NL7907789A - Nieuwe werkwijze ter bereiding van 7-aminothiazolyl- aceetamidocefalosporaanzuurverbindingen. - Google Patents
Nieuwe werkwijze ter bereiding van 7-aminothiazolyl- aceetamidocefalosporaanzuurverbindingen. Download PDFInfo
- Publication number
- NL7907789A NL7907789A NL7907789A NL7907789A NL7907789A NL 7907789 A NL7907789 A NL 7907789A NL 7907789 A NL7907789 A NL 7907789A NL 7907789 A NL7907789 A NL 7907789A NL 7907789 A NL7907789 A NL 7907789A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- carbon atoms
- hydrogen atom
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 91
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- -1 piperidino, morpholino Chemical group 0.000 claims description 144
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 32
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 32
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 32
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 claims description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 claims description 6
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 2
- 125000000457 gamma-lactone group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims 3
- LTUABJAYJRTHEH-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-1,2-oxazole Chemical compound CCC=1C=CON=1 LTUABJAYJRTHEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000246358 Thymus Species 0.000 claims 1
- 235000007303 Thymus vulgaris Nutrition 0.000 claims 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims 1
- 239000001585 thymus vulgaris Substances 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 4
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- MIHIJWOEDDPOLG-DUXPYHPUSA-N (2e)-2-methoxyiminoacetic acid Chemical compound CO\N=C\C(O)=O MIHIJWOEDDPOLG-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- PKPGSMOHYWOGJR-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound CON=C(C(O)=O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 PKPGSMOHYWOGJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 241001331845 Equus asinus x caballus Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZULJYVVAYGFYKU-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;chloroform Chemical compound CC#N.ClC(Cl)Cl ZULJYVVAYGFYKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 229920005557 bromobutyl Polymers 0.000 description 1
- 125000005998 bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006351 ethylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004968 halobutyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006533 methyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006178 methyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004372 methylthioethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphanyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)P(N(C)C)N(C)C XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000005934 tert-pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/6539—Five-membered rings
Description
- 1 - 1 1 ^793383/Αχ/cd
Aanvraagster: Société dite: ROUSSEL-rUClAF, te Parijs, frankrijk.
Titel: Nieuwe werkwijze ter bereiding van 7-aminothiazolyl-aceetamido~ cefalosporaanzuurverbindingen,
De uitvinding heeft betrekking op een nieuwe werkwijze ter bereiding van verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad in de vorm van het syn-isomeer, waarin R een beschermende groep van de aminogroep, n een geheel getal van 0-2, R- een beschermende 5 groep van de hydroxylgroepj een al dan niet verzadigde alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een groep „q .. , waarin R^ een groep COgR^, waarin Rg een R« 10 alkylgroep met 1-3 koolstofatomen of een gemakkelijk te verwijderen estergroep voorstelt, een nitrilgroep of een carbamoylgroep -CONHg voorstelt en R* en Rn elk een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen voorstellen.
een groep -C-R^, waarin X een zwavel- of zuurstofatoom en Rγ
15 X
een alkyl- of alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen, een fenylgroep of een groep -(CH2)n-N^ 8 voorstelt, waarin n een geheel getal van 0-4 voorstelt en RQ en ^ R^ al dan niet gelijk zijn en elk een beschermende groep van de aminogroep, een waterstofatoom of een alkyl-20 groep met 1-4 koolstofatomen voorstellen ofwel tezamen met het stikstofatoom een piperidino-, morfolino- of ftaalimidogroep vormen, waarbij Hg en R^ echter niet tegelijkertijd een waterstofatoom kunnen voorstellen, ~ ?10 een groep -C-CCLA’ , waarin A’ een gemakkelijk te verwijderea *5 *11 estergroep, R^ een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstof-atomen en R^ een fenyl- of nitrilgroep voorstelt, een γ-lacton met de formule: L_-O_ 7907789 •1 — 2 -of een groep -(CH^R.jg voorstelt, waarin n’ een geheel getal van 1-4 en θθη alkoxygroep of een groep c (<»n· 5 T 8 koolstofatomen, waarbij n’s een geheel getal
Alk-S -η van 0-2 voorstelt, een groep -üfNa , waarin R^ en R^ een waterstofatoom, een beschermende groep van^ de aminogroep of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstellen, waarbij R^ en R^ niet tegelijker-10 tijd een waterstofatoom kunnen voorstellen, of R^ en R^ met het stikstofatoom een ftaalimido- of 1-pyridinylgroep vormen, ofwel, wanneer n' ongelijk is aan 1, R^ een nitrilgroep, ofwel R^ een groep -0γΚΞ9 , waarin X' een zwavelatoom of, wanneer n' ongelijk is aan 1, X een zuurstofatoom voorstelt, een 4-niethyl- of 4-amino-1,3-15 thiazool-2-ylgroep, een 1,2,3,4-tetrazool-5-ylgroep, een azidogroep, een acylgroep met 2-4 koolstofatomen, een halogeenatoom of een groep -S-R^ voorstelt, waarin R^ een fenylgroep of een aromatische heterocyclische groep met 5 of 6 atomen in de ring met 1-4 hetero-atomen, gekozen uit zwavel, stikstof en zuurstof, waarbij de fenylgroep en 20 de heterocyclische groep eventueel gesubstitueerd kunnen zijn door één of meer groepen gekozen uit amino-, nitro-, alkyl- met 1-4 koolstofatomen of nitrilgroepen,
Rg een waterstofatoom of een gemakkelijk te verwijderen ester-groep voorstelt en 25 Rj en R^ de volgende betekenissen bezitten; ofwel R^ een waterstofatoom en R^ een^aterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, ofwel R^ een waterstofatoom en Rj een chloor- of methoxygroep, een alkyl-, cycloalkyl- of alkylthiogroep met ten hoogste 5 koolstof-30 atomen, een groep -CHg-S-R-jg, waarin R^g een stikstof bevattende heterocyclische groep, een acylgroep met 2-4 koolstofatomen, een 2-oxo (JH) thiazolin-4-yl-carbonylgroep of 3-methyl-1, 2-oxazol-5**yl-carbonyL-groep, een acetoxymethyl- of carbamoyloxymethylgroep, een groep -NH-C-Alk , waarin Alk 1-4 koolstofatomen bevat, ofwel, wanneer R., 35 een 0 beschermende groep van de hydroxylgroep, een al dan niet ver-'zadigde alkylgroep met ten hoogste 4 koolstofatomen of een groep 7907789 -3 - “^CH2^na"Sa1 voors‘tel'fc» waarin Β&1 een groep -CQgBga, waarin fi^& een gemakkelijk te verwijderen estergroep voorstelt, een groep ✓ai3a „ , , , waarin fi^a een beschermende groep van de aminogroep vpoi- stelt, of een benzoylgroep voorstelt, B^ een azidomethylgroep voor- 5 stelt, waarbij E^ niet een beschermende groep van de hydroxylgroepj een al dan niet verzadigde alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of een E* groep kan voorstellen, wanneer B^ een groep -CHg-S-B.^ voor-
BH
stelt, waarin E^g een 2-ozo (3H)-thiazolin-4-yl-carbonyl— of 3-me-10 thyl-1,2-oxazol-5-yl~carbonylgroep voorstelt, welke werkwijze daardoor gekenmerkt is, dat men een verbinding met formule 2 van het formuleblad, in de vorm van het syn-isomeer, waarin E en E«j de eerder genoemde betekenissen bezitten en Ad een waterstofatoom, een alkali-metaal-equivalent of een equivalent van een stikstof bevattende orga-13 nische base voorstelt, behandelt met een verbinding met formule A van het formuleblad, waarin Y en Z zodanige betekenissen bezitten, dat Y een tosyl- of mesylion en Z een halogeenion voorstelt, ofwel Y en Z elk een tosylion voorstellen, ofwel Y en 2 elk een mesylion voorstellen, en eventueel met een base, onder vorming van een verbinding 20 met formule 3 van het formuleblad, in de vorm van het syn-isomeer, waarmee men eventueel in aanwezigheid van een base een verbinding met formule 4 van het formuleblad behandelt, waarin Eg' gelijk is aan Eg of een alkalimetaal-equivalent of een equivalent van een stikstof bevattende organische base voorstelt en B^, B^ en ns de eerder genoen-23 de betekenissen bezitten, en na toevoeging van een zuur een verbinding met formule 1 verkrijgto
De beschermende groep van de aminogroep, die* door E voorgeste Ld kan worden, kan bijvoorbeeld een alkylgroep met 1-6 koolstof at omen, bij voorkeur een tert.butylgroep of tert.amylgroep zijn» E kan tevens 30 een alifatische acylgroep, een aromatische of helseocyclische acylgroe > of een carbamoylgroep voorstellen»
Bijvoorbeeld kunnen genoemd worden de lagere alkanoylgroepen zoals bijvoorbeeld de formyl-, acetyl-, propionyl-, butynyl-, isobuty · nyl-, valeryl-, isovaleryl-, oxalyl-, succinyl- of pivaloylgroep, de 35 'lagere alkoxy- of cycloalkoxycarbonylgroepen, zoals bijvoorbeeld de 7907789 - 4 - methoxycarbonyl-, ethoxycarbonyl-, propoxycarbonyl-, 1-cyclopropyl-ethoxycarbonyl-, isopropoxycarbonyl-, butoxycarbonyl-, tert.butoxycarbo-nyl-, pentyloxycarbonyl-, tert«pentoxycarbonyl- of hexyloxycarbony1-groep, de benzoyl-, toluoyl-, nafthoyl-, ftaloyl-, mesyl-, fenylacetyL-5 en fenylpropionylgroep Jtr? de arylalkoxycarbonylgroepen zoals de benzy L-oxycarbonylgroepo
De acylgroepen kunnen gesubstitueerd zijn, bijvoorbeeld door een chloor-, broom-, jodium- of fluoratoom, zoals bijvoorbeeld de chlooracetyl-, dichlooracetyl-, trichlooracetyl-, trifluoracetyl- of 10 broomacetylgroep.
De substituent B kan tevens een lagere aralkylgroep zoals een benzyl-, 4-^6thoxybenzyl- of fenylethyl-, trityl-, 3,4-dimethoxybenzy; of benzhydrylgroep voorstellen.
De substituent B kan tevens een halogeenalkylgroep zoals de i 15 trichloorethylgroep voorstellen.
De substituent B kan voorts een chloorbenzoyl-, paranitrobenzoyl-para-tert.butylbenzoyl-, fenoxyacetyl- caprylyl-, n-decanoyl-, acryloyl-of trichloorethoxycarbonylgroep, of tevens een methylcarbamoylgroep, fenylcarbamoylgroep, nafthylcarbamoylgroep alsmede de overeenkomstige 20 thiocarbamoylgroepen voorstellen*
De betekenissen van B zijn niet tot de voorafgaande lijst beperkt. Vanzelfsprekend kunnen andere beschermende groepen van amino-groepen, die in het bijzonder bekend zijn in de peptidechemie, eveneens toegepast worden.
25 De beschermende groep van de hydroxylgroep, die door B^ voorgi- steld kan worden, kan gekozen worden uit een acylgroep, zoals bijvoor·· beeld een formyl-, acetyl-, chlooracetyl-, broomacetyl-, dichlooracetyl-, trichlooracetyl-, trifluoracetyl-, methoxyacetyl-, fenoxyaceiyl-, benzoyl-, benzoylformyl- of p-nitrobenzoylgroep. Vonrts kunnen genoemc 30 worden de ethoxycarbonyl-, methoxycarbonyl-, propoxycarbonyl-, βββ-trichloorethoxycarbonyl-, benzyloxycarbonyl-, tert,butoxycarbonyl-, 1-cyclopropyle thoxycarbonyl-, te trahydropyrannyl-, te trahydrothiopyrai -nyl-, methoxytetrahydropyrannyl-, trityl-, benzyl-, 4-methoxybenzyl-, benzhydryl-, trichloorethyl-, 1-methyl-1-methoxyethyl- en ftaloylgroe-35 pen.
79 0 7 7 8 S
— 5 -
Tevens kunnen andere ac.*ylgroepen, zoals de propionyl-, buty*· ryl-, isobutyryl-, valeryl-, isovaleryl-, oxalyl-, succinyl- en piva«' loylgroepen genoemd worden«
Daarbij kunnen genoemd worden de fenylacetyl-, fenylpropiony;,-, 5 mesyl-, chloorbenzoyl-, para-nitrobenzoyl-, para-%ert.butylbenzoyl-, caprylyl-, acryloyl-, methylcarbamoyl-, fenylcarbamoyl- en nafthyl-carbamoylgroepen·
Andere betekenissen van R.j zijn o.a» een methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, sec.butyl-, tert.butyl-, vinyl-, allyl-, 10 propargyl-, ethynyl- of butenylgroep. R* en Rw kunnen een methyl-, ethyl-, propyl- of isopropylgroep voorstellen» .een
Me betekenissen van Rg kunnen/methyl-, ethyl-, propyl-, of isopropylgroep en in het bijzonder van de gemakkelijk te verwijderen estergroepen de met alkylgroepen gevormde esters genoemd worden, zoals *1.5 de butyl-, isobutyl-, tert.butyl-, pentyl- en hexylesters. Toorts kunnen genoemd worden; acetoxymethyl-, propionyloxymethyl*,-butyrylme-thyl-, valeryloxymethyl-, pivaloyloxymethyl-, 2-acetoxyethyl-, 2-propionyl oxy ethyl- en 2-butyryloxymethylesters.
Verder kunnen genoemd worden een 2-mesylethyl-, 2-joodethyl-, 20 βββ-trichloorethyl-, vinyl-, allyl-, ethynyl-, propynyl-, benzyl-, 4-methoxybenzyl-Λ 4"öitrobenzyl-, fenylethyl-, trityl-, difenylmethyl-of 5,4-dimethoxybenzylester»
Tevens kunnen genoemd worden de fenyl-, 4-chloorfenyl-, toerlof tert.butylfenylester, 25 De groep -G-Βγ, die door voorgesteld kan worden, kan een
X
acetyl-, propionyl-, butyryl-, isobutyryl-, valeryl-, isovaleryl-of tert.valerylgroep alsmede de overeenkomstige zwavelverbindingen, zoals de thioacetylgroep, zijn.
30 Tevens kunnen genoemd worden de methoxycarbonyl-, ethoxycarbc- nyl-, propyloxycarbonyl-, isopropyloxycarbonyl-, butoxycarbonyl-, isobutyl oxyc ar bony 1- en tert.butoxycarbonylgroepen alsmede de overeenkomstige zwavelverbindingen zoals de methoxythiocarbonylgroep.
Andere betekenissen zijn o.a» de ÜT-methylcarbamoyl-, N,N-di-35 me thylc arbamoyl-, dimethylaminoacetyl-, methylaminopropionyl-, di- 1 me thylaiainopropionyl-, aminovaleryl-, dime thyl amino vale ryl-, H-piperi‘- 7907789 -6- dinocarbonyl-, N-piperidinoAcetyl-, R-piperidinopropionyl-, R-ftalimi-docarbonyl-, N-ftalimidoacetyl-, N-ftalimidopropioiiyl- en de benzoyl-groepe
Wanneer R.j een groep -(CH2)nt£.j2 vooistelt, kunnen als beteke-5 niesen genoemd worden een methoxymethyl-, methoxyethyl-, ethoxyethyl-, methoxypropyl-, methylthiomethyl-, methylthioethyl-, ethylthiomethyl-of ethylthioethylgroep alsmede de zwavel-bevattende groepen, waarvan het zwavelatoom geoxydeerd is, zoals bijvoorbeeld een methylsulfinyl-methylgroep of methylsulfonylmethylgroep.
10 Sevens kunnen genoemd worden een beschermde aminoethyl-, methylaminomethyl-, dimethylaminomethyl-, dimethylaminoethyl-, dime-thylaminopropyl-, ftalimidomethyl-, ftalimidoethyl-, ftalimidopropyl-, R-pyridinylmethyl-, R-pyridinylethyl-, N-pyridinylpropyl-, carbamoyl-methyl-, thiocarbamoylmethyl-, carbatfylethyl-, carbamoylpropyl-, thit-15 carbamoylethyl-, 4-aminothiazol-2-yl~methyl-, 4-me thylthiazol-2-yl-methyl-, 1, 2,3>4-tetrazol-5-yl-Biethyl-, 1,2,3,4-tetrazol-5-yl-ethyl-, acetylmethyl-, acetylethyl-, propionylmethyl-, propionylethyl-, broomethyl-, broommethyl-, broompropyl-, broombutyl-, joodmethyl-, joodethyl-, joodpropyl-, joodbutyl-, chloormethyl-, chloorethyl-, 20 chloorpropyl-, chloorbutylgroep, alsmede de vertakte halogeen-bevat-tende groepen overeenkomende met de halogeen-propyl- of halogeen-butylgroepen.
Wanneer Rg of een beschermende groep van de aminogroep voorstelt, kan deze groep gekozen worden uit de voor R vermelde groepen^ 23 waarbij A* dezelfde betekenissen kan bezitten als de substituent Rg« kan dezelfde verzadigde alkylgroepen voorstellen als R^, kan bijvoorbeeld een fenylgroep of een 1,2,3-, 1,2,5-, 1,2,4- of 1.3.4- thiadiazolyl-, 1-H-tetrazolyl-, 1,3-thiazolyl-, 1,2,3-» 1,2,4- of 1.3.4- triazolyl-, 1,2,3-, 1»2,4-» 1,2,-5- of 1,3,4-oxadizolylgroep 30 voorstellen, waarbij deze groepen al dan niet gesubstitueerd kunnen zijn door één of meer groepen gekozen uit de methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, tert.butyl-, nitril-, nitro- of amino-groepen. Rg ksm d-ezelfdè betekenissen van af te splitsen estergroepen bezitten als de substituenten Rg en A*.
35 De heterocyclische groep, die door R1g voorgesteld kan worden, 7907789 -7 _ kan gekozen worden uit de eerder genoemde betekenissen voor E^· kan tevens één van de eerder genoemde heterocyclische groepen, gesubstitueerd door een alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen, zoals een me-thoxy-, ethoxy-, propyloxy-, isopropyloxy-, butyloxy-, isobutyloxy-5 of tert.butyloxygroep voorstellen. E16 kan een acylgroep zoals een acetyl*·, propionyl- of butyrylgroep voorstellen*
Als voorkeurs betekenissen van E^ kunnen genoemd worden de acetyl-, 1-methyltetrazolyl-, 2-me thyl-1,3,4-thiadi%olyl-, 5-methyl- 1,2,4-thiadifcol~5-yl-, 3-methoxy-1,2,4-thiadiazolyl-, 1,3,4-thiadia-10 zolyl-5-yl, 2-amino-1,3,4-thiadiazol-5-yl-, J-hydroxycarbonylmethyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl, 5~methoxy-1,2,4-thiadiazol-3-yl-, 4-methyl-5-hydro-xycarbonylme thyl-1,3-thiazol~2-yl- en 1-dime thylaminoe thyl-1,2,3* 4-·te -trazol-5-ylgroep.
let halogeenion, dat door Z voorgesteld kan worden, is een 15 chloor-, broom-, jodium- of fluorion, bij voorkeur een chloorion.
Ad kan een waterstofatoom of een alkalimetaal zoals natrium of kalium voorstellen, Ad kan tevens een equivalent van een organisch» stikstof base, bij voorkeur een trialkylamine zoals triethylamine voor* stellen. Ad stelt echter bij voorkeur een waterstofatoom voor. In een 20 dergelijk geval wordt de inwerking van de verbinding A op de verbind!ig met formule 2 gevolgd door inwerking van een base zoals bijvoorbeeld triethylamine of een ander trialkylamine.
Wanneer Ad bijvoorbeeld een equivalent van een organische stikstofbase voorstelt, is de toevoeging van een dergelijke base niet 25 noodzakelijk.
E*2 kan de eerder voor Eg of Ad genoemd^betekenissen bezitten,
De reaktie van een verbinding met formule 3 met de verbinding met formule 4 wordt bij voorkeur uitgevoerd in aanwezigheid van ean base, die gekozen kan worden uit de groep van triethylamine, tributyl-30 amine, N-methylmorfoline, pyridine, een picoliner natrium- of kalium-carbonaat of -hLcarbonaat. Hen kan echter ook een andere soortgelijke organische of anorganische base toepassen·
De bij voorkeur' toegepaste basen zijn triethylamine of natriumbicarbonaat.
35 __ Het zuur, dat toegepast wordt voor de verkrijging van de ver- 7907789 _ 8 _ binding net formule 1, kan gekozen worden uit de groep van azijnzuur, mierezuur, trifluorazijnzuur, zoutzuur of verduni zwavelzuur·
Bij voorkeur gebruikt men azijnzuur of zoutzuur.
5 Be reaktie van de verbinding met formule A met de verbinding van formule 2 kan met voordeel uitgevoerd worden in een organisch oplosmiddel zoals aceton, methyleenchloride, IT,H-dimethylformamide, tetrahydrofuran of een mengsel van deze oplosmiddelen.
Men kan tevens gebruik maken van andere oplosmiddelen zoals 10 dioxan, acetonitrilT chloroform, dichloorethaan of ethylacetaat. Men kan de reaktie tevens uitvoeren in een overmaat hexame thylfosfortri-amide ·
Deze reaktie wordt bij voorkeur uitgevoerd bij een temperatuur tussen 0 en 20°Co 15 Het verloop van de reaktie van de verbinding met formule 3 met de verbinding met formule 4 kan in sterke mate beinvloed worden door de temperatuur en de aard van het toegepaste oplosmiddel.
Aldus heeft men waargenomen, dat bij uitvoering van de reaktie in een organisch oplosmiddel^ bij voorkeur aceton, methyleenchlo-20 ride, N,ÏT-dimethylformamide of tetrahydrofuran, de reaktietemperatuur lager moet zijn dan 0°C en bij voorkeur veel lager, d.w.z. omstreeks -90 tot -40°S.
Vanneer de acyleringsreaktie van de verbindingen met formule 4 net de verbindingen met formule 3 daarentegen uitgevoerd in een wa-25 terig oplosmiddel, kan de reaktie uitgevoerd worden bij kamertemperatuur, d.w.z. omstreeks 20°C.
Onder een waterig oplosmiddel verstaat men water of een mengsel van water en een daarmee mengbaar oplosmiddel zoals bijvoorbeeld aceton, hexamethylfosfortriamide of dimethylformamide.
30 De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op een werk wijze voor de bereiding van verbindingen met formule 1a overeenkomende met verbindingen met formule 1A waarin B. een beschermende groep van de aminogroep voorstelt, B1 de groep voorstelt, waarbij E-, een beschermende groep van de hydroxylgroep, een al dan niet verza-35 „digde alkylgroep met ten hoogste 4 koolstofatomen, een groep -CILj-GOjR^, 7907789 -9 -
waarin £ga een gemakkelijk te verwijderen estergroep voorstelt, een groep B
-0¾)..->Nï1s* '4, , waarin ü* een geheel getal van 1-4 en één van de groepen £ of a 13a 5 een waterstofatoom en de andere een beschermende groep van de aminogroep voorstelt, fi^ een waterstofatoom voorstelt, £^ de groep S5a voorstelt, waarbij E^a een methylgroep, een acetoxymethyl- of carbamoyloxymethylgroep, een groep ACÏÏg-S-R.^, waarin een acetyl-, 1- methyltetrazolyl- of 2-methyl-1,3>4’“thiadiazol-5**ylg^oep voorstelt, 10 of een azidomethylgroep voorstelt, na gelijk is aan n* , waarbij n' gelijk is aan 0 of 1, en £g een waterstofatoom of een gemakkelijk te verwijderen estergroep voorstelt, welke werkwijze daardoor gekenmerki is, dat men een verbinding met formule 2a van het formuleblad, waarin £ en £^a de eerder genoemde betekenissen bezitten, behandeld met een 13 verbinding met formule A, waarin Y en Z de eerder genoemde betekenissen bezitten en met een base onder vorming van een verbinding met formule 3a» waarmee men in aanwezigheid van een base een verbinding met formule 4a, waarin n'g en R^a de eerder genoemde betekenissen bezitten, behandelt en na toevoeging van een zuur een verbinding met 20 formule 1a verkrijgt.
