DE2942797A1 - Verfahren zur herstellung von derivaten der 7-aminothiazolylacetamido- cephalosporansaeure - Google Patents

Verfahren zur herstellung von derivaten der 7-aminothiazolylacetamido- cephalosporansaeure

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DE2942797A1
DE2942797A1 DE19792942797 DE2942797A DE2942797A1 DE 2942797 A1 DE2942797 A1 DE 2942797A1 DE 19792942797 DE19792942797 DE 19792942797 DE 2942797 A DE2942797 A DE 2942797A DE 2942797 A1 DE2942797 A1 DE 2942797A1
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DE
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group
formula
compound
alkyl
base
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Application number
DE19792942797
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Inventor
Jean Jolly
Julien Warnant
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Sanofi Aventis France
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Roussel Uclaf SA
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings

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Description

ROUSSEL-UCLAF Paris, Frankreich
Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 7-Aminothiazoly!acetamido-cephaiosporansäure
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I (syn-Isomere)
MH-R
(o)
n.
^3V,- R4
CO2R2
(D,
in der bedeuten:
501-(186OD)-SF-Bk
030018/0938
29A2797
R eine Aininoschutzgruppe,
η 0, 1 oder 2,
R1 (a) eine OH-Schutzgruppe,
(b) eine gesättigte oder ungesättigte C1- bis C.-
Alkylgruppe, R,
(c) eine Gruppe -C-R5
R"
mit Rc = -CO0R,
mit R, = Cj- bis C3-AIkYl oder
eine leicht abspaltbare Estergruppe,
- Nitril oder
- Carbamoyl -CONH2
und
R1 und R" = zugleich oder unabhängig H oder C1- bis C3~Alkyl,
(d) eine Gruppe -C-R7
Il
mit X=O oder S und
R7 = C1- bis C4-Alkyl, C1- bis C4-AIkOXy,
Phenyl oder
^ K8
-<CH2 V11V^ R9
mit 0έηέ4 (ganzzahlig) und
030018/0939
29A2797
fio
(e) eine Gruppe -C—
RQ und Rn = zugleich oder ο y
unabhängig H, eine Aminoschutzgruppe,
C1- bis C4~Alkyl oder zusammen mit dem N-Atom Piperidino, Morpholino oder Phthalimido,
wobei R0 und Rn nicht ο y
zugleich H sein können.
mit A1 = eine leicht abspaltbare Estergruppe,
R1n = H oder C1- bis C,
und
R11 = Phenyl oder Nitril,
(f) eine y-Lactongruppe der Formel
J oder
(g) eine Gruppe "
mit 0έη'ά4 (ganzzahlig)
und
R= C1- bis C.-Alkoxy,
- bis C4-AIk-S-
mit n* = 0, 1 oder 2f
030018/0939
mit
R13 und R14 = H, eine Arainoschutzgruppe oder C]- bis C4-Alkyl, wobei R13 und R1 . nicht zugleich H sein können,
oder zusammen mit dem N-Atom Phthalimido oder 1-Pyridinyl,
eine Nitrilgruppe, wenn η γ 1
ist,
eine Gruppe -C-NU-X1
mit X1 = S und, wenn η' ψ 1 ist,
X1 = O,
4-Methyl- oder 4-Amino-1.3-thiazol-2-yl,
1.2.3.4-Tetrazol-5-yl#
Azido,
C2- bis C4-ACyI,
ein Halogenatom oder
eine Gruppe -S-R15
mit R1 (. = Phenyl oder ein 5- oder
6-gliedriger Heterocyclus mit 1 bis 4 unter S, N und 0 ausgewählten Heteroatomen, wobei die Phenylgruppen und die heterocyclischen Gruppen gegebenenfalls mit ein oder mehreren Amino-, Nitro-, C1-bis C.-Alkyl- oder Nitrilgruppen substituiert sind,
030018/0939
R-, H oder eine leicht abspaltbare Estergruppe
sowie
entweder
R3 H und
R4 H oder C1- bis C4
oder
R4 H und R3
Methoxy,
C1- bis C5-Alkyl, Cycloalkyl,
C- bis C^-Alkylthio,
-CH^-S-R1 r mit «d Ib
R, = eine N-haltiye heterocyclische Gruppe, 1 ο
eine C2- bis C4-Acylgrup?e,
2-Oxo(3H)thiazolin-4-yl-carbonyl oder 3-Methyl-1.2-oxazol-S-yl-carbonyl,
Acetoxyme thy1, Carbamoyloxymethyl, -Nli-C-Alk mit
0 Alk = C1- bis C.-Alkyl a ι τ
oder AZidomethyl, wenn R. eine OH-Schutzgruppe, eine gesättigte oder ungesättigte C1- bis C4~Alkylgruppe oder eine Gruppe
-(CIl.J -Ra1 mit 0<n Ί4 darstellt, bei. der λ n_ Λ a
cine Gruppe -CO^R,
mit R6a = eine leicht abspaltbare Estergruppe oder eine Gruppe -N"" 13a bedeutet, wobei
R13 eine Aminoschutzgruppe oder Benzoyl ist,
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wobei R1 keine OH-Schutzgruppe, keine gesättigte oder ungesättigte C1- bis C.-Alkylgruppe oder keine Gruppe
- C -Rc darstellen kann, wenn R, h" b 3
-CH2-S-R16
mit R1 c = 2-Oxo(3H)thiazoi ο
lin-4-yl-carbonyl
oder 3-Methyl-1.2-oxazol-5-yl-carbonyl
ist,
das gekennzeichnet ist durch
Umsetzung einer Verbindung der Formel II (syn-Isomer)
NH-R
N . (H)
mit R und R1 wie oben und A^ = H oder ein
Äquivalent eines Alkalimetalls oder einer organischen Aminbase,
mit einer Verbindung der Formel A
/(CH3)2N/3-P-O-P/N (CH3
in der bedeuten:
Y Tosyl oder Mesyl und
Z ein Halogen
°der
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Y und Z jeweils Tosyl
oder
Y und Z jeweils Mesyl
sowie gegebenenfalls mit einer Base zu einer Verbindung der Formel III (syn-Isomer)
? /N(CH3) / ^ (III)
die, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, mit einer Verbindung der Formel IV
(IV)
umgesetzt wird, in der R'~ = R„ ist oder ein Äquivalent eines Alkalimetalls oder einer organischen Aminbase bedeuten und
R1, R. und η die obige Bedeutung besitzen, sowie Umsetzung mit einer Säure zur Verbindung der Formel I
Die Aminoschutzgruppe R kann beispielsweise eine C1- bis C,-Alkylgruppe und vorzugsweise t-Butyl oder t-Amyl darstellen; R kann ferner auch eine aliphatische, aromatische oder eine heterocyclische Acy!gruppe
030018/0939
oder eine Carbamoylgruppe bedeuten.
Hierzu gehören beispielsweise niedere Alkanoylgruppen wie etwa Formyl, Acetyl, Propionyl, Butinyl, Isobutinyl, Valeryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl oder Pivaloyl sowie niedere Alkoxy- oder Cycloalkoxycarbonylgruppen wie etwa Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, 1-Cyclopropyläthoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, t-Pentoxycarbonyl oder Hexyloxycarbonyl, Benzoyl, Toluolyl, Naphthoyl, Phthaloyl, Mesyl, Phenylacetyl, Phenylpropionyl sowie Aralkoxycarbonylgruppen wie etwa Benzyloxycarbonyl.
Die Acylgruppen können substituiert sein, bei-
Brom,
spielsweise mit Chlor,/Jod oder Fluor und zB Chloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl oder Bromacetyl sein.
Der Substituent R kann ferner auch eine niedere Aralkylgruppe wie Benzyl, 4-Methoxybenzyl oder Phenyläthyl, Trityl, 3.4-Dimethoxybenzyl oder Benzhydryl sein.
Der Substituent R kann ferner auch eine Halogenalkylgruppe wie Trichloräthyl darstellen.
Der Substituent R kann ferner Chlorbenzoyl, p-Nitrobenzoyl, p-t-Butylbenzoyl, Phenoxyacetyl, Caprylyl, n-Decanoyl, Acryloyl, Trichloräthoxycarbonyl, Methylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, Naphthylcarbamoyl sowie die entsprechenden Thiocarbamoy!gruppen darstellen.
030018/0939
Die obige Aufzählung für die Bedeutungen des Substituenten R ist nicht erschöpfend, da auch andere Aminoschutzgruppen, wie sie insbesondere aus der Peptidchemie bekannt sind, in gleicher Weise verwendbar sind.
Die OH-Schutzgruppe R1 kann unter folgenden Substituenten ausgewählt werden:
Acylgruppen wie beispielsweise Formyl, Acetyl, Chloracetyl, Bromacetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl, Methoxyacetyl, Phenoxyacetyl, Benzoyl, Benzoylformyl oder p-Nitrobenzoyl, ferner unter Äthoxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, β.β.ß-Trichloräthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, 1-Cyclopropyläthoxycarbonyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Methoxytetrahydropyranyl, Trityl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, Benzhydryl, Trichloräthyl, 1-Methyl-1-methoxyäthyl und Phthaloyl. Ferner sind auch andere Acylgruppen wie etwa Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl und Pivaloyl verwendbar.
Des weiteren sind als Substituent R1 die Gruppen Phenylacetyl,phenylpropionyl, Mesyl, Chlorbenzoyl, p-Nitrobenzoyl, p-t-Butylbenzoyl, Caprylyl, Acryloyl, Methylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl und Naphthylcarbamoyl sowie ferner ua Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, s-Butyl, t-Butyl, Vinyl, Allyl, Propargyl, Äthinyl und Butenyl verwendbar.
R1 und R" können Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl darstellen.
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Als Substituenten Rg verwendbare Gruppen sind Methyl, Äthyl, Propyl und Isopropyl.
Zu den leicht abspaltbaren Estergruppen R, gehören insbesondere mit Alkylgruppen gebildete Ester wie etwa Butylester, Isobutylester, t-Butylester, Pentylester und Hexylester, ferner Acetoxymethylester, Propionyloxymethylester, Butyryloxymethylester, Valeryloxymethylester, Pivaloyloxymethylester, 2-Acetoxyäthylester, 2-Propionyloxyäthylester und 2-Butyryloxyäthylester.
Hierzu gehören ferner beispielsweise der 2-Mesyläthylester, der 2-Jodäthylester, der ß.ß.ß-Trichloräthylester, der Vinylester, der Allylester, der Äthinylester, der Propinylester, der Benzylester, der 4-Methoxybenzylester, der 4-Nitrobenzylester, der Phenyläthylester, der Tritylester, der Diphenylmethylester und der 3.4-Dimethoxybenzylester, ferner der Phenylester, der 4-Chlorphenylester, der Tolylester sowie der t-Butylphenylester.
Die Gruppe
-C-R7
If ι '
X
die für R1 stehen kann, kann Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl und t-Valeryl sowie die entsprechenden schwefelhaltigen Derivate wie etwa Thioacetyl bedeuten.
Hierzu gehören ferner Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propyloxycarbonyl, Isopropyloxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutyloxycarbonyl und t-Butoxycarbonyl sowie die entsprechenden schwefelhaltigen
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Derivate wie beispielsweise Methoxythiocarbonyl.
Hierzu gehören ferner ua Gruppen wie N-Methylcarbamoyl, N.N-Dimethylcarbamoyl, Dimethylaminoacetyl, Methylaminopropionyl, Dimethylaminopropionyl, Aminovaleryl, Dimethylaminovaleryl, N-Piperidinocarbonyl, N-Piperidinoacetyl, N-Piperidinopropionyl, N-Phthalimidocarbonyl, N-Phthalimidoacetyl, N-Phthalimidopropionyl und Benzoyl.
Wenn R1 eine Gruppe -(CH2) ,R12 ist, können beispielsweise folgende Gruppen vorliegen: Methoxymethyl, Methoxyäthyl, Äthoxyäthyl, Methoxypropyl, Methylthiomethyl, Methylthioäthyl, Äthylthiomethyl, Äthylthioäthyl sowie die entsprechenden schwefelhaltigen Gruppen mit oxidiertem Schwefelatom wie beispielsweise Methylsulfinylmethyl und Methylsulfonylmethyl.
Hierzu gehören ferner geschütztes Aminoäthyl, Methylaminomethyl, Dimethylaminomethyl, Dimethylaminoäthyl, Dimethylaminopropyl, Phthalimidomethyl, Phthalimidoäthyl, Phthalimidopropyl, N-Pyridinylmethyl, N-Pyridinyläthyl, N-Pyridinylpropyl, Carbamoylmethyl, Thiocarbamoylmethyl, Carbamoyläthyl, Carbamoylpropyl, Thiocarbamoyläthyl, 4-Aminothiazol-2-yl-methyl, 4-Methylthiazol-2-yl-methyl, 1 . 2 . 3. 4-Tetrazol-5-yl-< methyl, 1.2.3.4-Tetrazol-5-yl-äthyl, Acetylmethyl, Acetyläthyl, Propionylmethyl, Propionyläthyl, Brommethyl, Bromäthyl, Brompropyl, Brombutyl, Jodmethyl, Jodäthyl, Jodpropyl, Jodbutyl, Chlormethyl, Chloräthyl, Chlorpropyl und Chlorbutyl sowie etwa die den Gruppen Halogenpropyl oder -butyl entsprechenden verzweigten halogenierten Derivate.
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Wenn R„ oder Rg eine Aminoschutzgruppe darstellen, kann diese Gruppe unter den für R möglichen Substituenten ausgewählt werden.
A1 kann die gleichen Gruppen wie der Substituent Rfi bedeuten.
R10 kann die gleichen gesättigten Alkylgruppen wie R1 bedeuten.
R15 ist beispielsweise Phenyl oder 1.2.3-, 1.2.5-, 1.2.4- oder 1.3-4-Thiadiazolyl, 1H-Tetrazolyl, 1.3-Thiazolyl, 1.2.3-, 1.2.4- oder 1.3.4-Triazolyl oder 1.2.3-, 1.2.4-, 1.2.5- oder 1.3.4-Oxadiazolyl, wobei diese Gruppen unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, Nitril-, Nitro- oder Aminogruppen substituiert sein können.
R~ kann die gleichen Substituenten spaltbarer Estergruppen wie Rg und A' darstellen.
Die heterocyclische Gruppe R1, kann unter den oben für R.^ angegebenen Substituenten ausgewählt werden. R16 kann ferner einen der oben angegebenen Heterocyclen darstellen, der mit C1- bis C.-Alkoxy wie Methoxy, Äthoxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butyloxy, Isobutyloxy oder t-Butyloxy substituiert ist. R1fi kann ferner auch eine unter Acetyl, Propionyl und Butyryl ausgewählte Acylgruppe bedeuten.
Bevorzugte Substituenten R16 sind Acetyl, 1-Methyltetrazolyl, 2-Methyl-1.3.4-thiadiazolyl, 3-Methyl-1 .2.4-thiadiazol-5-yl, 3-Methoxy-1.2.4-thiadiazolyl,
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1.3.4-Thiadiazolyl-5-yl, 2-Amino-1.3.4-thiadiazol-5-yl, 3-Hydroxycarbonylmethyl-i . 2 . 4-thiadiazol-5-yl, 5-Methoxy-1.2.4-thiadiazol-3-yl, 4-Methyl-5-hydroxycarbonylmethyl-1.3-thiazol-2-yl und 1-Dimethylaminoäthyl-1.2.3.4-tetrazol-5-yl.
Das Halogenatom, das Z darstellen kann, ist Chlor, Brom, Jod oder Fluor, wobei Chlor bevorzugt ist.
A, kann ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetall d
wie Natrium oder Kalium bedeuten, ferner ein Äquivalent einer organischen Aminbase, vorzugsweise eines Trialkylamins wie Triäthylamin. A, stellt allerdings vorzugsweise ein Wasserstoffatom dar. In diesem Fall schließt sich an die Umsetzung der Verbindung A mit der Verbindung der Formel II die Umsetzung mit einer Base wie beispielsweise Triäthylamin oder einem anderen Trialkylamin an.
Wenn A, beispielsweise ein Äquivalent einer organischen Aminbase bedeutet, ist der Zusatz einer derartigen Base nicht erforderlich.
R1„ kann die oben für R„ oder A, angegebenen Bedeutungen besitzen.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel III mit der Verbindung der Formel IV geschieht vorzugsweise in Gegenwart einer Base, die unter Triäthylamin, Tributylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin, einem Picolin, Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat ausgewählt werden kann. Hierfür kann
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allerdings auch eine andere analoge organische oder anorganische Base herangezogen werden.
Vorzugsweise verwendete Basen sind Triäthylamin und Natriumhydrogencarbonat.
Die zur Isolierung der Verbindung der Formel I herangezogene Säure kann unter Essigsäure, Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Salzsäure und verdünnter Schwefelsäure ausgewählt werden.
Vorzugsweise wird Essigsäure oder Salzsäure verwendet.
Die Reaktion der Verbindung der Formel A mit der Verbindung der Formel II geschieht vorteilhaft in einem organischen Lösungsmittel wie Aceton, Methylenchlorid, N.N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel.
Es sind jedoch auch andere Lösungsmittel wie etwa Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Dichloräthan oder Äthylacetat gleichermaßen verwendbar. Die Reaktion kann ferner auch in überschüssigem Hexamethylphosphortriamid durchgeführt werden.
Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Tempera-
* ο
tür von 0 bis +20 C durchgeführt.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel III mit der Verbindung der Formel IV kann durch die Reaktionstemperatur sowie die Art des verwendeten Lösungsmittels in weitem Maße beeinflußt werden.
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So wurde festgestellt, daß die Reaktionstemperatur beim Arbeiten in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton, Methylenchlorid, N.N-Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, unterhalb 0 °C liegen muß und vorzugsweise sehr weit unter dieser Temperatur liegt, dh bei größenordnungsmäßig -90 bis -40 C.
Im Gegensatz dazu kann die Acylierungsreaktion der Verbindungen der Formel IV mit den Verbindungen der Formel III bei Vornahme in einem wäßrigen Lösungsmittel bei Umgebungstemperatur, dh bei etwa 20 0C, durchgeführt werden.
Unter einem wäßrigen Lösungsmittel werden sowohl Wasser selbst als auch Gemische von Wasser mit einem damit mischbaren Lösungsmittel wie beispielsweise Aceton, Hexamethylphosphortriamid oder Dimethylformamid verstanden.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren der oben beschriebenen Art zur Herstellung von den Verbindungen der Formel I entsprechenden Verbindungen der Formel Ia, in der bedeuten:·
R eine Aminoschutzgruppe,
R1 eine Gruppe R1 , die bedeutet:
ι ι a
eine OH-Schutzgruppe, eine gesättigte oder ungesättigte C1- bis C.-Alkylgruppe,
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mit R, = eine leicht abspaltbare Estergruppe, eine Gruppe
-«-•■Vn· .-<!"* ' 1 4a
wobei 1£ιι· έ. 4 (ganzzahlig) und
einer der Substituenten R1_ und
I Ja
R14 H und der andere eine Aminoschutzgruppe ist,
H,
eine Gruppe Rt3/ die bedeutet:
Methyl,
Acetoxymethyl,
Carbamoyloxyinethyl,
mit R5 = Acetyl, 1-Methyltetra-
zolyl oder 2-Methyl-1.3.4-thiadiazol-5-yl oder Azidomethyl,
η = η1 und η1 =0 oder 1
s s s
und
R = H oder eine leicht abspaltbare Estergruppe,
das gekennzeichnet ist durch
Umsetzung einer Verbindung der Formel Ha
UH-R
1
030018/0939
mit R und R1 wie oben
I el
mit einer Verbindung der Formel A
Θ ©
/(CH3)2N/3-P-O-P-/N(CH3)2/3 (A)
mit Y und Z wie oben
sowie mit einer Rase zu einer Verbindung der Formel IHa NH-R
N Φ
Y=J CO?P /M(CH3)
V 2
1a
die in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel IVa
(ö)n«
HM r
^l (IVa)
CO2H
mit n1 und R-, wie oben s 3a
umgesetzt wird, worauf das Produkt durch Zugabe einer Säure in eine Verbindung der Formel Ia
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umgewandelt wird.
(Ia)
Die eingesetzten Reaktanten sowie die Verfahrensbedingungen sind gleich wie oben.
Die Erfindung betrifft ferner im besonderen ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib
NH-R
in der bedeuten:
R eine Aminoschutzgruppe, und
R,, eine OH-Schutzgruppe, Ib
Methyl oder -CH2-CO2R63
mit R- = eine leicht abspaltbare Estergruppe
(^0018/093I
und
R , Acetoxymethyl,
i-Methyltetrazol-5-yl-thiomethyl oder 2-Methyl-1.3.4-thiadiazol-5-yl-thiomethyl,
das gekennzeichnet ist durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Hb
NH-R
(Hb) ^=U CO2H
R1b
mit R und R1, wie oben 1b
mit einer Verbindung der Formel Ab
© & /(CH3)2N/3-P-O-P/N(CH3)2/3 (Ab)
mit Yb = Tosyl und Zb-Tosyl oder Chlor sowie einer Base zu einer Verbindung der Formel HIb
NH-R /V (nib),
SN ©
^CO2P /M(CH3)2/3
Umsetzung der Verbindung der Formel IHb in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel IVb
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(IVb)
mit R3, wie oben
und Umsetzung mit einer Säure zur Verbindung der Formel Ib.
Die Verfahrensbedingungen sind gleich wie oben.
Die Erfindung betrifft ferner besonders auch die Herstellung von Verbindungen der Formel Ic
NH-R
CH
CO H 2
(Ic)
CH2OCCH3 Ο
mit R = eine Aminoschutzgruppe, das gekennzeichnet ist durch
Umsetzung einer Verbindung der Formel lic
NH-R
(lic)
-z.
mit R wie oben
030018/0939
7QA2797
mit einer Verbindung der Formel Ab 4. vt «-»*##
/(CH3)2N/3-P-O-P-/N(CH3)2/3 (Ab)
mit Yb und Zb wie oben
sowie mit einer Base zu einer Verbindung der Formel IHc
NH-R
S
^=7V C°2 P/N(CH 3)2/,
die in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel IVc
I I (IVc)
CO2H
umgesetzt wird und nach Zusatz einer Säure eine Verbindung der Formel Ic ergibt.
Die Erfindung bezieht sich besonders auf die Herstellung von Verbindungen der Formeln I, Ia, Ib und
Ic, bei denen die Aminoschutzgruppe R unter Formyl,
Acetyl, Äthoxycarbonyl, t-Pentoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Chloracetyl, Trifluoracetyl, Trityl und
Trichloräthoxycarbonyl ausgewählt ist, sowie auf die
Herstellung von Verbindungen der Formeln I, Ia und Ib,
030016/093·
deren OH-Schutzgruppe R1, R1 bzw. R1, unter Formyl,
I ld ID
Tetrahydropyranyl, Trityl, 1-Methyl-1-methoxyäthyl, Acetyl und Chloracetyl ausgewählt ist.
Das Herstellungsverfahren kann so durchgeführt werden, daß die Acylierung der Verbindungen der Formeln IV, IVa, IVb und IVc bei einer Temperatur unterhalb 0 C und in einem unter Methylenchlorid, N.N-Dimethy 1 formamid, Aceton, Tetrahydrofuran unc^ Gemischen dieser Lösungsmittel ausgewählten Lösungsmittel oder bei einer Temperatur von etwa 20 C in einem wäßrigen Lösungsmittel vorgenommen und die bei der Umsetzung der Verbindungen der Formeln IV, IVa, IVb und IVc verwendete Base unter Triäthylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat ausgewählt wird.
Die erfindungsgemäß als Ausgangsverbindungen eingesetzten Verbindungen der Formel II sind wie folgt zugänglich:
Die Verbindungen, in deren Formel R1 eine OH-Schutzgruppe oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe darstellt, können nach dem Verfahren der BE-PS 850 662 hergestellt werden.
Die übrigen Verbindungen der Formel II sind aus einer Verbindung der Formel K (syn-Isomer)
"NH-R
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zugänglich
- entweder durch Umsetzung einer Verbindung der
R1
HaI-C-R1-
Forme1 |
ι
R"
mit Hai = ein Halogenatom und R1, R" und R1. wie oben,
- oder durch Umsetzung eines funktioneilen Derivats wie etwa eines Säurehalogenids oder eines Anhydrids der Gruppe
mit R1 7 = Alkyl, Alkoxy, Phenyl oder ^R8
mit R0 und Rn wie oben ö y
oder durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
fio
Y-C-CO9A1 I
mit Y = Halogen, ein Sulfat oder ein Sulfonat und
R1O' R11 un<* A' w"*"e °ken
oder durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
mit Y1 wie oben Y
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oder durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Y-(CH2)n,R'12
mit n1 und Y wie oben und
R' 2 = Acyl, Alkylthio, Alkoxy oder Halogen.
Ausgehend von Verbindungen der Formel L
NH-R
(L)
die durch Umsetzung von Verbindungen der Formel HaI(CH2) Hai mit einer Verbindung der Formel K zugänglich sind, können durch Reaktion mit Pyridin, eines Alkalimetallazids, einer Verbindung der Formel
NHR13R . oder einer Verbindung der Formel HS-R15 die entsprechend angestrebten Verbindungen der Formel II wie folgt hergestellt werden:
Y-(CH2) -CN zu einer Verbindung der Formel M
- entweder durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
einer
NH- a
(H)7
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die nach üblichen Verfahren in Verbindungen umgewandelt werden kann, bei denen R12 eine Gruppe
-C-NH-Il 2
X
bedeutet,
und die durch Umsetzung mit einer Verbindung der Forme1
Kai
in der R'~ Methyl oder Amino und Hai ein Halogen bedeutet,
in Verbindungen übergeführt werden kann, bei denen R1- 4-Methyl oder 4-Amino-1.3-thiazol-2-yl darstellt,
oder durch Umsetzung von Verbindungen der Formel M mit einem AZid zu Verbindungen der Formel II, in der R12 1.2.3.4-Tetrazol-5-yl bedeutet.
Die Verbindungen der Formel A sind nach der in JACS 9J_ (1969) 20 beschriebenen Verfahrensweise zugänglich; entsprechende Beispiele sind nachstehend angegeben.
Die Verbindungen der Formel III, bei denen R. ein Wasserstoff atom und R.. Chlor, Methoxy, Alkyl, Cycloalkyl, Alkylthio, Acetoxymethyl, Carbamoyloxymethyl oder NH-C-AIk bedeutet, sind 1jteraturbekannt
oder nach Literaturangaben leicht zugänglich.
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Ebenso können die Verbindungen der Formel III, bei denen R-, -CH0-S-R,,- darstellt, leicht durch nukleophile Austauschreaktion ausgehend von 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA) hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel III, bei denen R-. ein Wasserstoffatom und R. eine Alkylgruppe bedeuten, können nach der DE-PS 2 412 513 hergestellt werden. Die Verbindungen, bei denen R., und R4 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, sind in der DE-OS 2 151 567 beschrieben.
Die Verbindungen der Formel III, in der η f
ist, sind schließlich nach dem Verfahren der NL-OS 73-09918 zugänglich.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert, deren Angaben nicht einschränkend sind.
Beispiel 1: 3-Acetoxymethyl-7- [2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidoJ-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer)
Stufe A: 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxy-
iminoacetoxy-tris-dimethylaminophosphoniumtosylat (syn-Isomer)
120 ml Methylenchlorid werden unter Stickstoff vorgelegt und mit 34 g 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-
030018/093·
-2-methoxyiminoessigsäure versetzt. Danach werden bei gewöhnlichem Druck 30 ml Methylenchlorid abdestilliert. Nach Abkühlen auf etwa 0 C wird der erhaltenen Suspension innerhalb etwa 5 min eine durch 15 min Rühren von 64,6 g Hexamethylphosphortriamid in 12,9 g Tosylchlorid bei 15 bis 20 °C hergestellte Lösung zugegeben. Die erhaltene orangefarbene Lösung wird unter Stickstoff weitere 30 min bei etwa 0 C gerührt.
Danach werden unter Rühren sowie in Stickstoffatmosphäre bei 0 C innerhalb 5 min 12,6 ml Triäthylamin zugesetzt, worauf weitere 30 min unter Stickstoff bei 0 0C gerührt wird.
Stufe B: 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidojceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer)
Die obige Lösung wird auf -70 C abgekühlt und unter Rühren sowie unter Stickstoff innerhalb 15 min mit einer unmittelbar zuvor unter Stickstoff und bei 0 0C hergestellten Lösung von
12,27 g 7-Aminocephalosporansäure, 185 ml Methylenchlorid und 19 ml Triäthylamin
versetzt. Nach Beendigung der Zugabe wird eine weitere Stunde bei -70 °C gerührt.
Anschließend werden 20 ml reine Essigsäure auf
030018/0939
einmal und unter Ansteigenlassen der Temperatur zugesetzt. Danach wird unter Stickstoff gerührt und wiederum auf 0 C abgekühlt, worauf das Reaktionsgemisch in 500 ml entmineralisiertes Wasser eingegossen wird. Nach Rühren und Abdekantieren wird die wäßrige Phase mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridphasen werden viermal mit je 250 ml entmineralisiertem Wasser gewaschen. Die organische Phase wird dann unter vermindertem Druck in einem Thermostatenbad von 20 bis 25 C zur Trockne eingedampft.
Der Trockenrückstand, der in Form eines Harzes vorliegt, wird mit 500 ml entmineralisiertem Wasser wiederaufgenommen und bei etwa 20 C bis zur Umwandlung des Harzes in eine Kristallsuspension gerührt. Danach wird noch weitere 30 min bei etwa 20 C gerührt und dann abgenutscht. Nach fünfmaligem Waschen mit je 100 ml entmineralisiertem Wasser wird bei etwa 30 °C unter vermindertem Druck getrocknet.
Es wird ein Rohprodukt mit 2 bis 4 % Wasser erhalten.
Beispiel 2: 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidoJ-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer)
Stufe A; 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxy-
iminoacetoxy-tris-dimethylaminophosphoniumtosylat (syn-Isomer)
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42,1 g 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoessigsäure werden unter Stickstoff in 100 ml reinem Aceton und 18 ml Dimethylformamid vorgelegt. Die Suspension wird danach unter Rühren auf 0 - 2 °C unter Stickstoff abgekühlt und innerhalb 15 min bei 0 ί 2 0C mit einer Lösung von 76,7 ml Hexamethylphosphortriamid und 15,75 g Tosylchlorid versetzt. Anschließend werden innerhalb 15 min bei 0 - 2 °C 15,3 ml Triethylamin zugesetzt, worauf nochmals 30 min unter Stickstoff bei 0 ί 2 °C gerührt wird.
Stufe B; 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidq]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer)
Die obige Lösung wird auf -70 C abgekühlt und innerhalb 15 min mit 55,5 ml Dimethylformamid, 15g 7-Aminocephalosporansäure und 23 ml Triäthylamin versetzt. Nach 1 h Rühren bei -70 - 2 °C unter Stickstoff werden bei -70 - 2 0C 24 ml Essigsäure hinzugefügt. Danach wird 15 min bei -70 ί 2 0C gerührt und anschließend mit 30 ml entmineralisiertem Wasser versetzt. Nach Wiederansteigenlassen der Temperatur auf -15 bis -12 0C wird in 1800 ml entmineralisiertem Wasser mit einem Gehalt von 360 g Natriumchlorid ausgefällt. Nach 30 min Rühren bei 20 °C wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wonach das angestrebte Produkt anfällt.
Beispiel 3; 3-Acetoxymethy1-7-^2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidoJ-
030018/0939
ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer)
Stufe A: 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxy-
iminoacetoxy-tris-dimethylaminophosphoniumtosylat (syn-Isomer)
Unter Stickstoff werden 25,8 g Tosylchlorid in 126 ml Hexamethylphosphortriamid vorgelegt. Danach wird 30 min bei 18 bis 20 °C gerührt, auf 0 - 2 0C abgekühlt und anschließend mit 61 ml Dimethylformamid und 69 g 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoessigsäure versetzt. Nach 15 min Rühren bei 0-2 C werden der Lösung innerhalb 10 min bei 0-2 C 25,2 ml Triäthylamin zugesetzt, worauf bei 0 - 2 0C unter Stickstoff 3O min gerührt wird.
Stufe B: 3-Acetoxymethyl-V- \_2- (2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]- ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer)
Die in Stufe A erhaltene Lösung wird unter Rühren bei -65 bis -70 C in ein aus 86 ml Dimethylformamid, 24,6 g 7-Aminocephalosporansäure und 38 ml Triäthylamin bestehendes Gemisch eingebracht.
Nach 2 h Rühren bei -65 bis -70 °C unter Stickstoff werden bei der gleichen Temperatur 40 ml Essigsäure zugegeben. Nach 15 min Rühren werden bei -65 °C 50 ml entmineralisiertes Wasser zugefügt. Nach Ansteigenlassen der Temperatur auf -12 bis -15 C wird
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in einem aus 1,9 1 entmineralisiertem Wasser und 390 g Natriumchlorid bestehenden Gemisch ausgefällt. Nach 30 min Rühren bei 20 0C wird abgenutscht und mit entmineralisiertem Wasser gewaschen, worauf 383 g feuchtes Produkt anfallen.
Dieses Produkt wird eine Nacht bei 20 °C in 664 ml Wasser mit 30 % Aceton angeteigt belassen. Danach wird abgenutscht, mit entmineralisiertem Wasser gewaschen und bei 20 °C in Gegenwart von Kaliumhydroxid im Vakuum getrocknet, worauf das angestrebte Produkt erhalten wird.
Beispiel 4: 3-Acetoxymethyl-7- [2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidoJ-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer)
Stufe A: 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxy-
iminoacetoxy-tris-dimethylaminophosphoniumtosylat (syn-Isomer)
640 ml wasserfreies Hexamethylphosphortriamid und 77 g Tosylchlorid werden bei 20 - 2 0C gemischt, worauf 30 min unter Rühren und in Stickstoffatmosphäre bei 18 bis 20 0C gehalten wird. Danach werden unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 18 bis 20 C 206 g 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoessigsäure (Reinheit 87 %) eingestreut. Die erhaltene Lösung
^* ο
wird unter Stickstoff bei 18 bis 20 C 10 min gerührt;
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danach werden innerhalb 15 min bei 18 bis 20 C 56,2 ml Triäthylamin zugesetzt, worauf die erhaltene Lösung unter Stickstof
30 min weiter gerührt wird.
tene Lösung unter Stickstoff bei 18 bis 20 °C
Stufe B: 3-Acetoxymethyl-?-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidoJ-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer)
Folgende Lösung wird frisch hergestellt:
werden o
1000 ml Methylenchlorid/auf -10 bis -15 C abgekühlt und mit 100 g 7-Aminocephalosporansäure versetzt. Unter Aufrechterhaltung dieser Temperatur werden 153 ml Triäthylamin zugegeben. Nach vollständiger Auflösung wird auf -70 bis -72 0C abgekühlt, worauf die in Stufe A hergestellte Lösung innerhalb 30 bis 45 min in die obige Lösung von 7-Aminocephalosporansäure unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von -70 ± 2 0C eingegossen wird. Danach wird bei dieser Temperatur unter Stickstoff 1 h weiter gerührt.
Bei der gleichen Temperatur werden 100 ml Essigsäure zugegeben, worauf weitere 15 min gerührt wird. Anschließend werden unter Ansteigenlassen der Temperatur auf etwa -60 C 200 ml entmineralisiertes Wasser zugefügt. Nach 15 min Rühren unter Stickstoff wird auf -20 bis -15 0C erwärmt und in 4000 ml auf 18 bis 20 0C gehaltenes entmineralisiertes Wasser eingegossen. Nach Abdekantieren und Extraktion mit 200 ml Methylenchlorid wird mit Wasser gewaschen.
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Nach dem Abdampfen des Methylenchlorids in Vakuum wird das angestrebte Produkt erhalten.
Beispiel 5; 3-Acetoxymethyl-?- [2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidoJ-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer)
In 1000 ml entmineralisiertes Wasser wird bei 20 ± 2 0C 5 min lang CO2 eingeleitet, worauf 61,7 g Natriumhydrogencarbonat zugegeben werden. Nach vollständiger Auflösung wird weitere 5 min bei 20 - 2 0C CO2 eingeleitet, wonach 100 g 7-Aminocephalosporansäure eingestreut werden. Anschließend wird etwa 15 min bei 20 - 2 0C bis zur vollständigen Auflösung weitergerührt und C0_ eingeleitet. Danach wird die in Stufe A von Beispiel 4 hergestellte Lösung des aktivierten Esters nach Abstellen der CO2~Zufuhr in 30 bis 35 min bei 20 - 2 0C sofort zugesetzt.
Nach 16 h Rühren bei 20 ί 2 0C wird die Suspension unter Rühren in eine Lösung von 4000 ml destilliertem Wasser und 1200 g Natriumchlorid eingegossen. Auf diese Weise wird eine Suspension erhalten, die 30 min bei 20 i 2 0C gerührt wird. Danach wird durch Zusatz von 70 ml halbverdünnter Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Dann wird sofort abgenutscht und durch fünfmaliges Anteigen mit 300 ml entmineralisiertem Wasser gewaschen. Das erhaltene Produkt wird in ein Gemisch von 1200 ml entmineralisiertem Wasser und 400 ml Äthanol eingebracht und 16 h bei 20 ί 2 °C gerührt. Danach wird durch Anteigen in 400 ml Wasser mit 20 % Äthanol so-
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wie anschließend dreimal mit 400 ml entmineralisiertem Wasser gewaschen.
Nach dem Trocknen werden 2 76 g Rohprodukt mit einem Wassergehalt von 2,7 % erhalten. Das Produkt wird wie folgt gereinigt:
Die erhaltenen 2 76 g der Verbindung werden bei 18 bis 20 0C in 512 ml reines Aceton eincjestreut; nach teilweiser Destillation und anschließendem Umkristallisieren wird 5 h bei 18 bis 20 °C gerührt, abgenutscht, zweimal mit je 256 ml Aceton angeteigt und bei 2 5 bis 30 °C im Vakuum getrocknet, wonach das angestrebte Produkt anfällt.
Beispiel 6: 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidoJ-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer)
Stufe A: 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxy-
iminoacetoxy-tris-dimethylaminophosphoniumtosylat (syn-Isomer)
1600 ml wasserfreies Hexamethylphosphortriamid werden bei 20 ± 2 0C innerhalb 2 bis 3 min mit 228 g Tosylchlorid versetzt.
Die erhaltene Lösung wird unter Stickstoff aufbis +2 C abgekühlt; danach werden bei der gleichen Temperatur 595 g 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoessigsäure (Reinheit 89 %) eingestreut,
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worauf bis zur vollständigen Auflösung bei 0 bis +2 °C gerührt wird. Anschließend werden innerhalb 20 bis 25 min bei 0 °C 165 ml Triäthylamin zugesetzt, worauf eine Lösung resultiert, die bei dieser Temperatur unter Stickstoff weiter gerührt wird.
Stufe B; 3-Acetoxymethyl-?-[2-(2-tritylamino-4-
thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidq]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer)
Es wird wie in Stufe B von Beispiel 4 verfahren, wobei zu Beginn eine Lösung von 2 5Og 7-Aminocephalosporansäure in 2500 ml Methylenchlorid eingesetzt wird
0300 18/0939

Claims (8)

BEETZ-LAMPRECHT-BEETZ Steinsdorfstr. 10 ■ D-8000 München 22 Telefon (089) 22 72 01 - 22 72 44 - 29 59 10 Telex 5 22 048 - Telegramm Allpatent München 5OI-3O.298P PATEN TANWALfE Dipl.-Ing. R. BEETZ sen. Dipl.-Ing. K. LAMPRECHT Dr.-Ing. R. BEETZ jr RECHTSANWALT Dipl.-Phys. Dr. jur. U. HEIDRICH Dr.-Ing. W. TIMPE Dipl.-Ing. J. SIEGFRIED Priv.-Doz. Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. W. SCHMITT-FUMIAN 23. Okt. 1979 Ansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I (syn-Isomere)
MH-R
CO2R2
(D,
in der bedeuten:
R eine Aminoschutzgruppe,
η Ο, 1 oder 2,
R1 (a) eine OH-Schutzgruppe,
(b) eine gesättigte oder ungesättigte C1- bis C4-
Alkylgruppe, R,
I (c) eine Gruppe "C-Rc;
R"
mit R5 = -
- bis C-j-Alkyl
oder
eine leicht abspaltbare
Estergruppe,
501-(186OD)-SF-Bk
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ORIGINAL INSPECTED
- Nitril oder
- Carbamoyl -CONH-
und
R1 und R" = zugleich oder unabhängig H oder C1- bis C^-Alkyl,
(d) eine Gruppe -C-R7
X X = O oder S mit und R7 = C1- bis
C1- bis
Phenyl C4-Alkyl,
C4-AIkOXy,
ode>8 2 η mit Ο-ί :ni4 (ganzzahlig) und
R0 und R„ = zugleich oder ο y
unabhängig H, eine Amino-
schutzgruppe,
C1- bis C4~Alkyl oder
zusammen mit dem N-Atom
Piperidino, Morpholino
uder Phthalimido/
wobei R0 und Rn nicht ο y
zugleich H sein können, (e) eine Gruppe -C-CO2A'
F10
030018/0939
— "3 _
mit A1 = eine leicht abspaltbare Estergruppe,
R10 = H oder C1- bis C4~Alkyl
und
R11 = Phenyl oder Nitril,
(f) eine y-Lactongruppe der Formel
oder
0
(g) eine Gruppe ~
mit 0έη'ά4 (ganzzahlig)
und
= C1- bis C4-AIkOXy,
(0) ,
in
- bis C4-AIk-S- s
mit n's = 0/ 1 oder 2,
*Ί4
mit
R1, und R14 = H, eine Aminoschutzgruppe oder C1- bis C4-Alkyl, wobei R13 und R1 . nicht zugleich H sein können,
oder zusammen mit dem N-Atom Phthalimido oder 1-Pyridinyl,
030018/0939
■"■φ,-
-A-
eine Nitrilgruppe, wenn η f
ist, eine Gruppe -C-NH2
X'
mit X1 = s und, wenn
nr ψ 1 ist,
X1 = O,
4-Methyl- oder 4-Amino-i.3-thiazol-2-yl,
1.2.3.4-Tetrazol-5-yl,
Azido,
C2- bis C4-Acyl,
ein Halogenatom oder
eine Gruppe -S-R-
mit R5 = Phenyl oder ein 5- oder
6-gliedriger Heterocyclus mit 1 bis 4 unter S, N und 0 ausgewählten Heteroatomen, wobei die Phenylgruppen und die heterocyclischen Gruppen gegebenenfalls mit ein oder mehreren Amino-, Nitro-, C..-bis C.-Alkyl- oder Nitrilgruppen substituiert sind,
R2 H oder eine leicht abspaltbare Estergruppe
sowie
entweder
R3 H und
R. H oder C1- bis C4~Alkyl
oder
R. H und
030018/0938
Methoxy,
C1- bis Cr-Alkyl,
Cycloalkyl,
C,- bis C5-Alkylthio,
-CH0-S-R1, mit
R1 fi = eine N-haltige heterocyclische Gruppe, eine C_- bis C.-Acylgruppe,
2-Oxo(3H)thiazolin-4-yl-carbonyl oder 3-Methyl-1.2-oxazol-5-yl-carbonyl,
Acetoxymethyl,
Carbamoyloxyniethyl,
-NH-C-AIk mit
(I a
0 Alka = C - bis C4-Alkyl
oder Azidomethyl,
wenn R1 eine OH-Schutzgruppe, eine gesättigte oder ungesättigte C1- bis C.-Alkylgruppe oder eine Gruppe -(CH ) -Ra mit 0<na<i4 darstellt, bei der
a
Ra. eine Gruppe "CO2Rg0
mit R^ = eine leicht abspaltbare Estergruppe oder
R
eine Gruppe -N^" 13a bedeutet, wobei
II
R1 eine Aminoschutzgruppe oder Benzoyl ι ja
ist,
wobei R1 keine OH-Schutzgruppe, keine gesättigte oder ungesättigte C1- bis C.-Alkylgruppe oder keine Gruppe
- C -Rc darstellen kann, wenn R,
h» 5 3
-CH2-S-R16
mit R1, = 2-Oxo(3H)thiazo-Ί ο
lin-4-yl-carbonyl
030018/0939
oder 3-Methyl-1.2-oxazol-5-yl-carbonyl ist,
gekennzeichnet durch
Umsetzung einer Verbindung der Formel II (syn-Isomer)
NH-R
mit R und R1 wie oben und Aj=H oder ein
Äquivalent eines Alkaümetalls oder einer organischen Aminbase,
mit einer Verbindung der Formel A
Θ θ /(ch3)2n/3-p-o-pM (ck3)2/3 (a),
in der bedeuten:
Y Tosyl oder Mesyl und
Z ein Halogen
oder
Y und Z jeweils Tosyl
oder
Y und Z jeweils Mesyl
sowie gegebenenfalls mit einer Base
030018/0939
zu einer Verbindung der Formel III (syn-Isomer)
NH-R
die, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, mit einer Verbindung der Formel IV
(0)ns ^
(IV)
2 2
umgesetzt wird, in der R'? = R2 ist oder ein Äquivalent eines Alkalimetalls oder einer organischen Aminbase bedeutet und
R^, R. und η die obige Bedeutung besitzen, sowie Umsetzung mit einer Säure zur Verbindung der Formel I,
2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von den Verbindungen der Formel I entsprechenden Verbindungen der Formel Ia, in der bedeuten:
R eine Aminoschutzgruppe,
R1 eine Gruppe R- , die bedeutet:
eine OH-Schutzgruppe, eine gesättigte oder ungesättigte C1- bis C.-Alkylgruppe,
030018/0939
mit Rg = eine leicht abspaltbare Estergruppe, eine Gruppe
-(CHOn, -N^ 13a ,
n a R1. 14a
wobei 1ίη' ^4 (ganzzahlig) und a
einer der Substituenten R10, und
I ja
R14 H und der andere eine Amino-
schutzgruppe ist,
R4 H'
R eine Gruppe R, , die bedeutet:
Methyl,
Acetoxymethy1,
Carbamoyloxymethyl,
mit R1c = Acetyl, 1-Methyltetra-
zolyl oder 2-Methyl-1 .3. 4-thiadiazol-5-yl oder Azidomethyl,
nc = n'o und n' = ° oder 1
SS S
und
R_ = H oder eine leicht abspaltbare Estergruppe,
gekennzeichnet durch
Umsetzung einer Verbindung der Formel Ha
NH-R
=U .CO2H
030018/0939
mit R und R1 wie oben ι a
mit einer Verbindung der Formel A
Θ © /(CH3)2N/3-P-O-P-/N(CH3)2/3 (A)
2?
mit Y und Z wie in Anspruch
sowie mit einer Base zu einer Verbindung der Formel IHa NH-R
=^ CO2P
die in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel IVa
(O)n,
(IVa) V3a
CO2H
mit n1 und R-. wie oben s 3a
umgesetzt wird, worauf das Produkt durch Zugabe einer Säure in eine Verbindung der Formel Ia
030018/0939
NH-R
'NH.
(Ia)
umgewandelt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib
MH-R
(Ib),
in der bedeuten:
R eine Aminoschutzgruppe, und
1, eine OH-Schutzgruppe, Methyl oder
mit R,- = eine leicht abspaltbare Estergruppe ba
und
Acetoxymethyl, i-Methyltetrazol-5-yl-thiomethyl oder 2-Methyl-1.3.4-thiadiazol-5-yl-thiomethyl,
030018/0939
gekennzeichnet durch
Umsetzung einer Verbindung der Formel Hb
NH-R
ST ^N (lib)
^=-1 CO2H
mit R und R„, wie oben 1b
mit einer Verbindung der Formel Ab
Θ &
/(CH3)2N/3-P-O-P/N(CH3)2/3 (Ab)
mit Yb = Tosyl und Zb»Tosyl oder Chlor sowie einer Base zu einer Verbindung der Formel IHb
NH-R
/An^ (IHb) ,
SN ®
^,CO2P /H(CH3)2/3 Yb©
Umsetzung der Verbindung der Formel IHb in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel IVb
030018/0939
H0N
(IVo)
CO2H
mit R-J, wie oben
und Umsetzung mit einer Säure zur Verbindung der Formel Ib.
4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ic
NH-R
N O
(Ic)
*NH
S CH2OCCH3
to H 0 2
mit R = eine Aminoschutzgruppe, gekennzeichnet durch Umsetzung einer Verbindung der Formel lic
NH-R
CO2H
(lic)
mit R wie oben
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29A2797
mit einer Verbindung der Formel Ab
/(CH3)2N/3-P-O-P-/H(CH3)2/3 '(Ab) ίο Lo
mit Yb und Zb wie in Anspruch 3 sowie mit einer Base zu einer Verbindung der Formel IHc
NH-R
CO2 P/N(CH3)2/.
U-CH3
die in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel IVc
(IVc)
umgesetzt wird, wonach durch Zusatz einer Säure in eine Verbindung der Formel Ic übergeführt wird.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Aminoschutzgruppe R Formyl, Acetyl, Äthoxycarbonyl, t-Pentoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Chloracetyl, Trifluoracetyl, Trityl oder Trichloräthoxycarbonyl verwendet wird.
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6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet, daß als OH-Schutzgruppe R1, R1 oder
ι ι a
R1, Formyl, Tetrahydropyranyl, Trityl, 1-Methyl, 1-Methoxyäthyl, Acetyl oder Chloracetyl verwendet wird.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylierung der Verbindungen der Formeln IV, IVa, IVb und IVc bei einer Temperatur unter 0 0C und in einem unter Methylenchlorid, N.N-Dimethylformamid, Aceton, Tetrahydrofuran und Gemischen dieser Lösungsmittel ausgewählten Lösungsmittel durchgeführt wird.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylierung der Verbindungen der Formeln IV, IVa, IVb und IVc bei einer Temperatur von etwa 2O °C und
tel durchgeführt wird.
tür von etwa 2O °C und in einem wäßrigen Lösungsmit-
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Base bei der Acylierung der Verbindungen der Formeln IV, IVa, IVb und IVc Triäthylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat als Base verwendet wird.
030018/0939
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