NL7907789A - NEW PROCESS FOR THE PREPARATION OF 7-AMINOTHIAZOLYL-ACETAMIDOCEPHALOSPORIC ACID COMPOUNDS. - Google Patents
NEW PROCESS FOR THE PREPARATION OF 7-AMINOTHIAZOLYL-ACETAMIDOCEPHALOSPORIC ACID COMPOUNDS. Download PDFInfo
- Publication number
- NL7907789A NL7907789A NL7907789A NL7907789A NL7907789A NL 7907789 A NL7907789 A NL 7907789A NL 7907789 A NL7907789 A NL 7907789A NL 7907789 A NL7907789 A NL 7907789A NL 7907789 A NL7907789 A NL 7907789A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- carbon atoms
- hydrogen atom
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 91
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- -1 piperidino, morpholino Chemical group 0.000 claims description 144
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 32
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 32
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 32
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 claims description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 claims description 6
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 2
- 125000000457 gamma-lactone group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims 3
- LTUABJAYJRTHEH-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-1,2-oxazole Chemical compound CCC=1C=CON=1 LTUABJAYJRTHEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000246358 Thymus Species 0.000 claims 1
- 235000007303 Thymus vulgaris Nutrition 0.000 claims 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims 1
- 239000001585 thymus vulgaris Substances 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 4
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- MIHIJWOEDDPOLG-DUXPYHPUSA-N (2e)-2-methoxyiminoacetic acid Chemical compound CO\N=C\C(O)=O MIHIJWOEDDPOLG-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- PKPGSMOHYWOGJR-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound CON=C(C(O)=O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 PKPGSMOHYWOGJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 241001331845 Equus asinus x caballus Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZULJYVVAYGFYKU-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;chloroform Chemical compound CC#N.ClC(Cl)Cl ZULJYVVAYGFYKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 229920005557 bromobutyl Polymers 0.000 description 1
- 125000005998 bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006351 ethylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004968 halobutyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006533 methyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006178 methyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004372 methylthioethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphanyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)P(N(C)C)N(C)C XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000005934 tert-pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/6539—Five-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
- 1 - 1 1 ^793383/Αχ/cd- 1 - 1 1 ^ 793383 / Αχ / cd
Aanvraagster: Société dite: ROUSSEL-rUClAF, te Parijs, frankrijk.Applicant: Société dite: ROUSSEL-rUClAF, in Paris, France.
Titel: Nieuwe werkwijze ter bereiding van 7-aminothiazolyl-aceetamido~ cefalosporaanzuurverbindingen,Title: New process for the preparation of 7-aminothiazolyl-acetamido-cephalosporanic acid compounds,
De uitvinding heeft betrekking op een nieuwe werkwijze ter bereiding van verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad in de vorm van het syn-isomeer, waarin R een beschermende groep van de aminogroep, n een geheel getal van 0-2, R- een beschermende 5 groep van de hydroxylgroepj een al dan niet verzadigde alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een groep „q .. , waarin R^ een groep COgR^, waarin Rg een R« 10 alkylgroep met 1-3 koolstofatomen of een gemakkelijk te verwijderen estergroep voorstelt, een nitrilgroep of een carbamoylgroep -CONHg voorstelt en R* en Rn elk een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen voorstellen.The invention relates to a new process for the preparation of compounds of the general formula 1 of the formula sheet in the form of the syn isomer, in which R is a protecting group of the amino group, n an integer of 0-2, R- a protecting group of the hydroxyl group a saturated or unsaturated alkyl group with 1-4 carbon atoms, a group "q", where R ^ is a group COgR ^, in which Rg is an R "10 alkyl group with 1-3 carbon atoms or an easily removable ester group, a nitrile group or a carbamoyl group -CONHg and R * and Rn each represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1-3 carbon atoms.
een groep -C-R^, waarin X een zwavel- of zuurstofatoom en Rγa group -C-R ^, where X is a sulfur or oxygen atom and Rγ
15 X15 X.
een alkyl- of alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen, een fenylgroep of een groep -(CH2)n-N^ 8 voorstelt, waarin n een geheel getal van 0-4 voorstelt en RQ en ^ R^ al dan niet gelijk zijn en elk een beschermende groep van de aminogroep, een waterstofatoom of een alkyl-20 groep met 1-4 koolstofatomen voorstellen ofwel tezamen met het stikstofatoom een piperidino-, morfolino- of ftaalimidogroep vormen, waarbij Hg en R^ echter niet tegelijkertijd een waterstofatoom kunnen voorstellen, ~ ?10 een groep -C-CCLA’ , waarin A’ een gemakkelijk te verwijderea *5 *11 estergroep, R^ een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstof-atomen en R^ een fenyl- of nitrilgroep voorstelt, een γ-lacton met de formule: L_-O_ 7907789 •1 — 2 -of een groep -(CH^R.jg voorstelt, waarin n’ een geheel getal van 1-4 en θθη alkoxygroep of een groep c (<»n· 5 T 8 koolstofatomen, waarbij n’s een geheel getalan alkyl or alkoxy group of 1-4 carbon atoms, a phenyl group or a group - (CH2) nN ^ 8, wherein n represents an integer of 0-4 and RQ and ^ R ^ are the same or different and each has a protective group of the amino group, a hydrogen atom or an alkyl-20 group with 1-4 carbon atoms or together with the nitrogen atom form a piperidino, morpholino or phthalimido group, however Hg and R 2 cannot simultaneously represent a hydrogen atom, ~ 10 a group -C-CCLA ', in which A' represents an easily removable * 5 * 11 ester group, R ^ a hydrogen atom or an alkyl group with 1-4 carbon atoms and R ^ represents a phenyl or nitrile group, a γ-lactone with the formula: L_-O_ 7907789 • 1 - 2 - or a group - (CH ^ R.jg, where n 'is an integer of 1-4 and θθη alkoxy group or a group c (<»n · 5 T 8 carbon atoms , where n's is an integer
Alk-S -η van 0-2 voorstelt, een groep -üfNa , waarin R^ en R^ een waterstofatoom, een beschermende groep van^ de aminogroep of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstellen, waarbij R^ en R^ niet tegelijker-10 tijd een waterstofatoom kunnen voorstellen, of R^ en R^ met het stikstofatoom een ftaalimido- of 1-pyridinylgroep vormen, ofwel, wanneer n' ongelijk is aan 1, R^ een nitrilgroep, ofwel R^ een groep -0γΚΞ9 , waarin X' een zwavelatoom of, wanneer n' ongelijk is aan 1, X een zuurstofatoom voorstelt, een 4-niethyl- of 4-amino-1,3-15 thiazool-2-ylgroep, een 1,2,3,4-tetrazool-5-ylgroep, een azidogroep, een acylgroep met 2-4 koolstofatomen, een halogeenatoom of een groep -S-R^ voorstelt, waarin R^ een fenylgroep of een aromatische heterocyclische groep met 5 of 6 atomen in de ring met 1-4 hetero-atomen, gekozen uit zwavel, stikstof en zuurstof, waarbij de fenylgroep en 20 de heterocyclische groep eventueel gesubstitueerd kunnen zijn door één of meer groepen gekozen uit amino-, nitro-, alkyl- met 1-4 koolstofatomen of nitrilgroepen,Alk-S -η of 0-2 represents a group -ufNa, in which R ^ and R ^ represent a hydrogen atom, a protecting group of the amino group or an alkyl group of 1-4 carbon atoms, where R ^ and R ^ are not simultaneously -10 can represent a hydrogen atom, or R ^ and R ^ with the nitrogen atom form a phthalimido or 1-pyridinyl group, or, when n 'is not 1, R ^ a nitrile group, or R ^ a group -0γΚΞ9, in which X 'represents a sulfur atom or, when n' is not equal to 1, X represents an oxygen atom, a 4-nonhyl or 4-amino-1,3-15 thiazol-2-yl group, a 1,2,3,4-tetrazole -5-yl group, an azido group, an acyl group with 2-4 carbon atoms, a halogen atom or a group -SR ^, wherein R ^ represents a phenyl group or an aromatic heterocyclic group with 5 or 6 atoms in the ring with 1-4 hetero- atoms selected from sulfur, nitrogen and oxygen, wherein the phenyl group and the heterocyclic group may be optionally substituted by one or more groups selected from amino, nitro - alkyl of 1-4 carbon atoms or nitrile groups,
Rg een waterstofatoom of een gemakkelijk te verwijderen ester-groep voorstelt en 25 Rj en R^ de volgende betekenissen bezitten; ofwel R^ een waterstofatoom en R^ een^aterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, ofwel R^ een waterstofatoom en Rj een chloor- of methoxygroep, een alkyl-, cycloalkyl- of alkylthiogroep met ten hoogste 5 koolstof-30 atomen, een groep -CHg-S-R-jg, waarin R^g een stikstof bevattende heterocyclische groep, een acylgroep met 2-4 koolstofatomen, een 2-oxo (JH) thiazolin-4-yl-carbonylgroep of 3-methyl-1, 2-oxazol-5**yl-carbonyL-groep, een acetoxymethyl- of carbamoyloxymethylgroep, een groep -NH-C-Alk , waarin Alk 1-4 koolstofatomen bevat, ofwel, wanneer R., 35 een 0 beschermende groep van de hydroxylgroep, een al dan niet ver-'zadigde alkylgroep met ten hoogste 4 koolstofatomen of een groep 7907789 -3 - “^CH2^na"Sa1 voors‘tel'fc» waarin Β&1 een groep -CQgBga, waarin fi^& een gemakkelijk te verwijderen estergroep voorstelt, een groep ✓ai3a „ , , , waarin fi^a een beschermende groep van de aminogroep vpoi- stelt, of een benzoylgroep voorstelt, B^ een azidomethylgroep voor- 5 stelt, waarbij E^ niet een beschermende groep van de hydroxylgroepj een al dan niet verzadigde alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of een E* groep kan voorstellen, wanneer B^ een groep -CHg-S-B.^ voor-Rg represents a hydrogen atom or an easily removable ester group and Rj and Rj have the following meanings; either R ^ a hydrogen atom and R ^ a hydrogen atom or an alkyl group of 1 to 4 carbon atoms, or R ^ a hydrogen atom and R ^ a chlorine or methoxy group, an alkyl, cycloalkyl or alkylthio group with at most 5 carbon-30 atoms, a group -CHg-SR-jg, in which R ^ g is a nitrogen-containing heterocyclic group, an acyl group with 2-4 carbon atoms, a 2-oxo (JH) thiazolin-4-yl-carbonyl group or 3-methyl-1,2- oxazol-5 ** yl-carbonyL group, an acetoxymethyl or carbamoyloxymethyl group, a group -NH-C-Alk, in which Alk contains 1-4 carbon atoms, or, when R. 35 is a protecting group of the hydroxyl group, a unsaturated or unsaturated alkyl group with up to 4 carbon atoms or a group 7907789-3 - "^ CH2 ^ after" Sa1 presel'fc »in which Β & 1 represents a group -CQgBga, in which fi ^ & an easily removable ester group , a group aia33a „„, wherein fi fia represents a protecting group of the amino group vpoi, or a benzoyl group, ,a represents an azidomethyl group in which E ^ cannot represent a protecting group of the hydroxyl group, a saturated or unsaturated alkyl group with 1-4 carbon atoms or an E * group, when B ^ represents a group -CHg-S-B. ^
BHBRA
stelt, waarin E^g een 2-ozo (3H)-thiazolin-4-yl-carbonyl— of 3-me-10 thyl-1,2-oxazol-5-yl~carbonylgroep voorstelt, welke werkwijze daardoor gekenmerkt is, dat men een verbinding met formule 2 van het formuleblad, in de vorm van het syn-isomeer, waarin E en E«j de eerder genoemde betekenissen bezitten en Ad een waterstofatoom, een alkali-metaal-equivalent of een equivalent van een stikstof bevattende orga-13 nische base voorstelt, behandelt met een verbinding met formule A van het formuleblad, waarin Y en Z zodanige betekenissen bezitten, dat Y een tosyl- of mesylion en Z een halogeenion voorstelt, ofwel Y en Z elk een tosylion voorstellen, ofwel Y en 2 elk een mesylion voorstellen, en eventueel met een base, onder vorming van een verbinding 20 met formule 3 van het formuleblad, in de vorm van het syn-isomeer, waarmee men eventueel in aanwezigheid van een base een verbinding met formule 4 van het formuleblad behandelt, waarin Eg' gelijk is aan Eg of een alkalimetaal-equivalent of een equivalent van een stikstof bevattende organische base voorstelt en B^, B^ en ns de eerder genoen-23 de betekenissen bezitten, en na toevoeging van een zuur een verbinding met formule 1 verkrijgtowherein E ^ g represents a 2-ozo (3H) -thiazolin-4-yl-carbonyl- or 3-me-10-methyl-1,2-oxazol-5-yl-carbonyl group, which process is characterized in that a compound of formula II of the formula sheet, in the form of the syn isomer, wherein E and E i have the aforementioned meanings and Ad represents a hydrogen atom, an alkali metal equivalent or an equivalent of a nitrogen-containing organ 13 represents a base, treated with a compound of formula A of the formula sheet, wherein Y and Z have meanings such that Y represents a tosyl or mesyl ion and Z represents a halogen ion, or Y and Z each represent a tosyl ion, or Y and 2 each represent a mesyl ion, and optionally with a base, to form a compound of the formula III of the formula sheet, in the form of the syn isomer, optionally treating a compound of the formula 4 of the formula sheet in the presence of a base wherein Eg 'is equal to Eg or an alkali metal equivalent or an eq equivalent of a nitrogen-containing organic base and B ^, B ^ and ns have the meanings previously described, and after addition of an acid, a compound of formula I is obtained.