De toegepaste reagentia en de werkomstandigheden zijn hetzelfde als de eerder vermelde.
De uitvinding heeft meer in het bijzonder betrekking op een werkwijze ter bereiding van een verbinding met formule 1b, waarin £ 25 een beschermende groep van de aminogroep en £^ een beschermende groe? van de hydroxylgroep, een methylgroep of een groep -CHg-COg-R^ voorstelt, waarin R^a een gemakkelijk te verwijderen estergroep voorstelt en fi^ een acetoxymethyl-, 1-methyl-tetrazol-5-yl-thiomethyl- of 2- methyl-1,3»4-thiadiazol-5-yl-thiomethylgroep voorstelt, welke werk-30 wijze daardoor gekenmerkt is, dat men een verbinding met formule 2b van het formuleblad, waarin E en £.^ de eerder genoemde betekenissen bezitten, behandelt met‘de verbinding met formule Ab van het formuleblad, waarin Yb een tosylion en Zb een tosyl- of chloorion voorstelt, en met een base, onder vorming van een verbinding met formule 3b van 7907789 _ 10_ het formuleblad, waarmee men in aanwezigheid van een base een verbinding met formule 4b van het formuleblad, waarin R^ de eerder genoemde betekenissen bezit, behandelt en na toevoeging van een zuur de verbinding met formule 1b verkrijgt* 5 De werkomstandigheden zijn hetzelfde als de eerder vermelde.
Tenslotte is de uitvinding zeer in het bijzonder gericht op de bereiding van een verbinding met formule 1c van het formuleblad, waarin R een beschermende groep van de aminogroep voorstelt, welke werkwijze daardoor gekenmerkt is, dat men een verbinding met formule 10 2c van het formuleblad, waarin R de eerder genoemde betekenis bezit, behandelt met een verbinding met formule Ab van het formuleblad, waarin 7b en Zb de eerder genoemde betekenissen bezitten, en met een base onder vorming van een verbinding met formule 3c van het formuleblad, waarmee men in aanwezigheid van een base een verbinding met 13 formule 4c behandelt en na toevoeging van een zuur een verbinding met formule 1c verkrijgt.
De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op de bereiding van de verbindingen met formules 1, 1a, 1b en 1c, waarin de beschermende groep van de aminogroep R gekozen is uit de formyl-, ace-20 tyl-, ethoxycarbonyl-, tert o pentoxyc arbony1-, tert.butoxycarbonyl-, chlooracetyl-, trifluoracetyl-, trityl- en trichloorethoxycarbonyl-groepen, alsmede de bereiding van de verbindingen met formules 1, 1a en 1b, waarin de beschermende groep van de hydroxylgroep R^, R^a, R^ gekozen is uit de formyl-, tetrahydropyrannyl-, trityl-, 1-methyl-, 1-25 methoxyethyl-, acetyl- en chlooracetylgroepen.
De bereiding kan zodanig uitgevoerd worden, dat de acrylering van de verbindingen met formules 4, 4a, 4b en 4c ofwel uitgevoerd wordt bij een temperatuur beneden 0°0 en in een oplosmiddel, gekozen uit methyleenchloride, R,N-dimethylformamide, aceton, tetrahydrofurar, 30 of een mengsel van deze oplosmiddelen, ofwel bij een temperatuur' omstreeks 20°C en in een waterig oplosmiddel, en men de bij de omzetting van de verbindingen met formules 4, 4a, 4b en 4c toegepaste base kiest uit de groep van triethylamine, H-methylmorfoline, pyridine, natrium-of kaliumcarbonaat of -bicarbonaat.
35 De als uitgangsverbindingen toegepaste verbindingen met for- 79 0 7 7 8 9 - 11 - . mule 2 kunnen als volgt morden bereid.
Se verbindingen, waarin een beschermende groep van de hy droxylgroep of een al dan niet verzadigde alkylgroep voorstelt, kunnen bereid worden op de in het Belgische octrooischrift 850.662 5 beschreven wijze.
Se andere verbindingen met formule 2 kunnen bereid worden uitgaande van een verbinding met formule K van het formuleblad, in de vorm van het syn-isomeer, E' door inwerking van een verbinding met formule Hal-C-R^ R" 10 , waarin Hal een halogeenatoom voorstelt en R', Ett en E^ de eerder genoemde betekenissen bezitten, of door inwerking van een funktioneel derivaat zoals een zuurhal5- genide of een anhydride van de groep -C-R*7
n l X
15 , waarin E'^ een alkylgroep, alkoxygroep, fenylgroep of een groep “ (CE } ' 2'n > waarin Rg en E^ de eerder genoemde betekenissen bezitten, voorstelt, of R10 door inwerking van een verbinding met de formule Y-C -C0oA* i £ »11 20 , waarin Y een halogeenatoom, een sulfaat- of een sulfonaatgroep voor·· stelt en R1g, en A* de eerder genoemde betekenissen bezitten, of dgor inwerking van een verbinding met de formule 25 , waarin Y^ dezelfde betekenissen bezit als Y, of door inwerking van een verbinding met de formule Y^CHg^jE'-jg» waarin n’ en Y de eerder genoemde betekenissen bezitten en B?12 een acyl-, alkylthio- of alk oxy groep of een halogeenatoom voor·· stelt.
30 Uitgaande van de verbindingen met formule L van het formule blad, die verkregen worden door inwerking van een verbinding met de formule Hal(CH2)nHal op een verbinding met formule K, kan men door in·· werking van pyridine, een alkalimetaalazide, een verbinding met formule 7907789 _ 12 _ NH ILjj of een verbinding met formule HS-S^ de gewenste overeenkomstige verbindijngen met formule 2 bereiden, ofwel door inwerking van een verbinding met formule Y-(CH2)n-C3ï onder vorming van een verbinding met formule M, die men volgens gebruikelijke methoden om kan 5 zetten in verbindingen, waarin a12 een groep -C-NH2
X
voorstelt, die men vervolgens om kan zetten ia verbindingen, waarin een 4-methyl- of 4-amino-1,3-thiazol-2-ylgroep voorstelt, door inwerking van een verbinding met de formule 7 10 ^Hal , waarin een methyl- of aminogroep en Hal een halogeenatoom voorstelt, ofwel behandelt men een verbinding met formule I met een azide ter vorming van verbindingen met formule 2, waarin H^2 een 1,2,3,4-tetrazol-5-ylgroep voorstelt» 15 De verbindingen met formule A worden bereid volgens de methods beschreven in JAGS Hf 20 (1969)» Voorbeelden hiervan worden nog in de hierna volgende beschrijving gegeven» J)e verbindingen met formule 3 waarin een waterstofatoom en een chlooratoom, methoxy-, alkyl-, cycloalkyl-, alkylthio-, 20 acetoxymethyl-, carbamoyloxymethylgroep of een groep HH-C-Alk n 0 voorstelt, zijn bekend uit de literatuur of kunnen gemakkelijk bereid worden volgens in de literatuur vermelde methoden»
Evenzo kunnen de verbindingen met formule 3, waarin de groop GHg-S-H^ voorstelt, gemakkelijk uitgaande van 7-Aninocefalosporaan-25 zuur bereid worden door een nucleofiele uitwisselingsreaktie <>
De verbindingen met formule 3, waarin een waterstofatoom en een alkylgroep voorstelt, kunnen bereid worden volgens de in he : Duitse octrooischrift 2 412 513 beschreven werkwijze. De verbindingen , waarin en B^ elk een waterstofatoom voorstellen, zijn beschreven 30 in de Duitse octrooiaanvrage 2 151 5^7· De verbindingen met formule 3» waarin n verschilt van 0, kunnen bereid wörden volgens de in de S ·*
Nederlandse octrooiaanvrage 73-09918 beschreven werkwijze.
