CH643847A5 - Procede de preparation de produits derives de l'acide 7-aminothiazolyl acetamido cephalosporanique. - Google Patents

Procede de preparation de produits derives de l'acide 7-aminothiazolyl acetamido cephalosporanique. Download PDF

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CH643847A5
CH643847A5 CH946579A CH946579A CH643847A5 CH 643847 A5 CH643847 A5 CH 643847A5 CH 946579 A CH946579 A CH 946579A CH 946579 A CH946579 A CH 946579A CH 643847 A5 CH643847 A5 CH 643847A5
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CH
Switzerland
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radical
formula
product
carbon atoms
group
Prior art date
Application number
CH946579A
Other languages
English (en)
Inventor
Julien Warnant
Jean Jolly
Original Assignee
Roussel Uclaf
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings

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Description

La présente invention a pour objet un nouveau procédé de préparation des produits de formule générale I:
nh-r
(I)
soit un radical —(CH2)n-R12 dans lequel n' représente un entier de 1 à 4 et dans lequel R12 représente:
35 ou bien un radical alcoxy ou
Alk—S—
comportant de 1 à 4 atomes de carbone, n' représentant un entier 40 de 0 à 2,
ou bien un radical r,
-n
\
r,
dans lequel R13 et R14 représentent:
un atome d'hydrogène,
un groupement de protection du radical amino,
un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que RI3 et R14 ne peuvent pas en même temps représenter un atome d'hydrogène, ou
R13 et R14 forment avec l'atome d'azote un groupement phtalimido ou 1-pyridinyle,
ou bien, lorsque n' est différent de 1, un radical nitrile,
ou bien un radical
-c-nh2
II
X'
60 dans lequel X' représente un atome de soufre ou, lorsque n est différent de 1, un atome d'oxygène,
ou bien un radical 4-méthyl ou 4-amino l,3-thiazol-2-yle,
ou bien un radical l,2,3,4-tétrazol-5-yle,
ou bien un radical azido,
65 ou bien un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone,
ou bien un atome d'halogène,
ou bien un radical — S—R15 dans lequel Rls représente un radical phényle ou un radical hétérocyclique aromatique à 5 ou 6 chaînons
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6
comprenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, lesdits radicaux phényle et hétérocyclique étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux amino, nitro, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou nitrile; 5
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement éliminable;
R3 et R4 sont tels que:
soit R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, io soit R4 représente un atome d'hydrogène et R3 représente:
ou bien un radical chloro ou méthoxy,
ou bien un radical alkyle, cycloalkyle ou alkylthio ayant au plus 5 atomes de carbone,
ou bien un radical —CH2—S—R16 dans lequel R16 représente: is un radical hétérocyclique contenant de l'azote,
un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone,
un radical 2-oxo (3H) thiazolin-4-ylcarbonyle, ou 3-méthyl 1,2-
oxazol-5-ylcarbonyle,
ou bien un radical acétoxyméthyle ou carbamoyloxyméthyle, 20
ou bien un radical
—NH—C—Alka
II
O
dans lequel Alka comporte de 1 à 4 atomes de carbone, 25
ou bien, lorsque Rx représente soit un groupement de protection du radical hydroxyle, soit un radical alkyle saturé ou insaturé ayant au plus 4 atomes de carbone, soit un radical — (CH2)na—RaI dans lequel R^ représente ou bien un radical — C02R6a dans lequel R6a représente un ester facilement éliminable ou bien un radical 30
R
-n;
/ \
13a
H
-C-Rs I
R"
dans laquelle Y et Z sont tels que, soit Y représente un ion tosyle ou mésyle et Z représente un ion halogène, soit Y et Z représentent chacun un ion tosyle, soit Y et Z représentent chacun un ion mésyle, et éventuellement par une base, pour obtenir un produit de formule III:
NH-R
f 7 ®
v=/ .co.? /h (ck,),/ y® (III)
ir - J * 3
N.
isomère syn avec lequel on traite, éventuellement en présence d'une base, un produit de formule IV : . .
C°)t,
f "s dans lequel R13a représente un groupement de protection du radical amino ou bien un radical benzoyle, R3 représente un radical azido méthyle, étant entendu que Rj ne peut pas représenter un groupement de protection du radical hydroxyle, un radical alkyle saturé ou 40 insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical
R'
45
lorsque R3 représente un radical — CH2—S—R16 dans lequel R! s représente un radical 2-oxo (3H) thiazolin-4-ylcarbonyle ou 3-méthyl l,2-oxazol-5-ylcarbonyle, procédé caractérisé en ce que l'on 50 traite un produit de formule II:
NH-R
(ii)
.C02Ad isomere syn dans laquelle R et R! ont la signification précédente et Ad représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin ou d'une base organique aminée, par un produit de formule A : 65
/(CH3)2N/3—P—O—P/N (CH3)2/3 Y© Z©
(A)
(IV)
c°zR'z dans laquelle R'2 représente R2 ou un équivalent de métal alcalin ou d'une base organique aminée et R3, R4 et ns ont la signification précédente, pour obtenir, après addition d'un acide, un produit de formule I.
Le groupement protecteur du radical amino que peut représenter R peut être, par exemple, un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone tel que préférentiellement tert.-butyle ou tert.-amyle; R peut également représenter un groupement acyle aliphatique, un groupe acyle aromatique ou hétérocyclique ou un groupe carbamoyle.
On peut citer les groupes alcanoyles inférieurs tels que, par exemple, formyle, acétyle, propionyle, butynyle, isobutynyle, valér-yle, isovaléryle, oxalyle, succinyle, pivaloyle, les groupe alcoxy- ou cycloalcoxycarbonyle inférieur tel que, par exemple, méthoxy-carbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, 1-cyclopropyléth-oxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, butoxycarbonyle, tert.-butoxy-carbonyle, pentyloxycarbonyle, tert.-pentoxycarbonyle, hexyloxy-carbonyle, les groupes benzoyle, toluolyle, naphtoyle, phtaloyle, mésyle, phénylacétyle, phênylpropionyle, les groupes arylalcoxy-carbonyle tels que benzyloxycarbonyle.
Les groupements acyles peuvent être substitués, par exemple, par un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor, tel que, par exemple, chloroacétyle, dichloroacétyle, trichloroacétyle, trifiuoro-acétyle ou bromoacétyle.
Le substituant R peut également représenter un groupement aralkyle inférieur tel que benzyle, 4-méthoxybenzyle ou phényléth-yle, trityle, 3,4-diméthoxybenzyle, benzhydryle.
Le substituant R peut également représenter un groupement haloalkyle tel que trichloroéthyle.
Le substituant R peut également représenter un groupement chlorobenzoyle, paranitrobenzoyle, paratert.-butylbenzoyle, phén-oxyacétyle, caprylyle, n-décanoyle, acryloyle, trichloroéthoxy-carbonyle. Le substituant R peut également représenter un groupement méthylcarbamoyle, phénylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle ainsi que les thiocarbamoyles correspondants.
La liste ci-dessus ne constitue pas une liste exhaustive. Il est évident que d'autres groupements protecteurs des aminés, groupements connus en particulier en chimie des peptides, peuvent également être utilisés.
Le groupement de protection du radical hydroxyle que peut représenter R! peut être choisi dans la liste ci-dessous: R! peut représenter un groupe acyle tel que, par exemple, formyle, acétyle, chloro-
7
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acétyle, bromoacétyle, dichloroacétyle, trichloroacétyle, trifluoro-acétyle, méthoxyacétyle, phénoxyacétyle, benzoyle, benzoylformyle, p-nitrobenzoyle. On peut citer également les groupements éthoxy-carbonyle, méthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, ßßß-trichloroäth-oxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, tert.-butoxycarbonyle, 1-cyclo-propyléthoxycarbonyle, tétrahydropyrannyle, tétrahydrothio-pyrannyle, méthoxytétrahydropyrannyle, trityle, benzyle, 4-méth-oxybenzyle, benzhydryle, trichloroéthyle, 1-méthyl-l-méthoxyéthyle, phtaloyle.
On peut également citer d'autres acyles tels que propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, oxalyle, succinyle et pi-valoyle.
On peut également citer les radicaux phénylacétyle, phényl-propionyle, mésyle, chlorobenzoyle, paranitrobenzoyle, paratert.-butylbenzoyle, caprylyle, acryloyle, méthylcarbamoyle, phényl-carbamoyle, naphtylcarbamoyle.
Parmi les autres valeurs de Rt on peut citer entre autres les valeurs méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec.-butyle, tert.-butyle, vinyle, allyle, propargyle, éthynyle, butényle. R' et R" peuvent représenter un radical méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle.
Parmi les valeurs de R6, on peut citer méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle mais surtout, parmi les radicaux esters facilement élimi-nables, on peut citer les esters formés avec les radicaux alkyles tels que les esters butylique, isobutylique, tert.-butylique, pentylique, hexylique. On peut citer les esters acétoxyméthylique, propionyloxy-méthylique, butyryloxyméthylique, valéryloxyméthylique, pivaloyl-oxyméthylique, 2-acétoxyéthylique, 2-propionyloxyéthylique, 2-butyryloxyéthylique.
On peut citer également un ester 2-mésyléthylique, 2-iodo-éthylique, ppp-trichloroéthylique, vinylique, allylique, éthynylique, propynylique, benzylique, 4-méthoxybenzylique, 4-nitrobenzylique, phényléthylique, tritylique, diphénylméthylique, 3,4-diméthoxy-benzylique.
On peut citer également les esters phénylique, 4-chlorophényli-que, tolylique ou tert.-butylphénylique.
Le groupement
—C—R7
11
X
que peut représenter Ri peut être un radical acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, tert.-valéryle ainsi que les dérivés soufrés correspondants tels que thioacétyle.
On peut également citer les valeurs méthoxycarbonyle, éthoxy-carbonyle, propyloxycarbonyle, isopropyloxycarbonyle, butoxy-carbonyle, isobutyloxycarbonyle et tert.-butoxycarbonyle ainsi que les dérivés soufrés correspondants tels que méthoxythiocarbonyle.
On peut également citer, entre autres, les valeurs N-méthyl-carbamoyle, N,N-diméthylcarbamoyle, diméthylaminoacétyle, méthylaminopropionyle, diméthylaminopropionyle, aminovaléryle, diméthylaminovaléryle, N-pipéridinocarbonyle, N-pipéridinoacét-yle, N-pipéridinopropionyle, N-phtalimidocarbonyle, N-phtalimido-acétyle, N-phtalimidopropionyle, benzoyle.
Lorsque Rx représente un radical — (CH2)n<R12, les valeurs suivantes peuvent être citées: méthoxyméthyle, méthoxyéthyle, éthoxy-éthyle, méthoxypropyle, méthylthiométhyle, méthylthioéthyle, éthyl-thiométhyle, éthylthioéthyle ainsi que les radicaux soufrés dont l'atome de soufre est oxydé tel que, par exemple, méthylsulfinyl-méthyle, méthylsulfonylméthyle.
On peut également citer les valeurs aminoéthyle protégé, méthyl-aminométhyle, diméthylaminométhyle, diméthylaminoéthyle, di-méthylaminopropyle, phtalimidométhyle, phtalimidoéthyle, phtal-imidopropyle, N-pyridinylméthyle, N-pyridinyléthyle, N-pyridinyl-propyle, carbamoylméthyle, thiocarbamoylméthyle, carbamoyléth-yle, carbamoylpropyle, thiocarbamoyléthyle, 4-aminothiazol-2-yl-méthyle, 4-méthylthiazol-2-ylméthyle, 1,2,3,4-tétrazol-5-ylméthyle; l,2,3,4-tétrazol-5-yléthyle, acétylméthyle, acétyléthyle, propionyl-méthyle, propionyléthyle, bromomêthyle, bromoéthyle, bromoprop-
yle, bromobutyle, iodométhyle, iodoéthyle, iodopropyle, iodobutyle, chlorométhyle, chloroéthyle, chloropropyle, chlorobutyle ainsi que les dérivés halogénés ramifiés correspondants aux radicaux halo-génopropyle ou butyle.
Lorsque R8 ou R9 représente un groupement protecteur du groupement amino, ce groupement peut être choisi parmi les valeurs données pour R, A' peut prendre les mêmes valeurs que le substituant R6.
R10 peut prendre les mêmes valeurs alkyle saturé que Rx, R15 peut représenter par exemple un radical phényle ou un radical 1,2,3-, 1,2,5-, 1,2,4- ou 1,3,4-thiadiazolyle; lH-tétrazolyle, 1,3-thiazolyle;
1.2.3-, 1,2,4- ou 1,3,4-triazolyle; 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- ou 1,3,4-oxadi-azolyle, ces radicaux étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert.-butyle, nitrile, nitro ou amino. R2 peut représenter les mêmes valeurs d'esters clivables que les substituants R6 et A'.
Le radical hétérocyclique que R16 peut représenter peut être choisi dans la liste indiquée ci-dessus pour R15. R16 peut également représenter un des hétérocycles cités ci-dessus, substitué par un radical alkoxyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone tel que méthoxy, éthoxy, propyloxy, isopropyloxy, butyl-, isobutyl- ou tert.-butyloxy. R16 peut représenter un groupement acyle choisi parmi les radicaux acétyle, propionyle, butyryle.
Parmi les valeurs préférées de R16, on peut citer les radicaux acétyle, 1-méthyltétrazolyle, 2-méthyl 1,3,4-thiadiazolyle; 3-méthyl
1.2.4-thiadiazol-5-yle; 3-méthoxy 1,2,4-thiadiazolyle; 1,3,4-thiadi-azolyle-5-yle; 2-amino l,3,4-thiadiazol-5-yle; 3-hydroxycarbonyl-méthyl l,2,4-thiadiazol-5-yle; 5-méthoxy l,2,4-thiadiazol-3-yle; 4-méthyl 5-hydroxycarbonylméthyl l,3-thiazol-2-yle; 1-diméthyl-aminoéthyl 1,2,3,4-tétrazol-5-yle.
L'ion halogène que peut représenter Z est un ion chloro, bromo, iodo ou fluoro. L'ion préféré est l'ion chloro.
Ad peut représenter un atome d'hydrogène ou de métal alcalin tel que sodium ou potassium. Ad peut également représenter un équivalent de base organique aminée, de préférence une trialcoyl-amine telle que la triéthylamine. Ad représente cependant de préférence un atome d'hydrogène. Dans un tel cas, l'action du produit A sur le produit de formule II est suivie de l'action d'une base telle que par exemple la triéthylamine ou une autre trialcoylamine.
Lorsque Ad représente par exemple un équivalent de base organique aminée, l'addition d'une telle base n'est pas nécessaire.
R'2 peut prendre les valeurs indiquées ci-dessus pour R2 ou Ad.
L'action d'un produit de formule III sur le produit de formule IV est effectuée de préférence en présence d'une base qui peut être choisie dans le groupe formé par la triéthylamine, la tributylamine, la N-méthylmorpholine, la pyridine, une picoline ou un carbonate ou un carbonate acide de sodium ou de potassium. On peut cependant utiliser une autre base organique ou minérale analogue.
Les bases utilisées de préférence sont la triéthylamine ou le carbonate acide de sodium.
L'acide que l'on utilise pour isoler le produit de formule I peut être choisi dans le groupe formé par les acides acétique, formique, trifluoroacétique, chlorhydrique ou sulfurique dilué.
On utilise de préférence les acides acétique ou chlorhydrique.
La réaction du produit de formule A sur le produit de formule II peut être effectuée avantageusement dans un solvant organique tel que l'acétone, le chlorure de méthylène, le N,N-dimêthylformamide, le tétrahydrofuranne ou un mélange de ces solvants.
On peut utiliser également d'autres solvants, tels que le dioxanne, l'acétonitrile, le chloroforme, le dichloréthane ou l'acétate d'éthyle. On peut également opérer la réaction dans un excès d'hexa-méthylphosphorotriamide.
Cette réaction peut être effectuée, de préférence, à une température comprise entre 0 et +20°C.
Le déroulement de la réaction du produit de formule III sur le produit de formule IV peut être influencé dans une large mesure par la température et la nature du solvant utilisé.
5
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15
20
25
30
35
40
45
50
55
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8
C'est ainsi que l'on a constaté que, lorsque l'on opère dans un solvant organique, de préférence alors l'acétone, le chlorure de méthylène, le N,N-diméthylformamide ou le tétrahydrofuranne, la température de réaction doit être inférieure à 0°C et, de préférence, très inférieure, c'est-à-dire à une température de l'ordre de —90 à —40°C.
Par contre, lorsque la réaction d'acylation des produits'de formule IV par les produits de formule III est conduite dans un solvant aqueux, la réaction peut être conduite à température ambiante, c'est-à-dire aux environs de 20° C.
Par solvant aqueux, on entend soit de l'eau, soit un mélange d'eau et d'un solvant miscible tel que, par exemple, l'acétone, l'hexa-méthylphosphorotriamide ou le diméthylformamide.
L'invention a plus spécialement pour objet un procédé tel que décrit ci-dessus de préparation des produits de formule la correspondant aux produits de formule I dans laquelle:
R représente un groupement de protection du radical amino, Ri représente Rla, Rla ayant la signification suivante:
soit un groupement de protection du radical hydroxyle,
soit un radical alkyle saturé ou insaturé ayant au plus 4 atomes de carbone,
soit un radical —CH2—C02R6a dans lequel R6a représente un groupement ester facilement éliminable,
soit un radical R,,
/ "
-(CH^, —N
3 \
^■I4a dans lequel n'a représente un entier de 1 à 4 et l'un de R13a ou de Rj4a représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un groupement de protection du radical amino,
R4 représente un atome d'hydrogène,
R3 représente R3a, R3a ayant la signification suivante:
soit un radical méthyle,
soit un radical acétoxyméthyle ou carbamoyloxyméthyle,
soit un radical — CH2—S—Rls dans lequel Rls représente un radical acétyle, un radical 1-méthyltétrazolyle ou 2-méthyl-l,3,4-thi-azol-5-yle,
soit un radical azidométhyle,
ns représente n's, n's étant égal à 0 ou 1,
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement éliminable, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule Ha: nh-r
n produit de formule Illa avec lequel on traite, en présence d'une base, un produit de formule IVa:
co2H
iâ
(Ha)
(IVa)
dans laquelle n's et R3a ont la signification précédente, pour obtenir, après addition d'un acide, un produit de formule la:
sh-r
(la)
S.,a a.
25
co2h
Les réactifs utilisés et les conditions opératoires sont identiques aux conditions énoncées précédemment.
L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé de préparation d'un produit de formule Ib:
sh-r
1
(ib)
dans laquelle R représente un groupement de protection du radical amino et Rlb représente un groupement de protection du radical hydroxyle, un radical méthyle ou un radical — CH2—C02—Rja dans lequel R6a représente un groupement ester facilement élimina-4S ble et R3b représente un radical acétoxyméthyle, l-méthyltétrazol-5-ylthiométhyle ou 2-méthyl l,3,4-thiadiazol-5-ylthiométhyle, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule IIb:
NH-R
dans laquelle R et Rla ont la signification précédente, par un produit de formule A:
© ©
/(CH3)2N/3 -P-O-P/N (CH3)2/3 (A)
y© z©
dans laquelle Y et Z ont la signification indiquée précédemment et par une base pour obtenir un produit de formule Illa:
nk-r
\ / 0
\=-lr^ co2p/n(ch3)2/3 y9 (ma)
n
1a
(iib)
CO2H
nl
1b
60 dans laquelle R et Rlb ont la signification précédente, par un produit de formule Ab:
/(CH3)2N/3 -P-O-P/N (CH3)2/3 Yb© Zb©
(Ab)
65
dans laquelle Yb représente un ion tosyle et Zb représente un ion tosyle ou chloro et par une base, pour obtenir un produit de formule Illb:
9
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nh-r
A
produit de formule IIIc avec lequel on traite, en présence d'une base, un produit de formule IVc:
S ^
0
w^co2 p/n(ch3)2/5 ye
(Mb)
N*1b produit de formule Illb avec lequel on traite, en présence d'une base, un produit de formule IVb:
(IVc)
ch2oçch3
(IVb)
20
dans laquelle R3b a la signification précédente pour obtenir, après addition d'un acide, le produit de formule Ib.
Les conditions opératoires sont identiques à celles décrites précédemment. 25
Enfin, l'invention est particulièrement orientée vers la préparation d'un produit de formule le:
nh-r
(le)
chgocchj ogh u dans laquelle R représente un groupement de protection du radical amino, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule Ile:
nh-r
(Ile)
pour obtenir, après addition d'un acide, un produit de formule le.
L'invention concerne en particulier la préparation des produits de formules I, la, Ib, le dans lesquelles le groupement de protection du radical amino R est choisi dans le groupe formé par les radicaux formyle, acétyle, éthoxycarbonyle, tert.-pentoxycarbonyle, tert.-butoxycarbonyle, chloroacétyle, trifluoroacétyle, trityle et trichloroéth-oxycarbonyle, ainsi que la préparation des produits de formules I, la et Ib dans lesquelles le groupement de protection du radical hydroxyle Rj, Rla, Rlb est choisi dans le groupe formé par les radicaux formyle, tétrahydropyrannyle, trityle, 1-méthyle, 1-méthoxyéthyle, acétyle et chloroacétyle.
Le procédé de préparation peut être mis en œuvre de sorte que l'acylation des produits de formules IV, IVa, IVb et IVc soit effectuée à une température inférieure à 0°C et dans un solvant choisi dans le groupe constitué par le chlorure de méthylène, le N,N-di-méthylformamide, l'acétone, le tétrahydrofuranne ou un mélange de ces solvants ou à une température voisine de 20° C et dans un solvant aqueux et que la base utilisée lors de l'action des produits de formules IV, IVa, IVb et IVc est choisie dans le groupe formé par la triéthylamine, la N-méthylmorpholine, la pyridine, les carbonates et les carbonates acides de sodium et de potassium.
Les produits de formule II utilisés au départ de l'invention peuvent être préparés comme suit:
Les produits dans lesquels Rj représente un groupement de protection du radical hydroxyle ou un radical alkyle saturé ou insaturé peuvent être préparés selon le procédé du brevet belge N° 850662.
Les autres produits de formule II peuvent être préparés à partir d'un produit de formule K:
nh-r
l
(K)
r c02h dans laquelle R a la signification précédente, par un produit de formule Ab:
© ©
/(CH3)2N/3—P—O—P/N(CH3)2/3 (Ab)
Yb© Zb©
dans laquelle Yb et Zb ont la signification indiquée ci-dessus et par une base, pour obtenir un produit de formule IIIc:
nh-r isomère syn soit par action d'un produit de formule
R'
I
Haï—C —R5
I
R"
dans laquelle Hai représente un atome d'halogène et R', R" et Rs ont la signification précitée,
soit par action d'un dérivé fonctionnel tel qu'un halogénure d'acide ou un anhydride du radical
-C-R',
e sr^
\=^ ^co2 P/N(CH3)/3
Yb1
(IIIc) x
0 dans lequel R'7 représente un radical alkyle, alkoxyle, phényle,
65
— (CH2)n —N
-CH3
/ \
rq
643 847
10
dans laquelle Rs et R9 ont la signification précédente,
soit par action d'un produit de formule:
Rio i
Y-C-œ2A'
i
Ru où Y représente un halogène, un sulfate ou un sulfonate et Ri„, Rlt et A' ayant la signification précédente,
soit par action d'un produit de formule:
Y i ayant la même signification que Y,
soit par action d'un produit de formule: Y—(CH2)n'R'i2 dans laquelle n' et Y ont la signification précédente et R'12 représente un radical acyle, alkylthio, alcoxy ou halogène.
A partir des produits de formule:
hïï-e
Les produits de formule III dans lesquels R4 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un radical chloro, méthoxy, alkyle, cycloalkyle ou alkylthio, acétoxyméthyle, carbamoyloxy-méthyle ou s NH-C-Alk ii o
sont connus dans la littérature ou peuvent être facilement préparés selon les indications de la littérature.
10
De même, les produits de formule III dans lesquels R3 représente CH2—S — ri 6 peuvent être préparés facilement par une réaction d'échange nucléophile à partir du 7-ACA.
Les produits de formule III dans lesquels R3 représente un 15 atome d'hydrogène et R4 représente un radical alkyle peuvent être préparés selon le brevet allemand N° 2412513. Les produits dans lesquels R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène sont décrits dans la demande allemande N° 2151567. Les produits de formule III dans laquelle ns est différent de 0 peuvent être préparés selon la demande néerlandaise N° 73-09918.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
20
Exemple 1:
25
(L)
(OHg) Haï
obtenus par action d'un produit de formule Hal(CH2)nHal sur un produit K, on peut préparer, par action de la pyridine, d'un azide de métal alcalin, d'un produit de formule NH—R13 — Rl4 ou d'un produit de formule HS—R15, les produits de formule II correspondants recherchés,
soit par action d'un produit de formule Y—(CH2)n—CN de manière à obtenir un produit de formule :
35
NH-R
A,
(M)
K
o02H
"o.
Hcn^a-CN
produit que l'on peut convertir en produits dans lesquels RJ2 représente un radical
-C-NH2 ii
X
selon les méthodes usuelles, produit que, à son tour, on peut convertir en produits dans lesquels R12 représente un radical 4-méthyl ou 4-amino l,3-thiazol-2-yle, par action d'un produit de formule:
<wr'î
t
Hai dans laquelle R'7 est méthyle ou amino et Hai un halogène,
soit l'on traite un produit M par un azide pour préparer les produits de formule II dans laquelle R12 est un radical l,2,3,4-tétrazol-5-yle.
Les produits de formule A sont préparés selon la méthode décrite dans «JACS», 91,20 (1969); des exemples figurent plus loin dans la description.
Acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxy-iminoacétamido]céph-3-ème 4-carboxylique isomère syn
Stade A: Sel de tosyle du 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxy-iminoacétoxytrisdiméthylaminophosphonium isomère syn
On place 120 cm3 de chlorure de méthylène sous azote et ajoute 34 g d'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyiminoacétique. On distille à pression ordinaire 30 cm3 de chlorure de méthylène. On refroidit à 0°C environ et ajoute en 5 min environ, à la suspension obtenue, la solution préparée en agitant à 15-20°C pendant 15 min 64,6 g d'hexaméthylphosphorotriamide dans 12,9 g de chlorure de tosyle.
La solution orangée obtenue est agitée sous azote à 0°C environ pendant 30 min supplémentaires.
40 On introduit alors sous agitation et en atmosphère d'azote à 0°C en 5 min 12,6 cm3 de triéthylamine. On agite sous azote à 0°C pendant 30 min supplémentaires.
Stade B: Acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyiminoacétamidoJcéph-3-ème 4-carboxylique isomère syn 45 On refroidit à — 70° C la solution précédente et on introduit sous agitation et azote en 15 min la solution suivante préparée extempo-ranément sous azote et à 0°C:
— 12,27 g d'acide 7-aminocéphalosporanique,
50 — 185 cm3 de chlorure de méthylène,
— 19 cm3 de triéthylamine.
A la fin de l'introduction, on agite à — 70° C pendant 1 h supplémentaire.
On introduit ensuite en une seule fois, et en laissant monter la 55 température, 20 cm3 d'acide acétique pur. On agite sous azote et ramène la température intérieure à 0°C. On verse ensuite le mélange réactionnel dans 500 cm3 d'eau déminéralisée. On agite et décante, on rêextrait la phase aqueuse avec 100 cm3 de chlorure de méthylène. L'ensemble des phases chlorométhyléniques est relavé par 6o quatre fois 250 cm3 d'eau déminéralisée. La phase organique est concentrée à sec sous pression réduite dans un bain à 20-25° C.
L'extrait sec, qui se présente sous la forme d'une résine, est repris avec 500 cm3 d'eau déminéralisée. On agite à 20° C environ jusqu'à transformation de la résine en suspension cristalline. On agite 65 pendant 30 min supplémentaires à 20° C environ et essore. On lave avec cinq fois 100 cm3 d'eau déminéralisée. On sèche sous pression réduite à 30° C environ. On obtient le produit brut contenant de 2 à 4% d'eau.
Exemple 2:
Acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxy-iminoacêtamido]céph-3-ème 4-carboxylique isomère syn
Stade A: Sel de tosyle du 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxy-iminoacétoxytrisdiméthylaminophosphonium isomère syn
On introduit sous azote 42,1 g d'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyiminoacétique dans 100 cm3 d'acétone pure et 18 cm3 de diméthylformamide. On amène la suspension à 0 + 2°C sous agitation, sous pression d'azote et ajoute en 15 min à 0 ± 2°C une solution de 76,7 cm3 d'hexaméthylphosphorotriamide et 15,75 g de chlorure de tosyle. On ajoute ensuite en 15 min à 0 + 2°C 15,3 cm3 de triéthylamine. On agite ensuite 30 min à 0 ± 2°C sous azote.
Stade B: Acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyiminoacêtamido]céph-3-ème 4-carboxylique isomère syn
On amène à la température de — 70° C la solution précédente et introduit en 15 min 55,5 cm3 de diméthylformamide, 15 g d'acide 7-aminocéphalosporanique et 23 cm3 de triéthylamine. On agite 1 h à — 70 ± 2°C sous azote, puis ajoute à —70 + 2° C 24 cm3 d'acide acétique. On agite 15 min à — 70 ± 2°C, puis ajoute 30 cm3 d'eau déminéralisée. On remonte la température à — 12°C, — 15°C, puis précipite dans 1800 cm3 d'eau déminéralisée contenant 360 g de chlorure de sodium. On agite 30 min à 20° C, essore, lave à l'eau et sèche sous vide. On obtient le produit attendu.
Exemple 3:
Acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxy-iminoacétamido]céph-3-ème 4-carboxylique isomère syn
Stade A: Sel de tosyle du 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxy-iminoacétoxytrisdiméthylaminophosphonium isomère syn
On place sous pression d'azote 25,8 g de chlorure de tosyle dans 126 cm3 d'hexaméthylphosphorotriamide.
On agite 30 min à 18-20°C, amène à 0 + 2°C, puis ajoute 61 cm3 de diméthylformamide et 69 g d'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyiminoacétique. On agite 15 min à 0 + 2°C, puis ajoute à la solution en 10 min à 0 + 2°C, 25,2 cm3 de triéthylamine. On agite 30 min à 0 + 2° C sous azote.
Stade B: Acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyiminoacétamidoJcéph-3-ème 4-carboxylique isomère syn
La solution obtenue au stade A est introduite sous agitation à —65° C, — 70° C, dans un mélange constitué de 86 cm3 de diméthylformamide, 24,6 g d'acide 7-aminocéphalosporanique et 38 cm3 de triéthylamine.
On agite 2 h à — 65° C, — 70° C sous pression d'azote, puis ajoute, en maintenant à cette température, 40 cm3 d'acide acétique. On agite 15 min, puis introduit à — 65° C 50 cm3 d'eau déminéralisée. On ramène la température à —12° C, —15° C et précipite dans un mélange constitué de 1,91 d'eau déminéralisée et 390 g de chlorure de sodium. On agite 30 min à 20° C, essore, lave à l'eau déminéralisée et obtient 383 g d'un produit humide. Ce produit est empâté une nuit à 20° C dans 664 cm3 d'eau à 30% d'acétone. On essore,
lave à l'eau déminéralisée, sèche sous vide à 20° C en présence de potasse et obtient le produit attendu.
Exemple 4:
Acide 3-acétoxaméthyl 7-[2-( 2-trity lamino 4-thiazolyl) 2-mêthoxy-iminoacétamido]céph-3-ème 4-carboxylique isomère syn
Stade A: Sel de tosyle du 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxy-iminoacétoxytrisdiméthylaminophosphonium isomère syn
On mélange à 20 + 2°C 640 cm3 d'hexaméthylphosphorotriamide anhydre et 77 g de chlorure de tosyle. On maintient 30 min sous agitation et sous azote à 18-20°C. On ajoute en pluie en maintenant la température à 18-20°C, 206 g d'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyiminoacétique à 87% de pureté. On obtient une
643 847
solution que l'on maintient 10 min sous agitation et sous azote à 18-20°C. On ajoute ensuite en 15 min en maintenant à 18-20°C 56,2 cm3 de triéthylamine et laisse la solution obtenue 30 min sous agitation et sous azote à 18-20°C.
Stade B: Acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyiminoacétamidoJcéph-3-ème 4-carboxylique isomère syn
On prépare extemporanément la solution suivante:
On refroidit 1000 cm3 de chlorure de méthylène à — 15°C, —10° C, et introduit 100 g d'acide 7-aminocéphalosporanique. En maintenant à la même température, on ajoute 153 cm3 de triéthylamine. Après dissolution totale, on amène à — 70° C, — 72° C, verse en 30 à 40 min la solution préparée au stade A dans la solution précédente d'acide 7-aminocéphalosporanique en maintenant la température à — 70 ± 2°C. On maintient 1 h à cette température sous agitation et sous azote.
On ajoute en maintenant à cette température 100 cm3 d'acide acétique et laisse sous agitation 15 min. On introduit ensuite, ep laissant la température remonter à environ — 60° C, 200 cm3 d'eau déminéralisée. On agite 15 min sous azote, puis amène à — 20° C, —15° C et verse dans 4000 cm3 d'eau déminéralisée maintenue à 18°C, 20° C. On décante et extrait avec 200 cm3 de chlorure de méthylène, puis lave à l'eau. Le chlorure de méthylène est évaporé sous vide et on obtient le produit attendu.
Exemple 5:
Acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-mèthoxy-iminoacêtamido]cêph-3-ème 4-carboxylique isomère syn
Dans 1000 cm3 d'eau déminéralisée, on fait barboter à 20 + 2°C de l'anhydride carbonique pendant 5 min et ajoute 61,7 g de carbonate acide de sodium. Après dissolution totale, on maintient le bar-botage d'anhydride carbonique pendant 5 min à 20 + 2°C, puis ajoute en pluie 100 g d'acide 7-aminocéphalosporanique. On maintient environ 15 min sous agitation et sous barbotage d'anhydride carbonique à 20 + 2° C, jusqu'à dissolution totale. On ajoute aussitôt en 30 à 35 min à 20 ± 2°C et, après avoir supprimé l'arrivée d'anhydride carbonique, la solution d'ester activé préparé au stade A de l'exemple 4.
On maintient à 20 ± 2° C et sous agitation pendant 16 h. On verse ensuite la suspension dans une solution, sous agitation, de 4000 cm3 d'eau distillée et 1200 g de chlorure de sodium. On obtient ainsi une suspension qui est maintenue pendant 30 min sous agitation à 20 + 2°C. On amène à pH = 2, par addition de 70 cm3 d'acide chlorhydrique dilué au demi. On essore aussitôt, lave par empâtage avec 5 fois 300 cm3 d'eau déminéralisée. On introduit le produit obtenu dans un mélange de 1200 cm3 d'eau déminéralisée et 400 cm3 d'éthanol. On maintient 16 h sous agitation à 20 + 2°C. On lave par empâtage avec 400 cm3 d'eau à 20% d'éthanol puis avec 3 fois 400 cm3 d'eau déminéralisée. On sèche le produit et obtient 276 g de produit brut contenant 2,7% d'eau. Le produit est purifié comme suit:
Les 276 g de produit sont introduits en pluie à 18-20° C dans 512 cm3 d'acétone pure. Il y a distillation partielle suivie de recristallisation. On laisse 5 h sous agitation à 18-20°C, essore, empâte avec 2 fois 256 cm3 d'acétone, sèche à 25-30° C sous vide et obtient le produit attendu.
Exemple 6:
Acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxy-iminoacétamido]céph-3-ème 4 carboxylique isomère syn
Stade A: Sel de tosyle du 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxy-iminoacétoxytrisdiméthylaminophosphonium isomère syn
On introduit à 20 + 2°C 1600 cm3 d'hexaméthylphosphorotriamide anhydre et, en 2 à 3 min, 228 g de chlorure de tosyle.
On refroidit cette solution à 0°C, +2°C sous azote et ajoute en pluie, en maintenant à cette température, 595 g d'acide 2-(2-trityl-
11
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
643 847
amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyiminoacétique à 89% de pureté. On agite à 0°C, +2°C, jusqu'à dissolution totale. On ajoute ensuite en 20 à 25 min, et en maintenant à 0°C, 165 cm3 de triéthylamine. On obtient une solution que l'on maintient sous agitation, sous azote à cette température.
Stade B: Acide 3-acëtoxymêthyl 7-[2- (2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyiminoacétamido]céph-3~ème 4-carboxylique isomère syn
On opère comme indiqué au stade B de l'exemple 4, au départ d'une solution de 250 g d'acide 7-aminocéphalosporanique dans 5 2500 cm3 de chlorure de méthylène.
R

Claims (10)

  1. 643 847
    2
    REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation des produits de formule générale (I):
    îih-r
    X
    *"~nh
    N
  2. N0.
    (i)
    C02r2
    isomère syn dans laquelle
    R représente un groupement de protection du radical amino, ns représente un entier de 0 à 2,
    R! représente:
    soit un groupement de protection du radical hydroxyle,
    soit un radical alkyle saturé ou insature ayant de 1 à 4 atomes de carbone,
    soit un radical R'
    I
    -C-Rs
    I
    R"
    dans lequel Rs représente:
    ou bien un radical C02R6 dans lequel R6 représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un groupement ester facilement éliminable,
    ou bien un radical nitrile,
    ou bien un radical carbamoyle — CONH2 et R' et R" représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone,
    soit un radical _ c _ r
    II
    X
    dans lequel X représente un atome de soufre ou d'oxygène et R7 représente:
    ou bien un radical alkyle ou alcoxyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone,
    ou bien un radical phényle,
    ou bien un radical Rs
    /
    -(CH^-N
    R9
    dans lequel n représente un entier de 0 à 4 et Rs et R9, identiques ou différents représentent:
    un groupement protecteur du groupement amino,
    un atome d'hydrogène,
    un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou Rs et R9 représentent avec l'atome d'azote un groupement pipéri-dino, morpholino ou phtalimido, étant entendu que Rs et R9 ne peuvent pas représenter ensemble un atome d'hydrogène;
    soit un radical
    Rio
    I
    -C-C02A'
    I
    Ru dans lequel A' représente un groupement ester facilement éliminable, R10 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et Ru représente un radical phényle ou nitrile;
    soit une y-lactone de formule:
    soit un radical — (CH2)n-R12 dans lequel n' représente un entier de 1 à 4 et dans lequel RJ2 représente:
    ou bien un radical alcoxy ou io ^n's t
    Alk—S—
    comportant de 1 à 4 atomes de carbone, n' représentant un entier de 0 à 2,
    's ou bien un radical
    Rl3 -<
    Rl4
    20
    dans lequel R13 et R14 représentent:
    un atome d'hydrogène,
    un groupement de protection du radical amino,
    un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu 25 que R13 et R14 ne peuvent pas en même temps représenter un atome d'hydrogène ou R13 et R14 forment avec l'atome d'azote un groupement phtalimido ou 1-pyridinyle,
    ou bien, lorsque n' est différent de 1, un radical nitrile,
    ou bien un radical 30 -C-NH2
    II
    X'
    dans lequel X' représente un atome de soufre ou, lorsque n' est différent de 1, un atome d'oxygène,
    35 ou bien un radical 4-méthyl ou 4-amino l,3-thiazol-2-yle,
    ou bien un radical l,2,3,4-tétrazol-5-yle,
    ou bien un radical azido,
    ou bien un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone,
    ou bien un atome d'halogène,
    ou bien un radical — S—Rls dans lequel Rls représente un radical phényle ou un radical hétérocyclique aromatique à 5 ou 6 chaînons comprenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, lesdits radicaux phényle et hétérocyclique étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux amino, nitro, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou nitrile;
    R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement éliminable;
    R3 et R4 sont tels que:
    soit R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, soit R4 représente un atome d'hydrogène et R3 représente:
    ou bien un radical chloro ou méthoxy,
    ou bien un radical alkyle, cycloalkyle ou alkylthio ayant au plus 5 atomes de carbone,
    ou bien un radical —CH2—S—R16 dans lequel R16 représente: un radical hétérocyclique contenant de l'azote,
    un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone,
    un radical 2-oxo (3H) thiazolin-4-ylcarbonyle, ou 3-méthyl l,2-oxazol-5-ylcarbonyle,
    ou bien un radical acétoxyméthyle ou carbamoyloxyméthyle,
    ou bien un radical
    65
    —NH—C—Alka
    II
    O
    dans lequel Alka comporte de 1 à 4 atomes de carbone,
    ou bien, lorsque Rj représente soit un groupement de protection du
    3
    643 847
    radical hydroxyle, soit un radical alkyle saturé ou insaturê ayant au plus 4 atomes de carbone, soit un radical
    -(CH2)na-Ra,
    dans lequel Ra! représente ou bien un radical — C02Rga dans lequel R6a représente un ester facilement éliminable ou bien un radical
    ^,R13a
    -N
    \
    H
    dans lequel R]3a représente un groupement de protection du radical amino ou bien un radical benzoyle, R3 représente un radical azido-méthyle, étant entendu que R! ne peut pas représenter un groupement de protection du radical hydroxyle, un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical
    R'
    I
    -C-R,
    I
    R"
    lorsque R3 représente un radical —CH2—S —R16 dans lequel R16 représente un radical 2-oxo (3H) thiazolin-4-ylcarbonyle ou 3-méthyl l,2-oxazol-5-ylcarbonyle,
    procédé caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (II):
    nh-r
    A H,
    n p02ad
    (n)
    nr dans laquelle R'2 représente R2 ou un équivalent de métal alcalin ou d'une base organique aminée et R3, R4 et nns ont la signification précédente, pour obtenir, après addition d'un acide, un produit de formule (I).
    5 2. Procédé selon la revendication 1 de préparation des produits de formule (la) correspondant aux produits de formule (I) dans laquelle:
    R représente un groupement de protection du radical amino R! représente Rla, RIa ayant la signification suivante:
    10 soit un groupement de protection du radical hydroxyle,
    soit un radical alkyle saturé ou insaturé ayant au plus 4 atomes de carbone,
    soit un radical —CH2—C02R6a dans lequel R6a représente un groupement ester facilement éliminable,
    15 soit un radical: D
    K13a
    -(CH^ —N
    a \
    R14a
    20
    dans lequel n'a représente un entier de I à 4 et l'un de R13a ou R14a représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un groupement de protection du radical amino,
    R4 représente un atome d'hydrogène,
    25 R3 représente R3a, R3a ayant la signification suivante:
    soit un radical méthyle,
    soit un radical acétoxyméthyle ou carbamoyloxyméthyle,
    soit un radical — CH2—S—R15 dans lequel R15 représente un radical acétyle, un radical 1-méthyltétrazolyle ou2-méthyl 1,3,4-30 thiadiazol-5-yle,
    soit un radical azidométhyle,
    ns représente n's, n's étant égal à 0 ou 1,
    R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement éliminable, caractérisé en ce que l'on traite un produit de for-35 mule (Ha):
    nh-r
    1
    isomere syn dans laquelle R et Rv ont la signification précédente et Ad représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin ou d'une base organique aminée, par un produit de formule (A):
    /(CH3)2N/3 -P-O-P/N (CH3)2/3 Y© ze dans laquelle Y et Z sont tels que soit Y représente un ion tosyle ou mésyle et Z représente un ion halogène, soit Y et Z représentent chacun un ion tosyle, soit Y et Z représentent chacun un ion mésyle, pour obtenir un produit de formule (III):
    nh-r
    ? f (Ha)
    v=/ co2h
    (a) ìC
    °-r Kla dans laquelle R et Rla ont la signification précédente, par un produit de formule (A):
    n ©
    co2p /n(ch3)2/3
    (m)
    X
    isomere syn avec lequel on traite un produit de formule (IV):
    55
    /(CH3)2N/3 -P-O-P/N (CH3)2/3 (A)
    Y© Z©
    dans laquelle Y et Z ont la signification indiquée à la revendication 1, et par une base pour obtenir un produit de formule (Illa):
    nh-r sA © (Illa)
    -=( ^co2p /n(ch3)2/3 ^
  3. n.
    (IV) 65
    produit de formule (Illa) avec lequel on traite, en présence d'une base, un produit de formule (IVa):
    643 847
    4
    produit de formule (Illb) avec lequel on traite, en présence d'une base, un produit de formule (IVb):
    H~N
    4 ^
    (IYa 5
    c02h
    èo2h
    (IVb)
    dans laquelle n' et R3a ont la signification précédente, pour obtenir, 10 , . . , ,, . ...
    ^ s ° dans laquelle R3b a la signification precedente pour obtenir, après addition d'un acide, le produit de formule (Ib).
  4. 4. Procédé selon la revendication 1 de préparation d'un produit de formule (le):
    après addition d'un acide, un produit de formule (la):
    NH-R Av..
  5. 3. Procédé selon la revendication 1 de préparation d'un produit de formule (Ib):
    nh-r
    (ib)
    (le)
    CH20£CH3
    OH 0 2
    dans laquelle R représente un groupement de protection du radical amino, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (Ile):
    nh-r
    30
    .co2h
    (Ile)
    dans laquelle R représente un groupement de protection du radical amino et Rlb représente un groupement de protection du radical hydroxyle, un radical méthyle ou un radical —CH2—C02R6a dans lequel R6a représente un groupement ester facilement éliminable et R3b représente un radical acétoxyméthyle, l-méthyltétrazol-5-ylthio- 40 méthyle ou 2-méthyl l,3,4-thiadiazol-5-ylthiométhyle, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (IIb):
    nh-r s^^n
    \ _ / c0„h n
    •och^
    45
    -V
    (IIb)
    dans laquelle R a la signification précédente, par un produit de formule (Ab):
    /(CH3)2N/3 - P- O- P/N (CH3)2/3 (Ab)
    Ybe Zb©
    dans laquelle Yb et Zb ont la signification indiquée à la revendication 3, et par une base, pour obtenir un produit de formule (IIIc):
    nh-r
    50
    e
    *l"b
    W cop P/n(ch,L/r Yb0
  6. X.
    2
    dans laquelle R et Rlb ont la signification précédente, par un produit de formule (Ab):
    (Ab) 55
    produit de formule (IIIc) avec lequel on traite en présence d'une
    , , „ , . base, un produit de formule (IVc):
    dans laquelle Yb represente un ion tosyle et Zb represente un ion „ „ _
    tosyle ou chloro, et par une base pour obtenir un produit de for- "2 - **
    mule (Illb): NH-R
    (IIIc)
    /(CH3)2N/3 -P-O-P/N (CH3)2/3 Yb© Zb©
    A
    ©
    \—/ coqp /n(ch-q2/? Yb©
    O-CH^
    ule (IIIc)
    : de formt
    XÇL
    co2h ch2oçch 0 D
    (IVc)
    vR-ib
    65 pour obtenir, après addition d'un acide, un produit de formule (le). 5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le groupement de protection du radical amino R est choisi dans (Illb) le groupe formé par les radicaux formyle, acétyle, éthoxycarbonyle,
    5
    643 847
    tert.-pentoxycarbonyle, tert.-butoxycarbonyle, chloroacétyle, tri-fluoroacétyle, trityle et trichloroéthoxycarbonyle.
  7. 6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le groupement de protection du radical hydroxyle, Rj, Rla ou Rlb est choisi dans le groupe formé par les radicaux formyle, tétra-hydropyrannyle, trityle, 1-méthyle, 1-méthoxyéthyle, acétyle et chloroacétyle.
  8. 7. Procédé selon l'une des revendication 1 à 4, caractérisé en ce que l'acylation des produits de formules (IV), (IVa), (IVb) et (IVc) est effectuée à une température inférieure à 0°C et dans un solvant choisi dans le groupe constitué par le chlorure de méthylène, le N,N-diméthylformamide, l'acétone, le tétrahydrofuranne ou un mélange de ces solvants.
  9. 8. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'acylation des produits de formules (IV), (IVa), (IVb) et (IVc) est effectuée à une température voisine de 20° C et dans un solvant aqueux.
  10. 9. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la base utilisée lors de l'acylation des produits de formules (IV), (IVa), (IVb) et (IVc) est choisie dans le groupe formé par la triéthyl-amine, la N-méthylmorpholine, la pyridine, les carbonates et les carbonates acides de sodium et de potassium.
    ou bien un radical phényle, ou bien un radical co^
    isomere syn dans laquelle R représente un groupement de protection du radical amino,
    ns représente un entier de 0 à 2,
    R! représente:
    soit un groupement de protection du radical hydroxyle,
    soit un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone,
    soit un radical R'
    i
    -C-Rs i
    R"
    dans lequel R5 représente:
    ou bien un radical C02R6 dans lequel R6 représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un groupement ester facilement éliminable,
    ou bien un radical nitrile,
    ou bien un radical carbamoyle — CONH2 et R' et R" représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone,
    soit un radical _ c _ r
    II
    X
    dans lequel X représente un atome de soufre ou d'oxygène et R, représente:
    ou bien un radical alkyle ou alkoxyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone,
    -(CH2)n—N
    / \
    r«
    r9
    dans lequel n représente un entier de 0 à 4 et R8 et R„, identiques ou différents, représentent:
    io un groupement protecteur du groupement amino,
    un atome d'hydrogène,
    un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou
    Ra et R9 représentent avec l'atome d'azote un groupement pipéri-
    dino, morpholino ou phtalimido, étant entendu que Rs et R9 ne
    15 peuvent pas représenter ensemble un atome d'hydrogène,
    soit un radical _
    Rio i
    -C-œ2A'
    i
    20 r„
    dans lequel
    A' représente un groupement ester facilement éliminable, R10 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et RX1 représente un radical phényle ou 25 nitrile,
    soit une y-lactone de formule:
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2945248A1 (de) * 1978-11-13 1980-05-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Cephem-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antibakterielle pharmazeutische mittel
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US4252802A (en) * 1980-03-13 1981-02-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxamic acid derivatives of 7-[(2-amino-4-thiazolyl)-oximino] cephalosporins
KR0159760B1 (ko) * 1988-12-27 1998-12-01 리로이 휘테커 아실화 방법
KR950013578B1 (ko) * 1993-04-10 1995-11-09 주식회사럭키 신규 티아(디아)졸 초산의 반응성 티오포스페이트 유도체 및 그의 제조방법
TW369530B (en) * 1993-06-10 1999-09-11 Lucky Ltd Process for preparing cephalosporin compounds from reactive organic acid derivatives
US5883247A (en) * 1996-06-10 1999-03-16 Hoffmann-La Roche Inc. Preparation of cephem and isooxacephem derivatives

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5175091A (en) * 1974-12-24 1976-06-29 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd Sefuarosuhorinkei koseibutsushitsunoseizoho

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