De beschermende groep van de aminogroep, die* door E voorgeste Ld kan worden, kan bijvoorbeeld een alkylgroep met 1-6 koolstof at omen, bij voorkeur een tert.butylgroep of tert.amylgroep zijn» E kan tevens 30 een alifatische acylgroep, een aromatische of helseocyclische acylgroe > of een carbamoylgroep voorstellen»The protecting group of the amino group, which may be * represented by E, may be an alkyl group with 1-6 carbon atoms, preferably a tert-butyl group or tert-amyl group. E may also be an aliphatic acyl group, an aromatic or hellseocyclic acyl growth> or suggest a carbamoyl group »
Bijvoorbeeld kunnen genoemd worden de lagere alkanoylgroepen zoals bijvoorbeeld de formyl-, acetyl-, propionyl-, butynyl-, isobuty · nyl-, valeryl-, isovaleryl-, oxalyl-, succinyl- of pivaloylgroep, de 35 'lagere alkoxy- of cycloalkoxycarbonylgroepen, zoals bijvoorbeeld de 7907789 - 4 - methoxycarbonyl-, ethoxycarbonyl-, propoxycarbonyl-, 1-cyclopropyl-ethoxycarbonyl-, isopropoxycarbonyl-, butoxycarbonyl-, tert.butoxycarbo-nyl-, pentyloxycarbonyl-, tert«pentoxycarbonyl- of hexyloxycarbony1-groep, de benzoyl-, toluoyl-, nafthoyl-, ftaloyl-, mesyl-, fenylacetyL-5 en fenylpropionylgroep Jtr? de arylalkoxycarbonylgroepen zoals de benzy L-oxycarbonylgroepoFor example, mention may be made of the lower alkanoyl groups such as, for example, the formyl, acetyl, propionyl, butynyl, isobutyl, valeryl, isovaleryl, oxalyl, succinyl or pivaloyl, the 35 'lower alkoxy or cycloalkoxycarbonyl groups, such as, for example, the 7907789-4-methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, 1-cyclopropyl-ethoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, tert-pentoxycarbonyl or hexyloxycarbonyl group, -, toluoyl, naphthoyl, phthaloyl, mesyl, phenylacetyL-5 and phenylpropionyl group Jtr? the arylalkoxycarbonyl groups such as the benzy L-oxycarbonyl group
De acylgroepen kunnen gesubstitueerd zijn, bijvoorbeeld door een chloor-, broom-, jodium- of fluoratoom, zoals bijvoorbeeld de chlooracetyl-, dichlooracetyl-, trichlooracetyl-, trifluoracetyl- of 10 broomacetylgroep.The acyl groups can be substituted, for example, by a chlorine, bromine, iodine or fluorine atom, such as, for example, the chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, trifluoroacetyl or bromoacetyl group.
De substituent B kan tevens een lagere aralkylgroep zoals een benzyl-, 4-^6thoxybenzyl- of fenylethyl-, trityl-, 3,4-dimethoxybenzy; of benzhydrylgroep voorstellen.The substituent B may also have a lower aralkyl group such as a benzyl, 4'-6'-oxybenzyl or phenylethyl, trityl, 3,4-dimethoxybenzy; or benzhydryl group.
De substituent B kan tevens een halogeenalkylgroep zoals de i 15 trichloorethylgroep voorstellen.The substituent B may also represent a haloalkyl group such as the trichloroethyl group.
De substituent B kan voorts een chloorbenzoyl-, paranitrobenzoyl-para-tert.butylbenzoyl-, fenoxyacetyl- caprylyl-, n-decanoyl-, acryloyl-of trichloorethoxycarbonylgroep, of tevens een methylcarbamoylgroep, fenylcarbamoylgroep, nafthylcarbamoylgroep alsmede de overeenkomstige 20 thiocarbamoylgroepen voorstellen*The substituent B may furthermore represent a chlorobenzoyl, paranitrobenzoyl-para-tert-butylbenzoyl, phenoxyacetyl-caprylyl, n-decanoyl, acryloyl or trichloroethoxycarbonyl group, or also a methylcarbamoylcarbylthylcarbyloyl group, naphthoylcarbyl group
De betekenissen van B zijn niet tot de voorafgaande lijst beperkt. Vanzelfsprekend kunnen andere beschermende groepen van amino-groepen, die in het bijzonder bekend zijn in de peptidechemie, eveneens toegepast worden.The meanings of B are not limited to the preceding list. Of course, other protecting groups of amino groups, which are particularly known in peptide chemistry, can also be used.
25 De beschermende groep van de hydroxylgroep, die door B^ voorgi- steld kan worden, kan gekozen worden uit een acylgroep, zoals bijvoor·· beeld een formyl-, acetyl-, chlooracetyl-, broomacetyl-, dichlooracetyl-, trichlooracetyl-, trifluoracetyl-, methoxyacetyl-, fenoxyaceiyl-, benzoyl-, benzoylformyl- of p-nitrobenzoylgroep. Vonrts kunnen genoemc 30 worden de ethoxycarbonyl-, methoxycarbonyl-, propoxycarbonyl-, βββ-trichloorethoxycarbonyl-, benzyloxycarbonyl-, tert,butoxycarbonyl-, 1-cyclopropyle thoxycarbonyl-, te trahydropyrannyl-, te trahydrothiopyrai -nyl-, methoxytetrahydropyrannyl-, trityl-, benzyl-, 4-methoxybenzyl-, benzhydryl-, trichloorethyl-, 1-methyl-1-methoxyethyl- en ftaloylgroe-35 pen.The protecting group of the hydroxyl group, which can be represented by B, can be selected from an acyl group, such as, for example, a formyl, acetyl, chloroacetyl, bromoacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, trifluoroacetyl -, methoxyacetyl, phenoxyaceiyl, benzoyl, benzoylformyl or p-nitrobenzoyl group. Examples can be mentioned of the ethoxycarbonyl, methoxycarbonyl, propoxycarbonyl, βββ-trichloroethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, tert, butoxycarbonyl, 1-cyclopropyl thoxycarbonyl, trahydropyrannyl, trahydrothiopyriethyl, methyl, methyl benzyl, 4-methoxybenzyl, benzhydryl, trichlorethyl, 1-methyl-1-methoxyethyl and phthaloyl groups.
79 0 7 7 8 S79 0 7 7 8 S
— 5 -- 5 -
Tevens kunnen andere ac.*ylgroepen, zoals de propionyl-, buty*· ryl-, isobutyryl-, valeryl-, isovaleryl-, oxalyl-, succinyl- en piva«' loylgroepen genoemd worden«Also other acyl groups, such as the propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, oxalyl, succinyl and piva "loyl groups"
Daarbij kunnen genoemd worden de fenylacetyl-, fenylpropiony;,-, 5 mesyl-, chloorbenzoyl-, para-nitrobenzoyl-, para-%ert.butylbenzoyl-, caprylyl-, acryloyl-, methylcarbamoyl-, fenylcarbamoyl- en nafthyl-carbamoylgroepen·Mention may be made here of the phenylacetyl, phenylpropionyl, mesyl, chlorobenzoyl, para-nitrobenzoyl, para-butylbenzoyl, caprylyl, acryloyl, methylcarbamoyl, phenylcarbamoyl and naphthylcarbamoyl groups.
Andere betekenissen van R.j zijn o.a» een methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, sec.butyl-, tert.butyl-, vinyl-, allyl-, 10 propargyl-, ethynyl- of butenylgroep. R* en Rw kunnen een methyl-, ethyl-, propyl- of isopropylgroep voorstellen» .eenOther meanings of R.j include a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec.butyl, tert.butyl, vinyl, allyl, propargyl, ethynyl or butenyl group. R * and Rw can represent a methyl, ethyl, propyl or isopropyl group
Me betekenissen van Rg kunnen/methyl-, ethyl-, propyl-, of isopropylgroep en in het bijzonder van de gemakkelijk te verwijderen estergroepen de met alkylgroepen gevormde esters genoemd worden, zoals *1.5 de butyl-, isobutyl-, tert.butyl-, pentyl- en hexylesters. Toorts kunnen genoemd worden; acetoxymethyl-, propionyloxymethyl*,-butyrylme-thyl-, valeryloxymethyl-, pivaloyloxymethyl-, 2-acetoxyethyl-, 2-propionyl oxy ethyl- en 2-butyryloxymethylesters.The meanings of Rg may be called the methyl, ethyl, propyl, or isopropyl group, and in particular of the easily removable ester groups, the esters formed with alkyl groups, such as * 1.5 the butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl and hexyl esters. Torch can be mentioned; acetoxymethyl, propionyloxymethyl *, butyrylmethyl, valeryloxymethyl, pivaloyloxymethyl, 2-acetoxyethyl, 2-propionyl oxy ethyl and 2-butyryloxymethyl esters.
Verder kunnen genoemd worden een 2-mesylethyl-, 2-joodethyl-, 20 βββ-trichloorethyl-, vinyl-, allyl-, ethynyl-, propynyl-, benzyl-, 4-methoxybenzyl-Λ 4"öitrobenzyl-, fenylethyl-, trityl-, difenylmethyl-of 5,4-dimethoxybenzylester»Also mentioned are 2-mesylethyl, 2-iodoethyl, 20 βββ-trichloroethyl, vinyl, allyl, ethynyl, propynyl, benzyl, 4-methoxybenzyl-"4" nitrobenzyl, phenylethyl, trityl -, diphenylmethyl or 5,4-dimethoxybenzyl ester »
Tevens kunnen genoemd worden de fenyl-, 4-chloorfenyl-, toerlof tert.butylfenylester, 25 De groep -G-Βγ, die door voorgesteld kan worden, kan eenThe phenyl, 4-chlorophenyl, tert.-butylphenyl ester, may also be mentioned. The group -G-Βγ, which can be represented by, can be a
XX
acetyl-, propionyl-, butyryl-, isobutyryl-, valeryl-, isovaleryl-of tert.valerylgroep alsmede de overeenkomstige zwavelverbindingen, zoals de thioacetylgroep, zijn.acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl or tert-valeryl group as well as the corresponding sulfur compounds, such as the thioacetyl group.
30 Tevens kunnen genoemd worden de methoxycarbonyl-, ethoxycarbc- nyl-, propyloxycarbonyl-, isopropyloxycarbonyl-, butoxycarbonyl-, isobutyl oxyc ar bony 1- en tert.butoxycarbonylgroepen alsmede de overeenkomstige zwavelverbindingen zoals de methoxythiocarbonylgroep.Also to be mentioned are the methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutyl oxycarbony 1 and tert-butoxycarbonyl groups as well as the corresponding sulfur compounds such as the methoxythiocarbonyl group.
Andere betekenissen zijn o.a» de ÜT-methylcarbamoyl-, N,N-di-35 me thylc arbamoyl-, dimethylaminoacetyl-, methylaminopropionyl-, di- 1 me thylaiainopropionyl-, aminovaleryl-, dime thyl amino vale ryl-, H-piperi‘- 7907789 -6- dinocarbonyl-, N-piperidinoAcetyl-, R-piperidinopropionyl-, R-ftalimi-docarbonyl-, N-ftalimidoacetyl-, N-ftalimidopropioiiyl- en de benzoyl-groepeOther meanings include »the »T-methylcarbamoyl-, N, N-di-35methyl-arbamoyl-, dimethylaminoacetyl-, methylaminopropionyl-, dimethyl-amino-propionyl-, aminovaleryl-, dimethyl-amino-ryl-, H-piperi” 7907789 -6- dinocarbonyl, N-piperidinoAcetyl, R-piperidinopropionyl, R-phthalimi-docarbonyl, N-phthalimidoacetyl, N-phthalimidopropioiiyl and the benzoyl groups
Wanneer R.j een groep -(CH2)nt£.j2 vooistelt, kunnen als beteke-5 niesen genoemd worden een methoxymethyl-, methoxyethyl-, ethoxyethyl-, methoxypropyl-, methylthiomethyl-, methylthioethyl-, ethylthiomethyl-of ethylthioethylgroep alsmede de zwavel-bevattende groepen, waarvan het zwavelatoom geoxydeerd is, zoals bijvoorbeeld een methylsulfinyl-methylgroep of methylsulfonylmethylgroep.When Rj is a group - (CH2) nt - .j2, the meaning can be mentioned as a methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, methoxypropyl, methylthiomethyl, methylthioethyl, ethylthiomethyl or ethylthioethyl group as well as the sulfur-containing groups whose sulfur atom is oxidized, such as, for example, a methylsulfinylmethyl group or methylsulfonylmethyl group.
10 Sevens kunnen genoemd worden een beschermde aminoethyl-, methylaminomethyl-, dimethylaminomethyl-, dimethylaminoethyl-, dime-thylaminopropyl-, ftalimidomethyl-, ftalimidoethyl-, ftalimidopropyl-, R-pyridinylmethyl-, R-pyridinylethyl-, N-pyridinylpropyl-, carbamoyl-methyl-, thiocarbamoylmethyl-, carbatfylethyl-, carbamoylpropyl-, thit-15 carbamoylethyl-, 4-aminothiazol-2-yl~methyl-, 4-me thylthiazol-2-yl-methyl-, 1, 2,3>4-tetrazol-5-yl-Biethyl-, 1,2,3,4-tetrazol-5-yl-ethyl-, acetylmethyl-, acetylethyl-, propionylmethyl-, propionylethyl-, broomethyl-, broommethyl-, broompropyl-, broombutyl-, joodmethyl-, joodethyl-, joodpropyl-, joodbutyl-, chloormethyl-, chloorethyl-, 20 chloorpropyl-, chloorbutylgroep, alsmede de vertakte halogeen-bevat-tende groepen overeenkomende met de halogeen-propyl- of halogeen-butylgroepen.Sevens can be mentioned a protected aminoethyl, methylaminomethyl, dimethylaminomethyl, dimethylaminoethyl, dimethylaminopropyl, phthalimidomethyl, phthalimidoethyl, phthalimidopropyl, R-pyridinylmethyl, R-pyridinylethyl, N-pyridinylpropyl methyl, thiocarbamoylmethyl, carbatphylethyl, carbamoylpropyl, thit-15 carbamoylethyl, 4-aminothiazol-2-yl-methyl, 4-methyl-thiazol-2-yl-methyl-, 1,2,3-4-tetrazole -5-yl-Biethyl, 1,2,3,4-tetrazol-5-yl-ethyl, acetylmethyl, acetylethyl, propionylmethyl, propionylethyl, bromoethyl, bromomethyl, bromopropyl, bromobutyl, iodomethyl -, iodoethyl, iodopropyl, iodobutyl, chloromethyl, chloroethyl, chloropropyl, chlorobutyl group, as well as the branched halogen-containing groups corresponding to the halopropyl or halobutyl groups.
Wanneer Rg of een beschermende groep van de aminogroep voorstelt, kan deze groep gekozen worden uit de voor R vermelde groepen^ 23 waarbij A* dezelfde betekenissen kan bezitten als de substituent Rg« kan dezelfde verzadigde alkylgroepen voorstellen als R^, kan bijvoorbeeld een fenylgroep of een 1,2,3-, 1,2,5-, 1,2,4- of 1.3.4- thiadiazolyl-, 1-H-tetrazolyl-, 1,3-thiazolyl-, 1,2,3-» 1,2,4- of 1.3.4- triazolyl-, 1,2,3-, 1»2,4-» 1,2,-5- of 1,3,4-oxadizolylgroep 30 voorstellen, waarbij deze groepen al dan niet gesubstitueerd kunnen zijn door één of meer groepen gekozen uit de methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, tert.butyl-, nitril-, nitro- of amino-groepen. Rg ksm d-ezelfdè betekenissen van af te splitsen estergroepen bezitten als de substituenten Rg en A*.When Rg represents a protecting group of the amino group, this group may be selected from the groups R 23 listed for R wherein A * may have the same meanings as the substituent Rg «may represent the same saturated alkyl groups as R ^, for example a phenyl group or a 1,2,3-, 1,2,5-, 1,2,4- or 1,3,4-thiadiazolyl, 1-H-tetrazolyl, 1,3-thiazolyl, 1,2,3- » 1,2,4- or 1,3,4-triazolyl, 1,2,3-, 1, 2,4- 1,2, -5- or 1,3,4-oxadizolyl group, these groups already then may be unsubstituted by one or more groups selected from the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, nitrile, nitro, or amino groups. Rg ksm d have the same meanings of cleavable ester groups as the substituents Rg and A *.
35 De heterocyclische groep, die door R1g voorgesteld kan worden, 7907789 -7 _ kan gekozen worden uit de eerder genoemde betekenissen voor E^· kan tevens één van de eerder genoemde heterocyclische groepen, gesubstitueerd door een alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen, zoals een me-thoxy-, ethoxy-, propyloxy-, isopropyloxy-, butyloxy-, isobutyloxy-5 of tert.butyloxygroep voorstellen. E16 kan een acylgroep zoals een acetyl*·, propionyl- of butyrylgroep voorstellen*The heterocyclic group, which can be represented by R1g, 7907789-7 can be selected from the aforementioned meanings for E4, can also be one of the aforementioned heterocyclic groups, substituted by an alkoxy group of 1-4 carbon atoms, such as a methyl, ethoxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, isobutyloxy-5 or tert.butyloxy group. E16 can represent an acyl group such as an acetyl *, propionyl or butyryl group *
Als voorkeurs betekenissen van E^ kunnen genoemd worden de acetyl-, 1-methyltetrazolyl-, 2-me thyl-1,3,4-thiadi%olyl-, 5-methyl- 1,2,4-thiadifcol~5-yl-, 3-methoxy-1,2,4-thiadiazolyl-, 1,3,4-thiadia-10 zolyl-5-yl, 2-amino-1,3,4-thiadiazol-5-yl-, J-hydroxycarbonylmethyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl, 5~methoxy-1,2,4-thiadiazol-3-yl-, 4-methyl-5-hydro-xycarbonylme thyl-1,3-thiazol~2-yl- en 1-dime thylaminoe thyl-1,2,3* 4-·te -trazol-5-ylgroep.As preferred meanings of E4 can be mentioned the acetyl, 1-methyltetrazolyl, 2-methyl-1,3,4-thiadi% olyl, 5-methyl- 1,2,4-thiadifcol-5-yl- 1,3-methoxy-1,2,4-thiadiazolyl-, 1,3,4-thiadia-10 zolyl-5-yl, 2-amino-1,3,4-thiadiazol-5-yl-, J-hydroxycarbonylmethyl- 1,2,4-thiadiazol-5-yl, 5-methoxy-1,2,4-thiadiazol-3-yl-, 4-methyl-5-hydro-xycarbonylmethyl-1,3-thiazol-2-yl- and 1-dime thylaminoethyl-1,2,3 * 4 -tetrazol-5-yl group.
let halogeenion, dat door Z voorgesteld kan worden, is een 15 chloor-, broom-, jodium- of fluorion, bij voorkeur een chloorion.The halogen ion, which can be represented by Z, is a chlorine, bromine, iodine or fluorine ion, preferably a chlorine ion.
Ad kan een waterstofatoom of een alkalimetaal zoals natrium of kalium voorstellen, Ad kan tevens een equivalent van een organisch» stikstof base, bij voorkeur een trialkylamine zoals triethylamine voor* stellen. Ad stelt echter bij voorkeur een waterstofatoom voor. In een 20 dergelijk geval wordt de inwerking van de verbinding A op de verbind!ig met formule 2 gevolgd door inwerking van een base zoals bijvoorbeeld triethylamine of een ander trialkylamine.Ad may represent a hydrogen atom or an alkali metal such as sodium or potassium, Ad may also represent an equivalent of an organic nitrogen base, preferably a trialkylamine such as triethylamine. However, Ad preferably represents a hydrogen atom. In such a case, the action of the compound A on the compound of formula II is followed by the action of a base such as, for example, triethylamine or another trialkylamine.
Wanneer Ad bijvoorbeeld een equivalent van een organische stikstofbase voorstelt, is de toevoeging van een dergelijke base niet 25 noodzakelijk.For example, when Ad represents an equivalent of an organic nitrogen base, the addition of such a base is not necessary.
E*2 kan de eerder voor Eg of Ad genoemd^betekenissen bezitten,E * 2 can have the meanings mentioned earlier for Eg or Ad,
De reaktie van een verbinding met formule 3 met de verbinding met formule 4 wordt bij voorkeur uitgevoerd in aanwezigheid van ean base, die gekozen kan worden uit de groep van triethylamine, tributyl-30 amine, N-methylmorfoline, pyridine, een picoliner natrium- of kalium-carbonaat of -hLcarbonaat. Hen kan echter ook een andere soortgelijke organische of anorganische base toepassen·The reaction of a compound of formula 3 with the compound of formula 4 is preferably carried out in the presence of an base, which can be selected from the group consisting of triethylamine, tributyl-30 amine, N-methylmorpholine, pyridine, a picoliner sodium or potassium carbonate or carbonate. However, they can also use another similar organic or inorganic base
De bij voorkeur' toegepaste basen zijn triethylamine of natriumbicarbonaat.The preferred bases are triethylamine or sodium bicarbonate.
35 __ Het zuur, dat toegepast wordt voor de verkrijging van de ver- 7907789 _ 8 _ binding net formule 1, kan gekozen worden uit de groep van azijnzuur, mierezuur, trifluorazijnzuur, zoutzuur of verduni zwavelzuur·The acid which is used to obtain the compound of formula 1 907 889 8 can be selected from the group consisting of acetic acid, formic acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or dilute sulfuric acid.
Bij voorkeur gebruikt men azijnzuur of zoutzuur.Acetic acid or hydrochloric acid is preferably used.
5 Be reaktie van de verbinding met formule A met de verbinding van formule 2 kan met voordeel uitgevoerd worden in een organisch oplosmiddel zoals aceton, methyleenchloride, IT,H-dimethylformamide, tetrahydrofuran of een mengsel van deze oplosmiddelen.The reaction of the compound of formula A with the compound of formula 2 can advantageously be carried out in an organic solvent such as acetone, methylene chloride, IT, H-dimethylformamide, tetrahydrofuran or a mixture of these solvents.
Men kan tevens gebruik maken van andere oplosmiddelen zoals 10 dioxan, acetonitrilT chloroform, dichloorethaan of ethylacetaat. Men kan de reaktie tevens uitvoeren in een overmaat hexame thylfosfortri-amide ·Other solvents such as dioxane, acetonitrile chloroform, dichloroethane or ethyl acetate can also be used. The reaction can also be carried out in an excess of hexamethylphosphoric triamide ·
Deze reaktie wordt bij voorkeur uitgevoerd bij een temperatuur tussen 0 en 20°Co 15 Het verloop van de reaktie van de verbinding met formule 3 met de verbinding met formule 4 kan in sterke mate beinvloed worden door de temperatuur en de aard van het toegepaste oplosmiddel.This reaction is preferably carried out at a temperature between 0 and 20 ° C0. The course of the reaction of the compound of formula 3 with the compound of formula 4 can be greatly influenced by the temperature and the nature of the solvent used.
Aldus heeft men waargenomen, dat bij uitvoering van de reaktie in een organisch oplosmiddel^ bij voorkeur aceton, methyleenchlo-20 ride, N,ÏT-dimethylformamide of tetrahydrofuran, de reaktietemperatuur lager moet zijn dan 0°C en bij voorkeur veel lager, d.w.z. omstreeks -90 tot -40°S.Thus, it has been observed that when the reaction is carried out in an organic solvent, preferably acetone, methylene chloride, N, β-dimethylformamide or tetrahydrofuran, the reaction temperature should be below 0 ° C and preferably much lower, ie about -90 to -40 ° S.
Vanneer de acyleringsreaktie van de verbindingen met formule 4 net de verbindingen met formule 3 daarentegen uitgevoerd in een wa-25 terig oplosmiddel, kan de reaktie uitgevoerd worden bij kamertemperatuur, d.w.z. omstreeks 20°C.On the other hand, when the acylation reaction of the compounds of formula 4 with the compounds of formula 3 is carried out in an aqueous solvent, the reaction can be carried out at room temperature, i.e., around 20 ° C.
Onder een waterig oplosmiddel verstaat men water of een mengsel van water en een daarmee mengbaar oplosmiddel zoals bijvoorbeeld aceton, hexamethylfosfortriamide of dimethylformamide.An aqueous solvent is understood to mean water or a mixture of water and a solvent miscible therewith, such as, for example, acetone, hexamethylphosphoric triamide or dimethylformamide.
30 De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op een werk wijze voor de bereiding van verbindingen met formule 1a overeenkomende met verbindingen met formule 1A waarin B. een beschermende groep van de aminogroep voorstelt, B1 de groep voorstelt, waarbij E-, een beschermende groep van de hydroxylgroep, een al dan niet verza-35 „digde alkylgroep met ten hoogste 4 koolstofatomen, een groep -CILj-GOjR^, 7907789 -9 -The invention particularly relates to a process for the preparation of compounds of formula 1a corresponding to compounds of formula 1A in which B. represents a protecting group of the amino group, B1 represents the group, wherein E-, a protecting group of the hydroxyl group, an unsaturated or unsaturated alkyl group with a maximum of 4 carbon atoms, a group -CIL2-GO2R7,7907789-9 -
waarin £ga een gemakkelijk te verwijderen estergroep voorstelt, een groep Bin which £ ga represents an easily removable ester group, a group B.
-0¾)..->Nï1s* '4, , waarin ü* een geheel getal van 1-4 en één van de groepen £ of a 13a 5 een waterstofatoom en de andere een beschermende groep van de aminogroep voorstelt, fi^ een waterstofatoom voorstelt, £^ de groep S5a voorstelt, waarbij E^a een methylgroep, een acetoxymethyl- of carbamoyloxymethylgroep, een groep ACÏÏg-S-R.^, waarin een acetyl-, 1- methyltetrazolyl- of 2-methyl-1,3>4’“thiadiazol-5**ylg^oep voorstelt, 10 of een azidomethylgroep voorstelt, na gelijk is aan n* , waarbij n' gelijk is aan 0 of 1, en £g een waterstofatoom of een gemakkelijk te verwijderen estergroep voorstelt, welke werkwijze daardoor gekenmerki is, dat men een verbinding met formule 2a van het formuleblad, waarin £ en £^a de eerder genoemde betekenissen bezitten, behandeld met een 13 verbinding met formule A, waarin Y en Z de eerder genoemde betekenissen bezitten en met een base onder vorming van een verbinding met formule 3a» waarmee men in aanwezigheid van een base een verbinding met formule 4a, waarin n'g en R^a de eerder genoemde betekenissen bezitten, behandelt en na toevoeging van een zuur een verbinding met 20 formule 1a verkrijgt.-0¾) ..-> N1s * '4, where ü * represents an integer from 1 to 4 and one of the groups 1 or a 13a 5 represents a hydrogen atom and the other a protecting group of the amino group, fi a hydrogen atom represents the group S5a, where E ^ a represents a methyl group, an acetoxymethyl or carbamoyloxymethyl group, a group AC12-SR. ^, in which an acetyl, 1-methyltetrazolyl or 2-methyl-1,3> 4 ' "Represents thiadiazol-5 ** ylg ^, 10 or represents an azidomethyl group, after equals n *, where n 'equals 0 or 1, and gg represents a hydrogen atom or an easily removable ester group, the process thereby characterized in that a compound of formula 2a of the formula sheet, in which β and βa have the aforementioned meanings, is treated with a compound of formula A, wherein Y and Z have the aforementioned meanings and with a base to form of a compound of formula 3a, whereby a compound of formula 4a, in the presence of a base, is obtained rin n 'g and R' a have the aforementioned meanings, treat and, after addition of an acid, obtain a compound of formula 1a.
De toegepaste reagentia en de werkomstandigheden zijn hetzelfde als de eerder vermelde.The reagents used and the operating conditions are the same as those previously mentioned.
De uitvinding heeft meer in het bijzonder betrekking op een werkwijze ter bereiding van een verbinding met formule 1b, waarin £ 25 een beschermende groep van de aminogroep en £^ een beschermende groe? van de hydroxylgroep, een methylgroep of een groep -CHg-COg-R^ voorstelt, waarin R^a een gemakkelijk te verwijderen estergroep voorstelt en fi^ een acetoxymethyl-, 1-methyl-tetrazol-5-yl-thiomethyl- of 2- methyl-1,3»4-thiadiazol-5-yl-thiomethylgroep voorstelt, welke werk-30 wijze daardoor gekenmerkt is, dat men een verbinding met formule 2b van het formuleblad, waarin E en £.^ de eerder genoemde betekenissen bezitten, behandelt met‘de verbinding met formule Ab van het formuleblad, waarin Yb een tosylion en Zb een tosyl- of chloorion voorstelt, en met een base, onder vorming van een verbinding met formule 3b van 7907789 _ 10_ het formuleblad, waarmee men in aanwezigheid van een base een verbinding met formule 4b van het formuleblad, waarin R^ de eerder genoemde betekenissen bezit, behandelt en na toevoeging van een zuur de verbinding met formule 1b verkrijgt* 5 De werkomstandigheden zijn hetzelfde als de eerder vermelde.More particularly, the invention relates to a process for preparing a compound of formula 1b, wherein 25 25 is a protecting group of the amino group and ^ 2 is a protecting growth. of the hydroxyl group, a methyl group or a group -CHg-COg-R ^, wherein R ^ represents an easily removable ester group and fi ^ represents an acetoxymethyl, 1-methyl-tetrazol-5-yl-thiomethyl or 2- represents methyl-1,3'-4-thiadiazol-5-yl-thiomethyl group, which process is characterized in that a compound of formula 2b of the formula sheet, wherein E and .beta. have the aforementioned meanings, is treated with the compound of formula Ab of the formula sheet, wherein Yb represents a tosyl ion and Zb represents a tosyl or chlorine ion, and with a base to form a compound of formula 3b of 7907789-10 the formula sheet, which is prepared in the presence of a base treats a compound of formula 4b of the formula sheet, wherein R 1 has the aforementioned meanings, and after addition of an acid, the compound of formula 1b * 5 is obtained. The operating conditions are the same as those previously mentioned.
Tenslotte is de uitvinding zeer in het bijzonder gericht op de bereiding van een verbinding met formule 1c van het formuleblad, waarin R een beschermende groep van de aminogroep voorstelt, welke werkwijze daardoor gekenmerkt is, dat men een verbinding met formule 10 2c van het formuleblad, waarin R de eerder genoemde betekenis bezit, behandelt met een verbinding met formule Ab van het formuleblad, waarin 7b en Zb de eerder genoemde betekenissen bezitten, en met een base onder vorming van een verbinding met formule 3c van het formuleblad, waarmee men in aanwezigheid van een base een verbinding met 13 formule 4c behandelt en na toevoeging van een zuur een verbinding met formule 1c verkrijgt.Finally, the invention is very particularly directed to the preparation of a compound of formula 1c of the formula sheet, wherein R represents a protecting group of the amino group, the process being characterized in that a compound of formula 10c of the formula sheet, wherein R has the aforementioned meaning, treated with a compound of formula Ab of the formula sheet, wherein 7b and Zb have the aforementioned meanings, and with a base to form a compound of formula 3c of the formula sheet, in which the presence of a base treats a compound of formula IVc and, after addition of an acid, obtains a compound of formula 1c.
De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op de bereiding van de verbindingen met formules 1, 1a, 1b en 1c, waarin de beschermende groep van de aminogroep R gekozen is uit de formyl-, ace-20 tyl-, ethoxycarbonyl-, tert o pentoxyc arbony1-, tert.butoxycarbonyl-, chlooracetyl-, trifluoracetyl-, trityl- en trichloorethoxycarbonyl-groepen, alsmede de bereiding van de verbindingen met formules 1, 1a en 1b, waarin de beschermende groep van de hydroxylgroep R^, R^a, R^ gekozen is uit de formyl-, tetrahydropyrannyl-, trityl-, 1-methyl-, 1-25 methoxyethyl-, acetyl- en chlooracetylgroepen.The invention particularly relates to the preparation of the compounds of formulas 1, 1a, 1b and 1c, wherein the protecting group of the amino group R is selected from the formyl, acetyl, ethoxycarbonyl, tert pentoxyc arbony1, tert-butoxycarbonyl, chloroacetyl, trifluoroacetyl, trityl and trichloroethoxycarbonyl groups, as well as the preparation of the compounds of formulas 1, 1a and 1b, in which the protecting group of the hydroxyl group is R 1, R 3 a, R ^ is selected from the formyl, tetrahydropyrannyl, trityl, 1-methyl, 1-25 methoxyethyl, acetyl and chloroacetyl groups.
De bereiding kan zodanig uitgevoerd worden, dat de acrylering van de verbindingen met formules 4, 4a, 4b en 4c ofwel uitgevoerd wordt bij een temperatuur beneden 0°0 en in een oplosmiddel, gekozen uit methyleenchloride, R,N-dimethylformamide, aceton, tetrahydrofurar, 30 of een mengsel van deze oplosmiddelen, ofwel bij een temperatuur' omstreeks 20°C en in een waterig oplosmiddel, en men de bij de omzetting van de verbindingen met formules 4, 4a, 4b en 4c toegepaste base kiest uit de groep van triethylamine, H-methylmorfoline, pyridine, natrium-of kaliumcarbonaat of -bicarbonaat.The preparation can be carried out such that the acrylation of the compounds of formulas 4, 4a, 4b and 4c is either carried out at a temperature below 0 ° 0 and in a solvent selected from methylene chloride, R, N-dimethylformamide, acetone, tetrahydrofurar Or a mixture of these solvents, either at a temperature of about 20 ° C and in an aqueous solvent, and the base used in the reaction of the compounds of formulas 4, 4a, 4b and 4c is selected from the group of triethylamine H-methylmorpholine, pyridine, sodium or potassium carbonate or bicarbonate.
35 De als uitgangsverbindingen toegepaste verbindingen met for- 79 0 7 7 8 9 - 11 - . mule 2 kunnen als volgt morden bereid.The compounds used for starting compounds of form 79- 7 7 8 9-11. mule 2 can be prepared as follows.
Se verbindingen, waarin een beschermende groep van de hy droxylgroep of een al dan niet verzadigde alkylgroep voorstelt, kunnen bereid worden op de in het Belgische octrooischrift 850.662 5 beschreven wijze.The compounds, which represent a protecting group of the hydroxyl group or a saturated or unsaturated alkyl group, can be prepared in the manner described in Belgian Patent 850,662.
Se andere verbindingen met formule 2 kunnen bereid worden uitgaande van een verbinding met formule K van het formuleblad, in de vorm van het syn-isomeer, E' door inwerking van een verbinding met formule Hal-C-R^ R" 10 , waarin Hal een halogeenatoom voorstelt en R', Ett en E^ de eerder genoemde betekenissen bezitten, of door inwerking van een funktioneel derivaat zoals een zuurhal5- genide of een anhydride van de groep -C-R*7The other compounds of the formula II can be prepared starting from a compound of the formula K of the formula sheet, in the form of the syn isomer, E 'by the action of a compound of the formula Hal-CR ^ R "10, in which Hal is a halogen atom and R ', Ett and E ^ have the aforementioned meanings, or by the action of a functional derivative such as an acid halide or an anhydride of the group -CR * 7
n l Xn l X
15 , waarin E'^ een alkylgroep, alkoxygroep, fenylgroep of een groep “ (CE } ' 2'n > waarin Rg en E^ de eerder genoemde betekenissen bezitten, voorstelt, of R10 door inwerking van een verbinding met de formule Y-C -C0oA* i £ »11 20 , waarin Y een halogeenatoom, een sulfaat- of een sulfonaatgroep voor·· stelt en R1g, en A* de eerder genoemde betekenissen bezitten, of dgor inwerking van een verbinding met de formule 25 , waarin Y^ dezelfde betekenissen bezit als Y, of door inwerking van een verbinding met de formule Y^CHg^jE'-jg» waarin n’ en Y de eerder genoemde betekenissen bezitten en B?12 een acyl-, alkylthio- of alk oxy groep of een halogeenatoom voor·· stelt.15, wherein E '1 represents an alkyl group, alkoxy group, phenyl group or a group' (CE} '2'n> in which Rg and E ^ have the aforementioned meanings, or R10 by the action of a compound of the formula YC-CO 2 A 11 where Y represents a halogen atom, a sulfate or a sulfonate group, and R1g, and A * have the aforementioned meanings, or action of a compound of the formula wherein Y ^ has the same meanings as Y, or by the action of a compound of the formula Y ^ CHg ^ jE'-jg »in which n 'and Y have the aforementioned meanings and B-12 has an acyl, alkylthio or alkoxy group or a halogen atom for ·· suggests.
30 Uitgaande van de verbindingen met formule L van het formule blad, die verkregen worden door inwerking van een verbinding met de formule Hal(CH2)nHal op een verbinding met formule K, kan men door in·· werking van pyridine, een alkalimetaalazide, een verbinding met formule 7907789 _ 12 _ NH ILjj of een verbinding met formule HS-S^ de gewenste overeenkomstige verbindijngen met formule 2 bereiden, ofwel door inwerking van een verbinding met formule Y-(CH2)n-C3ï onder vorming van een verbinding met formule M, die men volgens gebruikelijke methoden om kan 5 zetten in verbindingen, waarin a12 een groep -C-NH2Starting from the compounds of the formula L of the formula sheet, which are obtained by the action of a compound of the formula Hal (CH2) nHal on a compound of the formula K, by the action of pyridine, an alkali metal azide, a compound of formula 7907789 - 12 - NH 4 I or a compound of formula HS-S - prepare the desired corresponding compound of formula 2, or by action of a compound of formula Y- (CH 2) n -C 3 to form a compound of formula M, which can be converted to compounds according to customary methods, wherein a12 is a group -C-NH2
XX
voorstelt, die men vervolgens om kan zetten ia verbindingen, waarin een 4-methyl- of 4-amino-1,3-thiazol-2-ylgroep voorstelt, door inwerking van een verbinding met de formule 7 10 ^Hal , waarin een methyl- of aminogroep en Hal een halogeenatoom voorstelt, ofwel behandelt men een verbinding met formule I met een azide ter vorming van verbindingen met formule 2, waarin H^2 een 1,2,3,4-tetrazol-5-ylgroep voorstelt» 15 De verbindingen met formule A worden bereid volgens de methods beschreven in JAGS Hf 20 (1969)» Voorbeelden hiervan worden nog in de hierna volgende beschrijving gegeven» J)e verbindingen met formule 3 waarin een waterstofatoom en een chlooratoom, methoxy-, alkyl-, cycloalkyl-, alkylthio-, 20 acetoxymethyl-, carbamoyloxymethylgroep of een groep HH-C-Alk n 0 voorstelt, zijn bekend uit de literatuur of kunnen gemakkelijk bereid worden volgens in de literatuur vermelde methoden»which can then be converted into compounds in which a 4-methyl or 4-amino-1,3-thiazol-2-yl group is represented by the action of a compound of the formula VIIH, in which a methyl or amino group and Hal represents a halogen atom, or a compound of formula I is treated with an azide to form compounds of formula 2, wherein H 2 represents a 1,2,3,4-tetrazol-5-yl group. of formula A are prepared according to the methods described in JAGS Hf 20 (1969). Examples of these are further given in the description below »J) e compounds of formula 3 wherein a hydrogen atom and a chlorine atom, methoxy, alkyl, cycloalkyl , alkylthio, acetoxymethyl, carbamoyloxymethyl group or a group HH-C-Alk n O, are known from the literature or can be easily prepared according to methods reported in the literature »
Evenzo kunnen de verbindingen met formule 3, waarin de groop GHg-S-H^ voorstelt, gemakkelijk uitgaande van 7-Aninocefalosporaan-25 zuur bereid worden door een nucleofiele uitwisselingsreaktie <>Likewise, the compounds of formula 3, wherein the groove represents GHg-S-H 2, can be readily prepared from 7-Aninocephalosporanic acid by a nucleophilic exchange reaction <>
De verbindingen met formule 3, waarin een waterstofatoom en een alkylgroep voorstelt, kunnen bereid worden volgens de in he : Duitse octrooischrift 2 412 513 beschreven werkwijze. De verbindingen , waarin en B^ elk een waterstofatoom voorstellen, zijn beschreven 30 in de Duitse octrooiaanvrage 2 151 5^7· De verbindingen met formule 3» waarin n verschilt van 0, kunnen bereid wörden volgens de in de S ·*The compounds of formula III, which represents a hydrogen atom and an alkyl group, may be prepared according to the method described in German Patent 2,412,513. The compounds, in which and B 1 each represent a hydrogen atom, are described in German patent application 2 151 5 ^ 7. The compounds of formula III, wherein n differs from 0, can be prepared according to the
Nederlandse octrooiaanvrage 73-09918 beschreven werkwijze.Dutch patent application 73-09918 described.
De uitvinding zal nader toegelicht worden door de hierna volgende, niet beperkende voorbeelden» 7907789 -13 -The invention will be further elucidated by the following non-limiting examples »7907789-13 -
Voorbeeld I.Example I.
3-Acetoxymethyl-7-[2-(tritylamino-4-thiazol-yl) 2-methoxyiminoaceet-amidoj cef-3-em-4-carbonzuur, syn-isomeer.3-Acetoxymethyl-7- [2- (tritylamino-4-thiazol-yl) 2-methoxyiminoacetamido cef-3-em-4-carboxylic acid, syn isomer.
Trap A:Stage A:
Tosylzout van 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetoxy- 5 tris dimethylaminofosfonium, syn-isomeer.Tosyl salt of 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetoxy-tris dimethylaminophosphonium, syn isomer.
33
Hen brengt 120 cm metbyleenchloride onder stikstof en voegt 34 g 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoazijnzuur toe.Them bring 120 cm. Of methylene chloride under nitrogen and add 34 g of 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetic acid.
33
Men dampt bij normale druk 30 cm metbyleenchloride af. Men koelt tot ongeveer 0°C en voegt aan de verkregen suspensie in ongeveer 5 min.30 cm of methylene chloride are evaporated at normal pressure. It is cooled to about 0 ° C and added to the resulting suspension in about 5 min.
10 een oplossing toe, die bereid is door 64»6 g hexamethylfosfortriamide in 12,9 8 tosylchloride gedurende 15 min. bij 15-20°C te roeren. Men roert de verkregen oranje kleurige oplossing onder stikstof bij ongeveer 0°G nog 30 min. Men voegt dan onder roeren en onder stikstof o 3 bij 0 C in 3 min. 12,6 cm triethylamine toe. Men roert nog 30 min.10 to a solution prepared by stirring 64 g of hexamethylphosphoric triamide in 12.9 tosyl chloride at 15-20 ° C for 15 min. The resulting orange-colored solution is stirred for another 30 min under nitrogen at about 0 ° G. 12.6 cm of triethylamine is then added with stirring and under nitrogen at 0 ° C in 3 min. Stirring is continued for 30 minutes.
15 onder stikstof bij 0°C.Under nitrogen at 0 ° C.
Trap B: 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxy-imino-aceetamidoJcef-3-em-4-carbonzuur, syn-isomeer.Step B: 3-Acetoxymethyl-7- [2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-methoxy-imino-acetamido] -f-3-em-4-carboxylic acid, syn isomer.
Men koelt de verkregen oplossing tot -70°C en voegt onder roeren en stikstof in 15 min. een onder stikstof en bij 0°C vers be-20 reide oplossing van 12,27 g 7~eminocefalosporaanzuur, 185 cnr methy-leenchloride en 19 cm^ triethylamine toe. Ba de toevoeging roert men nog 1 uur bij -70°0. Men voegt vervolgens in één keer 20 cm^ zuiver azijnzuur toe, waarbij men de temperatuur laat stijgen. Men roert onder stikstof en brengt de temperatuur opnieuw op 0°G. Men giet het 25 reaktiemengsel vervolgens in 500 cm^ gedemineraliseerd water. Men roert en decanteert en extraheert de waterige fase opnieuw met 100 cm^ metbyleenchloride. Men wast de methyleenchloride-fasen met 4 x 250 cm^ gedemineraliseerd water. Men dampt de organische fase onder verminderde druk in een bad bij 20-25°C in tot droog. Men neemt het droge ex-30 trakt, dat de vorm bezit van een hars, op in 500 cm^ gedemineraliseerd water. Men roert bij ongeveer 20°G tot het hars omgezet is in een kristallijne suspensie.'Men roert nog 30 min. bij ongeveer 20°C en zuigt af. Men wast met 5 x 100 cm^ gedemineraliseerd water. Men droogt onder verminderde druk bij ongeveer 30°C. Men verkrijgt het ruwe pro— 35 l-dukt, dat 2-4$ water bevat. _____ 7907789 - H-The resulting solution is cooled to -70 ° C and, under stirring and nitrogen, a solution of 12.27 g of 7-eminocephalosporanoic acid, 185 cm3 of methylene chloride and 19 ml of methylene chloride and prepared under nitrogen and at 0 ° C is added over 15 min. cm ^ triethylamine. The addition is stirred for an additional 1 hour at -70 ° C. 20 ml of pure acetic acid are then added at once, the temperature being allowed to rise. It is stirred under nitrogen and the temperature is brought back to 0 ° G. The reaction mixture is then poured into 500 ml of demineralized water. The aqueous phase is stirred and decanted, and the aqueous phase is extracted again with 100 ml of methylene chloride. The methylene chloride phases are washed with 4 x 250 ml of demineralized water. The organic phase is evaporated to dryness in a bath at 20-25 ° C under reduced pressure. The dry extract, which is in the form of a resin, is taken up in 500 ml of demineralized water. It is stirred at about 20 ° G until the resin is converted into a crystalline suspension. It is stirred for another 30 minutes at about 20 ° C and the mixture is suction-filtered. It is washed with 5 x 100 ml of demineralized water. It is dried under reduced pressure at about 30 ° C. The crude product containing 2-4% water is obtained. _____ 7907789 - H-
Yoorbeeld II.Image II.
3-Aeetoxymethyl-7-[2-(2-tritjïlamino-4-thiazolyl)-2-methoxyim:ino-aceetamido]cef-3-em-4-carbonzuur, syn-isomeer.3-Aetoxymethyl-7- [2- (2-trii-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyim: inoacetamido] cef-3-em-4-carboxylic acid, syn isomer.
Trap Ai Tosylzout van 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino- 5 acetoxy-tris-dimethy1aminofosfonium, syn-isomeer.Step A Tosyl salt of 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyimino-acetoxy-tris-dimethylamino-phosphonium, syn isomer.
Hen brengt onder stikstof 42,1 g 2-(2-tritylamino-4-thiazolyj) 3 3 -2-methoxyimino-azijnzuur in 100 cm zuivere ace ton en 18 cm dime- thylformamide. Hen brengt de suspensie onder roeren en onder stikstol- druk op 0 + 2°C en voegt in 15 mino bij 0 + 2°C een oplossing van *1 π ? υ 7 car hexamethylfosfortriamide en 15,75 g tosylchloride toe. Men o 3 voegt vervolgens in 15 min0 bij 0 + 2 C 15,3 om triethylamine toee Men roert vervolgens 30 min0 onder stikstof bij 0 + 2°C*Under nitrogen, they add 42.1 g of 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) 3 3 -2-methoxyimino-acetic acid in 100 cm pure acetone and 18 cm dimethylformamide. They bring the suspension to 0 + 2 ° C with stirring and under nitrogen coagulation pressure and add a solution of * 1 π? In 15 min at 0 + 2 ° C. Add 7 car hexamethylphosphoric triamide and 15.75 g tosyl chloride. O 3 is then added in 15 minutes at 0 + 2 C 15.3 to add triethylamine. The mixture is then stirred for 30 minutes under nitrogen at 0 + 2 ° C *
Trap Bi 3-Acetoxymethyl-7-[2«(2-trityiamino«4-thiazolyl) -2-methoxyimino-aceetamidoJcef-3-em-4-carbonzuur, syn-isomeer* 15 Men brengt de verkregen oplossing op een temperatuur van -70°C en voegt in 15 mino 55,5 cm^ dimethylformamide, 15 g 7-amino- 3 cefalosporaanzuur en 23 csr triethylamine toee Men roert 1 uur bij «70 + 2°C en voegt vervolgen^/bij -70 ± 2°C 24 cm^ azijnzuur toe* Men ö "" 3 roert 15 min* bij -7° + 2 C en voegt vervolgens 30 cm gedeminerali- 20 seerd water toe* Men laat de temperatuur stijgen tot -12, -15°C en 3 precipiteert vervolgens in 1800 cm gedemineraliseerd water, dat 360 g natriumchloride bevat* Men roert 30 min* bij 20°C, zuigt af, wast met water en droogt onder vacuum* Men verkrijgt het gewenste produkt* 25 Yborbeeld lil* 3-Ace t oxyme thy 1-7 - [.2-( 2-tri tylamino-4c· thi az oly 1)-2-me thoxy-imino-aceetamidoj oef-3-em-4-carbonzuur, syn-isomeer*Step Bi-3-Acetoxymethyl-7- [2 (2-trityiamino-4-thiazolyl) -2-methoxyimino-acetamido] -f-3-em-4-carboxylic acid, syn isomer * The resulting solution is brought to a temperature of - 70 ° C and add in 15 min 55.5 cm @ -1 of dimethylformamide, 15 g of 7-amino-3-cephalosporanoic acid and 23 csr of triethylamine. The mixture is stirred for 1 hour at 70 + 2 ° C and then added at -70 ± 2 ° C 24 cm 3 acetic acid * 3 ro "" 3 ro ro ro ro ro ro ro stir for 15 min-at -7 + + 2 enC and then add 30 cm of demineralized water Men The temperature is allowed to rise to 1212--15 CC and 3 then precipitates in 1800 cm of demineralized water, containing 360 g of sodium chloride * Stirred for 30 min * at 20 ° C, filtered off with suction, washed with water and dried under vacuum * The desired product is obtained * 25 Yborbeeld lil * 3-Ace t oxyme thy 1-7 - [.2- (2-tri tylamino-4cthi az oly 1) -2-me thoxy-imino-acetamidoj-3-em-4-carboxylic acid, syn isomer *
Trap A: Tosylzout van 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetoxy-tris-dimethylaminofosfonium, syn-isomeer* * , 30 Men brengt onder stikstofdruk 25,8 g tosylchloride in 126 cm' hexamethylfosfortriamide* Men roert 30 min* bij 18-20°G, koelt tot 0 + 2°G en voegt vervolgens 61 cm^ dimethylformamide en 69 g .2-(2-tritylamino-4-1^azolyl)-2-methoxyimino-azijnzuur toe* Men roert 15 min* bij 0 + 2°G en voegt vervolgens aan de oplossing in 10 min* 35 __bij 0 + 2°G 25,2 cm^ triethylamine toe* Men roert 30 min* bij 0 + 2°<J _________________ 79 0 7 7 es - 15- t onder stikstof·Step A: Tosyl salt of 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyimino-acetoxy-tris-dimethylaminophosphonium, syn isomer * *, 30. 25.8 g of tosyl chloride is introduced in 126 cm. Of hexamethylphosphoric triamide * under nitrogen pressure. stirs for 30 min * at 18-20 ° G, cools to 0 + 2 ° G, then adds 61 cm 2 of dimethylformamide and 69 g of 2- (2-tritylamino-4-1-azolyl) -2-methoxyimino-acetic acid * Stirring is carried out for 15 min * at 0 + 2 ° G and then 25.2 ml of triethylamine is added to the solution in 10 min * 35 at 0 + 2 ° G * Stirring is carried out for 30 min * at 0 + 2 ° <79 0 7 7 es - 15 t under nitrogen
Trap Bs 3-&cetoxymethyl-7"*[.2,"(2-tritylamino-4"thiazolyl)-2-methoxy~ imino-aceetamidojcef-3-em-4-carbonzuur, syn-isomeer.Step Bs 3- & cetoxymethyl-7 "* [2," (2-tritylamino-4 "thiazolyl) -2-methoxyimino-acetamidojceph-3-em-4-carboxylic acid, syn isomer.
Men brengt de in trap A verkregen oplossing onder roeren op 5 «65» -70°C in een mengsel van 86 cm^ dimethylformamide, 24,6 g 7-amino-cefalosporaanzuur en 38 car trietbylamine · Men roert 2 uur bij -*65 C, -7Q°C ^ader stikstof druk en voegt vervolgens onder handhaving op deze temperatuur 4¾ cm^ azijnzuur toe· Men roert I5 min· en voegt vervolgens bij -»65#C 50 om'* gedemineraliseerd water toe· Men brengt 10 de temperatuur op -12* J50C en precipiteert in een mengsel van 1,9 liter gedemineraliseerd water en 390 g natriumchloride · Men roert 30 min· bij 2Q°C, zuigt af, wast met gedemineraliseerd water en verkrijgt 383 g van een vo*chtig produkt· Men neemt dit produkt gedurende 1 nacht bij 20 °C op in 664 cm^ water met 30$ ace ton· Men zuigt af, 15 wast met gedemineraliseerd water, droogt onder vacuum bij 20°G in aanwezigheid van kaliumhydroxyde en verkrijgt het gewenste produkt· Voorbeeld 17· 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxy- imino-aceetamidoJcef-3-em-4"Carbonzuur syn-isomeer* 20 Trap As Tosylzout van 2-(2-tritylamino-4~thiazolyl)-2-methoxyimino- acetoxy-tris-dimethylaminofosfonium, syn-isomeer· O 3The solution obtained in step A is brought under stirring to 5 65 ° -70 ° C in a mixture of 86 ml of dimethylformamide, 24.6 g of 7-amino-cephalosporanoic acid and 38-carboxylethyl amine. C, -7Q ° C vein nitrogen pressure and then add 4¾ cm ^ acetic acid while maintaining at this temperature · Stirring is carried out for 15 min · and then added to - »65 # C 50 to add demineralized water · 10 temperature at -1250C and precipitates in a mixture of 1.9 liters of demineralized water and 390 g of sodium chloride. The mixture is stirred for 30 min at 200C, suction is filtered, washed with demineralized water to obtain 383 g of a moist product. · This product is taken up overnight at 20 ° C in 664 cm @ 3 water with 30% tons. It is filtered off, washed with demineralized water, dried under vacuum at 20 ° G in the presence of potassium hydroxide and the desired product is obtained. · Example 17 · 3-Acetoxymethyl-7- [2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-methoxy-imino-acetamido] -f-3-em-4 "Carboxylic acid syn isomer * 20 Step As Tosyl salt of 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetoxy-tris-dimethylaminophosphonium, syn isomer · O 3
Men mengt bij 20 + 2 C 64Ο cm watervrij hexamethylfosfor- triamide en 77 8 tosylchloride. Men houdt het mengeel gedurende 30 min» onder roeren en onder stikstof op 18-20°C· Men voegt druppelsgewijs 25 onder handhaving van de temperatuur dp 18-20°C 206 g 2-(2-tri1ylamino- 4-thiazolyl)-2-methoxyimino-azijnzuur met een zuiverheid van 87$ toe·64 µm of anhydrous hexamethylphosphorus triamide and 77 tosyl chloride are mixed at 20 + 2 C. The mixture is kept at 18-20 ° C. under stirring and under nitrogen for 30 min. · 206 g of 2- (2-triylamino-4-thiazolyl) -2 are added dropwise while maintaining the temperature. -methoxyimino-acetic acid with a purity of 87 $ increased
Men verkrijgt een oplossing, die men 10 min· onder roeren en onder stikstef op 18-20°C houdt* Men voegt vervolgens in 15 min· onder hand- o 3 having van de temperatuur op 18-20 C 56,2 cnr triethylamine toe en 30 houdt de verkregen oplossing 30 min· onder roeren en onder stikstof op 18-20°C·A solution is obtained, which is kept at 18-20 [deg.] C. with stirring and under nitrogen for 10 min. * 56.2 cm2 of triethylamine is then added over 15 min., While maintaining the temperature at 18-20 [deg.] C. and 30 keeps the resulting solution at 18-20 ° C for 30 min under stirring and under nitrogen
Trap B: 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyimiao -aceetamidoJcef-3-em-4-carbonzuur, syn-isomeer.Step B: 3-Acetoxymethyl-7- [2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyimiao-acetamido] -f-3-em-4-carboxylic acid, syn isomer.
Men bereidt een verse oplossing op de volgende wij zej 3 o 35 _ Men koelt 1000 car methyleenchloride tot -I5, -10 G en voegt 7907789 _ 16_ 100 g 7"amJ-n°cefalosporaaiiziiur toe0 Onder handhaving op dezelfde temperatuur voegt men 155 cm^ triethylamine toe0 ladat totale oplossing heeft plaatsgevonden "brengt men de temperatuur op -70, -72°C en giet in 30-40 min, de in trap A bereide oplossing in de aldus verkre-5 gen oplossing van 7**amiaocefalosporaanzuur onder handhaving van de temperatuur op -70 + 2°Co Men houdt het mengsel 1 uur onder roeren en onder stikstof op deze temperatuur, Men voegt onder handhaving 3 op deze temperatuur 100 cnr azijnzuur toe en roert 15 min, Men voegt 3 vervolgens 200 cm gedemineraliseerd water toe, waarbij men de tempe-10 ratuur laat stijgen tot ongeveer -50°Co Men roert 15 min, onder stikstof, brengt de temperatuur op -20, -15°C en giet uit in 4000 cm^ op 18,20°C gehouden gedemineraliseerd water*» Men decanteert en ex- 3 traheert met 200 cm methyleenchloride en wast met water. Men dampt de methyleenchloride onder vacuum af en verkrijgt het gewenste pro- 15 dukt,A fresh solution is prepared in the following manner. 3 35 g. 1000 car methylene chloride is cooled to -15.10 g and 7907789-16 g. 100 g of 7 "amJ-n ° cephalosporaiiziiur are added. triethylamine was added after total solution has taken place, the temperature is brought to -70 ° -72 ° C and the solution prepared in step A is poured into the solution of 7 ** amiaocephalosporanoic acid thus obtained in 30-40 min. of the temperature at -70 + 2 ° Co. The mixture is kept at this temperature for 1 hour with stirring and under nitrogen, 100 cnr acetic acid is added at this temperature while maintaining 3, and the mixture is stirred for 15 min., 3 are then added 200 cm of demineralized water The temperature is allowed to rise to about -50 ° C. The mixture is stirred under nitrogen for 15 min, the temperature is brought to -20 ° -15 ° C and poured out in 4000 cm @ 18 ° C. demineralized water. Decant and extract with 200 ml of methylene chloride e and washes with water. The methylene chloride is evaporated under vacuum and the desired product is obtained,
Voorbeeld 7, 3-Ace toxyme thyl-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-me thoxy-imino-aceetamidoJcef-3-em-4-carbonzuur, syn-isomeer,Example 7, 3-Aceoxythyl-7- [2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-methoxy-imino-acetamido-3-em-4-carboxylic acid, syn isomer,
In 1000 cm gedemineraliseerd water laat men bij 20 + 2 C 20 gedurende 5 min, kooldioxyde doorborrelen en voegt 61,7 g natriumbicarbonaat toe. Ia totale oplossing leidt men nog 5 min, bij 20 + 2°C kooldioxyde in en voegt vervolgens druppelsgewijs 100 g 7-aminocefa-losporaanzuur toe. Men houdt de temperatuur ongeveerQ15 min, onder roeren en onder doorblazen van kooldioxyde op 20 + 2 C tot totale 25 oplossing heeft plaatsgevonden. Men voegt direkt in 30-35 min, bij 20 +*2°C en na stopzetting van de toevoer van kooldioxyde de oplossing van de in trap A van voorbeeld 17 bereide geaktiveerde ester toe. Men houdt de temperatuur gedurende 16 uur onder roeren op 20 + 2°C« Men giet de suspensie vervolgens onder roeren in een oplossing van 30 4000 cnr gedestilleerd water en 1200 g natriumch|oride, Men verkrijgt aldus een suspensie, die men 50 min, onder roeren op 20 + 2°G houdt, 3Carbon dioxide is bubbled through at 50 DEG F. for 5 minutes in 1000 ml demineralized water and 61.7 g of sodium bicarbonate are added. The total solution is introduced for a further 5 minutes at 20 + 2 ° C, carbon dioxide and then 100 g of 7-aminocephalosporanic acid are added dropwise. The temperature is kept at 20 + 2 ° C for about 15 minutes, with stirring and carbon dioxide blowing, until total solution has taken place. The solution of the activated ester prepared in step A of Example 17 is added immediately over 30-35 min, at 20 ± 2 ° C and after the carbon dioxide feed has been stopped. The temperature is kept at 20 + 2 ° C with stirring for 16 hours. The suspension is then poured into a solution of 4000 ml distilled water and 1200 g sodium chloride, with stirring. A suspension is thus obtained, which is stirred for 50 min. keep at 20 + 2 ° G while stirring, 3
Men brengt de pH op 2 door toevoeging van 70 cm half verdund zoutzuur, Men zuigt direkt af, wast door fijnwrijven met 5 x 300 cm^ gedemineraliseerd water en brengl|aet verkregen produkt in een mengsel 3 3 35 van 1200 cm gedemineraliseerd water en 400 cm ethanol. Men houdt 7907780 -17- de temperatuur onder roeren gedurende 16 uur op 20 +Λ2°0. Men wast door fijnwrijven met 400 cm^ water met 20$ ethanol en vervolgens met 3 x 400 cm^ gedemineraliseerd water« Men droogt het produkt en verkrijgt 276i'g ruw produkt, dat 2,7$ water "bevat. Men zuivert het pro-3 dukt als volgt.The pH is adjusted to 2 by the addition of 70 cm of semi-dilute hydrochloric acid, the mixture is filtered off immediately, the mixture is washed with 5 x 300 ml of demineralized water and the product obtained is mixed with a mixture of 1200 ml of demineralized water and 400 ml. cm ethanol. The temperature is kept at 20 + °2 ° 0 with stirring for 16 hours. It is washed by trituration with 400 ml of water with 20% ethanol and then with 3 x 400 ml of demineralized water. The product is dried and 276 g of crude product containing 2.7% of water are obtained. 3 works as follows.
Men brengt de 2J6 g produkt druppelsgewijs bij 18-20°G in 312 cm^ zuivere aceton» Er vindt gedeeltelijke destillatie plaats, gevolgd door herkristallisatie» Men houdt de temperatuur 3 uur onderThe 2J6 g of product is introduced dropwise at 18-20 ° G into 312 cm @ 5 pure acetone. Partial distillation takes place, followed by recrystallization. The temperature is maintained for 3 hours.
XX
roeren op 18-20°C, zuigt af, wrijft fijn met 2 x 256 cm aceton, 10 droogt bij 25-50°C onder vacuum en verkrijgt het gewenste produkt. Voorbeeld VI0 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-me thoxy-imino-acee tamido Jce f-3~em-4-carbonzuur, syn-isomee r.stirring at 18-20 ° C, suction, triturating with 2 x 256 cm acetone, drying at 25-50 ° C under vacuum and obtaining the desired product. EXAMPLE 6 3-Acetoxymethyl-7- [2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-methoxy-imino-acetamido] f-3-em-4-carboxylic acid, syn isomer.
Trap As Tösylzout van 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-15 methoxyimino-acetoxy-tris-dimethylaminofosfoniumj· syn-isomeer.Step As As Tosyl salt of 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-15 methoxyiminoacetoxy-tris-dimethylaminophosphonium isyn isomer.
Men brengt 1600 cm watervrij hexamethylfosfortriamide op 20 + 2°C en voegt in 2-3 min» 228 g tosylchloride toe. Men koelt deze oplossing tot 0, +2°C onder stikstof en voegt druppelsgewijs onder handhaving op deze temperatuur 595 § 2-(«2tritylamino-4~thiazoly])-2-20 methoxyimino-azijnzuur met een zuiverheid van 89$ toe. Men roert bij 0,2°G tot totale oplossing heeft plaatsgevonden. Men voegt vervolgens in 20-25 min. en onder handhaving van de temperatuur op 0°C 165 cm^ triethylamine toe» Men verkrijgt een oplossing, die men onder roeren en onder stikstof op deze temperatuur handhaaft.1600 ml of anhydrous hexamethylphosphoric triamide are brought to 20 + 2 ° C and 228 g of tosyl chloride are added in 2-3 min. This solution is cooled to 0.2 ° C under nitrogen and 595 ° 2 - (2-tritylamino-4-thiazoly]) -220 methoxyimino-acetic acid with a purity of 89% is added dropwise while maintaining this temperature. It is stirred at 0.2 ° G until complete solution has taken place. 165 ml of triethylamine are then added over 20-25 minutes while maintaining the temperature at 0 DEG C. A solution is obtained, which is maintained at this temperature with stirring and under nitrogen.
25 Trap Bs 3-Acetoxymethyl-7-[.2-(2-tritylamino-4-thiazoly|)-2-methoxy-imino-aceetamidoJcef-3-em-4-carbonzuur, syn-isomeer.Step Bs 3-Acetoxymethyl-7 - [. 2- (2-Tritylamino-4-thiazoly]) -2-methoxy-imino-acetamido-3-em-4-carboxylic acid, syn isomer.
Men gaat tewerk als in trap B van voorbeeld 1Y uitgaande van 3 een oplossing van 250 g 7~a“iaocefalosporaanzuur ia 2500 cm methy-leenchloride.The procedure is as in step B of Example 1Y, starting from 3, a solution of 250 g of 7-alpha-oocephalosporanic acid via 2500 cm <RTI ID = 0.0> methylene chloride.
_ -Conclusies- 7907789Claims 7907789
Claims (5)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7830053A FR2439785A1 (en) | 1978-10-23 | 1978-10-23 | NEW PROCESS FOR THE PREPARATION OF PRODUCTS DERIVED FROM 7-AMINO-THIAZOLYL ACETAMIDO CEPHALOSPORANIC ACID |
| FR7830053 | 1978-10-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL7907789A true NL7907789A (en) | 1980-04-25 |
Family
ID=9214034
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL7907789A NL7907789A (en) | 1978-10-23 | 1979-10-23 | NEW PROCESS FOR THE PREPARATION OF 7-AMINOTHIAZOLYL-ACETAMIDOCEPHALOSPORIC ACID COMPOUNDS. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5557593A (en) |
| AT (1) | AT370418B (en) |
| CA (1) | CA1124232A (en) |
| CH (1) | CH643847A5 (en) |
| DE (1) | DE2942797A1 (en) |
| DK (1) | DK160312C (en) |
| ES (1) | ES484639A1 (en) |
| FR (1) | FR2439785A1 (en) |
| GB (1) | GB2033390B (en) |
| HU (1) | HU182572B (en) |
| IT (1) | IT1188860B (en) |
| NL (1) | NL7907789A (en) |
| PT (1) | PT70316A (en) |
| SE (1) | SE438679B (en) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2945248A1 (en) * | 1978-11-13 | 1980-05-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co | CEPHEM COMPOUNDS, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND ANTIBACTERIAL PHARMACEUTICAL AGENTS CONTAINING THE SAME |
| FR2462439A1 (en) * | 1979-07-26 | 1981-02-13 | Roussel Uclaf | NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF PRODUCTS DERIVED FROM 7 - / (2-ARYL) 2-HYDROXYIMINO ACETAMIDO / CEPHALOSPORANIC ACID |
| US4252802A (en) * | 1980-03-13 | 1981-02-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxamic acid derivatives of 7-[(2-amino-4-thiazolyl)-oximino] cephalosporins |
| KR0159760B1 (en) * | 1988-12-27 | 1998-12-01 | 리로이 휘테커 | Acylation process |
| KR950013578B1 (en) * | 1993-04-10 | 1995-11-09 | 주식회사럭키 | Novel reactive thiophosphate derivatives of thia(dia)zole acetic acid and process for preparing the same |
| TW369530B (en) * | 1993-06-10 | 1999-09-11 | Lucky Ltd | Process for preparing cephalosporin compounds from reactive organic acid derivatives |
| US5883247A (en) * | 1996-06-10 | 1999-03-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Preparation of cephem and isooxacephem derivatives |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5175091A (en) * | 1974-12-24 | 1976-06-29 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | Sefuarosuhorinkei koseibutsushitsunoseizoho |
-
1978
- 1978-10-23 FR FR7830053A patent/FR2439785A1/en active Granted
-
1979
- 1979-08-06 SE SE7906605A patent/SE438679B/en not_active IP Right Cessation
- 1979-10-02 ES ES484639A patent/ES484639A1/en not_active Expired
- 1979-10-15 PT PT70316A patent/PT70316A/en unknown
- 1979-10-15 IT IT50568/79A patent/IT1188860B/en active
- 1979-10-16 GB GB7935808A patent/GB2033390B/en not_active Expired
- 1979-10-22 CH CH946579A patent/CH643847A5/en not_active IP Right Cessation
- 1979-10-22 HU HU79RO1038A patent/HU182572B/en not_active IP Right Cessation
- 1979-10-22 DK DK443879A patent/DK160312C/en not_active IP Right Cessation
- 1979-10-22 CA CA338,145A patent/CA1124232A/en not_active Expired
- 1979-10-22 AT AT0687879A patent/AT370418B/en not_active IP Right Cessation
- 1979-10-23 DE DE19792942797 patent/DE2942797A1/en not_active Withdrawn
- 1979-10-23 JP JP13600879A patent/JPS5557593A/en active Pending
- 1979-10-23 NL NL7907789A patent/NL7907789A/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2033390A (en) | 1980-05-21 |
| IT7950568A0 (en) | 1979-10-15 |
| GB2033390B (en) | 1982-12-08 |
| FR2439785B1 (en) | 1981-07-10 |
| JPS5557593A (en) | 1980-04-28 |
| ATA687879A (en) | 1982-08-15 |
| CA1124232A (en) | 1982-05-25 |
| ES484639A1 (en) | 1980-06-16 |
| DK160312B (en) | 1991-02-25 |
| PT70316A (en) | 1979-11-01 |
| HU182572B (en) | 1984-02-28 |
| DK160312C (en) | 1991-07-29 |
| DE2942797A1 (en) | 1980-04-30 |
| CH643847A5 (en) | 1984-06-29 |
| AT370418B (en) | 1983-03-25 |
| IT1188860B (en) | 1988-01-28 |
| DK443879A (en) | 1980-04-24 |
| FR2439785A1 (en) | 1980-05-23 |
| SE7906605L (en) | 1980-04-24 |
| SE438679B (en) | 1985-04-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS208747B2 (en) | Method of making the7-(alfa-oximino-alfa-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido/cefalosporan acids and derivatives thereof | |
| EP0034760B1 (en) | Cephalosporin derivatives, pharmaceutical compositions and process for their preparation | |
| NL8003011A (en) | 3-THIOVINYLCEPHALOSPORINES, THE PREPARATION THEREOF, AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS AS AN ACTIVE COMPONENT. | |
| CA1212949A (en) | Intermediate products, process for their preparation and process for the preparation of cephalosporins | |
| JPH0238598B2 (en) | ||
| NL7907789A (en) | NEW PROCESS FOR THE PREPARATION OF 7-AMINOTHIAZOLYL-ACETAMIDOCEPHALOSPORIC ACID COMPOUNDS. | |
| DK164224B (en) | ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF 7ALFA-METHOXY-7BETA (4-METHYLENE-1,3-DITHIETAN-2-YL) CARBOXAMIDO-3-HETEROCYCLYLTHIOMETHYLETHYRELLE-DETECTED-DELPH3-CEPHEMELYDE | |
| HU184140B (en) | Process for preparing 7-cef-3-em-4-carboxylic acid derivatives | |
| DE3019445A1 (en) | NEW 3-VINYL-CEPHALOSPORINE AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF | |
| EP0085291B1 (en) | 2-oxo-1-(aminocarbonylaminosulfonylaminocarbonyl)azetidines | |
| DK159154B (en) | PROCEDURE FOR THE PRODUCTION OF CEPHALOSPORIN DERIVATIVES OR SALTS THEREOF | |
| US7273935B2 (en) | Process for the preparation of 3-methylcepham derivatives | |
| NL8004024A (en) | NEW SUBSTITUTED ALKYLOXIME COMPOUNDS OF 7- (2-AMINO-4-THIAZOLYL) ACETAMIDOCEPHALOSPORIC ACID, THEIR PREPARATION, THEIR USE AS MEDICINAL PRODUCTS AND COMPOSITIONS, CONTAINING THESE COMPOUNDS. | |
| EP0153229A2 (en) | 1-Dethia 2-thia-cephalosporanic acid derivatives, process and intermediates for their preparation, their use as therapeutic agents and the compositions containing them | |
| SE454177B (en) | DERIVATIVES OF 7- / 2- (2-AMINO-TIAZOL-4-YL) -2-OXIMIMINO-ACETAMIDO / -BICYCLO / 4,2,0 / OCT-2-EN-2-CARBOXYLIC ACID, PREPARED FOR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE DERIVATIVES | |
| EP0053538B1 (en) | Vinyl-3 cephalosporin derivatives and their preparation | |
| CA1198433A (en) | (s)-[1-(carbonylaminosulfonyl)-2-oxo-3- azetidinyl]-carbamic acid | |
| US5621095A (en) | Cephalosporins | |
| US4117125A (en) | 7-Acylamino-3-[1-[2-(carboxymethylamino]ethyl) tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| US4140694A (en) | Intermediates for preparing 7-acyl-3-(sulfonic acid and sulfamoyl substituted tetrazolylthiomethyl)cephalosporins | |
| US4239758A (en) | Cephalosporins | |
| KR840001007B1 (en) | Process for preparing 3-vinyl-cephalosporin derivatives | |
| CA1200542A (en) | Thiovinyl-3 cephalosporins, preparation process and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU184680B (en) | Process for producing ceph-3-eme-4-carboxylic acid derivatives containing amino-thiazolyl group in the side chain | |
| EP0005785A1 (en) | Cephalosporin derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |