DE3019445A1 - Neue 3-vinyl-cephalosporine und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
Neue 3-vinyl-cephalosporine und verfahren zu deren herstellungInfo
- Publication number
- DE3019445A1 DE3019445A1 DE19803019445 DE3019445A DE3019445A1 DE 3019445 A1 DE3019445 A1 DE 3019445A1 DE 19803019445 DE19803019445 DE 19803019445 DE 3019445 A DE3019445 A DE 3019445A DE 3019445 A1 DE3019445 A1 DE 3019445A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- radical
- general formula
- oxo
- oct
- thia
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
- C07D253/06—1,2,4-Triazines
- C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
Description
Case SC.4676
RHONE-POULENC INDUSTRIES, Paris/Frankreich
Neue 3-Vinyl-cephalosporine und Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung betrifft neue 3-Vinyl-cephalosporine der allgemeinen
Formel
(D
N ,U - CH = CH - R,
COOR,
sowie deren Salze und deren Herstellung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin η die Bedeutung
von 0 oder 1 hat, liegt in der Form von 2- oder 3-Bicycloocten (nach der Nomenklatur der Chemical Abstracts) vor, wenn η = 0,
oder in der Form des 2-Bicyclooctens, wenn η = 1, wobei der Substituent am Kohlenstoffatom in der 3-Stellung des Bicyclooctene
die eis- oder trans-Stereoisomerie aufweist, und
a) das Symbol
ein Wasserstoffatom, einen Rest der allgemeinen
0300A9/0825
Formel
R4-NH-
G-
N ü- C -
CO- (II)
Il
[worin R. ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe (ausgewählt
aus t-Butoxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl,
Chloracetyl, Trichloracetyl, Trityl, Benzyl, Dibenzyl, Benzyloxycarbonyl,
p-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl,
Formyl oder Trif luoracetyl) ist und R5 ein Viasserstoff
atom, ein Alkyl-, Vinyl-, Cyanomethyl-rest oder eine Schutzgruppe, v/ie Trityl, Tetrahydropyranyl oder 2-Methoxy-2-propyl
darstellt],
einen Benzhydryl-, Tritylrest,
einen Acylrest der allgemeinen Formel
R6CO - (III)
worin Rg ein Wasserstoffatom oder ein Alkyirest [gegebenenfalls
substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome oder durch einen Phenyl- oder Phenoxyrest] oder Phenyl bedeutet,
einen Rest der allgemeinen Formel
R7 0 CO - (IV)
030049/0825
19445
[[ worin R7 ein unsubstituierter verzweigter Alkylrest oder
ein gerader oder verzweigter Alkylrest mit einem oder mehreren Substituenten [ausgewählt unter den Halogenatcmen und
den Cyano-, Trialkylsilyl-, Phenyl- oder (durch einen oder mehrere Alkyloxyr, Nitro- oder Phenylreste) substituierten
Phenylrest], Vinyl, Allyl oder Chinolyl ist]] oder einen Nitrophenylthiorest darstellt, oder worin R^NH- ersetzt i^t
durch einen Methyleniminorest, worin der Methylenrest substituiert durch eine Dialkylaminocjruppe ode." Arylgruppe
(die selbst gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder
mehrere Methoxy- oder Nitroreste)
das Symbol R„ ein Wasserstoffatom oder einen leicht auf
enzymatischem Wege eliminierbaren Rest der allgemeinen Formel
- CK - OCO RQ V
[worin RQ einen Alkylrest oder dan Cyclohexylrest bedeutet
und Rq ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt]
oder einen Methoxymethyl-, t-Butyl-, Benzhydryl-, p-Nitrobenzyl- oder p-Methoxybenzylrest darstellt oder worin
b) das Symbol R^, ein Wasserstoffatom, einen Alkanoylrest mit
1-8 Kohlenstoffatomen, einen (durch Chlor- oder Bromatome)
substituierten Alkanoylres1; mit 2-8 Kohlenstoffatomen,
Azidoacetyl, Cyanoacetyl, einen Acylrest der allgemeinen Formel
Ar - C - CO Q
030049/0825
worin jedes Q die Bedeutung von H oder Methyl hat und Ar einen 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-Furyl-, 3-Furyl-, 2-Pyrrolyl-,
3-Pyrrolyl-rest oder Phenylrest [gegebenenfalls substituiert
durch Halogenatome oder Trifluormethyl-, Hydroxy-, Alkyl-(mit
1—3 Kohlenstoffatomen), Alkyloxy- (mit 1-3 Kohlenstoffatomen),
Cyano- oder Nitrorest, wobei mindestens einer sich in der meta- oder in der para-Stellung des Phenyls befindet]
darstellt,
einen Acylrest der allgemeinen Formel
Ar-X- CH2 - CO- (VII)
worin X Sauerstoff oder Schwefel ist, und Ar wie vorstehend definiert ist, oder X Schwefel darstellt und Ar 4-Pyridyl
bedeutet,
einen Acylrest der allgemeinen Formel
Ar - CH - CO - (VIII)
t
B
B
worin Ar wie vorstehend definiert ist und B einen Aminorest, einen [durch eine Benzyloxycarbonyl-, Alkyloxycarbonyl-,
Cyclopentyloxycarbonyl-, Cyclohexyloxycarbonyl-, Benzhydryl—
oxycarbonyl-, Trityl- oder 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylgruppej
geschützten Aminorest, einen Sulforest, einen Hydroxyrest
oder Carboxyrest [die gegebenenfalls geschützt sind durch Verestern mit einer Alkansäure oder einem Alkohol (mit 1—6
Kohlenstoffatomen)], Azido, Cyano oder Carbamoyl, darstellt,
oder einen 2-(3-Sydnon)-alkanoylrest (dessen Alkanoylteil
030049/0825
1-3 Kohlenstoffatome enthält)
oder einen Rest der allgemeinen Formel
N - CHv Il
I N -(CH ) - C - (IX)
worin m die Bedeutung von 0-2 hat,
oder einen 5-Aminoadipoylrest [worin die Aminogruppe gegebenenfalls
geschützt ist durch einen Alkanoylrest (mit 1-3 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls substituiert durch
ein Chloratom) und worin die Carboxylgruppe geschätzt ist durch eine Benzhydryl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, t-Alkyl-(
mit 4-6 Kohlenstoffatomen) oder Nitrobenzylgruppe], darstellt,
oder R^NH ersetzt ist durch eine cyclische Imidgruppe, einer
Dicarbonsäure,,und das Symbol R„ einen t-Alkylrest mit 4-6
Kohlenstoffatomen, t-Alkenylrest mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen,
t-Alkinylrest mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, Benzyl,
Methoxybenzyl, Mitrobenzyl, 2,2,2-Trichloräthyl, Benshydryl,
Succinimidomethyl oder Phthalimidomethyl oder ein Wasserstoffatom
darstellt" und
das Symbol R^ einen Rest der allgemeinen Formel
R'3 - SO2 0 - (X)
oder ' R"3 - COO - ■ (XI)
Q3QCH9/0825 BAD ORIGINAL
-24- 3Q1944S
worin R'3 einen Alkyl-, Trifluormethyl-, Trichlormethyl-
oder Phenylrest, unsubstituiert oder substituiert durch ein Halogenatom oder durch einen Alkyl- oder Nitrorest,
darstellt und R" wie für R* definiert ist oder einen Acy!methyl-, 2-Acyläthyl-, 2-Acylpropyl-, Alkyloxycarbonylmethyi-,
2-Alkyloxycarbonyläthyl- oder 2-Alkyloxycarbonylpropylre&t
darstellt, bedeutet.
Es versteht sich, daß die vorstehend genannten Alkyl- oder Acylteile oder -reste (sowie die nachstehend genannten)
(falls nicht speziell angegeben) gerade oder verzweigt sind und 1-4 Kohlenstoffatome enthalten.
Es versteht sich auch, daß die Gemische der 2- oder 3-Bicyclo-•octenisomeren
und/oder eis- und trans-Isomeren ebenfalls in den Rahmen der Erfindung fallen
Im folgenden wird die trans-Stereoisomerie als E bezeichnet
und die cis-Stereoisomerie als Z.
Es versteht sich darüber hinaus, daß die Gruppe -OR5 des Rests
der allgemeinen Formel II sich in einer der syn- oder antiStellungen befinden kann und daß diese Isomeren und deren Gemische
ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallen.
Die syn-Form kann durch folgende Formel dargestellt werden:
R. - NH 4
ö.
C-CO
11
N - OR5
Q 3 0 0 4 9 / 0 8 2 5
Die anti-Form kann durch folgende Formel dargestellt werden:
Unter den vorstehend genannten Bedeutungen für R^ können insbesondere
genannt werden:
- 2-Methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetyl
- 2-Methoxyimino-2-(2-t-butoxycarbonylamino-4-thiazolyl)-acetyl
- 2-Trityl oxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyI) -acetyl
- 2-Tetrahydropyranyloxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetyl
- Trityl
- Formyl
- Acetyl
- Chloracetyl
- Trichloracetyl
- Phenylacetyl
- Phenoxyacetyl
- Benzoyl
- tert-Butoxycarbonyl
- 2-Chlor-l,1—dimethyläthoxycarbonyl
- 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl
- 2,2,2-Trichlor-l,1-dimethyläthoxycarbonyl
- 2-Cyano-l,1-dimethyläthoxycarbonyl
- 2-Trimethylsilyläthoxycarbonyl
- Benzyloxycarbonyl
- p-Methoxybenzyloxycarbonyl
- 3,5-Dimethoxybenzyloxycarbonyl
030049/0825
- p-Nitrobenzyloxycarbonyl
- Diphenylmethoxycarbonyl
- 2-(4-Biphenylyl)-isopropyloxycarbonyl
- Vinyloxycarbonyl
- Allyloxycarbonyl
- 8-Chinolyloxycarbony]
- o-Nitrophenylthio
- p-Nitrophenylthio
Als Beispiele für Methyleniminoreste können genannt v/erden:
- Dimethylaminomethylenimino
- 3,4-Dimethoxybenzylidenimino
- 4-Nitrobenzylidenimino
I. Erfindungsgemäß können die Verbindungen der allgemeinen
Formel I [[worin
R. und η wie vorstehend definiert sind,
a^j) R^, und R2 wie vorstehend unter a) definiert sind, wobei
jedoch R1 keinen Wasserstoff darstellen kann oder
b,.) R^ einen Alkanoylrest mit 1-8 Kohlenstoffatomen,
einen durch Chlor- oder Bromatome substituierten Alkanoylrest mit 2" - 8 Kohlenstoffatomen, einen Acylrest der
allgemeinen Formel VI, worin Q die Bedeutung von H oder Methyl hat und Ar einer; 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-Furyl-, 3-Furyl-, 2-Pyrrolyl-, 3-Pyrrolyl- oder Phenylrest [der gegebenenfalls substituiert ist durch Halogenatome oder Hydroxy-, Alkyl- (enthaltend 1-3 Kohlenstoffatome)
oder Alkyloxy (enthaltend 1-3 Kohlenstoff atome )-reste, wovon mindestens einer sich in meta- oder para-Stellung des Phenyls befindet] bedeutet,
allgemeinen Formel VI, worin Q die Bedeutung von H oder Methyl hat und Ar einer; 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-Furyl-, 3-Furyl-, 2-Pyrrolyl-, 3-Pyrrolyl- oder Phenylrest [der gegebenenfalls substituiert ist durch Halogenatome oder Hydroxy-, Alkyl- (enthaltend 1-3 Kohlenstoffatome)
oder Alkyloxy (enthaltend 1-3 Kohlenstoff atome )-reste, wovon mindestens einer sich in meta- oder para-Stellung des Phenyls befindet] bedeutet,
030049/0825
einen Acylrest der allgemeinen Formel VII, einen Acylrest der allgemeinen Formel VIII,
worin Ar wie vorstehend definiert ist und B einen [durch eine Benzyloxycarbonyl-, Alkyloxycarbonyl-, Cyclopentyloxycarbonyl-,
Cyclohexyloxycarbonyl-, Benzhydryloxycarbonyl-, Trityl- oder 2,2,2-Trjchloräthoxycarbonylgruppe] geschützten Aminorest,
einen Sulforest, einon Hydroxy- oder Carboxyrest [die gegebenenfalls
geschützt sind durch Verestern mit einer Aikansäure oder einem Alkohol (mit 1-6 Kohlenstoffatomen)] bedeutet
oder
einen 5-Aminoadipoylrest [worin die Aminogruppe gegebenenfalls
geschützt ist durch einen Alkanoylrest (mit 1-3 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls substituiert durch ein
Chloratom) und worin die Carboxylgruppe geschützt ist durch eine Benzhydryl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, t-Alkyl- (mit 4-6
Kohlenstoffatomen) oder Nitrober.zylgruppe] darstellt oder
worin R^NH ersetzt ist durch eine cyclische Imidgruppe einer
Dicarbonsäure und R„ wie vorstehend unter b) definiert ist]],
hergestellt werden durch Einwirkung einer aktiven Form einer Säure R'3 SO3 H oder R"3COOH des Typs
(R'3 SO2)2O (XII)
R'3 SO2 Hal (XIII)
(R»3 CO)2 0 (XIV)
R"3 CO Hal (XV)
[wobei in diesen Formeln R'3 und R"3 wie vorstehend defi-
0300A9/0825
19445
niert sind und Hal ein Halogenatom darstellt ],
auf eine Verbindung der allgemeinen Formel
(XVl)
=.CH - CKO
COOR„
worin η wie vorstehend definiert ist, wobei die Verbindung in der 3-Oxoäthyl-2- oder -S-bicyclooctenform oder der 3-0xoäthyliden-bicyclooctanform,
wenn η = 0, und in der 3-0xoäthyl-2-bicycloocten-
oder der 3-Oxoäthyliden-bicyclooctanform,
wenn η = 1, vorliegt, und R^ wie vorstehend definiert
ist (wobei es jedoch keinen Rest der allgemeinen Formel II darstellt, worin R, Wasserstoff ist) und R„ wie vorstehend
definiert ist (wobei es jedoch keinen V/asser stoff darstellt) oder auf ein Gemisch ihrer Isomeren einwirken läßt, worauf
gegebenenfalls die Reduktion eines erTTäTtTenen Sulfoxids folgt
und gegebenenfalls Schutzgruppen von der Aminfunktion des
Rests der allgemeinen Formel II und/oder gegebenenfalls der
sauren Funktion abgespalten werden, wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten will, worin die Amin- und/
oder Säurefunktionen frei sind.
daß,
Es versteht sich/ falls R1 ein Rest der allgemeinen Formel II ist, worin R5 ein Wasserstoffatom darstellt, es notwendig ist, das Oxim mit einer Gruppe, wie vorstehend angegeben, zu schützen, die im folgenden unter den nachstehend angegebenen Bedingungen eliminiert bsw. abgespalten werden kann.
Es versteht sich/ falls R1 ein Rest der allgemeinen Formel II ist, worin R5 ein Wasserstoffatom darstellt, es notwendig ist, das Oxim mit einer Gruppe, wie vorstehend angegeben, zu schützen, die im folgenden unter den nachstehend angegebenen Bedingungen eliminiert bsw. abgespalten werden kann.
030049/0825
3013445
Man arbeitet im allgemeinen in Anwesenheit einer tertiären Base des Typs'
(XVII)
worin X^, Y^ und Z^ Alkyl- oder Phenyl bedeuten oder gegebenenfalls
zwei davon einen Zyklus mit dem Stickstoffatom bilden, an das sie gebunden sind (beispielsweise in
Anwesenheit von Triäthylamin oder Dimethylanilin), in einem chlorierten organischen Lösungsmittel (beispielsweise
Methylenchlorid) in einem Ester (beispielsweise Äthylacetat), in einem Äther (beispielsweise Dioxan,
Tetrahydrofuran), in einem Amid (beispielsweise Dimethylacetamid, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphortriamid),
in Acetonitril oder N-Methylpyrrolidon oder direkt einem
basischen Lösungsmittel, wie Pyridin, oder arbeitet man
auch in einem wässrig-organischen Lösungsmittel in Anwesenheit eines alkalischen Kondensationsmittels,(z.B.
Alkalibicarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid) bei einer Temperatur von -78°C bis zur Rückflußtemperatur des
Reaktionsgemischs.
Gegebenenfalls arbeitet man untei Stickstoff.
Die Reduktion des S-Oxids kann unter den in der DE-OS
26 37 176 angegebenen Bedingungen erfolgen.
Gegebenenfalls erfolgt die Entfernung der Schutzgruppen der Aminfunktion des Rests der allgemeinen Formel II
und der sauren Funktion in einer einzelnen Stufe oder in zwei Stufen.
030049/0825
Im folgenden sind einige Beispiele angegeben:' 1. Die Entfernung der Aminschutzgruppen erfolgt
- wenn es sich um einen t-Butoxycarbonyl-, Trityl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl- oder Formylrest handelt:
durch Behandeln in saurem Medium. Vorzugsweise verwendet man Trifluoressigsäure, wobei man bei einer Temperatur
von 0 - 200C arbeitet oder verwendet man auch
wasserfreie oder wässrige Ameisensäure oder auch p-Toluolsulfonsäure
oder Methansulfonsäure in Aceton oder Acetonitril bei einer Temperatur von 200C bis zur Rückflußtemperatur
des Reaktionsgemische. Unter diesen Bedingungen kann die Verbindung der allgemeinen Formel I in
der Form des Trifluoracetats,· des Solvats mit Ameisensäure,
des Methylsulfonats oder p-Toluolsulfonats erhalten
werden, woraus man die Aminfunktion nach jeder an sich bekannten Methode zur Erzielung eines Amins,
ausgehend aus einem seiner Salze, ohne den Rest des Mc leküls anzugreifen, freisetzen kann. Man arbeitet insbesondere
durch Kontakt mit einem Ionenaustauscherharz oder durch Einwirken einer organischen Base,
- wenn es sich um einen 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-
oder p-Nitrobenzyloxycarbonylrest handelt: durch Reduktion
(insbesondere durch Behandeln mit Zink in Essigsäure),
- wenn es sich um einen Chloracetyl- oder Trichloracetylrest handelt: durch Anwendung der in der FR-PS
2 243 199 beschriebenen Methode,
- wenn es sich um einen Benzyl-, Dibenzyl- oder Benzyloxycarbonylrest
handelt: durch katalytische Hydrierung,
- wenn es sich um einen Trifluoracetylrest handelt,
030049/0825
3013445
durch Behandeln in basischem Milieu.
2. Die Entfernung der Schutzgruppen des Carboxylrest erfolgt:
- wenn es sich um eine t-Butyl-, p-Methoxybenzyl- oder
Benzhydrylgruppe handelt: durch Behandeln in saurem Milieu, unter den vorstehend für die Entfernung der
Tritylaminoschutzgruppe beschriebenen Bedingungen. In
dem Falle des Benzhydrylrests kann man in Anwesenheit von Anisol arbeiten.
- wenn es sich um eine Methoxymethylgruppe handelt: durch Behandeln in verdünntem saurem Milieu,
- wenn es sich um eine p-Nitrobenzylgruppe handelt: durch Reduktion, insbesondere Behandeln mit Zink in
Essigsäure oder Hydrogenolyse.
3. Die Entfernung der Oximschutzgruppe erfolgt:
- wenn es sich um die Trityl- oder Tetrahydropyranylgruppe handelt: durch Acidolyse, beispielsweise durch
Trifluoressigsäure, wässrige oder nicht wässrige Ameisensäure
oder p-Toluolsulfonsäure,
- wenn es sich um die 2-Methoxy-2-propylgruppe handelt: nach der Methode der BE-PS 875 379.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XVI, worin η = 0, können hergestellt werden durch Hydrolyse eines Enamins
der allgemeinen Formel
030049/0825
-32- 3Q19445
CH - /10
COO
oder eines Gemischs seiner Isomeren, worin R. und R_ wie
vorstehend für die Verbindung der allgemeinen Formel XVI
definiert sind und R^0 und R^, die gleich oder verschieden
sein können, Alkylreste (gegebenenfalls substituiert durch einen Hydroxy-, Alkyloxy-, Amino-, Alkylamino- oder
Dialkylaminorest) oder Phenyl bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
gesättigten 5- oder 6-gliedrigen· Heterocyclus, der gegebenenfalls
ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthält und gegebenenfalls
substituiert ist durch einen Alkylrest, bilden
wobei es sich versteht, daß das Enamin der allgemeinen
Formel XVIII in der 2- oder S-Bicyclooctenform vorliegt
und der Substituent am Kohlenstoffatom in der 3-Stellung
des Bicyclooctens die eis- oder trans-Stereoisomerie aufweist.
Vorzugsweise hydrolysiert Gin Enamin der allgemeinen Formel XVIII, worin R^q und R.^ einen Methylrest darstellen.
Man arbeitet im allgemeinen in einer organischen Säure (beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure) oder anorganischen
Säure (beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure)
in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels in wässrigem oder organischem Milieu bei einer Temperatur von
-200C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemischs
und behandelt anschließend gegebenenfalls mit einer anorganischen Base (Alkalibicarbonat) oder organischen Base
Q30049/0825
(tertiäres Amin oder Pyridin).
Arbeitet man in organischem Milieu, so erfolgt die Hydrolyse durch Zusatz von Wasser zu dem Reaktionsgemisch; wenn
man in Anwesenheit eines Lösungsmittels arbeitet, so ist es nicht notwendig, daß das Lösungsmittel mit der wässrigen
sauren Phase mischbar ist: der Kontakt wird dann durch kräftiges Rühren bewirkt.
Unter den verwendbaren Lösungsmitteln können genannt v/erden die chlorierten Lösungsmittel, Äthylacetat, Tetrahydrofuran,
Acetonitril, Dimethylformamid, Alkohole. Es ist absolut nicht notwendig, das erhaltene Produkt der allgemeinen
Formel XVI zu reinigen, um es für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel· I einzusetzen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XVI, worin η = 1, können hergestellt werden durch Oxidation der Verbindungen
der al.'gemeinen Formel XVI, worin η die Bedeutung 0 hat,
durch Anwendung der in der DE-OS 26 37 176 beschriebenen Methode.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII, worin R1Q
und R1^ die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen,
ohne jedoch durch Hydroxyl, Amino oder Alkylamino substituiertes Alkyl darzustellen, können erhalten werden durch
Einwirken einer gegebenenfalls in situ hergestellten Verbindung der allgemeinen Formel
R12 ,/1IO
GH - N ' (XIX)
030049/0825 BAD ORIGINAL
CC worin R1n und R11 wie vorstehend definiert sind,und
R12 und R13* d*e 9^e^-cn oder verschieden sind, entweder
Gruppen der allgemeinen Formel
- X2 R14 (XX)
darstellen
(worin X„ ein Sauerstoffatom darstellt und R-- ein Alkyl-
oder Phenylrest ist) oder einer· davon einen Rest der allgemeinen Formel XX, worin X? Sauerstoff oder Schwefel ist,
bedeutet, und der andere einen Aminorest der allgemeinen
Formel
(XXI)
Cworin R-,- und R^g wie R1Q und R^... in der allgemeinen Formel
XIX definiert sind] darstellt oder worin auch jeder Reste der allgemeinen Formel XXI bedeutet ]] auf 3in Cephalosporinderivat
der allgemeinen Formel
(XXII)
COO
worin R., und R_ wie vorstehend für die Verbindung der allgemeinen
Formel XVI definiert sind und das Derivat in der 3-Methyl-2- oder -3-bicyclooctenform oder der 3-Methylenbicyclooctanform
vorliegt.
030049/0825
BAD ORIGINAL
Man arbeitet im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Hexamethylphosphortriamid,
Di'.nethylacetamid oder Acetonitril oder in einem Lösungsmitte lgemi sch (Dimethylformamid-Tetrahydrofuran, Dimethylformamid-Dimethylacetamid,
DimethyIformamid-Äther oder
Dimethylformamid-Dioxan, die als Beispiele genannt seien) bei einer Temperatur von 200C bis zur Rückflußtemperatur
des Reaktionsgemischs.
Wählt man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIX, worin der Rest XXI unterschiedlich von -N riqR11 ist, so
ist es bevorzugt, ein solches Produkt derart zu wählen, daß das Amin HN R 15 R 16 flüchtiger ist als HN R 1oRii·
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII, worin R^0
und R-iv], die gleich oder verschieden sind, durch Hydroxy,
Amino oder Alkylamino substituierte Alkylreste sind, können hergestellt werden durch Transenaminierung, ausgehend
von einer Verbindung der allgemeinen Formel XVIII, worin R^q und R^. ^ Alkylreste, vorzugsweise Methyl bedeuten.
Die Reaktion erfolgt durch Einwirken eines Amins der alx—
gemeinen Formel
h/ 1
(worin R^g und R.. die entsprechenden Bedeutungen aufweisen)
auf eine Verbindung der allgemeinen Formel XVII^ und man arbeitet unter Bedingungen, die analog sind zu den vorstehend
für die Einwirkung einer Verbindung der allgemeinen Formel XIX auf eine Verbindung der allgemeinen Formel
XXII beschriebenen.
030049/0825
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XIX können hergestellt werden nach den von H. Bredereck et al«, Chem. Ber.
101,41 (1968), Chem. Ber. 101, 3058 (1968) und Che:.:. Ber. 106, 3725 (1973) beschriebenen Methoden.
Die Cephalosporinderivate der allgemeinen B'ormel XXII. worin
R.. einen Rest der allgemeinen Formel II darstellt, können
hergestellt werden,ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel
(XXIV)
[worin Rp wie vorstehend für die Verbindung der allgemeinen
Formel XVI definiert ist und die Stellung der Doppelbindung
ie für die Verbindung der allgemeinen Formel XXII definiert ist] durch Einwirken einer Säure der allgemeinen Formel
R7NH -d
4 »» «I (XXV)
4 »» «I (XXV)
-G= COOH
!I ■
[worin R- und Rg v/ie vorstehend, mit Ausnahme von Wasserstoff,
definiert sind] oder eines reaktiven Deriavts dieser Säure. Es versteht sich, daß die Säure der allgemeinen
Formel XXV in der syn-, anti-Form oder in der Form von deren Gemischen jeweils zu Verbindungen der allgemeinen
030049/0825
3Q19U5
Formel XXII in der syn-, anti-Form oder in der Form von deren Gemischen führt.
Im allgemeinen führt man die Kondensation der Verbindungen der allgemeinen Formel XXV, deren saure Funktion frei ist,
mit einem 7-Amino-cephalosporin der allgemeinen Formel XXIV in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid,
Acetonitril, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Chloro-
einen form xn Anwesenhext eines Kondensationsmittc-ls, wie»Carbodiimid
(beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid), N,N1-Carbonyldiimidazol
oder 2-Äthoxy-l-äthoxycarbonyl-l,2-di hydrochino1in,
bei einer Temperatur von -20 bis 40 C durch.
Wenn man ein reaktives Derivat der Säure der allgemeinen Formel XXV verwendet, so ist es möglich, das Anhydrid, ein
gemischtes Anhydrid oder einen reaktiven Ester der allgemeinen Formel
N U-
- COOZ
[worin R, und R^ wie vorstehend definiert sind, Z einen
Succinimido-, 1-Benzotriazolyl-, 4-Nitrophenyl-, 2,4-Dinitrophenyl-,"
Pe^ntachlorphenyl- oder Phthaiimidorest darstellt] oder auch eines der reaktiven Derivate, wie einen
wie nachstehend durch die allgemeine Formel XLV definierten Thiolester oder ein Säurehalogenid, beispielsweise
das Säurechlorid der allgemeinen Formel XXV, einzusetzen.
Setzt man als Anhydrid, ein gemischtes Anhydrid oder ein Säurehalogenid (die in situ hergestellt werden können) ein,
so bewirkt man die Kondensation in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Äther (beispielsweise Tetra-
030049/0825
hydrofuran oder Dioxan) einem chlorierten Lösungsmittel
(beispielsweise Chloroform oder Methylenchlorid), einem Amid (beispielsweise Dimethylformamid oder Dimethylacetamid)
oder einem Keton (beispielsweise Aceton) oder in Gemischen
der vorstehenden Lösungsmittel in Anwesenheit eines Säure— acceptors, wie eines Epoxids (beispielsweise Propylenoxid)
oder wie einer stickstoffhaltigen organischen Base, wie Pyridin, Dimethylamxnopyridin, N Methylmorpholin oder eines
Trialkylamins (beispielsweise Triethylamin) oder in einem wässrig-organischen Medium in Anwesenheit eines alkalischen
Kondensationsmittels, wie Natriumbicarbonat, und man arbeitet bei einer Temperatur von -40 bis 400C. Es ist auch
möglich, ein Cephalosporin der allgemeinen Formel XXIV einzusetzen, das vorher silyliert wurde, unter Anwendung der
in der DE-OS 28 04 040 beschriebenen Methode.
Setzt man einen reaktiven Ester der allgemeinen Formel XXVI oder einen Thioloester ein, so arbeitet man im allgemeinen
in Anwesenheit eines Trialkylamins (beispielsweise TriäLhylamin)
in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid bei einer Temperatur von 0 - 400C.
Die Cephalosporinderxvate der allgemeinen Formel XXII und XXIV, worin R„ einen Rest der allgemeinen Formel V darstellt,
können erhalten v/erden durch Verestern der entsprechenden Säure nach jeglicher an sich bekannten Methode zur
Herstellung eines Esters, ausgehend von einer Säure, ohne den Rest des Moleküls anzugreifen.
Im allgemeinen läßt man ein Alkalisalz oder ein tertiäres Aminsalz einer Verbindung der allgemeinen Formel
030049/0825
R1NH -O =
(XXVII)
[worin R., wie vorstehend für die Verbindung der allgemeinen
Formel XVI definiert; ist] oder
(XXVIII)
0 =
COOH
[worin die Stellung der Doppelbindung, wie für die Verbindungen der allgemeinen Formeln XXII und XXIV definiert
ist und gegebenenfalls die Aminfunktion des Rests R^ geschützt
ist] auf ein Halogenid der allgemeinen Formel
X-CH- OGO R9
(XXIX)
worin Rq und R^q wie vorstehend definiert sind und X ein
Halogenatom darstellt, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei einer Temperatur von 0 bis 300C
einwirken.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXIX können hergestellt v/erden nach der in der DE-OS 23 50 230 beschriebenen
Methode.
0300A9/0825
Die Einführung der Schutzgruppen R. und/oder R„ der Verbindungen
der allgemeinen Formel XXII, worin R^ und Rp wie
vorstehend unter a^) definiert sind [ohne daß R1 einen Rest
der allgemeinen Formel II darstellt und R2 einen Rest der
allgemeinen Formel V darstellt] und der Verbindungen der allgemeinen Formel XXIV, worin Rp wie vorstehend unter a^)
definiert ist [ohne einen Rest c'or allgemeinen Formel V
darzustellen] kann bewirkt werden an einem Cephalosporin der allgemeinen Fennel XXIV, XXVII oder XXVIII nach einer
der in den folgenden Literaturstellen beschriebenen Methoden:
- wenn R.. ein Tritylrest ist: in Analogie zur Methode, beschrieben
von J. C. Sheehan et al, J. Amer. Chem. Soc.,
2933 (1962)
- wenn R1 ein Formylrest ist: nach J. C. Sheehan et al.,
J, Amer. Chem. Soc. 80, 1156 (1958)
- wenn R1 Acetyl, Chloracetyl, Trichloracetyl, Phenylacetyl,
Phenoxyacetyl oder Benzoyl ist: nach E. H. Flynn, Cephalosporins and Penicillins, Ac. Press (1972)
- wenn R1 ein t-Butoxycarbonylrest ist: nach L Moroder et
al, Hoppe Seyler's Z. Physiol. Chem. 357 1651 (1976)
- wenn R1 2,2., Z-Trichlor-ljl-dimethyläthoxycarbonyl ist:
nach J. Ugi et dl., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 17(5) 361
(1978)
- wenn R1 2,2,2-TrichloräthoxycarbonyI, 2-Chlor-l,1-dimethyläthoxycarbonyl,
2-Cyano-l,l-dimethyläthoxycarbonyl, 2-Trimethylsilyl-äthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl,
3,5-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl,
Vinyloxycarbonyl ist. durch Einwirken eines Chloroformiats in wässrig-organischem Milieu in An-
030049/0825
Wesenheit eines Alkalibicarbonats oder nach der BE-PS
788 885
- wenn R,. Diphenylmethoxycarbonyl ist: durch Einwirken
des entsprechenden Azidoformiats in wässrig-organischem Milieu in Anwesenheit eines Alkalibicarboraats
- wenn P, 2-(4-Biphenylyl)-isopropyloxycarbonyl ist: in
Analogie zur Method nach HeIv. Chim. Acta, 51, 924 (1968)
- wenn R^ 8-Chinolyloxycarbonyl oder Allyloxycarbonyl ist:
durch Einwirken des entsprechenden Carbonats in basischem, wässrig-organischem Milieu
- wenn R^ o-Nitrophenylthio oder p-Nitrophenylthio ist:
in Analogie zur Methode, beschrieben von L. Zervas et al.,
J. Amer. Chem. Soc. 85, 3660 (1963)
- wenn R^ NH ersetzt ist durch Dimethylaminomethylenimino:
in Analogie zur Methode, beschrieben von J. F. Fitt, J. Org. Chem. 42(15), 2639 (1977)
- wenn R^, NH ersetzt ist durch 4-Nitrobenzylidenimino oder
3,4-Dimethoxybenzylidenimino: nach der Methode, beschrieben von R. A. Sirestone, Tetrahedron Lett., 375 (1972)
- wenn Rp Methoxymethyl ist: nach S. Seki et al., Tetrahedron
Lett., 33, 2915 (1977)
- wenn Rp t-Butyl ist: nach R. J. Stedman, J. Med. Chem., 9,
444 (1966)
- wenn Rp Benzhydryl ist: nach der NL-Patentanmeldung
73 03 263
- wenn Rp p-Nitrobenzyl oder p-Methoxybenzyl ist: nach R.R.
030049/0825
Chauvette et al., J. Org. Chem. 38(17) 2994 (1973).
Diο Cephalosporinderivate der allgemeinen Formel XXII,
worin R^ und Rp wie vorstehend unter b1) definiert sind,
können hergestellt werden durch Acylieren eines 7-Aminocephalosporins der allgemeinen Formel XXIV nach den in
der US-Fo 4 065 620 beschriebenen Methoden.
Die Säuren der allgemeinen Formel XXV, worin R5 Wasserstoff
oder Trityl ist, können hergestellt werden nach der in der BE-PS 850 662 beschriebenen Methode.
Die Säuren der allgemeinen Formel XXV, worin R ein Vinyl
rest ist, können hergestellt werden nach der in der BE-PS 869 079 beschriebenen Methode. ·
Die Säuren der allgemeinen Formel XXV, worin R1- ein Cyanomethylrest
ist, können hergestellt werden nach der in der DE-OS 28 12 625 beschriebenen Methode.
Die Säuren der allgemeinen Formel XXV, worin R1- eine Schutzgruppe
ist, können hergestellt werden durch Schutz des Oxims einer derartigen Säure, worin R1- Wasserstoff ist, nach
jeder an sich bekannten Methode, die den Rest des Moleküls nicht verändert. Der Schutz erfolgt insbesondere durch
Trityl-, Tetrahydropyranyl- oder 2-Methoxy-2-propy!gruppen.
II. Erfingungsgemäß können die Verbindungen der allgemeinen
Formel I, worin Rp, R3 und η wie vorstehend definiert sind,
und R. Wasserstoff darstellt, erhalten werden durch Entfernen
des Rests R^ oder gegebenenfalls gleichzeitiges Entfernen
der Reste R^ und Rp aus einer Verbindung der allgemeinen
Formel I [worin R^ wie vorstehend unter a..) definiert
ist, ohne jedoch einen Rest der allgemeinen Formel II darzustellen oder einen 5-Aminoadipoylrestbedeutet, dessen
030049/0825
Amin- und Säurefunktionen geschützt sind, oder einen Rest
der allgemeinen Formel VI oder VII, wie für R1 unter £>.)
definiert, darstellt] und R_ eine entsprechende Definition
besitzt.
Die Entfernung der Schutzgruppe R. erfolgt nach jeder bekannten
bzw. üblichen Methode zur Freisetzung einer Aminfunktion,
ohne des Rest des Moleküls anzugreifen.
Beispielsweise kann man folgende Methoden nennen:
- wenn R1 Trityl, Benzhydryl, Trichloracetyl, Chloracetyl,
t-Butoxycarbonyl, Trichloräthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl,
p-Methoxybenzyloxycarbonyl, oder p-Nitrobenzyloxycarbonyl
darstellt: nach den vorstehenden Methoden zur Freisetzung des Aminorests aus der Verbindung der allgemeinen
Formel I. Man arbeitet vorteilhaft unter Verwendung von p-Toluolsulfonsäure in Acetonitril bei einer Temperatur
von 0 bis 500C.
- wenn R1 Formyl, 2-Chlor-l,l~dimethyläthoxycarbonyl,
2-Cyano-l,l,-dimethyl-äthoxycarbonyl, 3,5-Dimethoxybenzyloxycarbonyl,
Diphenylmethoxycarbonyl, 2-(4-l3phenyiyl)-isopropyloxycarbonyl,
Vinyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, 8-Chinolyloxycarbonyl, o-Nitrophenylthio, p-Nitrophenylthio
darstellt, oder wenn R^NH ersetzt ist durch Dimethylaminomethylen-imino,
3,4-Dimethoxybenzyliden-imino oder 4-Nitrobenzyliden-imino:
durch Hydrolyse in saurem Milieu
- wenn R1 2,2,2-Trichloräthyl oder 2,2,2-Trichlor-l,l-di~
methyl-äthoxycarbonyl darstellt: durch Behandeln mit Zink in Essigsäure
- wenn R1 Acetyl, Benzoyl, Phenylacetyl, Phenoxyacetyl
oder geschütztes 5-Aminoadipoyl darstellt: nach der in der BE-PS 758 800 beschriebenen Methode
030049/0825
- wenn R. Trimethylsilyläthoxycarbonyl darstellt: nach der
von H. Gerlach, HeIv. Chim. Acta 60 (8), 3039 (1977) beschriebenen
Methode,
- wenn R^ p-Nitrobenzyloxycarbonyl darstellt: durch Hydrogenolyse
in Anwesenheit von Palladium.
III. Erfindungsgemäß können die Verbindungen der allgemeinen Formel
I [worin R^ und η wie vorstehend definiert sind, R. einen
Rest der allgemeinen Formel II, wie vorstehend definiert ist, oder wie vorstehend unter b), mit der Ausnahme von Wasserstoff,
definiert ist, und R2 die entsprechenden Bedeutungen
aufweist], hergestellt werden durch Einv/irken einer durch die allgemeine Formel
R„OH (XXX)
dargestellten Säure, worin R^ wie vorstehend definiert ist,
oder eines reaktiven Derivats dieser Säure auf eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R. ein Wasserstoffatom
darstellt, oder gegebenenfalls auf ein Gemisch der Isomeren dieser Verbindung, worauf gegebenenfalls die Reduktion des
erhaltenen Oxids und gegebenenfalls die Entfernung von Schutzgruppen folgt.
Man arbeitet in Analogie zur vorstehend für die Erzielung einer Verbindung der allgemeinen Formel XXII, ausgehend von
Verbindungen der allgemeinen Formeln XXIV und XXV beschriebenen Verfahrensweise oder nach den in der US-PS 4 065 620
beschriebenen Methoden.
Gegebenenfalls können die Reduktion des Oxids sowie die Entfernung
der Schutzgruppen von der Aminfunktion und der
0300A9/0825
Säurefunktion unter den zur Erzielung der Verbindung der allgemeinen Formel I, ausgehend von einer Verbindung der
allgemeinen Formel XVI beschriebenen Bedingungen, bewirkt werden.
IV. Erfindungsgemäß können die Verbindungen der allgemeinen
Formel j I, worin η = 1, hergestellt werden durch Oxidation
der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I,
worin η = 0.
Die Oxidation kann nach jeder bekannten Methode durchgeführt werden, die den Rest des Moleküls nicht verändert,
insbesondere durch Anwendung der in der DE-PS 26 37 176 beschriebenen Methode.
V. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R-, und η
wie vorstehend definiert sind, R. wie vorstehend unter a)
definiert ist, und Rp ein Rest der allgemeinen Formel V ist,
kann hergestellt werden durch Verestern der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R2 ein Wasserstoffatom
ist, nacn jeder zur Herstellung eines Esters, ausgehend von einer Säure, ohne den Rest des Moleküls anzugreifen,
bekannten bzw. üblichen Methode.
Man arbeitet im allgemeinen durch Einwirken eines Alkalisalzes oder tertiären Aminsalzes der Verbindung der allgemeinen
Formel I auf ein Halogenid der allgemeinen Formel XXIX, unter den vorstehend für die Herstellung von Verbindungen
der allgemeinen Formel XXII oder XXIV, worin Rp ein Rest
der allgemeinen Formel V ist, beschriebenen Bedingungen.
VI. Erfindungsgemäß können die Verbindungen der allgemeinen
Formel I, worin R^ einen Rest der allgemeinen Formel II
030049/0825 BAD ORIGINAL
(worin R4 wie vorstehend mit Ausnahme von Chloracetyl oder
Trichloracetyl definiert ist, und R5 wie vorstehend mit
Ausnahme eines Vinylrests definiert ist) auch hergestellt werden durch Einwirkung eines Thioharnstoffs der allgemeinen
Formel
R4 - NH - CS -
(XXXI)
worin R4 wie vorstehend definiert ist,auf eine Verbindung
oder ein Isomerengemisch der Verbindung der allgemeinen Formel
(XXXII)
- CH = CH -
R3
COO
worin R- wie vorstehend unter a) definiert ist und R_ und
η wie vorstehend definiert sind, R1- wie vorstehend definiert
ist und-Hai ein Chlor- oder Bromatom darstellt, gefolgt
von gegebenenfalls der Reduktion des erhaltenen Oxids (wenn η = 1) und gegebenenfalls Enterfernung von Schutzgruppen.
Man arbeitet im allgemeinen in einem wässrigen, organischen oder wässrig-organischen Medium, beispielsweise in Lösungsmitteln
oder Lösungsmittelgemischen, wie Alkoholen (Methanol, Äthanol), Ketonen (Aceton), chlorierten Lösungsmitteln
(Chloroform, Äthylenchlorid), Nitrilen (Acetonitril), Amiden (Dimethylformamid, Dimethylacetamid), Äthern (Tetrahydro-
030049/0825
furan, Dioxan), Estern (Äthylacetat) oder Säuren (Essigsäure, Ameisensäure) in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base,
wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, den Carbonate^, den sauren Carbonaten von Alkalimetallen, den Salzen von Carbonsäuren
und Alkalimetallen (Natriumformiat, Natriumacetat} oder den tertiären Aminen (Triäthylamin, Trimethylamin oder
Pyridin) bei einer Temperatur von -30 bis 600C).
Arbeitet man in Anwesenheit einer Base, so isoliert man je nach deren Natur und der eingebrachten Menge das Zwischenprodukt
der allgemeinen Formel
■ NH ^
Il - .
-CH = CH - R-
COOR2
(worin R~, R^ und η wie vorstehend definiert sind und R-
und Rr wie vorstehend definiert sind) oder auch nicht, das
anschließend in saurem Milieu cyclisiert werden kann.
Die Reduktion des Sulfoxids und die Entfernung der Schutzgruppen
erfolgen unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXXII, worin
R5 ein Alkyl- oder Cyanomethylrest ist, können hergestellt
werden durch Einwirkung eines Säurehalogenids der allgemeinen Formel
Hal - CH CO - C - CO Hal«
Ü (XXXIV)
R5 * .
030049/0825
(worin Hal und Hal' Chlor- oder Bromatome sind und R5 ein Alkyl-
oder Cyanomethylrest ist) auf ein 7-Amino-cephalosporin der allgemeinen Formel I, worin Rp die vorstehend unter a) angegebene
Bedeutung aufweist und anschließend - evtl. Reduktion des erhaltenen Sulfoxids (wenn η = 1) und
- evtl. Enfernung der Schutzgruppen.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in wässrig-organischem Medium,
beispielsweise Wasser, Äther (Tetrahydrofuran, Dioxan), Wasser-Keton (Aceton) oder Wasser-chloriertes Lösungsmittel
(Chloroform, Mothylenchlorid) in Anwesenheit eines alkalischen Kondensationsmittels, wie eines Alkalibicarbonats (beispielsweise
Natriumbicarbonat) bei einer Temperatur von -40 bis +400C.
Es ist auch möglich, in Analogie zu der in der FR-Patentanmeldung
2 399 418 beschriebenen Methode zu arbeiten.
"Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXXIV können hergestellt
werden durch Halogenieren einer Verbindung der allgemeinen Formel
CH, CO-C-CO Hai'
3 JT (XXXV)
worin R,- und Hai1 wie vorstehend definiert ^ind, nach jeder an
sich bekannten Methode zur Herstellung von Halogenderivaten, die den Rest des Moleküls nicht verändert.
Will man eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXIV erhalten, worin Hai ein Bromatom darstellt, so läßt man Brom in Anwesenheit
eines Katalysators, entweder eines sauren Katalysators, wie Eromv/asser stoff säure, Chlorwasserstoff säure, die Sulfonsäuren
030049/0825
(Methansulfonsäure, wasserfreie p-Toluolsulfonsäure oder Benzolsulfonsäure)
oder in Anwesenheit von Ultraviolettlicht reagieren.
Will man "eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXIV erhalten, worin Hai ein Chloratom ist, so läßt man Chlor in Anwesenheit
eines Katalysators, wie vorstehend beschrieben, oder Chlorsulf onylchlorid einwirken.
Die Halogenierung erfolgt in einem organischen Lösungsmittel, wie einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Methylenchlorid,
Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichloräthan oder
Trichloräthan) oder einem Äther (beispielsweise Äthyläther oder Dioxan) oder in einem Gemisch dieser Lösungsmittel, bei
einer Temperatur von -400C bid zur Rückflußtemperatur des
Reaktionsgemischs.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXXV können hergestellt werden, ausgehend von entsprechenden Estern nach der in der
FR-Patentanmeldung 2 414 508 beschriebenen Methode.
Die Ester können selbst hergestellt werden durch Anwendung
der von R. Bucourt et al., Tetrahedron, 34, 2233 (1978) beschriebenen Methode.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXXII, worin R,- ein
Wasserstoffatom -ist, können hergestellt werden durch Nitrosieren
einer Verbindung der allgemeinen Formel
-CH=CH-R,
030049/0825
worin Rp, R,, Hal und η wie vorstehend definiert sind, in Analogie
zur in der FR-Patentanmeldung 2 399 418 beschriebenen
Methode und anschließend gegebenenfalls Reduktion des 5ulfoxids und Entfernen der Schutzgruppen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXXII, worin R5 eine
Schutzgruppe ist, können hergestellt werden durch Schutz des Oxims einer Verbindung der allgemeinen Formel XXXII, worin R5
ein Wasserstoffatom darstellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXXVI können hergestellt werden, ausgehend von einem 7-Amino-cephalosporin der allgemeinen"
Formel x, worin R„ die vorstehend unter a) angegebene
Bedeutung hat,
durch Einwirken einer Verbindung der allgemeinen Formel
HaI-CH2-COCH2-CO Hal (XXXVII)
worin Hai wie vorstehend definiert ist (die in situ gebildet
werden kann).wobei man unter den vorstehend für die Kondensation einer Verbindung der allgemeinen Formel XXXIV mit einer Verbindung
der allgemeinen Formel I beschriebenen Methode oder in Analogie zur Methode, die in der FR-Patentanmeldung 2 399 418
beschrieben wurde-, arbeitet.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind nützlich als Zv/ischenprodukte zur Herstellung von 3-'rhiovinyl-cephalosporinen
der allgemeinen Formel
030049/0825
COOR0
worin
- a.) das Symbol R ausgewählt ist unter folgenden Bedeutungen:
1. Alkyl, L-2-Amino-2-carboxyäthyl oder Phenyl
2. 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl, die gegebenenfalls
N-oxidiert sind
3. 2-Pyrimidinyl, 3-Pyridazinyl substituiert in 6-Stellung
(durch einen Alkyl-, Methoxy-, Amino- oder Acylaminorest) und gegebenenfalls N-oxidiert, oder Tetrazolo[4,5-b]pyridazin-6-yl
4.'5,6-Dioxo-l,4,5,G-tetrahvdro-l,2,4-triazin-3-yl, substitziert
in 4-Stellung, 1,3,4-Triazol-5-yl oder 2-Alkyloxycarbonyl-l,3,4-triazol-5-yl,
die in 1-Stellung substituiert sind:
a) durch einen Alkylrest mit 1—4 Kohlenstoffatomen, un- !
substituiert oder substituiert durch einen Alkyioxy-, j Alkylthio-, Phenyl-, Forrayl-, Carbamoyl-, Alkylcarbamoyl-, ;
Dxalkylcarbamoyl-, Acyl-, Alkyloxycarbonyl- oder 2-Thiazolidinylrest,
b) durch einen Allylrest, 2,3-Dihydroxypropyl; 1,3-Dihydroxy-2-propyl;
2-Formyl-2-hydroxyäthyl; 3-Formyloxy-2-hydroxy- j propyl; 2,3-Bis-formyloxypropyl oder 1,3-Bis-formyloxy-2-propyl,
0300A9/0825 ORIGINAL INSPECTED
c) durch einen Alkylrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen, substituiert
durch Hydroxy, Carbamoyloxy, Acyloxy (dessen Acylteil
substituiert sein kann durch einen Amino-, Alkylamino-
oder Dialkylaminorest),. Alkylsulfinyl, Alkylsulfdnyl,
Amino, Alkylamino, Dialkylamino, SuIfamino, Alkylsulfonylamino,
SuIfamoylamino, Acylamino (dessen Acylteil
gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxy, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino), Alkyloxycarbonylamino,
Ureido, Alkylureido, Dialkylureicio,
d) durch einen Rest entsprechend einer der allgemeinen Formeln
oder „ „
XR
-CH2-CHOH-CH^ α (XXXIX b)
oder
-JlIk-CH ^ (XXXIX c)
worin Alk ein Alkylenrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen
ist, Xa und Y identisch sind, und Sauerstoff oder Schwefelatome
darstellen, und R ' einen Alkylrest bedeutet, oder worin Xa und Ya gleich oder verschieden sind und
Sauerstoff- oder Schwefelatome bedeuten und die Reste R zusammen einen Alkylenrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen
bilden, und R ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-
030049/0825
rest mit 1-3 Kohlenstoffatomen darstellt,
e) durch einen Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen,
substituiert durch einen Alkylamino- oder Hydroxyiminorest,
5. l,4-Dialkyl-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-
l-Alkyl-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetranydro-l, 2, ^--triazin-3-yl,
2-Alkyl-5,6-dioxo-l,2,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl
6. l,3,4-Triazol-5-yl,
l,2,3-Triazol-5-yl oder
1-Alkyl-l,2,4-triazol-5-yl
l,2,3-Triazol-5-yl oder
1-Alkyl-l,2,4-triazol-5-yl
unsubstituiert oder substituiert in 3-Stellung durch Alkyloxycarbonyl
7. a) l,3,4-Thiadiazol-5-yl, unsubstituiert oder substituiert
durch einen Alkyl-, Trifluormethyl-, Alkyloxy-, Alkylthio-,
Hydroxyalkylthio- dessen Alkylteil 2-4 Kohlenstoff atome enthält, Alkylsulfonyl-, Hydroxy-, Hydroxyalkyl-,
Carboxy-, Carboxyal!:yl-, Amino-, Alkylcmino-, Dialkylamino-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-,
Acylamino- oder Acylaminoalkylrest,
b) l,2,4-Thiadiazol-5-yl, substituiert durch einen Alkyl-
oder Alkyloxyrest,
8. a) l,3,4-Oxadiazol-5-yl, unsubstituiert oder substituiert
durch einen Alkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Aminoalkyl-,
Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl- oder Acylaminoalkylrest,
b) 2-Oxazolyl oder 4-Alkyl-2-oxaaolyl,
9. 5-Tetrazolyl, unsubstituiert oder substituiert in !-Stellung
0300A9/0825
durch
a) einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, unsubstituiert
oder substituiert durch Alkyloxy, Sulfo, Carboxy, Formyl oder Sulfamoyl,
b) einen Alkylrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen, substituiert
durch Hydroxy, Amino, Alkylaminö, Dialkylamino, Acylamino, Carboxyalkylamino, SuIfamoy]amino, SuIfamino,
Ureido, Alkylureido oder Dialkylureido,
c) einen Alkyrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen, substituiert durch Hydroxyimino oder Alkyloxyimino,
d) einen Phenyl-, 2,3-Dihydroxypropyl-, l,3-Dihydroxy-2-propyl-;
2-Formyl-2-hydroxyäthyl-; 3-Formyloxy-2-hydroxypropyl-j
2,3-3is-formyloxypropyl- oder 1,3-Bisformyloxy-2-propylrest
oder
e) einen Rest der allgemeinen Formel XXXIXa, worin R ein Wasserstoffatom ist,oder einen Rest der allgemeinen
Formel XXXIXb,
wobei das Symbol R0^ einen Rest der allgemeirm Formel
II darstellt, worin R5 Wasserstoff oder Alkyl, Vinyl
oder Cyanomethyl ist und R4 ein Wasserstoffatom darstellt
und das Symbol R°_ ein Wasserstoffatom oder
einen Rest der allgemeinen Formel V darstellt oder
- ß)das Symbol R einen Alkyl- oder Phenylrest darstellt,
das Symbol R° wie R^ vorstehend unter b) definiert ist
und
das Symbol R° wie R2 vorstehend unter b) definiert ist.
030049/0825
-55- 3019AA5
Es versteht sich, daß in den Verbindungen der allgemeinen Formel XXXVIII der Substituent in der 3-Stellung des Bicyclooctens
die E- oder Z-Stereoisomerie auf v/eist und, falls R°^ ein Rest
der allgemeinen Formel II ist, dieser in den syn- oder antiFormen vorliegen kann. Die Verbindungen der allgemeinen Formel
XXXVIII liegen auch in der Form der Gemische dieser Isomerenformen vor.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXXVIII können hergestellt
werden, ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei man wie folgt arbeitet:
1°) Die 3-Thiovinyl-cephalosporine der allgemeinen Formel
XXXVIII, worin R wie under α und ß definiert ist, ohne einen Substituenten der allgemeinen Formel XXXIXc zu enthalten,
können hergestellt werden durch Einwirken eines Thiols der allgemeinen Formel
R-SH (XLI)
(oder eines seinerAlkali- oder Erdalkalimetallsalze), worin der Rest R [der wie vorstehend definiert ist]
geschützt ist im Zustand des Acetals (wie für die allgemeinen Formeln XXXIXa und XXXIXb definiert), wenn, man ein
Cephalosporin der allgemeinen Formel XXXVIII erhalten will, worin R einen Formyl- oder Acylalkylrest darstellt, auf
ein Derivat des Cephalosporins oder ein Gemisch der Isomeren der allgemeinen Formel I [worin R^ ein Rest der
allgemeinen Formel II wie vorstehend definiert ist und R2
die entsprechenden Bedeutungen aufweist oder R1 wie vorstehend
unter b) definiert ist und R„ die entsprechenden
Bedeutungen aufweist], gegebenenfalls gefolgt von der Re-
030049/0825
duktion des erhaltenen Oxids und der Entfernung der Schutzgruppen.
Es versteht sich, daß wenn der Rest R der Verbindung der allgemeinen Formel XL in die Reaktion eingreifen kann, es
bevorzugt ist, diese Gruppe zu schützen nach jeder an sich bekannten Methode, die den Rest des Moleküls nicht verändert
(insbesondere wenn R einen Amino-, Alkylamino-, Hydroxy- oder Carboxyrest enthält).
Wenn es sich um Amino-, Alkylamino- oder Carboxylgruppen handelt, so erfolgt der Schutz unter den vorstehend beschriebenen
Bedingungen.
Wenn es· sich um Hydroxygruppen handelt, so erfolgt der
Schutz mit den vorstehend zum Schutz des Oxims beschriebenen Resten oder in Form des cyclischen Acetals zum Schutz
der 2,3-Dihydroxypropyl- oder 1,3-Dihydroxy-2-propylreste
(beispielsweise in der Form der 2,2-Dimethyl-4-dioxolanylmethyl-
oder 2,2-Dimethyl-5-dioxolanylreste).
Es versteht sich auch, daß,wenn R5 ein Wasserstoffatom bedeutet,
es bevorzugt ist, das Oxim zu schützen (unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen).
Darüber hinaus versteht es sich, daß, falls der Rest R der Verbindung der allgemeinen Formel XL eine Hydroxygruppe
oder Sulfogruppe enthält, es bevorzugt ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel I einzusetzen, worin η = 0.
Man arbeitet im allgemeinen in Anwesenheit einer Base, wie eines Pyridins oder einer tertiären organischen Base der
allgemeinen Formel XVII.
Man verwendet beispielsweise Diisopropyläthylamin oder Diäthylphenylamin.
0300A9/0825
Die Anwesenheit einer derartigen Base ist nicht notwendig, wenn man ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz des Thiols
der allgemeinen Formel XL einwirken läßt.
Die Reaktion erfolgt vorteilhaft in einem organischen Lösungsmittel,
wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, oder Acetonitril oder in einem Gemisch der vorstehend genannten
Lösungsmittel.
Es ist auch möglich, in Anwesenheit von Alkalibicarbonat in einem Lösungsmittel, wie vorstehend beschrieben, zu arbeiten,
gegebenenfalls in Anwesenheit von Wasser.
Man arbeitet bei einer Temperatur von -200C bis zur Rückflußtemperatur
des Reaktionsgemischs, wobei die gewählte
Temperatur mit dem verwendeten Thiol variiert. In gleicher Weise kann mit dem verwendeten Thiol die Reaktionsdauer
von 5 Minuten bis 48 h variieren.
Gegebenenfalls arbeitet man unter Stickstoff.
Vorzugsweise setzt man, wenn man ein 3-Bicycloocten der
allgemeinen Formel I verwenden will, worin R1 einen Rest
der allgemeinen Formel II darstellt, ein derartiges Produkt ein, für das R~ von Wasserstoff verschieden ist.
Die Entfernung der Schutzgruppe von R kann unabhängig vor oder nach der Reduktion des Oxids, vor, gleichzeitig oder
nach der Entfernung der anderen Schutzgruppen erfolgen.
Die Reduktion des Oxids und die Entfernung der Schutzgruppen
erfolgen nach den vorstehend beschriebenen Methoden.
Wenn die Dihydroxypr-opylreste in der Form der cyclischen
Acetale geschützt sind, so erfolgt die Entfernung der Schutzgruppsn durch Acidolyse (Trifluoressigsäure, wässrige
030049/0825
oder nicht wässrige Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure).
Will man wässrige oder nicht wässrige Ameisensäure verwenden, so kann die Freisetzung der im Zustand des cyclischen Acetals
geschützten Hydroxylgruppen zumindest teilweise zu den entsprechenden Ameisensäuremono- oder -diestern führen, die
gegebenenfalls durch Chromatographie getrennt v/erden können.
Die Abspaltung der Gruppen der allgemeinen Formel XXXIXa und XXXIXb (wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel
XXXVIII erhalten will, worin R einen Formyl- oder Acylalkylrest darstellt) erfolgt
- in Anwesenheit einer Sulfonsäure (3. B. Methansulfonsäure
oder p-Toluolsulfonsäure) in einem organischen Lösungsmittel
(beispielsweise Acetonitril oder Aceton), gegebenenfalls in
Anwesenheit von V/asser und gegebenenfalls in Anwesenheit eines acetalisierbaren Reagens, wie Aceton, Glyoxylsäure,
Benzaldehyd oder Benztraubensäure, bei einer Temperatur von 20 C bis zurRückflußtemperatur des Reaktionsgemischs,
- oder, falls R einen 5,6-Dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-ylrest
darstellt, durch Einwirken von wässriger Ameisensäure (die vorzugsweise weniger als 10 % V/asser enthält)
entweder in Anwesenheit oder Abwesenheit von Siliciumdioxid, oder durch Umacetalisieren in Anwesenheit eines
acetalisierbaren Reagens, wie vorstehend definiert.
Die Thiole der allgemeinen Formel XL (die in Form ihres
Tautomeren eingesetzt werden können) können hergestellt werden durch Anwendung einer der folgenden Methoden, je
nach der Bedeutung des Rests R:
- wenn R einen 3-Pyridylrest darstellt: nach der Methode
von H. M. Wüst und E. H. Sakal,.J. Am. Chem. Soc, 73,
1210 (1951)
Q3Q049/0825
- wenn 1R einen l-Oxid-3-pyridylrest darstellt: nach der
Methode von B. Blank et al., J. Med. Chem 17, 1065 (1974)
- wenn R einen l-Oxid-4-pyridylrest darstellt: nach der
Methode von R. A. Y. Jones et al., J. Chem. Soc. 2937 (1960)
- wenn R einen 3-Pyridazinylrest, substituiert durch Alkyl
oder Methoxy und gegebenenfalls N-oxidiert darstellt: nö~h
der Methode der BE-PS 787 635
- wenn R einen 3-Pyridazinylrest, substituiert durch Amino und gegebenenfalls N-oxidiert,darstellt: nach der Methode
der BE-PS 579 291
der BE-PS 579 291
- wenn R einen 3-Pyridazinylrest, substituiert durch Acylamino und gegebenenfalls N-oxidiert, darstellt: durch Anwendung
der Methoden von M. Kumagai und M. Bando, Nippon
Kagaku Zasshi, 84 995 (1963) und T. Horie und T. Ueda, Chem. Pharm. Bull., 11, 114 (1963)
Kagaku Zasshi, 84 995 (1963) und T. Horie und T. Ueda, Chem. Pharm. Bull., 11, 114 (1963)
- wenn R ein Tetrazolo[4.5-b]pyridazin-6-yl-rest ist: n=>.ch
der in der BE-PS 804 251 beschriebenen Methode
- wenn R ein 5,6-Dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl-rest,
substituiert in der 4-Stellung, oder ein 2-Alkyloxycarbonyl-1.,
3,4-triazol-5-yl-rest, substituiert in der
!-Stellung, durch einen Rest R ist, ausgewählt aus:
!-Stellung, durch einen Rest R ist, ausgewählt aus:
a) einem Allyl-, Alkylrest (1-4 Kohlenstoffatome, gegebenenfalls
selbst substituiert durch einen Alkyloxy-,
Alkylthio-, Phenyl-, Carbamoyl-, Alkylcarbamoyl-, Dialkylcarbamoyl-, Acyl-, Alkyloxycarbonyl- oder 2-Thiazolidinylrest),
Alkylthio-, Phenyl-, Carbamoyl-, Alkylcarbamoyl-, Dialkylcarbamoyl-, Acyl-, Alkyloxycarbonyl- oder 2-Thiazolidinylrest),
b) einem 2,3-Dihydroxypropylrest oder l,3-Dihydroxy-2-propyl-
030049/0825
rest, gegebenenfalls geschützt in der Form des cyclischen Acetals,
c) einem Alkylrest £2 - 4 Kohlenstoffatome, der selbst
substituiert durch Hydroxy, Carbamoyloxy, Dialkylamino, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonylamino,
sulfaroylamino, Acylamino (gegebenenfalls substituiert)
Alkyloxycarbonylamino, Ureido, Alkylureido, Dialkylureido
d) einem Rest der allgemeinen Formel XXXIXa oder XXXIX b,
e) einem Hydroxyiminoalkyl- oder Aikyloxyiminoalkylrest:
durch Einwirken eines Alkyloxalats auf ein Thiosemicarbazid der allgemeinen Formel
R NH CS NH-NH2 (XLI)
(worin R wie vorstehend definiert ist) in Anwesenheit eines Alkalialkoholats, beispielsweise Matriumäthylat
oder Natriummethylat oder Kalium-t-butylat, durch Anwendung
der Methode von M. Pesson und M. Antoine, Bull. Soc. Chim. France (1970) 1590.
Es ist nicht unbedingt notwendig, das erhaltene Produkt zu reinigen (noch die geschützten Reste freizusetzen;, um es
zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel XXXVIII einzusetzen.
Das Thiosemicarbasid der allgemeinen Formel XLI kann herge
stellt werden nach einer der Methoden, beschrieben von K. A. Jensen et al., Acta Chim. Scand., 22, 1 (1968) oder
durch Anwendung der Methode von Y. Kazarov und J. Y.
0300A9/0825
Potovskij, Doklady Acad. Nauk, SSSR 134, 824 (1966), wobei
es sich versteht, daß, falls R ' einen Aminorest enthält,
dieser geschützt ist.
Der Schutz des Aminorests und die Entferung der Schutzgruppe
erfolgen nach üblichen Methoden, die den Rest des Moleküls nicht verändern. Man verwendet insbesondere die
t—Butoxycarbony!gruppe, die durch saure Hydrolyse entfernt werden kann.
t—Butoxycarbony!gruppe, die durch saure Hydrolyse entfernt werden kann.
- Wenn R ein l,3,4-Triazol-5-yl-rest, substituiert in
1-Stellung dur»_h einen Alkylrest, Allylrest oder Alkyloxyalkylrest,
1-Stellung dur»_h einen Alkylrest, Allylrest oder Alkyloxyalkylrest,
durch einen Alkylrest (1—4 Kohlenstoffatome), der selbst,
wie vorstehend unter a) beschrieben, substituiert ist (mit Ausnahme des 2-Thiazolidinylrests)
durch einen Rest, wie vorstehend unter c) definiert, oder
durch einen Alkyloxyiminoalkylrest ist:
unter Anwendung einer der Methoden, beschrieben von M. Pesson und M. Antoine, Bull. Soc. Chim. France 1590 (1970);
- wenn R ein 1,3,4-Triazol -5-yl-rest, substituiert in
1-Stellung durch 2-Thiazolidinylalkyl oder Hydroxyaminoalkyl ist:
1-Stellung durch 2-Thiazolidinylalkyl oder Hydroxyaminoalkyl ist:
durch Einwirken von Cysteamin oder Hydroxylamin auf ein
l-Dialkyloxy-alkyl-5-mercapto-l,3,4-triazol, das erhalten werden kann durch Anwendung der Methode vom M. Kanaoka,
J. Pharm. Soc. Japan, 75, 1149 (1955), ausgehend von einem 4-Dialkyloxyalkyl-thiosemicarbazid;
l-Dialkyloxy-alkyl-5-mercapto-l,3,4-triazol, das erhalten werden kann durch Anwendung der Methode vom M. Kanaoka,
J. Pharm. Soc. Japan, 75, 1149 (1955), ausgehend von einem 4-Dialkyloxyalkyl-thiosemicarbazid;
- wenn R ein l,3,4-Triazol-5-yl-resc"., substituiert in
030049/0825
3019U5
l-Stellung durch 2,3-Dihydroxypropyl oder l,3-Dihydroxy-2-propyl
(die gegebenenfalls in der Form des cyclischen Acetals geschützt sind) darstellt oder einen Rest dar allgemeinen
Formel XXXIXa oder XXXIXb bedeutet, durch Anv/endung der von M. Kanaoka, J. Pharm. Soc. Japan, 75, 1149 (1955)
beschriebenen Methode);
- wenn R ein 5,6-Dioxo-l,4,5,6-totrahydro-l,2,4-triazin-3-ylrest,
substituiert in 4-Stellung, oder ein 2-Alkyloxycarbonyl-l,3,4-triazol-5-yl-rest
oder l,3,4-Triazol-5-yl-rest, die in 1-Steilung substituiert sind durch Acyloxyalkyl (das
gegebenenfalls substituiert ist): durch Acylierung des 5^ 6-Dioxo-4-hydroxyalkyl-3-mercapto-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazins,
des 2—Alkyloxycarbonyl-l-hydroxyalkyl-5—mercapto-1,3,4-triazols
bzw. des l-Hydroxyalkyl-S-mercapto-ljS^-
triazols, dessen Mercaptorest vorher geschützt wur^.e (beispielsweise
nach C. G. Kruse et al., Tet. Lett. 1725 (1976) nach jeglicher Methode, die bekannt bzw. üblich ist zur
Acylierung eines Alkohols, ohne den Rest des Moleküls anzugreifen, und anschließende Freisetzung der Mercaptogruppe
in saurem Milieu;
- wenn R ein 5,6-Dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl-rest,
substituiert in 4-Stellung, oder ein 2-Alkyloxycarbonyl-l,3,4~triazol-5~yl-
oder l,3,4-Triasol-5-yl-rest, die in l-Stellung substituiert sind durch Aminoalkyl oder
Alkylaminoalkyl ist:
durch Freisetzen der Aminfunktion des entsprechenden Produkts,
das durch eine t-Butoxycarbonylgruppe geschützt ist;
- wenn R ein 5,6-Dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl-rest,
substituiert in 4-Stellung, ein 2-Alkyloxycarbonyll,3,4-triazol-5-yl-
oder l,3,4-Triazol-5-yl-rest, die in l-Stellung durch Sulfoaminoalkyl substituiert sind, ist:
ausgehend von einer entsprechenden Verbindung, substituiert
030049/0825
durch einen t~Butoxycarbonylaminoalkylrest in Analogie zur Methode, beschrieben in der BE-PS 847 237
- wenn R ein l,4-Dialkyl-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl-
oder l-Alkyl-5,6-dioxo-l,4, 5, e-tetrahydro-l^^-triazin-S-yl-rest
ist, nach der in der BE-PS 830 455 beschriebenen Methode;
- wenn R ein 2-Alkyl-5,6-dioxo-l,2,5,6-tetrahydro-l,2,4~
triazin-3-yl-rest oder ein l-Alkyl-3-alkyloxycarbonyl-l,2,4-triazol-5-yl-rest
ist, nach der Methode von M. Pesson und
M. Antoine, C. R. Acad. Sei., Ser. C. 267, 25, 1726 (1968);
- wenn R ein 1,2,3-Triazol-5-yl-rest ist:
nach der Methode, beschrieben in der FR-Patentanmeldung
2 215 942;
- wenn R ein l,3,4-Triazol-5-yl-rest ist:
nach der Methode von M. Kanaokc, J. Pharm. Soc. Jap. 75,
1149 (1955);
- wenn R ein 1,3,<T-Thiadiazol-5-yl-rest, gegebenenfalls
substituiert durch Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino oder Acylamino ist:
nach den in der BE-PS 830 821 beschriebenen Methoden;
- wenn R ein !,S^-Thiadiazol-S-yl-rest, substituiert durch
Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl oder Dialkylaminoalkyl
ist:
nach der in der DE-OS 24 46 254 beschriebenen Methode;.
- wenn R ein l,3,4-Thiadiazol-5-yl-rest, substituiert durch einen Carboxyalkylrest ist: durch Anwendung der Methode der
DE-OS 19 53 861;
- wenn R ein l,3,4-Thiadiazol-5-yl-rest, substituiert durch
einen Trifluormethylrest ist: nach der in der DE-PS 21 62
0300A9/0825
beschriebenen Methode;
- wenn R ein l,3,4-Thiadiazol-5-yl-rest, substituiert durch
einen Carboxyrest, ist: nach der Methode der JA-Patentanmeldung 77 48 666;
- wenn R ein 1,3,4-Thiadiazol-5-yl-rest t substituiert durch
einen Acylaminoalkylrest ist: nach der Methode der JA-Patentanmeldung 76 80 857;
- wenn R ein 1,3,4-Thiadiazol-5-yl—rest, substituiert durch
einen Hydroxyalkylthiorest ist, durch Anwendung der Methode von G. Nanuini, Arz. Forsch. 27 (2), 343 (1977);
- wenn R ein 1,2,4-Thiadiacol-5-yl-rest, substituiert durch
Alkyl oder Alkyloxy ist: nach der Methode der DE-OS
28 06 226 oder nach Chem. Ber. 90, 184 C1957),
- wenn R ein 1,3,4-Oxadiazol—5-yl-rest, wie in der Definition
der allgemeinen Formel XXXVIIl unter 8 a) beschrieben, ist: durch Anwendung der Methode von E. Hoggarth, J. Chem.
Soc. 4811 (1952)
- wenn R ein 2-Oxazolyl- oder 4-Alkyl-2-oxazolylrest ist:
nach der Methode von C. Bradsher, J. Org. Chem. 32, 2079 (1967)
- wenn R ein 5-Tetrasolylrest, gegebenenfalls substituiert
in 1-Stellung durch Alkyl, Hydroxylakyl oder Phenyl ist:
nach den in der BE-PS 830 821 beschriebenen Methoden
- wenn R ein 5-Tetrazolylrest, substituiert in !-Stellung
durch Alkyloxyalkyl ist: durch Addition von Natriumazid an
ein Isothiocyanatoalkyloxyalkyl, wobei man in einem organischen Lösungsmittel arbeitet, wie Äthanol, bei der Rückflußtemperatur
des Reaktionsgemischs.
0300A9/0825
Das Isothiocyanafcoalkyloxyalkyl kann hergestellt werden
nach der Methode von E. Schmidt et al·, Chem. Ber. 73 286 (1940).
nach der Methode von E. Schmidt et al·, Chem. Ber. 73 286 (1940).
- Wenn R ein 5-Tetrazolylrest, substituiert in !-Stellung
durch einen Carboxyalkylrest ist: nach der Methode der BE-PS 858 112;
- wenn R ein 5-Tetrazolylrest, substituier'- in 1-Stellung
durch einen Sulfoalkylrest ist: nach der Methode der BE-PS
856 498 oder von D. A. Berges et al., J. Het. Chem. 15,
(1978);
- wenn R ein 5-Tetrazolylrest, substituiert in 1-Stellung durch einen Aminolalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkylrest,
ist, nach der Methode der DE-OS 27 38 711;
- wenn R ein 5-Tetrazolylrest, substituiert in 1-Stellung durch einen SuIfamoylalkyl-, Sulfamoylaminoalkyl- oder
SuIfaminoalkylrest, ist: nach der BE-PS 856 636;
SuIfaminoalkylrest, ist: nach der BE-PS 856 636;
- wenn R ein 5-Tetrazolylrest, substituiere durch Ciinen
Acylaminoalkyl- oder 1,3,4-Thiadiazol-5-yl-rest, substituiert durch Hydroxy, ist: nach der US-PS 4 117 123;
Acylaminoalkyl- oder 1,3,4-Thiadiazol-5-yl-rest, substituiert durch Hydroxy, ist: nach der US-PS 4 117 123;
- v/enn R ein 5-Tetrazolylrest, substituiert in 1-Stellung
durch einen Ureidoalkyl-, Alkylureidoalkyl-, oder Dialkylureidoalkylrest,
ist: ausgehend von einer entsprechenden
Verbindung, substituiert durch Aminoalkyl (deren Mercaptorest vorher geschützt wurde) durch Behandeln mit Alkaliisothiocyanat, mit einem Alkylisocyanat oder mit einem
Dialkylcarbamoylhalogenid und anschließende Freisetzung der Mercaptogruppe unter den in der BE-PS 847 237 beschriebenen Bedingungen;
Verbindung, substituiert durch Aminoalkyl (deren Mercaptorest vorher geschützt wurde) durch Behandeln mit Alkaliisothiocyanat, mit einem Alkylisocyanat oder mit einem
Dialkylcarbamoylhalogenid und anschließende Freisetzung der Mercaptogruppe unter den in der BE-PS 847 237 beschriebenen Bedingungen;
- wenn R ein 5-Tetrazolylrest, substituiert in 1-Stellung
030049/0825
durch einen Carboxyalkylaminoalkylrest ist: nach der DE-OS
27 15 597;
- wenn R ein 5-Tetrazolyl-rest, substituiert in !-Stellung
durch einen 2,3-Dihydroxypropylrest, ist: nach der US—PS
4 064 242;
- wenn R ein 5-Tetrazolylrest, substituiert in !-Stellung
durch einen !,3-Dihydroxy-2—propylrest ist: durch Addition
von Natriumazid an ein 2,2-Dimethyl-l,3-dixolan-5-yl-isothiocyanat
(gefolgt gegebenenfalls von der Freisetzung der Hydroxylgruppen);
- v/enn R ein 5-Tetrazolylrest, substituiert in !—Stellung
durch einen Rest der allgemeinen' Formel XXXlX a, wie in der
Definition für die allgemeine Formel XXXVIlI unter 9 e) beschrieben, oder der allgemeinen Formel XXXIX b) oder ein
Rest, wie vorstehend unter 9c) für die allgemeine Formel XXXVIII beschrieben, ist: durch Einwirken von Natriumazid
auf das entsprechende Isothiocyanat in Analogie zur Methode von R. E. Orth, J. Pharm. Sei. 52 C9), 909 (!963), wobei es
sich versteht, daß, falls R einen Hydroxy- oder Hydroxyiminoalkylrest
enthält, der Alkohol oder das Oxim gegebenenfalls geschützt sind, beispielsweise durch eine Tetrahydropyranylgruppe.
11°) Die 3-ThiovinylT-cephalosporine der allgemeinen Formel XXXVIII,
worin R keinen ^ubstituenten der allgemeinen Formel XXXIX c
enthält, können auch hergestellt werden in folgender Weise:
Man läßt ein Thiol der allgemeinen Formel XL ( oder eines
seiner Alkali- oder Erdalkalimetallsalze) auf eine Verbindung oder ein Isomerengemisch der Verbindung der allgemeinen
Formel I [wie unter II definiert für die Herstellung der · Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R^, ein Wasser-
030049/0825
Stoffatom ist oder worin R1 ein Wasserstoffatom ist und R?
die entsprechende Bedeutung aufweist] und anschließend gegebenenfalls Reduktion des erhaltenen Sulfoxide (wenn η = 1)
und gegebenenfalls Entfernung der Schutzgruppen von R zur
Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
. Τ- ■
s ■
1 j I (XLII )
o4 -N J-CH=CH-SR .
COOR2
worin η wie vorstehend definiert ist und R- und R- wie vorstehend
unter II definiert sind und R die entsprechenden Bedeutungen aufweist.
Die Reaktion erfolgt unter den vorstehend für die Erzielung einer Verbindung der allgemeinen Formel XXXVIII, ausgehend
von einer Verbindung der allgemeinen Formel I und einem Thiol der allgemeinen Formel XL beschriebenen Bedingungen.
Es versteht sich, daß der Rest R des Thiols (gegebenenfalls)
geschützt ist, wie vorstehend beschrieben, und die Entfernung der Schutzgruppen kann unter den gleichen Bedingungen,
wie vorstehend beschrieben, durchgeführt werden. Jedoch ist es bevorzugt, die Schutzgruppen bis zur Erzielung der Verbindung
der allgemeinen Formel XXXVIII beizubehalten.
Man stellt eine Verbindung der allgemeinen Formel
030049/0825
τ»
I (XLin)
O=' N J-CH=CH-SR. .
COO
worin R, Rp und η wie vorstehend definiert sind, her durch
Entfernen des Rests R, aus einer Verbindung der allgemeinen formel XLII, worin R^ vom Wasserstoffatom unterschiedlich ist,
oder gegebenenfalls gleichzeitige Entfernung der Schutzgruppen
R^ und Rp aus dieser Verbindung.
Mail arbeitet unter den vorstehend für die Herstellung einer
Verbindung der allgemeinen Formel I angegebenen Bedingungen, worin R1 ein Wasserstoffatom ist.
Man stellt dann das 3-Thiovinyl-cephalosporin der.allgemeinen
Formel XXXVIII, worin R, R°^ und R°„ wie vorstehend definiert
sind, her durch Acylieren eines 7-Amino-cephalo^porins
der allgemeinen Formel XLIII mittels einer Säure, die dargestellt wird durch die allgemeine Formel
R°1 - OH (XLIV)
[worin R ^1 das wie vorstehend definiert ist, gegebenenfalls
geschützt ist, wenn es sich um Reste handelt, die in die
Reaktion eingreifen können] oder mittels eines reaktiven
Derivats dieser Säure unter den vorstehend für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel XXIII beschriebenen Bedingungen, worauf man das erhaltene Oxid,
(wenn η = 1) reduziert und die Schutzgruppen entfernt.
Reaktion eingreifen können] oder mittels eines reaktiven
Derivats dieser Säure unter den vorstehend für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel XXIII beschriebenen Bedingungen, worauf man das erhaltene Oxid,
(wenn η = 1) reduziert und die Schutzgruppen entfernt.
030049/0825
Es versteht sich, daß, falls
- die Amino- oder Alky!aminogruppen, die in bestimmten Resten
R vorliegen, geschützt sein müssen, und daß
- die Carboxyl-, Hydroxy-, Formyl- oder Acylalkylreste, die in den Rosten R enthalten sind, geschützt sein können.
Der Schutz und die Entfernung der Schutzgruppen erfolgt unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen.
Die Reduktion des Oxids und die Entfernung der anderen Schutzgruppen erfolgen unter den vorstehend beschriebenen
Bedingungen.
Es versteht sich auch, daß·, falls R einen Hydroxyl-, Sulfo-,
Sulfonyl- oder Sulfinylrest enthält, man vorzugsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel XLIII einsetzt, worin
η = 0.
111°) Die 3-Thiovinylcephalosporine der allgemeinen Formel
XXXVIII, worin R keinen Substituenten der allgemeinen Formel XXXIXc enthält, können auch hergestellt v/erden durch
Einwirken eines Thiolesters der allgemeinen Formel
R'a - SR (XLV)
worin R1^ entweder einen Rest der allgemeinen Formel II darstellt
oder, wie R. unter b) definiert ist, und R wie vorstehend
definiert ist [wobei es sich versteht, daß, falls er einen Amino- oder Allcylaminorest enthält, dieser geschützt
ist; falls er einen Hydroxyl- oder Carboxylsubstituenten enthält, dieser frei oder geschützt ist, und falls
030049/0825
BAD ORIGINAL
BAD ORIGINAL
er einen Formyl- oder Acylalkylrest enthält, dieser geschützt
ist im Zustand des Acetals der allgemeinen Formel XXXIX a oder XXXIXb] auf ein 7-Amino-cephalosporin der alicemeinen
Formel I, worin R1 ein Wasserstoffatom ist und R~ die. entsprechende
Definition aufweist, gefolgt von der Reduktion des erhaltenen Sulfoxids, wenn η = 1, und gegebenenfalls
Entfernung der Schutzgruppen.
Es versteht sich auch, daß die Reste R1-,, »Ήβ eine Gruppe
enthalten, die in die Reaktion eingreifen kann, vorher geschützt werden. In gleicher Weise gilt dies für das Oxim,
wenn R1,. einen Rest der allgemeinen Formel II darstellt,
worin R5 ein Wasserstoffatom ist.
Es ist auch bevorzugt, eines Verbindung einzusetzen, worin
R' keinen halogenierten Substituenten enthält.
In gleicher Weise, wie für die vorstehend beschriebenen Verfahren ist es, wenn R einen Hydroxy-, SuIfο-, SuIfiryl-
oder SuIfonylsubstituenten enthält, bevorzugt, eine Verbindung der allgemeinen Formel I einzusetzen, worin η = 0.
Der Schutz und die Entfernung der Schutzgruppen erfolgt unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen.
DiG Reaktion des Thiolesters mit dem 7-Amino-cephalosporin
der allgemeinen Formel I erfolgt im allgemeinen in Anwesenheit eines Säureakzeptors, wie einer organischen Base, insbesondere
in Anwesenheit sines Pyridins oder einer tertiären organischen Base der allgemeinen Formel XVII, insbesondere
Triäthylamin, Ν,Ν-Diisopropyl-N-äthylamin, Diäthyiphenylamin
oder N-Methylmorpholin.
Die Reaktion erfolgt vorteilhaft in einem organischen Lösungsmittel,
wie einem Amid (beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylacehamid), einem Äther (beispielsv/eise Tetrahydro-
030049/0825 BAD ORIGINAL
furan, Dioxan), einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid), einem Keton (beispielsweise
Aceton), oder einem ivitril (beispielsweise Acetonitril), oder auch in einem Gemisch dieser Lösungsmittel. Es ist auch
möglich, in Anwesenheit eines Alkalibicarbonats in einem der vorstehend genannten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Anwesenheit
von Wasser, zu arbeite-..
Man arbeitet bei einer Temperatur von -?0°C bis zur Rückflußtemperatur
des Reaktionsgemischs. Die Reaktion erfolgt gegebenenfalls
unter Stickstoff.
Die Reduktion des S-Oxids erfolgt unter den vorstehend genannten
Bedingungen.
Die Thiolester der allgemeinen Formel XLV können hergestellt
werden durch Einwirken einer Säure oder eines reaktiven Derivats einer Säure der allgemeinen Formel
R^0H (XLIV a)
auf ein Thiol der allgemeinen Formel XL (oder ein Alkalioder
Erdalkalimetallsalz des Thiols) gefolgt gegebenenfalls
von der Entfernung von Schutzgruppen.
In der allgemeinen Formel XLIV a bedeutet R1^ einen Rest
der allgemeinen Formel II, worin R^ und R1- von Wasserstoff
unterschiedlich sind, oder worin FL wie R1 unter b) definiert:
ist.
Es versteht sich, daß die Amino- oder Alkylaminosubstituenten von R1^ und R geschützt sind und dass die Hydroxy- oder
Carboxylsubstituenten frei oder geschützt sind.
030049/0825 BAD ORIGINAL
Es versteht sich auch, daß der Rest R im Zustand des Acetals
geschützt ist, wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXVIII herstellen wilι, worin R einen Formyl- oder
Acylalkylrest darstellt.
Man arbeitet unter den vorstehend für die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel XXII, ausgehend von einer
Verbindung der allgemeinen Formel XXIV und einem reaktiven Ester der allgemeinen Formel XXVI beschriebenen Bedingungen.
Will man eine Verbindung erhalten, worin R einen Carboxylrest oder Sulforest enthält, so ist es bevorzugt, ein reaktives
Derivat der Säure R' ,,OH auf das entsprechende Thiol
einwirken su lassen.
Will man einen'Thiolester herstellen, für den R1^ ein Rest
der allgemeinen Formel II, wie für R° definiert ist, so kann man die t-Butoxycarbonylschutzgruppe des Aminothiazols
entfernen durch Behandeln in wL'jsrig-saurem Milieu. Vorzugsweise
verwendet man Trifluoressigsaure, wobei man bei 0 - 200C arbeitet. Man kann die Tritylschutzgruppe von dem
Oxim enLfernen durch Acidolyse, beispielsweise mit wasserfreier
Trifluoressigsaure.
Gegebenenfalls erfolgt die Entfernung der Trityl-Schutzgruppe
von einem Hydroxysubstituenten des Thiolesters unter den
vorstehend für die Freisetzung des Oxims beschriebenen Bedingungen.
Es ist günstig, die Schutzgruppen erst nach der Reaktion
des Thiolesters mit der Verbindung der allgemeinen Formel I1 worin R^, das Wasserstoffatom ist, abzuspalten.
IV°) Die 3-Thiovinyl-cephalosporine der allgemeinen Formel
XXXVIII, worin R0^ einen Rest der allgemeinen Formel II
Q300A9/0825 BAD ORIGINAL
(wie vorstehend definiert . mit der Ausnahme des Vinylrests für R5 darstellt und R keinen substituenten der allgemeinen
Formel XXXIXc enthält, können hergestellt v/erden auf folgende Weise:
Man stellt eine Verbindung der allgemeinen Formel
(XLVl-)
COOI
her, worin R5 und R wie vorstehend definiert sind, und R„,
Hai und-η-wie vorstehend definiert sind, ausgehend von
einer Verbindung der allgemeinen Formel XLIII oder der allgemeinen Formel
(XLVII )
COOR2
[worin Hal, Rp und η wie vorstehend definiert sind und R
wie vorstehend definiert ist] durch Anwendung der vorstehend
für die Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel XXXII beschriebenen Methoden.
Wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel XLVI herstellt, ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel
XLIII, so wird der Rest R vorher geschützt, wenn er einen Amino- oder Alkylaminorest enthält, und er ist frei
0300A9/0825
oder geschützt, wenn er einen Hydroxy-, Carboxyl-, Formyl-, oder Acylalkylrest enthält.
Wenn man die Verbindung der allgemeinen Formel XLVI herstellt, ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen
Formel XLVII, so wird der Rest R vorher geschützt, wenn er einen Amino-, Alkylamino- oder Formylrest enthält, und er
ist frei oder geschützt, wenn er einen Hydroxy-, Carboxyl- oder Acylalkylrest enthält.
Der Schutz und die Entfernung von Schutzgruppen erfolgt unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen.
Man läßt einen Thioharnstoff der allgemeinen Formel XXXI auf die Verbindung der allgemeinen Formel XLVI unter den
vorstehend für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, ausgehend von Verbindungen der allgemeinen
Formel XXXII beschriebenen Bedingungen, einwirken und reduziert anschließend gegebenenfalls das erhaltene Sulfoxid
und entfernt gegebenenfalls die Schutzgruppen.
Will man eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXVIII herstellen,
worin R einen Formylalkylrest oder Acylalkylrest darstellt, kann dieser Rest als Acetal, in Form eines Rests
der allgemeinen Formel XXXIXa oder XXXIXb, wie vorstehend definiert, geschützt werden.
Die Reduktion des Sulfoxids und die Entfernung der Schutzgruppen erfolgt unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen.
Die Cephalosporine der allgemeinen Formel XLVII können hergestellt
v/erden, ausgehend von einem Cephalosporin der allgemeinen Formel XLIV in Analogie zur Methode, wie sie zur
Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel XLI beschrieben
wurden.
Q300A9/0825
V) Die 3-Thiovinyl-cephalosporine der allgemeinen Formel
XXXVIII, v/orin R einen 5,6-Dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl-rest,
der in 1-Stellung substituiert ist, oder einen l,3,4-Triazol-5-yl-rest oder 2-Alkyloxycarbor»yl-l,3,4—
triazol-5-yl-rest, die in 1-Stellung substituiert sind durch
einen Alkylrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen, substituiert
durch eine Carbamoyloxy- oder Acvloxygruppe (deren Acylrest
gegebenenfalls substituiert ist durch einen Aminorest, Alkylaminoresl;
oder Diaikylaminorest) und worin R°^ und R° die
entsprechenden Bedeutungen aufweisen, bei denen es sich um funktionelle Derivate der Verbindung der allgemeinen Formel
XXXVIII handelt, worin R ein Rest -(S)- Alk' -OH , ausgewählt aus 5,6-Dioxo-4-hydroxyalkyl-l,4, 5,6-tetrahydro-l,2,yltriazin-3-yl,
l-Hydroxyalkyl-l,3,4-triazol-5-yl oder 2-Alkyloxycarbonyl—i-hydroxyalkyl-1,3,4-triazol-5-yl
und R ^ und R ρ wie vorstehend definiert sind, können hergestellt
werden, ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel
(XXXVIII*)
»lk«-0H
(worin R4, R5,
?, Tr)-Alk'-OH und η wie vorstehend definiert
sind, ausgenommen, daß R4 das VJasserstoff atom darstellt)
nach jeder bekannten bzw. üblichen Methode zur Herstellung eines Esters oder Carbamats, ausgehend von einem Alkohol,
ohne den Rest des Moleküls anzugreifen, worauf gegebenenfalls ein erhaltenes Sulfoxid reduziert und die Schutzgruppen
abgespalten werden.
030049/0825
BAD ORIGINAL
Die Veresterung erfolgt bei einer Temperatur von -500C bis
zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemische insbesondere
durch Kondensation des Säureanhydrids (oder eines anderen reaktionsfähigen Derivats, beispielsweise des Halogenids)
in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Äther, beispielsweise Tetrahydrofuran, einem chlorierten Lösungsmittel
(beispielsweise Methylenchlorid) oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel in Anwesenheit einer stickstoffhaltigen
Base, wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin oder eines Trialkylamins
(Triethylamin) oder eines alkalischen Kondensationsmittels (beispielsweise Natriumbicarbonat) und anschließend
gegebenenfalls Reduktion des erhaltenen S-Oxids
und Entfernung der Schutzgruppen nach den vorstehend beschriebenen Methoden.
Die Erzielung des Carbamats erfolgt nach jeder bekannten
bzw. üblichen Methode, die den Rest des Moleküls nicht verändert. Man arbeitet insbesondere durch Einwirkung von
Chlorsulfonylisocyanat oder Trichloracetylisocyanat in
einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofruan oder Acetonitril bei einer Temperatur von
-80 bis 200C und entfernt darauf die Schutegruppen.
VI°) Die 3-Thiovinylcephalosporine der allgemeinen Formel
XXXVIII, worin R einen 5,6-Dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl-rest,
der in 4-Stellung substituiert ist, oder einen l,3,4-Triazol-5-yl- oder 2-Aikyloxycarbonyll,3,4-triazol-5-yl-rest,
die in 1-Stellung substituiert sind durch einen Alkylrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen,
substituiert durch eine Sulfamino-, Alkylsulfonylamino-,
SuIfamoylamino-, Acylamino- (deren Acylrest gegebenenfalls
substituiert ist durch Hydroxy, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino), Alkyloxycarbonylamino-, Ureido-, Alkylureido-
oder Dialkylureidogruppe oder einen 1,3,4-Thiadiazol-5-ylrest, substituiert durch einen Acylamino- oder Acylamino-
Q30049/0825
alkylrest,oder einen l,3,4-Oxadiazol-5-yl-rest substituiert
durch einen Acylaminoalkylrest, darstellt oder einen 5-Tetrazolylrest, substituiert in !-Stellung durch einen
Alkylrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen, der substituiert
ist durch eine Acylamino-, Sulfamoylamino-, Sulfamino-, Ureido-, Alkylureido- oder Dialkylureidogruppe, darstellt
und R ^ und R ? die entsprechenden Bedeutungen aufweisen,
bei denen es sich um funktioneile Derivate des ihnen entsprechenden Amins handelt, können hergestellt v/erden, ausgehend
von einer Verbindung der allgemeinen Formel
(XXXVIII") -CH=CH-S- /E\ -NH-
worin R^, R^, Rp und η wie vorstehend definiert sind, mit
Ausnahme der Bedeutung des Wasserstoffatoms für R, und
-Λ^-ΝΗρ einen 5,6-Dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl-rest,
substituiert in 4-Stellung, einen 1,3,4-Triazol-5-yl-
oder 2-Alkyloxycarbonyl-l,3,4-triazol-5-yl-rcSt, die
in !-Stellung substituiert sind, durch einen Aminoalkylrest,
dessen Alkylteil 2-4 Kohlenstoffatome enthält, oder einen
l,3,4-Thiadiazol-5-yl-rest, substituiert durch einen Amino- oder Aminoalkylrest, oder einen l,3,4-Oxadiazol-5-yl-rest,
substituiert durch einen Aminoalkylrest oder einen 5-Tetrazolylrest,
substituiert in !-Stellung durch einen Aminoalkylrest, dessen Alkylteil 2-4 Kohlenstoffatome enthält,
bedeutet,
nach jeder an sich bekannten Methode zur Bildung einer Amid-,
Sulfamid-, Carbamat- oder Harnstoff-funktion, ohne den Rest
0300A9/0825 BAD ORIGINAL
des Moleküls anzugreifen, worauf gegebenenfalls eine Reduktion des Sulfoxids und Entfernung von Schutzgruppen folgt.
Es versteht sich, daß die Verbindungen, die eine Sulfo-,
Sulfonyl- oder SuIfamoylgruppe enthalten, vorzugsweise hergestellt
werden, ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel XXXVIII", worin η = 0.
Darüber hinaus ist es, wenn man eine Verbindung, deren Rest R eine Amino- oder Hydroxygruppe enthält., notwendig, diese
Reste in dem verwendeten Reagens zu schützen. Auch ist es, wenn R,- ein Wasserstoff atom bedeutet, hotwendig, das Oxim
zu schützen. '
Will man eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXVIII herstellen,
worin der Rest R einen Alkylsulfonylamino-, SuIfamoylamino-, Acylamino- (substituiert oder nicht), Alkyloxycarbonylamino-
oder Dialkylureidorest enthält, so wird die Re&ktion vorteilhaft durcfageführtdurch Einwirken eines
Chlorsulfonyl-, Säurechlorid-, Chlorformiat- bziv. entsprechenden
Dialkcarbamoylchloridderivats, unter den vorstehend für die Reaktion des Säurechlorids der allgemeinen Formel
XXV mit dem 7—Amino-cephalosporin der allgemeinen Formel
XXIV beschriebenen Bedingungen.
Will man eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXVIII herstellen,
worin der Rest R einen Sulfamino-, Alkylsulfamino-
oder Acylaminosubstituenten (substituiert oder nicht) darstellt, so kann man die Reaktion mittels des entsprechenden
Säureanhydrids unter den vorstehend für die Reaktion der Verbindung der allgemeinen Formel XXV in der Form des Anhydrids
beschriebenen Bedingungen durchführen.
Will man eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXVIII herstellen, worin R einen Acylaminorest (substituiert oder nicht)
enthält, so ist es ebenfalls möglich, die entsprechende
030049/0825
Säure unter den vorstehend für die Verwendung der Säure
der allgemeinen Formel XXV beschriebenen Verfahrensbedingungen umzusetzen.
der allgemeinen Formel XXV beschriebenen Verfahrensbedingungen umzusetzen.
Will man eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXVIII
herstellen, worin R einen Ureido- oder Alkylureidorest
enthält, so läßt man ein Alkaliioocyanat bzw. ein Alkylisocyane.^. auf die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel XXXVIII" in v/ässrig-organischem cder organischem
Milieu (beispielsweise in Tetrahydrofuran) bei einer Temperatur von -20 bis 60°C einwirken.
herstellen, worin R einen Ureido- oder Alkylureidorest
enthält, so läßt man ein Alkaliioocyanat bzw. ein Alkylisocyane.^. auf die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel XXXVIII" in v/ässrig-organischem cder organischem
Milieu (beispielsweise in Tetrahydrofuran) bei einer Temperatur von -20 bis 60°C einwirken.
Die Reduktion und die Entfernung der Schutzgruppen erfolgt unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen.
VII°) Die 3-Thiovinyl-cephalosporine der allgemeinen Formel
XXXVIII, worin R einen SjG
triasin—3-yl-rest, substituiert in 4-Stellung, oder einen l,3,4-Triazol-5-yl- oder 2-Alkyloxycarbonyl-l,3,4-triazol-5-yl~rest, die in !-Stellung substituiert sind durch einen 2-Thiazolidinylalkylrest, durch einen Rest der allgemeinen Formel XXXIX c oder einen Hydroxyxmxnoalkyl- oder Alkyloxyiminoalkylrest, dessen Iminoalkylteil 1-5 Kohlenstoffatome enthält, oder einen 5-Tetrazolylrest, der in 1-Stellung durch einen Hydroxyiminoalkyl- oder Alkyloxyiminoalkylrest, dessen Iminoalkylteil 1-5 Kohlenstoffatome enthält, substituiert ist, bedeutet und R . und R°? die entsprechenden Bedeutungen aufweisen, bei denen es sich um Additionsderivate der Verbindung der allgemeinen Formel XXXVIII handelt, worin R einen der vorstehend genannten Heterocyclen, substituiert durch einen Formylalkylrest, darstellt (oder seine Hydratform) können hergestellt werden, ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel
triasin—3-yl-rest, substituiert in 4-Stellung, oder einen l,3,4-Triazol-5-yl- oder 2-Alkyloxycarbonyl-l,3,4-triazol-5-yl~rest, die in !-Stellung substituiert sind durch einen 2-Thiazolidinylalkylrest, durch einen Rest der allgemeinen Formel XXXIX c oder einen Hydroxyxmxnoalkyl- oder Alkyloxyiminoalkylrest, dessen Iminoalkylteil 1-5 Kohlenstoffatome enthält, oder einen 5-Tetrazolylrest, der in 1-Stellung durch einen Hydroxyiminoalkyl- oder Alkyloxyiminoalkylrest, dessen Iminoalkylteil 1-5 Kohlenstoffatome enthält, substituiert ist, bedeutet und R . und R°? die entsprechenden Bedeutungen aufweisen, bei denen es sich um Additionsderivate der Verbindung der allgemeinen Formel XXXVIII handelt, worin R einen der vorstehend genannten Heterocyclen, substituiert durch einen Formylalkylrest, darstellt (oder seine Hydratform) können hergestellt werden, ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel
Ö300A9/0825 BAD ORIGINAL
301-3445
Κ—ü-C-GONK^i- f
N11
worin Rp, R, und R^ wie vorstehend definiert sind und
-[R]-AIk'CHÖ einen 5r6-D"ioxo-4-formylalkyt-it4,5r£-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl-f
l-Formylalieyl-1,-3-, 4-triazol-5-yl-,
2-Alkyloxycarbonyl—1-formylalkyl-lj 3", 4-tr£azoE-5—yi-
oder 1-FormylalkyI—5-tetrazolyiresfe darstellt^ durch Addition
von Cysteartrin, einem Allcoholj Hydroxylamin bzw« einerEt
Alkyloxyamin nach den zur Bildung von Additionsderivaten
von Carbonylfunkuionen bekannten bzw. üblichen Methoden f
worauf gegebenenfalls eine Entfernung von Schutzgruppen folgt.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 200C bis zur Rückflußtemperatur
des Reakticnsgemxschs. Die organischen Lösungsmittel werden in Funktion der Löslichkeit der Verbindungen
gewählt. Setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXVIII"1 ein, worin R^ und R„ sich von
Wasserstoff unterscheiden, so verwendet man vorteilhaft Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Acetonitril r Alkohole,
Kcitone. etzt man eine Verbindung, der allgemeinen Formel
XXXVIII' rr ein, worin· R- und R^ Wasserstoff atome sin&r so
arbeitet man vorteilhaft in. Lösungsmitteln., wie Pyridinr_
Bimethylsuifoxid oder Dimethylformamic.
Will man eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXVIII darstellen,
worin der Rest R einen SubstituervteB der allgemeinen
Formel XXXIXc enthält, so arbeitet man. in saurem
030049/0825
BAD ORIGINAL
Milieu.
VIII0) Die 3^hiQ#in'y.l-ce;phal;o.sporihe der^ allgemeinen Formel
XXXVIII, v.'orin R°2 einen"Rest der allgemeinen Formel V
darstellt, worin R„ und Rg wie vorstehend definiert
sind, können auch hergestellt werden durch Verestern einer Verbindung der allgemeinen Formel XXXVIII, worin
R:°2 ein Wasserstoff atom, dar s teilt, und deren Aminfunktion
.; vorher geschützt:wurde nach jeder an sich bekannten
- -Methode-zur Hefstellung eines Esters, ausgehend, von ,
- einer Säure,.ohne;den·Rest des Moleküls anzugreifen.
::. Man arbeitet insbesondere unter den vorstehend· für die
- Herstellung der Verbindtangen der allgemeinen 'Formel XXII
oder XXIV, in denen R„ ein Rest der allgemeinen Formel V ist, beschriebenen Methoden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln XXXII,XXXVI,
XLIII, XLVI oder XLVII, worin η = 1, können hergestellt werden durch Oxidation der entsprechenden Verbindungen,
worin η = 0 nach der in der DE-OS 26 37 176 beschriebenen Methode.
Die Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formeln I, XVI., XVIII, XXXII, XXXVI, XXXVIIIj XLII, XLIII, XLVI und
XLVXI können durch Chromatographie oder durch Kristallisation
getrennt werden.
Die neuen Verbindungen gemäß der-Erfindung und die Verbindungen
der allgemeinen Formel XXXVIII können gegebenenfalls gereinigt werden nach physikalischen Methoden, '.vie
Kristallisation . Chromatographie; ■ ·
,Die. neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
ein Aminorest vorliegt, können in Additionssalze mit
030049/0825
BAD ORIGINAL
Säuren umgewandelt werden. Nach den_ angegebenen ,Verfahren
werden die Verbindungen gegebenenfalls in Form des Trif luoracetats, des p-Toluolsul.fonatsι oder -des..Solyats mit
Ameisensäure erhalten. Die in der Form dieser-Salze erhaltenen
Verbindungen können nac.17 üblichen-Methoden.freigesetzt
und "in Salze anderer .Säuren „umgewandelt, we
Die Verbinddng'eh der allgemeinen Formel I, di.e.-.e.^n.en."
Carboxylrest enthalten, könnea auch ._in. Metallsalze... oder
in 'Additionssalze mit organischen,. sticks,to£fhalt igen
Basen nach an sich bekannten Methoden..umgewandelt werden.
Diese Salze können hergestellt werden durch. Einwirken einer Mdtallbase (beispielsweise^ Alkali- oder. Erdalkalimetall)
oder eines-Amins auf eine Verbindung der.allgemeinen
Formel I in einerr. geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, einem Äther oder Wasser oder durch
Austauschreaktion mit einem Salz einer organischen Säure. Das gebildete Salz fällt nach gegebenenfalls Konzentrieren
der Losung aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.
Als Beispiele für Salze können die Salze mit den Alkalimetallen
(wie die Salze von Kalium, Natrium oder Lithium) oder mit den Erdalkalimetallen, die Salze mit stickstoffhaltigen
Basen (Salse von Dimethylamin, Diethylamin, Diisopropylamin,
Dicyclohexylamin, NVÄthylpiperidin und .
N-Methylmorpholin) und die Additionssa.lze .mit anorganischen
Säuren (wie die Hydrochloride oder Hydrobromide) oder organischen Säuren (Formiate,.Trifluoracetate,
p-Toluolsulfonate, Naphthalinsulfpnate^oder Oxalate) genannt
werden. . . ..... v. „.. - - :. . .
Die Cephalosporinderivate der .allgemeinen Formel
XXXVIII, wie unter α) definiert sowie ihre pharmazeutisch brauchbaren Salze, weisen besonders interessante antibakterielle Eigenschaften auf. Sie besitzen eine beträcht-
030049/Q825
- ' BAD ORIGINAL
3013445
liehe Aktivität in vitro und in vivo gegenüber grampositiven und gram—negativen Keimen.
In vitro zeigen sie sich aktiv bei einer Konzentration
von 0,5 - 15 /tg/cm gegenüber Stämmen von Staphylokokken,
die gegenüber Penicillin G empfindlich sind CStaphylococcus
aureus SmithT>bei einer Konzentration von 1 — 30
i gegenüber von-Stämmen von Staphylokokken, die
gegenüber Penicillin 5- resisfcent sind (Staphylococcus
aureus MB S) ^ bei einer Konzentration von O,CK>1 bis
1 /tg/cm. gegenüber ETscherichia coli Stamm ΜσηοέΓ und
bei einer Konzentration vom 0,06 — 30 j^g/cm gegenüber
Klebsiel la pneumoniae. Bestimmte haben sich aktiv bei
einer Konzentration von 0,01 - 30 /tg/cm gegenüber-Proteus
morganii und bei einer Konzentration von &t 1 —
3
30 Mg/cm gegenüber Enterobacter aerogenes erwiesen.
30 Mg/cm gegenüber Enterobacter aerogenes erwiesen.
In vivo haben sie sich als aktiv erwiesen gegenüber experimentellen Infektionen der Maus durch Staphylococcus
aureus Smith (empfindlich gegen Penicillin G) bei einer Dosis von 0,2 - 15 mg/kg pro Tag auf subkutanem Wege
und gegenüber Escherichia coil (Stamm Monod) bei Dosierungen von Ο,ϋΟΙ bis 10 mg/kg pro Tag auf subkutanem
Wege.
Darüber hinaus liegt die ΟΙίτγυ der Verbindungen der allgemeinen
Fromel XXXVIII bei 1,5 g/kg bis Dosierungen übar 2,5 g/kg auf subkutanem Wege bei der Maus.
Die Cephalosporinderivate der allgemeinen. Formel XXXVIII,
wie unter ß> definiert,- werden für ihre antibakteriellen Eigenschaften oder als Zwischenprodukte für die Herstellung
von antibiotischen Verbindungen in der LFS-PS 4 065 620 beschrieben.
030049/0825
3Q19445
Von besonderem Interesse sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin
a) das Symbol R1 darstellt
- ein Wasserstoffatom,
- einen Fv^st der allgemeinen Formel II,
- einen Tritylrest,
- einen Rest der allgemeinen Formel III, worin Rg einen
Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen [gegebenenfalls
substituiert durch einen Phenyl- oder Phenoxyreest] oder Phenyl bedeutet, oder
- einen Rest der allgemeinen Formel IV, worin R7 ein verzweigter,
unsubstituxerter Alkylrest,und das Symbol R„
ein Wasserstoffatom, ein Benzhydrylrest oder p-Nibrobenzylrest ist, oder worin
b) das Symbol R^ darstellt
- einen Rest der allgemeinen Formel VI, worin Q ein Wasserstoffatom
darstellt und Ar einen Thienylrest bedeutet, oder
- einen Rest der allgemeinen Formel VIII, worin Ar ein
Phenylrest ist und B ein Aminorest (gegebenenfalls geschützt
durch eine Alkyloxycarbonylgruppe) und
das Symbol Rp ein Wasserstoffatom, einen Benzhydrylrest oder
p-Nitrobenzylrest bedeutet und
das Symbol R, einen Rest der allgemeinen Formel X oder XI darstellt,
in denen R1., ein Alkylrest oder Phenyl, substituiert
durch Alkyl ist, und R"-, wie für R1, definiert ist oder einen
Acylmethylrest bedeutet, und η = 0 oder 1.
Unter diesen Verbindungen bevorzugt man insbesondere die Verbindungen
der allgemeinen Formel I, worin
030049/0825
a) das Symbol R^ darstellt
- ein Wasserstoffatom,
- einen Rest der allgemeinen Formel II, worin R» ein Wasserstoff
atom oder eine Schutzgruppe, wie Trityl ist, und
R5 ein Alkyl-, Vinyl- oder Cyanjmethylrest ist,
- einen Tritylrest,
- einen Rest der allgemeinen Formel III, worin Rfi Phenoxy-
.alkyl ist, dessen Alkylteil 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält,
oder
- einen Rest der allgemeinen Formel IV, worin R7 einen verzweigten,unsubstituierten
Alkylrest bedeutet, und das Symbol Rp ein Wasserstoffatom oder einen Benzhydryl- oder
p-Nitrobenzylrest darstellt, oder worin
b) das Symbol R. bedeutet
- einen Rest der Formel
U-CH0CO-
einen Rest der allgemeinen Formel VIII, worin Ar ein Phenylrest ist und B ein Amino- oder t-Butoxycarbonylaminorest
isc,
das Symbol Rp wie vorstehend unter a) definiert ist, und
das Symbol R- ein Rest der allgemeinen Formel X oder XI ist, worin R' ->
ein Tosyl- oder Methylrest ist, und R" einen Methylrest, gegebenenfalls substituiert
durch einen Acetylrest,- darstellt, und
030049/0825
- η die Bedeutung von 0 oder 1 hat, und insbesondere folgende Verbindungen
- 2-Benzhydryloxycarbonyl-?—t-butoxycarbonylamino-S-oxo-S—(2—
to syloxyvinyl)-B-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, E-Form
- 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo-5-oxid-3·
(2-tosyloxyvinyl)-S-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
Z-Form
- 2-Benzhydryloxycarbonyl—7-[2-methoxy:.mino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)—acetamido]-8-OXO-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-laza—bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, E-Form
- 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8—oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza—bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, E-Form
2-benzhydryloxy
- 7-Amino- ~γ~ -8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-S-thia-l-azabicyclo
[4. 2.0] oct-2-en, E-Form
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu beschränken.
In den Beispielen" v/erden die Verbindungen nach der Nomenklatur
der Chemical Abstracts bezeichnet. Es versteht sich, daß die genannten Verbindungen, die durch die allgemeine Teilformel
030049/0825
angegebene Stereochemie aufweisen.
52,4 mg 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo-3-(2-oxoäthyl)-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en
werden in 2 cm Pyridin gelöst. Die Lösung wird auf -15°C gekühlt, und anschließend fügt man 21 mg p-Toluolsulfönylchlorid zu.
Man rührt 5 Minuten bei -15°C und anschließend 1 h bei -15 bis 00C. Das Reaktionsgemisch wird in 50 cn- destilliertes Wasser
gegossen. Man extrahiert mit 50 cm Äthylacetat und wäscht die organische Phase zweimal mit 50 cm 0,1 n-Chlorwasserstoffsäure
3 '
und anschließend zweimal mit 50 cm destilliertem Wasser. Man trocknet über Natriumsulfat, filtriert und verdampft das Lösungsmittel unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 300C. Man erhält 66 mg des Gemischs der Z- und Ε-Formen von ^-Benzhydryloxycarbonyl^-t-butoxycarbonylamino-S-oxo-o-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0joct-2-en, in der Form einer orangen Meringe. Durch präparative Chromatographie an der Chromatographieplatte von Siliciumdioxidgel [Lösungsmittel: Cyclohexan-Äthylacetat (50—50 VoI)] trennt man zwei Formen:
und anschließend zweimal mit 50 cm destilliertem Wasser. Man trocknet über Natriumsulfat, filtriert und verdampft das Lösungsmittel unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 300C. Man erhält 66 mg des Gemischs der Z- und Ε-Formen von ^-Benzhydryloxycarbonyl^-t-butoxycarbonylamino-S-oxo-o-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0joct-2-en, in der Form einer orangen Meringe. Durch präparative Chromatographie an der Chromatographieplatte von Siliciumdioxidgel [Lösungsmittel: Cyclohexan-Äthylacetat (50—50 VoI)] trennt man zwei Formen:
Z-Form, 10 mg:
Infrarotspektrum (CHBr3), charakteristische Banden (cm )
3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1050, 1010, 730
NMR—Protonenspektrum
(350 MHz, CDCl-,, /in ppm, J in Hz)
1,49 (sf 9H, -C(CH3K); 2,44 (s, 3H, -CH3); 3,36 und 4,04 (2 d,
J = 19, 2H, -SCH2-); 4,44 (d, J = 4,5, IH, H in 6)j 5,73 (d, J
= 9, IH, -CONH-); 5,81 ...d, J = 4,5 und 9, IH, H in 7); 6,42
0300A9/0825
ORIGINAL
(d, J = 7, IH, -CH=CH-OSO2-); 6,46 (d, J = 7, IH, =CH-OSO2~);
6,89 (s, IH, -COOCH^); 7,77 (d, J= 9, 2H, H in ortho-Steilung
des Tosyls).
E-Form, 40 mg:
Infrarotspektrum (CHBr-), charakteristische Banden (cm )
3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1075, 935, 745
NMR-Prοtonenspektrum
(350 MHz, CDCln, fin ppm, J in Hz)
1,48 (s, 9H, (CH3J3C-); 2,46 (s, 3H, -CH3); 3,16 und 3,81 (2 d,
J = 18, 2H, -SCH2-); 4,46 (d, J = 4,5, IH, H in 6); 5,73 (d,
J = 9, IH, -CONH-); 5,8 (dd, J = 9 und 4,5, IH, H in 7); 6,83
(d, J = 13, IH, -CH=CH-OSO2-); 6,83 (s, IH, -COOCHC); 7,08 Cd,
J = 13, IH, =CH-OSO2-); 7,73 (d, J = 9, 2H, H in ortho-Steilung
des Tosyls).
Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo-3-(2-oxoäthyl)-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en
kann auf folgende Weise hergestellt v/erden:
2,7 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-(2-dimethylaminovinyl)-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en
(Ε-Form) v/erden in 54 cm Tetrahydrofuran gelöst. Man fügt nacheinander 27 cm destilliertes V/asser und 2,7 cm reine Ameisensäure
zu und rührt das Reaktionsgemisch 40 Minuten bei 25 C. Nach dem teilweisen Konzentrieren des Reaktionsgemische unter
verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 3u°C und Zusatz von
200 cm Äthylacetat wird die organische Phase abgetrennt und
zweimal mit 100 cm wässriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat in
Anwesenheit von Entfärbungskohle getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 300C zur Trockne verdampft.
Man erhält 2,3 g einer orangen Meringe, die man ohne
030049/0825
-89- 3013445
weitere Reinigung verwendet.
Eine Losung von 1,02 g der vorstehend erhaltenen Meringe in
3
100 cm Methylenchlorid wird auf eine Temperatur von -5 bis -100C gekühlt. Man fügt tropfenweise während 20 Minuten eine Lösung von 0,35 g m-Chlorperbenzoesäure von 85 % in 40 ecm Methylenchlorid zu. Nach dem Zusatz wird das Reaktionsgemisch 10 Minuten bei -5 bis 00C gerührt und anschließend mit 50 cm einer wässrigen, halbgesättigten Natriumbicarbonötlösung und
100 cm Methylenchlorid wird auf eine Temperatur von -5 bis -100C gekühlt. Man fügt tropfenweise während 20 Minuten eine Lösung von 0,35 g m-Chlorperbenzoesäure von 85 % in 40 ecm Methylenchlorid zu. Nach dem Zusatz wird das Reaktionsgemisch 10 Minuten bei -5 bis 00C gerührt und anschließend mit 50 cm einer wässrigen, halbgesättigten Natriumbicarbonötlösung und
3
schließlich dreimal 50 cm destilliertem Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Filtrieren wird das Lösungsmittel unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 300C zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird erneut an 25 ecm Methylenchlorid gelöst. Man fügt 5 g Siliciumdioxid (0,56 - 0,2·mm) zu. Man konzentriert unter 400 mmHg (52 kPa) bei 300C und bringt das erhaltene Pulver auf eine Säule von 25 g Siliciumdioxid (0,56 - 0,2 mm), hergestellt mit einem Gemisch von Cyclohexan-Äthylacetat (80-20VoI) (Säulenhöhe 21 cm, "Durchmesser 2 cm) auf. Man elüiert mit Gemischen von Cyclohexan-Äthylacetat in den aufeinanderfolgenden Anteilen (bezogen auf das Volumen) von 80-20 (100 cm3), 70-30 (200 cm3), 60-40 (400 cm3), 50-50 (400 cm3) und 40-60 (400 cm3), wobei man Fraktionen von 60 cm~ gewinnt. Die Fraktionen 10 - 21 werden unter verringertem Druck (20 mmHgj 2,7 kPa) bei 300C zur Trockne konzentriert. Man erhält 0,2 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo-3-(2-oxoäthyl)-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]-oct-2-en, in der Form einer orangen Meringe.
schließlich dreimal 50 cm destilliertem Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Filtrieren wird das Lösungsmittel unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 300C zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird erneut an 25 ecm Methylenchlorid gelöst. Man fügt 5 g Siliciumdioxid (0,56 - 0,2·mm) zu. Man konzentriert unter 400 mmHg (52 kPa) bei 300C und bringt das erhaltene Pulver auf eine Säule von 25 g Siliciumdioxid (0,56 - 0,2 mm), hergestellt mit einem Gemisch von Cyclohexan-Äthylacetat (80-20VoI) (Säulenhöhe 21 cm, "Durchmesser 2 cm) auf. Man elüiert mit Gemischen von Cyclohexan-Äthylacetat in den aufeinanderfolgenden Anteilen (bezogen auf das Volumen) von 80-20 (100 cm3), 70-30 (200 cm3), 60-40 (400 cm3), 50-50 (400 cm3) und 40-60 (400 cm3), wobei man Fraktionen von 60 cm~ gewinnt. Die Fraktionen 10 - 21 werden unter verringertem Druck (20 mmHgj 2,7 kPa) bei 300C zur Trockne konzentriert. Man erhält 0,2 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo-3-(2-oxoäthyl)-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]-oct-2-en, in der Form einer orangen Meringe.
Rf = 0,32; Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte; Eluiermittel:
Cyclohexan-Äthylacetat (20-80 VoI).
Infrarotspektrum (CHBr-,), charakteristische Banden (cm )
2720, 1800, 1720, 1050
NMR-Protonenspektrum
(350 MHz, CDCl3, S in ppm)
0300A9/0825
1,47 (S, 9H, (CH3J3CO-); 3,37 und 3,57 (2d, AB, J = 19 Hz, 2H:
-CH2CHO); 3,60 und 4,20 (2d, AB, J = 18 Hz, 2H: -SO-CH2); 4,56
(d, J = 4Hz, IH : H in 6); 5,24 (d, J = lOHz, IH : -CC-ΠΗ-);
5,82 (dd, J = 10 und 4Hz, IH : H in 7); 6,87 (S, IH : -CH
(CgHg)2; 7,2 - 7,5 (massiv, 10 H : aromatisch); 9,55 (d, J =
IHz, IH : -CHO).
Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-7—t-butoxycarbonylamino-3—(2—dime
thylaminoviny 1)-S-oxo-5-thia-l-azE: -bicyclo[4.2.0]octen
(E-Form) kann auf folgende Weise hergestellt v/erden:
Zu einer Lösung von 2,4 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonyl-aminc—3—methyl-8-oxo-5-thia-l-aza-bicycloC4.2.0]oct—
2-en in 12 cm wasserfreiem N,N-Dimethylformamid fügt man unter
einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff bei 25 C eine Lösung
3 von Dimethoxydimethylaminomethan in 12 cm wasserfreiem N,N—
Dimethylformamid. Das Reaktionsgemisch wird während 3 h und 20 Minuten auf 800C erwärmt und anschließend in ein Gemisch
3 ·■ 3
von 150 cm Athylacetat und 150 cm destilliertem Wasser gegossen. Die wässrige Phase wird abdekantiert, mit 100 cm
Athylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Lösungen werden mit zweimal 100 cm destilliertem Wasser gewaschen und
anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Die Verdampfung des Lösungsmittels unter verringertem Druck
(20 mmHg; 2,7 kPa) bei 300C ergibt 2,7 g einer kastanicnfarbenen
Meringe. Die Dünnschichtchromatographie [Siliciumdioxidgel; Eluiermittel: Cyclohexan-Äthylacetat (60-40 VoI)] und das IR-Spektrum
zeigen, daß es sich hauptsächlich um 2-Benzhydryloxy— carbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-(2-dimethylaminovinyl)-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en
(E-?rom) handelt.
Rf = 0,29; Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte [Cyclohexan—
Athylacetat (50-50 VoI)]
Das 2-Benzhydryloxycarbqnyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en
kann auf folgende
030049/0825
3013445
Weise hergestellt v/erden:
Zu eir.3r Lösung von 188,6 g ■7-t-Butoxycarbonylamino-2-carboxy-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en
in 2100 cm Acetonitril fügt man tropfenweise während 45 Minuten bei einer
Temperatur von 25 - 300C eine Lösung von 116,5 g Diphenyldiazomethan
in 800 ecm Acetonitril. Das Reaktionsgemisch v/ird 16 h
bei 22°Cgerührt und anschließend unter verringertem Druck (20 nunHg; 2,7 kPa) bei 400C zur Trockne konzentriert. Der Rückstand
wird erneut in 21 Äthylacetat gelöst, .und die Lösung wird
mit 700 ecm 2 η-Chlorwasserstoffs'äürET'und anschließend mit
3
700 cm einer wässrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und mit 700 cm einer wässrigen, gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert und schließlich unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 400C zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 600 ecm siedendem Äthylacetat gelöst. Man fügt 1 1 Cyclohexan zu, erwärmt unter Rückfluß und läßt anschließend abkühlen. Die aufgetretenen Kristalle werden abfiltriert, dreimal mit 250 cm Diäthyläther gewaschen und anschließend getrocknet. Man erhält 191 g 2-Benzhydryloxycarbonyl^-t-butoxycarbonylamino-S-methyl-S-oxo-S-thia-l-aza- bicyclo[4.2.0]oct-2-en in der Form weißen Kristallen (P = 179°C).
700 cm einer wässrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und mit 700 cm einer wässrigen, gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert und schließlich unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 400C zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 600 ecm siedendem Äthylacetat gelöst. Man fügt 1 1 Cyclohexan zu, erwärmt unter Rückfluß und läßt anschließend abkühlen. Die aufgetretenen Kristalle werden abfiltriert, dreimal mit 250 cm Diäthyläther gewaschen und anschließend getrocknet. Man erhält 191 g 2-Benzhydryloxycarbonyl^-t-butoxycarbonylamino-S-methyl-S-oxo-S-thia-l-aza- bicyclo[4.2.0]oct-2-en in der Form weißen Kristallen (P = 179°C).
3 Durch Konzentrieren der Mutterlaugen bei 500 cm erhält man
eine zweite Fraktion des Produkts (32,6 g, F = 178°C).
Das 7-t-Butoxycarbonylamino-2-carboxy~3-methyl-8-oxo-5-thia-laza—bicyclo[4.2.0joct-2-en
kann auf folgende Weise hergestellt werden:
371 g 7-Amino-2-cαrboxy-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo-[4.2.0]oct-2-en
werden in einer Lösung von 307 g Natriumbicarbonat in einem Gemisch von 2 1 V/asser und 2 1 Dioxan gelöst.
Han fügt während 10 Minuten eine Lösung von 421 g Di-t-butylcarbonat
in 21 Dioxan zu. Das Reaktionsgemisch wird 48 h bei 25°C gerührt. Die erhaltene Suspension v;ird unter verringertem
030049/0825
019445
Druck (20 mmHg) bei 500C bis auf ein Restvolumen von etwa 2 1
konzentriert, anschließend mit einem Liter Äthylacetat und 2 1 destilliertem Wasser verdünnt. Die wässrige Phase wird abdekantiert,
mit 500 ecm Äthylacetat gewaschen und mit n-Chlorwasserstoffsäure
in Anwesenheit von 1500 cm Äthylacetat auf den pH-Wert 2 angesäuert. Die v/ässrige Phase wird zweimal mit 1 1
Äthylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereint und zweimal mit 250 ecm gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen
und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren
wird das Lösungsmittel unter verringertem Diuck (20 mmHg) bei
500C verdampft. Man erhält 486 g 7-t-Butoxycarbonylamino-2-carboxy-3-methy1-8-OXO-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
in der Form von gelben Kristallen (F = 1900C, Zersetzung).
•Zu einer Lösung von 113,7 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-(2-dimethylaminovinyl)-S-oxo-5-thia-l-aza-
bicyclo[4.2rO]oct-2-en, Ε-Form, in 1 1 Tetrahydrofuran fügt man
3 3
eine Lösung von 50 cm Ameisensäure in 500 cm Wasser. Man
rührt die homogene Lösung bei 200C während 20 Minuten und konzentriert
sie anschließend unter verringertem Druck (20 mmHg;
2,7 kPa) bei 200C auf ein Viertel ihres Volumens. Man nimmt
das Konzentrat in 2 1 Athylacetat auf, wäscht mit zweimal 500 cm'
3 einer 5 %igen Natriumbicarbonatlösung, zweimal 500 cm Wasser
und zweimal 500 cm gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und verdampft bei 200C unter verringertem
Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockne. Man gewinnt 112,4 g Rohprodukt, die gelöst in 250 cm wasserfreiem Pyridin
bei 5°C mit 57,2 g Tosylchlorid behandelt werden. Nach 30 Minuten bei 5°C und nach 1 h bei 200C gießt man die Lösung in 1 1
eines Gemischs Wasser-gebrochenes Eis. Man trennt die wässrige
Phase ab und wäscht den unlöslichen.Anteil mit 300 cm destilliertem
Wasser. Das pastenförmige Produkt wird in 200 cm Äthyl-
030049/0825
acetat gelöst, man wäscht mit zweimal 750 cm ln-Chlorwasserstoffsäure
und zweimal 750 cm einer 5 %igen Natriumbicarbonat-
q
lösung und viermal 750 cm Wasser, trocknet über Natriumsulfat, konzentriert unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 200C zur T-rockne. Man erhält 121 g eines Gemischs, das hauptsächlich besteht aus 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-butoxycarbonylamino-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicycloC4.2.0]o-b-2-en (Gemisch der E- und Z-Fromen) in Form einer rohen braunen Meringe.
lösung und viermal 750 cm Wasser, trocknet über Natriumsulfat, konzentriert unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 200C zur T-rockne. Man erhält 121 g eines Gemischs, das hauptsächlich besteht aus 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-butoxycarbonylamino-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicycloC4.2.0]o-b-2-en (Gemisch der E- und Z-Fromen) in Form einer rohen braunen Meringe.
Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-(2-dimethylaminovinyl)-8-oxo-5-thia-l~aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
(Ε-Form) kann hergestellt werden auf folgende Weise:
Man löst 90,5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en
in 400 cm wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformamid. Die erhaltene Lösung
wird auf 800C unter einer Stickstoffatmosphäre erwärmt.
.Man fügt dann rasch eine Lösung von 36,1 g Bis-dimethylamino-t-
butoxymethan in 60 cm wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformamid, vorerwärmt
auf 800C, zu. Das Reaktionsgemisch wird 5 Minuten bei 800C gehalten und anschließend in 3 1 Äthylacetat gegossen.
Nach dem Zusatz von 1 1 destilliertem Wasser wird die organische Phase abdekantiert, mit viermal 1 1 destilliertem Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und in Anwesenheit von Entfärbungskohle filtriert. Man leonzentriert unter verringertem
Druck (20 mmHg; 2-, 7 kPa) bei 300C zur Trockne und erhält 101 g
2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butyloxycarbonylamino-3-(2-dimethylaminovinyl)-8-oxo-5-thia-l-aze-bicyclo[4.2.0]oct-2-en
(E-Form), in Form einer orangefarbenen Meringe.
Rf = 0,29; Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte [Cyclohexan-Äthylacetat
(50-50 VoD]
030049/0825
Zu einer Lösung von 9,3 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-(D-oc-tbutoxycarbonylaminophenylacetamido)-3-(2-dimethylaminovinyl)-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
in roher Form, in 100 cm Tetrahydrofuran fügt man nacheinander bei 25°C 50 or3
destilliertes Wasser und 8 cm reine Ameisensäure. Das Reaktionsgemisch
v/ird 50 Minuten bei 25°C gerührt und anschließend teilweise unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 300C
3 ··
konzentriert und mit 200 cm Athylacetat verdünnt. Die organische Phase wird abdenkantiert und nacheinander mit 100 cm
destilliertem tfasser, 100 cm wässriger, gesättigter Natrium-
bicarbonatlösung und mit 100 cm wässriger, gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vsrringertem
Druck (20 mmFgj 2,7 kPa) zur Trockne bei 300C, gefolgt von einem
Trocknen des Rückstands unter verringertem Druck (5 mmHg) erhält man 9 g einer braunen Meringe, deren Infrarotspektrum anzeigt,
daß es sich hauptsächtlich um das 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-(D-a-t-butoxycarbonylaminophenylacetamido)-8-oxo-3-(2-oxoäthyl)~5-thiä-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en
handelt.
Rf = 0,55; Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte; Eluiermittel:
Cyclohexan-Äthylacetat (50-50 VoI) (Ausgangsprodukt Rf = 0,36).
Infrarotspektrum (CHCl.,-Lösung), charakteristische Banden:
—1 "
1780 cm Carbonyl des ß-Lactams
1780 cm Carbonyl des ß-Lactams
1715 cm mehrere Carbonylosterbanden, konjugiert, Carbamat,
Aldehyd) 1695 cm Carbonyl des Amids
Man arbeitet wie im Beispiel 2, jedoch ausgehend von 63,8 g einer braunen Meringe, erhalten unter den vorstehend beschriebenen
Bedingungen, und 20,5 g Tosylchlorid in 180 cm Pyridin und erhält 68 g eines Gemischs, das hauptsächlich aus 2-Benzhydryloxycarbonyl-7—[D-α-t-butoxycarbonylaminopheny!acetamido]—
030049/0825
8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia~l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
Z- und Ε-Formen, besteht.
Die Ε-Form des 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-(D-oc-t-butoxycarbonylaminophenylacetamido)-3-(2-dimethylaminophenyl)-8-oxo-5-thia-laza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ens
kann auf folgende Weise erhalten
werden:
werden:
Eine Lösung von 6,14 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[D-c.-t-butoxycarbonylaminophenylacetamido]-3-methy1-8-OXO-5—thia-1—azabicycio[4.2.0]oct-2-en
in 90 cm wasserfreiem N,N-Dimethy!formamid
bei 800C fügt man bei einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff·
3,49 g Bis-dimethylamino-t-butoxymethan in 30 cm N,N-Dimethylacetamid.
Man arbeitet wie im Beispiel 2 und erhält
6,27 g einer braunen Meringe, die hauptsächlich besteht aus
2—Benzhydryloxycar bony 1-7-(D-cx-t-butcxycarbonylaminopheny 1-acetamido)-3-(2-dimethylaminovinyl)-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo-[4.2.0]oct-2-en, E-Form.
6,27 g einer braunen Meringe, die hauptsächlich besteht aus
2—Benzhydryloxycar bony 1-7-(D-cx-t-butcxycarbonylaminopheny 1-acetamido)-3-(2-dimethylaminovinyl)-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo-[4.2.0]oct-2-en, E-Form.
Infrarotspektrum (CHBr3) charakteristische Banden:
1760 cm Carbonyl des ß-Lactams 1710 cm konjugierter Carbonylester
■"1
1690 cm Carbonyl des Carbamats
1610 cm Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen des
Dienamins
Rf = 0,33 [Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte, Cyclohexan-Äthylacetat
(50-50 VoI)]
Das 2-Benzhydryloxycarbony 1-7-(D-c:-t-butoxycarbonylaminophenylacetamido)-3-methyl-3-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en
kann nach der in der DE-OS 23 33 256 beschriebenen Methode hergestellt werden.
kann nach der in der DE-OS 23 33 256 beschriebenen Methode hergestellt werden.
030049/0825
1S445
Eine Lösung von 1,07 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonyl aminoe*(2-dimethylaminovinyl)-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]-oct-2-en
(Ε-Form) in 10 cm3 Äthylacetat wird 1 h bei 25°C mit 5 cm einer wässrigen 1 η-Lösung von Chlorwasserstoffsäure gerührt.
Die organische Phase wird abdekantiert, viermal mit 50 cm einer wässrigen, gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und
anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Durch Verdampfen zur Trockne des Lösungsmittels unter verringertem
Druck erhält man 1 g eines Produkts,dessen IR-Spektrum
zeigt, daß es .sich hauptsächlich handelt um 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo-3-(2-oxoäthyl-5-thia-laza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en.
Rf = 0,57 [Siliciumdioxidgei-Chromatographieplatte; Eluiermittel:
Cyclohexan-Äthylacetat (60-40 VoI)]
"Infrarotspektrum (CHBr--Lösung.), charakteristische Banden (cm )
2840, 1785, 1720
NMR-Protonenspektrum (350 MHz, CHCl3 «5* in ppm, J in Hz):
1,47 (s, 9H : (CH3J3C-O-); 3,24 und 3,55 (AB, J = 18, 2H : -SCH2-)
3,50 und 3,66 (AB, J = 16, 2H : -CH2CHO); 4,98 (d, J = 4,5, IH :
H in 6); 5,25 (d, J = 9, IH : -CONH-); 5,65 (dd, J = 4,5 und 9,
IH : H in 7); 6,87 (S, IH : -CO2CHC); 7,2 - 7,5 (massif, 1OH,
aromatisch); 9,54 (S, IH : -CHO).
Man löst 12,9 g des von der sauren Hydrolyse des Enamins (unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen) resultierenden Produkts
in 50 cm Pyridin. Man kühlt auf -7°C ab und fügt unter Rühren 2,4 cm Methansulfochlorid zu. Man rührt 1,5 h bei -100C
und 1 h bei 200C. Man gießt das Gemisch in 500 cm Eiswasser
3 ein, filtriert, wäscht die Ausfällung mit 50 cm Wasser und
löst anschließend in 250 cmJ Äthylacetat. Man wäscht die orga-
0300A9/0825
3013445
nische Phase mit zweimal 100 cm 1 η-Chlorwasserstoffsäure und
zweimal 100 cm einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet
über Natriumsulfat, filtriert und verdampft unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 200C zur Trockne. Man nimmt den
Rückstand'in einem Gemisch von Cyclohexan-Äthylacetat (80-20 VoI) auf und chromatographiert die Lösung an einer Säule von
100 g Siliciumdioxidgei Merck (0,05 - 0,2 mm) (Säulendurchmesser 2,8 cm, Höhe 42 cm). Man eluiort mit 3 1 des vorstehenden
Gemischs, wobei man Fraktionen von 100 cm gewinnt. Die Fraktionen
9-21 werden unter verringertem Druck (20 mmHg) bei 200C zur Trockne verdampft. Man gewinnt 5,7 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-(2-mesyloxyvinyl)-8-OXO-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en
in der Form einer gelben Meringe, Gemisch der E- und Z-Formen.
3
Durch Kristallisieren in 15 cm Diäthyläther erhält man 1,85 g eines gelben kristallinen Produkts, dessen Struktur der des Ε-Isomeren entspricht.
Durch Kristallisieren in 15 cm Diäthyläther erhält man 1,85 g eines gelben kristallinen Produkts, dessen Struktur der des Ε-Isomeren entspricht.
Infrarotspektrum (CHBr-,), charakteristische Banden (cm )
3420, 1790, 1720, 1510, 1380, 1370, 1185, 1085, 770
NMR-Prοtonenspektrum
(350 MHz, CDCl3, X in ppm, J in Hz)
1,47 (s, 9H, (CH3)3C-); 3,04 (s, 3H, CH3SO2-); 3,48 und 3,57
(2d, J = 17,5, 2H, -S-CH2-); 5,02 (d, J = 5, IH, H in 6); 5,25
(d, J = 9, -CONH--); 5,66 (dd, J = 5 und 9, IH, H in 7); 6,94
(s, IH, -COOCHO; 6»96 und 7,04 (2d, J = 13, -CH =CH-).
Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-(2-dimethylaminovinyl)-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en
(Ε-Form) kann hergestellt werden auf folgende Weise:
Eine Lösung von 1,0 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-aza-bicycloC4.2.0]oct-3-en
in
3
100 cm wasserfreiem N,N-Dimethylformamid wird unter einer
100 cm wasserfreiem N,N-Dimethylformamid wird unter einer
0300A9/0825
Stickstoffatmosphäre auf 800C erwärmt. Man fügt anschließend
rasch 0,86 cm Bis-dimethylamino-t-butoxymethan zu. Das Reaktionsg\2misch
wird 5 Minuten bei 800C gehalten und anschließend in 50 cm Äthylacetat gegossen. Nach dem Zusatz von 25 cm
destilliertem Wasser wird die organische Phase abdekantiert,
mit viermal 25 cm destilliertem V/asser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und filtriert. Man konzentriert unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 300C zur Trockne u»:d
erhält 1,10 g eines Produkts, das hauptsächlich besteht aus 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3—(2-dimethylaminovinyl)-8-oxo-5-thia-l-aza-bicycloC4.2.0]oct-2-en,
E-Form, in der Form einer orangen Meringe.
Rf = 0,29; Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte [Cyclohexan-Äthylacetat.
(50-50 VoI)]
Infrarotspektrum (CHBr ), charakteristische Banden (cm )
3430, 3350, 2820, 1765, 1715, 1690, 1615, 1540, 1505, 1495, 1465, 1370, 1240, 940, 745, 600
Sichtbares UV-Spektrum - Äthanol
max = 390 nm £= 29000 (c = 2,10~5 M)
Massenspektrum-molekularpeak 535, charakteristische Fragmente
m/e =378 und 379 (Bruch des ß-Lactams)
NMR-Protonenspektrum (350 MHz, CDCl3, <Tin ppm, J in Hz)
1,48 (s, (CH3)3C-OCO-, 9H); 2,89 (s, (CH3^N-, 6H); 3,17 (AB,
J = 14, -S-O^-Cephem, 2H); 5,02 (d, J = 4, H in 6, IH); 5,27
(dd, J = 4 und 9, H in 7, IH); 5,60 (d, J= 9, -OCONH-, IH);
6,71 (d, J = 14, -CH=CH-NC , IH); 6,49 (d, J = 14, -CH=CH-NC
IH); 6,95 (s, -CH(CgH5J2, IH); 7,2 - 7,5 (massiv, aromatisch,
030049/0825
'"" 3013445
Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-T-t-butojtycarbonyl-amino-S-methy 1-8-oxo-S-thia-i-aza-bicyclo/^^.Q/oct-S-en
kann hergestellt werden durch Verestern von 3,2 g T-t-Butoxycarbonylamino^-carboxy-S-methyl-e-oxo-S-thia-l-aza-bicyclo^^.Ojoct-B-en
mit 2,1 g Dipheny!diazomethan nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise.
Nach dem Umkristallisieren ays einem Gemisch von Cyclohexan-Xthylacetat
(90-1Ü Vol.) erhält man 2,3 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-tbutoxycarbonylamino-S-methyl-e-oxo-S-thia-i-aza-bicyclo^.
2.0/oct-3-en in Form von weißen Kristallen (F = 1610C).
Das V-t-Butoxycarbonylamino^-carboxy-S-methyl-e-oxo-S-thia-i - azabicyclo
[k .2.Q7oct-3-en kann hergestellt werden durch Umwandeln
von 8,28 g T-t-Butoxycarbonylamino^-methoxycarbonyl-S-methyl-S-oxo-5-thia-i-aza-bicyclo/"4.2.07oct-2-en
unter Verwendung der von R.B. Morin et al., J. Amer. Chem. Soc. 91 (6) , 1401 (1969) beschrie
benen Methode. Man erhält 5,4 g 7-t-Butoxycarbonylamino-2-carboxy-
F = 2000G iZers.) /"nach Umkristallisieren aus fithylacetat/·
RF = 0,59 /Siliciumdioxidgelchromatographieplatte; Eluiermittel:
Gemisch von Äthylacetat-Aceton-Wasser-Ameisensäure (60-20-1-1 Vol)y
Das T-t-Butoxycarbonylamino^-methoxycarbonyl-S-methyl-S-oxo-S-thia-1-aza-bicyclo/4.2.07oct-2-en
kann hergestellt werden durch Verestern von 16,7 g 7-t-ButoxycarbonylaInino-2-carboxy-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo/"4.2.o7oct-2-enf
beschrieben in Beispiel 1 , mit einer ätherischen Lösung von Diazomethan gemäß R.B. Morin et al., J. Amer. Chem. Soc. 91 (6) , 1401 (1969). Man erhält
13, 6 g 7-t-Butoxycarbonylamino-2-methoxycarbonyl-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo;f4.2.07oct-2-en
in der Form von weißen Kristallen (F = 148°C).
Rf = 0,45 /Siliciumdioxidgelchromatographieplatte; Eluiermittel:
Cyclohexan-Äthylacetat (60-40 VoL)J. i
030049/0825
10,15 g des unter den Bedingungen des Beispiels 4 aus der Hydro-
lyse des Enamins resultierenden Produkts werden in 100 cm wasserfreiem
Pyridin gelöst. Die Lösung wird auf -100C gekühlt. Man fügt tropfenweise 1,57 g Acetylchlorid während 15 Minuten zu,
wobei man bei -100C rührt. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei
einer Temperatur von 0 - 13°C gerührt und anschließend unter verringertem Druck (10 mmHg, 13,3 kPa) bei ^00C zur Trockne
konzentriert. Der Rückstand wird mit 150 cm" Athylacetat und 100 cm destilliertem Wasser verdünnt. Die wässrige Phase wird
dekantiert und mit 150 cm Athylacetat extrahiert. Die organi-
3 sehen Phasen werden vereint, mit 100 cm destilliertem Wasser,
zweimal 100 cm 1 η-wässriger Chlorwasserstoffsäure und 50 cm
destilliertem Wasser gewaschen. Man trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck
(20 mmHg; 2,7 kPa) bei 300C. Der Rückstand wird erneut in 200 cm
Methyienchlorid gelöst. Zu der erhaltenen Lösung fügt man 200 g .Siliciumdioxidgel (0,56 - 0,2 mm) und verdampft das Lösungsmittel
unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 300C. Das erhaltene Pulver wird auf das obere Ende einer Säule (Durchmesser
4,5 cm) von 200 gSiliciumdioxidgel (0,56 - 0,2 mm) aufgebracht.
Man eluiert mit 500 cm eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (90-10 VoI). Man eluiert anschließend mit 3 1 eines
Cyclohexan-Äthylacetatgemischs (80-20 VoI), wobei man Fraktionen
von 100 cm gewinnt. Die Fraktionen 6-14 werden vereint, und unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 300C zur Trockne
konzentriert. Man erhält 3,35 g einer orangen Meringe. Man löst
3 3
diese Meringe in einem Gemisch von 75 cm Cyclohexan und 13 cm Athylacetat. Aus der auf 4 C gekühlten Lösung scheiden sich
Kristalle ab, die abgesaugt und mit 10 cm Cyclohexan-Äthylacetat
(90-10 VoI) und anschließend 10 cm Cyclohexan gewaschen und unter verringertem Druck (10 mmHg; 13,3 kPa) bei 300C getrocknet
werden. Man erhält 2, 3 g 3-(2-Acetoxyvinyl)-2-benzhydryloxycarbonyl^-t-butoxycarbonylamino-S-oxo-S-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en,
Ε-Isomeres, in der Form von gelb-beigen
Q30049/0825
Kristallen.
_-1
Infrarotspektrum (CHBrO, charakteristische Banden (cm ):
3420, 1780, 1765, 1720, 1635, 1500, 1450, 1395, 1370, 1200, 605.
NMR-Protonenspektrum (350 MHz, CDCl3, «Tin ppm, J in Hz)
1,48 (s, 9H, (CH3>3C-; 2,15 (s, 3H, -COCH3); 3,57 (AB, J = 17,
2H, -S-CH2-); 5,02 (d, J = 4, IH, H in 5); 5,62 (dd, J = 4 und
10, IH, H in 7); 5,75 (d, J = 10, IH, -CONH-); 6,95 (s, IH,
[C5Hj]2CH-); 7,02 (d, J = 14, ΪΗ, -CH ^ CH-O-); 7,64 (d, J = 14,
IH, =CH-O-)
Die Mutterlaugen ergeben 1,25 g des Gemischs des vorstehenden
Produkts und seines Z-Isomeren in Form einer gelben Meringe.
Produkts und seines Z-Isomeren in Form einer gelben Meringe.
Durch erneute Chromatographie dieses Produkts kann man das
'Z-Isomere isolieren:
'Z-Isomere isolieren:
NMR-Protonenspektrum (350 MHz, CDCl3, fin ppm, J in Hz)
1,48 (s, 9H, (CH3J3C-); 2,11 (s, 3H, -COCH3); 3,25 und 3,32
(AB, J = 17, 2H, -SCH2-); 5,02 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,25
(d, J = 10, IH, -CONH-); 5,62 (dd, J = 4 und 10, IH, H in 7);
6,01 (d, J = 7, IH, -CH = CH - O - ); 6,96 (s, IH, (CgH5J2CH-);
7,10 (d, J= 7, IH, =CH-O-).
Die vereinten Fraktionen 15 - 31 werden unter verringertem
Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 300C zur Trockne konzentriert und ergeben 3,68 g einer gelben Meringe, die aus einem Gemisch von 3-(2-Acetoxyvinyl)-2-benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2- und 3-enen
(Gemisch der Z- und Ε-Isomeren) besteht.
Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 300C zur Trockne konzentriert und ergeben 3,68 g einer gelben Meringe, die aus einem Gemisch von 3-(2-Acetoxyvinyl)-2-benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2- und 3-enen
(Gemisch der Z- und Ε-Isomeren) besteht.
030049/0825
Eine Lösung von 10 g 2—Benzhydryloxycarbonyl—7-t-butoxycarbonyl—
amino-3-(2-oxo-äthyl)-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en
und 4,57 g p-Toluolsulfonylchlorid in 100 cm Methylenchlorid
wird bei 200C gerührt, tline Lösung von 3,1 cm Triethylamin 5i
3
10 cm Methylenchlorid wird während 5 Minuten zugesetzt. Das Gemisch v/ird noch 1,5 h bei 200C gerührt. Die Lösung wird anschließend zweimal mit 15υ cm einer wässrigen, gesättigten
10 cm Methylenchlorid wird während 5 Minuten zugesetzt. Das Gemisch v/ird noch 1,5 h bei 200C gerührt. Die Lösung wird anschließend zweimal mit 15υ cm einer wässrigen, gesättigten
Natriumbicarbonatlösung und anschließend zweimal mit 150 cm
Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck (20 mmHg) bei 400C zur
Trockne konzentriert. Man erhält 14,2 g eines braunen Rückstands, der an einer Säule (24 mm Durchmesser), die 60 g Siliciumidoxidgel
3 enthält, chromatographiert. Man eluiert mit 1000 cm eines Gemischs
von Äthylacetat-Cyclohexan (3-7 VoI) und gewinnt Frak-
3
tionen von 100 cm . Die Fraktionen 5 und 6 werden vereint und unter verringertem Druck (20 mmHgj 2,7 kPa) bei 400C zur Trockne konzentriert. Man .erhält so ein Gemisch der vier folgenden Produkte:
tionen von 100 cm . Die Fraktionen 5 und 6 werden vereint und unter verringertem Druck (20 mmHgj 2,7 kPa) bei 400C zur Trockne konzentriert. Man .erhält so ein Gemisch der vier folgenden Produkte:
A: 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylc.nino-8—oxo—3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-3-en,
E-Form
B: 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicycIo[4.2.0]oct-2-en,
E-Form
C: 2-Benzhγdryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)—5—thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct—3-en,
Z-Form
D: 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)—5-thia-l-aza-bicyclο[4.2.0]oct-2-en,
Z-Form
030049/0825
Die Untersuchung des NMR-Protonenspektrums (350 MHz, CDCl3,
«Γ in ppm, J in Hz) erlaubt die Bestimmung der Anteile der vier Produkte:
A: 40 %, B: 35 %, C: 15 %, D: 10 %
1,48 (s, (CFJ3C- von A+B+C+D); 2,41 (s, -CH3 <.Tosyl), B+D);
2,43 (s, -CH3 (Tosyl) A+C); 3,39 und 3,47 (2d, J = 18, -SCH2-von
B); 3,67 und 3,73 (2d, J= 18, -SCH2- von D); 4,92 (d, J =
4, Hg von D); 4,96 (d, J = 4, Hg von B); 5,05 (s, H2 von A);
5,08 (s, H2 von C); 5,21 (d, J = 4, Hg von A); 5,24 (d, J = 7,
-CH=CH-O- von C); 5,25 - 5,40 (m, H7 von A und C, -NH- von
A+B+C+D); 5,55 (dd, J = 4 und 9, H7 vor, D); 5,62 (dd, J = 4 und 9,
H7 von B); 5,91 (d, J = 12, -CH=CH-O- von A)'; 6,14 (d, J = 7,
-CH=CH-O- von D); 6,21 (s, H4 von A); 6,42 (d, J = 7, CH=CH-O-von
C); 6,44 (d, J = 7, -CH=CH-O- von D); 6,55 (s, H4 von C);
6,76 (d, J = 12, -CH=CH-O- von A); 6,80 (s, >CH-(Benzhydryl) von C); 6,85 (s, >CH-(Benzhydryl) von D); 6,87 (s, 2CH-(Benzhydryl)
von A); 6,88 (d, J = 12, -CH=CH-O- von B); 6,90 (s, ^CH-'(Benzhydryl)
von B); 6,95 (d, J = 12, -CH=CH-O- von B); 7,20 7,45 und 7,65 - 7,85 (2m, aromatisch).
Das 2--Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino—8-OXO-3-(2-oxoäthyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en
kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Eine Lösung von 5,5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl—7—t—butoxycarbonylamino-3-(2-dimethylaminovinyl)-8-oxo-5-thia—1—aza-bicyclo-[4.2.0]oct-2-en
(Ε-Form), erhalten wie im Beispiel 1 beschrieben, in 40 cm reiner Ameisensäure wird 3 Minuten bei 00C gehalten
und anschließend mit 300 cm Äthylacetat verdünnt und
3
mit 100 cm destilliertem Wasser behandelt. Mach dem Dekantieren
mit 100 cm destilliertem Wasser behandelt. Mach dem Dekantieren
der organischen Phase wird nacheinander mit 100 cm destilliertem
Wasser, 100 cm einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und 100 cm einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung
gewaschen, schließlich über Magnesiumsulfat ge-
030049/0825
trocknet und filtriert. Durch Verdampfen des Lösungsmittels
unter verringertem Druck erhält man 5,1 g einer braun-orangen Meringe, deren Charakteristik, identisch mit denen des in Beispiel
4 erhaltenen Produkts sind.
Eine Lösung von 0,833 g des syn-Isomeren von 2-Benzhydryloxycarbony1-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazoIyI)-acetamido]
-8-OXO-3-(2-oxoäthy1)-5-thi a-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-
en und 0,228 g p-Toluolsulfonylchlorid in 16 cm Methylenchlorid
wird in einem Eisbad auf 3°C gekühlt. Man fügt während
3 3
15 Minuten eine Lösung von 0,155 cm Triäthylamin in 8 cm
Methylenchlorid zu, läßt noch 20 Minuten bei 3°C und läßt anschließend
die Temperatur während 30 Minuten auf etwa 200C an-
3 •steigen. Das Reaktionsgemisch wird dann zweimal mit 20 cm
einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und schließlich
zweimal mit 20 cm einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 300C zur Trockne verdampft.
Der Rückstand wird in 2 cm Äthylacetat gelöst, in An-
3 Wesenheit von Entfärbungskohle filtriert, mit 15 cm Isopropyläther
verdünnt und filtriert. Die Ausfällung (0,550 g) ist hauptsächlich ein* Gemisch des syn-Isomaren E von 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-met:hoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetair.ido]-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl
· )-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en:
NMR-Protonenspektrum
(350 MHz, CDCIo, ^in ppm), charakteristische Banden:
3,37 und 3,49 (AB, J = 19 Hz, 2H, -S-CH3- Cephem); 5,07 (d,
J = 4 Hz, H-in 6); 5,92 (dd, J = 4 und 9 Hz, H in 7)
030049/0825 BAD GRfGfNAL
und des syn-Isomeren E von 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino~2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-3-en:
NMR-Protonenspektrum
(350 MHz, CDCl3, <Tin ppm), charakteristische Banden:
5,07 (s, IH, H in 2); 5,32 (d, J = 4 Hz, H in 6); 5,68 (dd,
J = 4 und 9 Hz, H in 7); 6,19 (s, IH, H in 4).
Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-3-(2-oxoäthy1)-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en
kann durch Arbeiten auf folgende Weise erhalten werden:
Eine Lösung von 8,06 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-S-methyl-e-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en
(syn-Isomeres) in 160 cm
wasserfreiem N,N-Dimethylformamid wird auf 800C erwärmt. Man
fügt 2,26 g Bis-dimethylamino-t-butoxymethan zu und hält 5 :"inuten
bei 800C. Das Reaktionsgeiuisch wird mit 645 cm eisgekühlten
Äthylacetat verdünnt und viermal mit 250 cm destilliertem
3
Wasser und schließlich mit 100 cm einer wässrigen, gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Durch Verdampfen unter verringertem Druck (20 mmHg;2,7 kPa) bei 300C zur Trockne erhält man 8,1 g einer braunen Meringe, deren IR~ und NMR-Spektren zeigen, daß es sich vorwiegend um das Ε-Isomere (syn) von 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-3-( 2-diir.ethylaminovinyl)-8-oxo-5-thial-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en handelt.
Wasser und schließlich mit 100 cm einer wässrigen, gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Durch Verdampfen unter verringertem Druck (20 mmHg;2,7 kPa) bei 300C zur Trockne erhält man 8,1 g einer braunen Meringe, deren IR~ und NMR-Spektren zeigen, daß es sich vorwiegend um das Ε-Isomere (syn) von 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-3-( 2-diir.ethylaminovinyl)-8-oxo-5-thial-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en handelt.
Rf = 0,18 [Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte; Eluiermittel:
Cyclohexan-Äthylacetat (50-50 VoI)]
Infrarotspektrum (CHBr~--Lösung), charakteristische Banden:
—1
1765 cm Carbonyl des ß-Lactams 1610 cm Doppelbindung des Enamins
1765 cm Carbonyl des ß-Lactams 1610 cm Doppelbindung des Enamins
0300A9/0825
/ - 106 -
NMR-Spektrum (CDCl3, fin ppm):
2,87 (s, 6H, (CH3^N-) j 2,98 und 3,15 (AB, J = 14 Hz, 2H,
-SCH2- Cephem); 4,08 (s, 3H, ^OCH3); 5,12 (d, J = 4 Hz, IH,
H in 6); 5,51 (dd, J = 4 und 8 Hz, IH, H in 7); 6,42 und 6,54
(AB, J = 14 Hz, 2H, H trans-Vinyl); 6,83 (s, IH, H cyclisches
Thiazol); 6,94 (s, IH, -COOCH(C6H5)2); 7,01 (s breit, IH,
(C5H5J3CNH-); 7,10 - 7,50 (15 H arom-tisch); 7,63 (d, J = 8 Hz,
IH -CONH-).
7,2 g der vorstehend erhaltenen Meringe werden in 900 cm Xthyl—
acetat gelöst und mit 120 cm einer wässrigen In-Chlorwasserstoffsäurelösung
1 h bei 25 C gerührt. Die organische Lösung
wird abdenkantiert, mit 60 cm einer gesättigten Natriumchloridlösung
gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet
rinn filtriert. Das Lösungsmittel wird unter "verringertem
Druck (20 mmHg: 2,7 kPa) bei 300C verdampft. Man erhält 6,3 g
einer gelblichen Meringe, deren Infrarotspektren und NMR—Spektren zeigen, daß es sich im wesentlichen um das syn-Isomere von
2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-metho>yimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-3-(2-oxoäthyl)-5-thia-l-aza-bicyclo-[4.2.0]oct-2-en
handelt.
Rf = 0,35 CSiliciumdioxidgel-Chromatographieplatte; Eluiermittel:
Cyclohexan-Äthylacetat (50-50 VoI)]
Infrarotspektrum (KBr) - charakteristische Bande 1780 cm , Carbonyl des ß-Lactams
1720 cm konjugiertes Carbonyl des Esters 1680 cm Carbonyl des Amids
1720 cm konjugiertes Carbonyl des Esters 1680 cm Carbonyl des Amids
NMR-Prοtonenspektrum
(350 MHz, CDCl3, (C in ppm):
3,26 und 3,57 (AB, J = 19 Hz, 2H : -SCH2- Cephem); 3,51 und
3,67 (AB, J = 14 Hz, 2H : -CH2CHO); 4,08 (s, 3H : = NOCH3);
5,08 (d, J = 4 Hz, IH : H in 6); 5,97 (dd, J = 4 und 9 Hz, IH,
H in 7); 6,73 (s. IH, H cyclisches Thiazol); 6,83 (d, J = 9 Hz,
030049/0825
-CONH-); 6,85 (s, IH : -COOCH(C6H5)2); 6,99 (s breit, IH,
(C6H5)3CNH-); 7,20 - 7,45 (15 H aromatisch); 9,57 (s, IH, -CHO).
Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazoiyl)-acetamido]-S-methyl-e-oxo-S-thia-1-aza-bicyclo-C4.2.0]oct-2-en,
syn-Iisomeres, kann auf folgende Weise hergestellt
werden:
Zu einer LÖ£".ng von 3, Ί.Ϊ g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3-methyl-8-oxo-5-thia~l-aza-bicyclo[4.2.0]oct~2-en
in 31,5 cm Methylenchlorid fügt man eineinmal eine Lösung von 7,2 g des Anhydrids der 2-( 2-Tritylamino-4-thiazolyD— 2-methoxyiminoessigsäure
(syn-Form) in 22,5 cm Methylenchlorid. Die Temperatur steigt von 8 auf 14°C. Man beläßt unter Rühren während 1 h
15 Min., wobei die Temperatur auf 200C ansteigt und wäscht an-
3 3
schließend mit 10 cm 0,5 η-Chlorwasserstoffsäure, 10 cm
destilliertem Wasser und schließlich 20 cm einer gesättigten
Natriumbicarbonatlösung. Das gebildete unlösliche Material
v/ird filtriert, die organische Phase» wird nochmals zweimal mit 2C cm destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 400C zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird
an einer Säule (Durchmesser 3 cm, Höhe 33 cm), die 125 g SiIiciumdioxidgel
enthält, chromatographiert, wobei man mit Gemischen von Äthylacetat-Cyclohexan eluiert: 1,2 und 1 1 [20-80 bzw.
40-60 (VoI)] und Fraktionen deo Eluats von 50 cm gewinnt. Man
verdampft die Fraktionen 21 - 44 und erhält 2,8 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2—(2—tritylamino-4-thiazolyl)-acetair.ido-]-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn—Isomeres, in der Form eines blaßgelben Feststoffs.
Das 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3-methyl-8-oxo-5-thia-laza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en
kann hergestellt v/erden, wie in der NL-Patentanmeldung 73 03 263 beschrieben.
0300A9/0825
Zu einer unter Stickstoff befindlichen, auf -300C gekühlten
Lösung von 5 g Z-Benzhydryloxycarbonyl-V-t-butoxycarbonylamino-3-(
2-oxoäthyl)-8-oxo-5--thia-l-aza-bicyclo[4. 2.0]oct-2-en in 50 ecm Methylenchlorid fügt man 1,4 cm Tritähylamin und tropfenweise
während 10 Minuten eine Lösung von 1,5 g Äthoxymalonylchlorid in 10 cm Methylenrhlorid. Man rührt 1 h bei -30 C, verdünnt
3 3
rät 50 cm Methylenchlorid, wäscht mit dreimal 50 cm einer gesättigten
Natriumbicarbonatlösung und dreimal 50 cm Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 200C
unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Man nimmt den Rückstand in 5cm Äthylacetat auf und fügt die Lösung in 50 cm Diisopropyläther
und dekantiert die überstehende Flüssigkeit. Man nimmt das gummiartige Produkt in 5 cm Methylenchlorid auf und vertreibt
das Lösungsmittel bei 200C unter 20 mmHg (2,7 kPa). Man gewinnt
2,4 g einer blaßgelben Meringe, die hauptsächlich aus Z-BerizhydryIoxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-(2-äthoxymalonyloxy-"vinyl)-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
Ε-Form, besteht.
Infrarotspektrum (KBr). charakteristische Banden (cm )
3380, 1785, 1720, 1635, 1510, 1500,^1395, 1370, 1160, 955,
760, 750, 700 1455
NMR-Protonenspektrum
(350 MHz, CDCl3, " f in ppm, J in Hz)
(350 MHz, CDCl3, " f in ppm, J in Hz)
1,29 (t, J = 7, 3H, -OCH2CH3); 1,48 (s, 9H, -C(CH3).^); 3,46
(s, 2K, -COCH2CO-); 4,23 (q, J = 7, 2H, -OCH2-); 5,02 (d, J =4 ,
IH, H in 6); 5,22 (d, J = 9, IH, -CONH-); 5,64 (dd, J = 4 und 9,
IH, H in 7); 6,95 (s, IH, -COOCH^ ); 7,05 und 7,60 (2 d, J =/2 H,
-CH=CH -).
0300A9/0825
Zu ein<_-r auf -15°C gekühlten Lösung von 2,4 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-(2-oxoäthyl)-8-oxo-7-[2-(2~tritylamino-4-thiazolyl)-
2-vinyloxyimino-acetamido]-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
3
syn-Isomeres. in 30 cm Methylenchlorid fügt man 0,65 g p-Toluolsulfonylchlorid und anschließend tropfenweise während 20 Minuten eine Lösung von 0,44 cm Triäthylamin in 5cm MethylenchloriJ.
syn-Isomeres. in 30 cm Methylenchlorid fügt man 0,65 g p-Toluolsulfonylchlorid und anschließend tropfenweise während 20 Minuten eine Lösung von 0,44 cm Triäthylamin in 5cm MethylenchloriJ.
Man rührt 30 Minuten bei -15°C und läßt 1 h auf +?0°C ansteigen,
3
verdünnt das Gemisch mit 50 cm Methylenchlorid, wäscht mit
verdünnt das Gemisch mit 50 cm Methylenchlorid, wäscht mit
3
dreimal 50 cm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, drei-
dreimal 50 cm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, drei-
3
mal 50 cm Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert und 20 mmHg (2,7 kPa) bei 300C zur Trockne.
mal 50 cm Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert und 20 mmHg (2,7 kPa) bei 300C zur Trockne.
3 ··
Der Rückstand wird in 5 cm Athylacetat aufgenommen, man fügt 50 cm° Diisopropyläther zu, rührt 10 Minuten, filtriert und nach dem Trocknen gewinnt man 1,6 g eines beigen Pulvers, das hauptsächlich 2-Benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyD-7~[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyiminoacetamido]-5~ thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2- oder -3-enen, Gemisch der E- und Z-Formen besteht.
Der Rückstand wird in 5 cm Athylacetat aufgenommen, man fügt 50 cm° Diisopropyläther zu, rührt 10 Minuten, filtriert und nach dem Trocknen gewinnt man 1,6 g eines beigen Pulvers, das hauptsächlich 2-Benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyD-7~[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyiminoacetamido]-5~ thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2- oder -3-enen, Gemisch der E- und Z-Formen besteht.
Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm )
1790, 1725, 1690, 1640, 1525, 1495, 1450, 1195, 1180, 1075, 1005, 950, 755, 705
NMR-Protonenspektrum
(350 MHz, CDCl3, <T in ppm, J in Hz)
2,45 (s, 3H, -CH3); 3,40 und 3,55 (2d, J = 18, 2H, -SCH,-);
4,27 (dd, J = 2 und 6, IH, " ° ^C=Si ); 4}77 (ddj J = 2 und l6>
IH, ~ 0^ C=C^- ); 5,09 (d, J = 4,~1H, H in 6); 5,94 (dd, J = 4
und 9, IH, H in 7); 6,81 (s, IH, H des Thiazols); 6,91 (s, IH,
-COOCHC )j 7,07 (dd, J = 6 und 16, IH, -CH=CH2); 7,74 (d, J = 8,
2H, H der Sulfonylgruppe)
Das 2-3enzhydryloxycarbonyl-3-( 2-oxoäthyl)-8-oxo-7-[2-( 2-tri'tyl-
030049/0825 3AD ORIGINAL
amino-4-thiazolyl)-2—vinyloxyiminoacetamidol-S-thia-l—aza—bicyclo—
[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Man rührt bei 25°C während 1 h eine Lösung von 2,5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-(2-dimethylaminovinyl)-8-0x0-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyiminoacetamidoü-S-thia-l-aza-bicyclo-
[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 70 cm Äthylacetat
3
in Anwesenheit von 50 cm 1 n-Chlorw=sserstoffr,äure. Man dekan-
in Anwesenheit von 50 cm 1 n-Chlorw=sserstoffr,äure. Man dekan-
3 tiert die organische Phase mit zweimal 50 cm einer halbgesättig—
ten Nctriumbicarbonatlüsung und 50 cm einer halbgesättigten
Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 mmHg (2,7 kPa) bei 200C zur Trockne.
Man gewinnt 2,4 σ einer braunen Meringe, die hauptsächlich aus 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-(2-o*oäthyl)-8-oxo-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyimino-acetamido]-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct—2—en,
syn-Isomeres, besteht.
Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm )
1785, 1725, 1685, 1640, 1530, 1495, 1450, 1000, 950, 755, 700
NMR-Protonenspektrum
(350 HHz, CDCl3, <fin ppm, J in Hz)
3,26 und 3,58 (2d, J= 18, 2H, -SCH2-); 3,53 und 3,69 f2d,
J = 18. 2H, -CH2-); 4,28 *(dd, J = 2 und 6, IH, ~ ° "* C=C^. R );
4,78 (dd, J = 2 und 17, IH, ~°^C=C- ); 5,12 (d, J = 4, IH,
H in 6); 6,0 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,8 (s, IH7H des
Thiazols); 6,90 (s, IH, -COOCHC ); 7,08 (dd, J = 6 und 17, IH,
-CH=CH2); 9,55 (s, IH, -CHO)
Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-(2-dimethylaminovinyl)—8-oxo—
7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyiminoacetamidoJ-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, Ε-Form, kann auf folgende Weise hergestellt v/erden:
030049/0825
- Ill -
Zu einer Lösung von 2,5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-methyl-8-oxo-7-[2-(2-tritylamino-4-thiasolyl)-2-vinyloxyiminoacetamido3-5-thiä-l-aza-bicyclo[4.2.0joct-2-en,
syn-Isomeres, in 40 cm Dimethylformamid fügt man bei 300C unter Stickstoff 0,7 cm
t-Butoxy-bis-dimethylaminomethan, rührt 10 Minuten bei 800C
3 ·· 3
und gießt das Gemisch in 250 cm Athylacetat und 250 cm Eiswasser
ein. Man dekantiert, wäscht mit dreimal 150 cm Wasser
und 150 cm Wasser, das mit Natriumchlorid gesättigt ist, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzer',riert unter
20 mmHg (2,7 kPa) bei 300C zur Trockne. Man gewinnt 2,5 g einer
braunen Meringe, die hauptsächlich aus 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-(2-dimethylaminovinyl)-8-oxo-7-[2-(2
tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyiminoacetamido]-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn—Isomeres, Ε-Form besteht.
Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cnf~ )
1770, 1670, 1635, 1610, 1530, 1495, 1450, 1000, 945, 755,
700
NMR-Protonenspektrum
(350 MHz, CDCl3, <Tin ppm, J in Hz)
2,90 Cs, 6H, -N(CH3J2); 4,25 (dd, J = 2 und 6, IH, _0 ^c=c"C H >»
4,73 (dd, J = 2 und 14, IH, _0_^=^Η ); 5,18 (d, J = 4, IH,
H in 6); 5,60 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,53 und 6,75 (2d, J = 16. 2H, -CH=CH-); 6,88 (s, IH, -COOCHC ); 7,10 (dd, J = 6
und 14, IH, =N0CH=)
Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-methyl-8-oxo-7-C2-(2-trityl-.amino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyimino-acetamido]-5-thia-l-aza-bicyclo-[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, wird hergestellt durch Kondensation der 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyimino-essigsäure,
syn-Isomeres (4,6 g) mit dem Benzhydryiester von 7-ADCA (3,8 g) in Anwesenheit von NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid (2,3 g)
und 0,05 g 4-Dimethylaminopyridin in 40 ent Methylenchlorid bei .
5 - 200C während 4 h. Nach der Chromatographie an Siliciumdioxid-
gel (200 g) mit Methyler.chlorid erhält man 5 g des erwarteten
0300A9/0825
BAD ORIGINAL
' - 112 -
Produkts in der Form einer gelben Meringe
—1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm )
3400, 1785, 1725, 1690, 1640, 1525, 1495, 1450, 1040, 1000, 940, 755, 700
NMR-ProtonenSpektrum
(350 MHz, CDCl3, «fin pom, J in Hz)
2,12 (s, 3H, -CH3); 3,^2 und 3,49 (2d, J = 13, 2H, -CH2-); .
4,25 (dd, J = 2 und 6, IH, _0)c=cCH ); 4,76 (dd, J = 2 und 14,
IH, _0^C=cCH); 5,08 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,92 (dd, J = 4
und 9, IH, H in 7); 6,83 (s, IH, H des Thiazols); 6,93 (s, IH,
-COOCHC); 7,0 (s, IH, -NH-C(C6H5)3)
Die 2-^2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyimino-essigsäure,
syn-Form, v/ird nach der BE-PS S69 079 hergestellt.
In eine auf -100C gekühlte Lösung von 180,56 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-
oder -3-en, Gemisch der E- und Z-Formen, in 1,4 1 Methylenchlorid, fügt man tropfenweise
während 2 h eine Lösung von 55,22 g 85 %iger m-Chlorperbenzoe-
3
säure in 600 cm Methylenchlorid. Das Gemisch wird mit 1,5 1
säure in 600 cm Methylenchlorid. Das Gemisch wird mit 1,5 1
einer 5 %igen Natrii.mbicarbonatlösung und zweimal 1,5 1 Wasser
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, bei 200C unter verringertem
Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bis auf ein Volumen von 300 cm konzentriert. Diese Lösung wird an einer Säule von 3 kg
Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2 mm) (Säulendurchmesser 9,2 cm, Höhe 145 cm) chromatographier. Man eluiert mit Cyclohexan-Äthylacetat-Gcraischcn
nacheinander: 15 1·(80-20 VoI) und 32 1 (70-
030049/0825 ,
30 VoI), wobei man Fraktionen von 600 cm gewinnt. Die Fraktionen
27 und 28 v/erden zur Trockne konzentriert, und man erhält 5,56 g der Z-Form von 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en.
Infrarotspektrum (CHBrO, charakteristische Banden (cm )
3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1050, 1010, 730
NMR-Protonenspektrum (350 MHz, CDCl3, <fin ppm, J in Hz)
1,49 (s, 9H, -C(CHg)3); 2,44 (s, 3H, -CH3); 3,36 und 4,04 (2 d,
J = 19, 2H, -SCH2-); 4,44 (d, J = 4,5, IH, H in 6); 5,73 (d,
J = 9, IH, -CONH-); 5,81 (dd, C = 4,5 und 9, IH, H in 7); 6,42"
(d, J = 7, IH, -CH=CH-OSO2-); 6,46 (d, J = 7, IH, =CH-OSO2~);
6,89 (s, IH, -COOCHC); 7,77 (d, J = 9, 2H, H in ortho-Stellung
des Tosyls)
In den Fraktionen 29 - 34 erhält man 26 g des Gemischs der E-
und Z-Formen.
Schließlich erhält man in den Fraktionen 35 - 53 43 g der E-Form
der Verbindung.
Infrarotspektrum (CHBr-), .rakteristische Banden (cm )
3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1075, 935, 745
NMR-Protonenspektrum (350 MHz, CDCl3, <Tin ppm, J in Hz):
1,48 (s, 9H, (CH3J3C-); 2,46 (s, 3H, -CH3); 3,16 und 3,81 (2d,
J = 18, 2H, -SCH2-); 4,46 (d, J = 4,5, IH, H in 6); 5,73 (d,
J = 9, IH, -CONH-); 5,8 (dd, J = 9, und 4,5 IH, H in 7); 6,83 +/
(d, J = 13, IH, =CH-OSO2~); 7,73 (d, J = 9, 2H, H in ortho-Stellung
des Tosyls). / (s, IH, COOH') ; 7,08
030049/0825
' - 114 -
Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-
und -3-en (E- und Z-Formen) kann nach de" im Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise
erhalten werden.
Eine Lösung von 10 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-3-(2-oxoäthyD-7-tritylamino-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en
und 3,14 g
3 p-Toluolsulfonylchlorid in 80 cm Tetrahydrofuran wird auf
-100C gekühlt und anschließend mit 2,1 cm Triäthylamin behandelt,
worauf das Reaktionsgemisch 2 h 30 Min. bei einer Temperatur von 10 - 200C rührt und anschließend mit 500 cm
Äthylacetat verdünnt. Diese Lösung wird nacheinander zweimal mit 150 cm destilliertem V/asser und anschließend mit 200 cm
einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, abdekantiert und über Magnesiumsulfat ,getrocknet. Der nach dem Konzentrieren
unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 300C zur
Trockne erhaltene Rückstand wird an einer Säule von Siliciumdioxid (0,067 - 0,2 mm) (Höhe 40 cm, Durchmesser 4 cm) filtriert,
wobei man mit einem Gemisch (1/1 VoI) von Cyclohexan und Äthylacetat eluiert und Fraktionen von 125 cm gewinnt. Die
Fraktionen 2-7 werden vereint und unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 300C konzentriert, unter Bildung von 9 g
einer orangen Meringe, die hauptsächlich besteht aus 2-Benzhydryloxycarbonyl-2
-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-7-tritylamino-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, Gemisch der E- und Z-Formen;
(2/1). Diese Verbindung wird in 60 cm trockenem Methylenchlorid gelöst. Nach dem Abkühlen auf -10 C fügt man während 5 Minuten
eine Lösung von 2,25 g m-Chlorperbenzoesäure von 85 % in 25 cm
trockenem Methylenchlorid zu. Nach 30 Minuten bei -100C wird
das Reaktionsgemisch filtriert, und-das Filtrat wird mit 150 cm
gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit 100 cm gesättigter
030049/0825
I - 115 -
3019U5
Natriumchloridlösung gewaschen. Man verdampft das Lösungsmittel unter verringertem Druck (60 mmHg; 8 kPa) bei 400C und chromatographiert
den Rückstand an einer Säule (Höhe 40 cm, Durchmesser 6 cm) von Siliciumdioxidgel (0,04 - 0,06 mm), v/obei man
mit 4,5 1 eines Gemischs von Cyclohexan und Äthylacetat (25/75 VoI) unter einem Druck von 0,5 bar eluiert und Fraktionen von
120 cm gewinnt. Die Fraktionen 21 - 34 v/erden vereint und unter verringertem Druck (30 mmHgj 4 kPa) bei 400C zur Trockne
konzentriert, unter Bildung von 3,15 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-C-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-7-tritylamino-5-thia—1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en
(Gemisch der E- und Z-Formen, 70/30) in der Form eines cremefarbenen Feststoffs.
InfrarotSpektrum (CHBr3), charakteristische Banden (cm )
3210, 1790, 1720, 1375, 1190, 1175, 1070, 1050, 550
NMR—Protonenspektrum (350 MHz, CDCl3, ζ in ppm, J in Hz)
a) E-Isomeres
2,42 (s, 3H, CH3-); 2,77 und 3,45 (2d, J = 18, 2H, -SOCH2-);
3,50 (d, J β 12, IH, NH); ?,52 (d, J = 4, IH, H in 6); 4,84
(dd, J = 4 und 12, IH, H in 7); 6,75 und 6,90 (2d, J = 12, 2H7
-CH=CH-O-); 6,88 (s, IH, -CO2CH); 7,2 - 7,60 (aromatisch)
b) Z-Isomeres
2,42 (s, 3H, -CH3); 3,02 und 3,75 (2d, J= 18, 2H, -SOCH2-);
3,49 (d, J = 4*, IH, H in 6); 3,50 (d, J = 12, IH, >
NH) ; 4,54 (dd, J = 4 und 12, IH, H in 7); 6,23 und 6,31 (2d, J = 7,
2H, -CH=CH-O-); t,85 (s, IH, -CO2CHiT); 7,2 - 7,60 (aromatisch).
Eine Lösung von 23,5 g 2-Benshydryloxycarbonyl-3-(2-dimethylaminovinyl)-8-oxo-7-tritylamino-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en
(Ε-Form) in 500 cm3 Äthylacetat wird 90 Minuten bei 25°C mit 250 cm° 1 n-Chlorv/asserstoffsäure gerührt. Die organische
0300A9/0825
3 Phase wird ' abdekantiert, mit dreimal 250 cm destilliertem
3
Wasser, mit 100 cm gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit
Wasser, mit 100 cm gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit
250 cm halbgesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, schließlich
über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck
(40 mmHg; 5,3 kPa) bei 400C zur Trockne konzentriert. Man erhält
21 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-3-(2-oxoäthyl)-7-tritylamino-5-thia-l-aze
-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, in der Form einer orangen Meringe.
NMR-Protonenspektrum
(350 MHz, CDCl3, <fin ppm, J in Hz)
2,99 (d, J = 9, IH. iNH); 3,07 und 3,33 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-)
3,50 (AB, J = 14, 2H, -CH2CHO); 4,30 (d, J = 4, IH, H in 6);
4,75 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,82 (s, IH, -CO2CH (C5H5J2);
7,20 - 7,60 (massiv, 25H, aromatisch); 9,46 (s, IH, -CHO).
Zu einer Lösung von 21,8 g des Gemischs von 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-methyl-8-oxo-7-tritylamino-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]-oct-2-en
(Ί0 %) und seinem Oct-3-en-isomeren (60 %) in 120 cm
trockenem Ν,Ν-Dimethylformamid, erwärmt unter Stickstoff auf
80 C, fügt man 10,8 cm t-Butoxy-bis-dimethylaniinomethan. Nach
5 Minuten bei 8O0C wird das Reaktionsgemisch in 500 cm Äthyl-
acetac gegossen. Man fügt 250 cm destilliertes Wasser zu, rührt,
dekantiert die organische Phase, die dreimal 250 cm destilliertem Wasser gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet
wird, und konzentriert unter verringertem Druck (40 mmHg; 5,3 kPa) bei 400C. Die dünnschichtchromatographische
Untersuchung des Rückstands zeigt die Anwesenheit von unverän-
3 dertern Ausgangsprodukt, und man löst erneut in 100 cm trockenem
Ν,Ν-Dimethylformamid, bringt die Lösung unter Stickstoff auf
8O0C und hält 5 Minuten bei dieser Temperatur, nach Zugabe von
6 cm 2-t-Butoxy-bis-dimethylaminomethan. Das Reaktionsgemisch
v/ird anschließend mit 500 cmJ Äthyiacetat verdünnt und wie vorstehend
beschrieben behandelt. Man erhält 24 g einer orangen Meringe, die hauptsächlich besteht aus 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-(2-dimethylaminovinyl)-8-oxo-7-tritylamino-5-thia-l-asa-
030049/0825
bicyclo[4.2.0]oct-2-en (Ε-Form).
Infrarotspektrum (CHBr3), charakteristische Banden (cm )
3320, 2800, 1760, 1680, 1610, 1445, 760, 705
NMR-Protonenspektrum
(CDCl3, 350 MHz, «Tin opm, J in Hz)
2,84 (s, 6H, -N(CH3)2); 2,95 und 3,12 (2d, J = 16, 2H, -SCH2-);
3,36 (d, J = 10, IH, -NH-); 3,98 (d, J = 4, IH1 H in 6); 4,41
(dd, J = 4 und 10, IH, H in 7); 6,46 und 6,72 (2d, J = 14,V^CH=C
6,82 (s, IH, -CH(C6H5).,); 7,2 - 7,6 (massiv, 25H, aromatisch).
Das Gemisch vor. 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-methyl-8-oxo-7~
tritylamino-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en (40 %) und
seines -oct-3-en-isortieren (60 7',) kann auf folgende Weise hergestellt
werden:
Man fügt während 15 Minuten eine Lösung von^t,3 g Diphenyldiazo-
3
methan in 200 cm Acetonitril zu einer Suspension von 28,8 π des Gemischs von 2-Carboxy-3-I;iethyl-8-oxo-7-tritylamino-5-thial-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en (40 %) und seines -oct-3-en-isomeren (60 %) in -500 cm Acetonitril, rührt anschließend das Reaktionsgemisch 2 h bex 25 C. Das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck (40 mmHg; 5,3 kPa) bei 300C verdampft, und
methan in 200 cm Acetonitril zu einer Suspension von 28,8 π des Gemischs von 2-Carboxy-3-I;iethyl-8-oxo-7-tritylamino-5-thial-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en (40 %) und seines -oct-3-en-isomeren (60 %) in -500 cm Acetonitril, rührt anschließend das Reaktionsgemisch 2 h bex 25 C. Das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck (40 mmHg; 5,3 kPa) bei 300C verdampft, und
3 ··
der ölige Rückstand wird erneut in 500 cm Athylacetat gelöst. Die Lösung wird nacheinandert mit η-Chlorwasserstoffsäure (bis
3 zur Entfärbung) gewaschen und anschließend mit dreimal 100 cm
gesättigter Natriumbicarbonatlösung.; 100 cm Wasser und 100 cm"1
gesättigter Natriumchloridlösung, anschließend zur Trockne konzentriert, unter Bildung von 35,4 g des Gemxschs von 2-Benzhydry1oxycarbony1-3-methy1-8-oxo-7-trity1amino-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en
(40 %) und seines -oct-3-en-isomeren (60 %) in der Form einer cremefarbenen Heringe.
030049/0825
,' - 118 -
Infrarotspektrum (CHBr3), charakteristische Banden (cm ")
3340, 1765, 1730, 1620, 1590, 1490, 1445, 745, 700
NMR-Protonenspektrum
(CDCl3, 350 MHz, <fin ppm, J in Hz)
(CDCl3, 350 MHz, <fin ppm, J in Hz)
1,73 (s, -CH3 Oct-3-en); 2,04 (s, -CH3 Oct-2-en); 3,05 und
3,30 (2d, AB, J = 18, -SCH2- Oct-2-e«:) ; 4,20 (2d, J = 4, H in
6-Stellung des Oct-2-ens und Oct-3-ens); 4,60 (2dd, J = 4 und 10,
H in 7-Stellung den Oct-2-ens und Oct-3-ens); 4,80 (s, H in 2-Stellung
des Oct-3-ens); 5,75 (s breit, H in 4-Stellung des Oct-2-ens);
6,78 (s, -CO2CH(C6H5)2 Oct-3-en); 6,89 (s, -CO2CH(C5H5J2
Oct-2-en); 7,2 - 7,50 (aromatisch).
Das 2-Carboxy-3-methyl-8-oxo-7-tritylamino-5-thia-l-aza-bicyclo-[4.2.0]oct-2-en
(40 %) und sein -oct-3-en-isomeres (60 %) können
auf folgende Weise- hergestellt werden:
Zu einer Suspension von 42,8 g 7-Amino-2-carboxy-3-methyi-8-oxc-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-e-i
in 250 cm trockenem N,N-Dimethy!formamid
fügt man 55,6 g Triäthylamino und anschließend nach dem Abkühlen auf -200C fügt man während 2 h eine Lösung von
55,8 g Chloctripheny!methan in 250 cm Chloroform zu. Das Reaktionsgemisch
wird 24 h bei 25°C gerührt und anschließend in 400 cm n-Chlorwasserstoffsäure eingegossen. Nach dem Filtrieren
trennt man die organische Phase ab, die man unter verringertem Druck (40 nur.Hg; 5,3 kPa) bei 400C auf die Hälfte konzentriert
und nimmt mit 400_ cm Äthylacetat auf. Die wässrige Phase wird mit 400 cm ÄthylacGtat extrahiert, und die vereinten organischen
Phasen werden mit zweimal 250 cm η-Chlorwasserstoffsäure gewaschen
und anschließend mit viermal 500 cm einer halbgesättigten
Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Diese wässrigen Phasen
3 ··
werden vereint und mit 300 cm Athylacetat gewaschen und
werden vereint und mit 300 cm Athylacetat gewaschen und
schließlich mit 12 η-Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 3 angesäuert
und zweimal mit 500 cm Athylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Lösungen werden mit 2 50 cm" einer gesättigten
Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat ge-
0300A9/0825
/ - 119 -
waschen und über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck (40 mmHg; 5,3 kPa) bei 400C zur Trockne konzentriert. Der
Rückstand wird mit 250 cm Iscpropyläther verfestigt. Der Feststoff
wird abgesaugt, mit 100 cm Isopropyläther gewaschen und getrocknet. Man erhält 22,2 g des Gemischs von 2-Garboxy-3-methyl-8-oxo-7-tritylamino-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en
(40 %) und seinesOct-3-en-isomeren («10 %) in Form eines cremefarbenen
Feststoffs.
InfrarotSpektrum (CHBr3), charakteristische Banden (cm )
3320, 3300, 2400, 1765, 1730, 1625, 1595, 1490, 1450, 750, 710.
NMR-Protonenspektrum
(CDCl3, 350 MHz, iin ppm, J in Hz)
1,84 (s, -CH3, Oct-3-en); 2,1b (s, -CH^, Oct-2-en); 3,10 und
3,40 (2d, J = 10, -5CH2- Oct-2-en); 4,2 (2d, J = 4, H in 6-Stellung
des Oct-2-ens und Oct-3-ens); 4,6 (2dd, J = 4 und 10,
H in 7-Stellung des Oct-2-ens und Oct-3-ens); 4,73 (s, H in 2-
Stellung des Oct-3-ens); 5,77 (s breit H in 4-Stellung des
Oct-3-ens); 7,2 - 7,5 (aromatisch)
Zu einer Lösung von 2,5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-trityletnino-4-thiazolyl)-acetamido]-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, in 50 cm auf 8O0C gebrachten Dimethylformamid fügt man 0,91 g Bis-(dimethylamino)-äthoxymethan.
Die.Lösung wird braungrün. Man beläßt 20 Minuten bei 8O0C und kühlt anschließend rasch ab, gießt
diese Lösung in 200 cm Äthylacetat und wäscht mit dreimal 80 cm Wasser und einmal 50 cm ^ine-r gesättigten Natriumchloridlösung.
Die Xthylacetatphsse enthält in Lösung das Zwischen-
030049/0825
/ - 120 -
produkt 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-(2-dimethylaminovinyl)-8-oxo-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-5-
thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-?--en (beschrieben im Beispiel 22), das direkt für die folgende Stufe verwendbar ist. Diese Lösung
wird bei 200C während 1 h in Anwesenheit von 37,5 cm 1 n-Chlorwasserstoffsäure
gerührt. Man entfernt die wässrige Phase, wäscht die organische Phase mit 20 c* einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung
und anschließend mit 20 cm einer gesättigten Natriumchlor idlösung. Or.e organische Phase wird über Magnesiumsulfat
getrocknet, über Entfärbungskohle filtriert und anschließend
unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 400C
zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 10 cm wasserfreiem Pyridin gelöst. Zu der auf 5°C mit einem Eisbad gekühlten
Lösung fügt man 0,87 g Tosylchlorid, läßt das Reaktionsgemisch auf 20 C zurückkehren. Nach 1,5 h wird das Gemisch auf 200 cm
Eiswasser gegossen. Die gebildete Ausfällung wird filtriert,
3 3
zweimal mit 20 cm Wasser gewaschen und anschließend in 50 cm
Äthylacetat gelöst. Diese Lösung wird mit 20 cm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, 20 cm" einer gesättigten Natriumchloridlösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, in Anwesenheit von Entfärbungskohle filtriert und unter verringertem
Druck (20 mmHg) bei 400C eur Trockne konzentriert. Der Rückstand,
der 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamdio]-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)—5-thial-aza-bicycio[4.2.0]oct-2-en
(syn-Isomeres, Gemisch der E- und
Z-Formen) enthält, wird in 13 cm Methylenchlorid gelöst und die erhaltene Lösung .wird auf -10 C in einem Eis-Methanolbad gekühlt.
Man fügt während 15 Minuten eine Lösung von 0,226 g m-Chlorbenzoesäure von 85 % in 10 ecm Methylenchlorid zu. Das
Reaktionsgemisch wird 20 Minuten bei -10 bis +50C belassen und
anschließend zweimal mit 20 cm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, in Anwesenheit von Entfärbungskohle filtriert und unter verringertem
Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 400C konzentriert. Der Rückstand
wird an einer Säule (Durchmesser 1,7 cm, Höhe 21 cm) chromatographiert, die 26 g Siliciumdioxidgel enthält. Wan eluiert mit
0300A9/0825
Gemischen von Äthylacetat/Cyclohexan: 120, 240, 200, 120 cm
[20-80; 30-70$ 40-60; bzw. 60-40 Vol], wobei man Fraktionen
vom Eluat von 20 cm gewinnt. Man verdampft die Fraktionen bis 34 und isoliert 0,38 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[?-methoxy
imino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en
(syn-Isomeres, Gemisch der E- und Z-Former)
Zu einer auf -5°C gekühlten Lösung von 14,3 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-(
t-butoxycarbonyl-D-ct-phenylglycylamino)-8-OXO-3-( 2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-(oder
-3-)enen (Gemisch der E- und Z-Formen) in 120 cm Methylenchlorid fügt man unter Rühren tropfenweise während 30 Minuten eine Lösung
3 .von 3,66 g m-Chlorperbenzoesäure in 30 cm Methylenchlorid.
Man rührt anschlißeend 30 Minuten bei 00C und wäscht schließlich
mit zweimal 250 cm einer 2 %igen Natriumbicarbonatlösung
und dreimal 250 cm destilliertem Wasser, trocknet über Natriumsulfat,
filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (20 tnmHg; 2,7 kPa) bei 200C zur Trockne.
Der Rückstand (15 q) wird an 50 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 0,2
mm) fixiert, und das Pulver wird an einer Säule von 250 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2 mm) (Säulenhöhe 30 cm,
Durchmesser 4,5 cm), die mit einem Gemisch von Cyclohexan-Xthylacetat
(80-20 VoI) hergestellt wurde, aufgebracht. Man eluiert nacheinander mit 1 1 des gleichen Gemischs und 2 1 eines Gemischs
von Cyclohexan-Äthylaceat (60-40 VoI), wobei man Fraktionen von
3
200 cm gewinnt. Die Fraktionen 8 - 12 werden unter verringertem Druck zur Trockne konzentriert. Man gewinnt 8,9 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-(t-butoxycarbonyl-D-a-phenylglycylamino)-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oc-t-2-en
200 cm gewinnt. Die Fraktionen 8 - 12 werden unter verringertem Druck zur Trockne konzentriert. Man gewinnt 8,9 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-(t-butoxycarbonyl-D-a-phenylglycylamino)-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oc-t-2-en
0300A9/0825 BAD ORIGINAL
/ - 122 -
(syn—Isomeres, Gemisch der E- und Z-Formen) NMR-Prοtonenspektrum
(350 MHz, CDCl3, /in ppm, J in Hz)
E-Form:
1,43 (s, 9H, -C(CH3J3); 2,45 (s, 3H, -CH3);, 3,49 und 4,34
(2d, J = 19, 2H, -SCH2-); 4,93 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,37
(d, J=S, ^CHC6H5); 5,97 (ad, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,72
(d, J = 12, IH, -CH = CHOSO2-); 6,91 (s, IH, -COOCH C); 8,38 (d,
J = 8, IH, -CONH-); 7,83 (d, J = 8, 2H, H in ortho-Steilung des
Tosyls) Z-Form:
2,40 ('j, 3H, -CH3); 3,62 und 3,85 (2d, J = 19, 2H, -SCH2-);
4,93 (d, J= 4, H in 6); 5,87 (dd, J = 4 und 9, H in 7); 6,14
(d, J = 6, IH, -CH=CHSO2-); 6,64 (d, J = 6, IH, =CHOSO2~)
Die 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-(t-b;j';oxycarbonyl-D,a-phenylglycylamino)-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-
und -3-ene (Gemisch der E- und Z-Formen) werden, wie vorstehend in Beispiel 3 beschrieben, erhalten.
Beispiel 14
42 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-bufcoxycarbonylamino-3-(2-dimethylaminovinyl)-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en
(E-From), erhalten wie im Beispiel 1 beschrieben, werden in
3 3
einem Gemisch von 770 cm Tetrahydrofuran, 391 cm destilliertem
Wasser und 39,1 cm" reiner Ameisensäure nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 hydrolysiert. Man erhält 39,1 g einer
3 braun-orangen Meringe, die man erneut in 385 cm Pyridin löst.
Zu der auf -100C gekühlten Lösung fügt man tropfenweise während
030049/0825
15 Minuten 6,04 cm Acetylchlorid. Das Reaktionsgemisch wird
30 Minuten bei -100C und anschließend 2,5 h bei einer Temperatur
von -10 bis +20 C gerührt und anschließend in 3 1 oiner Eiswassermischung gegossen. Die Ausfällung wird abgesaugt,
zweimal mit 1 1 destilliertem Wasser gewaschen und erneut in 1050 cm Methylenchlorid gelöst. Die organische Lösung wird
mit 1 1 destilliertem Wasser und zweimal 200 cm 1 n-Chlorwöeserstoffsäure
gewaschen und schließlich über Magnesiumsulfat getrocknet
und filtriert. Die Lösung v;ird teilweise unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 300C bis auf ein Restvolumen
von 7CO cm konzentriert. Man kühlt auf -100C ab und fügt
tropfenweise v/ährend 20 Minuten eine Lösung von 12,7 g m-Chlorperbenzoesäure
in 380 cm trockenem Methylenchlorid zu. Das Reaktionsgemisch wird 40 Minuten bei 00C gerührt und anschlies-
3
send zweimal mit 200 er einer gesättigten Natriumbicarbonat-
send zweimal mit 200 er einer gesättigten Natriumbicarbonat-
3
lösung und 250 cm destilliertem Wasser gewaschen. Nach dem
lösung und 250 cm destilliertem Wasser gewaschen. Nach dem
Trocknen der Lösung über Magnesiumsulfat und Filtrieren wird das
Lösungsmittel unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 300C verdampft. Man erhält 41,3 g einer kastanienfarbenen
Meringe, die man an 200 g Merck Siliciumdioxid (0,05 - 0,2 mm) fixiert und auf eins Säule (Durchmesser 5 cm), ausgerüstet mit
400 g Siliciumdioxid Merck (0,05 - 0,2 mm) in einem Gen.isch von Cyclohexan-Äthylacetat (70-30 VoI) aufbringt. Man eluiert mit
1.7 1 dieses Gemischs und gewinnt Fraktionen von 300 cm . Die
Fraktionen 21-29 werden zur Trockne konzentriert, der Rück-
3
stand (13,2 g) wird mit 100 cm Isopropyläther trituriert, und
stand (13,2 g) wird mit 100 cm Isopropyläther trituriert, und
3 der Feststoff wird abgesaugt und in 50 cm eines Gemischs von
Cyclohexan-Äthylacetat (70-30 VoI) umkristallisiert. Man erhält
7.8 g 3—(2-Acetoxyvinyl)-2-be?izhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en
(Ε-Form) in Form von weißen Kristallen.
Fp = 2100C
Rf = 0,38; Siliciumdioxidgel-Chrnmatographieplatte; Eluiermittel:
Cyclohexan-Äthylacetat (50-50 VoI)
030049/0825
NMR-Protonenspektrum
(350 MHz, CDCl3, /in ppm, J in Hz)
1,48 (s, 9H, (CH3J3C-); 2,15 (s, 3H1 CH3COO-); 3,24 urn 3,96
(2d, J = 19, 2H, -S(O)CH2-); 4,53 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,72
(dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 5,74 (d, J = 9, IH, ^NH); 6,94
(s, IH, -COOCH); 7,30 (d, J = 13, IH, -CH=CH-OCO-); 7,60 (d,
J as 13, IH, -CH=CH-OCO-)
Man eluiert anschließend aus den Fraktionen 30 - 56 7,5 g des Gemischs der 3-(2-AcetoxyvinyD—2-benzhydryloxycarbonyl-7-tbutoxycarbonylamino-8-oxo-5-oxid-l-aza-bicyclo[4.2.0]ocfc-2-ene
(E- und Z-Formen).
NMR-Protonenspektrum (350 MHz, CDCl3, /in ppm, J in Hz)
Für das Z-Isomere beobachte+· man u. a. folgende Signale:
2,14 (s, 3H, CH3COO-); 3,41 und 4,30 (2 d, J = 21, 2H, -SCO)CH2-)
6,95 (d, J = 10, IH, -CH=CHOCO-); 7,58 (d, J = 10, IH, -CH=CHOCO-)
Zu einer auf -100C gekühlten Lösung von 1,65 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-(2-äthoxymalonyloxyvinyl)-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
Ε-Form, in 8 cm Methylenchlorid fügt man tropfenweise unter Rühren während 10 Minuten
eine Lösung von 0,63 g m-Chlorperbenzoesäure von 85 % in 8 cmo
Methylenchlorid. Man rührt 1 h bei -10 bis -15°C, nimmt das Ge-
3 3
misch in 50 cm Mechylenchlorid auf, wäscht mit zweimal 50 cm
einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und 50 cm einer gesättigten
Natriumchloridlöcung, trocknet über Natriumsulfat,
filtriert und konzentriert bei 200C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur
Trockne. Der Rückstand wird an einer Säule von Siliciumdioxidgel Merck (0,04 - 0,06) chromatographiert (Säulendurchmesser 1,5 cm,
030049/0825
Höhe 15 cm). Man eluiert mit 0,5 1 eines Gemischs von Methylenchlorid-Äthvlacetat
(95-5 VoI) unter einem Druck von 40 kPa,
3
wobei i>an Fraktionen von 20 cm gewinnt. Die Fraktionen 5-10 werden bei 200C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne konzen- _. triert, und man gewinnt 0,8 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-(2-äthoxymalonyloxyvinyl)-S-oxo-S-oxid-S-thia-1-aza-bicyclc[4.2.0]oct-2-en, Ε-Form, in der Form eines gelben Pulvers.
wobei i>an Fraktionen von 20 cm gewinnt. Die Fraktionen 5-10 werden bei 200C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne konzen- _. triert, und man gewinnt 0,8 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-(2-äthoxymalonyloxyvinyl)-S-oxo-S-oxid-S-thia-1-aza-bicyclc[4.2.0]oct-2-en, Ε-Form, in der Form eines gelben Pulvers.
Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm )
3420, 1795, 1725, 1640, 150D, 1460, 1395, 1370, 1160, 1050,
940, 760, 750, 700
NMR-Prοtonenspektrum
(350 MHz, CDCl3, Jin ppm, J in Hz) -
1,29 (t, J = 7, 3H, -CH2CH3); 1,48 (s, 9H, -C(CH3J3); 3,24 und
3,95 (2 d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,45 (s, 2H, -CCOCH2-); 4,23
(q, J = 7, 2H, -OCH2-); 4,55 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,76 (d,
.J = 9, IH, -CONH-); 5,83 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7) ; 6,98
(s, IH, -COOCHr); 7,61 (d, J = 11, IH, -CH-=CHO-)
Zu einer auf -10 C gekühlten Lösung von 1,6 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyimino-acetamido]-5-thia—l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-
und -3-enen, syn-Isomeres, Gemisch der E- und Z-Formen, in
5 cm Methylenchlorid fügt man tropfenweisc während 10 Minuten
eine Lösung von 0,33 g 85 %iger m-Chlorperbenzoesäure in 7 cm
Methylenchlorid. Man rührt 1 h bei -100C, verdünnt mit 30 cm
Methylenchlorid, wäscht mit zweimal 50 cm" einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und 50 cm einer halbgesättigten Natrium-
030049/0825
Chloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert
unter 20 mmHg (2,7 kPa) bei 300C zur Trockne. Der Rückstand wird an einer Säule von 20 g Siliciumdioxidg-=! Merck
(0,06 - 0,2) (Säulendurchmesser 1 cm, Höhe 10 cm) chromatogra-
3
phiert. Man eluiert mit 500 cm Methylenchlorid, 1 1 eines Gemischs von Methylenchlorid-Äthylacetat (97-3 VoI) und 1,5 1 eines Gemischs 95-5 (VoI) und gewinnt Fraktionen von 25 cm . Die Fraktionen 14 - 24 v/erden unter 20 mmHg (2,7 kPa) bei 200C zur Trockne verdampft. Man gewinnt 0,45 g 2-Bei2rhydryloxycarbonyl-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyimino-acetamido]-5-thia-l-aza-bicyclo-[4.2.0loct—2-en, syn-Isomeres, E-Form.
phiert. Man eluiert mit 500 cm Methylenchlorid, 1 1 eines Gemischs von Methylenchlorid-Äthylacetat (97-3 VoI) und 1,5 1 eines Gemischs 95-5 (VoI) und gewinnt Fraktionen von 25 cm . Die Fraktionen 14 - 24 v/erden unter 20 mmHg (2,7 kPa) bei 200C zur Trockne verdampft. Man gewinnt 0,45 g 2-Bei2rhydryloxycarbonyl-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyimino-acetamido]-5-thia-l-aza-bicyclo-[4.2.0loct—2-en, syn-Isomeres, E-Form.
Infrarötspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm )
1800, 1725, 1690, 1635, 1520, 1495, 1450, 1195, 1180, 1070, 1050, 1000, 945, 740, 700
NMR-Protonenspektrum
(350 MHz, CDCl3, fin ppm, J in Hz)
2,45 (s, 3H, -CH3); 3,19 und 3,77 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-);
4,27 (dd, J = 2 und 6, IH, _JJ^C=Cw- );4,62 (d, J = 4, IH, H in
6); 4,76 (dd, J = 2 und 13, IH, _o^c=C^h ); S}2° (dd» J = 4 und
9, IH, H in 7); 6,80 (sr IH, H des ThiazoTs); .6,90 (s, IH,
-COOCHC ); 6,92 und 7,10 (2d, J = 12, 2H, -CH=CH-); 7,05 (dd, J = 6 und 13, IH, =N0CH=0 ; 7,73 (d, J = S, 2H, H in ortho-Stellung
der Gruppe -OSO«-).
Zu einer Lösung von 35°C von 6,1 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-
butoxycarbonylamino-8-cxo-3-(2-tosyioxyvinyl)-5-thia-l-azabicycloC4.2.0]oct-2-en,:Ε-Form,
in 75 cm3 Acetonitril, fügt tropfenweise während 25 Minuten eine Lösung von 3,49 g des
030049/0825
PAD ORIGfNAL
Hydrats von p-Toluolsulfonsäure in 25 cm Acetonitril. Man rührt
45 Minuten bei 35°C und gießt das Gemisch in 500 cm einer gesättigten
Natriumbicarbonat lösung ein. Nach 30minü tiger;. Kontakt unter Rühren extrahiert man mit 500 cm Äthylacetat, wäscht die
organische. Phase mit 100 cm Wasser, trocknet über Natriumsulfat,
filtriert und konzentriert bei 200C unter 20 mmHg (2.7 kPa)
zur Trockne. Man gewinnt 4,7 g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
Ε-Form, in der Form einer braunen Me-.inge.
Rf = 0,18 [Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte, Cyclohexan-Äthylacetat
(50-50 VoI)]
Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo-[4.2.0]oct-2-en,
E-Form, kann, wie nachstehend in Beispiel 30 beschrieben, hergestellt
werden.
Man rührt bei 200C während 16 h eine Lösung von 4,06 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosylcxyvinyl)-5-thia-l-a3a-bicyclo[4.2.0]oct-2-en
(Gemisch der E- und Z-Formen) (erhalten wie vorstehend im Beispiel 10
3
beschrieben) in 150 cm Acetonitril mit 2,28 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat. Man konzentriert unter verringertem Druck (20 mmHg, 2,7 kPa) bei 200C bis auf ein Volumen von 10 cm , verdünnt mit 150 cm/3 Äthylacetat, wäscht mit 100 cm einer 2 %igen Natriumbicarbonatlösung und anschließend zweimal 150 cm mit Natriumchlorid gesättigtem Wasser, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert unter verringertem Druck (20 mmHg) bei 200C zur Trockne. Man erhält 3,5 g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbbnyl-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo-
beschrieben) in 150 cm Acetonitril mit 2,28 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat. Man konzentriert unter verringertem Druck (20 mmHg, 2,7 kPa) bei 200C bis auf ein Volumen von 10 cm , verdünnt mit 150 cm/3 Äthylacetat, wäscht mit 100 cm einer 2 %igen Natriumbicarbonatlösung und anschließend zweimal 150 cm mit Natriumchlorid gesättigtem Wasser, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert unter verringertem Druck (20 mmHg) bei 200C zur Trockne. Man erhält 3,5 g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbbnyl-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo-
030049/0825 BAD ORIGtNAL
[4.2.0]oct-2-en (Gemisch der E- und Z-Formen) in Form eines
rohen braunen Feststoffs.
Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm )
3430, 3360, 1780, 1725, 1370, 1170, 1180, 1070, 745, 700
NMR-Protonenspektrum (350 MHz, CDCl3, £in ppm, J in Hz)
2,43 (s, 3H, -CH3); 3,IZ und 3,75 (2d,. J = 18, 2H, -SCH2-);
4,36 (d, J = 4, IH, H in 6); 4,74 (d, J = 4, IH, H in 7); 5,87
(d, J = 12, IH, -CH=CH-OSO2-); 6,90 (s, IH, -COOCHC); 6,99
(d, J = 12, IH, =CH-OSO2-); 7,40 und 7,71 (2 d, J = 9,
"C6H4~}*
Man rührt bei 35°C während 2 h eine Lösung von 54,3 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo-5-oxid-3-(2-
tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, E-Form, erhalten wie vorstehend im Beispiel 10 beschrieben, und 30,4 g
p-Toluolsulfonsäure-hydrat in 1,4 1 Acetonitril. Man konzentriert
bei 300C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne, nimmt in
1 1 Äthylacetat auf, v/äscht mit zweimal 500 cm einer halb.gesättigten
Natriumbicarbonatlösung und zweimal 500 cm einer
halbgesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat
und konzentriert unter 20 mmHg (2,7 kPa) bei 200C zur Trockne. Der Rückstand wird in 200 cm Äther trituriert. Man
erhält 28,13 g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
E-Form, in der Form eines braunen hellen Pulvers.
Rf = 0,32; Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte [Methlyenchlorid-Methanol
(85-15 VoI)]
030049/0825
Beispiel 20■
Zu einor Lösung von 35°C von 81,45 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5~
thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, Z-Form, in 1,3 1 Acetonitril, fügt man in 20 Minuten unter Rühren eine Lösung von 45,65 g
3
p-Toluolsulfonsäure-hydrat in 300 cm Acetonitril. Man rührt bei 400C während 40 Minuten und gießt das Gemisch in einer Lösung von 40,3 g Natriumbicarbonat in 7 1 V/asser. Man rührt 30 Minuten bei 200C, filtriert und trocknet an der Luft den erhaltenen gelben Feststoff. Fian gewinnt 64 g '/-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-C-oxo-S-oxid-S-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en, Z-Form.
p-Toluolsulfonsäure-hydrat in 300 cm Acetonitril. Man rührt bei 400C während 40 Minuten und gießt das Gemisch in einer Lösung von 40,3 g Natriumbicarbonat in 7 1 V/asser. Man rührt 30 Minuten bei 200C, filtriert und trocknet an der Luft den erhaltenen gelben Feststoff. Fian gewinnt 64 g '/-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-C-oxo-S-oxid-S-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en, Z-Form.
Infrarot-Spektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ~)
3420, 1780, 1730, 1600, 1495, 1455, 1380, 1195, 1180, 1005.
Man rührt während 16 h bei 200C ein Gemisch von 1,65 g 3-(2-Acetoxyvinyl)-2-benzhydryloxycarbony1-7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en
(Ε-Form), erhalten wie vorstehend im Beispiel 5 beschrieben, 1,14 g p-Toluolsulfon-
3
säure-monohydrat und 50 cm Acetonitril Man nimmt das Gemisch in 50 cm einer Lösung von 5 % Natriumbicarbonat auf, extrahiert mit 50 cm Äthylacetat, trennt die organische Phase ab und wäscht mit zweimal 50 cm einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert anschliessend unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 200C zur Trockne. Man erhält 1,26 g 3-(2-Acetoxyvinyl)-7-amino-2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en (Ε-Form) in der Form eines roten rohen Öls.
säure-monohydrat und 50 cm Acetonitril Man nimmt das Gemisch in 50 cm einer Lösung von 5 % Natriumbicarbonat auf, extrahiert mit 50 cm Äthylacetat, trennt die organische Phase ab und wäscht mit zweimal 50 cm einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert anschliessend unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 200C zur Trockne. Man erhält 1,26 g 3-(2-Acetoxyvinyl)-7-amino-2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en (Ε-Form) in der Form eines roten rohen Öls.
030049/0825
Rf = 0,62 tSiliciumdioxidgel-Chromatographieplatte; Lösungsmittel:
Äthylacetat]
Zu einer auf +40C qekühlten Lösung von 7,97 g syn-2-Methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-essigsäure
in 100 cm Methylenchlorid fügt man unter Rühren 1,85 g Dicyclohexylcarbodiimid. Man
rührt 40 Minuten b<=>i 4°C
und filtriert die Lösung.
und filtriert die Lösung.
rührt 40 Minuten b<=>i 4°C und .anschliei3cnd 30 Minuten bei 200C
Zu der filtrierten auf -300C gekühlten Lösung fügt man rasch
eine Lösung von 3,47 g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyi)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
in roher Form (Gemisch der E- und Z-Formen), erhalten wie vor-
3 "stehend im Beispiel 18 beschrieben, in 30 cm Methylenchlorid,
das versetzt ist mit 0,84 cm Triäthylamin. Man entfernt das Kühlbad am Ende der Zugabe und rührt 1 h 50 Min. bei 200C. Das
Reaktionsgemisch wird bei 20 C unter verringertem Druck (20 mmHg;
2,7 kPa) zur Trockne konzentriert und in 250 cmJ Äthylacetat
aufgenommen. Man wäscht die organische Phase mit dreimal 100 cm , Wasser, 100 cm 0,C5 η-Chlorwasserstoffsäure, 100 cm einer
1 %igen Natriumbicarbonatlösung und zweimal 100 cai Wasser, das
mit Natriumchlorid halbgesättigt ist, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck
(20 mmHg) bei 200C zur Trockne. Der Rückstand wird in 20 cm
Äthylacetat aufgenommen, man fügt 20 cm Cyclohexan zu, filtriert und chrornatographiert die Lösung an einer Säule von 330 g
Siliciumdioxidgel Merck (0,04 - 0,06 mm) (Säulendurchmesser 6 cm, Höhe 30 cm). Man eluiert mit 4 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat
(40-60 VoI) und bei einem Druck 40 kPa, wobei man
3 ·
Fraktionen von 125 cm gewinnt. Die Fraktionen 6-25 werden unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 200C konzentriert
030049/0825
und man gewinnt 4,8 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosylo>:yvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en
(syn—Isomeres, Gemisch der E- und Z-Formen) in der Form einer cremefarbenen
Meringe.
Bei Durchführung einer zweiten Chromatographie identisch mit der vorhergehenden trennt man aus den Fraktionen 12 - 16 1,21g
des Z-Isomeren und pus den Fraktionen 2-40 1,49 g des Ε-Isomeren
ab. Die Fraktionen 17 - 21 enthalten 0,8 g des E- und Z-Gemischs.
Z-Isoneres:
• -1 Infrarotspektrum (CHBr3), charakteristische Banden (cm )
3380, 1800, 1720, 1680, 1510, 1375, 1190, 1175, 1045, 1000, 735
.NMR-Protonenspektrum
(350 MHz, CDCl3, /in ppm, J in Hz)
(350 MHz, CDCl3, /in ppm, J in Hz)
2,03 (s, 3H, -C5H4-CH3); 3,36 und 4,07 (2d, J = 19, 2H, -SCH2-);
4,09 (s, 3H, -OCH3); 4,52 (d, J = 4, IH, H in 6); 6,16 (dd, J =
4 und 9, IK, H in 7); 6,43 (AB, J = 8, 2H, -CH=CH-); 6,86 (s, IH, ^CHOCO-); 6,71 (s, IH, H in 5-Stellung des Thiazols); 7,75
(d, J = 9, 2H, H in ortho-Steilung des Tosyls).
E-Isomeres:
Infrarotspektrum (CHBr3), charakteristische Banden (cm )
3380, 1800, 1725, 1685, 1515, 1380, 1190, 1180, 1070, 1050, 755, 735
NMR-ProtonenGpektrum
(350 MHz, CDCl3, ,Tin ppm, J in Hz)
2,45 (s, 3H, -C6H4CH3); 3,19 und 3,77 (?.d, J = 18, 2H, -
030049/0825
4.08 (s, 3 H," -OCH3); 4,6 (d, J = 4, H in 6); 6,18 (dd, J = 4 und
9, H in 7); 6,72 (s, IH, H in 5-Stellung des Thiazols); 6,93
(d, J = 12, IH, -CH=CH-OSO2-); 7,11 (d, J = 12, IH, -CH=CH OSO2-
6.9 (s, IH, -COOCHO; 7,73 (d, J = 9, 2H, H in ortho-Stellung
des Tosyls).
Man löst 55 g 7-Amino-2-benzhydryloxyc=arbonyl-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, Z-Form, in 650 cm Methylenchlorid, fügt 45,9 g 2-Methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-essigsäure,
syn-Isomeres, und 0,75 g 4-Dime!;hylaminopyridin zu, kühlt auf 5°C ab und tropft während
15 Minuten eine Lösung von 20,3 g N,N1 -Dicyclohexylcarbodiirr.xd
in 150 cm Methylenchlorid ein. Man läßt auf 200C ansteigen und
•rührt 1 h 30 Min., konzentriert bei 200C unter 20 mmHg (2,7 kPa)
3 ■·
zur Trockne, nimmt in 500 cm Athylacetat auf, filtriert, wäscht
zur Trockne, nimmt in 500 cm Athylacetat auf, filtriert, wäscht
3 3
mit 100 cm V/asser, 500 cm 1/10 η-Chlorwasserstoff säure und 500 cmJ einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über
Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 2U°C unter 20 mmHg
(2,7 kPa) zur Trockne. Man fixiert das Produkt an 100 g Siliciumdioxidgel Merck (0.06 - 0,2) und chromatographiert an einer
Säule von 1 kg Siliciumdioxidgel Merck (0,06 - 0,2) (Säulendurchmesser 6 cm," Höhe 90 cm).
Man eluiert mit Gemischen von Cyclohexan-Äthylacetat: 10 1
(70-30 VoI), 8 1 (60-40 VoI) und 8 1 (50-50 VoI), wobei man
Fraktionen von 1 1 gewinnt. Man verdampft die Fraktionen 13 - 19 und gewinnt 49 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-Γ2-methoxyimino-2-(
2-tritylamino-4-thiazolyl )-acetamido]-8-oxo-5-oxid-.3-( 2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, Z-Form, in· der Form eines orangen Pulvers.
030049/0825
Rf = 0,35 [Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte, Eluiermittel
Cyclohexan-Äthylacetat (50-50 VoI)]
Zu einer auf -100C gekühlten Lösung von 1,5C g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-
aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en (Gemisch der E- und Z-Formen) in
40 cm Methylenchlorid fügt man 0,272 g Tritähylamin und anschließend
0,433 g 2-Thienylacetylchlorid und entfernt das
Kühlbad. Man rührt noch 2 h bei 200C, wäscht das Gemisch nacheinander
mit 40 cm einer 5 %igen Natriumbicarbonatlösung,
3 3
40 cm 1 η-Chlorwasserstoffsäure und 40 era Wasser, trocknet
über Natriumsulfat, filtriert und verdampft bei 200C unter
verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa). Man löst den Rückstand
3
•in 30 cm eines Cyclohexan-Athylacecatgemischs (50-50 VoI) und chromatographErt die Lösung an einer Säule von 200 g Siliciumdioxidgel Merck (0,04 - 0,06 mm) (Säulendurchmesser 5 cm, Höhe 28 cm). Man eluiert mit 3 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (50-50 VoI) unter einem Druck von 40 kPa, wobei man Fraktionen von 60 cm gewinnt.
•in 30 cm eines Cyclohexan-Athylacecatgemischs (50-50 VoI) und chromatographErt die Lösung an einer Säule von 200 g Siliciumdioxidgel Merck (0,04 - 0,06 mm) (Säulendurchmesser 5 cm, Höhe 28 cm). Man eluiert mit 3 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (50-50 VoI) unter einem Druck von 40 kPa, wobei man Fraktionen von 60 cm gewinnt.
Die Fraktionen 9-15 werden unter verringertem Druck (20 mmHg) bei 200C zur Trockne verdampft. Man gewinnt 0,60 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-5-oxid-7-(2-thienylacetamid)-3-(2-tosyloxyvinyl
/-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, Z-Form.
Infrarotspektrum (CHBr3), charakteristische Banden (cm )
3400, 18Ό5, 1725, 1685, 1510, 1500, 1450, 1380, 1195, 1180, 1060, 610.
NMR-ProtonenSpektrum
(350 MHz, CDCl3, ,fin ppm, J in Hz)
030049/0825
2,4 (s,- BH, -CH3); 3,67 und 3,92 (2d,. J. = 18, 2H, -S-3,83
und 3,92 (2d, J = 16, 2H, -CH2CO-); 4,95 (d, J = 4, IH,
H in 6); 5,92 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,16 (d, J = 7, IH,
-CH=CHOSO2-); 6,65 (d, J = 7, IH, =CHOSO2-); 6,86 (s, IH,
>CH0C0-); 6,96 (mt, 2H, H in 3- und 4-Stellung des Thiophens):
7,83 (d, J = 8, 2H, H in ortho-Steilung des Tosyls); 8,48 (d,
J β 9, IH, -CONH-).
Die Fraktionen 16 - 32 werden unter verringertem Druck (20 mmHg;
2,7 kPa) bei 200C
gleichen Produkts.
gleichen Produkts.
2,7 kPa) bei 200C verdampft. Man gewinnt 0,8 g der Ε-Form des
InfrarotSpektrum (CHBrO, charakteristische Banden (cm )
3310, 1795, 1710, 1670, 1540, 1500, 1450, 1375, 1195, 1180, 107.ΰ, 745, 700, 615, 550.
NMR-Protonenspektrum
(350 MHz, CDCl3, ί in ppm, J in Hz)
2,43 (s, 3H, -CH3); 3,54 und 4,36 (2d, J = 17,5, 2H, -SCH3-);
3,83 und 3,92 (2d, J= 14, 2H, -CH3CO-); 4,96 (d, J = 4, IH,
H in 6); 5,93 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,72 (d, J = 13, IH, -CH=CHOSO2-); 6,91 (s, IH, -COOCH C); 6,97 (mt, 2H, H in
3- und 4-Stellung des Thiophens); 7,37 (d, IH, H in 5-Stellung
des Thiophens); 7,48 (d, J = 8, 2H, H in meta-Stellung des
Tosyls); 7,84 (d, J = 8, 2H, H in ortho-Stellung des Tosyls);
8,53 (d, J.= 9, IH, -CONH-).
Zu einer auf —10 C gekühlten Lösung von 2,3 g 3-(2-AcetoxyvinyD-
7~amino-2-benzhydryioxycarbonyl-8—oxo-5-thia-l-asa-bicyclo[4.2.Οίο
oct-2-en (Ε-Form), roh, in 40 cm Metnylenchlorid, enthaltend
oct-2-en (Ε-Form), roh, in 40 cm Metnylenchlorid, enthaltend
3 3
0,71 cm Triäthylamin, fügt man aufeinmal 0,63 cm 2-Thienylacetylchlorid.
Man rührt 30 Minuten bei 0 C, verdünnt das Gemisch
030049/0825
mit 100 cm? Methylenchlorid, wäscht mit 20 cm Wasser, 20 an
einer 5 %igen Natriumbicarbonatlösung und 20 cm ln-Chlorwasserstoffsäure
und 40 cm Wasser, trocknet über. Natriumsulfat und verdampft unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 200C
zur Trockne.
3
Man löst dar. Produkt in 20 cm eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (50-50 VoI) und chromatographiert die Lösung an einer Säule von 50 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2 mm) (Säulendurchmesser 2,5 cm, Höhe 43 cm). Man eluiert mit 700 cm des gleichen Gemischs von Lösungsmitteln, wobei man Fraktionen
Man löst dar. Produkt in 20 cm eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (50-50 VoI) und chromatographiert die Lösung an einer Säule von 50 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2 mm) (Säulendurchmesser 2,5 cm, Höhe 43 cm). Man eluiert mit 700 cm des gleichen Gemischs von Lösungsmitteln, wobei man Fraktionen
3
von 30 cm gewinnt- Man konzentriert die Fraktionen 6-7 unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 200C zur Trockne und erhält 1,60 g einer cremefarbenen Meringe.
von 30 cm gewinnt- Man konzentriert die Fraktionen 6-7 unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 200C zur Trockne und erhält 1,60 g einer cremefarbenen Meringe.
Man löst dieses Produkt in der Wärme in 2 cm Äthylacetat, ver-.
3
dünnt mit 2 cm Cyclohexan und läßt kristallisieren. Nach dem Filtrieren und Trocknen erhält man 0,59 g 3-(2-Acetoxyvinyl)-2-benzhydrylcxycarbonyl-8-oxo-7-(2-thienylacetamido)-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en (Ε-Form) F. inst (Kofier) = 18C°C.
dünnt mit 2 cm Cyclohexan und läßt kristallisieren. Nach dem Filtrieren und Trocknen erhält man 0,59 g 3-(2-Acetoxyvinyl)-2-benzhydrylcxycarbonyl-8-oxo-7-(2-thienylacetamido)-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en (Ε-Form) F. inst (Kofier) = 18C°C.
—1 Infrarot Spektrum (CHBr-), charakterxstische Banden (cm )
3400, 3340, 1780, 1760, 1715, 1680, 1630, 1505, 1370, 1195
NMR-ProtoneηSpektrum
(350 MHz, CDCl^, Tin ppm, J in Hz)
2,15 (s, 3H, -OCOCH3-); 3,45 (s, 2H, -SCH2-; 3,85 (s, 2H,
-CH2CO-); 5 Cd, J = 5, IH, H in 6); 5,83 (dd, J = 9 und 5, IH,
H in 7); 6,43 (d, J = 9, IH, -CONH-); 6,92 (s, IH, (C6H5J2 CH-);
6,95 - 7,05 (mt, 2H, H in 3- und 4-Stellung des Thiophens); 7
(d, J = 13, -CH = CH -0-); 7,59 (J = 13, =CH-O-).
030049/0825
Zu einer auf -1O°C gekühlten Lösung von 4,7 g" 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl—8-OXO-3-C
2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bi-
3 3
cyclo[4.2.-0]oc!;-2-en, Ε-Form, in 50 cm Aceton, 5 cm Wasser
und 2,8 g Natriumbicarbonat fügt man während 7 Minuten eine Lösung von 2 g 4-Brom-2-methoxyimino-3-oxo-butyrylchlorid, sy.i-Form,
in 10 cm Aceton. Man rührt 1 h bei -100C und konzentriert
bei 200C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Ii?n erhält 11 g
2~Benzhydryloxycarbonyl-7-(4-brom-2-methoxyimino-3-oxobutyrylamino)-8-OXO-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.O]-oct-2-en,
syn-Isomeres, Ε-Form, roh.
Eine Lösung von 5 g des Rohprodukts, das vorstehend erhalten wurde, in 25 cm Tetrahydrofuran, wird während 5 Minuten in
eine Lösung von 200C von 0,5 g Thioharnstoff, 50 cm Wasser
und 25 cm Äthanol gegossen. Man rührt 30 Minuten bei 200C und
konzentriert bei 200C unter 20 mmHg (2,7 IcPa) zur Trockne. Man
.nimmt den Rückstand in 150 cnT3 Äthylacetat und 50 cm einer gesättigten
Natriumchloridlösung auf, dekantiert, wäscht die or-
^ 3
ganische Phase mit zweimal 100 ctn" Wasser und 100 cm einer
gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriart bei 200C unter 20 mmHg (2,7 kPa)
zur Trockne. Das erhaltene Produkt wird an einer Säule von 120 g Siliciumdioxidgel Merck (0,04 - 0,06) (Säulendurchmesser
4 cm, Höhe 20 cm) chromatographiert. Man eluiert mit 2 1 eines
Gemischs von Cyclohexan-Xthylacetat (30-70 VoI) unter einem
Druck von 40 kPa), wobei man Fraktionen von 50 cm gewinnt. Man konzentriert die Fraktionen 16 - 38 bei 20 C unter 20 mmHg
(2,7 kPa) zur Trockne und gewinnt 0,75 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-2-benzhydryloxycarbonyl-
8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo-[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form eines cremefarbenen Feststoffs.
Das 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-
0300A9/0825
/ - 137 -
5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, Ε-Form, kann wie im Beispiel
17 beschrieben, hergestellt werden.
Das 4-Brom-2-methoxyimino-3-oxo-butyry!chlorid, syn-Iscmeres,
kann auf folgende Weise hergestellt v/erden:
Zu einer Lösung von 200C von 4,08 g . ^-Methoxyimino-3-oxo-buttersäure,
syn-Isomeres, in 50 cm Diäthyl-äther fügt man 2 Tropfen
Dimethvlforn.dmid und anschließend tropfenweise während 15 Minuten 2 ecm Oxalylchlorid, gelöst in 5 cm Di^thyläther. Man rührt
1 h bei 200C, fügt noch einen Tropfen Dimethylformamic zu und
führt die Reaktion 15 Minuten weiter. Man konzentriert bei 200C
unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne, nimmt mit zweimal 30 cm Petroläther auf und verdampft jedesmal das Lösungsmittel bei
It
200C unter 20 mmHg (2,7 kPa). Das 2-Methoxyimino-3-oxo-butanoylchlorid,
syn-Isomeres, das so erhalten wird, wird in 50 cm" Methylenchlorid gelöst, man fügt zu dieser Lösung bei 200C
0,2 cm 5,4 η-Chlorwasserstoffsäure-Ather und 1,14 cm Brom.
.Man rührt 20 h bei 200C, konzentriert bei 200C unter 20 mmHg
(2,7 kPa) zur Trockne und erhält 5,42 g eines braunen Öls, das hauptsächlich aus 4-Brom-2-methoxyimino-3-oxo-butyrylchlorid,
syn-Isomeres, besteht.
NMR-Protonenspektrum
(60 MHz, CDCl3, S in ppm, J in Hz)
4,25 (s, 3H, -OCH3); 4,34 (s, 2H, -CH3-)
Die 2-Methoxyimino-3-oxo-buttersäure, syn-Isomeres, kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Man erwärmt während 15 h ein Gemisch von 52 g 2-Methoxyimino-
3 ·· 2-oxo—äthylbutyrat, syn-Isomeres, 300 cm Äthanol und 33 cm3
1 η-Natriumhydroxid unter Rückfluß. Man konzentriert das Äthanol bei 200C unoer einem Druck von 20 mmHg (2,7 kPa) und
extrahiert mit 150 cm Methylenchlorid. Die wässrige Phase wird mit 1 g Tierkohle behandelt, filtriert, mit .Natriumchlorid ge-
030049/0825
sättigt, auf 4°C gekühlt und durch Zusatz von 2 n-Chlorwasserstoffsäure
in Gegenwart von 200 cm Methylenchlorid auf den pH-Wert 2 angesäuert. Man extrahiert die wässrige Phase erneut mit
3
zweimal 100 cm des gleichen Lösungsmittels und anschließend mit sechsmal 200 cm Äthylacetat. Die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und getrennt bei 200C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Die Rückstände wer— den vereint und unter sehr kräftigem Rühren mit 80 cm Diisopropyläther während 4 h behandelt. Die erhaltenen Kristalle werden abgesaugt und getrocknet, und man erhält so 8,9 g 2-Methoxyimino-3~oxo-buttersäure, syn-Isomeres«
zweimal 100 cm des gleichen Lösungsmittels und anschließend mit sechsmal 200 cm Äthylacetat. Die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und getrennt bei 200C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Die Rückstände wer— den vereint und unter sehr kräftigem Rühren mit 80 cm Diisopropyläther während 4 h behandelt. Die erhaltenen Kristalle werden abgesaugt und getrocknet, und man erhält so 8,9 g 2-Methoxyimino-3~oxo-buttersäure, syn-Isomeres«
Infrarotspektrum (UHCl3), charakteristische Banden (cm )
3400, 2830, 2300, 1730, 1695, 1370,1035
NMR—Protonenspektrum
(60 MHz, CDCl3, <5~in ppm, J in Hz)
2,48 (s, 3H, CH3CO-); 4,18 (s, 3H, -OCH3); 11,2 (s, IH, -COOH).
Das Äthyl-2-methoxyimino-3-oxo-butyrat, syn-Isomeres, wird nach R. Bucourt et al., Tetrahedron Letters, 34, 2233 (1978) hergestellt..
3 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, Ε-Form, werden in 30 cm Methylenchlorid gelöst. Man fügt 1,2 cm N,N-Dimethyiacetamid
zu. Die Lösung wird unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff gehalten und auf -100C gekühlt und mit 0,9 g
Phosphortrichlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch v/ird 90 Minuten bei einer Temperatur von -10 bis -5°C gerührt und anschlies-
030049/0825 " .
send mit 25;0' cm Äthylacetat verdünnt und mit 150 cm wässriger,
gesättigter Natriumbicarbonatlösung und zweimal 100 cm gesättigter Na^riumchloridlösur.g gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat
und Filtrieren wird die organische Lösung unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 300C zur Trockne konzentriert.
Der Rückstand wird in 20 cm Methylenchlorid aufgenommen, und die Lösung wird an einer Säule (Höhe 25 cm, Durchmesser
5 cm), die 240 g Siliciumdioxid (0,07- 0,063 mm) enthält, chromatographiert.
Man eluiert mit 2 1 eines Gemischs von Cycloh^xan-Äthylacetat
(60-40 vol), wobei man Fraktionen von 100 cm gewinnt. Die Fraktionen 8-13 werden unter verringertem Druck
(20 mmHg; 2,7 kPa) bei 300C zur. Trockne konzentriert. Man erhält
1,7g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-3-(2-tosyloxyvinyl)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en
(syn-Isomeres, E-Form).
Rf = 0,52; Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte; Eluiermittel:
Cyclohexan-Äthylacetat (50-50 VoI)
Infrarotspektrum (CHBr-,), charakteristische Banden (cm )
3400, 1790, 1725, 1635, 1520, 1375, 1190, 1180, 1075, 1050,
755. 740
NMR-Prοtonenspektrum
(3 50 MHz, CDCl3, (fin ppm, J in Hz)
2,42 (d, 3H, -CH3 Tosyl); 3,33 und 3,42 (AB, J = 19, 2H, -SCH2-);
4,07 (s, 3H, -OCH3); 5,03 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,87 (dd, J =
4 und 9, IH, H in 7); 6,71 (s, IH, H in 5-Stellung des Thiasols);
6,87 (s, IH, -CO2CHO; 6,87 (d, J = 10, IH, -CH=CH-OFO2-);
7,0 (s breit, IH, -NH-Thiazol); 7,78 (d, J = 9, IH, -CONH-).
Das 2-Benshydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiasolyl)-acetamido]-3-(2-tosyloxyvinyl)-S-oxo-S-oxid-S-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en
(syn-Isomeres, Ε-Form) kann nach der im Beispiel 22 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt
werden.
030049/0825
Zu einer auf -1O°C gekühlten Lösung von 0,58 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-5-oxid-7-(2-thienylacetamido)-3-(2-tosyloxyvinyl)-
5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en (Z-Form) in 10 cm3 Methylen-
3 3
chlorid und 0,328 cm Dimethylacetamid fügt man 0,144 cm
Phosphortrichlorid und rührt 50 Minuten bei der gleichen Temperatur.
Man nimmt in 150 cm Äthylacetat auf, wäscht mit zweimal
3 3
80 cm einer 2 %igen Natriumbicarbonatlösung und .zweimal 80 cm
einer halbgesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und verdampft unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa)
bei 200C zur Trockne. Der Rückstand wird in 3,5 cm eines Gemischs
von Cyclohexan-Äthylacetat (80-20 VoI) gelöst und an einer Säule von 25 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2 mm) (Säulendurchmesser
2,5 cm, Höhe 20 cm) chromatographiert. Man eluiert mit
200 cm3 des vorstehenden Gemischs. Eine erste Fraktion von
3 3
50 cm wird verworfen. Die folgende Fraktion von 150 cm wird unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 200C zur Trockne
"konzentriert. Man gewinnt 0,42 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-7-(2-thienylacetamido)-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo-
[4.2.0.1oct-2-en (Z-Form) in Form einer cremefarbenen Meringo.
Rf = 0,72 ; Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte; Lösungsmittel:
Cyclohexan-Äthylacetat (1-4 VoI).
Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-5-oxid-7-(2-thienylacetamido)-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en
(Z-Fcrm) kann nach der im Beispiel 24 beschriebenen Methode hergestellt werden.
030049/0825
Man geht vor wie im Beispiel 28, jedoch ausgehend von 0,78 g der Ε-Form des 2-Benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-5-oxid-7-(2-thienylacetamido)-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
und erhält nach dem Filtrieren über Siliciumdioxidgel 0,60 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-7-(2-thieny!acetamido)-O-2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en
(E-Form) in Form eines cremefarbenen Pulvers.
Rf = 0,70; Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte; Lösungsmittel:
Cycloh<=xan-Äthylacetat (1-4 VoI).
Die Ε-Form des 2-Benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-5-oxid-7-(2-thienylacetamido)-3~(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en
kann nach der im Beispiel 24 beschriebenen Methode hergestellt werden..
Man reduziert, wie im Beispiel 28 beschrieben, 7,1 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosylo;vyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en
(E-Form), gelöst in 75 cm Methylenchlorid und 4,62 cm Dimethylacetamid
3
mit 2,03 cm Phosphortrichlorid. Nach der Chromatographie an Siliciumdioxidgel [Eluiermittel: Cyclohexan-Äthylacetat (50-50 VoI)] gewinnt man 6,1 g 2-Benshydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]-oct-2-en, E-Form.
mit 2,03 cm Phosphortrichlorid. Nach der Chromatographie an Siliciumdioxidgel [Eluiermittel: Cyclohexan-Äthylacetat (50-50 VoI)] gewinnt man 6,1 g 2-Benshydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]-oct-2-en, E-Form.
Infrarotspektrum (CHBr3), charakteristische Banden (cm )
3425, 1780, 1720, 1505, 1370, 1190, 1180, 1075, 760
030049/0825 ORIGINAL
NMR-Protonenspektrum
(350 MHz, CDCl3, <Γ inppm, J in Hz)
1,50 (s, 9H, -C(CHg)3); 2,42 (s, 3H, -CH3); 3,35 und 3,42 (2d,
J = 18, 2H, -SCH2-); 4,92 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,59 (dd, J :
5 und 9, IH, H in 7); 6,84 (d, J = 12, IH, -CH=CHS-); 6,88 (s,
IH, -COOCH O; 6,90 (d, J = 12, IH, =CHS-).
1,5 g·2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-
bicyclo[4.2.0]oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form,) werden in einem
3 3
Gemisch von 30 cm Ameisensäure und 10 cm destilliertem Wasser
gelöst. Die Lösung wird auf 50 C während 30 Minuten erwärmt. Nach dem Abkühlen filtriert man die Ausfällung und konzentriert
.das Filtrat unter verringertem Druck (10 mmHg; 1,33 kPa) bei 300C zur Trockne. Der Rückstand wird mit 50 cm3 Diäthyiäther
trituriert. Das Produkt wird fest und wird filtriert, zweimal
mit 25 cm Diäthyiäther gev/aschen und anschließend unter verringertem
Druck (5 mmHg; 0,67 kPa) bei 25 C getrocknet. Man erhält 0,75 g7[2<£-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido ]-2~carboxy-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicycio[4.2.0]-octf-2-en,
syn-Isomeres, Ε-Form, im Zustand des Solvats mit Ameisensäure.
Rf = 0,57; Siliciumdioxidgel-Chrcmatographieplatte; Eluiermittel:
Gemisch Äthylacetat-Aceton-Wasser-Essigsäure (50-20-10-10 VoI).
Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ~)
3400, 3340, 3000, 2820, 2200, 1775, 1720, 1670, 1630, 1370, 1190, 1165, 1070
030049/0825 BAD ORIGiNAL
/ - 143 -
NMR-Protonenspektrum
(350 MHs, DMSO dg, «fin ppm J in Hz)
2,42 ( s, 3H, -CH3 Tosyl); 3,55 und 3,78 (AB, J = 19, 2H,
-SCH2-); 3,83 (s, 3H, -OCH3); 5,14 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,75
(dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,65 (d, J = 12, IH, -CH=CH-OSO2-)
6,73 (s, IH, H in 5-Stellung des Thiazols); 7,18 (s breit,
-NH3 +); 9,58 (d, J = 9, IH, -CONH-).
Das 2-BenzhydryloxycarDonyl-7-.[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-3-(2-tosyloxy"inyl)-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]-oct-2-en
(syn-Isomeres, Ε-Form) kann noch der
im Beispiel 27 beschriebenen Verfahrensweise erhalten v/erden.
.Man rührt bei 500C während 30 Minuten ein Gemisch von 0,35 g
7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimono-acetamido]-2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]-
3 3
oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, 10 cm Ameisensäure und 3 cm
Wasser. Man fügt anschließend 8 cm Wasser zu, filtriert und konzentriert bei 300C unter 0,05 mmHg (0,007 kPa) zur Trockne.
3 ··
Man nimmt mit zv/eimal 20 cm Äthanol auf und konzentriert jedesmal
bei 200C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Der erhaltene
Rückstand wird in 20 cm Diäthyläther trituriert. Man gewinnt nach dem Filtrieren und Trocknen 0,12 g 7-[2-(2~Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamidoj-2-carboxy-8-oxo~3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, E-Form, in der Form eines gelben Pulvers.
Infratorspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ~)
3360, 3200, 3100, 2000, 1770, 1670, 1630, 1530, 1370, 1190, 1175, 1070, 1045, 925, 810
0 30 049/0825
NHR-ProtonenSpektrum
(350 MHz, DMSO dgf /in ppm, J in Hz)
2,45 (s, 3H, -CH3); 3,58 und 3,80 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-);
3,88 (s, 3H, -OCH3); 5,18 (d, J = 4,· IH, H in 6); 5,78 (dd,
J = 4 und9, IH, H in 7); 6,68 und 7,20 (2d, J = 12, 2H, -CH=CH-);
6,74 (s, IH, H des Thiazols); 7,20 (s, 2H, -NH3); 7,51 und 7,88
(2d, J= 8, 4H, Tosylgruppe); 9,58 (d, J = 9, IH, -CONH-).
Man erwärmt unter Rückfluß während 20 h ein Gemisch von 0,494 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aaabicyclo[4.2.0]oct-2-en>.
syn-Isomeres, E-Form, 20 cm Aceton und 10 mg p—Toluolsulfonsäure-hydrat. Man konzentriert unter 20 mmHg
.(2,7 kPa) bei 200C zur Trockne und nimmt mit 30 cm Äthylacetat
und 20 cm einer 5 %igen Natriumbicarbonatlösung auf, dekantiert,
trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert und
konzentriert bei 20 mmHg (2,7 kPa) bei 200C zur Trockne. Der
Rückstand wird an einer Säule von 50 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06 - 0,2) (Säulendurchmesser 3 cm, Höhe 27 cm) chromatographiert.
Man eluiert mit 0,4 1 Äthylacetat und gewinnt Fraktionen von 20 cm . Die Fraktionen 8-10 sind ein Gemisch des Ausgangsprodukts
und des erwarteten Produkts. Die Fraktionen 11- 17 werden unter 20 mmHg (2,7 kPa) bei 200C zur Trockne konzentriert.
Man gewinnt 0,15 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-benzhydryioxycarbonyl-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-asa-bicyclo[-4.2.0.
]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form eines cremefarbenen Feststoffs.
Infrarotspektrum (CHBrn), charakteristische Banden (cm ~)
3480, 3390, 3340, 3210, 17S0, 1725, 1680, 1620, 1600, 1530,
1495, 1455, 1445, 1360, 1190, 1180, 1075, 1050, 925, 810,
030049/0825
/ - 145 -
NMR-Protonenspektrum
(350 MHz, DMSO dg, <f in ppm, J in Hz)
2,43 (s, 3H, -CH3); 3,61 und 3,85 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-);
3,86 (s, 3H, -OCH3); 5,22 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,85 (dd,
J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,54 und 7,38 (2d, J= 12, 2H, -CH=CHS-)
6,75 (s, IH, H des Thiazols); 6,88 (s, IH, -COOCH ')} 7,20 (s,
2H, -NH2); 7,50 und 7,84 (2d, J = 8, 4H, Tosylgruppe); 9,62
(d, J = 9, IH, -CONH-)
Man bringt während 30 Minuten bei 4°C 0,42 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-7-£2-this
nylacetaraido)-3-(2-tosyloxyvinyl)-5— thia-l-asa-bicyclo[4.2.0]oct-2-en (Z-Porm) und 10 cm Trifluoressigsäure
in Kontakt. Man verdampft unter verringertem Druck •(20 mmHg; 2,7 IcPa) bei 200C zur Trockne. Man nimmt den Rückstand
in 150 cm einer 1 %igen Natriumbicarbonatlösung auf und wäscht
mit 150 cm Äthylacetat. Die wässrige Phase wird in Kontakt gebracht mit 150 cm Äthylacetat und unter Rühren mit einer Lösung
von 1 n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert, derart, daß der pH-Wert
etwa 2 erreicht. Man dekantiert, wäscht die Äthylacetatphase mit
3
100 cm einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 200C zur Trockne. Man trituriert den Rückstand in 20 cm Diäthyläther und erhält nach dem Filtrieren und Trocknen 90 mg 2-Carboxy-8-oxo-7-(2-thienylacetamido)-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia~l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en (Z-Form) in der Form eines cremefarbenen Pulvers.
100 cm einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 200C zur Trockne. Man trituriert den Rückstand in 20 cm Diäthyläther und erhält nach dem Filtrieren und Trocknen 90 mg 2-Carboxy-8-oxo-7-(2-thienylacetamido)-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia~l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en (Z-Form) in der Form eines cremefarbenen Pulvers.
Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm )
3400, 2700, 2200, 1775, 1715, 1670, 1520, 1375, 1190, 1180, 815, 760, 550.
030049/0825
"AD
. - 146 -
NMR-Protonenspektrum
(350 MHz, DMSO dg, <f in ppm, J in Hz)
Man stellt im wesentlichen folgende Signale fest: 6,12 (d, J = 7, -CH=CHOSO2-) und 6,62 (d, J = 7, =CHOSO2~).
Man geht in gleicher Weise, wie im Beispiel 34 beschrieben,vor,
jedoch ausgehend von 600 mg 2-Benshydryloxycarbonyl-S—oxo-7-(2-thienylacetamido)-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-b!cycloid. 2. Olodt-2-en (Ε-Form) und erhält 70 mg 2-Carboxy-8-oxo-7-{2-thienylacefcamido)-3-(2-tosyloxyviny1)-5-thia-l-aza-bicyclo-[4.2.0]oct-2-en
(E-FornO in der Form eines cremefarbenen Pulvers
Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ")
3380, 2700, 2200, 1775, 1715, 1675, 1525, 1370, 1190, 1180,
815, 700
NMR-Protonenspektrum
(350 MHz, DMSO dß, / in ppm, J in Hz):
Man stellt im wesentlichen folgende Signale fest:
2,43 (s, 3H, -CH3); 5,08 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,65 (dd, J = 4
und 9, IH, H in 7); 6,65 (d, J = 9, IH, -CH_=CH OSO2-); 7,17 (d,
J = 9, =CHOSO2-).
Das 2-3enzhydryloxycarbonyl-3-oxo-7-( 2-thienylacetamido)— 3-( 2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en
(Ε-Form) kann nach der im Beispiel 29 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt
v/erden.
030049/0825
Man rührt während 2 h bei +40C eine Lösung von 0,78 g j-(2-Acetoxyvinyl)-2-benzhydryloxycarbony1-8-OXO-7-(2-thienylacetamido)-5-thia-l-äsa-bicyclo[4.2.0]oct-2-en
(Ε-Form) in 8 cm Trifluoressigsäure und 0,8 cm Anisol. Man konzentriert bei 200C untrr
verringertem Druck (20 mmHg) zur Trockne, trituriert den Rückstand in 20 cm Diäthyläther, filtriert und trocknet. Man erhält
0,48 q eines rohen kastanienfarbenen Feststoffs.
Die Reinigung des Produkts erfolgt durch Auflösen in 200 cm einer 1 %igen iVatriumbicarbonatlösung, Wäsche mit zweimal 20 cm
Diäthyläther, Ansäuern auf den pH-Wert 2 mit einer In-Chlorwasserstoffsäurelösung
und Extrahieron mit dreimal 15 cm Äthylacetat. Die organische Phase wird abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet
und schließlich unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 200C zur Trockne konzentriert, Man gewinnt 0,18 g
3-(2-Acetoxyvinyl)^-carboxy-S-oxo-?-(2-thienylacetamido)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0joct-2-en
(Ε-Form) in dor Form eines cremefarbenen Pulvers.
Infrarotspektrum (K3r), charakteristische Bande_r. (cm ~)
3320, 1775, 1760. 1670, 1640, 1530, 1370, 1200, 700
NI-IR-Pr ο tonen Spektrum
(350 Milz, CDCl3 <T in ppm, J in Hz)
2,18 (s, 3H, -COCH3); 3,65 und 3,82 (2d, J » 18, 2H, -SCH7-);
5,12 (d, J = 4, IH, H in 6); F,66 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7);
5,33 (d, J = 4, H in 5-Stellung des Thiophe.is); 6,31 (d, J = 13,
IH, -CH,= CH-O-); 6,94 (mt, 2H, H in 3- und 4-Stellung des
Thiophene); 7,58 (d, J = 13, IH, = CH-O-); 9,12 (d, J = 9, IH,
-CONH-).
Das Ausgangsprodukt wird, wie im Beispiel 25 beschrieben, hergestellt.
030049/0825
B) Die in den nachstehenden Beispielen beschriebenen Verbindungen können zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet
werden.
Ausgehend von 66 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7.-(D,a-t-butoxycarbonylaminophenylacetaraido)-3-(2-dimethylaminovinyl)-8-oxo-5-thial-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
wobei man nach der im Beispiel 4 beschriebenen Arbeitsweise arbeitet, erhält man 57,9 g einer
braunen Meringe, deren Charakteristika identisch mit denen von
2-Benzhydryloxycarbonyl-7-(D,a-t-butoxycarbonylaminoplienylacetamido)-8-OXO-3-(2-oxoäthy1)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
erhalten im Beispiel 3, sind.
Ausgebend von 1 g 3-(2-Dimethylaminovinyl)-2—(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-8-oxo-7-phenoxyacetamido-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]-oct-2-en,
Ε-Form, roh, und nach der Arbeitsweise des Beispiels erhält man 0,74 g einer orangen Meringe, die hauptsächlich besteht
aus 2-(4-Nitroben2yl- oxycarbonyl)-8-OXO-3-(2-oxoäthyl)-7-phenoxyace
canido-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en.
Infrarotspektrum (CHBr3), charakteristische Banden:
3400 cm"1 -MH- und -OH (Enolform); 2730 cm"1 =C-H des Aldehyds;
— Ί — 1 ·
1780 crn ~ Carbonyl des ß-Lactams; 1720 cm ~ Carbonyle von Ester,
—1 —';
konjugiert und Aldehyd; 1690 cm Carbonyl von Amid; 1650 cm "
Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen der Enolform; 1520 und
1345 cm*"1 -C5H4NO2.
030049/0825
BAD ORIGINAL
Das 3-(2-Dimethylaminovinyl)-2-(4-nitrobenzlyoxycarbonyl)-8-oxo-7-phenoxyacetamido-5-thia-l-aza-bicycloC4.2.0]oct-2-en
(Ε-Form), roh, kann erhalten werden auf folgende V/eise:
Eine Lösung von 17 g 3-Methyl~2-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-8-oxo-7-phenoxyacetamido-5-thia-1-aza-bicycIo[4.2.0]oct-2-en
in 100 cm wasserfreiem N,N-DimethyIformamid-anhydrid wir auf
800C unter trocknem Stickstoff erwärmt und anschließend mit
10,8 cm Bis-dimethylar.ino-t-butoxymethan während 1 Minute bei 80 C behandelt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend mit
400 cm Äthylacetat und 250 cm destilliertem V/asser verdünnt.
3 Die organische Phase wird abdekantiert, mit zweimal 250 cm destilliertem Wasser und anschließen 250 cm einer gesättigten
wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und filtriert. Der nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem
Druck (20 mmHg; 2,7 KPa) bei 30°C erhaltene Rückstand
wird in 50 cm Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wird
3
tropfenweise in 1600 cm Isopropyläther gegossen. Die gebildete
tropfenweise in 1600 cm Isopropyläther gegossen. Die gebildete
3 Ausfällung \^ird abgesaugt, mit viermal 100 cm Isopropyläther
gewaschen und unter verringertem Druck (10 ramHg; 1,33 kPa) bei 25°C getrocknet. Man erhält 8,6 g eines ockerfarbenen Pulvers,
dessen IR- und NMR-Spektren anzeigen, daß es sich hauptsächlich um 3-(2-Dimethylaminovinyl)-2-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-8-oxo-7-phenoxyacetamido-5~thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
E-Form, handelt.
Rf = 0,3 [Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte; Cyclohexan-Äthylacetat
(40-60 VoI)].
Das 3-Methy1-2-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-8-oxo-7-phenoxy-acetamido-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0joct-2-en
kann nach der von E. H. Flynn in Cephalosporins and Penicillins, Academic Press,
New York und London (1972), Seite 670 beschriebenen Methode hergestellt werden.
030049/0825
1 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-benzoylamino-3-(2-dimethylaminovinyl)-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
Ε-Form, wird bei 25°C in 10 cm reiner Ameisensäure gelöst. Die erhaltene
3 " 3
Lösung wird in ein Gemisch von' 100 cm Athylacetat und 100 cm
destilliertem Wasser gegossen. Die organische Phase wird abdekantiert und nacheinander mit 100 cm destilliertem Wasser,
100 cm einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, zweimal 50 cm einer wässrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung
und 100 cm einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird die Lösung filtriert
und unter verringertem Druck zur Trockne konzentriert. Man erhält 0,9 g einer orangen Meringe, die hauptsächlich aus 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-benzoylamino-8-oxo-3-(2-oxoäthyl)-5-thia-1-azabicyclo-[4.
2.0] oct-2-en besteht.
Rf = 0,37 [Siliciumidoxidgel-Chromatcgraphieplatte; Eluiermittel:
'Cyclohexan-Äthylacetat (50-50VoI)]
Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 2720 CH Aldehyd; 1770 Carbonyl des ß-Lactams
Das 2-Benshydryloxycarbonyl-7-benzoylamino-3-(2-dimethylaminovinyl)-8-oxo-5-thici-l-a2a-bicyclo[4.
2.0]oct-2-en (Ε-Form) kann auf folgende V/eise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 24 g 2-Benshydryloxycarbonyl-7-benzoylamino-
2 3-methyl-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en in 100 cm
wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformamid fügt man unter einer Atmosphäre
von trockenem Stickstoff 10 g Bis-dimethylamino-t-butoxymethan.
Das Reaktionsgemisch wird bei 25°C während 23 h gerührt und anschließend in ein Gemisch von 300 cm Athylacetat und
700 cm einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösunq gegossen.
Die wässrige Phase wird abdekantiert und mit 250 cm° Äthylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereint mit 250 cm
030049/0825 BAD ORIGINAL
3 1 η-wässriger Chlorwasserstoffsäure, 500 cm destilliertem
3
Wasser und 300 cm wässriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend über Magnesiumsulfat in Anv/esenheit von Entfärbungskohle getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 300C ver-
Wasser und 300 cm wässriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend über Magnesiumsulfat in Anv/esenheit von Entfärbungskohle getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 300C ver-
R 3
dampft. Der Rückstand wird in 200 cm Methylenchlorid gelöst
und an 50 g Siliciumdioxidgel fixiere. Das erhaltene Pulver
wir auf eine Säule (Höhe 60 cm, Durchmesser 5 cm), die 415 σ Ciliciumdioxidgel in einem Gemisch von Cyclwhexan-Äthylacetat ..
(95-5 VoI) enthält, aufgebracht. Man eluiert mit 5 1 einer Gemischs
von Cyclohexan-Äthylacetat (95-5 VoI und anschließend
5 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (90-10 VoI), anschließend
5 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (80-20 VoI), anschließend 7,5 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat
(7-30 VoI) (um die Verunreinigungen zu eluieren) und anschließend 8 1 eines Gemischs vron Cyclohexan-Äthylacetat (60-40
VoI), die gewonnen und zur Trockne konzentriert werden. Man erhält
10,4 g 2—Benzhydryloxycarbonyl-7-bensoylamino-3-(2-dimethylaminovinyl)-8-oxo-5-thia-l-aza-bic^clo[4.2.0]oct-2-en
(E-Form) in Form eines gelben Feststoffs.
Rf = 0,24 [Siliciumdicxidgel-Cnromatographieplatte; Eluiermittel:
Cyclohexan-Äthylace ;at (50-50 VoI)]
Infrarotspektrum (CHCl3), charakteristische Banden (cm""*)
28C0, 1760, 1740, 1660, 1605
NMR-Protonenspektrum
(60 MKa, CDCl-,, C 5η ppm) wesentliche Signale
2,85 (s, 6H, (CH3J2N-CH=CH-); 5,1 (d, J = 4 Hz, IH, H in 6);
5,65 (dd, J = 9, und 4 Hz, IH, H in 7); 6,8 (s, IH, -CH(CgH5)2):
7,0 5 - 8,2 (massiv, aromatisch und -CONH-)
UV-Spektrum (C2H5OH, C = 1,9 10~5 M, 1 = 1 cm)
/^-max = 392 rim c = 16000
0300A9/0825
Das 2-Benzhydry loxycarbonyl^-benzoylamino-S-methy 1-8-OXO-5-thial-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en
kann nach der in den polnischen
Patenten 86 945 und 86 946 beschriebenen Methode hergestellt
werden.
Patenten 86 945 und 86 946 beschriebenen Methode hergestellt
werden.
Die nachfolgenden Bezugsbeispiele zeigen, wie die erfingungsgemäßen
Verbindungen verwendet v/erden können zur Herstellung von Cephalosporinen der allgemeinen Formel XXXVIII.
Bezugsbeispiel 1
Die Verbindung des Beispiels 10 (Ε-Form) kann wie folgt eingesetzt
werden:
Man erwärmt unter Rühren und unter Stickstoff auf 600C während
•1,5 h ein Gemisch von 40,73 g 2-3enshydryloxycarbonyl-7-tbutoxycarbonylamino-S-oxo-S-oxid-S—(2-tosyloxyvinyl)—5-thia-laza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en
(E-Form), 300 cm Dimethylformamid, 13,94 g l-Methyl-5-mercaDto-tetrazol und 20,9 cm3 N-Athyl-N,N-diisopropylamin.
Man verdünnt darauf das Gemisch mit 2 1 Äthylacetat, wäscht nacheinander mit dreimal 1 1 Wasser, anschliessend
1 1 0,1 n-Chlorv/asserstoffsäure, 1 1 einer 1 /iigen Natriumbicarbonatlösung
und zweimal 1 1 einer halbgesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert
unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 300C
zur Trockne. Man gewinnt 35,7 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-tbutoxycarbonylamino-3-[(l-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en
(Ε-Form) in der Form einer braunen Heringe.
Infrarotspekcrum (CHBr^), charakteristische Banden (cm )
3410, 1800, 1715, 1505, 1370, 1050, 945, 750, 745
030049/0825 BAD
NMR-Protoneηspektrum
(350 MHz, CDCl3, <fin ppm, J in Hz)
1,47 (s, 9H, (CH^)3C-); 3,32 und 4,15 (2d, J = 17,5, 2H, -SCH2-);
3,94 (s, 3H, > NCH3); 4,56 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,72 (d, J = 10,
IH, -CONH-); 5,83 (dd, J = 4 und 10, IH, H in 7); 6,97 (s, IH,
-COOCHt:); 7,05 (d, J » 16, IH, -Cu=CHS-); 7,58 (d, J = 16, IH,
=CHS-).
Man rührt 16 h bei 25°C ein Gemisch von 34,87 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-[(l-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo[4.
2. 0]oct-~2-en (E-Form), 560 cm Acetonitril und 21,31 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat.
Man konzentriert anschließend das Gemisch bei 200C unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 IcPa) und nimmt den Rückstand
in 1 1 Äthylacetat auf. Man neutralisiert unter Rühren mit
3
500 cm einer 5 %igen Natriumbicarbonatlösung, dekantiert, wäscht
500 cm einer 5 %igen Natriumbicarbonatlösung, dekantiert, wäscht
3
mit dreimal 500 cm einer halbgesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 200C zur Trockne. Man erhält 19,59 g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3-[(l-methyl-5-tetrazolyl)~2-thiovinyl]~8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]-oct-2-en, Ε-Form, in der Form einer rohen braunen Meringe.
mit dreimal 500 cm einer halbgesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 200C zur Trockne. Man erhält 19,59 g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3-[(l-methyl-5-tetrazolyl)~2-thiovinyl]~8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]-oct-2-en, Ε-Form, in der Form einer rohen braunen Meringe.
Rf = 0,27; Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte; Lösungsmittel:
Dichloräthan-Methanol C85-15 VoI),
Zu einer auf 4°C gekühlten Lösung von 36,59 g syn-2-Methoxyimino-2-(2-tritylamino-l-3-thiazol-4-yl)-essigsäure
in 135 cm Methylenchlorid fügt man 8,90 g Dicyclohexylcarbodiimid. Nach 40 Minuten
Rühren
filtriert.
filtriert.
ten Rühren bei 4°C und 30 Minuten bei 200C wird die Lösung
Zu dieser filtrierten, auf -300C gekühlten Lösung fügt man unter
Rühren eine Lösung von 19,59 g 7-Amino-2-benzhydryloxycc>rbonyl-3-[(l-methyl-5-tetr?.zolyl
)-2-thiovinyl]-3-oxo-5-oxid-5-thia-l-
■ 3
asa-bicyclo[4.2.0]oct-2-en (S-Form)in 165 cm Methylenchlorid,
0300A9/0825 BAD
versetzt mit 5,8 cm Triäthylamin. Man entfernt das Kühlbad und
rührt weiter 1,5 h. Man konzentriert darauf das Gemisch bei 200C unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa), nimmt den
Rückstand in 1 1 Äthylacetat auf, wäscht nacheinander mit zwei-
3 3
mal 500 cm Wasser, 500 cm n-Chlorwasserstoffsäure und zweimal
250 cm einer 2 %igen Natriumbicarbonatlösung und schließlich
zweimal 500 cm einer halbgesättigen Natriumchloridlösung,
trocknet über Natriumsulfat und konzentriert bei 200C unter verringertem
Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) z'ir Trockne., Man fixiert den
Rückstand an 100 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2 mm) und bringt das erhaltene Pulver auf eine Säule von 700 g Siliciumdioxidgel
Merck (0,05- 0,2 mm) (Säulendurchmesser 6 cm, Höhe 61 cm) auf. Man eluiert nacheinander mit 1,5 1 eines Gemischs
von Cyclohexan-Äthylacetat (80-20 VoI), 1,5 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (70-30 VoI), 3 1 eines Gemischs von.
Cyclohexan-Äthylacetat (SO-40 VoI), 3 1 eines Gemischs von
Cyclohexan-Äthylacetat (50-50 VoI), 6 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (40-60 VoI), und 7,5 1 eines Gemischs
von Cyclohexan-Äthylacetat (30-70 VoI), wobei man Fraktionen
3
von 600 cm gewinnt. Nach dem Verdampfen der Fraktionen 27-37 bei 200C unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockne und dem Trocknen erhält man 15,52 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-3-[ (1-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinylJ-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en (syn—Isomeres, E-Form).
von 600 cm gewinnt. Nach dem Verdampfen der Fraktionen 27-37 bei 200C unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockne und dem Trocknen erhält man 15,52 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-3-[ (1-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinylJ-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en (syn—Isomeres, E-Form).
Infrarotspektrum (CHBr-), charakteristische Banden (cm ")
3390, 1805, 1725, 1685, 1520, 1375, 1210, 1050, 945, 755, 740
NMR-Protonenspektrum
(350 MHz, CDCl3, δ in ppm, J in Hs)
(350 MHz, CDCl3, δ in ppm, J in Hs)
3,28 und l,0G (2 d, J= 17,5, 2H, -SCH2-); 3,91 (s, 3H,
> NCH3); 4,06 (s, 3H, -OCH3); 4,60 (d, J = 4, IH, H in 6); 6, 14 (dd, J
= 4 und 10, IH, H in 7); 6,71 (s, IH, H in 5-Steilunc den Thiazole);
6,94 (s, IM, -COpCH er ); G,99 (d, J = 16, IH, -CH=CHo-),
7,56 (d, J = 16, IH, =CHS-).
030049/0825
BAD ORIGfNAL ■
3013445
Zu einer auf -1O°C gekühlten Lösung von 15,17 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]
-3-[(l-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2~en,
syn-Isomeres, Ε-Form, in
3 3
160 cm Methylenchlorid und 6,4 cm Dimethylacetamid fügt man 2,8 cm Phosphortrichlorid und rührt 1 h bei der gleichen Temperatur.
Man konzentriert das Gemisch auf etwa 20 cm (bei 200C
unter 25 mmHg; 3,3 kPa), verdünnt mit 1 1 Äthylacetat und
3 wäscht nacheinander mi'o zweimal 500 cm einer 5 %igen Natrium-
3
bicarbonatlösung, zweimal 500 cm einer halbgesättigten Natriumchloridlösung. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Filtrierren konzentriert man bei 200C unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa). Der Rückstand wird an 50 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2 mm) fixiert, das erhaltene Pulver wird auf eine Säule von 250 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2 mm) (Durchmesser 6 cm,. Höhe 37 cm) aufgebrac ht. Man eluiert nacheinander mit 1 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (75-25 VoI), 21 eines Gemischs von 50-50 (VoI) und 2 1 eines Gemischs von 25-75 (VoI), wobei man Fraktionen von 600 cm gewinnt. Nach Gera Verdampfen bei 25 C unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) der Fraktionen 4-6 gewinnt man 9,8 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-L2-methoxyirr>ino-2-( 2-tritylamino-4-thiazolyl) -acetamido] -3-[(l-methyl-5--cetrazolyl )-2-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-"-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in der Form einer gelben Meringe.
bicarbonatlösung, zweimal 500 cm einer halbgesättigten Natriumchloridlösung. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Filtrierren konzentriert man bei 200C unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa). Der Rückstand wird an 50 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2 mm) fixiert, das erhaltene Pulver wird auf eine Säule von 250 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2 mm) (Durchmesser 6 cm,. Höhe 37 cm) aufgebrac ht. Man eluiert nacheinander mit 1 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (75-25 VoI), 21 eines Gemischs von 50-50 (VoI) und 2 1 eines Gemischs von 25-75 (VoI), wobei man Fraktionen von 600 cm gewinnt. Nach Gera Verdampfen bei 25 C unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) der Fraktionen 4-6 gewinnt man 9,8 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-L2-methoxyirr>ino-2-( 2-tritylamino-4-thiazolyl) -acetamido] -3-[(l-methyl-5--cetrazolyl )-2-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-"-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in der Form einer gelben Meringe.
Tnfrarotspektrum (CHBr-,), charakteristische Banden (cm ~)
3390, 1785, 1720, 1680, 1515, 1370, 1205, 1040, 940, 760,
NMR-PrοtonenSpektrum
(350 MHz, CDCl3, Tin ppm, J in Hz)
3,60 und 3,70 (AB, J = 18, 2H, -SCH3-); 3,95 (s, 3H, J^NCH3);
4,10 (s, 3H, -OCH3); 5,10 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,95 (dd, J =
λ und 10, IH, H in 7); 6,72 (s, IH, H in 5-Stellunn des Thiazols);
6,95 (s, IH, -COOCHtT); 7,0? (d, J = 1.6, IH, -CH=CHS-): 7,0' (d,
J = 10, IH, -CONH-); 7,05 (s, IH, >NH); 7,37 (d, J = 16, =CHS-).
0300A9/0825 BAD original"
Man löst 9,32 g 2-Benzhydryloxycarbonyl~7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-3-[(l-methyl-5-tetrazolyl)-
2-thio 'inyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-
3 3
Isomeres, Ε-Form, in 50 cm TrIfluoressigsäure und 1 cm Anisol.
Man rührt 1 h bei 4°C und 30 Minuten hai 200C und konzentriert
anschließend unter verringertem Druck (0,05 mmHg; 0,007 kPa) bei 20 C. Με"·; nimmt das Konzentrat mit zweimal 200 cm Äthylacetat
auf und verdampft jedesmal bei 200C unter verringertem
3 Druck (20 mrnHg; 2,7 kPa). Der Rückstand wird in 100 cm Diät'.iyläther
trituriert. Nach dem Filtrieren und Trocknen erhält man 4,87 g eines cremefarbenen Feststoffs, der 80 % des erwarteten
Produkts und 20 % Jes N-tritylierten Produkts (gemäß MMR) ent-
hält. Man löst den vorstehenden Feststoff in 35 cm Trifluoressigsäure
und gießt die erhaltene Lösung unter Rühren in 175 cm" Diäthyläther ein. Nach dem Filtrieren und Trocknen erh-ilt man
4,57 g 7-[2-( 2-Amino-4-thiazoly 1) -2-methoxyimino-acetamido]-2-carboxy-3-[(l-methyi-tetrazolyl)-2-thiovinyl]-3-oxo-5-thia-lazä-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, Ξ-Form, in der Form .des Triflu~>racetats.
Rf = 0,49; [Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte; Lösungsmittel
: Äthylacetat-Aceton-Essigsäure-Wasser (50-20-10-10 VoI)]
Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm"")
3320, 1780, 1675, 1200, 1140, 1040, 950
NMR-Protonenspektrum
(350 MHz, DMSC dg, tfin ppm, J in Hz)
3,66 und 3,86 (2 d, J = 17, 2H, -SCH2-); 3,90 (s, 3H, ^NCH3);
4,0 (s, 3H, -OCH3); 5,20 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,80 (dd, J =
und 9, IH, H in 7); 6,83 (s, IH, H in 5-Stellung des Thiazols);
7,0 (d, J = 16, IH, -CH=CHS-); 7,1 (d, J = 16, IH, =CHS-):
9,7 (d, J = 9, IH, -COWH-).
030049/0825
Bezugsbeispiel 2
Die Verbindung des Beispiels 10 (Z-Form) kann auf folgende Weise eingesetzt werden:
Man erwärmt auf 600C unter Rühren und Stickstoff während 1 h
ein Gemisch .von 5,44 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo-
5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo-[4.2.0]oct-2-en (Z-For.rJ, 40 cm3 Dimethylformamid, 1,88 g 1-Methyl-2-mercaptotetrazol
und 2,8 cm N-Äthyl-N,N-diisopropylamxn. Man
verdünnt darauf das Gemisch mit 250 cm Äthylacetat, v/äscht
3 3
nacheinander mit dreimal 100 cm Wasser, IuO cm 0,1 n-Chlor-
3
Wasserstoffsäure, zweimal 100 cm einer 2 %xgen Natriumbicarbo-
Wasserstoffsäure, zweimal 100 cm einer 2 %xgen Natriumbicarbo-
3
natlösung und zweimal 100 cm einer halbgesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 200C zur Trockne. Der Rückstand wird an 20 g Sxliciumdioxidgel fixiert und an einer Säule von 80 g Sxliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2 •mm) (Säulendurchmesser 3 cm, Höhe 12 cm) abgelagert. Man eluiert nacheinander mit 250 cm eines Gemischs von Cyclohexan-Xthylacetat (90-10 VoI), 500 cm3 eines Gemischs von 80-20 (VoI), 1000 cm3 eines Gemischs von 70-30 (VoI), 2000 cm eines Gemischs von 60-40 (VoI) und 2000 cm3 eines Gemischs von 40-60 (VoI), v/obei
natlösung und zweimal 100 cm einer halbgesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 200C zur Trockne. Der Rückstand wird an 20 g Sxliciumdioxidgel fixiert und an einer Säule von 80 g Sxliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2 •mm) (Säulendurchmesser 3 cm, Höhe 12 cm) abgelagert. Man eluiert nacheinander mit 250 cm eines Gemischs von Cyclohexan-Xthylacetat (90-10 VoI), 500 cm3 eines Gemischs von 80-20 (VoI), 1000 cm3 eines Gemischs von 70-30 (VoI), 2000 cm eines Gemischs von 60-40 (VoI) und 2000 cm3 eines Gemischs von 40-60 (VoI), v/obei
man Fraktionen von 125 cm gewinnt. Man gewinnt und konzentriert die Fraktionen 34 - 45 zur Trockne und erhält 3,44 g
2-3Gnzhycryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-[(1-nethyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl]-8-OXO-5—oxid-5-thia-l-aza-bicyclo-[4.2.0joct-2-en
(Z-Form) in der Form einer hellen braunen Meringe.
Infrarotspektrum (CHBr0), charakteristische Banden (cm"1)
3410, 1800, 1720, 1500, 1370, 1230, 1045, 755, 740
MMR-Protonenspektrum
(350 MHz, CDCl.,, <f in ppm, J in Hz).
1,48 (s, 9H, (CH3)3C-)j 3,81 Cs, 3H, ^NCH3); 3,38 und 4,03
030049/0825 8AD
(2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,58 (d, J = 4,5, IH,H in 6): 5,75
(d, J = 9, IH, -CONH-); 5,85 (dd, J = 4,5 und 9, IH, H in 7);
6,70 (rl, J = 9,5, IH, -CH=CH-S-); 6,79 (d, J = 9,5, IH, =CHS-);
6,98 (s, IH, -COOCH ^).
Man rührt 16 h bei 25°C ein Gemisch von 3,11 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t
-butoxycarbonylamino-3-[Cl-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en
(Z-Form), 50 cm Acetonitril und 1,9 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat.
Man konzentriert anschließend das Gemisch unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 200C und rührt den Rückstand
3 ■· 3
in Anwesenheit von 100 cm Äthylacetat und 100 cm einer 5 %igen
3 Natriumbicarbonatlösung. Man dekantiert, wäscht mit 50 cm einer
5 %igen Natriumbicarbonatlösung und zweimal 50 cm einer halbgesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriur.tsulfat,
filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (20 mmHg;
2,7 kPa) bei 200C zur Trockne. Man erhält so 1,55 g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3-[(l-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl]-•8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en
(Z-Form) in Form einer rohen braunen Meringe.
Rf = 0,21; Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte; Lösungsmittel:
Dichloräthan-Methanol (85-15 VoI).
Zu einer auf 4°C gekühlten Lösung von 2,89 g syn-2-Methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-3ssigsäure
in 10 cm Methylenchlorid fügtö^an -0,71 σ Dicyclohexylcarbodiimid. Man rührt
40 Minuten bei 4°C um
filtriert die Lösung.
filtriert die Lösung.
40 Minuten bei 4°C und anschließend 30 Minuten bei 200C und
Zu dieser filtrierten, auf -300C gekühlten Lösung fügt man eine
Lösung von 1,55 g 7-Amino-i(benzhydryloxycarbony 1-3-[(1-methy 1-5-tetrazolyl
)-2-t hioviny I]-S-OXO-5-oxid-5-t h.ia-1-aza-bicyc lo-[4.2.0]oct-2-en
(Z-Form) in 13 cm*' Methylenchlorid, das ver-
3
setzt ist mit 0,46 crn Triethylamin. Man entfernt das Kühlbad und rührt 1 h 50 Min. bei 200C. Man konzentriert darauf das Ge-
setzt ist mit 0,46 crn Triethylamin. Man entfernt das Kühlbad und rührt 1 h 50 Min. bei 200C. Man konzentriert darauf das Ge-
030049/0825
3AD ORIGINAL '
' - 159 -
misch unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 200C und
nimmt den Rückstand in 100 cm Äthylacetat auf. Man wäscht diese organische Phase mit dreimal 50 cm Wasser, 50 cm 0,005 n-Chlorwasserstoffsäure,
50 cm einer 1 %igen Natriumbicarbonatlösung und zweimal 50 cm halb mit Natriumchlorid gesättigtem Wasser,
trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter
verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 200C zur Trockne. Man löst das Konzentrat in 25 cm eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (. 10-90 VoI^ und chromatographiert die Lösung an
einer Säule von 300 g Siliciumdioxidgel Merck (0,04 - 0,06 mm) (Säulendurchmesser 5 cm, Höhe 33 cm). Man eluiert mit 31 eines Gemischs von Cyclohexan-Xthylacetat (10-90 VoI) unter einem
Stickstoffdruck von 40 kPa, wobei man Fraktionen von 110 cm
gewinnt. Nach dem Konzentrieren der Fraktionen 9-17 zur
Trockne und dem Trocknen erhält man 0,93 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-3-[(l-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-oxid-5-thia-laza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en (syn-lsomeres, Z-Form) in der Form
•einer gelben Meringe.
verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 200C zur Trockne. Man löst das Konzentrat in 25 cm eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (. 10-90 VoI^ und chromatographiert die Lösung an
einer Säule von 300 g Siliciumdioxidgel Merck (0,04 - 0,06 mm) (Säulendurchmesser 5 cm, Höhe 33 cm). Man eluiert mit 31 eines Gemischs von Cyclohexan-Xthylacetat (10-90 VoI) unter einem
Stickstoffdruck von 40 kPa, wobei man Fraktionen von 110 cm
gewinnt. Nach dem Konzentrieren der Fraktionen 9-17 zur
Trockne und dem Trocknen erhält man 0,93 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-3-[(l-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-oxid-5-thia-laza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en (syn-lsomeres, Z-Form) in der Form
•einer gelben Meringe.
Infrarotspektrum (CHBr.,), charakteristische Banden (cm ~)
3380, 1805, 1725, 1580, 1515, 1050, 755, 740
NHR-Protonenspektrum
(350 MHz, CDCl3, <T in ppm, J in Hz)
3,81 (s, 3H, > MCH3); 3,89 und 4,01 (2d, J = 19, 2H, -S-CH.,-);
a,10 (s, 3H, -OCH.,); 4,66 (d, J = 4, IH, H in 6);6,24 (dd, J =
4 und 10, IH, H in 7); 6,72 und 6,76 (2d, J = 10, 2H, -CJi=CHS-);
6,98 Cg, IH, -COOCH^); G, 72 (s, IH, H in 5-Stel lung des
Thiazols); 7,07 (s, IH, (C5H5J3C-NH-).
Zu einer auf -100C gekühlten Lösung von 0,93 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-rnethoxyimino-2-(
2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetar.iic"iOj-3-[(
1-me thy 1- Γι- tetrazo IyI) -2- thio vinyl ]-3-oxo-5-oxic-5-thia-l-aza-bicyclo[-/1.2.Q]oct-2-en
(syn-Is^meres, Z-Form) in
10 cm" Methylenchlorid und 0,39 cm° Dimethylacetamid fügt man
10 cm" Methylenchlorid und 0,39 cm° Dimethylacetamid fügt man
030049/0825 BAD ORIGINAL
' - 160 -
3
0,17 cm PhoEphortrichlorid und rührt 45 Minuten bei der gleichen Temperatur. Man verdünnt das Gemisch mit 200 cm Äthyl-
0,17 cm PhoEphortrichlorid und rührt 45 Minuten bei der gleichen Temperatur. Man verdünnt das Gemisch mit 200 cm Äthyl-
3
acetat, wäscht mit zweimal 50 cm einer 2 %igen Natriumbicarbonatlösung und zweimal 50 cm einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 200C zur Trockne. Der Rückstand wird an 5 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2 mm) fixiert, und das Pulver wird auf eine Säule von 15 g Siliciumdioxi-igel Merck (0,05 - 0,? mm) (Durchmesser 2 cm, Höhe 8 cm) aufgebracht. Man eluiert nacheinander mit 100 cm eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (75-25 VoI), 250 cm eines Gemischs von 50-50 (VoI) und 250 cm eines Gemischs von 25-75 (VoI), wobei man Fraktionen von 60 cm gev/innt. Man konzentriert unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 IcPa) bei 25°C die Fraktionen 3-7 zur Trockne und erhält 0,74 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolylacetamido]-3-[(l-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinylJ-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en (syn-Isomeres, Z-Forn) .in der Form einer gelben Meringe.
acetat, wäscht mit zweimal 50 cm einer 2 %igen Natriumbicarbonatlösung und zweimal 50 cm einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 200C zur Trockne. Der Rückstand wird an 5 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2 mm) fixiert, und das Pulver wird auf eine Säule von 15 g Siliciumdioxi-igel Merck (0,05 - 0,? mm) (Durchmesser 2 cm, Höhe 8 cm) aufgebracht. Man eluiert nacheinander mit 100 cm eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (75-25 VoI), 250 cm eines Gemischs von 50-50 (VoI) und 250 cm eines Gemischs von 25-75 (VoI), wobei man Fraktionen von 60 cm gev/innt. Man konzentriert unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 IcPa) bei 25°C die Fraktionen 3-7 zur Trockne und erhält 0,74 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolylacetamido]-3-[(l-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinylJ-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en (syn-Isomeres, Z-Forn) .in der Form einer gelben Meringe.
Infrarotspektrum (CHBr-), charakteristische Banden (cm ~)
3400, 1730, 1725, 1085, 1515, 1370, 1050, 755, 740
NMR-Protonenspektrum
(350 MHz, CDCl3, /in ppm, J in Hz);
3,56 und 3,69 (2d, J = 17,5, 2H, -SCH2-); 3,81 (s, 3H, VNCH3);
4,09 (s, 3H, -OCH3); 5,13 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,99 (dd, J =
und 10, IH, H in 7); 6,76 (AB, J = 11, 2H, -CH=CH-S-); 6,9 (d, J
= 10, IH, -CONH-); 6,97 (s, IH, -COOCH'); 7,01 (s, IH,
(C5H5)CNH-).
Man löst 0,67 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-3-[(l-methyl-5-tetrazolyl)-
2-thiovinvl]-C-oxo-5-thia-l-aca-bicyclo[4.2.0]oct-2-en (svn-
3 * 3
Isomeres, Z-Form) in 3,6 cm Trifluoressigsäure und 0,07 cm
Anisol. Das Gemisch wird 1 h bei 5°C und anschließend 30 Min.
030049/0825 BAD ORIGINAL'.Vi-:■■■-■■■
bei 2O°C gerührt und unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa)
bei 200C zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 2 cm
Trifluoressigsäure gelöst, und die Lösung wird unter Rühren in 10 cm Äthyläther gegossen. Nach dem Filtrieren und Trocknen
erhält man 0,33 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-carboxy-3-[(l-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl]-3-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en
(syn-Isomeres, Z-Porm) in Form des Trifluoracetats.
Rf = 0,50 [Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte; Lösungsmittel:
Äthylacetat-Aceton-Essigsäure-V/asser (50-20-10-10 VoI)]
Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm )
3300, 1785, 1675, 1180, 1140, 1050
NMR-Protonenspektrum
(350 MHz, DMSO d,-, ^in ppm, J in Hz)
3,8 und 3,85 (AB, J = 17,5, 2H, -SCH2-); 3,93 (s, 3H, ^NCH3);
4,0 (s, 3H, -OCH,,); 5,26 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,85 (dd, J =
und 10, H in 7); 6,75 (d, J = 11, IH, -CH=CH-S-); 6,87 (s, IH,
H in 5-Stellung des Thiazols); 6,91 (d, J = 11, IH, =CH-S-);
9,34 (d, J = 10, IH, -CONH-).
Eazugsbeispiel 3
Das Produkt des Beispiels 10 (Gemisch der E- und Z-Formen) kann in folgender Weise eingesetzt werden:
Man rührt bei 20°C unter Stickstoff während 17 h ein Gemisch von 13,58 g 2-Benzhydryloχγcarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinylJ-S-thin-l-aza-bicycloC^.2.0joct-
2-en (Gemisch der E- und Z-Formen), 40 em""1 Dimethylformamid,
0,13 cm3 Triüiethylchlorsilan, 2,91 g 2-Methyl-5-mercapto-l, 3,4
030049/0825 BAD ORIGINAL
thiadiazol 'und 3,85 cm N-Äthyl-NjN-diisopropylamin. Man verdünnt
das Gemisch mit 500 cm Äthylacetat, wäscht nacheinander
3 3
mit viermal 250 cm Wasser, 250 cm -0,1 n-Chlorwasserstoffsäure,
3 3
zweimal 250 cm einer 2 % Natriumbicarbonatlösung, 500 cm
V/asser und zweimal 250 cm Wasser, das mit Natriumchlorid gesättigt
ist, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert
unter verringertem Druck (20 mmHg; 2„7 kPa) bei 200C
zur Trockne. Der Rückstand wird an 50 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2 mm) fixiert, und das Pulver wird auf eine Säule von
200 g Siliciumdioxirtgel Merck (0,05 - 0,2 mm) (Säulendurchmesser
4 cm, Höhe 47 cm) aufgebracht. Man eluiert mit Cyclohexan-Äthyl-
acetatgemischen: 500 cm3 (80-20. VoI), 2000 cm3 (60-40 VoI),
3 3
und 8000 cm (40-6C VoI), wobei man Fraktionen von 125 cm gewinnt.
Die Fraktionen 38 - 80 v/erden gewonnen und bei 200C
unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 IcPa) zur Trockne konzentriert.
Man gewinnt 7,91 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-tbutoxycarbonylamino-8-oxo-5-oxid-3-[(2-methyl—1,3,4~thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl]-5-thia-l-aza-bicycloL"4.2.0]oct-2-en
(Gemisch der E- und Z-Formen) in Form einer hellen braunen Meringe.
Infrarotspektrum (CHBr3), charakteristische Banden (cm )
3420, 1803, 1720, 1505, 1370, 1050, 940, 760, 745
NMR-Protonenspektrum
(350 MHz, CDCl3, <f in ppm, J in Hz)
E-Form:
1,5 (s, 9H, (CHg)3C-)j 2,75 (s, 3H, -CH3); 3,30 und 4,15 (2 d,
J = 18, 2H, -SCH2-); 4,55 (d, J = 4,5, IH, H in 6); 5,7 - 5,9
(mt, 2H, -CONH- und H in 7) ; 6,97 (s, IH, -COOCH ^T ); 7,15 (d,
J = 16, IH, -CFi=CHS-); 7,53 (d, J = 16, IH, =CHS-).
Z-Form:
1,5 (s, 911, (CH3J3C-); 2,7-'1 (s, 3H, -CH3); 3,45 und 4,11 (2d,
J = 18, 211, -SCH0-); 4,55 (d, J = 4,5, IH, H in 6) ; 5, 7 - 5,9
(mt, 2H, -CONH- und H in 7); 6,73 (d, J = 10, IH, -CH=CHS-);
030049/0 825
/ - 163 -
6,88 (d, J = 10, IH, =CHS-); 6,93 (s, IH, -COOCHiT).
Man rührt 16 h bei 20 C ein Gemisch von 7,67 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-[(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicycclo[4.2.0]oct-2-en
(Gemisch der E- und Z-Formen), 120 cm Acetonitril und 4,57 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat. Man verdünnt das Gemisch
mit 300 cm Äthylacetat, wäscht mit 200 cm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösunq und dreimal 200 cm einer halbgesättigten
Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert
und konzentriert unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 200C zur Trockne. Man erhält so 4,32 g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl~3-[(
2-rnethyl-l, 3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
in der Form einer rohen braunen Heringe.
Rf = 0,17 [Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte; Eluiermittel:
Dichloräthan-Methanol (85-15 VoD].
Zu einer auf 5°C gekühlten Lösung von 7,81 g syn-2-Methoxyimino-2~(2-tritylamino-4-thiasolyl)-essigsäure
in 30 cm Methylenchlorid fügt man 1,90 g Dicyclohexylcarbodiimid. Man rührt 40 Minuten bei 5 C um
triert die Lösung.
triert die Lösung.
Minuten bei 5°C und anschließend 30 Minuten bei 200C und fil-
Zu dieser auf-30°C gekühlten Lösung fügt man eine Lösung von 4,32 g 7-Amino-2~benzhydryloxycarbony1-3-[(2-methyl-l,3,4-thiadiasol-5-yl)-2-thiovinyl"-8-OXO-5-oxid-5-thia-l-asa-bicyclo-
[4.2.0]oct-2-en (Gemisch der E- und Z-Formen) in 25 cm Methy-
3
lenchlorid, versetzt mit 1,25 cm Triäthylamin. Man entfernt das Kühlbad und rührt 1 h 50 Min. bei 20 C. Man konzentriert darauf das Gemisch unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 IcPa) bei 200C, nimmt den Rückstand in 300 cm Äthylacetat auf, wäscht
lenchlorid, versetzt mit 1,25 cm Triäthylamin. Man entfernt das Kühlbad und rührt 1 h 50 Min. bei 20 C. Man konzentriert darauf das Gemisch unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 IcPa) bei 200C, nimmt den Rückstand in 300 cm Äthylacetat auf, wäscht
3 3
nacheinander rr.it dreimal "00 cm V/asser, 100 cm 0,1 n-Chlorwasserstoff
säure, 100 cm""1 einer 1 ^igen Natriumbicarbonntlösung
und zweimal 100 cm Wasser, das mit Natriumchlorid halbgesättigt
030049/0825 ORIGINAL
ist, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert unter verringertem
Druck (20 mmHg bei 200C) zur Trockne. Der Rückstand wird an 30 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2 mm) fixiert,
und das Pulver wird auf eine Säule von 130 g Siliciurndioxidgel-Merck (0,05 - 0,2 mm) (Säulendurchmesser 3 cm, Höhe 54 cm) aufgebracht.
Man eluiert nacheinander mit Gemischen von Cyclohexan-Athylacetat:
500 cm3 (80-20 VoI), 1000 cm3 (60-40 VoI),
2000 cm3 (40-60 VoI), und 3000 cm3 (20-80 VoI), wobei man Frak-
2
tionen von 125 cm gewinnt. Nach dem Verdampfen der Fraktionen 32 - 49 unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa bei 200C) erhält man 3,2 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyirnino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-3-[(2-methyl-l,3,4-thi?.- diazol-5-yl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo-[4.2.0]oct-2-en (syn-Isomeres, Gemisch der Ξ- und Z-Formen) in der Form einer hellen braunen Meringe.
tionen von 125 cm gewinnt. Nach dem Verdampfen der Fraktionen 32 - 49 unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa bei 200C) erhält man 3,2 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyirnino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-3-[(2-methyl-l,3,4-thi?.- diazol-5-yl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo-[4.2.0]oct-2-en (syn-Isomeres, Gemisch der Ξ- und Z-Formen) in der Form einer hellen braunen Meringe.
Infrartospektrum (CHBr,.), charakteristische Banden (cm )
3350, 1805, 1725, 1685, 1520, 1375, 1050, 940, 755, 740
NMR-PrοtoneηSpektrum
(350 MHz, CDCl3, ζ in ppm)
Man stellt folgende wesentliche Signale fest:
2,74 und 2,75 (2 s, gesamt 3H, -CH3); 4,09 (s, 3H, ^NOCH3);
6,73 (s, IH, H in 5-Stellung des Thiazols).
Zu einer auf -10 C gekühlten Lösung von 2,90 g 2-Benzhydryloxycarbony1-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]
-3-[(2-methy1-1,3,4-thiadiazol-5-yi 5-2-thioviny1]-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-asa-bicyclo[4.2.0]oct-2-en
(syn-Isomeres, Gemisch der E- und Z-Formen) in 30 cm° Methylenchlorid und 1,25
3 3
cm Dimethylacetamid fügt man 0,54 cm Phosphortrichlorid und
3 rührt 30 Minuten bei dieser Temperatur. Man verdünnt mit 500 cm Äthylacetat, wäscht nacheinander mit dreimal 100 cm einer 2 %
Mo.triunbiccrbonatlüsunc und zweimal 100 cn" einer haibgesättirten
Natriumchloridlösung, trocknet'über Natriumsulfat, filtriert
und konzentriert unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 IcPa) bei
0300A9/0825
BAD ORJGJNAL :
20°C. Der Rückstand wird an 10 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 0,2
mm) fixiert, und das Pulver auf eine Säule von 50 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2 mm) (Säulendurchmesser 3 cm, Höhe
23 cm) aufgebracht. Man eluiert nacheinander mit Gemischen von Cyclohexan-Äthylacetat: 500 cm3 (75-25 VoI), 750 cm3 (50-50 VoI),
1000 cm (25-75 VoI), v/obei man Fraktionen von 125 cm gewinnt. Die Fraktionen 9-14 werden unter verringertem Druck (20 rnmHg;
2,7 kPa) bei 200C zur Trockne konzentriert, man erhält 1,55 η
2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido3-3-C(2-methyl-l-3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinylj-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, Gemisch der E- und Z-Formen) in der Form einer gelben
Meringe.
Infrarotspektrum (CHBr3), charakteristische Banden (cm ~)
3400, 1790, 1720, 1685, 1515, 1370, 1045, 755, 740
NMR-Prοton ens pek trum
.(350 MHz, CDCl3, /in ppm) Man stellt folgende Hauptsignale fest:
2,77 (s, 3Hj-CH3); 4,09 (s, 3H, ^NOCH3); 6.77 (s, IH, H in
5-Stellung des Thiazols).
Man löst 1,47 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-3-[(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl]-3-oxo-5-thia-l-asa-bicyclo[4.2.0joct-2-en,
syn-Isomeres, Gemisch der E- und Z-Formen, in 8 crr. Trifluoressigsäure
und 0,15 cm Anisol. Das Gemisch wird 1 h bei 5°C und 30 Minuten bei 200C gerührt und anschließend unter Rührenin
35 cm Diäthyläther eingegossen. Man filtriert, trocknet und erhält 1 g 7~[2-(2-Amino-4-thiasolyl)-2-nethoxyimino-acetamido3-2-carboxy-3-L(2--iiiethyl-l,3,-l-thic-.diazol-5-yl)-2-thiovinylj-0-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0joct-2-en
(syn-Isomeres, Gemisch der E- und Z-Formen) in Form des Trifluoracetats.
030049/0825
BAD ORIGINAL
/ - 166 -
Rf = (J, 50; Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte; Lösungsmittel
Äthylacetat-Aceton-Essigsäure-Wasser (50-20-10-10 VoI)
Infrarotspektrum (KBr),charakteristische Banden (cm"1)
3380, 3300, 1780, 1675, 1200, 1140, 1050, 945
NMR-Protonenspektrum
(350 MHz, CDCl3, S in ppm, J in Hz)
E-Form:
2,74 (s, 3H, -CH3); 3,69 und 3,83 (2 d, J = 17, 2H, -SCH2-);
3,91 (s, 3H, -OCH3); 5,23 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,82 (dd,
J = 4 und 10, IH, H in 7); 6,85 (s, IH, H in 5-Stellung des
Thiazols); 7,16 und 7,32 (2 d, J = 16, 2H, -CH=CHS-); 9,75 (d, J = 10, IH, -CONH-)
Z-Form:
3,88 und 3,92 (2 d, J= 17, 2H, -SCH2-); 6,91 (AB Grenze, 2H,
-CH=CH-).
Bezugsbeispiel 4
Das Produkt des Beispiels 12 kann wie folgt eingesetzt werden·
Man erwärmt auf 40°C während 5 h in einem Autoklaven ein Gemisch
von 8,03 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiasolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyioxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en
(syn-Isomeres, Gemisch der E- und Z-Formen), 80 cm Dimethylformamid, 1,59 g
Methylmercaptan und 1,53 cm N-Äthyl-N,N-diisopropylamin. Man verdünnt das Gemisch mit 500 cm Äthylacetat, wäscht mit dreimal
250 cn° V/asscr, 100 cm"' 0,1 η-Chlorwasserstoff säure, 100 cr.i
einer 1 % Natriumbicarbonatlösung und zweimal 200 cm" einer halbgesättigtsn Natriumchloridlösung, trocknet über Natrium-
030049/0825
sulfat und konzentriert unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 200C zur Trockne.
3
Man löst den Rückstand in 100 cm eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (50-50 VoI). und chromatographiert die Lösung an einer Säule von 300 cm Siliciumdioxidgel Merck (0,04 - 0,06 mm) (Säulendurchmesser 6 crc, Höhe 36 cm). Man eluiert mit 81 ein°s Gemischs von Cyclohexan-Athylacetat (50-50 VoI) unter einem
Man löst den Rückstand in 100 cm eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (50-50 VoI). und chromatographiert die Lösung an einer Säule von 300 cm Siliciumdioxidgel Merck (0,04 - 0,06 mm) (Säulendurchmesser 6 crc, Höhe 36 cm). Man eluiert mit 81 ein°s Gemischs von Cyclohexan-Athylacetat (50-50 VoI) unter einem
2 Druck von 40 kPa, wobei man Fraktionen von 125 cm gewinnt. Die
Fraktionen 25 - 57 werden vereint und unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 200C zur Trockne verdampft. Man gewinnt
3,7g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-3-(2-methylthiovinyl)-S-oxo-S-oxid-S-thial-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en
(syn-Isomeres, Gemisch der E- und Z-Formen) in der Form einer cremefarbenen Meringe.
Infrarotspektrum (CHBr-,), charakteristische Banden (cm" )
3380, 1800, 1720, 1680, 1515, 1370, 1205, 1045, 835, 750, 740
NMR-PrοtonenSpektrum
(350 MHz, CDCl0, /in ppm, J in Hz)
2,17 (s, 3H, -CH3, E-FGi.-m); 2,35 (s, 3H, -CH3, Z-Form): 3,23 und
3,98 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-, E-Form); 3,44 und 4,3 (AB, J = 18,
2H, -SCH2-, Z-Form); 4,09 (s, 3H, -OCH3); 4,58 (d, J = 9, IH,
H in 6); 6,12 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 5,17 (d, J = 10, IH,
-CH=CH-S-CH0, Z-Form); 6,65 (d, J = 15, IH, -CH=CH-S-CH3,
E-Form); 6,85 (d, J = 10, IH, =CH-S-CH3, Z-Form); 7,15 (d, J =
15, IH, =CH_-S-CH3, E-Form); 6.72 (s, IH, H in 5-Stellung des
Thiazols); 6,98 (s, IH, -COOCH-); 7,07 (s b^eit, IH,
Man behandelt bei -100C während 30 Minuten eine Lösung von
2,30 g 2-Benshydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazoly1)-acetamido]-3-(2-methy1thiovinyl)-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-asa-bicyclo[4.2.0]oct-2-en
(syn-Isomeres, Gemisch
τ 25 cm3 Methyle
0300A9/0825
ORIGINAL INSPECTED
3 3
der E- und Z-Formen) in 25 cm Methylenchlorid und 1,04 cm
Dimethylacetamid mit 0,46 cm Phosphortrichlorid. Man verdünnt
3 ··
das Gemisch mit 500 cm Athylacetat, wäscht mit zweimal 100 cm
einer 2 % Natriumbicarbonatlösung und zweimal 100 cm einer halbgesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat,
filtriert>und konzentriert unter verringertem Druck (20 mmHg;
2,7 kPa) bei 200C zur Trockne.
Der Rückstand wird in 10 cm Methylenchlorid gelöst und die
Lösung wird an einer Säule von 150 g Siliciumdioxidgel Merck
(0,04 - 0,06 mm) (Säulendurchmesser 4 cm, Höhe 20 cm) chromatographiert. Man eluiert mit 2 1 eines Cyclohexan-Äthylacetatgemischs
(60-40 VoI) unter einem Druck von 40 kPa, wobei man Fraktionen von 125 cm gewinnt. Die Fraktionen 4-8 v/erden
unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 200C konzentriert,
und man gewinnt 1,32 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-3-(2—
methylthiovinyl)-3-oxc-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en
(syn-Isomeres, Gemisch der E- und Z-Formen) in der Form einer
.cremefarbenen Meringe.
Infrarotspektrum (CHBr-, charakteristische Banden (cm )
3390, 1780, 1715, 1680, 1515, 1370, 1200, 1050, 1035, 750, 740,
NMR-Protonenspektrum
(350 MHz, CDCl3, C in ppm, J in Hz)
2,18 (s, 3H, -CH3, E-Form); 2,31 (s, 3H, -CH3 Z-Forra); 3,44
(AB, J = 18, 2H, -SCH2- E-Fcrm); 3,80 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-Z-Form);
4,08 (s, 3H, -OCH3); 5,06 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,80
(dd, J = 4 und 9, IH, H in 7, E-Form); 5,90 (dd, J = 4 und 9,
IH, H in 7, Z-Form); 6,14 (d, J = 11, IH, -CH=CHS- Z-Form);
6,64 (d, J = 16, IH, -CH=CHS- E-Form); 6,70 (d, J = 11, IH,
=CHS- Z-Form); 6,79 (s, IH, H in 5-Stellung des Thiazols); 6,93
(s, IH, -COCCHO; G,98 (d, J = 16, IH, =CH$-S-Form) .
Man löst 1,26 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-
030049/0825
tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-3-(2-methylthiovinyl)-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en
(syn-Form, G misch
3 e 3
der E- und Z-Isomeres) in 35 cm Ameisensäure, fügt 13 cm
Wasser hinzu, erwärmt 15 Minuten auf 500C. Man läßt abkühlen,
filtriert' und konzentriert unter verringertem Druck (20 mmHg;
:itT 3
2,7 kPa) bei 200C zur Trockne. Der Rückstand wird in 20 cm
Diäthyläther trituriert, man filtriert, wäscht mit 20 cm" Äther und trocknet. Man erhält 0,63 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)·
2-methoxyimino-acetamido]-2-carboxy -3-( 2-meth-^ ithiovinyD-S-oxo-S-thia-l-aza-bicyclol^.
2.0]oct—2-en (syn-Isomeres, Gemisch
der E- und Z-Formen) im Zustand des Solvats mit Ameisensäure in der Form e.lnes cremefarbenen Pulvers.
Rf =0,34 und 0,48 Csiliciumidoxidgel-Chromatographieplatte;
Lösungsmittel: Äthylacetat-Aceton-Ameisensäure-Wasser (60-20-1-1 VolJ]
Infrarotspektrum (KBr), charaicteristische Banden (cm ) 3320, 1770, 1675, 1530, 1035
NMR-Protonenspektrum
(350 MHz, DMSO dg, ζ in ppm, J in Hz)
E-Form:
2,34 (s, 3Hj-SCH3); 3,61 und 3,77 (AB, J = 18, 2H, -SCH3-);
3,86 (s, 3H, -OCH3); 5,14 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,62 (dd,
J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,77 (s, IH, H in 5-Stellung des
Thiazols); 6,85 (d, J = 16, IH, -CH=CH-S-); 7,04 (d, J = 16,
IH, =CH-S-); 9,57 (d, J = 9, IH, -CONH-)
Z-Form:
Man stellt folgende Hauptsignale fest:
2,25 (s, 3H, -SCH3); 6,74 (d, J = 13, IH, -CH=CH-S-CH,) und
6,89 (d, J =13, IH, =CHS-).
0 30049/0825 BAD ORIGINAL
Bezugsbeispiel 5
Das Produkt des Beispiels 12 k=*nn wie folgt eingesetzt v/erden:
Zu einer Lösung in 80 cm Dimethylformamid, gekühlt auf 2°C
unter Stickr/-.off, 8,03 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidο]-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicycloL4.2.0]oct-2-en
(syn-Isomeres, Gemisch der F- und Z-Formen) fügt man 0,90 cm Thiophenol
und anschließend 1,53 cm N-Äthyl-NjN-diisoproDylamin. Man rührt
2 h bei 200C, verdünnt mit 320 .cm3 Äthylacetat, wäscht mit drei-
3 3
mal 200 cm Wasser, 100 cm 0,1 ri-Chlorwasserstoffsäure, 150 cm
einer 5 % Lösung von i\Iairiurnbicarbonat und zweimal 150 cm
einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7
kPa) bei 200C zur Trockne. Man löst das Produkt in 35 cm3
Methylenchlorid und chromatographiert an einer Säule von 250 g Siliciumdiexidgel Merck (0,04 - 0,06 mm) (Säulendurchmesser 6 cm,
Höhe 30 cm). Man eluiet mit 4 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (55-45 VoI) unter einem Druck von 9,4 bar, wobei man
Fraktionen von 100 cm gewinnt. Die Fraktionen 12-32 werden unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 200C verdampft,
und man gewinnt 4,8 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-phenylthiovinyl)-5-fchia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en
(syn-Isomeres,
Gemisch der E- und Z-Formen) in der Form einer gelben Meringe.
Infrarotspaktrum (CHBr3), charakteristische Banden (cm )
3380, 2820, 1795, 1720, 1680, 1580, 1475, 1445, 1440
NMR-Protonenspektrum +/ 4,51(d, IH, J=4. H in 6. E-Form), 4,56
r (d, IH, J=4, H in 6. Z-Form),
(350 MHz, CDCl3, ( in ppm, J in Hz)
3,93 und 3,13 (AB, J =19, 2H, -SCH3- E-Form); 4,32 und 5,0
(AB, J = 19, 2H, -SCH2- S-Form); 4,05 (s, 3H, -OCH3 E-Fonr.);
4,07 (s, 3H, -OCH3 Z-Form);^6,10 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7,
030049/Q825
BAD ORIGINAL
3013445
Ε-Form); 6,14 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7 Z-Form); 6,41 (d, J =
11, IH, -CH=CH-S- Z-Form); 6,6 (d, J = 16, IH, -CH=CH-S- Ε-Form);
6,71 Cf, IH, H in 5-Stellung des Thiazols, E-Form); 6,72 (s, IH,
H in 5-Sfcellung des Thiazols, ic-Forrn); 6,93 (s, -CO3CH C ) j 7,09
(s, -NH- Thiazol).
Zu einer auf -100C gekühlten Lösung von 4,8 g 2-Benzhydryloxycarbony1-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamid^]
-8-OXo-S-OXXd-S-(2-phenylthiovinyl)-5-thia—1-aza-bicyclo-[4.2.0]oct-2-en
(syn-Isomeres, Gemisch der E- und Z-Formen) in
3 3
51 cm Methylenchlorid und 2,G2 cm Dimethylacetamid fügt man 0,98 cm Phosphortj-ichiord. Man- rührt 1 h bei -100C, nimmt in
300 cm Äthylacetat auf, wäscht mit zweimal 150 cm einer 5 %
3
Natriumbicarbonatlösung und 150 cm einer gesättigten Natriumchloridiösung, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 200C zur Trockne. Man löst das Produkt in 30 cm Hethyienchlorid, chromatographiert die Lösung an einer Säule, die 250 g Siliciumidoxidgel Merck .(0,02 - 0,0 5 mm) (Säulendurchmesser 5 cm, Höhe 30 cm) enthält. Man eluiert mit 2 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (65-35 VoI) unter einem Druck von 0,4 bar, wobei man Fraktionen von ICO cm gewinnt. Die Fraktionen 10 - 16 werden verdampft, und man gewinnt 2,6 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2~( 2-tritylamino-4~thia2,olyl )-acetamido]-8-oxo-3-( 2-phenylthiovinyl)-5-thia-l-aza--bicyclor4. 2.0]oct-2-en (syn-Isomeres, Gemisch der S- und Z-Fornen) in der Form einer cremefarbenen Meringe.
Natriumbicarbonatlösung und 150 cm einer gesättigten Natriumchloridiösung, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 200C zur Trockne. Man löst das Produkt in 30 cm Hethyienchlorid, chromatographiert die Lösung an einer Säule, die 250 g Siliciumidoxidgel Merck .(0,02 - 0,0 5 mm) (Säulendurchmesser 5 cm, Höhe 30 cm) enthält. Man eluiert mit 2 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (65-35 VoI) unter einem Druck von 0,4 bar, wobei man Fraktionen von ICO cm gewinnt. Die Fraktionen 10 - 16 werden verdampft, und man gewinnt 2,6 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2~( 2-tritylamino-4~thia2,olyl )-acetamido]-8-oxo-3-( 2-phenylthiovinyl)-5-thia-l-aza--bicyclor4. 2.0]oct-2-en (syn-Isomeres, Gemisch der S- und Z-Fornen) in der Form einer cremefarbenen Meringe.
NMR-ProtonenSpektrum
(350 MHz, CDCl3, <f in ppm, J in Hz)
3,42 und 3,52 (AB5 J = 19, 2H, -SCH0- E-Form); 3,50 und 3,88
(AB, J = 19, 2H, -SCH2- Z-Form); 4,07 (s, 3H, -OCH3 S-Form);
4.09 (s, 3H, -OCH3 Z-Form):"5,07 (d, J = 4, IH, H in 6 , E-Form);
5.10 (d, J = 4, IH, H in 6, Z-Form); 5,87 (dd, J = 4 und 9, IH,
H in 7, E-Form); 5,^3 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7, Z-Form);
6,41 (d, J = 11, IH, -CH=CH-S- Z-Form); 6,70 (d, J = 16, IH,
030049/0825
-Cj^=CH-S- E-Form); 6,76 (s, H in 5-Stellung des Thiazols); 6,95
(s, -CO2CH^ ); 6,95 (d, J = 11, IH, -CH=CH-S- Z-Form); 7,22
(d, J = 16, IH, -CH=CH7-S- E-Form); 7,01 (s breit, -NH- Thiazol).
Man löst 2,6 g 2-Benzhydryloxycarbonyl—7-C2-methoxyimino-2-(2-tritylami-no-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-3-(
2-phenyl thiovinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct—2-en
(syn-Isomeres, Gemisch der
3 3
E- und Z-Formen) in 40 cm Ameisensäure, verdünnt mit 12,5 cm
Wasser, und erwärmt die Lösung während 20 Minuten auf 500C. !lan
kühlt ab, entfernt unlösliches Material durch Filtrieren und verdampft bei 200C unter verringertem Druck (0,05 mmHg; 0,007
kPa) zur Trockne. Man triturier.t den Rückstand in 50 cm Athyläther,
filtriert, wäscht mit 50 cm Äther und trocknet. Man erhält 1,3 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-2-carboxy-3-(2-phenylthiovinyl)-8-oxp-5-thia-l-aza-bicyclo-[4.2.G]oct-2-en,
syn-Isomeres, Gemisch der E- und Z-Formen, als Solvat mit Ameisensäure in der Form eines gelben Pulvers.
InfrarotSpektrum (KBr), charakteristische Banden (cm -)
3320, 1775, 1630, 1530, 1380, 1045, 945, 745, 690
NMR-Protonenspektrum
(DMSO dg, 350 MHz, <Tin ppm, J in Hz)
3,65 und 3,94 (AB, J = 18, 2H, -SCH2- E-Form); 3,84 (s, 3H,
-OCH3); 5,17 (d, J = 4, IH, H in 6 E-Form); 5,22 (d, J = 4, IH,
H in e Z-Form); 5,73 (dd, J = 4 und 9, IH H in 7 E-Form); 6,61
(d, J = 11, IH, -CH=CH-S- Z-Form); 6,80 (d, J = 11, IH, -CH=CH-S-Z-Form);
6,98 (d, J = 15, IH, -CH=CH-S- E-Form); 7,06 (d, J = 15,
IH, -CH=CH-S- E-Form); 6,74 (s, H in 5-Steilung des Thiazols)
7,18 (Signal breit -NH3 + und -CO2H); 8,11 (s, HCO2"); 9,58 (d,
J = 9, IH, -CONH1-).
0300A9/0825
Bezugsbeispiel 6
Das Produkt von Beispiel 27 kann v/ie folgt verarbeitet werden:
Man bringt unter Stickstoff auf 600C ein Gemiscn von 0,57 g
2-Benzhydryl^xycarbanyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-l,3-thiazol-4-yl)-acetamido]-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en
<syn-Isomeres, E-Form), 15 cm Dimethylformamid
und 0,17 g l-( 2-Hydroxyäthyl)-5-nrercaptc^etrazol. Man
fügt tropfenv/eise unter Rühren zu diesem Gemisch während 15 Minuten
eine Lösung von 0,1 cm N-Äthyl-N,N-diisopropylamin in
5 cm Dimethylformamid. Nach 3,5 h bei 600C verdünnt man das
3 ·· 3
Gemi-sch mit 100 cm Athylacetat, wäscht mit fünfmal 50 cm
destilliertem Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei
200C zur Trockne. Man löst den Rückstand in 5cm Methylenchlorid
auf und chromatographiert die Lösung an einer Säule von 80 g Siliciumdioxidgel Merck (0,04 - 0,06 mm) (Säulendurchmesser 2 cm,
Höhe 15 cm). Man eluiert mit 300 cm eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat
(25-75 VoI) unter einem Druck von 40 kPa, wobei man Fraktionen von 60 cm gewinnt.
Man gewinnt in der Fraktion 1 0,06 g des Ausgangsprocukts. Die Fraktionen 2-4 v/erden unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7
kPa) bei 20 C zur Trockne konzentriert, und man erhält 0,4 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-S- ) [1 ■(2-hydroxyäthyl)~5-tetrazolylj-
2-thiovinyli -7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en
(syn-Isomeres, E-Form).
Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm"")
3400,1785, 1720, 1580, 1525, 1370, 1210, 1035, 940, 755,
NMR-ProtonenSpektrum
(350 MHz, CDCi3, <fin ppm, J in Hz.)
3,57 und 3,67 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,07 (s, 3H, -OCH3);
030049/0825
BAD ORIGINAL
301944
4,1 und 4,35 (2 t, 4H, -CH2CH2O-); 5,09 (d, J = 4, IH, H in 6);
5,94 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,74 (s, IH, H in 5-Stellung
des Thiazols); 6,95 (s, IH, -COOCH O; 6,97 (s, IH, (C5H5J3CNH-)
7,00 (d, J = 16, IH, -Cj^=CHS-).
Man löst 0,39 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3- A Cl-C2-hydroxyäthyl)-5-tetrazolyl]-2-thiovinyl
>-7-[2-methoxyimino-2-r 2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.03oct-2-en
3
(syn-Isomeres, Ε-Form) in 7 era Ameisensäure, verdünnt mit 4 cm
Wasser und erwärmt 30 Minuten auf 500C. Man läßt abkühlen, filtriert
und konzentriert unter verringertem Druck (0,05 mmHg-;
0,007 kPa) bei 200C zur Trockae. Der Rückstand v/ird in 10 cm
Diisopropyläther trituriert, man gexvinnt na.cn dem Filtrieren
und Trocknen 032 g des Solvats mit: Ameisensäure von 7-[2—(2-Amino-l>3-thiazol-5-yl)-2-methoxyimino-acetamidoj-2-carboxy-3-i
[l-(2-hydroxyäthyl)-5-tetrazolyl]-2-thiovinyl i -S-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en
(syn—Isomeres, E—Form) in der Form
eines blaßgelben Feststoffs.
Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm J)
3350, 1770, 1720 , 1675, 1530, 1390, 1040, 940
NMR-Protonenspektrum
(350 MHz, DMSO dg, cTin ppm, J in Hz)
3,63 und 3,87 (AB, J = 19, 2H, -SCH2-); 3,77 und 4,41 (2 t, 4H,
-CH0CI-UO-); 3,84 (s, 3H, -OCH0); 5,19 (d, J = 4, IH, H in 6);
5,89 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,73 (s, IH, H in 5-Stellung
des Thiazols); 6,94 (d,-J = 16, IH, -CH=CnS-); 7,25 (d, J = 16,
IH, =CHS-): 9,61 (d, J = 9, IH, -CONH-).
030049/0825
Bezugsbeispiel 7
Das Produkt von Beispiel 31 kann wie folgt eingesetzt werden:
Eine Lösung von 0,1 g des Solvats mit Ameisensäure von 7-[2-(2-AminQ-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-2--carboxy-8-oxo-
3-(2-tosyloxyvinyl)-5~thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) und 0,02 g Thiophenol in 1 cm wasserfreiem
N,N-Dimethylformamid wird auf 00C gekühlt. Man fügt tropfenweise
ein Lösung von 0,069 g Ν,Ν-Diisopropyl-N-äthylamin in 3 cm
N,N-Dimethylformamid zu. Das Reaktionsgemisch wird erwärmt und 1 h bei 25°C gerührt.. Die Verdampfung des Lösungsmittels unter
verringertem Druck (10 mmHg; 1,33 kPa) bei 300C ergibt 0,19 g
Rückstand, dessen chromatographische Untersuchung [Siliciumdioxigsl-Chromatographieplatte;
Eluiermittel: Gemisch Äthylacetat-Aceton-V/asser-Essigsäure
(50-20-10-10VoI)] zeigt die Bildung von 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetarnidoj-2-carboxy-8-oxo-3-(2-phenylthiovinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]-oct-2-en
(syn-Isomeres, E-Form), Rf= 0,62.
Bezugsbeispiel 3 Zu einer Lösung von 4,4 g 7^
[(l-methyl-5-tatrazolyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-oxid-5-thia-l~
aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, Ε-Form, (beschrieben im Bezugsbeispiel 1) in 100.cm3 Methylenchlorid fügt man 6,2 g 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-trityloxyimino-essigsäure,
syn-Isomeres, kühlt auf 4°C ab und bringt unter Rühren nacheinander
0,1 g 4-Dimethylaminopyridin und 1,89 g Dicyclohexylcarbodiimid ein. Man entfernt das Kühlbad und rührt 1,5 h bei 200C. Man
filtriert und konzentriert das Filtrat bei 200C unter verringertem
Druck (20 mmHg; 2,7 kPa), nimmt den Rückstand in 500 cm
030049/0825
Äthylacetat auf, wäscht mit 250 cm 1 η-Chlorwasserstoffsäure,
·' ' 3
mit zweimal 100 cm einer Lösung von 2 % Natriumbicarbonat,
mit zweimal 100 cm einer Lösung von 2 % Natriumbicarbonat,
3 3
zweimal 100 cm Wasser und 100 cm Wasser, gesättigt mit Natriumchlorid,
trocknet über Natriumsulfat und konzentriert bei 200C unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockne. Der Rückstand
wird an 20 g Siliciumdioxidgel fixiert,auf 70 g Siliciumdioxidgel aufgebracht (Säulendurchmesser 2,6 cm, Höhe 30 cm),
das hergestellt wurde mit Cyclohexan-Äthylacetat (80-20 VoI). Man eluiert nacheinandert mit 500 cm eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat
(80-20 VoI), 1000 cm3 eines 70-30-Gemischs
3 3
und 1200 cm 60-40-Gemischs, wobei man Fraktionen von 60 cm gewinnt.
Die Fraktionen 33 - 42 v/erden unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 IcPa) bei 200C zur Trockne verdampft. Man erhält 2 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-[(l-methyl-tetrazolyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-
5-oxid-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-trityloxyiminoacetamido]·
5-thia-l-asa-bicyclo[4.2.0]oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in der
Form eines cremefarbenen Pulvers.
Infrarotspektrum (CHBr3), charakteristische Banden (cm )
3390, 1800, 1720, 1680, 1655, 1525, 1490, 1450, 750, 700
NMR-Prοtonenspektrum
(350 MHz, CDCl3, «Tin ppm, J in Hz)
3,72 und 3 (2d, J = 18, 2H, -S-CH3-); 3,96 (s, 3H, >NCH3); 4,44
(d, J = 4, IH, H in 6); 5,35 (dd, J = 4 und9, IH, H in 7); 6,40
(s, IH, H in 5-Stellung des Thiazols); 6,95 (d, J = 16, IH, -CH. =
CHS-); 6,97 (s, IH, -COOCHO; 7,60 (d, J = 16, IH, =CHS-).
Zu einer auf -100C gekühlten Lösung von 2 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-[(l-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-oxid-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-trityloxyimino-acetamido]-5-
thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in 17 cm
3
Methylenchlorid und 0,64 cm Dimethylacetamid fügt man unter
Methylenchlorid und 0,64 cm Dimethylacetamid fügt man unter
Rühren 0,302 cm Phosphortrichlorid. Nach 10 Minuten bei der gleichen Temperatur verdünnt man mit 500 cm Äthylacetat, wäscht
030049/0825
mit zweimal 100 cm einer 5 % Lösung von Natriumbicarbonat und
3
zweimal 100 cm einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 200C unter verringertem Druck (20 mmHg;2,7 kPa) zur Trockne. Der Rückstand wird in 10 cm Methylenchlorid aufgenommen, und die Lösung wird an einer Säule von 150 g Siliciumdioxidgel (0,04 - 0,06 mm) (Säulendurchmesser 4 cm, Höhe 20 cm), hergestellt mit einem Gemisch von Cyclohexan-Äthylacetat (65-35 VoI) chromatographiert. Man eluiert mit 2 1 des gleichen Gemischs unter einem Druck von 40 kPa und gewinnt Fraktionen von 120 cm .
zweimal 100 cm einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 200C unter verringertem Druck (20 mmHg;2,7 kPa) zur Trockne. Der Rückstand wird in 10 cm Methylenchlorid aufgenommen, und die Lösung wird an einer Säule von 150 g Siliciumdioxidgel (0,04 - 0,06 mm) (Säulendurchmesser 4 cm, Höhe 20 cm), hergestellt mit einem Gemisch von Cyclohexan-Äthylacetat (65-35 VoI) chromatographiert. Man eluiert mit 2 1 des gleichen Gemischs unter einem Druck von 40 kPa und gewinnt Fraktionen von 120 cm .
Die Fraktionen 6-21 werden unter verringertem Druck X20 mmHg;
2,7 kPa) bei 200C zur Trockne konzentriert, und man erhält 0,85g
2-Benzhydryloxycarbonyl-3-Cil-methyl-5-tetrazolyl)-2—thiovinyl]-8-OXO-7—£2-(2—tritylamino-4-thiazolyl)-2~trityloxyimino-acetamido]-5~thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en
(syn-Isomeres, E-Porm) in der Form eines cremefarbenen Pulvers.
Infrarotspektrum (CHBr-,), charakteristische Banden (cm ~)
3400, 1790, 1715, 1690, 1510, 1490, 1450, 950, 750, 710
NMR-Prοtonenspektrum
(350 MHz, CDCl3, /in ppm, J in Hz)
3,43 und 3,50 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2-); 3,94 (s, 3H,
> NCH3); 5,09 (d, J = 4, IH, H in 6); 6,10 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7);
6,41 (s, IH, H in 5-Stellung des Thiazols); 6,71 (s, IH, (CgH^
CNH-); 6,95 (s, IH, -COOCH^); 6,97 (d, J = 16, IH, -CH-=CHS-).
Man behandelt eine Lösung von 0,85 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-[(l-methyl-5-tetrazclyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-7-[2-(2-tritylamino-
4-thiazolyl)-2-trityloxyimino-acetamido]-5-thia-l-aza-bicyclo-[4.2.0]oct-2-en
(syn-Isomeres, Ε-Form) in 10 cm Tetrahydrofuran
3
mit 10 cm wässriger, 50 Vol-%iger Ameisensäure 30 Minuten bei 500C. Man konzentriert unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 200C zur Trockne, nimmt den Rückstand in 20 cm Äthanol bei 6O0C auf, läßt abkühlen isoliert die aufgetretenen Kristalle am
mit 10 cm wässriger, 50 Vol-%iger Ameisensäure 30 Minuten bei 500C. Man konzentriert unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 200C zur Trockne, nimmt den Rückstand in 20 cm Äthanol bei 6O0C auf, läßt abkühlen isoliert die aufgetretenen Kristalle am
030049/0825
Filter, wäscht mit zweimal 10 cm Diäthyläther und trocknet. Man
erhält 0,24 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyimino-acetamido]-2-carboxy-3-[(l-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-
5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in
der Form eines gelben Pulvers.
Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3440, 3360, 3200, 1785, 1720, 1680, 1610, 1405
NMR—Protonenspektrum
(350 MHz, DMSG dß, /in ppm, J in Hz)
3,65 und 3,91 (2d, 3 = 18, 2H, -S-CH2-); 4,97 ts, 3H, ^NCH3);
5,25 (d,J = 4, IH, H in 6}; 5,"9O (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7);
6,76 (s, IH, H in 5-Stellung des Thiazols); 6,96 (d, J = 14, IH7
-OT= CHS-); 7,07 td, J = 14, IH, =CHS-); 9,50 (d, J = 9', IH,
-CONH-).
Bas 2—Benzhydryloxycarbonyl-T-t-butoxycarTDonylamino-S-Lil-'nethyl-•5-tetrazolyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-lDicyclo[4.2.0]·
oct-2-en, Ε-Form, das zur Herstellung des 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3-[(1—methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl]-S-oxo-S-oxid-S-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
Ε-Form, verwendet wird, kann hergestellt werden aus dem Produkt des Beispiels 15, wobei man
wie folgt arbeitet:
Man rührt bei 25°C während 3 h ein Gemisch von 0,8 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-(2-äthoxymaionyloxyvinyl)-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
E-Form, 8 cm Dimethylformamid, 0,3 g 5-Mercapto-l-methyl-tetrazol und 0,45 cm
Ν,Ν-Diisopropyläthylamin. Man verdünnt mit 200 cm Äthylacetat,
3 3
wäscht mit zweimal 100 cm V/asser, 100 cm 0,1 n-Chlorwasser-
3
stoffsäure, 100 cm einer 2 % Natriumbicarbonatlösung und 100 cm
einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 200C unter 20 mmHg (2,7
kPa) zur Trockne. Der Rückstand wird an einer Säule von Silicium-· dioxidgel Merck (0,06- 0,04) (Säulendurchmesser 1,5 cm, Höhe
Q30049/0825
15 cm) chrqmatographiert, man eluiert mit 0,5 1 eines Gemischs
von Cyclohexan-Äthylacetat (50-50 VoI) unter einem Druck von
3 40 kPa und gewinnt Fraktionen von 25 cm . Die Fraktionen 10 21
werden bei 200C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert.
Man gewinnt 0,15 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-[(l-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl3-8-OXO-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
E-Forrn, in der Form eines cremefarbenen Pulvers.
Bezügsbeispiel 9 · ■
Zu einer Lösung von 3,4 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aaa-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, E-Form, erhalten wie im Beispiel 11 beschrieben, in 85 cm trockenem
N,N-Dimethylformamid fügt man 0,43 g 2-Mercaptopyridin-N-oxid
und 0,6 cm Ν,Ν-Diisopropyläthylamin und rührt 30 Minuten bei 25°C. Man fügt erneut 0,43 g 2-Mercapto-pyridin-N-oxid und
0,6 cm Ν,Ν-Diisopropyläthylamin zu und rührt anschließend noch 10 Minuten bei 25°C und verdünnt darauf mit 250 cm Äthylacetat.
Man wäscht zweimal mit 200 cm V/asser und anschließend 200 cm 0,1 n-Chlorwasserstoffsäure und mit 200 cm einer gesättigten
Natriumchloridlösung. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa)
bei 400C verdampft. Der Rückstand (3,5 g) wird zu 0,5 g des auf
XOt gleiche Weise erhaltenen Produkts gefügt und anj/Siliciumdioxidgel
Merck (0,04 - 0,06) (Säulendurchmesser 5 cm) chromatographiert, wobei man mit 10 1 eines Gemischs von Äthylacetat-Methanol
(98-2 VoI) unter einem Druck von 50 kPa eluiert, und Fraktionen
von 120 cm" gewinnt. In den Fraktionen 2-4 gewinnt man 1,1 g unverändertes Ausgangsprodukt. Die Fraktionen 45 - 75
werden unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 400C zur
Trockne konzentriert und man erhält 1,6 g 2-Benzhydryloxycar-
0300A9/0825
bony1-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido] ■
8-oxo-3-[(l-oxid-2-pyridyl)-2-thiovinyl]-5-thia-l-aza-bicyclo-[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form einer grauen
Heringe.
Infrarotspektrum (CHBr3), charakteristische Banden (cm )
3390, 1780, 1720, 1680, 1585, 1510, 1465, 1420, 1040, 945,
750
NMR-Protonenspektrum (350 MHz, CDCl3, /in ppm, J in Hz)
3,60 und 3,69 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,08 (s, 3H, =NOCH3);
5,12 (-d, J = 4, IH, H in 6); 5,97 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7) ;
6,57 (d, J =· 16, IH, -CHj=CHS-); 6,76 (s, IH, H des Thiazols);
7,0 (s, 2H, -CH(C6H5J2 und (C6H5J3CNH-)? 7,1 - 7,5 (massiv,
aromatisch); 8,25 (d, J = 9, IH, -CONH-).
Man löst 2,3 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-3-[(l-oxid-2-pyridyl)-
2-thiovinyl]-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres,
3 3
Ε-Form, in 54 cm Ameisensäure. Die Lösung wird mit 21 cm destilliertem
Wasser verdünnt und 20 Minuten bei 50 C gerührt. Nach dem Filtrieren in der Wärme v/erden die Lösungsmittel unter
verringertem Druck (10 mmHg; 1,33 kPa) bei 400C verdampft. Der
Rückstand wird mit 50 cm Äthanol trituriert. Man trocknet unter
verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 400C. Man wiederholt
dies einmal. Der Rückstand wird in 50 cm Äthanol aufgenommen, der Feststoff wird abgesaugt und mit 15 cm Äthanol und
anschließend zweimal mit 25 cm Äthyläther gewaschen und schließlich unter verringertem Druck (10 mmHg; 1,33 kPa) bei 25°C getrocknet.
Man erhält 0,98 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-acetamido]-2-carboxy-8-oxo-3-[(l-oxid-2-pyridyl)-2-thiovinyl]-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form eines grauen Pulvers.
030049/0825
Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm )
3330, 1770, 1670, 1540, 1470, 1420, 1040, 950, 760
NMR-Protonenspektrum
(350 MHz, DMSO d6, ί in ppm, J in Hz)
3,75 und 4,16 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,88 (s, 3H, =NOCH3);
5,24 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,73 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7);
6,78 (s, IH, H des Thiazols); 7,05 und7,32 (AB, J = 16, 2H,
-CH=CH-S-); "7,63 (d, J = 7, IH, H in 3 Pyridin); 7,1 - 7,5
(massiv, 4H, H in 4- und 5-Stellung des Pyridins + -NHp);
7,63 (d, J = 7, IH, H in 3-Stellung des Pyridins); 8,3.? (d, J
=6, IH, H in 6-Stellung des Pyridins), 9,64 (d, J = 9, IH, -CONH-)
Bezugsbeispiel 10
Zu einer Lösung von 4,9 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-3-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, Ε-Form (hergestellt wie im Beispiel 27 beschrieben) in 40 cm Dimethylformamid
fügt man nacheinander bei 22°C unter einer Stickstoffatmosphäre und unter Rühren 0,738 g S-Mercapto-ö-methyl-l-oxidpyridazin und
0,89 cm Ν,Ν-Diisopropyläthylamin. Man rührt 15 Minuten bei 25°C,
3 ··
verdünnt mit 600 cm Athylacetat, v/äscht nacheinander mit zweimal
120 cm Wasser, 120 cm 0,1 n-Chlorwasserstoffsäure, zweimal
3 3
120 cm einer 2 % Natriumbxcarbonalosung und zweimal 120 cm
einer halbgesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 200C unter verringertem
Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockne. Der Rückstand wir d in 10 cm Athylacetat aufgenommen, und die Lösung wird an einer
Säule von 50 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2) (Säulendurchmesser 2,4 cm) filtriert. Man eluiert mit 5C0 cn" Athylacetat,
wobei man nacheinander eine Fraktion 1 von 100 cm (farblos) und eine blaßgelbe Fraktion 2 von 20 cm und eine Fraktion 3
030049/0825 BAD ORIGINAL
von 60 cm gewinnt. Letztere wird bei 200C unter verringertem
Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Man erhält 4 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-3-C(6-methyl-l-oxid-3-pyridazinyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, Ε-Form, in Form einer braun-orangen Keringe.
Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm )
3400, 1780, 1720, 1680, 1530, 1495, 1450, 1Ξ30, 1210, 1050, 1040, 1000, 945, 810, 755, 700
NMR-Protonenspektrum
(350 MHz, CDCl3, /in ppm, J in Hz)
2,45 (s, 3H, -CH3); 3,62 und 3,77 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-);
4,09 (s, 3H, -OCH3); 5,08 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,93 (dd, J =
und 9, IH, H in 7); 6,03 (s, IH, (C6H5J3CNH-); 6,76 (s, IH, H
des Thiazols), 6,95 (s, IH, -COOCH-)-
Man rührt bei 500C während 30 Minuten eine Lösung von 3,9 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2—tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-3-[(ö-methyl-l-oxid-S-pyridazinyl)-2-
thiovinyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Iso-
3 meres, Ε-Form, in einem Gemisch von 60 cm Ameisensäure und
25 cm destilliertem Wasser. Man filtriert das auf etira. 200C
gekühlte Gemisch, konzentriert das Filtrat bei 300C unter verringertem
Druck (0,05 mmHg; 0,007 kPa) zur Trockne. Man nimmt den Rückstand mit 50 cm Äthanol auf, konzentriert bei 20 C
unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockne und v/iederholt dies zweimal. Der zurückbleibende Feststoff wird
3
mit 40 cm unter Rückfluß während 5 Minuten behandelt, und die auf etwa 20°c gekühlte Suspension wird filtriert. Man gewinnt nach dem Trocknen 1,96 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamidoj-2-carboxy-3-[(6-methyl-l-oxid-pyridazinyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Forrn, in der Form eines gelben PuIv ers.
mit 40 cm unter Rückfluß während 5 Minuten behandelt, und die auf etwa 20°c gekühlte Suspension wird filtriert. Man gewinnt nach dem Trocknen 1,96 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamidoj-2-carboxy-3-[(6-methyl-l-oxid-pyridazinyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Forrn, in der Form eines gelben PuIv ers.
030049/0825
Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm )
3420, 3320, 3230, 1765, 1675, 1655, 1620, 1535, 1325, 1210, 1040, 1000, 810
NMR-Protonenspektrum
(350 MHZ, DMSO dg, cfii ppm, J in Hz)
2,33 (s, 3H, -CH3); 3,70 und 3,97 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,86
(s, 3H, -OCH3); 5,23 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,81 (dd, J = 4 und
9, IH, H in ^)', 6,76 (ö, IH, H des Thiazols); 7,18 - 7,20 (massiv
5H, -CH=CH- und -NH3 +); 7,31 und 7,86 (2d, J = 7, H des Pyrid-
azins); 9,62 (d, J = 9, IH, -CONH-).
Bezugsbeispiel 11 .
Zu einer Lösung von 4 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxy-.imino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-
(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres,
Ε-Form (erhalten wie im Beispiel 22 beschrieben)in 40 cm0
trockenem NJJ-Dimethylf ormamid, fügt man 0,7 g 5,6-Dioxo-4-methyl-3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin
und 0,77 cm N,N-Diisopropyläthylamin. Das Reaktionsgemisch wird 90 Minuten auf 6O0C erwärmt und
3 ··
anschließend mit 200 cm Athylacetat verdünnt und viermal mit
anschließend mit 200 cm Athylacetat verdünnt und viermal mit
3
100 cm destilliertem Wasser gewaschen. Mach dem Trocknen über Magnesiumsulfat, Filtrieren und Verdampfen unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) zur Trockne bei 40°C chromatographiert man den Rückstand an Siliciumdioxidgel (0,04 - 0,06) (Säulendurchmesser 4 cm), wobei man unter 50 kPa mit 3 1 Athylacetat eluiert und Fraktionen von 100 cm gewinnt. Die Fraktionen 11 29 werden unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 400C zur Trockne konzentriert. Man erhält 2,8a2-Benzhydryloxycarbony1-3-[(5,G-dioxo-4-methyl-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazoIyI)-acetamido]-8-oxo-5-oxi d-5-thia-l-asa-bicyclo[4.2.0Joct-
100 cm destilliertem Wasser gewaschen. Mach dem Trocknen über Magnesiumsulfat, Filtrieren und Verdampfen unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) zur Trockne bei 40°C chromatographiert man den Rückstand an Siliciumdioxidgel (0,04 - 0,06) (Säulendurchmesser 4 cm), wobei man unter 50 kPa mit 3 1 Athylacetat eluiert und Fraktionen von 100 cm gewinnt. Die Fraktionen 11 29 werden unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 400C zur Trockne konzentriert. Man erhält 2,8a2-Benzhydryloxycarbony1-3-[(5,G-dioxo-4-methyl-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazoIyI)-acetamido]-8-oxo-5-oxi d-5-thia-l-asa-bicyclo[4.2.0Joct-
2-en, syn-Isomeres, E-Form.
030049/0825
Infrarotspöktrum (CHBr3), charakteristische Banden (cm"1)
3360, 3200, 2820, 1795, 1710, 1680, 1590, 1515, 1490, 1450, 1040, 760
NMR-PrοtonenSpektrum
(350 MHz, CDCl3, <Tin ppm, J in Hz)
3,30 (s, 3H, -CH3 Triazin); 3,30 und 4,0 (AB, J = 18, -S(O)CH2-)
3,88 (s, 3H, =NOCH3); 4,65 (d, J = 4, IH, H in 6); 6,02 (dd, J =
4 und 9, IH, H in 7); 6,32 (d, J = 16, IH, -CH=CH-S-); 6,68
(s, IH, H des Thiazols); 6,92 (s, IH, -CH(CgH5J2); 7,15 - 7,55
(massiv, aromatisch + -CONH- + (CgH5KCNH- + -CH=CHS-).
Zu einer auf -300C gekühlten Lösung von 2,8 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-[(5,6-dioxo-4-methyl-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triasin-3-yl)-2-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-
thiazolyl)-acetamido]—S-oxo-S-oxid-S-thia-l-aza-bicyclo[4.2.Οίο
oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 30 cm Methylenchlorid und
3 ^
1,1 cm Ν,Ν-Dimethylacetamid fugt man 0,53 cm" Phosphortrichlorid
und rührt das Reaktionsgemisch 2 h bei -15 bis -100C, worauf
man es mit 250 cm Äthylacetat verdünnt. Man wäscht zweimal mit 100 cm gesättigter Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit
200 cm gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat,
filtriert und verdampft das Lösungsmittel unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 400C. Der Rückstand wird
an 120 g Siliciumdioxidgel (0,04 - 0,06) (Säulendurchmesser 4 cm, Höhe 20 cm) chromatographiert, wobei man mit 2 1 eines
Gemischs von Cyclohexan und Äthylacetat (20-80 VoI) unter einem
Druck von 50 kPa eluiert und Fraktionen von 100 cm gewinnt. Die Fraktionen 4-16 werden unter verringertem Druck (30 mmHg)
bei 400C zur Trockne konzentriert. Man erhält 1,75 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-[(5,6-dioxo-4-methyl-l,4,5,6-tetrahydrol,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]-oct-2-en,
syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form eines cremefarbenen
Feststoffs.
030049/0825
Infrarotspektrum (CHBr3), charakteristische Banden (cm"1)
3380, 1785, 1710, 1680, 1515, 1490, 1445, 1040, 940, 755, 740
NMR-PrοtoneηSpektrum
(350 MHz, CDCl3, «Tin ppm, J in Hz)
3,41 (s, 3H, -CH3 Triazin); 3,58 und 3,68 (AB, J = 18, 2H,
-SCH2-); 4,04 (s, 3H, -NOCH3)J 5,10 (d, J = 4, IH, H in 6);
5,95 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,74 (s, IH, H des Thiazols);
6,84 (d, J = 17, IH, -CH=CH-S-); 6,96 (s, IH, -CHtCgH^); 7,03
(d, J = 9, IH, -CONH-); 7,15 - 7,55 (massiv, aromatisch +
(-C6H5) 3CNH- + -CH=CHS-); 10,8 (s,' IH, -NH- Triazin)
1,7g 2~Benzftydryloxycarbonyl-3-C(5,6-dioxo-4-methyl-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyl]-7-£2-methoxyimino~
2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo
[4. 2.0] oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, v/erden in 24 ctr.
Ameisensäure gelöst. Nach dem Zusatz von 16 cm destilliertem Wasser wird das Reaktionsgemisch 25 Minuten auf 500C erwärmt
und anschließend in der Wärme filtriert und unter verringertem Druck (10 mmHg; 1,33 kPa) bei 400C zur Trockne konzentriert.
Der Rückstand wird mit 40 cm Äthanol trituriert, und man bringt unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 40 C zur
Trockne. Dies wird einmal wiederholt, und anschließend wird der Rückstand mit 30 cm"3 Äthanol aufgenommen. Der unlösliche
3 ··
Anteil wird abfiltriert, mit 10 cm Äthanol und zweimal 50 cm
Äther gewaschen unter verringertem Druck (10 mmHg; 1,33 kPa) bie 25°C getrocknet. Man erhält 0,85 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido-]-2-carboxy-3-[(5,6-dioxo-4-methyl-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-l-asa-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, E-Form, in der Form eines cremefarbenen Feststoffs.
Rf = 0,37; Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte; Eluiermxtel:
Äthylacetat-Wasser-Essigsäure (3-2-2 VoI).
030049/0825
Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm"1)
3300, 3260, 2600, 1770, 1705, 1680, 1630, 1585, 1530, 1375, 1040, 950
NMR-Protonenspektrum
(350 MHz, DMSO dg, cfin ppm, J in Hz)
3,35 (s, 3H, -CH3 Triazin); 3,65 und 3,88 (AB, J = 18, 2H,
-SCH2-); 3,87 (s, 3H, =NOCH3)j 5,22 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,80
(dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); S,75 (s, IH, H des Thiazols);
6,83 (d, J = 16, -CH=CH1-S-); 7,11 (d, J = 16, IH, -CH=CH-S-);
7,20 (s breit, 3H, -NH3 +)J 9/58 (d, -J = 9, IH, -CONH-).
Bezugsbeispiel 12
Man rührt bei 6O0C während 80 Minuten unter Stickstoff ein Gemisch
von 5,8 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxy-
vinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-
Form, erhalten v/ie im Beispiel 22 beschrieben, 58 cm Dimethylformamid,
1,3 g 4-(2-Methoxyäthyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin und 0,819 mg Diisopropyläthylamin. Das auf etwa
200C gekühlte Gemisch wird mit 300 cm Äthylacetat verdünnt,
die organische Phase wird mit viermal 100 cm Wasser insgesamt gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei
200C unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockne
konzentriert. Der Rückstand wird in 250 cm Äthylacetat gelöst, an einer Säule von 32 g Siliciumdioxidgel filtriert und mit
500 cm Äthylacetat eluiert. Das Eluat wird unter verringertem
Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 200C zur Trockne verdampft. Man
erhält so 5,4 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-2 [5,6-dioxo-4-(2-methoxyäthyl)-l,4,
5, 6-tetrahydro-l, 2 ,4-triasin-3-yl]-2-thiovinyl / -7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicycio[4.2.0]oct-2-en,
syn-
030049/0825
Isomeres, Ε-Form, in der Form eines beigen Feststoffs.
Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm )
3400, 2830, 1800, 1720, 1690, 1590, 1525, 1495, 1450, 1370,
1210, 1110, 1040, 945, 755, 700
NMR-Protonenspektrum
(350 MHz, CDCl3, {in ppm, J in Hz)
3,32 (s, 3H, -CH2OCH3); 3,60 (t, J - 5, 2H, -CrI O-); 4,05
(t, J * 5, 2H, -CH2N<); 3,34 und 4,1 (dd, J = l£, 2H,
-S(O)CH2-); 4,00 (s, 3H, =NOCH3); 4,66 )d, J = 4, IH, H in 6);
6,08 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,71 (s, IH, H des Thia-
zols).; 6,85 (d, J = 16, IH, -CH=CHS-); 6,97 (s, IH, -COOCH-)
Zu einer auf -100C gekühlten Lösung von 5,3 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-/
[4-(2-methoxyäthyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydrol,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinylJ
-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-S-oxo-S-oxid-S-thia-l-aza-bicyclo-
[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 53 cm Methylenchlo-
3
rid, fügt man 2,06 cm Dimethylacetamid' und anschließend 0,91 cm Phosphortrichlorid. Man rührt 2 h bai -10 C und verdünnt anschließend
die Lösung in 750 cm Äthylacetat, wäscht diese Lösung zweimal mit 10} cm einer gesättigten Natriumbicarbonat—
lösung, zweimal mit 100 cm einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, konzentriert unter verringertem
Druck (20 mmHg; 2,7 kPa^ bei 200C auf 50 cm und fügt
200 cm° Isopropyläther zu. Der gebildete Feststoff wird durch
Filtrieren isoliert, mit 20 cm Isopropyläther gewaschen und getrocknet. Man erhält so 4,2 g eines cremefarbenen Feststoffs.
Dieser Feststoff, gelöst in einem Gemisch von Äthylacetat-Cyclohexan (70-30 VoI) wird an einer Säule von Siliciumdioxidgel
Merck (0,04 - 0,06) (Säulendurchmesser 6 cm, Höhe 20 cm) chromatographiert. Man eluiert mit 1500 cm eines Gemischs von
Äthylacetat-Cyclohexan (70-30VoI) unter einem Druck von 40 kPa,
3
wobei man Fraktionen von 75 cm gewinnt. Die Fraktionen 9-19
wobei man Fraktionen von 75 cm gewinnt. Die Fraktionen 9-19
030049/0825
werden unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 200C zur
Trockne konzentriert. Man erhält so 2,9 g 2-Benzhydryloxycarbo- ny1-3-j [5,6-dioxo-4-(2-methoxyäthy1)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl
> -7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-OXO-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form eines cremefarbenen Feststoffs.
Infrarotspektrum (KBr). charakteristische Banden (cm )
3400, 2820, 1785, 1720, 1690, 1590, 1525, 1495, 1450, 1370, 1210,1110, 1040, 945, 755, 705
NMR-Protonenspektrum
(350 MHz, CDCl3, «Tin ppm, J in Hz)
3,34 (s, 3H, -CH2OCu3); 3,65 (t, J = 5, 2H, -CH2O-); 4,11 (t,
J = 5, 2H, -CH2N ζ ); 3,60 und 3,68 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-);
4,06 (s, 3H, =N0CH3); 5,11 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,95 (dd,
J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,76 (s, IH, H des Thiazols); 6,86
(d, J = 16, IH, -CH=CHS-); 6,93 (d, J = 9, IH, -CONH-)- 6,97
(s, IK, -COOCH-)
Man löst 2,8 g 2-Benshydryloxycarbonyl-3-2 [5,6-dioxo-4-(2-methoxyäthy
I)-I, 4, 5,6-tetrahydro-l,2,4-triasin-3-yl]-2-thiovinyl| 7-
[^-methoxyimino^- (2-tr itylamino-4-thiazolyl) -acetamido J-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, E-Form,
3 3
in 50 cm Ameisensäure,figt 25 cm V/asser zu und erwärmt 15 Minuten
unter Rühren auf 500C. Das Gemisch wird mit 25 cm Wasser
verdünnt, abgekühlt, filtriert und bei 400C unter 0,05 mmHg;
0,007 kPa zur Trockne konzentriert. Man nimmt den Rückstand dreimal mit 50 cm Äthanol auf, wobei man jedesmal unter verringertem
Druck (0,05 mmHg; 0,007 kPa) zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird mit 200 cm Äthanol unter Rückfluß aufgenommen,
in der Wärme über eine Glasfritte filtriet und der
3 ·■
Rückstand wird erneut mit 100 cm Äthanol unter Rückfluß aufgenommen,
in der Wärme filtriert, die beiden Filtrate werden
030049/0825
vereint und auf 20 cm konzentriert, auf 00C abgekühlt und der
erhaltene Feststoff wird filtriert und getrocknet. Man erhält so 1,45 g 7-[2-(2-Amino-4-thi^/-;olyl)-2-methoxyimino-acetamido]-2-carboxy-3-
\ [ 5,6-dioxo-4-(2-methoxyäthy1)-1,4,5,6-te^rahydrol,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl
C-S-oxo-S-thia-l-aza-bicyclo-[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form eines gelben Feststoffs.
Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Eanden (cm )
3480, 2830, 1775, 1710, 1680, 1635, 1590, 1535, 1380, 1110, 1040, 940
NMR-Prοtonenspektrum
(350 MHz, DMSO dg, ζ in ppm, J in Hz)
3,36 (s, 3H, -CH2OCH3); 3,56 (t, J = 5, 2H, -CH2O-); 4,10 (t,
J = 5, 2H, -CHpN < Ϊ; 3,62 und 3,73 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-);
3,96 (s, 3H, =NOCH3); 5,18 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,81 (dd,
J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,78 (s, IH, H des Thiazols); 6,87
(d, J = 15, IH, -CH=CH-S-); 7,29 U, J = 15, IH, -CH=CH-S-);
6,70 (s breit, 3H, -NH3 +); 9,55 Cd, J = 9, IH, -CONH-); 12,54
(s, IH, =N NHCO- oder =N N =C-).
t OH
Das 4-(2-Methoxyäthyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-perhydro-l,2,4-triazin
wird wie in der BE-PS 830 455 beschrieben hergestellt.
Bezugsbeispiel 13
Man rührt bei 6O0C unter Stickstoff während 2 h 30 Min. ein
Gemisch von 10 g 2-Benshydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4—
thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclö[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, Ε-Form (erhalten wie im Beispiel 22 beschrieben), 50 cm'
030049/0825
BAD Original
3Q19445
Dimethylformamid, 2,56 g 4-(2,2-Dimethoxyäthyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin
und 1,9 cm Ν,Ν-Diisopropylamin.
Man verdünnt das Gemisch mit 600 cm Äthylacetat, wäscht mit
3 3
zweimal 125 cm Wasser, 150 cm ln-Chlorwasserstoffsäure, zweimal
150 emv einer halbgesättigten Natriumbicarbonatlösung und
zweimal 150 cm einer halbgesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter
verringertem Druck (20°C, 20 mmHg; 2.7 kPa) zur Trockne. Der
Rückstand wird in 30 cm Methylenchlorid gelöst und an einer Säule von Siliciumdioxidgel Merck (0,02-0,06) (Säulendurchmesser
7 cm, Höhe 35 cm) chromatographiert. Man eluiert mit 7 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (40-60 VoI), unter einem
3 Druck -von 40 kPa, wobei man Fraktionen von 100 cm gewinnt. Die
Fraktionen 27-46 werden bei 200C unter verringertem Druck
(20 mmHg; 2,7 kPa) sur Trockne konzentriert. Man gewinnt 8,5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3- \ [4-(2,2-dimethoxyäthyl)-5,5~dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinylj
-7- [2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5- pxid-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form,
in der Form einer beigefarbenen Meringe.
Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm )
3380, 3250, 1795, 1720, 1685, 1520, 1490, 1445, 1040, 940, 760, 700
NMR-Protonenspektrun
(350 MHz, CDCl3, cfin ppm, J in Hs)
3,34 und 4,12 (2d, J = 18, 2H, -SCH3-); 3,40 (s, 6H, -CH(OCH3),,);
3,94 - 4,06 (m, 5H, -OCH3 und >NCH2~); 4,60 - 4,68 (m, 2H, H in
6 und -CJi(OCH3) 2); 6,07 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,70 (s,
IH, H des Thiasols); 6,82 (d, J = 16, IH, -CH-=CHS-); 6,96 (s, IH,
-COOCH-).
Man behandelt bei -100C unter Rühren eine Lösung von 8,5 g 2-Benshydryloxycarbonyl-3-ί
L4-(2,2-dimethoxyäthyi)-5,6-diojco-i,4,5,6-ΰ 3 0 04 9 / 0 8 2 5
_ 1QI —
tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl > -7r-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-thial-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, Ε-Form, und 3 cm
Dimethylacetamid in 100 cm Methylenchlorid mit 1,40 cm
Phosphortrichlorid. Am Ende 1 h 30 Min. und anschließend 2 h fügt man (jedesmal) 0,7 cm Phosphortrichlorid zu. Man verdünnt
das Gemisch mit 600 cm Athylacetat, wäscht mit zweimal 150 cm
einer 2 % Natriumbicarbonatlösung und zweimal 150 cm einer halbgesättigten Natriurr.chloridlösung, trocknet über Natriumsulfat,
filtriert und konzentriert bei 200C unter einem Druck von 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Der Rückstand wird in 50cm
Athylacetat aufgenommen und die Lösung wird an einer Säule von 100 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2) (Säulendurchmesser
3 cm, Höhe 25 cm) chromatographiert. Man eluiert mit 1 1
Athylacetat, wobei man Fraktionen von 200 cm gewinnt. Die Fraktionen
3, 4 und 5 werden bei 200C (20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockne
konzentriert. Man gev/innt 7,5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3- i [4-(2,2-dimethoxyäthyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl
>-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-0X0-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, Ε-Form, in Form einer orangen Meringe.
Infrarotspektrum (Cl-Br3), charakteristische Banden (cm"1)
3330, 1780, 1720, 1680, 1515, 1490, 1445, 755, 740
NMR-Protonenspektrum
(350 MHz, CDCl3, ζ in ppm, J in Hz)
3,40 (s, 6H, -CH(OCH.3)2); 3,54 und 3,66'(2d, J = 18, 2H, -SCH2-)
3,98. (d, J = 5, 2H, >NCH2~): 4,02 (s, 3H, =NOCH3); 4,65 (t,
J = 5, IH, -CH(OCH-)2); 5,08 (d, J = 4, IH, H in6) ; 5,92 (dd,
J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,73 (s, IH, H des Thiazols); 6,83
(d, J = 16, IH, -CH=CHS-); 6,95 (s, IH, -COOCH-).
030049/0825
1, a) Man behandelt bei 500C während 30 Minuten eine Lösung von
1,05 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3- J [4-( 2, 2-dimethoxyäthyD-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl
( -7-C2-methoxyimino-2-( 2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-
3.
Isomeres, Ε-Form, in 20 cm 98 % Ameisensäure. Man konzentriert
das Gemisch bei 500C unter einem Druck von 0,05 mmHg
(0,007 kPa) zur Trockne, nimmt in 50 cm Aceton auf, konzentriert bei 300C unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7
kPa) zur Trockne und wiederholt diesen Arbeitsgang ein zweites Mal.
.Der erhaltene Feststoff wird bei 6O0C während 10 Minuten
3
unter Rühren mit 50 cm Aceton behandelt, man filtriert
unter Rühren mit 50 cm Aceton behandelt, man filtriert
die gekühlte Suspension, trocknet den Rückstand und erhält 0,51 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-carboxy-3-
)[5,6-dioxo-4-formylmethyl-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl
( -S-oxo-5-thial-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn—Isomeres, E-Form.
Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm )
3500, 2300, 1770, 1715, 1680, 1540, 1050, 950
NMR-Profon en s pek trum
(350 MHz, CF3COOD, /"in ppm, J in Hz)
3,87 (AB Grenze, 2H, -SCH2-); 4,30 (s, 3H, -OCH3); 5,20
(s breit, 2H, > NCH3-); 5,38 (d, J = 4, IH, H in 6); 6,03
(d, J = 4, IH, H in 7); 7,22 (d, J = 16, IH, -CH=CHS-);
7,50 (s, IH, H des Thianols); 7,72 (d, J = 16, IH, =CHS-);
9,74 (s breit, IH, -CHO).
NMR-Protonenspektrum
(350 MHz, CF3COOD + D3O, «Tin ppm, J in Hz)
3,82 (AB Grenze, 2H, -SCH2-); 4,26 (s, IH, -OCH3); 5,10
(s breit, 2H1 ^HCH2-); 5,31 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,96
(d, J = 4, IH, H in 7); 7,06 (d, J = 16, IH, -CH-=CHS-);
030049/0825
7,43 (s, IH, H des Thiazols); 7,56 (d, J = 16, IH, =CHS-);
9,67 (s breit, IH, -CHO).
b) Man kann auch folgende V/eise arbeiten.
Man erwärmt 30 Minuten auf 500C und unter Rühren ein Gemisch
von 1 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3- > [4-(2,2-dimethoxyäthyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetra;iydro-l,2,'i—triazin-3-yl]-2-thiovinyl
I -7-[2~methoxyimino-2-(2-tritylamino4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, E-Form, 40 cm reine Ameisensäure,
•1,27 cm" Wasser und 6 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 0,2).
Man konzentriert bei 300C unter 20 mmHg (2,7 kPa)
zur Trockne und bringt d^s erhaltene Pulver auf eine
Säule von 20 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05-0,2) (Säulendurchmesser 2 cm, Höhe 17 cm) auf. Man eluiert
mit einem Gemisch von Äthylacetat-Ameisensäure-Wasser
3 (3-1-1 VoI), wobei man Fraktionen von 10 cm gewinnt.
Man konzentriert die Fraktionen 3- 26 bei 27°C unter 0,05 mmHg (0,007 kPa) zur Trockne. Der erhaltene gelbe
Feststoff wird in 60 cm Äther trituriert, filtriert,
man trocknet den Rückstand und erhält 0,4 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-carboxy-
3-C(5,6-dioxo-4-formylmethy1-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-c.riazin-3-yl)
-2-thioviny 1 J-8-oxo-5~thia-l-aza-bicyclo-[4.2.0]oct-"2-en,
syn-Isomeres, Ε-Form, dessen NMR- und Infrarotcharakteristika identisch mit denen des vorstehend
unter a) beschriebenen Produkts sind.
030049/0825
2. Man rührt bis zur Auflösung und unter Stickstoff ein Gemisch von 0,297 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-2-carboxy-3~[(5,6~dioxo-4-formylmethy1-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, E-Form, 10 cm Wasser
und 0,042 g Natriumbicarbonat, filtriert und lyophilisiert die Lösung. Man gewinnt 0,28 g des Natriumsalzes von 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-carboxy-3-[(5,6-dioxo-4-f
ormylmethyl1 -1,4,5,6-tetrahydro-l, 2,4-tr iazin-3-yl) 2-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, Ε-Form, Aldehyd-hydrat.
Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3420, 3200, 1760, 1710, 1670, 1600, 1530, 1040, 945
NMR-Protonenspektrum
(350 MHz, DMSO dg + D2O, <T in ppm, J in Hz)
3,54 (AB Grenze, 2H, -SCH2-); 5,06 (d, J = 4, IH, H in 6);
5,08 (s, IH, -C1H(OH)5); 5,63 (d, J = 4, IH, H in 7); 6,44
(d, J = 16, IH,--CH-=CHS-) ; 6,76 (s, IH, H des Thiasols);
7,24 (d, J = 16, IH, =CHS-); 9,60 (s, 0,05 H, -CHO).
Das NMR-Spektrum dieses Natriumsalz, Aldehydhydrats, aufgenommen in CF„C00D, zeigt, daß in Lösung in diesem Lösungsmittel
das Produkt in der Form des Aldehyds vorliegt [Spektrum
identisch mit dem unter 1 a) beschriebenen].
Das 4-(2,2-Dimethoxyäthyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin
kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Man stellt eine Lösung von Natriummethylat her durch Auflösen von 4,15 g Natrium in 140 cm Methanol, fügt 32,3 g 4~(2,2-DimethoxyäthyD-thiosenicarbazid
au und fügt 26,3 g Äthyloxalat zu. Man brinot unter Rühren während 4 h sum Rückfluß
und läßt .abkühlen. Nach einer Nacht wird die erhaltene Suspension
filtriert, und die Ausfällung wird mit dreimal 25 crn
0300A9/0825 BAD ORIGINAL
3 Äther gewaschen. Der Feststoff wird in 40 cm Wasser gelöst und nach dem Abkühlen auf etwa 4 C wird die Lösung mit 4 n-Chlorwasserstoffsäure
auf den pH-Wert 3 angesäuert und 30 Minuten bei 4°C belassen. Mach dem Filtrieren und Trocknen gewinnt man
12 g 4-(2,2-Dimethoxyäthyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin in der Form eines weißen Feststoffs.
F. inst. (Kofier) = 172°C (Zers.).
Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm )
3280, 3250, 1695, 1380, 1130, 1050
NMR-Prοtonenspektrum
(80 MHz, DMSO dg, /in ppm, J in Hz)
3,30 (s, 6H, -CH(OCH[3)2); 4,38 (d, J = 5,5, 2H, >
NCH2-) ;" 4,94
(t, J = 5,5, IH, -CH(OCH3)2).
Das 4-(2,2-Dimethoxyäthyl)-thiosemicarbazid kann auf folgende
Weise hergestellt v/erden:
Zu einer Lösung von 14,35 g Hydrazinhydrat in 40 cm Äthanol fügt man während 1 h unter Rühren bei einer Temperatur von 5 - 9°C
37,7 g 2,2-Dimethoxyäthyl-isothiocyanat. Nach 12 h bei 4°C wird
das Gemisch bei 20°- unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa)
zur Trockne konzentriert. Der erhaltene gelbe Sirup kristallisiert
nach dem Animpfen. Der Feststoff wird in der Wärme in 3
50 cm Methanol gelöst, man filtriert und verdünnt mit 200 cm
Diäthyläther. Nach etwa 10 h bei 4°C filtriert man und gewinnt 32,3 ς 4-(2,2-Dimethoxyäthyl)-thiosemicarbazid in Form eines
weißen Feststoffs.
F. inst. (Kofier) = 69°C.
030049/0825
3013445
Bezugsbeispiel 14
Man stellt das 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-J [4-(2,2-diäthoxyäthyl)
5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl^ 7-[2-methoxyimino-2-(2—tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-
oxo-S-oxid-S-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres,
Bezugs-E-Form, wie in'•Beispiel 13 beschrieben her, ausgehend von 15,06 g
TosyJat und 8 g 4-(?,2-Diäthoxyäthyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin
in Anwesenheit von 2,85 ecm Ν,Ν^-Diisopropyläthylamin
in 75 ecm Dimethylformamid. Man führt die Chromatographie an einer Säule von 250 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2)
(Säulendurchmesser 5 cm, Höhe 40 cm) durch, wobei man mit 5 1 eines Cyclohexan-Äthylacetat-Gemischs (30-70 VoI) eluiert. Man
gewinnt 8,35 g des erwarteten Produkts in der Form einer braunroten Meringe.
NMR-Protonenspektrum .
(•350 MHz, CDCl3, iin ppm, J in Hz)
1,15 (t, J = 7, 6H, -CH3); 3,38 (d, J = 18, IH, -SCH-); 3,50
und 3,72 (2 q AB, J = 9 und 7, 4H, -OCH2-)? 3,90 - 4,20 (massiv,
6H, > NCH -, -OCH3 und -SCH-); 4,65 (d, J = 4, IH, H in 6); 4,72
(t, J = 5, IH, -CH(O Et)2); 6,04 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7);
6,70 (s, IH, H des Thiazols); 6,85 (d, J = 16, IH, -CHj=CHS-);
6,97 (s, IH, -COOCH-); 11,94 (s breit, IH, =NNHCO- oder =N N=C-).
1 t
Man behandelt bei -100C während 2 h eine Lösung von 8,30 g
2-Benzhydryloxycarbonyl-3- / [4-(2,2-diäthoxyäthyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-tMovinyl/
-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-lsomeres, Ε-Form in 100 ecm Methylenchlorid und 2,88 ecm Dimeihylacetamid mit 1,33
Bezugs—
ecm Phosphortrichlorid. Man behandelt wie in Beispiel 13 beschrieben,
v/obei man an einer Säule von 2®0 g Siliciumdioxidgel
Merck (0,05 - 0,2) (Säulendurchmesser 4 cm, Höhe 44 cm) chromatographiert
und mit 2 1 eines Gemischs von Cjclohexan-Äthylacetat
030049/0825
3013445
(30rr70 VoI) eluiert. Man gewinnt 5,3 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3_
\ [4-(2-2-diäthoxyäthyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinylJ
-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct~
2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form einer gelborangen Meringe.
Das Produkt wird durch Auflösen in 20 ecm Äthylacetat und Zusatz von 100 ecm Diisopropyläther gereinigt, und man erhält
so 4,5 g eines cremefarbenen Feststoffs.
Infrarotspektrum (CHBr3) charakteristische Canden (cm" )
3390, 1785, 1720, 1685, 1585, 1515, 1495, 1445, 1050, 940, 750, 740 . -
NMR-Protonenspektrum
(350 MHz, CDCl3, f in ppm, J in Hz)
1,18 (t, J = 7, 6H, -CH3); 3,52 und 3,75 (2 q AB, J = 7 und 10,
4H, -OCH2-); 3,60 Cd1 J = 18, IH, -SCH=); 3,97 - 4,06 (massiv,
6H, -OCH3, y NCH2-, -SCH=); 4,76 (t, J = 5, IH, -CH(O Et)3);
5,09 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,92 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7);
6,75 is, IH, H des Thiazols); 6,85 (d, J = 16, IH, -CH=CHS-);
6,92 (d, J = 9, IH, -CONH-); 6,92 (s, IH, -C00CH-); 11,30 (s
breit, IH, ^NNHCO- oder =N N=C-).
Oh
Man erwärmt auf 50 C während 30 Minuten eine Lösung vor. 1 g
2-Benzhydryloxycarbony1-3-J [4-(2,2-diäthoxyäthyl)-5,6-dioxol,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl>
-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazoiyl)-acetamidο]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, Ε-Form in 25 ecm reiner Ameisensäure. Man konzentriert bei 400C unter
20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne, nimmt den Rückstand mit 20 ecm Aceton auf, konzentriert bei 200C bei 20 mmHg (2,7 kPa) zur
Trockne, wiederholt den Arbeitsgang zweimal, trituriert den Rückstand in 40 ecm Aceton, erwärmt v/ährend 10 Minuten unter
Rückfluß, wobei man rührt, und filtriert die abgekühlte Suspension. Man erhält 0,6 g gelbes Pulver, das man auf folgende Weise
030049/0825
reinigt:
Man löst 50 mg des vorstehenden Produkts in 5 ecm reiner
Ameisensäure, fügt 2,5 g Siliciumdioxidgel Merck (0,5 - 0,2) zu und konzentriert bei 300C unter 0,05 mmHg, 0,007 kPa, zur
Trockne. Man bringt das Pulver auf eine Säule von 5 g Siliciumdioxidgel (Säulendurchmesser 2,5 cm, Höhe 3 cm) auf und eluiert
mit 100 ecm eines Gemischs von Äthylacetat-Essigsäure-Wasser
(3-2-2 VoI), wobei man Traktionen von 10 ecm gewinnt. Man konzentriert
die Fraktionen 2-7 und trocknet (300C unter 0,05 mmHg; 0,007 kPa) und erhält 30 mg 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-2-carboxy-3-[(5,6-dioxo-4-formylmethyl-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-y
1) -2-thiov.T nyl]-e-oxo-S-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, Ε-Form, in Form eines cremefarbenen Pulvers, dessen Infrarotcharakteristika und NMR
identisch mit dem der Verbindung des Bezugsbeispiels 13 sind.
Das 4-(2,2-Diäthoxyäthy1)-5,6-dioxo-3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin
kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 2,07 g Natrium in 70 ecm trockenem Methanol
f-ügt man nacheinander 18,6 g 4-(2, 2-DiäthoxyäthyD—thiosemicarbazid
und 13,15 g Diäthyloxalat und erwärmt unter Stickstoff 4 h unter Rückfluß. Das abgekühlte Gemisch wird mit 300 ecm
Wasser und 150 ecm Äthylacetat verdünnt und anschließend unterC Abkühlen auf 4°C mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf
den pH-Wert 2 angesäuert. Man dekantiert, extrahiert die wässrige Phase mit dreimal 100 ecm Äthylacetafc, wäscht die organische
Phase mit dreimal 100 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert
bei 200C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Man gewinnt 22,6 g
eines«.dicken gelben Öls, das hauptsächlich aus 4-(2,2-Diäthoxyäthyl)-5,6-dioxo,3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin
besteht.
Das 4-(2,2-Diäthoxyäthyl)-thiosemicarbazid kann auf folgende
0300 49/0825
Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 94 g 2,2-Diäthoxyäthyl-isothiocyanat in
150 ecm Äthanol fügt man während 1 h bei 4°C 27,3 ecm Hydrazinhydrat.
Man rührt noch 20 Minuten bei 4°C und filtriert das Gemisch und erhält 86 g des gewünschten Produkts in Form eines
weißen Feststoffs vom Fp = 96°C.
Bezugsbeispiel 15
Zu einer Lösung von 3,7g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2—tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxc-3-(2—tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, Ε-Form, in 70 ecm trockenem Ν,Ν-Dimethylformamid, fügt man
1,5 g 4-Carbamoylmethyl—5,6-dioxo-3-thioxo-l,2,4-perhydro—
triazin und 0,65 ecm Ν,Ν-Diisopropyläthylamin. Das Reaktions-.gemisch
wird während 3 h bei 60 - 65°C unter Stickstoff erwärmt und anschließend mit 300 ecm Äthylacetat "erdünnt und mit
dreimal 100 ecm destilliertem Wasser gewaschön. Nach dem Trocknen
über Magnesiumsulfat und Filtrieren verdampft man das Lösungsmittel
unter verrirgertem Druck (35 mmHg; 9,4 kPa) bei 400C und
erhält 3,1 g des eri/arteten rohen Produkts.
3,7 g des nach der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise erhaltenen
rohen Produkts werden an einer Säule von Siliciumdioxidgel Merck (0,04 - 0,06) (Säulendurchmesser 4 cm, Höhe 30 cm)
chromatographiert, wobei man unter einem Druck von 40 kPa mit Äthylacetat eluiert und Fraktionen von 200 ecm gewinnt. Die
Fraktionen 11 - 32 werden unter verringertem Druck (35 mmHg; 9,4 kPa) bei 400C zur Trockne konzentriert. Man erhält 2,7 g
2-Benzhydryioxycarbony1-3-C(4-carbamoyImethy1-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)-2-thioviny1]-7-[2-methoxyimino-
wie im Beispiel 27 erhalten
030049/0825
2—(2—tritylamino—4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, E-Form.
Infrarotspektrum (CHBr3), charakteristische Banden (cm )
3450, 3390, 3190, 2820, 1780, 1720, 1685, 1590, 1475, 1450, 1050, 945, 755, 700
NMR-Protonenspektrum
(350 MHz, CDCl3, fin ppm, J in Hz)
3,62 und 3,88 (AB, J = 16, 2H, -SCH2-); 3,83 (s, 3H, =NOCH3);
4,41 (s breit, 2H, -CH^ CONH2); 5,22 (d, J = 5, IH, H in 6);
5,75 (dd, J = 5 und 9, IH, H in 7); 6,71 (s, IH, H des Thiazols);
6,85 und 6,95 (AB, J = 16, -CH=CH-S-); 6,94 (s, IH, -CH(CgH5J2);
7,15 - 7,50 (Mt, 25H, aromatisch); 7,71 und 8,80 (2s, 2 χ IH,
-CONH2); 9,58 (d, J = 9, IH, -CONH-C7); 12,65 (s, IH, =NN=C-OH
oder =N-NH-C-).
Il
2,7 g 2-Benzhydryloxycarbonyl—3-[(4-carbamoylmethyl-5,6-dioxol,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazoIyI)-acetamido]-8-oxo-5-thial-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-lpomeres, Ε-Form, werden in 47 ecm Ameisensäure gelöst. Nach dem Zusatz von 30 ecm destilliertem
Wasser wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten auf 500C erwärmt
und anschließend mit 17 ecm destilliertem Wasser verdünnt und
filtriert. Das Filtrat wird unter verringertem Druck (b mmHg, 0,67 kPa) bei 40 C konzentriert. Der Rückstand wird mit 50 ecm
wasserfreiem Ethanol trituriert, die man unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 40cC verdampft. Diese Arbeitsweise
wird noch zweimal wiederholt. Der Rückstand wird in 50 ecm wasserfreiem Äthanol aufgenommen. Der unlösliche Rückstand wird
abgesaugt und mit 25 ecm wasserfreiem Äthanol und zweimal 50 ecm
Äther gewaschen und unter verringertem Druck (5 mmHg; 0,67 kPa) bei 200C getrocknet. Man erhält 1,3 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2~methoxyimino-acetamido]-3-[(4-carbamoylmethyl-5,6-dioxo~l,4,5,-6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyl]-2-carboxy-8-oxo-
030049/0825
5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in
Form eines beigen Pulvers.
Infrarof.spektrum (KBr), charakteristische Banden (cm )
3410, 3320, 3200, 3100, 2000, 1770, 1710, 1680, 1630, 1590, 1380, 1040, 945
NMR-Protonenspektrum
(350 MHz, DMSO dg, cTin ppm, J in Hz)
3,63 und 3,33 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,8/ (s, 3H, ^NOCH3);
4,45 (s breit, 2H, -CH2-CONH2); 5,20 (d, J = 4, IH, H in 6);
5,78 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,75 (t>, IH, H des Thiazols);
6,90 und 7,08 (2d, J = 16, 2 χ IH, -CH=CH-S-); 7,32 (s breit,
2H, -NH2 Thiazol); 7,70 (s breit, 2H, -CONH2); 9,60 (d, J = 9,
IH, -CONH-C7); =NN=C-OH oder =r.'iMH-C-, <Γ>
12 ppm ■ '■ ι 11
Das 4-Carbamoylmethy1-5,6-dioxo-3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin
kann auf folgende Weise hergestellt werden:
8,33 g 4-Äthoxycarbonylmethyl-thiosemicarbazid (Gante und Lantsch
Chem. Ber., 97, 989 (1964)) werden in 250 ecm einer gesättigten
Ammoniaklösung in Äthanol suspendiert, und das Reaktionsgemisch wird 22 h bei 25°C gerührt. Das unlösliche Produkt wird abgesaugt,
mit zweimal 25 ecm Alkonol und mit zweimal 50 ecm Äther
gewaschen; nach dem Trocknen erhält man 6,2 g 4-Carbamoylmethylthicsemicarbazid,
'Fp = 188°C.
Man erhält 3,8 g 4-Carbamoylmethyl-5,6-dioχo-3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin
durch Kondensation von 6,8 g 4-Carbamoylmethylthiosemicarbazid
und 6,7 g Äthylcxalat nach der Methode von M. Pesson und M. Antoine, Bull. Soc. Chim. France 1590 (1970).
Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ~)
3550, 2480, 3430, 3270, 3100, 2000, 1710, 1690, 1670, 1365
1200
0300A9/0825
Bezugsbeispiel 16
Man rührt bei 600C unter Stickstoff während 3 h ein Gemisch
von 10,04 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxy-
vinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form*'
200 ecm Dimethylformamid, 2,22 g 4-Allyl-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,4-perhydrofcriazin
und 2,1 ecm Ν,Ν-Diisopropyläthylamin. Man
verdünnt das Gemisch mit 600 ecm Äthylacetat, wäscht mit zweimal
200 ecm Wasser und zweimal 100 ecm Wasser, halbgesättigt mit Natriumchlorid, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und
konzentriert bei 200C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne.
Man nimmt den Rückstand in 15 ecm Methylenchlorid auf, fügt 20 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2) zu und konzentriert
bei 200C unter 20 mrr.Hg (2,7 kPa) zur Trockne. Das Pulver wird
auf eine Säule von 200 g Siliciumdioxidgel Merck (O,05 - 0,2)
(Säulendurchmesser 6,1 cm) aufgebracht. Man eluiert mit Gemischen
(wxe im Beispiel 22 erhalten)
0300A9/0825
von Cyclohexan-Äthylacetat, 2 1 20-80 (VoI), 1 1 10-90 (VoI)
und anschließend mit 2 1 Äthylacetat, wobei man Fraktionen von 120 ecm gewinnt. Die Fraktionen 8 bis 28 werden bei 200C unter
20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Man gewinnt 3,7 g 3-[(4-Allyl-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yD-2-thiovinyl]-2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-thia-!-azabicyclo!^.
2*0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form in Form einer orangen Meringe.
Infrarotspektrum (CHBr3), charakteristische Banden (cm )
3380, 1800, 1720, 1670, 1515, 1045, 940
NMR-Protonenspektrum
(350 MHz, DMSO dg, f in ppm, J in Hz)
3,60 und 4,29 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,85 (s, 3H, -OCH3);
4,45 (d, J = 5, 2H,>NCH2-); 5,05 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,17
bis 5,27 (Mt, 2H, =CH2); 5,78 - 5,92 (2Mt, 2H, H in 7 und
-CH=CH2); 6,78 (s, IH, H des Thiazols); 6,95 (d, J = 16, IH,
-CH=CHS-); 6,97 (s, IH, -COOCH-); 7,09 (d, J = 16, IH, =CHS-);
8,78 (s, IH, -NHC(C6H5)3); 9,04 (d, J = 9, IH, -CONH-); 12,62
(s, IH, =N-NH-CO oder =N-N=C-).
Oh
Zu einem auf -100C gekühlten Gemisch von 2,34 g 3- j [4-(3-AlIyI)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl-?-
2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-l,3-triazol-4-yl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]-
oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, und 0,8 ecm Dimethylacetamid in
23 ecm Methylenchlorid fügt man 0,40 ecm Phosphortrichlorid und rührt 30 Minuten bei -100C. Man gießt das Gemisch in 250 ecm
Äthylacetat, wäscht mit 50 ecm Wasser, 50 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und zweimal 50 ecm einer gesättigten
NatriuRichloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert
und konzentriert bei 300C unter 20 rnmHg (2,7 kPa) zur Trockne.
Der Rückstand, gelöst in 10 ecm Methylenchlorid, wird an 10 g
030049/0825
-2O4~ 3013445
Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2) fixiert und auf eine Säule
von 30 g Siliciumdioxidgel (Säulendurchmesser 1,4 cm) aufgebracht. Man eluiert mit 500 ccni eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat
(20-80 VoI), wobei man Fraktionen von 60 ecm gewinnt.
Die Fraktionen 2-4 werden bei 200C unter verringertem
Druk (20 mmHg ; 2,7 kPa) zur Trockne verdampft. Man gewinnt 1,34 g 3- J[4-(3-Allyl)-5,6-dioxo-l,A,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yll-2-thiovinyl
[ -2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino—4-thiazolyl)-acetamido1-8-oxo-5-thia-laza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, Ε-Form, in Form einer gelben Meringe.
Infrarotspektrum (CHBr3), charakteristische Banden (cm )
3380, 1780, 1720, 1680, 1515, 1490, 1445, 1040, 940, 750, 735
NMR-Protonenspektrum
(350 F.Hz, CDCl3, Tin ppm, J in Hz)
(350 F.Hz, CDCl3, Tin ppm, J in Hz)
3,57 und 3,56 (2d, J = 18, 2H, -SCK3-); 4,03 (s, 3H, -OCH3);
4,52 (d, J = 4, 2H, > NCH2-); 5,09 (d, J = 4, IH, H in 6);
5,26 - 5,38 (2d, 2H, =CH2); 5,78 - 5,88 (mt, IH, -CH=CH2);
5,92 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,74 (s, IH, H des Thiazols);
'6,86 (d, J = 16, -CH=CHS-); 6,96 (s, IH , -COOCH·^); 7,05 (d, J =
9, ΙΗ,-CONH-); 11,68 (s, IH, =NNHCO- oder =N-N=C-).
OH
löst 1,34 g 3- ί [4-(3-Allyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydrc-1,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl
ζ ^-benzhydryloxycarbonyl^- [2-methoxyimino-2-(?-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido3-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, Ε-Form, in 13 ecm Ameisensäure, fügt 6,5 ecm Wasser -zu und erwärmt unter
Rühren während 30 Minuten auf 500C. Nach dem Abkühlen wird das
Gemisch filtriert, und die Lösung wird bei 300C unter verringerten
Druck (0,05 mmHg) konzentriert. Der Rückstand wird in 50 ecm Äthanol aufgenommen, man vertreibt das Lösungsmittel
unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 200C und wieder-
030049/0825 ;
3019U5
holt diesen' Arbeitsgang dreimal. Der Rückstand wird unter Rückfluß
mit 100 ecm Äthanol behandelt, man entfernt einen geringen Anteil an unlöslichem Material durch Filtrieren, konzentriert
das Filtrat auf 50 ecm bei 300C unter einem verringertem Druck
(20 mmHg; 2,7 kPa) und kühlt während 1 h auf +40C ab. Nach dem
Filtrieren und Trocknen der Ausfällung gewinnt man 0,37 g 3- J[4-(3-Allyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-
3-yl]-2-thiovinylJ -7-[2-(2-amino-4-thiazoly1)-2-methoxyiminoacetamido]-2-carboxy-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn—Isomeres, Ε-Form, in der Form eines gelben Pulvers.
Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm )
3600,'2300, 1775, 1710, 1680, 1535, 1040, 945
NMR-Protonen.spektrum
(350 MHz, DMSO dg, ,fin ppm, J in Hz)
3,63 und 3,80 (2d, J= 18, 2H, -SCH2-); 3,88 (s, 3H, -OCH3);
4,48 (d, J = 4, 2H, -NCH2-); 5,19 bis 5,27 (mt, 3H, =CH2 und H
in 6); 5,74 - 5,92 (mt, 2H, -CH=CH2 und H in 7), 6,74'(s, IH, H
des Thiazols); 6,91 (d, J = 16, IH, -CH=CHS-); 7,09 (d, J = 16,
IH, =CHS-); 7,18 (s, -NH3 +); 9,60 (d, J = 9, IH, -CONH-); 1?,61
(s, IH, =N-NHCO- oder =N-N=C-).
Oh
Das 4-Allyl-5,6-dioxo-3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin kann nach der in der BE-PS 830 455 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt
werden.
030049/0825
Bezugsbeispiel 17
Eine Lösung von 4 g des Natriumsalzes von 4-N,N-Dimethylcarbamoylmethyl-5,6-dioxo-3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin
in 240 ecm Ν,Ν-Dimethylformamid wird mit 0,60 ecm Ameisensäure behandelt
und anschließend unter Stickstoff auf 600C erwärmt. Man fügt
darauf 8 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-G-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2,0]oct-2-en,
dyn-Isomeres, Ε-Form, zu und tropft während eine Lösung von 2,8 ecm N,N-Diisopropyläthylamin
in 20 ecm Ν,Ν-Dimethylformamid zu. Man rührt
während 2 h bei 20 - 600C und verdünnt anschließend mit 600 ecm
destilliertem Wasser und extrahiert mit zweimal 250 ecm Äthylacetat.
Die organischen Extrakte werden nacheinander mit 200 ecm 0,1 η-Chlorwasserstoffsäurelösung, 200 ecm halbgesättigter
Natriumbicarbonatlösung und 200 ecm halbgesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Der durch Konzentrieren unter verringertem Druck
(30 mmHg; 4 kPa) bei 300C des Lösungsmittels zur Trockne erhaltene
Rückstand wird an einer Säule (Höhe 30 cm, Durchmesser 5 cm) Siliciumdioxidgel (0,04 - 0,0G mm) chromatographiert, wobei
man unter einem Druck von 15 kPa mit 2,5 1 Äthylacetat und anschließend mit 1,5 1 eines Gemischs von Äthylacetat und Methanol
(95-5 VoI) eluiert. Die Fraktionen 32 bis 37 (von 100 ecm)
werden vereint und zur Trockne konzentriert. Man erhält 2,5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-j [4-(N,N-dimethylcarbamoylmethyD-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl
7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en
(syn-Isomeres, Ε-Form) in Form eines lachsfarbenen Feststoffs.
Infrarotspektrum (CHBr3), charakteristische Banden (cm )
3380, 3200, 1800, 1725, 1685, 1670, 1590, 1520, 1495, 1450, 1040, 945, 755, 740
Eine auf -100C gekühlte Lösung von 2,4 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-
030049/0825
3019U5
3/C-4-N,N-Dime thylcarbamoylmethy1-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydrol,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl
i-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-S-oxid-5-thia-1-aza-bicyclo-[4.2.0]oct-2-en
(syn-Isomeres, 5-Form) in 48 ecm Methylenchlorid
wird mit 1,47 ecm Ν,Ν-Dimethylacetamid und anschließend mit
0,44 ecm Phosphortrichlorid behandelt und anschließend 3 h bei etwa -100C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 100.ecm Methylenchlorid
verdünnt und in 100 ecm einer halbgesättigten Natriumbicarbonatlösung
geaossen. Die organische Phase wird mit 100 ecm hlabgesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und anschließend unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 300C konzentriert. Der Rückstand wird an einer Säule
von Siliciumdicxidgel (0,04 - 0,06 mm) (Säulendurchmesser 2,2 cm, Höhe 30 cm) chromatographiert, wobei man mit 600 ecm Äthylacetat
eluiert und Fraktionen von 25 ecm gewinnt. Die Fraktionen 10 bis 21 werfen vereint und zur Trockne konzentriert.. Man erhält 1,3 g
2-Benzhydryloxycarbonyl~3- / [4-(N,N-ctimethylcarbamoylmethyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinylj
7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, E-Form.
—1 Infrarotspektrum (CHBr3), charakteristische Banden (cm )
·· 3400, 1790, 1730, 1690, 1670, 1590, 1520, 1500, 1460, 1050,
760, 740
NMR-Protonenspektrum
(350 MHz, CDCl3, «Tin ppm, J in Hz) 2,97 und 3,40 (2s, 2 χ 3Η,
-CON(CH3J2); 3,60 und 3,75 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,08 (s,[
3H, =NOCH3); 4,73 (s breit, 2H, -CH2CON ^); 5,08 (d, J = 4,
IH1 H in 6); 5,93 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,77 (s, IH,
H in 5-Stellung des Thiazols), 6,88 (d, J = 16, IH, -CHj=CH-S-);
6,92 (s, IH, -CO2CH-(C6H5) 2); 7,0 - 7,6 (massiv, 27H, aromatisch,
-CONH- und -CH=CHS-); 7,81 (s breit, IH, Trityl -NH-); 11,25
(s breit, IH, -N=C-OH oder -N-C- Triazin).
• I n HO
030049/0825
301$44
Man fügt 9 ecm destilliertes Wasser zu einer Lösung von 1, 3 g
2-Benzhydryloxycarbony1-3- ·/ [4-(N,N-dimethylcarbamoylmethyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl
?- 7-[2-mechoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoj-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0joct-2-en
(syn-Isomeres, E-Form) in 15 ecm 98 %iger Ameisensäure und erwärmt das Reaktionsgeinisch
45 Minuten arf 500C. Nach dem Filtrieren zur Entfernung von unlöslichem
Anteil konzentriert man unter verringertem Druck (10 TimHg; 1,33 kDa) bei 400C zur Trockne. Der Rückstand wird erneut
in 20 ecm Äthanol aufgenommen und triturier+·, und. man konzentriert
darauf unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 300C· Der Rückstand wird in 25 ecm Äthanol aufgenommen, abgesaugt
und anschlieHand nacheinander miL dreima-1 5 ecm Äthanol
und schließlich mit dreimal 10 ecm Äthyläther gewaschen und ae-
2-methoxyimino- " trocknet. Man erhält 0,62 g 7-[2-(2-Amino~4-thiazolyl>t-cicetarnido]-2rCarbcxy-3-"
j [4-(N,M-dimethylcarbamoylmethyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-5-yl]-2-thiovinyli
-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en (syn-Isomeres, E-Form).
—1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristiche Banden (cm )
3420, 3320, 3210,1780, 1720, 1690, 1660, 1530, 1040, 945
NMR-Protonenspektrum
(350 MHz, DMSO dg, f in ppm, J in Hz)
2,88 urd 3,08 (2s, 2 χ 3 H, -CON(CH3)2); 3,61 und 3,82 (2d,
J = 18, 2H, -SCH2-)? 3,85 (s, 3H, =NOCH3); 4,80 (s breit, 2H,
-CH2CON £ ); 5,21.(d, J = 4, lh, H in 6); 5,79 (dd, J = 4 und 9,
IH, H in 7); 6,75 (s IH, H Thiazol); 6,88 und 7,10 (2d, J= 16,
2H, -CH=CH-S-); 7,19 (s breit, 2H, -NH3); 9,60 (d, J ■= 9, IH,
-CONH-C7); 12.73 (s IH, -N=C-OH oder -NH-C- Triazin).
' I Il
Das Natriumsalz von 4-(N,N-Dimethylcarbamoylmethyl)-5,6-dioxo-4-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin
kann hergestellt werden nach der Methode von M. Pesscn und M. Antoine, Bull. Soc. Chim. Fr.
(1970) 1590 durch Einwirken von Äthyloxalat auf 4-(N1N-Diniethyl-
030049/0825
carbamoylmethyU-thiosemicarbazid in Methanol in Anwesenheit von
Natriummethylat.
Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm )
3200, 1696, 1640, 1580, 1530.
Bezugsbeispiel 18 ·
Man erwärmt während 1 h 20 Min. eine Lösung von 18,2 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimxno-2~(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, E-Form, 8,4 g 5,6-Dioxo-4-äthexycarbonyl-.methyl-3-thioxo-l, 2,4-perhydrotriazin
und 3,11 ecm Diisopropyläthylarnin in 182 ecm Dimethylformamid
bei 800C. Das Gemisch wird abgekühlt, mit 2000 ecm Äthyläcetat
verdünnt und mit dreimal 100 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung,
mit zweimal 100 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und unter verringertem Druck (20 mmHg: 2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird an einer Säule von
313 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06 - 0,2) (Säuiendurchmesser 4,9 cm, Höhe 31 cm) chromatographiert und mit 2000 ecm eines
Gemischs von Cyclohexan-Athyla^etat (20-80 VoI) und anschliessend
mit 2200 ocm Xthylacetat eluiert. wobei man Fraktionen von
100 ecm gewinnt. Man konzentriert die Fraktionen 10 b:.s 40 unter
verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockne und erhält so 6,15 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-[(5,6-dioxo-4~äthoxycarbonylmethyl-l^ySje-tetrahydro-l^^-tr.-'
azin-3-yl)-2-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, Ε-Form, in Form einr^r gelben Meringe.
0300A9/0825
Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3400, 1795, 1720, 1685, 1590, 1515, 1490, 1445, 1210, 1040,
935, 750, 700 . *'
NMR-Protonenspektrum
(350 MHz, CDCl3, f in ppm, J in Hz)
1,28 (t, J = 7, 3H, -CH2CH3); 3,32 und 4,50 (2d, J = 18, 2H,
-SCH2-Oj 4,02 (s, 3H, -OCH3); 4,23 (q, J = 7, 2H, -0-CH2CH3);
4,60 (s, 2H, 2 NCH2COO-); 4,63 (d, J = 4, IH, H in 6); 6,05
(dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,70 (s, IH, H des Thiazols);
6,76 (d, J = 16, IH, -CFi=CHS-);- 6,95 (s, IH, -COOCH / ); 11,54
(s, IH, =N-NHCO- oder =N-N=C-).
OH
Zu eir.<=;r auf -100C gekühlten Lösung von 6, g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-[(5,
6-dioxo-4-äthoxycarbonvlmsthy 1-1,4, 5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-2-(2-•tri
ty lamino-4-thiazolyl) -acetamido] -8-ox<a-5-oxid-5-thi a-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, Ε-Form, und 2,27 ecm
Dimethylacetamid in 60 ecm Methylenchlorid fügt man 1 ecm
Phosphortrichlorid und hält 1 h 20 Min. tei -100C. Das Gemisch
wird dann in 750 ecm Äthylacetat verdünnt, mit dreimal 100 ecm
einer gesättigten Natriumbicarbonatlösungs, mit zweimal 100 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und unter verringertem
Druck (2C mmHg; 2,7 icPa) zur Trockne verdampft. Der
Rückstand wird an einer Säule von 35 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06 - 0,2) (Säulendurchmesser 2,1 cm, Hohe 18 cm) chromatographiert
und mit 0,5 1 Äthylacetat eluiert, wobei man Fraktionen von 30 ecm gev/innt. Man konzentriert die Fraktionen 2 bis 7
unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne und erhält so 5,2 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-[(5,6-dioxo-4-äthoxycarbonylmethyl-l,4,5,6-tetrahydro-1.2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-Lhiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.-2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, E-3Orm, in Form einer gelben
Meringe.
030049/0825
Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm )
3400, 1780,1720, 1685, 1590, 1525, 1490, 1445, 1210, 1035, 940, 750, 700. ''
NMR-Protonenspektrum
(350 MHz, CDCl3, T in ppm, J in Hz)
1,28 (t, J = 7, 3H, -CH2CH3); 3,55 u:id 3,64 (2d, J = 18, 2H,
-SCH2-); 4,O^ (s, 3H, -OCH3); 4,26 (q, J = 7, 2H, -OCH-2CH3);
4,63 (s, 2H, ^N-CH-COO-); 5,09 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,94
(dd, J = 4 und 9, In, H in 7); 6,72 (s, IH, H des Thiazols);
6,75 (d, J = 16, IH, -CH=CHS-); 6,94 (s, IH, -COOCH/ ); 11,05
(s, IH., =N-NHCO- ouer =N-N=C-).
Oh-
Man erwärmt während 15 Minuten eine Lösung von 5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-[(
5, 6-dioxo-4äthc;cycarbonylmethyl-l,4, 5,6-tetrahydro-
1, 2, 4-triazin-3-yl)-2-thiovinyi]-7-[2-methoxyirnino-2-(2-tritylamino4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-thia-!-azabicyclo!^.
2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 100 ecm 98%iger
Ameisensäure und 30 ecm destilliertem Wasser bei 500C. Das Gemisch
wird abgekühlt, mit 70 ecm Wasser verdünnt, filtriert, und das Filtrat wird unter verringertem Druck (20 mmHg, 2,7 kPa)
zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird mit dreimal 50 ecm
Äthanol aufgenommen und jedesmal unter verringertem Druck (20 mmHg 2,7 kPa) zur Trockne konzentriert, und der erhaltene Feststoff
wird dann in 50 ccir. Äthanol unter Rückfluß suspendiert, abgekühlt,
filtriert, im Vakuum (20 mmHg; 2,7 kPa) getrocknet. Man erhält so 1,9 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-carboxy-3-C(5,6-dioxo-4-äthoxycarbonylmethy1-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, E-Form,in Form eines gelben Feststoffs.
—1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm )
3340, 3220, 3130, 1780, 1725, 1690, 1590, 1530, 1040, 945
030049/0825 ÖAD ORIGINAL
-ατγγ-
NMR-Prdtonenspektrum
(350 MHz, DMSO dg, <Γ in ppm, J in Hz)
1,22 (t, J = 7, 3H, CH3-CH2-); 3,60 und 3,85 (2d, J = 18, 2H,
-SCH2-); 3,85 -(s, 3H, -OCH3); 4,15 (q, J = 7, 2H, -OCH2-CH3);
4,66 (s, 2H, >N-CH2CO-); 5,18 (d, 'J = 4, IH, H in 6); 5,77
(dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,72 (s,* IH, H des Thiazols);
6,87 (d, J = 16, IH, -CH=CHS-); 7,08 (d, J = 16, IH, -CH =CHS-);
7,15 (s breit, 2H, -NH2); 9,58 (d, J = 9, IH, -CONH-); 12,80
(s, IH, =NNHCO- oder =N-N=C-).
OH
Das Sjö-Dioxo^-äthoxycarbonylmethyl-S-thioxo-l^^-perhydrotriazin
kann auf folgende Weise erhalten werden:
Zu einer Suspension von 24,4 g Äthylhydrazinioxalat in 185 ecm
wasserfreiem Äthanol fügt man während 5 Minuten bei 25 C eine Lösung von Äthylisothiocyanat in 185 ecm wasserfreiem Äthanol.
Die Mischung geht in Lösung und es bildet sich erneut eine weiße Ausfällung. Man beläßt 20 h unter Rühren unter Stickstoff
und fügt anschließend während 15 Minuten eine Lösung zu, die hergestellt wurde, ausgehend von 8,5 g Natrium in 185 ecm Äthanol
und hält das Gemisch 4 h unter Rückfluß. Die erhaltene braunrote Suspension wird unter verringertem Druck (20 mmHg;
2,7 kPa) konzentriert, und der Rückstand wird durch Zusatz von 100 ecm 4 η-Chlorwasserstoffsäure und 2000 ecm Äthylacetat gelöst.
Der unlösliche Anteil wird am Filter abfiltriert und die organische Phase wird mit viermal 250 ecm einer gesättigten
Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und unter verringertem Druck (20 mmHg, 2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Man erhält 43 g eines braunroten Gummis,
den man in 300 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung löst. Die erhaltene braune Lösung wird mit dreimal 100 ecm
Isopropylather gewaschen, und mit der notwendigen Menge an 1 n-Chlorwasserstoffsäure
auf den pH-Wert 1 gebracht und mit 500 ecm Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit zweimal
50 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über
0300A9/0825
Magnesiumsulfat getrocknet, in Anwesenheit von Entfärbungskohle
filtriert und unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) konzentriert. Man erhält so 9,5 g 5,6-Dioxo-4-äthoxycarbonylmethyl--3-thioxo-l,2,4~perhydrotriazin
in Form eines braunen Feststoffs.
Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3500-2800, 1740, 1700, 1645, 1380, 1235, 1200
NMR-Protonenspektrum
(80 MHz, DMSO dg, & in ppm, J in Ks)
1,38 (t, J = 7, 3H, -CH2CH3); 4,30 (q, J = 7, 2H, -CH2CH3);
5,03 (s, 2H, > N-CII2CO-); 12,50 (s, IH, -NHCO-).
Das Äthylisothiocyanacetat kann hergestellt werden nach D. Hoppe und R. Follmann, Chem. Ber. 109, 3047 (1976).
Bezugsbeispiel 19
Man rührt bei 6O0C unter Stickstoff während 3 h ein Gemisch von
5,02 g 2-Eenzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-S-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyD-
030049/0825
5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, 93 ecm
Dimethylformamid,· 1,5 g 4-(2,2-Dimethyl-4-dioxolanyl-4-methyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin
und 1,05 ecm N,N-Diisopropyläthylamin. Man verdünnt aas Gemisch mit 200 ecm Äthylacetat,
wäscht mit viermal 200 ecm Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 200C unter 20 mmHg (2,7
kPa.) zur Trockne. Man fixiert den Rückstand an 10 g Silicium-■üioxidgel
Merck (0,06 - 0,2) und bringt das Pulver auf eine . Säule von 100 g Siliciumdixodgel Merck (0,06 - 0,2) (Säulendurchmesser
2,5 cm, Höhe 40 cm) auf. Man eluiert mit 1,3 1 ,Äthylacetat, wobei man Fraktionen von 60 ecm gewinnt. Man konzentriert
die Fraktionen 6-20 bei 20^C unter 20 mmHg (2,7 kPa)
zur Trockne und gewinnt 2,48 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-J [4-(2,2-dimethy
l-:4-dioxolany lmethy 1) -5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetr ahydrol,2,4-triazih-3-yl)-2-thiovinylJ·
-7-[2-methoxyimino-2-(2-trityl- " amino-4-thiazolyl)-acetamido]-3-oxo-5 -oxid-S-thia-l-aza-bicyclo-[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, Ε-Form, in Form einer gelben Meringe.
NMR-Protonenspektrum
(350 MHz, CDCl3, <f in ppm, J in Hz)
1,32 und 1,43 (2s, 6H, -C(CH 3)2)j 3>34 und 4»05 <2d>
J = ^8J 2H>
-SCH2-); 3,74 (t, J = 6, 2H, -CH2O-); 3,84 (s, 3H, =NOCH3); 3,95
(t, J = 6, 2H, > N-CH2-); 4,38 (Quint., J = 6, IH, ^CH-O-);
4,65 (d, J = 4, IH, H in 6); 6,06 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7);
6,71 (s, IH, H des Thiazols); 6,84 (d, J = 16, IH, -CH=CHS-);
6,96 (S, IH, -COOCHd ) 5 H»60 (s, IH, =N-NHCO-).
Man behandelt bei -100C während 40 Minuten eine Lösung von 2,48 g
2-Benzhydryloxycarbonyl-3-/ [4-(2,2-dimethyl-4-dioxolanylmethyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-thicvinyli
7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-b-thia-l-asa-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, Ε-Form., in 22,9 ecm Methylenchlorid und 0,85 ecm Dimethylacetamid,
mit 0,4 ecm Phosphortrichlorid. Man gießt das Gemisch in
250 ecm Xthylacefcat, wäscht nacheinander mit 200 ecm einer ge-
n ^ η η Δ 9 / Q 8 2 B
sättigten Natriumbicarbonatlösung, zweimal 100 ecm Wasser und
100 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 200C unter 20 mmHg
(2,7 kPa) zur Trockne und nimmt den Rückstand in 20 ecm Methylenchlorid
auf, fügt 10 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06 - 0,2) zu und konzentriert bei 20 C unter 20 mmHg zur Trockne und bringt
das erhaltene Pulver auf eine Säule von 40 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06 - 0,2) (Säulendurchmesser 1,5 cm, Höhe 15 cm) auf.
Man eluiert mit 500 cc.i Methylenchlorid, wobei man Fraktionen
von 60 ecm gewinnt. Man vereint die Fraktionen 2 bis 7, konzentriert
bei 200C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne und gewinnt
1,4 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3- ) [4-(2,2-dimethyl-4-dioxolanylmethyl)-5,
6-dioxo-l,4, 5,6-tetrahydro-l, 2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl i -7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]-oct-2-en,
syn-Ispmeres, E-Form, in Form einer gelben Meringe.
Man erwärmt auf 500C während 30 Minuten ein Gemisch von 1,4 g
2-Benzhydryloxycarbonyl-3- j [4-(2,2-dimethyl-4-dioxolanylmethyD-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinylf
7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-C- oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form,
13 ecm Ameisen-säure und 6 ecm Wasser. Man kühlt auf 200C ab,
filtriert und konzentriert bei 300C unter 0,05 mmHg (0,007 kPa)
zur Trockne. Man nimmt den Rückstand in 100 ecm Äthanol auf, vertreibt das Lösungsmittel bei 200C unter 2Ü mmHg (2,7 kPa)
und wiederholt diesen Arbeitsgang zweimal. Man nimmt den gelben Feststoff in 100 ecm siedendem Äthanol auf, filtriert, konzentriert
das Filtrat auf 50 ecm bei 200C (20 mmHg; 2,7 kPa),
filtriert, wäscht den Feststoff mit 20 ecm Diäthyläther und trocknet. Man erhält 0,49 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-carboxy-3-
i [4-(2,3-dihydroxypropyl)-
5,6-dioxo-l,4,5,6-rtetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl>
-
8-oxo-5-thia-l-Eza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form.
Das NMR-Spektrum zeigt, daß dieses Produkt etwa 25 % Ameisensäure-
030049/0825
ester einer oder der"anderen Alkoholfunktion enthält.
InfrarotSpektrum'(KBr), charakteristische Banden (cm )
3650-2200, 1770, 1710, 1680, 1590, 1530, 1045, 945
NMR-Protonenspektrum
(350 MHz, DMSO dg + D2O, fin ppm, J in Hz)
Diol: ·
3,87 (s-, 3H, =NOCH3); 5,20 (ά, J = 4, IH, H in 6); 5,75 (d, J = 4,
H in 7); 6:74 (s, 2H , H des Thiazols); 6,95 und 7,10 (2d, J ==
16, 2H, -CH=CH-S-);
Ameisensäureester:
. 3,87 (ς,. 3H, ^NOCH3); 5,18 (d, J = 4,MH1 H in 6); 5,75 (d,
J β 4, IH, H in 7)} 6,74 (s, IH, H des Thiazols); 6,93 und 7,08
(2d, J = 16, 2H, -CH=CHS-); 8,22 (s, IK, HCOO-)'.
Das 4-( 2, 2-Dimet hyl-4-dioxolanylmef-hyl)-5,6-dioxo- 3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazin
kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Man stellt eine Lösung von 1,12 g Natrium in 50 ecm wasserfreiem
Methanol her, fügt unter Stickstoff und· unter Rühren bei 25°C 10 g 4-(2,2-Dimethyl-4-dioxolanylmethyl)-thiosemicarbazid
zu und anschließend tropfenweise während 10 Minuten 6,6 CCJT Diäthyloxalat und erwärmt 2 h unter Rückfluß. Man läßt
auf 200C abkühlen, verdünnt mit 1 1 Diäthyläther, filtriert und
gewinnt nach dem Trocknen 3,7 g eines weißen Feststoffs. Das Produkt wird in 200 ecm Methylenchlorid aufgenommen und in Anwesenheit
von 2 ecm 1 n—Chlorwasserstoffsäure gerührt. Man dekantiert,
wäscht nnt zweimal 50 ecm mit Natriumchlorid gesättigtem
Wasser, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert bei
200C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Man nimmt das verbleibende
Öl in 50 ecm Methylenchlorid auf, leitet dir Kristallisation durch Kratzen ein und beläßt 3 h bei 4°C. Nach
dem Filtrieren und Trocknen gewinnt man 1,5 g 4-(2,2-DimethyΙΟ
3 0 04 9 / 0 8 2 5
4-dioxolanylmethyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-l,2,4-tetrahydro-triazin
in der Form von weißen Kristallen.
Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm" ) 3600-3100, 1680, 1575, 1535, 1210, 1060
NMR-Protonenspektrum
(80 MHz, DMSy d6, ζ in ppm, J in Hz)
l;30 und 1,42 (2s, 6H, ; C(CK3J2); 3,95 (m, 2H, -CH2O-); 4,50
(m, 3H, -CHO- und -N-CH0-).
Das 4-(2,2-Dimethyl-4-dioxolanylmethyl)-thiosemicarbazid kann auf folgende Weise hergestellt werden.
Man srwärmt während 2 h 30 Min. ein Gemisch von 23,6 g Methyl-N-(2,2-dimethyl~4-dioxolanylmethyl)-dithiocarbamat
nach der US--S 4 064 242, 500 ecm absolutes Äthanol und 5,6g Hydrazinhydrat.
Man konzentriert bei 200C unter 20 uimHg (2,7 kPa) zur Trockne
und nimmt in 100 ecm Diäthyläther auf» Nach dem Filtrieren und Trocknen gewinnt man 15,2 g 4-(2,2-Dimethyl-4-dioxolanylmethyD-thiosemicarbazid
in Form eines cremefarbenen Feststoffs vom Fp 145°C.
Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm )
3340, 3200, 1630, 1555, 151Ü, 1380, 1370, 1240, 121t, 1060
NMR-ProtonenspektruTü
(80 MHz, CDCl3, Γ in ppm, J in Hz)
1,38 und 1,48 (2s, GH, ^C(CH3J2); 3,72 (dd, J * 5 und 6, 2H ,
-CH2N-); 3,90 (s, 2H, -NH3); 4,10 (dd, J = 6 und 7, 2H, -CH3O-);
4,38 (m, IH, } CHO-); 7,78 (t, J = 5, IH, -CH2NH-); 7,98 (s,
IH, -MH-N).
030049/0825
Bezugsbeispiel 20
Eine Lösung 0,58 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-"acetamido]-2-carboxy-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-azabicyclo
[4.2.0 ]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form und 0,31 g des Natriumsalzes von 5, 6-Dioxo-4-(2-hydi. oxyäthyl)-3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin
in 10 ecm N,N-Dimethy!formamid erwärmt man 4 h
30 Min. auf ir"O°C. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit
IbO ecm Äthyläther verdünnt. Die Ausfällung wird am Filter abgeschieden
und zweimal mit 25 ecm Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,6 g 7-[2-(2-Amino-4-thiarOlyl)-2-methoxy-
acetamido]-2-carboxy-S-J [-5,6-dioxo-4-(2-hydroxyäthyl)—1,4,5,·-
tetrahydro-l,2;4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl( -S-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0joct-2-en,
syn-Isomeres, Ε-Form, in roher Form, in Form eines beigen amorphen Pulvers.
(erhalten wie im Baispiel 27 beschrieben)
Rf = 0,42; Siliciumdioxidgel-Chromatographiepiatte; Eluiermittei:
Gemisch Äthylacetat-Essigs&ure-Wasser (60-20-20 (VoI)).
Das Produkt kann auf folgende Weise gereinigt werden: man löst erneut in 5C ecm einer verdünnten Natriumhydroxidlösung (pH = 8)
und bringt anschließend mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf
den pH-Wert 5. Nach dem Filtrieren eines geringen unlöslichen Anteils wi-rd die erhaltene Lösung an einer Säule von XAD-2-Harz
(Durchmesser 2,4 cm) chromatographier, wobei man nacheinander die Verunreinigungen eluiert mit 1 1 destilliertem Wasser und
anschließend das reine Produkt mit 1 1 des Gemischs Wasser-Äthanol
(95-5VoI). Nach dem Konzentrieren unter verringertem Druck (5 mmHg; 0,67 kPa) bei 300C und Trocknen erhält man 0,2 g
7~[2-(2-Amino-4-thiazolyl}-2«methoxyacetamido]-2-carboxy-3 f [5,6-dioxo-4-
(2-hydroxyäthyl) -1,4,5,6-1 e trahydro-1,2,4-tr iazifT-3-y 13 .2-thiovinyl
> -8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-
o
Isomeres, Ε-Form, in der Form von gelben hellen Kristallen.
Isomeres, Ε-Form, in der Form von gelben hellen Kristallen.
NMR-Protonenspektrum . " ·
(350 MHz, DMSO dg, S"in ppm, J in Hz)
- 030049/0825
- 2t9 -
3,60 (t, J i' 5, 2H, ^ N-CH2-OJ2OH)J 3,84 (s, 3H, =N0CH3>; 3,92
(t, J = 5, 2H, > N-CH2CH2OH); 5,10 (d, J = 4, IH, H in 6);
5,65 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,39 (d, 'j = 16, IH, -CH=CH-S-);
6,73 (s, IH, H in 5-Stellung des Thiazols); 7,17 (s breit,
2H, -NH2); 7,37 (d, J = 16, IH, -CH=CH-S-); 9,54 (d, J = 9, IH,
.-CONH-C7).
Man löst 0,13 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-
acetamido]-2-carboxy-3~j [-5}6-dioxo-4-(2-hydroxyäthyl)-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-2-tniovinyl[
-e-oxo-S-thia-i-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 21 ecm ein
Hundertstel n-Natriumbicarbonatlösung. Die Lösung wird bei -800C
geliert und lyophilisiert. Man erhät 0,145 g Natriumsalz von 7-[2-(2-Amino-l,3-^thiazol-4-yl-)-2-methoxyimino-acetamido]-2-carboxy-3
J [5,6-dioxo-4-(2-hydroxyäthyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,
2,4-*-riazin-3-yl]-2-thioviny! ζ -S-oxo-S-thia-l-aza-bicyclo-[4.2.0]oct—2-en,
syn-Isoräeres, Ε-Form, in Form eines weißen Lyophilisats.
Rf S= 0,28; Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte, Eluiermittel:
Gemisch Äthylacetat-Essigsäure-Wasser (60-20-20 VoI).
NMR-Protonenspektrum
(350 MHz, DMSO dg, Γ in ppm, J in Hz)
3,50 (AB 2H, -SCH2-); 3,60 (t, J = 6, 2H,
y NCH2CH2OH); 3,91 (t, J = 6, 2H, >
N-CH2CH2OH); 3,87 (s, 3H,
S=NOCH3); 5,07 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,60 (dd, J = 4 und 9, IH,
H in 7); 6,31 (d, J = 16, IH, -CH=CH-S-); 6,71 (s, IH, H in
5-Stellung des Thiazols); 7,17 (s breit, 2H, -NH2); 7,36 (d,
J s= 16, IH, -CH=CHS-); 9,54 (d, J = 9, IH, -CONH-).
Das 5,6-Dioxo-4-(2-hydroxyäthyl)-3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazin
kann hergestellt v/erden durch Anwendung der Methode, beschrieben von M. Pesson und M. Antoine, Bull. Soc. Chim. France 1590 (1970),
v/obei man auf folgende Weise arbeitet:
0300A9/0825
-220- 3Q19445
Zu einer Lösung von Natriummethylat, hergestellt aus 0,85 g
Natriu, in 37 ecm Methanol fügt man 5 g 4-(Hydroxyäthyl)-thiosemicatbazid
und 5,5 ecm Äthyloxalat und erwärmt das Gemisch 3 h unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird die Ausfällung durch
Filtrieren abgeschieden und zweimal mit 5 ecm Methanol gewaschen. Man erhält das r.ohe Natriumsalz, das anschließend in 25 ecm
destillierte.·" Wasser aufgenommen wird; die Lösung wird filtriert
und mit 1 n-Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 2 angesäuert.
Die Ausfällung wird durch Filtrieren abgeschieden, mit Wasser gewaschen und an det Luft getrocknet. Man erhält 2,4 g 5,6-Dioxo-4-(2-hydroxyäthyl)~3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin
(Fp = 2300C).
Das'Natriumsalz kann hergestellt werden durch Behandeln von
4,73 g 5,6-Dioxo-4-(2-hydroxyäthyl)-3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin
in wasserfreiem Methanol mit Natrium-2-äthylhexanout.'Man
erhält so 4,7 g des Natriumsalzes.
Infrafotspektrum (KBr), charakteristischeBanden (cm )
• 3420, 3200, 3070, 1655, 1575, 1560, 1395, 1205, 1080, 1045 835
Das 4-(2-Hydrö.xyäthyl)-thioxemicarbazid kann erhalten werde.:
nach der Methode von Y. Kazakov und I. Y. Potovokii, Doklady, Acad. Nauk. SSSR, 134, 824 (1960).
Das 7-[2-(2-Aminct4-tlTi_azolyl^-2-.':.ethoxyiminoacetamido]-2r-carboxy-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, Ε-Form, kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Man erwärmt auf 500C während 30 Minuten eine Lösung von 5,93 g
2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-OXO-3-(2-tosyloxyvinyl)-5~thia-l-asabicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, Ε-Form, in einem Gemisch von 80 ecm reiner Ameisensäure und 25 ecm Wasser. Das auf 200C
gekühlte Gemisch wird filtriert und bei 300C unter 20 mmHg
(2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Man nimmt den Rückstand er-
030049/0825
neut in 150 ecm Aceton auf, konzentriert bei 20°C unter 20 mmHg
(2,7 kPa) zur Trockne, wiederholt den Arbeitsgang zweimal, trituriert den Rückstand in 50 ecm Äther und filtriert. Man gewinnt
3,4 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-2-carboxy-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, Ε-Form, in Form eines gelben Pulvers.
Bezugsbeispiel 21
Man rührt bei 600C während 3 h unter Stickstoff ein Gemisch
von 10,04 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, E-Form, 200 ecm Dimethylformamid, 2,76 g 4-(2-Acetamido-äthyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-l,
2,4-perhydrotriazin und 2,'x ecm Diisopropyläthylair.in. Das gekühlte Gemisch wird anschließend mit 800 ecm
Äthylacetat verdünnt, die organische Phase wird mit 1,2 1 Wasser
(erhalten wie im Beispiel 22 beschrieben)
030049/0825
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter
verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 200C zur Trockne konzentriort.
Man trituriert den Rückstand in 150 ecm Äther, isoliert
das unlösliche Produkt am Filter und erhält nach dem
Trocknen 9,5 g 3-/ [4-(2-Acetamidoäthyi)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl
( -2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]
-8-oxo-S-oxid-5-thia—1-aza-bicyclo [4.2.0]oct-2-en, syr. Isomeres,
Ε-Form, ii. Form eines hellen braunen Feststoffs.
—Ί Infrarotspektrum (CHBr3), charakteristische Banden (cm )
3370, 1795, 1710, 1680, 1520, 1495, 1445, 750, .735
NMR-Protonenspektrum
(350 MHz, DMSO dg, «Γ in ppm, J in Hz)
1,75 (s, 3H,-COCH3); 3,65 und 3,90 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-);
3,86 (s, 3H, -OCH3); 3,88 (t, 2H, ^NCH2-); 5,26 (d, J = 4, IH,
H in- 6); 5,78 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,73 (s, IH, H des
Thiazols); 6,92 (d, J = 16, IH, -CH=CHS-); 6,95 (s, IH, -COOCH-);
7,0 (d, J = 16, IH, =CHS-); 7,78 (t, J = 6, -NHCOCH3); 8,81 (s, IH,
5J3); 9,60 (d, J = 9, IH, -CONH-); 12,60 (s, IH,
=N-NHCO- oder =N-N=C-).
OH
Zu ein«r auf -100C gekühlten Lösung von 9,03 g 3-i [4-(2-Acetamidoäthyl)-5,6-dioxo-l,4,
5,6-*-atrahydro-l, 2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl
ζ -2-benzhydryloxycarbonyl-7-[-2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido
]-8-oxo-5-oxid-5-th j.a-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, Ε-Form, in 85 ecm Methylenchlorid,
fügt man 3,4 ecm Dimethylacetamid und anschließend 1,49 ecm PhosphortriChlorid. Man rührt 2 h bei -100C, verdünnt
mit 500 ecm Methylenchlorid, wäscht mit 250 ecm einer halbgesättigten
Natriumbicarbonatlösung und 250 ecm einer gesättigten
Natriumchloridlösuny, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert
zur Trockne unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 20°C. Man löst den erhaltenen kastanienfarbenen Feststoff
030049/0825
in einem Gemisch von Äthylacetat-Methylenchlorid-Methanol (120-120-80 ecm) und chromatographiert die Lösung an einer Säule
von Siliciumdioxidgel Merck (0,04 - 0,06) (Säulendurchmesser 4 cm). Man eluiert mit 1,5 1 eines Gemischs von Äthylacetat-Methanol
(95-5 VoI) unter einem Druck von 40 kPa, wobei man Fraktionen von 125 ecm gewinnt. Die Fraktionen 6-8 werden
unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 200C zur Trockne
konzentriert. Man gewinnt 3,33 g 3-j [4-(2-Acetamidoäthyl)- η
5,6-dioxo-l,4, 5,6-tetrahydro-l,2,4-t*-j.azin-3-y.l]-2-thiovinyl i 2~benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-
thiazolyl)-acetamidο]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, Ε-Form, in Form eines beigen Feststoffs.
—1 Infrarotspektrum (CHBr-), charakteristische Banden (cm )
3380, 1785, 1710, 1680, 1520, 1495, 1445, 755, 740
NMR-Protonenspektrum
(350 MHz, DMSO dg, Γ in ppm, J in Hz)
1,75 (s, 3H, -COCH3); 3,32 (mt, 2H, -CH2NHCO-); 3,62 und 4,30
(2d, J = 18, 2Hj-SCH2-); 3,86 (t, 2H, ^NCH2-); 3,86 (s, 3H,
-OCH3); 5,05 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,85 (dd, J = 4 und 9, IH,
H in 7); 6,30 (s, IH, H des Thiazols); 6,96 (d, J = 16, IH,
-C^=CHS-); 6,97 (s, IH, -COOCH^); 7,12 (d, J = 16, IH, =CHS-);
7,98 (t, J = 6, IH, -NH_C0CH3); 8,75 (s, IH, -NHC(CgH5),); 9,04
(d, J = 9," IH, -CONH-); 12,60 (s, IH, =N-NHCO- oder =N--N=C-).
Oh
3-i [4-(2-
Man löst 3,15 g 3-j [4-(2-Acetamidoäthyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-
tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylJ-2-thiovinylζ -2-benzhydryloxycarbony1-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Iscmeres, Ε-Form in 80 ecm Ameisensäure, fügt 30 ecm V/asser zu und erwärmt
unter Rühren während 30 Minuten bei 6O0C. Das gekühlte Gemisch
wird filtriert und unter verringertem Druck (0,05 mmHg, 0,007 kPa)
bei 50 C zur Trockne konzentriert. Man nimmt den Rückstand mit 250 ecm Äthanol auf, konzentriert unter verringertem Druck
0300A9/0825
3013445
(20 mmHg; 2,7 kPa) bei 3O°C zur Trockne, wiederholt diesen Arbeitsgang
und nimmt dann den Feststoff mit 40 ecm Äthanol auf, wobei man bei 400C rührt. Nachdem Abkühlen, Filtrieren und
Trocknen erhält man 1,56 g 3- ) [4-(2-Acetamidoäthyl)-5;6-dioxol,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-.2-thiovinyli
-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-carboxy-8-oxo- 5~thia-"l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form in
Form eines gelben Pulvers.
Infrarotspektrum (K5r), charakteristische Senden (cm )
3500, 2500, 1775, 1710, 1685 bis 1630, 1540, 1045, 95.0
NMR-Protonenspektrum
(350 MHz, DMSO dg, ί in ppm, J in Hz)
1,90 (e, 3H, -CH3); 3,48 (m, 2H, -CH2NH-); 3,62 und 3,73 (2d,
J = 18; 2H, -SCH2-); 4,0 (s, 3H, -OCH3); 5,15 (d, J = 4, IH,
H In 6); 5,82 (dd, J = 4,und 9, IH, H in 7); 6,78 (s, IH, H des
Thiazols); 6,86 (d, J = 16, IH, -CH=CHS-); 7,31 (d, J = 16, IH,
«CHS-); 7,73 (s, 3H, -NH3 +); 9,50 (o, J = 9, IH, -CONH-); 12,54[
(s breit, IH, -CONHN= oder -C=N-N=).
OH
Man löst 0,128 g des vorstehenden Produkts in 2 ecm einer 0,1 m-Lösung
von Natrxumbicarbonat, filtriert und lyophilisiert die Lösung. Man gewinnt 0,127 g des Natriumsalzes von 3-J [4-(2-Ar.etamidoäthyl)-5,
6-dioxo-l,4, 5, 6-tetrahydro-l, 2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl
c -7-[2-(2-amino-4-thiazoly.l)-2-methoxyiminoacetamido]-2—carboxy-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, E-Form.
Man erhält 3,61 g 4-(Acetamidoäthyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin
Fp inst. Kofier > 2600C
Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Binden (cm~^)
3365, 3050, 2000,1710, 1630, 1600-1580, 1545, 1350, 1330, • 1200
0300A9/0825
Infrarotprotonenspektrum (80 MHz, DMSO dg, Tin ppm, J in Hz)
1,7 (s, 3H, -CH3); 3-3,7 (mt, -CH2NHCO- und'H3O); 4,3 (t, 2H,
^N CH2-); 7,85 (t, IH, -NHCO-); 12,5 (m, 2H, -NH- des
ausgehend von 4,41 g 4-(2-Acetamidoäthyl)-thiosemicarbazid und
3,4 ecm Äthyloxalat in Anwesenheit von Natriummcthylat durch Anwendung
der Methode, beschrieben von M. Pes'son und M. Antoine,
Bull. Soc. Chim. France 1590 (1970).
Das Ausgangs-thaosemicarbazid kann durch Arbeiten auf folgende
V/eise erhalten werden:
Man erhält während 2 h eine Lösung von 57,7 g Methyl-N-(2-acetamidoäthyl)-di-f-.hiocarbamat
und 14,6 ecm Hydrazinhydrat in 300 ecm
absolutem Äthanol unter Rückfluß. Man kühlt das Gemisch auf 4°C, filtriert und trocknet das unlösliche Material bei 300C unter
0,05 mmHg (0,007 kPa). Man erhält 39,5 g 4-(2-AcetamidoäthyD-thiosemicarbazid
in der Form von weißen Kristallen (Fp. inst. [Kofier] = 171°C).
Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3280, 3180, 1650, 1560 - 1535, 1350, 1280.
0300A9/0825
Bezugsbeispiel 22
Man rührt bei 600C unter Stickstoff während 2 h 30 Min. ein Gemisch
von 6,02 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-:nethoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isoperes, E-Form, 60 ecm Dimethylformamid, 2,27 g 2-Acetamidomethyl-5-mercapto-l,3,4-thiadiazol
und 1,15 ecm Diisopropyläthylamin. Man
verdünnt das abgekühlte Gemisch-mit 250 ecm Äthylacetat, wäscht
mit 150 ecm V/asser, 100 ecm 0,1 η-Chlorwasserstoff säure, 100 ecm
einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung unc zweimal 100 ecm
Wasser, trocknet üb-°r Natriumsulfat,. filtriert und konzentriert beo 200C unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockne.
Der Rückstand, fixiert an 20 g Siliciumdioxidgsl Merck (0,05 -
(erhalten wie im Beispiel 22 beschrieben)
030049/0825 ORiGlNAL INSPECTED
0,2) wird auf einer Säule von 70 g Siliciumdioxidgel (0,05 - 0,2)
(Durchmesser der Säule 2,5 cm) aufgebracht. Man eluierfc mit 2,5 Äthylacetat, wobei man Fraktionen von 100 ecm gewinnt. Man verdampft
die Fraktionen 9-23 bei 200C unter verringertem D^uck
(20 mmHg) zur Trockne und gewinnt 3 g 3-[(2-Acetamidomethyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl]-2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, E-rorm, in Form einer braunen Meringe.
Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm )
3400, 1795, 1720, 1670, 1525, 1495, 1450, 1370, 1040, 940, 750, 700 .
NMR-ProtonenSpektrum (350 MHs, CDCl3, /in ppm, J in Hz)
1,97 (s, 3H, -COCH3); 3,30 und 4,15 CM, J = 18, 2H, -SCH2-);
4,08 (s, 3H, -OCH3); 4,64 (d, J = 4, IH, H in 6); 4,72 (AB, 2H,
-CH2NHCO-); 6,14 (dd, J = 4 und9, IH, H in 7); 6,72 (s, IH, H
des Thiazols); 6,97 (s, IH, -COOCH-).
Zu einer auf -100C gekühlten Lösung von 3 g 3-[(2-Acetamidomethyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl]-2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2~(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido
]■ 8-oxo-5-oxid-5-thia--l-aza-bicyclo[4. 2.0]oct-2-en, syn-Isomeres,
Ε-Form, in 29 ecm Methylenchlorid fügt man l,lccm Dimethylacetamid
und 0,519 ecm Phosphortrichlorid und rührt anschließend 1 h bei -100C. Man gießt das Gemisch in 250 ecm Äthylacetat,
wäscht mit 250 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und zweimal 100 ecm Wasser, trocknet.über Natriumsulfat, filtriert
und konzentriert bei 200C unter verringertem Druck (20 mmHg) zur Trockne. Man löst den Rückstand in 10 ecm Methylenchlorid
und chromatographiert die Lösung an einer Säule von Siliciumdioxidgel Merck (0,04 - 0,06) (Säulendurchmesser 4 cm).
Man eluiert mit 2,5 1 eines Gemischs vor. Äthylacetat-Cyclohexan
030049/0825 '
3013445
(80-20 VoI) unter einem Druck von 40 kPa, wobei man Fraktionen
von 100 ecm gewinnt. Man verdampft zur Trockne bei 200C unter
verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) die Fraktionen 11 - 21 und gewinnt 2,1 g 3-[(2-Acetamido-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl]-2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn—Isomeres, E—Form, in Form einer gelben Meringe.
Infrarotspektrum (KEr), charakteristische Banden (cm ) 3400, 3280, 1785, 1720, 1670, 1530, 1495, 1370, 1040, 945
755, 700
NMR-Protonenspektrum
(350 MHz, CDCl3, <Tin ppm, J in Hz)
2,0 (s, 3H, -COCH3); 3,58 und 3,68 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-);
4,08 (*, 3H, -OCH3); 4,75 (d, J = 5, 2H, -CH2NHCO-); 5,10 (d,
J = 4, IH, H in 6); 5,97 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,55
(t, J = 5, IH, -NHCO-); 6,76 (s, IH, H des Thiazols); 7,0 (s,
IH, -COOCH O > 7,05 (s, IH, -NH-C(C6H5)3)j 7,18 (d, J = 16,
IH, -CH=CHS-).
Man löst 2,1 g 3-[(2-Acetamidomethyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl]-2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo-C4.2.0joct-2-en,
syn—Isomeres, Ε-Form, in 21 ecm Ameisensäure,
fügt 12 ecm V/asser zu und erwärmt 30 Minuten auf 500C. Das auf
etwa 200C gekühlte Gemisch wird anschließend filtriert und bei
500C unter verringertem Druck (0,05 mmHg;, 0,007 kPa) zur
Trockne konzentriert, der Rückstand wird in 50 ecm Äthanol aufgenommen
und das Lösungsmittel wird bei 200C unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) vertrieben; man wiederholt diese Arbeitsweise
zweimal und nimmt dann den Rückstand in 50 ecm Äthanol unter Rückfluß auf. Man filtriert in der Wärme, um einen geringen
Anteil an unlöslichem Material abzutrennen, konzentriert auf 20 ecm unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 200C und
filtriert. Nach dem Trocknen erhält man 0,75 g 3—[(2—Acetamido—
030049/0825
methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]
-^-carboxy-e-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, Ε-Form, in Form eines cremefarbenen Pulvers.
Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm )
3320, 1770, 1660, 1540, 1380, 1040
NMR-Protonenspektrum
(350 MHz, DMSO dg, «F in ppm, J in Hz)
1,90 (s 3H, -COCH,.); 3,68 und 3,92 (2d, J = 18, 2H, -S-CH9-);
3,87 (s, 3H, -OCH3); 4,22 (d, J = 4, IH, H in 6); 4,60 (AB Grenze
2H, -CH2NHCO-); 5,82 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,75 (s, IH,
-OCH3); 7,15 (d, J = 16, IH, -CH=CHS-); 7,20 (s, 3H, -NH3 +);
7,25 (d, J = 16, IH, =CHS-); 9,63 (d, J = 9, IH, -CONH-).
Das 2-Acetamidomethyl-5-mercapto-1,3/4-thiadiazol kann hergestellt
werden nach der Methode der JA-Patentanmeldung 76 808
030049/0825
Bezugsbeispiel 23
Man rührt bei 500C unter Stickstoff während 24 h ein Gemisch
von 10 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimIno-2-(2-tritylamino—4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyi)-5-thia—l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, E-Form, 200 ecm Dimethylformamid und 5,75 g des Natriur.calzes von
l-(2,2-Dimethoxyäthyi)-5-mercaptotetrazol. Man verdünne mit
200 ecm Äthylacetat und 200 ecm Wasser, dekantiert, wäscht mit
Wasser
dreimal 200 ccmvund 100 ecm V/asser, das mit Natriumchlorid gesättigt
ist, fx'.triert und konzentriert unter 20 mmHg (2,7 kPa)
bei 200C zur Trockne. Man chromatographiert den Rückstand an
einer Säule von Siliciumdioxidgel Merck (0,04 - 0,6; Säulendurchmesser
6 cm, Höhe 30 cm). Man eluiert mit 3,8 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (50-50 VoI) und 4,6 1 eines
Gemischs von 25-75, wobei man Fraktionen von 120 ecm gewinnt.
Man konzentreirt die Fraktionen 40 - 69 unter 20 mmHg (2,7 kPa)
bei 200C zur Trockne und gwinnt 3,4 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-
030049/0825
g. ·
3- /[l-(2-2-dimethoxyäthyl)-5-tetrazolyl]-2-thiovinyll -7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, E-Form, in Form einer braunen Meringe, die als solche in den folgenden
Arbeitsqängen verv/endet wird.
Man behandelt bei -8°C während 30 Minuten unter Rühren eine Lösung von 3,37 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3- / [l-(2,2-dimethoxyäthyl)-5-tetrazolyl]-2-thiovinylν
-7-[2-methox>:i.mino-2-(2-tritylamino-4-th5.azo
IyD -acetamido ] -S-oxo-ö-oxid-S-thia—1-aza-bicyclo-[4.2.0!oct-2-en,
syn-lEomeres, Ε-Form, in 25 ecm Methylenchlorid
und l,3lccm Dimethylacetamid mit 0,58 ecm Phosphortrichlorid.
Man verdünnt mi Ji 75 ecm Methylerichlorid, wäscht mit zv;eimal
50 ecm einer halbgesättigten Natriumbicarbonatlösung und zweimal
50 ecm Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter 20 mmHg (2,7 kPa) bei 200C zur Trockne. Man
Chromatograph ^.ert den Rückstand an einer Säule von Siliciumdioxidgel
Merck (0,04 - 0,06) (Säulendurchmesser 4 cm, Höhe 20 cm). Man eluiert mit 1,8 1'eines Cyclohexan-Äthylacetatgemischs
(50-50 VoI), wobei man Fraktionen von 60 ecm gewinnt,
unter einem Druck von 40 kPa). Man verdampft die Fraktionen 16 24 zur Trockne und gewinnt 1,1 g 2-Esnzhydryloxycarbonyl-3-/ [1-(2-2-dimethoxyäthyl)-5-tatrazolyl]-2-thiovinyl
\ -7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-thia-laza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, Ε-Form, in Form einer cremefarbenen Meringe.
Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm )
3400, 1790, 1725, 1690, 1520, 1500, 1450, 1210, 1050, 1040, 945, 755, 705
NMR-ProtonenSpektrum
(350 MHz, DMSO dg, ,Tin ppm, J in Hz)
3,31 (s, 6H, )C(OCH3)2); 3,65 und 3,Si (2d, J = 18, 2H,
-SCH2-); 3,83 (s, 3H, =NOCH3); 4,48 (d, J = 6, 2H, >NCH2CH^);
4,70 (t, ,) = 6, _>NCH2CH<); 5,23 (d, J = 4, Hg); 5,78 (dd, J "
= 4 und 9, H7); 6,74 (s, H des Thiazols); 6,96 (s, -COOCH^^ );
030049/0825 ■ "~
7,02 und 7,08 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-)'; 8,79 ('s, -NH-);
9.60 (d, J = 9, -NHCO-).
Man erwärmt während 30 Minuten auf 500C eine Lösung von 1,06 g
2-Benzhydryloxycarbonyl-3-J [l-(2,2-dimethoxyäthyl)-5-tetrazolyl]·
2-thiovinyl >-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyD-acetamido]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, Ε-Form, in 42 ecm Ameisensäure. Man konzentriert
unter 0,05 mniHg (0,007 kPa) bei 300C zur Trockne, nimmt in
100 ecm Aceton auf, konzentriert erneut unter 20 mmHg (2,7 kPa)
bei 200C zur Trockne und v/iederholt diesen Arbeitsgang viermal.
Der gelbe Feststoff wird unter Rückfluß in 30 ecm Aceton behandelt,
man läßt abkühlen und filtriert. Nach dem Tocknen gewinnt man 0,43'g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-carboxy-3-
) [l-(2,2-dimethoxyäthyl)-5-tetrazolyl]- 2-thiovinyl>
-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres,
Ε-Form, in Form eines gelben Pulvers»
—1 Infrarotspektrum (KBr)f charakteristische Banden (cm )
3350, 1780, 1680, 1655, 1620, 1530, 1120, 1040, 940
NMR-Protonenspektrum
(350 MHz, CF3CO9D, Χ in ppm, J in Hz)
3.61 (s, 6H, ^C(OCH3)2); 3,92 (s breit, 2H, -SCH2-); 4,31 (s,
3H, BNOCH3") 4,73 (d; J = 6, 2K, ^ NCH3-); 5,0 (t, J = 6, IH,
-CH2-CH ( ); 5,38 (d, J = 4, H^); 6,05 (dd, J = 4 und Q, H7);
7,16 und 7,88 (2d, J = 16, -CH=CH-); 7,50 (s, H des Thiazols).
Das Natriumsalz des l-(2,2-Dimethoxyäthyl)-5-mercapto-tetrazols kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Man erv/ärmt unter Rückfluß eine Lösung von 65 g Natriumaz id in
1680 ecm 95 %igen Äthanol. Man fügt tropfenweise unter Rühren
während 1 h 30 Min. eine Lösung von 147,2g 2,2-Dimethoxyäthylisothiocyanat
in 320 ecm 95 %igem Äthanol au und erwärmt 12 h unter Rückfluß. Man konzentriert bei 400C unter 20 mmHg (2,7
kPa) zur Trockne, nimrnb den Rückstand in 600 ecm Aceton auf,
030049/0825
filtriert und fügt 1 1 Diäthyläther zu. Man leitet die Kristallisation
ein und fügt erneut 2,5 1 Diäthyläther zu. Man läßt bei 200C 24 h stehen und filtriert Nach dem Trocknen gewinnt man
208,2 g des Natriumsalzes von l-(2,2-Dimethoxyäthyl)-5-mercaptotetrazol
als Hydrat.
Infrarot Spektrum (KBr), charakteristische Banden (cm )
3480, 3220, 2840, 1660, 1400, 1290, 1115, 1070, 1025, 790
Bezugsbeispiel 24 · . ■
Man erwärmt auf 600C während 4 h ein Gemisch von 0,4 g 2—Benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyimino-acetaiaido]-5-thial-aza~bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-I-iomeres, E-Form, 5 ecm
Dimethylformamid, 0,1 g 5-Mercapto-l-methyltetrazol und 0,15 ecm
Ν,Ν-Diisopropyläthylamin. Man nimmt in 50 ecm Äthylacetat auf,
wäscht mit 50 ecm Wasser, 50 ecm 0,1 η-Chlorwasserstoffsäure,
50 ecm einer halbgesättigten Natriumbicarbonatl^sung und 50 ecm
einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter 20 mmHg (2,7
kPa) bei 300C zur Trockne. Der Rückstand v/ird an einer Säule
vcn 50 g Siliciumdioxidgel (0;06 - 0,02) (Säulendurch.\;esser
1,5 cm,ν Höhe 15 cm) chromatographiert. Man eluiert mit 2,5 1
eines Gemischs von Methylenchlorid-Äthylacetat (90-10 VoI).
unter einem Druck vcn 40 kPa, wobei man Fraktionen von 25 ecm
gev/innt. Die Fraktionen 18 - 42 werden unter 20 mmHg (2,7 kPa) bei 20 C zur Trockne konzentriert. Man gewinnt so 0,15 g
2~Benzhydryloxycarbonyl-3-[(l-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-oxid-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyiminoacetamido]-5-thia-l--2sa-bicyclo-[4.2.0Joct-2-cn,
syn-Isomeres, Ε-Form, dessen Charakteristika im folgenden angegeben sind:
030049/0825
Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm )
. 3340, 2940, 2860, 1800, 1730, 1690, 1640, 1575, 1525, 1500, 1450, 1215, 1045, 1005, 950, 765, 760
NMR-Protonenspektrum
(350 MHz, CDCl3), Sin ppm, J in Hz)
3,31 und 4,03 (2d, J= 18, 2H, -SCH2-); 3,92 (s, 3H, -CH3);
4,26 (dd, J - 2 und 6, IH, {tc-C** 4f ^ ^' J = 2 Und 14>
H -U
iHf_O^CeC^H ); 4,67 (d, J = 4, IH, H in 6); 6,18 (dd, J = 4
und 9, IH, H" in 7); 6,78 (s, 3H, H des Thiazols); 6,95 (s, IH,
-COOChO; 7,0 (d, J β 15, IH, -CH=CHS-); 7,05 (dd, J » 4 und
6, IH,. -OCH=); 7,10 (s, IH ν CNH-); 7,58 (d, J = 15, IH,
-CH=CHS-).
Man behandelt bei -100C während 20 Minuten eine Lösung von 3 g
2-Benzh^dryloxycarbonyl-3-[(l-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-oxid-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyimino—
acetamido]-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres,
Ε-Form, in 31,7 ecm Methylenchlorid und 1,22 ecm Dimethylacetamid
mit 0,554 ecm Phosphortrichlorid. Man gießt das Gemisch in
25 ecm Äthylacetat ein, wäscht mit 250 ecm einer gesättigten
Natriumbicarbonatlosung, 250 ecm Wasser und 250 ecm einer gesättigten
Natriumbicarbonatlosung, trocknet über Natriumsulfat,
filtriert und konzentriert unter 20 mmHg (2,7 kPa) bei 200C zur
Trockne. Man fixiert das Produkt an 10 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06 - 0,2) und chromatographiert an einer Säule von 30 g
Siliciumdioxidgel Merck (0,06 - 0,2) (Säulendurchmesser 1,5 cm). Man eluiert mit 250 ecm eines Cyclohexan-Athylacetatgemischs
(80-20 VoI), 250 ecm eines 70-30 (Vol)-Gemischs und 250 ecm
eines 60-40(Vol)-Gemischs und gewinnt Fraktionen von 60 ecm.
Man konzentriert die Fraktionen 5-10 unter 20 mmHg (2,7 kPa) bei 200C zur Trockne und gewinnt 1,92 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-[(l-methyl-5-tetrasolyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-viriyloxyiminoacetamido]-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2~en,
syn-Isomeres, Ε-Form, in Form einer
0300A9/0825
cremefarbenen Meringe.
Rf β 0,58 [Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte, Eluiermittel:
Cyclohexan-Äthylacetat (50-50 VoI)]
Man rührt bei 500C während 15 Minuten ein Gemisch von 1,92 g
2-Benzhydryloxycarbonyl-3-[(l-methyl-5-tetrazolyl)--2-thiovinyl]-8-oxo-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyimino-acetrimidoJ-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-eri,
syn-Isomeres, E-Form, 15 ecm Ameisensäure und 7 ecm Wasser. Man filtriert und konzentriert
bei 0,05 mmHg (0,007 kPa) bei 300C zur Trockne. Man nimmt
das verbleibende Öl in 100 ecm Äthanol auf, vertreibt das Lösungsmittel unter 20 mmHg, 2,7 kPa, bei 200C und wiederholt
diesen Arbeitsgang ein zweites Mal. Man nimmt in 1OQ ecm Äthanol
auf, erwärmt unter Rühren unter Rückfluß, läßt abkühlen und filtriert. Nach dem Trocknen gewinnt man 0,72 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyimino-acetamido]-2-carboxy~3-[(l-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, Ε-Form, in Form eines gelben Pulvers.
Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3340, 1770, 1680, 1620, 1530 und 1380.
NMR-Protonenspektrum
(350 MHz, DMSO d&, S in ppm, J in Hz)
3,64 und 3,89 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,0 (s, 3H, -CH3); 4,22
H H
(dd, J = 2 und 6, IH, C=C ^- ); 4,65 (dd, J = 2 und 14, IH,
(dd, J = 2 und 6, IH, C=C ^- ); 4,65 (dd, J = 2 und 14, IH,
H / -0^ X
VC=C ); 5,22 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,82 (dd, J = 4 und 9,
-θ' Η
IH, H in 7); 6,75 (s, IH, H des Thiazols); 6,95 (d, J = 16, IH,
-CH=CHS-); 6,96 (dd, J = 6 und 14, IH, -OCH=CH2); 7,13 .(d, J =
16, IH, =CHS-)j 9,83 (d, J = 9, IH, -CONH-).
030049/0825
Bezugsbeispiel 25
Man rührt 1 h bei 600C und unter Stickstoff ein Gemisch von
1,16 g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
E-Form, 35 ecm Dimethylformamid, ^67 g 5-[2-Methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetylthio]-2-methyl-l,3,4-thiadiaz^l,
syn-Isomeres, und 0,35 ecm i\',N-Diisopropylamin. !lan verdünnt das[
Gemisch mit 140 ecm Äthylacetat, wäscht die Lösung mit dreimal 70 ecm Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert
bei 200C unter 20 mmHg (2,7 kPa) sur Trockne. Man
nimmt den Rückstand in 25 ecm Methylenchlorid auf, fügt 5 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06 - 0,2 mm) zu,konzentriert bei
200C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne und bringt das Pulver
auf eine Säule von 35 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06 - 0,2) (Säulendurchmesser 2 cm) auf. Man eluiert nacheinander mit
100 ccir, eines Cyclohexan-Äthylacetat-Gemischs (80-20 VoI),
250 ecm eines 60-40-Gemischs (VoI), 500 ecm eines 40-60-Gemisch:
(erhalten wie im Beispiel 19 beschrieben)
030049/0825
(VoI), 500 ecm,eines 20-80-Gemischs (VoI) und 500 ccmreinem
Äthylacetat, v/obei man Fraktionen von 60 ecm gewinnt. Man konzentriert
bei 200C unter 20 mmHg (2,7 kPa) die Fraktionen 17 26 zur Trockne und gewinnt 0,56 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4~thiazolyl)-acetamido]-3-[2-(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-vinyl]-S-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo-[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form einer rosefarbenen Meringe.
Infrarotspoktrum (CHBr3), charakteristische 3anden (cm )
3380, 1800, 1725, 1680, 1515, 1490, 1445, 1045, 935, 750
NMR-ProtonenSpektrum
(350 MHz1-CDCL3, /in ppm, J in Hz)
2,72 (s-, 3H,-CH3); 3,28 und 4,08 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-);
4,07 (s, 3H, -OCH3)-; 4,60 (d, J = 4, IH, H in 6); 6,16 (dd, J =
4 und 9, IH, H in 7); 6,71 (s, IH, H des Thiazols); 6,95 (s, IH,
-C00CH-); 7,07 (s, IH, -NH-C(C6H5J3); 7,23 und 7,33 (2d, J = 16,
-CH=CH-).
Zu einer Lösung von 5,11 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-3-[(2-methyll,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, Ε-Form, und 2,1 ecm Dimethyl acetamid in 50 ecm Methylenchlorid fügt man bei -80C und
unter Rühren 0,93 ecm Phosphortrichlorid. Man rührt 1 h bei
-8 C und verdünnt das Gemisch mit 1 1 Äthylacetat, wäscht mit zweimal 250 ecm einer halbgesättigten Natriumbicarbonatlosung
und zweimal 250 ecm einer halbgesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert bei 200C unter
20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Da in 50 ecm eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (40-SO VoI) gelöste Produkt wird an
einer Säule von 150 g Siliciumdioxidgel Merck (0,04 - 0,06) (Säulendurchmcsser 5 cm) chromatoqraphieri. Man eluiert mit 3 1
des vorstehenden Gemischs unter einem Druck von 4 kPa, wobei man Fraktionen von 125 ecm gewinnt. Die Fraktionen 10 - 20 werden
0300A9/0825 BAD ORIGINAL
bei 2O°-C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Man
gewinnt 2,69 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino—4-thiazolyl
)-acetatnido]-3-C( 2-methyl-l, 3,4-thiadiazol-5_yl)_2-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-l-aza~bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form· einer gelben Meringe.
Infrarotspektrum (CHBr3), charakteristische Banden (cm )
3390, 1785, 1720, 1685, 1515, 1495, 1445, 1045, 940, 755
NMR-Protonencpektruiii
(350 MHz, CDCl3, /in ppm, J in Hz)
2,75 (s, 3H, -CH3)J 3,60 und 3,69 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,09
(s, 3H, -OCH3); 5,09 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,93 (dd, J = 4 und
9, IH, H in 7); 6,75 (s, IH, H des'Thiazols)j 6,98 (s, IH,
-COOCH-); 7,0 (s, IH, -NH-C(C5H5J3); 7,22 (d, J = 14, IH, -CH-
= CHS-).
Man rührt bei 500C während 15 Minuten ein Gemisch von 2,37 g
2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-3~[(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, Ε-Form, in 30 ecm Ameisensäure, die mit 14 ecm Wasser
versetzt ist. Man läßt abkühlen, verdünnt mit IG ecm Wasser und
filtriert. Man konzentriert das Filtrat bei 300C unter 0,05 mmHg
(0,07 kPa) zur Trockne und nimmt den Rückstand mit dreimal 50 ecm
Äthanol auf, wobei man jedesmal zur Trockne konzentriert. Der erhaltene,Feststoff wird bei 500C in 35 ecm Äthanol während
25 Minuten gerührt. Man filtriert, wäscht mit zweimal 20 ecm
Äthyläther und trocknet. Man gewinnt 1,18 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazoiyl)-2-methoxyimino-acetamido]-2-carboxy-3-[(2-methy1-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo-C4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form eines gelben Pulvers.
— 1 Infrarotspektrum (KDr), charakteristische Banden (cm ) 3400, 3200, 3100, 2200, 1775, 167.5, 1530, 1045, 940
0300A9/0825
NMR-Pr ο tonen spelctrum
(350 MHz, DMSO dg, /in ppm, J in Hz)
2,74 (s, 3H, -CH3); 3,67 und 3,94 (2d, J = 1δ', 2Η, -
3,86 (s, 3H, -OCH3); 5,21 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,80 (2d,
J - 4 und 9, IH, H in 7); 6,75 (s, IH, H des Thiazols); 7,12
und 7,17 (2d, J = 16, 2H, -CH=CHS-); 7,20 (s, 2H, -NH2); 9,63
(d, J = 9, IH, -CONH-).
Das 5-L2-Methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetylthio]-2-methyl-l,3,4-thiadiazol,
syn-Isomeres, kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Zu einer auf 4°C gekühlten Lösung von 8,88 g [2-Methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiasolyl)!-essigsäure,
syn-Isomeres, und 2,64 g 5-Mercapto-2-rr.Gthyl-l,3,4—thiadiazol in 200 ecm Äthylacetat fügt
030049/0825 BAD ORIGINAL
man unter Rühren auf einmal 4,96 g NjN-DicyclohexylcarbodiimidT
Man rührt 4 h bei 4°C, filtriert die Suspension, wäscht mit zweimal 200 ecm Wasser, zweimal 100 cm einer halbgesättigten
Natriumbicarbonatlösung und 100 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung,
trocknet über Natriumsulfat, filtriert, konzentriert bei 200C unter 20 mmHg (2,7 kPa) auf 20 ecm und filtriert.
Das Filtrat wird mit 200 ecm Petroläther verdünnt, man filtriert und gewinnt 5,2 g gelbes Pulver, das dem erwarteten Rohprodukt
entspricht-
Die Reinigung erfolgt in folgender Weise: Man behandelt das vorstehende
Produkt mit 200 ecm Cyclohexan unter Rückfluß, filtriert in der Wärme, konzentriert das Filtrat auf 30 ecm (bei 200C unter
20 mmHg;'2,7 kPa), filtriert und gewinnt 4,5 g 5-[2-Methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetylthio]-2-methyl-l,3,4-thiadiazol,
syn-Isomeres.
NMR-ProtonenSpektrum
(80 MHz, CDCl3, fin ppm J in Hz)
2,85 (s, 3H, -CH ); 4,08 (s, 3H, ^NOCH3); 6,60 (s, IH, H des
Thiazols)
Infrarotspektrum (CHBr3), charakteristische Banden (crn~~)
1695, 1605, 1580, 1530, 1490, 1450, 1050, 900.
030049/Ό825
Bezugsbeispiel 26
Man fügt 0,18 g Thioharnstoff zu einer Lösung von 1,4 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-(
4-brom-2-hydroxyimino-3-oxo-butyramido) 3-E(2-methyl-l,3,4~thiadiazol-5-yl)~2-thiovinyl]-3-oxo-5-thial-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isonieres, E-Porm in ^5 ecm
Äthanol, 25 ecm Tetrahydrofuran und 5 ecm Wasser und rührt
4 h bei 200C. Die Lösung wird unter verringertem Druck (20 mmH^ 2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Man trituriert den Rückstand mit 1O-ecm Wasser, bringt den pH-Wert mit einer Natriumbicarbonatlösung auf 7, filtriert die Ausfällung, wäscht sie mit 5 ecm Wasser und trocknet sie. Man ernält 1,3 g eines hellbeigen Fest Stoffs, der in 10 ecm Chloroform gelöst wird. Die erhaltene
Lösung wird tropfenweise zu 100 ecm Isopropyiäther unter Rühren gefügt. Das unlösliche Material wird filtriert, erneut in
25 ecm Tetrahydrofuran gelöst, die gebildete Lösung wird in
Anwesenheit von Entfärbungskohle filtriert und bis auf ein Vo-
Äthanol, 25 ecm Tetrahydrofuran und 5 ecm Wasser und rührt
4 h bei 200C. Die Lösung wird unter verringertem Druck (20 mmH^ 2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Man trituriert den Rückstand mit 1O-ecm Wasser, bringt den pH-Wert mit einer Natriumbicarbonatlösung auf 7, filtriert die Ausfällung, wäscht sie mit 5 ecm Wasser und trocknet sie. Man ernält 1,3 g eines hellbeigen Fest Stoffs, der in 10 ecm Chloroform gelöst wird. Die erhaltene
Lösung wird tropfenweise zu 100 ecm Isopropyiäther unter Rühren gefügt. Das unlösliche Material wird filtriert, erneut in
25 ecm Tetrahydrofuran gelöst, die gebildete Lösung wird in
Anwesenheit von Entfärbungskohle filtriert und bis auf ein Vo-
030049/0825 BAD ORIGINAL
lumen von 5' ecm unter verringertem Druck" (20 mmHg; 2,7 kPa)
konzentriert. Man fügt zu dieser Lösung 25 ecm" Äthylacetat. Der gebildete Feststoff wird filtriert, mit TO ecm Äthylacetät
gewaschen und getrocknet. Man trhält so 0,9 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-hydroxyimino-2-(2-amino-4-thiazolyl)-acetamido]-3-[(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1—aza-bicyclo[4.2.Ojoct-2-en,
syn-Isomeres, E-iOrm in Form eines beigen Feststoffs.
Infrarotspektrum (Kbr), charakteristische Banden (cm )
3380, 3200, 3100, 1785, 1720, 1685, 1630,' 1535, 15C0, 1445,
1210, 950, 760, 745, 705
NMR-Protonenspektrum ^
(350 MHz, DMSO dg, /in ppm, J in Hz)
2,71 (p, 3H, -CH3 Het); 3,72 ur;d 3,98 (2 d, J = 18, 2H, -SCH2-);
5,28 (d, J = 4, IH, H in 6); 5.90 (dd- J = 4 und 9, IH, H in 7);
6,80 (s, IH, H des Thiazols); 6,98 Cs, IH, -COOCH^); 7,05 (d,
J = 16, IH, -CH=CHS-); 7,26 (d, J = 16, IH, -CH=CHS-); 9,65
(d, J = 9, IH, -CONH-); 11,85 (s breit, IH, =NOH-).
Man lobt 0,3 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-hyd'~oxyimino-2-(. 2-amino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-S-[(2-äthyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, Ε-Form, in 6ccm 98 %\ger Ameisensäure. Man fügt 6 ecm
destilliertes V/asser zu und bringt während 15 Minuten auf 600C.
Die trübe Lösung wird abgekühlt, in Gegenwart von Entfärbungskohle filtriert und das Filtrat wird unter verringertem Druck
(20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockne verdampft. Man fügt 10 ecm Äthanol
zum Rückstand, konzentriert unter verringertem Druck (20 mmHg, 2,7 kPa) zur Trockne,, wiederholt diese Arbeitsweise zweimal und
bringt anschließend die Suspension des Rückstands mit 10 ecm Äthanol zum Rückfluß, kühlt ab, filtriert und trocknet unter
verringertem Druck (0,5 mmHg, 0,07 kPa). Man erhält so 0,07 g 2-Carboxy-7-[2-hydroxy-imino-2-(2- arr.ino-4-thiasolyl)-acetamido]-3-[(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-
030049/0825
/ - 243 -
l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Porm, in Form
eines gelben Feststoffs.
Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3600, 2200, 1770, 1660, 1630, 1530, *1390, 950
NMR-Protonenspektrum
(350 MHz, DMSO dg, 6 xn ppm, J in Hz)
2,74 (s, 3H, -CH3 Hct); 3,64 und 3,90 (2 d, J = 18, 2H, -SCH2-);
5,20 (d, J β 4, IH, H in 6); 5,80 Cdd, J « 4 und 9, IH, H in 7);
6,65 (s, H, H des Thiazols); 7,08 (s breit, 2H, -NH3); 7,10 und
7,20 (2 d, J = 14, 2H, -CH=CH-S-); 9,46 (d, J = 9, IH, -CONH-);
11,28 (s breit, IH, =N0H)
Das 2-Benzhydryloxycarbönyl-7-(4-brom-2-hydroxyimino-3-oxobutyramino)-3-C
( 2-methyl-l, 3,4-thiadiasol-5-yl) -2-thioviny 1-]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, E-Form, kann auf folgende V/eise hergestellt werden:
Man suspendiert bei 100C 1,8 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-(4-brom-3-oxo-butyramido)-3-C(2-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, in einem Gemisch von 23 ecm Tetrahydrofuran und 4, 7
ecm V/asser. Man fügt anschließend 7,8 ecm Essigsäure zu, kühlt
auf 0°C mit Eis ab. fügt eine Lösung von 0,187 g Natriumnitrit in 2,3 ecm V/asser zu und läßt das Reaktionsgemisch während 4 h
auf 20 C ansteigen. Die erhaltene Lösung wird miL 150 ecm Eisv/asser
verdünnt. Die Ausfällung wird filtriert, in 100 ecm Äthylacetat gelöst, die organische Phase wird zweimal mit 25 ecm
einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, zweimal mit 25 ecm
einer gesättigten Natriumchloridiösung gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und unter verringertem Drude (20 mmHg; 2,7 kFa) zur Trockne konzentriert. Man erhält so 1,5 g
2-Benzhydryloxycarbonyl-7-(4-brom-2-nydroxyimino-3-oxobutyramido
)~3-[( 2-methyl-l, 3, 4-thiadiazol-5-ryi )-2-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, Ε-Form, in
030049/0825
Form eines braunen Feststoffs.
—1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Ban'den (cm )
1785, 1715, 1685, 1540, 1495, 1455, 1205, 950, 760, 745, 700
NMR-Protonenspektrum
(350 MHz, CDCl3, fin ppm, J in Hz)
2,76 (s, 3H, -CHgHet); -±,53 (s, 2H, -COCH2BO; 5,12 (d, J = 4,
IH, H in 6}; 5,85 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 7,02 (s, IH,
-COOCH); 9,43 (d, J = 9, IH, -CONH-); 16,50 (s, breit, IK,
=N0H) -
Eine Lösung von 5,79 g Brom in 3,53 ecm Methylenchlorid wird
tropfenweise zu einer Lösung von 3,04 g Diketen in 3,53 ecm Methylenchlorid bei -30 C während 35 Minuten gefügt. Diese Lösung
wird bei der gleichen Temperatur während 30 Minuten gerührt. Man entnimmt ein Zehntel dieser Lösung und fügt es tropfenweise
su-einer gerührten Lösung von 1,38 g 7-Amino-2—benzhydryl—
oxycarbonyi-3-C(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thicvinylJ-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, und 1,11 ecm Bis-trimethylcilylacetamid in 20 ecm Äthylacetat
bei -15°C während 10 Minuten,und die Lösung wird bei der
gleichen Temperatur 30 Minuten gerührt. Man fügt darauf 20 ecm V/asser zu, dekantiert, wäscht die organische Phase dreimal mit
10 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet sie
über Magnesiumsulfat, filtriert sie und konzentriert sie unter verringertem Druck (20 mmHgj 2,7 kPa) zur Trockne. Man erhält ·
so 1,9 g 2-Eenzhydr\'loxycarbonyl-7-(4-brom-3-oxo-butyraraino}-3-[( 2-methyl-l, 3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl]-S-oxo-5-thial-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, in der Form eines braunen Feststoffs.
Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm~~)
1780, 1720, 1535, 1490, 1450, 1250, 940, 760, 700 '" \ ·
030049/0825
NMR-Protonenspektrum
(350 MHz, CDCl3, Jin ppm, J in Hz)
2,75 (s, 3H5-CH3 heterocycliscr.); 3,58 und 3/84 (2 d, J = 19,
2H, -SCH2-); 3,75 (s, 2H, -COCH2CO); 4,03 (s, 2H, -CH2Br); 5,04
(d, J = 4, IH, H in 6); 5,85 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7);
6,98 (s, IH, -COOCH O.
Das 7-Amino-')-benzhydryloxycarbonyl-3-[(2-methy 1-1,3,4-thiadiazol~5-yl)-2-rhiovinyl]--3-oxo--5-thia~l-aza-b::cyclo-[4.2.0]oct-2-en,
Ε-Isomeres, kann auf folgende V/eise hergestellt werden:
Zu einer Suspension von 9,2 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-tbutoxycarbonylarnino-3-
£( 2-methyl-l, 3,4-thiadiazol-5-yl )-2-thiovinyl]—8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
E -Isomeres, in 138 ecm Acetonitril, fügt man bei 35°C während 3 Minuten
eine Lösung von 8,43 g p-TolucIsulfonsäure-monohydrat in 46 ecm
Acetonitril. Das Gemisch wird homogen und man hält 40 Minuter bei 38 C und gießt anschließend dieses Gemisch in eine Lösung
von 7,44-g Natriumbicarbonat in 600 ecm Wasser ein. Das Gemisch
wird mit 300 ecm Äthylacetat und anschließend mit dreimal 100 ecm Äthylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden
vereint, miL 100 ecm einer gesättigten Matriumbicarbonatlösung
und anschließend mit zweimal 100 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem uruck (20 mmHg, ; 2,7 kPa)
zur Trockne konzentriert. Man erhält so 6,8 g 7-Amino-.-benzhydryloxycarbonyl-3-[(2-methyl-l,
S^-thiadiazol-S-yU^-thiovinylD-S-oxo-o-thia-l-aza-bicyclo^.
2.0]oct-2-en, E-Isomeres, in Form eines braunen gummiartigen Produkts.
—1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm )
3400, 3340, 1780, 1720, .1670, 1560, 1500, 1455, 950, 760,
745, 700
NMR-Protcnenspektrum · .
(80 MHs, CDCl3, X in ppm, J in Hz)
030049/0825
2,72 (s, 3H, -CH3 heterocyclisch); 3,46 (s breit, 2H, 4,77
(d, J = 4, IH, H in 6); 5,00 (d, J = 4, IH, H in 7);
7,00 (s, IH, -COOCH^); 7,18 (s breit, 2H, -CH=CH-)
Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-[(2—
methyl-l,3',4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-l-a2abicyclo[4.2.0]oct-2-en.
Ε-Isomeres, kann auf folgende Weise hergestellt v/erden:
Zu einer Lösung von 17 g 2-Benzhyd>-yloxycarbonyl-7-t—butoxycarbonylamino-3-[(2-methyl-l,3,4-thiadiazo1-5-yl)-2-thioviny1]-8-oxo-5-oxid-5-thir>-l-aza-bicyclo[4.
2.0]oct-2-en, E—Isomeres, und 10,9 ecm Dirnethylacetatamid in.170 ecm Methylenchlorid fügt
man bei -100C während 5 Minuten 4,7 ecm Phosphortrichlorid und
hält 1 h bei -100C. Das .Reaktionsgemisch wird mit 2000 ecm Äthylacetat
von 00C verdünnt, dreimal mit 250 ecm gesättigter Natriumbicarbonatlösung
und mit 250 cerr. einer gesättigten Hatriumchloridlösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert
und unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wird an einer Säule von 291 g Siliciumdioxidgel Merck (0,063 0,2)
(Säulendurchmesser 4,5 cm, Höhe 37 cm) chromatographirt, wobei man mit 3 1 eines Methylenchlorid-Äthylacetatgemischs
(92,5 - 7,5 VoI) eluiert und Fraktionen von IOC ecm gewinnt.
Die Fraktionen 12 - 29, die das Produkt enthalten, werden unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockne verdampft.
Man erhält so 9,25 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoχ·/carbonylamino-3-[(
2-methyl-l, 3,4-thiadiazol-5-yl)-!2-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
Ε-Isomeres, in Form eines hellen gelben Feststoffs.
Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ~)
3370, 1790, 1715, 1700, 1520, 1160, 945, 740, 700
NMR-Protononspektrum
(SO MHz, CDCl3, <Tir. ppm, J in Hz)
1,50 (s, 9H, (CH3J3C-); 2,75 (s, OHj-CH3 heterocyclisch);
0300A9/0825
3,68 (s breit, 2H, -SCH2-); 5,03 (d, J = 4, IH, H in 6);, 5,28
(d, J = 9, IH, -CONH-); 5,65 (dd, J.= 4 und 9, IH, H irT-7);
7,00 (IH, s, -COOCHC' ).
Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino- 3-[( 2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-er.,
Ε-Isomeres, kann auf folgende Weise hergestellt -werden:
Man erwärmt bei 6C°C während 2 h eine Lösung von 20 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
E-Isomeres, 4,87 g 2-Methyi--l,3,4-thiadiazolin-5-thion und 5,04 ecm Diisopropyläthylamin
in 200 ecm Dimethylformamid. Das Gemisch auf 2000 ecm Eiswasser gegossen, mit 2000 ecm und anschließend 500 ecm
Äthylacetat extrahiert, die organischen Phasen v/erden vereint, mit 250 ecm e;ner gesättigten Natriumbicarbonatlösung, mit
viermal 250 ecm destilliertem V/asser und anschließend mit 250 ecm
einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magr^- siumsulfatr getrocknet, in Anwesenheit von Entfärbungskohle
filtriert und unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa;) bei 300C zur Trockne konzentriert. Man erhält so 17 g 2-Ber.zhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-[(2-methy1-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]-oct-2-en,
Ε-Isomeres, in der Form eines braungrünen gummiartigen Produkts. Man löst erneut in 60 ecm Äthylacetat,fällt mit
60 ecm Isopropyläther aus, filtriert und trocknet. Man erhält so
das erwartete Produkt in der Form eines gelben Pulvers.
Infrarot Spektrum (KBr), charakteristische Br-.nden (cm )
3410, 1795, 1720, 1500, 1160, 1050, 940, 755, 740, 700
NMR-Protonenspektrum
(350 MHz, CDCl3, Γ in ppm, J in Hz)
1,50 (s, 9H, (CH3)3g-); 2,75 (s, 3H, -CH3 Hot); 3,30 und 4,15
(2 d, J = 18, 2H, -^CH2-); 4,55 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,7 -
030049/0825
5,9 (m, 2H, -COMH- und H in 7); 6,97 (s, IH, -COOCH <i )', 7,53
(d, J = 16, IH, -CH=CHS-)
Bezugsbeispiel 27
Man löst 0,51 g 7-Amino-2-carboxy-3-L(l-methyl"tJ-tetrazolyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
E-Form, in einem Gemisch von 10 ecm Wasser, 0,63 g Natriumbicarbonat
und 7,5 ecm Aceton. Man kühlt auf .-80C ab und fügt tropfenweise
während 5 Minuten eine Lösung von 0,363 g 4-Brom-2-methoxyimino-3-oxobutyrylchlorid,
syn-Form, in 5 ecm Aceton zu. Man rührt 50 Minuten, wobei man von -8°C auf +50C erv/ärmen läßt. Man
filtriert, verdampft das Aceton bei 200C und 20 mmHg (2,7 kPa)
verdünnt mit 50 ecm V/asser, wäscht mit 50 -ecm Äthylacetat, verdünnt
die wässrige Phase mit 100 ecm Wasser, fügt 150 ecm •Äthylacetat zu und säuert mit einer 4 n-Chlorwasserstoffsäurelösung
auf den pH-Wert 2,3 an. Man wäscht die organische Schicht mit 100 ecm einer halbgesättigten Natriumchloridlösung, trocknet
über Natriumsulfat und konzentriert bei 200C unter 20 mmHg
(2,7 IcPa) zur Trockne.
Die Lösung des so erhaltenen Produkts in 5 ecm Äthanol wird bei 20°C zu einer Lösung von 0,11 g Thioharnstoff in 5 ecm
Äthanol und lOccm V/asser gefügt. Man rührt 35 Minuten bei 200C, stellt darauf den pH-Wert durch Zusatz von Natriumbicarbonat
auf 6 ein und säuert durch Zusatz von 1 ecm Ameisensäure an, konzentriert das Gemisch bei 200C unter 20 mmHg
(2,7 kPa) zur Trockne und nimmt den Rückstand mit dreimal 50 ecm Äthanol auf, wobei man jedesmal bei 200C unter 20 mmHg (2,7 kPa)
zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird mit 250 ecm Äthanol unter Rückfluß extrahiert, man filtriert, konzentriert bei
200C unter 20 mmHg (2,7 kPa) auf 25 ecm,· beläßt 15 Minuten bei
5°C, filtriert 'erneut und wäscht den Feststoff mit 5 ecm Äthanol
030049/0825
und zweimal 10 ecm Äther. Man gewinnt 0,28 g 7-[2-(2-Amino—4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-2-carboxy-3-C(l-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo-[4.2.0]-'
oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form eines gelben Pulvers,
dessen Charakteristik^ identisch mit denen des vorstehend in B<?zugsbeispiel
1 beschriebenen Produkts sind. Das 7-Amino-2-carboxy-3-[(l-methyl-tetrazolyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo-[4.2.0]oct-2-en,
Ε-Form kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Man behandelt bei 500C während 30 Minuten ein Gemisch von 3g
7-Amino~2-benzhydryloxycarbonyl-3-[(l-metfv'l-5-tetrazolyl)- .
2-thioviny1]-S-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.c.03oct-2-en, E-Forn
mit 105 ecm Ameisensäure und 40 ecm Wasser. Man konzentriert
bei 20°C unter 0,05 mmHg (0,007 kPa) zur Trockne, nimmt erneut
mit zweimal 100 ecm Äthanol aui", wobei man jedesmal bei 20 C
unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert, trituriert :'en erhaltenen Feststoff in 50 ecm Äthanol, filtriert und wäscht
mit zweimal 25 ecm Diäthylather.
Man gewinnt 1,5 g 7-Arnino-2-carboxy-3-[( l-methyl-5-tetrazolyl)-2~thiovinylj-8-oxo-5-thia-l-az~-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
E-Form, als Formiat.
NMR-Protonenspektrum
(350 MHz, DMSO dg, ζ in ppm, J in Hz)
3,64 und 3,89 (2d,- J = 18, 2H, -SCH2-); 4,02 (s, 3H, -CH3);
5,15 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,77 (dd, J = 4 und 9, IH, H in Ό;
6,97 und 7,13 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-); 9,07 (d, J = 9, IH,
-CONH-).
Das 7-Amino~2~benzhydryloxycarbonyl-3-[(l-methyl-5-tetrasolyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
E-Forn, kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Bezugs-Man behandelt unter den in Beispiel 26 beschriebnen Bedingungen
030049/0825 :
8 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3~[(lmethyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo-[4.2.0]ocfc-2-en,
Ε-Form, gelöst in 80 ecm Acetonitril, mit 4,9 g p-Toluolsulfonsäure-hydrat. Nach dieser Behandlung gewinnt
man 5,7 g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3-[(l-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
Ε-Form, in der Form eines hellen braunen Feststoffs.
Infrcrotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm )
1775, 1710, 1495; 1455, 1210, 755, 705.
Man behandelt bei -200C während 10 Minuten eine Lösung von
13,8 g 2-Benzhydryioxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-[(1-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo-[4.2.0]oct-2-en,
Ε-Form in 250 ecm Methylenchlorid und 7,65 g Dimethylacetamid mit 11,9 g Phosphortribromid. Man gießt das Gemisch
in 250 ecm einer gesättigten Kaliumbicarbonatlösung ein,
wobei man kräftig rührt, wäscht die organische Phase mit 100 ecm
einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 200C unter 20 rr.mHg (2,7
kPa) zur Trockne. Der Rückstand wird an einer Säule von 260 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06 - 0,2} (Säulendurchmesser 3 cm,
Höhe 32 cm) chromatographiert. Man eluiert mit 1,5 1 eines Gemischs
von Cyclohexan-Äthylacetat (70-30 VoI),- wobei man Fraktionen
von 100 ecm gewinnt. Man konzentriert die Fraktionen 7-14 bei 20°C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne und gewinnt
8,5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-C(1-methyl—5-tetrasolyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo-[4.2.0]oct-2-en,
Ε-Form, in der Form eines gelben Pulvers.
Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3340, 1790, 1705, 1690, 1510, 1160, 940, 730, 700
030049/0825
Bezugsbeispiel 28
Zu einer Lösung von 5,5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxy~
imino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]--8-oxo'-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza--bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, E-ForirPund 2,08 g 5,6-Dioxo-4-(2-hydroxyähtyl)-3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin
in 150 ecm trockenen Ν,Μ-Dimethylformamid fügt
man bei 600C während 15 Hinuten eine Lösung von N,N—Diisopropyläthylamin
in 50 ecm trockenem Ν,Ν-Dimethylformamid. Das Reaktionsgemisch
wird 3 h bei 6o° gerührt und anschließend mit 600 ecm Äthylacetat verdünnt. Die organische Phase itfird mit
150 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und anschliessend
mit dreimal 150 ecm destilliertem Wasser gewaschen und schließlich über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren
und Konzentrieren unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 400C zur Trockne wird der Rückstand an Siliciumdioxidgel Merck
(0,04 - 0,06) (Säulendurchmesser 6 cm, Höhe 30 cm) chromatographiert, wobei man mit 7,5 1 eines Cyclohexan-Äthylacetat—
gemischs (15-85 VoI) unter einem Druck von 40 kPa eluiert. Man
gewinnt das Eluat in Fraktionen von etwa 100 ecm. Die Fraktionen
24 - 70 werden vereint und unter verringertem Druck (30 mmllg;
4 kPa) bei 400C zur Trockne konzentriert. Man erhält 3,31 g
2-Benzhydryloxycarbonyl-3- J [5,6-dioxo-4-{2-hvdroxväthyl)-l,4,5-
- 7 Γ
6-tetrahydro-l, 2,4-triazin-3-y 1 j-2-thioviny 11 -7-/2—methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazoIyI)-acetamido]-e-oxo-S-thia-l-azabicyclo[4.2.0joct-2-en,
syn-Isoneres, Ε-Form, in der Form eines hellen gelben Feststoffs.
(erhalten wie im Beispiel 27 beschrieben)
0300A9/0825
Rf = 0,33 [Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte; Eluiermittel:
Cyclohexan-Äthylacetat (10-90 VoD]
Infrarotspektrum (CHBr3), charakteristische Banden (cm"1)
3330, 1785, 1715, 1630, 1585, 1520, 1495, 1450, 1050, 940, 755,
740
NMR-Protonenspektrum
(350 MHz, CDCl3, £"inppm, J in Hz)
3,44 und 3,60 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,81 (mf, 2H, -CH
4,00 (s, 3H, =N0CH3); 5,00 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,90 (dd,
J = 4, und 9,- IH, H in 7) ; 6,70 (s, IH, H des Thiazols); 6,81
(d, J = 15, IH, -CH=CH-S-); 6,90 (s, IH, -CH- (CgH5J2); 5,72 -
7,6 (mf, aromatisch, -CONH-, -CH=CHS-, (CgH5)3 CNH-).
030049/0825
Zu einer Lösung von 2,5 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-/ [5,6-dioxo-4-(2-hydroxyäthy1)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-y1]-2-
thiovinylI -7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, Ε-Form in 250 ecm trockene." Tetrahydrofuran, wird
auf -500C gekühlt und mit 11 ecm Chlorsulfonylisocyanat behandelt.
Man rührt 55 Minuten, wobei man langsam die Temperatur bis auf -5°C ancteigen läßt und fügt anschließend 150 ecm
einer gesättigten Matriumbicarbonatlösung und 250 ecm Äthylacetat
zu. Die wäsrrige Phase wird mit 100 ecm Äthylacetat extrahiert und die vereinten organischen Extrakte v/erden mit
zweimal 100 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen
und anschließend über Magnesiumsulfat filtriert und getrocknet.
Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa)· bei 400C und dem Trocknen .erhält man 2,6 g
2-Benzhydryloxycarbony 1-3- -J [4- ( 2-carbamoyloxyäthy 1) -5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinylJ-
-7-[2-methoxyimino-2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido3-8-OXO-5-thia-1-azabicyclo[4.2„0]oct-2-en,
syn-Isomeres, E-Form,in Form eines gelben Pulvers.
Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm"1)
3350, 2600, 1785, 1720, 1685, 1530, 1490, 1450, 755, 700
NMR-Protonenspektrum
(350 MHz, DMSC dg, ο in ppm, J in Hz)
3,30 und 3,64 (2d, J =18, 2H, -SCH2-); 3,84 (s, 3H, ^NOCH3);
4,03 und 4,11 (2t, J = 5, 2 χ 2H, ^NCH2CH0OCO-); 5,24 (d,
J = 4, IH, H in 6); 5,77 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,71
(s, IH,H des Thiazols); 6,94 (s, IH, -CH(C6H5)2); 6,93 und 7,02
(AB, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7,15 - 7,60 (Mt, 25H, aromatisch); 8,25 - 8,80 (2s, 2H, -OCONH2); 9,60 (d, J = 9, IH, -COHH-C7);
12,60 (s, IH, -M=C-CH oder =NHCH-Triazin)
030049/0826
Eine Lösung von 2,6 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-/ [4-(2-carbamoyloxyäthyl)-5-6-dioxo-l,4,5,6,-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinylV
-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-&-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, Ε-Form, in 47 ecm Ameisensäure wird mit 20 ecm destilliertem
VJasrer verdünnt und 20 Minuten bei 50 C erwärmt, worauf
man nochmals mit 27 ecm destilliertem Wasser verdünnnt. Mach dem Filtrieren des unlöslichen Materials v/ird das Filtrat unter verringertem
Druck (5 mmHg; 0,67 kPa) bei 300C zur Trockne konzentriert.
Der Rückstand wird mit 50 ecm wasserfreiem Äthanol tri—
turiert, das man unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 40 C verdampft. Ditöer Arbeitsgang wircf noch zweimal wiederholt
worauf der Rückstand in 40 ecm Äthanol aufgenommen wird, abgesaugt v/ird, mit zweimal 50 ecm Äther gewaschen und getrocknet
wird. Man erhält 1,5 g 7-[2-(2~Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino~acetamido]-3-)
C4-( 2-carbamoy lor^yä thy I) -5,6-dioxo-l, 4,5,6-tetrahydro-1,2,4—
triazin-3-yl]-2-thiovinyl> -2-carboxy-S-oxo-■5-thia-l-azc-bicyclo[4.2.Ojoct-2-en,
syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form eines cremefarbenen Pulvers.
—1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ~)
3550, 2200, 1770, 1710, 1680, 1050, 940
NMR-Prc tonenspektrum
(350 Miiz, DMSO d^, 5"in ppm, J in Kz)
3,62 und 3,82 (2a, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,86 (s, 3H, -NOCH3);
4,06 und 4,15 (2t, J = 5, 2 χ 2H, ^ NCH2CH2O-); 5,21 (d, J =
9, IH, H in 6); 5,78 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,50 Cs
breit, 2H, -OCONH2); 6,75 (s, 1H, H des Thiazols); 6,92 und
7,08 (2d; J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7 - 7,50' (s breit 2H, -NH2
Thiazol); 9,66 (d, J = 9, 1H, -CONH-C7); 12,C2 (s, 1K, -N=C-OH
oder =NNH-C-
Il
030049/0825
Bezugsbeispiel 29
Zu einer Lösung von 18 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, Ε-Form in 490 ecm trockenem N,N-Dimethylformamid
fügt man bei 65°C 7 g 5,6-Dioxo-4-(2-:-.ydroxyäthyl)-l, 2,4-perhydrotriazin
und anschließend tropfenweise v/ährend 10 Minuten eine Lösung von 2,32 g Ν,Ν-Diisopropyläthylamin in 160 ecm
trockenem N,M-Dimethylformamid. Das Realctionsgemisch wird 3 h
bei 65°C gerührt und anschließend mit 2 1 Äthylacetat verdünnt und mit viermal 500 ecm destilliertem Wasser gewaschen. Die
organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter
verringertem Druck (35 rnmHgj 4,7 kPa) bei 400C konzentriert.
Der Rückstand wird an 200 g Siliciumdioxidgel Merck (0,2 -0,04) (Säulendurchmesser 4 cm) chromatographiert, wobei man rr.it einem
Gemisch von Cyclohexan und Äthylacetat (20-SO VoI) eluiert und
Fraktionen von etwa 250 ecm gewinnt. Die Fraktionen 6 -- 41 werden unter verringertem Druck (35 mmHg; 4,7 kPa) bei 400C zur
Trockne konzentriert. Man erhält 17,16 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-)
C5,6-dioxo-4-(2-hydroxyäthy1)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl£
-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamid
ο j-8-0X0-5-0X10-5-thia-'i-asa-bicyclo [4. 2.0]-oct-2-en,
syn—Isomeres, Ε-Form, in der Form eines hellen braunen
Pulvers.
(hergestellt wie vorstehend im Beispiel 22 beschrieben)
0 30049/08 2 5
-256- 301944S
Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm"1)
1800, 1720, 1685, 1525, 1495, 1450, 1045, 945, 755, 700
NMR-Protonenspektrum
(350 MHz, DMSO dg, ί in ppm, J in Hz)
3,60 und 4,28 (2d, J = 17,5, 2 χ IH, -S(O)CH2-); 3,57 und 3,88
(2 mt, 2 χ 2H, > NCH2CH2OH); 3,84 (s, 3H, -NOCH3)J 5,04 (d,
J = 4, IH, H in 6); 5,84 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,77
(s, IH, H des Thiazols); 6,96 (s, IH, -CH(CgH5) ); 6,96 und
7,09 (AB, j =16, 2 X IH, -CH=CH-S-); 7,15 - 7,60 (mt, 25H,
aromatisch); 8,72 (s, IH, =NN=C-OH oder =NNH-C-
1 . it
• 0
Zu einer Lösung von 2,5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-/ [5,6-dioxo-4-(2-hydroxyäthy1)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-
yl]-2-thiovinyli -7-[2-methoxylmino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyD-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.OJoct-2-en,
syn-Isomeres, Ε-Form in 100 ecm trockenem Tetrahydrofuran, abgekühlt
auf -100C, fügt man 0,38 ecm Tritähylamin und 0,5 g
4-N,N-Dimethylaminopyridin und anschließend eine Lösung von v/asserfreier Ameisensäure (4,9 mMol) in 10 ecm Methylenchlorid
(hergestellt nach G. A. Olah et al, Angew. Chem. 91 649 (1979).
Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei etwa 200C gerührt und anschliessend
nach dem Filtrieren mit 450 ecm Äthylacetat verdünnt und nacheinander mit 50 ecm 0,2 n-Chlorv/asserstoffsäure, 100 ecm
destilliertem Wasser, 100 cm einer gesättigten Natriurnbicarbonatlösung
und 100 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Di e organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und unter verringertem Druck (30 rnmHg; 4 kPa) bei 400C.konzentriert. Man erhält 2,7 g 2-Benzhydryloxy-
carbonyl-3-j [5,6-dioxo-4-(2-formyloxyäthyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,
2,4-tirazin-3-yl]-2-thiovinylJ -7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiasolyl)-acetamidoj-3-0X0-5-0X10-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, E-rorm, in roher
Form, in Form eines braunen Pulvers.
030049/0825 BAD ORIGINAL
Rf = 0,68 [Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatt; Eluiermittel:
Äthylacetat-Methanol (80-20 VoI)]
3,35 g des vorstehend erhaltenen Rohprodukts werden in 50ccm
trockenem Methylenchlorid gelöst. Man fügt 1,42 ecm N,N-Dimethylacetamid
zu, kühlt anschließend auf -100C ab und fügt 0,67 ecm Phosphortrichlorid zu. Das Reaktionsgemisch wird 1 h
bei etwa -100C gerührt und anschließend mit 0,2 ecm N,N-Dimethylacetamid
und 0,1 ecm Phosphortrichlorid behandelt. Nach 20 Minuten oei -10°C wird das Reaktionsgemisch mit 500 ecm
Äthylacetat und 150 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung
verdünnt. Die organische Phase v/ird abdekantiert und mit 2 χ 50 ecm destilliertem V/asser und 100 ecm einer gesättigten
Natriumch3,oridlösung gewaschen, anschließend über Magnesiumsulfat
getrocknet und filtriert. Durch.Verdampfen des Lösungsmittels
unter verringertem Druck (35 mmHg; 4,7 kPa) bei 400C erhält m?ri 3, 6 g des Rückstands, den man an einer Säule
(Säulendurchmesser 5 cm, Höhe 30 cm) von Siliciurndioxidgel Merck (0,063 - 0,04) chromatographiert, wobei man unter einem
Druck von 40 kPa mit 4 1 eines Gemischs von Cyclohexan und
Äthylacetat (40-60 VoI) eluiert und Fraktionen von etwa 50 ecm
gewinnt. Die Fraktionen 38 - 76 werden unter verringertem Druck (35 mmHg; 4,7 kPa) bei 400C zur Trockne verdampft. Man erhält
1,3 g 2-Benshydryloxycarbonyl-3-j [5,6-dioxo-4-(2-formyloxyäthyl)
-1,4, 5, 6-tetrahydro-l, 2, 4-triazir>3-y 1 ] -2-thiovinyl / -7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamid^]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form eines hellen gelben Pulvers.
NMR-Prοtonenspektrum
(350 MHz, DMSO dg, ο in ppm, J in Hz)
3,65, und 3,88 (AB, J =18, 2H, -SCH2-); 3,84 (s, 3H, =NOCH3);
4,10 und 4,32 (2t, J = 5, 2 χ 2H, ^ NCH2CH^OCHO); 5,21 (d,
J = 4, IH, H in 6); 5,75 (dd, J = 4 ynd 9, IH, H in 7); 6,72
(s, IH, H des Thiazols) ; 6,95 (s, IH, -CH(CgH,.)^; 6,93 und
7,02 (AB, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7,1 - 7,5 (Mt, 25 H, aromatisch)
0300A9/082S
8,80 (s breit, IH, (CgH5J3CNH-)j 9,60 (d, J = 9, IH, -CONH-C7);
8,80 (s breit, IH =NN=C-OH oder =NNH-C-
I Il ,
Eine Lösung von 1,25 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3- } [5,6-dioxo-4~(2-formyloxyäthyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl
[ -7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, E-Forrn, in 15 ecm Ameisensäure, wird mit 4 ecm destilliertem
Wasser verdünnt und 25 Minuten auf 500C ervärmt und dann
mit 11 ecm destilliertem Wasser verdünnt. Nach dem Filtrieren des unlöslichen Materials wird das Filtrat unter verringertem
Druck ( 5mmHg; 0,67 kPa) bei 300C konzentriert. Der Rückstand
wird i"n 50 ecm Äthanol trituriert, das man unter verringertem
Drcuk (35 mmHg; 4,7 kPa) bei 400C verdampft. Dieser letztere
Arbeitsgang wird viermal wiederholt, worauf der feste Rückstand in 20 ecm Äthanol aufgenommen, abgesaugt, anschließend mit
zweimal 25 ecm Diisopropyläther gewaschen und getrocknet wird. Das Produkt wird in 10 ecm reiner Ameisensäure gelöst, und die
Lösung wird 1 h 30 Min. bei 45°C erwärmt und anschließend unter verringertem Druck (5 mmHg; 0,67 kPa) bei 400C zur Trockne konzentriert.
Der Rückstand wird in 30 ecm wasserfreiem Äthanol trituriert, das man unttr verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa)
bei 40 C verdampft. Dieser Arbeitsgang wird noch zweimal wiederholt. Man erhält 0,54 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-2-carboxy-3-y
[5,6-dioxo-4-(2-formyloxyäthyl)-l,4,5,G-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyli
-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]odt-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in
der Form eines gelben Pulvers.
Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ~)
3400, 3200, 220u, 1775", 1710, 1680, 1530, 1040, 945
NMR-Protonenspektrum
(350 MHz, DMSO d,-, ί in ppm, J in Hs)
3,62 und 3,82 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,84 (s, 3H, -NOCH3);
4,15 und 4,32 (2t, J = 5, 2 χ 2H, > NCH2CH2-OCHO); 5,21 (d,
030049/0825
J = 4, IH, H in 6); 5,78 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,73
(s, IH, H des Thiazole); 6,89 und 7,1/ (2d, J= 16, 2H, -CH=CH-S-)
7,16 (s, breit, 2H, -NH2); 8,18 (s, IH, JiCOO-); 9,59 (d, J = 9, IH,
-CONH-C7); 12,60 (s breit, IH, =NN=COH_ oder =NNH-C-
Bezugsbeispie± 30
Zu einer Lösung von 2,05 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3- )[4-(2-hydroxyäthyl)-5,6-010X0-1,4,5-6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-ylj--2-thiovinyl
/ -7-[2-methoxyimino-2-(?-tritylamino-4~thiazolyl)—
acetamidoJ-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.Ojoct-2-en, syn-Isomeres,
Ε-Form, ^in 25 ecm trockenem Tetrahydrofuran, fügt man
bei 22°C 0,64 g Natriumbicarbonat und anschließend tropfenv/eise
während 15 Minuten eine Lösung von 0,4 ecm Essigsäureanhydrid in 5 ecm trockenem Tetrahydrofuran. Man fügt anschiiessend
0,05 g 4--Dimethylaminopyridin, gelöst in 1 ecm trockenem Tetrahydrofuran zu und rührt 10 Minuten bei 25°C. Das Reaktionsgemisch
wird mit 50 ecm destilliertem V.'asser und 120 ecm
Äthylacetat.verdünnt. Die organische Phase wird abdekantiert
und nacheinander mit 80 ecm 0,5 n-Chlorv/asserstoffsäure, 80 ecm
gesättigter NatriumbicarbonatlÖsung und anschließend 100 ecm
gesättigter NatriumchloridlÖGung gewaschen. Nach dem Trocknen
über Magnesiumsulfat und Filtrieren wird.die Lösung unter verringertem
Druck (30 mtnHg; 4 kPa) bei 40 C zur Trockne konzentriert.
Man erhält 2,05 g Rohprodukt in der Form eines gelben
(erhalten wie im Bezugsbeispiel 28 beschrieben)
030049/0825 BAD ORIGINAL
Pulvers. ·
2,5 g des vorstehend erhaltenen Rohprodukts werden an einer . Säule (Säulendurchmesser 4 cm, Höhe 30 cm) von Siliciumdioxidgel
Merck (0,04 - 0,06) chromatographiert, wobei man mit 3 1 eines Gemischs von Cyc.lohexan und Äthylacetat (40-60 VoI) unter
einem Druck von 40 kPa eluiert und Fraktionen von 100 ecm gewinnt.
Die Fraktionen 11 - 26 v/erden unter verringertem Druck '30 mrr.Hg; 4 K-Pa) bei 400C zur Trockne konzentriert. Man erhält
1,84 g 3- ( [4-(2-Acetoxyäthyl)-5,6-dioxo-l,^,5,6-tetrahydrol,2,4-triazin-3-yl]-2-thioviny7
J -2-benzhydryloxycarbonyl-T-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazoIyI)-acetamido]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syi-Isomeres, Ε-Form, in
Form einer gelben Meringe.
—1 InfrarotSpektrum (CHBr3), charakteristische Banden (cm )
3400, 2820, 1790, 1720, 1635, 1590, 1495, 1450, 1050, 940, 760, 740
NMR-Protonenspektrum
(350 MHz, DMSO dg, /in ppm, J in Hz)
1,97 (s, 3H, CH3CO2-T); 3,63 und 3,88 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-);
3,83 (s. 3H, =NOCH3);4,06 (t, J = 5, 2H, \ N-CH2CH2OCOCH3);
4,23 (t, J = 5, 2H, -NCH2-CH2OCOCH3); 5,21 (d, J = 4, IH,
H in 6); 5,76 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,71 (s, IH, H
des Thiazols); 6,91 (d, J = 16. IH, -CH=CH-G-);/7,2 - 7,5 (mt,
25H, aromatisch); 5,60 (d, J = 9, IH, -CONH-); 12,58 (g breit,
IH, -NN-C-OH oder -NNH-C- .; ^93 (s>
1H? .cHiCgH^; 7,0 (d,
0 J=16, IH, -CH-CH-S-)
1,8 g 3- } [4-(2-Acetoxväthyl)-5,6-dioxo-l,4,5-6-tetrahydro-
L- 7
1, 2,4-triazin-3-yl j-2-thiovinyl ί ^-benzhydryloxycarbonyl^-
[2-nethoxyinino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicvclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, E-Form, werden in 40 ecm Ameisensäure gelöst. Nach dem Zusatz von
15 ccra destilliertem Uasser wird das Reaktionsgemisch auf 6O0C
0300A9/0825
während 30 Minuten erwärmt und anschließend unter verringertem Druck (5 mmHg; 0,67 kPa) bei 400C zur Trockne konzentriert. Der
Rückstand wird in 50 ecm Äthynol aufgenommen, das man c.nschliessend
unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 400C verdampft.
Dieser Arbeitsrang wird zweimal wiederholt. Der Rückstand v/ird in 150 ecm siedendem Äthanol gelöst; nach dem Filtrieren der
heißen Lösung läßt man abkühlen und hält 2 Tage bei 5°C. Der- · Rückstand wird abgesaugt und mit 20 ecm Diäthyläther gev/aschen
und schließlich getrocknet. Man erhält 0,65 g 3-· j [4-( 2-acetoxyäthyl)-5,6,~dioxo-l:4,5,6-tetrahydro~l,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl/
-7~[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-8-oxo~5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, E-Form, in der. Form eir.es Llaßen gelben Pulvers.
—1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm )
3320, 3220, 3150, 2300, .1780, 1740, 1720, 1680, 1635, 15S0,
1535, 1375. 1210, 1040, 950
NMR-Protonenspektrum
(350 MHz, DMSO dg, ( in ppm, J in Hz)
2,0 (s, 3H, CH3CO2-); 3,63 und 3,82 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-);
3,85 (s, 3H, =NOCH3) k .4,08 Ct, J = 5, 2H1^NCH2CH2OCuCH3);
4,25 (t, J = 5, 2H,>NCH^OCOCH3); 5,20 (d, J = 4. IH, H in 6);
5,78 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,73 (s, IH,·H des Thiazols);
6,90 (d, J = 16, IH, -CH=CH-S-); 7,12 (d, J = 16, IH, -CH=CHS-);
7,18 (c breit, 2H, -NH3)J 9,60 (s, J = 9, IH, -CONH-C7); 12,6
(s breit, IH, =NM=C-OH oder =N1JH-C-
I It
030049/0825
Bezugsbeispiel 31
/ Zu 1,12 g N-t-Butoxycarbonylglycin, gelöst in 30 ecm tvockenem
Methylcnchlorid bei 0 C fügt man während 5 Minuten eine Lösung
von 0,72 g N,N1-Dxcyclohexylcarbodiimid in 20 ecm Methylenchlorid.
Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei einer Temperatur von 0 - 5°C gerührt und anschließend rasch filtriert.
Das Filtrat wird tropfenweise während 10 Minuten zu einer Lösung von 3 g 2-Ber.zhydryl oxycarbonyl-3- S [5,6-uj.oxo-4-(2-hy~
droxyäthyl)-1,4, 5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-2-thioviny1f -7-[2-methoxyiminO-2-(2-tritylamina-4~thiazolyl)-acetanido3-8-oxo-5-oxid-5-tT~ia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isorneres, E-Porm,+^in 70 ecm trockenem Tetrahydrofuran, das auf 00C gekühlt
ist, gefügt. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten bei 200C gerührt,
anschließend mit 500 ecm Äthylacetat verdünnt und nacheinander mit 200 ecm destilliertem Wasser, 100 ecm gesättigter
Natriumbicarbonatlösuny, 100 ecm destilliertem Wasser und 50 ecm
einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter
verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 40°C konzentriert. Man erhält 3,45 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3- \ [4-( 2-N-t-butoxycarbonylglycyloxyäthyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrehydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl
\ -7-[2-methoxyimino-2-(2—tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido-j-S~oxo-5-oxid-5-thia-l-aza~bicyclo-[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, Ε-Form, in roher Form, in der
Form erlnes braunen Pulvers.
+' (erhalten wie im Bezugsbeispiel 29 beschrieben)
3,3 g dieses Rohprodukts werden in 45 ecm trockenem Methylenchlorid
gelöst. Die auf -100C gekühlte Lösung wird mit 1,24 ecm
Ν,Ν-Dimethylacetamid und anschließend mit 0,6 ecm Phosphortrichlorid
behandelt. Nach 1 h 30 Minuten bei--100C wird das
Reaktionsgemisch mit 600 ecm Äthylacetat verdünnt und nacheinander
mit 100 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, sv/eimal
100 ecm destilliertem Wasser und zweimal 200 ecm einer gesättigten
Watriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen
über Natriumsulfat und Filtrieren wird die organische Lösung
030049/0825
unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 400C zur Trockne
konzentriert. Der Rückstand v/ird an einer Säule (Säulendurchmesser 4 cm, Höhe 30 cm) von Siliciumdioxidgel Merck (0,04 0,062)
chromatographiert, wobei man unter einem Druck' von 40 kPa mit 1,5 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat
(10-90 VoI) alliiert und Fraktionen von 50 ecm gewinnt. Die
Fraktionen 7-22 werden vereint und unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 300C zur Trockne konzentriert. Man erhält
1,44 g 2-Benzhydryloxyccrbonyl-3- ) [4-(2-N-t-butoxycarbonylglycyloxyäthy
1)-5,6-dioxo-l,4,5,6-l;etrahydro-l, 2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl£
-7-[2~methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido-]-3-oco-5-thia-!-azabicyclo[4.
2*0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form eines gelben Pulvers.
Infrarctspelctrum (KBr), charakteristische Banden (cm "*")
1785, 1715, 1685, 1530, 1495, 1445, 1160, 1030, 945, 755, 700
NMR-Protonenspektrum
(350 MHz, DMSO dg, f±n ppm, J in Hz)
1,36 (s, 9H1 CCH3)3CO-); 3,25 und 3,86 (2d, J = 18, IH, -SCH2-);
3,65 (el, J = 9, 2H, -COCH2NH-); 3,84 (s, 3H, -NOCH3); 4,05 und
4,26 (2t, J = 5, 2 x 2H, SnCH2CH2OCO-); 5,23 (d, J = 4, IH,
H in 6); 5,50 (d, J = 9, IH, -CH2NHCO-); 5,76 (dd, J = 4 und 9,
IH, H <n 7); 6,71 (s, IH, H des Thiazols); 6,91 (s, IH, -CH(CgH5)
6,90 und 7 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7,15 - 7,5 (mt, 25H,
aromatisch); 8,78 (s breit, IH, (CgH5J3CNH-); 9,60 (d, J = 9, IH,
-CONH-); 12,60 (s, IH, =NN=C-OH oder --NNH-C-
1 11
Eine Lösung von 1,5 g 2-3enzhydryloxycarbonyl-3-j [4-(2-N-tbutoxycarbonylglycyloxyäthyl)-5,5-dioxo-l,''1.,
5,6-tetrahydro-1,2,4-triasin-3-yl]-2-thiovinylJ
-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazoiyl)-acetamido
j-S-oxo-S-thia-l-aza-bicycioC'l. 2.0 J-oct-2-cn,
syn-Iscmeras, S-Fcrm,in 15 ecm Ameisensäure v/ird mit
4 ecm destilliertem Wasser verdünnt und 30 Minuten auf 500C
erwärmt und schließlich mit 11 cca destilliertem Wasser verdünnt.
030049/0825
BAD ORIGINAL
Nach dem Filtrieren des unlöslichen Material verdampft man unter verringertem Druck (5 mmHg; 0,67 kPa) bei 3O°C zur Trockne.
Der Rückstand· wird mit 60 ecm trockenem Äthano trituriert, das
man unter Verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 40 C verdampft. Dieser letzte Arbeitsgang wird insgesamt dreimal wiederholt,
v/orauf der feste Rückstand mit 50 ecm Isopropyläther aufgenommen,
abgesaugt und anschließend mit dreimal 20 ecm Äthyläther gewaschen
und getrocknet wird. Man erhält 0,8 g des Formiats von 7—[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-2-carboxy-3-/[5,6-dioxo-4-(2-glycyloxyäthyl}-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl
j -8-oxo-5-thia-l-aza--bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form eines hellen gelben Pulvers. · . .
—1 Infrarotspektrum (KBr),.charakteristische Banden (cm )
3550, 2200, 1755, 1705, 1675, 1580, 1530, 1035
NMR-Protonenspektrum
(350 MHz, DMSO dg, Tin ppm, J in Hz)
3,51 und 3,62 (AB, J « 18, 2H, -SCH2-); 3,72 (mt, 2H,
-COCIi2NH2); 3,82 (s, 3H, -NOCH3)J 4,12 und 4,40 (2 Mt, 2 X 2H,
> NCH2CH2OCO-); 5,10 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,67 (dd, J = A
und 9, IH, H in 7); 6,44 (d, J = 16, IH, -CH=CH--S-)j 6,72
(s, IH, H des Thiazols); 7,18 (s breit, 3H, -NH3 + Thiasol);
8,12 (s, IH, HCO2-); 9,56 (d, J = 9, IH, -CONH-C7).
030049/0825
Bezugsbeispiel 32
Zu einer auf 5°C gekühlten Lösung von 0,84 g N-t-Butoxycarbor./lglycin
in 20 ecm Hethylenchlorid, fügt man tropfenv/eise während
10 Minuten oine Lösung von 0,5 g N,N- -Dicyclohexylcaoljadiimid in
10 ecm Hethylenchlord. Man rührt 30 Minuten bei 5°C, filtriert
und gießt da.i Filtrat -.ropfenweise während 20 Minuten in eine
auf 5°C gekühlte Lösung von 2,04 g 3-i [4-( 2- Aminoäthyl)-5jS-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4--tr
iazin-3-yl ]-2-thiovinyl ( -2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazoIyI)-acetamidoJ-S-oxo-S-oxid-S-tnia-l-aza-bicyclo[4.2.0_
oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, 0,34 ecm Triäthylamin und
50 mg Dimethylaminopyridin in 100 ecm Methylenchlorid ein. Man
läßt die Temperatur auf 200C unter Rühren während 1 h ansteicer.,
konzentriert das Gemisch auf etwa 30 ecm.unter 20 mmHg (2,7 kPa)
bei 200C. Man verdünnt mit 70 ecm Äthylacetat, wäscht mit zweimal
50 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und dreimal
.50 ecm Uasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und kenzentriert
unter 20 mmHg (2,7 kPa) bei 200C zur Trockne. Man
nimmt den Rückstand in 10 ecm Tetrahydrofuran auf und beläßt bei
030049/0825
- 266 - 3013445
4°C während 48 h. Man filtriert und konzentriert unter 20 mmHg
(2,7 kPa) bei 200C zur Trockne. Man trituriert den Rückstand
in 50 ecm Diäthyläther, filtriert und trocknet. Man gewinnt
1,72 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3~ ) [4-(2-t-butoxycarbonylglycylaminoäthyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl/
-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8—oxo-5-oxid-5-thia-1-aza-bicycIoC4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form eines braunen Pulvers.
Infrarotspektrum (KEr), charakteristische Bcnden (cm )
3380, 1800, 1710, 1690, 15S0, 1515,· 1495, 1450, 1210, 1165,
1050, 1040, 945, 755, 700.
NMR-Protonenspektrum
(350 MHz, DMSO dg, S inppm J in Hz)
1,35 (s, 9H, -C(CH3O3); 3,33 (m, 2H,>N-CH2CH2NH-); 3,54
(t, J = 5, 2H, ^NCH2CH2NH-); 3,63 (J, J = 5, 2H, -COCH3NH-),-3,6
und 4,3 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,86 (s, 3H, =NOCH3);
5,06 (d, J = 4, IH, H6); 5,86 (dd, -J = 4 und 9, IH,H7); 6,78
(s, IH, H des Thiazols); 6,85 und 7,12 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-);
6,97 (s, IH, -COOCH^ ); 7,18 (s, IH, NH-Thiazol); 8,0 (t, J = 5,
2NHr); 8,75 (3 breit, IH, ^NCH2CH2NfH; 9,03 (d, J = 9,
IH, -CONH-); 12,6 (s, IH, -NH Triazin).
Man behandelt bei -100C während 1 h 30 Min. eine Lösung von
1;65 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3- / [4-( 2-t-butoxycarbcr,ylglycylamino-äthyl)-5,6-dioxo-l,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-y1J-?-
thiovinyl \ -7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylarnino-4-thiasolyl)-acetamidoj-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, Ξ-Forn, in 30 ecm Methylenchlorid und 0,56 ecm
Dimethylacetamid mit 0,5 ecm Phospnortrichlorid. Man verdünnt das Gemisch mit 150 ecm Hethylenchlorid, wäscht mit zweimal
100 ecm einer halbgesättigten Natriumbicarbonatlösung und
zweimal 200 ecm einer häbgesättigen IJatriurr.chloridlösung,
trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei
20 mmHg (2,7 kPa) bei 200C zur Trockne.
030049/0825
-267- 3013445
Man chromatographiert an einer Säule von 50 g Siliciumdioxidgel
Merck (0,06 - 0,2) (Säulendurchmesser 2 cm ,Höhe 34 cm). Man
eluiert mit 250 ecm eines Cyclohexan-Äthylacetatgemischts
(50-50VoI), 500 ecm eines 25-75-(Vol)-Gemischs und 1,5 1
Äthylacetat, wobei man Fraktionen von 60 ecm gewinnt. Man konzentriert
die Fraktionen 9-24 zur Trockne und gewinnt 0,78 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3- ) [4-(2-t-butoxycarbonylglycylaminoäthy
1) -5,6-d j oxo-1,4,5,6-tetrahydro-i, 2,4-triazin-3-y 1) -2-thiovinyl
C -7-[2-methoxyimin.o-2-( 2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-o'-<o-5-thia-l—aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form einer cremefarbenen Meringe.
—1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden cm :
3400, 3300, 1785, 1710, 1680, 1590, 1530, 1495, 1450, 1200,
1165, 1050, 950, 755, 700
NMR-Protonenspektrum
(350 MHz, DMSO dg, J"in ppm J in Hz)
1,38 (s, 9H, -C(CH3J3); 3,30 (m, 2H1 \,NCH2CH2NH-); 3,45 (d,
J = 5, -COCH2MH); 3,65 und 3,88 (2d, J= 16, 2H, -SCH2-); 3,85
(t, J = 6, 2H, ^. NCH2CH2NH-); 3,85 (s, 3H, =NOCH3); 5,24 (d, J
= 4, H6); 5,76 (dd, J « 4 und 9, H7); 6,92 und 7,00 (2d, J = 16,
-CH=CH7); 6,93 (s, -COOeH-C); 7,79 (t, J = 5, IH, -CH^ NH CO-);
8,80 (s, ^NH-Thiazol); 9,59 (d, J = 9, -CONH-); 12,53 (s,
-NH-Triazin).
Man behandelt bei 500C während 30 Minuten eine Lösung von
0,73 g 2-Benshydryloxycarbonyl-3-y [4-( 2-t-butoxycarbonylglycylamino-äthyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-y1]-2-thiovinyl
1 -7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino—.-thiazolyl)-acetaraido]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, Ξ-Form, in einen Gemisch von 15 ecm Ameisensäure und
15 ecm V/asser. Man konzentriert unter 0,05 mmHg (0,007 kPa) bei 500C zur Trockne, ninnt den Rückstand mit dreimal 150 ecm
Äthanol auf, wobei man jedesmal unter 20 mmHg (2,7 l:Pa) bei
200C vcrdampt. Man nimmt darauf den Feststoff in 25 ecm Äthanol
0300A9/0825
von 45°C, rührt 30 Hinuten, läßt abkühlen und filtriert. Nach
dem Trocknen gewinnt man 0,39 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido-]-2-carboxy~3-ί
[5,6-dioxo-4-(2-glycylaminoäthyl)~l,4,5,6,-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinylj
8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isdmeres, E-Form,
als Formiat in Form eines gelben Pulvers.
Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm )
3700 - 2200, 1765, 1705, 1675, 1610, 1585, 1530, 1035, 930
NMR-Protonenspektrum
(350 HHz, DHSO dg, fin ppm, J in Hz)
3,2 - 3,6 (m, 8H, -SCH2-,
> NCHgCHgN / und -CCCH0N^ ); 3,85
(s, =NOCH3); 5,12 (d, J = 4, Hg); 5,67 (dd, J = 4 und 9, H7);
6,35 (d, J =16, -CH=CHS-); 6,73 (s,H des-Thiazole); 7,15
(s, breit, -NH2); 8,2 (s, H des Formiats); 8,6 (m, -CH0NHCO-);
9,54 (d, J = 9, -NHCO-).
Das 3-5[4-(2-Aminoäthyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl
\ -2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-o;cid-5-thia-l-aza-bicyclo[4e2.0joct-2-en,
syn-Isomeres, E-Form kann auf folgende V/eise hergestellt v/erden:
Zu einer Lösung von 400C von 3,36 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-/
[4-(2-t-butoxycarbonylamincäthyl)-5,6-dioxo-l,4,5,b-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinylf
-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-thial-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
syn-Isomeres, E-Form (hergestellt wie im Beispiel 28 beschrieben) in 45 ecm Acetonitril
fügt man tropfenweise während 10 Minuten eine Lösung von 1,14 σ
p-Toluolsulfonsäure-Hydrat in 15 ecm Acetonitril. Man rührt 2 h
bei 400C und läßt abkühlen. !lan bringt 100 ecm einer halbgesättigten
Matriumbicnrbonatlösung ein, rührt kräftig während
1 h und filtriert. Nach dem Trocknen gewinnt man 2,73 g 3- > C-I-(2-Aminoäthyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4—triazin-3-ylj-
030049/0825
BAD ORIGINAL
2-thiovinyl/ -2-benzhydryloxycrrbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct~2-en,
syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form einef3
braunen Pulvers.
—1 InfrarotSpektrum (KBr), Charakteristische Banden (cm )
3250 - 23C0, 1800, '.'.715, 1685, 1595, 1520, 1500, 1450, 1215,
1180, 1040, 945, 7 55, 700.
NMR-Protonenspektrum
(350 MHz, DMSO dg,/in ppm, J in Hz)
3,08 (m, 2H, \ N-CH2CH^-NH2); 3,63 und 4,30 (2d, J = 18, 2H,
-SCH2-); 3,85 (S, 3H, =NOCH3); 4,09 (t, J = 6, 2H,
^NCH2CH2NH2); 5,07 Cd, J = 4. H-); 5,87 (dd, J =: 4 und 9, H7);
6,80 (s, H des -Thiazole); 6,95 (s, -COOCHC); 7,07 und 7,13
(2d, J = 16, -CH=CH-); 9,0 (d, J = 9, -NHCO-); 12,62 (s breit,
-rNH-Triazin).
030049/0825
19445
Bezugsbeispiel 33
Man erwärmt 24 h unter Rückfluß ein Gemisch von 2,9 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-r
[4-(2,2-dimethoxyäthyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-2—thiovinyl^
-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiasolyl)-acetamido]-8-oxo-5-thia-!-azabicyclo-^.
2. 0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, 50 ecm Tetrahydrofuran
und 0,49 g Methoxyamin-hydrochlorid. Man konzentriert
unter 20 rnmHg (2,7 kPa) bei 300C zur Trockne, trituriert
in 20 ecm Wasser, filtriert, wäscht rr.it zweimal 10 ecm
Äthanol und trocknet. Man gewinnt 0,92 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-)
C5,G-dioxo-4-(2-methoxyiminoäthy1)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-tria3in-3-yl]-2-thiovinyl(
-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoj-S-oxo-5-thia-l-a3abicycloC4.2.0joct-2-en,
Gemisch der Isomeren syn, Ξ, syn und anti, E, syn.
Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm )
3700 - 2500, 17S5, 1715, 1685, 1585, 1550, 1495, 1450,
0300A9/0825
19445
1050, 950, 745 und 700
NMR-Protonenspektrum /
(350 MHz, DMSO dg, <f in ppm, J in Hz)
3,35 (s, 3H, -CH=N-O-CHg); 3,70 und 3,90 (2d, J = 18, 2H,
-SCH2-); 3^95 (s, 3H, ^NOCH3); 5,30 (d, J <* 4, IH, H in 6);
5,88 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,95 und7,05 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-); 9,84 (d, J = 9, IH, -CONH-); 12,70 (s, IH, =N NH
CO- oder =N N=C-)
OH
Man rührt bei 500C während 30 Minuten eine Lösung von 0,85 g
2-Benzhydryloxycarbonyl-3- c [5,5-dioxo-4-(2-methoxyiminoäthyl)-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin3-yl)~2-thiovinylj-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-S-oxo-5-thial-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
Gemisch der Isomeren syn, E, syn und anti, E, syn, in 20 ecm Ameisensäure und 15 can Wasser. Man
konzentriert unter 0,05 mmHg (0,007 kPa) bei 45°C zur Trockne, nimmt den Rückstand mit 40 ecm Äthanol auf, verdampft unter
20 mmHg (2,7 kPa) bei 200C zur Trockne und \viederholt diesen
Arbeitsgang zweimal. Man trituriert den erhaltenen gelben Feststoff in 20 ecm Äthanol bei 500C, läßt abkühlen und filtriert.
Man gewinnt 0,44 g 7-[2-(2-Amino-4-thiszolyl)-2-methoxy-
iminoacetamido]-2-carboxy-3-J C5,6-dioxo-4-(2-methoxyiminoäthyl)-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-ylj-2-thiovinyK
-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0joct-2-en, Gemisch der Isolieren syn,
syn, E und syn, anti, E, in der Form eines gelben Pulvers.
Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ~)
3700-20C0, 1775, 1710, 1690, 1630, 1585, 1550, 1050, 945
NMR-Protonenspektrum
(350 MHz, DMSO d-, Γ" in ppm, J in Hz)
5,24 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,SO (dd. J = 4 und 9, IH, H in 7);
6,95 und 7,10 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-); 9,77 (d, J = 9, IH,
-CONH-).
Q300A9/0825
19445
Man arbeitet in analoger Weise und verwendet die erfindungsgemäßen
Verbindungen zur Herstellung der Verbindungen der alj gemeinen
Formel · '
"2VN
U-C-,
CONH-
0R5
COOH
-CH=CH-SR
030049/0825
Bsp
Stereo-1 chemie
1) IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden cm""1
2) NMR-Protonenspektrum 350 MHz, .DMSO dg. «Tin ppm, J in Hz
Q | CO |
"** | |
> | O |
00 | |
ω | IO |
•Ό | |
Q | |
-CH,
-CH2-CH-COOH
NH2
syn-Isome-res
E-Form Produkt erhalten als Formiat·- '
E-Form Produkt erhalten als Formiat·- '
1) 3500, 2000, 1750, 1660, 1530, 1035, 940
2) 3 bis 3,70 (Massiv, 4H, -SCI-L- Cephalosporin und-Seitenkette
3,87 (s, 311,-0 CH3) ; 5,15 (d, J-A, IH, Hin 6) ; 5,65 bis-5-,7;2
( Massiv2n, H <in7 et ^CH COOH) ; 6,77 (s, IH, H des Thiazqls.).
6,92(AB, 2H,--CH-CH-) ; 7,20 (b, 3R,-EH3 +) ; 9;58 (d, J - 9, IH,
-COIiH-). ■ ■ "
fli
N N
-CH.
syn—
Isoma-
res
E-Form
1) 3500, 25O8y 1775, I66O, 15A0, 1040, 945 '
2) 1,90 (s, 311, -CH3) j 3,/»4 (t, 2H, )N CH2-) ; 3,60 (q, 211,.-CH2
3V54 md 3,76 (2d» J " 18» 2I!» -S CH2-) ; Α,Ο (β, 311, -OCH )~
5,U (d, J - 4, IH, Hin 6) ; 5,82 (dd, J « 4 et 9, IH, Hin 7) ; ·
6,60 (s, 311,-NH3 +) ; 6,78 (s, Ul, H des ThiazolS; 6,96 (d, J - 16,
111, -CH-CH S-) ; 7,37 (d, J - '6, IH, -CHS-) ; 7,86 (t, J - 5, IH,
-NHCOCH3) ; 9,50 (d, J - 9, IH, -CONH-).
-ClL
-CH.
syn-Isome— res
E-Form
2) 2,57 (s, 3H1-CH3) ; <?,65uid3,95 (2d, J - 18, 2HV-SCH2-) ; 3,86
(a, 311, -OOT3) ; 5,23 (d, J-A, IH, Hin 6) ; 5,82 (dd, J- Aund $.
IH, H iri7) . 6,75 (a, IH, Hd.es Thiazole; 7,04 (d, J « 16, IH,
-CH-CHS-) ; 7,36 (d, J - 16, IH, -CTlS-) ; 9,63 (d, J - 9, IH,-CONH^
Bsp | ι | • | • | R ·. | A | * | chemie | ■■ — '■ ■'. ■ ■ ■■"' ' 1" ™ 1) IR-Spektrum. (KBr); charakteristische Banden cm |
2820, 2600, 1775, 167O1 1650, 1630, 1575, | ,· Ii in 4 des Pyridins . 8,50 (t, IH, J « | 1450,· 1415, 1380, | |
Tl : | R5 | syn- | 2) NMR-Protonenspektrum. 35"O ΜΗ?, "DMSO dg,., cPin ppm, J in Hz | 9Λ0., 765 " | (a* J - ö , in, -coim·). | |||||||
-ν | L, | -CH- | Isome- | 1)3500 | -^d j,95 (2d, J - 18, 2H, Hin/,),; 3,85 (β, | 1760, 1660, 1550, 1510, 1035, 940 | 3H, -OCH3) ; | |||||
f ι | V | ■ j | ret; E-Forn |
, 1040 | (d, J - 4, IH. Hin 6) ; 5,77 (dd, J «4.und | (a, 311, CH3CONH-J" ; 3,72 und 3,98 (AD, J - 17 (βγ.3Η;=Ν0αΐ3) ; 5,2 (d, J -4, IH, H^n 6). |
? IH, H in 7) ; | |||||
2)3,721 | (a, IH, II des Thiazols. 7 15 (d j m 17 -, | . Ü -in 7) ί 6t76 (s, IH,, H des Thiazols; 7'» | I, -CH-CHS-) ; 7,18 | |||||||||
O | 5,20 | (a,.2H, Amino ; 7,44 (d4 J - 16, 17, -CH-CHS-) ; | (di i - IQ1 ill, -CH-CH-S-) ; 7,33 (dk J'- 10 | 7,75und8,2 (d, it }1I | ||||||||
O | Q,76 | J" 8 | (dj j - $, IH, H en 5 auf Pyridazin . a,12 | λ H des Pyridins: • 0 »* ·' |
||||||||
to | 9,50 | (d* J - 9, IH, -CONH-) ; 8,27 (d, J - 9, IU, | ||||||||||
S | N ,N ' \ ^> -NIICOCII |
I)13300, | (a breit ill, -CO2H). | |||||||||
O
OO N) |
syn- | 2)2,10 3,86 |
, 211,-SCH2-) ; ; 5,78 (dd,. J -. 4und. |
|||||||||
on | Isome- | 9, IH | 20 (», 2H, -NII2) ; | |||||||||
7.19 | ',1H4-CH-C]I-S^; . | |||||||||||
• | 7.7&. | (■, IH, CH3COIiH-) j | ||||||||||
• | • | 9,d5 | H in 4 auf Pyridaziq | |||||||||
1 | ||||||||||||
Bsp | R | j. | I | M Ü | V | Stereo- cheraie |
1) IR-SpeJctrum (KBr); charakteristische Eanden cm""1 | 1770, 1700, 1680, 1530, 1040, 9Ό | 18, 2H, | • | IH, H des | |
! | -CH, | syn- | 2) NMR-Protonenspektrum 350 MHz, DMSO dg, «Pin ppm, | J, in Hz | 16, IH, «CHS-£ | |||||||
\n / | CH(CH,)- | 3 | Iso- | !'350O, 2200, | - 7, 311, -CH3) ; 3,65und3f8o (2d, J - | |||||||
ClLCH | 3 Z | meres, E—Form |
• 7, 211, ^NCH2-) ; 3,86 (s, 3H, -OCa3) | |||||||||
O | 2)1,22 (t, J ■ | ; 5,78 (dd, J - 4und 9, χΗ, H in 7) ; | -SCH-) ; | |||||||||
co O |
3,80 (q, J ' | 6,95 (d, J - 16, IH, -CH=CHS-) ; 7,13 | ; 5,20 (d, J - 4, | 2H, -SCH2-) | ||||||||
O 4··. |
IH, H in 6) | ,-NH3 +) ; 9,63 (d, J - 9, IH, -CONH-). | 6,75 (s, | J - U1 | ||||||||
co | Thiazols j | 1775, 1705, 1680, 1530, 1050, 950 ' | (d, J - | IH, H des ' | ||||||||
O
00 |
-CH1 | syn- | 7,18 (s, 3H | 16, IH, | ||||||||
fO er |
J | Isome- | 1) 3500,. 2200, | ■ ?, 6H, -CH(CH.) ) ; 3,C4un4i«3,82 (2d | ί 12.55 | |||||||
Ho |
res,
E-Form |
, -OCH3) ; 4,42 (mc, IH, -CH/CH^)'· | ||||||||||
2)li*8 (d, J | j 5,78 (dd^ J -4 wnd 9;lH;Hin 7) . | . J - 18. | ||||||||||
3,85 (β, 3Η | 6,93 (d, J - 16, IH, -CH-CHS-) ; 7,07 | 5,22 (d, | ||||||||||
IH, H in 6) | 18 (s, 311,-NH3 +) ; 9,62 (d, J - 9 , IH | 6,74 (S1 | ||||||||||
Thiazols ; | (a ,1H; «NNHCO-oder -n-n^-C-H) . | (d, J - | ||||||||||
-CHS-) ; 7, | , -CONH-) | |||||||||||
1 · | ||||||||||||
Bsp | ι | R | It | R | Stereo- | -1 1) IR-Spektrum (KBr); charakteristische Banden cm |
3320, 2200, 1770, 1735, | 1660, 1630, 1535, | cPin ppm,. J | in | ; 3, 9, |
Hz | 10 | 9,60 , | |
CO2CH3 | -Cr | K5 | chetnie | 2) NMR-Protonenspektrum 350 MHz. DMSO dg, | und "3,90(2d, J - 18, 2H, Hj-CO2CH3) ; 3,90 (s, 3H |
-SCH2-) ; 3,85 (3 , ^NCH3 Triazol |
1385, 1220, 1040,
r 1 |
des | "945 ' | 4\md 9. | |||||
M | .H | CI(CH | "CH3 | syn- Iso- |
1) 3450, | 6) ; 5,79 (dd, j β 4 u. | 9 JlH, H in 7) ; 6 | ', 3Η. -NOCH3) ; 5,20 (d, J - |
-NH | 87 , IH, |
IH, | ||||
C
Ca C C |
«■Ve/ | meres, .E-Form |
2) 3,66 (s, 3 |
and 7,03 (AB, J " 14, 2H, | -CH=CH-S-) ; 7,20 | ,74 (a, Ui, H | ■Ehiazols): |
ι ·
'«. ♦ |
|||||||
•Ρ
(£ |
k | Hin | (d, J » 9, IH, -CONH-C7) | • * | (s,breit 2H, | 2) ;'1 | ,■II>U. | ||||||||
6,98 ι | / | ||||||||||||||
σ | 9,63 | ■ | \- | ||||||||||||
, 2300, 1770, 1710, 1680 | , 1585, 1530. 1045 | ||||||||||||||
ν | , 945 | i.5. | • | ||||||||||||
-CH3 | syn-' Isome |
D 3500 | und 3,78 (2d, J - 18, 2H | f ^C"- / 9 J fOO \ | |||||||||||
res1, | ?.B, ^CH2-) ; 5,1B (d, J | - 4, IH, Hin" 6) ; | 3, 3H, -OCH3) | ||||||||||||
E-Porm | 2)3,58 | Hin 7) ; 6,75 (s, Ul, H | des Thiazols? 6, | 5,78 (dd, J - | |||||||||||
(β. | CHS-) ; 7,05 (d, J » 16, | IH, ^CHS-) ; 7,20 | 86 (d, J - 16, | ||||||||||||
IH, | J « 9, IH, -CONH-) ; 12, | (β, 3Η. -NH+ | |||||||||||||
-CH= | 69 (s, IH, -NNHCO-). | ||||||||||||||
(d, | |||||||||||||||
.P-cn
Bsp
*■» co
ClLCH(OCH,).
-CH.
-CH. j
Stereochemie
syn-Isomeres ;E-Form
syn- Isome res, E-Form
1) IR-Spektrum (KBr) charakteristische Banden cm"1
2) NMR-Protonenspektr-Jm-350 MHz, DMSO dg, <?■ in ppm·, J in Hz
D 3600, 2200, 1770, 1710, 168Oi 1585, 1535, 1040, 945
2) 2,12 (s, 3H1 -SCH3) ; 2,73 (t, J - 7, 2H, -CH2S-CH) ; 3,64und 3,82
(2d, J - 18, 2H, -SCH2-) ; 3,85 (s, 3H, -OCH3) ; 4.-0 (c, J - Tt 2H,
) NCH2-) ; 5,20 <d, J - 4, IH, Hin· 6) ; 5,78 (dd, J - 4 und 9,. IH,
H in 7) ; 6,73 (s, IH, H des Thiazols ; 6,92 (d, J - 16, IH, -CH-CHS-}
7,12 (d> J - 16, 111, -CHS-) ; 7,15 (s, 3H, -NIl3 +) ; 9,66 (d, J - 9,
IH, -CONH-) ; 12,61 (s, Ul, /NWtICO-).
1)3500, 3300, 1780, 1715, 1680, 1590, 1535, 1050, 950
3,84 (s, 3H, -OCH3) ; 3,97 (d,
2)3,62 et 3,81·(2d> j - 18, -2 3 , ,
J - 3, 2H, >NCH2-) ; 4,58 (t, J - S, IH, -CH(0CH3)2) ; 5,20 (d, J - 4,
IH, K an 6) 1J 5,77 (dd, J - 4 und % m, H in 7) \ 6,74 (s, IH, H des
Thiazols; ; 6,91 (d, J - 16, IH, -CH-CHS-) ; 7,09 (d, J - 16, IH,
-CHS-) ;.7,17(S, 3H1-NH3 +) ; 9,60 (d, J - 9, IH, -CONH-) ; 12,64
(ö, IH, "NMHCO-:). .
O CaJ O O
*^ CO
O OO ro cn
Bsp | R | .K5 | Stereo- ghemi.e |
1) IR-Spektrum (KBr); charakteristische Banden cm ': 2)" NMR-Profonen'spektrum. 350 MHz, DMSO dg, </" in ppm, J in Hz |
•o
* |
-CH3' | syn- Isome- res, E-Form |
1) 3320, 3200, 3100 ä 2100, 1770, 1665, 1560,.1550, 1040,· 945, 770, 750 - . . 2) 3,72 und 3,90 (2d, J - 18, 2H, -SCH2-in 4); 3,86 (s, 311, -NOCH3);" 5,20 (d, J - 4, IH, -H in 6); 5,77 (cd, J -4 und 9 , m# -n in 7);," 6,74 (s, IH, -Höes Thiazolrings). :7,12 u,7,46 (2d, J - 16, 2H, trans-VinylprotonenK·; 7,14 (fl, .2H, -NH2 auf Thiazolring); 7,2 7 (breit, m, _n in 5 des PyrimiainrJaias),; 8,66 (d, J - 5, 211, -H en 4 et 6 des PyrimidinringE'9,60 (d, J - 9, IH, -CONH-) |
|
H-NIl -< >"° (Cll2)2 N»2 |
syn-. Isome res, E-JOrm |
Produkt erhalten als Formiat l; 3MJ0, 2200, 1770, 1710, 1680, 1630, 1530, 1380, 1040, 930 : 2) 3,12 (m, 211, -CH2-CIl2-NH2); 3,51 und 3,60 (2d, J =» 18, 211, -SCH2-) 3,85 (s, 311, UH3ON=) ; 4,12 (t, J « 6, 2H, VNCH2^CH2-NH2) ; 5,12 .(d, J => 4, IH, H6) ; 5,67 (dd, J= -4 und 9; 1H> H7) . 6j44 (d< J - 8, IH, -CH=CHS-) ; 6,73 (s,1H,H des TMazols.).· . 7,2 (s breit 2H, -NH2 ) ; 8,18 (β,ΐΗ,Η, das Poriniabs ; 9,55 (d, J - 9, ΙΛ, -NHCO-) |
||
N-NH NN / I ° (CH2)2NHSO2CH3 |
-CH3 | syn- Iso- tneres, E-Form |
1) 3400,3300, 32ΟΓ, 1775, 1710, 1680, 1590, 1530, 1320, 1150, 1140 et 945 2) 2,90 (3, 3H, -SO2CH3 ) ; 3,20 (mt, 211, -CU2NH-) ; 3,61 und 3,78 (2d, J *> 18, 211, -SCH2-) 5 3,96 (s, 3H, SNOCtJ3 ) ; 3,96 (t, J - 5, 211, ^N-CH2-) ; 5,17 (d, J - 4, IH, H in 6) ; 5,73 .(dd, J - 4und 9. IH, H is, 7) ; 6,74 (a, IH, H des Thiazole ; 6,79 (d, J - 16, IH, -CH=CHS-) ; 7,17 (s, 2H, -NH2 ) ; 9,60 (d, J » 9, IH, -CONH-) " |
co
O O
ep -χ.
O OO NJ cn
Bsp | R | -CH3 | Stereo- chemie |
1) IR-Spektrum ■ (KBr); charakteristische" Banden cm" 2) NMR-Protonenspektrutn 350 MHz, .CF.,GOOD, cOin ppm, J in Hz |
N-NH
■ -^r CH2CHO |
-CH3 | .anti- " Iso meres, E-Form |
1) 3700, 2300, 1770, 1715, 1685, 1630, 1590, 1525, 1060, 1030 et
940 2) 3,86 (s üreit, 211, -SCH2-)'; 4,43 (s, 311, ^NOCH3-) ; 5,18 (s breit, 211, >N-CH2-) ; 5,35 (d, J - 4, 111, Il in 6) ; 5,88 (d, J - 4, IH, H ^n 7) ; 7,24 et 7,74 (2d, J - 16, 21t, -CH=CHS-) ; 8,14 (s, IH, H aes Thiazols ; 9,77 (s, iH, -CHO-) |
|
-Q-
Γ* CH2CHO |
-CH3 | syn- , Isome res, Z-Form |
1) 3700, 2200, 1770, 1715, 1680, 1590, 1530, 1045
2)3,77 und 3,84 (2d, J - 18, 211, -SCH2-) ; 5,18 (β, 211, >N-G!I2-') ; 5,38 (d, J - 4, IH, Hin 6) j 6,02 (d, J - 4, IH, H in 7) ; 6,84 und 7,05 (2d, J - 10, 211, -GH-CHS-) ; 7,48 (s, IH, H des Thiazols); 9,72 (s, IH, -CHO.) |
|
So |
N —
-ι |
syn- Isome- res, L'-Form |
1) 3430, 3200, 1775, 1735, 1680, 1620, 1535, 1385, 1050, 945 2) 3,65 (s, 611, -CH(OCH3)2) ; 4,21 (s, 3H, -COOCH3 ) ; 4,29 (s, 311, =NOCH3) ; 5,38 (d, J - 4, IH, H da 6) ; 6,08 (d, J - 4, IH, Hin 7) ; 7,07 und 7,95 ggd, j . χ6) 2H, -CH=CHS-) ; 7,48 (s, IH, H des Thiazole! |
|
N
!-COOCH3 2CH(OCH3)2 |
||||
to
VO
co O O -P-CO
O OO NO
crt
BS? I |
R | R5 | tereo- shemie |
IR-Spektrum (KBr)'; charakteristische Bänden cm"1 HMR-Protonenspektrum 350 MHz- DMSO d-■' cP in ppm/ J in Hz |
i | /v N N |
-CH3 | syn- Isome- res , E--Form |
1) 2820, 1775, 1675, 1630, 1530, 1490, 1450, 1370, 1040, 750, 700 2)3,68 und 3,96 (2(i, J » 18, 211, -SCH2-) ; 3,84 (s, 311, =NOCH3) ; 5,21 (d, J - 4, IH, 11 in 6) ; 5,80 (dd, J= 4 .und 9: IH, H in 7) ; 6,73 (s, Ul, H des Thiazols)?7,18 bis 7,22 (i-iassiv 4H, -NHy-und- -CH=CH-) ; 9,03 (d, J = 9, IH, -CONH-) 5 9,60 (s, IH, H ,des Thiadiazols) ; |
sz | N N | -CH3 | .syn- Isome- ros, El-Form |
1) 3320, 3200, 3100, 2820, 2000, 1770, 1670, 1610, 1380, 1040, 940 2) 3,83 (s, 311, -NOCH3) ; 5,12 (d, J - 4, 111, H in 6) ; 5,76 (dd, J » 4 und 9/1Π) n in 7) ; 6,74 (s, 11!, Il4es Thiazols) 6,95 (d, J - 16, IH, -CH=CIlS-) ; 7,02 (d, J =16, IH, =CHS-) ; 7,18 (sbrait 2». -.NH2 Thiazol) ;7,48 (s breit., 211, -NH2 Thiadiazol); 9,60 (d, J - 9, IH, rCONH-) |
N N | rCH3 | syn- Isome- res, E-Form |
Produkt erhalten als Formiat I) 3400., 3330, 3250, 2000, 17G5, 1665, 1600, 1530, 1035, 960 2) 2,36 (s, 611, -N(CH3)-) ;3,67 und 3,92 (2d, J= 18, 2H, -SCH2-) ; 3,88 (s, 3H, =NOCH3) ; 5,28 (d, J = 4, 111,( H in 6) ; 5,80 (dd, J - 4 et 9,; ill, H in 7) ; 6,76 (s, III,. H des Thiazols) ; 7,10 (d, J - 16, IH, -CH=CHS-) ; 7,20 (s, 211, -NH2) ; 7,25 (d, j » 16, IH, =CHS-) ; 9,60 (d, J β 9, IH, -CONH-) |
NJ co O
Bsp.
O ' CO O
O
-J
(CH2)2NHCOOCH3
-CH,
Stereochemie
-CH-
syn-Isomeres , E-Form
syn-
Isorr.eres,
E-Form -1
1) IR-Spektrum (KBr); charakteristische Banden cm
2) NMR-Protonenspektfum 350 MHz, DMSO dg,<fin ppm, J in Hz
1) 33A0, 3210, 3100, 2200, 1770, 1710, 1685, 1625, 1590, 1530, 1035,
945
2) 3,55 (s, 3H, -COOCH3) ;3,S2 und 3,79 <2d, J » 18, 211, -
et
3,85 his 3,93(mt, 511, ^NOCIl3 et ^NCH2-) ; 5,19 (d, J - 4, III, H In-6)
; 5,75 (dd, J =4 und 9, IH, H en 7) ; 6,74 (s, IH, H des thiazols
9,58 (d, J =» 9, IH, -CONH-) ; 12,53 (sbreit IH1=NNHOOoder -NN=C-)"
' OH
.1) 3320, 3200, 1775, 1710, 1680, 1635, 1585, 1535, 1040, 945 2) 3,30 (m, 5H, -ΟΧ,ΝΗ- et ^CH3-) ; 3,60 und 3,73 (2d, J = 18, 2H,
-SCH2-) ; 3,85 (streit, 511, «=N0CH3und >NCH2-) j 5,18 (d, J - 4,
111, H6) ; 5,74 (dd,J = 4 und 9, m, H7) ; 6,09 (t, J - 6, IH, -NH-"CH2-)
; 6,74 (s, IH, II des Thiazols); 6,32 und 7,12(2d, J - 16, 211,
-CH=CH-) ; 9,58 (df J » 9, ΙΗ,-CONH-) ; 12,52 (s, IH, -N-NHCO- oder
'■ -N-N=C1-) ·
OH
OH
co
O O
CO
O OO
cn
Bsp | CH3 | R5 | 3tereo- chemie |
1) IR-Spektrum (KBr); charakteristische Banden cm 2) NMR-Protonenspektrum 350, MHz,"" DMSO dg, cP ±n ppm, J in Hz |
<f2n5 N N |
CH3 | syn- und an ti-Iso meres Ganisch 50/50 E-Forra |
1) 3500, 2300, 1770, 1710, 1670, 1575, 1530, 1030, 940 2) syn-Isomeres, S-Form 3,35 Vt 3,48 (2s, 2 χ 3H, 2-CH3VOn Triazin). 3,66 et 3,90 (2d, J - 18, 2H, -SCH2-) ; 3,87 (s, 311, ^=NOCH3 ) ; 5,18 (d, J = 4, IH, I! in 6) ; 5,82 (dd, J = 4 und 9, m, liin. 7) ; 6,74 (s, IH, H Thia- zo1)' 6,95 Ms 7,14 (2d, J » 16, 211, -CH=CH-S-) ; 7,18 (s breit, 2It, -NH2)' ; 9,64 (d, J =· 9, IH, -CONH-). anti-Isomeres, E-Form 3,35 et 3,48 (2a, 2 χ 311, 2 CH3VOn TriazinX; 3,66 und 3,90 (2d J " 18, 211, -SCII2-) ; 3,98 (s, 3H, =NOCH3) ; 5,19 (d, J - 4, IH, H in 6) ; 5,81 (dd, j = 4 und 9, IH, Hin 7) ; 6,95 et 7,15 (2d, J β 16, 211, -CH=CH-S-) ; 7,09 (s breit, 211, -NH2 ) ; 9,48 (d, J· « 9, IH, -CONH-) |
|
S> | -CH3 | syn- Isome- res', E-Form |
1) 3700, 2200, 1770, 1720, 1665, 1630, 1590, 1040, 945 • 2) 1,2.1J (Jb, J - 7, 311, -CH2CH3 ) ;3,71 und 3,88Ud, J « 18, 211, -SCH2-) ;3,'Ö0 bis 3,90 (Massiv. 511, -CH2CH3 und -0CH3 ) ; 5,19 (d, J β 4, IH, H in6) ; 5,75 (dd, J = 4 und 9, Ui, H ±n 7) ; 6,77 (s, · IH, H des ,TMazols); 7,10 (sbreit, 2H, -CH=CH-) ; 7,20 (s, 2H, -NH2) ; 9,62 (d, J ■» 9, IH, -CONH-) |
|
to
to
co
co
OO NO
cn
Bsp. | R | R5 | Stereo- cviemie |
1) IR-Spektrum (KBr)? charakteristische Banden cm"1 λ) NMR-Protonenspektrura 350 MHz, DIiSO d,, J1 in ppm, J in Hz |
se | I It 65 N N |
-ClU | syn- Isome- ires, Ε-Form' |
1) 34.00 bjj.s 2000,3330, 1760, 1630, IWO, 1380, 1055, 750, 710, 695 2) 3_,£8 und 3,94 (2d, J = 18, 211, -SCH2-); 3,86 (s, 311, ^NOCH3) ; 5,22 (d, IH, Hin 6); 5,82 (dd, 111, Hin 7) ; 6,74 (a, IH, H das Thiazol·- ! rings); 7,10 (d, J = 16, IH, -CH=CIlS-) ; 7,18 (s, 2H, NH2), 7,26 (d, J = 16, IH, -CH=CHS-) ; 7,83 (mt, 3H, Protonen ρ und m von -C6H5), 8,0 (d, J - 7., 2H,Protonan 0 v. -C5H5) ; 9,61 (d, J - 9, IH, -CONH-) |
ϊ"3 ■Λ N N |
-CH2CN | syn-■. xsoxne- res, E-Forifi |
I) 177O; 1680, 1620, 1530, 1380 2) 3,66 und 3,88(2d, J = 18, 211, -SCH2-) ; 4,02 (s, 311, -CH3) ; 5,0 (s, 211, -OCH2-) ; 5,22 (d, J =■4«^ H in 6) ; 5,80 (dd, J - 4und 9, IH, H in 7) ; 6,89 (s, 1 H, H des Thiazols ; 6,99 (d, J » 16, IH, CH=CHS-) ; 7,12 (d, J - 16, IH, =CHS-) j S,82 (d, J » 9, IH, -CONH-) |
|
Co | (CH2)2N(CH3)2 ■Λ N N |
-CH3 | "syn- Iso: meres, E-Form |
Produkt erhalten als Formiat ^ il) 3400, 3200, 2000, 1770, 1670, 1615, 1530, 1035 2) 2,70 (s, 6H, -N(ClIj)2) ; 2,75 (t, J = 7, 211, -CH2NC) ; 3,85 (β, 311, -NOCIl3) ; 3,95 (t, J - 7, 2H, -CH2CH2N(CH3>2) ; 5,16 (d, J » 4, IH, H in 6) ; 5,85 (dd,j = 4 und 9, IH, H In 7) ; 6,74 (s, IH, H des Thiazols); 6,80 (d, J - 16, IH, -CH=CHS-) ; 6,90 (d, J - 16, IH, =CHS-) ; 7,20 (s, 211, -NH2 ) ; 9,63 (d, J - 9, IK, -CCNH-) |
U)
Bsp. | R | η | Stereo- | D | IR-Spektrum (KBr); cbar.akteristische Banden ςπΓ1 | IHz* CF .,GOOD, '6 | J - 4, IH, H ia | 1585, 1530, 1040, | 'in ppm, J | 1035, | in Hz | |
R5 | chemie | 2) | NMR-Protonenspektrum 3-5Ό f | 3400, 3280, 3200, 2000, 1775, 1710, 1680, 1610, 685 |
H in 7) ; 7,25 urid 7,78(2d, J =· 16, 211, -CH=CH-) des Thiazols) |
, 311, SNOCH3) ; 5, | 1380, | 6,04 (d | 750, | |||
Is | -CH3 | syn- Isome- |
1) | 4,32 (β, 311, =N0CH3 ) ; 5,40 (d, | 3700 bis 32001770» 171°» 168°» | I in 7) ; 7,23 und | 6) ; | 50 (s, | , J - 4, | |||
O | CILCH^ I 2 \NIL-_1 |
res, E-Form |
2) | 3,89 (s, 211, -SCH2-) ; 4,30 (s | des Thiazols) | ; 7, | IH, II | |||||
Ca} σ ο *» |
H in 6) ; 6,04 (d, J » .4, IH, 1 | 1600, 1525, 1280, | 940 | , J - 4 | ||||||||
co | -//~N\-0 | 1 -CH, | Geraisch | 1) | 2H, -CH=CHS-) ; 7,50 (s, IH, II | -SCH2-) ; 4,0 (s, » 4, IH, Hin 6) j |
39 (d | (2d, J | , IH, | |||
OO | % / | 3 | der syn, | 2) | i) 3600, 2300, 1765; 1720, 1670, | Thiazols). | 7,77 | - 16» | ||||
NJ cn |
CH2CH=N^Vv-OH | syn, c. und syn, |
Z) 3,77 und 3,88 (2d, J » 18, 2H, (s, 311, «NOCH3) 5 5,41 (d, J ' |
, 1040, | ||||||||
anti, Ε Ι some - ren , |
1075 | -CH3). (d, J - |
•930 . | |||||||||
U | -CH | 3yn- · | Hin 7) ; 7,50 (s, IH, H des | 311, 6,0 |
j 4,30 4, IH, |
|||||||
Csomeres C-Form . |
||||||||||||
CD CJ O O
co
O 00 N)
cn
Bsp | R • |
'R5 | Stereo- chemie |
' 1) IR-Spektrum . KBr) , (charakteristische Banden cm""1 2) NMR-Protonenspektrum 350-MHz, CDCl3, J1 inppm, J in Hz, |
Ui | A N 1-CH3 |
I rCH3 | syn- Isome- res, K-Form |
'l) 3300, 2940, 1770, 1675, 1530, 1380, 1040, 940, 730, 700 20 2,10 <s, 311, -CH3)^ J 3/6δ md 3/90 (2d, J = 10, 2H, -SCH2-) ; 3,86 (s, 311, =NOCH3) ; 5,19 (d, IH, Hin 6) ; 5,78 (dd, IH, Hin. 7) ; 6,74 (s, IH, H c3es Thia2olrings)» ; 7,0 (d, J - 16, IH, -CH-CHS-) ; . 7,14 (d, J β 16, 111,-CH=CHS-) ; 7,20 (s, 211, -NH2) ; 7,94 (s, IH, H des Oxalolrings); ·, 9,72 (d, J - 9, IH, -CONH-) |
OO I
Claims (1)
- Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann - Dr. FJ, Koe~icsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-Ing. F. Klir.yseiuan Dr. Γ. Zumctoin !i""»80OO München 2 · Bräuhausstraße 4 ■ Telefon Sammel-Nr. 225341 · Teleorarnme Zumpat ■ Telex _ . _Case SC.4676Patentansprüche1. Neues 3-Vinyl-cephalosporin mit der allgemeinen Formel-CH=CH-R-worin η die Bedeutung von 0 oder 1 hat,a) das Symbol R^- ein Wasserstoffatom,— einen Rest der allgemeinen FormelN U-C-CO-030049/0825 ORIGINAL3019A4S[syn- oder anti-Form und worin R. ein Wasserstoffatom, oder eine Schutzgruppe ist und R5 ein Wasserstoffatom, ein Alky-, Vinyl- oder Cyanomethylrest oder eine Schutz gruppe ist],- ein Benzhydryl- oder Tritylrest,- eir. Acylrest der allgemeinen Formelworin Rg ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest [gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome oder einen Phenyl- oder Phenoxyrest] oder Phenyl ist, oderein Rest der allgemeinen Formel R7O CO-v/orin R7 ein verzweigter unsubstituxerter Alkylrest oder ein gerader oder verzweigter Alkylrest der ein oder mehrere Substituenten trägt [ausgewählt aus den Halogenatomen und den Cyano-, Trialkylsilyl-, Phenyl-, substituierten Phenyl- (durch ein oder mehrere Alkyloxy-, Nitro- oder Phenylreste)], Vinyl, Allyl oder Chinolyl ist, oder -- ein Nitrophenylthiorest ist oderR.NH- ersetzt ist durch einen Methyleniminorest, worin der Methylenrest substituiert ist durch eine Dialkylamino- oder Arylgruppe (die selbst gegebenenfalls substituiert ist durch ein oder mehrere Hethoxy- oder Nitroreste) und das Symbol R„ ein. Wasserstoffatem, einen leicht auf enzymatischem Wege abspaltbaren Rest der allgemeinen030049/0825Formel- CH - OCOR-R9worin Rg einen Alkylrest oder den Cyclohexylrest darstellt und Rq ein Wasserstoffatom oder den Alkylrest bedeutet, darstellt oder worin Rp einen Methoxymethyl-, t-Butyl-, Benzhydryl-, p-Nitrobenzyl- oder.p-Methoxybenzylrest bedeutet oderb) das Symbol R^- ein Wasserstoffatom,- einen Alkanoylrest mit 1-8 Kohlenstoffatomen, einen (durch Chlor- oder Bromatome) substituierten Alkanoylrest mit 2-8 Kohlenstoffatomen,-Azidoacetyl,- Cyanoacetyl,- einen Acylrest der allgemeinen FormelAr - C - CO Q[[ worin Q die Bedeutung von H oder Methyl hat und Ar einen 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-Furyl-, 3-Furyl-,0300A9/08252-Pyrrolyl-, 3-Pyrrolyl- oder Phenylrest [gegebenenfalls substituiert durch Halogenatome oder Trifluormethyl-, Hydroxy-, Alkyl- (mit 1-3 Kohlenstoffatomen), Alkyloxy-(mit 1-3 Kohlenstoffatomen)., Cyano- oder Nitrorest, von denen sich mindestens einer in meta- oder paraStellung des Phenyls befindet] darstellt]],einer. Acylrest der allgemeinen Formel: Ar-X- CH2- CO -worin X Sauerstoff oder Schwefel ist und Ar wie vorstehend definiert ist, oder X Schwefel darstellt und Ar 4-Pyridyl bedeutet, einen Acylrest der allgemeinen FormelAr - GH - GO Bworin Ar wie vorstehend definiert ist und B einen Aminorest, geschützten Aminorest [durch eine Benzyloxycarbonyl-, Alkyloxycarbonyl-, Cyclopentyloxycarbonyl—, Cyclohexyloxycarbonyl-, Benzhydryloxycarbonyl-, Trityl- oder 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylgruppe], einen Sulforest, einen Hydroxy- oder Carboxyrest [die gegebenenfalls substituiert sind durch Verestern (mit einer Alkansäure bzw. einem Alkohol mit 1-6 Kohlenstoffatomen)], Acido, Cyano oder Carbamoyl bedeutet,oder einen 2-(3-Sydnon)-alkanoylrest (dessen Alkanoylteil 1-3 Kohlenstoffatome enthält),030049/0825öden einen Rest der allgemeinen FormelN « CHv · H I N -(CH >B - Gworin m die Bedeutung von 0 oder 2 hat,oder einen 5-Amino-adipoylrest [worin die Aminogruppe gegebenenfalls geschützt ist durch einen Alkanoylrest (mit 1-3 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls substituiert durch ein Chloratom) und worin die Carboxylgruppe geschützt ist mit einer Benzhydryl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, t-Alkyl- (mit 4-6 Kohlenstoffatomen) oder Nitrobensylgruppe] darstellt oder worin R^NH ersetzt ist durch eine cyclische Imidgruppe eines Dicarbonsäureanhydridsund das Symbol R„ einen t-Alkylrest mit 4-6 Kohlenstoffatomen, t--Alkenylrest mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, t-Alkinylrest mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, Benzyl-, Methoxybenzyl-, Nitrobenzyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, Benzhydryl-, Succinimidomethyl- oder Phthalimidomethylrest- oder ein Wasserstoffatom darstellt unddas Symbol R3 einen Rest der allgemeinen FormelR'3 -oder R"3 - COOworin R'3 einen Alkyl-, Trifluormethyl-, Trichlormethyl- oder Phenylrest, unsubctituiert odar substituiert (durch ein Halogenatom oder einen Alkyl- oder Nitro-030049/0825rest) bedeutet und R" wie R· definiert ist oder einen Alky!methyl-, 2-Acyläthyl-, 2-Acylpropyl-, Alkyloxycarbonylmethyl-, 2-Alkyloxycarbonyläthyl- oder 2-rAlkvloxycarbonylpropylrest darstellt, wobei die Alkyl- oder Acylteile oder -reste die vorstehend genannt wurden, falls nicht speziell angegeben, gerade oder verzweigt sind und 1-4 Kohlenstoffatome enthalten, wobei die Verbindung in der 2- oder 3-Bicyclooctenform vorliegt, wenn η = 0 und in der 2-Bicyclooctenform, wenn η = 1, und der Substituent in der 3-Stellung in der E- oder Z-Form vorliegt (sowie die Gemische ihrer Isomeren) und deren Salze.2. Neue Verbindung gemäß Anspruch 1, worin n, R2 und R3 wie im Anspruch 1 definiert sind, R. einen Rest der allgemeinen FormelR4-NH-in der syn- oder anti-Forr.1 darstellt, worin R4 ein Wasserstoff atom oder ein t-Butoxycarbonyl-, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-, Chloracetyl-, Trichloracetyl-, Trityl-, Benzyl-, Dibenzyl-, Benzyloxycarbonyl-, p-Nitrobenzyloxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl-, Formyl— oder Trifluoracetylrest ist und Rg ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-, Trityl-, Tetrahydropyranyl- oder 2-Methoxy-2-propylrest ist.030049/08253. Neue Verbindung nach Anspruch 1, worin η wie im Anspruch 1 definiert ist,a) das Symbol R^.- ein Wasserstoffatom,- einen Rest der allgemeinen FormelR4-NH-il.co Ilwie in Anspruch 1 definiert,- einen Tritylrest,- einen Rest RgCO- worin R6 Gin Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen [gegebenenfalls substituiert durch Phenyl oder Phenoxy] oder Phenyl ist oder-einen Rest R7OCO-, worin R7 ein verzweigter unsubstituierter Alkylrest ist, darstellt oderb) das Symbol R.- einen Rest der allgemeinen FormelAr - C - CO . Q0300A9/0825worin Q ein Wasserstoffatom darstellt und Ar einen Thienylrest bedeutet oder- einen Rest der allgemeinen FormelAr - CH - CO -worin Ar ein Phenylrest ist und B ein Aminorest ist (gegebenenfalls geschützt durch eine Alkyloxycarbonylgruppe), bedeutet,das Symbol R? ein Wasserstoffatom, einen Benzhydrylrest oder p-Nitrobensylrest darstellt, unddas Symbol R3 einen Rest R^SO-O- oder R" COO- darstellt, worin R'3 ein Alkyl· oder Phenylrest, substituiert durch Alkyl ist und R" wie R1, definiert ist oder einen Acylmethylrest bedeutet.4. Neue Verbindung nach Anspruch 1, worin η wie in Anspruch 1 definiert ist,a) das Symbol R1- ein Wasserstoffatom,- einen Rest der allgemeinen Formel030049/0825■•-1 »co -worin R4 ein Wasserstoffatom oder ein Tritylrest ist und R5 ein Alkyl-} Vinyl- oder Cyanometnylrest ist,- einen Tritylrest,' - einen Rest der allgemeinen Formel R^CO-, worin R6Phenoxyalkyl ist, dessen Alkylteil 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält, oder- einen Rest der allgemeinen Formel R7OCO-, worin R7 ein verzweigter unsubsv.ituierter Alkylrest ist, darstellt, oderb) das Symbol R^,- einen 2-Thienylacetylrest oder- einen Rest der allgemeinen FormelAr - CH - CO -worin Ar ein Phenylrest ist und B ein Amine- oder t-Butoxycarbonylcuninorest ist, bedeutet,das Symbol R~ ein Wasserstoffatom, ein Benzhydrylrest oder p-Nitrobenzylrest ist unddas Symbol R3 ein Rest R1^SO2O- oder R"3COO- ist, in030049/0825denen R1^ ein Methyl- oder Toluylrest ist und R"3 ein Methylrest ist, der gegebenenfalls durch einen Aeetylrest substituiert ist.5. 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butc:<ycarbonylamino-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
E-Form.6. 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,
Z-Form.7. 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-mechoxyimino-2-(2-tricylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8~oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thial-aza-bicyclo [4. 2.0] oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form.8. 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido ]-8-oxo-5-oxid-3-(. 2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form.2-benzhydryloxy
9. 7-Amino- V~ -8-OXO-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-030049/0825bicyclo[4.2.0]oct-2-en, Ε-Form.10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, worin R- und η wie im Anspruch 1 definiert sind undentweder R1 und R- wie im Anspruch 1 unter a) definiert sind, wobei jedoch R1 keinen Wasserstoff darstellt oder wie in Anspruch 2 definiert sind,oder worin R1 einen Alkanoylrest mit 1-8 Kohlenstoffatomen, einen (durch Chlor- oder Bromatome) substituierten Alkanoylrest mit 2-8 Kohlenstoffatomen,einen Acylrest der allgemeinen FormelAr ·>· C - CO Q[[v/orin Q die Bedeutung von H oder Methyl hat und Ar einen 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-Furyl-, 3-Furyl-, 2-Pyrolyl-, 3-Pyrolyl- oder Phenyl [ qgf. substit. durch Halogenatome oder Hydroxy-, Alkyl- (mit 1-3 Kohlenstoffatomen) oder Alkyloxy-(mit 1-3 Kohlenstoffatomen), wobei mindestens einer davon sich in meta- oder para-Stellung des Phenyls befindet] bedeutet]],einen Acylrest der allgemeinen FormelAr-X- CH2 -CO-0300A9/0825 BAD ORIGINALwie im Anspruch 1 definiert, einen Acylrest der allgemeinen FormelAr - CH - CO t Bworin Ar wie in Anspruch 1 definiert ist und B einen [durch eine Esnzyloxycarbonyl-, Alkyloxycarbonyl-, Cyclopentyloxycarbonyl-, Cyclohexyloxycarbonyl-, Benzhydryloxycarbonyl-, Trityl- oder 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylgruppe] geschützten Aminorest, einen Sulforest, Hydroxy- oder Carboxyrest [gegebenenfalls geschützt durch Verestern mit einer Alkansäure bzw. einem Alkohol mit 1-6 Kohlenstoffatomen] bedeutet odereinen 5-Ai7iinoadipoyl- rest [worin die Aminogruppe gegebenenfalls geschützt ist durch einen Alkanoylrest (mit 1-3 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls substituiert durch ein Chloratom) und worin die Carboxygruppe geschützt ist durch eine Benzhydryl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, t-Alkyl- (mit 1-4 Kohlenstoffatomen) oder Nitrobenzylgruppe] darstellt oderworin R ,,NH ersetzt ist durch eine cyclische Imidgruppe einer Dicarbonsäure undR2 wie verstehend im Anspruch 1 unter b) definiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel030049/082519445oderR'3SO2Hal (R"3CO)2O R"3COHalworin R1^ und R" wie im Anspruch 1 definiert sind und Hai ein Halogenatom darstellt, auf eine Verbindung der allgemeinen FormelCOOR,[worin η wie im Anspruch 1 definiert ist, wobei die Verbindung in der 3-Oxoäthyl-2- oder -S-bicyclooctenform oder der 3-Oxoäthyiiden-bicyclooctanform, wenn η = 0 vorliegt oder in der S-Oxoäthyl-^-bicycloocten- oder der 3-Oxoä thylidenbicyclooctanform, wenn η = 1, vorliegt und R. wie vorstehend definiert ist, jedoch keinen Rest der allgemeinen FormelR4NH-- CO -OR,(worin R* Wasserstoff ist) darstellt und0300A9/0825wie vorstehenddefiniert ist, ohne jedoch ein Wasserstoffatom darzustellen] oder auf ein Gemisch von deren Isomeren einwirken läßt und anschließend gegebenenfalls das erhaltene SuIfoxid reduziert, gegebenenfalls die Schutzgruppen entfernt, gegebenenfalls
die Is'omeren des erhaltenen Produkts trennt und gegebenenfalls das Produkt in ein Salz umwandelt.11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin Rp, ?.- und η wie vorstehend definiert sind, R- Wasserstoff bedeutet,dadurch gekennzeichnet, daß manden Rest R-1 eliminiert oder gegebenenfalls gleichzeitig die Reste R1 und Rp eliminiert aus einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R~ und η wie im Anspruch 1 definiert sinu,R^ und Rp wie im Anspruch 1 unter a) definiert sind, jedoch R^ keinen Wasserstoff oder keinen Rest der allgemeinen
FormelE-AIic-co-darstellt oder worin R^ einen 5-Aminoadipoylrest darstellt, dessen Amin- und Säurefunktionen geschützt sind, oder einen Rest0300A9/0825Q Ar - C - COoder Ar-X-wie in Anspruch 1 definiert bedeutet und Rp wie in Anspruch 1 unter b) definiert ist, und anschließend gegebenenfalls das erhaltene Produkt in seine Isomeren trennt und es gegebenenfalls in ein Salz umwandelt.12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, worin FU und η wie vorstehend in Anspruch 1 definiert sind, R einen Rest der allgemeinen FormelR4NH -ί'1..OR5darstellt, wie in Anspruchs/oder in Anspruch 2 definiert, oder R. wie in Anspruch 1 unter b) definiert ist, jedoch keinen Wasserstoff darstellt, und Rp die entsprechenden in Anspruch 1 oder Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen auf v/eist,dadurch gekennzeichnet, daß man030049/0825301044-mittels einer durch die allgemeine FormelR1OHworin R1 v/ie vorstehend definiert ist, dargestellten Säure oder einem reaktiven Derivat dieser Säure eine Verbindung nach Anspruch 1, worin R^ Wasserstoff darstellt oder gegebenenfalls ein Gemisch der Isomeren dieser Verbindung acyliert und anschließend gegebenenfalls das erhaltene Oxid reduziert, gegebenenfalls Schutzgruppen entfernt, gegebenenfalls die Isomeren des erhaltenen Produkts trennt und es gegebenenfalls in ein Salz umwandelt.13. Verfahren .zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, worin η die Bedeutung von 1 hat, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin η = 0, nach jeglicher bekannten Methode zur Herstellung eines Sulfoxids, ausgehend von einem Sulfid, ohne den Rest des Moleküls zu beeinflussen, oxidiert und anschließend gegebenenfalls die Isomeren des erhaltenen Produkts trennt und es gegebenenfalls in ein Salz umwandelt.14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, worin R3 und η wie im Anspruch 1 definiert sind, R., wie im Anspruch 1 unter a) oder im Anspruch 2 definiert ist und Rp einen Rest der allgemeinen Formel030049/0825-CH OCO R0 R9darstellt, wie im Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, worin R^, R- und η wie vorstehend definiert sind, Rp ein Wasserstoffatom darstellt, verestert, anschließend gegebenenfalls das erhaltene Oxid reduziert, gegebenenfalls die Schutzgruppen entfernt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in seine Isomeren trennt.15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, worin R3 und η wie im Anspruch 1 definiert sind, R. einen Rest der allgemeinen Formel[worin R4 wie im Anspruch 1 oder wie im Anspruch 2 definiert ist, jedoch keinen Chloracetyl- oder Trichloracetylrest darstellt, und R5 v/ie in Anspruch 1 oder Anpruch 2 definiert ist, jedoch keinen Vinylrest bedeutet] darstellt und R wie im Anspruch 1 unter a) definiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Thioharnstoff der allgemeinen FormelR4NH - CS - NH2 030049/0825worin R. wie vorstehend definiert ist, auf ein Cephalosporinderivat der allgemeinen FormelFaI - CH0COC - CONH -\- CH = CH - ^3COORi.vorin R-> und η wie im Anspruch 1 definiert sind, R„ und R1-wie vorstehend definiert sind und Hai ein Chlor- oder Bromatom darstellt, oder gegebenenfalls auf ein Gemisch der Isomeren dieser Verbindung einwirken läßt und anschließend gegebenenfalls das erhaltene Oxid reduziert, gegebenenfalls die Schutzgruppen entfernt, gegebenenfalls die Isomeren des erhaltenen Produkts trennt und es gegebenenfalls in ein Salz umwandelt.030049/0825
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR7913097A FR2457297A1 (fr) | 1979-05-23 | 1979-05-23 | Nouvelles vinyl-3 cephalosporines, et leur preparation |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3019445A1 true DE3019445A1 (de) | 1980-12-04 |
Family
ID=9225763
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19803019430 Withdrawn DE3019430A1 (de) | 1979-05-23 | 1980-05-21 | Neue cephalosporine und ihre herstellung |
DE19803019445 Withdrawn DE3019445A1 (de) | 1979-05-23 | 1980-05-21 | Neue 3-vinyl-cephalosporine und verfahren zu deren herstellung |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19803019430 Withdrawn DE3019430A1 (de) | 1979-05-23 | 1980-05-21 | Neue cephalosporine und ihre herstellung |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4365062A (de) |
JP (2) | JPS55154979A (de) |
AT (2) | AT370737B (de) |
AU (2) | AU532884B2 (de) |
BE (2) | BE883418A (de) |
CA (2) | CA1148141A (de) |
CH (2) | CH650000A5 (de) |
CS (1) | CS235508B2 (de) |
DD (2) | DD151169A5 (de) |
DE (2) | DE3019430A1 (de) |
DK (2) | DK223180A (de) |
ES (4) | ES491689A0 (de) |
FI (2) | FI801642A (de) |
FR (1) | FR2457297A1 (de) |
GB (2) | GB2052488B (de) |
GR (2) | GR68428B (de) |
HU (2) | HU184759B (de) |
IE (2) | IE49812B1 (de) |
IL (2) | IL60140A (de) |
IT (2) | IT1140973B (de) |
LU (2) | LU82476A1 (de) |
NL (2) | NL8003010A (de) |
NO (2) | NO801503L (de) |
NZ (2) | NZ193801A (de) |
PH (2) | PH15916A (de) |
PL (3) | PL126671B1 (de) |
PT (2) | PT71278A (de) |
SE (2) | SE8003823L (de) |
SU (4) | SU927118A3 (de) |
YU (3) | YU136980A (de) |
ZA (2) | ZA803036B (de) |
ZW (1) | ZW12380A1 (de) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4520022A (en) * | 1983-01-28 | 1985-05-28 | Bristol-Myers Company | Substituted vinyl cephalosporins |
US4591641A (en) * | 1983-01-28 | 1986-05-27 | Bristol-Myers Company | Substituted vinyl cephalosporins |
WO2003072582A1 (en) * | 2002-02-28 | 2003-09-04 | Lg Life Sciences Ltd. | Novel cephalosporin compounds and process for preparing the same |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2494276A2 (fr) * | 1980-11-20 | 1982-05-21 | Rhone Poulenc Ind | Nouvelles vinyl-3 cephalosporines, et leur preparation |
FR2511372A1 (fr) * | 1981-08-17 | 1983-02-18 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de la cephalosporine et leur preparation |
FR2511376A1 (fr) * | 1981-08-17 | 1983-02-18 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de la cephalosporine et leur prepration |
FR2531712A1 (fr) * | 1982-08-13 | 1984-02-17 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de la cephalosporine et leur preparation |
US4609730A (en) * | 1982-11-22 | 1986-09-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-[substituted imino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3(2,2-dihalovinyl or ethynyl)-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomers), having antimicrobial activities |
JPS604883U (ja) * | 1983-06-24 | 1985-01-14 | 松下冷機株式会社 | 冷蔵庫等の冷却装置 |
US4874856A (en) * | 1985-06-24 | 1989-10-17 | Bristol-Myers Company | 3-(substituted)propenyl-7-(aminothiazolylacetamido) ceph-3-em-4-carboxylic acids and esters thereof |
US4708955A (en) * | 1985-06-24 | 1987-11-24 | Bristol-Myers Company | 3-(substituted)propenyl-7-aminothiazol-ylcephalosporanic acids and esters thereof |
MY127641A (en) * | 1995-10-12 | 2006-12-29 | Essential Therapeutics Inc | Cephalosporin antibiotics |
US6025352A (en) * | 1997-09-29 | 2000-02-15 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | Cephalosporin antibiotics |
US6030965A (en) * | 1997-09-30 | 2000-02-29 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | Cephalosporin antibiotics |
CA2702257C (en) * | 2007-10-09 | 2016-07-12 | Sopharmia, Inc. | Broad spectrum beta-lactamase inhibitors |
DK2968352T3 (da) | 2013-03-12 | 2019-01-02 | Gladius Pharmaceuticals Corp | Derivatiserede 3-styryl-cephalosporiner |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3769277A (en) * | 1970-01-23 | 1973-10-30 | Glaxo Lab Ltd | Preparation of delta3-4 carboxy cephalosporins having a 3-vinyl or substituted 3-vinyl group |
US3823139A (en) * | 1970-03-26 | 1974-07-09 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporins having a ypsilon-carbonyl group at position-3 |
US3674784A (en) * | 1970-07-27 | 1972-07-04 | Lilly Co Eli | 3-formyl cephalosporin sulfoxides |
US4065620A (en) * | 1971-06-14 | 1977-12-27 | Eli Lilly And Company | 3-(Substituted) vinyl cephalosporins |
US4144393A (en) * | 1973-12-21 | 1979-03-13 | Glaxo Laboratories Limited | 3-Acetoxymethyl cephalosporins having at position-7 a carboxy substituted α-etherified hydroxyiminoarylacetamido group |
DE2637176A1 (de) * | 1975-08-22 | 1977-03-03 | Ciba Geigy Ag | Carbonylmethylderivate |
JPS5285185A (en) * | 1976-01-05 | 1977-07-15 | Teijin Ltd | Preparation of 7-acylaminocephalosporanic acids |
JPS5289694A (en) * | 1976-01-23 | 1977-07-27 | Asahi Chem Ind Co Ltd | Novel cephalosporins |
US4094978A (en) * | 1976-07-29 | 1978-06-13 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 3-propenyl derivatives of cephalosporin, compositions and their use |
US4255423A (en) * | 1977-07-27 | 1981-03-10 | Merck & Co., Inc. | Cephalosporin compounds |
EP0015240A1 (de) * | 1979-02-16 | 1980-09-03 | Ciba-Geigy Ag | Azacyclyl (thio) ureidoacetyl-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
-
1979
- 1979-05-23 FR FR7913097A patent/FR2457297A1/fr active Granted
-
1980
- 1980-05-21 CA CA000352346A patent/CA1148141A/fr not_active Expired
- 1980-05-21 DE DE19803019430 patent/DE3019430A1/de not_active Withdrawn
- 1980-05-21 ES ES491689A patent/ES491689A0/es active Granted
- 1980-05-21 FI FI801642A patent/FI801642A/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-05-21 SU SU802928400A patent/SU927118A3/ru active
- 1980-05-21 CS CS803544A patent/CS235508B2/cs unknown
- 1980-05-21 AT AT0271180A patent/AT370737B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-21 AT AT0271080A patent/AT368509B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-21 BE BE0/200709A patent/BE883418A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-05-21 DK DK223180A patent/DK223180A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-05-21 DD DD80221268A patent/DD151169A5/de unknown
- 1980-05-21 IT IT22242/80A patent/IT1140973B/it active
- 1980-05-21 HU HU801279A patent/HU184759B/hu unknown
- 1980-05-21 PL PL1980229959A patent/PL126671B1/pl unknown
- 1980-05-21 ES ES491688A patent/ES8102137A1/es not_active Expired
- 1980-05-21 YU YU01369/80A patent/YU136980A/xx unknown
- 1980-05-21 NZ NZ193801A patent/NZ193801A/xx unknown
- 1980-05-21 NO NO801503A patent/NO801503L/no unknown
- 1980-05-21 LU LU82476A patent/LU82476A1/fr unknown
- 1980-05-21 US US06/152,153 patent/US4365062A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-05-21 US US06/152,084 patent/US4307230A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-05-21 DE DE19803019445 patent/DE3019445A1/de not_active Withdrawn
- 1980-05-21 GB GB8016725A patent/GB2052488B/en not_active Expired
- 1980-05-21 YU YU01370/80A patent/YU137080A/xx unknown
- 1980-05-21 AU AU58593/80A patent/AU532884B2/en not_active Ceased
- 1980-05-21 IE IE1059/80A patent/IE49812B1/en unknown
- 1980-05-21 SE SE8003823A patent/SE8003823L/xx not_active Application Discontinuation
- 1980-05-21 GB GB8016726A patent/GB2051061B/en not_active Expired
- 1980-05-21 FI FI801643A patent/FI801643A/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-05-21 GR GR62016A patent/GR68428B/el unknown
- 1980-05-21 ZA ZA00803036A patent/ZA803036B/xx unknown
- 1980-05-21 BE BE0/200708A patent/BE883417A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-05-21 CA CA000352335A patent/CA1149375A/fr not_active Expired
- 1980-05-21 GR GR62017A patent/GR68436B/el unknown
- 1980-05-21 IT IT22241/80A patent/IT1140972B/it active
- 1980-05-21 PT PT71278A patent/PT71278A/pt unknown
- 1980-05-21 PT PT71277A patent/PT71277A/pt unknown
- 1980-05-21 IE IE1060/80A patent/IE49813B1/en unknown
- 1980-05-21 CH CH3990/80A patent/CH650000A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-05-21 HU HU801280A patent/HU183143B/hu unknown
- 1980-05-21 PL PL1980224392A patent/PL122638B1/pl unknown
- 1980-05-21 SU SU802928399A patent/SU965358A3/ru active
- 1980-05-21 DD DD80221267A patent/DD151064A5/de unknown
- 1980-05-21 CH CH399180A patent/CH645380A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-05-21 ZA ZA00803035A patent/ZA803035B/xx unknown
- 1980-05-21 AU AU58594/80A patent/AU537785B2/en not_active Ceased
- 1980-05-21 DK DK222280A patent/DK222280A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-05-21 SE SE8003822A patent/SE8003822L/xx not_active Application Discontinuation
- 1980-05-21 ZW ZW123/80A patent/ZW12380A1/xx unknown
- 1980-05-21 NZ NZ193800A patent/NZ193800A/xx unknown
- 1980-05-21 NO NO801504A patent/NO801504L/no unknown
- 1980-05-21 LU LU82478A patent/LU82478A1/fr unknown
- 1980-05-21 PL PL1980224390A patent/PL126491B1/pl unknown
- 1980-05-22 PH PH24057A patent/PH15916A/en unknown
- 1980-05-22 IL IL60140A patent/IL60140A/xx unknown
- 1980-05-22 PH PH24058A patent/PH17310A/en unknown
- 1980-05-22 IL IL60141A patent/IL60141A/xx unknown
- 1980-05-23 NL NL8003010A patent/NL8003010A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-05-23 JP JP6800780A patent/JPS55154979A/ja active Pending
- 1980-05-23 NL NL8003024A patent/NL8003024A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-05-23 JP JP6800680A patent/JPS55154978A/ja active Pending
- 1980-09-22 ES ES495236A patent/ES8106533A1/es not_active Expired
- 1980-09-22 ES ES495237A patent/ES8106734A1/es not_active Expired
-
1981
- 1981-01-19 SU SU813229054A patent/SU988193A3/ru active
- 1981-01-19 SU SU813229954A patent/SU984411A3/ru active
-
1983
- 1983-03-09 YU YU00561/83A patent/YU56183A/xx unknown
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4520022A (en) * | 1983-01-28 | 1985-05-28 | Bristol-Myers Company | Substituted vinyl cephalosporins |
US4591641A (en) * | 1983-01-28 | 1986-05-27 | Bristol-Myers Company | Substituted vinyl cephalosporins |
WO2003072582A1 (en) * | 2002-02-28 | 2003-09-04 | Lg Life Sciences Ltd. | Novel cephalosporin compounds and process for preparing the same |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA1316171C (en) | Cephalosporin derivatives | |
DE3019445A1 (de) | Neue 3-vinyl-cephalosporine und verfahren zu deren herstellung | |
DE3019400A1 (de) | Neue 3-thiovinyl-cephalosporine, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen | |
CH629499A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer cephalosporinderivate. | |
DE3006888A1 (de) | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
EP0002765B1 (de) | Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate sowie deren Herstellung | |
DE3019462A1 (de) | Neue 3-vinyl-cephalosporin-derivate und verfahren zu deren herstellung | |
CH645904A5 (de) | Cephalosporansaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches mittel. | |
US4385181A (en) | Thioloesters | |
EP0049855B1 (de) | Neue Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Zwischenprodukte dafür sowie entsprechende pharmazeutische Präparate | |
US4496560A (en) | Cephalosporin derivatives, and pharmaceutical compositions containing them | |
DE2607064A1 (de) | Neue 3-acyloxymethyl-cephem-verbindungen und verfahren zu deren herstellung | |
US4324892A (en) | 7-(N-Substituted-2-phenylglycinamido)-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds | |
HU187911B (en) | Process for preparing new triazine-thiols | |
US3953439A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
EP0053961B1 (de) | Thiovinyl-3-cephalosporinverbindungen, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate | |
CA1161430A (en) | Imidazole and tetrazole derivatives of 7-[(2- amino-4-thiazolyl)-oximino] cephalosporins | |
DD151170A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 3-thiovinyl-cephalosporinen | |
FR2531710A2 (fr) | Nouveaux derives de la cephalosporine, leur preparation et les medicaments qui les contiennent | |
BE879664A (fr) | Nouvelles cephalosporines, leur preparation et compositions les contenant | |
GB2068959A (en) | 7-(2-amino-4-thiazolyl) Acetamido Cephalosporins | |
FR2475545A1 (fr) | Nouveaux thioloesters, leur preparation et leur utilisation en synthese | |
FR2482594A2 (fr) | Nouveaux thioloesters, leur preparation et leur utilisation en synthese | |
FR2469415A2 (fr) | Nouvelles thiovinyl-3 cephalosporines, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8141 | Disposal/no request for examination |