De uitvinding zal nader toegelicht worden door de hierna volgende, niet beperkende voorbeelden» 7907789 -13 -
Voorbeeld I.
3-Acetoxymethyl-7-[2-(tritylamino-4-thiazol-yl) 2-methoxyiminoaceet-amidoj cef-3-em-4-carbonzuur, syn-isomeer.
Trap A:
Tosylzout van 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetoxy- 5 tris dimethylaminofosfonium, syn-isomeer.
3
Hen brengt 120 cm metbyleenchloride onder stikstof en voegt 34 g 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoazijnzuur toe.
3
Men dampt bij normale druk 30 cm metbyleenchloride af. Men koelt tot ongeveer 0°C en voegt aan de verkregen suspensie in ongeveer 5 min.
10 een oplossing toe, die bereid is door 64»6 g hexamethylfosfortriamide in 12,9 8 tosylchloride gedurende 15 min. bij 15-20°C te roeren. Men roert de verkregen oranje kleurige oplossing onder stikstof bij ongeveer 0°G nog 30 min. Men voegt dan onder roeren en onder stikstof o 3 bij 0 C in 3 min. 12,6 cm triethylamine toe. Men roert nog 30 min.
15 onder stikstof bij 0°C.
Trap B: 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxy-imino-aceetamidoJcef-3-em-4-carbonzuur, syn-isomeer.
Men koelt de verkregen oplossing tot -70°C en voegt onder roeren en stikstof in 15 min. een onder stikstof en bij 0°C vers be-20 reide oplossing van 12,27 g 7~eminocefalosporaanzuur, 185 cnr methy-leenchloride en 19 cm^ triethylamine toe. Ba de toevoeging roert men nog 1 uur bij -70°0. Men voegt vervolgens in één keer 20 cm^ zuiver azijnzuur toe, waarbij men de temperatuur laat stijgen. Men roert onder stikstof en brengt de temperatuur opnieuw op 0°G. Men giet het 25 reaktiemengsel vervolgens in 500 cm^ gedemineraliseerd water. Men roert en decanteert en extraheert de waterige fase opnieuw met 100 cm^ metbyleenchloride. Men wast de methyleenchloride-fasen met 4 x 250 cm^ gedemineraliseerd water. Men dampt de organische fase onder verminderde druk in een bad bij 20-25°C in tot droog. Men neemt het droge ex-30 trakt, dat de vorm bezit van een hars, op in 500 cm^ gedemineraliseerd water. Men roert bij ongeveer 20°G tot het hars omgezet is in een kristallijne suspensie.'Men roert nog 30 min. bij ongeveer 20°C en zuigt af. Men wast met 5 x 100 cm^ gedemineraliseerd water. Men droogt onder verminderde druk bij ongeveer 30°C. Men verkrijgt het ruwe pro— 35 l-dukt, dat 2-4$ water bevat. _____ 7907789 - H-
Yoorbeeld II.
3-Aeetoxymethyl-7-[2-(2-tritjïlamino-4-thiazolyl)-2-methoxyim:ino-aceetamido]cef-3-em-4-carbonzuur, syn-isomeer.
Trap Ai Tosylzout van 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino- 5 acetoxy-tris-dimethy1aminofosfonium, syn-isomeer.
Hen brengt onder stikstof 42,1 g 2-(2-tritylamino-4-thiazolyj) 3 3 -2-methoxyimino-azijnzuur in 100 cm zuivere ace ton en 18 cm dime- thylformamide. Hen brengt de suspensie onder roeren en onder stikstol- druk op 0 + 2°C en voegt in 15 mino bij 0 + 2°C een oplossing van *1 π ? υ 7 car hexamethylfosfortriamide en 15,75 g tosylchloride toe. Men o 3 voegt vervolgens in 15 min0 bij 0 + 2 C 15,3 om triethylamine toee Men roert vervolgens 30 min0 onder stikstof bij 0 + 2°C*
Trap Bi 3-Acetoxymethyl-7-[2«(2-trityiamino«4-thiazolyl) -2-methoxyimino-aceetamidoJcef-3-em-4-carbonzuur, syn-isomeer* 15 Men brengt de verkregen oplossing op een temperatuur van -70°C en voegt in 15 mino 55,5 cm^ dimethylformamide, 15 g 7-amino- 3 cefalosporaanzuur en 23 csr triethylamine toee Men roert 1 uur bij «70 + 2°C en voegt vervolgen^/bij -70 ± 2°C 24 cm^ azijnzuur toe* Men ö "" 3 roert 15 min* bij -7° + 2 C en voegt vervolgens 30 cm gedeminerali- 20 seerd water toe* Men laat de temperatuur stijgen tot -12, -15°C en 3 precipiteert vervolgens in 1800 cm gedemineraliseerd water, dat 360 g natriumchloride bevat* Men roert 30 min* bij 20°C, zuigt af, wast met water en droogt onder vacuum* Men verkrijgt het gewenste produkt* 25 Yborbeeld lil* 3-Ace t oxyme thy 1-7 - [.2-( 2-tri tylamino-4c· thi az oly 1)-2-me thoxy-imino-aceetamidoj oef-3-em-4-carbonzuur, syn-isomeer*
Trap A: Tosylzout van 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetoxy-tris-dimethylaminofosfonium, syn-isomeer* * , 30 Men brengt onder stikstofdruk 25,8 g tosylchloride in 126 cm' hexamethylfosfortriamide* Men roert 30 min* bij 18-20°G, koelt tot 0 + 2°G en voegt vervolgens 61 cm^ dimethylformamide en 69 g .2-(2-tritylamino-4-1^azolyl)-2-methoxyimino-azijnzuur toe* Men roert 15 min* bij 0 + 2°G en voegt vervolgens aan de oplossing in 10 min* 35 __bij 0 + 2°G 25,2 cm^ triethylamine toe* Men roert 30 min* bij 0 + 2°<J _________________ 79 0 7 7 es - 15- t onder stikstof·
Trap Bs 3-&cetoxymethyl-7"*[.2,"(2-tritylamino-4"thiazolyl)-2-methoxy~ imino-aceetamidojcef-3-em-4-carbonzuur, syn-isomeer.
Men brengt de in trap A verkregen oplossing onder roeren op 5 «65» -70°C in een mengsel van 86 cm^ dimethylformamide, 24,6 g 7-amino-cefalosporaanzuur en 38 car trietbylamine · Men roert 2 uur bij -*65 C, -7Q°C ^ader stikstof druk en voegt vervolgens onder handhaving op deze temperatuur 4¾ cm^ azijnzuur toe· Men roert I5 min· en voegt vervolgens bij -»65#C 50 om'* gedemineraliseerd water toe· Men brengt 10 de temperatuur op -12* J50C en precipiteert in een mengsel van 1,9 liter gedemineraliseerd water en 390 g natriumchloride · Men roert 30 min· bij 2Q°C, zuigt af, wast met gedemineraliseerd water en verkrijgt 383 g van een vo*chtig produkt· Men neemt dit produkt gedurende 1 nacht bij 20 °C op in 664 cm^ water met 30$ ace ton· Men zuigt af, 15 wast met gedemineraliseerd water, droogt onder vacuum bij 20°G in aanwezigheid van kaliumhydroxyde en verkrijgt het gewenste produkt· Voorbeeld 17· 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxy- imino-aceetamidoJcef-3-em-4"Carbonzuur syn-isomeer* 20 Trap As Tosylzout van 2-(2-tritylamino-4~thiazolyl)-2-methoxyimino- acetoxy-tris-dimethylaminofosfonium, syn-isomeer· O 3
Men mengt bij 20 + 2 C 64Ο cm watervrij hexamethylfosfor- triamide en 77 8 tosylchloride. Men houdt het mengeel gedurende 30 min» onder roeren en onder stikstof op 18-20°C· Men voegt druppelsgewijs 25 onder handhaving van de temperatuur dp 18-20°C 206 g 2-(2-tri1ylamino- 4-thiazolyl)-2-methoxyimino-azijnzuur met een zuiverheid van 87$ toe·
Men verkrijgt een oplossing, die men 10 min· onder roeren en onder stikstef op 18-20°C houdt* Men voegt vervolgens in 15 min· onder hand- o 3 having van de temperatuur op 18-20 C 56,2 cnr triethylamine toe en 30 houdt de verkregen oplossing 30 min· onder roeren en onder stikstof op 18-20°C·
Trap B: 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyimiao -aceetamidoJcef-3-em-4-carbonzuur, syn-isomeer.
Men bereidt een verse oplossing op de volgende wij zej 3 o 35 _ Men koelt 1000 car methyleenchloride tot -I5, -10 G en voegt 7907789 _ 16_ 100 g 7"amJ-n°cefalosporaaiiziiur toe0 Onder handhaving op dezelfde temperatuur voegt men 155 cm^ triethylamine toe0 ladat totale oplossing heeft plaatsgevonden "brengt men de temperatuur op -70, -72°C en giet in 30-40 min, de in trap A bereide oplossing in de aldus verkre-5 gen oplossing van 7**amiaocefalosporaanzuur onder handhaving van de temperatuur op -70 + 2°Co Men houdt het mengsel 1 uur onder roeren en onder stikstof op deze temperatuur, Men voegt onder handhaving 3 op deze temperatuur 100 cnr azijnzuur toe en roert 15 min, Men voegt 3 vervolgens 200 cm gedemineraliseerd water toe, waarbij men de tempe-10 ratuur laat stijgen tot ongeveer -50°Co Men roert 15 min, onder stikstof, brengt de temperatuur op -20, -15°C en giet uit in 4000 cm^ op 18,20°C gehouden gedemineraliseerd water*» Men decanteert en ex- 3 traheert met 200 cm methyleenchloride en wast met water. Men dampt de methyleenchloride onder vacuum af en verkrijgt het gewenste pro- 15 dukt,
Voorbeeld 7, 3-Ace toxyme thyl-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-me thoxy-imino-aceetamidoJcef-3-em-4-carbonzuur, syn-isomeer,
In 1000 cm gedemineraliseerd water laat men bij 20 + 2 C 20 gedurende 5 min, kooldioxyde doorborrelen en voegt 61,7 g natriumbicarbonaat toe. Ia totale oplossing leidt men nog 5 min, bij 20 + 2°C kooldioxyde in en voegt vervolgens druppelsgewijs 100 g 7-aminocefa-losporaanzuur toe. Men houdt de temperatuur ongeveerQ15 min, onder roeren en onder doorblazen van kooldioxyde op 20 + 2 C tot totale 25 oplossing heeft plaatsgevonden. Men voegt direkt in 30-35 min, bij 20 +*2°C en na stopzetting van de toevoer van kooldioxyde de oplossing van de in trap A van voorbeeld 17 bereide geaktiveerde ester toe. Men houdt de temperatuur gedurende 16 uur onder roeren op 20 + 2°C« Men giet de suspensie vervolgens onder roeren in een oplossing van 30 4000 cnr gedestilleerd water en 1200 g natriumch|oride, Men verkrijgt aldus een suspensie, die men 50 min, onder roeren op 20 + 2°G houdt, 3
Men brengt de pH op 2 door toevoeging van 70 cm half verdund zoutzuur, Men zuigt direkt af, wast door fijnwrijven met 5 x 300 cm^ gedemineraliseerd water en brengl|aet verkregen produkt in een mengsel 3 3 35 van 1200 cm gedemineraliseerd water en 400 cm ethanol. Men houdt 7907780 -17- de temperatuur onder roeren gedurende 16 uur op 20 +Λ2°0. Men wast door fijnwrijven met 400 cm^ water met 20$ ethanol en vervolgens met 3 x 400 cm^ gedemineraliseerd water« Men droogt het produkt en verkrijgt 276i'g ruw produkt, dat 2,7$ water "bevat. Men zuivert het pro-3 dukt als volgt.
Men brengt de 2J6 g produkt druppelsgewijs bij 18-20°G in 312 cm^ zuivere aceton» Er vindt gedeeltelijke destillatie plaats, gevolgd door herkristallisatie» Men houdt de temperatuur 3 uur onder
X
roeren op 18-20°C, zuigt af, wrijft fijn met 2 x 256 cm aceton, 10 droogt bij 25-50°C onder vacuum en verkrijgt het gewenste produkt. Voorbeeld VI0 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-me thoxy-imino-acee tamido Jce f-3~em-4-carbonzuur, syn-isomee r.
Trap As Tösylzout van 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-15 methoxyimino-acetoxy-tris-dimethylaminofosfoniumj· syn-isomeer.
Men brengt 1600 cm watervrij hexamethylfosfortriamide op 20 + 2°C en voegt in 2-3 min» 228 g tosylchloride toe. Men koelt deze oplossing tot 0, +2°C onder stikstof en voegt druppelsgewijs onder handhaving op deze temperatuur 595 § 2-(«2tritylamino-4~thiazoly])-2-20 methoxyimino-azijnzuur met een zuiverheid van 89$ toe. Men roert bij 0,2°G tot totale oplossing heeft plaatsgevonden. Men voegt vervolgens in 20-25 min. en onder handhaving van de temperatuur op 0°C 165 cm^ triethylamine toe» Men verkrijgt een oplossing, die men onder roeren en onder stikstof op deze temperatuur handhaaft.
25 Trap Bs 3-Acetoxymethyl-7-[.2-(2-tritylamino-4-thiazoly|)-2-methoxy-imino-aceetamidoJcef-3-em-4-carbonzuur, syn-isomeer.
Men gaat tewerk als in trap B van voorbeeld 1Y uitgaande van 3 een oplossing van 250 g 7~a“iaocefalosporaanzuur ia 2500 cm methy-leenchloride.
_ -Conclusies- 7907789
Claims (5)
15 Ry een alkyl- of alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen, een fenylgroep of een groep ^ -(OHjVll/ 8 voorstelt, waarin n een geheel getal van 0-4 is en Rg en R^ al dan niet gelijkjzijn en een beschermende groep van de aminogroep, een wa-20 terstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstellen of Rg en Rg tezamen met het stikstofatoom een piperidino-, morfolino-of ftaalimidogroep vormen, waarbij Rg en R^ echter niet tegelijkertijd een waterstofatoom kunnen voorstellen; een groep R^Q
25 -C-C0,A» 1 * *11 , waarin A* een gemakkelijk te verwijderen estergroep, R^g een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen en R^ een fenyΙοί nitrilgroep voorstelt; .— -> 50 een γ-lacton met de formule 0 7907789 - 19-of een groep -(CH2)n, R.j2 voorstelt, waarin n* een geheel getal van 1-4 is en R12 een alkoxygroep of een groep Alk-S- n’s met 1-4 koolstofatomen, waarin n* een geheel getal van 0-2 is, een 5 groep 1J , waarin R^ en R^ een waterstofatoom, een beschermende groep ^14 van de aminogroep of een alkylgroep met 1-4 koolstof-atomen voorstellen, waarbij R^ en R^ niet tegelijkertijd een waterstofatoom kunnen voorstellen, of R^ en R^ tezamen met het stikstofatoom een ftaalimido- of 1-pyridynylgroep vormen, of R12» wanneei 10 n» verschilt van 1, een nitrilgroep, ofwel R12 een groep -C-NHg X* , waarin X* een awavelatoom, of wanneer n» verschilt van 1, een zuurstofatoom voorstelt, een 4-iaethyl- of 4-affliuo-1,3-thiazoly2-yl-groep, een 1,2,3»4-tetrazol-5-ylgnoep, een azidogroep, een acylgroep met 2-4 koolstof atomen, een halogeenatoom of een groep -S-R^ voorste Lt, 15 waarin R^ een fenylgroep of een aromatische heterocyclische groep met 5 of 6 atomen in de ring met 1-4 heteroatomen gekozen uit zwavel, stikstof en zuurstof voorstelt, waarbij de fenylgroep en de heterocyclische groep eventueel gesubstitueerd kunnen zijn door één of meer groepen, gekozen uit amino-, nitro-, alkyl- met 1-4 koolstofatomen 20 of nitrilgroepen, Rg een waterstofatoom of een gemakkelijk te verwijderen ester* groep voorstelt en R^ en R^ de volgende betekenissen bezitten; R, een waterstofatoom en R, een waterstofatoom of een alkyl- j 4 groep met 1-4 koolstofatomen,
25 R^ een waterstofatoom en R^ een chlooratoom of methorygroep, een alkyl-, cycloalkyl- of alkylthiogroep met ten hoogste 5 koolstofatomen, een groep -CHg-S-R^» waarin R^ een heterocyclische, stikstof bevattende groep, een acylgroep met 2-4 koolstofatomen, een 2-30 oxo (3H) thiazolin-4-ylcarbonyl- of 3-methyl-1,2-oxazol-5-ylcarbonyl-groep voorstelt, een acetoxymethylgroep of carbamoyloxymethylgroep, een groep -M-C-Alka n 0 79 07 7 8 9 - 20 - i «1 · , waarin Alka 1-4 koolstof atomen 'bevat, of, wanneer een beschermende groep van de hydroxylgroep voorstelt, een al dan niet verzadigde alkylgroep met ten hoogste 4 koolstof atomen, een groep -(0Η2)η -ka·], waarin Ea1 ofwel een groep 5 -COgkg , waarin *Rg een gemaêkelijk te verwijderen estergroep voorstelt, aofwel een groep -11^13¾ , waarin E1,_ een beschermende groep H ° of van de aminogroep voorstelt, ofwel een benzoylgroep voorstelt, een azidomethylgroep voorstelt, waarbij E^ niet een beschermende groep van de hydroxylgroep, een al dan niet verzadigde alkylgroep met 1-4 E» 10 koolstofatomen of een groep , -G-Ej- E" kan voorstellen, wanneer E^ een groep -CHg-S-R^ voorstelt, waarin E^ een 2-oxo(3H) thiazolin-4-ylcarbony lgroep of 3-®ethyl-1,2-oxazol*· 5-ylcarbony lgroep voorstelt, met het kenmerk, dat men 13 een verbinding met formule 2 van het formuleblad in de vorm van het syn-isomeer, waarin E en E^ de eerder genoemde betekenissen bezitten en Ad een waterstofatoom, een alkalimetaal-equivalent of een equivalent van een organische stikstofbase voorstelt, behandelt met een verbinding met formule A van het formuleblad, waarin Y een tfsyl- of 20 mesylion en Z een halogeenatoom voorstelt, ofwel Y en Z elk een tosyl-ion voorstellen, ofwel Y en Z elk een mesylion voorstellen, en eventueel met een base onder vorming van een verbinding met formule 3 var. het formuleblad in de vorm van het syn-isomeer, waarmee men eventueel in aanwezigheid van een base een verbinding met formule 4 van het 25 formuleblad, waarin R‘2 gelijk is aan R2 of een alkalimetaal-equivalent of een equivalent van een organische stikstof base voorstelt er R^, R^ en ng de eerder genoemde betekenissen bezitten, behandelt en na toevoeging van een zuur een verbinding met formule 1 verkrijgt, 2e Werkwijze volgens conclusie 1 ter bereiding van verbindin-30 gen met formuleblad 1a overeenkomende met verbindingen met formule 1, waarin R een beschermende groep van de aminogroep voorstelt, R^ gelijk is aan E1 , waarbij R. een beschermende groep van de hydroxylgroep, een al dan niet verzadigde alkylgroep met ten hoogste 4 koolstofato- 7907789 _ 21_ men, een groep -CH^-COgfi^, waarin Bg& een gemakkelijk te verwijderen estergroep voorstelt, of een groep -(0¾)^ "Bi S5a voorstelt, waarin n»a een geheel getal n a 14& van 1-4 is en één van de groepen S-j^a of een waterstofatoom en 5 de andere een beschermende groep van de aminogroep voorstelt, B^ een waterstofatoom voorstelt en Ej gelijk is aan E^&, waarbij Bja een methylgroep, een acetoxymethyl- of car bamoy loxyme thy lgr oep, een groei -CEg-S-B^, waarin een acetylgroep, een 1-methyltetrazolylgroep of 2-methyl-1,3,4~thiadiazol-5-ylgroep voorstelt, of een azidomethyl- 10 groep voorstelt, n gelijk is aan n* , waarbij n* gelijk is aan 0 s s s of 1, en Eg een waterstofatoom of een gemakkelijk te verwijderen estergroep voorstelt, met het kenmerk, dat men een verbindiag met formule 2a van het formuleblad, waarin E en E^a de eerder genoemde betekenissen bezitten, behandelt met een verbinding met formule A 13 van het formuleblad, waarin Y en Z de in conclusie 1 genoemde betekenissen bezitten, en met een base onder vorming van een verbinding met formule 3® van het formuleblad, waarmee men in aanwezigheid van een base een verbinding met formule 4a» waarin n’ et S, de eerder genoe n- S pQ, de betekenissen bezitten, behandelt en na toevoeging van een zuur een 20 verbinding met formule 1a verkrijgt„
3· Werkwijze volgens conclusie 1 terbereiding van een verbinding met formule 1b van het formuleblad, waarin E een beschermende groep van de aminogroep, E^ een beschermende groep van de hydroxyl-groep, een methylgroep of een groep -CHg-COgB^, waarin figa een gemak* 25 kelijk te verwijderen estergroep voorstelt, en E^ een acetoxymethyl-, 1-methyl-tetrazol-5-ylthiomethyl- of 2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl-thiomethylgroep voorstelt, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 2b van het formuleblad, waarin E en E^ de eerder genoemde betekenissen bezitten, behandelt met een verbinding met 30 formule Ab van het formuleblad, waarin Yb een tosylion en Zb een tosyl-ion of chloorion voorstelt, en met een base onder vorming van een verbinding met formule 3b van het formuleblad, waarmee men in aanwezigheid van een base een verbinding met formule 4"b van het formuleblad, -waarin B^ de eerder genoemde betekenissen bezit, behandelt en na 7907789 _22 _ toevoeging van een zuur de verbinding met formule 1b verkrijgt» 4» Werkwijze volgens conclusie 1 ter bereiding van een verbinding met formule 1c van het formuleblad, waarin R een beschermende groep van de aminogroep voorstelt, met het kenmerk, dat 5 men een verbinding met formule 2c van het formuleblad, waarin R de eerder genoemde betekenis bezit, behandelt met een verbinding met formule Ab van het formuleblad, waarin ïb en Zb de in conclusie 3 ge** noemde betekenissen bezitten, en met een base onder vorming van een verbinding met formule 3c van het formuleblad, waarmee men in aanwe-10 zigheid van een base een verbinding met formule 4c van het formuleblad behandelt en na toevoeging van een zuur een verbinding met formule 1c verkrijgt. 5» Werkwijze volgens conclusie 1-4, met het kenme rb, dat de beschermende groep van de aminogroep R een formyl-, acetyl-, 15 ethoxycarbonyl-, tert.pentoxycarbonyl-, tert.butoxycarbonyl-, chloor-acetyl-, trifluoracetyl-, trityl- of trichloorethoxycarbonylgroep is.
6. Werkwijze volgens conclusie 1-3, met het kenmerk, dat de beschermende groep van de hydroxylgroep R^, R^a of R^ een formyl-, tetrahydropyrannyl-, trityl-, 1-methyl-, 1-methoxyethyl-20 acetyl- of chlooracetylgroep is» 7» Werkwijze volgens conclusie 1-4, met het kenmerk, dat men de acylering van de verbindingen met formules,4» 4a, 4b en 4c uitvoert bij een temperatuur beneden 0°C en in een oplosmiddel, gekozen uit methyleenchloride, ïï,U-dime thylf ormamide, ace ton en 23 tetrahydrofuran of een mengsel van deze oplosmiddelen» 8» Werkwijze volgens conclusie 1-4, met het kenme rl:, dat men de acylering van de verbindingen met formules 4,4a,4b en 4c uitvoert bij een tempe^ratuur omstreeks 20°C en in een waterig oplosmiddel. 30 — 9« Werkwijze volgens conclusie 1-4, met het kenm erkj 7907788 - 25_ \ dat men de "bij de acylering van de verbindingen met formules 4, 4a, 4b en 4c toegepaste base kiest uit de groep van triethylamine, S-rne-tbylmorf oline, pyridine en natrium-· of kaliumcarbonaat of -bicarbo-naato 7907780
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7830053A FR2439785A1 (fr) | 1978-10-23 | 1978-10-23 | Nouveau procede de preparation des produits derives de l'acide 7-amino-thiazolyl acetamido cephalosporanique |
| FR7830053 | 1978-10-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL7907789A true NL7907789A (nl) | 1980-04-25 |
Family
ID=9214034
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL7907789A NL7907789A (nl) | 1978-10-23 | 1979-10-23 | Nieuwe werkwijze ter bereiding van 7-aminothiazolyl- aceetamidocefalosporaanzuurverbindingen. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5557593A (nl) |
| AT (1) | AT370418B (nl) |
| CA (1) | CA1124232A (nl) |
| CH (1) | CH643847A5 (nl) |
| DE (1) | DE2942797A1 (nl) |
| DK (1) | DK160312C (nl) |
| ES (1) | ES484639A1 (nl) |
| FR (1) | FR2439785A1 (nl) |
| GB (1) | GB2033390B (nl) |
| HU (1) | HU182572B (nl) |
| IT (1) | IT1188860B (nl) |
| NL (1) | NL7907789A (nl) |
| PT (1) | PT70316A (nl) |
| SE (1) | SE438679B (nl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2945248A1 (de) * | 1978-11-13 | 1980-05-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Cephem-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antibakterielle pharmazeutische mittel |
| FR2462439A1 (fr) * | 1979-07-26 | 1981-02-13 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation de produits derives de l'acide 7-/(2-aryl) 2-hydroxyimino acetamido/cephalosporanique |
| US4252802A (en) * | 1980-03-13 | 1981-02-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxamic acid derivatives of 7-[(2-amino-4-thiazolyl)-oximino] cephalosporins |
| IL92810A (en) * | 1988-12-27 | 1994-12-29 | Lilly Co Eli | The process of acylation of the history of nectar and intermediate material for this process |
| KR950013578B1 (ko) * | 1993-04-10 | 1995-11-09 | 주식회사럭키 | 신규 티아(디아)졸 초산의 반응성 티오포스페이트 유도체 및 그의 제조방법 |
| TW369530B (en) * | 1993-06-10 | 1999-09-11 | Lucky Ltd | Process for preparing cephalosporin compounds from reactive organic acid derivatives |
| US5883247A (en) * | 1996-06-10 | 1999-03-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Preparation of cephem and isooxacephem derivatives |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5175091A (en) * | 1974-12-24 | 1976-06-29 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | Sefuarosuhorinkei koseibutsushitsunoseizoho |
-
1978
- 1978-10-23 FR FR7830053A patent/FR2439785A1/fr active Granted
-
1979
- 1979-08-06 SE SE7906605A patent/SE438679B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-10-02 ES ES484639A patent/ES484639A1/es not_active Expired
- 1979-10-15 PT PT70316A patent/PT70316A/pt unknown
- 1979-10-15 IT IT50568/79A patent/IT1188860B/it active
- 1979-10-16 GB GB7935808A patent/GB2033390B/en not_active Expired
- 1979-10-22 DK DK443879A patent/DK160312C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-10-22 HU HU79RO1038A patent/HU182572B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-10-22 CH CH946579A patent/CH643847A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-10-22 AT AT0687879A patent/AT370418B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-10-22 CA CA338,145A patent/CA1124232A/fr not_active Expired
- 1979-10-23 NL NL7907789A patent/NL7907789A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-10-23 JP JP13600879A patent/JPS5557593A/ja active Pending
- 1979-10-23 DE DE19792942797 patent/DE2942797A1/de not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2942797A1 (de) | 1980-04-30 |
| GB2033390B (en) | 1982-12-08 |
| SE7906605L (sv) | 1980-04-24 |
| IT1188860B (it) | 1988-01-28 |
| IT7950568A0 (it) | 1979-10-15 |
| PT70316A (fr) | 1979-11-01 |
| JPS5557593A (en) | 1980-04-28 |
| DK160312C (da) | 1991-07-29 |
| ATA687879A (de) | 1982-08-15 |
| HU182572B (en) | 1984-02-28 |
| FR2439785A1 (fr) | 1980-05-23 |
| FR2439785B1 (nl) | 1981-07-10 |
| DK443879A (da) | 1980-04-24 |
| CA1124232A (fr) | 1982-05-25 |
| SE438679B (sv) | 1985-04-29 |
| ES484639A1 (es) | 1980-06-16 |
| CH643847A5 (fr) | 1984-06-29 |
| DK160312B (da) | 1991-02-25 |
| AT370418B (de) | 1983-03-25 |
| GB2033390A (en) | 1980-05-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS208747B2 (en) | Method of making the7-(alfa-oximino-alfa-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido/cefalosporan acids and derivatives thereof | |
| EP0034760B1 (de) | Cephalosporinderivate, sie enthaltende pharmazeutische Präparate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| NL8003011A (nl) | 3-thiovinylcefalosporinen, de bereiding daarvan alsmede farmaceutische preparaten die deze verbindingen als actieve component bevatten. | |
| CA1212949A (en) | Intermediate products, process for their preparation and process for the preparation of cephalosporins | |
| JPH0238598B2 (nl) | ||
| NL7907789A (nl) | Nieuwe werkwijze ter bereiding van 7-aminothiazolyl- aceetamidocefalosporaanzuurverbindingen. | |
| DK164224B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7alfa-methoxy-7beta-(4-methylen-1,3-dithietan-2-yl)carboxamido-3-heterocyclylthiomethyl-delta3-cephem-4-carboxylsyre-forbindelser eller salte deraf og mellemprodukter til anvendelse herved | |
| HU184140B (en) | Process for preparing 7-cef-3-em-4-carboxylic acid derivatives | |
| DE3019445A1 (de) | Neue 3-vinyl-cephalosporine und verfahren zu deren herstellung | |
| EP0085291B1 (en) | 2-oxo-1-(aminocarbonylaminosulfonylaminocarbonyl)azetidines | |
| DK159154B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinderivater eller salte deraf | |
| US7273935B2 (en) | Process for the preparation of 3-methylcepham derivatives | |
| NL8004024A (nl) | Nieuwe gesubstitueerde alkyloximeverbindingen van 7-(2-amino-4-thiazolyl) aceetamidocefalosporaan- zuur, hun bereiding, hun toepassing als geneesmiddelen en samenstellingen, die deze verbindingen bevatten. | |
| EP0153229A2 (fr) | Nouveaux dérivés de l'acide 1-déthia 2-thia céphalosporanique, leur procédé et leurs intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant | |
| SE454177B (sv) | Derivat av 7-/2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-oxiimino-acetamido/-bicyklo/4,2,0/okt-2-en-2-karboxylsyra, sett for framstellning derav samt framaceutiska kompositioner innehallande nemnda derivat | |
| EP0053538B1 (fr) | Nouvelles vinyl-3 céphalosporines et leur préparation | |
| US5621095A (en) | Cephalosporins | |
| US4117125A (en) | 7-Acylamino-3-[1-[2-(carboxymethylamino]ethyl) tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| US4239758A (en) | Cephalosporins | |
| KR840001007B1 (ko) | 신규 3-비닐-세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| NL8203124A (nl) | 2-oxo-azetidinen en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze verbindingen. | |
| CA1200542A (fr) | Thiovinyl-3 cephalosporines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2494275A2 (fr) | Nouveaux derives de vinyl-3 cephalosporines et leur preparation | |
| HU184680B (en) | Process for producing ceph-3-eme-4-carboxylic acid derivatives containing amino-thiazolyl group in the side chain | |
| EP0005785A1 (de) | Cephemderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen und ihre Verwendung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |