CH643847A5 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF PRODUCTS DERIVED FROM 7-AMINOTHIAZOLYL ACETAMIDO CEPHALOSPORANIC ACID. - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
La présente invention a pour objet un nouveau procédé de préparation des produits de formule générale I: The present invention relates to a new process for preparing the products of general formula I:
nh-r nh-r
(I) (I)
soit un radical —(CH2)n-R12 dans lequel n' représente un entier de 1 à 4 et dans lequel R12 représente: or a radical - (CH2) n-R12 in which n 'represents an integer from 1 to 4 and in which R12 represents:
35 ou bien un radical alcoxy ou 35 or an alkoxy radical or
Alk—S— Alk — S—
comportant de 1 à 4 atomes de carbone, n' représentant un entier 40 de 0 à 2, having from 1 to 4 carbon atoms, n 'representing an integer 40 from 0 to 2,
ou bien un radical r, or a radical r,
-n -not
\ \
r, r,
dans lequel R13 et R14 représentent: in which R13 and R14 represent:
un atome d'hydrogène, a hydrogen atom,
un groupement de protection du radical amino, an amino radical protection group,
un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que RI3 et R14 ne peuvent pas en même temps représenter un atome d'hydrogène, ou an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms, it being understood that RI3 and R14 cannot simultaneously represent a hydrogen atom, or
R13 et R14 forment avec l'atome d'azote un groupement phtalimido ou 1-pyridinyle, R13 and R14 form, with the nitrogen atom, a phthalimido or 1-pyridinyl group,
ou bien, lorsque n' est différent de 1, un radical nitrile, or, when n 'is other than 1, a nitrile radical,
ou bien un radical or a radical
-c-nh2 -c-nh2
II II
X' X '
60 dans lequel X' représente un atome de soufre ou, lorsque n est différent de 1, un atome d'oxygène, 60 in which X 'represents a sulfur atom or, when n is other than 1, an oxygen atom,
ou bien un radical 4-méthyl ou 4-amino l,3-thiazol-2-yle, or a 4-methyl or 4-amino 1,3-thiazol-2-yl radical,
ou bien un radical l,2,3,4-tétrazol-5-yle, or else a 1,2,3,4-tetrazol-5-yl radical,
ou bien un radical azido, or an azido radical,
65 ou bien un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, 65 or an acyl radical having from 2 to 4 carbon atoms,
ou bien un atome d'halogène, or a halogen atom,
ou bien un radical — S—R15 dans lequel Rls représente un radical phényle ou un radical hétérocyclique aromatique à 5 ou 6 chaînons or a radical - S — R15 in which Rls represents a phenyl radical or a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic radical
643 847 643,847
6 6
comprenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, lesdits radicaux phényle et hétérocyclique étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux amino, nitro, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou nitrile; 5 comprising from 1 to 4 heteroatoms chosen from sulfur, nitrogen and oxygen, said phenyl and heterocyclic radicals being optionally substituted by one or more radicals chosen from the group formed by amino, nitro and alkyl radicals from 1 to 4 atoms carbon or nitrile; 5
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement éliminable; R2 represents a hydrogen atom or an easily removable ester group;
R3 et R4 sont tels que: R3 and R4 are such that:
soit R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, io soit R4 représente un atome d'hydrogène et R3 représente: either R3 represents a hydrogen atom and R4 represents a hydrogen atom or an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms, io or R4 represents a hydrogen atom and R3 represents:
ou bien un radical chloro ou méthoxy, or a chloro or methoxy radical,
ou bien un radical alkyle, cycloalkyle ou alkylthio ayant au plus 5 atomes de carbone, or an alkyl, cycloalkyl or alkylthio radical having at most 5 carbon atoms,
ou bien un radical —CH2—S—R16 dans lequel R16 représente: is un radical hétérocyclique contenant de l'azote, or else a —CH2 — S — R16 radical in which R16 represents: is a heterocyclic radical containing nitrogen,
un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, an acyl radical having from 2 to 4 carbon atoms,
un radical 2-oxo (3H) thiazolin-4-ylcarbonyle, ou 3-méthyl 1,2- a 2-oxo (3H) thiazolin-4-ylcarbonyl, or 3-methyl 1,2- radical
oxazol-5-ylcarbonyle, oxazol-5-ylcarbonyle,
ou bien un radical acétoxyméthyle ou carbamoyloxyméthyle, 20 or an acetoxymethyl or carbamoyloxymethyl radical, 20
ou bien un radical or a radical
—NH—C—Alka —NH — C — Alka
II II
O O
dans lequel Alka comporte de 1 à 4 atomes de carbone, 25 in which Alka has 1 to 4 carbon atoms, 25
ou bien, lorsque Rx représente soit un groupement de protection du radical hydroxyle, soit un radical alkyle saturé ou insaturé ayant au plus 4 atomes de carbone, soit un radical — (CH2)na—RaI dans lequel R^ représente ou bien un radical — C02R6a dans lequel R6a représente un ester facilement éliminable ou bien un radical 30 or else, when Rx represents either a hydroxyl radical protection group, or a saturated or unsaturated alkyl radical having at most 4 carbon atoms, or a - (CH2) na — RaI radical in which R ^ represents or a radical - C02R6a in which R6a represents an easily removable ester or else a radical 30
R R
-n; -not;
/ \ / \
13a 13a
H H
-C-Rs I -C-Rs I
R" R "
dans laquelle Y et Z sont tels que, soit Y représente un ion tosyle ou mésyle et Z représente un ion halogène, soit Y et Z représentent chacun un ion tosyle, soit Y et Z représentent chacun un ion mésyle, et éventuellement par une base, pour obtenir un produit de formule III: in which Y and Z are such that either Y represents a tosyl or mesyl ion and Z represents a halogen ion, or Y and Z each represent a tosyl ion, or Y and Z each represent a mesyl ion, and optionally with a base, to obtain a product of formula III:
NH-R NH-R
f 7 ® f 7 ®
v=/ .co.? /h (ck,),/ y® (III) v = / .co.? / h (ck,), / y® (III)
ir - J * 3 ir - D * 3
N. NOT.
isomère syn avec lequel on traite, éventuellement en présence d'une base, un produit de formule IV : . . syn isomer with which a product of formula IV is treated, optionally in the presence of a base:. .
C°)t, C °) t,
f "s dans lequel R13a représente un groupement de protection du radical amino ou bien un radical benzoyle, R3 représente un radical azido méthyle, étant entendu que Rj ne peut pas représenter un groupement de protection du radical hydroxyle, un radical alkyle saturé ou 40 insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical f "s in which R13a represents an amino radical protection group or else a benzoyl radical, R3 represents a methyl azido radical, it being understood that Rj cannot represent a hydroxyl radical protection group, a saturated or unsaturated alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms or a radical
R' R '
45 45
lorsque R3 représente un radical — CH2—S—R16 dans lequel R! s représente un radical 2-oxo (3H) thiazolin-4-ylcarbonyle ou 3-méthyl l,2-oxazol-5-ylcarbonyle, procédé caractérisé en ce que l'on 50 traite un produit de formule II: when R3 represents a radical - CH2 — S — R16 in which R! s represents a 2-oxo (3H) thiazolin-4-ylcarbonyl or 3-methyl 1,2,2-oxazol-5-ylcarbonyl radical, process characterized in that a product of formula II is treated:
NH-R NH-R
(ii) (ii)
.C02Ad isomere syn dans laquelle R et R! ont la signification précédente et Ad représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin ou d'une base organique aminée, par un produit de formule A : 65 .C02Ad isomer syn in which R and R! have the above meaning and Ad represents a hydrogen atom or an equivalent of an alkali metal or of an amino organic base, by a product of formula A: 65
/(CH3)2N/3—P—O—P/N (CH3)2/3 Y© Z© / (CH3) 2N / 3 — P — O — P / N (CH3) 2/3 Y © Z ©
(A) (AT)
(IV) (IV)
c°zR'z dans laquelle R'2 représente R2 ou un équivalent de métal alcalin ou d'une base organique aminée et R3, R4 et ns ont la signification précédente, pour obtenir, après addition d'un acide, un produit de formule I. c ° zR'z in which R'2 represents R2 or an equivalent of alkali metal or of an amino organic base and R3, R4 and ns have the above meaning, to obtain, after addition of an acid, a product of formula I.
Le groupement protecteur du radical amino que peut représenter R peut être, par exemple, un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone tel que préférentiellement tert.-butyle ou tert.-amyle; R peut également représenter un groupement acyle aliphatique, un groupe acyle aromatique ou hétérocyclique ou un groupe carbamoyle. The protecting group of the amino radical which R can represent can be, for example, an alkyl radical of 1 to 6 carbon atoms such as preferably tert.-butyl or tert.-amyl; R can also represent an aliphatic acyl group, an aromatic or heterocyclic acyl group or a carbamoyl group.
On peut citer les groupes alcanoyles inférieurs tels que, par exemple, formyle, acétyle, propionyle, butynyle, isobutynyle, valér-yle, isovaléryle, oxalyle, succinyle, pivaloyle, les groupe alcoxy- ou cycloalcoxycarbonyle inférieur tel que, par exemple, méthoxy-carbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, 1-cyclopropyléth-oxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, butoxycarbonyle, tert.-butoxy-carbonyle, pentyloxycarbonyle, tert.-pentoxycarbonyle, hexyloxy-carbonyle, les groupes benzoyle, toluolyle, naphtoyle, phtaloyle, mésyle, phénylacétyle, phênylpropionyle, les groupes arylalcoxy-carbonyle tels que benzyloxycarbonyle. Mention may be made of lower alkanoyl groups such as, for example, formyl, acetyl, propionyl, butynyl, isobutynyl, valeryl, isovaleryl, oxalyl, succinyl, pivaloyl, lower alkoxy- or cycloalkoxycarbonyl groups such as, for example, methoxy- carbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, 1-cyclopropyleth-oxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert.-butoxy-carbonyl, pentyloxycarbonyl, tert.-pentoxycarbonyl, hexyloxy-carbonyl, benzoyl, toluolyl, naphthoyl, phthaloyl, phthaloyl, phenyl arylalkoxycarbonyl groups such as benzyloxycarbonyl.
Les groupements acyles peuvent être substitués, par exemple, par un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor, tel que, par exemple, chloroacétyle, dichloroacétyle, trichloroacétyle, trifiuoro-acétyle ou bromoacétyle. The acyl groups can be substituted, for example, by a chlorine, bromine, iodine or fluorine atom, such as, for example, chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, trifluoroacetyl or bromoacetyl.
Le substituant R peut également représenter un groupement aralkyle inférieur tel que benzyle, 4-méthoxybenzyle ou phényléth-yle, trityle, 3,4-diméthoxybenzyle, benzhydryle. The substituent R can also represent a lower aralkyl group such as benzyl, 4-methoxybenzyl or phenyleth-yl, trityl, 3,4-dimethoxybenzyl, benzhydryl.
Le substituant R peut également représenter un groupement haloalkyle tel que trichloroéthyle. The substituent R can also represent a haloalkyl group such as trichloroethyl.
Le substituant R peut également représenter un groupement chlorobenzoyle, paranitrobenzoyle, paratert.-butylbenzoyle, phén-oxyacétyle, caprylyle, n-décanoyle, acryloyle, trichloroéthoxy-carbonyle. Le substituant R peut également représenter un groupement méthylcarbamoyle, phénylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle ainsi que les thiocarbamoyles correspondants. The substituent R can also represent a chlorobenzoyl, paranitrobenzoyl, paratert.-butylbenzoyl, phen-oxyacetyl, caprylyl, n-decanoyl, acryloyl, trichloroethoxy-carbonyl group. The substituent R can also represent a methylcarbamoyl, phenylcarbamoyl, naphthylcarbamoyl group as well as the corresponding thiocarbamoyles.
La liste ci-dessus ne constitue pas une liste exhaustive. Il est évident que d'autres groupements protecteurs des aminés, groupements connus en particulier en chimie des peptides, peuvent également être utilisés. The above list is not an exhaustive list. It is obvious that other protective groups for amines, groups known in particular in peptide chemistry, can also be used.
Le groupement de protection du radical hydroxyle que peut représenter R! peut être choisi dans la liste ci-dessous: R! peut représenter un groupe acyle tel que, par exemple, formyle, acétyle, chloro- The hydroxyl radical protection group that R! can be chosen from the list below: R! may represent an acyl group such as, for example, formyl, acetyl, chloro-
7 7
643 847 643,847
acétyle, bromoacétyle, dichloroacétyle, trichloroacétyle, trifluoro-acétyle, méthoxyacétyle, phénoxyacétyle, benzoyle, benzoylformyle, p-nitrobenzoyle. On peut citer également les groupements éthoxy-carbonyle, méthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, ßßß-trichloroäth-oxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, tert.-butoxycarbonyle, 1-cyclo-propyléthoxycarbonyle, tétrahydropyrannyle, tétrahydrothio-pyrannyle, méthoxytétrahydropyrannyle, trityle, benzyle, 4-méth-oxybenzyle, benzhydryle, trichloroéthyle, 1-méthyl-l-méthoxyéthyle, phtaloyle. acetyl, bromoacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, trifluoroacetyl, methoxyacetyl, phenoxyacetyl, benzoyl, benzoylformyl, p-nitrobenzoyl. Mention may also be made of ethoxycarbonyl, methoxycarbonyl, propoxycarbonyl, ßßß-trichloroäth-oxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, tert.-butoxycarbonyl, 1-cyclo-propylethoxycarbonyl, tetrahydropyrannyl, tetrahydrothio-pyryryl, methoxy, methoxy, pyrethyl, methoxy, , benzhydryl, trichloroethyl, 1-methyl-1-methoxyethyl, phthaloyl.
On peut également citer d'autres acyles tels que propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, oxalyle, succinyle et pi-valoyle. Mention may also be made of other acyls such as propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, oxalyl, succinyl and pi-valoyl.
On peut également citer les radicaux phénylacétyle, phényl-propionyle, mésyle, chlorobenzoyle, paranitrobenzoyle, paratert.-butylbenzoyle, caprylyle, acryloyle, méthylcarbamoyle, phényl-carbamoyle, naphtylcarbamoyle. Mention may also be made of the phenylacetyl, phenyl-propionyl, mesyl, chlorobenzoyl, paranitrobenzoyl, paratert.-butylbenzoyl, caprylyl, acryloyl, methylcarbamoyl, phenyl-carbamoyl, naphthylcarbamoyl radicals.
Parmi les autres valeurs de Rt on peut citer entre autres les valeurs méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec.-butyle, tert.-butyle, vinyle, allyle, propargyle, éthynyle, butényle. R' et R" peuvent représenter un radical méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle. Among the other values of Rt, there may be mentioned, among others, the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec.-butyl, tert.-butyl, vinyl, allyl, propargyl, ethynyl, butenyl values. R 'and R "may represent a methyl, ethyl, propyl or isopropyl radical.
Parmi les valeurs de R6, on peut citer méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle mais surtout, parmi les radicaux esters facilement élimi-nables, on peut citer les esters formés avec les radicaux alkyles tels que les esters butylique, isobutylique, tert.-butylique, pentylique, hexylique. On peut citer les esters acétoxyméthylique, propionyloxy-méthylique, butyryloxyméthylique, valéryloxyméthylique, pivaloyl-oxyméthylique, 2-acétoxyéthylique, 2-propionyloxyéthylique, 2-butyryloxyéthylique. Among the values of R6, mention may be made of methyl, ethyl, propyl or isopropyl, but above all, among the easily removable ester radicals, mention may be made of esters formed with alkyl radicals such as butyl, isobutyl, tert.-butyl esters , pentyl, hexyl. Mention may be made of acetoxymethyl, propionyloxy-methyl, butyryloxymethyl, valeryloxymethyl, pivaloyl-oxymethyl, 2-acetoxyethyl, 2-propionyloxyethyl, 2-butyryloxyethyl esters.
On peut citer également un ester 2-mésyléthylique, 2-iodo-éthylique, ppp-trichloroéthylique, vinylique, allylique, éthynylique, propynylique, benzylique, 4-méthoxybenzylique, 4-nitrobenzylique, phényléthylique, tritylique, diphénylméthylique, 3,4-diméthoxy-benzylique. Mention may also be made of a 2-mesylethyl, 2-iodo-ethyl, ppp-trichloroethyl, vinyl, allyl, ethynyl, propynyl, benzyl, 4-methoxybenzyl, 4-nitrobenzyl, phenylethyl, trityl, diphenyl methyl, 3,4-dimethoxy ester. benzyl.
On peut citer également les esters phénylique, 4-chlorophényli-que, tolylique ou tert.-butylphénylique. Mention may also be made of phenyl, 4-chlorophenyl esters, tolyl esters or tert-butylphenyl esters.
Le groupement The group
—C—R7 —C — R7
11 11
X X
que peut représenter Ri peut être un radical acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, tert.-valéryle ainsi que les dérivés soufrés correspondants tels que thioacétyle. that R 1 can represent can be an acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isoveryl, tert.-valeryl radical as well as the corresponding sulfur derivatives such as thioacetyl.
On peut également citer les valeurs méthoxycarbonyle, éthoxy-carbonyle, propyloxycarbonyle, isopropyloxycarbonyle, butoxy-carbonyle, isobutyloxycarbonyle et tert.-butoxycarbonyle ainsi que les dérivés soufrés correspondants tels que méthoxythiocarbonyle. Mention may also be made of the methoxycarbonyl, ethoxy-carbonyl, propyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, butoxy-carbonyl, isobutyloxycarbonyl and tert.-butoxycarbonyl values as well as the corresponding sulfur derivatives such as methoxythiocarbonyl.
On peut également citer, entre autres, les valeurs N-méthyl-carbamoyle, N,N-diméthylcarbamoyle, diméthylaminoacétyle, méthylaminopropionyle, diméthylaminopropionyle, aminovaléryle, diméthylaminovaléryle, N-pipéridinocarbonyle, N-pipéridinoacét-yle, N-pipéridinopropionyle, N-phtalimidocarbonyle, N-phtalimido-acétyle, N-phtalimidopropionyle, benzoyle. Mention may also be made, among others, of the values N-methyl-carbamoyl, N, N-dimethylcarbamoyl, dimethylaminoacetyl, methylaminopropionyl, dimethylaminopropionyl, aminovaleryl, dimethylaminovaleryl, N-piperidinocarbonyl, N-piperidinoacet-yl, N-piperidinopropionyl N-phthalimido-acetyl, N-phthalimidopropionyl, benzoyl.
Lorsque Rx représente un radical — (CH2)n<R12, les valeurs suivantes peuvent être citées: méthoxyméthyle, méthoxyéthyle, éthoxy-éthyle, méthoxypropyle, méthylthiométhyle, méthylthioéthyle, éthyl-thiométhyle, éthylthioéthyle ainsi que les radicaux soufrés dont l'atome de soufre est oxydé tel que, par exemple, méthylsulfinyl-méthyle, méthylsulfonylméthyle. When Rx represents a radical - (CH2) n <R12, the following values can be cited: methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxy-ethyl, methoxypropyl, methylthiomethyl, methylthioethyl, ethyl-thiomethyl, ethylthioethyl as well as sulfur radicals including the sulfur atom is oxidized such as, for example, methylsulfinyl-methyl, methylsulfonylmethyl.
On peut également citer les valeurs aminoéthyle protégé, méthyl-aminométhyle, diméthylaminométhyle, diméthylaminoéthyle, di-méthylaminopropyle, phtalimidométhyle, phtalimidoéthyle, phtal-imidopropyle, N-pyridinylméthyle, N-pyridinyléthyle, N-pyridinyl-propyle, carbamoylméthyle, thiocarbamoylméthyle, carbamoyléth-yle, carbamoylpropyle, thiocarbamoyléthyle, 4-aminothiazol-2-yl-méthyle, 4-méthylthiazol-2-ylméthyle, 1,2,3,4-tétrazol-5-ylméthyle; l,2,3,4-tétrazol-5-yléthyle, acétylméthyle, acétyléthyle, propionyl-méthyle, propionyléthyle, bromomêthyle, bromoéthyle, bromoprop- Mention may also be made of protected aminoethyl, methyl-aminomethyl, dimethylaminomethyl, dimethylaminoethyl, di-methylaminopropyl, phthalimidomethyl, phthalimidoethyl, phthalimidopropyl, N-pyridinylmethyl, N-pyridinylethyl, N-pyridinyl-propyl, carbamoyl-methyl , carbamoylpropyl, thiocarbamoylethyl, 4-aminothiazol-2-yl-methyl, 4-methylthiazol-2-ylmethyl, 1,2,3,4-tetrazol-5-ylmethyl; 1,2,3,4-tetrazol-5-ylethyl, acetylmethyl, acetylethyl, propionyl-methyl, propionylethyl, bromomethyl, bromoethyl, bromoprop-
yle, bromobutyle, iodométhyle, iodoéthyle, iodopropyle, iodobutyle, chlorométhyle, chloroéthyle, chloropropyle, chlorobutyle ainsi que les dérivés halogénés ramifiés correspondants aux radicaux halo-génopropyle ou butyle. yl, bromobutyl, iodomethyl, iodoethyl, iodopropyl, iodobutyl, chloromethyl, chloroethyl, chloropropyl, chlorobutyl as well as branched halogenated derivatives corresponding to the halogenogenyl or butyl radicals.
Lorsque R8 ou R9 représente un groupement protecteur du groupement amino, ce groupement peut être choisi parmi les valeurs données pour R, A' peut prendre les mêmes valeurs que le substituant R6. When R8 or R9 represents a protecting group for the amino group, this group can be chosen from the values given for R, A ′ can take the same values as the substituent R6.
R10 peut prendre les mêmes valeurs alkyle saturé que Rx, R15 peut représenter par exemple un radical phényle ou un radical 1,2,3-, 1,2,5-, 1,2,4- ou 1,3,4-thiadiazolyle; lH-tétrazolyle, 1,3-thiazolyle; R10 can take the same saturated alkyl values as Rx, R15 can represent for example a phenyl radical or a 1,2,3-, 1,2,5-, 1,2,4- or 1,3,4-thiadiazolyl radical ; 1H-tetrazolyl, 1,3-thiazolyl;
1.2.3-, 1,2,4- ou 1,3,4-triazolyle; 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- ou 1,3,4-oxadi-azolyle, ces radicaux étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert.-butyle, nitrile, nitro ou amino. R2 peut représenter les mêmes valeurs d'esters clivables que les substituants R6 et A'. 1.2.3-, 1,2,4- or 1,3,4-triazolyl; 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- or 1,3,4-oxadi-azolyl, these radicals being unsubstituted or substituted by one or more radicals chosen from the group formed by the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.-butyl, nitrile, nitro or amino radicals. R2 can represent the same values of cleavable esters as the substituents R6 and A '.
Le radical hétérocyclique que R16 peut représenter peut être choisi dans la liste indiquée ci-dessus pour R15. R16 peut également représenter un des hétérocycles cités ci-dessus, substitué par un radical alkoxyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone tel que méthoxy, éthoxy, propyloxy, isopropyloxy, butyl-, isobutyl- ou tert.-butyloxy. R16 peut représenter un groupement acyle choisi parmi les radicaux acétyle, propionyle, butyryle. The heterocyclic radical that R16 can represent can be chosen from the list indicated above for R15. R16 can also represent one of the heterocycles mentioned above, substituted by an alkoxyl radical having from 1 to 4 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, propyloxy, isopropyloxy, butyl-, isobutyl- or tert.-butyloxy. R16 may represent an acyl group chosen from acetyl, propionyl and butyryl radicals.
Parmi les valeurs préférées de R16, on peut citer les radicaux acétyle, 1-méthyltétrazolyle, 2-méthyl 1,3,4-thiadiazolyle; 3-méthyl Among the preferred values of R16, there may be mentioned the acetyl, 1-methyltetrazolyl, 2-methyl 1,3,4-thiadiazolyl radicals; 3-methyl
1.2.4-thiadiazol-5-yle; 3-méthoxy 1,2,4-thiadiazolyle; 1,3,4-thiadi-azolyle-5-yle; 2-amino l,3,4-thiadiazol-5-yle; 3-hydroxycarbonyl-méthyl l,2,4-thiadiazol-5-yle; 5-méthoxy l,2,4-thiadiazol-3-yle; 4-méthyl 5-hydroxycarbonylméthyl l,3-thiazol-2-yle; 1-diméthyl-aminoéthyl 1,2,3,4-tétrazol-5-yle. 1.2.4-thiadiazol-5-yle; 3-methoxy 1,2,4-thiadiazolyl; 1,3,4-thiadi-azolyle-5-yl; 2-amino 1,3,4-thiadiazol-5-yl; 3-hydroxycarbonyl-methyl 1,2,4-thiadiazol-5-yl; 5-methoxy 1,2,4-thiadiazol-3-yl; 4-methyl 5-hydroxycarbonylmethyl 1,3-thiazol-2-yl; 1-dimethyl-aminoethyl 1,2,3,4-tetrazol-5-yl.
L'ion halogène que peut représenter Z est un ion chloro, bromo, iodo ou fluoro. L'ion préféré est l'ion chloro. The halogen ion that Z can represent is a chloro, bromo, iodo or fluoro ion. The preferred ion is the chloro ion.
Ad peut représenter un atome d'hydrogène ou de métal alcalin tel que sodium ou potassium. Ad peut également représenter un équivalent de base organique aminée, de préférence une trialcoyl-amine telle que la triéthylamine. Ad représente cependant de préférence un atome d'hydrogène. Dans un tel cas, l'action du produit A sur le produit de formule II est suivie de l'action d'une base telle que par exemple la triéthylamine ou une autre trialcoylamine. Ad can represent a hydrogen or alkali metal atom such as sodium or potassium. Ad can also represent an equivalent of an amino organic base, preferably a trialkylamine such as triethylamine. Ad however preferably represents a hydrogen atom. In such a case, the action of product A on the product of formula II is followed by the action of a base such as, for example, triethylamine or another trialkylamine.
Lorsque Ad représente par exemple un équivalent de base organique aminée, l'addition d'une telle base n'est pas nécessaire. When Ad represents, for example, an equivalent of an amino organic base, the addition of such a base is not necessary.
R'2 peut prendre les valeurs indiquées ci-dessus pour R2 ou Ad. R'2 can take the values indicated above for R2 or Ad.
L'action d'un produit de formule III sur le produit de formule IV est effectuée de préférence en présence d'une base qui peut être choisie dans le groupe formé par la triéthylamine, la tributylamine, la N-méthylmorpholine, la pyridine, une picoline ou un carbonate ou un carbonate acide de sodium ou de potassium. On peut cependant utiliser une autre base organique ou minérale analogue. The action of a product of formula III on the product of formula IV is preferably carried out in the presence of a base which can be chosen from the group formed by triethylamine, tributylamine, N-methylmorpholine, pyridine, a picoline or a sodium or potassium acid carbonate or carbonate. However, another analogous organic or mineral base can be used.
Les bases utilisées de préférence sont la triéthylamine ou le carbonate acide de sodium. The bases preferably used are triethylamine or sodium hydrogen carbonate.
L'acide que l'on utilise pour isoler le produit de formule I peut être choisi dans le groupe formé par les acides acétique, formique, trifluoroacétique, chlorhydrique ou sulfurique dilué. The acid that is used to isolate the product of formula I can be chosen from the group formed by acetic, formic, trifluoroacetic, hydrochloric or dilute sulfuric acids.
On utilise de préférence les acides acétique ou chlorhydrique. Preferably acetic or hydrochloric acids are used.
La réaction du produit de formule A sur le produit de formule II peut être effectuée avantageusement dans un solvant organique tel que l'acétone, le chlorure de méthylène, le N,N-dimêthylformamide, le tétrahydrofuranne ou un mélange de ces solvants. The reaction of the product of formula A with the product of formula II can advantageously be carried out in an organic solvent such as acetone, methylene chloride, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran or a mixture of these solvents.
On peut utiliser également d'autres solvants, tels que le dioxanne, l'acétonitrile, le chloroforme, le dichloréthane ou l'acétate d'éthyle. On peut également opérer la réaction dans un excès d'hexa-méthylphosphorotriamide. Other solvents can also be used, such as dioxane, acetonitrile, chloroform, dichloroethane or ethyl acetate. The reaction can also be carried out in an excess of hexa-methylphosphorotriamide.
Cette réaction peut être effectuée, de préférence, à une température comprise entre 0 et +20°C. This reaction can be carried out, preferably, at a temperature between 0 and + 20 ° C.
Le déroulement de la réaction du produit de formule III sur le produit de formule IV peut être influencé dans une large mesure par la température et la nature du solvant utilisé. The reaction sequence of the product of formula III on the product of formula IV can be influenced to a large extent by the temperature and the nature of the solvent used.
5 5
10 10
15 15
20 20
25 25
30 30
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
643 847 643,847
8 8
C'est ainsi que l'on a constaté que, lorsque l'on opère dans un solvant organique, de préférence alors l'acétone, le chlorure de méthylène, le N,N-diméthylformamide ou le tétrahydrofuranne, la température de réaction doit être inférieure à 0°C et, de préférence, très inférieure, c'est-à-dire à une température de l'ordre de —90 à —40°C. It has thus been found that, when operating in an organic solvent, preferably then acetone, methylene chloride, N, N-dimethylformamide or tetrahydrofuran, the reaction temperature must be lower than 0 ° C and preferably very lower, that is to say at a temperature of the order of -90 to -40 ° C.
Par contre, lorsque la réaction d'acylation des produits'de formule IV par les produits de formule III est conduite dans un solvant aqueux, la réaction peut être conduite à température ambiante, c'est-à-dire aux environs de 20° C. On the other hand, when the acylation reaction of the products of formula IV with the products of formula III is carried out in an aqueous solvent, the reaction can be carried out at ambient temperature, that is to say around 20 ° C. .
Par solvant aqueux, on entend soit de l'eau, soit un mélange d'eau et d'un solvant miscible tel que, par exemple, l'acétone, l'hexa-méthylphosphorotriamide ou le diméthylformamide. By aqueous solvent is meant either water, or a mixture of water and a miscible solvent such as, for example, acetone, hexa-methylphosphorotriamide or dimethylformamide.
L'invention a plus spécialement pour objet un procédé tel que décrit ci-dessus de préparation des produits de formule la correspondant aux produits de formule I dans laquelle: A more particular subject of the invention is a process as described above for preparing the products of formula la corresponding to the products of formula I in which:
R représente un groupement de protection du radical amino, Ri représente Rla, Rla ayant la signification suivante: R represents an amino radical protection group, Ri represents Rla, Rla having the following meaning:
soit un groupement de protection du radical hydroxyle, either a hydroxyl radical protection group,
soit un radical alkyle saturé ou insaturé ayant au plus 4 atomes de carbone, either a saturated or unsaturated alkyl radical having at most 4 carbon atoms,
soit un radical —CH2—C02R6a dans lequel R6a représente un groupement ester facilement éliminable, either a —CH2 — C02R6a radical in which R6a represents an easily removable ester group,
soit un radical R,, either a radical R ,,
/ " / "
-(CH^, —N - (CH ^, —N
3 \ 3 \
^■I4a dans lequel n'a représente un entier de 1 à 4 et l'un de R13a ou de Rj4a représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un groupement de protection du radical amino, ^ ■ I4a in which a represents an integer from 1 to 4 and one of R13a or of Rj4a represents a hydrogen atom and the other represents an amino radical protection group,
R4 représente un atome d'hydrogène, R4 represents a hydrogen atom,
R3 représente R3a, R3a ayant la signification suivante: R3 represents R3a, R3a having the following meaning:
soit un radical méthyle, either a methyl radical,
soit un radical acétoxyméthyle ou carbamoyloxyméthyle, either an acetoxymethyl or carbamoyloxymethyl radical,
soit un radical — CH2—S—Rls dans lequel Rls représente un radical acétyle, un radical 1-méthyltétrazolyle ou 2-méthyl-l,3,4-thi-azol-5-yle, either a radical - CH2 — S — Rls in which Rls represents an acetyl radical, a 1-methyltetrazolyl or 2-methyl-1,3,4-thi-azol-5-yl radical,
soit un radical azidométhyle, either an azidomethyl radical,
ns représente n's, n's étant égal à 0 ou 1, ns represents n's, n's being equal to 0 or 1,
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement éliminable, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule Ha: nh-r R2 represents a hydrogen atom or an easily removable ester group, characterized in that a product of formula Ha is treated: nh-r
n produit de formule Illa avec lequel on traite, en présence d'une base, un produit de formule IVa: n product of formula Illa with which a product of formula IVa is treated, in the presence of a base:
co2H co2H
iâ iâ
(Ha) (Ha)
(IVa) (IVa)
dans laquelle n's et R3a ont la signification précédente, pour obtenir, après addition d'un acide, un produit de formule la: in which n's and R3a have the above meaning, to obtain, after addition of an acid, a product of formula la:
sh-r sh-r
(la) (the)
S.,a a. S., a a.
25 25
co2h co2h
Les réactifs utilisés et les conditions opératoires sont identiques aux conditions énoncées précédemment. The reagents used and the operating conditions are identical to the conditions set out above.
L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé de préparation d'un produit de formule Ib: The invention more particularly relates to a process for the preparation of a product of formula Ib:
sh-r sh-r
1 1
(ib) (ib)
dans laquelle R représente un groupement de protection du radical amino et Rlb représente un groupement de protection du radical hydroxyle, un radical méthyle ou un radical — CH2—C02—Rja dans lequel R6a représente un groupement ester facilement élimina-4S ble et R3b représente un radical acétoxyméthyle, l-méthyltétrazol-5-ylthiométhyle ou 2-méthyl l,3,4-thiadiazol-5-ylthiométhyle, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule IIb: in which R represents an amino radical protection group and Rlb represents a hydroxyl radical protection group, a methyl radical or a - CH2 — CO2 — Rja radical in which R6a represents an easily eliminated ester group-4S ble and R3b represents a acetoxymethyl, l-methyltetrazol-5-ylthiomethyl or 2-methyl l, 3,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl radical, characterized in that a product of formula IIb is treated:
NH-R NH-R
dans laquelle R et Rla ont la signification précédente, par un produit de formule A: in which R and Rla have the preceding meaning, by a product of formula A:
© © © ©
/(CH3)2N/3 -P-O-P/N (CH3)2/3 (A) / (CH3) 2N / 3 -P-O-P / N (CH3) 2/3 (A)
y© z© y © z ©
dans laquelle Y et Z ont la signification indiquée précédemment et par une base pour obtenir un produit de formule Illa: in which Y and Z have the meaning indicated above and with a base to obtain a product of formula Illa:
nk-r nk-r
\ / 0 \ / 0
\=-lr^ co2p/n(ch3)2/3 y9 (ma) \ = - lr ^ co2p / n (ch3) 2/3 y9 (ma)
n not
1a 1a
(iib) (iib)
CO2H CO2H
nl nl
1b 1b
60 dans laquelle R et Rlb ont la signification précédente, par un produit de formule Ab: 60 in which R and Rlb have the preceding meaning, by a product of formula Ab:
/(CH3)2N/3 -P-O-P/N (CH3)2/3 Yb© Zb© / (CH3) 2N / 3 -P-O-P / N (CH3) 2/3 Yb © Zb ©
(Ab) (Ab)
65 65
dans laquelle Yb représente un ion tosyle et Zb représente un ion tosyle ou chloro et par une base, pour obtenir un produit de formule Illb: in which Yb represents a tosyle ion and Zb represents a tosyle or chloro ion and with a base, to obtain a product of formula Illb:
9 9
643 847 643,847
nh-r nh-r
A AT
produit de formule IIIc avec lequel on traite, en présence d'une base, un produit de formule IVc: product of formula IIIc with which a product of formula IVc is treated, in the presence of a base:
S ^ S ^
0 0
w^co2 p/n(ch3)2/5 ye w ^ co2 p / n (ch3) 2/5 ye
(Mb) (Mb)
N*1b produit de formule Illb avec lequel on traite, en présence d'une base, un produit de formule IVb: N * 1b product of formula IIIb with which a product of formula IVb is treated, in the presence of a base:
(IVc) (IVc)
ch2oçch3 ch2oçch3
(IVb) (IVb)
20 20
dans laquelle R3b a la signification précédente pour obtenir, après addition d'un acide, le produit de formule Ib. wherein R3b has the above meaning to obtain, after addition of an acid, the product of formula Ib.
Les conditions opératoires sont identiques à celles décrites précédemment. 25 The operating conditions are identical to those described above. 25
Enfin, l'invention est particulièrement orientée vers la préparation d'un produit de formule le: Finally, the invention is particularly oriented towards the preparation of a product of formula le:
nh-r nh-r
(le) (the)
chgocchj ogh u dans laquelle R représente un groupement de protection du radical amino, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule Ile: chgocchj ogh u in which R represents an amino radical protection group, characterized in that a product of formula Ile is treated:
nh-r nh-r
(Ile) (Isle)
pour obtenir, après addition d'un acide, un produit de formule le. to obtain, after addition of an acid, a product of formula le.
L'invention concerne en particulier la préparation des produits de formules I, la, Ib, le dans lesquelles le groupement de protection du radical amino R est choisi dans le groupe formé par les radicaux formyle, acétyle, éthoxycarbonyle, tert.-pentoxycarbonyle, tert.-butoxycarbonyle, chloroacétyle, trifluoroacétyle, trityle et trichloroéth-oxycarbonyle, ainsi que la préparation des produits de formules I, la et Ib dans lesquelles le groupement de protection du radical hydroxyle Rj, Rla, Rlb est choisi dans le groupe formé par les radicaux formyle, tétrahydropyrannyle, trityle, 1-méthyle, 1-méthoxyéthyle, acétyle et chloroacétyle. The invention relates in particular to the preparation of products of formulas I, la, Ib, le in which the group for protecting the amino radical R is chosen from the group formed by the radicals formyl, acetyl, ethoxycarbonyl, tert.-pentoxycarbonyl, tert .-butoxycarbonyl, chloroacetyl, trifluoroacetyl, trityl and trichloroeth-oxycarbonyl, as well as the preparation of the products of formulas I, la and Ib in which the group protecting the hydroxyl radical Rj, Rla, Rlb is chosen from the group formed by the radicals formyl, tetrahydropyrannyl, trityl, 1-methyl, 1-methoxyethyl, acetyl and chloroacetyl.
Le procédé de préparation peut être mis en œuvre de sorte que l'acylation des produits de formules IV, IVa, IVb et IVc soit effectuée à une température inférieure à 0°C et dans un solvant choisi dans le groupe constitué par le chlorure de méthylène, le N,N-di-méthylformamide, l'acétone, le tétrahydrofuranne ou un mélange de ces solvants ou à une température voisine de 20° C et dans un solvant aqueux et que la base utilisée lors de l'action des produits de formules IV, IVa, IVb et IVc est choisie dans le groupe formé par la triéthylamine, la N-méthylmorpholine, la pyridine, les carbonates et les carbonates acides de sodium et de potassium. The preparation process can be implemented so that the acylation of the products of formulas IV, IVa, IVb and IVc is carried out at a temperature below 0 ° C and in a solvent chosen from the group consisting of methylene chloride , N, N-di-methylformamide, acetone, tetrahydrofuran or a mixture of these solvents or at a temperature in the region of 20 ° C and in an aqueous solvent and as the base used during the action of the products of formulas IV, IVa, IVb and IVc is chosen from the group formed by triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, carbonates and sodium and potassium acid carbonates.
Les produits de formule II utilisés au départ de l'invention peuvent être préparés comme suit: The products of formula II used starting from the invention can be prepared as follows:
Les produits dans lesquels Rj représente un groupement de protection du radical hydroxyle ou un radical alkyle saturé ou insaturé peuvent être préparés selon le procédé du brevet belge N° 850662. The products in which Rj represents a hydroxyl radical protection group or a saturated or unsaturated alkyl radical can be prepared according to the method of Belgian patent N ° 850662.
Les autres produits de formule II peuvent être préparés à partir d'un produit de formule K: The other products of formula II can be prepared from a product of formula K:
nh-r nh-r
l l
(K) (K)
r c02h dans laquelle R a la signification précédente, par un produit de formule Ab: r c02h in which R has the preceding meaning, by a product of formula Ab:
© © © ©
/(CH3)2N/3—P—O—P/N(CH3)2/3 (Ab) / (CH3) 2N / 3 — P — O — P / N (CH3) 2/3 (Ab)
Yb© Zb© Yb © Zb ©
dans laquelle Yb et Zb ont la signification indiquée ci-dessus et par une base, pour obtenir un produit de formule IIIc: in which Yb and Zb have the meaning indicated above and with a base, to obtain a product of formula IIIc:
nh-r isomère syn soit par action d'un produit de formule nh-r syn isomer either by the action of a product of formula
R' R '
I I
Haï—C —R5 Haï — C —R5
I I
R" R "
dans laquelle Hai représente un atome d'halogène et R', R" et Rs ont la signification précitée, in which Hai represents a halogen atom and R ', R "and Rs have the abovementioned meaning,
soit par action d'un dérivé fonctionnel tel qu'un halogénure d'acide ou un anhydride du radical either by the action of a functional derivative such as an acid halide or an anhydride of the radical
-C-R', -C-R ',
e sr^ e sr ^
\=^ ^co2 P/N(CH3)/3 \ = ^ ^ co2 P / N (CH3) / 3
Yb1 Yb1
(IIIc) x (IIIc) x
0 dans lequel R'7 représente un radical alkyle, alkoxyle, phényle, 0 in which R'7 represents an alkyl, alkoxyl, phenyl radical,
65 65
— (CH2)n —N - (CH2) n —N
-CH3 -CH3
/ \ / \
rq rq
643 847 643,847
10 10
dans laquelle Rs et R9 ont la signification précédente, in which Rs and R9 have the previous meaning,
soit par action d'un produit de formule: either by the action of a product of formula:
Rio i Rio i
Y-C-œ2A' Y-C-œ2A '
i i
Ru où Y représente un halogène, un sulfate ou un sulfonate et Ri„, Rlt et A' ayant la signification précédente, Ru where Y represents a halogen, a sulphate or a sulphonate and Ri „, Rlt and A 'having the preceding meaning,
soit par action d'un produit de formule: either by the action of a product of formula:
Y i ayant la même signification que Y, Y i having the same meaning as Y,
soit par action d'un produit de formule: Y—(CH2)n'R'i2 dans laquelle n' et Y ont la signification précédente et R'12 représente un radical acyle, alkylthio, alcoxy ou halogène. either by the action of a product of formula: Y— (CH2) n'R'i2 in which n 'and Y have the above meaning and R'12 represents an acyl, alkylthio, alkoxy or halogen radical.
A partir des produits de formule: From formula products:
hïï-e hïï-e
Les produits de formule III dans lesquels R4 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un radical chloro, méthoxy, alkyle, cycloalkyle ou alkylthio, acétoxyméthyle, carbamoyloxy-méthyle ou s NH-C-Alk ii o The products of formula III in which R4 represents a hydrogen atom and R3 represents a chloro, methoxy, alkyl, cycloalkyl or alkylthio, acetoxymethyl, carbamoyloxy-methyl or NH-C-Alk ii o radical
sont connus dans la littérature ou peuvent être facilement préparés selon les indications de la littérature. are known in the literature or can be easily prepared according to the indications in the literature.
10 10
De même, les produits de formule III dans lesquels R3 représente CH2—S — ri 6 peuvent être préparés facilement par une réaction d'échange nucléophile à partir du 7-ACA. Likewise, the products of formula III in which R3 represents CH2-S-ri 6 can be easily prepared by a nucleophilic exchange reaction from 7-ACA.
Les produits de formule III dans lesquels R3 représente un 15 atome d'hydrogène et R4 représente un radical alkyle peuvent être préparés selon le brevet allemand N° 2412513. Les produits dans lesquels R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène sont décrits dans la demande allemande N° 2151567. Les produits de formule III dans laquelle ns est différent de 0 peuvent être préparés selon la demande néerlandaise N° 73-09918. The products of formula III in which R3 represents a hydrogen atom and R4 represents an alkyl radical can be prepared according to German patent No. 2412513. The products in which R3 and R4 each represent a hydrogen atom are described in German application No. 2151567. The products of formula III in which ns is different from 0 can be prepared according to Dutch application No. 73-09918.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. The following examples illustrate the invention without, however, limiting it.
20 20
Exemple 1: Example 1:
25 25
(L) (L)
(OHg) Haï (OHg) Hai
obtenus par action d'un produit de formule Hal(CH2)nHal sur un produit K, on peut préparer, par action de la pyridine, d'un azide de métal alcalin, d'un produit de formule NH—R13 — Rl4 ou d'un produit de formule HS—R15, les produits de formule II correspondants recherchés, obtained by the action of a product of formula Hal (CH2) nHal on a product K, it is possible to prepare, by the action of pyridine, an alkali metal azide, of a product of formula NH — R13 - Rl4 or d a product of formula HS — R15, the corresponding products of formula II sought,
soit par action d'un produit de formule Y—(CH2)n—CN de manière à obtenir un produit de formule : either by the action of a product of formula Y— (CH2) n — CN so as to obtain a product of formula:
35 35
NH-R NH-R
A, AT,
(M) (M)
K K
o02H o02H
"o. "o.
Hcn^a-CN Hcn ^ a-CN
produit que l'on peut convertir en produits dans lesquels RJ2 représente un radical product which can be converted into products in which RJ2 represents a radical
-C-NH2 ii -C-NH2 ii
X X
selon les méthodes usuelles, produit que, à son tour, on peut convertir en produits dans lesquels R12 représente un radical 4-méthyl ou 4-amino l,3-thiazol-2-yle, par action d'un produit de formule: according to the usual methods, product which, in turn, can be converted into products in which R12 represents a 4-methyl or 4-amino 1,3-thiazol-2-yl radical, by the action of a product of formula:
<wr'î <wr'î
t t
Hai dans laquelle R'7 est méthyle ou amino et Hai un halogène, Hai in which R'7 is methyl or amino and Hai a halogen,
soit l'on traite un produit M par un azide pour préparer les produits de formule II dans laquelle R12 est un radical l,2,3,4-tétrazol-5-yle. or a product M is treated with an azide to prepare the products of formula II in which R12 is a radical 1,2,3,4-tetrazol-5-yl.
Les produits de formule A sont préparés selon la méthode décrite dans «JACS», 91,20 (1969); des exemples figurent plus loin dans la description. The products of formula A are prepared according to the method described in "JACS", 91.20 (1969); examples are given later in the description.
Acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxy-iminoacétamido]céph-3-ème 4-carboxylique isomère syn 3-acetoxymethyl acid 7- [2- (2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-methoxy-iminoacetamido] ceph-3-th 4-carboxylic isomer syn
Stade A: Sel de tosyle du 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxy-iminoacétoxytrisdiméthylaminophosphonium isomère syn Stage A: Tosyl salt of 2- (2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-methoxy-iminoacetoxytrisdimethylaminophosphonium isomer syn
On place 120 cm3 de chlorure de méthylène sous azote et ajoute 34 g d'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyiminoacétique. On distille à pression ordinaire 30 cm3 de chlorure de méthylène. On refroidit à 0°C environ et ajoute en 5 min environ, à la suspension obtenue, la solution préparée en agitant à 15-20°C pendant 15 min 64,6 g d'hexaméthylphosphorotriamide dans 12,9 g de chlorure de tosyle. 120 cm3 of methylene chloride are placed under nitrogen and 34 g of 2- (2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoacetic acid are added. 30 cm 3 of methylene chloride are distilled at ordinary pressure. Cooled to about 0 ° C and added in about 5 min to the suspension obtained, the solution prepared by stirring at 15-20 ° C for 15 min 64.6 g of hexamethylphosphorotriamide in 12.9 g of tosyl chloride.
La solution orangée obtenue est agitée sous azote à 0°C environ pendant 30 min supplémentaires. The orange solution obtained is stirred under nitrogen at approximately 0 ° C for an additional 30 min.
40 On introduit alors sous agitation et en atmosphère d'azote à 0°C en 5 min 12,6 cm3 de triéthylamine. On agite sous azote à 0°C pendant 30 min supplémentaires. 40 12.6 cm 3 of triethylamine are then introduced with stirring and under a nitrogen atmosphere at 0 ° C over 5 min. The mixture is stirred under nitrogen at 0 ° C. for an additional 30 min.
Stade B: Acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyiminoacétamidoJcéph-3-ème 4-carboxylique isomère syn 45 On refroidit à — 70° C la solution précédente et on introduit sous agitation et azote en 15 min la solution suivante préparée extempo-ranément sous azote et à 0°C: Stage B: 3-acetoxymethyl acid 7- [2- (2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoacetamidoJeph-3-th 4-carboxylic isomer syn 45 The previous solution is cooled to - 70 ° C. and the mixture is introduced with stirring and nitrogen in 15 min the following solution prepared extempo-rently under nitrogen and at 0 ° C:
— 12,27 g d'acide 7-aminocéphalosporanique, - 12.27 g of 7-aminocephalosporanic acid,
50 — 185 cm3 de chlorure de méthylène, 50 - 185 cm3 of methylene chloride,
— 19 cm3 de triéthylamine. - 19 cm3 of triethylamine.
A la fin de l'introduction, on agite à — 70° C pendant 1 h supplémentaire. At the end of the introduction, the mixture is stirred at -70 ° C. for an additional 1 hour.
On introduit ensuite en une seule fois, et en laissant monter la 55 température, 20 cm3 d'acide acétique pur. On agite sous azote et ramène la température intérieure à 0°C. On verse ensuite le mélange réactionnel dans 500 cm3 d'eau déminéralisée. On agite et décante, on rêextrait la phase aqueuse avec 100 cm3 de chlorure de méthylène. L'ensemble des phases chlorométhyléniques est relavé par 6o quatre fois 250 cm3 d'eau déminéralisée. La phase organique est concentrée à sec sous pression réduite dans un bain à 20-25° C. Then introduced at once, and allowing the temperature to rise, 20 cm3 of pure acetic acid. The mixture is stirred under nitrogen and the internal temperature is brought down to 0 ° C. The reaction mixture is then poured into 500 cm3 of demineralized water. The mixture is stirred and decanted, the aqueous phase is reextracted with 100 cm 3 of methylene chloride. All of the chloromethylenic phases are washed again with 6o four times 250 cm 3 of demineralized water. The organic phase is concentrated to dryness under reduced pressure in a bath at 20-25 ° C.
L'extrait sec, qui se présente sous la forme d'une résine, est repris avec 500 cm3 d'eau déminéralisée. On agite à 20° C environ jusqu'à transformation de la résine en suspension cristalline. On agite 65 pendant 30 min supplémentaires à 20° C environ et essore. On lave avec cinq fois 100 cm3 d'eau déminéralisée. On sèche sous pression réduite à 30° C environ. On obtient le produit brut contenant de 2 à 4% d'eau. The dry extract, which is in the form of a resin, is taken up with 500 cm3 of demineralized water. The mixture is stirred at approximately 20 ° C. until the resin is transformed into a crystalline suspension. 65 is stirred for an additional 30 min at approximately 20 ° C and drained. Wash with five times 100 cm3 of demineralized water. It is dried under reduced pressure at approximately 30 ° C. The crude product is obtained containing 2 to 4% water.
Exemple 2: Example 2:
Acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxy-iminoacêtamido]céph-3-ème 4-carboxylique isomère syn 3-acetoxymethyl acid 7- [2- (2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-methoxy-iminoacêtamido] ceph-3-th 4-carboxylic syn isomer
Stade A: Sel de tosyle du 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxy-iminoacétoxytrisdiméthylaminophosphonium isomère syn Stage A: Tosyl salt of 2- (2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-methoxy-iminoacetoxytrisdimethylaminophosphonium isomer syn
On introduit sous azote 42,1 g d'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyiminoacétique dans 100 cm3 d'acétone pure et 18 cm3 de diméthylformamide. On amène la suspension à 0 + 2°C sous agitation, sous pression d'azote et ajoute en 15 min à 0 ± 2°C une solution de 76,7 cm3 d'hexaméthylphosphorotriamide et 15,75 g de chlorure de tosyle. On ajoute ensuite en 15 min à 0 + 2°C 15,3 cm3 de triéthylamine. On agite ensuite 30 min à 0 ± 2°C sous azote. 42.1 g of 2- (2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoacetic acid are introduced under nitrogen into 100 cm3 of pure acetone and 18 cm3 of dimethylformamide. The suspension is brought to 0 + 2 ° C with stirring, under nitrogen pressure and added in 15 min at 0 ± 2 ° C a solution of 76.7 cm3 of hexamethylphosphorotriamide and 15.75 g of tosyl chloride. Then added in 15 min at 0 + 2 ° C 15.3 cm3 of triethylamine. Then stirred 30 min at 0 ± 2 ° C under nitrogen.
Stade B: Acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyiminoacêtamido]céph-3-ème 4-carboxylique isomère syn Stage B: 3-acetoxymethyl acid 7- [2- (2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoacêtamido] ceph-3-th 4-carboxylic syn isomer
On amène à la température de — 70° C la solution précédente et introduit en 15 min 55,5 cm3 de diméthylformamide, 15 g d'acide 7-aminocéphalosporanique et 23 cm3 de triéthylamine. On agite 1 h à — 70 ± 2°C sous azote, puis ajoute à —70 + 2° C 24 cm3 d'acide acétique. On agite 15 min à — 70 ± 2°C, puis ajoute 30 cm3 d'eau déminéralisée. On remonte la température à — 12°C, — 15°C, puis précipite dans 1800 cm3 d'eau déminéralisée contenant 360 g de chlorure de sodium. On agite 30 min à 20° C, essore, lave à l'eau et sèche sous vide. On obtient le produit attendu. The above solution is brought to the temperature of - 70 ° C. and 55.5 cm3 of dimethylformamide, 15 g of 7-amincephalosporanic acid and 23 cm3 of triethylamine are introduced over 15 min. The mixture is stirred for 1 h at -70 ± 2 ° C under nitrogen, then 24 cm 3 of acetic acid are added at -70 + 2 ° C. The mixture is stirred for 15 min at −70 ± 2 ° C., then 30 cm 3 of demineralized water are added. The temperature is raised to - 12 ° C, - 15 ° C, then precipitated in 1800 cm3 of demineralized water containing 360 g of sodium chloride. The mixture is stirred for 30 min at 20 ° C., drained, washed with water and dried under vacuum. The expected product is obtained.
Exemple 3: Example 3:
Acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxy-iminoacétamido]céph-3-ème 4-carboxylique isomère syn 3-acetoxymethyl acid 7- [2- (2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-methoxy-iminoacetamido] ceph-3-th 4-carboxylic isomer syn
Stade A: Sel de tosyle du 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxy-iminoacétoxytrisdiméthylaminophosphonium isomère syn Stage A: Tosyl salt of 2- (2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-methoxy-iminoacetoxytrisdimethylaminophosphonium isomer syn
On place sous pression d'azote 25,8 g de chlorure de tosyle dans 126 cm3 d'hexaméthylphosphorotriamide. 25.8 g of tosyl chloride are placed under nitrogen pressure in 126 cm3 of hexamethylphosphorotriamide.
On agite 30 min à 18-20°C, amène à 0 + 2°C, puis ajoute 61 cm3 de diméthylformamide et 69 g d'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyiminoacétique. On agite 15 min à 0 + 2°C, puis ajoute à la solution en 10 min à 0 + 2°C, 25,2 cm3 de triéthylamine. On agite 30 min à 0 + 2° C sous azote. Stirred 30 min at 18-20 ° C, brought to 0 + 2 ° C, then added 61 cm3 of dimethylformamide and 69 g of 2- (2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoacetic acid. Stirred 15 min at 0 + 2 ° C, then added to the solution in 10 min at 0 + 2 ° C, 25.2 cm3 of triethylamine. Stirred 30 min at 0 + 2 ° C under nitrogen.
Stade B: Acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyiminoacétamidoJcéph-3-ème 4-carboxylique isomère syn Stage B: 3-acetoxymethyl 7- [2- (2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoacetamidoJceph-3-th 4-carboxylic acid isomer syn
La solution obtenue au stade A est introduite sous agitation à —65° C, — 70° C, dans un mélange constitué de 86 cm3 de diméthylformamide, 24,6 g d'acide 7-aminocéphalosporanique et 38 cm3 de triéthylamine. The solution obtained in stage A is introduced with stirring at -65 ° C, -70 ° C, into a mixture consisting of 86 cm3 of dimethylformamide, 24.6 g of 7-aminocephalosporanic acid and 38 cm3 of triethylamine.
On agite 2 h à — 65° C, — 70° C sous pression d'azote, puis ajoute, en maintenant à cette température, 40 cm3 d'acide acétique. On agite 15 min, puis introduit à — 65° C 50 cm3 d'eau déminéralisée. On ramène la température à —12° C, —15° C et précipite dans un mélange constitué de 1,91 d'eau déminéralisée et 390 g de chlorure de sodium. On agite 30 min à 20° C, essore, lave à l'eau déminéralisée et obtient 383 g d'un produit humide. Ce produit est empâté une nuit à 20° C dans 664 cm3 d'eau à 30% d'acétone. On essore, Stirred 2 h at -65 ° C, -70 ° C under nitrogen pressure, then added, maintaining at this temperature, 40 cm3 of acetic acid. Stirred 15 min, then introduced at -65 ° C 50 cm3 of demineralized water. The temperature is reduced to -12 ° C, -15 ° C and precipitated from a mixture consisting of 1.91 demineralized water and 390 g of sodium chloride. The mixture is stirred for 30 min at 20 ° C., drained, washed with demineralized water and 383 g of a wet product are obtained. This product is pasted overnight at 20 ° C. in 664 cm 3 of water containing 30% acetone. We wring,
lave à l'eau déminéralisée, sèche sous vide à 20° C en présence de potasse et obtient le produit attendu. washed with demineralized water, dried under vacuum at 20 ° C in the presence of potassium hydroxide and obtained the expected product.
Exemple 4: Example 4:
Acide 3-acétoxaméthyl 7-[2-( 2-trity lamino 4-thiazolyl) 2-mêthoxy-iminoacétamido]céph-3-ème 4-carboxylique isomère syn 3-acetoxamethyl acid 7- [2- (2-trity lamino 4-thiazolyl) 2-methoxy-iminoacetamido] ceph-3-th 4-carboxylic syn isomer
Stade A: Sel de tosyle du 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxy-iminoacétoxytrisdiméthylaminophosphonium isomère syn Stage A: Tosyl salt of 2- (2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-methoxy-iminoacetoxytrisdimethylaminophosphonium isomer syn
On mélange à 20 + 2°C 640 cm3 d'hexaméthylphosphorotriamide anhydre et 77 g de chlorure de tosyle. On maintient 30 min sous agitation et sous azote à 18-20°C. On ajoute en pluie en maintenant la température à 18-20°C, 206 g d'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyiminoacétique à 87% de pureté. On obtient une 640 cm3 of anhydrous hexamethylphosphorotriamide and 77 g of tosyl chloride are mixed at 20 + 2 ° C. Maintained for 30 min with stirring and under nitrogen at 18-20 ° C. Is added in rain while maintaining the temperature at 18-20 ° C, 206 g of 2- (2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoacetic acid at 87% purity. We get a
643 847 643,847
solution que l'on maintient 10 min sous agitation et sous azote à 18-20°C. On ajoute ensuite en 15 min en maintenant à 18-20°C 56,2 cm3 de triéthylamine et laisse la solution obtenue 30 min sous agitation et sous azote à 18-20°C. solution which is maintained for 10 min with stirring and under nitrogen at 18-20 ° C. Then added in 15 min while maintaining at 18-20 ° C 56.2 cm3 of triethylamine and the solution obtained is left for 30 min with stirring and under nitrogen at 18-20 ° C.
Stade B: Acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyiminoacétamidoJcéph-3-ème 4-carboxylique isomère syn Stage B: 3-acetoxymethyl 7- [2- (2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoacetamidoJceph-3-th 4-carboxylic acid isomer syn
On prépare extemporanément la solution suivante: The following solution is prepared extemporaneously:
On refroidit 1000 cm3 de chlorure de méthylène à — 15°C, —10° C, et introduit 100 g d'acide 7-aminocéphalosporanique. En maintenant à la même température, on ajoute 153 cm3 de triéthylamine. Après dissolution totale, on amène à — 70° C, — 72° C, verse en 30 à 40 min la solution préparée au stade A dans la solution précédente d'acide 7-aminocéphalosporanique en maintenant la température à — 70 ± 2°C. On maintient 1 h à cette température sous agitation et sous azote. 1000 cm3 of methylene chloride are cooled to -15 ° C, -10 ° C, and 100 g of 7-aminocephalosporanic acid are introduced. Maintaining at the same temperature, 153 cm 3 of triethylamine are added. After complete dissolution, it is brought to - 70 ° C, - 72 ° C, pour in 30 to 40 min the solution prepared in stage A in the preceding solution of 7-amincephalosporanic acid while maintaining the temperature at - 70 ± 2 ° C . This temperature is maintained for 1 hour with stirring and under nitrogen.
On ajoute en maintenant à cette température 100 cm3 d'acide acétique et laisse sous agitation 15 min. On introduit ensuite, ep laissant la température remonter à environ — 60° C, 200 cm3 d'eau déminéralisée. On agite 15 min sous azote, puis amène à — 20° C, —15° C et verse dans 4000 cm3 d'eau déminéralisée maintenue à 18°C, 20° C. On décante et extrait avec 200 cm3 de chlorure de méthylène, puis lave à l'eau. Le chlorure de méthylène est évaporé sous vide et on obtient le produit attendu. Is added while maintaining at this temperature 100 cm3 of acetic acid and left stirring for 15 min. Then introduced, ep letting the temperature rise to about - 60 ° C, 200 cm3 of demineralized water. The mixture is stirred for 15 min under nitrogen, then brought to -20 ° C., -15 ° C. and poured into 4000 cm3 of demineralized water maintained at 18 ° C, 20 ° C. It is decanted and extracted with 200 cm3 of methylene chloride, then wash with water. The methylene chloride is evaporated under vacuum and the expected product is obtained.
Exemple 5: Example 5:
Acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-mèthoxy-iminoacêtamido]cêph-3-ème 4-carboxylique isomère syn 3-acetoxymethyl acid 7- [2- (2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-methoxy-iminoacêtamido] ceph-3-th 4-carboxylic syn isomer
Dans 1000 cm3 d'eau déminéralisée, on fait barboter à 20 + 2°C de l'anhydride carbonique pendant 5 min et ajoute 61,7 g de carbonate acide de sodium. Après dissolution totale, on maintient le bar-botage d'anhydride carbonique pendant 5 min à 20 + 2°C, puis ajoute en pluie 100 g d'acide 7-aminocéphalosporanique. On maintient environ 15 min sous agitation et sous barbotage d'anhydride carbonique à 20 + 2° C, jusqu'à dissolution totale. On ajoute aussitôt en 30 à 35 min à 20 ± 2°C et, après avoir supprimé l'arrivée d'anhydride carbonique, la solution d'ester activé préparé au stade A de l'exemple 4. In 1000 cm3 of demineralized water, carbon dioxide is bubbled at 20 + 2 ° C for 5 min and 61.7 g of sodium hydrogen carbonate are added. After complete dissolution, the bar-botage of carbon dioxide is maintained for 5 min at 20 + 2 ° C., then rain 100 g of 7-aminocephalosporanic acid is added. Is maintained for about 15 min with stirring and bubbling with carbon dioxide at 20 + 2 ° C, until complete dissolution. The activated ester solution prepared in Stage A of Example 4 is immediately added over 30 to 35 min at 20 ± 2 ° C and, after having suppressed the arrival of carbon dioxide.
On maintient à 20 ± 2° C et sous agitation pendant 16 h. On verse ensuite la suspension dans une solution, sous agitation, de 4000 cm3 d'eau distillée et 1200 g de chlorure de sodium. On obtient ainsi une suspension qui est maintenue pendant 30 min sous agitation à 20 + 2°C. On amène à pH = 2, par addition de 70 cm3 d'acide chlorhydrique dilué au demi. On essore aussitôt, lave par empâtage avec 5 fois 300 cm3 d'eau déminéralisée. On introduit le produit obtenu dans un mélange de 1200 cm3 d'eau déminéralisée et 400 cm3 d'éthanol. On maintient 16 h sous agitation à 20 + 2°C. On lave par empâtage avec 400 cm3 d'eau à 20% d'éthanol puis avec 3 fois 400 cm3 d'eau déminéralisée. On sèche le produit et obtient 276 g de produit brut contenant 2,7% d'eau. Le produit est purifié comme suit: Maintained at 20 ± 2 ° C and with stirring for 16 h. The suspension is then poured into a solution, with stirring, of 4000 cm 3 of distilled water and 1200 g of sodium chloride. A suspension is thus obtained which is maintained for 30 min with stirring at 20 + 2 ° C. The pH is brought to 2, by adding 70 cm3 of hydrochloric acid diluted to half. It is immediately drained, washed by pasting with 5 times 300 cm 3 of demineralized water. The product obtained is introduced into a mixture of 1200 cm3 of demineralized water and 400 cm3 of ethanol. Maintained 16 h with stirring at 20 + 2 ° C. Wash by pasting with 400 cm3 of water at 20% ethanol and then with 3 times 400 cm3 of demineralized water. The product is dried and 276 g of crude product containing 2.7% water are obtained. The product is purified as follows:
Les 276 g de produit sont introduits en pluie à 18-20° C dans 512 cm3 d'acétone pure. Il y a distillation partielle suivie de recristallisation. On laisse 5 h sous agitation à 18-20°C, essore, empâte avec 2 fois 256 cm3 d'acétone, sèche à 25-30° C sous vide et obtient le produit attendu. The 276 g of product are introduced in the rain at 18-20 ° C in 512 cm3 of pure acetone. There is partial distillation followed by recrystallization. The mixture is left stirring for 5 h at 18-20 ° C, drained, pasted with 2 times 256 cm3 of acetone, dried at 25-30 ° C under vacuum and the expected product is obtained.
Exemple 6: Example 6:
Acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxy-iminoacétamido]céph-3-ème 4 carboxylique isomère syn 3-acetoxymethyl acid 7- [2- (2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-methoxy-iminoacetamido] ceph-3-th 4 carboxylic syn isomer
Stade A: Sel de tosyle du 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxy-iminoacétoxytrisdiméthylaminophosphonium isomère syn Stage A: Tosyl salt of 2- (2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-methoxy-iminoacetoxytrisdimethylaminophosphonium isomer syn
On introduit à 20 + 2°C 1600 cm3 d'hexaméthylphosphorotriamide anhydre et, en 2 à 3 min, 228 g de chlorure de tosyle. 1600 cm3 of anhydrous hexamethylphosphorotriamide are introduced at 20 + 2 ° C. and, in 2 to 3 min, 228 g of tosyl chloride.
On refroidit cette solution à 0°C, +2°C sous azote et ajoute en pluie, en maintenant à cette température, 595 g d'acide 2-(2-trityl- This solution is cooled to 0 ° C, + 2 ° C under nitrogen and rain added, maintaining at this temperature, 595 g of 2- (2-trityl-
11 11
5 5
10 10
15 15
20 20
25 25
30 30
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
643 847 643,847
amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyiminoacétique à 89% de pureté. On agite à 0°C, +2°C, jusqu'à dissolution totale. On ajoute ensuite en 20 à 25 min, et en maintenant à 0°C, 165 cm3 de triéthylamine. On obtient une solution que l'on maintient sous agitation, sous azote à cette température. amino 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoacetic at 89% purity. Stir at 0 ° C, + 2 ° C, until complete dissolution. Then added in 20 to 25 min, and maintaining at 0 ° C, 165 cm3 of triethylamine. A solution is obtained which is kept under stirring, under nitrogen at this temperature.
Stade B: Acide 3-acëtoxymêthyl 7-[2- (2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyiminoacétamido]céph-3~ème 4-carboxylique isomère syn Stage B: 3-Acetoxymethyl 7- [2- (2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoacetamido] ceph-3 ~ th 4-carboxylic acid isomer syn
On opère comme indiqué au stade B de l'exemple 4, au départ d'une solution de 250 g d'acide 7-aminocéphalosporanique dans 5 2500 cm3 de chlorure de méthylène. The procedure is carried out as indicated in Stage B of Example 4, starting from a solution of 250 g of 7-aminocephalosporanic acid in 5 2500 cm3 of methylene chloride.
R R
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