FI92394C - 5-Amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli-iminokarbonyyliyhdiste - Google Patents

Description

χ 92394 5-Aitiino-l. 2.4-tiadiatsol-3-vvli-iminokarbonvvliyhdiste

Esilla oleva keksinto kohdistuu 5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli-iminokarbonyylijohdannaisiin ja menetelmåån niiden val-mistamiseksi. Nåmå yhdisteet ovat kåyttokelpoisia valituot-teina antibakteeristen 3-propenyylikefeemijohdannaisten val-mistamiseksi.

Tunnetun tekniikan tason kuvaus

Kefeemijohdannaisia, joissa on anunonioryhma, tunnetaan ennes-tåan julkisista japanilaisista hakemusjulkaisuista 174,378/83; 198,490/83; 130,295/84; 172,493/84; 219,292/84; 97,983/85; 197,693/85; 5,084/86; jne.

Julkisissa japanilaisissa hakemusjulkaisuissa 172,493/84 ja 5,084/86 on erityisesti kuvattu kefeemijohdannaisia, joilla on axnm on i opr openy y 1 i r y hma 3-asemassa.

Yhteenveto keksinnosta

Esilla olevat keksijat ovat osoittaneet, ettå sellaiset kefee-mijohdannaiset, joilla on ammoniopropenyyliryhmå 3-asemassa ja fluorisubstituoitu alempialkoksi-iminoryhmå tai syanosubsti-tuoitu alempialkoksi-iminoryhma 7-aseman sivuketjussa omaavat erinomaisen antibakteerisen aktiviteetin. Nåita yhdisteita, niiden valmistusta ja kayttoa on selostettu yksityiskohtaisem-min kantahakemuksessa (nro 87 4492, patentti nro 89169).

Keksinnon yksityiskohtainen selitys ja edullisia suoritusmuo-t: o 4 a

Keksinnon mukaisia yhdisteita voidaan kayttaå valituotteena kaavan (I) mukaisten 3-propenyylikefeemijohdannaisten valmis-tuksessa.

2 92394 N-TT-C-CONHy^S^ Η,Ν-^ε^ A J-ff^CH=CHCH,-A (I) xO -R, 0 COO- jossa R2 on fluorisubstituoitu metyyliryhma, ja A on syklinen tai asyklinen ammonioryhmå.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteita ja niiden farmaseuttisesti hy-våksyttåviå suoloja voidaan nimittain valmistaa yksitellen an-tamalla kaavan (II) mukainen yhdiste: N~TpC-CONH'^—rS>, η <Ps·^ fi-N'f#NCH=CHCHtX m, H’N b X0-R, COOH (Π) jossa R2 on fluorisubstituoitu metyyliryhma ja X on halogeeni-atomi, tai vastaava yhdiste, jossa amino ja/tai karboksyyli-ryhmåt on suojattu suojaryhmillå, tai vastaava suola, reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava (III): A' (III) jossa A' on amiini joka vastaa A:ta, yhdisteen kanssa jossa funktionaaliset ryhmat on suojattu suojaryhmillå.. tai niiden suolojen kanssa; minkå jålkeen haluttaessa po IStctada SUOId" ryhmat.

Kaavan (II) mukainen yhdiste, joka on våliaine; aine, jossa amino- ja/tai karboksyyliryhma(t) on suojattu suojaryhmållå tai tåmån yhdisteen suolat ovat kaikki uusia yhdisteita. Nåitå yhdisteita voidaan valmistaa seuraavan menetelman avulla. Yh- 3 92394 disteita voidaan toisin sanoen valmistaa antamalla kaavan (IV) mukainen yhdiste:

N -~- C — COOH

A N N (IV) H2N ' \o - Rx jossa Rj_:lla on sama merkitys kuin edella, sen reaktiivinen happojohdannainen, yhdiste, jossa aminoryhma on suojattu suoja-ryhmållå, tai yhdisteen suola, reagoida kaavan (V) mukaisen yhdisteen kanssa:

H-N

y_^s> I (V)

v I CH = CHCH2X

COOH

jossa X:lla on sama merkitys kuin edella, yhdisteen, jossa karboksyyliryhmå on suojattu suojaryhmalla, tai sen suolan kanssa, minka jalkeen poistetaan mahdollisesti suojaryhma, ja/tai muutetaan symbolin X mukainen halogeeniatomi toiseksi halogeeniatomiksi.

Yllamainittu reaktio voidaan suorittaa tavanomaisen N-asyloin-nin reaktio-olosuhteissa. Reaktio voidaan esimerkiksi suorittaa -50°C - 50eC:een låmpotilassa inertissa liuottimessa kuten esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, etyyliasetaatissa, asetonis-sa, Ν,Ν-dimetyyliformamidissa, asetonitriilissa, dioksaanissa tai naiden liuottimien seoksessa.

Esimerkkeina kaavan (IV) mukaisen yhdisteen reaktiivisesta happojohdannaisesta voidaan mainita happohalidi kuten happoklo-ridi, happobromidi, jne., symmetrinen happoanhydridi, seoshappo-anhydridi, aktiivinen esteri, aktiivinen happoamidi tai vastaa-va.

Kåytettaessa kaavan (IV) mukaista vapaata karboksyylihappoa tai sen suolaa, reaktio suoritetaan edullisesti tavanomaisen kon- 4 92394 densointiaineen kuten Ν,Ν-disykloheksyylikarbodi-imidin, p-tolueenisulfonihapon tai vastaavan låsnaollessa.

Symbolin X mukaisen halogeeniatomin muuttaminen toiseksi halo-geeniatomiksi suoritetaan tavanomaisella tavalla. Voidaan esi-merkiksi valmistaa kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa X on jodiatomi, kun kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa X on kloori-atomi saatetaan reagoimaan alkalimetallijodidin kanssa.

Esillå oleva keksinto koskee alia olevan kaavan (VI) mukaisia vå-lituotteita, jotka ovat myGs uusia yhdisteitå.

ff----^ ™ JL ? N (VI)

H2N OCH2F

jossa Rg on karboksyyliryhma, halogeenikarbonyyliryhma, karba-moyyliryhma, syanoryhma, yhdiste, jossa amino ja/tai karboksyy-liryhma(t) on suojattu suojaryhmalla, tai nåiden suola.

Amino- ja karboksyyliryhmien suojaryhmina tulevat kysymykseen samat ryhmåt, joita jo mainittiin kaavan (II) mukaisten yhdis-teiden yhteydessa.

Yllåmainitut yhdisteet voidaan valmistaa seuraavan menetelman avulla.

5 92394 NC - C - CONH,

S

'%H (VII>

V H N^S/N \ <XIVI

H2N OH

NC - C - CONH- « ^och2f iVIII)

▼ N -ir" C — COX

NC - C - CN AS/N N

J (IX) H2N \ch2f ^OCH2F - (x: halogen atom) / (XV) i /

V N -π— C — COOH

H-N 11 .N [J

2 \c . c - CN \ (XIII)

» (x) OCH2F

nOCH2F

N -π C .— CONH-

Aixl

» η N X

n2 OCH^F

N |T C CN (X T T )

Jl n n ^ (XII)

H-N N

4 ^OCH2F

(XI) 6 92694

Kaavan (VIII) mukainen yhdiste voidaan valmistaa saattamalla kaavan (VII) mukainen yhdiste reagoimaan halogeenifluorimetaa-nin kanssa inertisså liuottimessa.

Esimerkkeina halogeenifluorimetaanista voidaan mainita bromi-fluorimetaani, jodifluorimetaani ja vastaavat.

Reaktio sboritetaan låmpotila-alueelle -30°C - 100°C.

Kaavan (IX) mukainen yhdiste voidan valmistaa saattamalla kaavan (VIII) mukainen yhdiste reagoimaan dehydratoivan aineen kanssa inertisså liuottimessa. Reaktiolåmpotilana kåytetåån edullisesti huoneenlampotilaa tai sen kork'eampaa låmpotilaa. Dehydratoivana aineena voidaan kåyttåå oksofosforikloridia, tionyylikloridia jne.

Kaavan (X) mukainen yhdiste voidaan valmistaa saattamalla kaavan (IX) mukainen yhdiste reagoimaan ammoniakin ja/tai ammo-niumsuolan kanssa inertisså liuottimessa kuten vedesså, alem-massa alkoholissa, asetonissa, kloroformissa jne. Sopiva reak-tiolåmpotila-alue on -20°C ja huoneenlåmmon vålillå. Ammonium-suoloina voidaan kåyttåå ammoniumkloridia, ammoniumasetaattia, ammoniumsulfaattia ja vastaavia.

Kaavan (XI) mukainen yhdiste voidaan valmistaa saattamalla kaavan (X) mukainen yhdiste reagoimaan halogenointiaineen kuten kaasumaisen bromin, kaasumaisen kloorin, jne. kanssa haloge-noinnin tehostamiseksi, jonka jålkeen se saatetaan reagoimaan alkaiimetallitiosyanaatin kanssa, edullisesti emåksen låsnåol-lessa.Sopiva raektiolåmpotila-alue on -20°C ja huoneenlåmmon vålillå. Alkalimetallitiosyanaattina voidaan kåyttåå kaliumtio-syanaattia, natriumtiosyanaattia ja vastaavaa.

Kaavan (XII) mukainen yhdiste, sellainen yhdiste jossa amino-ryhma on suojattu suojaryhmållå tai sen suola voidaan valmistaa hydrolysoimalla kaavan (XI) mukainen yhdiste, yhdiste, jossa aminoryhmå on suojattu suojaryhmållå tai sen suola, hapettavan aineen tai emåksen låsnåollessa, jonka jålkeen sujaryhmåt ha-luttaessa poistetaan.

Reaktio voidaan suorittaa 0°C - 70°C:een låmpotilssa vedesså, puskuriliuoksessa tai edellisten sekaliuottimessa alemman alko-holin kanssa.

7 92394

Hapettavana aineena voidaan kåyttåa vetyperoksidia, happea jne.? seka natriumhydroksidia, kaliumhydroksidia jne. emåksenå. Kaavan (XIII) mukainen yhdiste, yhdiste, jossa aminoryhma on suojattu suojaryhmållå tai sen suola voidaan valmistaa hydroly-soimalla kaavan (XII) mukainen yhdiste, yhdiste, jossa aminoryhma on suojattu suojaryhmållå tai sen suola, emaksen lasna-ollessa, jonka jalkeen suojaryhmåt haluttaessa poistetaan. Emakset, liuottimet, reaktiolåmpotilat, jne. voivat olla samoja kuin reaktiosekvenssin, kaava (XI) - kaava (XII), yhteydesså. Kaavan (XIII) mukainen yhdiste, yhdiste, jossa aminoryhma on suojattu suojaryhmalla tai sen suola voidaan lisaksi valmistaa saattamalla kaavan (XIV) mukainen yhdiste, jossa amino- ja/tai karboksyyliryhmåt on suojattu suojaryhmillå, reagoimaan halo-geenifluorimetaanin kanssa, jonka jalkeen suojaryhma voidaan haluttaessa poistaa.

Esimerkkeina halogeenifluorimetaanista voidaan mainita bromi-fluorimetaani, jodifluorimetaani ja kloorifluorimetaani.

Reaktio voidaan suorittaa inertissa liuottimessa - 30°C -100°C:een reaktiolampdtilassa.

Esimerkkeina inertista liuottimesta voidaan mainita sulfoksidit kuten dimetyylisulfoksidi jne., amidit kuten N,N-dimetyyliase-tamidi, formamidi, heksametyylifosforyylitriamidi jne., ketonit kuten asetoni jne., tai naiden liuottimien seos.

Kaavan (XV) mukainen yhdiste, yhdiste, jossa aminoryhma on suojattu suojaryhmalla tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla kaavan (XIII) mukainen yhdiste, yhdiste, jossa aminoryhma on suojattu suojaryhmalla tai sen suola reagoimaan halogenoin-tiaineen kanssa.

Esimerkkeina halogenointiaineesta voidaan mainita fosforipent-oksidi, tionyylikloridi, tionyylibromidi, oksifosforikloridi ja . vastaavat.

Ylla kuvattu reaktio voidaan suorittaa inertisså liuottimessa kuten esimerkiksi dikloorimetaanissa, tetrahydrofuraanissa, etyyliasetaatissa, kloroformissa tai naiden liuottimien seok-sessa, reaktiolåmpotilan ollessa -50°C - 50°C.

Esilla olevaa keksintoå valaistaan yksityiskohtaisemmin seuraa- β 92394 vien esimerkkien avulla.

Esimerkki 1

Etyyli 2-(5-trityyliamino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-(Z)-2-fluo-rimetoksi-iminoasetaatti 0 /7Λ » N~tt~-C-COOC2H5 Ø-chn-^F^ A, noch2f

Etyyli 2-(5-trityyliamino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli) - (Z)-2-hyd-roksi-iminoasetaattia (60,4 g) liuotettiin dimetyylisulfoksi-diin (210 ml), jonka jalkeen lisåttiin kaliumkarbonaattia (96,48 g) jaillå jaahdyttaen. Liuosta sekoitettiin 10 minuutin ajan. Tåman jalkeen lisåttiin bromifluorimetaania (19 g) ja liuosta sekoitettiin 3 tunnin ajan huoneenlammossa. Reaktio-liuokseen lisåttiin etyyliasetaattia (1 litra) ja liuos pestiin vedellå ja kyllSstetylla suolaliuoksella, jonka jalkeen se kuivattiin lisMamålla vedetonta magnesiumsulfaattia. Liuotin tislattiin pois ja jaannokseen lisåttiin etanolia (120 ml). Muodostuneet kiteet kerattiin suodattamalla ja niitå pestiin etanolilla jolloin saatiin otsikon tuotetta (58,2 g).

Esimerkki 2 2-(5-trityyliamino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-(Z)-2-fluori-metoksi -iminoetikkahappo

Ύ M-n—C-COOH

o-imAyή 6 ^ β 92394

Seokseen, joka koostui natriumhydrkosidista (2,04 g), etanolis-ta (146 ml) ja vedestå (29 ml) lisåttiin kokeessa 1 valmistet-tua yhdistettå (17,87 g), jonka jalkeen liuosta sekoitettiin 20 minuutin ajan refluksiolåmpotilassa. Liuos konsentroitiin ali-paineessa jonka jålkeen siihen lisåttiin etyyliasetaattia (200 ml) ja 1 N kloorivetyhappoa (77 ml). Etyyliasetaattikerros erotettiin ja pestiin kyllåstetyllå suolaliuoksella, jonka jalkeen seurasi kuivattaminen lisååmålla vedetonta magnesium-sulfaattia. Liuos tislattiin pois kiteiden saamiseksi. Kiteet rikottiin lisååmållå petrolieetteriå ja keråttiin talteen suo-dattamalla jolloin saatiin otsikon tuotetta (16,55 g)

Esimerkki 3 p-metoksibentsyyli 7β-(2-(5-trityyliamino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-(Z)-2-fluorimetoksi-iminoasetamido)-3-((Z)-3-kloori-l-propen-l-yyli)-3-kefeemi-4-karboksylaatti O Νχ°'ΟΟΝΗγ-Γ5Ί Γα OK S\oh/ . Dimetyyliformamidia (348 ul) ja tetrahydrofuraania (4,1 ml) jååhdytettiin - 10°C:een ja siihen lisåttiin fosforioksiklori-dia (418 ul), jonka jålkeen sekoitettiin 90 minuutin ajan samalla jååhdyttåen. Tåhån liuokseen lisåttiin kokeessa 2 val-mistettua yhdistettå (1,73 g) tetrahydrofuraanissa (5,5 ml) samalla jååhdyttåen - 10°C:een, ja saatua liuosta sekoitettiin 90 minuutin ajan jåillå jååhdyttåen. Reaktioliuosta jååhdytettiin - 20°C:een ja siihen lisåttiin seos, joka koostui p-metoksibentsyyli 7 -amino-3-( (Z )-3-kloori-l-propen-l-yyli )-3-kefeemi-4-karboksylaatti hydrokloridia (1,78 g), N-(trimetyyli-silyyli)asetamidia (2,95 g), etyyliasetaattia (18 ml) ja tetrahydrofuraania (5,5 ml), ja saatua liuosta sekoitettiin tunnin 10 ' 92394 ajan - 10eC:ssa. Reaktioliuokseen lisåttiin etyyliasetaattia (100 ml) ja saatua liuosta pestiin useaan otteeseen vedellå, kyllåstetyllå natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja magne-siumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin pois ja jaånnostå puh-distettiin silikageelikolonnikromatografialla jolloin saatiin otsikon tuotetta (2,65 g)

Esimerkki 4 p-metoksibentsyyli 7β-( 2-(5-trityyliamino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-(Z)-2-fluorimetoksi-iminoasetamido)-3-((E)-3-jodi-l-pro-pen-l-yyli)-3-kefeemi-4-karboksylaatti SN-j-C-CONH-wS^ n/s&ii w I sOCH,F COOCH,-^-OCHs

Kokeessa 3 valmistettua yhdistettå (10,11 g) liuotettiin aseto-niin (212 ml) ja siihen lisåttiin natriumjodidia (9,03 g) jåillå jååhdyttåen. Saatua liuosta sekoitettiin 15 minuutin ajan jåillå jååhdyttåen ja tåmån jålkeen 90 minuutin ajan huoneenlåmmosså. Liuotin haihdutettiin pois ja jåånnostå uutet-tiin etyyliasetaatilla (500 ml). Uute pestiin kyllåstetyllå . natriumtiosulfaatin vesiliuoksella ja kyllåstetyllå suolaliuok-sella, jonka jålkeen seurasi kuivaus vedettomållå magnesium-sulfaatilla. Kuiva uute konsentroitiin alennetussa paineessa ja siihen lisåttiin n-heksaania. Saatu sakka kerattiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin otsikon tuotetta (10,92 g).

Esimerkki 5 p-metoksibentsyyli 7/5-(2-(5-trityyliamino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-(Z)-difluorimetoksi-iminoasetamido)-3-((Z)-3-kloori-l-propen-l-yyli)-3-kefeemi-4-karboksylaatti 92394 Λ 'oCHFj COOCH,-0-OCHj

Samalla tavalla kuin kokeessa 3 saatettiin 2-(5-trityyliamino- 1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-(Z)-2-difluorimetoksi-iminoetikkahappo (2,00 g) reagoimaan p-metoksibentsyyli 7 -amino-3-((Z)-3-kloo-ri-l-propen-l-yyli)-3-kefeemi-4-karboksylaatti hydrokloridin (1,795 g) kanssa, jolloin saatiin otsikon tuotetta (3,17 g).

Esimerkki 6 p-metoksibentsyyli 7/3- (2-{5-trityyliamino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-(Z)-2-difluorimetoksi-iminoasetamido)-3-((E)-3-jodi-1-propen-l-yyli)-3-kefeemi-4-karboksylaatti 2 m tt—C-CONH"«j— Q) ''OCHF, COOCl^-^-OCHj

Samalla tavalla kuin kokeessa 4 saatettiin kokeessa 5 valmis-tettu yhdiste (3,00 g) reagoimaan natriumjodidin (2,62 g) kanssa, jolloin saatiin otsikon yhdistettå (2,92 g).

12 _____ 92394 * rv

/-N M

£ n Ϊ A

* x 2 e JL A · 1 ^ ^ ·» 1-5 . ^ · .

* · "fl v_/ · ^ ^ X tS . ^ X £ • CO *c ro ^

x 3 -* £ t- ^ T

X . ^ v co in °? " o> x « ^ «S -T3 ^ — . 2 »O t- . —

^ «-* «Λ /-V II ^ JC

~ ^ o X - ~ ^ X ^ E £

*° X ® 2 23 5E 2 -β e AN

^ t- Il 5 Ϊ ® „ X σ> ® -3 'e . . ^ - r, o . ~, cr — . X r~ “ σι · n w *- · * S ® « a X ~ X g " x 2-11 r, _©.©“?

t w ^ ^ ^ ^ G V . H " N

Cl w — Γ0.Κ-Ο C ,-v i ^ • - 2 2 g x S ^ x « ^ 1 tn X tn £ _ NN _ Λ N ~ — N XX Ό — B X · Ό — ^ X .S .co15 2 V ϊ·-5ΓΪ·*32;! *”3 * V l-j 'w·' * *“< 'w' - "« —' — C? ^ 00 · ^ C-J ,-C >

** π3-τ3Ν(Μ-ο^·ίΤ00 N

- —’ . . ® m o · 2 m X t— X^XX^a — XXm tc m c Μ - * — — - — y_y s./ s»' · /-s · W · /“S _ «"“‘n.

«5 N N 'w' /—Sy y««*y N kJ N

ojoæigXXtci’XiJXxX

’to^^oocNJOjX^Xc'g»^ — 2 « w ,| «-^ΟΟΜΟΟ-Τ- — ii ii ii n “ ii -> . ^ ’"i “3 ^ "5 o -ί Λ /«-s ® /*> /*s w i e · · · ^ • **T3-OC-^ Ί3Τ3Τ3·ϋ ° a* ό « ....

A^JLAXXXX'-'XXXX oxoo — — - — _τ™ - — — CQ %»✓ CO CO 's-' 'w' 'w' v-' QJ) 's—' V 'W·' 'W«' .> SoSSm^in^Qoo^Tro 'J '—' t-wN—P5mtftO>w C5 ΙΛ to ts - _ _ - _ . -. . . ---- c C i

- C

_i ...

^ o tn tn o in© a·». n oe cnj — — .Ξ £ ~ m © t- © t- © ^ «C ^ *»4 • <e — — — __ ( c . s. ... ..

i* « 2 iη ©tn© o© et § — en co © oo t- oo ^ctt-_-fL. r~· t- © r~ © “ C t1 i i· ^ R " — — —1 — — C m t) ϋ ti C ο.'-'

T — B

• A

t>_____ s« •S g I m ^ ~ Λ ^ ω 13 92394 —

V~N

* o I /-s s ® " — 00 ►-* • *· ^ N-/ ,-χ S ~ · S 3 « £ x 1 n 2 * a co • OD 9 —· * π o d - ^ a: 9 . Λ _2»^-*o»© g* /* « * ►C . c, 3« u> «3 . /—>

in · m IC t Λ IS P

*OfcptC>«/3^ · X> O ^ ~ ^ ^ ί ί ^ ϊ Λ

*° »i χ co 9 *7 ^ 11 n ^ M 2C

w -» t, ii x i * w tf ~ - - ^“30^ — S S ^

”°co J

II. b _ f“ t C . χ*^9^θ^:^9 i " = 2 x i ε " S ~ s x ^C“>i4 = ^» = «s oz ,5c .v .i>*i^w,’v.

oo »o χ -» f- _· o - ^ z ii 9 ^ c_i , ii'-’ * —* l ί -Ϊ w 'm W Ift ε Ξ = o? s . g = 5 - ^ .Οβι·β.00.Ν

CC lt> · i/> VD

- “ OO * “5 03 ^

«Σ k/ " MM

^ *T“ /-s N ^ /N K <—v K

^ © CSJ "** — “ 00 ·*· ©

I ΓΟ II in li 00 n CO II 00 M

I 4, II -¾ Il II li -5 II »I

-9 .-5-5 T *0 -σ’ . *σ . ·σ "C Ό "3 -» Ό Ό ·« Ό *T3 ; ^ X X X X X η-ν χ χ* X χ ΐί ζ_) ν--' w ---' ζ_) V-» W ν_^ > Qinofsj-'^Qoo^oO©

3 Qt'-OjWCOyOJONO

^ »— (-ΟΙΛΙΛΙΟ^·—'ΓΟιόνΟΓ" 3 ------------------—--.- c c ι — s.

Λ~ .— t * !_ · U ΙΛ © © © 4 j.t CN) — C·! -— • η ιϊ ~ I- IC t— © <c hc ^ ~ *^* » I " • [ ": z ιΛ O O © as I 3 ._ t— © 00 © ' vm I S' i3 r‘ *“ 10 ® i Ji I “> —' —

C u* c W

41 z C.'-' "V ,—i ®

•H

«_______ _ u 1 • . .

•o ε - 3 -η S. ^ © P i 0) I ω 14 92694

Esimerkki 7 2-(5-tr ityy1iamino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-(Z)-2-fluori-metoksi-iminoasetyylihappokloridin hydrokloridi _ T N-^—c-coa O"?®* Un » . Ha

A S OCHiF

Fosforipentakloridia (395 mg) liuotettiin dikloorimetaaniin (2,9 ml) ja jaahdytettiin -5cC:een. Liuokseen lisattiin kokees-sa 2 valmistettu vhdiste (627 mg) ja liuosta sekoitettiin kanden ja puolen tunnin ajan y1la mainitussa lampotilassa. Reaktioliuos lisattiin seokseen, joka koostui n-heksaanista (9,4 ml) ja n-cktaanista (9,4 ml). Maodostunut kiteinen aine otettiin talteen suodattamalla ja pestiin n-oktaanilla, jclloin saatiin otsikon vhdistetts (325 me).

Sulamispiste: 139 - 140°C (hajoaa'

Massaspektri (m/'e): M ..... 480 ( Cl), 482 ( Cl)

Infrapuna-absorptiospektri ( cm“x, Nujol): 1795, 1780, 1740, 1630 NMR-spektri (&, DMSC-d6): 5,79 (2R, d, J= 54 Hz), 7,31 ( 15 H, s), 10,09 (1 H, s)

Esimerkki 8 2- ( 5-tr ityy1iamino-1,2,4-tiadiatscl-3-yyli)-(Z)-2-fluorimet-oksi-iminoetikkahapon etyv1iesreri N-s—C-COOCiH,

Η;Ν·^ε-Ν N

b " OCH,P

is 92394

Kokeessa 1 valmistettua yhdistettå (2,00 g) sekoitettiin tri-fluorietikkahapossa huoneenlammossa 30 minuutin ajan. Liuotin haihdutettiin pois ja jåånnos puhdistettiin silikageeli kolon-nikromatografialla, jolloin saatiin otsikon tuotetta (405 mg).

Sulamispiste: 172 - 173°C

Infrapuna-absorptiospektri ( Nujol): 1730, 1615 NMR-spektri ( , DMSO-dg): 1,28 (3H, t, J= 7,0 Hz), 4,34 ( 2 H, q, J= 7,0 Hz), 5,83 (2 H, d, J= 54,5 Hz), 8,27 (2H, brs)

Esimerkki 9 2- ( 5 - ami no-1,2,4-tiaaiatsol-3-yyli ) - ( Z )-2-f luor imetoksi-irr.ino-etikkahappo

N-!-C-COOH

H.N'V k0CHjP

Kokeessa 12 valmistettua yhdistettå (200 mg) suspendoitiin etanolin (6 ml) ja veden (2 ml) seokseen. Siihen lisattiin 1 N natriumhydroksidin vesiliuosta (1,75 ml) ja seosta sekoitettiin 60°C:ssa 1 tunnin ajan. Etanoli tislattiin pois reaktioliuok-sesta ja liuoksen pH saadettiin arvoon 2 kayttåen 1 N kloori-·'vetvhar-poa. Saaru liuos puhdistettiin kåvttamålla "Dia-Ion SP207" (ei-ionisen adsorptiohartsin tavaramerkki, jota hartsia valmistaa Mitsubishi Chemical Industries, Ltd.), jolloin saa-tiin otsikon tuotetta (3C mg).

iTu TaDUr. a SDSOrp* iOSpcKtl i iciT; , N J j Oi /; -L / / 0 , x€ 2C NMR-spekori ( $, DMSO-dg): 5,74 (2H, d, J= 55 Hz), 8,24 (2H, br)

Esimerkki 10 16 92394 p-metoksibentsyyli 1β - (2-(5-trityyliamino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-(Z)-2-fluorimetoksi-iminoasetamido)-3-((Z)-3-kloori-l-propen-l-yyli)-3-kefeemi-4-karboksylaatti

O N-rC-CONH^—C1 Qh|hi/s'N n-0CHiF j- N

fhfr COOCH,-<f[yocHJ

Etyyliasetaatin (37 ml), tetrahydrofuraanin (5 ml) ja dikloori-metaanin (15,7 ml) seokseen lisåttiin N-(trimetyylisilyyli)ase-tamidia (8,17 g) ja p-metoksibentsyyli 7 -amino-3-((Z)-3-kloo-ri-1-propen-1-yyli ) - 3-kef em-4-karboksylaatti hydrokloridia (3,33 g), liuos jaahdytettiin -20°C:een, minkå jålkeen siiben lisåttiin kokeessa 11 valiriistettu yhdiste (3,80 g) ia sekoitet-tiin 10°C:ssa 1 tunr.ir: ajan. Reaktioliuokseen lisattiin etyyli-asetaattia (500 ml), sees pestiin useampaan otteeseen vedella, kyllåstety 11a natr iurnir ikarbenaatin vesiliuoksella, 1 N kloori- vetyhapolla ja kyl1a stety11 a suola 1 i uokse 1la , minkå jålkeen lisattiin vedetor.ta macnesiumsulfaattia seoksen kuivaamiseksi. Liuctin haihdutetti ir. pcis ja jåånnos puhdistettiin silikageeli kolonnikromatografialla, jolloin saatiin otsikon tuotetta (4,33 g ) .

Tuotteen inirapuna absorptiospektri ja NMR-spektri olivat yhta-låiset kokeessa 3 valmistetun yheisteen arvoien kanssa.

Esimerkki 11 2-syanc-2-fluorimetoksi-iminoasetamidi NC - C -CONH,

N

^ OCH2P

92394 17 2-syano-2-hydroksi-iminoasetamidia (22,6 g) liuotettiin dime-tyylisulfoksidiin (100 ml), minka jålkeen lisattiin kaliumkar-bonaattia (55,2 g) sekoittaen huoneenlåmmosså, ja sekoitusta jatkettiin 20 minuutin ajan. Fluoribromimetaania (27 g) liuotettiin dimetyyliformamidiin (20 ml) ja lisattiin liuokseen, minkå jålkeen liuosta sekoitettiin 20 tunnin ajan huoneenlammossa, jonka jålkeen se annettiin jååhtyå. Reaktioliuos lisattiin jååveteen ( 1 litra) ja uutettiin kahdesti etyy1iasetaa-tilla (150 ml). Orgaaninen kerros pestiin kahdesti kyllåstetyl-lå suolaliuoksella ja kuivattiin vedettomållå magnesiumsulfaa-tilla , minkå jålkeen liuotin tislattiin pois. Jåannos pestiin etyylieetterillå ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikon tuotet-oa (14,4 c !.

Suiamispiste: 124 - 125°C

Infrapuna absorptiospektri ( cm"^, Nujol): 3410, 3290, 3150, 1690, 1590 NMR-spektri (£, DMS0-d6): 5,94 (2H, d, J= 54,0 Hz), 7,85 - 9,40 ( 2 K, b ).

Esimerkki 12 2-flucrimetoksi-iminopropaaridinitriili

NC- C — CN

II

N

'^och2f

Sees, joka koostui kokeessa 14 valmistetasta yhdisteestå (14,0 g), asetonitriiliså (15 mi), natriumkloridista (15 g) ja fosfo-ryylikloridista (14 mi) refluksoitiin 2 tunnin ajan. Seokseen lisattiin fosforyylikloridia (5 ml) ja låmmitysta jatkettiin 2 tunnin ajan. Reaktioliuos jååhdytettiin ja lisattiin jååveteen (200 ml), minkå jålkeen liuosta sekoitettiin huoneenlammosså yhden tunnin ajan. liuos uutettiin kahdesti metyleenikloridilla 18

O ') *v O A

y C. U .y 'f (50 ml). Uute pestiin 5 %:lla natriumbikarbonaatin vesiliuok-sella ja kyllastetyllå suolaliuoksella ja kuivattiin taman jalkeen vadettomållå magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutet-tiin pois. Saatu oljymåinen tuote tislattiin a 1ipaineessa, jolloin saatiin våritonta oljymaista otsikon tuotetta ( 9,1 g).

Kiehumispiste: 69 - 70°C/ 25 mmHg NMR-spektr i (£, CDCl 3): 5,85 (2H, d, J= 52,0 Hz)

Esimerkki 13 2-syano-2-f 1 aor imetoksi-iminoasetamidiini h2n .

C - C - C N

HN· ||

N

^ och2f

Seos, joka koostui 28 % ammoniakkia (50 ml), ammoniumkloridia (6 g'· ja etanolia (5 C ml) jaahdytettiin -5 0 C: e e n ja sliber! lisattiin sekoittaen kokeessa 16 valmistettua vhdistetta (9,1 g), minka jalkeen jatkettiin sekoitusta samassa lampotilassa 3 tunnin ajan. Reaktioliuckseen lisattiin vetta (100 ml). Liuos uutettiin kolmesti metyleenikloridilla (50 ml). Uute kuivattiin vecettonalla magnesiumsulfaatilla ja liuotin tislattiin pois. Jaanncs pestiin etyylieetterilla ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikon tuotetta (3,4 g).

Osa tuotteesta liuotettiin etanoliin ja siihen lisattiin jaå-etikkaa pisaroittain samalla sekoittaen. Muodostunut saostuma otettiin tal teen suodattamalla ja pestiin eLanolilla seka kui-V o t ^ i ii, i o -L i o i π saatiin ouctteen aSSiaaLiid, r>euraavat fysu — kaaliset tunnusluvut kuuluvat asetaatille.

Sul amispiste: 125 - 127°C

Infrapuna absorptiospektri ( cnT*, Nujol): 3200, 1670, 1570 NMR-spektri (¢$, DMSO-dg): 1,90 (3H, s), 5,95 (2 H, d, J= 54,0 # Hz), 7,40 (3H, b)

Esimerkki 14 Q n l H A 7 L· o J *t 19 2-(5-amino-l ,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-(E)-2-fluorimetoksi-imino-asetonitriili n--n-c -cn

i II

N N

H2N'^\s// \

'OCH2 F

Kokeessa 17 valmistettu yhdiste (3,0 g) liuotettiin metanoliin (50 ml) ja siihen lisattiin trietyyliamiinia (4,2 g). Liuos iaahdytettiin - 5°C:een ja siihen tiputettiin bromia (3,5 g).Tamån jålkeen liuokseen lisåttiin kaiiumtiosyanaattia (2,1 g) metanolissa - 3°C ja - 5°C låmpotilassa ja liuosta sekoitet-tiin tasså lampotilassa 2 tunnin ajan. Muodostunut sakka otet-tiin talteen suodattamalla ja pestiin vedella ja metanolilla. Sakka uudelleenkiteytettiin asetonissa, jolioin saatiin otsikon tuotetta (3,4 c).

Sulamispiste: 236 - 238°C

Infrapuna absorptiospektri ( cm"^, Nujol): 3450, 3250, 3075, 1610, 1520 NMP-scektri !£, D.MSO-dg)· 6,02 (2H, d, J= 54,0 Hz), 8,32 (2H, . b)

Esimerkki 15 2- ( S-aiY-.ino-l, 2,4-Liadiat.soi-3-yyli )-(2 )-2-fluorimetoksi-i.iTii.no- £ t~CL ΓΓ; Ϊ. U 1

N--n-c-— CONH O

Π I

Ann h7n \ / x

2 Ns' OCH2F

ό Ο ί .. Λ 20 s L· \J /

Natr iumhydroksidin (0,23 g) vesil iuokseen (18 ml) lisattiin 35 % vetvperoksidin vesiliuosta (7,4 ml). Siihen lisattiin kokees-sa 18 valmistettua yhdistetta (2,0 g) sekoittaen huoneenlammos-sa. Liuosta sekoitettiin viela 8 tunnin ajan lampotilassa 25°C - 30°C. Muodostuneet saostumat kerattiin talteen suodattamalla, pestiin vedella ja asetonilla ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikon tuotetta (1,3 g).

Sulamispiste: 210 - 211°C

Infrapuna absorpti ospektri ( cm"^, Nu jol): 3450, 3260, 3180, 1690, 1610 NMR-srektri (<5, DMSO-dg): 5,73 (2H, d, J= 55,0 Hz), 7,69 (2H, br), 7,9 8 (IH, br), 8,10 (lH,br).

Esimerkki 16 2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-(Z)-2-fluorimetoksi-imino- etikkahappo

N-π- C -COOH

I 0 11

An n

/ \> S v'OCH2F

h2n

Secsta, jcka koostui kokeessa 19 valmistetusta vhdisteestå (1,1 g) ja 2N natriumhydroksidin vesiliuoksesta (10 ml) sekoitettiin 5CcC:ssa 5 tunnin ajan. Reaktioseos jaåhdvtettiin, sen pH saå-dettiin aivoon 1,0 våkevalla kloorivetyhapolla ja se uutettiin kciaiesti etyvliasetaatilla (20 ml). Uutteeseen lisattiin vede-tonta rr.agnesiumsulf aattia, se kuivattiin ja liuotin haindutet-tiin pois. Jaannos pestiin isopropyylieetterilla, jolloin saatiin raakaa tuotetta (0,8 g). Raakatuote pubdistettiin kaan-teisfaasi silikageeli kolonnikromatografialla, jolloin saatiin otsikon tuotetta (0,4 g).

Tuotteen infrapunaspektri ja NMR-spektri olivat identtiset kokeessa 13 valmistetun yhdisteen arvojen kanssa.

Claims (4)

1. 21 ’ 92394
2. 1. Seuraavan kaavan mukainen 5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3- yyli-iminokarbonyvliyhdiste: S~^-s— /\ / S\och F h2n 2 10 jossa R6 on karbcksyyli, halogeenikarbonyyli, karbamoyyli tai syano, yhdiste, jossa mainittu amino ja/tai karboksyyliryhmS on suojattu suojaryhmalla tai naiden yhdisteiden suola.
3. 2. Menetelmå seuraavan kaavan mukaisen 5-amino-l,2,4-tia- diatsol-3-yyli-iminoyhdisteen: /—^ i co°” 20 /\S/N ^OCHjP H2N 1 yhdisteen, jossa mainittu amino ja/tai karboksyyliryhma on 25 suojattu suojaryhmalla tai nSiden yhdisteiden suolojen val-mistamiseksi, tunnettu siita, ettS (1) seuraavan kaavan mukainen yhdiste: N - -- c -COOH 30 // \\ II N N H2NX ^oh 35 jossa mainittu aminoryhma ja karboksyyliryhma on suojattu suojaryhmallS, tai naiden yhdisteiden suola, saatetaan rea-goimaan halogeenifluorimetaanin kanssa, minkå jaikeen halut-taessa poistetaan suojaryhmat; tai (2) hydrolysoidaan seuraavan kaavan mukainen yhdiste: Q '· :: A 2. s <c . -t //-^ "i C0N"2 JL N N
4. 5 H2N ^OCHjF yhdiste, jossa mainittu aminoryhmå on suojattu suojaryhmalla 10 tai sen suola emåksen låsnaollessa, minkå jålkeen haluttaessa poistetaan suojaryhmå. 92394 Patentkrav;