HU182572B - Process for producing syn-isomeres of 7-amino-thiazolyl-acetamido-cepheme-carboxylic acid derivatives - Google Patents
Process for producing syn-isomeres of 7-amino-thiazolyl-acetamido-cepheme-carboxylic acid derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU182572B HU182572B HU79RO1038A HURO001038A HU182572B HU 182572 B HU182572 B HU 182572B HU 79RO1038 A HU79RO1038 A HU 79RO1038A HU RO001038 A HURO001038 A HU RO001038A HU 182572 B HU182572 B HU 182572B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- thiazolyl
- defined above
- base
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- WHCWHTRFBOAEPJ-VPHNTROTSA-N (6R)-4-acetamido-7-amino-8-oxo-3-(1,3-thiazol-2-yl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical class NC1[C@@H]2N(C=C(C(S2)(C(=O)O)NC(C)=O)C=2SC=CN=2)C1=O WHCWHTRFBOAEPJ-VPHNTROTSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- -1 halogen ion Chemical class 0.000 claims description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims 3
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 241001435619 Lile Species 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 claims 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 15
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- PKPGSMOHYWOGJR-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound CON=C(C(O)=O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 PKPGSMOHYWOGJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 4
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- AGPORCHKBPLKKN-UHFFFAOYSA-M 4-methylbenzenesulfonate tris(dimethylamino)-[2-methoxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetyl]oxyphosphanium Chemical compound S(=O)(=O)([O-])C1=CC=C(C)C=C1.C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)NC=1SC=C(N1)C(C(=O)O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)=NOC AGPORCHKBPLKKN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/6539—Five-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű szin-izomer 7-amino-tiazolil-acetamido-cefemkarbonsav-származékok előállítására, a képletben R jelentése tritilcsoport,
R4 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése 1—4 szénatomos alkanoiloxi-metilcsoport.
A vegyületet 173110 sz. magyar szabadalmi leírásunkban ismertettük. Ezen szabadalmi leírás 3. példájában a szabad savval acilezve állítjuk elő a találmány szerinti vegyületet. A találmány szerinti eljárás kitermelése jobb, mint a fenti szabadalmi leírásban ismertetett e'járásé.
A találmány szerinti megoldást oly módon hajtjuk végre, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol R és R, jelentése a fenti és Ad jelentése hidrogénatom vagy alkálifém- vagy egy szerves aniinocsoport, valamely (A) általános képletű vegyülettel, amelyben Y jelentése tozil- vagy mezil-csoport, és Z jelentése halogenid-ion, vagy Y és Z egyaránt tozilcsoport, vagy Y és Z egyaránt mezil-ion, adott esetben egy bázis jelenlétében reagáltatunk, majd a kapott (III) általános képletű szin-izomert adott esetben valamely bázis jelenlétében egy (IV) általános képletű vegyülettel, a képletben R3 jelentése a fenti, reagáltatunk, majd sav hozzáadása után a kapott (I) általános képletű vegyületet elkülönítjük.
Z halogenidion jelentéseként klorid-, bromid-, jodidvagy fluorid-ion jöhet számításba. A legcélszerűbb a klorid-ion-alkalmazása.
Bázisként célszerűen trietilamint vagy nátriumhidrogénkarbonátot alkalmazunk.
Az (I) általános képletű vegyület elkülönítéséhez felhasznált savak közül megemlítjük az ecetsavat, hangyasavat, trifluorecetsavat, sósavat vagy híg kénsavat.
Célszerűen ecetsavat vagy sósavat alkalmazunk.
Valamely (II) általános képletű vegyületnek egy (A) általános képletű vegyülettel való reakcióját célszerűen egy szerves oldószerben, mint például acetonban, metilénkloridban, Ν,Ν-dimetilformamidban, tetrahidrofuránban vagy ezen oldószerek elegyében végezhetjük.
Az egyéb oldószerek közül megemlítjük a dioxánt, acetonitrilt, kloroformot, diklóretánt vagy etilacetátot. Hasonlóképpen a reakciót hexametilfoszfortriamidban is végrehajthatjuk.
A reakciót célszerűen 0 és +20 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük.
A (III) és (IV') általános képletű vegyületek reakcióját az alkalmazott hőmérséklet és az oldószer nagymértékben befolyásolhatja.
Azt tapasztaltuk, hogy ha a reakciót szerves oldószerben, célszerűen acetonban, metilénkloridban, Ν,Νdimetilformamidban vagy tetrahídrofuránban végezzük, a reakció hőmérséklete 0 °C alatt kell hogy maradjon. A célszerű hőmérséklet értéke —90 és —40 °C között van.
Ezzel ellentétben, ha a (IV) általános képletű vegyületeket a (III) általános képletű vegyületekkel vizes oldószerben acilezziik, a reakciót szobahőmérsékleten, azaz 20 °C körül végezhetjük.
Vizes oldószer alatt vizet vagy víznek valamely vízben oldódó oldószerrel, így például acetonnal, hexametil-foszfortriamiddal vagy dimetilformamiddal képzett elegyét értjük.
A találmány tárgyához tartozik az (I) általános képlet alá tartozó (Ic) általános képletű vegyület előállítása, ahol R jelentése tritilcsoport; a műveletet oly módon végezzük, hogy valamely (IIc) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése a fenti, valamely (Ab) általános képletű vegyülettel, ahol Yb és Zb jelentése tozil-ion, illetve tozil-ion vagy klorid-ion egy bázis jelenlétében reagáltatunk, majd a kapott (lile) általános képletű vegyületet, ahol R és Yb jelentése a fenti, egy bázis jelenlétében egy (IVc) képletű vegyülettel reagáltatjuk, majd sav hozzáadása után valamely (Ic) általános képletű vegyületet kapunk.
A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületet az alábbi módon állíthatjuk elő.
Azokat a vegyületeket, amelyekben R4 jelentése
1— 4 szénát omos alkil-csoport, a 850662 sz. belga szabadalmi leírás szerint állíthatjuk elő.
Az (A) általános képletű vegyületeket a JACS 91 20 (1969)-ben leírt módszer szerint állítjuk elő. E vegyületek előállítására a továbbiakban adunk példákat.
A (III) általános képletű vegyületek az irodalomban ismeretesek és az ott leírtak szerint könnyen előállíthatok. (2 412 513, 2 151 567 számú NSZK-beli közrebocsátási irat, 73 099 18 számú közzétett holland szabadalmi bejelentés).
A találmány szerinti eljárást az alábbi példák illusztrálják.
1. példa
7-[2(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav szín izomer
A) lépés
2- (2-tritilamino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetoxitrisz-dimetilamino-foszfoniuni-tozilát szín izomer
120 ml metilénkloridot nitrogénnel átáramoltatunk, majd ehhez 34 g 2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-ecetsavat adunk. Atmoszféra nyomáson 30 ml metilénkloridot ledesztillálunk, a maradékot 0 °C-ra lehűtjük, majd mintegy 5 perc alatt a keletkező szuszpenzióhoz 64,6 g hexametilfoszfortriamidnak 12,9 g tozilklodiddal készült oldatát adjuk, majd keverés közben 15 percig az elegyet 15—20 °C-on tartjuk. A kapott narancsszínű oldatot nitrogénáramban keverjük 0 °C-on további 30 percig.
Ezt követően keverés közben 0 °C-on nitrogénáramban, mintegy 5 perc alatt 12,6 ml trietilamint adunk az elegyhez. Nitrogénáram bevezetése mellett az elegyet további 30 percig 0 °C-on keverjük.
-3182 572
B) lépés
7-[2-(2-t,rit ilamino-4 tiazol il)-2-metoxiiminoacetamido ]-3-aeetoximetil-cef-3-ero -4-karbonsav szín izomer
A fentiek szerint kapott oldatot —70 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd nitrogénáram bevezetése és keverés közben mintegy 15 perc alatt az alábbi, nitrogénáram alatt 0 °C-on összeállított oldatot adjuk hozzá: 12,27 g 7-amino-cefalosporint, 185 cm3 metilénkloriddal és 19 ml trietilaminnal elegyítve.
Az oldat hozzáadása után az elegyet egy további óra hosszat —75 °C-on keverjük. Ezt követően, miközben a hőmérsékletet hagyjuk felemelkedni 20 ml tiszta ecetsavat adunk az elegyhez. Az elegyet nitrogénáramban keverjük és a belső hőmérsékletet 0 °C-ra emeljük. Ezt követően a reakcióelegyet 500 ml ionmentes vízhez öntjük, majd keverjük és dekantáljuk. A vizes fázist 100 ml metilénkloriddal kirázzuk. Az egyesített klórmetilén fázisokat négyszer 250—250 ml ionmentes vízzel mossuk. A szerves fázist csökkentett nyomás alatt, 20—25 °C hőmérsékletű vízfürdőn beszárítjuk.
A gyanta jellegű száraz maradékot 500 ml ionmentes vízzel fölvesszük. Az elegyet 20 °C-on mindaddig keverjük, míg a gyanta kristályos szuszpenzióvá alakul át. Az elegyet további 30 percig 20 °C hőmérsékleten keverjük, majd a folyékony részt elkülönítjük és 100—100 ml ionmentes vízzel 5χ mossuk és csökkentett nyomáson mintegy 30 CC hőmérsékleten beszárítjuk. A kapott nyers termék 2—4% vizet tartalmaz.
3. példa
7- [2- (2-tritilamino-4-tiazolil )-2-metoxiimino-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav szín izomer
A) lépés
2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetoxitrísz-dimetilamino-foszfonium-tozilát szín izomer
42,1 g 2-(2-tritil4mino-4-tiazolil)-2-metoxiiminoeeetsavat 100 ml tiszta aceton és 18 ml dimetilformamid elegyében oldunk. A műveletet nitrogéngáz védelme alatt végezzük. A kapott szuszpenziót nitrogén bevezetése alatt és keverés közben 0±2 °C hőmérsékletre hűtjük, majd a következő 15 percben az elegyhez 76,7 ml hexametil-foszfortriamidnak és 15,75 g tozilkloridnak az oldatát adjuk. További 15 perc alatt az elegyhez 15,3 ml trietilamint adunk. Ezt követően az elegyet 30 percig 0± 2 °C hőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése mellett keverjük.
B) lépés
7-[2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-metoxiiminoacetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav szín izomer
Az előzőek szerint kapott oldatot —70 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd 15 perc alatt ehhez 55,5 ml dimetil-formamidot, 15 g 7-aminocefalosporánsavat és 23 ml trietilamint adunk. Az elegyet 1 óra hosszat —70 °C ± 2 °C hőmérsékleten nitrogénáramban keverjük, majd ehhez —70 °C hőmérsékleten 24 ml ecetsavat adunk. Az elegyet —70 °C hőmérsékleten további 15 percig keverjük, majd 30 ml ionmentes vizet adunk hozzá. Ezt követően az elegy hőmérsékletét —12—15 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd 360 g nátriumkloridot tartalmazó 1,8 liter ionmentes vízzel lecsapjuk. Az elegyet további 20 percig 20 °C-on keverjük, a folyadékot elkülönítjük, a kapott anyagot vízzel mossuk, vákuumban szárítjuk. A cím szerinti terméket kapjuk.
3. példa
7-[2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido-]-3-acetoxímetil-cef-3-em-4-karbonsav szín izomer
A) lépés
2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetoxi trisz-dimetilamíno-foszfonium-tozílát szin izomer
25,8 g tozilkloridot nitrogénáram alkalmazása mellett 126 g hexametilfoszfortriamidhoz adunk. Az elegyet 30 percig 18—20 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 0±2 °C hőmérsékletre lehűtve 61 ml dimetilformamidot és 69 g 2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-metoxíimino-ec,etsavat adunk. Az elegyet 15 percig 0 ±2 °C-on keverjük, majd az oldathoz 10 perc alatt 25,2 ml trietilamint adunk. A műveletet 0 ± 2 °C-on végezzük. Az elegyet 0 ± 2 °C hőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése mellett további 30 percig keverjük.
B) lépés
7-[2-(3-tritilamino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav szin izomer
Az A) lépésben kapott oldatot —65—70 °C hőmérsékleten 86 ml dimetílformamid, 24,6 g 7-aminocefalospoámsav és 38 ml trietilamin elegyéhez adjuk. Az elegyet két óra hosszat —60—70 °C hőmérsékleten nitrogéngázban keverjük, majd az elegyet ezen a hőmérsékleten tartva 40 ml ecetsavat adunk hozzá. A keverést további 15 percig folytatjuk, majd —65 °C hőmérsékleten 50 ml ionmentes vizet adunk hozzá.
-4182 572
Az elegy hőmérsékletét —12—15 °C-ra emeljük, majd
1,9 liter ionmentes víz és 390 g nátriumklorid elegyével lecsapjuk. Az elegyet 30 percig 20 °C hőmérsékleten keverjük, majd a kicsapódó anyagot a folyadéktól elkülönítjük, a kapott anyagot ionmentes vízben mossuk; ily módon 383 g nyirkos terméket kapunk, amit 664 ml vízhez adunk, majd egy éjszakán át 20 °C-on állni hagyjuk. A kapott anyagot a folyadéktól elkülönítjük, ionmentes vízzel mossuk, vákuumban 20 °C-on szárítjuk, amikor is a cím szerinti terméket kapjuk.
4. példa
7-[2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-metoxiiniinoacetamido ]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav szín izomer
A) lépés
2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetoxi trisz-dimetilamino-foszfonium-tozilát szín izomer °C ± 2 °C hőmérsékleten 640 ml vízmentes hexametilfoszfortriamidot 77 g tozilkloriddal elegyítünk. Az elegyet 30 percig nitrogénáramban 18—20 °C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően ugyanezen a hőmérsékleten tartva az elegyet, 206 g 87%-os tiszta 2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-ecetsavat permetezítnk hozzá. A kapott oldatot nitrogénáram bevezetése és keverés mellett 10 percig 18—20 °C hőmérsékleten tartjuk. A további 15 perc alatt ugyanezen a hőmérsékleten az elegyhez 56,2 ml trietilamint adunk, majd az oldatot 30 percig 18—20 °C-on nitrogénáramban keverjük.
B) lépés
7-[2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-karbonsav szín izomer
A művelethez az alábbi oldatot készítjük el. Egy liter metilénkloridot —15—10 °C hőmérsékletre lehűtünk, majd ehhez 100 g 7-aminocefalosporánsavat adunk. Ugyanezen a hőmérsékleten 153 ml trietilamint adunk az elegyhez. Miután az elegy teljes mértékben feloldódott, az oldatot 70—72 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd 30—40 perc alatt az A) lépésnél leírt cefalosporánsav oldatot a lehűtött oldathoz adjuk, miközben a hőmérsékletet —70 ± 2 °C hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet további 1 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk, miközben nitrogénáramban keverjük. Ugyanezen a hőmérsékleten az elegyhez 100 ml ecetsavat adunk és 15 percig tovább keverjük. Ezt követően az elegy hőmérsékletét —60 °C-ra hagyjuk felmelegedni, majd ehhez 200 ml ionmentes vizet adunk. Az elegyet további 15 percig nitrogénáramban keverjük, majd —20 °C—15 °C-ra lehűtjük és 4000 ml
18—20 °C hőmérsékletű ionmentes vízhez adjuk. Az elegyet dekantáljuk 200 ml metilénkloriddal extraháljuk, majd vízzel mossuk. A metilénklorid extraktumot vákuumban bepároljuk, ily módon a kívánt termékhez jutunk.
5. példa
7-[2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav szín izomer liter 20 °C ±2 °C hőmérsékletű ionmentes vízen keresztül 5 percig széndioxidot áramoltatunk, majd ehhez 61,7 g nátriumhidrogénkarbonátot adunk. A só teljes feloldódása után a széndioxidot ugyanezen a hőmérsékleten további 5 percig áramoltatjuk, majd az oldathoz 100 g 7-amino-cefalosporánsavat permetezünk. Az elegyet 20 ± 2 °C hőmérsékleten tartjuk további 15 percig, miközben az elegyet keverjük és széndioxidgázzal átbuborékoltatjuk az elegy teljes feloldódásáig. Ezt követően mintegy 30—35 perc alatt 20 °C ±2 °C hőmérsékleten a széndioxidgáz bevezetésének megszüntetésével egyidejűleg a 4. példa A) lépésében előállított észter oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 20 ±2 °C hőmérsékleten tartjuk további 16 óra hoszszat, majd a szuszpenziót keverés közben 4 liter desztillált víz és 1,2 kg nátriumklorid elegyéhez öntjük. Az így kapott szuszpenziót 20 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd az oldat pH-ját 70 ml 1:1 arányban hígított sósav oldat segítségével 2-re állítjuk be. A keletkező csapadékot a folyadéktól azonnal elkülönítjük, majd 300—300 ml ionmentes vízzel ötször mossuk. A kapott terméket 1,2 liter demineralizált víz és 400 ml etanol elegyéhez adjuk, ezt 16 óra hosszat 20 °C hőmérsékleten ke ve’· j ük. A kapott anyagot 400 ml 20% etanol-tartalmú vízzel, majd háromszor 400—400 ml ionmentes vízzel mossuk. A kapott anyagot szárítjuk, majd 276 g 2,7%, vizet tartalmazó nyers terméket kapunk. A kapott anyagot az alábbiak szerint tisztítjuk. 276 g terméket 18—20 °C hőmérsékleten 512 ml tiszta acetonhoz öntjük. Az oldószer egy részét ledesztillálva az elegyből kristályok válnak ki. A kapott elegyet 18—20 °C hőmérsékleten 5 óra hoszszat keverjük, majd a folyadékot a kristálytól elkülönítjük, a kapott anyagot 256 ml acetonnal kétszer eldörzsöljük. 25—30 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk, ily módon a oímvegyülethez jutunk.
6. példa
7-[2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav szin izomer
-5182 572
A) lépés
2-(2-tritilamino-4-tiazolil )-2-metoxiimino-acetoxi triszdimetilamino-foszfonium-tozilát sója szín izomer °C ± 2 °C hőmérséklet en 228 g tozilkloridot 1,6 liter vízmentes hexametilfoszfortriamidhoz adunk. Az oldatot 0 ± 2 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd nitrogén bevezetése mellett az oldathoz 595 g 89% tisztaságú 2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-ecetsavat permetezünk. Az elegyet 0 és +2 °C közötti hőmérsékleten mindaddig keverjük, míg a szilárd anyag teljesen fel nem oldódik. Ezt követően 20—25 perc alatt, miközben az elegy hőmérsékletét 0 °C-on tartjuk, 165 ml trietilamint adunk az oldathoz. A kapott oldatot nítrogéngáz bevezetése mellett ezen a hőmérsékleten tovább keverjük.
B) lépés
7-[2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav szín izomer
A 4. példa B) lépésében leírtak szerint járunk el. Kiindulási anyagként 250 g 7-aminocefalosporánsavnak 2,5 ml metilénkloriddal készült oldatát alkalmazzuk.
Claims (5)
- Szabadalmi igénypontok:1. Eljárás az (I) általános képletű szín izomer 7amino-tiazolil-acetamido-cefem-karbonsav-származékok előállítására, ahol a képletbenR jelentése tritilcsoport,Rj jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport,R3 jelentése 1—4 szénatomos alkanoiloxi-metilcsoport, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol R és Rt jelentése a fenti és Ad jelentése hidrogénatom vagy alkálifém- vagy egy szerves amino-csoport, valamely (A) általános képletű vegyülettel, amelyben Y jelentése tozil- vagy mezil-csoport és Z jelentése halogénion vagy Y és Z egyaránt tozilcsoport, vagy Y és Z egyaránt mezíl-ion, adott eset5 ben egy bázis jelenlétében reagáltatunk, majd a kapott (III) általános képletű szin-izomert — ahol R, Rj és Yb jelentése a fenti — adott esetben valamely bázis jelenlétében egy (IV) általános képletű vegyülettel, a képletben R3 jelentése a fenti, reagáltatunk, majd sav10 hozzáadása után a kapott (I) általános képletű vegyületet elkülönítjük.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, az (I) általános képlet alá tartozó (Ic) általános képletű vegyület előállítására, ahol R jelentése15 tritil-védőcsoport, azzal jellemezve, hogy valamely (Ile) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése a fenti, valamely (Ab) általános képletű vegyülettel, ahol Yb jelentése tozilion és Zb jelentése tozil- vagy kloridion, egy bázis jelenlétében reagáltatunk, majd a20 kapott (lile) általános képletű vegyületet, ahol R és Y jelentése a fenti, egy bázis jelenlétében egy (iVe) képletű vegyülettel reagáltatjuk, majd sav hozzáadása után a kapott (Ic) általános képletű vegyületet elkülönítjük.25
- 3. Az 1—2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a (IV), és (íVc) általános képletű vegyületek acilezését — aho) a IV általános képletben R3 jelentése az 1. igénypont szerinti — 0 °C alatti hőmérsékleten metilén-klori<lban, N,N30 dimetil-formamidban, acetonban, tetrahidrofuránban vagy e vegyületek elegyében végezzük.
- 4. Az 1—2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a (IV) és (IVc) általános képletű vegyület acilezését — ahoi a ív általános35 képletben R3 jelentése az 1. igénypont szerinti — mintegy 20 °C hőmérsékleten valameiy vizes oldószerben végezzük.
- 5. Az 1—2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a (Iy) és (IVc) általá40 nos képletű vegyületek acilezésénél_ahol a IV általános képletben R3 jelentése az 1. igénypont szerinti — bázisként trietilamint, N-metil.morfolint, piridint, nátrium- vagy kálium-karbonátot, illetőleg hidrogénkarbonátot alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7830053A FR2439785A1 (fr) | 1978-10-23 | 1978-10-23 | Nouveau procede de preparation des produits derives de l'acide 7-amino-thiazolyl acetamido cephalosporanique |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU182572B true HU182572B (en) | 1984-02-28 |
Family
ID=9214034
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU79RO1038A HU182572B (en) | 1978-10-23 | 1979-10-22 | Process for producing syn-isomeres of 7-amino-thiazolyl-acetamido-cepheme-carboxylic acid derivatives |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5557593A (hu) |
| AT (1) | AT370418B (hu) |
| CA (1) | CA1124232A (hu) |
| CH (1) | CH643847A5 (hu) |
| DE (1) | DE2942797A1 (hu) |
| DK (1) | DK160312C (hu) |
| ES (1) | ES484639A1 (hu) |
| FR (1) | FR2439785A1 (hu) |
| GB (1) | GB2033390B (hu) |
| HU (1) | HU182572B (hu) |
| IT (1) | IT1188860B (hu) |
| NL (1) | NL7907789A (hu) |
| PT (1) | PT70316A (hu) |
| SE (1) | SE438679B (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2945248A1 (de) * | 1978-11-13 | 1980-05-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Cephem-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antibakterielle pharmazeutische mittel |
| FR2462439A1 (fr) * | 1979-07-26 | 1981-02-13 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation de produits derives de l'acide 7-/(2-aryl) 2-hydroxyimino acetamido/cephalosporanique |
| US4252802A (en) * | 1980-03-13 | 1981-02-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxamic acid derivatives of 7-[(2-amino-4-thiazolyl)-oximino] cephalosporins |
| KR0159760B1 (ko) * | 1988-12-27 | 1998-12-01 | 리로이 휘테커 | 아실화 방법 |
| KR950013578B1 (ko) * | 1993-04-10 | 1995-11-09 | 주식회사럭키 | 신규 티아(디아)졸 초산의 반응성 티오포스페이트 유도체 및 그의 제조방법 |
| TW369530B (en) * | 1993-06-10 | 1999-09-11 | Lucky Ltd | Process for preparing cephalosporin compounds from reactive organic acid derivatives |
| US5883247A (en) * | 1996-06-10 | 1999-03-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Preparation of cephem and isooxacephem derivatives |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5175091A (en) * | 1974-12-24 | 1976-06-29 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | Sefuarosuhorinkei koseibutsushitsunoseizoho |
-
1978
- 1978-10-23 FR FR7830053A patent/FR2439785A1/fr active Granted
-
1979
- 1979-08-06 SE SE7906605A patent/SE438679B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-10-02 ES ES484639A patent/ES484639A1/es not_active Expired
- 1979-10-15 PT PT70316A patent/PT70316A/pt unknown
- 1979-10-15 IT IT50568/79A patent/IT1188860B/it active
- 1979-10-16 GB GB7935808A patent/GB2033390B/en not_active Expired
- 1979-10-22 CH CH946579A patent/CH643847A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-10-22 HU HU79RO1038A patent/HU182572B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-10-22 DK DK443879A patent/DK160312C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-10-22 CA CA338,145A patent/CA1124232A/fr not_active Expired
- 1979-10-22 AT AT0687879A patent/AT370418B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-10-23 DE DE19792942797 patent/DE2942797A1/de not_active Withdrawn
- 1979-10-23 JP JP13600879A patent/JPS5557593A/ja active Pending
- 1979-10-23 NL NL7907789A patent/NL7907789A/nl not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2033390A (en) | 1980-05-21 |
| NL7907789A (nl) | 1980-04-25 |
| IT7950568A0 (it) | 1979-10-15 |
| GB2033390B (en) | 1982-12-08 |
| FR2439785B1 (hu) | 1981-07-10 |
| JPS5557593A (en) | 1980-04-28 |
| ATA687879A (de) | 1982-08-15 |
| CA1124232A (fr) | 1982-05-25 |
| ES484639A1 (es) | 1980-06-16 |
| DK160312B (da) | 1991-02-25 |
| PT70316A (fr) | 1979-11-01 |
| DK160312C (da) | 1991-07-29 |
| DE2942797A1 (de) | 1980-04-30 |
| CH643847A5 (fr) | 1984-06-29 |
| AT370418B (de) | 1983-03-25 |
| IT1188860B (it) | 1988-01-28 |
| DK443879A (da) | 1980-04-24 |
| FR2439785A1 (fr) | 1980-05-23 |
| SE7906605L (sv) | 1980-04-24 |
| SE438679B (sv) | 1985-04-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR880001426B1 (ko) | 세팔로스포린 제조용 중간체의 제조방법 | |
| CA2566754C (en) | Process for the preparation of perindopril and salts thereof | |
| HU182572B (en) | Process for producing syn-isomeres of 7-amino-thiazolyl-acetamido-cepheme-carboxylic acid derivatives | |
| WO1999051607A2 (en) | Process for purification of a cephalosporin derivative | |
| WO1997022616A1 (en) | PROCESS FOR PREPARATION OF 9,11β-EPOXIDE STEROIDS | |
| US4477677A (en) | Process for the preparation of 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoleacetoxyacetic acid | |
| EP0257361B1 (en) | 5-fluorouridine derivative and preparation of the same | |
| HU196385B (en) | Process for producing nizatidine | |
| JP2595605B2 (ja) | ２−置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸の製造法 | |
| EP1109782B1 (en) | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF N-PROTECTED AZETIDINE-2-CARBOXYLIC ACIDS (AzeOHs) | |
| KR100900177B1 (ko) | 트리테르펜 유도체의 제조 방법 | |
| HUT59687A (en) | Process for producing 7-amino-3-methoxy-methyl-ceph-3-eme-4-carboxylic acid | |
| JPS6338355B2 (hu) | ||
| HU211101B (en) | Process for preparing 1-[/2s/-methyl-3-mercapto-propionyl]-pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid | |
| US3503972A (en) | Alkyl n-amidino (or guanidino)-pyrazinimidates | |
| KR930007810B1 (ko) | 7-아실아미노-3-비닐 세파로스포라닉에시드의 제조방법 | |
| KR880001760B1 (ko) | 세팔로스포린 제조용 중간체의 제조방법 | |
| JP2911976B2 (ja) | 新規なアジド化合物およびその製造方法並びにネフィラトキシン類の製造方法 | |
| US4459415A (en) | Process for the preparation of 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoleacetoxyacetic acid | |
| JPH0641066A (ja) | ピロール誘導体の製造方法 | |
| US4585880A (en) | Process for the preparation of 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoleacetoxyacetic acid | |
| KR880001540B1 (ko) | 세팔로스포린의 제조방법 | |
| US4433142A (en) | Process for the preparation of 7-(2-amino-2-phenylacetamido) cephem derivatives | |
| EP0267055B1 (en) | Novel alpha-chloroketone derivative and process for preparation thereof | |
| HU187448B (en) | Process for producing 1- figure bracket-3-square bracket-5-bracket-m-bromo-phyenyl-bracket closed-2h-tetrazolo-2-yl-square bracket closed-propilnyl-figure bracket closed-piperidine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |