DK160312B - Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af 7-aminothiazolylacetamidocephalosporansyre - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af 7-aminothiazolylacetamidocephalosporansyre Download PDFInfo
- Publication number
- DK160312B DK160312B DK443879A DK443879A DK160312B DK 160312 B DK160312 B DK 160312B DK 443879 A DK443879 A DK 443879A DK 443879 A DK443879 A DK 443879A DK 160312 B DK160312 B DK 160312B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- base
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 18
- -1 acetoxymethyl Chemical group 0.000 claims description 64
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 52
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 claims description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 claims description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910004856 P—O—P Inorganic materials 0.000 claims 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 17
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- RUZIJEWHSYFRGP-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetamide Chemical compound CON=C(C(N)=O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 RUZIJEWHSYFRGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PKPGSMOHYWOGJR-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound CON=C(C(O)=O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 PKPGSMOHYWOGJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 4
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- IHFZSFMOJYFAHV-VCHQGTEKSA-N (6R)-3-(acetyloxymethyl)-7-[[2-methoxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(C)(=O)OCC=1CS[C@H]2N(C=1C(=O)O)C(C2NC(C(=NOC)C=1N=C(SC=1)NC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=O)=O IHFZSFMOJYFAHV-VCHQGTEKSA-N 0.000 description 2
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- DISPOJHKKXSCLS-UHFFFAOYSA-N n-diaminophosphorylmethanamine Chemical compound CNP(N)(N)=O DISPOJHKKXSCLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical group CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009958 sewing Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006007 trichloroethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/6539—Five-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
- i -
DK 160312 B
Opfindelsen angår en hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af derivater af 7-aminothiazolylacetamidocephalo-sporansyre med den i krav 1's indledning angivne almene formel I, og denne fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.
5
Beskyttelsesgruppen for aminogruppen, som R kan betegne, kan f.eks. være en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer såsom fortrinsvis tert.-butyl eller tert.-amyl. R kan ligeledes betegne en aliphatisk acylgruppe, en aromatisk eller 10 heterocyklisk acylgruppe eller en carbamoylgruppe.
Man kan nævne lavmolekylære alkanoylgrupper såsom f.eks. formyl, acetyl, propionyl, butynyl, isobutynyl, valeryl, isovaleryl, oxalyl, succinyl, pivaloyl, lavmolekylære 15 alkoxy- eller cycloalkoxycarbonylgrupper såsom f.eks. methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, 1-cyclo-propylethoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert.-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, tert.-pentoxycar-bonyl, hexyloxycarbonyl, benzoyl, toluolyl, naphtoyl, 20 phthaloyl, mesyl, phenylacetyl, phenylpropionyl og aryl-alkoxycarbonylgrupper som benzyloxycarbonyl.
Acylgrupperne kan f.eks. være substitueret med chlor, brom, iod eller fluor, såsom f.eks. chloracetyl, dichlor-25 acetyl, trichloracetyl, trifluoracetyl eller bromacetyl.
Substituenten R kan ligeledes betegne en lavmolekylær aral-kylgruppe såsom benzyl, 4-methoxybenzyl eller phenylethyl, trityl, 3,4-dimethoxybenzyl, benzhydryl.
30
Substituenten R kan ligeledes betegne en halogenalkylgruppe såsom trichlorethyl.
Substituenten R kan ligeledes betegne chlorbenzoyl, 35 p-nitrobenzoyl, p-tert.-butylbenzoyl, phenoxyacetyl, capry-
DK 160312B
- 2 - lyl, n-decanoyl, acryloyl, trichlorethoxycarbonyl.
Substituenten R kan ligeledes betegne methylcarbamoyl, phenylcarbamoyl, naphthylcarbamoyl samt de tilsvarende thiocarbamoylgrupper.
5
Ovenstående liste gør ikke krav på at være udtømmende. Det vil forstås, at andre beskyttelsesgrupper for aminerne, hvilke grupper især er kendt i peptidkemien, ligeledes kan benyttes.
10
Blandt værdierne for kan man blandt andet nævne methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec.-butyl, tert.-butyl.
R' og R'1 kan betegne methyl, ethyl, propyl eller isopropyl.
15
Blandt værdierne for R^ kan nævnes methyl, ethyl, propyl eller isopropyl, men især blandt de let eliminerbare estergrupper kan nævnes: Esterne dannet med alkylgrupper såsom butylester, isobutylester, tert.-butylester, pentylester, 20 hexylester. Man kan nævne acetoxymethyl-, propionyl-, oxy-methyl-, butyryloxymethyl-, valeryloxymethyl-, pivaloyl-oxymethyl-, 2-acetoxy.ethyl-, 2-propionyloxyethyl- og 2-butyr4yloxyethylester.
25 Man kan ligeledes nævne 2-mesylethyl-, 2-iodethyl-, beta,beta,beta-trichlorethyl-, vinyl-, allyl-, ethynyl-, propynyl-, benzyl-, 4-methoxybenzyl-, 4-nitrobenzyl-, phenylethyl-, trityl-, diphenylmethyl- og 3,4-dimethoxy-benzylester.
30
Man kan ligeledes nævne phenyl-, 4-chlorphenyl-, tolyl- 2 eller tert.-butylphenylesteren. R kan betegne de samme 5 fraspaltelige estere som R .
16 35 R kan betegne en phenylgruppe eller 1,2,3-, 1,2,5-, 1,2,4- eller 1,3,4-thiadiazolyl, 1-H-tetrazolyl, 1,3-thia- zolyl, 1,2,3-, 1,2,4- eller 1,3,4-triazolyl, 1,2,3-, 1,2,4-
DK 160312B
- 3 - eller 1,2,5- eller 1,3,4-oxadiazolyl, idet disse grupper er usubstituerede eller substitueret med en eller flere grupper, som vælges blandt methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.-butyl, nitril, nitro-5 eller amino.
16 R kan ligeledes betegne en af de ovenfor angivne hetero- cykliske grupper substitueret med en alkoxygruppe med 1-4 carbonatomer såsom methoxy, ethoxy, propyloxy, isopro- 16 10 pyloxy, butyl-, isobutyl- eller tert.-butyloxy. R kan betegne en zcylgruppe, som vælges blandt acetyl, propionyl og butyryl.
16
Blandt de foretrukne værdier for R kan nævnes acetyl, 15 1-methyltetrazolyl, 2-methyl-l,3,4-thiadiazolyl, 3-me- thyl-1,2,4-thiadiazolyl-5-yl, 3-methoxy-l,2,4-thiadiazolyl, l,3,4-thiadiazolyl-5-yl, 2-amino-l,3,4-thiadi- azol-5-yl, 3-hydroxycarbonylmethyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl, 5-methoxy-l,2,4-thiadiazol-3-yl, 4-methyl-5-hydroxycarbo-20 nylmethyl-1,3-thiazol-2-yl, 1-dimethylaminoethyl-l,2,3,4- tetrazol-5-yl.
Den halogenion, som Z kan betegne, er en chlor-, brom-, iod- eller fluorion. Den foretrukne ion er chlorionen.
25
Ad kan betegne et hydrogenatom eller et alkalimetalatom såsom natrium eller kalium. Ad kan ligeledes betegne et ækvivalent af amineret organisk base, fortrinsvis en trialkylamin såsom triethylamin. Ad betegner imidlertid 30 fortrinsvis et hydrogenatom. I et sådant tilfælde efterfølges indvirkningen af forbindelsen A på forbindelsen med formlen II af indvirkning af et base såsom f.eks. triethylamin eller en anden trialkylamin.
35 Når Ad betegner f.eks. et ækvivalent af amineret organisk base, er tilsætningen af en sådan base ikke nødvendig.
- 4 -
DK 160312 B
2' 2 R kan antage de værdier, som er angivet ovenfor for R
eller Ad.
Indvirkning af en forbindelse med formlen III på forbind-5 elsen med formlen IV udføres fortrinsvis i nærværelse af en base, som kan vælges blandt triethylamin, tributylamin, N-methylmorpholin, pyridin, et picolin eller et carbonat eller bicarbonat af natrium eller kalium. Man kan imidlertid benytte en anden analog organisk eller uorganisk 10 base.
De fortrinsvis benyttede baser er triethylamin eller natriumbicarbonat.
15 Den syre, som man benytter til isolation af forbindelsen med formlen I, kan vælges blandt eddikesyre, myresyre, trifluoreddikesyre, saltsyre og fortyndet svovlsyre.
Man benytter fortrinsvis eddikesyre eller saltsyre.
20 Omsætningen af forbindelsen med formlen A med forbindelsen med formlen II kan udføres med fordel i et organisk opløsningsmiddel såsom acetone, methylenchlorid, N,N-dimethyl-formamid, tetrahydrofuran eller en blanding af disse opløsningsmidler.
25
Man kan ligeledes benytte andre opløsningsmidler såsom dioxan, acetonitril, chloroform, dichlorethan eller ethyl-acetat. Man kan ligeledes udføre reaktionen i et overskud af hexamethylphosphortriamid.
30
Denne reaktion kan fortrinsvis udføres ved en temperatur mellem 0 og 20°C.
Forløbet af omsætningen af forbindelsen med formlen III med 35 forbindelsen med formlen IV kan påvirkes i stor udstrækning gennem temperaturen og karakteren af det benyttede opløsningsmiddel .
- 5 -
DK 160312 B
Således har man konstateret, at når man arbejder i et organisk opløsningsmiddel og fortrinsvis acetone, methylen-chlorid, Ν,Ν-dimethylformamid eller tetrahydrofuran, bør reaktionstemperaturen være under 0°C og fortrinsvis meget 5 langt derunder, d.v.s. af størrelsesordenen fra -90°C til -40°C.
Hvis derimod acyleringsreaktionen for forbindelserne med formlen IV med forbindelserne med formlen III udføres i et 10 vandigt opløsningsmiddel, kan reaktionen udføres ved stuetemperatur, d.v.s. ved ca. 20°C.
Ved vandigt opløsningsmiddel skal forstås vand eller en blanding af vand og et dermed blandbart opløsningsmiddel 15 såsom f.eks. acetone, hexamethylphosphortriamid eller dimethylformamid.
Opfindelsen angår ligeledes en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlen la som angivet i 20 krav 2, og denne fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 2 anførte.
De benyttede reagenser og arbejdsbetingelserne er identiske med de ovenfor angivne betingelser.
25
Opfindelsen angår specielt en fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen Ib som angivet i krav 3's indledning, og denne fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 3's kendetegnende del anførte.
30
Operationsbetingelserne er identiske med dem, som er beskrevet ovenfor.
Endelig angår opfindelsen specielt en fremgangmåde til 35 fremstilling af en forbindelse med formlen Ic med den i krav 4's indledning angivne almene formel Ic, og denne fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 4's kende- - 6 -......
DK 160312 B
tegnende del anførte.
Opfindelsen angår især fremstillingen af forbindelserne med formlerne I, la, Ib og Ic, hvor beskyttelsesgrupperne for 5 aminogruppen R vælges blandt formyl, acetyl, ethoxy-carbonyl, tert.-pentoxycarbonyl, tert.-butoxycarbonyl, chloracetyl, trifluoracetyl, trityl og trichlorethoxy-carbonyl.
10 Fremstillingsmetoden kan iværksættes på en sådan måde, at acyleringen af forbindelserne med formlerne IV, IVa, IVb og IVc udføres ved en temperatur under 0°C og i et opløsningsmiddel, som vælges blandt methylenchlorid, N,N-dime-thylformamid, acetone, tetrahydrofuran eller en blanding 15 af disse opløsningsmidler eller ved en temperatur på ca.
20°C og i et vandigt opløsningsmiddel, og at den benyttede base ved indvirkningen af forbindelserne med formlerne IV, IVa, IVb og IVc vælges blandt triethylamin, N-methylmorpho-lin, pyridin og natrium- og kaliumcarbonat og -bicarbonat.
20
Forbindelserne med formlen II, der benyttes som udgangsmateriale ved fremgangsmåden fiølge opfindelsen, kan fremstilles som følger: 25 De forbindelser, hvor betegner en mættet alkylgruppe, kan fremstilles efter fremgangsmåden ifølge belgisk patent-skrift nr. 850.662.
De andre forbindelser med formlen II kan fremstilles ud fra 30 en forbindelse med formlen K
NH-R
sA
CLH (K) 35 2 noh syn-isomer - 7 -
DK 160312 B
R' ved indvirkning af en forbindelse med formlen Hal-C-CO~R.- i 2 5 R' ' 5 5 hvor Hal betegner et halogenatom, og R', R" og R har samme betydning som ovenfor.
Forbindelserne med formlen A fremstilles efter den metode, som er beskrevet i JACS, b. 91, s. 20 (1969). Eksempler er 10 anført nedenfor.
4
De forbindelser med formlen IV, hvor R betegner et hydro-3 genatom, og R betegner alkyl, er kendte i litteraturen eller kan let frem8stilles efter litteraturens angivelser.
15 3
På samme måde kan forbindelserne med formlen IV, hvor R
16 betegner CT^-S-R , let fremstilles ved en nucleofil udveksling ud fra 7-ACA.
20 Nedenstående eksempler illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
25 30 35 - 8 -
DK 160312 B
Eksempel 1.
5«-aoetoxymethyl-7-(2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-metho:g:y-iminoacetamido)-cep]i-3-em-4-earboxylsyre, syn-isomer.
Trin At 2-(2-trit.vlamino-4-thiazol.vl)-2-methoxyiminoaoetoxy-5 -tris-dimethylaminophosphoniumtosylsalt. syn-iso mer.
Man anbringer 120 ml methylenchlorid under nitrogenatmosfære og tilsætter 34 g 2-(2~tritylamino-4-thia-zolyl)-2-methoxyiminoeddikesyre. Man destillerer ved nor-10 malt tryk 30 ml methylenchlorid. Man afkøler til ea. 0°C, og i løbet af ca. 5 minutter, tilsætter man den fremkomne suspension'den opløsning, som fås ved omrøring ved 15-20°C i 15 minutter af 64,6 g hexamethylphosphortriamid i 12,9 g tosylchlorid. Den opnåede orangefarvede opløsning omrøres 15 under nitrogenatmosfære ved ca. 0GC i yderligere 30 minutter.
Derpå indfører man under omrøring og under nitrogenatmosfære ved 0°C i løbet af 5 minutter 12,6 ml triethyl-amin. Man omrører under nitrogenatmosfære ved 0°C i yder-20 ligere 30 minutter.
Trin B: 3-aoetoxymethy1-7-(2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)--2-methoxyiminoacetamid o) -ceph-3-em-4-carboxylsyre« syn-isomer.
Man afkøler ovenstående opløsning til -70° 0 og ind-25 fører under omrøring og under nitrogenatmosfære i løbet af 15 minutter følgende opløsning, fremstillet på stedet under nitrogenatmosfære og ved 0°C: - 12,27 g 7-aminocephalosporansyre, - 185 ml methylenehlorid og 30 - 19 ml triethylamin.
Efter afsluttet indføring omrører man ved -70°C i yderligere 1 time.
Man indfører derpå på én gang, og idet man lader temperaturen stige, 20 ml ren eddikesyre. Man omrører un-35 der nitrogenatmosfære og bringer den indvendige temperatur på 0°C. Man hælder derpå reaktionsblandingen i 500 ml - 9 -
DK 160312 B
afmineraliseret vand. Man omrører, dekanterer og geneks-traherer den vandige fase med 100 ml methylenchlorid. De samlede methylenchloridfaser vaskes igen med 4 gange 250 ml afmineraliseret vand. Den organiske fase inddampes 5 til tørhed under formindsket tryk i et bad på 20-25°C,
Den tørre ekstrakt, som foreligger i form af en harpiks, optages i 500 ml afmineraliseret vand. Man omrører ved ca. 20°C indtil omdannelse af harpiksen til krystallinsk suspension. Man omrører i yderligere 30 minut-10 ter ved ca. 20°C og suger fra. Man vasker med 5 gange 100 ml afmineraliseret vand. Man tørrer under formindsket tryk ved ca. 30°C. Man får råproduktet indeholdende 2-4# vand · 15 Eksempel 2.
3-acetoxymethyl-7-(2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-meth-oxyiminoacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylsyre, syn-isomer. grin A: 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-methox.viminoacet-oxy-tris-dimethylaminophosphoniumtosylsalt.
20 syn-isomer.
Man indfører under nitrogenatmosfære 42,1 g 2-(2--tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoeddikesyre i 100 ml ren acetone og 18 ml dimethylformamid. Suspensionen bringes på 0°0 +2°C under omrøring og under nitrogentryk, 25 og man tilsætter i løbet af 15 minutter ved 0°C +2°C en opløsning af 76,7 ml hexamethylphosphortriamid og 15,75 g tosylehlorid. Man tilsætter derpå i løbet af 15 minutter ved 0°0 +2°C 15»3 ml triethylamin. Man omrører derpå 30 minutter ved 0°C +2°C under nitrogenatmosfære.
30 grin 33: 5-acetoxymethyl-7-(2-(2-tritylamino-4-thiazol.vl)--2-methoxyiminoacetamido)-oeph-3-em-4-oarboxyl-syre. syn-isomer.
Man indfører ved en temperatur på -70°C i ovenstående opløsning i løbet af 15 minutter 55,5 ml dimethyl-35 formamid, 15 g 7-aminoeephalosporansyre og 23 ml triethylamin. Man omrører 1 time ved -70°C +2°C under nitrogen-
* - 10 - DK 160312 B
atmosfære og tilsætter derpå ved -70®C rå®G 24 ml eddikesyre. Man omrører 15 minutter ved =>70° G ±2°C og tilsætter derpå 30 ml afmineraliseret vand. Man lader temperaturen stige til mellem -12 og -15°C og fælder derpå i 1800 ml 5 afmineraliseret vand indeholdende 360 g natriumchlorid.
Man omrører 30 minutter ved 20°C, og suger fra, vasker med vand og tørrer under vakuum. Man får det forventede produkt· 10 Eksempel 3» 5-acetoxymetfayl-7-(2-(2-trit.vlamino-4-thiazolyl)-2-meth-oxyiminoacetamid o)-ceph-5-em-4-carboxylsyre. syn-isomer.
Trin A: 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetoxy-tria-dimethylaminophosphoniumtosylsalt.
15 syn-isomer.
Man anbringer under nitrogentryk 25#8 g tosyl-chlorid i 126 ml hexamethylphosphortriamid.
Man omrører 30 minutter ved 18-20°G, bringer på 0°C +2°C og tilsætter 61 ml dimethylformamid og 69 g 2-(2-20 -tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoeddikesyre. Man omrører 15 minutter ved 0°C +2°C, og til opløsningen sætter man i løbet af 10 minutter ved 0°C +2°C 25,2 ml tri-ethylamin. Man omrører 30 minutter ved 0°C +2°C under nitrogenatmosfære.
25 Trin B: 3-aoetoxymethy1-7-(2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)--2-methoxyiminoaoetamid o)-ceph-3-em-4-oarboxyl-syre. syn-isomer.
Een under trin A opnåede opløsning indføres under omrøring ved mellem -65 og -70°0 i en blanding af 86 ml 30 dimethylformamid, 24,6 g 7-aminocephalosporansyre og 38 ml triethylamin.
Man omrører 2 tim©r ved mellem -65 og -70°C under nitrogentryk og tilsætter derpå under opretholdelse af denne temperatur 40 ml eddikesyre. Man omrører 15 minut-35 ter og indfører derpå ved -65°C 50 ml afmineraliseret vand. Man bringer på en temperatur mellem -12 og -15°0 og udfælder i en blanding af 1,9 liter afmineraliseret vand og 390 g natriumchlorid. Man omrører 30 minutter ved 20°G, suger fra, vasker med afmineraliseret vand og - 11 -
DK 160312 B
får 383 g af et fugtigt stof. Dette udrives natten over ved 20°C med 664 ml vand tilsat 30$ acetone. Man suger fra, vasker med afmineraliseret vand, tørrer under vakuum ved 20°C i nærværelse af kaliumhydroxid og får 5 den forventede forbindelse.
Eksempel 4.
3-acetoxymeth.yl-7-( 2-( 2-tritvlamino-4-thiazolyl)-2-meth-oxyiminoaoetamido)-ceph-3-em-4-carboxylsyre« syn-isomer.
10 IPrin A: 2-(2-tritylamino-4-thia2ol.vl)-2-methoxyiminoacet-oxy-tris-dimethylaminophosphoniumtosylsalt. synåls omer.
Man blander ved 20°0 +2°C 640 ml vandfrit hexa-methylphosphortriamid og 77 g tosylchlorid. Man holder 15 under omrøring og under nitrogenatmosfære ved 18-20°C i 30 minutter. Man tilsætter som en regn, idet man holder temperaturen på 18-20°C, 206 g 2-(2-tritylamino-4--thiazolyl)-2-methoxyiminoeddikesyre med 87$*s renhed.
Der fås en opløsning, som man holder 10 minutter under 20 omrøring og under nitrogenatmosfære ved 18-20°C. Derpå tilsætter man i løbet af 15 minutter, idet man holder temperaturen på 18-20°C, 56,2 ml triethylamin, og man omrører den opnåede opløsning 30 minutter under nitrogenatmosfære ved 18-20°0.
25 Trin B: 3-aoetox.vmethyl-7-(2-(2-trit.vlamino-4-thiazol.yl)--2-methoxyiminoacetamid o)-ce ph-3-em-4-carboxylsyre. syn-isomer.
Man fremstiller på stedet følgende opløsning:
Man afkøler 1000 ml methylenehlorid til mellem 30 -15 og -10°C og indfører 100 g 7-aminocephalosporansyre.
Idet man opretholder denne temperatur, tilsætter man 153 ml triethylamin. Efter fuldstændig opløsning afkøler man til mellem -70 og -72°C og hælder i løbet af 30-40 minutter den i trin A fremstillede opløsning i 35 ovenstående opløsning af 7-aminocephalosporansyre, idet man holder temperaturen på -70°C +2°C. Man holder en - 12 -
DK 160312 B
time ved denne temperatur under omrøring og under nitrogenatmosfære .
Under opretholdelse af denne temperatur tilsætter man 100 ml eddikesyre og lader omrøre i 15 minutter.
5 Man indfører derpå, idet man lader temperaturen stige til ca. -60°C, 200 ml afmineraliseret vand. Man omrører 15 minutter under nitrogenatmosfære, bringer derefter på en temperatur mellem -20 og -15°0 og hælder i 4000 ml afmineraliseret vand, som holdes på 18-20°C. Man dekan-10 terer og ekstraherer med 200 ml methylenchlorid, hvorpå man vasker med vand. Methylenchloridet afdampes under vakuum, og man får det forventede stof.
Eksempel 5.
15 3-acetoxvmethvl-7-(2-( 2-tritylamino-4-thiazol.vl )-2-meth- ox.viminoaoetamldo)-ceph-3-em-4-carhor.vls.vre. syn-isomer.
Man lader carbondioxid boble gennem 1000 ml afmineraliseret vand ved 20°C +2°G i 5 minutter og tilsætter 61,7 g natriumbicarbonat. Efter fuldstændig opløs-20 ning fortsætter man carbondioxidgennemboblingen i 5 minutter ved 20°C +2°C, og derpå tilsætter man i form af en regn 100 g 7-aminocephalosporansyre. Man holder under omrøring i ca. 15 minutter under gennembobling af carbondioxid ved 20°C +2°0 indtil fuldstændig opløsning. Man 25 tilsætter straks i løbet af 30-35 minutter ved 20°C +2°C og efter afbrydelse af carbondioxidstrømmen den i trin A i eksempel 4 fremstillede opløsning af aktiveret ester.
Man holder ved 20°0 +2°C og under omrøring i 16 timer. Derpå hælder man suspensionen under omrøring i en 30 opløsning af 4000 ml destilleret vand og 1200 g natrium-chlorid. Der fås således én suspension, som holdes 30 minutter under omrøring ved 20°C +2°G. Man indstiller pH--værdien på 2 ved tilsætning af 70 ml halvfortyndet saltsyre. Man frasuger straks, vasker ved udrivning med 5 gan-35 ge 300 ml afmineraliseret vand og indfører den opnåede forbindelse i en blanding af 1200 ml afmineraliseret vand - 13 -
DK 160312 B
og 400 ml ethanol· Man holder 16 timer under omrøring ved 20°C +2°C. Man vasker ved udrivning med 400 ml vand tilsat 20$ ethanol og derefter med 3 gange 400 ml afminerali-seret vand. Man tørrer produktet og får 276 g råprodukt 5 indeholdende 2,7$ vand. Man renser som følger:
De nævnte 276 g indføres som en regn ved 18-20°C i 512 ml ren acetone. Der foregår delvis afdestillation efterfulgt af omkrystallisation. Man lader henstå 5 timer, under omrøring ved 18-20°C, suger fra, udriver med 10 2 gange 256 ml acetone, tørrer ved 25-30°C under vakuum og får den forventede forbindelse.
Eksempel 6, 5 -acetoxymeth.vl-7-( 2-( 2 -tri t.vlamino-4 -thiazoly 1) -2 -me thoxy -15 iminoacetamido )-oeph-3-em-4-oarboxylsyre, syn-isomer.
Trin Å: 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyimiaoacet-oxv-tris-dimethylaminophosphoniumtosylsalt. syn--isomer.
Man indfører ved 20°C +2°C 1600 ml vandfrit hexa-20 methylphosphortriamid og i løbet af 2-3 minutter 228 g tosylchlorid.
Man afkøler denne opløsning til en temperatur mellem 0 og 2°C under nitrogenatmosfære og tilsætter som en regn og under opretholdelse af denne temperatur 595 g 25 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoeddikesyre med 89$'s renhed. Man omrører ved mellem 0 og 2°C indtil fuldstændig opløsning. Man tilsætter derpå i løbet af 20--25 minutter og under opretholdelse af en temperatur på 0°0 165 ml triethylamin. Der fås en opløsning, som man 30 holder under omrøring under nitrogenatmosfære ved denne temperatur.
Trin B: 3-acetoxymeth.vl-7-(2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)--2-methoxyiminoacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylsyre. syn-isomer.
35 Man arbejder som angivet i trin B i eksempel 4 ud fra en opløsning af 250 g 7-aminocephalosporansyre i 2500 ml methylenchlorid.
Claims (8)
1-IH-R - 18 - DK 160312 B 5 (ib) co2h 10 hvor R betegner en beskyttelsesgruppe for aminogruppen, og R-^k betegner en methylgruppe eller en gruppe -CE^-CC^R^r hvor R^ betegner en let eliminerbar estergruppe, og R^ betegner acetoxymethyl, l-methyltetrazol-5-ylthiomethyl eller 2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl, kende- 15 tegnet ved, at man behandler en forbindelse med formlen IIb NH-R Λ
20. N V=/ ^ C02H (Ilb) R1b 25 hvor R og R^ har samme betydning som ovenfor, med en forbindelse med formlen Ab Θ Θ ((CH3)2N)3-P-0-P(N(CH3)2)3 (Ab)
30 Yb® Zb® hvor betegner en tosylion, og Z^ betegner en tosyl- eller chlorion, og med en base til opnåelse af en forbindelse med formlen Hib 35 NH-R DK 160312 B - 19 -
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 7-aminothiazolyl-acetamidocephalosporansyrederivater med den almene formel I 5 m-R (o)- U JL t “ (I) 10 'n^r—r'S-R o*— co2r2 15 syn-isomer, hvor R betegner en beskyttelsesgruppe for aminogruppen, n 1. betegner et helt tal fra 0 til 2, R betegner en mættet alkylgruppe med 1-4 carbonatomer eller en gruppe 20 R' I 5 -C-CC^R^, hvor R betegner en alkylgruppe med 1-3 carbon-R1 1 25 atomer eller en let eliminerbar estergruppe, og R1 og R11 hver betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-3 2 carbonatomer, R betegner et hydrogenatom eller en let , 3 elimxnerbar estergruppe, R betegner en alkylgruppe med 16 16 højst 5 carbonatomer eller en gruppe -CH^-S-R , hvor R 30 betegner en heterocyklisk gruppe indeholdende nitrogen, eller. R^ betegner acetoxymethyl, og R^ betegner hydrogen, kendetegnet ved, at man behandler en forbindelse med formlen II 35 NH-R DK 160312 B - 15 - Λ s N (II)
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af forbindelserne med formlen la svarende til forbindelserne med formlen I, hvor R betegner en beskyttelsesgruppe for aminogruppen, R betegner R^a, idet R^a betegner en mættet 10 alkylgruppe med højst 4 carbonatomer eller en gruppe -CH^CC^Rc; , hvor R,-a betegner en let eliminerbar estergruppe, R betegner et hydrogenatom, R^ betegner R3a, idet R-j har følgende betydning: enten en methylgruppe eller Ja 15 15 aeetoxymethyl eller en gruppe -CH^-S-R , hvor R betegner 15 1-methyltetrazolyl eller 2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl, n 2 s betegner n' , idet n1 er lig 0 eller 1, og R betegner et S s hydrogenatom eller en let eliminerbar estergruppe, kendetegnet ved, at man behandler en forbindelse med formlen Ila
20 NH-R s"\i \ ; (Ha) ^co2h 25 iL °-R Kia hvor R og R^a har samme betydning som ovenfor, med en 30 forbindelse med formlen A 0 0 ((ch3)2n)3-p-o-p(n(ch3)2)3 (A) hvor Y og Z har den i krav 1 angivne betydning, og med en 35 base til opnåelse af en forbindelse med formlen Illa DK 160312 B - 17 - NH-R S^ll Θ 5 \=< CO^/WCB,)^ Ιβ (IIIa) k°^ • a 10 med hvilken forbindelse med formlen Illa man i nærværelse af en base berhandler en forbindelse med formlen IVa (0)a, t s H2K__X 15 1 1 I (IVa) O^YSa co2h 20 hvor n' og har samme betydning som ovenfor, til opnåelse - efter tilsætning af en syre - af en forbindelse med formlen la NH-R ” 0 5 'i A _A , Ia, S) Π Aa c/—N^A-R3a C0*H 30 ^
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af en forbindelse med formlen Ib 35
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af en forbindelse med formlen Ic NH-R
25 J°l Nv Γ "°-CH, <f-^<^CH20CCH3 30 co2h o hvor R betegner en beskyttelsesgruppe for aminogruppen, kendetegnet ved, at man behandler en forbindelse med formlen Ile 35 - 20 - DK 160312 B NH-R W N "OCH3 hvor R har samme betydning som ovenfor, med en forbindelse 10 med formlen Ab © © ((CH3)2N)3-P-0-P(N(CH3)2)3 (Ab) Yb® Zb® hvor Yj^ og Z^ har den i krav 3 angivne betydning, og med en 15 base til opnåelse af en forbindelse med formlen IIIc NH-R S'^N © 20 \—/ C02 P/N(CH3y3 Yb0 duc) °"ch3 25 hvilken forbindelse med formlen IIIc man behandler - i nærværelse af en base - med en forbindelse med formlen IVc H2N _^S>N 30 oJ—<IVC) C02H 0 til opnåelse - efter tilsætning af en syre - af en forbindelse med formlen Ic.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1-4, kendetegnet ved, at beskyttelsesgruppen for aminogruppen R vælges blandt formyl, acetyl, ethoxycarbonyl, tert.-pentoxy- - 21 - DK 160312 B carbonyl, tert.butoxycarbonyl, chloracetyl, trifluoracetyl, trityl og trichlorethoxycarbonyl.
5 COgP /N(CH3)273 τβ (mb) IL °vo R1b hvilken forbindelse med formlen Hib man behandler i nær-10 værelse af en base med en forbindelse med formlen IVb (IVb) o^ySh,
15 CO H hvor har samme betydning som ovenfor, til opnåel se - efter tilsætning af en syre - af forbindelsen med formlen Ib. 20
5 Wi ^C02Ad K Xr1 10 syn-isomer, hvor R og har samme betydning som ovenfor, og Ad betegner et hydrogenatom eller et ækvivalent af alkalimetal eller af en amineret organisk base, med en forbindelse A 15 φ φ ((ch3)2n)3-p-o-p(n(ch3)2)3 (A) ^ ze hvor Y og Z er sådanne, at enten betegner Y en tosyl- eller mesylion, og Z betegner en halogenion, eller Y og Z beteg-20 ner hver en tosylion, eller Y og Z betegner hver en mesylion, og eventuelt med en base til opnåelse af en forbindelse med formlen III •NH-R 25 (III) S g W. co2p /m(ch3)2/3 VrI 30 syn-isomer, hvorved man - eventuelt i nærværelse af en base - behandler en forbindelse med formlen IV (?)ns H2N-^_^Sv. ,-R4
35 I-[ [ (IV) o åo^R2' \ - 16 - DK 160312 B 2' 2 hvor R betegner R eller et ækvivalent af alkalimetal 3 4 eller af en amineret organisk base, og R , R og n har S samme betydning som ovenfor, til opnåelse - efter tilsætning af en syre - af en forbindelse med formlen I. 5
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1-4, kendetegnet 5 ved, at acyleringen af forbindelserne med formlerne IV, IVa, IVb og IVc udføres ved en temperatur under 0°C og i et opløsningsmiddel, som vælges blandt methylenchlorid, Ν,Ν-dimethylformamid, acetone, tetrahydrofuran eller en blanding af disse opløsningsmidler. 10
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1-4, kendetegnet ved, at acyleringen af forbindelserne med formlerne IV, IVa, IVb og IVc udføres ved en tempeatur i nærheden af 20°C og i et vandigt opløsningsmiddel. 15
8. Fremgangsmåde ifølge krav 1-4, kendetegnet ved, at den base, som benyttes ved acyleringen af forbindelserne med formlerne IV, IVa, IVb og IVc, vælges blandt triethylamin, N-methylmorpholin, pyridin og natrium- og 20 kaliumcarbonat og -bicarbonat. 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7830053 | 1978-10-23 | ||
| FR7830053A FR2439785A1 (fr) | 1978-10-23 | 1978-10-23 | Nouveau procede de preparation des produits derives de l'acide 7-amino-thiazolyl acetamido cephalosporanique |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK443879A DK443879A (da) | 1980-04-24 |
| DK160312B true DK160312B (da) | 1991-02-25 |
| DK160312C DK160312C (da) | 1991-07-29 |
Family
ID=9214034
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK443879A DK160312C (da) | 1978-10-23 | 1979-10-22 | Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af 7-aminothiazolylacetamidocephalosporansyre |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5557593A (da) |
| AT (1) | AT370418B (da) |
| CA (1) | CA1124232A (da) |
| CH (1) | CH643847A5 (da) |
| DE (1) | DE2942797A1 (da) |
| DK (1) | DK160312C (da) |
| ES (1) | ES484639A1 (da) |
| FR (1) | FR2439785A1 (da) |
| GB (1) | GB2033390B (da) |
| HU (1) | HU182572B (da) |
| IT (1) | IT1188860B (da) |
| NL (1) | NL7907789A (da) |
| PT (1) | PT70316A (da) |
| SE (1) | SE438679B (da) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2945248A1 (de) * | 1978-11-13 | 1980-05-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Cephem-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antibakterielle pharmazeutische mittel |
| FR2462439A1 (fr) * | 1979-07-26 | 1981-02-13 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation de produits derives de l'acide 7-/(2-aryl) 2-hydroxyimino acetamido/cephalosporanique |
| US4252802A (en) * | 1980-03-13 | 1981-02-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxamic acid derivatives of 7-[(2-amino-4-thiazolyl)-oximino] cephalosporins |
| IL92810A (en) * | 1988-12-27 | 1994-12-29 | Lilly Co Eli | The process of acylation of the history of nectar and intermediate material for this process |
| KR950013578B1 (ko) * | 1993-04-10 | 1995-11-09 | 주식회사럭키 | 신규 티아(디아)졸 초산의 반응성 티오포스페이트 유도체 및 그의 제조방법 |
| TW369530B (en) * | 1993-06-10 | 1999-09-11 | Lucky Ltd | Process for preparing cephalosporin compounds from reactive organic acid derivatives |
| US5883247A (en) * | 1996-06-10 | 1999-03-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Preparation of cephem and isooxacephem derivatives |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5175091A (en) * | 1974-12-24 | 1976-06-29 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | Sefuarosuhorinkei koseibutsushitsunoseizoho |
-
1978
- 1978-10-23 FR FR7830053A patent/FR2439785A1/fr active Granted
-
1979
- 1979-08-06 SE SE7906605A patent/SE438679B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-10-02 ES ES484639A patent/ES484639A1/es not_active Expired
- 1979-10-15 IT IT50568/79A patent/IT1188860B/it active
- 1979-10-15 PT PT70316A patent/PT70316A/pt unknown
- 1979-10-16 GB GB7935808A patent/GB2033390B/en not_active Expired
- 1979-10-22 HU HU79RO1038A patent/HU182572B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-10-22 CA CA338,145A patent/CA1124232A/fr not_active Expired
- 1979-10-22 AT AT0687879A patent/AT370418B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-10-22 CH CH946579A patent/CH643847A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-10-22 DK DK443879A patent/DK160312C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-10-23 DE DE19792942797 patent/DE2942797A1/de not_active Withdrawn
- 1979-10-23 JP JP13600879A patent/JPS5557593A/ja active Pending
- 1979-10-23 NL NL7907789A patent/NL7907789A/nl not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2439785A1 (fr) | 1980-05-23 |
| GB2033390A (en) | 1980-05-21 |
| HU182572B (en) | 1984-02-28 |
| CH643847A5 (fr) | 1984-06-29 |
| SE7906605L (sv) | 1980-04-24 |
| DK443879A (da) | 1980-04-24 |
| NL7907789A (nl) | 1980-04-25 |
| DE2942797A1 (de) | 1980-04-30 |
| IT7950568A0 (it) | 1979-10-15 |
| ES484639A1 (es) | 1980-06-16 |
| CA1124232A (fr) | 1982-05-25 |
| IT1188860B (it) | 1988-01-28 |
| FR2439785B1 (da) | 1981-07-10 |
| JPS5557593A (en) | 1980-04-28 |
| SE438679B (sv) | 1985-04-29 |
| DK160312C (da) | 1991-07-29 |
| AT370418B (de) | 1983-03-25 |
| PT70316A (fr) | 1979-11-01 |
| GB2033390B (en) | 1982-12-08 |
| ATA687879A (de) | 1982-08-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK167680B1 (da) | Syn-isomere 2-pyridyl- og 2-benzothiazolylthioestere samt fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
| US6034237A (en) | 3-imino-cephalosporins | |
| DK159823B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af 7-((2-aryl)-2-hydroxyiminoacetamido)-cephalosporansyre | |
| JP2004520336A (ja) | 新規チアゾリル酢酸チオエステル誘導体およびそれらのセファロスポリン化合物製造のための使用 | |
| CH661733A5 (de) | Cephemverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung. | |
| JPH04234844A (ja) | 新規化合物の３−アミノ−２−オキソアゼチジン誘導体及びそれらの製造法 | |
| DK160312B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af 7-aminothiazolylacetamidocephalosporansyre | |
| EP0043546B1 (en) | 7-oxo-cephalosporins and 6-oxo-penicillins, their analogues and process for their preparation | |
| JPH0310634B2 (da) | ||
| US5037988A (en) | Process for preparing cephalosporins and intermediates therefor | |
| US4354022A (en) | Process for preparing 3-methylenecepham compounds or a salt thereof | |
| US4197298A (en) | [3-Heterocyclic-7-(2-methoxyimino-2-aminothiazolyl) acetamido]cephalosporins | |
| JPH0134227B2 (da) | ||
| KR890002107B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| JPS6341914B2 (da) | ||
| JPH0521912B2 (da) | ||
| FI92394C (fi) | 5-Amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli-iminokarbonyyliyhdiste | |
| JPH06179683A (ja) | ピリドンイソオキサゾールセフェム化合物及びその製造方法 | |
| KR790001175B1 (ko) | 7-아미노 세팔로스포란산 및 그 유도체의 에스테르의 제조방법 | |
| JPH0239518B2 (da) | ||
| FR2461712A1 (fr) | Procede de preparation de derives de cepheme | |
| JPS6141918B2 (da) | ||
| JPS6034977A (ja) | ３，７−ジ置換−３−セフエム−４−カルボン酸化合物 | |
| JPH0234953B2 (da) | ||
| JPH0215073A (ja) | チアゾール酢酸誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |