CA1124232A - Procede de preparation de produits derives de l'acide 7-amino-thiazolyl acetamido cephalosporanique - Google Patents
Procede de preparation de produits derives de l'acide 7-amino-thiazolyl acetamido cephalosporaniqueInfo
- Publication number
- CA1124232A CA1124232A CA338,145A CA338145A CA1124232A CA 1124232 A CA1124232 A CA 1124232A CA 338145 A CA338145 A CA 338145A CA 1124232 A CA1124232 A CA 1124232A
- Authority
- CA
- Canada
- Prior art keywords
- radical
- formula
- product
- group
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 29
- -1 unsaturated alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 201
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 51
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 28
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 16
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical group [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 8
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 8
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 claims description 5
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 5
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000005934 tert-pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- KKFDJZZADQONDE-UHFFFAOYSA-N (hydridonitrato)hydroxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=N KKFDJZZADQONDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XLPASPMFTCACLM-UHFFFAOYSA-N CN(C=C)C=O.Cl Chemical compound CN(C=C)C=O.Cl XLPASPMFTCACLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DUAJIKVIRGATIW-UHFFFAOYSA-N trinitrogen(.) Chemical compound [N]=[N+]=[N-] DUAJIKVIRGATIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-ethyl Chemical group C[CH]OC JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 241001331845 Equus asinus x caballus Species 0.000 claims 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical group C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000011182 sodium carbonates Nutrition 0.000 claims 1
- 239000002585 base Substances 0.000 abstract description 15
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 9
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical class CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 abstract description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- OCAIDFZKQFECSE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CSC(N)=N1 OCAIDFZKQFECSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 abstract 1
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 76
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 14
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 14
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 9
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 8
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 4
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- PKPGSMOHYWOGJR-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound CON=C(C(O)=O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 PKPGSMOHYWOGJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYDOQJPDRXMRRP-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-1-one Chemical compound CC(C)[C]=O RYDOQJPDRXMRRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SMYDMMALUBNVRU-UHFFFAOYSA-N CN(C)[P] Chemical compound CN(C)[P] SMYDMMALUBNVRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000126211 Hericium coralloides Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000208202 Linaceae Species 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920005557 bromobutyl Polymers 0.000 description 1
- 125000005998 bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920005556 chlorobutyl Polymers 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006351 ethylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000005360 mashing Methods 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006533 methyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004372 methylthioethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical compound O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003463 sulfur Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/6539—Five-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
L'invention concerne un nouveau procédé de préparation de dérivés de l'acide 7-amino thiazolyl acétamido céphalosporanique qui consiste essentiellement à faire réagir un acide 2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-amino acétique substitué ou un sel alcalin ou de base aminée de cet acide avec un dérivé de l'hexaméthylphosphorotriamide, puis à faire réagir le composé obtenu avec un dérivé de l'acide 7-amino céphalosporaniq.e.
Description
' 1~.. ~4Z32 La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation des produits de formule générale (I):
NH~R
/~ O () nS
NH ~ (I) lsomère syn, dans laquelle R représente un groupement de protection du radi-cal amino, nS représente un entier de 0 à 2, Rl représente:
soit un groupement de protection du radical hydroxyle, soit un ~adical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone, IR' soit un radical -C -R5 dans lequel R5 représente:
R
ou bien un radical CO2R6 dans lequel R6 représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un groupement ester ~acilement éliminable, ou bien un radical nitrile, ou bien un radical carbamoyle -CONH2 et R' et R" représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, soit un radical -C-R7 dans lequel X représente un atome de X
soufre ou d'oxygène et R7 représente:
ou bien un radical alkyle ou alkoxyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien un radical phényle, ~.24232 ou bien un radical -(C112)n-N 8 dans lequel n représente un entier de 0 à 4 et R8 et Rg, identiques ou différents, repré-sentent:
- un groupement protecteur du groupement amino, - un atome d'hydrogène, - un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou - R8 et Rg représentent avec l'atome d'azote un groupement pipéridino, morpholino ou phtalimido, étant entendu que R8 et Rg ne peuvent pas représenter ensemble un atome d'hydro-gène, R
soit un radical -C -CO2A' dans lequel A' représente un grou-Rll pement ester facilement éliminable, Rlo représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de car-bone et Rll représente un radical phényle ou nitrile, soit une ~-lactone de formule: A
soit un radical -(CH2)n'R12 dans lequel n' représente un entier de 1 à 4 et dans lequel R12 représente:
ou bien un radical alkoxy ou ~lk-S s comportant de 1 à 4 atomes de carbone, n'5 représentant un entier de 0 à 2, ou bien un radic,al -N dans lequel R13 et R14 représentent:
- un atome d'hydrogène, - un groupement de protection du radical amino, - un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone étant en-tendu que R13 et R14 ne peuvent pas en même temps représenter un atome d'hydrogène, ou - R13 et R14 forment avec l'atome d'azote un groupement phtali-mido ou l-pyridinyle, .~
~.Z4Z32 ou bien, lorsque n' est différent de lj un radical nitrile, ou bien un radical -C -NE~2 dans lequel X' représente un atome X ' de soufre ou, lorsclue n' est différcnt d( 1, un atome d'oxygenc, ~u bien un radic.ll 4-méthyl ou 4-alllino 1,3-thiazol-2-y.l, ou bien un radical 1,2,3,4-tétrazol-5-yl, ou bien un radical azido, ou bien un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, ou bien un atome d'halogène, ou bien un radical ~S-R15 dans lequel R15 représente un radical phényle ou un radical hétérocyclique aromatique à 5 ou 6 chai-nons comprenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, lesdits radicaux phényle et hétérocyclique étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux amino, nitro, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou nitrile;
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester fa-cilement éliminable;
R3 et R4 sont tels que:
soit R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, soit R4 représente un atome d'hydrogène et R3 représente:
: ou bien un radical chloro ou méthoxy, .
ou bien un radical alkyle, cycloalkyle ou alkylthio ayant au plus 5 atomes de carbone, ou bien un radical -CH2-S-R16 dans lequel R16 représente:
- un radical hétérocyclique contenant de l'azote, - un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, - un radical 2-oxo (3H) thiazolin-4-yl carbonyle, ou - 3-méthyl 1,2-oxazol-5-yl carbonyle ou bien un radical acétoxyméthyle ou carbamoyloxy méthyle, .
~3.2~Z32 ou bien un radical -NH-C-Alka dans lequel Alka comporte de 1 à 4 atomes de ca bone, ou bien, lorsque Rl représente soit un groupement de protection du radical hydroxyle, soit un radical alkyle saturé ou insaturé
ayant au plus 4 atomes de carbone, soit un radical -(CH2)na-R
dans lequel Ral représente ou bien un radical -CO2R6a dans lequel R6a représente un ester facilement éliminable ou bien / 13a un radical -N dans lequel R13a représente un groupement de protection du radical amino ou bien un radical benzoyle, R3 représente un radical azido méthyle, étant entendu que Rl ne peut pas représenter un groupement de protection du radical hydroxyle, un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à
4 atomes de carbone ou un radical R' I ,~
lorsque R3 représente un radical -CH2-S-R16 dans lequel R16 représente un radical 2-oxo (3H) thiazolin-4-yl carbonyle ou 3-méthyl 1,2-oxazol-5-yl carbonyle, procédé caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (II):
NH-R
S N (II) \~ /C02Ad N~
\R
isomère syn, dans laquelle R et Rl ont la signification précédente et Ad représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alca-~L~.2~232 lin ou d'une base organique aminée, par un produit de formule (A) [(CH3) 2N~3-P--O-P ~(CH3) 2 1 (A) dans laquelle Y et Z sont tels que, soit Y représente un ion tosyle ou mésyle et Z représente un ion halogène, soit Y et Z
représentent chacun un ion tosyle, soit Y et Z représentent chacun un ion mésyle et éventuellement par une base, pour ob-tenir un produit de formule (III):
NH-R
/~ . (III) C02P~ (cH3 )2~ 3 N~o ~
R
isomère sYn, avec lequel on traite éventuellement en présence d'une base, un produit de formule (IV):
()n
NH~R
/~ O () nS
NH ~ (I) lsomère syn, dans laquelle R représente un groupement de protection du radi-cal amino, nS représente un entier de 0 à 2, Rl représente:
soit un groupement de protection du radical hydroxyle, soit un ~adical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone, IR' soit un radical -C -R5 dans lequel R5 représente:
R
ou bien un radical CO2R6 dans lequel R6 représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un groupement ester ~acilement éliminable, ou bien un radical nitrile, ou bien un radical carbamoyle -CONH2 et R' et R" représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, soit un radical -C-R7 dans lequel X représente un atome de X
soufre ou d'oxygène et R7 représente:
ou bien un radical alkyle ou alkoxyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien un radical phényle, ~.24232 ou bien un radical -(C112)n-N 8 dans lequel n représente un entier de 0 à 4 et R8 et Rg, identiques ou différents, repré-sentent:
- un groupement protecteur du groupement amino, - un atome d'hydrogène, - un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou - R8 et Rg représentent avec l'atome d'azote un groupement pipéridino, morpholino ou phtalimido, étant entendu que R8 et Rg ne peuvent pas représenter ensemble un atome d'hydro-gène, R
soit un radical -C -CO2A' dans lequel A' représente un grou-Rll pement ester facilement éliminable, Rlo représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de car-bone et Rll représente un radical phényle ou nitrile, soit une ~-lactone de formule: A
soit un radical -(CH2)n'R12 dans lequel n' représente un entier de 1 à 4 et dans lequel R12 représente:
ou bien un radical alkoxy ou ~lk-S s comportant de 1 à 4 atomes de carbone, n'5 représentant un entier de 0 à 2, ou bien un radic,al -N dans lequel R13 et R14 représentent:
- un atome d'hydrogène, - un groupement de protection du radical amino, - un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone étant en-tendu que R13 et R14 ne peuvent pas en même temps représenter un atome d'hydrogène, ou - R13 et R14 forment avec l'atome d'azote un groupement phtali-mido ou l-pyridinyle, .~
~.Z4Z32 ou bien, lorsque n' est différent de lj un radical nitrile, ou bien un radical -C -NE~2 dans lequel X' représente un atome X ' de soufre ou, lorsclue n' est différcnt d( 1, un atome d'oxygenc, ~u bien un radic.ll 4-méthyl ou 4-alllino 1,3-thiazol-2-y.l, ou bien un radical 1,2,3,4-tétrazol-5-yl, ou bien un radical azido, ou bien un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, ou bien un atome d'halogène, ou bien un radical ~S-R15 dans lequel R15 représente un radical phényle ou un radical hétérocyclique aromatique à 5 ou 6 chai-nons comprenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, lesdits radicaux phényle et hétérocyclique étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux amino, nitro, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou nitrile;
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester fa-cilement éliminable;
R3 et R4 sont tels que:
soit R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, soit R4 représente un atome d'hydrogène et R3 représente:
: ou bien un radical chloro ou méthoxy, .
ou bien un radical alkyle, cycloalkyle ou alkylthio ayant au plus 5 atomes de carbone, ou bien un radical -CH2-S-R16 dans lequel R16 représente:
- un radical hétérocyclique contenant de l'azote, - un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, - un radical 2-oxo (3H) thiazolin-4-yl carbonyle, ou - 3-méthyl 1,2-oxazol-5-yl carbonyle ou bien un radical acétoxyméthyle ou carbamoyloxy méthyle, .
~3.2~Z32 ou bien un radical -NH-C-Alka dans lequel Alka comporte de 1 à 4 atomes de ca bone, ou bien, lorsque Rl représente soit un groupement de protection du radical hydroxyle, soit un radical alkyle saturé ou insaturé
ayant au plus 4 atomes de carbone, soit un radical -(CH2)na-R
dans lequel Ral représente ou bien un radical -CO2R6a dans lequel R6a représente un ester facilement éliminable ou bien / 13a un radical -N dans lequel R13a représente un groupement de protection du radical amino ou bien un radical benzoyle, R3 représente un radical azido méthyle, étant entendu que Rl ne peut pas représenter un groupement de protection du radical hydroxyle, un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à
4 atomes de carbone ou un radical R' I ,~
lorsque R3 représente un radical -CH2-S-R16 dans lequel R16 représente un radical 2-oxo (3H) thiazolin-4-yl carbonyle ou 3-méthyl 1,2-oxazol-5-yl carbonyle, procédé caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (II):
NH-R
S N (II) \~ /C02Ad N~
\R
isomère syn, dans laquelle R et Rl ont la signification précédente et Ad représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alca-~L~.2~232 lin ou d'une base organique aminée, par un produit de formule (A) [(CH3) 2N~3-P--O-P ~(CH3) 2 1 (A) dans laquelle Y et Z sont tels que, soit Y représente un ion tosyle ou mésyle et Z représente un ion halogène, soit Y et Z
représentent chacun un ion tosyle, soit Y et Z représentent chacun un ion mésyle et éventuellement par une base, pour ob-tenir un produit de formule (III):
NH-R
/~ . (III) C02P~ (cH3 )2~ 3 N~o ~
R
isomère sYn, avec lequel on traite éventuellement en présence d'une base, un produit de formule (IV):
()n
2 ~ S ~ ~ ' R4 o /l_ N`~ ~ _ R3 ( IV) dans laquelle R2 représente R2 ou un équivalent de métal al-calin ou d'une base organique aminée et R3, R4 et nS ont la signification précédente, pour obtenir, après addition d'un acide, un produit de formule (I).
Le groupement protecteur du radical amino que peut re-présenter R peut être par exemple un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone tel que préférentiellement tert-butyle ou .
tert-amyle; R peut également représenter un groupement acyle .Z423Z
aliphatique, un groupe acyle aromatique ou hétérocyclique ou un groupe carbamoyle.
On peut citer les groupes alcanoyles inférieurs tels que par exemple, formyle, acétyle, propionyle, butynyle, iso-butynyle, valéryle, isovaléryle, oxalyle, succinyle, piva-loyle, les groupes alcoxy ou cycloalcoxy carbonyle inférieur tel que par exemple méthoxy carbonyle, éthoxy carbonyle, pro-poxycarbonyle, l-cyclopropyléthoxycarbonyle, isopropoxy-carbonyle, butoxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle, pentyloxy-carbonyle, tert-pentoxycarbonyle, hexyloxycarbonyle, les grou-pes benzoyle, toluolyle, naphtoyle, phtaloyle, mésyle, phényl-acétyle, phénylpropionyle, les groupes arylalcoxycarbonyle tels que benzyloxycarbonyle. ; Les groupements acyles peuvent être substitués, par exemple, par un atome de chlore, de brome, d'iode ou dè fluor, tel que~ par exemple, chloroacétyle, dichloroacétyle, trichlo-roacétyle, trifluoroacétyle ou bromoacétyle.
Le substituant R peut également représenter un groupement aralkyle inférieur tel que benzyle, 4-méthoxybenzyle ou phényléthyle, trityle, 3,4-diméthoxybenzyle, benzhydryle.
Le substituant R peut également représenter un grou-pement haloalkyle tel que trichloroéthyle.
Le substituant R peut également représenter un grou-pement chlorobenzoyle, paranitrobenzoyle, para tert-butyl benzoyle, phénoxyacétyle, caprylyle, n-décanoyle, acryloyle, trichloroéthoxycarbonyle. Le substituant R peut également représenter un groupement méthylcarbamoyle, phénylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle ainsi que les thiocarbamoyles correspondants.
La liste ci-dessus ne constitue pas une liste exhaustive. Il est évident que d'autres groupements protec-teurs des amines, groupements connus en particulier en chimie des peptides peuvent également être utilisés.
' `',` ' ~
~ ~ z~Z3Z
Le groupement de protection du radical hydroxyle que peut représenter Rl, peut être choisi dans la liste ci-dessous;
Rl peut représenter un groupe acyle tel que par exemple formyle, acétyle, chloroacétyle, bromoacétyle, dichloroacétyle, trichloroacétyle, trifluoroacétyle, méthoxyacétyle, phénoxy-acétyle, benzoyle, benzoylformyle, p-nitrobenzoyle. On peut citer également les groupements éthoxycarbonyle, méthoxy-carbonyle, propoxycarbonyle, ~trichloroéthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, ter-butoxycarbonyle, l-cyclopropyléthoxy-carbonyle, tétrahydropyrannyle, tétrahydrothiopyrannyle, méthoxytétrahydropyrannyle, trityle, benzyle, 4-méthoxybenzyle, benzhydryle, trichloroéthyle, l-méthyl - l-méthoxyéthyle, phtaloyle.
On peut également citer d'autres acyles tels que propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, oxalyle, succinyle et pivaloyle.
On peut également citer les radicaux phénylacétyle, phénylpropionyle, mésyle, chlorobenzoyle, para-nitrobenzoyle, para-tert-butylbenzoyle, caprylyle, acryloyle, méthylcarba-moyle, phénylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle.
Parmi les autres valeurs de Rlonpeut citer entre autres les valeurs méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, tert-butyle, vinyle, allyle, propargyle, éthynyle, butényle. R' e~ R" peuvent représenter un radical méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle.
Parmi les valeurs de R6 on peut citer méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle mais surtout parmi les radicaux esters facilement éliminables, on peut citer:
- les esters formés avec les radicaux alkyles tels que les esters butylique, isobutylique, tert-butylique, pentylique, hexylique. On peut citer les esters acétoxyméthylique, pro-pionyloxyméthylique, butyryloxyméthyllque, valéryloxyméthyl-~.Z42;3Z
ique, pivaloyloxyméthylique, 2-acétoxyéthylique, 2-propionyl-oxyéthylique, 2-butyryloxyéthylique.
On peut citer également un ester 2-mésyléthylique, 2-iodo-éthylique, ~-trichloroéthylique, vinylique, allylique, éthynylique, propynylique, benzylique, 4-méthoxy-benzylique, 4-nitrobenzylique, phényléthylique, tritylique, diphényl-méthylique, 3,4-diméthoxybenzylique.
On peut citer également les esters phény]ique, 4-chloro-phénylique, tolylique ou tert-butylphénylique.
10 ` Le groupement -C-R7 que peut représenter Rl, peut être un radical acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, tert-valéryle ainsi que les dérivés soufrés correspondants tels que thioacétyle.
On peut également citer les valeurs méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propyloxycarbonyle, isopropyloxycarbonyle, butoxycarbonyle, isobutyloxycarbonyle et tert-butoxycarbonyle ainsi que les dérivés soufrés correspondants tels que méthoxy-thiocarbonyle.
On peut également citer, entre autres, les valeurs N-méthylcarbamoyle, N-N-diméthylcarbamoyle, diméthylaminoacétyle, méthylaminopropionyle, diméthylaminopropionyle, aminovaléryle, diméthylaminovaléryle, N-pipéridinocarbonyle, N-pipéridino-acétyle, N-pipéridinopropionyle, N-phtalimidocarbonyle, N-phtalimidoacétyle, N-phtalimidopropionyle, benzoyle.
Lorsque Rl représente un radical -(CH2)n,R12, les valeurs suivantes peuvent être citées: méthoxyméthyle, méthoxy-éthyle, éthoxyéthyle, méthoxypropyle, méthylthiométhyle, méthylthioéthyle, éthylthiométhyle, éthylthioéthyle ainsi que les radicaux soufrés dont l'atome de soufre est oxydé tel que, par exemple méthylsulfiny]méthyle, méthylsulfonylméthyle.
On peut également citer les valeurs aminoéthyle ~.Z4~3Z
protégé, méthylaminométhyle, diméthylaminométhyle, diméthyl-aminoéthyle, diméthylaminopropyle, phtalimidométhyle, phtali-midoéthyle, phtalimidopropyle, N-pyridinylméthyle, N-pyridinyl-éthyle, N-pyridinylpropyle, carbamoylméthyle, thiocarbamoyl-méthyle, carbamoyléthyle, carbamoylpropyle, thiocarbamoyl-éthyle, 4-aminothiazol-2-yl-méthyle, 4-méthylthiazol-2-yl-méthyle, 1,2,3,4-tétrazol-5-yl-méthyle; 1,2,3,4-tétrazol-5-yl-éthyle, acétylméthyle, acétyléthyle, propionylméthyle, propionyléthyle, bromométhyle, bromoéthyle, bromopropyle, bromobutyle, iodométhyle, iodoéthyle, iodopropyle, iodobutyle, chlorométhyle, chloroéthyle, chloropropyle, chlorobutyle ainsi que les dérivés halogénés ramifiés correspondants aux radicaux halogénopropyle ou butyle.
Lorsque R8 ou R9 représente un groupement protecteur du groupement amino, ce groupement peut être choisi parmi les valeurs données pour R, A' peut prendre les mêmes valeurs que le s.ubstituant R6.
Rlo peut prendre les mêmes valeurs alkyle saturé que Rl, R15 peut présenter par exemple un radical phényle ou un radical 1,2,3 - 1,2,5 - 1,2,4 ou 1,3,4-thiadiazolyle; l-H-tétrazolyle, 1,3-thiazolyle; 1,2,3 - 1,2,4 ou 1,3,4-triazol-yle; 1,2,3 - 1,2,4 ou 1,2,5 ou 1,3,4-oxadiazolyle, ces radi-caux étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, nitrile, nitro ou amino. R2 peut représenter les mêmes valeurs d'esters clivables que les substituants R6 et A'.
Le radical hétérocyclique que R16 peut représenter, peut être choisi dans la liste indiquée ci-dessus pour R15.
R16 peut également représenter un des hétérocycles cités ci-~ dessus substitué par un radical alkoxyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone tel que méthoxy, éthoxy, propyloxy, isopropyloxy, _g_ butyl -isobutyl-ou tert-butyloxy. R16 peut représenter un groupement acyle choisi parmi les radicaux acétyle, propionyle, butyryle.
Parmi les valeurs préférées de R16 on peut citcr les radicaux acétyle, l-méthyltétrazolyle, 2-méthyl 1,3,4-thiadia-zolyle; 3-méthyl 1,2,4-thiadiazol-5-yle; 3-méthoxy 1,2,4-thiadiazolyle; 1,3,4-thiadiazolyle-5-yle; 2-amino 1,3,4-thia-diazol-5-yle; 3-hydroxycarbonylméthyl 1,2,4-thiadiazol-5-yle;
5-méthoxy 1,2,4-thiadiazol-3-yle; 4-méthyl 5-hydroxycarbonyl-méthyl 1,3-thiazol-2-yle; l-diméthylaminoéthyl 1,2,3,4-tétrazol-5-yle.
L'ion halogène que peut représenter Z est un ion chloro, bromo, iodo ou fluoro. L'ion préféré est l'ion chloro.
Ad peut représenter un atome d'hydrogène ou de métal alcalin tel que sodium ou potassium. Ad peut également repré-senter un équivalent de base organique aminée, de préférence une trialcoylamine telle que la triéthylamine. Ad représente cependant de préférence un atome d'hydrogène. Dans un tel cas l'action duproduit A sur le produit de formule II est suivie de l'action d'unebase telle que par exemple la triéthylamine ou une autre trialcoylamine.
Lorsque Ad représente par exemple un équivalent de base organique aminée, l'addition d'une telle base n'est pas nécessaire.
R'2 peut prendre les valeurs indiquées ci-dessus pour R2 ou Ad.
L'action d'un produit de formule III sur le produit de formule IV est effectuée de préférence en présence d'une base qui peut être choisie dans le groupe formé par la triéthyl-amine, la tributylamine, la N-méthylmorpholine, la pyridine, une picoline ou un carbonate ou un carbonate acide de sodium ou de potassium. On peut cependant utiliser une autre base orga-..' ~
~2~23Z
nique ou minérale analogue.
Les bases utilisées de préférence sont la triéthylamineou le carbonate acide de sodium.
L'acide que l'on utilisc pour isoler le procluit dc formule (I) peut être choisi dans le groupe formé par les acides acétique, formique, trifluoroacétique, chlorhydrique ou sulfurique dilué.
On utilise de préférence les acides acétique ou chlo-rhydrique.
La réaction du produit de formule (A) sur le produit de formule (II) peut être effectuée avantageusement dans un solvant organique tel que l'acétone, le chlorure de méthylène, le N,N-diméthylformamide, le tétrahydrofuranneouun mélange de ces solvants.
On peut utiliser également d'autres solvants, tels que le dioxane, l'acétonitrile, le chloroforme, le dichloréthane ou l'acétate d'éthyle. On peut également opérer la réaction dans un excès d'hexaméthylphosphorotriamide.
Cette réaction peut être effectuée, de préférence, à une température comprise entre 0 et + 20C.
Le déroulement de la réaction du produit de formule (III) sur le produit de formule (IV) peut être influencé dans une large mesure par la température et la nature du solvant utilisé.
C'est ainsi que l'on a constaté que lorsque l'on opère dans un solvant organique, de préférence alors l'acétone, le chlorure de méthylène, le N,N-diméthylformamide ou le tétrahy-drofuranne, la température de réaction doit être inférieure à 0C et, de préférence, très inférieure, c'est-à-dire à une température de l'ordre de -90C à -40C.
Par contre, lorsque la réaction d'acylation des produits de formule (IV) par les produits de formule (III) est ~L~.24Z32 conduite dans un solvant aqueux, la réactionpeutêtre conduite à température ambiante, c'est-à-dire aux environs de 20C.
Par solvant aqueux, on entend soit de l'eau, soit un mélange d'eau et d'un solvant miscible tel que par exemple l'acétone, l'hexaméthylphosphorotriamide ou le diméthylformamide.
L'invention a plus spécialement pour objet un procédé
tel que décrit ci-dessus, de préparation des produits de formule (Ia) correspondant aux produits de formule (I) dans laquelle:
R représente un groupement de protection du radical amino Rl représente Rla, Rla ayant la signification suivante:
soit un groupement de protection du radical hydroxyle, s _ un radical alkyle saturé ou insaturé ayant au plus 4 atomes de carbone, soit un radical -CH2-CO2R6a dans lequel R6a représente un groupement ester facilement éliminable, soit un ~adical: / R13a -(CH2)n, N~
R14a dans lequel n'a représente un entier de 1 à 4 et l'un de R13a ou de R14a représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un groupement de protection du radical amino, R4 représente un atome d'hydrogène, R3 représente R3a, R3a ayant la signification suivante:
soit un radical méthyle, soit un radical acétoxyméthyle ou carbamoyloxyméthyle, soit un radical -CH2-S-R15 dans lequel R15 représente un radi-cal acétyle, un radical l-méthyltétrazolyle ou 2-méthyl-1,3,4-thiadiazol-5-yle, soit un radical azidométhyle, ns représente n's, n's étant égal à 0 ou 1, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester fa-~.24;~2 cilement éliminable, caracétrisé en ce que l'on traite un produit de formule (IIa):
NH-R
CO2H (IIa) N~o~
Rla dans laquelle R et Rla ont la signification précédente, par un produit de formule (A):
~CH3) 2N1 3--P-O-P-~ (CH3) 2~3 (A) dans laquelle Y et Z ont la signification indiquée précédemment et par une base, pour obtenir un produit de formule (IIIa):
NH-R
N
CO2P~N(CH3) 273 (IIIa) Rla produit de formule (IIIa) avec lequel on traite, en présence d'une base, un produit de formule (IVa):
()n~
2N ~ ~ S~ (IVa) 0 ~ ~ ~ R3 dans laquelle n's, et R3a ont la signification précédente, pour obtenir, après addition d'un acide, un produit de formule (Ia):
~.Z4Z32 NH-R
5/~
~S~ (la) ` R ~ 1~ 3 la CO2H
Les réactifs utilisés et les conditions opératoires sont identiques aux conditions énoncées précédemment.
L'invention vise aussi plus particulièrement un procédé de préparation d'un produit de formule (Ib):
NH-R
~ .
~ ~ O ~ ~ R3b (Ib) `Rlb 02H
dans laquelle R représente un groupement de protection du ra-dical amino et Rlb représente un groupement de protection du radical hydroxyle, un radical méthyle ou un radical -CH2-CO2-~ - R6a dans lequel R6a représente un groupement ester facilement : 20 éliminable et R3b représente un radical acétoxyméthyle, 1-méthyltétrazol-5-yl-thiométhyle ou 2-méthyl 1,3,4-thiadiazol-5-yl thiométhyle, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (IIb):
NH-R
(IIb) \O~
Rlb dans laquelle R et Rlb ont la signification précédente, par un produit de formule tAb):
~.Z423Z
¦(CH3) 2N;73-P~~P~ (cH3) 2/3 (Ab) Yb~ Zb~
dans laquelle Yb représente un ion tosyle et zb représente un ion tosylc ou cllloro et par une base, L)our obtcnir un l~r(~(lui~
de formule (IIIb):
NH-R
6~ (IIIb) \ ~ ~ C2 P~N(CH 3) 213 Y~3 N~
Rlb produit de formule (IIIb) avec lequel on traite en présence d'une base, un produit de formule (IVb) H2N ~ S ~
(IVb) ----N ~ , ~ R3b CO H
dans laquelle R3b a la signification précédente pour obténir, après addition d'un acide, le produit de formule (Ib) cherché.
Les conditions opératoires sont identiques à celles décrites précédemment.
Enfin, l'invention est particulièrement orientée vers la préparation d'un produit de formule (Ic):
NH-R
NH ~ 5 ~1 C ) N`O~CH3 N~ CH201CICH3 dans laquelle R représente un groupement de protection du radi-cal amino, caractérisé en ce que l'on traite un produit de ' ~.~.Z~23Z
formule (IIc):
NH-R
/ C 2H ( I I C ) N
` OCH 3 dans laquelle R a la signification précédente, par un produit de formule (Ab): ~ ~
L(CH3) 2N~3 P P ~N(CH3) 213 (Ab) Yb~ zb~
dans laquelle Yb et Zb ont la signification indiquée ci-dessus et par une base, pour obtenir un produit de formule (IIIc):
NH-R
~ ~ C2 P~ (CH3)2-/3 Yb (IIIc) \ O~
produit de formule (IIIc) avec lequel on traite en présence d'une base, un produit de formule (IVc):
H2N ~ S
CH20CCH3 (IVc) pour obtenir, après addition d'un acide, le produit de formule (Ic) cherché.
. L'invention concerne en particulier la préparation : ~ des produits de formules (I), (Ia), (Ib) et (Ic) ci-dessus dans lesquelles le groupement de protection du radical amino R
est choisi dans le groupe formé par les radicaux formyle, acétyle, éthoxycarbonyle, tert-pentoxycarbonyle, tert-butoxy-. ~ :
~3.24232 carbonyle, chloracétyle, trifluoroacétyle, trityle et trichlo-roéthoxycarbonyle, ainsi que la préparation des produits de formules (I), (Ia) et (Ib) dans lesquelles le groupement de protection du radical hydroxyle Rl, Rla, ~ est choisi dans le groupe formé par les radicaux formyle, tétrahydropyrannyle, trityle, l-méthyle, l-méthoxyéthyle, acétyle et chloroacétyle.
Le procédé de préparation peut être mis en oeuvre de sorte que l'acylation des produits de formules (IV), (IVa), (IVb) et (IVc) soit effectuée à une température inférieure à 0C et dans un solvant choisi dans le groupe constitué par le chlorure de méthylène, le N,N-diméthylformamide, l'acétone, le tétra-hydrofuranne ou un mélange de ces solvants ou à une température voisine de 20 C et dans un solvant aqueux et que la base utilisée lors de l'action des produits de formules (IV), (IVa), (IVb) et (IVc) est choisie dans le groupe formé par la triéthylamine, la N-méthylmorpholine, la pyridine, les carbonates et les car-bonates acides de sodium et de potassium.
I,es produits de formule (II) utilisés au départ de l'invention peuvent être préparés comme suit:
Les produits dans lesquels Rl représente un groupe-ment de protection du radical hydroxyle ou un radical alkyle saturé ou insaturé peuvent être préparés selon le procédé du Brevet Belge No. 850.662.
Les autres produits de formule (II) peuvent être préparés à partir d'un produit de formule (K):
NH-R
~ .
S ~ (K) \~ ,f C2H
~OH
isomere sy~, R' - soit par action d'un produit de formule Hal-C -R dans la-R~
.Z423~
quelle Hal représente un atome d'halogène et R', R" et R5 ont la signification précitée, soit par action d'un dérivé fonctionnel tel qu'un halogénure d'acide ou un anhydride du radical -C-~'7 dans lequel ~'7 re-X , 1~3 présente un radical alkyle, alkoxyle, phényle, -tCH2)n-N
~ R9 dans laquelle R8 et Rg ont la signification précédente, lRlo soit par action d'un produit de formule: Y-C -CO A' où Y
11 ~
représente un halogène, un sulfate ou un sulfonate et Rlo, R
et A' ayant la signification précédente, soit par action d'un produit de formule:
O
Yl~
Yl ayant la même signification que Y, soit par action d'un produit de formule: Y-(CH2)n,R'12 dans laquelle n', Y ont la signification précédente et R'12 repré-sente un radical acyle, alkylthio, alkoxy ou halogène.
A partir des produits de formule (L):
~H-R
CO2H (L) O
2 n obtenus par action d'un produit de formule Hal(CH2)nHal sur un produit de formule (K), on peut préparer par action de la pyri-dine, d'un azide de métal alcalin, d'un produit de formule NH R13 R14 ou d'un produit de formule HS-R15, les produits de .Z~Z3Z
. ~ .
formule (II) correspondants recherchés, soit par action d'un produit de formule Y-(CH2) -CN de manière à obtenir un produit de formule (M):
NH-R
~" .
S
2H (M) N\o \(CH2)n~CN
produit que l'on peut convertir en produits dans lesquels R12 représente un radical -C-NH2, selon les méthodes usuelles, pro-X
duit que, à son tour, on peut convertir en produits dans les-quels R12 représente un radical 4-méthyl ou 4-amino 1,3-thia-zol-2-yl, par action d'un produit de formule:O ~R 7 .
Hal .
dans laquelle R'7 est méthyle ou amino et Hal un halogène, soit l'on traite un produit de formule (M) par un azide pour préparer les produits de formule (II) dans laquelle R12 est un radical 1,2,3,4-tétrazol-5-yle.
Les produits de formule ~A) sont préparés selon la méthode décrite dans JACS 91, 20 (1969); des exemples figurent plus loin dans la description.
Les produits de formule (III) dans lesquels R4 repré-sente un atome d'hydrogène et R3 représente un radical chloro, méthoxy, alkyle, cycloalkyle ou alkylthio, acétoxyMéthyle, carbamoyloxyméthyle ou NH-C-Alk sont connus dans la littérature ou peuvent être facilement préparés selon les indications de la littérature.
De même, les produits`de formule (III) dans les-quels R3 représente CH2-S-R16 peuvent être préparés facilement .
~.2~232 par une reaction d'echange nucleophile a partir du 7-ACA.
Les pro~uits de formule (III) dans lesquels R3 represente un atome d'hydrogène et R4 represente un radical alkyle peuvent être prepares selon le brevet allemand N~2,412,513.
Les produits dans lesquels R3 et R4 representent chacun un atome d'hydrogène sont decrits dans la demande allemande publiee sous le N 2,151,567. Les produits de formule ~III) dans laquelle nS
est different de 0 peuvent etre prepares selon la demande neer-landaise N 73-09918 publiee le 22 janvier 1974.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Exemple 1 acide 3-acetox meth 1 7- L2(2-trit lamino 4-thiazol-Y Y Y
yl) 2-methoxyimino acetamido_7 ceph-3-ème 4-carboxylique, iso-mère syn:
6tade A: sel de tosyle du 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl)_2-methox~imino acétoxy tris dimethylamino~hos~honiumL lsomère syn:
On place 120 cm3 de chlorure de méthylène sous azote et ajoute 34 g d'acide 2-(2-tritylar!lino 4-thiazolyl) 2-methoxyimino ace-tique. On distille à pression ordinaire 30 cm3 de chlorure de methylène. On refroidit à 0C environ et ajoute en cinq minu-tes environ, a la suspension obtenue, la solution préparée en agitant à 15 - 20C pendant quinze minutes 64,6 g d'hexaméthyl-phosphorotriamide dans 12,9 g de chlorure de tosyle. La solu-tion orangée obtenue est agitee sous azote à 0C environ pendànt trente minutes supplementaires.
On introduit alors sous agitation et en atmosphère d'azote à
0C en cing minutes 12,6 cm3 de triethylamine. On agite sous azote à 0C pendant trente minutes supplementaires State B- acide 3- acetoxymethyl 7 /2-(2-tritylamino 4-thia-_______ _______________ ____ ______________ ____ ____,.____ zolyl 2-méthoxyimino acetamido1 ce~h-3-eme 4 carboxyli~ueL
.
' ~ :
~ l~.Z42~2 lsomere syn:
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ On refroidit à -70C la solution précédente et on introduit sous agitation et azote en quinze minutes la solution suivan-te préparée extemporanément sous azote et à 0C:
- 12,27 g d'acide 7-aminocéphalosporanique - 185 cm3 de chlorure de méthylene - 19 cm3 de triéthylamine.
A la fin de l'introduction, on agite à -70C pendant une heure supplémentaire.
On introduit ensuite en une seule fois et en laissant monter la température, 20 cm3 d'acide acétique pur. On agite sous azote et ramène la température intérieure à 0C. On verse en-suite le mélange réactionnel dans 500 cm3 d'eau déminéralisée.
On agite et décante, on réextrait la phase aqueuse avec 100 cm3 de chlorure de méthylène. L'ensemble des phases chlorométhylé-niques est relavé par quatre fois 250 cm3 d'eau déminéralisée.
La phase organique est concentrée à sec sous pression réduite dans un bain à 20 - 25C.
L'extrait sec, qui se présente sous forme d'une résine, est repris avec 500 cm3 d'eau déminéralisée. On agite à 20C envi-ron jusqu'à transformation de la résine en suspension cristal-line. On agite pendant trente minutes supplémentaires à 20C
environ et essore. On lave avec cinq fois 100 cm3 d'eau démi-néralisée. On sèche sous pression réduite à 30C environ.
On obtient le produit brut contenant de 2 à 4% d'eau.
Exemple 2: acide 3-acétoxvméthyl 7-l2(2-tritylamino 4-thia-zolYl) 2-méthoxyimino acétamido IcePh-3-ème 4-carboxYlique, isomère syn Stade A: sel de tosyle du 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-_______ _________________________________________________ méthoxyimino acétoxy tris diméthylaminophosphor.ium, isomère ___________________________________________________________ syn:
_ _ _ . ~
~.Z4232 On introduit sous azote 42,1 9 d'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétique dans 100 cm3 d'acétone pure et 18 cm3 de diméthylformamide. On amène la suspension à 0 + 2C so~s agitation, sous pression d'azote et ajoute en quinze minutes à 0 + 2 C une solution de 76,7 cm3 d'hcxa-méthylphosphorotriamide et 15,75 g de chlorure de tosyle. On ajoute ensuite en quinze minutes à 0 + 2C 15,3 cm3 de tri-éthylamine. On agite ensuite trente minutes à 0 + 2C sous azote.
Stade B: aclde 3-acetoxymethyl 7-12-12-tritylamino 4-thla-zolyl~ 2-méthoxyimino acétamido~/ceph-3-ème 4-carboxyligue, iso-___ _ _________ ________ _____ ___ ________________ __ ________ mère syn:
______ _ On amène à la température de -70 C la solution précé-dente et introduit en quinze minutes 55,5 cm3 de diméthylforma-mide, 15 g d'acide 7-aminocéphalosporanique et 23 cm3 de triéthylamine. On agite une heure à -70 + 2C sous azote, puis ajoute à -70C + 2C, 24 cm3 d'acide acétique. On agite quinze minutes à -70 + 2C, puis ajoute 30 cm3 d'eau déminéralisée.
On remonte la température à -12, -15C, puis précipite dans 1800 cm3 d'eau déminéralisée contenant 3609 de chlorure de sodium. On agite trente minutes à 20C, essore, lave à l'eau et sèche sous vide. On obtient le produit attendu.
Exemple 3: acide 3-acétoxyméthyl 7- l2-(2-tritylamino 4-thia-zolyl) 2-méthoxyimino acétamido1ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn Stade A: sel de tosyle du 2-12-tritylamino 4-thiazolyl) 2-methoxylmino acetoxy-tris-dimethylamino~hos~honiuml isomere syn:
On place sous pression d'azote 25,8 g de chlorure de tosyle dans 126 cm3 d'hexaméthylphosphorotriamide.
On agite trente minutes à 18 - 20C, amène à 0 + 2C, puis ajoute 61 cm3 de diméthylformamide et 69 g d'acide 2-(2-tri-_.. .... . .
~.Z4232 tylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétique. On agite quinze minutes à 0 + 2C, puis ajoute à la solution en dix minutes à 0 + 2C, 25,2 cm3 de triéthylamine.~ On agite trente minutes à 0 + 2C sous azote.
Stade B: acide 3-acétoxyméthyl 7-~ -(2-~ritylamino 4-th;a~ol-_______ ______________ ____ ____ __ ______ _________________ yl) 2-methoxylmino acetamido~ ceph-3-ème 4-carboxyli~ueL iso-mere syn:
La solution obtenue au stade A est introduite sous agitation à -65 , -70C, dans un mélange constitué de 86 cm3 de diméthyl-formamide, 24,6 g d'acide 7-aminocéphalosporanique et 38 cm3 de triéthylamine.
On agite deux heures à -65 , -70 C sous pression d'azote, puis ajoute, en maintenant à cette température, 40 cm3 d'acide acé-tique. On agite quinze minutes puis introduit à -65C, 50 cm3 d'eau déminéralisée. On ramène la température à -12 , -15C
et précipite dans un mélange constitué de 1,91 d'eau déminé-ralisée et 390 g de chlorure de sodium. On agite trente minu-tes à 20C, essore, lave à l'eau déminéralisée et obtient 383 g d'un produit humide. Ce produit est empâté une nuit à
20C dans 664 cm3 d'eau à 30% d'acétone. On essore, lave à
l'eau déminéralisée, sèche sous vide à 20C en présence de potasse et obtient le produit attendu.
Exemple 4: acide-3-acétoxyméthyl 7- ~-(2-tritYlamino 4-thia-zolyl) 2-méthoxYimino acétamidc;~ceph-3-ème 4-carboxYlique~ iso-mère syn Stade A: sel de tosyle du 2-12-trltylamlno 4-thlazolyll 2-methoxyimino acetoxy-trls-dlmethylamlnophos-phoniumL isomere syn:
On mélange à 20 + 2C, 640 cm3 d'hexaméthylphosphorotriamide anhydre et 77 g de chlorure de tosyle. On maintient trente minutes sous agitation et sous azote à 18 - 20C. On ajoute en pluie en maintenant la température à 18 - 20C, 206 g d'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétique .. . .
~.2~;~32 à 87~ de pureté. On obtient une solution que l'on maintient dix minutes sous agitation et sous azote à 18 - 20C. On ajoute ensuite en quinze minutes en maintenant à 18 - 20C, 56,2 cm3 de triéthylamine et laisse la solutioll obtenue trente minutes sous agitation et sous azote à 18 - 20C.
Stade B: acide 3-acetoxymethyl 7- r-(~-tritylamino_4-thiazolyl~
2-methoxyimino acetamldo~ eph-3-eme 4-carboxyligueL lsomere syn:
On prépare extemporanément la solution suivante:
on refroidit 1 000 cm3 de chlorure de méthylèhe à -15 , -10C
et introduit 100 g d'acide 7-aminocéphalosporanique. En main-tenant à la même température, on ajoute 153 cm3 de triéthylamine.
Après dissolution totale, on amène à -70 , -72 C, verse en trente à quarante minutes la solution préparée au stade A dans la solution précédente d'acide 7-aminocéphalosporanique ell main-tenant la température à -70 + -2C. On maintient une heure à cette température sous agitation et sous azote.
On ajoute en maintenant à cette température, 100 cm3 d'acide acétique et laisse sous agitation quinze minutes. On introduit ensuite en laissant la température remonter à environ -60C, 200 cm3 d'eau déminéralisée. On agite quinze minutes sous azote puis amène à -20 , -15C. et verse dans 4 000 cm3 d'eau déminéralisée maintenue à 18 , 20C. Ondécante et extrait avec 200 cm3 de chlorure de méthylène puis lave à l'eau. Le chlorure de méthylène est évaporé sous vide et on obtient le produit attendu.
Exemple 5: acide 3-acétoxyméthyl 7-/2-(2-tritylamino 4-thia-zolyl) 2-méthoxyimino acétamido~ceph-3-ème 4-carboxYlique, i_o-mère sYn Dans 1 000 cm3 d'eau déminéralisée, on fait barboter à 20 + 2C
de l'anhydride carbonique pendant cinq minutes et ajoute 61,7 g ~.2~Z32 de carbonate acide de sodium. Après dissolution totale, on maintient le barbotage d'anhydride carbonique pendant cinq minutes à 20 + 2C, puis ajoute en pluie 100 g d'acide 7-aminocéphalosporanique. On maintient environ quinze minutes sous agitation et sous barbotage d'anhydride carboni~lue a 20 -~ 2C, jusqu'à dissolution totale. On ajoute aussitôt en trente à trente-cinq minutes à 20 + 2C et après avoir sup-primé l'arrivée d'anhydride carbonique, la solution d'ester activé préparé au stade A de l'exemple 4.
On maintient à 20 + 2C et sous agitation pendant seize heures. On verse ensuite la suspension dans une solution, sous agitation, de 4 000 cm3 d'eau distillée et 1 200 g de chlorure de sodium. On obtient ainsi une suspension qui est maintenue pendant trente minutes sous agitation à 20 + 2C.
On amène à pH = 2, par addition de 70 cm3 d'acide chlorhydrique dilué au demi. On essore aussitôt, lave par empâtage avec 5 fois 300 cm3 d'eau déminéralisée. On introduit le produit obtenu dans un mélange de 1 200 cm3 d'eau déminéralisée et 400 cm3 d'éthanol. On maintient seize heures sous agitation à 20 + 2C. On lave par empâtage avec 400 cm3 d'eau à 20~
d'éthanol puis avec 3 fois 400 cm3 d'eau déminéralisée. On sèche le produit et obtient 276 g de produit brut contenant 2,7 % d'eau. Le produit est purifié comme suit:
Les 276 g de produit sont introduits en pluie à 18 - 20C
dans 512 cm3 d'acétone pure. Il y a distillation partielle suivie de recristallisation. On laisse cinq heures sous agi-tation à 18 - 20C, essore, empâte avec 2 fois 256 cm3 d'acétone, sèche à 25 - 30C sous vide et obtient le produit attendu.
Exemple 6: acide 3-acétoxyméthyl 7- ~-(2-tritylamino 4-thia-zolyl) 2-méthoxyimino acétamido1ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn Stade A: sel de tosyle du 2-(2-tritylamino 4-thiazolylL 2-_______ __________ ________ ______ ________________ _ ___ methoxy_m_no acetoxy-tris-dimethylaminophos~honium, isomere syn:
On introduit à 20 + 2C, 1 600 cm3 d'hexaméthyl phosphoro-triamide anhydre et en deux à trois minutes, 228 g de chlorure de tosyle.
On refroidit cette solution à 0 , + 2C sous azote et ajoute - en pluie en maintenant à cette température, 595 g d'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétique à 89 %
de pureté. On agite à 0 , + 2C, jusqu'à dissolution totale.
On ajoute ensuite en vingt à vingt-cinq minutes et en maintenant ài0 C~165 cm3 de triéthylamine. On obtient une solution que l'on maintient sous agitation, sous azote à cette température.
Stade B: acide 3-acétoxyméthyl 7-~2-(2-tritylamino 4-thia-_______ ________________________ ________________________ zolyl) 2-méthoxyimino acétamido~ceph-3-ème 4-carboxylique, _____________ ________________ __________________________ isomère syn:
___________ On opère comme indiqué au stade B de l'exemple 4, au départ d'une solution de 250 g d'acide 7-aminocephalosporanique dans 2 500 cm3 de chlorure de méthylène.
Le groupement protecteur du radical amino que peut re-présenter R peut être par exemple un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone tel que préférentiellement tert-butyle ou .
tert-amyle; R peut également représenter un groupement acyle .Z423Z
aliphatique, un groupe acyle aromatique ou hétérocyclique ou un groupe carbamoyle.
On peut citer les groupes alcanoyles inférieurs tels que par exemple, formyle, acétyle, propionyle, butynyle, iso-butynyle, valéryle, isovaléryle, oxalyle, succinyle, piva-loyle, les groupes alcoxy ou cycloalcoxy carbonyle inférieur tel que par exemple méthoxy carbonyle, éthoxy carbonyle, pro-poxycarbonyle, l-cyclopropyléthoxycarbonyle, isopropoxy-carbonyle, butoxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle, pentyloxy-carbonyle, tert-pentoxycarbonyle, hexyloxycarbonyle, les grou-pes benzoyle, toluolyle, naphtoyle, phtaloyle, mésyle, phényl-acétyle, phénylpropionyle, les groupes arylalcoxycarbonyle tels que benzyloxycarbonyle. ; Les groupements acyles peuvent être substitués, par exemple, par un atome de chlore, de brome, d'iode ou dè fluor, tel que~ par exemple, chloroacétyle, dichloroacétyle, trichlo-roacétyle, trifluoroacétyle ou bromoacétyle.
Le substituant R peut également représenter un groupement aralkyle inférieur tel que benzyle, 4-méthoxybenzyle ou phényléthyle, trityle, 3,4-diméthoxybenzyle, benzhydryle.
Le substituant R peut également représenter un grou-pement haloalkyle tel que trichloroéthyle.
Le substituant R peut également représenter un grou-pement chlorobenzoyle, paranitrobenzoyle, para tert-butyl benzoyle, phénoxyacétyle, caprylyle, n-décanoyle, acryloyle, trichloroéthoxycarbonyle. Le substituant R peut également représenter un groupement méthylcarbamoyle, phénylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle ainsi que les thiocarbamoyles correspondants.
La liste ci-dessus ne constitue pas une liste exhaustive. Il est évident que d'autres groupements protec-teurs des amines, groupements connus en particulier en chimie des peptides peuvent également être utilisés.
' `',` ' ~
~ ~ z~Z3Z
Le groupement de protection du radical hydroxyle que peut représenter Rl, peut être choisi dans la liste ci-dessous;
Rl peut représenter un groupe acyle tel que par exemple formyle, acétyle, chloroacétyle, bromoacétyle, dichloroacétyle, trichloroacétyle, trifluoroacétyle, méthoxyacétyle, phénoxy-acétyle, benzoyle, benzoylformyle, p-nitrobenzoyle. On peut citer également les groupements éthoxycarbonyle, méthoxy-carbonyle, propoxycarbonyle, ~trichloroéthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, ter-butoxycarbonyle, l-cyclopropyléthoxy-carbonyle, tétrahydropyrannyle, tétrahydrothiopyrannyle, méthoxytétrahydropyrannyle, trityle, benzyle, 4-méthoxybenzyle, benzhydryle, trichloroéthyle, l-méthyl - l-méthoxyéthyle, phtaloyle.
On peut également citer d'autres acyles tels que propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, oxalyle, succinyle et pivaloyle.
On peut également citer les radicaux phénylacétyle, phénylpropionyle, mésyle, chlorobenzoyle, para-nitrobenzoyle, para-tert-butylbenzoyle, caprylyle, acryloyle, méthylcarba-moyle, phénylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle.
Parmi les autres valeurs de Rlonpeut citer entre autres les valeurs méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, tert-butyle, vinyle, allyle, propargyle, éthynyle, butényle. R' e~ R" peuvent représenter un radical méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle.
Parmi les valeurs de R6 on peut citer méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle mais surtout parmi les radicaux esters facilement éliminables, on peut citer:
- les esters formés avec les radicaux alkyles tels que les esters butylique, isobutylique, tert-butylique, pentylique, hexylique. On peut citer les esters acétoxyméthylique, pro-pionyloxyméthylique, butyryloxyméthyllque, valéryloxyméthyl-~.Z42;3Z
ique, pivaloyloxyméthylique, 2-acétoxyéthylique, 2-propionyl-oxyéthylique, 2-butyryloxyéthylique.
On peut citer également un ester 2-mésyléthylique, 2-iodo-éthylique, ~-trichloroéthylique, vinylique, allylique, éthynylique, propynylique, benzylique, 4-méthoxy-benzylique, 4-nitrobenzylique, phényléthylique, tritylique, diphényl-méthylique, 3,4-diméthoxybenzylique.
On peut citer également les esters phény]ique, 4-chloro-phénylique, tolylique ou tert-butylphénylique.
10 ` Le groupement -C-R7 que peut représenter Rl, peut être un radical acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, tert-valéryle ainsi que les dérivés soufrés correspondants tels que thioacétyle.
On peut également citer les valeurs méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propyloxycarbonyle, isopropyloxycarbonyle, butoxycarbonyle, isobutyloxycarbonyle et tert-butoxycarbonyle ainsi que les dérivés soufrés correspondants tels que méthoxy-thiocarbonyle.
On peut également citer, entre autres, les valeurs N-méthylcarbamoyle, N-N-diméthylcarbamoyle, diméthylaminoacétyle, méthylaminopropionyle, diméthylaminopropionyle, aminovaléryle, diméthylaminovaléryle, N-pipéridinocarbonyle, N-pipéridino-acétyle, N-pipéridinopropionyle, N-phtalimidocarbonyle, N-phtalimidoacétyle, N-phtalimidopropionyle, benzoyle.
Lorsque Rl représente un radical -(CH2)n,R12, les valeurs suivantes peuvent être citées: méthoxyméthyle, méthoxy-éthyle, éthoxyéthyle, méthoxypropyle, méthylthiométhyle, méthylthioéthyle, éthylthiométhyle, éthylthioéthyle ainsi que les radicaux soufrés dont l'atome de soufre est oxydé tel que, par exemple méthylsulfiny]méthyle, méthylsulfonylméthyle.
On peut également citer les valeurs aminoéthyle ~.Z4~3Z
protégé, méthylaminométhyle, diméthylaminométhyle, diméthyl-aminoéthyle, diméthylaminopropyle, phtalimidométhyle, phtali-midoéthyle, phtalimidopropyle, N-pyridinylméthyle, N-pyridinyl-éthyle, N-pyridinylpropyle, carbamoylméthyle, thiocarbamoyl-méthyle, carbamoyléthyle, carbamoylpropyle, thiocarbamoyl-éthyle, 4-aminothiazol-2-yl-méthyle, 4-méthylthiazol-2-yl-méthyle, 1,2,3,4-tétrazol-5-yl-méthyle; 1,2,3,4-tétrazol-5-yl-éthyle, acétylméthyle, acétyléthyle, propionylméthyle, propionyléthyle, bromométhyle, bromoéthyle, bromopropyle, bromobutyle, iodométhyle, iodoéthyle, iodopropyle, iodobutyle, chlorométhyle, chloroéthyle, chloropropyle, chlorobutyle ainsi que les dérivés halogénés ramifiés correspondants aux radicaux halogénopropyle ou butyle.
Lorsque R8 ou R9 représente un groupement protecteur du groupement amino, ce groupement peut être choisi parmi les valeurs données pour R, A' peut prendre les mêmes valeurs que le s.ubstituant R6.
Rlo peut prendre les mêmes valeurs alkyle saturé que Rl, R15 peut présenter par exemple un radical phényle ou un radical 1,2,3 - 1,2,5 - 1,2,4 ou 1,3,4-thiadiazolyle; l-H-tétrazolyle, 1,3-thiazolyle; 1,2,3 - 1,2,4 ou 1,3,4-triazol-yle; 1,2,3 - 1,2,4 ou 1,2,5 ou 1,3,4-oxadiazolyle, ces radi-caux étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, nitrile, nitro ou amino. R2 peut représenter les mêmes valeurs d'esters clivables que les substituants R6 et A'.
Le radical hétérocyclique que R16 peut représenter, peut être choisi dans la liste indiquée ci-dessus pour R15.
R16 peut également représenter un des hétérocycles cités ci-~ dessus substitué par un radical alkoxyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone tel que méthoxy, éthoxy, propyloxy, isopropyloxy, _g_ butyl -isobutyl-ou tert-butyloxy. R16 peut représenter un groupement acyle choisi parmi les radicaux acétyle, propionyle, butyryle.
Parmi les valeurs préférées de R16 on peut citcr les radicaux acétyle, l-méthyltétrazolyle, 2-méthyl 1,3,4-thiadia-zolyle; 3-méthyl 1,2,4-thiadiazol-5-yle; 3-méthoxy 1,2,4-thiadiazolyle; 1,3,4-thiadiazolyle-5-yle; 2-amino 1,3,4-thia-diazol-5-yle; 3-hydroxycarbonylméthyl 1,2,4-thiadiazol-5-yle;
5-méthoxy 1,2,4-thiadiazol-3-yle; 4-méthyl 5-hydroxycarbonyl-méthyl 1,3-thiazol-2-yle; l-diméthylaminoéthyl 1,2,3,4-tétrazol-5-yle.
L'ion halogène que peut représenter Z est un ion chloro, bromo, iodo ou fluoro. L'ion préféré est l'ion chloro.
Ad peut représenter un atome d'hydrogène ou de métal alcalin tel que sodium ou potassium. Ad peut également repré-senter un équivalent de base organique aminée, de préférence une trialcoylamine telle que la triéthylamine. Ad représente cependant de préférence un atome d'hydrogène. Dans un tel cas l'action duproduit A sur le produit de formule II est suivie de l'action d'unebase telle que par exemple la triéthylamine ou une autre trialcoylamine.
Lorsque Ad représente par exemple un équivalent de base organique aminée, l'addition d'une telle base n'est pas nécessaire.
R'2 peut prendre les valeurs indiquées ci-dessus pour R2 ou Ad.
L'action d'un produit de formule III sur le produit de formule IV est effectuée de préférence en présence d'une base qui peut être choisie dans le groupe formé par la triéthyl-amine, la tributylamine, la N-méthylmorpholine, la pyridine, une picoline ou un carbonate ou un carbonate acide de sodium ou de potassium. On peut cependant utiliser une autre base orga-..' ~
~2~23Z
nique ou minérale analogue.
Les bases utilisées de préférence sont la triéthylamineou le carbonate acide de sodium.
L'acide que l'on utilisc pour isoler le procluit dc formule (I) peut être choisi dans le groupe formé par les acides acétique, formique, trifluoroacétique, chlorhydrique ou sulfurique dilué.
On utilise de préférence les acides acétique ou chlo-rhydrique.
La réaction du produit de formule (A) sur le produit de formule (II) peut être effectuée avantageusement dans un solvant organique tel que l'acétone, le chlorure de méthylène, le N,N-diméthylformamide, le tétrahydrofuranneouun mélange de ces solvants.
On peut utiliser également d'autres solvants, tels que le dioxane, l'acétonitrile, le chloroforme, le dichloréthane ou l'acétate d'éthyle. On peut également opérer la réaction dans un excès d'hexaméthylphosphorotriamide.
Cette réaction peut être effectuée, de préférence, à une température comprise entre 0 et + 20C.
Le déroulement de la réaction du produit de formule (III) sur le produit de formule (IV) peut être influencé dans une large mesure par la température et la nature du solvant utilisé.
C'est ainsi que l'on a constaté que lorsque l'on opère dans un solvant organique, de préférence alors l'acétone, le chlorure de méthylène, le N,N-diméthylformamide ou le tétrahy-drofuranne, la température de réaction doit être inférieure à 0C et, de préférence, très inférieure, c'est-à-dire à une température de l'ordre de -90C à -40C.
Par contre, lorsque la réaction d'acylation des produits de formule (IV) par les produits de formule (III) est ~L~.24Z32 conduite dans un solvant aqueux, la réactionpeutêtre conduite à température ambiante, c'est-à-dire aux environs de 20C.
Par solvant aqueux, on entend soit de l'eau, soit un mélange d'eau et d'un solvant miscible tel que par exemple l'acétone, l'hexaméthylphosphorotriamide ou le diméthylformamide.
L'invention a plus spécialement pour objet un procédé
tel que décrit ci-dessus, de préparation des produits de formule (Ia) correspondant aux produits de formule (I) dans laquelle:
R représente un groupement de protection du radical amino Rl représente Rla, Rla ayant la signification suivante:
soit un groupement de protection du radical hydroxyle, s _ un radical alkyle saturé ou insaturé ayant au plus 4 atomes de carbone, soit un radical -CH2-CO2R6a dans lequel R6a représente un groupement ester facilement éliminable, soit un ~adical: / R13a -(CH2)n, N~
R14a dans lequel n'a représente un entier de 1 à 4 et l'un de R13a ou de R14a représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un groupement de protection du radical amino, R4 représente un atome d'hydrogène, R3 représente R3a, R3a ayant la signification suivante:
soit un radical méthyle, soit un radical acétoxyméthyle ou carbamoyloxyméthyle, soit un radical -CH2-S-R15 dans lequel R15 représente un radi-cal acétyle, un radical l-méthyltétrazolyle ou 2-méthyl-1,3,4-thiadiazol-5-yle, soit un radical azidométhyle, ns représente n's, n's étant égal à 0 ou 1, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester fa-~.24;~2 cilement éliminable, caracétrisé en ce que l'on traite un produit de formule (IIa):
NH-R
CO2H (IIa) N~o~
Rla dans laquelle R et Rla ont la signification précédente, par un produit de formule (A):
~CH3) 2N1 3--P-O-P-~ (CH3) 2~3 (A) dans laquelle Y et Z ont la signification indiquée précédemment et par une base, pour obtenir un produit de formule (IIIa):
NH-R
N
CO2P~N(CH3) 273 (IIIa) Rla produit de formule (IIIa) avec lequel on traite, en présence d'une base, un produit de formule (IVa):
()n~
2N ~ ~ S~ (IVa) 0 ~ ~ ~ R3 dans laquelle n's, et R3a ont la signification précédente, pour obtenir, après addition d'un acide, un produit de formule (Ia):
~.Z4Z32 NH-R
5/~
~S~ (la) ` R ~ 1~ 3 la CO2H
Les réactifs utilisés et les conditions opératoires sont identiques aux conditions énoncées précédemment.
L'invention vise aussi plus particulièrement un procédé de préparation d'un produit de formule (Ib):
NH-R
~ .
~ ~ O ~ ~ R3b (Ib) `Rlb 02H
dans laquelle R représente un groupement de protection du ra-dical amino et Rlb représente un groupement de protection du radical hydroxyle, un radical méthyle ou un radical -CH2-CO2-~ - R6a dans lequel R6a représente un groupement ester facilement : 20 éliminable et R3b représente un radical acétoxyméthyle, 1-méthyltétrazol-5-yl-thiométhyle ou 2-méthyl 1,3,4-thiadiazol-5-yl thiométhyle, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (IIb):
NH-R
(IIb) \O~
Rlb dans laquelle R et Rlb ont la signification précédente, par un produit de formule tAb):
~.Z423Z
¦(CH3) 2N;73-P~~P~ (cH3) 2/3 (Ab) Yb~ Zb~
dans laquelle Yb représente un ion tosyle et zb représente un ion tosylc ou cllloro et par une base, L)our obtcnir un l~r(~(lui~
de formule (IIIb):
NH-R
6~ (IIIb) \ ~ ~ C2 P~N(CH 3) 213 Y~3 N~
Rlb produit de formule (IIIb) avec lequel on traite en présence d'une base, un produit de formule (IVb) H2N ~ S ~
(IVb) ----N ~ , ~ R3b CO H
dans laquelle R3b a la signification précédente pour obténir, après addition d'un acide, le produit de formule (Ib) cherché.
Les conditions opératoires sont identiques à celles décrites précédemment.
Enfin, l'invention est particulièrement orientée vers la préparation d'un produit de formule (Ic):
NH-R
NH ~ 5 ~1 C ) N`O~CH3 N~ CH201CICH3 dans laquelle R représente un groupement de protection du radi-cal amino, caractérisé en ce que l'on traite un produit de ' ~.~.Z~23Z
formule (IIc):
NH-R
/ C 2H ( I I C ) N
` OCH 3 dans laquelle R a la signification précédente, par un produit de formule (Ab): ~ ~
L(CH3) 2N~3 P P ~N(CH3) 213 (Ab) Yb~ zb~
dans laquelle Yb et Zb ont la signification indiquée ci-dessus et par une base, pour obtenir un produit de formule (IIIc):
NH-R
~ ~ C2 P~ (CH3)2-/3 Yb (IIIc) \ O~
produit de formule (IIIc) avec lequel on traite en présence d'une base, un produit de formule (IVc):
H2N ~ S
CH20CCH3 (IVc) pour obtenir, après addition d'un acide, le produit de formule (Ic) cherché.
. L'invention concerne en particulier la préparation : ~ des produits de formules (I), (Ia), (Ib) et (Ic) ci-dessus dans lesquelles le groupement de protection du radical amino R
est choisi dans le groupe formé par les radicaux formyle, acétyle, éthoxycarbonyle, tert-pentoxycarbonyle, tert-butoxy-. ~ :
~3.24232 carbonyle, chloracétyle, trifluoroacétyle, trityle et trichlo-roéthoxycarbonyle, ainsi que la préparation des produits de formules (I), (Ia) et (Ib) dans lesquelles le groupement de protection du radical hydroxyle Rl, Rla, ~ est choisi dans le groupe formé par les radicaux formyle, tétrahydropyrannyle, trityle, l-méthyle, l-méthoxyéthyle, acétyle et chloroacétyle.
Le procédé de préparation peut être mis en oeuvre de sorte que l'acylation des produits de formules (IV), (IVa), (IVb) et (IVc) soit effectuée à une température inférieure à 0C et dans un solvant choisi dans le groupe constitué par le chlorure de méthylène, le N,N-diméthylformamide, l'acétone, le tétra-hydrofuranne ou un mélange de ces solvants ou à une température voisine de 20 C et dans un solvant aqueux et que la base utilisée lors de l'action des produits de formules (IV), (IVa), (IVb) et (IVc) est choisie dans le groupe formé par la triéthylamine, la N-méthylmorpholine, la pyridine, les carbonates et les car-bonates acides de sodium et de potassium.
I,es produits de formule (II) utilisés au départ de l'invention peuvent être préparés comme suit:
Les produits dans lesquels Rl représente un groupe-ment de protection du radical hydroxyle ou un radical alkyle saturé ou insaturé peuvent être préparés selon le procédé du Brevet Belge No. 850.662.
Les autres produits de formule (II) peuvent être préparés à partir d'un produit de formule (K):
NH-R
~ .
S ~ (K) \~ ,f C2H
~OH
isomere sy~, R' - soit par action d'un produit de formule Hal-C -R dans la-R~
.Z423~
quelle Hal représente un atome d'halogène et R', R" et R5 ont la signification précitée, soit par action d'un dérivé fonctionnel tel qu'un halogénure d'acide ou un anhydride du radical -C-~'7 dans lequel ~'7 re-X , 1~3 présente un radical alkyle, alkoxyle, phényle, -tCH2)n-N
~ R9 dans laquelle R8 et Rg ont la signification précédente, lRlo soit par action d'un produit de formule: Y-C -CO A' où Y
11 ~
représente un halogène, un sulfate ou un sulfonate et Rlo, R
et A' ayant la signification précédente, soit par action d'un produit de formule:
O
Yl~
Yl ayant la même signification que Y, soit par action d'un produit de formule: Y-(CH2)n,R'12 dans laquelle n', Y ont la signification précédente et R'12 repré-sente un radical acyle, alkylthio, alkoxy ou halogène.
A partir des produits de formule (L):
~H-R
CO2H (L) O
2 n obtenus par action d'un produit de formule Hal(CH2)nHal sur un produit de formule (K), on peut préparer par action de la pyri-dine, d'un azide de métal alcalin, d'un produit de formule NH R13 R14 ou d'un produit de formule HS-R15, les produits de .Z~Z3Z
. ~ .
formule (II) correspondants recherchés, soit par action d'un produit de formule Y-(CH2) -CN de manière à obtenir un produit de formule (M):
NH-R
~" .
S
2H (M) N\o \(CH2)n~CN
produit que l'on peut convertir en produits dans lesquels R12 représente un radical -C-NH2, selon les méthodes usuelles, pro-X
duit que, à son tour, on peut convertir en produits dans les-quels R12 représente un radical 4-méthyl ou 4-amino 1,3-thia-zol-2-yl, par action d'un produit de formule:O ~R 7 .
Hal .
dans laquelle R'7 est méthyle ou amino et Hal un halogène, soit l'on traite un produit de formule (M) par un azide pour préparer les produits de formule (II) dans laquelle R12 est un radical 1,2,3,4-tétrazol-5-yle.
Les produits de formule ~A) sont préparés selon la méthode décrite dans JACS 91, 20 (1969); des exemples figurent plus loin dans la description.
Les produits de formule (III) dans lesquels R4 repré-sente un atome d'hydrogène et R3 représente un radical chloro, méthoxy, alkyle, cycloalkyle ou alkylthio, acétoxyMéthyle, carbamoyloxyméthyle ou NH-C-Alk sont connus dans la littérature ou peuvent être facilement préparés selon les indications de la littérature.
De même, les produits`de formule (III) dans les-quels R3 représente CH2-S-R16 peuvent être préparés facilement .
~.2~232 par une reaction d'echange nucleophile a partir du 7-ACA.
Les pro~uits de formule (III) dans lesquels R3 represente un atome d'hydrogène et R4 represente un radical alkyle peuvent être prepares selon le brevet allemand N~2,412,513.
Les produits dans lesquels R3 et R4 representent chacun un atome d'hydrogène sont decrits dans la demande allemande publiee sous le N 2,151,567. Les produits de formule ~III) dans laquelle nS
est different de 0 peuvent etre prepares selon la demande neer-landaise N 73-09918 publiee le 22 janvier 1974.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Exemple 1 acide 3-acetox meth 1 7- L2(2-trit lamino 4-thiazol-Y Y Y
yl) 2-methoxyimino acetamido_7 ceph-3-ème 4-carboxylique, iso-mère syn:
6tade A: sel de tosyle du 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl)_2-methox~imino acétoxy tris dimethylamino~hos~honiumL lsomère syn:
On place 120 cm3 de chlorure de méthylène sous azote et ajoute 34 g d'acide 2-(2-tritylar!lino 4-thiazolyl) 2-methoxyimino ace-tique. On distille à pression ordinaire 30 cm3 de chlorure de methylène. On refroidit à 0C environ et ajoute en cinq minu-tes environ, a la suspension obtenue, la solution préparée en agitant à 15 - 20C pendant quinze minutes 64,6 g d'hexaméthyl-phosphorotriamide dans 12,9 g de chlorure de tosyle. La solu-tion orangée obtenue est agitee sous azote à 0C environ pendànt trente minutes supplementaires.
On introduit alors sous agitation et en atmosphère d'azote à
0C en cing minutes 12,6 cm3 de triethylamine. On agite sous azote à 0C pendant trente minutes supplementaires State B- acide 3- acetoxymethyl 7 /2-(2-tritylamino 4-thia-_______ _______________ ____ ______________ ____ ____,.____ zolyl 2-méthoxyimino acetamido1 ce~h-3-eme 4 carboxyli~ueL
.
' ~ :
~ l~.Z42~2 lsomere syn:
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ On refroidit à -70C la solution précédente et on introduit sous agitation et azote en quinze minutes la solution suivan-te préparée extemporanément sous azote et à 0C:
- 12,27 g d'acide 7-aminocéphalosporanique - 185 cm3 de chlorure de méthylene - 19 cm3 de triéthylamine.
A la fin de l'introduction, on agite à -70C pendant une heure supplémentaire.
On introduit ensuite en une seule fois et en laissant monter la température, 20 cm3 d'acide acétique pur. On agite sous azote et ramène la température intérieure à 0C. On verse en-suite le mélange réactionnel dans 500 cm3 d'eau déminéralisée.
On agite et décante, on réextrait la phase aqueuse avec 100 cm3 de chlorure de méthylène. L'ensemble des phases chlorométhylé-niques est relavé par quatre fois 250 cm3 d'eau déminéralisée.
La phase organique est concentrée à sec sous pression réduite dans un bain à 20 - 25C.
L'extrait sec, qui se présente sous forme d'une résine, est repris avec 500 cm3 d'eau déminéralisée. On agite à 20C envi-ron jusqu'à transformation de la résine en suspension cristal-line. On agite pendant trente minutes supplémentaires à 20C
environ et essore. On lave avec cinq fois 100 cm3 d'eau démi-néralisée. On sèche sous pression réduite à 30C environ.
On obtient le produit brut contenant de 2 à 4% d'eau.
Exemple 2: acide 3-acétoxvméthyl 7-l2(2-tritylamino 4-thia-zolYl) 2-méthoxyimino acétamido IcePh-3-ème 4-carboxYlique, isomère syn Stade A: sel de tosyle du 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-_______ _________________________________________________ méthoxyimino acétoxy tris diméthylaminophosphor.ium, isomère ___________________________________________________________ syn:
_ _ _ . ~
~.Z4232 On introduit sous azote 42,1 9 d'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétique dans 100 cm3 d'acétone pure et 18 cm3 de diméthylformamide. On amène la suspension à 0 + 2C so~s agitation, sous pression d'azote et ajoute en quinze minutes à 0 + 2 C une solution de 76,7 cm3 d'hcxa-méthylphosphorotriamide et 15,75 g de chlorure de tosyle. On ajoute ensuite en quinze minutes à 0 + 2C 15,3 cm3 de tri-éthylamine. On agite ensuite trente minutes à 0 + 2C sous azote.
Stade B: aclde 3-acetoxymethyl 7-12-12-tritylamino 4-thla-zolyl~ 2-méthoxyimino acétamido~/ceph-3-ème 4-carboxyligue, iso-___ _ _________ ________ _____ ___ ________________ __ ________ mère syn:
______ _ On amène à la température de -70 C la solution précé-dente et introduit en quinze minutes 55,5 cm3 de diméthylforma-mide, 15 g d'acide 7-aminocéphalosporanique et 23 cm3 de triéthylamine. On agite une heure à -70 + 2C sous azote, puis ajoute à -70C + 2C, 24 cm3 d'acide acétique. On agite quinze minutes à -70 + 2C, puis ajoute 30 cm3 d'eau déminéralisée.
On remonte la température à -12, -15C, puis précipite dans 1800 cm3 d'eau déminéralisée contenant 3609 de chlorure de sodium. On agite trente minutes à 20C, essore, lave à l'eau et sèche sous vide. On obtient le produit attendu.
Exemple 3: acide 3-acétoxyméthyl 7- l2-(2-tritylamino 4-thia-zolyl) 2-méthoxyimino acétamido1ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn Stade A: sel de tosyle du 2-12-tritylamino 4-thiazolyl) 2-methoxylmino acetoxy-tris-dimethylamino~hos~honiuml isomere syn:
On place sous pression d'azote 25,8 g de chlorure de tosyle dans 126 cm3 d'hexaméthylphosphorotriamide.
On agite trente minutes à 18 - 20C, amène à 0 + 2C, puis ajoute 61 cm3 de diméthylformamide et 69 g d'acide 2-(2-tri-_.. .... . .
~.Z4232 tylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétique. On agite quinze minutes à 0 + 2C, puis ajoute à la solution en dix minutes à 0 + 2C, 25,2 cm3 de triéthylamine.~ On agite trente minutes à 0 + 2C sous azote.
Stade B: acide 3-acétoxyméthyl 7-~ -(2-~ritylamino 4-th;a~ol-_______ ______________ ____ ____ __ ______ _________________ yl) 2-methoxylmino acetamido~ ceph-3-ème 4-carboxyli~ueL iso-mere syn:
La solution obtenue au stade A est introduite sous agitation à -65 , -70C, dans un mélange constitué de 86 cm3 de diméthyl-formamide, 24,6 g d'acide 7-aminocéphalosporanique et 38 cm3 de triéthylamine.
On agite deux heures à -65 , -70 C sous pression d'azote, puis ajoute, en maintenant à cette température, 40 cm3 d'acide acé-tique. On agite quinze minutes puis introduit à -65C, 50 cm3 d'eau déminéralisée. On ramène la température à -12 , -15C
et précipite dans un mélange constitué de 1,91 d'eau déminé-ralisée et 390 g de chlorure de sodium. On agite trente minu-tes à 20C, essore, lave à l'eau déminéralisée et obtient 383 g d'un produit humide. Ce produit est empâté une nuit à
20C dans 664 cm3 d'eau à 30% d'acétone. On essore, lave à
l'eau déminéralisée, sèche sous vide à 20C en présence de potasse et obtient le produit attendu.
Exemple 4: acide-3-acétoxyméthyl 7- ~-(2-tritYlamino 4-thia-zolyl) 2-méthoxYimino acétamidc;~ceph-3-ème 4-carboxYlique~ iso-mère syn Stade A: sel de tosyle du 2-12-trltylamlno 4-thlazolyll 2-methoxyimino acetoxy-trls-dlmethylamlnophos-phoniumL isomere syn:
On mélange à 20 + 2C, 640 cm3 d'hexaméthylphosphorotriamide anhydre et 77 g de chlorure de tosyle. On maintient trente minutes sous agitation et sous azote à 18 - 20C. On ajoute en pluie en maintenant la température à 18 - 20C, 206 g d'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétique .. . .
~.2~;~32 à 87~ de pureté. On obtient une solution que l'on maintient dix minutes sous agitation et sous azote à 18 - 20C. On ajoute ensuite en quinze minutes en maintenant à 18 - 20C, 56,2 cm3 de triéthylamine et laisse la solutioll obtenue trente minutes sous agitation et sous azote à 18 - 20C.
Stade B: acide 3-acetoxymethyl 7- r-(~-tritylamino_4-thiazolyl~
2-methoxyimino acetamldo~ eph-3-eme 4-carboxyligueL lsomere syn:
On prépare extemporanément la solution suivante:
on refroidit 1 000 cm3 de chlorure de méthylèhe à -15 , -10C
et introduit 100 g d'acide 7-aminocéphalosporanique. En main-tenant à la même température, on ajoute 153 cm3 de triéthylamine.
Après dissolution totale, on amène à -70 , -72 C, verse en trente à quarante minutes la solution préparée au stade A dans la solution précédente d'acide 7-aminocéphalosporanique ell main-tenant la température à -70 + -2C. On maintient une heure à cette température sous agitation et sous azote.
On ajoute en maintenant à cette température, 100 cm3 d'acide acétique et laisse sous agitation quinze minutes. On introduit ensuite en laissant la température remonter à environ -60C, 200 cm3 d'eau déminéralisée. On agite quinze minutes sous azote puis amène à -20 , -15C. et verse dans 4 000 cm3 d'eau déminéralisée maintenue à 18 , 20C. Ondécante et extrait avec 200 cm3 de chlorure de méthylène puis lave à l'eau. Le chlorure de méthylène est évaporé sous vide et on obtient le produit attendu.
Exemple 5: acide 3-acétoxyméthyl 7-/2-(2-tritylamino 4-thia-zolyl) 2-méthoxyimino acétamido~ceph-3-ème 4-carboxYlique, i_o-mère sYn Dans 1 000 cm3 d'eau déminéralisée, on fait barboter à 20 + 2C
de l'anhydride carbonique pendant cinq minutes et ajoute 61,7 g ~.2~Z32 de carbonate acide de sodium. Après dissolution totale, on maintient le barbotage d'anhydride carbonique pendant cinq minutes à 20 + 2C, puis ajoute en pluie 100 g d'acide 7-aminocéphalosporanique. On maintient environ quinze minutes sous agitation et sous barbotage d'anhydride carboni~lue a 20 -~ 2C, jusqu'à dissolution totale. On ajoute aussitôt en trente à trente-cinq minutes à 20 + 2C et après avoir sup-primé l'arrivée d'anhydride carbonique, la solution d'ester activé préparé au stade A de l'exemple 4.
On maintient à 20 + 2C et sous agitation pendant seize heures. On verse ensuite la suspension dans une solution, sous agitation, de 4 000 cm3 d'eau distillée et 1 200 g de chlorure de sodium. On obtient ainsi une suspension qui est maintenue pendant trente minutes sous agitation à 20 + 2C.
On amène à pH = 2, par addition de 70 cm3 d'acide chlorhydrique dilué au demi. On essore aussitôt, lave par empâtage avec 5 fois 300 cm3 d'eau déminéralisée. On introduit le produit obtenu dans un mélange de 1 200 cm3 d'eau déminéralisée et 400 cm3 d'éthanol. On maintient seize heures sous agitation à 20 + 2C. On lave par empâtage avec 400 cm3 d'eau à 20~
d'éthanol puis avec 3 fois 400 cm3 d'eau déminéralisée. On sèche le produit et obtient 276 g de produit brut contenant 2,7 % d'eau. Le produit est purifié comme suit:
Les 276 g de produit sont introduits en pluie à 18 - 20C
dans 512 cm3 d'acétone pure. Il y a distillation partielle suivie de recristallisation. On laisse cinq heures sous agi-tation à 18 - 20C, essore, empâte avec 2 fois 256 cm3 d'acétone, sèche à 25 - 30C sous vide et obtient le produit attendu.
Exemple 6: acide 3-acétoxyméthyl 7- ~-(2-tritylamino 4-thia-zolyl) 2-méthoxyimino acétamido1ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn Stade A: sel de tosyle du 2-(2-tritylamino 4-thiazolylL 2-_______ __________ ________ ______ ________________ _ ___ methoxy_m_no acetoxy-tris-dimethylaminophos~honium, isomere syn:
On introduit à 20 + 2C, 1 600 cm3 d'hexaméthyl phosphoro-triamide anhydre et en deux à trois minutes, 228 g de chlorure de tosyle.
On refroidit cette solution à 0 , + 2C sous azote et ajoute - en pluie en maintenant à cette température, 595 g d'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétique à 89 %
de pureté. On agite à 0 , + 2C, jusqu'à dissolution totale.
On ajoute ensuite en vingt à vingt-cinq minutes et en maintenant ài0 C~165 cm3 de triéthylamine. On obtient une solution que l'on maintient sous agitation, sous azote à cette température.
Stade B: acide 3-acétoxyméthyl 7-~2-(2-tritylamino 4-thia-_______ ________________________ ________________________ zolyl) 2-méthoxyimino acétamido~ceph-3-ème 4-carboxylique, _____________ ________________ __________________________ isomère syn:
___________ On opère comme indiqué au stade B de l'exemple 4, au départ d'une solution de 250 g d'acide 7-aminocephalosporanique dans 2 500 cm3 de chlorure de méthylène.
Claims (14)
1. Procédé de préparation des produits répondant à
la formule générale (I):
(I) isomère syn, dans laquelle R représente un groupement de protection du radical amino, ns représente un entier de 0 à 2, R1 représente:
soit un groupement de protection du radical hydroxyle, soit un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone, soit un radical dans lequel R5 représente:
ou bien un radical CO2R6 dans lequel R6 représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un groupement ester facilement éliminable, ou bien un radical nitrile, ou bien un radical carbamoyle -CONH2 et R' et R" représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à
3 atomes de carbone, soit un radical dans lequel X représente un atome de soufre ou d'oxygène et R7 représente:
ou bien un radical alkyle ou alkoxyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien un radical phényle, ou bien un radical dans lequel n représente un entier de 0 à 4 et R8 et R9, identiques ou différents, représentent:
- un groupement protecteur du groupement amino, - un atome d'hydrogène, - un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou - R8 et R9 représentent avec l'atome d'azote un groupement pipéridino, morpholino ou phtalimido, étant entendu que R8 et R9 ne peuvent pas représenter ensemble un atome d'hydro-gène, soit un radical dans lequel A' représente un groupement ester facilement éliminable, R10 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R11 représente un radical phényle ou nitrile, soit une ?-lactone de formule:
soit un radical -(CH2)n, R12 dans lequel n' représente un entier de 1 à 4 et dans lequel R12 représente:
ou bien un radical alkoxy ou comportant de 1 à 4 atomes de carbone, n's représentant un entier de 0 à 2, ou bien un radical dans lequel R13 et R14 représentent:
- un atome d'hydrogène, - un groupement de protection du radical amino, - un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone étant en-tendu que R13 et R14 ne peuvent pas en même temps représenter un atome d'hydrogène ou R13 et R14 forment avec l'atome d'azote un groupement phtalimido ou 1-pyridinyle, ou bien, lorsque n' est différent de 1, un radical nitrile, ou bien un radical dans lequel X' représente un atome de soufre, ou lorsque n' est différent de 1, un atome d'oxy-gène, ou bien un radical 4-méthyl ou 4-amino 1,3-thiazol-2-yl, ou bien un radical 1,2,3,4-tétrazol-5-yl, ou bien un radical azido, ou bien un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, ou bien un atome d'halogène, ou bien un radical -S-R15 dans lequel R15 représente un radical phényle ou un radical hétérocyclique aromatique à 5 ou 6 chaînons comprenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, lesdits radicaux phényle et hétérocyclique étant éventuellement substitués par un ou plu-sieurs radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux amino, nitro, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou nitrile;
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement éliminable;
R3 et R4 sont tels que:
soit R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, soit R4 représente un atome d'hydrogène et R3 représente:
ou bien un radical chloro ou méthoxy, ou bien un radical alkyle, cycloalkyle ou alkylthio ayant au plus 5 atomes de carbone, ou bien un radical -CH2-S-R16 dans lequel R16 représente:
- un radical hétérocyclique contenant de l'azote, - un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, - un radical 2-oxo (3H) thiazolin-4-yl carbonyl, ou - 3-méthyl 1,2-oxazol-5-yl carbonyl, ou bien un radical acétoxyméthyle ou carbamoyloxy méthyle, ou bien un radical dans lequel Alka comporte de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien, lorsque R1 représente soit un groupement de protec-tion du radical hydroxyle, soit un radical alkyle saturé ou insaturé ayant au plus 4 atomes de carbone, soit un radical -(CH2)na-Ra1 dans lequel Ra1 représente ou bien un radical -CO2R6a dans lequel R6a représente un ester facilement élimi-nable ou bien un radical dans lequel R13a représente un groupement de protection du radical amino ou bien un radical benzoyle, R3 représente un radical azido méthyle, étant entendu que R1 ne peut pas représenter un groupement de protection du radical hydroxyle, un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical lorsque R3 représente un radical -CH2-S-R16 dans lequel R16 représente un radical 2-oxo (3H) thiazolin-4-yl carbonyle ou 3-méthyl 1,2-oxazol-5-yl carbonyle, procédé caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (II):
(II) isomère syn, dans laquelle R et R1 ont la signification précitée et Ad représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin ou d'une base organique aminée, par un produit de formule (A):
(A) dans laquelle Y et Z sont tels que soit Y représente un ion tosyle ou mésyle et Z représente un ion halogène, soit Y et Z représentent chacun un ion tosyle, soit Y et Z représentent chacun un ion mésyle et éventuellement par une base, pour obtenir un produit de formule (III):
(III) isomère syn, avec lequel on traite, éventuellement en présence d'une base, un produit de formule (IV):
(IV) dans laquelle R? représente R2 ou un équivalent de métal alcalin ou d'une base organique aminée et R3, R4 et ns ont la signification précitée, pour obtenir, après addition d'un acide, un produit de formule (I).
la formule générale (I):
(I) isomère syn, dans laquelle R représente un groupement de protection du radical amino, ns représente un entier de 0 à 2, R1 représente:
soit un groupement de protection du radical hydroxyle, soit un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone, soit un radical dans lequel R5 représente:
ou bien un radical CO2R6 dans lequel R6 représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un groupement ester facilement éliminable, ou bien un radical nitrile, ou bien un radical carbamoyle -CONH2 et R' et R" représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à
3 atomes de carbone, soit un radical dans lequel X représente un atome de soufre ou d'oxygène et R7 représente:
ou bien un radical alkyle ou alkoxyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien un radical phényle, ou bien un radical dans lequel n représente un entier de 0 à 4 et R8 et R9, identiques ou différents, représentent:
- un groupement protecteur du groupement amino, - un atome d'hydrogène, - un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou - R8 et R9 représentent avec l'atome d'azote un groupement pipéridino, morpholino ou phtalimido, étant entendu que R8 et R9 ne peuvent pas représenter ensemble un atome d'hydro-gène, soit un radical dans lequel A' représente un groupement ester facilement éliminable, R10 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R11 représente un radical phényle ou nitrile, soit une ?-lactone de formule:
soit un radical -(CH2)n, R12 dans lequel n' représente un entier de 1 à 4 et dans lequel R12 représente:
ou bien un radical alkoxy ou comportant de 1 à 4 atomes de carbone, n's représentant un entier de 0 à 2, ou bien un radical dans lequel R13 et R14 représentent:
- un atome d'hydrogène, - un groupement de protection du radical amino, - un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone étant en-tendu que R13 et R14 ne peuvent pas en même temps représenter un atome d'hydrogène ou R13 et R14 forment avec l'atome d'azote un groupement phtalimido ou 1-pyridinyle, ou bien, lorsque n' est différent de 1, un radical nitrile, ou bien un radical dans lequel X' représente un atome de soufre, ou lorsque n' est différent de 1, un atome d'oxy-gène, ou bien un radical 4-méthyl ou 4-amino 1,3-thiazol-2-yl, ou bien un radical 1,2,3,4-tétrazol-5-yl, ou bien un radical azido, ou bien un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, ou bien un atome d'halogène, ou bien un radical -S-R15 dans lequel R15 représente un radical phényle ou un radical hétérocyclique aromatique à 5 ou 6 chaînons comprenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, lesdits radicaux phényle et hétérocyclique étant éventuellement substitués par un ou plu-sieurs radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux amino, nitro, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou nitrile;
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement éliminable;
R3 et R4 sont tels que:
soit R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, soit R4 représente un atome d'hydrogène et R3 représente:
ou bien un radical chloro ou méthoxy, ou bien un radical alkyle, cycloalkyle ou alkylthio ayant au plus 5 atomes de carbone, ou bien un radical -CH2-S-R16 dans lequel R16 représente:
- un radical hétérocyclique contenant de l'azote, - un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, - un radical 2-oxo (3H) thiazolin-4-yl carbonyl, ou - 3-méthyl 1,2-oxazol-5-yl carbonyl, ou bien un radical acétoxyméthyle ou carbamoyloxy méthyle, ou bien un radical dans lequel Alka comporte de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien, lorsque R1 représente soit un groupement de protec-tion du radical hydroxyle, soit un radical alkyle saturé ou insaturé ayant au plus 4 atomes de carbone, soit un radical -(CH2)na-Ra1 dans lequel Ra1 représente ou bien un radical -CO2R6a dans lequel R6a représente un ester facilement élimi-nable ou bien un radical dans lequel R13a représente un groupement de protection du radical amino ou bien un radical benzoyle, R3 représente un radical azido méthyle, étant entendu que R1 ne peut pas représenter un groupement de protection du radical hydroxyle, un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical lorsque R3 représente un radical -CH2-S-R16 dans lequel R16 représente un radical 2-oxo (3H) thiazolin-4-yl carbonyle ou 3-méthyl 1,2-oxazol-5-yl carbonyle, procédé caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (II):
(II) isomère syn, dans laquelle R et R1 ont la signification précitée et Ad représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin ou d'une base organique aminée, par un produit de formule (A):
(A) dans laquelle Y et Z sont tels que soit Y représente un ion tosyle ou mésyle et Z représente un ion halogène, soit Y et Z représentent chacun un ion tosyle, soit Y et Z représentent chacun un ion mésyle et éventuellement par une base, pour obtenir un produit de formule (III):
(III) isomère syn, avec lequel on traite, éventuellement en présence d'une base, un produit de formule (IV):
(IV) dans laquelle R? représente R2 ou un équivalent de métal alcalin ou d'une base organique aminée et R3, R4 et ns ont la signification précitée, pour obtenir, après addition d'un acide, un produit de formule (I).
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que le groupement de protection du radical amino R est choisi dans le groupe formé par les radicaux formyle, acétyle, éthoxy carbonyle, tert-pentoxycarbonyle, tert-butoxy carbonyle, chloracétyle, trifluoroacétyle, trityle et trichloroéthoxy carbonyle.
en ce que le groupement de protection du radical amino R est choisi dans le groupe formé par les radicaux formyle, acétyle, éthoxy carbonyle, tert-pentoxycarbonyle, tert-butoxy carbonyle, chloracétyle, trifluoroacétyle, trityle et trichloroéthoxy carbonyle.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que le groupement de protection du radical hydroxyle R1 est choisi dans le groupe formé par les radicaux formyle, tétrahydropyrannyle, trityle, 1-méthyle, 1-méthoxy éthyle, acétyle et chloroacétyle.
en ce que le groupement de protection du radical hydroxyle R1 est choisi dans le groupe formé par les radicaux formyle, tétrahydropyrannyle, trityle, 1-méthyle, 1-méthoxy éthyle, acétyle et chloroacétyle.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'acylation du produit de formule IV est effectuée à
une température inférieure à 0°C et dans un solvant choisi dans le groupe constitué par le chlorure de méthylène, le N,N-diméthylformamide, l'acétone, le tétrahydrofurane ou un mélange de ces solvants.
en ce que l'acylation du produit de formule IV est effectuée à
une température inférieure à 0°C et dans un solvant choisi dans le groupe constitué par le chlorure de méthylène, le N,N-diméthylformamide, l'acétone, le tétrahydrofurane ou un mélange de ces solvants.
5. procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'acylation du produit de formule IV est effectuée à une température voisine de 20°C et dans un solvant aqueux.
en ce que l'acylation du produit de formule IV est effectuée à une température voisine de 20°C et dans un solvant aqueux.
6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que la base utilisée lors de l'acylation du produit de formule IV est choisie dans le groupe formé par la triéthylamine, la N-méthyl morpholine, la pyridine, les carbonates et les car-bonates acides de sodium et de potassium.
en ce que la base utilisée lors de l'acylation du produit de formule IV est choisie dans le groupe formé par la triéthylamine, la N-méthyl morpholine, la pyridine, les carbonates et les car-bonates acides de sodium et de potassium.
7. Procédé selon la revendication 1, pour la pré-paration des produits de formule (Ia) correspondant aux pro-duits de formule (I) dans laquelle:
R représente un groupement de protection du radical amino R1 représente R1a, R1a ayant la signification suivante:
soit un groupement de protection du radical hydroxyle, soit un radical alkyle saturé ou insaturé ayant au plus 4 atomes de carbone, soit un radical -CH2-CO2R6a dans lequel R6a représente un grou-pement ester facilement éliminable, soit un radical:
dans lequel n'a représente un entier de 1 à 4 et l'un de R13a ou R14a représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un groupement de protection du radical amino, R4 représente un atome d'hydrogène, R3 représente R3a , R3a ayant la signification suivante:
soit un radical méthyle, soit un radical acétoxyméthyle ou carbamoyloxyméthyle, soit un radical -CH2-S-R15 dans lequel R15 représente un radical acétyle, un radical 1-méthyltétrazolyle ou 2-méthyl 1,3,4-thiadiazol-5-yle, soit un radical azidométhyle, ns représente n's, n's étant égal à 0 ou 1, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement éliminable, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (IIa):
(IIa) dans laquelle R et R1a ont la signification précitée, par un produit de formule (A):
(A) dans laquelle Y et Z ont la signification précitée, et par une base pour obtenir un produit de formule (IIIa):
(IIIa) produit de formule (IIIa) avec lequel on traite, en présence d'une base, un produit de formule (IVa):
(IVa) dans laquelle n's, et R3a ont la signification précitée, pour obtenir, après addition d'un acide, le produit de formule (Ia):
(Ia)
R représente un groupement de protection du radical amino R1 représente R1a, R1a ayant la signification suivante:
soit un groupement de protection du radical hydroxyle, soit un radical alkyle saturé ou insaturé ayant au plus 4 atomes de carbone, soit un radical -CH2-CO2R6a dans lequel R6a représente un grou-pement ester facilement éliminable, soit un radical:
dans lequel n'a représente un entier de 1 à 4 et l'un de R13a ou R14a représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un groupement de protection du radical amino, R4 représente un atome d'hydrogène, R3 représente R3a , R3a ayant la signification suivante:
soit un radical méthyle, soit un radical acétoxyméthyle ou carbamoyloxyméthyle, soit un radical -CH2-S-R15 dans lequel R15 représente un radical acétyle, un radical 1-méthyltétrazolyle ou 2-méthyl 1,3,4-thiadiazol-5-yle, soit un radical azidométhyle, ns représente n's, n's étant égal à 0 ou 1, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement éliminable, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (IIa):
(IIa) dans laquelle R et R1a ont la signification précitée, par un produit de formule (A):
(A) dans laquelle Y et Z ont la signification précitée, et par une base pour obtenir un produit de formule (IIIa):
(IIIa) produit de formule (IIIa) avec lequel on traite, en présence d'une base, un produit de formule (IVa):
(IVa) dans laquelle n's, et R3a ont la signification précitée, pour obtenir, après addition d'un acide, le produit de formule (Ia):
(Ia)
8. Procédé selon la revendication 1, pour la prépa-ration d'un produit de formule (Ib):
(Ib) dans laquelle R représente un groupement de protection du radical amino et R1b représente un groupement de protection du radical hydroxyle, un radical méthyle ou un radical -CH2-CO2R6a dans lequel R6a représente un groupement ester facilement éliminable et R3b représente un radical acétoxy-méthyle, 1-méthyl tétrazol-5-yl thiométhyle ou 2-méthyl 1,3, 4-thiadiazol-5-yl thiométhyle, caractérisé en ce que l'on traite un porduit de formule (IIb):
(IIb) dans laquelle R et Rlb ont la signification précitée, par un produit de formule (Ab):
(Ab) dans laquelle Yb représente un ion tosyle et Zb représente un ion tosyle ou chloro, et par une base pour obtenir un produit de formule (IIIb):
(IIIb) produit de formule (IIIb) avec lequel on traite en présence d'une base, un produit de formule (IVb):
(IVb) dans laquelle R3b a la signification précitée pour obtenir, après addition d'un acide, le produit de formule (Ib).
(Ib) dans laquelle R représente un groupement de protection du radical amino et R1b représente un groupement de protection du radical hydroxyle, un radical méthyle ou un radical -CH2-CO2R6a dans lequel R6a représente un groupement ester facilement éliminable et R3b représente un radical acétoxy-méthyle, 1-méthyl tétrazol-5-yl thiométhyle ou 2-méthyl 1,3, 4-thiadiazol-5-yl thiométhyle, caractérisé en ce que l'on traite un porduit de formule (IIb):
(IIb) dans laquelle R et Rlb ont la signification précitée, par un produit de formule (Ab):
(Ab) dans laquelle Yb représente un ion tosyle et Zb représente un ion tosyle ou chloro, et par une base pour obtenir un produit de formule (IIIb):
(IIIb) produit de formule (IIIb) avec lequel on traite en présence d'une base, un produit de formule (IVb):
(IVb) dans laquelle R3b a la signification précitée pour obtenir, après addition d'un acide, le produit de formule (Ib).
9. Procédé selon la revendication 1, pour la pré-paration d'un produit de formule (Ic):
(Ic) dans laquelle R représente un groupement de protection du radical amino, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (IIc):
(IIc) dans laquelle R a la signification précitée, par un produit de formule (Ab):
(Ab) dans laquelle Yb représente un ion tosyle et Zb représente un ion tosyle ou chloro, et par une base pour obtenir un produit de formule (IIIc):
(IIIc) produit de formule (IIIc) avec lequel on traite en présence d'une base, un produit de formule (IVc):
(IVc) pour obtenir, après addition d'un acide, le produit de for-mule Ic.
(Ic) dans laquelle R représente un groupement de protection du radical amino, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (IIc):
(IIc) dans laquelle R a la signification précitée, par un produit de formule (Ab):
(Ab) dans laquelle Yb représente un ion tosyle et Zb représente un ion tosyle ou chloro, et par une base pour obtenir un produit de formule (IIIc):
(IIIc) produit de formule (IIIc) avec lequel on traite en présence d'une base, un produit de formule (IVc):
(IVc) pour obtenir, après addition d'un acide, le produit de for-mule Ic.
10. Procédé selon les revendications 7, 8 ou 9, ca-ractérisé en ce que le groupement de protection du radical amino R est choisi dans le groupe formé par les radicaux formyle, acétyle, éthoxy carbonyle, tert-pentoxycarbonyle, tert-butoxy carbonyle, chloracétyle, trifluoroacétyle, trityle et trichlo-roéthoxy carbonyle.
11. Procédé selon les revendications 7 ou 8, carac-térisé en ce que le groupement de protection du radical hydro-xyle R1a ou R1b est choisi dans le groupe formé par les radi-caux formyle, tétrahydropyrannyle, trityle, 1-méthyle, 1-méthoxy éthyle, acétyle et chloroacétyle.
12. Procédé selon les revendications 7, 8 ou 9, ca-ractérisé en ce que l'acylation du produit de formule IVa, IVb ou IVc est effectuée à une température inférieure à 0°C et dans un solvant choisi dans le groupe constitué par le chlorure de méthylène, le N,N-diméthylformamide, l'acétone, le tétra-hydrofurane ou un mélange de ces solvants.
13. Procédé selon les revendications 7, 8 ou 9, ca-ractérisé en ce que l'acylation du produit de formule IVa, IVb ou IVc est effectuée à une température voisine de 20°C et dans un solvant aqueux.
14. Procédé selon les revendications 7, 8 ou 9, ca-ractérisé en ce que la base utilisée lors de l'acylation du produit de formule IVa, IVb ou IVc est choisie dans le groupe formé par la triéthylamine, la N-méthyl morpholine, la pyridine, les carbonates et les carbonates acides de sodium et de potassium.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7830053A FR2439785A1 (fr) | 1978-10-23 | 1978-10-23 | Nouveau procede de preparation des produits derives de l'acide 7-amino-thiazolyl acetamido cephalosporanique |
| FR7830053 | 1978-10-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CA1124232A true CA1124232A (fr) | 1982-05-25 |
Family
ID=9214034
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CA338,145A Expired CA1124232A (fr) | 1978-10-23 | 1979-10-22 | Procede de preparation de produits derives de l'acide 7-amino-thiazolyl acetamido cephalosporanique |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5557593A (fr) |
| AT (1) | AT370418B (fr) |
| CA (1) | CA1124232A (fr) |
| CH (1) | CH643847A5 (fr) |
| DE (1) | DE2942797A1 (fr) |
| DK (1) | DK160312C (fr) |
| ES (1) | ES484639A1 (fr) |
| FR (1) | FR2439785A1 (fr) |
| GB (1) | GB2033390B (fr) |
| HU (1) | HU182572B (fr) |
| IT (1) | IT1188860B (fr) |
| NL (1) | NL7907789A (fr) |
| PT (1) | PT70316A (fr) |
| SE (1) | SE438679B (fr) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2945248A1 (de) * | 1978-11-13 | 1980-05-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Cephem-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antibakterielle pharmazeutische mittel |
| FR2462439A1 (fr) * | 1979-07-26 | 1981-02-13 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation de produits derives de l'acide 7-/(2-aryl) 2-hydroxyimino acetamido/cephalosporanique |
| US4252802A (en) * | 1980-03-13 | 1981-02-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxamic acid derivatives of 7-[(2-amino-4-thiazolyl)-oximino] cephalosporins |
| IL92810A (en) * | 1988-12-27 | 1994-12-29 | Lilly Co Eli | The process of acylation of the history of nectar and intermediate material for this process |
| KR950013578B1 (ko) * | 1993-04-10 | 1995-11-09 | 주식회사럭키 | 신규 티아(디아)졸 초산의 반응성 티오포스페이트 유도체 및 그의 제조방법 |
| TW369530B (en) * | 1993-06-10 | 1999-09-11 | Lucky Ltd | Process for preparing cephalosporin compounds from reactive organic acid derivatives |
| US5883247A (en) * | 1996-06-10 | 1999-03-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Preparation of cephem and isooxacephem derivatives |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5175091A (en) * | 1974-12-24 | 1976-06-29 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | Sefuarosuhorinkei koseibutsushitsunoseizoho |
-
1978
- 1978-10-23 FR FR7830053A patent/FR2439785A1/fr active Granted
-
1979
- 1979-08-06 SE SE7906605A patent/SE438679B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-10-02 ES ES484639A patent/ES484639A1/es not_active Expired
- 1979-10-15 PT PT70316A patent/PT70316A/fr unknown
- 1979-10-15 IT IT50568/79A patent/IT1188860B/it active
- 1979-10-16 GB GB7935808A patent/GB2033390B/en not_active Expired
- 1979-10-22 DK DK443879A patent/DK160312C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-10-22 HU HU79RO1038A patent/HU182572B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-10-22 CH CH946579A patent/CH643847A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-10-22 AT AT0687879A patent/AT370418B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-10-22 CA CA338,145A patent/CA1124232A/fr not_active Expired
- 1979-10-23 NL NL7907789A patent/NL7907789A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-10-23 JP JP13600879A patent/JPS5557593A/ja active Pending
- 1979-10-23 DE DE19792942797 patent/DE2942797A1/de not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2942797A1 (de) | 1980-04-30 |
| GB2033390B (en) | 1982-12-08 |
| SE7906605L (sv) | 1980-04-24 |
| IT1188860B (it) | 1988-01-28 |
| IT7950568A0 (it) | 1979-10-15 |
| PT70316A (fr) | 1979-11-01 |
| JPS5557593A (en) | 1980-04-28 |
| DK160312C (da) | 1991-07-29 |
| ATA687879A (de) | 1982-08-15 |
| HU182572B (en) | 1984-02-28 |
| FR2439785A1 (fr) | 1980-05-23 |
| NL7907789A (nl) | 1980-04-25 |
| FR2439785B1 (fr) | 1981-07-10 |
| DK443879A (da) | 1980-04-24 |
| SE438679B (sv) | 1985-04-29 |
| ES484639A1 (es) | 1980-06-16 |
| CH643847A5 (fr) | 1984-06-29 |
| DK160312B (da) | 1991-02-25 |
| AT370418B (de) | 1983-03-25 |
| GB2033390A (en) | 1980-05-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1175416A (fr) | Procede de preparation de produits derives de l'acide 7-/(2-aryl) 2-hydroxyimino acetamido/cephalosporanique | |
| EP0034536B1 (fr) | Nouvelles oximes dérivées de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkylthiométhyl 7-amino thiazolylacétamido céphalosporanique, leur préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant | |
| KR870000848B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| FR2468599A1 (fr) | Derives d'acide thiazolylacetique et procede de preparation | |
| EP0315518B1 (fr) | Céphalosporines comportant en position 3 un radical vinyle substitué, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments, les compositions les renfermant et les intermédiaires obtenus | |
| EP0088853B1 (fr) | Nouveaux dérivés de pyridinium thiométhyl céphalosporines, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| CA1124232A (fr) | Procede de preparation de produits derives de l'acide 7-amino-thiazolyl acetamido cephalosporanique | |
| CA1315274C (fr) | Procede de preparation de nouvelles oximes derivees de l'acide 3-substitue 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique | |
| CH629815A5 (en) | Oximes derived from 7-(aminothiazolylacetamido)cephalosporanic acid, process of preparation and pharmaceutical compositions | |
| CH688319A5 (fr) | Procédé pour la préparation du céfixime trihydraté. | |
| EP0153229B1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'acide 1-déthia 2-thia céphalosporanique, leur procédé et leurs intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant | |
| BE853545A (fr) | Nouveaux derives cephalosporines ayant un nouveau groupe 7-acyle et leur procede de fabrication | |
| CA1152061A (fr) | Procede de preparation de nouvelles oximes o-substituees derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique | |
| CH639388A5 (fr) | Cephalosporines derivees de l'acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(carboxymethoxyimino) acetamido/ 3-substitue cephalosporanique, leurs procedes de preparation et medicaments les renfermant. | |
| JPH0255436B2 (fr) | ||
| CA2111164A1 (fr) | Cephalosporines comportant en position 7 un radical oxyimino substitue, leurs procede et intermediaires de preparation et leur application comme medicaments | |
| EP0520880A1 (fr) | Nouvelles céphalosporines comportant un noyau 2-thia céphème, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et les nouveaux intermédiaires obtenus | |
| KR890002107B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| EP0076528B1 (fr) | Nouvelles oximes dérivées de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkylthiométhyl 7-amino thiazolylacétamido céphalosporanique et leur préparation | |
| FR2551757A1 (fr) | Nouveau procede de preparation d'antibiotiques du type cephalosporine | |
| FR2571056A1 (fr) | Derives de cephalosporine et leur procede de preparation | |
| CA1140113A (fr) | Procede de preparation de nouvelles oximes 0-substituees par un radical comportant un ammonium quatermaire et derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique | |
| FR2475046A1 (fr) | Nouveaux derives (2-imino-4-thiazolyl)-substitues d'oximinocephalosporines, utiles notamment comme agents antibacteriens, et leur procede de preparation | |
| CH618442A5 (en) | Process for the preparation of new penicillins and of new cephalosporins | |
| JPH0358351B2 (fr) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MKEX | Expiry |