NO801503L - Nye 3-vinylcefalosporiner og fremgangsmaate for fremstilling av disse. - Google Patents

Nye 3-vinylcefalosporiner og fremgangsmaate for fremstilling av disse.

Info

Publication number
NO801503L
NO801503L NO801503A NO801503A NO801503L NO 801503 L NO801503 L NO 801503L NO 801503 A NO801503 A NO 801503A NO 801503 A NO801503 A NO 801503A NO 801503 L NO801503 L NO 801503L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
formula
compound
octene
mixture
Prior art date
Application number
NO801503A
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel Farge
Pierre Le Roy
Claude Moutonnier
Jean Francois Peyronel
Original Assignee
Rhone Poulenc Ind
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Ind filed Critical Rhone Poulenc Ind
Publication of NO801503L publication Critical patent/NO801503L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye 3-yinylcefa-losporiner med den generelle formel:
samt salter derav. Oppfinnelsen angår også fremgangs-måter for fremstilling av de nye forbindelser. I formelen (i) er n = 0 eller 1. Forbindelsene foreligger i form av 2- eller 3-bicyklookten (ifolge den nomenklatur som angis i Chemical Abstracts), når n betyr 0, og de foreligger i form av 2-bicyklookten når n betyr 1. Substituenten på karbonatomet i 3-stilling av bicyklooktenet oppviser cis- eller trans-stereoisomeri. De ovrige symboler i formel (i) har folgende betydning: a) symbolet R^betyr et hydrogenatom; en gruppe.. med den generelle formel:
/der R^betyr et hydrogenatom eller en beskyttelsesgruppe
(valgt blant t-butoksykarbonyl, 2,2,2-trikloretoksykarbo-nyl, kloracetyl, trikloracetyl, trityl, benzyl, dibenzyl, benzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl, formyl og trifluoracetyl), og R^ betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe, en vinylgruppe, en cyanometylgruppe eller en be-skytt els es gruppe, slik som trityl, tetrahydropyranyl eller.
2-metoksy-2-propyl7; en benzhydrylgruppe; en trityl gruppe;
en acylgruppe med den generelle formel
/der Rg betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe (eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer eller med en fenyl- eller fenoksygruppe) eller en fenylgruppe7; en gruppe med den generelle formel /der Ry betyr en usubstituert, forgrenet alkylgruppe, en rett eller forgrenet alkylgruppe inneholdende én eller flere substituenter valgt blant halogenatomer, cyanogrupper , trialkylsilylgrupper , f enylgrupper , og substitu-.erte fenylgrupper (substituert med én eller flere alkyloksy-, nitro- eller fenylgrupper), en vinylgruppe, en allylgruppe eller en kinolylgruppe7;eller en nitrofenyltiogrup-. pe; eller R-^NH- betyr en metyleniminogruppe der metylen-gruppen er substituert med en dialkylamino- eller aryl-gruppe (som i sin tur eventuelt er substituert med én eller flere metoksy- eller nitrogrupper); og symbolet Rp betyr et hydrogenatom, en gruppe som er lett å fjerne på enzymatisk måte og har den generelle formel
/der Rg betyr en alkylgruppe eller en cykloheksylgruppe, og Rg betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe7>en metoksymetylgruppe, en t-butylgruppe, en benzhydrylgruppe,•en p-nitrobenzylgruppe eller p-metoksybenzylgruppe;
eller (b) symbolet R-^betyr et hydrogenatom; en alkanoylgruppe inneholdende 1-8 karbonatomer; en alkanoylgruppe
inneholdende 2-4 karbonatomer substituert med klor- eller bromatomer{ en azidoacetylgruppe; en cyanoacetylgruppe;
en acylgruppe med den generelle formel:
/der hver og ett av symbolene Q betyr hydrogen eller metyl, og der Ar betyr en 2-tienylgruppe, en 3-tienylgruppe, en 2- furylgruppe, en 3-furylgruppe, en 2-pyrrolylgruppe, en 3- pyrrolylgruppe eller en fenylgruppe (eventuelt substituert med halogenatomer, med trifluormetylgrupper, med hydroksygrupper, med alkylgrupper inneholdende 1-3 karbonatomer, med alkyloksygrupper inneholdende 1 - 3- karbonatomer, med cyanogrupper eller med nitrogrupper, hvorved minst én av disse substituenter befinner seg i meta- eller para-stilling av fenylgruppen27»en acylgruppe med den generelle formel der X betyr oksygen eller svovel og Ar har den ovenfor, angitte betydning, eller der X betyr, svovel og Ar betyr 4-pyridyl; en acylgruppe med den generelle formel
/der Ar har den ovenfor angitte betydning og Be betyr en aminogruppe, en beskyttet aminogruppe (beskyttet med en benzyloksykarbonyl-, alkyloksykarbonyl-, cyklopentyloksykarbonyl-, cykloheksyloksykarbonyl, benzhydryloksykarbonyl-, trityl- eller 2,2,2-trikloretoksykarbonylgruppe), en sulfogruppe, en hydroksy- eller karboksygruppe (eventuelt beskyttet ved forestring med en alkansyre henholds-
vis en alkohol inneholdende 1-6 karbonatomer), en azidogruppe, en cyanogruppe eller en karbamoylgruppe7; en 2-(3-sydnon)-alkanoylgruppe, hvori alkanoyldelen inneholder 1 -
3 karbonatomer; en gruppe med den generelle formel
der m betyr 0, 1 eller 2; eller en 5-aminoadipoylgruppe J/hvori aminogruppen eventuelt er beskyttet med en alkanoylgruppe, hvilken inneholder 1-3 karbonatomer og eventuelt er substituert med et kloratom, og hvori karboksygruppen er beskyttet med en benzhydrylgruppe, med en 2,2,2-trikloretylgruppe, men en t-alkylgruppe inneholdende 4-6 karbonatomer eller med en nitrobenzylgruppe7; eller der R-^NH- betyr en cyklisk imidgruppe av en dikarboksylsyre; og symbolet R^betyr en t-alkylgruppe inneholdende 4-6 karbonatomer, en t-alkenylgruppe inneholdende 6 eller 7 karbonatomer, en t-alkynylgruppe inneholdende 6 eller 7 karbonatomer, en benzylgruppe, en metoskybenzylgruppe, en nitrobenzylgruppe, en 2,2,2-trikloretylgruppe, en benzhydrylgruppe, en succinimidometylgruppe, en ftalimidometyl-gruppe eller et hydrogenatom;'og symbolet R^betyr en gruppe med én av de folgende generelle formler
der R'^ betyr en alkylgruppe, en tri f luor me tylgruppe , en triklormetylgruppe eller en fenylgruppe, enten usubstituert eller substituert med et halogenatom eller med en alkyl- eller nitrogruppe, og der R"^ har samme betydning som R'j eller betyr en acylmetylgruppe, en 2-acyletylgrup-pe, en 2-acylpropylgruppe, en alkyloksykarbonylmetylgruppe, en 2-alkyloksykarbonylmetylgruppe, en 2-alkyloksykarbonyletylgruppe eller en 2-alkyloksykarbonylpropylgruppe.
De ovenfor angitte alkylgrupper, alkyldeler, acyl-grupper og acyldeler (samt de som blir angitt nedenfor) er rette eller forgrenede og inneholder 1-4 karbonatomer hvis ikke annet er sagt.
Oppfinnelsen omfatter også blandinger av 2-bicyklookten- og 3-bicyklooktenisomerer og/eller cis- og trans-isomerer.
I det fdlgende betegnes trans-stereoisomerien med bokstaven E og cis-stereoisomerien betegnes med bokstaven Z.
Gruppen -OR^i gruppen med den generelle formel (II) kan befinne seg enten i syn- eller anti-stilling, og begge disse isomerer samt blandinger derav omfattes av foreliggende oppfinnelse.
Syn-formelen kan angis med folgende formel:
Anti-formelen kan angis med folgende formel:
Som eksempler på betydninger _ av symbolet skal spesielt nevnes 2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-acetyl; 2-metoksyimino-2-(2-t-butoksykarbonylamino-4-tiazolyl)acetyl; 2-trityloksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-acetyl; 2-tetrahydropyranyloksyimino-2-(2-tritylamino-4- . tiazolyl)acetyl; trityl; formyl; acetyl; kloracetyl; trikloracetyl; fenylacetyl; fenoksyacetyl; benzoyl; tert-butoksykarbonyl; 2-klor-l,1-dimetyletoksykarbonyl; 2,2,2- trikloretoksykarbonyl; 2,2,2-triklor-l,1-dimetyletoksykar-bonyl; .2-cyano-l,l-dimetyletoksykarbonyl; 2-trimetylsilyl-etoksykarbonyl; benzyloksykarbonyl; p-metoksybenzyloksykarbonyl; 3,5-dimetoksybenzyloksykarbonyl; p-nitrobenzyloksykarbonyl; difenylmetoksykarbonyl; 2-(4-bifenylyl)iso-propyloksykarbonyl; vinyloksykarbonyl; allyloksykarbonyl; 8-kinolyloksykarbonyl; o-nitrofenyltio og p-nitrofenyltio.
Som eksempler på metyleniminogrupper skal det nevnes dimetylaminometylenimino, 3>4-dimetoksybenzyliden-imino og 4-nitrobenzylidenimino.
De forbindelser med den generelle formel (i) der og n har den ovenfor angitte betydning; der (a) R-^og R2har de betydninger som er angitt under (a)_ foruten at R^ ikke kan bety hydrogen; eller
der (b) R-^betyr en alkanoylgruppe inneholdende 1-8 karbonatomer; en alkanoylgruppe inneholdende 2-8 karbonatomer . substituer t med klor- eller bromatomer; en acylgruppe med den generelle formel (VI) der Q betyr hydrogen eller metyl og Ar betyr en 2-tienylgruppe, en 3-tienylgruppe, en 2-furylgruppe, en 3-furylgruppe, en 2-pyrrolylgruppe, en 3-pyrrolylgruppe eller en fenylgruppe (eventuelt substuert med halogenatomer, med hydroksygrupper, med alkylgrupper inneholdende 1-3 karbonatomer eller med alkyloksygrupper inneholdende 1-3 karbonatomer, hvorved minst én av disse substituenter befinner seg i meta- eller, para-stilling av fenylgruppe); en acylgruppe med den generelle formel (Vil); en acylgruppe med den generelle formel. (VIII) der Ar har den ovenfor angitte betydning og B angir en beskyttet aminogruppe (beskyttet med en benzyloksykarbonyl-, alkyloksykarbonyl-, cyklopentyloksykarbonyl-, cykloheksyloksykarbonyl-, benzhydryloksykarbonyl-, trityl- eller 2,2,2-trikloretoksykarbonylgruppe), en sulfogruppe, en hydroksy-eller karboksygruppe (eventuelt beskyttet ved forestring med en alkansyre henholdsvis en alkohol inneholdende 1-6 karbonatomer); eller en 5-aminoadipoylgruppe (der aminogrup-, pen eventuelt er beskyttet med en alkanoylgruppe som inneholder 1-3 karbonatomer og eventuelt er substituert med
et kloratom, og hvor karboksygruppen er beskyttet med en benzhydrylgruppe, med en 2,2,2-trikloretylgruppe, med en t-alkylgruppe inneholdende 4-6 karbonatomer eller med en nitrobenzylgruppe); eller R-^NH- betyr en cyklisk imidgruppe av en dikarboksylsyre; og R^har den betydning som er angitt under (b) ovenfor; kan ifolge oppfinnelsen fremstilles ved at et aktivert derivat av en syre R'^SO^H eller R"^COOH med én av de folgende formler der R'^ og R"^ har den ovenfor angitte betydning og Hal betyr et halogenatom, omsettes med en forbindelse med den generelle formel:
der n har den ovenfor angitte betydning, hvorved forbindelsen foreligger i form av 3-oksoetyl-2-bi'cyklookten, 3-oksoetyl-3-bicyklookten eller 3-oksoetylidenbicyklooktan, når n betyr 0, og foreligger i form av 3-oksoetyl-2-bicyklookten eller 3-oksoetylidenbicyklooktan når n betyr 1, der symbolet R-^har den ovenfor angitte betydning foruten at det ikke kan bety en gruppe med formel (II), der R^
betyr hydrogen, og der symbolet R2har den ovenfor angitte betydning foruten at det ikke kan bety hydrogen, eller, omsettes med en blanding av isomerer av denne forbindelse. Deretter reduseres eventuelt det oppnådde sulfoksyd og i forekommende tilfelle fjernes beskyttelsesgruppen for aminogruppen i gruppene med formel (II) og/eller eventuelt beskyttelsesgrupper for oksygengruppen, når man onsker å oppnå en forbindelse med formel (i) der aminogruppen og/eller syregruppen er fri.
Når R-, betyr en gruppe med formel (II) der R^betyr et hydrogenatom, er det nodvendig å beskytte oksimet med en slik gruppe som er beskrevet ovenfor, hvorved be-skyttélsesgruppen etter reaksjonen kan fjernes under de nedenfor angitte betingelser.
Reaksjonen gjennomføres vanligvis i nærvær av en tertiær base med den generelle formel:-
der symbolene X^, Y-^og Z-^betyr alkylgrupper eller f enylgrupper, eller eventuelt to av disse symboler danner en cyklisk gruppe sammen med det nitrogenatom hvortil de er bundet. Den tertiære base kan f.eks. være trietylamin eller dimetylanilin. Reaksjonen gjennomfores i et klorert organisk opplosningsmiddel (f.eks. metylenklorid), i en ester (f.eks. etylacetat), i en eter (f.eks. dioksan eller tetråhydrofuran), i et amid (f.eks. dimetylacetamid, dimetylformamid eller heksametylfosfortriamid)-, i acetonitril eller i N-metylpyrrolidon. Reaksjonen kan også gjennomfores direkte i et basisk opplosningsmiddel slik som pyridin. Reaksjonen kan videre gjennomfores i et vannholdig organisk medium i nærvær av et alkalisk kondensasjonsmiddel (f.eks. et alkalimetallbikarbonat, natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd). Reaksjons temperaturen er mellom -78°C og reaksjonsblandingens tilbakelopstemperatur.
Reaksjonen gjennomfores eventuelt under nitrogenatmosfære. Reduksjonen av S-oksydet kan gjennomfores under
de betingelser som er beskrevet i tysk Offenlegungsskrift nr. 2.637.176.
Ved behov fjernes beskyttelsesgruppen for aminogruppen i gruppene med formel (II) og beskyttelsesgruppen for syregruppen, enten i et enkelt trinn eller i to trinn. Nedenfor angis spesifikke eksempler på fjerning av beskyttelsesgrupper.
(l) Fjerning av aminobeskyttende grupper.
(a) Når beskyttelsesgruppen er en t-butoksykarbonyl-, trityl-, p-metoksybenzyloksykarbonyl- eller formylgruppe, fjernes denne beskyttelsesgruppe ved behandling i surt medium. Man anvender fortrinnsvis trifluoreddiksyre og arbeider ved en temperatur mellom 0 og 20°C, eller man anvender vannfri eller vannholdig maur syre, eller man anvender paratoluensulfonsyre eller metansulfonsyre i aceton eller acetonitril ved en temperatur mellom 20°C og reaksjonsblandingens tilbakelopstemperatur. Under disse betingelser kan forbindelsen med formel (I) oppnås i form av trifluoracetat, i form av solvat med maursyre, i form av metylsulfonat eller i form av paratoluensulfo-nat. Man kan frigjore aminogruppen i disse salter ifblge en hvilken som helst kjent metode for fremstilling av et amin ved å gå ut fra et salt av dette uten at resten av molekylet påvirkes. Saltet kan spesielt bringes i kontakt med en ionebytter eller omsettes med en organisk base. (b) Når beskyttelsesgruppen er en 2,2,2-triklor-etoksykarbonyl- eller p-nitrobenzyloksykarbonylgruppe, fjernes denne gruppe ved reduksjon, spesielt ved behandling med sink i eddiksyre. (c) Når beskyttelsesgruppen er en kloracetyl-eller trikloracetylgruppe, fjernes denne ved tillempning av den metode som er beskrevet i fransk patent nr. 2.243.199. (d) Når beskyttelsesgruppen er en benzyl-, dibenzyl- eller benzyloksykarbonylgruppe, fjernes denne ved
katalytisk hydrering.
(e) Når beskyttelsesgruppen er en trifluoracetylgruppe, fjernes denne ved behandling i basisk medium.
(2) Fjerning av karboksybeskyttende grupper.
(a) Når beskyttelsesgruppen er en p-butyl->p-metoksybenzyl- eller benzhydrylgruppe, fjernes denne ved behandling i surt medium under de betingelser som er angitt ovenfor for fjerning av den aminobeskyttende trityl-gruppen. Når beskyttelsesgruppen er en benzhydrylgruppe, kan man arbeide i nærvær av anisol. (b) Når beskyttelsesgruppen er en metoksymetylgruppe, fjernes denne ved behandling i fortynnet surt medium. (c) Når beskyttelsesgruppen er en p-nitrobenzylgruppe, fjernes denne ved reduksjon, spesielt ved behandling med sink i eddiksyre eller ved hydrogenolyse.
(3) Fjerning av oksimbeskyttende grupper.
(a) Når beskyttelsesgruppen er en trityl- eller tetrahydropyranylgruppe, fjernes denne ved azidolyse, f.eks. ved hjelp av trifluoreddiksyre, vannholdig eller vannfri maursyre eller paratoluensulfonsyre. (b) Når beskyttelsesgruppen er en 2-metoksy-2-propylgruppe, fjernes denne ifolge den metode som er beskrevet i belgisk patent nr. 875.379.
De forbindelser med formel (XVI) der n betyr 0 kan fremstilles ved hydrolyse av et enaminmed den generelle formel:
eller en blanding av isomerer derav, der og R2har den betydning som er angitt for forbindelser med formel (XVI) og der R1Qog R-q, som kan være like eller forskjellige, betyr alkylgrupper (eventuelt substituert med en hydroksy-, alkyloksy-, amino-., alkylamino- eller dialkylaminogruppe) eller f enylgrupper, eller der symbolene R-^q og R-q sammen med det nitrogenatom hvortil de er bundet danner en mettet, 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe som eventuelt inneholder ytterligere ett heteroatom valgt blant nitro-\. gen, oksygen og svovel og eventuelt er substituert med en alkylgruppe; hvorved enaminet med formel (-XVIII) foreligger i form av 2- eller 3-bicyklookten og hvorved substituenten på karbonatomet i 3-stilling av bicyklooktenet oppviser cis- eller trans-stereoisomeri.
Man hydrolyserer fortrinnsvis et enamin med formelen (XVIII) der R-^q og R-^ betyr metylgrupper.
Hydrolysen gjennomfores vanligvis i en organisk syre, f.eks. maursyre eller eddiksyre, eller en uorganisk syre, f.eks. saltsyre eller svovelsyre, eventuelt i nærvær av et opplosningsmiddel, i vannholdig eller organisk medium, og ved en temperatur mellom -20°C og reaksjonsblandingens tilbakelopstemperatur. Man gjennomforer deretter eventuelt behandling med en uorganisk base, f.eks. et alkalimetallbikarbonat, eller en organisk base,, f. eks. et. tertiært amin eller pyridin.
Når reaksjonen gjennomfores i et organisk medium, frembringes hydrolysen ved tilsetning av-vann til reaksjonsblandingen. Når reaksjonen gjennomfores i nærvær av et opplosningsmiddel, er det ikke nodvendig at opplbsningsmidlet er blandbar med den sure vannfase, kontakten kan oppnås ved kraftig omrbring.
Som eksempler på anvendbare opplbsningsmidler skal nevnes fluorerte opplbsningsmidler, etylacetat, tetrahydrofuran, acetonitril, dimetylformamid og alkoholer.
Det er ikke absolutt nodvendig å rense den oppnådde forbindelse med formel (XVI) når denne skal anvendes for fremstilling av forbindelser med formel (I).
De forbindelser med formel (XVI) der n betyr 1 kan fremstilles ved oksydasjon av forbindelser med formel (XVI) der n betyr 0, ved tillempning av den metode som er beskrevet i tysk Offenlegungsskrift nr. 2.637.176.
De forbindelser med formel (XVIII) der R^q og har den ovenfor angitte betydning foruten at de ikke kan bety en alkylgruppe substituert med en hydroksy-, amino-eller alkylaminogruppe, kan fremstilles ved en eventuelt in situ fremstilt forbindelse med den generelle formel
der R-j^q og R^ har den ovenfor angitte betydning, og der R^2og Rq_^>som kan være like eller forskjellige, betyr en gruppe med den generelle formel der X2betyr et oksygenatom og R-^betyr en alkyl- eller fenylgruppe, eller der et av symbolene R12°S betyr en gruppe med formel (XX) der X2betyr oksygen eller svovel, og den andre betyr en gruppe med den generelle formel der R-^ og R-^g har den samme betydning 'som R-^q og R-^ i formel (XIX), eller der både R^2og R-^betyr en gruppe med formel (XXI), omsettes med et cefalosporinderivat med den gennerelle formel
der R-^ og R2har den betydning som er angitt for forbindelsen med formel (XVI), hvorved forbindelsen med formel (XXII) foreligger i form av 3-metyl-2-bicyklookten, 3-metyl-3-bicyklookten eller 3-metylenbicyklookten.
Reaksjonen gjennomfores vanligvis i et organisk opplosningsmiddel slik som dimetylformamid, heksametylfos-fortriamid, dimetylacetamid eller acetonitril, eller i en blanding av opplosningsmidler slik som en blanding av dimetylformamid og tetrahydrofuran, en blanding av dimetylformamid og dimetylacetamid, en blanding av dimetylformamid og eter eller en blanding av dimetylformamid og dioksan, ved en temperatur mellom 20°C og reaks jonsbland-.-• ingens tilbakelopstemperatur.
Når man anvender en forbindelse med formel (XIX) der gruppen (XXI) skiller seg fra gruppen -N R^qR-^^, foretrekker man å velge en slik forbindelse der aminet HN R]_tjR]_5 er mere flyktig enn aminet HN R^o^ll<*>
De forbindelser med formel (XVIII) der R1Qog R-^ l* som kan være like eller forskjellige, angir alkylgrupper substituert med hydroksy-, amino- eller alkylaminogrupper, kan fremstilles ved transenaminering ved å gå ut fra en forbindelse med formel (XVIII) der R1Qog R-^ betyr alkylgrupper, fortrinnsvis metylgrupper.
Forbindelsen med formel (XVIII) omsettes herved med et amin med den generelle formel der R-^q og R-^ har den ovenfor angitte betydning, hvorved man arbeider under betingelser analog med de som er beskrevet ovenfor for omsetning av en forbindelse med formelen (XIX) med en forbindelse med formel (XXII).
Forbindelsene med formel (XIX) kan fremstilles ifolge de metoder som er beskrevet av H. Bredereck et al.
i "Chem. Ber." 101 41 (1968), "Chem. Ber." 101, 3058 (1968) og "Chem. Ber." 106, 3725 (1973).
De cefalosporinderivater med formel (XXII) der R-^betyr en gruppe med formel (II) kan fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel
der har den betydning som er angitt for forbindelsen med formel (XVI) og dobbeltbindingen befinner seg i den stilling som er angitt for forbindelsen med formel (XXII), omsettes med en syre med den generelle formel
der R^og R^har den ovenfor angitte betydning foruten at de ikke kan bety hydrogen, eller med et reaktivt derivat av denne syre. Når syren med formelen (XXV) forligger i syn-form, i anti-form eller i form av blandinger med disse isomerer, oppnås forbindelsen med formel (XXII) i syn-form, i anti-form henholdsvis i form av en blanding av disse isomerer.
En forbindelse med formel (XXV) der syregruppen
er fri, kondenseres vanligvis med f^ifflifteeeiiieipør^ftrfe formel (XXIV) i®«fe ©r<ga>nlsk ©ppltfsningsmiddel s|ik som dimetylformamid, acetonitril, tetrahydrofuran, métylenklorid eller kloroform, i nærvær av et kondensasjonsmiddel slik som et karbodiimid (f.eks. dicykloheksylkarbodiimid), N,N'-karbonyldiimidazol eller 2-etoksy-l-etoksykarbonyl-l,2-dihydrokinolin, ved en temperatur mellom -20 og +40°C. Når man anvender et reaktivt derivat av syren
med formel (XXV), er det mulig å. anvende anhydridet, ét blandet anhydrid eller en reaktiv ester med den generelle formel
der R. og R^har den ovenfor angitte betydning, og Z betyr en succinimidogruppe, en 1-benzytriazolylgruppe, én 4-nitrofenylgruppe, en 2,4-dinitrofenylgruppe, en pentaklor-fenylgruppe eller en ftalimidogruppe.. Som reaktivt derivat kan man også ianvende en tioloester med den nedenfor angitte formel (XLV) eller et syr ehalogenid, f. eks. kloridet av syren med formel (XXV).
Når man anvender anhydridet, et blandet anhydrid eller et syrehalogenid, hvilket kan fremstilles in situ, gjennomfores kondensasjonen i et inert organisk opplosningsmiddel slik som eter (f.eks. tetrahydofurån eller dioksan), et klorert opplosningsmiddel (f.eks., kloroform eller métylenklorid), et amid (f.eks. dimetylformamid eller dimetylacetamid) eller et keton (f.eks. aceton), eller en blanding av disse opplosningsmidler, i nærvær av en syreakseptor slik som et epoksyd (f.eks. propylenoksyd) eller en nitrogenholdig organisk base slik som pyridin, dimetylaminopyridin, N-metylmorfolin eller et trialkylamin (f.eks. trietylamin). Reaksjonen kan også gjennomfores i et vandig organisk medium i nærvær av et alkalisk kondensasjonsmiddel slik som natriumbikarbonat. Reaksjonstempera turen er mellom -40 og +40°C. Det er også mulig å anvende et cefalosporin med formel (XXIV) som på forhånd er silylert ved tillempning av den metode som er beskrevet i tysk Offenlegungsskrift nr. 2.804.040.
Når man anvender en reaktiv ester med formel (XXVI) eller en tioloester, gjennomfores reaksjonen vanligvis i nærvær av et trialkylamin (f.eks. trietylamin)
i et organisk opplosningsmiddel slik som dimetylformamid, ved en temperatur mellom 0 og 40°C.
De cefalosporinderivater med formel (XXII) og (XXIV) der R2byr en gruppe med formel (V), kan fremstilles ved forestring av tilsvarende syrer ved tillempning av en b/ilken som helst kjent fremgangsmåte for fremstilling av en ester ved å gå ut fra en syre uten at resten av molekylet påvirkes.
Et alkalimetallsalt eller et salt med et tertiært amid av en forbindelse med den generelle formel
der R-j^har den betydning som er angitt for forbindelsen med formel (XVI), eller av en forbindelse med formel (i disse formler har dobbeltbindingen den stilling som er angitt for forbindelsene med formel (XXII) og (XXIV) , og ved behov er aminogruppen i gruppen beskyttet), omsett tes vanligvis med et halogenid med den generelle formel
der Rg og R-^q har den ovenfor angitte betydning og X be-
tyr et halogenatom, hvorved omsetningen gjennomfores i et inert opplosningsmiddel slik som dimetylformamid, ved en temperatur mellom 0 og 30°C.
Forbindelsene med formel (XXIX) kan fremstilles ifolge den metode som er beskrevet i tysk Offenlegungsskrift nr. 2.350.230.
Beskyttelsesgruppen R-^og/eller R^kan innfores
i de forbindelser med formel (XXII) der R-^ og R^har de betydninger som er angitt under (a^) ovenfor forutsatt at R-^ikke kan bety en gruppe med formel (II) og R^ ikke kan bety en gruppe med formel (V), og i de forbindelser med formel (XXIV) der R^har den betydning som er;angitt under (a-^) ovenfor foruten at R^ ikke kan bety en gruppe med formel (V), ved at et cefalosporin med formel (XXIV),
(XXVII) henholdsvis (XXVIII) behandles ifolge én av de nedenfor angitte metoder.
Når R-^betyr en tri tylgruppe, innfores denne gruppe i analogi med den metode som er beskrevet av J.C. Sheehan et al. i "J. Amer. Chem. Soc.", 84 2983. (1962).
Når R-^betyr en f or myl gruppe, innfores denne gruppe ifolge den metode som er beskrevet åv J.C. Sheehan et al. i "J. Amerc. Chem. Soc.<»>80 1156 (1958).
Når R-j^betyr en acetyl-, kloracetyl-, triklor-acétyl-, fenylacetyl-, fenoksyacetyl- eller benzylgruppe, innfores denne gruppe ifolge den metode som er beskrevet av E.H. Flynn i "Cephalospørins and Pencillins", Ac. Press
(1972).
Når R-, betyr en t-butoksykarbonylgruppe, innfores denne ifolge den metode som er beskrevet av L. Moroder et al. i "Hoppe Seyler's Z. Physiol. Chem." 357 1651 (1976).-.
Når R-, betyr en 2,2,2-triklor-l,1-dimetyletoksy-karbonylgruppe, innfores denne gruppe ifolge den metode som er beskrevet av J. Ugi et al. i "Angew. Chem." Int.
Ed. Engl.. 17(5) 361 (1978).
Når R1betyr en 2,2,2-trikloretoksykarbonylgruppe, en 2-klor-l,l-dimetyletoksykarbonylgruppe, en 2-cyano-1,1-dimetyletoksykarbonylgruppe, en 2-trimetylsilyletoksy-karbonylgruppe,'en benzyloksykarbonylgruppe, en p-metoksybenzyloksykarbonylgruppe, en 3,5-dimetoksybenzyloksykarbo-nylgruppe, en p-nitrobenzyloksykarbonylgruppe eller en vinyloksykarbonylgruppe, innfores denne gruppe ved hjelp av et klorformiat i vannholdig organisk medium i nærvær av et alkalimetallbikarbonat, eller ved at man arbeider ifolge den metode som er beskrevet i belgisk patent nr. 788.885.
Når R1 betyr en difenylmetoksykarbonylgruppe, innfores denne gruppe ved omsetning med tilsvarende azido-formiat i vannholdig organisk medium i nærvær av et alkalimetallbikarbonat.
Når R-j^betyr en 2-(4-bifenylyl)isopropyloksykar-bonylgruppe, innfores denne gruppe i analogi med den metode som er beskrevet i "Heiv. Chim. Acta", 51, 924 (1968).
Når'R^ betyr en 8-kinolyloksykarbonylgruppe
eller en allyloksykarbonylgruppe, innfores denne gruppe ved omsetning med tilsvarende karbonat i basisk, vannholdig organisk medium.
Når R-l betyr en o-nitrofenyltio- eller p-nitrofenyltiogruppe, innfores denne gruppe i analogi med den metode som er beskrevet av L. Zervas et al. i "J. Amer. Chem. Soc." 85, 3660 (1963).
Når R-^NH- betyr en dimetylaminometylenimino-gruppe, innfores denne gruppe i analogi med den metode som er beskrevet av J.F. Fitt i "J. Org. Chem." 42(15), 2639
(1977).
Når R-^ NH- betyr en 4-nitrobenzylideniminogruppe eller en 3»4-dimetoksybenzylideniminogruppe, innfores denne gruppe i henhold til den metode som er beskrevet av R,A, Sirestone i "Te trane, dr on Lett.", 375 (1972).
Når R2betyr en metoksymetylgruppe, innfores denne gruppe i henhold til den metode som er beskrevet av S. Seki et al. i "Tetrahedron Lett.", 33, 2915 (1977).
Når R2betyr en t-butylgruppe, innfores denne gruppe i henhold til den metode som er beskrevet av R.J. Stedman i "J. Med. Chem.", 9, 444 (1966).
Når R2betyr en benzhydrylgruppe, innfores denne gruppe i henhold til den metode som er beskrevet i nederlandsk soknad nr. 73 O3263.
Når R2betyr en p-nitrobenzyl- eller p-metyl-oksybenzylgruppe, innfores denne gruppe i henhold til den metode som er beskrevet av R.R. Chauvette et al i "J. Org. Chem." 38(17) 2994 (1973).
De cefalosporinerderivater med formel (XXII) der R-^og R2har den betydning som er angitt under (b-^) ovenfor, kan fremstilles ved acylering av et 7-aminocefalosporin med formelen (XXIV) ifolge de metoder som er beskrevet i U.S. patent nr. 4.065.620.
De syrer med formel (XXV) der R^ betyr hydrogen, alkyl eller trityl, kan fremstilles ifolge den metode som er beskrevet i belgisk patent nr. 850.662;
De syrer med formel (XXV) der R,_ betyr en vinylgruppe, kan fremstilles ifolge den metode som er beskrevet i belgisk patent nr. 869.079.
De syrer med formelen XXV der R^ betyr en cyanometylgruppe, kan fremstilles i henhold til den metode som er beskrevet i tysk Offenlegungsskrift, nr. 2.812.625.
De syrer med formel (XXV) der R^ betyr en beskyttelsesgruppe, kan fremstilles ved at man beskytter oksimet i en tilsvarende syre, der R^ betyr hydrogen, ved tillempning av en hvilken som helst kjent metode som ikke påvirker resten av molekylet. Som egnede beskyttelsesgrupper kan man spesielt anvende gruppene trityl, tetrahydropyranyl og . 2-metoksy-2-propyl. (II) De forbindelser med formel (I) der R2, FUog n hår den ovenfor angitte betydni&g§f å§r eftgi? hydrogen, kari frémSti!Li§@ v@d åt fflin fjerner gruppa FU eller ved at man eventuelt samtidig fjerner gruppene R-j_ og R2fra en forbindelse med formel (I), der R-^har den betydning som er angitt under (a-^) ovenfor foruten at R^ikke kan bety en gruppe med formel (II), eller der R^ be tyr en 5-aminoadipoylgruppe hvis'amino- og syregrupper er . beskyttet, eller betyr en slik gruppe med formelen (VI) eller (VII) som er angitt under (b-^) ovenfor og der R2-har en av de tilsvarende betydninger.
Beskyttelsesgruppen R^ .kan fjernes i henhold til en hvilken som helst kjent metode for frigjoring av en aminogruppe uten at resten av molekylet påvirkes. Nedenfor angis spesifikke eksempler på anvendelige metoder.
Når R^betyr en trityl-, benzhydryl-, trikloracetyl-, kloracetyl-, t-butoksykarbonyl-, trikloretoksy-karbonyl-, benzyloksykarbonyl-, p-metoksybenzyloksykarbonyl- eller p-nitrobenzyloksykarbonylgruppe, kan beskyttelsesgruppen fjernes i henhold til en av de metoder som ér angitt ovenfor for frigjoring av aminogruppen i forbindelsen med formel (i). Man anvender hensiktsmessig p-toluensulfonsyre i acetonitril ved en temperatur mellom 0 og 50°C.
Når R^betyr en formyl-, 2-klor-l,1-dimetyletok-sykarbonyl-, 2-cyano-l,1-dimetyletoksykarbonyl-, 3,5-di-metoksybenzyl.pksykarbonyl-, dif enylmetoksykarbonyl-, 2-(4-bifenylyl)isopropyloksykarbonyl-, vinyloksykarbonyl-, allyloksykarbonyl-, 8-kinolyloksykarbonyl-,o-nitrofenyltio-eller p-nitrofenyltiogruppe, eller når,R-^NH betyr en dimetylaminometylenimino-, 3»4-dimetoksybenzylidenimino-eller 4-nitrobenzylideniminogruppe, fjernes beskyttelsesgruppen ved hydrolyse i surt medium.
Når ■R1 betyr en 2,2,2-trikloretyl- eller 2,2,2-triklor-1,1-dimetyletoksykarbonylgruppe, fjernes beskyttelsesgruppen ved'behandling med sink i eddiksyre.
Når R-^betyr en acetyl-, benzoyl-, f enylacetyl-eller fenoksyacetylgruppe eller en beskyttet 5-aminoadi- poyl.gruppe, fjernes beskyttelsesgruppen ifolge den metode som er beskrevet i belgisk patent nrt 7P©i80Q»
N&rbs-Byr en tpimetylsilyletoksykapfenylgrup-pe , fjernes denne gruppe ifblge den metode som er beskrevet av H. Gerlach i "Heiv. Chim. Acta" 60 (8), 3039 (1977).
Når R-^ betyr en p-nitrogenzyloksykarbonylgruppe, fjernes denne gruppe ved hydrogenolyse i nærvær av palla-dium 4
(III) De forbindelser med formel (I) der R^og
n har den ovenfor angitte betydning, der R-^betyr en gruppe med formelen (II) eller har én av de betydninger som er angitt under (b) ovenfor foruten et hydrogenatom,.og der R2har den tilsvarende betydning, kan fremstilles ved at en syre med den generelle formel
der R-^har den ovenfor angitte betydning, eller et reaktivt derivat av denne syre, omsettes med en forbindelse med formel (i) der R-^betyr et hydrogenatom, eller i forekommende tilfelle med en blanding av isomerer av denne forbindelse. Et oppnådd oksyd reduseres deretter eventuelt og beskyttelsesgruppene fjernes også eventuelt.
Reaksjonen gjennomfores i analogi med den metode som er beskrevet ovenfor for fremstilling av en forbindelse med formel (XXII) ved å gå ut fra forbindelser med formel (XXIV) og (XXV). Alternativt kan man tillempe de metoder som er beskrevet i U.S. patent nr. 4.065.620.
Den eventuelle reduksjon av oksydet og den eventuelle fjerning av beskyttelsesgruppene for aminogruppen og syregruppeh kan gjennomfores under de betingelser som ovenfor er beskrevet for fremstilling av en forbindelse med formel (I) ved å gå ut fra en forbindelse med formel
(XVI).
(IV) De forbindelser med formel (I) der n betyr 1 kan fremstilles ved oksydasjon av den tilsvarende forbindelse med formel (i) der n betyr 0.
Oksydasjonen kan gjennomfores i henhold til en hvilken som helst kjent metode som ikke påvirker resten av molekylet, og man kan spesielt anvende den metode som er beskrevet i tysk Offenlegungsskrift nr. 2.637.176. (V) De forbindelser med formel (i) der FU og n har den ovenfor angitte betydning, der R^har en av de. betydninger som er angitt under (a), og der R2betyr en gruppe med formel (V), kan fremstilles ved forestring av tilsvarende forbindelse med formel (i), der R2betyr et hydrogenatom, hvorved man kan tillempe en hvilken som helst metode for fremstilling av en ester ved å gå ut fra en syre uten at resten av molekylet påvirkes.
Et alkalimetallsalt eller et salt med et tertiært amin av forbindelsen med formel (I) omsettes vanligvis med et halogenid med formel (XXIX) under de betingelser som er angitt ovenfor for fremstilling av forbindelser med formel (XXII) og (XXIV), der R2betyr en gruppe med formel (V).
(VI) De forbindelser med formel (I) der R^betyr en gruppe med formel (II) hvori symbolet R^har den ovenfor angitte betydning, foruten at den ikke kan bety kloracetyl eller trikloracetyl, og hvori R^har den ovenfor angitte betydning foruten at den ikke.kan bety vinyl, kan ogås fremstilles ved at et tiokarbamid med den generelle formel
der R^har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en forbindelse (eller en blanding av isomerer derav) med den generelle formel , . , der Rp har en av. de betydninger som er angitt under (a) ovenfor, der FUog n har den ovenfor angitte betydning og. der R^har den ovenfor angitte betydning, og der Hal.betyr et kloratom eller et bromatom. Når n betyr 1, reduseres deretter eventuelt det oppnådde sulfoksyd og beskyttelsesgruppene fjernes også evéntuelt. Reaksjonen gjennomfores vanligvis i et vannholdig, organisk eller vannholdig uorganisk opplosningsmiddel, f.eks. ett eller flere slike opplbsningsmidler som alkoholer (f.eks. metanol eller etanol), ketoner (f.eks. aceton), klorerte opplbsningsmidler (f.eks. kloroform eller etylenklorid), nitriler slik som acetonitril, amider, f.ek. dimetylformamid, dimetylacetamid, etere f.eks. tetrahydrofuran' eller dioksan, estere slik som etylacetat samt syrer, f.eks. eddiksyre eller maursyre. Reaksjonen gjennomfores eventuelt i nærvær av en base slik som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, karbonater og sure karbonater av alkalimetaller, salter av karboksylsyrer og alkalimetaller (na-triumformiat, natriurnacetat) eller tertiære aminer (trietylamin, trimetylamin eller pyridin). Reaksjonstemperaturen er mellom -30 og +60°C. Når man arbeider i nærvær av en base, kan man avhengig av arten av denne og den tilsatte mengde eventuelt isolere et mellomprodukt med den generelle formel
der de forskjellige symboler har den ovenfor angitte betydning. Dette mellomprodukt kan deretter ringsluttes i surt medium.
Reduksjonen av sulfoksydet og fjerningen av be skyttelsesgruppene gjennomfores ved de ovenfor beskrevne betingelser.
De forbindelser med formel (XXXII) der Rcbetyr en alkylgruppe eller en cyanometylgruppe kan fremstilles ved at et syrehalogenid med den generelle formel
der Hal og Hal' betyr klor- eller bromatomer, og R^ betyr en alkylgruppe eller en cyanometylgruppe, omsettes med et 7-aminocefalosporin med formel (I) der R^ har en av de betydninger som angitt ovenfor under (a). Når n betyr 1, reduseres deretter eventuelt det oppnådde sulfoksyd og be-skytt el ses gruppene fjernes også eventuelt. Reaksjonen gjennomfores vanligvis i et vannholdig og organisk medium slik som vann og en eter (f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan), vann og et keton (f.eks. aceton) eller vann og et klorert opplosningsmiddel (f.eks. kloroform eller etylenklorid), i nærvær av et alkalisk kondensasjonsmiddel slik som et alkalimetallbikarbonat (f.eks. natriumbikarbonat), og ved en temperatur mellom -40 og +40°C.
Reaksjonen kan også gjennomfores i analogi med den metode som er beskrevet i det franske patent nr. 2.399.418.
Forbindelsene med formel (XXXIV) kan fremstilles ved halogenering av en forbindelse med,den generelle formel
der R^og Hal<1>har den ovenfor angitte betydning, i henhold
til en hvilken som helst kjent metode for fremstilling av halogenerte dérivåtir som ikke påvirker resten av mol§= kylet.
Hvis mån onsker å oppnå en forbindelse med formel (XXXIV) der Hal betyr et bromatom, gjennomfores halogeneringen med brom i nærvær av en sur katalysator slik som bromhdryogensyre, saltsyre, en.sulfonsyre (f.eks. metansulfonsyre, vannfri p-toluensulfonsyre eller benzen-sulfonsyre), eller i nærvær av ultrafiolett lys.
Når man onsker å oppnå en forbindelse med formel (XXXIV) der Hal betyr et kloratom, gjennomfores halogeneringen med klor i nærvær av en slik katalysator som er angitt ovenfor eller sulfurylklorid.
Halogeneringen gjennomfores i et organisk opplosningsmiddel slik som et klorert opplosningsmiddel (f.eks. métylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan eller trikloretan), en eter (f.eks. etyleter eller dioksan) eller en blanding av disse opplbsningsmidler, ved en temperatur mellom -40°C og reaksjonsblandingens tilbakelbpstemperatur.
Forbindelser med formel (XXXV) kan fremstilles ved å gå ut fra tilsvarende estere ifolge den metode som
er beskrevet i fransk patent nr. 2.414.508.
Etrene kan i sin tur fremstilles ved tillempning av den metode som er beskrevet av R. Bucourt et al i "Tetrahedron", 34, 2233 (1978).
De forbindelser med formel (XXXII) der R^ betyr et hydrogenatom kan fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel
der R2, R^, Hal og n har den ovenfor angitte betydning, omdannes til en nitrosoforbundelse i analogi med den metode.§e« tr beskrevet i fransk patent nr. 2.399.418. Man reduserer deretter eventuelt et oppnådd sulfoksyd og fjerner beskyttelsesgruppene.
De forbindelser med formel (XXXII) der R^ betyr
en beskyttelsesgruppe kan fremstilles ved at man. beskytter oksimet i en forbindelse med.formel (XXXII) der R^ betyr et hydrogenatom.
Forbindelsene med formel (XXXVI) kan fremstilles ved at et 7-aminocefalosporin med formel (i) der R2har en
. av de betydninger som er angitt under (a) ovenfor, omsettes med en forbindelse med den generelle formel
der Hal har den ovenfor angitte betydning. Forbindelsen med formel (XXXVII) kan fremstilles in situ. Reaksjonen gjennomfores under de betingelser som er angitt ovenfor for kondensering av en forbindelse med formel (XXXIV) med en forbindelse med formel (I), eller reaksjonen gjennomfores i analogi med den metode som er beskrevet i fransk patent nr. 2.399.418. De nye forbindelser med den generelle formel (I) er anvendelige som mellomprodukter for fremstilling av 3-tiovinylcefalosporiner med den generelle formel der (a) symbolet R har en av de folgende betydninger:. (1) alkyl, 2-L-amino-2-karboksyetyl eller fényl; (2) 2-pyridyl, 3-pyridyl eller 4-pyridyl eller et N-oksyd av en av disse grupper; (3) 2-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl substituert i 6-stUling med en alkyl-, metoksy-, amino- eller acylåminogruppe ' og eventuelt N-oksydert, eller tetrazoloj/5,5-b7-6-pyridazinyl; (4) 5,6-diokso-l,4,5,.6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl substituert i 4-stilling, l,3,4-triazol-5-yl substituert i 1-stilling eller 2-alkyloksykarbonyl-l,3,4-tria-zol-5-yl substituert i I-stilling, hvorved substituenten utgjores av en av de fblgende grupper.: (a) en alkylgruppe inneholdende 1 - 4 karbonatomer, enten usubstituert eller substituert med en alkyloksy-, alkyltio-, f enyl-, f ormyl-, karbamoyl- , alk.ylkarbamoyl-, dialkylkarbamoyl-, acyl-, alkyloksykarbonyl- eller 2-tiazolidinylgruppe; (b) en allylgruppe, en 2,3-dihydroksypropylgruppe, en 1,3-dihydroksy-2-propylgruppe, en 2-formyl-2-hydroksyetylgrup-pe, en 3-formyloksy-2-hydroksypropylgruppe, en 2,3-bis-formyloksypropylgruppe eller en 1,3-bisformyloksy-2-pro-pylgruppe; (c) en alkylgruppe inneholdende 2 - 4 karbonatomer, substituert med én hydroksy-, karbamoyloksy-, acyloksy- (hvis acyldel kan være substituert med en amino-, alkylamino-eller dialkylaminogruppe), alkylsulf inyl-alkyl.sulfonyl-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, sulfoamino-, alkylsulf onylamino-, sulfamoylamino-, acylamino- (hvis acyldel eventuelt er substituert med en hydroksy-, amino-, alkyl-amoni- eller dialkylaminogruppe), alkyloksykarbonylamino-, ureido-, alkylureido- eller dialkylureidogruppe;
(d) en gruppe med en av de folgende formler
der alk betyr en alkylengruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, der Xa og Y<a>er like og betyr oksygen- eller svovelatomer og Ra betyr en alkylgruppe, eller der X<a>og Y<a>er like eller forskjellige og betyr oksygenatomer eller svovelatomer og symbolene Ra sammen danner en alkylengruppe inneholdende 2 eller 3 karbonatomer, og der R^ betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe inneholdende 1 - 3 karbonatomer; (e) en alkylgruppe inneholdende 1-5 karbonatomer substituert med en alkyloksyimino- eller hydroksyiminogruppe; (5) l,4-dialkyl-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl; l-alkyl-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl; eller 2-alkyl-5,6-diokso-l,2,5,6-tetrahydro-l ,2,4-triazin-3-yl; (6) l,3,4-triazol-5-yl, 1,2,4-triazol-5-yl eller 1-alkyl-l,2,4-triazol-5-yl, enten usubstituert eller substituert i 3-stilling med alkyloksykarbonyl; (7) (a) 1,3,4-tiadiazol-5-yl, enten usubstituert eller substituert med en alkyl-, trifluormetyl-, alkyloksy-, alkyltio-, hydroksyalkyltio- (hvis alkyldel inneholder 2-4 karbonatomer), alkylsulfonyl-, hydroksy-, hydroksyalkyl-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, aminoalkyl-, alkylaminoalkyl-, dialkylaminoalkyl, acylamino-eller acylaminoalkylgruppe; (b) 1,2,4-tiadiazol-5-yl, substituert med en alkyl-.eller alkyloksygruppe; (8) (a) 1,3,4-oksadiazol-5-yl, enten usubsituert eller substituert med en alkyl-, trifluormetyl-, fenyl-, aminoalkyl-, alkylaminoalkyl-, dialkylaminoalkyl-eller acylaminoalkylgruppe; (b) 2-oksazolyl eller 4-alkyl-2-oksazolyl; (9) 5-tetrazolyl, enten usubstituert eller substituert i I-stilling med en av de folgende grupper: (a) en alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, enten usubstituert eller substituert med en alkyloksy-, su1£q«, karboksy-, formyl- eller sulfamoylgruppe; (b) en alkylgruppe inneholdende 2-4 karbatonatomer substituert med en hydroksy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, acylamino-, karboksyalkylamino-, sulfamoylamino-, sulfoamino-, ureido-, alkylureido- eller dialkylureidogruppe; •(c) en alkylgruppe inneholdende 1-5 karbonatomer substituert med en hydroksyimino- eller alkyloksyiminogruppe; (d) en fenylgruppe, en 2,3-dihydroksypropylgruppe, en 1,3-dihydroksy-2-propylgruppe, en 2-formyl-2-hydroksyetylgrup-pe, en 3-formyloksy-2-hydroksypropylgruppe, en 2,3-bisfor-myloksypropylgruppe eller en l,3-bisformyloksy-2-propyl-gruppe; (e) en gruppe med formel (XXXIXa) der R^ betyr et hydrogenatom, eller en gruppe med formel (XXXIX b);
symbolet R^ betyr en gruppe med formel (II) der R^betyr. et hydrogenatom, en alkylgruppe, en vinylgruppe eller en cyanometylgruppe, og R^betyr et hydrogenatom;
og symbolet R<0>2betyr et hydrogenatom eller.en gruppe med formel (V); eller der (p) symbolet R betyr en .alkylgruppe eller en fenylgruppe; symbolet R^ har en av de betydninger som er angitt under (b) i definisjonen for symbolet R-, ;
og symbolet R 0 2 har en av de betydninger s•om er angitt under (b) i definisjonen av symbolet R2.
I forbindelsene med formel (XXXVIII) oppviser substituenten i 3-stilling av bicyklooktenet enten E- eller Z-stereoisomeri, og når R^ betyr en gruppe med.formel (II), kan denne gruppe foreligge i syn-form eller anti-form. Forbindelsene med formel (XXXVIII) kan også eksistere i form av blandinger av disse forskjellige isomerer.
Forbindelser med formel (XXXVIII) kan fremstilles ved å gå ut fra forbindelser med formel (I) ifolge de nedenfor angitte metoder.
(1^) De 3-tiovinylcefalosporiner med formel (XXXVIII) der symbolet R har en av de betydninger som er
angitt under (a) og (6) ovenfor foruten at den ikke kan inneholde en substituent med formel (XXXIX c), kan fremstilles ved at en tiol med den generelle formel
eller et alkalimetallsalt eller jordalkalimetallsalt derav, der gruppen R, som har den ovenfor angitte betydning, er beskyttet i form av acetal (slik det er angitt med formlene (XXXIX a) og (XXXIX b)) når man onsker å oppnå et cefalosporin med formel (XXXVIII), der gruppen R inneholder en formyl- eller acylalkylsubstituent, omsettes med et cefalosporinderivat (eller en blanding av isomerer derav) med formel (i) der R-^betyr en gruppe med formel (II) og R2har en av de tilsvarende betydninger, eller der R-^har en av de betydninger som er angitt under (b) og R2har en tilsvarende betydning. Man reduserer eventuelt et oppnådd oksyd og fjerner beskyttelsesgruppene. Når gruppen R i forbindelsen med formel (XL) kan forstyrre reaksjonen, foretrekker man å beskytte denne . gruppe i henhold til en hvilken som helst kjent metode som ikke påvirker resten av molekylet. Dette gjelder spesielt når gruppen R inneholder en amino-, alkylamino-, hydroksy-eller karboksysubstituent.
Aminogrupper, alkylaminogrupper og karboksygrup-per beskyttes under de ovenfor beskrevne betingelser.
Hydroksygrupper beskyttes ved hjelp av de grupper som ovenfor er angitt for beskyttelse av oksimet eller beskyttes i form av cyklisk acetal når det gjelder gruppene 2,3-dihydroksypropyl og 1, 3-dihydroksy-^2-propyl (f. eks. i form av en 2, 2T.dimetyl-4-dioksolanylmetylgruppe eller en 2,2-dimetyl-5-dioksolanylgruppe).
Når Rpj betyr et hydrogenatom, foretrekker- man å beskyttet oksimet under de ovenfor beskrevne betingelser.
Når gruppen R i forbindelsen med formel (XL) inneholder en hydroksy- eller sulfosubstituent, foretrekker man å anvende en forbindelse med formel (i) der n betyr 0.
Reaksjonen gjennomfores vanligvis i nærvær av en base slik som et pyridin eller en tertiær organisk base med formel (XVII).
Man kan f.eks. anvende, diisopropyletylamin eller
di etylfenylamin.
Nærværet av en slik base er ikke nodvendig når man anvender et alkalimetallsalt eller et jordalkalimetallsalt av tlolen med formel (XL).
Reaksjonen gjennomfores hensiktsmessig i et organisk opplosningsmiddel slik som dimetylformamid, tetrahydrofuran eller acetonitril, eller i en blanding av disse opplbsningsmidler.
Det er også mulig å gjennomfbre reaksjonen i nærvær av et alkalimetallbikarbonat i et slikt opplbsnings- . middel som er angitt ovenfor, eventuelt i nærvær av vann. Reaksjonen gjennomfores ved en temperatur, mellom -20°C og reaksjonsblandingens tilbakelbpstemperatur, hvorved den valgte temperatur avhenger av hvilken tiol som anvendes. Avhengig av den anvendte tiol varierer dessuten, reaksjonstiden mellom 5 minutter og' 48 timer.
Reaksjonen gjennomfores eventuelt i nitrogenatmosfære.
Når man onsker å anvende en 3-bicyklookten.med formel (i) , der R-^betyr en gruppe med formel (II), anvender man fortrinnsvis en slik forbindelse der R2 har en annen betydning enn hydrogen.
Beskyttelsesgruppen for gruppen R kan fjernes enten for eller etter reduksjonen av oksydet og enten for, samtidig med eller etter fjerning av de andre beskyttelsesgrupper.
Reduksjonen av oksydet og fjerningen' av beskyt-telses gruppene gjennomfores ifolge de ovenfor beskrevne metoder.
Når dihydroksypropylgrupper er beskyttet i form av cykliske acetaler, kan beskyttelsesgruppene fjernes ved azidolyse, f.eks. med trifluoreddiksyre, vannholdig eller vannfri maursyre eller p-toluensulfonsyre.
Når man anvender vannholdig eller vannfri maursyre, kan frigjøringen av hydroksygrupper beskyttes i form av cyklisk acetal i det minste delvis fore til en dannelse av tilsvarende mono- eller diestere av maursyre som, hvis nodvendig, kan separeres ved kromatografi.
Når man onsker å oppnå en forbindelse med formel (XXXVIII) der gruppen R inneholder en formyl- eller acylalkylsubstituent, kan grupper med formlene (XXXIXa)
og (XXXIXb) fjernes ved hjelp av en sulfonsyre (f.eks. metansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre) i et organisk opplosningsmiddel (f.eks. acetonitril eller aceton), eventuelt i nærvær av vann og eventuelt i nærvær av et aceta-liserbart reagens slik som aceton, glyoksylsyre, benzalde-hyd eller 2-oksopropansyre, ved en temperatur mellom 20°C
og reaksjonsblandingens tilbakelopstemperatur.
Når symbolet R betyr en 5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylgruppe, kan den ovenfor angitte beskyttelsesgruppe også fjernes ved hjelp av en vannholdig maursyre (fortrinnsvis inneholdende mindre enn 10% vann), eventuelt i nærvær av silisiumdioksyd og eventuelt ved transacetalisering i nærvær av en slik acetaliserbar reagens som angitt ovenfor.
Tiolene. med formel (XL) (hvilke kan anvendes i tautomer form) kan fremstilles ifolge en av de nedenfor angitte metoder avhengig av betydningen av symbolet R.
Når R betyr en 3-pyridylgruppe: ifolge den metode som er beskrevet av H.M. Wuest og E.H. Såkal i "J. Am. Chem. Soc", 73, 1210 (1951).
Når R betyr en l-oksyd-3-pyridylgruppe: ifolge
den metode som er beskrevet av B. Blank, et al.- i "J. Med. Chem." 17, 1065 (1974).
Når R betyr en 1-oksyd-4-pyridylgruppe: ifolge
den metode som er beskrevet av R.A.Y Jones et. al. i "J.
Chem. Soc." 2937 (1960).
Når R betyr en 3-pyridazinylgruppe substituert
med en alkyl- eller metoksygruppe og eventuelt N-oksydert: ifolge den metode som er beskrevet i belgisk patent nr.
787.635.
Når R.betyr en 3-pyridazinylgruppe substituert med en aminogruppe og eventuelt N-oksydert: ifolge den metode som er beskrevet i belgisk patent nr. 579.291.
Når R betyr en 3-pyridazinylgruppe substituert med en acylaminogruppe og eventuelt N-oksydert: ved tillempning av de metoder som er beskrevet av M. Kumagai og M. Bando i "Nippon Kagaku Zasshi", 84 995 (1963) og av T. Horie og T. Ueda i "Chem. Pharm. Bull.", 11, 114 (1963).
Når R betyr en tetrazo.lo/4,5-b7-6-pyridazinylgruppe: ifolge den metode som er beskrevet i belgisk patent nr. 804.251.
Når R betyr en 5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylgruppe substituert i 4-stilling eller en 2-alkyloksykarbonyl-l,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling, hvorved substituenten utgjores av en gruppe R° valgt blant folgende: a) en allylgruppe eller en alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer (som eventuelt er substituert med. en alkyloksy-, alkyltio-, fenyl-, karbamoyl-, alkylkarba-moyl-, dialkylkarbamoyl-, acyl-, alkyloksykarbonyl- eller 2-tiazolidinyl gruppe); b) en 2,3-dihydroksypropylgruppe eller en 1,3-dihydroksy-2-propylgruppe (eventuelt beskyttet i form av cyklisk acetal); c) en alkylgruppe inneholdende 2 - 4 karbonatomer substituert med en hydroksy-, karbamoyloksy-, dialkylamino-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-, alkylsulfonylamino-, sulfamoylamino-,. acylamino- (eventuelt substituert), alkyl-oksykar bonylamino-, ureido-, alkylureido- eller dialkylureidogruppe; d) en gruppe med formel (XXXIXa) eller (XXXIXb); e) en hydroksyiminoalkyl- eller alkylbksyimino-alkylgruppe: ved omsetning av et alkyloksalat med et tio-semikarbazid med den generelle formel:
der R^ har den ovenfor angitte betydning, i nærvær av et alkalimetallalkoholat, f.eks. natriumetylat, natriummetylat eller kalium-t-butylat, hvorved man tillemper den metode som er beskrevet av M. Pesson og M. Antoine i "Bull. Soc. Chim. France" (1970) 1590.
Det er ikke absolutt nodvendig å rense den oppnådde forbindelse eller å frigjore beskyttelsesgruppene for anvendelse av forbindelsene for fremstilling av forbindelser med formel (XXXVIII).
Tiosemikarbazidet med formel (XLI) kan fremstilles ifolge noen av de metoder som er beskrevet av K.A. Jen-sen et al. i "Acta Chim. Scand.", 22, 1 (1968) eller ved tillempning av den metode som er beskrevet av Y. Kazarov og J.Y. Potovskij i "Doklady Acad. Nauk." SSSR 134, 824 (I966). Når gruppen R^ inneholder en aminosubstituent, beskyttes denne.
Beskyttelsen av amino<g>ru<p>pen og fjerning av beskyttelsesgruppen gjennomfores ifolge vanlige metoder som ikke påvirker resten av molekylet. Som beskyttelsesgruppe anvendes spesielt gruppen t-butoksykarbonyl, som kan fjernes ved sur hydrolyse.
Når R betyr en 1,3,4-triazol-5-ylgruppe ■ substituert i 1-stilling med en alkyl-, allyl- eller alkyloksyalkylgruppe, med en alkylgruppe inneholdende 1 - 4_karbonatomer substituert på den måte som er angitt under a) ovenfor (dog ikke med en 2-tiazolidinylgruppe), med en slik gruppe som er angitt under c), eller med en alkyloksyiminoalkylgruppe; ved tillempning av en av de metoder som er beskrevet av M. Pesson og M. Antoine i "Bull. Soc. Chim. France" 1590 (1970).
Når R betyr en 1,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling med en 2-tiazolidinylalkylgruppe eller med en hydroksyiminoalkylgruppe: ved omsetning av cysteamin henholdsvis hydroksylamin med et l-dialkyloksyalkyl-5-merkapto-l,3,4-triazol, som kan fremstilles ved tillempning av den metode som er beskrevet av M. Kanaoka i "J. Pharm. Soc. Japan", 75, 1149
(1955( ved å gå ut fra et 4-dialkyloksyalkyltiosemikarba-zid.-
Når R betyr en 1,3,4-triazol-5-ylgruppe substir-tuert i 1-stilling med en 2,3-dihydroksypropylgruppe eller en 1,3-dihydro-2-propylgruppe (hvilke grupper eventuelt er beskyttet i form av cyklisk acetal) eller med en gruppe med formel (XXXIXa) eller (XXXIXb): ved tillempning åv den metode som er beskrevet av M. Kanaoka i "J. Pharm. Soc. Japan<»>, 75, 1149 (1955).
Når R betyr 5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,3-triazin-3-ylgruppe substituert i 4-stilling, en 2-alkylokisjL^j karbonyl-l,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling eller en l,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling, hvorved substituenten utgjores av en eventuelt substituert acyloksyalkylgruppe: ved acylering av 5,6-diokso-4-hydroksyalkyl-3-merkapto-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin, 2-alkyloksykarbonyl-l-hydroksyalkyl-5-merkapto-l,3,4-triazol henholdsvis l-hydroksyalkyl-5-merkapto-l,3,4-triazol, hvis merkaptogruppe er beskyttet på forhånd, f.eks. ifolge den metode som er beskrevet av C.G. Kruse et al. i'"Tet. Lett.W 1725 (1976). Acyleringen gjennomfores ifolge en hvilken som helst kjent metode for acylering av en alkohol uten at resten av molekylet påvirkes. Merkaptogruppen frigjores deretter i surt medium.
Når R betyr en 5,6-diokso-l, 4, 5',.6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-ylgi*uppe substituert i 4-stilling, en 2-alkyloksykarbonyl-l,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling eller en 1,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling, hvorved substituenten utgjbres av en aminoalkyl- eller alkylaminoalkylgruppe: ved frigjoring av aminogruppen i tilsvarende forbindelse, beskyttet f.eks. med en t-butoksykarbonylgruppe.
Når R betyr 5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-ylgruppe substituert i 4-stilling, en 2-alkyloksykarbonyl-l,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling eller en 1,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling, hvorved substituenten utgjores av en sulfoaminoalkylgruppe: ved å gå ut fra tilsvarende forbindelse substituert med en t-butoksykarbonylaminoalkylgruppe hvorved man arbeider i analogi med den metode som er beskrevet i belgisk patent nr. 847.237.
Når R betyr 1,4-dialkyl-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-ylgruppe eller en l-alkyl-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylgruppe: ifolge den metode som er beskrevet i belgisk patent nr. 830.455.
Når R betyr en 2-alkyl-5,6-diokso-l,2,5,6-tetrahydro-l ,2,4-triazin-3-ylgruppe eller en l-alkyl-3-alkyloksykarbonyl-1,2,4-triazol-5-ylgruppe: ifolge den metode.som er beskrevet av M. Pesson og M. Antoine i "CR. Acad. Sei.", Ser C, 267, 25, 1726 (1968).
Når R betyr en 1,2,3-triazol-5-ylgruppe: ifolge den metode som er beskrevet i fransk patent nr. 2.215.942.
Når R betyr en 1,3,4-triazol-5-ylgruppe: ifolge den metode som er beskrevet av M. Kanaoka i "J. Pahrm. Soc. Jap." 75,-1149 (1955).
Når R betyr en 1,3,4-tiadiazol-5-ylgruppe, eventuelt substituert med en alkyl-, alkyloksy, alkyltio-, alkylsulfonyl-, amino-, alkylamino-, dialkylamino- eller acylaminogruppe: ifolge de metoder som.er beskrevet i belgisk patent nr. 830.821.
Når R betyr en 1,3,4-tiadiazol-5-ylgruppe substituert med en hydroksyalkyl-, aminoalkyl-, alkylaminoalkyl-eller dialkylaminoalkylgruppe: ifolge den metode som er.beskrevet i tysk Offenlegungsskrift nr. 2.446.254.
Når R betyr en 1,3,4-tiadiazol-5-ylgruppe substituert med en karboksyalkylgruppe: ifolge den metode som er beskrevet i tysk Offenlegungsskrift nr; 1.953.861.
Når R betyr en 1,3,4-tiadiazol~5-ylgruppe substituert med en trifluormetylgruppe: ifolge den metode som ér beskrevet i tysk Offenlegungsskrift nr. 2.162.575.
Når R betyr en 1,3,4-tiadiazol-5-ylgruppe substituert med en karboksygruppe: ifolge den metode som er beskrevet i japansk patentpublikasjon nr.'77 48666.
Når R betyr en 1,3,4-tiadiazol-5-ylgruppe substi tuert med en acylaminoalkylgruppe: ifolge den metode som er beskrevet i japansk patentpublikasjon nr. 76 ©0Q57»
Kåf R béttftf m substituert med en hydroksyalkyltiogruppe: ifolge den metode som er beskrevet av G. Nannini i "Arz. Forsch.". 27 (2), 343
(1977).
Når R betyr en 1,2,4-tiadiazol-5-ylgruppe substituert med en alkyl- eller alkyloksygruppe: ifolge den metode som er beskrevet i tysk Offenlegungsskrift nr. 2.806.226'eller den metode som er beskrevet i "Chem. Ber." 90, 184
(1957).
Når R betyr en slik l,3,4-oksadiazol-5-ylgruppe som er beskrevet under (8) (a) i definisjonen for formel (XXXVIII): ved tillempning av den metode som er beskrevet av E. Hoggarth i "J. Chem. Soc." 4811 (1952).
Når R betyr en 2-oksazolylgruppe eller en 4-alkyl-2-oksazolylgruppe: ved tillempning av den metode som er beskrevet av C. Bradsher i "J. Org. Chem." 32, 2097 (1967).
Når R betyr en 5-tetrazolylgruppe, eventuelt substituert i 1-stilling med en alkyl-, hydroksyalkyl-eller fenylgruppe: ifolge de metoder som er- beskrevet i belgisk patent nr. 830.821.
Når R betyr en 5-tetrazolylgruppe eventuelt sub^-stituert i 1-stilling med en alkyl-, hydroksyalkyl- eller fenylgruppe: ifolge de metoder som er beskrevet i belgisk patent nr. 830.821.
Når R betyr en 5-tetrazolylgruppe substituert i 1-stilling med en alkyloksyalkylgruppe: ved omsetning av natriumnitritt med en isotiocyanatoalkyloksyalkylforbind-else, hvorved man arbeider i et organisk opplosningsmiddel slik som etanol, ved reaksjonsblandingens tilbakelopstemperatur.
Isotiocyanatoalkyloksyalkylforbindelsen kan fremstilles ifolge den metode som er beskrevet av. E. Schmidt et al. i "Chem. Ber." 73 286 (1940).
Når R betyr en 5-tetrazolylgruppe substituert i 1-stilling med en karboksyalkylgruppe: ifolge den metode
som er beskrevet I belgisk patent nr. 858.112.
Mr R betyr en 5-tetrazolylfruppi iubstitueft i I-stilling mnd§n<g>ulfetlkylgrupp§i ifølge d@n met§£e som er beskrevet i belgisk patent nr. 856.498 eller den metode som er beskrevet av D.A. Berges et al. i "J. Het. Chem." 15, 981 (1978).
Når R betyr en 5-tetrazolylgruppe substituert i 1-stilling med en aminoalkyl-, alkylaminoalkyl-, eller dialkylaminoalkylgruppe: ved tillempning av den metode som er beskrevet i tysk Offenlegungsskrift nr. 2.738.711.
Når R betyr en 5-tetrazolylgruppe substituert i 1-stilling med en sulfamoylalkyl-, sulfamoylaminoalkyl-eller sulfoaminoalkylgruppe: ifolge den metode som-er beskrevet i belgisk patent nr. 856.636.
Når R betyr en 5-tetrazolylgruppe substituert med en acylaminoalkylgruppe eller en 1,3,4-tiadiazol—5-ylgruppe substituert med en hydroksygruppe: ifolge den metode som er beskrevet i U.S. patent nr. 4.117.123.
Når R betyr en 5-tetrazolylgruppe substituert i 1-stilling med en ureidoalkyl-, alkylureidoalkyl- eller dialkylureidoalkylgruppe: ved å gå ut fra tilsvarende forbindelse substituert med en aminoalkylgruppe (hvis merkaptogruppe er beskyttet på forhånd) ved behandling med et alkalimetallisotiocyanat, med et alkylisocyanat eller med et dialkylkarbamoylhalogenid, hvoretter merkaptogruppen frigjores; man arbeider under de betingelser som er beskrevet i belgisk patent nr. 847.237.
Når R betyr en 5-tetrazolylgruppe substituert i 1-stilling med en karboksyalkylaminoalkylgruppe: ifolge den metode som er beskrevet i tysk Offenlegungsskrift nr. 2.715.597.
Når R betyr en 5-tetrazolylgruppe substituert i 1-stilling med en 2,3-dihydroksypropylgruppe: ifolge den metode som er beskrevet i U.S. patent nr. 4.064.242.
Når R betyr en 5-tetrazolylgruppe substituert i 1-stilling med en 1,3-dihydroksy-2-propylgruppe: ved omsetning av natriumnitritt med et (2,2-dimetyl-l,3-dioksolan- 5-yl)-isotiocyanat og eventuelt etterfølgende frigjoring av hydroksygruppene.
Når R betyr en 5-tetrazolylgruppe substituert i 1-stilling med en gruppe med formel (XXXIXa) i henhold til den definisjon som er angitt under (9) (e) i defini- ' sjonen for den generelle formel (XXXVIII), eller med en gruppe med formelen (XXXIXb) eller med en slik gruppe som angitt under (9) (c) i definisjonen av formelen (XXXVIII): ved omsetning av natriumnitritt med et tilsvarende isocya-nat i analogi med den metode som er beskrevet av R.E. Orth i "J. Pharm..Sei." 52 (9), 909 (1963). Når gruppen R inneholder en hydroksy- eller hydroksyiminoalkylsubstituent,.
er alkoholen eller oksimet eventuelt beskyttet, f.eks. med en tetrahydropyranylgruppe.
(II<0>) De 3-tiovinylcefalosporiner med formel (XXXVIII) der gruppen R ikke inneholder, noen substituent med formel (XXXIXc), kan også fremstilles på folgende måte.
En tiol med formel (XL) (eller et alkalimetallsalt eller et jordalkalimetallsalt derav) omsettes med en forbindelse (eller en blanding av isomerer derav) med den generelle formel (I) ifolge den definisjon som angis under (II) for fremstilling av forbindelser med formel (i) der R-^betyr et hydrogenatom, eller der R-^betyr et hydrogenatom og R2har den tilsvarende betydning. Når n betyr 1, reduseres deretter det eventuelt oppnådde sulfoksyd og dessuten fjernes eventuelt beskyttelsesgruppene for gruppen R. Man oppnår derved en forbindelse m ed _dén_ generelle_ formel.:
der n har den ovenfor angitte betydning, der R-^ og R2har de betydninger som er angitt under (II), og der R har en tilsvarende betydning.
Reaksjonen gjennomfores under de betingelser som er angitt ovenfor for fremstilling av en forbindelse med formel (XXXVIII) ut fra en forbindelse med formel (I) og en tiol med formel (XL).
Gruppen R i tiolen beskyttes ved behov på oven- . for beskrevne måte og beskyttelsesgruppene kan fjernes
under de ovenfor beskrevne betingelser. Man foretrekker imidlertid å bibeholde beskyttelsesgruppene helt til man har oppnådd den onskede forbindelse med formel (XXXVIII).
Man fremstiller en forbindelse med den generelle formel
der R^, R2og n har den ovenfor angitte betydning, ved.å fjerne gruppen R^fra en forbindelse.med formel (XLII) der R^har en annen betydning enn hydrogen, eller ved eventuelt samtidig å fjerne beskyttelsesgruppene R-^og R2fra denne forbindelse.
Reaksjonen gjennomfores under de betingelser som er beskrevet ovenfor for fremstilling av en forbindelse med formel (I) der R^betyr et hydrogenatom.
Man fremstiller deretter et 3-tiovinylcefalo-sporin. med formelen (XXXVIII) der R, R^ og R°2 har den ovenfor angitte betydning, ved å acylere et 7-aminocefalosporin med formelen (XLIIl) ved hjelp av en syre med den generelle formel der gruppen R<0>^eventuelt er beskyttet, hvis den inneholder substituenter som kan forstyrre reaksjonen, eller et reaktivt derivat av denne syre. Acyleringen gjennomfores under de betingelser som er beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelser med formelen (XXIII). Når n angir 1, reduseres deretter det oppnådde oksyd, hvoretter beskyttelsesgruppene fjernes.
Man bor beskytte de amino- eller alkylaminosubstituenter som kan forekomme i visse grupper R og man kan beskytte de karboksy-, hydroksy-, formyl- eller acylalkyl-substituenter som kan forekomme i visse grupper R. Innforing og fjerning av beskyttelsesgruppene gjennomfores under de ovenfor angitte betingelser.
Reduksjonen av oksydet og fjerningen av de andre beskyttelsesgrupper gjennomfores under de ovenfor beskrevne betingelser.
Når gruppen R inneholder en hydroksy-, sulfo-, sulfinyl- eller sulfonylsubstituent, foretrekker man dessuten å anvende en forbindelse med (XLIII) der n angir 0.
(III<0>) De 3-tiovinylcefalosporiner med formel (XXXVIII) der gruppen R ikke inneholder noen substituent med formelen (XXXIXc), kan også fremstilles.ved at en tioloester med den generelle formel
der R"enten angir en gruppe med formel (II) eller har en av de betydninger som er angitt under (b) i definisjonen
av symbolet R-^, og der R har den ovenfor angitte betydning /når gruppen R inneholder en amino- eller alkylaminosubstituent, er denne beskyttet; når gruppen R inneholder en hydroksy- eller karboksysubstituent, kan denne være fri eller beskyttet; når gruppen R inneholder en formyl- eller acylalkylsubstituent, er denne beskyttet i form av acetal med formelen (XXXIXa) eller (XXXIXb}]7, omsettes med et 7-
aminocefalosporin med formelen (I) der R-^betyr et hydrogenatom og Rg har den tilsvarende bety daling i hVørttt^r &®t oppnådde siilfoksyd redusere§, når n betyr I» og hvoretter ved behov beskyttelsesgruppene fjernes.
Man beskytter også på forhånd de grupper R'^som inneholder en substituent som kan forstyrre reaksjonen. Videre beskytter man oksimet, når R<1>^betyr en gruppe med formel (II) der R^ betyr et hydrogenatom.
Man foretrekker også å anvende en forbindelse der
R'^ikke inneholder noen halogenert substituent.
På samme måte som ved de ovenfor beskrevne frem-gangsmåter foretrekker man å anvende en forbindelse med formel (I) der n betyr 0, når gruppen R inneholder en hydroksy-, sulfo-, sulfinyl- eller sulfonylsubstituent.
Innfbringen og fjerningen av beskyttelsesgruppene
gjennomfores under de ovenfor beskrevne betingelser.
Reaksjonen mellom tioloesteren med formelen
(XLV) og 7-aminocefalosporin med formelen (i) gjennomfor-
es vanligvis i nærvær av en syreakseptor slik som en organisk base, spesielt i nærvær av et pyridin eller tertiær organisk base med formelen (XVII), fremfor alt trietylamin, N,N-diisopropyl-N-etylamin, dietylfenylamin eller N-metylmorfolin.
Reaksjonen gjennomfores hensiktsmessig i et organisk opplosningsmiddel slik som et amid (f.eks. dimetyl-fpramid eller dimetylacetamid), en eter (slik som f.eks. tetrahydofuran eller dioksan), et klorert opplosningsmiddel (slik som f.eks. kloroform eller métylenklorid), et keton slik som f.eks. aceton, eller en nitril slik som f.eks. acetonitril, eller i en blanding av disse opplbsningsmidler. Det er også mulig å gjennomfbre reaksjonen i nærvær av et alkalimetallbikarbonat i et av de ovenfor angitte opplbsningsmidler, eventuelt i nærvær av vann. Reaksjonen gjennomfores ved en temperatur mellom -20°C og reaksjonsblandingens tilbakelbpstemperatur. Reaksjonen gjennomfores eventuelt i nitrogenatmosfære.
Reduksjonen av S-oksydet gjennomfores under de
ovenfor angitte betingelser.
Tioloestrene med formel (XLV) kan fremstilles ved at en syre (eller et reaktivt derivat derav) med den generelle formel
omsettes med en tiol med formelen (XL) (eller med et alkalimetallsalt eller jordalkalimetallsalt av denne tiol). Deretter fjernes eventuelt beskyttelsesgruppene.
I den generelle formel (XLIVa) betyr symbolet R'-^ en gruppe med formel (II) der R^og R^ har andre betydninger enn hydrogen, eller symbolet R'^har en av de betydninger som er angitt under (b) i definisjonen av symbolet
Amino- og alkylaminosubstituenter i gruppene R*2_ °S R er beskyttet, og hydroksy- eller karboksysubstitu-enter er enten frie eller beskyttet.
Videre er gruppen R beskyttet i form av acetal når man onsker å fremstillen en forbindelse med formel (XXXVIII) der gruppen R inneholder en formyl- eller acylalkylsubstituent.
Reaksjonen gjennomfores under de betingelser som er angitt ovenfor for fremstilling av en forbindelse med formel (XXII) ved å gå ut fra en forbindelse med formel (XXIV) og en reaktiv ester med formel (XXVI).
Når man onsker å oppnå en forbindelse der gruppen R inneholder en karboksy- eller sulfosubstituent, foretrekker man å omsette et reaktivt derivat av syren R'^OH med tilsvarende tiol. ,
Når man onsker å oppnå en tioloestér der R'^ angir en gruppe med formel (II) slik det er angitt for symbolet kan man fjerne den aminotiazolbeskyttende gruppe t-butoksykarbonyl ved behandling i vannfritt surt medium. Man anvender fortrinnsvis trifluoreddiksyre og arbeider ved en temperatur mellom 0 og 20°C. Man kan fjerne den oksimbeskyttende tritylgruppe ved azidolyse, f.eks.
ved hjelp av vannfri trifluoreddiksyre.
En tritylgruppe anvendt som beskyttelsesgruppe for en hydroksysubstituent i tioloesteren fjernes i forekommende tilfelle linder de betingelser som er angitt ovenfor for frigjoring av et oksim.
Det er hensiktsmessig å fjerne beskyttelsesgruppene forst etter reaksjonen mellom tioloesteren og forbindelsen med formel (I) der R-, betyr hydrogen.
(IV 0) De 3-tiovinylcefalosporiner med formel
(XXXVIII) der R<0.>^betyr en gruppe med formel (II) der de forskjellige symboler har de ovenfor angitte betydninger, bortsett fra at R^ ikke kan bety en vinylgruppe, og der gruppen R ikke inneholder noen substituent med formel.
(XXXIXc), kan fremstilles på folgende måte.
Man fremstiller en forbindelse med den generelle formel
der Rp; og R har den ovenfor angitte betydning, og der R2f:Hal og n har de tidligere angitte betydninger, ved å gå ut fra en forbindelse med den generelle formel XLIII) eller en forbindelse med den generelle formel
der Hal, R2og n har de tidligere angitte betydninger og R har den ovenfor angitte betydning, ved tillempning av
de metoder som ovenfor er beskrevet for fremstilling a<y>en forbindelse med formel (XXXII).
Når man fremstiller en forbindelse med formel (XLVI) ved å gå ut fra en forbindelse med formel (XLIII), beskytter man på forhånd gruppen R, når denne inneholder
en amino- eller alkylaminosubstituent, mens gruppen R
enten kan være fri eller beskyttet, når-den inneholder en hydroksy-, karboksy-, formyl- eller acylalkylsubstituent.
Når man fremstiller en forbindelse med formel (XLVI) ved å gå ut fra en forbindelse med formel (XLVII), beskyttes gruppen R på forhånd når den inneholder en amino-, alkylamino- eller formylsubstituent, ved at gruppen R enten er fri eller beskyttet når den inneholder en hydroksy-, karboksy- eller acylalkylsubstituent.
Innfbring og fjerning av beskyttelsesgruppene gjennomfores under de ovenfor beskrevne betingelser.
Forbindelsen med formel (XLVI) omsettes deretter med et tiokarbamid med formel (XXXI) under de betingelser som er angitt ovenfor for fremstilling av forbindelser med formel (i) ved å gå ut fra forbindelser med formel (XXXII). Etter behov reduseres deretter det oppnådde sulfoksyd og beskyttelsesgruppene fjernes eventuelt.
Når man onsker å oppnå en forbindelse med formelen (XXXVIII) der gruppen R inneholder en formylalkyl- eller acylalkylsubstituent, kan denne beskyttes som acetal i form av en gruppe med formlene (XXXIXa) eller (XXXIXb).
Reduksjonen av sulfoksydet og fjerningen av beskyttelsesgruppene gjennomfores under de ovenfor beskrevne betingelser.
Cefalosporinet med formel (XLVII) kan fremstilles ved å gå ut fra et cefalosporin med formel. (XLIII) i analogi med den metode som er beskrevet ved fremstilling av forbindelser med formel (XXXVI).
(V°) De 3-tiovinylcefalosporiner med formel (XXXVIII) der R betyr en 5,6-dioksp-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-,
tri.azin-3-ylgruppe substituert i 4-stilling, en 1,3,4-tria-zol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling eller en 2-alkyloksykarbonyl-l,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert 1 1-stilling, hvorved substituenten utgjores av en alkylgruppe inneholdende 2-4 karbonatomer substituert med en karbamoyloksy- eller acyloksygruppe•(hvis acyldel eventuelt er substituert med en amino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe), og der R<0->^og R^ har tilsvarende betydninger, hvilke forbindelser er funksjonelle derivater av den forbindelse med formel (XXXVIII) der R betyr en gruppe
-®- alk'-OH valgt blant 5 ,6-diokso-4-hydroksyalkyl-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl, 1-hydroksyalkyl-l,3,4-tria-zol-5-yl og 2-alkyloksykarbonyl-l-hydroksyalkyl-l,3,4-tria-zol-5-yl og R*"^ og R^2har den ovenfor angitte betydning, kan fremstilles ved å gå ut fra en forbindelse med den . generelle formel
der R^, R^, R2, n og ^R)-alk'-OH har de ovenfor angitte betydninger foruten at R^ikke kan bety et hydrogenatom, . ved tillempning av en hvilken som helst kjent metode for fremstilling av en ester eller et karbamat ved å gå ut fra en alkohol uten at resten av molekylet påvirkes. Ved behov reduseres deretter et oppnådd sulfoksyd og beskyttelsesgruppene fjernes.
Forestringen gjennomfores ved en temperatur.mellom
-50°C og reaksjonsblandingens tilbakelopstemperatur. Man anvender spesielt anhydridet av syren (eller et annet reaktivt derivat, f.eks. et halogenid) og gjennomforer forest-' ringen i et inert organisk opplosningsmiddel slik som en
eter f.eks. tetrahyd.rofuran, et klorert opplosningsmiddel, f.eksæ métylenklorid, eller en blanding av disse opplbs-? ningsmidler i nærvær av en nitrogenholdig. base slik som pyridin, 4-dimetylaminopyridin eller et trialkylamin, f. eks., trietylamin,. eller et alkalisk kondensasjonsmiddel slik som f.eks. natriumbikarbonat. Ved behov reduseres deretter det oppnådde S-oksyd og beskyttelsesgruppene fjernes ifolge de- ovenfor angitte metoder.
Et kar barnat fremstilles ifolge en hvilken som helst kjent metode som ikke påvirker resten av molekylet. Man anvender spesielt klorsulfonylisocyanat eller tri- . kloracetylisocyanat i et inert organisk opplosningsmiddel f.eks. tetrahydrofuran eller acetonitril, ved en temperatur mellom -80°C og +20°C. Deretter fjernes beskyttelsesgruppene.
(VI°) De 3-tiovinylcefalosporiner med formel (XXXVIII) der R betyr en 5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylgruppe substituert i 4-stilling, en 1,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i i 1-stilling eller en 2-alkyloksykarbonyl-1,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling, hvorved substituenten utgjores av en alkylgruppe inneholdende 2-4 karbonatomer, substituert med én sulfoamino-, alkylsulfonylamino-, sulfamoylamino-, acylamino- (hvis acyldel eventuelt er substituert med en hydroksy-, amino-, alkyl- eller dialkylaminogruppe), alkyloksykarbonylamino-, ureido-, alkylureido- eller dialkylureidogruppe, eller der R betyr en l,3,4-tiadiazol-5-yl-gruppe substituert med en acylamino- eller acylaminoalkylgruppe, eller betyr en 1,3,4-oksadiazol-5-ylgruppe substituert med en acylaminoalkylgruppe, eller betyr en 5,6-tetrazolylgruppe substituert i 1-stilling med en alkylgruppe inneholdende 2-4 karbonatomer substituert med en acylaminop, sulfamoylamino-, sulfoamino-, ureido-, alkylureido- eller di alkyl ur ei do grupp e, og der R^ og R^ har de tilsvarende betydninger, hvilke forbindelser alle er funksjonelle derivater av tilsvarende aminer, kan fremstilles ved å gå ut fra en forbindelse med den generelle
formel
der R^, R^, R^og n har de ovenfor angitte betydninger med unntak av at R^ ikke kan bety hydrogen, og der -/^-NH2 betyr en 5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl-gruppe substituert i 4-stilling, en 1,3,4-triazol-5-yl-gruppe substituert i 1-stilling eller en 2-alkyloksykarbonyl-1,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling, hvorved substituenten utgjores av en aminoalkylgruppe hvis alkyldel inneholder 2-4 karbonatomer, eller betyr en 1»3»4-tiadiazol-5-ylgruppe substituert med en amino- eller, aminoalkylgruppe, eller betyr en 1,3»4-oksadiazol-5-yl-gruppe substituert med en aminoalkylgruppe, eller betyr en 5-tetrazolylgruppe substituert i 1-stillihg med en aminoalkylgruppe hvis alkyldel inneholder 2-4 karbonatomer. Fremstillingen gjennomfores i henhold til en hvilken som helst kjent metode for fremstilling av et amid, et sulfo-amid, et karbamat eller et karbamid uten at resten av molekylet påvirkes. Ved behov reduseres deretter et fremstilt sulfoksyd dg beskyttelsesgruppene fjernes.
De forbindelser som inneholder en sulfo-, sul-fonyl- eller sulfamoylgruppe fremstilles fortrinnsvis ved å gå ut fra en forbindelse med formel (XXXVIII") der n betyr 0.
Når man onsker å fremstille en forbindelse der grup-r pen R inneholder en amino- eller hydroksysubstituent, er det nodvendig å beskytte disse substituenter i det anvendte reagens. Når R^ betyr et hydrogenatom, er det likeså nodvendig å beskytte oksimet.
Når man onsker å fremstille en forbindelse med formel XXXVIII der gruppen R inneholder in' ftikylgttlfeayi,- ' aminet», sulfiffloyltmino-, aeylamina- (eventuelt substituert) f alkyloksykarbonylamino-, eller dialkylureidosubstituent, gjennomfores reaksjonen hensiktsmessig ved hjelp av tilsvarende klorsulfonylderivat, syreklorid, klorformiat henholdsvis dialkylkarbamoylklorid under de betingelser som er angitt ovenfor for omsetning av kloridet av syren med formel XXV med 7-aminocefalosporinet med.formel XXIV.
Når man onsker å fremstille en forbindelse med formel XXXVIII der gruppen R inneholder en sulfoamino-, alkylsulfonylamino- eller acylaminosubstituent (eventuelt substituert), kan man gjennomfore reaksjonen ved hjelp av anhydridet av tilsvarende syre under de betingelser som er angitt ovenfor for omsetning av forbindelsen med formel XXV i form av anhydrid.
Når man onsker å oppnå en forbindelse med formel XXXVIII der gruppen inneholder en eventuelt substituert acylaminosubstituent, er det også mulig å gjennomfore reaksjonen med en tilsvarende syre under de betingelser som er angitt ovenfor for anvendelse av syren med formel XXV.
Når man onsker å oppnå en forbindelse med formel XXXVIII der gruppen R inneholder, en ureido- eller alkyl-ur eidosubst"ituent, omsettes et alkalimetallisocyanat henholdsvis et alkylisocyanat med tilsvarende forbindelse med formel XXXVIII" i vannholdig organisk eller organisk medium (f.eks. i tetrahydrofuran), ved en temperatur mellom -20 og +60°C.
Reduksjonen og fjerningen av beskyttelsesgruppene gjennomfores under de ovenfor beskrevne betingelser.
(VII^) De 3-tiovinylcefalosporiner med formel XXXVIII der R betyr en 5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-ylgruppe substituert i 4-stilling, en 1,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling eller en 2-alkyloksykarbonyl-1,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling, hvorved substituenten utgjores av en 2-tiazolidinylalkylgruppe, av en gruppe med formel XXXIXc eller av. én
hydroksyiminoalkyl- eller alkyloksyiminoalkylgruppe hvis iminoalkyldel inneholder 1-5 karbonatomer, eller der R betyr en 5-tetrazolylgruppe substituert i 1-stilling med en hydroksyiminoalkyl- eller alkyloksyiminoalkylgruppe hvis iminoalkyldel inneholder 1-5 karbonatomer, og der R1^ og R2^ har tilsvarende betydninger,, hvilke forbindelser er addisjonsderivater av de forbindelser med formel XXXVIII der R betyr en av de ovenfor angitte heterocyk-liske grupper substituert med en formylalkylgruppe (eller dennes hydratform), kan fremstilles ved å gå ut fra en forbindelse med den generelle formel
der R2, R^og R^ har den ovenfor angitte betydning og der-[g]-alk'CHO betyr en 5,6-diokso-4-formylalkyl-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylgruppe, en 1-fo^mylalkyl-l , 3 , 4-triazol-5-ylgruppe , en 2-alkyloksykarbonyl-l-formylalkyl-l,3,4-triazol-5-ylgruppe eller en 1-formylalkyl-5-tetrazolylgruppe, hvorved man gjennomfører omsetningen med cysteamin, en alkohol, hydroksylamin eller et alkyloksy-amin ifolge kjente metoder for fremstilling av addisjonsderivater av karbonylgrupper. Ved behov fjernes deretter beskyttelsesgruppene.
Reaksjonen gjennomfores vanligvis i et organisk opplosningsmiddel ved en temperatur mellom 20°C og reaksjonsblandingens tilbakelSpstemperatur.
De organiske opplbsningsmidler velges som funk-sjon av forbindelsenes opplbselighet. Når man anvender en forbindelse med formelen XXXVIII"' der R^og R2har andre betydninger enn hydrogen, anvender man hensiktsmessig slike opplbsningsmidler som tetrahydrofuran, acetonitril, alkoholer og ketoner. Når man anvender en forbindelse med formel XXXVIII"' der R. og R2betyr hydrogenatomer, gjennomfares reaksjonen hensiktsmessig i slike opplbsningsmidler som pyridin, dimetylsulfoksyd og dimetylformamid. Når man onsker å fremstille en forbindelse med .formel XXXVIII der gruppen R inneholder en substituent med formel XXXIXc, gjennomfores reaksjonen i surt medium.
(VIII^) De 3-tiovinylcefalosporiner med formel XXXVIII der R2° betyr en gruppe med formel V, der RQ og R^har den ovenfor angitte betydning, kan også fremstilles ved forestring av en forbindelse med formel XXXVIII der R^ ? betyr et hydrogenatom og der aminogruppen er beskyttet på forhånd, hvorved man tillemper en hvilken som helst kjent metode for fremstilling av en ester ved å gå ut fra en syre uten at resten av molekylet påvirkes.
Reaksjonen kan spesielt gjennomfores under de betingelser som er angitt ovenfor for fremstilling av forbindelser med de generelle formler XXII og XXIV, der R2betyr en gruppe med formel V.
De forbindelser med formelne XXXII, XXXVI,
XLIII, XLVI og XLVII, der n betyr 1, kan fremstilles ved oksydasjon av tilsvarende forbindelser der n betyr 0, i henhold til den metode som er beskrevet i tysk Offenlegungsskrift nr. 2.637.176.
Isomerene av forbindelsene med de generelle formler I, XVI, XVIII, XXXII, XXXVI, XXXVIII, XLIX, XLIII,..
XLVI og XLVIII kan separeres ved kromtografi eller kry-stallisasjon.
De nye forbindelser ifolge oppfinnelsen og forbindelsene med formel XXXVIII kan eventuelt renses ved tillempning av fysikalske metoder slik som krystallisering eller kromatografi.
De nye forbindelser med formel I som inneholder en aminogruppe kan omdannes til addisjonssalter med syrer.
I henhold til de ovenfor beskrevne metoder kan produktene eventuelt oppnås i form av trifluoracetat, paratoluensulfo- nat eller solvat med maursyre. Produkter oppnådd i form.av denslags salter kan frigjbres og omdannes til salter av andre syrér<*>if&lgé vanlig©fflStodQr".
De forbindelser med formel 1 som inneholder en karboksygruppe kan også omdannes til metallsalter eller til addisjonssalter med nitrogenholdige baser ifolge kjente metoder. Disse salter kan oppnås ved at en forbindelse med formel I omsettes med en metallbase, f.eks. \ . en alkalimetallbase eller en jordalkalimetallbase, eller med et amin i et egnet opplosningsmiddel slik som en alkohol, en eter eller vann. Alternativt kan man gjennomfbre en utbyttingsreaksjon med et salt av en organisk syre. Det dannede salt faller ut etter en eventuell konsentrasjon av oppløsningen og det separeres ved filtrering eller de-kan ter ing.
, Som eksempel på salter kan man nevne salter med alkalimetaller slik som kalium-, natrium- eller litium-salter, salter med jordalkalimetaller, salter med nitrogenholdige baser slik som salter med dimétylamin,. dietylamin,• diisopropylamin, dicykloheksylamin, N-etylpiperidin og N-metylmorfolin, addisjonssalter med.uorganiske syrer slik som hydroklorider og hydrobromider og addisjonssalter med organiske syrer slik som formiater, trifluoracetater, p-toluensulfonater, naftalensulfonater og oksalater.
De cefalosporinderivater med formel XXXVIII der de forskjellige symboler har de under.(a) angitte betydninger, samt farmasbytisk godtagbare salter, derav, oppviser meget interessante antibakterielle egenskaper. De oppviser en bemerkelsesverdig virkning såvel in vitro som in vivo både mot gram-positive og gram-negative bakterier.
In vitro er disse forbindelser virksomme i en konsentrasjon mellom 0,5 og 15^ug/ml mot stafylokokkstammer som er fblsomme overfor penicillin G (Staphylococcus aureus Smith), i en'konsentrasjon mellom 1 og 30 yug/ml mot stafylokokkstammer som er resistente mot pencillin G (Staphylococcus aureus MB 9), i en konsentrasjon mellom 0,001 og
1^ug/ml mot Escherichia coli, stamme Monod, og i en konsen trasjon mellom 0,06 og 30^ug/ml mot Klebsiella pneumoniae. Visse av forbindelsene er dessuten virksomme i en konsentrasjon mellom 0,01 og 30^ug/ml mot Proteus morganii og i en konsentrasjon mellom 0,1 og 30^ug/ml mot Enterobacter aerpgenes. In vivo har de nevnte forbindelser med formel XXXVIII vist seg virksomme mot eksperimentelt fremkalte bakterieinfeksjoner hos mus. Forbindelsene har herved vist seg å være virksomme mot Staphylococcus aureus Smith (folsomme overfor penicillin G) i en dose mellom 0,2 og 15 mg/kg pr. dogn ved subkutan inngivelse og mot Escherichia coli, stamme Monod, i en dosé mellom 0,001 og 10 mg/kg pr. dogn ved subkutan inngivelse.
Ved ..subkutan inngivelse til mus oppviser forbindelsene med formel XXXVIII en giftighet sv er di (LD^q) på mellom 1,5 g/kg og mer enn 2,5 g/kg.
De cefalosporinderivater med formel XXXVIII der de forskjellige symboler har de under (p) angitte betydninger beskrives i det amerikaske patent nr. 4.065.620. Disse forbindelser angis å ha antibakterielle egenskaper eller å være anvendelige som mellomprodukter for fremstilling av antibiotiske stoffer.
Av spesiell interesse er de forbindelser med formel I der (a) symbolet R-^betyr et. hydrogenatom; en gruppe med formel II; en tritylgruppe; en gruppe med formel III der Rg betyr en alkylgruppe inneholdende 1 eller 2 karbonatomer
(eventuelt substituert med en fenyl- eller fenoksygruppe)
eller en fenylgruppe; eller en gruppe med formel IV der Ry betyr en usubstituert, forgrenet alkylgruppe; og symbolet R2betyr et hydrogenatom, en benzhydrylgruppe eller en p-nitrobenzylgruppe;
eller der (b) symbolet R-^betyr en gruppe med formel VI der Q betyr et hydrogenatom og Ar betyr en tienylgruppe, eller en gruppe med formel VIII der Ar betyr en fenylgruppe og B betyr en aminogruppe (eventuelt beskyttet med. en alkyloksykarbonylgruppe); og symbolet R2betyr et hydrogenatom, en b enzhy dryl gruppe eller en p-nitrobenzylgruppe ; . og der symbolet FU betyr en gruppe med formel X eller XI der R^' betyr en alkylgruppe eller en alkylsubstituert fenylgruppe, og R^" har den samme betydning som R^' eller betyr en acyImetylgruppe;
og der n betyr 0 eller 1.
Blant disse forbindelser foretrekker man spesielt de forbindelser med formel I der (a) symbolet R-^be-.tyr et hydrogenatom; en gruppe med formel III der R^betyr et hydrogenatom eller en beskyttelsesgruppe, slik som trityl, og R^betyr en alkylgruppe,' en vinylgruppe eller en cyanometylgruppe; en tritylgruppe; en gruppe med formel III der Rg betyr en fenoksyalkylgruppe hvis alkyldel inneholder 1 eller 2 karbonatomer; eller en gruppe med formel IV der Ry betyr en usubstituert,;forgrenet alkylgruppe;
og symbolet R^betyr et hydrogenatom, en benzhydrylgruppe eller en p-nitrobenzylgruppe; eller der (b) symbolet R^betyr en gruppe med formelen
ellet en gruppe med formel VIII der Ar betyr en fenylgruppe og B betyr en aminogruppe eller en t-butoksykarbo-<:>nylaminogruppe; og symbolet R^har den betydning som er angitt under (a) ovenfor; der symbolet R^ betyr en gruppe med formel X eller XI, der R^' betyr en tosylgruppe eller en metylgruppe og R^" betyr en metylgruppe, eventuelt substituert med en acetylgruppe;
og der n betyr 0 eller 1.
Nedenfor angis spesifikke eksempler på spesielt foretrukne forbindelser : 2- benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-8-okso-3- (2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo^4.2.07-2-okten (form E); 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-8-okso- 5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo^4.2.Q7-2-okten (form Z); 2-benzhydryloksykarbonyl-7-i/2-metoks<y>imino-2-(2-trityl-amino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl)- , 5-tia-l-azabicykloj/5.2.07--2-okten (syn-i sb mer , f orm E); 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-trityl-amino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyl-• oksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomér,.. form E);
7-amino-2-benzhydryloksy-8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (form E).
Oppfinnelsen illustreres ved folgende ikke-be-grensende eksempler. I eksemplene benevnes forbindelsene i henhold til nomenklaturen i Chemical Abstracts. Alle
de beskrevne forbindelser oppviser den stereokjemi som fremgår av folgende delformel:
Eksempel 1
52,4 mg 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksy-karbonylamino-8-okso-3-.(2-oksoetyl)-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/5.2.Q7-2-okten opploses i 2 ml pyridin. Den opp- , nådde opplosning avkjoles til -15°C hvoretter man.tilsetter . 21 mg p-toluensulfonylkl.or<*>id. Reaks jons bl åndingen'om-",' r or es i 5 minutter ved -15°C og deretter 1 time ve,d en temperatur mellom -15 og 0°C. Reaksjonsblandingen helles ' deretter i 50 ml destillert vann'. Man ekstraherer med 50.. ml etylacetat og vasker den organiske fase to. ganger med.
50 ml 0,1N saltsyre og deretter to ganger med 50 ml destil^ lert vann. Etter torking over natriumsulfat og. filtr.erirtg dampes opplosningsmidlet av under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 30°C. Man oppnår' herved 56 mg av en blanding av formene Z og E av 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-b.utoksy-.karbonylamino-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/5.2.07~2-okten i form av en orangefarget marengslignende masse. Ved hjelp av preparativ. tynns jikts-r kromatografi på silikagel (som elueringsmiddel anvendte.,
man en blanding av like volumdeler cykloheksan og etylacetat) separerer man de to former og oppnår 10 mg av Z-formen \ og 40 mg av E-formen..
Z-formen oppviser folgende egenskaper:
Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karakteristiske signaler ved 3420, 1800,. 1720, 1505, 1380, J-370, 1195, 1180, 1050, 1010, 730 cm-1. ; ■ ■
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^,(?i ppmy
J i Hz): 1,49 (s,. 9H, -C(CH3)3); 2,44 (s, 3H, -CH3), 3,36 og 4,04 (2d, J = 19, 2H, -SCH2-) , 4,44 (d, J = 4,5, 1H, . 6-H), 5,73 (d, J = 9, 1H, -C0NH-), 5,81 ('ddi- J 4,-'5 og".
9, 1H, 7-H), 6,42 (d, J = 7, 1H, -CH=CH-0S02-), 6,46,(d,. J = 7, 1H, =CH-0S02-)., 6,89 (s, 1H, -C00CH<), 7,77 (d, J = 9, 2Hj H i orto-stilling av tosyl)..
E-formen oppviser folgende. egenskaper:
Produktets IR-spektrum i CHBr^ oppviser karakteristiske signaler ved 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180,. 1075, 935, 745 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^,^ i ppm,
J i Hz): 1,48 (s, 9H, (CH3)3C-), 2,46 (s, 3H, -CHj), 3,16 og 3,81 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-), 4,46 (d, J =4,5, 6-H), 5,73 (d, J = 9, 1H, -C0NH-), 5,8 (dd, J = 9 og 4,5, 1H, 7-H), 6,83 (d, J = 13, lH, -CH=CH-0S02-), 6,83 (s, 1H,.
-C00CHC), 7,08 (d, J = 13, 1H,* =CH-0SQ2-)",' 7,73 (d,'J
9, 2H, H i orto-stilling av tosyl).. 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonyl-.amino-8-okso-3-(2-oksoetyl)-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo-^4.2.Q7-2-okten kan fremstilles på folgende måte.
2,7 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbo-nylamino-3-(2-dimetylaminovinyl)-8-bkso-5-tia-l-azabicyklb-</4. 2.Q7-2-okten (form E) opploses i 54 mi tetrahydrofuran. Til den oppnådde opplosning settes forst 27 ml destillert vann og- deretter 2,7 ml ren maursyre, hvoretter den resulterende reaksjonsblanding omrores ved 25°C i 40 minutter. Etter partiell konsentrering av reaksjonsblandingen under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 30°C ot tilsetning av 200 ml etylacetat separeres den organiske fase og vaskes to ganger med 100 ml av en mettet vannopplosning av natriumklorid. Den organiske fase torkes over magnesiumsulfat i nærvær av avfargingskull, filtreres og konsenteres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 30°C. Man oppnår herved 2,3 g av et orangefarget marengslignende produkt som kan anvendes uten ytterligere rensing.
En opplosning av 1,02 g av det oppnådde marengslignende produkt i 100 ml métylenklorid avkjoles ved en temperatur mellom -5 og -10°C.. I lopet av 20 minutter tilsetter man dråpevis en opplosning av 0,35 g 85%-ig meta-klorperbenzosyre i 40 ml métylenklorid. Etter denne tilsetning omrores reaksjonsblandingen i 10 minutter ved en temperatur mellom'-5 og 0°C. Reaksjonsblåndingen vaskes deretter med 50 ml av en til det halve mettet vannopplosning av natriumbikarbonat og med'3x 50 ml destillert vann. Etter tbrking over natriumsulfat og filtrering dampes reak-■sjonsblandingen inn til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 30°C. Resten opploses i 25 ml metyl-
. enklorid. Til den oppnådde opplosning settes 5 g silisiumdioksyd (0,56 - 0,2 mm). Blandingen konsentreres til torr .tilstand under et trykk av 400 mm Hg ved 30°C og det derved oppnådde pulver anbringes på en kolonne av 25 g silisiumdioksyd (0,56 - 0,2 mm) med kolonnehoyde 21 cm og kolonnediameter 2 cm. Kolonnen er preparert med en blanding av cykloheksan og etylacetat i et'volumforhold av. 80:20.. Man eluerer forst med 100 ml av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 80:20, der^~ etter med 200 ml av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 70:30, deretter med 400 ml av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 60:40, deretter med 400 ml av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 50:50 og til slutt med 400 ml av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 40:60. Man samler fraksjoner med volum 60 ml. Fraksjonene 10 - 21 konsentreres til torr tilstand-under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 30°C. Man oppnår herved 0,2 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonyl-amino-8-okso-3-(2-oksoetyl)-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo-IJ\. 2.Q7-2-okten i form av et orangefarget marengslignende produkt. Produktet gir en Rf-verdi på 0,32 ved tynnsjiktskromatografi på silikagel etter anvendelse av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 20:80 som elueringsmiddel. Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karakteristiske signaler ved 2720, 1800, 1720, 1050 cm<-1>. NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl-^^.i ppm) : 1,47 (s, 9H, (CH3)3C0-), 3,37 og 3,57 (2d,.AB, J 19 Hz, 2H, -CH2CH0), 3,60 og 4,20 (2d, AB, J = 18Hz, 2H : -S0-CH2), 4,56 (d, J = 4Hz, 1H : 6-H), 5,24 (d, J = 10Hz, 1H: -C0NH-), 5,82 (dd, J = 10 og 4Hz, 1H: 7-H), 6,87 (s, 1H: -CH(C6<H>5)<2>)<,>7,2 - 7,5 (massiv, 10H: aromatiske), 9,55 (d, J = Hz, 1H: -CH0).
2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-' 3-(2-dimetylaminovinyi )-8-okso-5-tia-l-azabicyklo</4. 2.07-2-
okten (form E) kan fremstilles på folgende måte.
Til en op<p>losning av 2,4 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-3-metyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten i 12 ml vannfri. N,N-dimetylfbrmamid setter man ved 25°C.i en atmosfære av torr nitrogengass.
en opplosning av dimetoksydimetylaminpmetån . i. 12 ml vann-. fri N,N-dimetylformamid. Reaksjonsblandingen oppvarmes
til 80°C i 3 timer og 20 minutter og helles deretter i en blanding av 150 ml etylacetat og 150 ml destillert vann. Vannfasen dekanteres og•ekstraheres med 100 ml etylacetat. De forenede organiske opplosninger vaskes to ganger med 100 ml destillert vann, tbrkes over' magnesiumsulfat og filtreres. Etter avdamping av opplosningsmidlet under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 30°C oppnådde man 2,7 g av. en marengslignende masse. Ved hjelp av IR-spektroskopi og tynnsjiktskromatografi på silikagel (som elueringsmiddel anvendes en blanding av cykloheksan og etylacetat i. et volumforhold av 60:40) viser det seg at produktet i det vesentlige består av 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksy-karbonylami no-3-(2-dimetylaminovinyl)-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (form E).
Produktet gir en Rf-verdi på 0,29 ved tynnsjiktskromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av like volumdeler cykloheksan og etylacetat som elueringsmiddel. 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-3-metyl-8-okso-5-tia-l-azabicykloj/4.2.Q7-2-okten kan fremstilles på folgende måte.
Til en opplosning av 188,6 g 7-t-butoksykarbonyl-amino-2-karboksy-3-metyl-8-okso-5-tia-l-azablcyklo^4. 2. 0J-2-okten i 2100 ml acetonitril setter man dråpevis i lbpet. av 45 minutter og ved en temperatur mellom 25 og 30°C en opplosning av 116,5 g difenyldiazometan i 800 ml acetonitril. Reaksjonsblandingen omrores i 16 timer ved 22°C og konsentreres deretter til torr tilstand under et redusert trykk på 20 mm Hg ved 40°C. Resten opploses i 2 liter etylacetat og den oppnådde opplosning vaskes med 700 ml 2N saltsyre, med 700 ml av en mettet vannopplosning av natriumbikarbonat og med '700 ml av en mettet vannopplosning av natriumklorid. Opplbsningen tbrkes over natriumsulfat, behandles med avfargingskull og filtreres samt konsentrer-
es til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved-40 C. Resten opploses-i- 600 ml kpkende etylacetatr.
Man tilsetter 1 liter cykloheksan hvoretter den resulterende blanding oppvarmes til tilbakelopskoking og deretter avkjoles. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes med 3 x 250 ml dietyleter og tbrkes. Man oppnår 191 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-3-metyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo(/4,.2.07-2-okten i form '
av hvite krystaller-med et smeltepunkt på 179°C
Etter konsentrering av moderluten til et volum
av 500 ml utvinnes en andre produktfraksjon på 32,6 g og med smeltepunkt 178°C.
7-t-butoksykarbonylamino-2-karboksy-3-metyl-8-okso-S-tia-l-azabicyklo/^.2.Q7-2-okten kan fremstilles på folgende måte.
371 g 7-amino-2-karboksy-3-metyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4". 2.Q7-2-okten opploses i en opplosning av 307 g natriumbikarbonat 1 en blanding av 2 liter destillert vann og 2 liter dioksan. I lbpet av 10 minutter tilsetter man e opplosning av 421 g di-t-butylkarbonat i. 2 liter dioksan. Reaksjonsblandingen omrores i 48 timer ved 25°C. Den oppnådde suspensjon konsentreres under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 50°C til et volum, på ca. 2 liter. Det resulterende konsentrat fortynnes, med 1 liter etylacetat og 2 liter destillert vann. Vannfasen., dekanteres, vaskes med 500 ml etylacetat og surgjbres til pH 2 med 6N salt-
syre i nærvær av 1500 ml etylacetat. Vannfasen ekstraher-
es to ganger med 1 liter etylacetat. De organiske-faser forenes, vaskes to. ganger med 250 ml mettet natriumklorid-dpplbsning og tbrkes over natriumsulfat. Etter filtrering dampes opplosningsmidlet av under et redusert trykk'av 20 mm Hg ved 50°C. Man oppnår herved 486 g 7-t-butoksykar-bonylamino-2-karboksy-3-metyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-
[ J\. 2.Q7-2-okten i form av gule krystaller som smelter ved 190°C under spalting.
Eksempel 2'
Til en opplosning av 113,7 g 2-benzhydryloksy-kårbonyl-7-t-butoksykarbonylaminp-3-(2-dimetylaminovinyl)-8-okso-5-tia-l-azabicyklO;/4.2.07-2-okten '(form E) i 1 liter tetrahydrofuran setter man en opplosning av 50 ml maursyre i 500 ml vann. Man omrbrer den homogene opplosning ved 20°C i 20 minutter hvoretter man konsentrerer opp-løsningen til en fjerdedel av det opprinnelige volum under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Konsentratet tas opp i 2 liter etylacetat, vaskes med 2 x 500 ml av en 5%-ig natriumbikarbonatopplosning, med 2 x 500 ml vann og med 2 x 500 ml av en mettet natriumkloridopplbsning. tbrkes over natriumsulfat, filtreres og dampes inn til torr til-.stand ved 20°C under et redusert trykk av 20 mm Hg. Man oppnår herved 112,4 g urent produkt som opploses i 250 ml vannfri pyridin og behandles med 57,2 g tosylklorid ved. 5°C Etter 30 minutter ved 5°C og 1■time ved 20°C helles opplbsning:en i 1 liter av en blanding av vann og knust is.. Vannfasen separeres og det uopplbselige stoff vaskes' med
300 ml destillert vann. • Det deiglignende produkt opploses 1 200 ml etylacetat og den oppnådde opplosning vaskes med
2 x 750 ml IN saltsyre, med 2 x 750 ml av en 5%-ig natriumbikarbonatopplosning og med 4 x 750 ml vann, tbrkes over natriumsulfat og.konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Man oppnår herved
121 g av et produkt som i det vesentlige består av 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-åzabicyklo(/4. 2.Q7-2-okten (blanding ■ av formene E og Z). Produktet oppnås i form av en uren brun marengslignende masse.
2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-3-( 2-dimetylaminovinyl) -S-okso-S-tia-l-azabicyklo,/^. 2.Q7-2-okten (form E) kan fremstilles på folgende måte.
Man opplbser 90,5 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-3-metyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo /4.2.Q7-2-okten i 400 ml vannfri N,N-dimetylformamid. Den oppnådde opplosning oppvarmes til 80°C i natrogenatmosfære. Man tilsetter deretter hurtig en opplosning av 36,1 g bis-dimetylamino-t-butoksymetan i 60 ml vannfri N,N-dimetylformamid som på forhånd er oppvarmet til 80°C. Reaksjonsblandingen holdes ved 80 C-i-5 minutter, og helles deretter i 3 liter etylacetat. Etter tilsetning av 1 liter destillert vann dekanteres den organiske fase og vaskes med 4x1 liter destillert vann, tbrkes.over natriumsulfat og filtreres i nærvær av avfargingskull. Filtratet konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 30°C, hvorved man oppnår 101 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-3-(2-dimetylaminovinyl)-S-okso-S-tia-l-azabicyklo/^-. 2.07~2-okten (form E) i form av et orangefarget marengslignende produkt.
Produktet gir en Rf-verdi på 0,29'ved tynnsjiktkromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av like volumdeler cykloheksan og etylacetat'som elueringsmiddel.
Eksempel 3
Til en opplosning av 9,3 g urent 2-benzhydryloksykarbonyl-7- (D-cc-t-butoksykarbonylaminof enylacetamido) -3-(2-dimetylaminovinyl)-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten i 100 ml tetrahydrofuran setter man ved 25°C forst 50 ml destillert vann og deretter 8 ml ren maursyre. Reaksjonsblandingen omrores i 50 minutter ved 25°C og konsentreres deretter delvis under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 30°C. Konsentratet fortynnes med 200 ml etylacetat. Den organiske fase dekanteres, vaskes med 100 ml destillert vann, med 100 ml mettet vannopplosning av natriumbikarbonat og med 100 ml mettet vannopplosning av natriumklorid,'tbrkes over magnesiumsulfat og filtreres. Opplbsningsmidlet dampes av under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 30°C, hvoretter resten tbrkes under et.redusert trykk av 5 mm Hg.. Herved oppnås 9 g av et brunt marengslignende produkt .hvis-IR-spektrum viser at det i det vesentlige består av 2-benz— hydryloksykarbonyl-7-(D-a-t-butoksykarbonylaminofenylacet- amido)-8-okso-3-(2-oksoetyl)-5-tia-l-azabicyklo/4. Z. Oj- Z-okten.
Produktet gir en Rf-verdi på 0,55 ved tynnsjiktkromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av like volumdeler cykloheksan og etylacetat som eluerings-,
„ ' middel. Utgangsforbindelsen gir en Rf-verdi på 0,36.
Produktets IR-spektrum i CHCl-^-opplosning oppviser karakteristiske signaler ved 1780 cm- (karbonyl i (3-laktam), 1715 cm<-1>(flere karbonylsignaler: konjugert ester, karbamat, aldehyd), og 1695 cm""1 (karbonyl i amid).
Man arbeider på samme måte som i eksempel 2, men går ut fra 63,8 g brunt marengslignende produkt oppnådd pa ovenfor beskreven måte og 20,5 g tosylklorid i 180 ml pyridin. Man oppnår herved 68 g av en blanding i det vesentlige bestående av 2-benzhydryloksykarbonyl-7-(D-a-t-butok-sykarbonylaminofenylacetamido)-8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/5.. 2.Q7-2-okten (formene Z og E).
E-formen av 2-benzhydryloksykarbonyl-7-(D-a-t-butoksykarbonylaminofenylacetamido)-3-(2-dimetylaminovinyl)-8-okso-5-tia-l-azabicyklo^5.2.Q7-2-okten kan fremstilles,
på folgende måte.
En opplosning av 6,14 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-(D-"-t-butyloksykarbonylaminofenylacetamido)-3-metyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten.i 90. ml vannfri N,N-dimetylformamid behandles ved 80°C i en atmosfære av torr nitrogengass med 3,49 g bis-dimetylamino-t-butoksymetan i
30 ml N,N-dimetylacetamid. Man arbeider på samme måte
som i eksempel 2 og oppnår 6,27 g av et brunt marengslignende produkt i det vesentlige bestående av 2-benzhydryloksykarbonyl-7-(D-a-t-butoksykarbonyiaminofenylacetamido)-3- (2-dimetylaminovinyl) -8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4". 2.07~ 2-okten (form E).
Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karakteristiske signaler ved 1760 cm" —1 (karbonyl i (3-laktam), 1710 cm-1 (karbonyl i konjugert ester), 1690 cm<-1>(karbonyl, i karbamat) og 1610 cm<-1>(karbon-karbon-dobbeltbindinger i dien-aminet).
Produktet gir en Rf-verdi på 0,33 ved tynnsjiktkromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding • av like volumdeler cykloheksan og etylacetat som elueringsmiddel .
2-benzhydryl6ksykarbonyl-7-(D-a-t-butoksykarbo-nylaminof enylacetamido ) -3-mety*l-8-oksp-5.-t.ia-l-azabicykio- ' ■ 2.Q7-2-okten kan fremstilles ifolge den metode som er beskrevet i tysk Offenlegungsskrift nr. 2.333.256. Eksempel 4 .En opplosning av 1,07 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-3-(2-dimetylaminovinyl)-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (form E) i 10 ml etylacetat omrores i 1 time ved 25°C sammen med 5 ml IN vannopplosning av hydrogenklorid. Den organiske fase dekanteres, vaskes fire ganger med 50 ml av en mettet vannopplosning av natriumklorid,,'tbrkes over magnesiumsulfat. og filtreres. Etter avdamping av opplbsningsmidlet under et redusert trykk oppnås 1 g av et produkt hvis IR-spektrum viser at det i det vesentlige består av 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-8-okso-3-(2-oksoetyl)-5-tia-T-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten.
Produktet gir en Rf-verdi på 0,57 ved tynnsjiktkromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 60:40
som elueringsmiddel.
Produktets IR-spektrum i CHBr^,-opplosning oppviser karakteristiske signaler ved 2840, 1785, 1720 cm
NMR-protonspektrum (350 MHz, CHCly Si ppm, J
i Hz): 1,47 (s, 9H: (CH^C-0-), 3,24 og 3,55 (AB, J = 18, 2H: -SCH2-), 3,50 og 3,66 (AB, J = 16, 2H: CH2CH0), 4,98. . (d, J = 4,5, 1H, 6-H), 5,25 (d, J = 9, .1H: -C0NH-), 5,65 (dd, J = 4,5 og 9, 1H: 7-H), 6,87 (s, 1H:'-C02CHO, 7, 2 - 7,5 (massiv, 10H: aromatiske), 9,54 (s, 1H: -CH0).
12,9 g produkt oppnådd ved sur hydrolyse av enaminet under de. ovenfor beskrevne betingelser opploses i 50 ml pyridin. Den oppnådde opplosning avkjoles til. -7°C hvoretter man under omrbring tilsetter 2,4 ml métansulfoklo-
rid. Reaksjonsblandingen omrores i 1,5 timer ved -10°C og i 1 time ved 20°C. Reaksjonsblandingen helles deretter i 500 ml isvann. Den dannede utfelling filtreres av og vaskes med 50 ml vann, hvoretter den opploses i 250 ml etylacetat. Den organiske fase vaskes med 2 x 100 ml IN saltsyre og 2 x 100 ml av en mettet vannopplosning av natrlum-klorid, torkes over natriumsulfat, filtreres og dampes inn til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Resten tas opp i en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 80:20 og kromatografer- • es på en kolonne av 100 g Merck silikagel (0,05 - 0,2 mm) med kolonnediameter 2,8 cm og kolonnehoyde 42 cm,__ Man eluerer med 3 liter av den ovenfor angitte blanding av cykloheksan og etylacetat og samler fraksjoner med volum 100 ml. Fraksjonene 9-21 dampes inn til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Herved oppnås 5,7 g 2-behzhydryloksykarbohyl-7-t-butoksykarbonylamino-3-(2-mesyloksyvinyl) -8-okso-5-tia-l»-azabicyklo/4. 2.07-2-okten (blanding av formene E og Z) i form av et gult marengslignende produkt.
Ved krystallisering i 15 ml dietyleter oppnår
man 1,85 g av.et gult krystallisert produkt hvis struktur tilsvarer strukturen av isomer E.
Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karakteristiske signaler ved 3420, 1790, 1720, 1510, 1380, 1370, 1185, 1085, 770 cm<-1.>
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, Si ppm, J
i Hz): 1,47 (s, 9H, (CH^D-), 3,04 (s, 3H, CH3S02-), 3,48 og 3,57 (2d, J = 17,5, 2H, -S-CH2-)f5-,02 (d, J = 5, 1H, 6- H), 5,25 (d, J = 9, -C0NH-), 5,66 (dd, J = 5 og 9, 1H, 7- H), 6,94 (s, 1H, -C00CH<), 6,96 og 7,04 (2d, J = 13, 2H, -CH=CH-).
2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-3-(2-dimetylaminovinyl)-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2. 0j-2-okten (form E) kan fremstilles på følgende måte.
En opplosning av 1,9 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylåmino-3-metyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo /4. 2.Q7-3-okten i 100 ml vannfri N,N-dimetylformamid oppvarmes til 80°C i ni tro genatmo sfære .' Man tilsetter deretter hurtig 0,86 ml bis-dimetylamino-t-butoksymetan. Reaksjons blandingen holdes ved 80°C i 5 minutter og helles deretter i 50 ml etylacetat. Etter tilsetning av 25 ml destillert vann dekanteres den organiske fase hvoretter
den vaskes med 4.x 25 ml destillert vann,' torkes over.magnesiumsulfat og filtreres. Filtratet konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av.20 mm Hg ved 30°C, hvorved man oppnår 1,10 g av et produkt i det vesentlige bestående av 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonyl-amino-3-(2-dimetylaminovinyl)-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-(\-, 2.Q7-2-okten (form E) i form av et orangefarget marengslignende produkt.
Produktet gir en Rf-verdi på 0-29 ved tynnsjiktkromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av like volumdeler cykloheksan og etylacetat som elueringsmiddel
Produktets IT-spektrum i CHBr^oppviser.karakteristiske signaler ved 3430, 3350, 2820, 1765, 1715, 1690, 1615, 1540, 1505, 1495, 1465, 1370, 1240, 940, 745, 600 cm<-1>.
Synlig UV-spektrum 1 etanol:
Xmaks - 390 mm, £ = 29000 (c = 2,10~5 M). Massespektr.um: molekyltopp 535, karakteristiske fragmenter m/e = 378 og 379 (spalting av (3-laktam).
NMR-prosonspektrum (350 MHz, CDCl^, f i ppm, J
i Hz): 1,48 (s, (CH3)3C-0C0-, 9H) , 2,89 (s, (CH^N-, 6H), 3,17 (AB, J = 14, -S-CH2- cefem, 2H), 5,02 (d, J = 4, 6-H,
1H), 5,27 (dd, J - 4 og 9, 7-H, 1H), 5,60 (d, J = 9, -0C0NH-, 1H), 6,71 (d, J =.14, -CH=CH-Ns, 1H), 6,49 (d, J =14, -CH=CH-N<, 1H), 6,95 (s, -CH(C6H5)2, 1H),7,2 - 7,5 (massiv, aromatisk, 10H.).
2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonyl-amino-3-metyl-8-okso-5-tia-l-azabicykloi/4. 2.Q7-3-okten kan fremstilles ved forestring av 3,2 g 7-t-butoksykarbonylami-no-2-karboksy-3-metyl-8-okso-5-tia-l-azabicykloj/4.2.Q7-3-okten med 2,1-difenyldiazometan ifolge den metode som er
beskrevet i eksempel 1. Etter omkrystallisering av produktet i en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 9Q:10 oppnår man 2,3 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7- t-butoksykarbonylamino-3-metyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-[ J\. 2.07_3-okten i form av hvite krystaller med et smeltepunkt på l6l°C...... "
7-t-butoksykarbonylamino-2-karboksy-3-metyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/5.2.Q7-3-okten kan fremstilles ved omdanning av 8,28 g 7-t-...butoksykarbonylamino-2-metoksy-karbonyl-3-metyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/5.2.07-2-okten ifolge den metode som er beskrevet av R.B. Morin et al i "J. Amer. Chem. Soc", 91(6), 1401 (1969).' Man oppnår' herved 5,4 g 7-t-butoksykarbonylamino-2-karboksy-3-metyl-8- okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-3-okten.. Etter omkrystallisering i etylacetat smelter produktet ved 200°C under spalting.
Produktet gir en Rf-verdi på 0,59 ved tynnsjiktkromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av etylacetat, aceton, vann og maursyre i et volumforhold
på 60:20:1:1 som elueringsmiddel.
7-t-butoksykarbonylamino-2-metoksykarbonyl-3-metyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten kan fremstilles ved forestring av 16,7 g 7-t-butoksykarbonylamino-2-karboksy-3-metyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo(/4. 2. 0]- 2-
okten (beskrevet i eksempel l) med en eteropplbsning av diazometan ifolge den metode som er beskrevet av R.B. Morin et al i. "J. Amer. Chem. Soc", 91(6), 1401 (1969). Man oppnår herved 13,6 g 7-t-butoksykarbonylamino-2-metoksy-karbonyl-3-metyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo^4.2.Q7-2-okten i form av hvite krystaller med et smeltepunkt på 148°C.
Produktet gir en Rf-verdi på 0,45 ved tynnsjiktkromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av cykloheksan og etylacetat i volumforhoIdet 60:40 som elueringsmiddel.
Eksempel 5
10,15 g produkt oppnådd ved hydrolyse av et enamin oppnådd på samme måte som beskrevet i eksempel 4, opploses
i 100 ml vannfri pyr i din-. Den oppnådde opplosning avkjoles til -10°C. I. lopet av 15 minutter og ved en temperatur av -10°C tilsettes 1,57 g acetylklorid dråpevis under omroring. Reaksjonsblandingen omrores i 3 timer ved en temperatur mellom 0 og 13°C og konsentreres deretter til torr tilstand under et redusert -trykk av 10 mm'Hg ved 30 C." Resten fortynnes med 150 ml etylacetat og 100 ml destillert vann. Vannfasen dekanteres og ekstraheres med 150 ml etylacetat. De forenede organiske.faser vakses med 100 ml destollert vann, med 2 x 100 ml IN saltsyre og med 50 ml destillert vann, torkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres under et redusert trykk av 20 mm .Hg ved 30°C\ Resten opploses i 200 ml métylenklorid. Til den oppnådde opplosning setter man 200 g silikagel (0,56 - 0,2 mm), hvoretter opplosningsmidlet fjernes under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 30°C. Det oppnådde pulver avsettes på toppen av en kolonne med kolonnediameter 4,5 cm av 200 g silikagel (0,56 - 0,2 mm). Man eluerer forst med 500 ml av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 90:10 og deretter med'3 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 80:20 og samler fraksjoner med volum'100 ml. Fraksjonene 6-14 forenes og konsentreres til torr tilstand under, et redusert trykk av 20 mm Hg ved 30°C. Man oppnår 3,35 g av et orangefarget marengslignende produkt. Dette marengslignende produkt opploses i en blanding av 75 ml cykloheksan og 13 ml etylacetat. Når den resulterende opplosning avkjoles til 4°C,faller det ut krystaller som filtreres av og vaskes med 10 ml av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 90:10 og deretter med 10 ml cykloheksan. Krystallene torkes deretter under et redusert trykk av 10 mm Hg ved 30°C. Herved oppnås 2,3 g 3-(2-acetoksy-vinyl)-2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (isomer E) i form av beigegule krystaller.
Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karak teristiske signaler ved 3420', 1780, 1765, 1720, 1635, 1500, 1450, 1395, 1370, 1200, 605 cm<-1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, Si ppm, J
i Hz): 1,48 (s, 9H, (CH^C-), 2,15 (s, 3H, -C0CH3), 3,57 (AB, J = 17, 2H, -S-CH2), 5,02 (d, J = ;4, 1H, 6-H), 5,62 (dd, J = 4 og 10, 1H, 7-H),- 5,75 (d, J = IO, 1H, -C0NH--), 6,95 (s, 1H, (C6H5)2CH-), 7,02 (d, J =14, 1H, -CH=CH-0-), 7,64 (d, J= 14, 1H, =CH-0-).
Fra moderlutene utvinnes 1,25 g av et gult marengslignende produkt bestående av,en blanding åv det ovenfor angitte produkt og dets Z-isomer.
Ved kromatografi av dette' produkt kan man isolere Z-isomeren som har folgende egenskaper..
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, Sl ppm, J
i Hz): 1,48 (s, 9H, (CH^C-), 2,11 (s, 3H, -C0CH3), 3,25 og 3,32 (AB, J = 17, 2H, -SCH2-), 5,02 (d, J = 4, 1H, 6-H)-, 5,25 (d, J = 10, 1H, -C0NH-), 5,62 (dd,- J = 4 og 10, 1H,7-H), 6,01 (d, J= 7, =_CH-0-).
Fraksjonene 15 - 31 forenes og konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 30°C. Man oppnår herved 3,68 g av et gult marengslignende produkt bestående av en blanding av 3-(2-acetoksyvinyl)-2-benz-hydroksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2- okten og -3-okten (blanding av isomerene Z og E).
Eksempel 6 •
En opplosning av 10 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-3-(2-oksoetyl)-8-okso-5-tia-l-azabicyklo^.2.Q7-2-okten og 4,57 g p-toluensulfonylklorid i 100 ml métylenklorid omrores ved 20°C. En opplosning
.av 3,1 ml trietylamin i 10 ml métylenklorid tilsettes i lopet av 5 minutter. Den resulterende blanding omrores ved 20°C i l-g- time. Blandingen vaskes deretter to ganger med 150 ml mettet vannopplosning av natriumbikarbonat og to ganger méd 150 ml vann. Den organiske fase torkes over magnesiumsulfat og konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 40°C. Man oppnår herved
14,2 g av en brun rest som kromatograferes på en kolonne med diameter 24 mm inneholdende'60 g silikagel. Man eluerer med 1000 ml av en blanding av etylacetat og cykloheksan i volumforholdet 3:7 og samler fraksjoner med volum 100 ml. Fraksjonene 5 og 6 forenes og konsentreres til torr tilstand under et redusert * trykk,.av 20 mm Hg ved 40 ■ oC. Man oppnår herved en blanding av folgende fire produkter: A: 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-8- okso-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-3-okten (form E);
B: 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-8-okso-3-(2-tosylbksyvinyl")- 5-tia-l-azabicyklo/4.2.07~ 2-okten (form E);
C: 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo^4.2.07-3-.
okten (form Z);
D: 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-8-okso-3-( 2-tosyloksyvinyl)-.5-tia-l-azabicyklo^4. 2.0'7-2-okten (form Z).
Studium av produktenes'NMR-protonspektra (350 MHz, CDCl-j, Sl ppm, J i Hz) gjor det mulig å bestemme for-holdene mellom de fire produkter, nemlig 40% A, 35% B,
15% C og 10% De 1,48 (s, (CH^C- i A+B+C+D), 2,41 (s,
-CH3(tosyl), B+D), 2,43 (s, -CH3(tosyl) A+C), 3,39 og 3,47 (2d, J = 18, -SCH2- i B), 3,67 og 3,73 (2d, J = 18, -SCH2- i D),'4,92 (d, J = 4, Hg i D), 4,96 (d, J = 4, Hg i B), 5,05 (s, H2 i A), 5,08 (s, H2i C), 5,21 (d, J = 4, H6 i A), 5,24 (d, J = 7, -CH=CH-0- i C), 5,25 - 5,40 (m, Hy i A og C, -NH- i A+B+C+D), .5,55 (dd, J = 4 og 9, H? i D) , 5,62 (dd, J = 4 og 9, H? i B), 5,91 (d, J = 12, -CH=CH-0-
i A), 6,14 (d, J = 7, -CH=CH-0- i D), 6,21 (s, H^i'A),
6,42 (d, J = 7, -CH=CH-0- i C), 6,44 (d, J = 7, -CH=CH-0-
i D), 6,55 (s, H4 i C), 6,76 (d, J = 12, -CH=CH-0- i A),
6,80 (s, >CH-(benzhydryl) i C), 6,85 (s, >CH-(benzhydryl) i D), 6,87 (s, ^CH-(benzhydryl) 1 A), 6,88 (d, J = 12, -CH=CH-0-i B), 6,90 (s, ) CH-(benzhydryl) i B), 6,95 (d, J = 12, -CH=CH-0- i B), 7,20 - 7,45 og 7,65 - 7,85 (2m, aromatiske).
2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonyl-amino-8-oks o-3-(2-oks oe tyl) -5-tia-l-azabicyklo/Z).. 2.07-2-okten kan fremstilles på folgende måte.
En opplosning av 5,5 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-3-(2-dimetylaminovinyl)-8-okso-5-tia-l-azabicyklo^.2.07-2-okten (form E) (oppnådd sotn beskrevet i eksempel l) i 40 ml ren maursyre holdes i 3 minutter ved 0°C og fortynnes deretter med 300 ml etylacetat og behandles med 100 ml destillert vann.. Etter, dekantering vaskes den organiske fase med 100 ml destillert vann, med 100 ml mettet vannopplosning av natriumbikarbonat og med 100 ml mettet vannopplosning. av natrium- ' klorid, tbrkes over magnesiumsulfat og filtreres. Etter avdamping av opplbsningsmidlet under et redusert trykk oppnås 5,1 g av et orangebrunt marengslignende produkt
som har nbyaktig de samme egenskaper som det i eksempel
4 oppnådde produkt.
Eksempel 7
En opplosning av 0,833 g av syn-iso.meren av 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-3-(2-oksoetyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07~2-okten og 0,228 g p-toluensulfonylklorid i 16 ml métylenklorid avkjoles til 3°C i et isbad. Til denne opplosning setter man i lbpet av 15 minutter en opplosning av 0,155 ml trietylamin i 8 ml métylenklorid. Den resulterende blanding holdes i ytterligere 20 minutter ved 3°C hvoretter.temperaturen får stige til 20°C i lbpet av 30 minutter. Reaksjonsblandingen vaskes deretter to ganger med 20 ml av en mettet natriumbikarbonatopplbsning og to ganger med 20 ml av en mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over. magnesiumsulfat, filtreres og dampes inn til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 30°C. Resten opploses i 2 ml etylacetat. Den oppnådde opplosning filtreres i nærvær av avfargingskull, fortynnes med 15 ml isopropyléter og filtreres. Den oppnådde utfelling på 0,550 g består i det vesentlige av en blanding av 2-benzhydryloksykarbonyl-7-^2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4- tiazolyl)acetamido7-8-okso-3-(2-tosyloksy-2-fenylvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E) og 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4- tiazolyl)acetamido7-8-oks0-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-3-okten (syn-isomer, form E). Detforst-nevnte av disse produkter har f olgende. NMR-spektrum. >' NMR-protonspektrum (350 MHz,, CDCl^, cTi ppm):
3,37 og 3,49 (AB, J = 19 Hz, 2H, -S-CH2- cefem), 5,07.;(d,
J = 4 Hz=, 6-H), 5,92 (dd, J = 4 og 9 Hz, 7-H).
Det sistnevnte av produktene har folgende NMR-spektrum.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, cfi ppm): 5,07 (s, 1H, 2-H)', 5,32(d, J_ = 4 Hz, 6-H), 5,68 (dd, J = 4 og 9 Hz, 7-H), 6,19 (s,' 1H, 4-H).
2-benzhyolryloksykar bonyl~7-/2-metoksyimino-2-( 2-tritylamino-4-tiazolyl )acetamido7-8-okso-3-(2-oksoetyl)-5- tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten kan fremstilles på folgende måte.
En opplosning av 8,06 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-3-metyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/5.2.Q7-2-okten (syn-isomer) i 160 ml vannfri N,N-dimetylformamid oppvarmes til 80°C. Man tilsetter 2,26 g bis-dimetylamino-t-butoksymetan og holder den resulterende blanding ved 80°C i 5 minutter. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med 645
ml iskald etylacetat og vaskes fire ganger med 250 ml destillert vann og deretter med 100 ml av en mettet vannopplosning av natriumklorid. Den organiske opplosning torkes over magnesiumsulfat, filtreres og dampes inn til torr tilstand under et redusert trykk på 20 mm Hg ved 30°C. Herved oppnås 8,1 g av et brunt marengslignende produkt
hvis IR-spektrum og NMR-spektrum viser at det i det vesentlige består av 2-benzhydryloksykarbonyl-7-i/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-3-(2-dimetylaminovinyl) -S-okso-S-tia-l-azabicyklo/^-. 2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E).
Produktet gir en Rf-verdi på 0,18 ved tynnsjikt kromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av like volumdeler cykloheksan og etylacetat som elueringsmiddel.
Produktets IR-spektrum i CHBr^-opplosning oppviser karakteristiske signaler ved 1765 cm —1 (karbonyl i
_1 4 .,
(3-laktam) og 1610 cm~ (dobbeltbinding .i enaminet). "'.
NMR-protonspektrum (350 MHz,. CDCl^, S~i ppm): 2,87 (s, 6H' (CH3)2N-), 2,98 og 3,15 (AB, J = 14 Hz, 2H, -SCH_2- cefem), 4,08 (s, 3H, =N0CH3), 5,12 (d, J = 4 Hz, 1H, 6-H), 5,51 (dd, J = 4 og 8 Hz, 1H, 7-H), 6,42 og 6,54 (AB, J = 14 Hz,, 2H, H vinyl trans)', 6,83 (s, 1H, H i tiazol), 6.,94 (s, 1H, -C00CH(C6H5)2), 7,01 (bred s, 1H, 8CgH5)3CNH1-) , 7,10 - 7,50 (15H aromatisk),- 7,63 (d, J = 8 Hz, 1H, -C0NH-).
7,2 g av det ovenfor oppnådde marengslignende produkt opploses i 900 ml etylacetat og den oppnådde opplosning omrores med 120 ml av en IN vannopplosning av hydrogenklorid ved 25°C il time. Den organiske opplosning dekanteres, vaskes med 60 ml av en mettet natriumkloridopplosning, torkes over magnesiumsulfat og filtreres. Opplosningsmidlet dampes av under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 30°C. Man oppnår herved 6,3 g av et gult marengslignende produkt, hvis IR-spektrum og NMR-spektrum viser at det i det' vesentlige består av syn-isomere.n av 2-benzhydryloksykar bonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-3-(2-oksoetyl)-5-tia-l-azabicyklo^4.2.Q7-2-okten.
Produktet gir en Rf-verdi på 9,35 ved tynnsjiktkromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av like volumdeler cykloheksan og etylacetat som elueringsmiddel.
Produktets IR-spektrum i KBr-tabletterOppviser karakteristiske signaler ved 1780 cm<-1>(karbonyl i (3-lak^tam), 1720 cm<-1>(karbonyl i konjugert ester) og 1680 cm<1>(karbonyl i amid).
NMR-spektrum (350 MHz, CDC13>£ i ppm): 3,26 og 3,57 (AB, J = 19 Hz, 2H: -SCH2~cefem), 3,51 og 3,67 (AB,
j = 14 Hz, 2H: -CHCHO), 4,08 (s, 3H: =N0CH3), 5,08 (d, J =
4Hz, 1H: 6-H), 5,97 (dd, J = 4 og 9 Hz, 1H: 7-H)., 6,73 (s, 1H, H i tiazol), 6,83 (d, J = 9 Hz, -CONH-), 6,85 (s, 1H:
-COOCH(C6H5)2); 6,99 (bred s, 1H, (CgH^<C>NH-), 7,20 -
7,45 (15H aromatisk), 9,57 (s, 1H, -CHO).
2-benzhydryloksykar bonyl-7-^2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-3-me'tyl-8-okso-5-'' tia-l-azabicyklo/4.2.07~2-okten (syn-isomer) kan fremstilles på folgende måte.
Til en opplosning av 3,15g 7-amino-2-benzhydryl--oksykarbonyl-3-metyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten i 31,5 ml métylenklorid setter man på én gang en opplosning av 7,2 g 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-metoksy-iminoeddiksyreanhydrid (syn-isomer) i 22,5 ml métylenklorid. Temperaturen stiger herved fra 8 til 14°C. Reaksjonsblandingen omrores i 1 time og 15 minutter hvorved temperaturen får stige til 20°C. Reaksjonsblandingen vaskes deretter med 10 ml 0,5N saltsyre, med 10 ml destillert vann og med 20 ml av en mettet natriumbikarbonatopplosning. Det dannede uopplbselige stoff filtreres av og den organiske fase vaskes to ganger med 20 ml destillert vann, tbrkes over magnesiumsulfat, filtreres og.konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm. Hg ved 40°C. Resten kromatograferes på en kolonne med diameter.3 cm
og hbyde 33 cm inneholdende 125 g silikagel. Man eluerer forst med 1,2 liter av en blanding av etylacetat og cykloheksan i volumforholdet 20:80 og deretter med 1 liter av en blanding av etylacetat og cykloheksan i volumforholdet 40:60 samt samler eluatfraksjoner med volum 50 ml. Fraksjonene 31 - 44 dampes inn hvorved man oppnår 2,8 g 2-benzhydryloksykarbo nyl-7-,/2-metoksyimino-2-( 2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-3-metyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo^4.2.07-2-okten (syn-isomer) i form av et lysegult fast stoff..
7-amino-2-benzhydryloksykarbonyl-3-metyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo(/4.2.Q7-2-okten kan fremstilles ifolge den metode som er beskrevet i nederlandsk sbknad nr. 73 03263.
Eksempel 8
Til en.til -30°C avkjolt opplosning av 5 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-3-(2-okso-etyl)-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07~2-okten i 50 ml métylenklorid setter man under riitrogenatmosfære forst 1,4 ml trietylamin og deretter .dråpevis i(, lopet av 10 minutter en opplosning av 1,5 g etoksymalonylklorid -i 10 ml métylenklorid.. Reaks jonsblandingen omrores i 1 time ved -30°C og fortynnes deretter med 50 ml métylenklorid. Den resulterende blanding vaskes med 3 x 50 ml av en mettet natriumbikarbonatopplosning og med 3 x 50 ml vann, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten tas opp i 5 ml etylacetat og den herved oppnådde opplosning sett til 50 ml diisopropyleter. Den overstå-ende væske dekanteres og den gjenværende gummi tas opp i 5 ml métylenklorid. Opplbsningsmidlet drives av ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Man oppnår herved 2,4 g av et lysegult marengslignende produkt som i det vesentlige består av 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksy-karbonylamino-3-(2-etoksymalonyloksyvinyl)-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (form E). Produktets IR-spektrum i.KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3380, 1785, 1720, 1635, 1510, 1455, 1395, 1370, 1160, 955, 760, 750, 700 cm<-1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, <fi ppm, J
i Hz): 1,29 (t, J = 7, 3H, -0CH2CH3), 1,48 (s, 9H, -C(CH3)3), 3,46 (s, 2H, -C0CH2C0-), 4,23 (kv, J = 7, 2H, -0CH2-), 5,02 (d, J = H, 1H, 6-H), 5,22 (d, J = 9, 1H, -C0NH-), 5,64 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,95 (s, 1H, -C00CHC), 7,05 og 7,60 (2d, J = 12, 2H, -CH=CH-).
Eksempel 9
Til en til -15°C avkjolt opplosning av 2,4 g'2-benzhydryloksykarbonyl-3- (2-oksoetyl) -8-okso-7-,/2- (2-tri-tylamino-4-tiazolyl)-2-vinyloksyiminoacétamido7-5-tia-l-azabicyklo^. 2.07~2-okten (syn-isomer) i 30 ml métylenklorid setter man 0,65 g p-toluensulfonylklorid og deretter dråpevis i lbpet av 10 minutter en blanding av 0,44 ml trietylamin i 5 ml métylenklorid. Reaksjonsblandingen omrores i 30 minutter ved -15°C hvoretter temperaturen får
. stige, til /20°C i lbpet av 1 time. Reaksjonsblandingen fortynnes med 50 ml métylenklorid, vaskes med 3 x 50 ml av en mettet natriumbikarbonatopplbsningbg med 3 x 50*ml vann, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm. Hg eller 2,7 kPa ved 30°C
Resten tas opp i 5 ml etylacetat hvoretter 50 ml diisopropyleter tilsettes. Den resulterende blanding omrores i 10 minutter og filtreres. Etter tbrking av det avfiltrerte materialet oppnås 1,6 g av et beigefarget pulver som i det vesentlige består av 2-benzhydryloksykarbonyl-8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl)-7-^2-(2-tritylamino-4-tia--zolyl)-2-vinyloksyiminoacetamido7-5-tia-l-azabicyklo/4. 2. 0J-2- og -3-okten (blanding av formene E og Z).
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 1790, 1725, 1690, 1640,.1525, 1495, 1450, 1195, 1180, 1075, 1005, 950, 755, 705 cm<-1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, Si ppm, J
i Hz): 2,45 (s, 3H, -CH^), 3,40 og 3,55 (2d, J ■= 18, 2H,
-SCH2), 4,27(dd, J = 2 og 6, 1H, ~°>C=Ch), 4,77 (dd, J = 2 og 16, 1H, _0^C=C^H), 5,09 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,94 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,81 (s, 1H, H i tiazol), 6,91 (s, 1H, -C00CHC), 7,07 (dd, J = 6 og 16, 1H,' -CH=CH2), 7,74 (d, J =8, 2H, H i sulfonylgruppen).
2-benzhydryloksykarbonyl-3-(2-oksoetyl)-8-okso-7-/2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-vinyloksyiminoacetamido7-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer) kan fremstilles på folgende måte.
En opplosning av 2,.5 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3- (2-dimetylaminovinyl) -8-okso-7-i/ 2- (2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-binyloksyiminoacetamido7-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i 70 ml etylacetat omrores ved 25°C i 1 time i nærvær av 50 ml IN saltsyre. Etter dekantering vaskes den organiske fase med 2 x 50 ml av en til det halve mettet natriumbikarbonatopplbsning og med 50 ml av en til det halve mettet natriumkloridopplbsning, torkes over na triumsulf at, filtreres og konsentreres til tbrr tilstand under et trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Man oppnår herved 2,4 g av et brunt marengslignende produkt som i det vesentlige består av 2-benzhydryloksykarbonyl-3-(2-okst>-etyl)-8-okso-7-/2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-vinyloksy-iminoacetamido7-5-tia-l-azabicyklo/4. 2.07~2-okten (syn-isomer ).
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 1785, 1725, 1685, 1640, 1530, 1495, 1450, 1000, 950, 755, 700 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, £± ppm, J
i Hz): 3,26 og 3,58 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-), 3,53 og 3,69 (2d, J = 18, 2H, -CH2-), 4,28 (dd, J 2 og 6, 1H, "^^C^), 4,78 (dd, J = 2 og 17, 1H, "°>C=C^), 5,12 (d, J.= 4, 1H, 6-H), 6,0 (dd, j'= 4 og 9,.1H, 7-H), 6,8 (s, 1H, -H i tiazol), 6,90 (s, 1H, -C00CH<), 7,08 (dd, J = 6
og 17, 1H, -CH=CH2), 9,55 (s, 1H, -CH0).
2-benzhydryloksykarbonyl-3-(2-dimetylaminovinyl)-8-oks0-7-/2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-vinyloksyimino-acetamido7-5-tia-l-azabi'cyklo/4. 2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E) kan fremstilles på folgende måte.
Til en opplosning av 2,5 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-metyl-8-okso-7-/2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-vinyloksyiminoacetamido7-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer) i 40 ml dimetylformamid setter man under nitrogenatmosfære ved 80°C 0,7 ml t-butoksy-bis-dimetylåmino-metan. Reaksjonsblandingen omrores i 10 minutter ved 80°C og helles deretter i 250 ml etylacetat og 250 ml isvann. Etter dekantering vaskes den organiske fase med 3 x 150 ml vann og med 150 ml av en mettet vandig opplosning av natriumklorid, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand under et trykk av 20 mm Hg ved 30°C. Man oppnår herved 2,5 g av et brunt marengslignende stoff som i det vesentlige består av 2-benzhydryloksykarbonyl-3- (2-dimetylaminovinyl)-8-okso-7-/2-(2-tritylamino-4- tiazolyl)-2-vinyloksyiminoacetamido7'-5-tia-l-azabicyklo-U+<.>2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E).
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 1770,:1670, 1635, 1610, 1530, 1495, 1450, 1000, 945, 755, 700 cm<-1>...
NMR-protonspektrum. (350 MHz,, CDCl^, $ i ppm,"j"
i Hz): 2,90 fs, 6H, -N(CH3)£), 4,25 (dd, J = 2 og 6, 1H _0>C=CCH), 4,73 (dd,J = 2og 14, 1H,"_^>C=C^E), 5,18 (d,
J = 4, 1H, 6-H), 5,60 (dd, J = 4 og.9, 1H, 7-H), 6,53 og 6,75 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-), 6,88 (s, 1H, -COOCHC),. 7,10 (dd, J 6 og 14, 1H, =N0CH=).
2-benzhydryloksykarbonyl-3-metyl-8-okso-7-/2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-vinyloksyiminoacetamido7-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer) fremstilles på folgende måte. 4,6 g 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-vinyl-oksyiminoeddiksyre (syn-isomer) kondenseres, med 3,8 g benz-hydrylester av 7-ADCA i nærvær av 2,3 g N,N'-dicykloheksylkarbodiimid og 0,05 g 4-dimetylaminopyridin i 40 ml métylenklorid ved en temperatur mellom 5 og 20°C i lopet av 4 timer. Produktet renses ved kromatografi på 200 g silikagel hvorved man eluerer med métylenklorid. Herved oppnås 5 g av det onskede. produkt i form av et gult marengslignende stoff.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3400, 1785, 1725, 1690, 1640, 1525, 1495, 1450, 1040, 1000, 940, 755, 700 cm<-1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, & i ppm, J
1 Hz): 2,12 (s, 3H, -CH3), 3,22 og 3,49 (2d, J = 18, 2H, -CH2-), 4,25 (dd, J = 2 og 6, 1H, _o>C=C^H), 4,76 (dd, J =2og 14, 1H, _0^C=cCH), 5,08 (d, J =4, 1H, 6-H), 5,92.(dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,83 (s, 1H, H i tiazol), 6,93 (s, 1H, -COOCH^), 7,0 (s, 1H, -NH-C(C6H5)^).
2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-vinyloksyimino-eddiksyre (syn-isomer) fremstilles ifolge den metode som er beskrevet i belgisk patent nr. 869.079.
Eksempel 10
Til en.til -10°C avkjolt.opplosning av 180,56 g 2- benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-8-okso-3- (2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2- eller
-3-okten (blanding av formene E og Z) i 1^4 liter métylenklorid setter man dråpevis i lopet av 2 timer en opplosning av 55,22 g 85%-ig m-klorperbenzosyre i 600 ml métylenklorid. Reaksjonsblandingen vaskes med 1,5 liter av en 5%-ig natriumbikarbonatopplosning og med 2 x 1,5 liter vann, torkes
over natriumsulfat og konsentreres ved 20°C under et redusert trykk av 20 mm Hg til et volum på 300 ml. Den konsentrerte opplosning kromatograferes på en kolonne av 3 kg Merck silikagel (0,05 - 0,2) med kolonnediameter 9,2 cm
og kolonnehoyde 145 cm. Man eluerer med 15 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av .8.0:20 og deretter med 32 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i volumforholdet 70:30 og samler fraksjoner med volum 600 ml. Fraksjonene 27 og 28 forenes og konsentreres til torr tilstand. Man oppnår herved 5,56 g av Z-formen av 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbo-nylamino-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten.
Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karakteristiske signaler ved 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1050, 1010, 730 cm<-1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, C.DCl^, Si ppm, J
i Hz): 1,49 (s, 9H, -C(CH3)3>, 2,44 (s, 3H, -CH3), 3,36
og 4,04 (2d, J = 19, 2H, -SCH2-), 4,44 (d, J = 4,5, 1H, 6-H), 5,73 (d, J = 9, 1H, -C0NH-), 5,81 (dd, J = 4,5 og 9, 1H, 7-H), 6,42 (d, J = 7, 1H, -CH=CH0S02-), 6,46 (d, J=7, 1H, =CH0S09-), 6,89 (s, 1H, >C00CH-), 7,77 (d, J = 9,' 2H,
H i orto-stilling av tosyl).
Fra fraksjonene 29 - 34 utvinner man 26 g av en blanding av formene Z og E av den ovenfor angitte forbindelse.
Fra fraksjonene 35 - 58 utvinner man til slutt
43 g av form E av den ovenfor angitte forbindelse.
Dette produktets IR-spektrum i CHBr3oppviser karakteristiske signaler ved 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, .1370, 1195, 1180, 1075, 935, 745 cm"<1.>
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, Si ppm, J
i Hz): 1,48 (s, 9H, (CH^C-), 2,46 (s, 3H, -CH3), 3,16 og 3,81 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-), 4,46 (d, J = 4,5, 1H, 6-H), 5,73 (d, J = 9, 1H, -C0NH-), 5,8 (dd, J = 9 og 4,5, 1H, t-H), 6,83 (d, J = 13, 1H, -CH=CH0S02r)., '6,83 (s, 1H, -C00CH-), 7,08 (d, J = 13, 1H, =CH0S0-9), 7,73 (d, J = 9, 2H, H i orto-stilling av tosyl).
2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonyl-amino-8-okso-3-(2-tos<y>loks<y>vin<y>l)-5-tia-l-azabic<y>klo/4.2. Oj-2-okten og -3-okten (blanding av formene E og Z) kan fremstilles ifolge den metode som er beskrevet i eksempel 2.
Eksempel 11
En opplosning av 10 g 2-benzhydryloksykarbonyl-8-okso-3-(2-oksoetyl)-7-tritylamino-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten og 3,14 g p-toluensylfonylklorid i 80 ml tetrahydrofuran avkjoles til -10°C og behandles med 2,1 ml trietylamin. Reaksjonsblandingen omrores deretter i 2 timer og 30 minutter ved en temperatur mellom 10 og 20°C hvoretter den fortynnes med 500 ml etylacetat. Den resulterende opplosning vaskes to ganger med 150 ml destillert vann og deretter med 200•ml mettet natriumkloridopplosning, dekanteres, torkes over magnesiumsulfat og konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 30 mm Hg eller 4 kPa ved 30°C. Den oppnådde rest krom.atograf er es pa en kolonne av silikagel (0,067 - 0,2 mm) med kolonnehoyde 40 cm og kolonnediameter 4 cm. Man eluerer med en blanding av like volumdeler cykloheksan og etylacetat og samler fraksjoner med volum 125 ml. Fraksjonene 2-7 forenes og konsentreres under et redusert trykk av 30 mm Hg ved 30°C. Herved oppnås 9 g av et orangefarget marengslignende produkt som i det vesentlige består av 2-benzhydryloksykarbonyl-8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl)-7-tritylamino-S-tia-l-azabicyklo/^-. 2.07~2-okten (blanding av formene E
og Z i forholdet 2:1). Dette produkt opploses i 60 ml torr métylenklorid. Den oppnådde opplosning avkjoles til -10°C hvoretter man i lbpet av 5 minutter tilsetter en opplosning
av.2,25 g 85%-ig meta-klorperbenzosyre i-25 ml torr métylenklorid. Etter 30 minutter ved -10°C filtreres reaksjonsblandingen og filtratet vaskes med 150 ml mettet natriumbikarbonatopplosning og med 100 ml mettat natriumkloridopplbsning. Opplosningsmidlet dampes av under et redusert trykk av 60 mm Hg eller 8 kPa 4 ve* d 40 o C.. Resten kromato-" graferes på en kolonne av silikagel (0,04 - 0,06 mm) med kolonnediameter 6 cm og kolonnehoyde 40 cm. Man eluerer med 4,5 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 25:75 ved et trykk på 0,5 bar og samler fraksjoner med volum 120 ml. Fraksjonene 21-34 forenes og konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 30 mm Hg eller 4 kPa ved 40°C. Herved oppnås 3,15 g 2-benzhydryloksykarbonyl-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl) -7-tri tylamino-5-tia^-l-azabicyklo/4.2. Q7~ 2-okten (blanding av formene E og Z i forholdet 70:30) i form av et flotefarget fast stoff.
Produktets IR-spektrum i CHBr^ oppviser karakteristiske signaler ved 3340, 1790, 1720, 1375, 1190, 1175, 1070, 1050, 550 cm<-1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, Si ppm, J
i Hz):
a) isomer E:
2,42 (s, 3H, CH3-), 2,77 og 3,45 (2d, J = 18, 2H, -S0CH2-),
3,50 (d, J = 12, 1H, NH), 3,52 (d, J = 4, 1H, 6-H), 4,84 (dd, J = 4 og 12, 1H, 7-H), .6,75 og 6,90 (2d, J = 12,
-CH=CH-0-), 6,88 (s, 1H, -C02CH), 7,2 - 7,6 (aromatisk).
b) isomer Z:
2,42 (s,. 3H, -CH3), 3,02 og 3,75 (2d, J = 18, 2H, -S0CH2-),
3,49 (d, J = 4, 1H, 6-H), 3,50 (d, J = 12, 1H, >NH), 4,84 (dd, J = 4 og 12, 1H, 7-H), .6,23 og 6,31 (2d, J = 7, 2H,
-CH=CH-0-), 6,85 (s, 1H, -C02CH<), 7,2 - 7,60 (aromatisk). En opplosning av 23,5 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-(2-dimetylaminovinyl)-8-okso-7-tritylamino-5-tia-l-aza-bicykloi/^.2.07-2-okten (form E) i 500 ml etylacetat om-, rores med 250 ml IN saltsyre ved 25°C i 90 minutter. Den organiske fase dekanteres, vaskes med 3 x 250 ml destillert
vann, med 100 ml mettet natriumbikarbonatopplbsnlng og med 250 ml av en til det halve mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over natriumsulfat og konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 40 mm Hg ved 40°C. Man oppnår herved 21 g 2-benzhydryloksykarbonyl-8-okso-3-(2-oksoetyl) -7-tritylamino-5-tia-l-azabipyklo/4. 2.07-2-ok"ten i form av et orangefarget marengslignende produkt.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, $ i ppm, J
i Hz): 2,99 (d, J = 9, 1H,.>NH), 3,07 og 3,33 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-), 3,50 (AB, J = 14,. 2H, -CH2CH0), 4,30 (d, J = 4, 1H, 6-H), 4,75 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,82 (s, 1H, -C02CH(CgH5)2), 7,20 - 7,60 (massiv, 25H, aromatisk), 9,4<*>6 (s, 1H, -CH0).
Til en opplosning av 21,8 g av en blanding av 40% 2-benzhydryloksykarbonyl-3-metyl-8-okso-7-tirtylamino-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten og 60% av den isomere 3-okten i 120 ml torr N,N-dimetylformamid setter man 10,8 ml 5-butoksy-bis-dimetylaminometan ved 80°C i nitrogenatmosfære. Etter 5 minutter ved 80°C helles reaksjonsblandingen i 500 ml etylacetat. Man tilsetter 250 ml destillert vann og omrbrer den oppnådde blanding. Den organiske fase dekanteres, vaskes tre ganger med 250 ml destillert vann, tbrkes over magnesiumsulfat og konsentreres til et redusert trykk av 40 mm Hg ved 40°C. Resten analyseres ved hjelp av tynnsjiktkromatografi hvorved nærvær av uforandret utgangsforbindelse kan påvises. Resten opploses i 100 ml torr N,N-dimetylformamid. Den oppnådde opplosning oppvarmes til 80°C i nitrogenatmosfære og holdes i 5 minutter ved denne temperatur etter tilsetning av 6 ml t-butoksy-bis-dimetylaminometan. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med 500 ml etylacetat og behandles på ovenfor beskrevne måte. Man oppnår herved 24 g av et orangefarget marengslignende produkt som i det vesentlige består av 2-benzhydryloksykarbonyl-3-(2-dimetylamihovinyl)-8-okso-7-tritylamino-S-tia-l-azabicyklo/^-. 2.07-2-okten (form E).
Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karakteristiske signaler ved 3320, 2800, 1760, 1680, 1610, 1445, 760, 705 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (CDCl^, 350 MHz, (Ti ppm, J
i Hz): 2,84 (s, 6H, -N(CH3)2), 2,95 og 3,12 (2d, J = 16, 2H, -SCH2-), 3,36 (d, J = 10, 1H, -NH-), 3,98 (d, J = 4, 1H, 6-H), 4,41 (dd, J = 4 og 10, 1H, 7-H), 6,46 og 6,72 (2d, J = 14, 2H, -CH=CH-), 6., 8*2 (s, 1H, -CH(C6H5)2), 7', 2 7,6 (massiv, 25H, aromatisk).
Blandingen av 40% 2-benzhydryloksykarbonyl-3-metyl-8-okso-7=tritylamino-5-tia-l-azabicyklo/4. 2. 0J- 2-okten og 60% av den isomere 3-okten kan fremstilles på folgende måte.
En opplosning av 12,3 g difenyldiazometan i 200s ml acetonitril settes i lbpet av 15 minutter til en suspensjon av 28,8 g av en blanding av 40% 2-karboksy-3-metyl-8-okso-7-tritylamino-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07~2-okten og 60% av den isomere 3-okten i 500 ml acetonitril, hvoretter den resulterende reaksjonsblanding omrores i 2 timer ved 25°C. Opplbsningsmidlet dampes av under et redusert trykk av 40 mm Hg ved 30°C og den oppnådde oljeaktige rest opploses i 500 ml etylacetat. Den resulterende opplosning vaskes med IN saltsyre inntil avfarging, deretter med 3 x 100 ml mettet natriumbikarbonatopplbsning, med 100 ml vann og med 100 ml mettet natriumkloridopplbsning, hvoretter den tbrkes og konsentreres til torr tilstand. Herved oppnås 35,4 g av en blanding av 40% 2-benzhydryloksykarbonyl-3-metyl-8-okso-7-tritylamino-5-tia-l-azabicyklo/4.2. Oj- 2-okten og 60% av den isomere 3-okten i form av et flbtefarget marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum i CHBR^ oppviser karakteristiske signaler ved 3340, 1765, 1730, 1620, 1590, 1490, 1445, 745, 700 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (CDCl^, 350 MHz, ^i ppm, J
i Hz): 1,73 (s, -CH^3-okten), 2,04 (s, -CH3 2-okten), 3,05 og 3,30 (2d, AB, J = 18, -SCH2- 2-okten), 4,20 (2d, J = 4, 6-H 2-okten og 3-okten), 4,60 (2dd, J = 4 pg 10, 7-H 2-okten og 3-okten), 4,80 (s, 2-H 3-okten), 5,75 (bred s, 4-H 2-okten), 6,78 (s, -C02C<H>(<C6H>5)23-okten), 6,89 (s,
-C02CH(C6H5)22-okten), 7,2 - 7,50 (aromatisk).
Blandingen av 40% 2-karboksy-3-metyl-8-okso-7-tritylamino~5-tia-l-azabicyklo,/4. 2. Q7-2-okten og 60% av den isomere 3-okten kan fremstilles på folgende måte.
Til en suspensjon av 42,8 g 7-amino-2-karboksy-3-metyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten i 250 ml torr N,N-dimetylformamid setter man 55,6 ml trietylamin. Den■resulterende blanding avkj4 ol' es til -20 o C hvoretter'man i lbpet av 2 timer tilsetter en opplosning av 55,8 g klortrifenylmetan i 250 ml kloroform. Reaksjonsblandingen omrores i 24 timer ved 25°C og helles deretter i 400 ml IN saltsyre. Etter filtrering separeres den organiske fase som konsentreres til det halve av det opprinnelige volum under et redusert trykk av 40 mm Hg ved 40°C. Konsentratet tas opp i 400 ml etylacetat. Vannfasen ekstraheres med 400 ml etylacetat og de organiske faser forenes, vaskes to ganger med 250 ml IN saltsyre og ekstraheres fire ganger med 500 ml av en til det halve mettet natriumbikarbonatopplbsning. Vannfasen forenes, vaskes med 300 ml etylacetat, surgjbres til pH 3 med 12N saltsyre og ekstraheres to ganger med 500 ml etylacetat. De organiske oppløsninger forenes, vaskes med 250 ml av en mettet natriumbkloridopplbsning, tbrkes over natriumsulfat og konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 40 mrn Hg ved 40°C. Resten overfores til fast form ved hjelp av 250 ml isopropyleter. Det faste stoff filtreres av, vaskes med 100 ml isopropyleter og tbrkes. Man oppnår herved 22,2 g av en blanding av 40% 2-karboksy-3-metyl-8-okso-7-tritylamino-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07~2-okten og 60% av den isomere 3- okten i form av et flbtefarget fast stoff.
Produktets IR-spektrum (CHBr^) oppviser karakteristiske signaler ved 3320, 3300, 2400, 1765, 1730, 1625, 1595, 1490, 1450, 750, 710 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (CDCl^, 350 MHz, Si ppm, J
i Hz): 1,84 (s, -CH^, 3-okten), 2,16 (s, -CH^ 2-okten), 3,10 og 3,40 (2d, J = 10, -SCH2~2-okten), 4,2 (2d, J =
4, 6-H 2-okten og 3-okten), 4,6 (2dd, J = 4 og 10, 7-H 2-okten og 3-okten), 4,73 (s, 2-H 3-okten), 5,77 (bred s, 4- H 3-okten), 7,2 - 7,5 (aromatisk).
Eksempel 12
Til en opplosning av 2,5 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7~3-metyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4\ 2. Oj-2-okten (syn-isomer) i 50 ml dimetylformamid oppvarmet til 80°C setter .man 0,91 g bis(dimetylamino)etoksym i etan. , Oppløsningen blir... herved brungrbnn. Reaksjonsblandingen får stå ved 80°C i 20 minutter hvoretter den hurtig avkjoles og helles i 200
ml etylacetat. Man vasker med 3 x 80 ml vann og med 50 ml av en mettet natriumkloridopplbsning. Etylacetatfasen inneholder i opplosning mellomproduktet 2-benzhydryloksykarbonyl-3-(2-dimetylaminovinyl)-8-okso-7-,/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (beskrevet i eksempel 22), som direkte kan anvendes i folgende trinn. Opplbsningen omrores ved 20°C
i 1 time i nærvær av 37,5 ml IN saltsyre. Man fjerner vannfasen og vasker den organiske fase med 20 ml av en mettet natriumbikarbonatopplbsning og deretter med 20 ml av en mettet natriumkloridopplosning. Den organiske fase torkes over magnesiumsulfat, filtreres i nærvær av avfargingskull og konsentreres deretter til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 40°C. Resten opploses i 10 ml vannfri pyridin. Den oppnådde opplosning avkjoles til 5°C
i et isbad og man tilsetter 0,87 g tosylklorid og lar reaksjonsblandingens temperatur stige til 20°C. Etter Ijg time helles reaksjonsblandingen i 200 ml isvann. Den dannede utfelling filtreres av, vaskes to ganger med 20 ml vann og opploses deretter i 50 ml etylacetat. Den resulterende opplosning vaskes med 20 ml av en mettet natriumbikarbonatopplosning og med 20 ml av en mettet natriumkloridopplosning, tbrkes over magnesiumsulfat, filtreres i nærvær av avfargingskull og konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 40°C. Resten som inneholder 2-benzhydryloksykarbonyl-7-,/2-metoksyimino-2-( 2-tri-tylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, blanding av formene E og Z), opploses i 13 ml métylenklorid og den opp-
nådde opplbsnirg avkjoles til -10°C i et bad av is og metanol. Til oppløsningen setter man i lbpet av 15 minutter en opplosning av 0,226 g 85%-ig m-klorbenzosyre i 10 ml métylenklorid. Reaksjonsblandingen får stå i 20 minutter ved en temperatur mellom -10 og +5°C hvoretter den vaskes to ganger med 20 ml av en mettet natriumbikarbonatopplbs-4 • ning, tbrkes over magnesiumsulf at, filtreres i nærvær"av avfargingskull og konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 40°C. Resten kromatograferes på en kolonne med diameter 1,7 cm og hbyde 21 cm og inneholdende 26 g silikagel. Man eluerer forst med 120
ml av en blanding av etylacetat og cykloheksan i et volumforhold av 20:80, deretter med 240 ml av en blanding av etylacetat og cykloheksan i et volumforhold av 30:70, deretter med 200 ml av en blanding av etylacetat og cykloheksan i et volumforhold av 40:60 og til slutt 12/ ml av en blanding av etylacetat og cykloheksan i et volumforhold av 60:40. Man samler eluatfraksjoner med volum 20 ml. Fraksjonene 17 - 34 forenes og dampes inn hvoretter man oppnår 0,88 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksy-imino-2-(tritylamino-4-tiazolyl)åcetamido7-8-okso-5-oksyd-3-( 2-tosyloksyvinyl) -5-tia-l-azabicyklo/4o'2.07-2-okten (syn-isomer, blanding av- formene E og Z).
Eksempel 13
Til en til -5°C avkjolt opplosning av 14,3 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-(t-butoksykarbonyl-D-"-fenyl-glycylamino)-8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (eller -3-okten) (blanding av formene E og Z) i 120 cm^ métylenklorid setter man dråpevis under omrbring og i lbpet av 30 minutter en opplosning av 3,66 g m-klorperbenzosyre i 30 ml métylenklorid. Reaksjonsblandingen omrores i 30 minutter ved 0°C og vaskes deretter med 2 x 250 ml av en 2%-ig natriumbikarbonatopplbsning og med 3 x 250 ml destillert vann, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C.
Resten på 15 g fikseres på 50 g Merck silikagel (0,05 - 0,2 mm) og det oppnådde produkt anbringes på en kolonne av 250 g Merck silikagel (0,05 - 0,2 mm) med kolonnehbyde 30 cm og kolonnediameter 4,5 cm. Kolonnen er preparert med en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 80:20. Man eluerer med 1 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 80:20 og deretter med 2 liter av_en blanding av cykloheksan . og etylacetat i et volumforhold av 60:40 og samler fraksjoner med volum 200 ml.
Fraksjonene 8-12 konsentreres til torr tilstand under redusert trykk. Man oppnår herved 8,9 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7- (t-butoksykarbonyl-D-cc-f enylglycylamino) -8-okso-5-oksyd-3~(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.b7~ 2-okten (blanding av formene E og Z).
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, £i ppm, J
i Hz) :
form E: 1,48 (s, 9H, C(CH3)3), 2,45 (s, 3H, - CE^), 3,49
og 4,34 (2d, J = 19, 2H, -SCH2-), 4,93 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5.37 (d, J = 8, )CHC6H5), 5,97 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,72 (d, J = 12, 1H, -CH=CH0S02-), 6,91 (s, 1H, -C00CH ), 8.38 (d, J = 8, 1H, -C0NH-), 7,83 (d, J = 8, 2H, Hi orto-stilling av tosyl).
form Z: 2,40 (s, 3H, -CH3), 3,62 og 3,85 (2d, J = 19, 2H,
-SCH2-), 4,98 (d, J = 4, 6-H), 5,87 (dd, J = 4 og 9, 7-H), 6,14 (d, J = 6, 1H, -CH=CHS02-), 6,64 (d, J = 6, 1H, =CH0S02-). 2-benzhydryloksykarbonyl-7-(t-butoksykarbonyl-D-a-f enylglycylamino )-8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (eller -3-okten) (Blanding av formene E og Z) kan fremstilles som beskrevet i eksempel 3. Eksempel 14 42 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonyl-amino-3-(2-dimetylaminovinyl)-8-okso-5-tia-1-azabicyklo-IJ\. 2.07~2-okten (form E) , fremstilt som beskrevet i eksempel 1, hydrolyseres i en blanding av 770 mlistrahydrofuran, 391 ml destillert vann og 39,1 ml ren maursyre på samme måte som beskrevet i eksempel 1. Man oppnår herved 39,1 g av et orangebrunt marengslignende produkt som opploses i 385 ml pyridin. Den oppnådde opplosning avkjoles til -10°C hvoretter man dråpevis i lopet av 15 minutter tilsetter 6,04 ml acetylklorid. Den resulterende blanding omrores i 30 minutter ved -10°C og i 2,5 timer ved en temperatur mellom -10 og +20°C hvoretter den helles i 3 liter av en blanding av is og vann. Den. dannede utfelling filtreres av, vaskes to ganger med 1 liter destillert vann og opploses i 1050 ml métylenklorid. Den oppnådde organiske opplosning vaskes med 1 liter destillert vann og to ganger med 200 ml IN saltsyre, hvoretter den torkes over magnesiumsulf at og filtreres. Oppløsningen konsentreres deretter partielt under et redusert trykk av'20 mm Hg ved 30°C tir et volum på 700 ml. Den konsentrerte opplosning avkjoles til -10°C hvoretter man dråpevis i lopet av 20 minutter tilsetter en opplosning av 12,8 g m-klorperbenzosyre i 380 ml torr métylenklorid. Den resulterende blanding omrores i 40 minutter ved 0°C og vaskes deretter to ganger med 200 ml mettet natriumbikarbonatopplosning og med 250 ml destillert vann. Etter tørking av oppløsningen over magnesiumsulfat og filtrering dampes oppldsningsmidlet av under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 30°C. Man oppnår 41,3 g av en marengslignende masse- som fikseres på 200 g Merck silikagel (0,05 - 0,2 mm) og avsettes på en kolonne med diameter 5 cm av 400 g Merck silikagel (0,05 - 0,2 mm) i en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 70:30-Man eluerer med 1,7 liter av den samme blanding og samler fraksjoner med volum 300 ml. Fraksjonene 21 - 29 konsentreres til torr tilstand og'den oppnådde rest på 13,2 g rives med 100 ml isopropyleter. Det oppnådde faste stoff filtreres av og omkrystalliseres i 50 ml av en blanding av cykloheksan og etylacetat i.et volumforhold av 70:30. Man oppnår herved 7,8 g 3-(2-acetoksyvinyl)-2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07_2-okten (form E) i form av hvite krystaller med et smeltepunkt på 210°C.
Produktet gir en Rf-verdi på 0,38 ved tynnsjiktkromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding like volumdeler cykloheksan og etylacetat som elueringsmiddel.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^^i ppm, J
i Hz(: 1,48 (s, 9H, (CH^C-), 2,15 (s, 3H, CH^OO-), 3,24 og 3,96 (2d, J = 19, 2H, -S(0)CH2-), 4,53 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,72 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H),,. 5,74 (d, J = 9, 1H,
>NH), 6,94 (s, 1H, -C00CH), 7,30 (d, J = 13, 1H, -CH=CH-0C0-), 7,60 (d, J = 13, 1H, -CH=CH-0C0-).
Fra fraksjonene 30 - 56 utvinner man deretter 7,5 g av en blanding av formene E og Z av 3-(2-acetoksyvinyl)-2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-8-okso-5-oksyd-S-tia-l-azabicyklo/^.2. 0j-2-okten. NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^., oi ppm, J
i Hz) for isomer Z:
2,14 (s, 3H, CH^COO-), 3,41 og 4,30 (2d, J = 21, 2H, -S(0)CH2-), 6,95 (d, J = 10, 1H, -CH=CH0C0-), 7,58 (d, J = 10, 1H, -CH=CH0C0-).
Eksempel 15
Til en til -10°C avkjolt opplosning av 1,65 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-but6ksykarbonylamino-3-(2p etoksymalonyloksyvinyl)-S-okso-S-tia-l-azabicyklo^.2. Oj- 2-.okten (form E) i 8 ml métylenklorid setter man dråpevis og under omrbring og i lbpet av 10 minutter en opplosning av 0,63 g 85%-ig m-klorperbenzosyre i 8 ml métylenklorid. Reaks jonsblandingen omrores i 1 time ved en temperatur mellom
-10 og -15°C og helles deretter i 50 ml métylenklorid. Den ' resulterende opplosning vaskes med 2 x 50 ml av en mettet natriumbikarbonatopplbsning og med 50 ml av en mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg. Resten kromatograferes på en kolonne av
Merck silikagel (0,04 - 0,06 mm) med.kolonnediameter 1,5
cm og kolonnehbyde 15 cm. Man eluerer med .0,5 liter av en blanding av métylenklorid og etylacetat i et volumforhold av 95:5 under et trykk på 40 kPa og samler fraksjoner med volum 20 ml. , Fraksjonene 5-10 konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk på 20 mm Hg. Man oppnår
herved 0,,8 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonyl-amino-3-(2-etoksymalonyloksyvinyl)-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4. 2. Oj-2-okten (form E) i form av et gult pulver.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3420, 1795, 1725, 1640, 1500, 1460, 1395, 1370, 1160, 1050, 940,-7<*>60, 750(, .700 cm<-1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, ' Sl ppm,' J i Hz): 1,29 (t, J = 7, 3H, -CH2CH3), 1,48 (s, 9H, -C(CH3)3, 3,24 og 3,95 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-), 3,45 (s, 2H, -0C0CH2-), 4,23 (kv, J = 7, 2H, -0CH2-), 4,55 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,76 (d, J = 9, 1H, -C0NH-), 5,83 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H),'. 6,98 (s, 1H, -C00CHC), 7,.6l(d, J = 11, 1H, -CH=C00-).
Eksempel' 16
Til en til -10°C avkjolt opplosning av 1,6 g 2-benzhydryloksykarbonyl-8-okso-3- (2-tosyloksyvinyl)-7-/2- (2-tritylamino-4-tiazolyl)-3-vinyloksyiminoacetamido7-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2- og -3-okten (synisomer, blanding av formene E og Z) i 5 ml métylenklorid setter man dråpevis i lopet av 10 minutter en opplosning av 0,33 g 85%-ig m-klorperbenzosyre i 7 ml métylenklorid. Reaksjonsblandingen omrores i 1 time ved -10°C og fortynnes deretter med 30 ml métylenklorid. Den resulterende blanding vaskes med 2 x 50 ml av en mettet natriumbikarbonatopplosning og med 50 ml av en til det halve mettet natriumkloridopplosning, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og kondenstreres til torr tilstand under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 30°C. Resten kromatograferes på en kolonne av 20 g. Merck silikagel (0,06 - 0,2 mm) med kolonnediameter 1 cm<p>g kolonnehbyde 10 cm. Man eluerer forst med 500 ml métylenklorid, deretter med 1 liter av en blanding av métylenklorid og etylacetat i et volumforhold av 97:3 og til slutt med 1,5 liter av en blanding av métylenklorid og etylacetat i et volumforhold av 95:5, og man samler fraksjoner med volum 25 ml. Fraksjonene 14 - 24 dampes inn til torr tilstand under et trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Man oppnår herved 0,45 g 2-benzhydryloksykarbonyl-8-okso-5-oksy'd-3-(2-tosyloksyvinyl ) -7-/2- (2-tritylam_ino-5-itiazolyl) -2-vinyloksy- iminoacetamido7-5-"fcia-l-azabIcyklol/5. 2.07-2-okten (syn-isomer , form E).
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 1800, 1725, 1690, 1635, 1520, 1495, 1450, 1195, 1180, 1070, 1050, 10.00, 945, 740, 700 cm<-1>..
NMR-protonspektrum' (350 MHz*; -CDCl^, & i ppm, 'j
i Hz): 2,45 (s, 3H, -CH3)_, 3,19 og 3,77 (2d, J = 18, • 2H, -SCH2-), 4,27 (dd, J = 2 og 6, 1H, _q>C=^<H>), 4,62 (d, J = 4, 1H, 6-H), 4,76 (dd, J = 2 og 13,'.JxK^), 6,20 (dd,
J =' 4 og 9, 1H, 7-H), 6,80 (s, 1H, H i tiazol), 6,90 (s, 1H, -COOCHO, 6,92 og 7,10 (2d, J = 12, 2H, -CH=CH), 7,05 (dd, J =6 og 13, 1H, =N0CH=), 7,73 (d, J = 18, 2H, H i orto-stilling til .gruppen -OSO2-).
Eksempel 17
Til. en opplosning av 6,1 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (form E) i 75 ml acetonitril setter man ved 35°C og i lbpet av 25. minutter dråpevis en opplosning av 3,49 g p-toluensulfonsyre-hydrat i 25 ml acetonitril. Reaksjonsblandingen omrores i 45 minutter ved 35°C og helles deretter i 500 ml av en mettet natriumbikarbonatopplbsning. Etter omrbring i 30 minutter ekstraherer man med 500 ml etylacetat. Den organiske fase vaskes med 100 ml vann, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg. Man oppnår herved 4,7- g 7-amino-2-benzhydryloksykar bonyl-8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (form E) i form av et brunt marengslignende produkt.
Produktet oppviser en Rf-verdi på 0,18 ved tynnsjiktkromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av like volumdeler cykloheksan og etylacetat som elueringsmiddel.
2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-, 8-okso.-3-( 2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo(/4. 2.07-2-okten (form E) kan fremstilles på den måte som er beskrevet i eksempel 30.
Eksempel 18
En opplosning av 4,06 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/_4.2.07-2-okten (blanding av formene E
og Z) (oppnådd som beskrevet i eksempel 10) i 150 ml aceto-ni tr 11..'. omrores med 2,28 g p-toluensulfonsyre-monohydrat ved 20°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres deretter under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C til et volum på 10 ■ml. Det oppnådde konsentrat fortynnes med 150 ml etylacetat og den herved'oppnådde blanding vaskes med 100 ml av en 2%-ig natriumbikarbonatopplosning og to ganger med 150 ml av en mettet vannopplosning av natriumklorid, tbrkes over natriumsulfat og konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Man oppnår herved 3,5 g 7-amino-2-benzhydryloksykarbonyl-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/_4.2.Q7-2-okten (blanding av formene E og Z) i form av et urent brunt fast stoff.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 343.0, 3360, '1780, 1725, 1370, 1.170, 1180, 1070, 745, 700 cm"1.
NMR-protonspektrum. (350 MHz, CDCl^, £i ppm, J
i Hz), 2,43 (s, 3H, -CH3), 3,12 og 3,75 (2d, J 18,. 2H, -SCH2-), 4,36 (d, J 4, 1H, 6-H), 4,74 (d, J = 4, 1H,
7-H), 6,87 (d, J= 12, 1H, -CH=CH-0S02-), 6,90.(s, 1H,
-C00CHC), 6,99 (d, J = 12, 1H, =CH-0S02-), -7,40 og 7,71
(2d, J = 9, -C6H4-).
Eksempel 19
En opplosning av 54,3 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (form.E) (oppnådd som beskrevet i eksempel 10) og 30,4 g p-toluensulfonsyre-hydrat i 1,4 liter acetronitril omrores ved 35°C i .2 timer. Opp-løsningen konsentreres deretter til torr tilstand ved 30°C under et trykk av 20 mm Hg. Resten tas opp i 1 liter etylacetat og den oppnådde opplosning vaskes med 2 x 500 ml av en til. det halve mettet natriumbikarbonatopplosning og med
2 x 500 ml av en til det halve mettet natriumkloridopplosning, torkes over natriumsulfat og.konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av.20 mm Hg ved 20°C. Resten rives i 200 ml eter. Man oppnår' herved 28,15 g 7-amino-2-b'enzhydryloksykarbonyl-8-okso-5-oksyd-3- (2-tosyloksyvinyl )-5-tia-l-azabicyklo/_4. 2. oj-2-okten (form >E.)
i form av et lysebrunt pulver. Produktet gir en Rf-verdi på 0,32 ved tynnsjiktkromatografi på silikagel under anvendelse.av en blanding av métylenklorid og metanol i et volumforhold av 85:15
som elueringsmiddel.
Eksempel 20
Til en opplosning av 81,45 g benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (form Z) i 1,3 liter acetonitril setter man ved 35°C under omroring og i lbpet av 25 minutter en opplosning av 45,65 g p-tolu-ensulf onsyre-hydrat i 300 ml acetonitril. Reaksjonsblandingen omrores ved 40°C i 40 minutter og helles deretter i en opplosning av 40,3 g natriumbikarbonat i 7 liter vann. Den resulterende blanding omrores ved 20°C i 30 minutter hvoretter det dannede gule faste stoff filtreres av og tbrkes i luft. Man oppnår herved 64 g 7-amino-2-benzhydryloksykar bonyl-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (form Z).
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3420, 1780, 1730, 1600, 1495, 1455., 1380, 1195, 1180, 1005 cm"<1>..
Eksempel 21
En blanding av 1,65 g 3~(2-acetoksyvinyl)-2-benzhydryloksykar bonyl-7-t-butoksykarbonylamino-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (form E) (oppnådd som beskrevet i eksempel 5), 1,14 g p-toluensulfonsyre-monohydrat og 50 ml acetonitril omrores ved 20°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen opptas deretter i 50 ml av.en 5%-ig natriumbikarbonatopplbsning og ekstraheres med 50 ml etylacetat. Den organiske fase separeres, vaskes med to ganger 20 ml av en mettet natriumkloridopplosning, torkes over natriumsulfat og konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved.20°C. Man oppnår herved 1,26 g 3-(2-acet-oksyvinyl)-7-amino-2-benzhydryloksykarbonyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/_4. 2.07-2-okten (form E) i form av en uren rod- olje. ,... *'
Produktet gir en Rf-verdi på 0,62 ved tynnsjiktkromatografi på silikagel under anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel.
Eksempel 22
Til en til +4 C avkjolt opplosning av 7,97 g syn-2-metoksyimirio-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)eddiksyre1100 ml métylenklorid setter man under omrbring 1,85 g dicykloheksylkarbodiimid. Reaksjonsblandingen omrores i 40 minutter ved 4°C og deretter i 30 minutter ved 20°C hvoretter den filtreres.
Etter avkjbling av den filtrerte opplosning til
-30°C tilsetter man hurtig en opplosning av 3,47 g urent 7-amino-2-benzhydryloksykarbonyl-8-okso-5-oksyd-3- (2-'to-. syloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/_4. 2. Oj-2-okten (blanding av formene E og Z) (oppnådd som beskrevet i eksempel 18)
i 30 ml métylenklorid inneholdende 0,84 ml trietylamin. Man fjerner kjblebadet etter avsluttet tilsetning og man omrbrer reaksjonsblandingen i 1 time og 50 minutter ved en temperatur på 20°C. Reaksjonsblandingen konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et redusert trykk av 20 mm Hg og resten tas opp i 250 ml etylacetat. Den organiske fase vaskes med 3 x 100 ml vann, med 100 ml 0,05N saltsyre, med 100 ml av en 1%-ig natriumbikarbonatopplbsning og med 2 x 100 ml av en til det halve mettet vannopplosning av natriumklorid. Den vaskede opplosning tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Resten tas opp i 20 ml etylacetat og til den oppnådde opplosning settes 20 ml cykloheksan. Etter filtrering.kromatograferes opplbsningen på en kolonne av 300 g Merck silikagel (0,04 - 0,06 mm) med kolonnediameter 6 cm og kolonnehbyde 30 cm.
Man eluerer med 4 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 40:60 under et trykk av 40 kPa og man samler eluatfraksjoner med volum 125 ml. Fraksjonene 6-25 konsentreres under et redusert trykk av 20 mm Hg. ved 20°C. Man oppnår herved 4,8 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-( 2-tritylamino-4-tiaz*olyl) acetamido7-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (synpisomer, blanding av form-
ene E og Z) i form av en flotefarget marengslignende masse,.
Man gjennomfører en andre kromatografi identisk med den ovenfor beskrevne, hvorved man fra fraksjonene 12 - 16 utvinner 1,21 g av isomer Z og fra fraksjonene 22 - 40 utvinner 1,49 g av isomer E. Fraksjonene 17 - 21 inneholder 0,8 g av en blanding av isomerene E og Z.
Isomer Z:
IR-spektrum i CHBr^viser karakteristiske signaler ved 3380, 1800, 1720, 1680, 1510, .1375, 1190, 1175, 1045,' 1000, 735 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, Sl ppm, J
i Hz): 2,03 (s, 2H, -C6H4-CH3), 3,36 og 4,07 (2d, J = 19,
2H, -SCH2-), 4,09 (s, 3H, -OCI^), 4,52 (d, J = .4, 1H,
6-H), 6,16 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,43 (AB, J = 8, 2H, -CH=CH-), 6,86 (s, 1H, -CH-0C0-), 6,71 (s, 1H, 5-H i tiazol), 7,75 (d, J = 9, 2H, Hi orto-stilling av tosyl). Isomer E: IR-spektrum i CHBr^ oppviser karakteristiske signaler ved 3380, 1800, 1725, 1685, 1515, 1380, 1190,
1180, 1070, 1050, 755, 735 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, Sl ppm,. J
i Hz): 2,45-(s, 3H, -CgH^CH^), 3,19 og 3,77 (2d, J = 18, 2H, -SCH-), 4,08 (s, 3H, -0CH3), 4,6 (d, J = 4, 6-H), 6,18 (dd,
J = 4 og 9, 7-H), 6,72 (s, 1H, 5-H i tiazol), 6,93 (d, J = 12, 1H, -CH=CH-0S<0>2<->),7,11 (d, J = 12, 1H, -CH=CH-0S02-), 6,90 (s, 1H, -C00CH-), 7,73 (d, J = 9, 2H, H i orto-stilling av tosyl).
Eksempel 23
Man opploser 55 g 7-amino-2-benzhydryloksykarbonyl-8-okso-5-oksyd-3-(tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/%. 2.Q7-2-okten (syn-isomer, form Z) i .650 ml métylenklorid. Til den oppnådde opplosning setter man .45,9 g 2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)eddiksyre (syn-isomer) og 0,75 g 4-dimetylaminopyridin. Etter avkjoling til 5°C tilsetter man dråpevis i lopet av 15 minutter en opplosning av 20,3 g N,N'-dicykloheksylkarbodiimid i 150 ml métylenklorid. Temperaturen får stige til 20°C og reaksjonsblandingen omrores i 1 time og 30 minutter ved denne temperatur hvoretter den konsentreres til torr tilstand ' ved 20°C under et' trykk av 20 mm Hg.. Resten tas opp i 500 ml etylacetat. Den oppnådde opplosning filtreres, vaskes med 100 ml vann, med 500 ml 0,1N saltsyre og med 500 ml av en mettet natriumkloridopplosning, torkes over' natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg. Resten fikseres på 100 g Merck silikagel (0,06 - 0,2 mm) og kromatograferes på en kolonne av 1 kg Merck silikagel (0,06 - 0,2-mm) med kolonnediameter 6 cm og kolonnehoyde 90 cm. Man eluerer med 10 liter cykloheksan og etylacetat i volumforholdet 70:30,' deretter med 8 liter av en blanding av cykloheksan og'etylacetat i volumforholdet 60:40 og til slutt med 8 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i volumforholdet 50:50 samt samler eluatfraksjoner med volum 1 liter. Fraksjonene 13 - 19 dampes inn til torr tilstand hvorved man oppnår 49 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/_2-met-oksyimino-2- (2-tri tylamino-4-tiazolyl) acetamido_7-8-okso-5-oksyd-3- (2-tosyloksyvinyl)-S-tia-l-azabicyklo/ZJ-. 2.07~2-okten (syn-isomer, form Z) som et orangefarget pulver.
Produktet gir en Rf-verdi på 0,35 ved tynnsjiktkromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av like volumdeler cykloheksan og etylacetat som elueringsmiddel.
Eksempel 24
Til en til -10°C avkjolt opplosning av 1,56 g 7-amino-2-benzhydryloksykarbonyl-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl )-5-tia-l-azabicyklo/_4. 2.07'-2-okten (blanding av formene E og Z) i 40 ml métylenklorid setter man forst 0,272 g trietylamin og deretter 0,433 g 2-tienylacetylklorid, hvoretter kjblebadet fjernes. Reaksjonsblandingen omrores i 2 timer ved 20°C,. vaskes med .40'ml av en 5%-ig natriumbikarbonatopplbsning, med 40 ml IN saltsyre og med
40 ml vann, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og dampes inn ved 20°C under et redusert trykk av 20- mm Hg. Resten.' opploses i 30 ml av en blanding av like volumdeler cykloheksan og etylacetat og kromatograferes på en kolonne av 200 g Merck silikagel (0,04 - 0,06 mm) med kolonne diameter 5 cm og kolonnehbyde 28 cm. Man eluerer med 3 liter av
en blanding av like volumdeler cykloheksan og etylacetat under et trykk på 40 kPa og samler fraksjoner med volum 60 ml.
Fraksjonene 9-15 dampes inn til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Man oppnår herved 0,60 g 2-benzhydryloksykarbonyl-8-okso-5-oksyd-7-(2-tienylacetamido)-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (form Z).
Produktets IR-spektrum i CHBr^ oppviser karakteristiske signaler ved 3400, 1805, 1725, 1685, 1510, 1500, 1450, 1380, 1195, 1180, 1060, 610 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, Si ppm, J
i Hz): 2,4 (s, 3H, -CH3), 3,67 og 3,92 (2d, J =18, 2H,
-S-CH2-), 3,83 og 3,92 (2d, J = 16, 2H, -CHgCO-), 4,95
(d, J = 4, 1H, 6-H), 5,92 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,16 (d, J = 7, 1H, -CH=CH0S02-), 6,65 (d, J = 7, 1H, =CH0S02-), 6,86 (s, 1H, ^CHOCO-), 6,96 (mt, 2H, 3-H og' 4-H i tiofen), 7,83 (d, J = 8, 2H, H i orto-stilling av tosyl), 8,48 (d,
J = 9, 1H, -C0NH-).
Fraksjonene 16 - 32 dampes inn under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Herved oppnås 0,8 av E-formen av den ovenfor angitte forbindelse.
Produktets IR-spektrum i CHBr^ oppviser karakteristiske signaler ved 3310, 1795, 1710, 1670, 1540, 1500 1450, 1375, 1195, 1180, 1075, 745, 700, 615, 550 cm<-1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, Si ppm, J
i Hz): 2,43 (s, 3H, -CH3), 3,54 og 4,36 (2d, J = 17,5, 2H, -SCH2-), 3,83 og 3,92 (2d, J = 14, 2H, -CH2C0-), 4,96 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,93 (dd, J =4 og 9,,1H, 7-H), 6,72 (d, J = 13, 1H, -CH=CH0S02), 6,91 (s, 1H,,. -.COOCH^), 6,97 ('mt, 2H, 3-H og 4-H i tiofen),. 7,37 (d, 1H, 5-H i tiofen)-, ■ 7,48 (d, J = 8, 2H, Hi meta-stilling av tosyl), 7,84 (d, J = 8, 2H, H i orto-stilling av tosyl), 8,53 (d, J = 9, 1H,
-C0NH-).
Eksempel 25
Til en til -10 o C avkjolt o1 pplosning av 2,3 g<11>urent 3-(2-acetoksyvinyl)-7-amino-2-benzhydryloksykarbonyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo,/4.2. Q7-2-okten (form E) i 40 ml métylenklorid inneholdende 0,71 ml trietylamin setter man på én gang 0,63 ml 2-tienylacetylklorid. Reaksjonsblandingen omrores i 30 minutter ved 0°C hvoretter den fortynnes med 100 ml métylenklorid, vaskes, med 20 ml vann, med 20 ml av en 5%-ig natriumbikarbonatopplosning-, med 20 ml IN saltsyre og med 40 ml vann, torkes over natriumsulfat og dampes inn til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C.
Resten opploses i 20 ml av en blanding av like volumdeler cykloheksan' og etylacetat og kromatograferes på en kolonne av 50 g Merck silikagel (0,05 - 0,2 mm) med kolonnediameter 2,5 cm og kolonnehoyde 43 cm. Man.eluerer med 700 ml av samme blanding av opplbsningsmidler og samler fraksjoner med volum på 30 ml. Fraksjonene 6-7 konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C hvoretter man oppnår 1,60 g av et flbtefarget marengslignende. produkt.
Dette produkt opploses i varme i 2 ml etylacetat hvoretter den oppnådde opplosning fortynnes med 2 ml cykloheksan og krystallisering skjer. Den dannede utfelling filtreres og tbrkes, hvorved man oppnår 0,59 g 3-(2-acet-oksyvinyl)-2-benzhydryloksykarbonyl-8-okso-7-(2-tienylacet-amido)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (form E) med et .øyeblikkelig smeltepunkt ifolge Kofler på 280°C. Produktets IR-spektrum i CHBr^ oppviser karakteristiske signaler ved 3400, 3340, 1780, 1760, 1715, 1680, 1630, 1505, 1370, 1195 cm-1...
NMR-protonspektrum (35.0 MHz, ■ CDCl^, & i ppm, J
i Hz): 2,15 (s, 3H, -OCOCH^)-, 3,45 (s, 2H, -SCH2-), 3,85 Cs, 2H, -CH2C0-), 5 (d, J = 5, 1H, 6-H), 5,83 (dd, J = 9 og 5, 1H, 7-H), 6,43 (d, J = 9, 1H, -C0NH-), 6,92 (s, 1H, (<C>6<H>5)2CH-), 6,95 - 7,05 (mt, 2H, 3-H og 4-H i tiofen), 7 (d, J =13, -CH=CH-0-), 7,59 ( J = 13, =CH-0-).
Eksempel 26
Til en til -10°C avkjolt opplosning av 4,7 g 7-amino-2-benzhydryloksykarbonyl-8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl) -5-tia-l-azabicyklo,/4.2. 07-2-okten (form E) i 50 ml aceton, 5 ml vann og 2,8 g natriumbikarbonat setter man i lbpet av 7 minutter en opplosning av 2g 4-brom-2-metoksy-imino-3.-oksobutyrylklorid (syn-isomer) i 10 ml aceton. Reaksjonsblandingen omrores i 1 time ved -10°C og konsentreres deretter til torr tilstand ved 20°C under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Man oppnår herved 11 g 2-benzhydryloksykar bonyl-7- (24-brom-2-metoksyimino-3-oksobutyryl-amino)-8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/_4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E) i uren form.
En opplosning av 5 g av det ovenfor oppnådde urene produkt i 25 mlietrahydrofuran helles ved 20°C i lbpet av 5 minutter gjennom en opplosning av 0,5 g tiokarbamid i 50 ml vann og 25 ml etanol. Reaksjonsblandingen omrores i 30 minutter ved 20°C og konsentreres deretter til torr tilstand ved 20°C under et trykk på 20 mm Hg. Resten tas opp i 150 ml etylacetat og 50 ml av en mettet natrium-; kloridopplbsning. Etter dekantering vaskes den organiske fase med 2 x 100 ml vann og med 100 ml av en mettet natri-, umkloridopplbsning, hvoretter den tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg. Det oppnådde produkt kromatograferes på en kolonne av 120 g Merck silikagel (0,04 - 0,06 mm) med en kolonnediameter på 4 cm og kolonnehbyde på 20 cm. Man eluerer med 2 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 30:70 under et trykk på 40 kPa og samler fraksjoner med volum 50 ml. Fraksjonene 16 - 38 konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg. Man oppnår herved 0,75 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamldo7-2-benzhydryloksykar bonyl-8-okso-3- (2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et f lotef arget fast stoff.
7-amino-2-benzhydryloksykarbonyl-8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (form E) kan fremstilles på den måten som1 er beskrevet i eksem-'pel 17.
4-brom-2-metoksyimino-3-oksobutyrylklorid (syn-isomer) kan fremstilles på folgende måte.
Til en opplosning av 4,08 g 2-metoksyimino-3-oksosmorsyre (syn-isomer) i 50 ml dietyleter setter man ved 20°C to dråper dimetylformamid, hvoretter man i lopet av 15 minutter dråpevis tilsetter en opplosning av 2ml oksalylklorid i 5 ml dietyleter.■■ Reaksjonsblandingen omrores i 1 time ved 20°C hvoretter ytterligere én dråpe dimetylformamid tilsettes. Etter ytterligere 15 minutters reaksjons konsentreres blandingen til torr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 ml Hg., Resten tas opp i, 30 ml petroleter, hvoretter opplosningsmidlet dampes av ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg. Denne prosedure gjentas ytterligere en gang. Den således oppnådde syn-isomer av 2-met-oksyimino-3-oksobutanoylklorid opploses i 50 ml métylenklorid. Til den oppnådde opplosning setter man ved 20°C forst 0,2 ml 5, 4N eteropplosning av hydrogenklorid og deretter 1,14 ml brom.. Reaksjonsblandingen omrores i 20 timer ved 20°C og konsentreres deretter til torr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg. Man oppnår herved 5,42 g av en brun olje som i det vesentlige består av 4-brom-2-metoksyimino-3-oksobutyrylklorid (syn-isomer).
NMR-protonspektrum (60.MHz, CDCl^, Si ppm, J
i Hz): 4,25 (s, 3H, -OCH^),, 4,34 (s, 2H, -CH2~).
Syn-isomeren av 2-metoksyimino-3-oksosmbr'syre
kan fremstilles på folgende måte.
En "blanding av 52 g etyl-2-metoksyimino-3-okso-butyrat (syn-isomer), 300 ml etanol og 330 ml IN natrium-hydroksydopplbsning kokes under tilbakelbp i 15 timer. Etanolen dampes deretter av ve* d 20 o C under • et trykk av* •20 mm Hg,, og den resulterende opplosning ekstraheres med 150
ml métylenklorid. Vannfasen behandles med 1 g animalsk kull, filtreres, mettes med natriumklorid, avkjoles til 4°C og surgjbres til pH 2 ved hjelp av 2N saltsyre i nærvær av 200 ml métylenklorid. Vannfasen esktraheres på
nytt med 2 x 100 ml av det samme opplosningsmiddel og deretter med 6 x 200 ml etylacetat. De organiske faser tbrkes over natriumsulfat og konsentreres separat til torr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg. Restene forenes og behandles under meget kraftig omrbring med 80
ml diisopropyleter i 4 timer. De dannede krystaller filtreres av og tbrkes hvorved man oppnår 8,9 g 2-metoksyimino-3-oksosmbrsyre (syn-isomer).
Produktets IR-spektrum'i CHCl^oppviser karakteristiske signaler ved 3400. 2830, 2300. 1730, 1695, 1370, 1035 cm<-1>.
NMR-protonspektrum (60 MHz, CDCl^, ,^i ppm, J
i Hz): 2,48 (s, 3H, CH^CO-), 4,18 (s, 3H, -OCH^), 11,2
(s, 1H, -G00H).
Syn-isomeren av etyl-2-metoksyimino-3-oksobutyrat fremstilles ifolge den metode som er beskrevet av R. Bucourt et al i "Tetrahedron Letters" 34, 2233 (1978). Eksempel 27
3 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/_2-metoksyimino.-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-oksp-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl) -5-tia-l-azabicyklo/_4. 2.07-2-okten (syn-isomer , form E) opploses i 30 ml métylenklorid. Til den oppnådde opplosning settes 1,2 ml N,N-dimetylacetamid. Den resulterende opplosning innfores i en atmosfære av torr nitrogen, avkjoles til -10°C'og behandles med 0,9 g fosfortriklorid. Reaksjonsblandingen omrores i. 90 minutter ved ved en temperatur mellom -10 og -5°C, fortynnes deretter
med 250 ml etylacetat og vaskes med 150 ml mettet vannopplosning av natriumbikarbonat og 2 ganger med 100 ml mettet vannopplosning av natriumklorid. Etter torking over magnesiumsulfat og filtreres konsentreres den organiske opplosning til torr tilstand under- et redusert trykk av 20 mm Hg ved 30°Co Resten tas opp i 20 ml métylenklorid og kromatograferes på en kolonne av 240 g silikagel (0,04 - 0,63 mm) med kolonnediameter 5 cm og kolonnehoyde 25 cm. Man eluerer med 2 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i. et volumforhold av 60:40 og samler fraksjoner med volum 100 ml. Fraksjonene 8 - 13 konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 30°C. Man oppnår herved 1,7 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/_2-metoksy-imino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-3-(2-tosyloksyvinyl )-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2. 0j-2-okten (syn-isomer , form E)„
Produktet gir en Rf-verdi på 0,52 ved tynnsjiktkromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av like volumdeler cykloheksan og etylacetat som elueringsmiddel .
Produktets IR-spektrum i CHBr^ oppviser karakteristiske signaler ved 3400, 1790, 1725, 1685, 1520, 1375, 1190, 1180, 1075, 1050, 755, 740 cm<-1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^cfi ppm, J
i Hz): 2,42 (s, 3H, -CH3tosyl), 3,33 og 3,42 (AB, J =
19, 2H, -SCH2-), 4,07 (s, 3H, -OCH^), 5,03 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,87 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,71 (s, 1H, 5-H i tiazol), 6,87 (s, 1H, -C02CH<), 6,87 (d, J = 10, 1H, -CH=CH-0S02-), 7,0 (bred s, 1H, -NH-tiazol), 7,78 (d, J = 9, 1H, -C0NH-).
2-benzhydryloksykarbonyl-7-/_2-metoksyimino-2-( 2-tritylamino-4-tiazolyl)-acetamido7-3-(2-tosyloksyvinyl(-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyko/_4. 2.07-2-okten (syn-isomer, form E) kan fremstilles ifolge den metode som er beskrevet i eksempel 23.
Eksempel 28
Til en til -10°C avkjolt opplosning av 0,58 g 2-benzhydryloksykarbonyl-8-okso-5-oksyd-7-(2-tienylacet-amido)-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (form Z) i 10 ml métylenklorid og 0,328 ml dimetylacetamid setter man 0,144 ml. fosfortriklorid, hvoretter
den resulterende blanding omrores i 50 minutter ved samme temperatur. Reaksjonsblandingen helles deretter i 150 ml etylacetat, vaskes med 2 x 80 ml av en 2%- ig natriumbikarbonatopplosning og med 2 x 80 ml av en til det halve mettet natriumkloridopplosning, torkes over natriumsulfat og dampes inn til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mk Hg ved 20°Co Resten opploses i 3,5 ml av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 80:20 og kromatograferes på en kolonne av 25 g Merck silikagel (0,05 - 0,2 mm) med kolonnediameter 2,5 cm og kolonnehoyde 20 cm. Man eluerer med 200 ml av den ovenfor angitte opplbsnings-middelblanding. En forste fraksjon på 50 ml kasseres og den folgende fraksjon på 150 ml konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Man oppnår herved 0,42 g 2-benzhydryloksykarbonyl-8-okso-7-(2-tienylacetamido)-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo-[ J\. 2.07-2-okten. (form Z) i form av et flbtefarget marengslignende produkt.
Produktet gir en Rf-verdi på 0,72 ved tynnsjiktkromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 1:4 som elueringsmiddel.
2-benzhydryloksykarbonyl-8-okso-5-oksyd-7-(2-tienylacetamido)-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/_4.'2.07-2-okten (form Z) kan fremstilles ifolge den metode som er beskrevet i eksempel 24.
Eksempel 29
Man arbeider på samme måte som i eksempel 28, men går ut fra 0,78 g av E-formen av 2-benzhydryloksykarbonyl-8-okso-5-oksyd-7-(2-tienylacetamido)-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/_4. 2.Q7-2-okten. Etterat produktet er kromatografert på silikagel oppnår man 0,60 g 2-benzhydryloksykarbonyl-8-okso-7-(2-tienylacetamido)-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4„2.Q7-2-okten (form E) i form av et flotefarget pulver.
Produktet gir en Rf-verdi på 0,70 ved tynnsjiktkromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 1:4 som elueringsmiddel.
E-formen av 2-benzhydryloksykarbonyl-8-okso-5-oksyd-7-(2-tienylacetamido)-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten kan fremstilles ifolge den metoden som er beskrevet i eksempel 24. Eksempel 30
7,1 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykar-bonylamino-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (form E),opplost i 75 ml métylenklorid og 4,62 ml dimetylacetamid, reduseres på samme måte som beskrevet i eksempel 28 med 2,03 ml fosfortriklorid. Produktet renses ved kromatografi på silikagel hvorved
man som elueringsmiddel anvender en blanding av like volumdeler cykloheksan og etylacetat. Man oppnår 6,1 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl )-5-tia-l-azabicyklo/_4. 2. Q7-2-okten (form E).
Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karakteristiske signaler ved 3425, 1780, 1720, 1505, 1370, 1190, 1180, 1075, 760 cm<-1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^cTi ppm, J
i Hz): 1,50 (s, 9H, -CtCH^), 2,42 (s, 3H, -CH^), 3,35 og 3,42 (2d, J = 18, 2H, -SCH2~), 4,92 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,59 (dd, J = 5 og 9, 1H, 7-H), 6,84 (d, J = 12, 1H,
-CH=CHS-), 6,88 (s, 1H, -C0CH<), 6,90 (d, J = 12, 1H, =CHS-). Eksempel 31
1,5 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-oks0-3-(2-tosyloksyvinyl )-5-tia-l-azabicyklo/4.2. Oj-2-okten (syn-isomer, form E) opploses i en blanding av 30 ml maur syre og 10 ml destillert vann. Den oppnådde opplosning oppvarmes til 50°C
i 30 minutter. Etter avkjoling filtreres den dannede felling av og filtratet konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 30°C„ Resten rives med 50 ml dietyleter. Det faste stoff filtreres av, vaskes to ganger med 25 ml dietyleter4 og torkes deretter under, et redusert trykk av 5 mm Hg' ved 25°C. Man oppnår herved 0,75 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo-[ pr. 2.07~2-okten (syn-isomer, form E) i form av solvat med maursyre.
Produktet oppviser en Rf-verdi på 0,57 ved tynnsjiktkromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av etylacetat, aceton, vann og eddiksyre i et volumforhold på 50:20:10:10 som elueringsmiddel.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3400, 3340, 3000, 2820, 2200, 1775, 1720, 1670, 1630, 1370, 1190, 1165, 1070 cm<-1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dg, <Ti ppm,
J i Hz): 2,42 (s, 3H, -CH^ tosyl), 3,55 og 3,78 (AB, J = 19, 2H, -SCH2-), 3,83 (s, 3H, -OCH^), 5,14 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,75 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,65 (d, J = 12, 1H, -CH=CH-0S02-), 6,73 (s, 1H, 5-H i tiazol), 7,18 (bred s, -NH3<+>), 9,58 (d, J = 9, 1H, -C0NH-).
2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2- (2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/<_>4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) kan fremstilles på den måte som er beskrevet i eksempel 27.
Eksempel. 52
En blanding av 0,35 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2- metoksyiminoacetamido7-2-benzhydryloksykarbonyl-8-okso-3- (2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E), 10 ml maursyre og 3 ml vann omrores ved 50°C i 30 minutter. Man tilsetter detter 8 ml vann hvoretter reaksjonsblandingen filtreres og konsentreres til torr tilstand ved 30°C under et trykk av 0,05 mm Hg eller 0,007 kPa, Resten tas opp i 20 ml etanol og den opp nådde blanding konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg. Denne prosedyre gjentas ytterligere én gang. Det resulterende faste stoff rives i 20 ml dietyleter. Etter avfiltrering og torking av det faste stoff oppnår man 0,12 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-met-oksyiminoacetamido/-2-karboksy-8-okso-3- (2-tosyloksyvi*nyl) - 5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et gult pulver.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3360, 3200, 3100, 2000, 1770, 1670, 1630, 1530, 1370, 1190, 1175, 1070, 1045, 925, 810 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMS0 dg, £i ppm, J i Hz): 2,45 (s,' 3H, -CH^) , 3,58 og 3,80 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-), 3,88 (s, 3H, -OCH^), 5,18 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,78 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,68 og 7,20 (2d, J = 12, 2H, -CH=CH-), 6,74 (s, 1H, H i tiazol), 7,20 (s, 2H, -NH^), 7,51 og 7,88 (2d, J = 8, 4H, tosylgruppe), 9,58 (d, J = 9, 1H, -C0NH-).
Eksempel 55
En blanding av 0,494 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl') -5-tia-l-azabicyklo(/4. 2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E), 20 ml aceton og 10 mg p-toluensulfonsyre-hydrat kokes under tilbakelop i 20 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres deretter til torr tilstand under et trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Resten tas opp i 30 ml etylacetat og 20 ml av en 5%-ig natriumbikarbonatopplosning. Etter dekantering torkes den organiske fase over natriumsulf at, filtreres og konsentreres til torr tilstand under et trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Resten kromatograferes på en kolonne av 50 g Merck silikagel (0,06 - 0,2 mm) med kolonnediameter 3 cm og kolonnehoyde 27 cm. Man eluerer med 0,4 liter etylacetat og samler fraksjoner med volum 20 ml. Fraksjonene 8-10 inneholder en blanding av utgangsforbindelse og onsket sluttprodukt. Fraksjonene 11 - 17 konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg. Man oppnår herved 0,15 g 7-/2-(2-amino-4-tia zolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-benzhydryloksykarbonyl-8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et flotefarget fast stoff.
Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karakteristiske signaler ved 3480, 3390, 3340, 3210, 1780, 1725, 1680, 1620, 1600, 1530, 1495, 1455, 1445,'1360, 1190, 1180, 1075, 1050, 925, 810, 760 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMS0 dg, cTi ppm,
J i Hz): 2,43 (s, 3H, -CH^), 3,6l og 3,85 (2d, J = 18, 2H,
-SCH2), 3,86 (s, 3H, -0CH3), 5,22 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,85 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,54 og 7,38 (2d, J = 12, 2H, -CH=CHS-), 6,75 (s, 1H, H i tiazol), 6,88 (s, 1H, -C00CHO, 7,20 (s, 2H, -NH2), 7,50 og 7,84 (2d, J = 8,
4H, tosyl), 9,62 (d, J = 9, 1H, -C0NH-).
Eksempel 54
0,42 g 2-benzhydryloksykarbonyl-8-okso-7-(2-tienylacetamido)-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo-2.Q7-2-okten (form Z) bringes i kontakt med 10 ml trifluoreddiksyre i lopet av 30 minutter ved 4°C. Reaksjonsblandingen dampes deretter inn til torr tilstand under et redusert trykk på 20 mm Hg ved 20°C. Resten tas opp i 150 ml av en 1%- ig natriumbikarbonatopplbsning hvoretter den resulterende opplosning vaskes med 150 ml etylacetat. Vannfasen bringes i kontakt med 150 ml etylacetat og surgjores under omrbring med IN saltsyre til en pH-verdi på ca. 2. Etter dekantering vaskes etylacetatfasen med 100 ml av en mettet natriumkloridopplosning, torkes over natriumsulfat og konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Resten rives i 20 ml dietyleter. Den dannede utfelling filtreres av og tbrkes. Man oppnår herved 90 mg 2-karboksy-8-okso-7-(2-tienylacetamido)-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (form Z)
i form av et flotefarget pulver.
Produktets IR-spektrum i. KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3400, 2700^ 2200, 1775, 1715, 1670, 1520, 1375, H90, 1180, 815, 760, 550 cm<-1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMS0 dg, Si ppm,
J i Hz): 6,12 (d, J = 7, -CH=CH0S02-) og 6,62 (d, J = 7, =CH0S02-).
Eksempel 55
Man arbeider på samme måte som i eksempel 34, men går ut fra 600 mg 2-benzhydryloksykarbonyl-8-okso-7-(2-tienylacetamido) -3- (2-tosyloksyvinyl) -5-tia-l-azabi*cyklo-/4,2.07-2-okten (form E). Man oppnår herved 70 mg 2-karboksy-8-okso-7- (2-tienylacetamido) -3-'\ 2-tosyloksyvinyl) - 5-tia-l-azabicyklo/_4.2.07-2-okten (form E) i from av et flotefarget pulver.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3380, 2700, 2200, 1775, 1715, 1675, 1525, 1370, 1190,' 1180, 815, 700 cm<-1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMS0 dg, Si ppm,
J i Hz): 2,43 (s, 3H, -CH^), 5,08 (d, J = 4, 1H, -6-H), 5,65 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,65 (d, J = 9, 1H, -CH=CH0S02-), 7,17 (d, J = 9, =CH0S02-).
2-benzhydryloksykarbonyl-8-okso-7-(2-tienylacet-amido )-3-(2-tosyloksyvinyl)-S-tia-l-azabicyklo/^.2. Oj- 2-okten (form ) kan fremstilles ifolge den metode som er beskrevet i eksempel 29.
Eksempel 56
En opplosning av 0,78 g 3-(2-acetoksyvinyl)-2-benzhydryloksykarbonyl-8-okso-7-(2-tienylacetamido)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (form E) i 8 ml trifluoreddiksyre og 0,8 ml anisol omrores i 2 timer ved 4°C. Oppløs-ningen konsentreres deretter til torr tilstand ved 20°C under et redusert trykk av 20 mm Hg. Resten rives i 20 ml dietyleter. Den dannede utfelling separeres og torkes og man oppnår 0,48 g av et urent, kastansjefarget fast stoff.
Produktet renses ved at det opploses i 200 ml av en 1%-ig natriumbikarbonatopplosning hvoretter den oppnådde opplosning vaskes med 2 x 20 ml dietyleter, surgjores til pH 2 med IN saltsyre og ekstraheres med 3 x 15 ml etylacetat. Den organiske fase separeres og torkes over natriumsulfat og konsentreres deretter til torr tilstand under redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C Man oppnår herved 0,18 g 3-(2-acetoksyvinyl)-2-karboksy-8-okso-7-(2-tienyl-acetamido)-5-tia-l-azabicyklo,/4<\>2.Q7-2-okten (form E) i form av et flotefarget pulver.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3320, 2775, 1760,, 1670, 1640, 1530, 1370, 1200, 700 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, cf i ppm, J
i Hz): 2,18 (s, 3H, -C0CH3), 3,65 og 3,82 (2d, J = 18, 2H,
-SCH2-), 5,12 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,66 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,33 (d, J = 4, 5-H i tiofen), 6,81 (d, J = 13, 1H, -CH=CH-0-), 6,94 (mt, 2H, 3-H og 4-H i tiofen), 7,68
(d, J = 13, 1H, =CH-0-), 9,12 (d, J = 9, 1H, -C0NH-).
Utgangsforbindelsen fremstilles på den måte som er beskrevet i eksempel 25.
I de folgende eksempler beskrives fremstilling
av forbindelser som kan anvendes for fremstilling av forbindelser ifolge oppfinnelsen.
Eksempel 57
Man arbeider på samme måte som i eksempel 4, men går ut fra 66 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-(D-cc-t-butoksy-karbonylaminofenylacetamido)-3-(2-dimetylaminovinyl)-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-/_4. 2.07-2-okten (form E) . Man oppnår herved 57,9 g av et brunt marengslignende produkt som oppviser identisk samme egenskaper som den i eksempel 3 fremstilte forbindelse 2-benzhydryloksykarbonyl-7-(D-a~t-butoksykarbonylaminofenylacetamido)-8-okso-3-(2-oksoetyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten.
Eksempel 58
Man arbeider på samme måte som i eksempel 1, men går ut fra 1 g urent 3-(2-dimetylarninovinyl)-2-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-8-okso-7-fenoksyacetamido-5-tia-l-azabicyklo/_4o!2,07-2-okten (form E) . Man oppnår herved 0,74 g av et orangefarget marengslignende produkt som i det vesentlige består av 2-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-8-okso-3-(2-oksoetyl)-7-fenoksyacetamido-5-tia-l-azabicyklo/4.2. Oj- 2-okten.
Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karakteristiske signaler ved 3400 cm —1 /=—NH- og -0H (enolform27, 2730 cm"<1>(=C-H i aldehydet), 1780 cm"<1>(karbonyl i (3-laktam), 1720 cm"<1>(karbonyl i konjugert ester og aldehyd), 1690 cm"<1>(karbonyl i amid), 1650 cm"<1>(karbon-karbon-dobbeltbindinger i enolformen), 1520 og 1345 cm"<1>(-CgH^NO^ .
Urent 3-(2-dimetylaminovinyl-2-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-8-okso-7-fenoksyacetamido-5-tia-l-azabicyklo/_4.2.07-2-okten (form E) kan fremstilles på folgende måte.
En opplosning av 17 g 3-metyl-2-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-8-okso-7-fenoksyacetamido-5-tia-l-azabicyklo-Jh, 2. 0j-2-okten i 100 ml vannfri N, N-dimetylf ormamid oppvarmes ved 80°C i en atmosfære av torr nitrogen. Oppløsning-en behandles med 10,8 ml bis-dimetylamino-t-butoksymetan
i 1 minutt ved 80°C. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med 400 ml etylacetat og 250 ml destillert vann. Den organiske fase dekanteres, vaskes med 2 x 250 ml destillert vann og med 250 ml av en mettet vannopplosning av natriumklorid, tbrkes og filtreres. Opplbsningsmidlet dampes av under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 30°C. Den herved oppnådde rest opploses i 50 ml métylenklorid og den resulterende opplosning helles dråpevis i 1600 ml isopropyleter. Den dannede utfelling filtreres av, vaskes med 4 x 100 ml isopropyleter og tbrkes under et redusert trykk av 10 mm Hg ved 25°C. Man oppnår herved 8,6 g av et okerfarget pulver hvis IR- og NMR-spektra viser at det i det vesentlige består av 3-(2-dimetylaminovinyl)-2-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-8-okso-7-fenoksyacetamido-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (form E).
Produktet gir en Rf-verdi på 0,3 ved tynnsjiktkromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 40:60
som elueringsmiddel.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^,$ i ppm, J
i Hz): 2,97 (s, 6H, -N(CH3)2), 3.23 (AB, J = 15, 2H, -SCHg-), 4,62 (s, 2H, C6H50CH2C0-), 5,15 (d, J = h,5, 1H, 6-H), 5,31 (AB, J = 14, 2H, -C02CH2C6H^N02), 5,46 (dd, J = 4,5 og 10,
1H, 7-H), 6,55 og 6,9 (2d, J = 14,-CH=CH-N ), 6,97 (d, 2H orto i CgH50-)', 7,03 (t, 1H para i Cg^O-), 7,3 (t, 2H me ta i Cg^O-), 7,6 og 8,2 (2d, 2x2H, N02-CgH4-).
3-metyl-2-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-8-okso-7-f enoksyacetamido-5-tia-l-azabicyklo/_4. 2.07-2-okten kan fremstilles ifolge den metode■som er beskrevet av E.H/ Flynn i "Cephalosporins and Penicillins", Academic Press New York og London (1972) s. 670.
Eksempel 59 ' ' 1 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-benzoylamino-3-(2-dimetylaminovinyl )-8-okso-5-tia-l-azabicyklo(/4.2.07-2-okten (form E) opploses ved 25°C i 10 ml ren maursyre. Den oppnådde opplosning helles i en blanding av 100 ml etylacetat og 100 ml destillert vann. Den organiske fase dekanteres og vaskes med 100 ml destillert vann, med 100 ml mettet vannopplosning av natriumklorid, med 2 x 50 ml mettet vannopplosning av natriumbikarbonat og med 100 ml mettet vannopplosning av natriumklorid. Etter torking over magnesiumsulfat filtreres opplosningen og konsentreres til torr tilstand under redusert trykk. Man oppnår herved 0,9 g av et orangefarget marengslignende produkt som i det vesentlige består av 2-benzhydryloksykarbonyl-7-benzoyl-amino-8-okso-3-( 2-oksoetyl)-5-tia-l-azabicykloj/4. 2.07-2-okten.
Produktet gir en Rf-verdi på 0,37 ved tynnsjiktkromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av like volumdeler cykloheksan og etylacetat som.elueringsmiddel.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske- signaler ved 2720 cm"<1>(CH i aldehyd) og 1770 cm"<1>(karbonyl i p-laktam).
2-benzhydryloksykarbonyl-7-benzoylamino-3-(2-dimetylaminovinyl) -8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2. 0j-2-okten (form E) kan fremstilles på folgende måte.
■ Eksempel 40
Til en opplosning av 24 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-benzoylamino-3-metyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/_4. 2.07- 2-okten i 100 ml vannfri N,N-dimetylformamid setter man i en atmosfære av torr nitrogen 10 g bis-dimetylamino-t-butoksymetan. Reaksjonsblandingen omrores ved 25°C i 23 timer og helles deretter i en blanding av 300 ml etylacetat og 700 ml av en mettet vannopplosning av natriumklorid. Vannfasen dekanteres og ekstraheres med 250 ml etylacetat. De organiske faser forenes, vaskes med 250 ml IN saltsyre, med 500 ml destillert vann og med 300'ml av en mettet vannopplosning av natriumklorid, tbrkes.over magnesiumsulfat i nærvær av avfargingskull og filtreres. Opplbsningsmidlet dampes av under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 30°C. Resten opploses i 200 ml métylenklorid og fikseres på 50 g silikagel. Det oppnådde pulver anbringes på en kolonne med kolonnehoyde 60 cm og kolonnediameter 5 cm, inneholdende 415 g silikagel i en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 95:5. Man eluerer med 5 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 95:5, med 5 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i volumforholdet 90:10, med 5 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i volumforholdet 80:20 og med 7,5 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i volumforholdet 70:30. Ved disse elueringer fjernes forurensningene. Man eluerer til slutt med 8 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i volumforholdet 60:40, og det herved oppnådde eluat konsentreres til torr tilstand. Man oppnår 10,4 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-benzoylamino-3-(2-dimetylaminovinyl)-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (form E) i form av et gult fast stoff.
Produktet gir en Rf-verdi på 0,24 ved tynnsjiktkromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av like volumdeler cykloheksan og etylacetat som elueringsmiddel .
Produktets IR-spektrum i CHCl^oppviser karakteristiske signaler ved 2800, 1760, 1740, 1660, 1605 cm<-1>.
NMR-protonspektrum (60 MHz, CDCl^, <^i ppm, J
i Hz): 2,85 (s, 6H, (CH^)2N-CH=CH-), 5,1 (d, J = 4 Hz, 1H,
6- H), 5,65 (dd, J 9 og 4 Hz, 1H, 7-H), 6,8 (s, 1H, -CH(C6H5)2), 7,05 - 8,2 (massiv, aromatisk H og -C0NH-). UV-spektrum (C^OH, C = l,9clO~<5>M=1 cm: maks = 392 nm, = 16000.
2-benzhydryloksykarbonyl-7-benzoylamino-3-metyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo(/4.-2.07-2-ok1ten kan fremstill'es ifolge den metode som er beskrevet i de polske patenter nr. 86.945 og 86.946.
De nedenfor angitte referanseeksempler viser hvorledes forbindelsene ifolge oppfinnelsen kan anvendes for fremstilling av cefalosporinene med formel XXXVIII.
Referanseeksempel 1
Forbindelsen ifolge eksempel 10 (form E) kan anvendes på folgende måte.
En blanding av 40,73 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7- t-butoksykarbonylamino-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (form E), 300 cm<5>dimetylformamid, 13,94 g l-metyl-5-rnerkaptotetrazol og 20,9 gram N-etyl-N,N-diisopropylamin omrores under nitrogen .ved 60°C i 1,5 timer. Blandingen fortynnes deretter med 2 liter etylacetat, vaskes med 3x1 liter vann, med 1 liter 0,1N saltsyre, med 1 liter av- en 1%-ig natriumbikarbonatoppldsning og med 2x1 liter av en til det halve mettet natriumkloridopplosning, torkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand ved 30°C under et redusert trykk av 20 mm Hg. Man oppnår herved 35,7 g 2-bénz-hydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (form E) i form av et brunt marengslig-
nende produkt.
Produktets IR-spektrum i CHBr^oppiver karakteristiske signaler ved 3410, 1800, 1715, 1505, 1370, 1050,
945, 760, 745 cm<-1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, Si ppm,
J i Hz): 1,47 (s, 9H, (CH^C-), 3,32 og 4,15 (2d, J = 17,
2H, -SCH2-), 3,94 (s, 3H, >NCH3), 4,56 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,72 (d, J 10, 1H, -C0NH-), 5,83 (dd, J = 4 og 10, 1H,
7- H), 6,97 (s, 1H, -COOCH-), 7,05 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-), 7,58 (d, J = 16, 1H, =CHS-).
2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-8- okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4. 2.07-2-okten (form E) kan fremstilles ifolge den metode, som er beskrevet i eksempel 47.
Eksempel 49
Man' omsetter 8 g 2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)eddiksyre (syn-form) med 9,43 g 7-amino-2-benzhydryloksykarbonyl-8-okso-5-oksyd-3-/2-(1,3,4-tiadiazol-2-yltio)vinyl7-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (form E)
i nærvær av 4,12 g N,N'-dicykloheksylkarbodiimid i 150 cm
7-amino-2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (form E) kan fremstilles på folgende måte.
En blanding av 34,87 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl)tio-vinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-i-azabicyklo/4.2. Oj- 2-okten (form E), 560 cm^ acetonitril og 21.31 g p-toluensulfonsyre-monohydrat omrores ved 25°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres deretter ved 20°C under et redusert trykk av 20 mm Hg. Resten tas opp i 1 liter etylacetat. Den oppnådde opplosning nøytraliseres ved omrøring med 500 cm av en 5%-ig natriumbikarbonatopplbsning. Etter dekantering vaskes den organiske fase med 3 x 500 cm av en til det halve mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C.
Man oppnår herved 19,59 g 7-amino-2-behzhydryloksy-3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (form E) i form av et urent, brunt marengslignende produkt.
Produktet gir en Rf-verdi på 0,27 ved tynnsjiktkromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av dikloretan og metanol i et volumforhold på 85:15 som elueringsmiddel.
Til en til 4°C avkjolt opplosning av 36,59 g syn-2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)eddiksyre
3
i 135 cnr métylenklorid setter man 8,9 g dicykloheksylkarbodiimid. Etter 40 minutters omrbring ved 4°C og 30 minutters omrbring ved 20°C filtreres reaksjonsblandingen. Den" filtrerte opplosning avkjoles til^-3b°C hvoretter'man under omrbring tilsetter en opplosning.av 19,59 g 7-amino-2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl)tio-vinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2. Oj- 2-okten (form E) i I65 cm^..metylenklorid inneholdende 5,8 cm^ trietylamin. Man fjerner deretter kjblebadet og fortsetter omrbring i 1 time og 30 minutter. Reaksjonsblandingen konsentreres deretter ved 20°C under et redusert trykk av 20 mm Hg. Resten tas opp i 1 liter etylacetat og den oppnådde opplosning vaskes med 2 x 500 cm 3 vann, med 50 cm<5>0,1N saltsyre, med 2 x 250 crrr 3 av en 2%-ig natriumbikar-
3
bonatopplbsning og med 2 x 500 cm av en til det halve mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over natriumsulfat og konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et redusert trykk av 20 mm Hg. Resten fikseres på 100 g Merck silikagel (0,05 - 0,2 mm), og det herved oppnådde pulver anbringes på en kolonne'av 700 g Merck silikagel (0,05 - 0,2 mm) med kolonne diameter 6 cm og kolonnehoyde 6l cm. Man eluerer med 1,5 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 80:20, med 1,5 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold
av 70:30, med 3 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 60:40, med 3 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 50:50, med 6 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 40:60 og til slutt med 7,5 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold på 30:70. Fraksjoner med volum 600 crrr samles. Fraksjonene 27 - 37 dampes inn til torr tilstand ved 20°C under et re- . dusert trykk av 20 mm Hg. Etter tbrking av resten oppnår man 15,52 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-
tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E).
Produktets IR-spektrum i CHBr^ oppviser karakteristiske signaler ved 3390, 1805, 1725, 1685, 1520, 1375, 1210, 1050, 945, 755, 740 cm"<1>..
NMR-protonspektrum (350 MHz, - CDCl^, $ i ppm,"'.
J i Hz): 3,28 og 4,06 (2d, J = 17,5, 2H, -SCH2-), 3,91 (s,
3H, )NCH3), 4,06 (s, 3H, -OCH^), 4,60 (d, J = 4, 1H, 6-H), 6,14 (dd, J = 4 og 10, 1H, 7-H), 6,71 (s, 1H, 5-H i tiazol), 6,94 (s, 1H, -C00CH-), 6,99 (d, J = 16, 1H, -CHUCHS-), 7,56 (d, J = 16, 1H, =CHS-).
Til en til -10 o C avkjolt opplosning av 15,17 g<1>2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimiiio-2-( 2-tri tylamino-4-tiazolyl)acetamido7~3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl)-tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E) i 160 cm^ métylenklorid og 6,4 cm^ dimetylacetamid setter man 2,8 cm fosfortriklorid, hvoretter den resulterende blanding omrores 1 time ved samme temperatur. Reaksjonsblandingen konsentreres deretter til
et volum på ca. 20 crrr 5 ved 20 oC under et trykk på 25 mm Hg. Konsentratet fortynnes med 1 liter etylacetat og vaskes
med 2 x 500 cirr av en 5%-ig natriumbikarbonatopplosning og med 2 x 500 cm av en til det halve mettet natriumkloridopplosning. Etter torking over natriumsulfat og filtrer-
ing konsentreres filtratet ved 20°C under et redusert trykk av 20 mm Hg. Resten fikseres på 50 g Merck silikagel (0,05 - 0,2 mm) og det oppnådde pulver anbringes på en kolonne av 250 g Merck silikagel (0,05 - 0,2 mm) med en kolonne diameter på 6 cm og en kolonnehoyde på 37 cm. Man eluerer med 1
liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 75:25, deretter med 2 liter av en bland-
ing av cykloheksan og etylacetat i volumforholdet 50:50 og til slutt med 2 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 25:75, og samler fraksjoner med. et volum på 600 cm 5 . Fraksjonene 4-6 dampes inn ved 25 oC under et redusert trykk av 20 mm Hg. Man oppnår herved 9,8 g
2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et gult marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karakteristiske signaler ved 3390,t1785, 1720,.1680, 1515,
1370, 1205, 1040, 940, 760, '735 cm"1,- -
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, Si ppm, J"
i Hz): 3,60 og 3,70 (AB, J = 18, 2H/-SCH2-), 3,95 (s, 3H, )NCH3), 4,10 (s, 3H, -0CH3)", 5,10 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,95 (dd, J = 4 og 10, lH, 7-Hf, 6,72 (s, 1H, 5-H i tiazol),
6,95 (s, 1H, -C00CH-), 7,02 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-)f7,04 (d, J = 10, 1H, -C0NH-), 7,05 (s, 1H, -NH-), 7,57 (d, J = 16, =CHS-).
Man opploser 9,32 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7~3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i 50 cm^ trifluoreddiksyre og 1 cm 3 anizol. Reaksjonsblandingen omrores i 1 time ved 4°C og deretter i 30 minutter ved 20°C hvoretter den konsentreres ved 20°C under et redusert trykk av 0,05 mm Hg. Konsentratet tas opp i 200 cm 3 etylacetat og den oppnådde blanding dampes inn ved 20°C under et redusert trykk av 20 mm Hg. Denne prosedyre gjentas ytterligere é f n gang. Den resulterende rest rives i 100 cm 3 dietyleter. Etter filtrering og torking oppnår man 4,87 g av et flotefarget fast stoff som inneholder 80% av det onskede produkt og 20% N-tritylert produkt (ifolge NMR-spekteret).
Man opploser det oppnådde faste stoff i 35 cnr<3>trifluoreddiksyre og heller den oppnådde opplosning under omrbring i 175 cm 3 dietyleter. Etter filtrering og tork-
ing oppnår man 4,57 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)metoksyimi-noacetamido7-2-karboksy-3-/2- (l-metyl-5-tetrazolyl) tiovinyl7-.. 8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.o7-2-okten (syn-isomer, form E) i form av trifluoracetat.
Produktet gir en Rf-verdi på 0,49 ved tynnsjiktkromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding
Referanseeksempel 2
Forbindelsen ifolge eksempel 10 (form Z) kan anvendes på folgende måte.
En blanding av 5,44 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-ok*ten (form Z) , 40 cm^ dimetylformamid, 1,88 g l-metyl-2-merkapto-tetrazol og 2,8 cm N-etyl-N,N-diisopropylamin omrores under nitrogen ved 60°C i 1 time. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med 250 cm etylacetat og den oppnådde blanding vaskes med 3 x 100 cm vann, med 100 eir 5 0,1N saltsyre, mod 2 x 100 cm^ x av en 2%-
ig natriumbikarbonatopplosning og med 2 x 100 cm - z av en
til det halve mettet natriumkloridopplosning, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Resten fiks er-es på 20 g silikagel og kromatograferes på en kolonne av 80 g Merck silikagel (0,05 - 0,2 mm) med kolonne diameter 5
3 cm og kolonnehoyde 12 cm. Man eluerer forst med 250 cm av en blanding av cykloheksan og etylacetat i volumfor-
holdet 90:10, deretter med 500 cm av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 80:20, deretter
med 1000 cm av en blanding av cykloheksan og dietylace-
tat i volumforholdet 70:30, deretter med 2000 cm av en blanding av cykloheksan og etylacetat i volumforholdet 60:40 og til slutt med 2000 cm<J>av en blanding av cykloheksan og etylacetat i volumforholdet 40:60. Man samler fraksjoner med volum 125 cm . Fraksjonene 34 - 45 forenes og konsentreres til torr tilstand. Herved oppnår man 3,44 g 2-benzhy dryloksykar bonyl-7-t-butoksykar bohylamino-3-j/2- (1-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (form Z) i form av et lysebrunt marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum i CHBr^ oppviser karakteristiske signaler ved 3410, 1800, 1720, 1500, 1370, 1230,
1045, 755, 740 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, cf i ppm,
J i Hz): 1,48 (s, 9H, (CH^O-), 3,81 (s, 3H, ^NCH,.), 3,38
og 4,03 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-), 4,58 (d, J = 4,5, 1H, 6-H), 5,75 (d, J = 9, 1H, -C0NH-), 5,85 (dd, J = 4,5 og 9, 1H, 7-H), 6,70 (d, J = 9,5, 1H, -CH=CH-S-), 6,79 (d, J 9,5, 1H, =CHS-), 6,98 (s, 1H, -C00CH-). Til en til 4°C"~avkjolt opplosning av 2,89 g syn-2-m"etoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl) eddiksyre i 10
crrr 3 métylenklorid setter man 0,71 g dicykloheksylkarbodiimid. Den oppnådde blanding omrores'ved 4°C i 40 minut-
ter og deretter ved 20°C i 30 minutter hvoretter den filtreres.
Til den oppnådde filtrerte opplosning, avkjolt
.til -30°C, setter man en opplosning av 1,55 g 7-amino-2-/'' benzhydryloksykarbonyl-3-,/2- (l-metyl-5-tetrazolyl )tiovin1yl7-'J 8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo(/4.2.07-2-okten (form Z) i 13 cnr 5 métylenklorid inneholdende 0,4~ 6 cm 5 trietylamin. Man fjerner kjolebadet og omrorer reaksjonsblandingen ved 20°C i 1 time og 50 minutter. Blandingen konsentreres deretter under et forminsket trykk av 20 mm Hg ved 20°C.'Resten tas opp i 100 cm 3 etylacetat. Den oppnådde organ-5 5 '
i ske fase vaskes med 3 x 50 cm vann, med 50 cm 0,05N saltsyre, med 50 cm av en 1%- ig natriumbikarbonatopplbs-
3
ning og med 2 x 50 cm av en til det halve mettet vannopplosning av natriumklorid, torkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand under et redusert
o 3
trykk av 20 mm Hg ved 20 C. Resten opploses i 25 cm av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 10:90 og kromatograferes på en kolonne av 300 g Merck silikagel (0,04 - 0,06 mm) med kolonnediameter 5 cm og kolonnehoyde 33 cm. Man eluerer med 3 liter av en bland-
ing av cykloheksan og etylacetat i volumforholdet 10:90 under et nitrogentrykk nå 0,4 bar og samler fraksjoner med volum 110 cm . Fraksjonene 9-17 konsentreres til torr tilstand. Etter torking av resten oppnår man 0,98 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-trityl-amino-4-tiazolyl) acetarnido7-3-/2- (l-metyl-5-tetrazolyl) - tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/_4. 2.07-2-okten
(syn-isomer, form Z) i form av et gult marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karakteristiske signaler ved 3380, 1805, 1725, 1680, 1515, 1050,
755, 740 cm"<1>.
NMR-protonspektrum. (^50 MHz, CDCl^^i ppm, «X' i Hz): 3,81 (s, 3H, >NCH3), 3,89 og 4,01 (2d, J = 19, 2H,
-S-CH2-), 4,10 (s, 3H, -0CH3, 4,66 { å\ J = 4, 1H, 6-H), 6,24
(dd, J = 4 og 10, 1H, 7-H), 6,72 og 6,76 (2d, J = 10, 2H, -CHUCHS-), 6,98 (s, 1H, -C00CH-), 6,72 (s, 1H, 5-H i tiazol), 7,07 (s, 1H, (C6H5)3C-NH-).
Til en til -10°C avkjolt opplosning av 0,93 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2- (2-trityl-amino-4-tiazolyl)acetamido7-3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl)tio-vinyl7-8-okso-5-oksyd-5rtia-l-azabicyklo/_4.2.07-2-okten (syn-isomer, form Z) i 10 cm<J>métylenklorid og 0,30 cm^ dimetylacetamid setter man 0,17 cm fosfortriklorid, hvoretter den resulterende blanding omrores i 45 minutter ved
-10 o C. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med 200 cm<3>etylacetat, vaskes med 2 x 50 cm av en 2%-ig natriumbikarbonatopplosning og med 2 x 50 cm av en mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Resten fikseres på 5 g Merck silikagel
(0,05 - 0,2 mrn) og det herved oppnådde pulver anbringes på
en kolonne av 15 g Merck silikagel (0,05 - 0,2 mm) med en kolonnediameter på 2 cm og en kolonnehoyde på 8 cm.
Man eluerer forst med 100 cm 3 av en blanding av cyklohek-
san og etylacetat i et volumforhold av 75:25, deretter med 250 cm av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 50:50 og til slutt med 250 crrr av en blanding av cyklohek-
san og etylacetat i volumforholdet 25:75, og man samler fraksjoner med volum 60 cm . Fraksjonene 3-7 konsentrer-
es til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 25°C Herved oppnås 0,74 g 2-benzhyd.ryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-3-/5-(l-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabi-
cyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form Z) i form av et gult marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karakteristiske singlaer ved 3400, 1790, 1725, 1685, 1515, 1370, 1050, 755, 740 cm<-1>.
NMR-protonspektrum- (350 MHz,, CDCl^, Si ppm, "J i Hz): 3,56 og 3,69 (2d, J = 17,5, 2H, -SCH2-), 3,81 (s, 3H, )NCH3), 4,09 (s, 3H, -OCH^), 5,13 ( d] J = 4, 1H, 6-H),
5,99 (dd, J = 4 og 10, 1H, 7-H), 6,76 (AB, J = 11, 2H, -CH=CH-S-), 6,9 (d, J = 10, 1H, -C0NH-), 6,97 (s, 1H, -C00CH-), 7,01 (s, 1H, (CAHR)VCNH-). Man opploser 0,6 o 7 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-^ /2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-3-/2- (l-metyl-5-tetrazolyl) tiovinyl7~8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form Z) i3,6 cm^ trifluoreddiksyre og 0,07 cm anisol. Den oppnådde blanding omrores 1 time ved5°C og deretter i 30 minutter ved 20°C hvoretter den konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk på 20 mm Hg ved 20°C. Resten opploses i 2
cm 3 trifluoreddiksyre og den oppnådde opplosning helles under omrbring i 10 cm etyleter. Den dannede utfelling filtreres av og tbrkes, hvorved man oppnår 0,33 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form Z) i form av trifluoracetat.
Produktet gir en Rf-verdi på 0,50 ved tynnsjiktskromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av etylacetat, aceton, eddiksyre og vann i et volumforhold av 50:20:10:10 som elueringsmiddel.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3300, 1785, 1675, 1180, 1140, 1050
-1
cm
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dg, Si ppm,
J i Hz): 3,8 og 3,85 (AB, J = 17,5, 2H, -SCH2-), 3,93 (s,
3H, NCH3), 4,0 (s, 3H, -0CH3), 5,26 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,85 (dd, J og 10, 7-H), 6,75 (d, J = 11, 1H, -CH=CH-S-),
6,87 (s, 1H, 5-H i tiazol), 6,91 (d, J = .11, 1H, =CH-S-), 9,54 (d, J = 10, 1H, -C0NH-).
7-amino-3-benzhydryloksykarbonyl-3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl)-tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4. 2.07-2-okten (form Z) kan fremstilles på folgende mate. Referanseeksempel 5
Forbindelsen ifolge eksempel lo (blanding av formene E og Z) kan anvendes på folgende måte.
En blanding av 13,58 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-5-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (blanding av formene E^ 3 — 3
og Z) , 40 cn<r>dimetylformamid, 0,13 cn<r>trimetylklorsilan, 2,91 g 2-metyl-5-merkapto-l,3,4-tiadiazol og 3,85 cn<r>N-etyl-N>N-diisopropylamin omrores under nitrogen, ved 20°C i 17 timer. Blandingen fortynnes, deretter med 500 cm 3 etylacetat, vaskes med 4 x 250 cnr 3 vann, med 250 cm 3 0,1N saltsyre, med
2 x 250 cm^ av en 2%-ig natriumbikarbonatopplosning, med
3 -3
500 cm vann og med 2 x 25,0 cnr av en mettet vannopplosning . av natriumklorid, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Resten fikseres på 50 g Merck silikagel (0,05 - 0,2 rnm) og det oppnådde pulver anbringes på
en kolonne av 200 g Merck silikagel (0,05 - 0,2 mm) med kolonnediameter 4 cm og kolonnehoyde 47 cm. Man eluerer forst med 500 cm 3 av en blanding av cykloheksan og etylacetat i volumf orholdet 80:20, deretter med .2000 cnr av en blanding av cykloheksan og etylacetat i volumforholdet 60:40 og til slutt med 8000 cm av en blanding av cykloheksan og etylacetat i volumforholdet 40:60 samt oppsam-
ler fraksjoner med volum 12• 5 • ' cm 3. Fraksjonene 38 - 80 forenes og konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et redusert trykk av 20 mm Hg. Herved oppnås .7,91 g 2-benzhydryloksykar bonyl-7-t-butoksykar bonylamino-3-/_2-(2-me tyl-1,3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (blanding av formene E og Z) i form av et lysebrunt marengslignende' produkt.
Produktets IR-spektrum i CHBr_ oppviser karakteristiske signaler ved 3420, 1805, 1720, 1505, 1370,
1050, 940, 760, 745 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, J\ ppm, J
i Hz) :
form E: 1,5 (s, 9H, (CH^C-) ,* 2,75 (s, 3H, -CH3), 3,30'
og 4,15 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-), 4,55 (d, J = 4,5, 1H, 6-H), 5,7 - 5,9 (mt, 2H, -C0NH- og 7-H), 6,97 (s, 1H,
-C00CH-), 7,15 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-), 7,53 (d, J = 16, 1H, =CHS-); form Z: 1,5 (s, 9H, (CH^C-), 2,74 (s, 3H, -CH3), 3,45 og 4,11 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-), 4,55 (d, J = 4,5, 1H, 6- H)\5,7 - 5,9 (mt, 2H, -CONH- og 7-H), 6,78 (d, J = 10, 1H, -CH=CHS-), 6,88 (d, J = 10, 1H, =CHS-), 6,95 (s, 1H, -C00CH-). bicyklo/4.2.07-2-okten (blanding av formene E og Z) kan fremstilles på folgende måte.
En blanding av 7,67 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-3-(/2- ( 2-metyl-l, 3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinylZ-S-okso-S-oksyd-S-tia-l-azabicyklo/^.2, 0j- 2-okten (blanding av formene E og Z), 120 cm<J>acetonitril og 4,57 g p-toluensulfonsyre-monohydrat omrores ved 20°C i 16 timer. Blandingen fortynnes deretter med 300 cm^ stylacetat, vaskes med 200 cm av en mettet natriumbikarbonatopplbsning og med 3 x 200 cm av en til det halve mettet natriumkloridopplosning, torkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Man oppnår herved 4,32 g 7-amino-2-benzhyryloksykarbonyl-3-/_2- (2-metyl-l, 3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo-( JX. 2.07_2-okten i form av et urent brunt marengslignende produkt.
Produktet gir en Rf-verdi på 0,17 ved tynnsjiktskromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av dikloretan og metanol i volumforholdet 85:15 som elueringsmiddel .
Til en til 5°C avkjolt opplosning av 7,81 g syn-2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)eddiksyre i 30 cnr 3 métylenklorid setter man 1,90 g dicykloheksylkarbodiimid. Reaksjonsblandingen omrores i 40 minutter ved 5°C og deretter i 30 minutter ved'20°C hvoretter den filtreres.
Til den oppnådde opplosning, avkjolt til -30<Q>C, setter man en opplosning av 4,32 g 7-amino-2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4. 2_. 7-2-okten (blanding av formene E og Z) -i 25 cm^ métylenklorid inneholdende
3
1,25 cm trietylamin. Man fjerner kjolebadet og rbres om reaksjoneblandingen ved 20°C i 1 time og 50 minutter. Reaksjonsblandingen konsentreres deretter under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20 o C. Resten tas opp i 300 cm<5>etylacetat. Den oppnådde opplosning vaskes med 3 x 100 cm<3>vann, med 100 cnr 3 0,1N saltsyre og med 100 cm 3 av en 1%-
ig natriumbikarbonatopplosning og med 2 x 100 cm 3 av en til det halve mettet vannopplosning av natriumklorid, tbrkes over natriumsulfat og konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Resten fikseres på 30 g Merck silikagel (0,05 - 0,2 mm) og det herved oppnådde pulver anbringes på en kolonne av 130 g Merck silikagel (0,05 - 0,2 mm) med en kolonnediameter på 3 cm
og en kolonnehoyde på 54 cm. Man eluerer forst med 500 cm<3>av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold på 80:20, deretter med 1000 cm 3 av en blanding av cykloheksan og etylacetat i volumforholdet 60:40, deretter med 2000 cm 3 av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 40:60 og til slutt med 3000 cnr 3 av en blanding av cykloheksan og etylacetat i volumforholdet 20:80. Man samler fraksjoner med volum 125 cm 3. Fraksjonene 32 - 49 dampes inn under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C, hvorved man oppnår 3,2 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acet-amido7-3-/2-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, bland-
ing av formene E og Z) i form av et lysebrunt marengslignende produktet.
Produktets IR-spektrurn i CHBr^oppviser karakteristiske signaler ved 3390, 1805, 1725, 1685, 1520, 1375, 1050, 940, 755, 740 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, Sl ppm, J
i Hz): 2,74 og 2,75 (2s, toalt 3H, -CH^), 4,09 (s, 3H* .
=N0CH3), 6,73 (s, 1H, 5-H i tiazol).^
Til en til -10°C avkjolt opplosning av 2,99 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-trityl-amino-4-tiazolyl)acetamido7-3-/2-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, blanding av formene E og Z) i 30 cm^ métylenklorid og 1,25 orn 3 dimetylacetamid setter man 0,54 cm 3 fosfortriklorid. Reaksjonsblandingen omrores i 30 minutter ved -10°C. Blandingen fortynnes deretter med 500 cm 3 etylacetat, vaskes med 2 x 100 crn 3 av en 2%- ig natriumbikarbonatopplosning og med 2 x 200 cm 3 av en til det halve mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Resten fikseres på 10 g Merck silikagel (0,05 - 0,2 mm) og det oppnådde pulver anbringes på en kolonne av 50 g Merck silikagel (0,05 - 0,2 mm) med kolonnediameter 3 cm og kolonnehoyde 23 cm. Man eluerer forst med 500 cm<J>av en blanding av cykloheksan og etylacetat i volumforholdet 75:25 og deretter med 750 cm 3 av en blanding av cykloheksan og etylacetat i volumforholdet 50:50 og til slutt med 100 cm 3 av en blanding av cykloheksan og etylacetat i volumforholdet 25:75 og man samler fraksjoner med volum 125 cm 3. Fraksjonene 9 - 14 konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Herved oppnås 1,55 g 2-benzhydryloksykarbo nyl-7-/2-metoksyimino-2,- (2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-3-/2-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)-tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, blanding av formene E og Z) i form av et gult marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karakteristiske signaler ved 3400, 1790, 1720, 1685, 1515, 1370, 1045, 755, 740 cm<-1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, (Ti ppm, J
i Hz): 2,77 (s, 3H, -CH3), 4,09 (s, 3H, =N0CH3), 6,77 (s, 1H, 5-H i tiazol). 4 .
Man opploser 1,47'g 2-benzhydryloksykarbonyI-r7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-3-/2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l- . azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, blanding av formene E og Z) 18 cn<r>trf.fluoreddiksyre og 0,15 cm anisol. Reaksjonsblandingen rores i 1 time ved +5°C og i 30 minutter
o 3 ' ved 20.C hvoretter den helles under omroring i 35 cm dietyleter. Etter avfiltrering og torking av den dannede utfelling oppnår man 1 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-met-oksyiminoacetamido72-karboksy-3-Z2-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, blanding av formene E og Z) i form av trifluoracetatet.
Produktet gir en Rf-verdi på 0,50 ved tynnsjiktskromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av etylacetat, aceton, eddiksyre og vann i volumforholdet 50:20:10:10 som elueringsmiddel.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3380, 3300, 1780, 1675, 1200, 1140, 1050, 945 cm<-1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDC13, Si ppm, J
i Hz) :
form E: 2,74 (s, 3H, -CH3), 3,69 og 3,83 (2d, J = 17, 2H, -SCH2-), 3,91 (s, 3H, -0CH3), 5,23 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,82 (dd, J = 4 og 10, 1H, 7-H), 6,85 (s, 1H, 5-H i tiazol), 7,16 og 7,32 (2d, J = 16, 2H, -CH=CHS-), 9,75 (d, J = 10, 1H, -C0NH-);
form Z: 3,88 og 3,92 (2d, J = 17, 2H, -SCH2~), 6,91 (AB-grense, 2H, -CH=CH).
Referanseeksempel 4
Forbindelsen ifolge eksempel 12 kan anvendes på folgende måte.
En blanding av 8,03 g 2-benzhydryloksykar bonyl-7- /2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8- okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2„Q7-2-okten (syn-isomer, blanding av formene E og Z), 80 ml dimetylformamid, 1,59 g metylmerkaptan og 1,53 ml N-etyl-N,N-diisopropylamino opp* varmes,.ved 40 o C i 5 timer'
i en autoklav. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med 500 ml etylacetat, vaskes med 3 x 250^ml vann, med 100 ml 0,1N saltsyre og med 100 ml av en 1%- ig natriumbikarbonatopplbsning og to ganger med 200 ml av en til det halve mettet natriumkloridopplosning, torkes over natriumsulfat og konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk' av 20 mm Hg ved 20°C.
Man opploser resten i 100 ml av en blanding av like volumdeler cykloheksan og etylacetat og kromtografer-er den oppnådde opplosning på en kolonne av 300 g Merck silikagel (med kolonne diameter 6 cm og kolonnehoyde 36 cm). Man eluerer med 8 liter av en blanding av like volumdeler cykloheksan og etylacetat under et trykk av 40 kPa hvorved man samler fraksjoner med volum 125 ml. Fraksjonene 25 - 57 forenes og dampes inn til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Man oppnår herved 3,7 g 2-benzhydryloksykarbo ryl-7-j/2-metoksyimino-2-(2-tri-tylamino-4-tiazolyl)-acetamido7-3-(2-metyltiovinyl)-8-okso-S-oksyd-S-tia-l-azabicyklo/^.2.Q7-2-okten (syn-isomer, blanding av formene E og Z) i form av en flotefarget marengslignende masse.
Forbindelsens IR-spektrum i CHBr^oppviser karakteristiske signaler ved 3380, 1800, 1720, 1680, 1515, 1205, 1045, 835, 750 og 740 cm<-1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, cf i ppm, J
i Hz): 2,17 (s, 3H, -CH3form E), 2,35 (s, 3H, -CH^form Z), 3,23 og 3,98 (AB, J = 18, 2H, -SCH2~form E), 3,44 og 4,3 (AB, J = 18, 2H, -SCH2- form 2), 4,09 (s, 3H, -OCH^), 4,58 (d, J = 9, 1H), 6,12 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,17 (d, J = 10, 1H, -CH=CH-S-CH3, form 2), 6,65 (d, J = 15,
1H, -CH=CH-S-CH3, form E), 6,88 (d, J =10, 1H, =CH-S-CH3,
form Z) , 7,15 (d, J = 15, 1H, =CH-S-CH3>form E), 6,72 (s, 1H, 5-H i tiazol), 6,98 (s, 1H, -COOCH^), 7,07 (bred s, 1H, (C6H5)3CNH-).
En opplosning av 2,30 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acet-amido7-3-.( 2-metyltiovinyl)-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabl-cyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, blanding av formene E
og Z) i 25 ml métylenklorid og 1,04 ml dimetylacetamid behandles med 0,46 ml fosfortriklorid ved -10°C i 30 minutter, Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med 500 ml etylacetat, vaskes rned 2 x 100 ml av en 2%-ig natriumbikarbonatopplbsning og med 2 x 100 ml av en til det halve mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C.
Resten opploses i 10 ml métylenklorid og den herved oppnådde opplosning kromatograferes på en kolonne av 150 g Merck silikagel (0,04 - 0,06 mm) med kolonnediameter 4 cm og kolonnehoyde 20 cm. Man eluerer med 2 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 60:40 under et trykk på 40 kPa og samler fraksjoner med volum 125 ml. Fraksjonene 4-8 konsentreres under et redusert trykk av 20 ml Hg ved 20°C. Man oppnår herved 1,32 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tri-tylamino-4-tiazolyl)acetamido7-3-(2-metyltiovinyl)-8-okso-S-tia-l-azabicyklo/^.2.Q7-2-okten (syn-isomer, blanding
av formene E og Z) i form av et flotefarget marengslignende produkt.
Forbindelsenes IR-spektrum i CHBr3oppviser karakteristiske signaler ved 3390, 1780, 1717, 1680, 1515, 1370, 1200, 1050, 1035, 750, 740 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDC13, cTi ppm, J
i Hz(: 2,18 (s, 3H, CH3form E), 2,31 (s, 3H, -CH3form Z), 3,44 (AB, J = 18, 2H, -SCH2- form E), 3,80 (AB, J = 18, 2H, -SCH2- form Z), 4,08 (s, 3H, -OCH^), 5,06 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,80 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H form E), 5,90 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H form Z), 6,14 (d, J = 11, 1H, -CH=CHS- form Z) , 6,64 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS- form E), 6,70 (d, J = 11, 1H, =CHS- form Z), 6,79 (s, 1H, 5-H i tiazol), 6,93 (s, 1H, -C00CH-), 6,98 (d, J = 16, 1H, =CHS-form E).
Man opploser 1,26 g 2-t>enzhydryl.oksykarbonyl-7-/metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-3-(2-metyltiovinyl)-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, blanding av formene E og Z) i 35 ml maursyre hvoretter man tilsetter 13 ml vann og oppvarmer blandingen i 15 minutter ved 50°C. Reaksjonsblandingen avkjoles og filtreres og filtratet konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20 o C. Resten rives i 21<0>ml dietyleter. Etter filtrering vaskes utfellingen med 20 ml eter og torkes. Man oppnår herved 0,63 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3-(2-metyl-tiovinyl)-S-okso-S-tia-l-azabicyklo/^.2. 0j-2-okten (syn-isomer, blanding av formene E og Z) i form av solvat med maursyre. Produktet er et flotefarget pulver.
Ved tynnsjiktkromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av etylacetat, aceton, maursyre og vann i et volumforhold på 60:20:1:1 som opplosningsmiddel oppnås Rf-verdiene 0,34 og 0,48.
Forbindelsenes IR-spektrum i KBR oppviser karakteristiske signaler ved 3320, 1770, 1675, 1530, 1035 cm<-1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dg, i ppm,
J i Hz): form E:
2,34 (s, 3H, -SCH3), 3,61 og 3,77 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-), 3,86 (s, 3H, -0CH3), 5,14 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,62 (dd,
J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,77 (s, 1H, 5-H i tiazol), 6,85 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-), 7,04 (d, J = 16, 1H, =CH-S-), 9,57 (d, J = 9, 1H, -C0NH-), form Z:
man observerer spesielt folgende signaler:
2,25 (s, 3H, -SCH3), 6,74 (d, J = 13, 1H, -CH=CH-S-CH3) og 6,83 (d, J = 13, 1H, =CHs-).
Referanseeksempel 5
Forbindelsen ifolge eksempel 12 kan anvendes på folgende måte.
Til en opplosning' av 8,03 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acet-amido7-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, blanding av formene E
og Z) i 80 cm^ dimetylformamid, hvilken opplosning er avkjolt til +2°C og holdes under nitrogengass, setter man" ■ 0,90 cm tiofenol og deretter 1,53 cm N-etyl-N,N-diisopro-. - pylamin. Reaksjonsblandingen omrores- i 2 timer ved 20°C, fortynnes deretter med 320 cm 3 etylacetat, vaskes med 3 x
3 3 3
200 cnr vann, med 100 cn<r>0,1N saltsyre, med' 150 cnr av en 5%-ig natriumbikarbonatopplbsning og med 2 x 150 cm av en mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over natriumsulfat og konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20 o C. Resten opploses i 35 cnr 3 métylenklorid og kromatograferes på en kolonne av 250 g Merck , silikagel (0,04 - 0,06 mm) (kolonnediameter 6 cm, kolonnehoyde 30 cm). Man eluerer med 4 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 55:45 under et, trykk på 40 kPa og samler fraksjoner med volumer på 100 cn<r>. Fraksjonene 12 - 32 dampes inn under et forminsket trykk av 20 mm Hg ved 20°C hvoretter man oppnår 4,8 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/_2-metoksyimino-2- (2-tri tylamino-4-tiazolyl).acetamido7-8-okso-5-oksyd-3-(2-fenyltiovinyl)-5- ' tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (semi-isomer, blanding av formene E og Z) i form av en gul marengslignende masse.
Forbindelsens IR-spektrum i CHBr^Oppviser karakteristiske signaler ved 3380, 2820, 1795, 1720, 1680, 1580, 1475, 1445, 14A0 cm"1.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl-^Si ppm, J i Hz): 3,93 og 3,13 (AB, J = 19, 2H, -SCH2- form E), 4,32 og' 5,0 (AB, J = 19, 2H, SCH2form Z), 4,05 (s, 3H, -OCH^form E), 4,07 (s, 3H, -OCH^form Z), 4,51 (d, 1H, J = 4, 6-H form E), 4,56 (d, 1H, J = 6-H form Z), 6,10 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H form E), 6,14 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H form Z), 5,41 (d, J = 11, -CH=CH-S- form Z), 6,6 (d, J = 16,' 1H, :H=CH-S form E), 6,71 (s, 1H, 5-H i tiazol, form E), 6<*>72
(s, 1H, 5-H i tiazol, form Z), 6,95 (s, C02CH), 7,09 (s,
-NH- tiazol).
Til en til -10°C avkjolt opplosning av 4,8 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4- tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-3-(2-fenyltiovinyl)-5- tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, blanding av
\ 3 1 • 3
formene E og Z) i 51 cm métylenklorid og 2,02 cnr dinfetyl-acetamid setter man 0,98 cnr 3fosfortriklorid, Reaksjonsblandingen omrores i 1 time ved -10°C og helles deretter i 300 cnr 3 etylacetat. Den resulterende blandingen vaskes med 2 x 150 cm 3 av en 5%-ig natriumbikarbonatopplosning og med 150 cnr 3 av en mettet natriumkloridopplosning, torkes over natriumsulfat og konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Resten opploses i 30 cnr 3 métylenklorid og kromatograferes på en kolonne inneholdende 250 g Merck silikagel (0,02 - 0,06 mm) (kolonnediameter 5 cm, kolonnehoyde 30 cm). Man eluerer med 2 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 65:35 under et trykk på 0,4 bar og samler fraksjoner med volumer på 100 cm 3. Fraksjonene 10 - 16 dampes inn, hvorved man oppnår 2,6 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acet-amido7-8-okso-3-(2-fenyltiovinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, blanding av formene E og Z) i form av en flotefarget marengslignende masse.
NMR-protonspektrum (350 MHz, S i ppm, J i Hz): 3,42 og 3,52 (AB, J = 19, 2H, -SCH2- form E), 3,50 og 3,88 (AB, J = 19, 2H, -SCH2- form Z), 4,07 (s, 3H, -OCH^ form E), 4.09 (s, 3H, -0CH3form Z), 5,07 (d, J = 4, 1H, 6-H form E), 5.10 (d, J = 4, 1H, 6-H form Z), 5,87 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H form E), 5,93 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H form Z), 6,41
(d, J = 11, 1H, -CH=CH-S- forrn Z), 6,70 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S- form E), 6,76 (s, 5-H i tiazol), 6,95 (s, -C02CH-), 6,95 (d, J = 11, 1H, -CH=CH-S- form Z), 7,22 (d, J = 16, 1H,
-CH=CH-S form E), 7,01 (bred s, -NH- tiazol).
Man opploser 2,6 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-(/2-metoksyimino-2- (2-1ritylamino-4-tiazolyl )acetamidg7-8- okso-3- (2-f enyltio vinyl) -5- tia-l-azabicyklo/4. 2. Oj-2-okten (syn-isomer, blanding av formene E og Z) i 40 cm^ maursyre hvoretter man tilsetter 12,5 cnr vann og oppvarmer den resulterende opplosning til 50°C i 20 minutter. Reaksjonsblandingen avkjoles, det uoppløselige stoff fjernes ved filtrering og filtratet dampes inn til torr tilstand Ved 20°C under et redusert trykk av 0,05 mm Hg. Resten rives
3
i 50 cm etyleter. Fellingen filtreres av, vaskes med
-z
50 cnr eter og torkes. Man oppnår herved 1,3 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3-(2-fenyltiovinyl)-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2. 0j- 2-okten (syn-isomer, blanding av formene E og Z) i form av solvat'
med maursyre. Produktet er et gult pulver.
Forbindelsens IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3320, 1775, 1680, 1530, 1380, 1045, 945, 745, 690 cm<-1>.
NMR-protonspektrum (DMS0 dg, 350 MHz, fri ppm, J i Hz): 3,65 og 3,94 (AB, J = 18, 2H, -SCH2- form E), 3,84 (s, 3H, -0CH3), 5,17 (d, J = 4, 1H, 6-H form E), 5,22 (d, J = 4, 1H, 6-H form Z), 5,73 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H form E), 6,61 (d, J = 11, 1H, -CH=CH-S- form Z), 6,80 (cl, J = 11, 1H,
-CH=CH-S- form Z), 6,98 (d, J = 15, 1H, -CH=CH-S- form E), 7,06 (d, J = 15, 1H, -CH=CH-S- form E), 6,74 (s, 5-H i tiazol), 7,18 (bredt signal, -NH3<+>og -C0?H), 8,11 (s, HCO^), 9,58 (d, J = 9, 1H, -C0NH-).. Referanseeksempel 6
Forbindelsen ifolge eksempel 27 kan anvendes på folgende måte.
En blanding av 0,57 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7- /2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8- okso-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) , 15 cm-<5>dimetylformamid og
0,17 g 1-(2-hydroksyetyl)-5-merkaptotetrazol oppvarmes til 60°C under nitrogenatmosfære. Til denne blanding settes dråpevis under omroring og i lopet av 15 minutter en opplosning av 0,1 cm 3 N-etyl-N,N-d:lisopropylamin i 5 cnr3
.dimetylformamid. Etter 3,5 timer ved 60°C f or tynne s jre ak-
sjonsblandingen med 100 cm 3 etylacetat. Den organiske
3
fase vaskes med 5 x 50 cm destillert vann, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsenteres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Resten opploses i 5 crrr métylenklorid og kromatograf er es på en kolon-
ne av 80 g Merck silikagel (0,04 - 0,06 mm) med en kolonnediameter på 2 cm og en kolonnehoyde på 15 cm. Man eluerer
3
med 300 cm av en blanding av.cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 25:75 under et trykk på 40 kPa og samler fraksjoner med volum 60 cm 3. Fra fraksjon 1 gjen-vinnes 0,06 g utgangsprodukt. Fraksjonene 2-4 konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C hvorved man oppnår 0,4 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-f2-/I-(2-hydroksyetyl)-5-tetrazolyl7tiovinyl^-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazol<y>l)acetamido7-8-okso-. 5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E).
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3400, 1785, 1720, 1580, 1525, 1370,
1210, 1035, 940, 755, 700 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^^i ppm, J
i Hz): 3,57 og 3,67 (AB, J = 18, 2H, -SCH2~), 4,07 (s,
3H, -0CH3), 4,1 - 4,35 (2t, 4H, -CH2CH2<0->), 5,09 (d, J =
4, 1H, 6-H), 5,94 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,74 (s, 1H,
5-H i tiazol), 6,95 (s, 1H, -C00CH-), 6,97 (s, 1H, (<C>5<H>5)3CNH-), 7,00 (d, J = 16, -CH-CHS-).
Man opploser 0,39 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-^2-/1-(2-hydroksyetyl)-5-tetrazolyl7tiovinyl^-7-/2-metok-syimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7~8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07~2-okten (syn-isomer, form E) i 7 cm^ maursyre. Etter fortynning med 4 cm-) vann oppvarmes reaksjonsblandingen i 30 minutter til 50°C. Reaksjonsbland-
ingen avkjoles deretter, filtreres og konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 0,05 mm Hg ved 20 o C. Resten rives i 10 cnr 3 diisopropyleter. Etter filtrering og tbrking samler man 0,2 g maursyresolvat av 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karbok-
sy-3-/'2-^-(2-hydroksyetyl)-5-tetra2olyl7tiovinylj-8-okso-5-tia-l-azabicyklo^.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et lysegult fast stoff.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3350, 1770, 1720, 1675, 1530 1390 1040, 940 cm-1. *
NMR-protonspektrum (350 MHz,. DMS0 dg, cP i ppm,
J i Hz): 3,63 og 3,87 (AB, J = l9, 2H, -SCH -), 3,770g
4,41 (2t, 4H, -CH2CH20-), 3,84 (s, 3H, -OCH ), 5,19 (d,
J = 4, 1H, 6-H), 5,89 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7H), 6,73 (I,
JLH, 5-H i tiazol),_6,94_(d, J = 16, 1H, -CH=CHS-), 7,25*
(d, J = 16, 1H, =CHS-), 9,61 (d, J = 9, 1H, -C0NH-).
Referanseeksempel 7
Forbindelsen ifolge eksempel 31 kan anvendes på folgende måte.
En opplosning av 0,1 g maursyresolvat av 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E) og 0,02 g tiofenol i 1 cm<3>vannfri N,N-dimetylformamid avkjoles til 0°C. Man tilsetter dråpevis en opplosning av 0,069 g N,N-diisopropyl-N-etylamin i 3 cm N,N-dimetylformamid. Reaksjonsblandingens tempera-
tur får stige til romtemperatur og blandingen omrores i 1 time ved 25°C. Oppldsningsmidlet dampes av under et redusert trykk av 10 mm Hg ved 30°C. Herved oppnås 0,19 g av en rest som gir en Rf-verdi på 0,62 ved tynnsjiktkromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av etylacetat, aceton, vann og eddiksyre i et volumforhold på i 50:20:10:10 som.elueringsmiddel. Dette viser at produktet utgjores av 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacet-am1do7-2-karboksy-8-okso-3-(2-fenyltiovinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E),
Referanseeksempel 8
Til en opplosning av 4,4 g 7-amino-2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (form E) i 100 cm^ métylenklorid setter man 6,2 g 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-trityloksyiminoeddiksyre (syn-isomer). Den resulterende blanding avkjoles til 4°C hvoretter mån under omrdring tilsetter fdrzt 0,1 g 4-dimetylaminopyrydin og deretter 1,89 g dicykloheksylkarbodiimid. Kjdlebadet fjernes-og reaks jonsblandingen-omr* ores i 1,5 •. timer ved 20o *0". Etter filtrering konsentreres filtratet ved 20°C. under et redusert trykk på 20 mm Hg. Resten tas opp i 500 cnr etyl-3 3 acetat, vaskes med 250 cn<r>IN saltsyre, med 2 x 100 cnr av en 2%-ig natriumbikarbonatoppldsning, med 2 x 100 cm vann og med 100 cnr av en mettet natriumkloridopplosning, torkes over natriumsulfat og konsentreres til torr tilstand ved 20°C, under - et redusert trykk av 20 mm Hg. Resten fikseres på 20 g Merck silikagel (0,05 - 0,2 mm) og det oppnådde pulver anbringes på en kolonne av 70 g' silikagel med kolon- . nediameter 2,6 cm og kolonnehoyde 30 cm. Kolonnen er på forhånd preparerte med en blanding av cykloheksan og- etylacetat, i et volumforhold av 80:20. Man eluerer forst med 500 cm<7>av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 80:20, deretter med 1000 cn<r>av en bland-
ing av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 70:
30 og til slutt med 1200' cm av en blanding av cykloheksan og' etylacetat i et volumforhold av 60:40, og samler fraksjoner med volum 60 cm. Fraksjonene 33 - 42 dampes inn
til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Man oppnår herved 2 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl) tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-7-i/2-trityl-amino-4-tiazolyl)-2-trityloksyiminoacetamido7-5^tia-l-azå-bicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i.form av et flotefarget pulVer.
Produktets IR-spektrum i CHBr^ oppviser karakteristiske signaler ved 3390, 1800, 1720, 1680, 1655, 1525, 1490, 1450, 750, 700 cm"<1>'.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^/tfi ppm, J i"Hz): 3,72 og 3 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2-)', 3,96 (s, -3H,
>NCH3), 4,44 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,35 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,40 (s, 1H,__5-H i tiazo l), 6, 95 ( d, J = 16^ 1H, -CH=CHS-), 6,97 (s, 1H, -COOCH-), 7,60 (d, J = 16, 1H,
=CHS-).
Til en til -10°C avkjolt opplosning av 2 g 2-benz'h<y>dr<y>loks<y>karbon<y>l-3-/2-(l-met<y>l-5-tetrazolyl)tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-7-/2-(2-tritylamlno-4-tiazo.lyl)-2-tritylpksy-'iminoacetamido7-5-tia-l-azabicyklo//f.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i 17 cm<3>métylenklorid og 0,64 cm3 dimetylacetamid setter man under omrbring 0,302 cm3 fosfortriklorid.' - Etter 10 minutter ved samme temperatur fortynnes reaksjonsblandingen med 500 cm<3>etylacetat, vaskes med 2 x 100 cm<3>
av en 5%- ig natriumbikarbonatopplbsning og med .2 x 100 cm<3>av en mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over natrium-, sulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et redusert trykk av 20 mm Hg. Resten tas opp i 10 cm<3>métylenklorid og den oppnådde opplosning kromatografer- . es på en kolonne av 150 g silikagel (0,04 - 0,06 mm) med kplonnediameter 4 cm og kolonnehoyde 20 cm. Kolonnen er på forhånd■preparert med en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold a<y>65:35. Man eluerer med 2 liter av samme blanding under et trykk på 40 kPa og samler fraksjoner med volum 120 cm .. Fraksjonene 6-21 konsentrer-
es til' torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Man oppnår herved 0,85 g 2-beiizhydryloksykarbo-nyl-3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7-8-okso-7-1/2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-trityloksyiminoacetamido7-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form'av et flotefarget pulver.
Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser .karakteristiske signaler ved 3400, 1790, .1715, 1690, 1510, 1490, 950, 750, 710 cm<-1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, cf i ppm,
J i Hz): 3,43 og 3,50 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2-), 3,94 (s, 3H, ^NCH3), 5,09 (d, J = 4, 1H, 6-H), 6,10 (dd, J = 4 og
9, 1H, 7-H), 6,41 (s, 1H, 5-H i tiazol),'. 6,71 (s, 1H, CAHr),CNH-), 6,95 (s, 1H, -C00CH-), 6,97 (d, J = 16, 1H,
-CH=CHS-).
En opplosning a v 0,85 g 2-^erizhydryloksykarbo- nyl-3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl)tiovin<y>l7-8-okso-7-/5-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-trityloksyiminoacetamido7-4-tia-l-azabicyklo/4.2.o7-2-okten (syn-isomer, form E) i .10 cm<3>tetrahydrofuran behandles med 10 cnr av en 50 volum-%-ig vannopplosning av maursyre i 30 minutter ved 50°C. Reaksjonsblandingen konsentreres til torr. tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Resten tas opp i
. 20 cm 3 .etanol ved 60 oC. Den resulterende blanding avkjoles hvoretter de dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes med 2 x 10 cm •3 dietyleter og torkes. Herved opp-
når man 0,24 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-hydroksyimino-acetamido7-2-karboksy-3-(/2-(l-metyl-5-tetrazolyl) tiovinyl7-8-pkso-5-tia-l-azabicyklo/4»2.07-2-okten (syn-isomer, form. E) i form av et gult pulver.
'Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3440, 3360, 3200, 1785, 1720, 1680, 1610, 1405 cm<-1.>..... NMR-protonspektrum (350 MHz, DMS0 dg,Slppm,
J i Hz): 3,65 og 3,91 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2-), 4,97 (s,
3H, ^NCH3), 5,25 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,90 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,76 (s, 1H,. 5-H i tiazol), 6,96 (d, J = 14,
1H, -CH=CHS-), 7,07 (d, 'J = 14, 1H, =CHS-), 9,50 (d, J = '
9, 1H, -C0NH-). . 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonyl-amino-3-/2-(l-metyltetrazolyl)tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabic<y>klo/_4. 2.07-2-okten (form E) som anvendes for fremstilling av 7-amino-2-benzhydryloksykarbonyl-3-/_2-(l-metyl-5-tetrazolyl)-tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (form E) kan fremstilles,
på folgende måte ved å gå ut fra forbindelsen ifolge eksempel 15.
En blanding av 0,8 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-3- (2-etoksymaIonyloksyvinyl) -8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (form E), 8.cm<3>dimetylformamid, 0,3 g 5-merkapto-l-metyltetrazol og 0,45 cm3 N,N-diisopropyletylamin omrores ved 25°C i 3 timer. Reaksjons-b l andi ngen fortynnes deret-frerjn ed 200 . en? et ylacetat,_ vas kes med 2 x 100 cm vann, med 100 cnr 0,1 N saltsyre, med. 100 cnr av en 2%- ig natriumbikar bOnatopplosning og med 100
.cn<r>av en mettet natriumkloridopplosning, tbrkes over natriumsulf at, filtreres og konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk på 20 mm eller 2,7 kPa. Resten kromatograferes på en kolonne av Merck silikagel (0,04 - 0,06 mm) med kolonnediameter 1,5 cm og kolonnehoyde 15 cm. Man eluerer med 0,5 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold på 50:50 under et trykk på 40 kPa og samler fraksjoner med volum 25 cm Fraksjonene 10 - 21 konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk.av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Man oppnår■ herved 0,15 g 2-benz-'. hydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-3-/2-(l-mety1-5-tetrazolyl) tiovinyl7_-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo-Ipr. 2.07-2-okten (form E) i form av et flotefarget pulver. Referanseeksempel 9
Til en opplosning av 3,4 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acet-amido7-8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i 85 cm<3>torr N,N-dimetylformamid setter man 0,43 g 2-merkaptopyridin-N-oksyd og 0,6 cm N,N-diisopropyletylamin. , Den resulterende reaksjonsblanding omrores i 30 minutter ved 25°C. Man tilsetter deretter ytterligere 0,43 g 2-merkaptopyridin-N-oksyd og 0,6 cnr ■ 7. N,N-diisopropyletylamin og omrbrer i ytterligere 10 minutter
ved 25°C. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med 250 cnr 3 etylacetat. Man vasker to ganger med 200 cm 3 vann,
3 3 deretter med 200 cm 0,1N saltsyre og til slutt med 200 cm av en mettet natriumkloridopplbsning. Etter tbrking over magnesiumsulfat dampes opplbsningsmidlet av under et redusert trykk' av 30 mmHg ved 40°C. Resten på 3,5 g for-
enes med 0,5 g produkt oppnådd på samme måte og kromatograferes på 80 g Merck silikagel (0,04 - 0,06 mm) med en kolonnediameter på 5 cm. Man eluerer med 10 liter av en blanding av etylacetat og metanol i et volumforhold på 98:2 under et trykk på 50 kPa og samler fraksjoner med volumer på 120 cnr .. Fra fraksjonene 2-4 gjenvinnere man 1,1 g
uforandret utgangsmateriale. Fraksjonene 45 - 75 konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk på 30 mm Hg ved 40°C. Man oppnår herved 1,6 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-Z2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acet-amido7-8-okso-3-Z2-(l-oksyd-2-pyridyl)tioyinyl7-5-tia-l-azablcyklo/_4.2.Q7-2-okten (syn-isomer/; form E) i form av et grått marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karakteristiske signaler ved 3390, 1780,. 1720, 1680, 15 85, 1510, 1465, 1420, 1040, 945, 750 cm"<1.>
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^&i ppm, J i, Hz): 3,60 og 3,69. (AB, J = 18, 2H, -SCH2-), 4,08 (s, 3H, =N0CH3), 5,12 (.d, J = 4, 1H,' 6-H), 5,97 (dd, J = 4 og 9,
1H, 7-H), 6,57 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-), 6,76 (s, 1H, I i tiazol), 7,0 (s, 2H, -CH(C6H5>2og (C6H5)3<C>NH-), 7,1 -
7,5 (aromatisk massiv), 8,25 (d, . J = 9, 1H, -C0NH-).
2,3 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/_2-metoksy-imino-2- (2-tri tyl-amino-4-tiazolyl )ace.tamido7-8-oks 0-3-'/2-(l-oksyd-2-pyridyl)tiovinyl7-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) opploses i 54 cm<3>maursyre. Opplosningen fortynnes med 21 cm destillert vann og omrores ved 50°C i 20 minutter. Etter filtrering i varme dampes opplosningsmidlet av under et redusert trykk av 10 mm Hg ved-40 o C. Resten rives med 50 cm 3 etanol hvoretter blandingen dampes inn til torr tilstand under et redusert trykk av 30 mm Hg ved 40°C. Denne prosedyre gjen-
tas yttereligere én gang. Resten tas opp i 50 cirr etanol. Det faste stoff filtreres av, vaskes med 15 crrr etanol og deretter to ganger med 25 cm etyleter, hvoretter det torkes under et redusert trykk av 10 mm Hg ved 25°C. Man oppnår herved0,98 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)acetamido7-2-karboksy-8-okso-3-/2-(l-oksyd-2-pyridyl)-tiovinyl7-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et grått pulver.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3330, 1770, 1670, 1540, 1470, 1420, 1040, 950, 760 cm<-1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dg, Si ppm, -
J i Hz): 3,75'og 4,16 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-), 3,88 (s,
3H, =NOCH3), 5,24 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,73 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,78 (s, 1H, Hi tiazol), 7,05 og 7,32 (AB, J =
16, 2H, -CH=CH-S-), 7,63 (d, J =7, 1H, 3-H i pyridin), 8,32 (d,- J =.6, 1H, 6-H i pyridin),' 9,64 (d, j'= 9, 1H,.-CQNH-)■.
Referanseeksempel 10-
Til en opplosning av 4,9 g 2-benzhydryloksykar- • bonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acet-amido7~8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/_4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E),oppnådd som beskrevet i eksempel 27,i 40 cm dimetylformamid setter man forst 0,738 g 3-merkapto-6-metylpyridazin-l-oksyd og deretter 0,89 ml N,N-diisopropyletylamin, hvorved disse tilsetning-
er skjer under omroring i nitrogenatmosfære ved en temperatur av 22°.C. Reaksjonsblandingen omrores i 15 minutter ved 25°C og fortynnes deretter med 600 ml etylacetat. Den resulterende blanding vaskes med 2 x 120 ml vann, med.120 ml 0,1N saltsyre og med 2 z 120 ml av en 2%-ig natriumbikarbonatopplosning og med 2 x 120 ml av en til det halve mettet natriumkloridopplosning, torkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand ved 20°C under •et redusert trykk av 20 mm Hg. Resten tas opp i 10 ml etylacetat og kromatograferes på en kolonne av 50 g Merck silikagel (0,05 - 9,2 mm) med en kolonnediameter på 2,4 cm. Man eluerer med 500 ml etylacetat og samler forst opp en ufarget fraksjon med. et volum på 100 ml, deretter en lysegul fraksjon med et volum på 20 ml og til slutt en tredje fraksjon med et volum på 360 ml. Den sistnevnte fraksjon konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et redusert trykk av 20 mm Hg. Man oppnår herved 4 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksy-imino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-3-Z2-(6-metyl-l-oksyd-3-pyridazinyl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/_4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et.orahge-brunt marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakter-istisk^signaler ved 3400,_ 1780, 1720, 1680, 1530, 1495, 1450, 1330, 1210, 1050, 1040, 1000,.945, 910, 755, 700 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^,& i ppm, J i Hz): 2,45 (s, 3H, -CH3), 3,62 og'3,77 (2d, J = 18, 2H,
-SCH2-), 4,09 (s, 3H, -0CH3), 5,08 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,93 (dd, J = 4 og 9, 1H,-7-H), 6,03 (s, 1H, (C6H5)3CNH-), 6,76 (s, 1H, H i tiazol), 6,95*(s,lH, -C00CH-). En opplosning av 3,9 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7~ . 3-/2-(6-metyl-l-oksyd-3-pyridazinyl)tiovinyl7-8-oks0-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isbmer, form E) i en blanding av 60 cnr 3 maursyre og 25 cnr 3 destillert vann omrores ved 50°C i 30 minutter. Etter avkjbling til 20°C filtreres reaksjonsblandingen og filtratet, konsentreres til torr tilstand ved 30°C under et redusert trykk av 0,05 mm Hg. Resten tas opp i 50 cm 3 etanol og den resulterende blanding konsentreres til torr tilstand ved.20°C under et redu sert trykk av 20 mm Hg. Denne prosesyre gjenta ytterligere to ganger. Det resulterende faste stoff behandles med 40 cm etanol under tilbakelbpskoking i 5 minutter hvoretter suspensjonen avkjoles til 20°C og filtreres. Etter tbrking oppnår.man 1,96 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-iminoacetamido7-2-karboksy-3-/2-(6-metyl-l-oksyd-3-pyridazinyl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et gult pulver.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved, 3420, 3320, 3230, 1765, 1675, 1655, 1620, 1555, I325, 1210, 1040, 1000, 810 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMS0 dg, ppm, J
i Hz): 2,33 (s, 3H, -CI^), 3,70 og 3,97 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-), 3,86 (s, 3H, -0CH3), 5,23 (d,. J. = 4, 1H, 6-H),
5,81 (dd, J = .4 og 9, 1H, 7-H), 6,76 (s,- 1H, H i tiazol), 7,18-7,20 (massiv, 5H, -CH=CH- og -NH^), 7,31 og 7,86
(2d, J ■= 7, Hi pyridazin), 9,_62 (d, J = 9, 1H, -C0NH-).
Referanseeksempel' 11
Til en opplosning av 4 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4. Z. Oj-
2-okten (syn-isomer, form E), oppnådd som beskrevet i eksempel 22, i-40 ml torr N,N-dimetylformamid setter man 0,7 g 5,6-diokso-4-metyl-3-tiokso-l,2,4-perhydrotiazin og 0,77 ml N,N-diisopropyletylamin. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 90 minutter til 60°C hvoretter den fortynnes med 200 ml etylacetat 'og vaskes fire ganger med 100 ml destillert vann. ben resulterende blanding torkes over magnesiumsulfat og filtreres og filtratet dampes inn til torr tilstand under et redusert trykk på 30 mm Hg ved 40°CiRest en kromatograferes på Merck silikagel (0,04 - 0,06 mm) med-kolonnediameter 4 cm. Man eluerer under et trykk på 50 kPa med 3 liter
etylacetat og samler fraksjoner med et volum på 100 cm 3 . Fraksjonene 11 - 29 konsentreres til torr tilstand under
. et redusert trykk av 30 mm Hg ved 40°C. Man.oppnår herved 2,8 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2-(5,6-diokso-4-metyl-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)tiovinyl7-7-/2-met-oksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/_4.2.07~2-okten (syn-isomer, f orm E) . i Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karak teristiske signaler ved 3360, 3200, 2820, 1795, 1710, 1680, 1590, 1515, 1490, 1450, 1040, 760 cm"1.. NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, Si ppm, J i Hz): 3,30 (s, 3H, -CH^triazin), 3,30 og 4,0 (AB, J = 18, -S(0)CH2-), 3,88 (s, 3H, =N0CH3), 4,65 (d, J = 4, 1H,. 6-H), 6,02 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,32 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-), 6,68 (s, 1H, H i tiazol), 6,92 (s, 1H, -CH(CgH5)2), 7,15 - 7,55 (massiv, aromater + -CONH +
(<C>5<H>5)3CNH + -CH=CHS-).
Til en til -30°C avkjolt opplosning av 2,8 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-/_2-(5 ,6-diokso-4-metyl-l, 4,5 ,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)tiovinyl7-7-/_2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E) i 30 cm<3>métylenklorid,og 1,1 cm 3 N,N-dimetylacetamid setter man 0,53. crrr 3 f osf ortriklorid og omrbrer reaks jonsblandingen i 2 timer ved en temperatur mellom -15 og -10°C. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter .med 250 cm 3 etylacejtat..Den resulterende blanding vaskes to ganger med 100 cm 3 mettet natriumbikarbonatopplosning og deretter med 250 cnr 3 mettet natriumkloridopplosning, torkes over magnesiumsulfat og filtreres hvoretter opplosningsmidlet dampes av.under et redusert■trykk av 30 mm Hg ved 40°C. Resten kromatograferes på 120 g silikagel . (0, 04* 0,06 mm)' med en kolonne-'diameter på 4 cm og en kolonnehoyde på 20 cm. Man eluerer med 2 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold på 20:80 under et trykk på 50 kPa og samler .fraksjoner med et volum'på 100 cm p'. - Fraksjonene 4-16 konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 30 mm Hg ved 40°C. Man oppnår herved 1,75 g 2-benzhydryl1-oksykarbonyl-3-(/2-(5, 6-diokso-4-metyl-l, 4, 5, 6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)tiovinyl7-7-/2-metoksyimino-2-(2-tri-tylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et flotefarget fast stoff.
Produktets IR-spektrum i CHBr^' oppviser karakteristiske signaler ved 3380, 1785, 1710, 1680, 1515, 1490, 1445, 1040, 940, 755, 740 cm"<1.>v.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, & i ppm, J i Hz): 3,41 (s, 3H, -CH3triazin), 3,58 og 3,68 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-), 4,04 (s, 3H, =N0CH5),, 5,10- (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,95 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,74 (s, 1H, H i tiazol) , 6,84 (d, J = 17, 1H, -CH=CH-Sp),. 6,96 (s, 1H, -CH(C6<H>5)2), 7,03(d, J = 9, 1H, -C0NH-), 7,15 - 7,55 (massiv, aromater + (CgH^CNH- + -CH=CHS-), 10,8 (s,
1H,. -NH- triazin) .
Man opploser 1,7 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-[ 2.- (5, 6-diokso-4-metyl-l, 4,5,.6-tetrahydro-l, 2, 4-triazin-3-yl)tiovinyl7-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i 24 cm<3>maursyre. Etter tilsetning av 16 cn<r>destillert vann oppvarmes reaksjonsblandingen i
25 minutter ved 50°C hvoretter den filtreres i varme.' Filtratet konsentreres til torr tilstand under' et redusert trykk ayJLO mm Hg ved 40°C,. Det faste sto ff rives jned 40 . cm 3 etanol hvoretter "blandingen dampes inn til torr tilstand under et redusert trykk av 30 mm Hg ved 40°C. Denne prosedyre gjentas ytterligere én gang hvoretter den resulterende rest opptas i 30 cm 3 etanol* Det uoppløselige stoff separeres ved filtrering, vaskes med 10 cm 3 etanol og med 2 x 50 cnr eter samt tbrkes under et redusert trykk'av 10 mm Hg ved 25°C. Man oppnår herved 0,85 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3-/2-(5,6-diokso-4-metyl-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-5-yl) tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2. 0~ J-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et flotefarget fast stoff.
Produktet oppviser en Rf-verdi på 0,57 ved tynn*-sjiktkromatografi'på silikagel under anvendelse av en blanding av etylacetat, vann og eddiksyre i volumforholdet 3:2:2 som elueringsmiddel.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3300, 3260, 2600, 1770, 1705, 1680, 1630, 1585, 1530, 1375,- 1040, 950 cm<-1.>
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMS0 dg,£i ppm, J
i Hz): 3,35 (s, 3H, -CH3triazin), 3,65 og 3,88 (AB, J = 18, 2H, -SCH2),.3,87 (s, 3H, =N0CH3), 5,22 (d, J = 4, 1H- 6-H), 5, 80 (dd, J = 4 o g 9, 1H, 7-H), 6,75 (s, 1H, Hii tiazol), 6,83 (d, J = 16, -GH=CH-S-), 7,11 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-), 7,20 (bred s, 3H, -NH3<+>), 9,58 (d, J = 9, 1H, -C0NH-).
Referanseeksempel 12
En blanding av 5,8 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-. oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E), oppnådd som beskrevet i eksempel 22, 58 ml dimetylformamid, 1,3 g 4-(2-metoksyetyl)-5,6-dioksp-3-.tiokso-1,2,4-perhydrotriazin og 0,819 mg diisopropyletylamin omrores under nitrogengassatmosfære ved 60°C i -80 minutter. Blandingen avkjoles' deretter til 20°C og fortynnes med 300 ml etylacetat. Den organiske fase vaskes fire ganger med til-sammen 100 ml vann, tbrkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tbrrhet ved 20°C under redusert trykk av 20 mm Hg. Resten opploses i 250 ml etylacetat' og kr.omatogra, feres på en kolonne av 32 g silikagel. Man, eluerer med 500 ml etylacetat og damper inn eluatet til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Man oppnår herved 5.4 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-i.2-/5,6-diokso-4-(2-met-oksyetyl)-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl) - 7- /2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7~ 8- okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et beigefarget fast stoff.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3400, 2830, 1800'- 1720, 1690, 1590, 1525,' 1495, 1450, 1370, 1210, 1110,. 1040, 945, 755, 700 cm
"NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, ^ i ppm, J i Hz): 3,32 (s, 3H, -CH20CH3), 3,60 ('t, J = 5, 2H, -CH20-),' 4.05 (t, J = 5., 2H, -CH2N<), 3,34 og 4,1 (dd, J = £8, 2H, -S(0)CH2-), 4,00 (s, 3H, =N0CH3), 4,66 (d, J = 4, 1H, 6-H), 6,08, (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,71 (s, 1H, Hi tiazol), 6,85 Cd, J = 16, 1H, -CH=CHS-), 6,97 (s, 1H, -C00CH).
Til en til - 10°C avkjolt opplosning av 5,3 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-(T2-/4- (2-metoksyetyl) -5 ,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7-tiovinyl£-7-/2-met-oksyimino-2-(2-tritylamino-4~tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo,/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form
E) i 53 cm<3>métylenklorid setter man 2,06 cm3 dimetylacetamid'og deretter 0,1 cm^ fosfortriklorid..Reaksjonsblandingen omrores ved -10°C i 2 timer og fortynnes deretter med-250 cnr 3etylacetat.. Den resulterende opplosning vaskes to ganger med 100 cm 3 av en mettet natriumbikarbonatopplosning og to ganger med 100 cnr av en mettet natriumkloridopplosning, tbrkes over magnesiumsulfat og konsentreres til et volum på 50 cm 3 under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20 o C. Til konsentratet settes 200 cm 3isopropyleter. Det herved dannede faste stoff separeres ved filtrering, vaskes med 20 cm isopropyleter og tbrkes. Man oppnår herved 4,2 g av et flotefarget fast stoff. Dette stoff opploses i en blanding av etylacetat og cykloheksan i et volumforhold av 70:30 og kromatograferes på en kolonne av Merck silikagel (0,04 - 0,06 mm) med kolonnediameter 6 cm og kolonnehoyde 20 cm. Man.eluerer med 2500 cm av en blanding av etyl acetat og cykloheksan i volumforholdet 70:30 under et trykk på 40 kPa og samler fraksjoner med volumet 75 cm . Fraksjonene 9-19 konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Man oppnår herved 2,9 g '2-henzhydryloksykarbonyl-3-/2-/5,6-diokso-4-(2-metoksyetyl)-1,4, 5,6-tetrahydro-l, 2, 4-triazin-3-yl/tiovinylJ-7-/_2-nret-oksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et flotefarget fast stoff.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3400, 2820, 1785, 1720, 1690, 1590, 1525, 1495, 1450, 1570, 1210, 1110,' 1040, 945, 755, 705 cm-"1".
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, $ i ppm, J.
i Hz): 3,34 (s, 3H, -CH20CH3), 3,65 (5, J = 5, 2H, -CH20-), 4,11 (t, J = 5, 2H, -CH2NO, 3,60 og 3,68 (2d, J = 18, 2H,
'-SCH2-),,4,06 (s, 3H, =N0CH3), 5,11 (d, J = 4, 1H, 6-H),
5,95 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,76 (s, 1H, Hi tiazol), 6,86 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-), 6,93 (d, J.= 9., 1H, -C0NH-), 6,97 Cs, 1H, -C00CH).
Man opploser 2,8 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-^2-/5> 6-diokso-4-(2-metoksyetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tiovinylJ-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i 50 cm<3>maursyre. Etter tilsetning av 25 cm<3>vann oppvarmes reaksjonsblandingen under omrbring til 50°C i 15 minutter. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med 25 cm<3>vann, avkjoles, filtreres og konsentreres til torr tilstand ved 40°C under et trykk på 0,05 mm Hg. Resten tas opp i 50 cm3 etanol hvoretter blandingen dampes inn til torr tilstand under et redu-
sert trykk av 0,05 mm Hg. Denne prosedyre gjentas ytterligere to ganger. Den resulterende resten tas opp i 200
cnr tilbakelbpskokende etanol. Blandingen filtreres i varme gjennom frittet glass. Den'avfUtrerte utfelling tas opp i 100 cm<3>tilbakelbpskokende etanol hvoretter blandingen f Utreres J.. vanne. __.__De to. filtrater _forenes_
og konsentreres til et volum på 20 cm . Etter avkjoling til 0°C filtreres det dannede faste stoff hvoretter det
torkes. Man oppnår herved 1,75 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-! 2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3-(f2-/5,6-diokso-4-( 2-metoksyetyl)-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triaz'in-3-yl7tio-vinylj-8-oks6-5-tia-l-azabicyklo(/4.'2.07-2-okten (syri-isomer, form E) i form av et gult fast stoff.
Produktets IR-spektrum i., KBr oppviser karakter- _< . istiske signaler ved 3490, 2830, 1775, 1710, 1680, 1635,' 1590, 1535, 1380, 1110, 1040, 940 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMS0 dg, Si ppm,
J i Hz): 3,36.(s, 3H, -CH20CH3),.3,56 (5, J = 5, 2H,
-CH20-), 4,10 .(5, J = 5, 2H, -CH2NC), 3,62 .og 3,73 (2d, J = 18, -SCH2-), 3,96 (s,' 3H, =N0CH3) , '5,18 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,81 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,78 (s, 1H, H i tiazol), 6,87 (d, J = 15, 1H, -CH=CH-S-), 7,29 (d, J = 15, 1H, -CH=CH-S-), 6,70 (bred s, 3H, -NH3+), 9,55 (d, J = 9, 1H,
-C0NH-), 12,64.(s, 1H,^N-NHCO- eller =N-N=C-).
6;I 4-(2-metoksyetyl)-5,6-diokso-3-tiokso-l,2,4-perhydrotriazin kan fremstilles ifolge den metode som er beskrevet i belgisk_patent nr. 850•455. Referanseeksempel 15
En blanding av .10 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E), oppnådd som beskrevet i eksempel 22,
50 ml dimetylformamid, 2,56 g 4-(2,2-dimetoksyetyl)-5,6-diokso-3-tiokso-l,2,4-perhydrotriazin og 1,9 ml N'N-diisopropyletylamin omrores under nitrogen ved 60°C i 2 timer og 30 minutter. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med 600 ml etylacetat og den resulterende blanding vaskes med 2 x 125 ml vann, med 150 ml IN saltsyre, med 2 x 150 ml av en til det halve mettet natriumbikarbonatopplosning og med 2 x 150 ml av. en til det halve mettet natriumkloridopplosning., torkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 20 o C. Resten opplbses i 30 cirr 3métylenklorid og kromatograferes på en kolonne av Merck silikagel (0,02 - 0,06 mm) med kolonnediameter 7 cm og kolonnehoyde 35 cm. Man eluerer med 7 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold på 40:60 under et trykk på 40 kPa og samler fraksjoner med volumer på .100 cm 5. Fraksjonene • 27 - 46 konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa.. Man oppnår 8,5 g. 2- benzhydryloksykarbonyl-3-^2-1/4-(2, 2-dimetoksyetyl)-5,6-diokso-1,4,5, 6-tetrahydro-l, 2,4-triazin-3-yl7"tiovinyly?-7- ' /_2-metoksyimi.no-2- (2- tri tylamino-4- tiazolyl )acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/_4.2;07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et beigefarget marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3380, 3250,' 1795, 1720, 1685, 1520, 1490, 1445, 1040, 940, 760, 700 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, <^i ppm, J
1 Hz): 3,34 og 4,12 (2d, J = 18, 2H, -SCH2), 3,40 (s, 6H, -CH(0CH3)2), 3,94 - 4,06 (m, 5H, -0CH3 og>NCH2-), 4,60 - 4,68 (m, 2H, 6-H og -CH(0CH3)2), 6,07 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,70 (s, 1H, H i tiazol), 6,82 (d, J = 16, 1H,
-CH=CHS-), 6,96 (s, 1H, -C00CH-)
En opplosning av 8,5 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3- [2-/_4- (2, 2-dimetoksyetyl )5 , 6-diokso-l, 4, 5,6-tetrahydro-1, 2, 4-triazin-3-yl7tiovinylJ-7-(/2-metoksyimino-2-(2-trityl-amino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabi-cykloj/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) og 3 cm3 dimetylacetamid i 100 cm3 métylenklorid behandles med 1,40 cm'3 fosfortriklorid ved -10°C under omroring. Etter 1 time og 30 minutter tilsettes 0,7 cm<3>fosfortriklorid og etter 2 timer tilsettes ytterligere 0,7 cm<3>fosfortriklorid. Reaksjonsblandingen fortynnes med 600 cm<3>etylacetat, vaskes med 2 x 150 cm<3>av en 2%-ig natriumbikarbonatopplbs-
ning og med 2 x 150 cm<3>av en til det halve mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand veå 20°C_ under et. trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten tas opp. i 50 cnr 3etylacetat og kromatograferes.på en kolonne av 100 g Merck silikagel (0,05 - 0,2 mm) med kolonnediameter 3 cm.og hoyde .25 cm. Man eluerer med 1 liter etylacetat og samler fraksjoner: med volumer på 200 cnr..Fraksjonene 3,. 4 og 5 konsentreres til torr tilstand'under et,-redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 20°C. Man oppnår herved,7,5 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-^2-,/4- (2, 2-dimetoksyetyl)-5, 6-diokso-l, 4,5 ,6-tetrahydro-l, 2, 4-triazin-5-yl7'tiovinyl^ -7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et orangefarget marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum i CHBr^ oppviser karakteristiske signaler ved 3380, 1780, 1720, 1680, 1515, 1490, 1445, 755, 740 cm"1.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, <Ti ppm, J i Hz): 3,40 (s, 6H, -CH(0CH3)2), 3,54 og 3,66 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-), 3,98 (d, J = 5, 2H, ^NCH2-), 4,02 (s, 3H, =N0CH3), 4,65 (t, J = 5, 1H, -CH(0CH3)2), 5,08 (d, J =.4, 1H, 6-H),. 5,92 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,73 (s, 1H, H-
i tiazol), 6,83 (d,-J = 16,- 1H, -CH=CHS-), 6,95 (s, 1H,
-C00CH-).
(l) (a) En opplosning av 1,05 g 2-benzhydryloksykarbonyl-2- [2-/4-(2,2-dimetoksyetyl)-5,6-diokso-l,4,^,6-te_trahydro-l, 2, 4-triazin-3-yl7tiovinyl^ -7-,/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo(/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i 20 cm<3>98%-ig maursyre behandles ved 50°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen konsentreres til torr tilstand ved 50°C under et trykk av 0,05 mm Hg eller 0,007 kPa.. Resten tas opp i 50 cnr 3 aceton hvoretter den oppnådde blanding konsentreres til torr tilstand ved 30°C under et redusert trykk av 20
mm Hg eller 2,7 kPa. Denne prosedyre gjenta ytterligere
én gang.
Det oppnådde faste stoff omrores i 50 cm x aceton ved 60°C i .10 minutter hvoretter'suspensjonen avkjoles og filtreres.- Det__ayfiltrerte stoff torkes hvorved man opp når 0,51 g 7-/ 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacet-amido7-2-kar'boksy-3-^2-/5 ,6-diokso-4-formylmetyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl|-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E).
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser.karakteristiske signaler ved 3500, .2300,' 1770, 17<1>7, 1680, 1540', 1050, 950 .cm"1.
NMR-protonspektrum (350 MHz-; CF-^COOD, <M ppm, J i Hz): 3,87 (AB-grense, 2H, -SCH2-), 4,30 (s, 3H, -OCH^j, 5,20 (bred s, 2H, 2NCH2--), 5,38 (d, J = 4, 1H, 6-H), 6,03 (d, J = 4, 1H, 7-H), 7,22 (d, J = 16, 1H,- -CH=GHS-) , 7,50
(s, 1H, H i tiazol), 7,72 (d,. J = 16, 1H, =CHS-), 9,74
(bred s, 1H, -CHO').
NMR-protonspektrum (550 MHz, CF^COOD + D20, ^i ppm, J i Hz)': 5,82 (AB-grense, 2H," -SCEp-), 4,26 (s, 3H, -0CH3), 5,10 (bred s, 2H, >NCH2-), 5,31 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,96 (d, J = 4, 1H, 7-H), 7,06 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-), 7,43 (s, 1H, H i tiazol), 7,57 (d, J'= 16, 1H, _=CHS-), 9,67 (bred s, 1H, -CHO).
(b) Man kan også arbeide på folgende måte.
En blanding av 1 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-^2-/4- (2,2-dimetoksyetyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-1,2, 4-triazin-3-yl7tiovinyl^ -7-,/5-metoksyimino-2- (2-tri-tylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07~2-okten (syn-isomer, form E), 40 cm<3>ren■maursyre, 1,27 cm vann og 6 g Merck silikagel (0,05 - 0,2 mm) oppvarmes under omroring ved 50°C i 30 minutter. ' Reaksjonsblandingen konsentreres deretter til torr tilstand ved 30°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Det oppnådde pulver anbringes på en kolonne av 29 g Merck .silikagel (0,05 - 0,2 mm) med kolonnediameter 2 cm og kolonnehoyde 17 cm. Man eluerer med en blanding av etylacetat, maursyre og vann i et volumforhold av 3:1:1 og samler fraksjoner med volum 10 cm . Fraksjonene 3.- 26 konsentreres til torr tilstand ved 27°C under et trykk av 0,05 mm Hg eller 0,007 kPa. Det oppnådde gule faste stoff rives i 60 cn<r>eter.. Etter filtrering torkes det avfiltrerte.fas te stoff. Herved oppnås 0,4 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)--2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3-/2-(5,6-diokso-4-formylmetyl-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E). Dette produktet oppviser identisk samme IR- og NMR-spektra som det under (a) ovenfor oppnådde produkt. (2) En blanding av 0,297 g 7- r ( 2- (2-amino-4-tia-2olyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3-/2-(5,6-diokso-4-formylmetyl-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07~2-okten (syn-isomer, form E), 10 cm<3>vann og 0,042 g na.tr iumbi-karbonat omrores under nitrogenatmosfære til fullstendig opplosning. Den oppnådde opplosning filtreres og lyofili-ser.es. Man oppnår herved 0,28 g natriumsalt av 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3-/2-(5,6-diokso-4-formylmetyl-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2. Oj- 2-okten (syn-isomer, form E) i form av aldehydhydrat.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3420, 3200, T760, 1710, 1670, 1600, 1530, 1040, 945 cm<-1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMS0 dg + D20,■
8 i ppm, J i.Hz): 3,54 (AB-grense,. 2H, -SCH2-), 5,06 (d,
J = 4, 1H,- 6-H), 5,08 (s, 1H, -CH(0H)2), 5,63 (d, J =-4,.JLH, 7-H), 6,44 (d, J. = 16, 1H, -CH=CHS-), 6,76 (s, 1H, H i tiazol), 7,24 (d, J = 16, 1H, =CHS-),"9,60 (s, 9,995H,
-CHO).
NMR-spekteret for dette natriumsaltet-aldehydhydrat i -'CF^OOD viser at produktet foreligger i form av aldehyd i dette opplosningsmiddel; NMR-spekteret er identisk med det som er angitt under' (l) (a) ovenfor..
4-(2,2-dimetoksyetyl)-5,6-diokso-3-tiokso-l,2,4-perhydrotriazin kan fremstilles på fblgende måte. Man fremstiller en opplosning av natriummetylat ved å opplose 4,15 g natrium i 140 cm<3>metanol. Til den oppnådde-opplosning settes 32,3 g 4-(2,2-dimetoksyetyl)tiosemikarba-zid og 26,3 g_etyloksalat^__ Reaksjonsblandingen kokes under
tilbakelop og under omrbring i 4 timer og får deretter avkjoles. Etter 1 natt filtreres den oppnådde suspensjon og utfellingen vaskes med 3 x 25 cm<3->eter. Det faste stoff opploses i 40 cm<3>vann og etter avkjbling til 4°C surgjbres oppløsningen til pH 3 med 4N saltsyre hvoretter den.får _stå ved 4°C i 30 minutter. Etter filtrering dg tbrking samler man 12 g 4-(2,2-dimetoksyetyl)-5,6-diokso-3-tiokso-1,2,4-perhydrotriazin i form av et hvitt fast stoff. Produktet oppviser et øyeblikkelig smeltepunkt ifolge Kofler på 172°C (spalting). _ ...
Referanseeksempel 14
Man fremstiller 2-benzhydryloksykarbonyl-3- [ z-/4-(2,2-dietoksyétyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tiovinylJ-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2..07-2-okten (syn-isomer,. form E), på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 13 ved å gå ut fra 15,06 g to-sylat og 8 g 4-.( 2, 2-dietoksyetyl)-5,6-diokso-3-tiokso-l, 2,4-perhydrotriazin i nærvær av 2,85 ml N,N-diisopropyletylamin i 75 ml dimetylformamid. Produktet renses ved kromatografi på en kolonne av 250 g Merck silikagel (0,05 - 0,2 mm) med en kolonnediameter på 5 cm og en hbyde på 40 cm, hvorved man eluerer med 5 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold på 30:70. Man oppnår 8,35 g av det bnskede produkt i form av en brunrbd marengslignende masse.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, £ i ppm, J
■ i Hz): 1,15 (t, J = 7, 6H, -CH^), 3,38.(d, J = 18, 1H, -SCH-), 3,50 og 3,72 (2 kv AB, J = 9 og 7, 4H, -0CH2-), 3,90 - 4,20 (massiv, 6H, ^NCH2~, -OCH^og -SCH-), 4,65 .
(d, J 4, 1H, 6-H), 4,72 (t, J 5, 1H,'-CH(OEt)2), 6,04 (dd, J =. 4 og 9,MH, 7-H),;6,70. Cs, 1H, H i tiazol), 6,85 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-), 6,97 (s, 1H,' -C00CH-), 11,94 (bred s, 1H, =NNHC0- eller =N N=C-),
0H
En opplosning av 8,30 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-^2-/4-(2,2-dietoksyetyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro- 1,2,4-triazin-3-yl7tioviny IL? -7-/2-metoksyimino-2- (2-trityl-amino-4-tiazolyl)acetamido7-8-oks0-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i 100 cm<3>metylenklorid og 2,88 cm dimetylacetamid behandles med 1,33 cnr 3 fosfortriklorid ved -10 oC i 2 timer. Man gjennomfdr-
er deretter behandlingen på .samme måte.som beskrevet i eksempel 16. Produktet kromatograferes på en kolonne av 200 g Merck silikagel (0,05 - 0,2 mm)"'med en kolonnediameter på 4 cm og en kolonnehoyde på 44 cm, hvorved man eluerer med, 2 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold på 30:70. Man oppnår 5,3 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-f 2-/4-(2,2-dietoksyetyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7tiovinylJ -7-/5-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-oks0-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer,. form E), i form av et gulorange marengslignende produkt. Produktet renses ved opplosning i 20 cnr 3 etylacetat og tilsetning, av 100 cnr 3 diisopropyleter. Herved oppnås 4,5 g av et flotefarget fast stoff.
Produktets IR-spektrum i CHBR^oppviser karakteristiske signaler ved 3390, 1785, 1720, 1685, 1585, 1510, 1445, 1050, 940, 750, 740 cm<-1.>
WMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, <Ti ppm, J i Hz) : 1,18 (t, J = 7, 6H, -CH^) ,. 3,52 og 3,75 (2 kv AB, J = 7 og 10, 4H, -0CH2-), 3,60 (d, J = 18, 1H, -SCH=), 3,97 - 4,06 (massiv, 6H, -OCH^, >NCH2-, -SCH=), 4,76 (t, J = 5,
1H, -CH(0 Et)2), 5,09 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,92 (dd, J. =
4 og 9, 1H, 7-H), 6,75 (s, 1H, H i tiazol), 6,85 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-), 6,92 (d, J = 9, 1H, -C0NH-), 6,92 (s,
1H, -C00CH-), 11,30 (bred s, 1H, =NNHC0- eller =NN=C-).
OH
En opplosning av 1 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-^2-/4-(2,2-dietoksyetyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7"tiovinyl^ -7-/2-metoksyimino-2- (2-tri-tylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i 25 cm3 ren maur syre oppvarmes til 50 C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen konsentreres deretter til torr tilstand ved 40°C under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten tas- opp i 20 cnr x aceton og den oppnådde blanding konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk på'20 mm Hg eller 2,7 kPa. Denne prosedyre gjentas ytterligere to ganger. Den resul--.
- ■ ■ X '
terende rest rives i 40 cnr aceton o'g'den resulterende blanding kokes under tilbakelop og under omroring i 10 minutter. Etter avkjoling filtreres den oppnådde suspensjon.. Man oppnår 0,6 g av et gult'pulver som renses på folgende måte.
Man opploser 50 mg av det oppnådde.pulver i 51 cn<r>ren maursyre. Etter tilsetning av 2,5 g Merck silikagel (0,05 0,2 mm) konsentreres den oppnådde blanding til torr tilstand' ved 30°C under et trykk på 0,05 Hg eller 0,007 kPa. Det oppnådde pulver avsettes på'en kolonne av 5 g silikagel med en kolonnediameter på 2,5 cm .og en kolonnehoyde på 3 cm. Man eluerer med 100 cnr x ■av en blanding av etylacetat, eddiksyre og vann i et volumforhold på 3:2:2 og samler fraksjoner med et volum på 10 cm x. Fraksjonene 2-7 konsentreres til torr tilstand under et trykk på 0,05 mm Hg eller 0,007 kPa ved 30°C. Herved oppnås 30 mg 7-/2-.(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacet-amido7-2-karboksy-3-/2-(5,6-diokso-4-formylmetyl-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et flotefarget pulver. Dette produkt■oppviser identisk samme IR- og NMR-spektra som produktet ifolge referanse-<2>". eksempel 13, variant (l) (a).
4-(2,2-dietoksyetyl)-5,6-diokso-3-tiokso-l,2,4-perhydrotriazin kan fremstilles på fblgende måte. Til en opplosning av 2,07 g natrium i 70 cm<3>torr metanol setter man fbrst 18,6 g 4-(2,2-dietoksyetyl)-tiosemikarbazid og deretter 13,15 g dietyloksalat. Den resulterende reaksjonsblanding kokes under tilbakelop og under nitrogenatmosfære i 4 timer. Etter avkjoling fortynnes reaksjonsblandingen med 300 cnr 3 vann og 150 cm-3" etylacetat, hvoretter pH-ver-
dien innstilles til 2 ved hjelp av konsentrert saltsyre under avkjoling til 4°C. Etter dekanter ing ekstraheres vannfasen med 3 x 100 cnr etylacetat. Den organiske fase •I vaskes med 3 x 100 cnr av en mettet natriumklpridopplos-!ning, torkes over natriumsulfat, filtreres og konsentrer-
es til torr tilstand ved 20°C under et.trykk på 20 mm'Hg eller 2,7 kPa. Man oppnår 22,6 g av en gul tykk olje som
■i det vesentlige består av 4-(2,2-dié<1>toksyetyl)-5,6-diokso-3-tiokso-l,2,4-perhydrotriazin.<1>
4-(2,2-dietoksyetyl)tiokarbazid kan fremstilles
på folgende måte. Til en opplosning av 94 g (2,2-dietoksy-etyl) isotiocyanat i 150 cm3 etanol setter man 27,3 cm<3>hydrazinhydrat i lopet av.1'time og ved en temperatur på
4°C. Reaksjonsblandingen omrores deretter i 20 minutter
ved 4°C. Etter filtrering av reaksjonsblandingen. oppnås 86 .g av den onskede forbindelse som et hvitt fast stoff
med et smeltepunkt på 96°C.
Referanseeksempel 15
Til en opplosning av 3,7 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4<.>2. 0j-2-okten (syn-isomer, form E),oppnådd som beskrevet i eksempel 27, i 70 ml torr N,N-dimetylformamid setter man 1,5 g 4-karbamoyl-metyl-5,6-diokso-3-tiokso-l,2,4-perhydrotriazin og 0,65 ml N,N-diisopropyletylamin. Reaksjonsblandingen oppvarmes under nitrogengassatmosfære ved 60 - 65°C i 3 timer og fortynnes deretter med 300 ml etylacetat og vaskes med 3.x 100 ml destillert vann. Etter tbrking over magnesiumsulfat og filtrering dampes opplbsningsmidlet av under et redusert trykk på 35 mm Hg eller 4,4 kPa ved 40°C. Man oppnår herved 3,.l g av det onskede produkt i uren tilstand.
3,7 g urent produkt, oppnådd på ovenfor beskrev-
ne måte, kromatograferes på en kolonne av Merck silikagel (0,04 - 0,06 mm) med kolonnediameter 4 cm og kolonnehoyde
30 cm. Man eluerer med etylacetat under et trykk av 40
. kPa og samler fraksjoner med volumer på 200 cm<3>'. Fraksjonene__ll - 32 dampes inn til tbrr tilstand under et re-
dusert trykk av 35 mm Hg eller 4,4 kPa ved 40°C. Man oppnår herved 2,7g 2-benzhydryloksy<k>ar b'on<y>l-3-/2-(4-karbamo<y>l-metyl-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)-tiovinyl7-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylåmino-4-tiazolyl)-acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4. 2.07-2-^okten (syn-isomer, form.E).
Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karakteristiske signaler ved 3450, 3390, 3190, 2820, 1780, 1720, 1685, 1590, 1475, 1450, 1050, -945, 755,. 700 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, cTi .ppm, J
i Hz): 3,62 og 3,88 (AB, J = 16, 2H, -SCH2-), 3,83 (s, 3H, -NOCH^), 4,41 (bred s, 2H, -CH2C0NH'2) , 5,22 (d, J = 5, 1H, 6-H), 5,75 (dd, J = 5 og 9, 1H, 7-H),'6,71 (s, 1H, Hi' tiazol), 6,85 og 6,95 (AB, J = 16, -CH=CH-S-), 6,94 (s,
1H, -CH(Cg<H>5)2), 7,15 - 7,50 (Mt, 25H, aromatiske), 7,71 og.8,80 (2s, 2 x 1H, -C0NH2), 9,58 (d, J"= 9, 1H, -C0NH-C7), 12,65 (s, 1H, =NN=C-0H eller =N NH-C-).
i' ii
0
2,7 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-,/2-(4-karbamoyl-metyl-5 , 6-diokso-l, 4,5 , 6-tetrahydro-l,' 2, 4-triazin-3-yl) tio-vinyl7-7-/2.-metoksyimino-2- (2-tritylamino-4-tiazolyl) acet-amido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4. 2.Q7-2-ok.ten (syn-isomer, form E) opploses i 47 cm^ maursyre. Etter tilsetning av 30 cnr destillert vann oppvarmes reaks jonsblandingen ved 50°C i 30 minutter hvoretter den fortynnes med 17 cnr 3 destillert vann og filtreres. Filtratet konsentreres under et redusert trykk av 5 mmH eller 0,67 kPa ved 40 o C. Resten rives med 50 cm 3 vannfri etanol hvoretter etanolen dampes av under et redusert trykk av 30 mm
■ Hg eller 4 kPa ved 40°C. Denne prosedyre gjentas ytterligere to ganger. Den resulterende rest opptas i 50 cnr vannfri etanol. Det uoppløselige-stoff filtreres av, vaskes med 25 cm 3 vannfri etanol og med 2 x 50 cm 5 eter og torkes deretter under.et redusert trykk av 5 mm Hg eller 0,67 kPa ved 20°C. Man oppnår derved 1,3 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-3-/2-(4-karbamoyl-metyl-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)-
ti'ovinyl7-2-karboksy-8-okso-5-tia-l-azabivyklo/5.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et beigefarget pulver.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3410, 3320, 3200, 3100,' 2000, 1770, 1710, 1680, 1630, 1590, 1380, 1040, 945 cm"<1>.
NMR-protonspektrum ('350 MHz, DMSO dg,cT i ppnv/
J i Hz): 3,63 og 3,83 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-), 3,87 (s, 3H, =NOCH3), 4,45 (bred s, 2H, -CI^-CONHp, 5,20 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,78 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,75 (s, 1H, H i tia-, zol), 6,90 og 7,08(2d, J =. 16, 2 x 1H, -CH=CH-S-), 7,32
(bred s, 3H, -NH2tiazol), 7,70 (bred s, 2H, -C0NH2), 9,60.
(d, J = 9, 1H, -C0NH-C7' ), =NN=C1 -0H 'eller -NNH-C11-, >12 ppm.
0
4-karbamoylmetyl-5,6-diokso-3-tiokso-l,2,4-perhydrotriazin kan fremstilles på folgende måte.
8,35 g 4-etoksykarbonylmetyltiosemikarbamid /Gante og Lantsch, "Chem. Ber.", 97, 989' (1964)7 suspenderes i 250 cm av en mettet opplosning av ammoniakk i eta- ' noi og reaksjonsblandingen omrores ved 25°C i 22 timer. Det uoppløselige stoff .filtreres av, vaskes med 2 x 25 cnr3 alkohol og med 2 x 50 cnr eter og tbrkes. Herved oppnås 6,2 g 4-karbamoylmetylti'osemikarbazid med et smeltepunkt på 188°C.
3,8 g 4-karbamoylmetyl-5,6-diokso-3-tiokso-l,2,4-perhydrotriazin fremstilles ved kondensasjon av 6,8 g 4-karbamoylmetyltiosemikarbamid med 6,7 g etylokalat ifolge den metode■som er beskrevet av M.Pesson og M. Antoinei. "Bull. Soc. Chim. France" 1590 (1970).
Produktets IR-spektrum.i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3550, 3480, 3430, 3270, 3100, 2000-, 1710, 1690, 1670, 1365, 1200 cm"<1>. Referanseeksempel 16
En blanding av 10,06 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7- /2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido/- 8- okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo-'</>4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E) oppnådd som i eksempel 22, 200 ml dimetylformamid, 2,22 g 4-allyl-5-diokso- 3-"tiokso-l, 2,4-perhydrotriazin og 2,1 g N,N-diisopropyletylamin omrores i'nitrogenatmosfære ved 60°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med 600 ml etyl- . acetat, vaskes med 2 x 200 ml vann og med 2 x 100 ml av en til det halve mettet vannopplosning,av natriumklorid, torkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres fil torr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg. Resten tas opp i 50 ml métylenklorid, hvoretter 20 g Merck silikagel (0,05 - 0,2) tilsettes og blandingen konsen, treres til torr tilstand ved 20°C under et trykk av 20
mm Hg. Det oppnådde pulver anbringes på en kolonne av 200 g Merck silikagel (0,05 - 0,2 mm)' med en kolonnediameter på 6,1 cm. Man eluerer forst med 2 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 20:80, deretter med 1 liter cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 10:90 og til slutt med 2 liter rent etylacetat. Fraksjoner med volumer 120 cn<r>samles opp. Fraksjonene 8-28 konsentreres til torr tilstand ved 206C under et redusert trykk av 20 mm Hg. Man oppnår herved 3>7 g'3-/2-(4-allyl-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)tiovinyl7-2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-met-oksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okt'en (syn-isomer, form E) i form av et oransjefarget marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum (CHBr-^) oppviser karakteristiske signaler ved 3380, 1800, 1720, 1,670, 1515, 1045, 940 cm<-1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dg, ^i ppm,
J i Hz): 3,60 og 4,29 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-), 3,85 (s, 3H, -0CH3), 4,45 (d, J = 5, 2H, ^NCH2-), 5,05.(d, J = 4, 1H, 6-H), 5,15 - 5,27 ( Mt, 2H, =CH2), 5,78 - 5,92 (2 Mt-, 2H, 7-H og -CH=CH2), 6,78 (s, 1H, H i tiazol), ,6,95 (d,
J = 16, IH, -CH=CHS-), 6,97 (s, 1H, -C00CH), 7,09 (d,
J = 16, 1H, =CHS-)", 8,78 (s,1H, -NHC(C6H5)3) , 9,04 (d,
J - 9, 1H, -C0NH=), 12,62 (s, 1H, =N-NH-C0- eller =N-N=C-).
0H Til en til -10°C avkjolt blanding av 2,34 g 3-
^ 2-/3-(3-allyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tiovinylj -2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksy-imino-2-(2-tritylamino-l,3-tiazol-4-yl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer,
form E) og 9,85 cm<3>dimetylacetamid i 23 cm<3>métylenklorid setter man 0,40 cn<r>fosfortriklorid, hvoretter den resulterende blanding omrores ved -10°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen helles deretter i 250"cm3 etylacetat, vaskes_med 50 cnr vann, med 50 cnr av en mettet natriumbikarbonatopplosning og med 2 x 50 cnr X av en mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand ved 30°C under et trykk av 20 mm Hg. Resten opploses i 10 cm x métylenklorid og fik-, seres på 10 g Merck silikagel (0,05 - 0,2 mm). Det oppnådde materialet anbringes på en kolonne av 30 g silikagel med en kolonnediameter på 1,4 cm. Man eluerer med 500 cnr x av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 20:80 og samler fraksjoner med volumer på
60 cm x. Fraksjonene 2-4 dampes inn til torr tilstand
ved 20°C under et redusert trykk av 20 mm Hg. Man oppnår herved 1,54 g 3-^2-/4-(3-allyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l , 2,4-triazin-3-yl7"tiovinylJ-2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acet-amido7-8-okso-5-t'ia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E i form av et gult marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum- i CHBr^oppviser karakteristiske signaler ved 3380, 1780, 1720, 1680, 1515,
1490, 1440, 1040, 940, 750, 735 cm<-1.>
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^cTi ppm, J
i Hz): 3,57 og 3,66 (2d, J = 18, 2H, -SCH2~), 4,03 (s, 3H, -0CH7), 4,52 (d, J - 4, 2H, ;NCH2~), 5,09 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,26 - 5,38 (2d, 2H, =CH2)', 5,78 - 5,88 (mt, 1H, .
-CH=CH2), 5,92 (dd, J - 4 og 9, 1H,. 7-H), 6,74 (s,'lH,
H i tiazol), 6,86 (d, J - 1.6, -CH=CHS-), 6,96 (s, 1H, -C00CH ), 7,05 (d, J = 9, 1H, -C0NH-), 11,68 (s, 1H, =NNHC0-eller =N-N=C-).
0H
Man opploser 1,34 g 3-/2-/4-(3-allyl)-5,6-diokso-l ,4,5,6-tetrahydro-l, 2,4-triazin-3-yl7"tiovinylj? -2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo1/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i 13 cm<3>maursyre. Etter tilsetning av 6,5 cm vann oppvarmes reaks jonsblandingen'"'' under omroring til 50°C i 30 minutter. Etter avkjoling filtreres blandingen og filtratet konsentreres til torr tilstand ved 30°C.under et redusert trykk av 0,05 mm Hg. Resten tas opp i 50 cm etanol, hvoretter opplbsningsmidlet drives av under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C.
•i Denne prosedyre gjentas ytterligere tre ganger. Den resulterende rest behandles med 100 cnr 5 tilbakelopskokende etanol. Et lett uopploselig stoff fjernes ved filtrering■og 3 o filtratet konsentreres til et volum av 50 cnr ved 30 C under et redusert trykk av 20 mm Hg. Konsentratet avkjoles og holdes ved +4°C i 1 time. Etter avfiltrering og torking av den dannede utfelling oppnår man 0,37 g 3-[2-/4-(3-allyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl/-7-/S-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksy-iminoa c et amido7-2-karboksy-8-okso-5-tia-l-azabicyklo1/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et gult pulver.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3600, 2300, 1773, 1710, 1680, 1535, 1040, 945 cm<-1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dg, £ i ppm,
i Hz): 3,63 og 3,80 (2d, J=18, 2H, -SCH2) , 3,88 (s, 3H, -0CH3), 4,48 (d, J = 4, 2H, >NCH2~), 5,19 - 5,27 (mt, 3H, =CH og 6-H), 5,74 - 5,92 (mt, 2H, -CH=CH2.'og 7-H), 6,74 (s, 1H, H i tiazol), 6,91 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-), 7,09 (d, J = 16,' 1H, =CHS-), 7,18 (s, -NH3<+>), 9,60 (d, J = 9, 1H, -CONH), 12,61 (s, 1H, -N-NHCO- eller =N-N=C-).
6h 4-allyl-5,6-diokso-5-tiokso-l,2,4-perhydrotriazin kan fremstilles ifolge den metode som er beskrevet i belgisk patent nr. 830.455._
Referanseeksempel 17
En opplosning av 4 g natriumsalt av 4-N,N-dimetvi-kar bamoylmetyl-5 ,6-diokso-3-tiokso-l,2,4-perhydrotriazin i 240 cnr 3 N,N-d' imetylformamid behandles med 0,60 cm 3 maursyre hvoretter reaksjonsblandingen oppvarmes til 60°C under nitrogengassatmosfære. Man 'tilsetter-deretter 8 g 2-b'enz-hydryloksykarbonyl-7-(/2-metoksyimino-2- (2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-.5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E) og deretter dråpevis i lbpet av .10 minutter en opplosning av
3 3
2,8 cnr N,N-diisopropyletylamin i 20 cm N,N-dimetylformamid. Reaks jonsblandingen omrores i 2 timer og .20 minutter, ved 60 C
- ■ x
og fortynnes deretter med 600 cm destillert vann. Den resulterende blanding ekstraheres med 2 x 250 cnr ■5 etylacetat. De organiske ekstrakter-vaskes med 200 cm 0,1N saltsyre, med 200. cnr 5 av en til det halve mettet natriumbikarbonatopplosning og med 200 cn<r>av en til_ det halve mettet natriumkloridopplbsning samt tbrkes over magnesiumsulfat. Etter inndamping til torr tilstand under et redusert trykk av 30 mm Hg eller 4 kPa ved 30°C kromatograferes den oppnådde rest på .en kolonne av silikagel (0,04 - r 0,06 mm) med kolonnehoyde 30 cm og kolonnediameter 5 cm. Man eluerer under et trykk av 50 kPa med 2,5 liter etylacetat og deretter med 1,5 liter av en blanding av etylacetat og metanol i et volumforhold av 95:5. Man samler fraksjoner med volumer på 100 cm<3>. Fraksjonene 3. 2 - 37 forenes og konsentreres til torr tilstand. Man oppnår herved 2,5 g 2-bénzhydryloksy-karbonyl-3- 2-/4-(N,N-dimetylkarbamoylmetyl)-5,6-diokso-1,4,5 ,6-tetrahydro-l, 2,4-triazin-5-yl7"tiovinyl -7-/2^-met-oksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5.-tia-l-azabicyklo/4. 2.07-2-okten ..(syn-isomer, form E) i form av et laksefarget fast stoff.
Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karakteristiske signaler ved 3380, 3200, 1800, 1725, 1685, 1670, 1590, 1520, 1495, 1450, 1040, 945, 755, 740 cm"1.'.
En til -10°C avkjolt opplosning av 2,4 g 2-benzhy drylok sykar bonyl- 3- ^2- / 4- (N ,.N- dime tylkar bamoy Ime tyl) - 5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tibvinyl|-7- /2-metoksyimino-2-(2-tritylami.no-4-tiazolyl)acetamidg7-8- okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicykloj/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i 48 cm métylenklorid behandles med 1,47 cnr N,N-dimetylacetamid og deretter med 0,44 cm fosfortriklorid. Reak-s jonsblandingen omrores i J timer ved'"en temperatur'nær'
o ' ' 3 -10 C. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med 100 cn<r>métylenklorid og helles i 100 cnr 3 av en til det halve mettet natriumbikarbonatopplbsning. Den organiske fase vaskes med 100 cm av en til det halve mettet' natriumkloridopplbsning, tbrkes over magnesiumsulfat og konsentreres til. torr tilstand under et redusert trykk av 30 'mm Hg el ler 4 kPa ved'1 30°C. Resten kromatograferes på en kolonne av silikagel (0,04 - 0,06 mm) med en kolonnediameter på 2,2 cm og en kolonnehoyde på a 30 cm. ' '-Man eluerer med 600 cm 3 etylacetat og' samler fraksjoner med volumer på 25 cm<3>. Fraksjonene 10 - 21 forenes og konsentreres til torr tilstand. Herved oppnås 1,3 g 2-benzhydryloksykarbony1-3- 2-/4-N,N-dimetylkarbamoylmetyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl -7-l/2-metoksyimino~ (2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4. 2. o]- 2-okten (syn-isomer, form E).
Produktets IR-spektrum i CHBR^ oppviser karakteristiske signaler ved 3400, 1790, 1730, 1690, 1670, 1590, 1520, 1500, 1460, 1050, 760- 740 cm"<1>..
NMR-protonspektrum (350'MHz, CDCl3,<<>^i ppm, J i' Hz): 2,97 og 3,40 (2s, 2 x 3H, -C0N( CH^) ?_), 3,60 og. 3,75
(,2d, J = 18, 2H, -SCH2-), 4,08 (s, 3H,-=N0CH3), 4,73 (bred
s, 2H, -CH2C0N) ,' 5,08 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,93 (dd, J = 4
og 9, 1H, 7-H), 6,77 (s, 1H, 5-H. i tiazol), 6,88 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-), 6,92 (s, 1H, -C02CH(CgH^)2), 7,0 - 7,6 (massiv,' 27H, aromatiske, -C0NH- og -CH=CHS-), 7,81(bred s, 1H, trityl -NH-), 11,25 (bred s, 1H, -N=C-0H eller
i
-N-C- triazin).
HO.
Man setter 9 cm destillert vann til en'opplosning av 1,3 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2-/4-(N,N-dimetyl- k.arbamoylmetyl) -5, 6-diokso-l ,4,5,6-tetrahydro-l, 2, 4-triazin-3-yl7tiovinyl/-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i 15 cm<3>98%-ig maursyre og oppvarmer den oppnådde reaksjons blanding til 50°C i 45 minutter..-Etter filtrering for .fjerning av uopploselig stoff konsentreres filtratet til torr tilstand under et redusert trykk av'10 mm Hg eller 1,33 kPa ved ^0°C. Resten tas opp og rives'i 20 cm<3>etanol hvoretter den- oppnådde blanding konsentreres under et redusert trykk av 30 mm Hg eller 4 kPa ved 30°C. Det oppnådde faste stoff tas opp i 25 cm<3>etanol. Etter filtrering vaskes det avfiltrérte faste stoff med 3'x 50 cm etanol og deretter med 3 x 10 cnr etyleter hvoretter det torkes. Man oppnår 0,62 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyimino-acetamido7-2-karboksy-3-^2-i/4- (N ,N-dimetyl-karbamoylmetyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-5-yl7tiovinyl|-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-.isomer, form E).
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3420, 3320, 3210, 1780, 1720, 1690, 1660, 1530, 1040, 945 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dg, ^Vi ppm,
J i Hz): 2,88 og 3,08 (2s, 2 x 3H, -C0N('CH3)2) , 3,61 og
3,82 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-), 3,85 (s, 3H, =N0CH3), 4,80 (bred s, 2H, -CH2C0N<), 5,21 (d, J = 4, 6-H), 5,79 (dd, J=
4 og 9, 1H, 7-H), 6,75 (s, 1H, H i tiazol), 6,88 og 7,10
(2d,. J = 16, 2H, -CH=CH-S-), 7,19 (bred s, 2H, -NH2) , 9,60 (d, J = 9, 1H, -C0NH-C7), 12,73 (s, 1H, -N=C-0H eller
-NH-C- triazin).
Natriumsaltet av 4-(N,N-dimetylkarbamoylmetyl)-5,6-diokso-4-tiokso-l,2,4-perhydrotriazin kan fremstilles ifblge den metode som er beskrevet av M. Pesson og M.
Antoine i "Bull. Soc. Chim. Gr." (1970) 1590', ved at etyloksalat omsettes med 4-(N,N-dimetylkarbamoylmetyl)tiosemi-karbazid i metanol i nærvær av natriummetylat. Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakter istiske signaler ved 3200., I696, 1640, 1580, 1530 cm"<1>.
.' Referanseeksempel 18
En opplosning av 18,2 g 2-benzhydryloksykarbo-■nyl-7-/2"-metoksyimino-2- (2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-<5>8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)^5-tia-l-azabicyklo-'/4.2,07-2~okten (syn-isomer, form E), 8,4' g 5 ,6-diokso-4- . etoksykarbonylmetyl-4-tiokso-l, 2,4-pérhydr'otriazin og 3,11 cnr 3 diisopropyletylamin i 182 cm, 3 dimetylformamid opp- .
varmes til 80°C i 1 time og 20 minutter... Reaks jons bland-'
<0>ingen avkjoles deretter, fortynnes med 2000 cm 3 etylacetat og vaskes med 3 x 100 cm<3>av en mettet natriumbikarbonatopplosning og med 2 x 100 cm<3>av en mettet natriumklorid^'opplosning, torkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 ■
1 mm Hg eller 2,7. kPa. Resten kromatograferes på en kolonne av 313 g Merck silikagel (0,06 - 9,2 mm) med en kolonnediameter på 4,9 cm og en kolonnehoyde på 31 cm. Man eluerer med 2000 cm 3 av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 20:90 og deretter med 2200 cnr 3 etylacetat.og man samler fraksjoner med volumer på 100 cm . Fraksjonene 10 - 40 konsentreres til torr tilstand under
et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Man oppnår herved 6,15 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-,/2-(5 ,6-diokso-4-etoksykarbonylmetyl-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)-tiovinyl7-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et gult marengslignende produkt. -Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3400, 1795, 1720, 1-685, 1590, 1515, 1490,. 1445, 1210,. 1040, 955, 750, 700 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, £i ppm, J
i Hz): l,28o(t,. J = 7, 5H, -CI-^CH^) , 3,32 og 4,50. (2d, J 18, 2H,..-SCH2-), 4,02 (s, 3H, -OCH^) , 4,23 (kv, J = 7,
2H, -0-CH2CH3), 4,60 (s, 2H, >NCH2C00-), 4,63 (d, J'= 4,
1H, 6-H), 6,-05 (dd, J = 4 og 9, 1H,' 7-H), 6,70 (s, 1H, H i jtiazol), 6,76 J_d, J = 16, 1H, -CH=CHS-), 6,95 (s, 1H,
-COOCHO,. 11,54 (s, 1H, =N-NHCO- eller =N-N=C-).
OH
Til en til -10°C avkjolt opplosning av'6 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-Z2-(5,6-diokso-4-etoksykarbonyl-metyl-1,4,5,6-tetrahydro-l, 2,4-tria.zin-3-yl) tiovinyl7-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-<4->4-tiazolyl)acetamido7-87okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-ékten (syn-isomer, form E) og 2,27 cm<3>dimetylacetamid i■60 cm<3>métylenklorid setter man 1 cm<3>fosfortriklorid hvoretter reaksjonsblandingen holdes ved -10°C i 1 time og 20 minutter. Blandingen fortynnes deretter med 750 cnr - 7. etylacetat, vaskes med 3.x 100 cm<3>av en mettet natriumbikarbonatopplosning og med
■ 2 x 100 cn<r>av en mettet natriumkloridopplbsning og dampes inn til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm•Hg eller 2,7 kPa. Resten kromatograferes på en kolonne av 35 g Merck silikagel (0,06 - 0,2 mm) med en kolonnediameter
på 2,1 cm og en kolonnehoyde på 18 cm. Man eluerer- med 0,5 liter etylacetat og samler fraksjoner med volumer på 30 cm<3>. Fraksjonene 2-7 konsentreres til torr tilstand under et trykk-av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. ■ Man oppnår herved 5,2 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-|/2- (5,6-diokso-4-etoksykarbonyl-metyl-1,4,5,6-tetrahydr Or-1,2,4-triazin-3-yl) tiovinyl7-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form.
E) i form. av et gult marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3400, 1780, 1720, 1685, 1590, 1525, 1490, 1445, 1210, 1035, 940, 750, 700 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, <£i ppm, J i Hz): 1,28 (t, J = 7, 5H, -CH2CH3), 3,55 og 3,64 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-), 4,06 (s, 3H, -OCH^), 4,.26 (kv, J = 7, 2H,. -0CH2CH3), 4,63 (s, 2H, >N-CH2C00-), 5,09 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,94 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,72 (s, 1H, H i tiazol), 6,75 (d, J = 16, 1H, -CHUCHS-), 6,94 (s, 1H, -C00CH-), 11,05 (s, 1H, =N-NHC0- eller =N-N=C-).
OH
En opplosning av 5 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3- /?-(5,6-diokso-4-etoksykarbonylmetyl-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)tioviny]J-7-/2-metoksyimino-2-(2-trityl-amino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4,2.07-2-okten .(syn-isomer., form E) i 100 cm<3>98%-ig maursyre og 30 cm3 .destillert vann oppvarmes til 50°C i' 15 minutter. Reaks jons blanding en avkjoles • der etter-,-og fortynnes med" 70 cm<3>vann. Etter filtrering konsentreres filtratet til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa-. Resten opptas i 50 cnr ■ 7. etanol hvoretter blandingen konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg.eller 2,7 kPa. Denne prosedyre gjentas ytterligere to ganger. Det resulterende f aste_^to_f^ i 50 cm<3>tilbakelbpskokende etanol. Etter avkjoling filtreres det faste stoff av og det tbrkes i vakuum ved 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Man oppnår herved 1,9 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3-/2-(5,6-diokso-4-etoksykarbonylmetyl-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)-tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isorner, form E) i form av et gult fast stoff.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3340, 3220, 3130, 1780, 1725, 1690, 1590, 1530, 1040, 945 cm"<1.>
NMR-spektrum (350 MHz, DMSO dg, c?i ppm, J i
Hz): 1,22 (t, J =■ 7, CH3-CH2-), 3,60 og 3,85 (2d, J = 18,
2H, -SCH2-), 3,85 (s, 3H, -0CH3), 4,15 (kv,J = 7, 2H,
-0CH2-CH3), 4,66 (s, 2H, ^N-CH2C0), 5,18 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,77 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,72 (s, 1H, H i tiazol), 6,87 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-)., 7,08 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-), 7,15 (bred s, 2H, -NH2), 9,58 (d, J =- 9, l'H, -C0NH-), 12,80 (s, 1H, =NNHC0- eller 5 ,6-diokso-4-etoksykarb.onylmetyl-3-tiokso-l ,2,4-perhydrotriazin kan fremstilles på folgende måte.
Til en suspensjon av 24,4 g etylhydrazinooksa-. lat i 185 cm<3>vannfri etanol setter man i lbpet av. 5 minutter ved en<_>tem<p>eratur på 25°C i opplosning av etyliso- tiocyanacetat i 185 cm<3>vannfri'etanol.'Blandingen gjår over til en opplosning hvoretter det på nytt dannes en hvit utfelling. Reaksjonsblandingen omrores i nitrogenatmosfære' i 20 timer hvoretter man i lbpet av 15 minutter tilsetter en opplosning fremstilt av 8,5 g natrium i 185 cm<3>.etanol. Den resulterende reaksjonsblanding kokes ynder-tilbakelop i 4 timer. Den oppnådde brunrbde suspensjon konsentreres til torr tilstand under.et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten opploses i 100 cmJ 4N saltr-syre og 2000 cm<J>etylacetat.. Det uopplbselige faste stoff separeres ved filtrering og den organiske fase vaskes med 4 x 250 cm<3>av en mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Man oppnår herved 43 g av en brunrbd gummi som opploses i 300 cirr av en mettet natriumbikarbonatopplbsning. Den oppnådde brune opplosning vaskes med 3 x'100 cm isopropyleter . Etter innstilling av pH-verdien til 1 med den nød-vendige mengde IN saltsyre ekstraheres oppløsningen med 500 cirr 3 etylacetat. Den organiske fase vaskes med 2 x 50 cm 3, av- en mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over magnesiumsulfat, filtreres i nærvær av avfargingskull og konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7.kPa. Man oppnår herved 9,5 g 5,6-diokso-4-etoksykarbonylmetyl-3-tiokso-l,2,4-perhydrotia-zin i form av et brunt .fast stoff.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3500 - 2800, 1740, 1700, 1645, 1380, 1235, 1200 cm"<1>.
NMR-protonspektrum(80 MHz, DMSO dg,.(fi ppm, J
i Hz): 1,38 (t, J= 7, 3H, -CH'2CH3), 4,30 (kv,. J = 7, 2H, -CH2CH3), 5,03 (s, 2H, >N-CH2C0-), 12,50 (s, 1H, -NHC0-).
EtylisotlOcyanacetatet kan fremstilles ifolge •
den metode som er beskrevet av D. Hoppe og R. Follmann i "Chem. Ber.", 109, 5047 (1976).
Referanseeksempel 19
En. blanding av 5,02 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7- /2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8- okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E), 93-cm<3>dimetylform--amid, 1,5 g 4-(2,2-dimetyl-i4-&ioksolanylmetyl)-5,6-diokso-3-tiokso-l,2,4-perhydrotriazin og 1,05 cm<3>N,N-diisopropyletylamin omrores under nitrogenatomosfære ved 60°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med 200 cm<3>etylacetat, vaskes med 4 x 200 cm3 vann,_ torke s over- natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand ved<1>20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten fikseres .på 10 g-Merck silikagel (0,06 - 0,2 mm), .og det oppnådde produkt anbringes på en kolonne av 100 g Merck silikagel (0,06 - 0,2 mm) med kolonnediameter 2,5 cm..og kolonnehoyde' 40 cm. Man eluerer med 1,3 liter etylacetat og samler.fraksjoner med volumer 60 cm. Fraksjonene 6 - 20 konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Man oppnår herved 2,48 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3- 2-/4- (2, 2-dimetyl-4.-dioksolanyl-metyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7-.tiovinyl -7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-1-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i.form av et gult marengslignende produkt.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, 8 i ppm,
J i Hz):'1,32 og 1,43 (2s, 6H, -C(CH )£), 3,34 og 4,05
(2d, J = 18,' 2H,
3,74 (5, J. = 6, 2H, -CH20-),
3,84 (s, 3H, =N0CH3), 3,95 (t, J = 6, 2H,^N-CH2-), 4,38 (kvintett, J 6, 1H, ^CH-0-), 4,65 (d, J = 4, 1H, 6-H), 6,06 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,71 (s, 1H, H i tiazol), 6,84 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-), 6,96 (s, 1H, -C00CHO,' 11,60 (s, 1H, =N-NHC0-).
. En opplosning av 2,48 g' 2-benzhydryloksykarbonyl-3-(^2-/4- (2, 2-dimetyl-4-dioksolanylmetyl)-5 , 6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl^ -7-/2-met-
oksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l^azabicyklo/_4. 2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i 22,9 cm<3>métylenklorid og 0,85 cm<3>dimetylacetamid behandles med 0,4 cnr 3 fosfortriklorid ved -10 oC i 40 minutter. Reaksjonsblandingen helles deretter i 250 cm<3>
etylacetat, vaskes med 200 cm-3* av en mett.et natriumbikarbonatopplosning, med 2 x 100 cm<3>vann'og med 100 cm<3>av en mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres- til torr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten tas opp i 20 cm<3>métylenklorid og 10 g Merck silikagel (0,06 - 0,2 mm) tilsettes. Blandingen konsentreres,til torr tilstand ved, 20°C under et trykk av 20_ mm Hg og det herved oppnådde pulver anbringes på en kolonne av 40 g Merck silikagel
(0,06 - 0,2 mm) med en kolonnediameter, på 1,5. cm og en kolonnehoyde pa 15 cm. Man eluerer rned 500 cnr 3 métylenklorid og samler fraksjoner med volum 60 cm-<5>. Fraksjonene 2-7 forenes og konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg. Man oppnår herved 1,4 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3- ^2-/4-^(2,2-dimetyl-4-diokso-lanylmetyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl^-7-i/2-metoksyimino-2- (2-tri tylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et gult marengslignende pro dulet.
En blanding av 1,4 g 2-benzhydryloksykar bo nyl-3-^2-/4-(2,2-dimetyl-4-dioksolanylmetyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7tiovinylJ? -7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-oks0-5-tia-1-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E), 13 cm<3>maursyre og 6 cnr ~ z vann oppvarmes til 50 OC i 30 minutter. Etter avkjoling til 20°C og filtrering konsentreres filtratet til torr tilstand ved 30°C under et trykk av 0,05 mmHg eller 0,007 kPa. Resten tas opp i 100 cnr 3 etanol hvoretter opplbsningsmidlet drives av ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Denne prosedyre gjentas ytterligere to ganger._ Det resulterende gule faste stoff tas opp i 100 cm<3>kokende etanol. Etter filtrering konsentreres filtratet til et volum av'.50 cm<5>ved 20°C under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Det dannede faste stoff filtreres av, vaskes med 20 cm<3>dietyleter og torkes. Man oppnår herved 0,49 g 7-/21( 2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3-(f2-(/4-^2,3- . dihydroksypropyl) -5 ,6-diokso-l ,4,5', 6-tetrahydro-l, 2,4-triazin-3-yl7tiovinyly?--8-okso-5-tia-lr.aza.bicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn- isomer, form_E)_.
Produktets NMR-spektrum viser at produktet inneholder ca. 25% maursyreester av en av alkoholgruppene.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakte•ir-istiske signaler ved 3650.- 2200, 1770, 1710, 1680, 1590, 1530, 1045, 945 cm<-1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dg + D2Q, $ i ppm, J i Hz):.diol: 3,87 (3, 3H, =N0CH3), 5,20 (d, J ='4, 1H, 6-H), 5,75 Cd, J = 4, 7-H)', '6,74 (s, 1H, H i tiazol), 6,95 og 7,10 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-), maursyreester: 3,87 (s, 3H, =N0CH3), 5,18 (d, J .='4, 1H, 6-<H>), 5,75 (d, J =.4, 1H, ~7-H) ,• 6,74 (s, 1H, H i tiazol), 6,95 og 7,08 (2d, J = 16, 2H, -CH=CHS-), 8,22 (s, 1H, HC00-).
4-(2,2-dimetyl-4-dioksolanylmetyl)-5,6-diokso-3- tiokso-l,2,4-perhydrotriazin kan fremstilles på folgende måte.
Man fremstiller en opplosning av 1,12 g natrium
i 50 cnr 3 vannfri metanol. Til den oppnådde opplosning setter man under omrbring i nitrogenatmosfære ved 25°C 10 g 4- (2,2-dimetyl-4-dioksolanylmetyl)-tiokarbazid, hvoretter man i lopet av 10 minutter dråpevis tilsetter 6,6 cm 3 dietyloksalat. Den resulterende blanding kokes under tilbakelop i 2 timer. Etter avkjoling til 20°C fortynnes reaksjonsblandingen med 1 liter.dietyleter. Det dannede faste stoff separeres og tbrkes hvorved man oppnår 3,7 g av et hvitt fast stoff. Dette produkt tas opp i 200 cnr3 métylenklorid og omrores i nærvær av 10 cnr 3 IN saltsyre. Man dekanterer, vasker med 2 x 50 cnr x av en mettet vann-
opplosning av natriumklorid, torker.over■natriumsulfat og konsentrerer til torr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Den resulterende olje tas opp i 50 cm métylenklorid. Krystallisering initiseres ved skraping og det hele får stå ved 4°C i...3 timer. Etter, ay-filtrering og torking av krystallene oppnår man 1,5 g %-(2,2-dimetyl-4-diokoslanylmetyl)-5,6-diokso-3-tiokso-l,2,4-perhydrotriazin i form av hvite krystaller.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3600 - 3100, 1680, 1575, 1535, 1210, 1060 cm-1.
NMR-protonspektrum (80. Mhz, DMSO dg,<£.i ppm,
J i Hz), 1,30 og 1,42 (2s, 6H, >C(CH3)2), 3,95 (m, 2H, -CH20-), 4,50 (m, 3H/-CHO og -N-CHg-).
4-(2,2-dimetyl-4-dioksolanylmetyl)tiosemikar-bazid kan fremstilles på folgende måte.
En blanding av 23,6 g metyl-N-(2,2-dimetyl-4-diokolanylmetyl)ditiokarbamat (fremstilt ifolge den metode som er beskrevet i U.S. patent nr. 4.064.242), 500 cm absolutt etanol og-5,6 g hydrazinhydrat kokes, under tilbakelop i 2 timer og 30 minutter. Reaksjonsblandingen konsentreres deretter til torr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten tas opp i 100 cnr dietyleter. Etter avfiltrering og torking av det faste stoff oppnår man 15,2 g 4-(2,2-dimetyl-4-dioksolanylmetyl)-tiosemikarbazid i form av et flotefarget fast stoff med et smeltepunkt av 145°C.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakter-istiske signaler ved 5340, 3200, 1630, 1555, 1510, 1580, 1370, 1240, 1210, 1060 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (80. MHz, CDCl^, § i ppm,. J i. Hz): 1,38 og 1,48 (2s, 6H, ) - C( CH^)2), 3,72 (dd, J = 5 og
6, 2H, -CH2N-), 3,90 (s, 2H, -NH2), 4,10 (dd, J =-6 og 7, 2H, -CH20-), 4,38 (m, 1H, >CH0-), 7,78 (t, J 5,.1H,.
-CH2NH-),.7,98 (s, 1H, -NH-N),
" Referanseeksempel 20
En opplosning av 0,58 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-• 2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl )-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E), oppnådd som i eksempel 27, og 0,31 g natriumsalt av 5,6-. diokso-4-(2-hydroksyetyl)-3-tibk'so-l,2-,4-perhydrotriazj.n i - 10 ml N,N-dimetylformamid oppvarmes til'60°C i 4 timer og 30 minutter. Reaks jonsblandingen avk-joles deretter og fortynnes med 150 ml etyleter. Den dannede utfelling separeres ved filtrering, vaskes to ganger med 25 ml eter og torkes. Man oppnår herved 0,6 g urent 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3^-/2-/5, 6-diokso-4- (2-hyd-roksyetyl) -1,4,5, 6-tetrahydro-l, 2,4-triazin-3-yl7"tiovinylJ- -8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et amorft beigefarget pulver.
Produktet oppviser en Rf-verdi på 0,42 ved tynnsjiktskromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av etylacetat, eddiksyre og vann i et volumforhold. av 60:20:20 som elueringsmiddel.
Produktet kan renses på folgende måte. Produktet opploses i 50 cnr av en fortynnet natriumhydro.ksydopp-losning, pH = 8, hvoretter pH-verdien innstilles til 5
ved hjelp av fortynnet saltsyre. Etter avfiltrering av lett uopploselig stoff kromatograferes den oppnådde opplosning på en kolonne av harpiksen "XAC-2" med en kolonnediameter på 2,4 cm. Man eluerer forst forurensningene med' 1 liter destillert vann og deretter det rene. produkt med 1 liter aven blanding av vann og etanol i et volumforhold på 95:5. Etter konsentrering av eluatet under et redusert trykk av 5 mm Hg ved 30°C og torking av resten oppnår man 0,2 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3-^2-/5,6-diokso-4-(2-hydr oksyetyl)-1,4, 5,6-tetrahydro-1,2, 4-triazin-3-yl7"tiovinylJr-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av lysegule krystaller.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dg, Si ppm,
J i Hz): 5,60__(t, J = 5, 2H,_ ^ N-CH2-CH20H), 3,84 (s, 3H,
<=NOC>H3), 3,92. (t, J = 5, 2H, .N N-CH^OH)., 5,10 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,65 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,39 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-),'6,73 (s, 1H, 5-H i tiazol), 7,17'(bred s, -2H<,>-<NH>2), 7,37 (d, J=l6, 1H, -CH=CH-S-), 9,54-(d, J = 9, 1H, -C0NH-C7).
Man opploser 0,13. gr 7-/2-(2-am'ino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3-^2-/5,6-diokso-4-(2-hydroksyetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2y4-triazin-3-yl7tio- . vinyl/-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-qkten (syn-isomer, form E) i 21 cm3 0,01N natriumbikarbonatopplosning, Den oppnådde opplosning fryses ved -80°C og lyofiliseres. Man oppnår herved 0,145 g natriumsalt av 7-/2-(2-amino-1,3-tiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3- [ z~ 15,6-diokso-4-(2-hydroksyetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7'tiovinylJ' -8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et hvitt lyofilisat.
Produkt et • oppviser en Rf-verdi på 0,28. ved tynnsjiktskromatografi på silikagel under anvendelse a<y>en blanding av etylacetat, eddiksyre og vann i et forhold av 60:20:20 som elueringsmiddel.-NMR-prdtpnspektrum (350 MHz, DMSO, dg, ^i.ppm,
J i Hz): 3,50 (AB ikke opplost, 2H, .-SCH2~), 3,60 (t, J = 6, 2H, >NCH2CH20H) , 3,91 (t, J = 6, 2H, > N-CH2CH20H) , 3,87 ,(s, 3H, 0N0CH3), 5,07 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,60 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,31 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-), 6,71 (s, 1H, 5-H i tiazol), 7,17 (bred s, 2H, -NH2), 7,36 (d, J = 16, .1H, -CH=CHS-), 9,54 (d, J = 9, 1H, -CONH-)..
5,6-diokso-4-(2-hydroksyetyl)-3-tiokso-l,2,4-perhydrotriazin kan fremstilles ved tillempning av den metode som er beskrevet av M. Pesson -og M. Antonine i "Bull. Soc. Chim. France" 1590 (1970) hvorved man arbeider på folgende måte. Til en opplosning av natriummetylat (fremstilt under anvendelse av 0,85 g natrium) i 37 cm<3>'metanol setter man 5 g 4-(2-hydroksyetyl)tiosemikarbazid og 5,5 cnr etyloksalat. Den resulterende blanding kokes under tilbakelop i 3 timer. Etter avkjoling separeres den dannede utfelling ved filtrering og vaskes' to ganger med
5 cm 5 metanol. Man oppnår herved et urent natriumsalt som
tas opp i 25 cm-■ z " destillert vann■ . Den oppnådde opplosning filtreres og surgjores til pH 2 med IN saltsyre. Den dannede felling separeres ved filtrering, vaskes med varm og torkes i luft. Herved oppnås 2,4 g 5,6-diokso-4-(2-hydrok-syetyl ) -3-tiokso-l , 2,4-perhydrotriazin .med et. smeltepunkt på 230°C.
Natriumsaltet av denne forbindelse kan fremstilles : v ed at 4,7 3 g 3,6-diokso-4-(2-hydroksyetyl)-3-tiokso-l,2,4-perhydrotriazin behandles med natrium-2-etylheksanoat i vannfri metanol. Herved oppnås 4,7 g av natriumsaltet.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3420, 3200, 3070, 1655, 1575, 1560, 1395, 1205, 1080, 1045, 835 cm"1.
4- (2-hydroksyetyl)tiosemikar.bazid kan fremstilles ifolge den metoden som er beskrevet av Y. Kazakov og I.Y. Potovskii i "Doklady Acad. ,' Nauk. SSSR", 134, 824
(1960). . 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacet-amido7-2-karboksy-8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-1-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) kan fremstilles på folgende måte'. En opplosning av 5,93 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-,/2-me toksyimino-2- (2-tr i tylamino-4-tiazolyl) acet-ami do7-8-ok so-3- (2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i en blanding av 80 cnr 3 ren maursyre og 25 cnr 3 vann oppvarmes til 25 oC i 30 minutter. Blandingen avkjoles deretter til 20°C og filtreres og filtratet konsentreres til torr tilstand ved 30°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten tas opp i 150 cnr"aceton og den oppnådde blanding konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Denne prosedyre gjentas ytterligere to ganger. Den resulterende rest rives i 75 cm .eter hvoretter det faste stoff filtreres av. Herved oppnås 3,4 g 7-/2-(2-amino-4-tiazblyl)-2-metoksyiminoacetamidg7-2-karboksy-8-oksb-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form ay_et gult pulver.
Referanseeksempel 21
En "blanding av 10,04 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E), pppnådd som. beskrevet i eksempel" 22, 200 ml dimetylformamid, 2,76 'g '4-(2-acetamidoetyl)-5,6-diokso-3-tiokso-l,2,4-perhydrotriazin og 2,1 ml diisopropyletylamin omrores under nitrogenatmosfære ved 60°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen avkjoles deretter og fortynnes med 800 cm etylacetat. Den organiske fase vaskes med 1,2 liter vann, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og kon- v sentreres til torr tilstand under et redusert trykk av
o 3
20 mm Hg ved 20 C. Resten rives i 150 cn<r>eter. Det uoppløselige stoff fjernes ved filtrering og tbrkes. Herved oppnås 9,5 g 3- f2-/4- (2-acetamidoetyl.)-5, 6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-l, 2,4-triazin-3-yl7tiovinyl^- -2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-.tiazolyl)acetarnido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et lysebrunt fast stoff.
Produktets IR-spektrum' i CHBr^oppviser karakteristiske signaler ved 3370, 1795,■'1710, 1680, 1520, 1495, 1445, 750, 755 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, .DMSO dg, cf i ppm,
J i Hz): 1,75 (s, 5H, -COCH^), 3,65 og 3,90 (2d, J = 18,
2H, -SCH2-), 3,86 (s, 3H, -0CH3), 3,88 (t, 2H, *NCH2-), 5,26 (d, J = 4, 6-H), 5,78 (dd, J = 4 og 9,.1H, 7-H),
6,73 ('s, 1H, H i tiazol), 6,92 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-), 6,95 (s, 1H, -C0CH-), 7,0 (d, J = 16, 1H, =CHS-), 7,78
(t, J = 6, -NHCOCH^), 8,81 (s, 1H, -NHCtCgH^) , 9,60
(d, J ="9, 1H, -C0NH-), 12,60 (s, 1H, =N-NHC0- eller
=N-N=C-).
i
OH
Til en til -10°C avkjolt opplosning av 9,03 g 3-^2-/4-(2-acetamidoetyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydr o- 1,2,4-triazin-3-yl7~tiovinylJ--2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer,
\ 3 . x
form E) i 85 cm métylenklorid setter man 3,4.cnr dimetylacetamid og deretter 1,49 cnr x fosfortriklorid. Reaksjonsblandingen omrores ved - 10°C i 2 timer og fortynnes deretter med 500 cm métylenklorid. Den oppnådde blanding vaskes med 250 cnr 3 av en til det hal've mettet natriumbikarbonatopplosning og med 250 cm x aven mettet natriumkloridopplosning, torkes over natriumsulf at og kons.en-treres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Den oppnådde faste masse opploses i en blanding av 120 cm 3 etylacetat, 120 cnr3 1 métylenklorid og 80 cfo<3>metanol. Den resulterende opplosning kromatografer es på en kolonne av Merck silikagel (0,04 - 0,06 mm) med'kolonnediameter 4 cm. Man eluerer med 1,5 liter av en blanding av etylacetat og metanol i et volumforhold av 95:5 under et trykk på 40 kPa og man samler fraksjoner med-volum 125 cm x. Fraksjonene 6-10 konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C.
Man oppnår herved 3,33 g 3- 2-/4-(2-acetamidoetyl)-5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl -2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoks.yimino-2- (2-tri tylamino-4-tiazolyl) acetamido7-8-okso-5-tia-l-a.zabicyklo-/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et beigefarget fast stoff.
Produktets IR-spektrum i CHBr^ oppviser karakteristiske signaler ved 3380, 1785, 1710, 1680, 1520, 1495 1445, 755, 640 cm"1. NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dg,£i ppm,
J i Hz): 1,75 (s, 3H, -C0CH3), 3,32 (mt, 2H, -CH2NHC0-), 3,62 og 4,30 (2d, J =18, 2H, -SCH2-), 3,86 (t, 2H,>NCH2-), 3,86 (s, 3H, -0CH3), 5,05 (d, J = 4, 1H,.6-H), 5,85 (dd, j'= 4 og 9, 1H, 7-H), 6,80 (s, 1H, H i tiazol), 6,96 (d,
J = 16, 1H, -CH=CHS-), 6,97 (s, 1H, -C00CH-), 7,12 (d, J = 16, 1H, =CHS-), 7,98 (t, J = 6, 1H, -NH C0CH3), 8,75 (s, 1H,.-NHC(<C>6<H>5)3), 9,04 (d, J = 9, 1H, -C0NH-)12,60 (s, 1H, -N-NHCO- eller
Man opploser 3,15 g 3-jr2-/4-(2-acetamidoetyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl^ - 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/5-metoksyimino-2-(2-trityl-amino- 4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.-2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E) (i.80 cm maursyre'. Etter.tilsetning av 30 cm<3>vann oppvarmes reaksjonsblandingen under omroring til 60°C i 30 minutter. Blandingen avkjoles deretter.og filtreres og filtratet konsentreres til torr tilstand under et" redusert trykk av 0,05 mm Hg ved 50 C. Resten tas opp i 250 cm etanol hvoretter den oppnådde blanding konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 30°C. Denne prosedyre gjentas ytterligere én gang. Det resulterende faste stoff opptas i 40 cm 3 etanol og blandingen omrores ved 40 oC. Etter avkjoling avfiltreres og torkes' det faste stoff. Man oppnår herved 1,56 g 3-^2-/4-(2-acetamidoetyl)-5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl}-7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2'-okten (syn-isomer, form E) i form.av et gult pulver.
Produktets IR-spektrum'i KBr'oppviser karakteristiske signaler ved 3500, 2500, 1775, 1710, 1685 - 1630, 1540, 1045, 950 .cm"1.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dg, Si ppm,
J i Hz): 1,90 (s, 3H, -CH^) ,' 3,48 (m, 2H, -CH2NH-), 3,62
og 3,73 (2d, J = 18, 2H, -SCH2~), 4,0 (s, 3H-, -0CH3) ,
5,15 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,82 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,78 (s, 1H, H i tiazol), 6,86 (d, J = 16, 1H, -CHUCHS-), 7,31 (d, J = 16, 1H, =CHS-), 7,73 (s, 3H, -NH3<+>), 9,50
(d, J = 9, 1H, -C0NH-), 12,54 (bred s, 1H, -C0NHN= eller
-C=N-N=).
OH
Man opploser 0,128 g av det ovenfor oppnådde produkt i .2. cm<3>av en 0,1M natriumbikarbonatopplosning.
Den oppnådde opplosning filtreres og lyofiliseres. Man oppnår herved 0,127 g natriumsalt av 5^2-/4-(2-acetamido-etyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7-tiovinylj-7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacet-amido7-2-karboksy-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E). ■ ' ,..
Man fremstiller 3,61 g 4-(2-acetamidoetyl)-5,6-diokso-3-tiokso-l,2,4-perhydrotriazin .ved å gå ut fra 4,41 g 4-(2-acetamidoetyl)tiosemikarbazid og 3,4 cm<3>etylaoksa-lat i nærvær av natriummetylat ved tillempning av den metode som er beskrevet av M. Pesson og M. Antoine i "Bull. Soc. Cheim.-France" 1590 (1970). Produktet har et øyeblikkelig smeltepunkt ifolge Kofler på.over 260°C.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3365, 3050, 2000, 1710, 1630, 1600 - 1580, 1545, 1350, 1330, 1200 cm<-1>.
NMR-protonspektrum (80 MHz, DMSO dg, £i ppm,
J i Hz): 1,7 (s, 3H, -CH^), 3 - 3,7 (mt, -CH?NHC0- og
H20), 4,3 (t, 2H, )NCH2-), 7,85 (t, 1H, -NHC0-.) , 12,5
(m, 2H, -HN- i ringen).
Det som utgangsmateriale anvendte tiosemikarba-zid kan fremstilles på fb'lgende måte. En opplosning av 57,7 g metyl-N-(2-acetamidoetyl)ditiokar barnat og 14,6 cm<3>hydrazinhydrat i 300 cirr ■5 absolutt etanol kokes under tilbakelop i 2 timer. Reaksjonsblandingen avkjoles deretter til 4°C og filtreres. Det avfiltrerte uoppløselige stoff tbrkes ved 30°C under et trykk av 0,05 mm Hg. Man oppnår herved 39,5 g 4-(2-acetamidoetyl)tiosemikarbazid i form- av hvite krystaller med et øyeblikkelig smeltepunkt ifolge Kofler på 171°C.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser- karakteristiske signaler ved 3280, 3180, 1650,1560 - 1535, 1360, 1250 cm"1. Referanseeksempel 22
En blanding av 6,02 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-ok-so-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tla-l-azabicyklo/4.2. Oj- 2-okten (syn-isomer, form E), oppnådd som i eksempel 22, 60 ml dimetylformamid, 2,27 g 2-acetamidometyl-5-merkapto-l,3,4-tiadiazol og 1,15 ml diisopropyletylamin omrores under nitrogenatmosfære-ved 60°C i 2 timer og 30 minutter.. Reaksjonsblåndingen avkjoles .deretter og fortynnes med 250 cm<3>etylace-
tat. Den resulterende blanding ..vaskes . med ,1'50 cm<3>vann, med" 100 cm<J>0,1N saltsyre,-med 100 cm,-.-av en mettet na'tri-umbikarbonatopplbsning og med 2 x 100 cm 5 -vann, torkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et redusert- trykk av 20 mm Hg.
Resten fikseres på 20 g Merck silikagel (0,05 - 0,2 mm)
og anbringes .på en kolonne av 70 g silikagel (0,05 - 0,2
mm) med kolonnediameter 2,5 cm. Man eluerer med 2,5 liter etylacetat og samler fraksjoner med volum 100 cm . Frak-ks j.ojienj:_^ .23 dampes inn til torr tilstand ved 20°C. under et redusert trykk av 20 mm Hg. Man oppnår herved-3 g 3-/2-.(2-acetamidometyl-l, 3, 4-tiadia'zol-5-yl) tiovinyl7-2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2- (2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et brunt, marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3400, 1795, 1720, 1670, 1525,- 1495,
1450, 1370, 1040, 940, 750, 700 cm<-1>.
NMR-protonspektrum' (350 MHz, CDCl^, <Ti ppm,
J i Hz): 1,97 (s, 5H, -C0CH3), 3,30 og 4,15 (2d, J = 18,
2H, -SCH2-), 4,08 (s, 5H, -OCH^) , 4,64 (d, J'■= 4, 1H, 6-H), 4,72. (AB," 2H, -CH2NHC0-), 6,14 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H) , 6,72 (s, 1H, H i tiazol), 6,97 (s, 1H, -C00CH-)
Til en til - 10 o C avkjolt opplosni' ng av 3 g 3-[ 2-(2-acetamidometyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-2-benzhydryloksykarbonyl-7-,/2-metoksyimino-2- (2-tri tylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i 29 cm<3>metylen-
klorid setter man 1,1 cm 5 dimetylacetamid og 0,519 cm<3>fosfortriklorid. Den resulterende blanding omrores ved
-10°C i 1 time. Reaksjonsblandingen helles deretter i 250 cm etylacetat, vaskes, méd 250 cm _av en mettet natri-
umbikarbonatopplo.sning og med 2 x 100 cm<3>vann,'torkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et redusert trykk av 20 mm Hg..
Resten opploses i 10 cn<r>métylenklorid og kromatograferes på' en kolonne av Merck silikagel (0,04 - 0,06 mm) med kolonnediameter 4 cm. Man eluerer med 2,5'liter av en,-" blanding av etylacetat og cykloheksan i et volumforhold på 80:20 under et trykk på 40 kPa og samler fraksjoner med volum 100 cm 3 . Fraksjonene 11 - 21 dampes inn til torr<.....>tilstand ved 20°C under et redusert trykk av 20 mm Hg.
Herved oppnås 2,1"g 3-/2-(2-acetamidometyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl) tiovin<y>l7-2-benzh<y>dr<y>loks<y>karbon<y>l-7-/2-metoksyimino-i 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/ 4. 2. 07- 2- okten ( syn- isomer, form E) i form av et gult marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum'i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3400, 3280,'1785, 1720, 1670, 1530,. 1495, 1450, 1570, 1040, 945, 755, 700 cm<-1.>
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, cf i ppm,
J i Hz): 2,0 (s, 5H, -COCH^), 3,58 og 3,68 (2d, J = 18,
2H, -SCH2-), 4,08 (s, 3H, -0CH3), 4,75 (d, J .= 5, 2H,
-CPI2NHC0-), 5,10 (d, J = .4, 1H, 6-H), 5,97 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,55 (t, J = 5, 1H, -NHC0-), 6,76 (s, 1H, H
i tiazol), 7,0 (s, 1H, -C0CHO, 7,05 (s, 1H, -NH-C(C6<H>5)3)<,>7,18 (d, J = 16, 111, -CH=CHS-.).
Man opploser 2,1 g 3-/2-(2-acetamidometyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form .
E) i 21 era 3 maursyre. Etter tilsetning av 12 cm 3 vann opp- . varmes reaksjonsblandingen til 50°C i 30 minutter. Blandingen avkjoles deretter til 20°C, filtreres og konsentreres til torr tilstand ved 50°C under et redusert trykk av
3
0,05 mm Hg. Resten tas opp i 50 cm etanol hvoretter opplbsningsmidlet drives av ved 20°C under et redusert trykk av 20 mm Hg. Denne prosedyre gjentas ytterligere to gang-
er. Den resulterende rest tas opp i 50 cm 3 tilbakelbps-__
kokende etanol. Blandingen filtreres i varme for å fjerne
et lett uoppløselig stoff hvoretter filtratet konsentreres
til et volum på ° 20 cm 5 under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Konsentratet filtreres og det avfiltrerte stoff torkes. Man- oppnår herved 0,75 g 3-,/2-(2-acetamido-metyl-1,3,4-tiadiazol-5-yl )tio<v>in<y>l7-7-(/2<->(2-amino-4-tl'a-zolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-8-okso-5-tia-l-azabicyklo,/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et flotefarget pulver.
Produktets IR-spektrum i KBr.oppviser karakteristiske signaler ved 3320, 1770, 1660, 15-40, 1580, 1040
-1 >
cm
NMR-protonspektrum-(350 MHz, DMSO. dg, 6 i ppm,
J i Hz): 1,90 (s, 3H, -COCH^) , 3,68 og 3 ,'92 (2d, J 0 18,
2H, -S-CH2-), 3,87 (s, 3H, -0CH3), 4,22 (d, J = 4, 1H, 6-H), '. 4,60 (AB-grense, 2H, -CH2NHC0-), 5,82 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H),-6,75 (s, 1H, -0GH3), 7,15 (d, J= 16, 1H, -CH=CHS-),
7,20 (s, 3H, -NH3<+>), 7,25-(d, J = 16, 1H, =CHS-), 9,63
(d, J = 9, 1H, -C0NH-).
2-acetamidometyl-5-merkapto-l,3,4-tiadiazol kan fremstilles ved tillempning av den metode som er beskrevet i japansk patentpublikasjon 51 80857 ( Derwent 65961 Xj_. Referanseeksempel 2. 5
En blanding av 10 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-3- (2-tosyloksyvinyl) -5-tia-l-aza,bicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E), 200 cm3 dimetylformamid og 5,75 g natriumsalt av l-(2,2-dimetoksyetyl)-5-merkapto-tetrazol omrores under nitrogenatmosfære ved 50°C i 24
timer. Reaks jonsblandingen fortynnes deretter med 200 cnr<3>etylacetat og 200 crn^<1>vann. Etter dekantering vaskes den organiske fase med 3 x 200 cnr 3 vann og med 100 cnr 3 av en mettet vannopplosning av natriumklorid. Etter filtrering konsentreres filtratet'til'torr tilstand under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 20°C. Resten kromatografer-
es på en kolonne av Merck silikagel (0,04 - 0,06 mm) med kolonnediameter 6 cm og kolonnehoyde 30 cm.- Man eluerer
med 3,8 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 50:50 og deretter med 4,6 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et.volumforhold av .25:75. Man samler fraksjoner med volum 120 cm 3. Fraksjonene 40 - 69 konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg_ellfer 2,7 kPa ved 20°C. Herved-.oppnås 3,4 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-((2-/1-(2,2-di-metoksyetyl)-5-tetrazolyl7tiovinyl)) —7,-/<2->metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E.) i form av et brunt marengslignende produkt som anvendes som så-dant ved de etterfblgende reaksjonstrinn.. 7
En opplosning av 3>37 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-((2-/I-(2,2-dimetoksyetyl)-5-tetrazolyl7tiovinyl))-7- /2-metoksyimino-2-(2-tirtylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8- okso-5-oks<y>d-5-tia-l-azabic<y>klo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i 25 cm métylenklorid og 1,31 cn<r>dimetylacetamid behandles under omrbring med 0,58 cm fosfortriklorid ved -8°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med 75 cm<5>métylenklorid, vaskes med 2 x 50 cm av en til det halve mettet natriumbikarbonatopplosning og med 2 x 50 cm 3 vann, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 20<Q>C. Resten kromatograferes på en kolonne av Merck .silikagel (0,04 - 0,06.mm) med kolonnediameter 4 cm og kolonnehoyde 20 cm. Man eluerer med 1,8 liter, av en. blanding av cykloheksan og etylacetat
i et volumforhold av 50:50 bg samler fraksjoner med volum'60 cm - 7. under et trykk på 40 kPa. Fraksjonene 16 - 24 dampes inn til torr tilstand hvorved man oppnår 1,1 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-((2-/I-(2,2-dimetoksyetyl)-5-tetrazolyl7tiovinyl))-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07~2-okten (syn-isomer, form E) i form av et flotefarget marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske s ignaler ved 3400, 1790, 1725, .1690, 1.520, 1500_L_ 1450, 1210, 1050, 1040, 945, 755, 705 cm" .
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dg,<f i ppm,
J i Hz): 5,51 (s, 6H, ^ C(0CH3)2), 5,65 og 3,91 (2d, J=
18, 2H, -SCH2-), 3,83 (s, 3H, =N0CH3), 4,48 (d, J = 6, 2H, -
>NCH2CH<),4,70(t, J=6,>NCH2CHC), 5,23 (d, J = 4, 2H, H5), 5,78 (dd, J = 4 og 9, 6,74 (s,.;h i. tiazol) %6,96 (s," -C00CHC), 7,02 og 7,08 "(2d, J-= 16, 2H, -CH=CH-S-), 8,79 (s, -NH-), 9,60 (d, J = 9, -NHC0-).
En opplosning av 1,06 g 2-benzhydryloksykarbo-' nyl_3_((2-/I-(2,2-dimetoksyetyl)-5-tetrazolyl7tiovinyl))-7- /2^metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8- okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-i^ojner^^n^E) i 42 cm 3 maursyre oppvarmes til 50 oC i 30 minutter. Reaksjonsblandingen konsentreres deretter til torr tilstand under et trykk på 0,05 mm. Hg eller 0,007 kPa ved 30oC. Resten tas opp i 100 cm 3 aceton'hvoretter den oppnådde blanding konsentreres til torr tilstand under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 20°C. Denne prosedyre gjentas ytterligere fire ganger. Det resulterende gule faste stoff behandles med 3/ cm<3>aceton under tilbakelopskoking. Etter avkjoling blir det faste stoff filtrert av og.tbrket og man oppnår 0,43 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksy-iminoacetamido7-2-karboksy-3-((2-/1-(2,2-dimetoksyetyl)-5-tetrazolyl7tiovinyl))-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2. Oj- 2-okten (syn-isomer, form E) i form av et gult pulver.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser.karakteristiske signaler'ved 3350, 1780, 1680, 1655, 1620, 1530, 1120, 1040, 940 cm<-1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CF^CO^, cf i ppm,
J i Hz): 3,61 (s, 6H, >C(0CH3)2), 3,92 (bred s, 2H, -SCH2-), 4,31 (s, 3H, =M0CH3), 4,73 (d, J = 6, 2H,.^NCH2-), 5,0 (t,
J = 6, 1H, -CH2-CH<), 5,38 (d, J> 4, Hg), 6,05- (dd, J = 4 og 9, H?), 7,16 og 7,88 (2d, J = 16, -CH=CH-), 7,50 (s,
H i tiazol).
Natriumsaltet av l-(2,2-dimetoksyetyl)-5-merkap-totetrazol, k an fremstilles på folgende måte.
En opplosning av 65 g natriumnitrid i 1680 cm<3>'95%-ig etanol kokes under tilbakelop. Til den tilbakelbpskokende .opplosning settes dråpevis- under . omrbring og i lbpet av 1 time og 30 minutter en opplosning av 147,2 g (2,2-dimetoksyetyl)isotiocyanat i 320 cm3 -95%-ig etanol. Den resulterende blanding kokes'under'tilbakelop i 12,- timer.
. Reaksjonsblandingen konsentreres deretter til torr til-
stand ved 40°C under et trykk av 20 mm Hg eller .2,7 kPa.
Resten tas opp i 600 cm<3>aceton. Etter filtrering tilset-) tes 1 liter dietyleter. Man initierer krystallisering og
-tilsetter ytterligere 2,5 liter dietyleter. Blandingen får stå ved 2Q°C i 24 timer hvoretter den filtreres. Det avf Utrerte stoff tbrkes hvorved' man oppnår 208,2 g natriumsalt av l-(2,2-dimetoksyetyl)-5-merkaptotetrazol i. form av
i hydrat.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakter-, istiske signaler ved 3480, 3.220, 2840, 1660, 1400, 1290,
1115, 1070, 1025, 790 cm"<1>.
Referanseeksempel 24
En blanding av 0,4 g 2^benzhydryloksykarbonylr-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-7-/2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-vinyloksyiminoacetamido7-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E), 5 cm<3>dimetylformamid, 0,1 g 5-merkapto-l-m~ etyltetrazol og 0,15 cnr 3 N,N-diisopropyletylamin oppvarmes til 60°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen helles deretter i 50 'cm 3 etylacetat,. vaskes med 3 3 3 50 cnr vann, med 50 cnr 0,1N saltsyre, med 50 cm av en til det halve mettet natriumbikarbonatopplosning og med
3
50 cm av en mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand under et trykk på 20 rnm Hg eller 2,7 kPa ved 30°C. Resten kromatograferes på en kolonne av 50 g Merck silikagel (0,06
- 0,2 mm) med kolonnediameter 1,5 cm og kolonnehoyde 15 cm. Man eluerer med 2,5 liter av en blanding av métylenklorid
og etylacetat i volumforholdet 90:10 under et trykk på 40
kPa og samler fraksjoner med volum 25 cm 3. Fraksjonene 18 - 42 konsentreres til torr tilstand under et trykk på 20 mm
Hg eller 2,7 kPa ved 20°C.. Man oppnår herved 0,15 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-Z2-(l-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-7-/2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-vinyloksy-iminoacetamido7-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) med folgende egenskaper.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakter-, istiske signaler ved 3340," 2940, 2860," 1800, 1730,. 1690,
1640, 1575, 1525, 1500, 1450, 1215, 1045, 1005, 950, 765, 760 cm-1. ) NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl3,^i ppm, J i
Hz): 3,31 og 4,05 (2d,J = 18, 2H, -SCH2), 3,92 (s, 3H,
-CH ), 4,26(dd,' J =2og 6, 1H,C=crH) ,. 4,76 (dd, J .=
2og 14,<1>H, _q.<S>C=cCh), 4,67 (d, J = 4, 1H, 6-H), 6,18
(dd, J = 4 og 9,. 1H, 7-H), 6,78 (s, 3H, H i tiazol), 6,95
i (s, 1H, -COOCH^), 7,0 (d, J = 15, 1H, -CH=CHS->, 7,05 (dd,
4 og 6, 1H, -0CH=) , 7,10 (s-, 1H, }CNH-) ,' 7,58 (d, J
15, 1H, -CH=CHS-).
En opplosning av 3 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyX>tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-7-/2-(2-
i tritylamino-4-tiazolyl)-2-vinyloksyiminoacetamido7-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i 31,7 cm<3>métylenklorid og 1,22 cirr dimetylacetamid behandles med 0,554 cm 3 fosfortriklorid ved -10 oC i 20 minutter.- Reaksjonsblandingen helles deretter i 250 cnr etylacetat, vas-
kes med 250 cm^ av.en mettet natriumbikarbonatopplosning,
3 3
med 250 cm vann og med 250 cm av en mettet natriumbikarbonatopplosning, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til. torr tilstand under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 20°C. Resten fikseres på 10 g Merck silikagel (0,06 - 0,2 mm) og kromatograferes på en kolonne
av 30 g Merck silikagel (0,06 - 0,2 mm) med kolonnedia-
meter 1,5 cm. Man eluerer forst med 250 cm ■5 av en bland-
ing av cykloheksan og etylacetat i volumforholdet 80:20, deretter med 250 cm 3 av en blanding av cykloheksan og etylacetat i volumforholdet 70:30 og til slutt med 250 cm 3 av en blanding av cykloheksan og etylacetat i'volumforholdet 60:40. Man samler fraksjoner med volum 60 cm . Fraksjon-
ene 5-10 konsentreres til torr tilstand'under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 20°C. Herved oppnås 1,92 g 2- benzyhydryloksykarbonyl-3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl)tio-vinyl7-8-okso-7-/2- (2-tritylarnino-4-tiazolyl) -2-vinyloksy-iminoacetamido7-5-tia-l-azabicyklo/4.2 .Q7-2-okten (syn,isomer, form E) i form av et f lo t*ef arget marengslignende pro-'dukt.
Produktet gir en Rf-verdi på 0,58 ved tynnsjiktskromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av like volumdeler cykloheksan og et<y>lacetat som elueringsmiddel.
En blanding av 1,92 g 2-benzhydryloksykarbonyl-'1 3- /2-(l-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7-8-oksq-7-/2-(2-trityl-amino-4-tiazolyl)-2-vinyloksyiminoacetamido7-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E), 15 cm3 maur-
3 o
syre og 7 cm vann omrores ved 50 C i 15 minutter. Reaksjonsblandingen filtreres deretter og konsentreres til torr tilstand under et trykk på 0,05 mm Hg eller 0,007 kPa ved
o ' 3
30 C. Den herved oppnådde olje tas opp i 100 cn<r>etanol hvoretter opplosningsmidlet drives av under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 20°C. Denne prosedyre gjentas ytterligere én gang. Resten tas opp i 100 cm etanol og den oppnådde blanding kokes under tilbakelop og under om...... rbring, hvoretter den avkjoles og filtreres. Det avfiltrerte materiale tbrkes hvorved man oppnår 0,72 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-vinyloksyiminoacetamido7-2-karboksy-3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E)'i form av et gult pulver.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3340, 1770, 1680, 1620, 1530 og 1380
-1
cm
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dg, £i ppm,
J i Hz): 3,64 og. 3,89 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-), 4,0 (s,
3H, -CH3), 4,22(dd, J =2og6,_q;c=cC<H>),4,65(dd, J =
2 og 14, 1H, _£J;C=C^H), 5,_22_(_d, J = 4, 1H, 6-H), 5,82
(dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,75 (s,.lH, H i tiazol), 6,95
(d, J = 16, -CH=CHS-), 6,96 (dd, J = 6 og 14, 1H, 0CH=CH2), 7,13 (d, J = 16, 1H, =CHS-), 9,83 (d, J =9, 1H, -CONH-). Referanseeksempel 25
En blanding av 1,16 g 7-amino-2-benzhydryloksykarbonyl-8-okso-5-oksyd-3-(.2.-tosyloksyyinyl)-5-tia-l-a,zabicyklo/4.2.07-2-okten (form E), oppnådd som beskrevet i ek-, sempel 19, 35 ml dimetylformamid, 1,67 g 5-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetyltio7-2-metyl-l,3,4-tiadiazol (syn-isomer) og 0,35 ml N,N-diisopropyletylamin omrores under nitrogenatmosfære,ved 60°C i 1 time. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med 140 ml'etylacetat og den resulterende opplosning vaskes med 5 x 70 ml vann, torkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand ved 20°C ved et trykk på 20 mm Hg. Resten tas opp i 25 ml métylenklorid hvoretter .man tilsetter 5 g Merck silikagel (0,06 - 0,2 mm) og konsentrerer blandingen til torr tilstand ved 20°C under et trykk på 20 mm' Hg eller 2,7 kPa. Det herved oppnådde produkt anbringes på en kolonne av 35 g Merck silikagel (0,06 - 0,2 mm) med kolonnediameter 2 cm.•
Man eluerer med 1■ 00 crrr 3 av en blanding, av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 80:20, med 250 cm 3 av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 60:40, med 500 cm<3>av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 40:60, med 500 cm 3 av en bland-
ing av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 20:80
og med 500 crrr 3 rent etylacetat, og man samler fraksjoner
med volum 60 cm<3>. Fraksjonene 17 - 26 konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Man oppnår herved 0,56 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acet-amido7-3-/2-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-ylti 0)vinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et rosafarget marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum i CHBr^ oppviser karakteristiske signaler, ved 3380, 1800, 1725, 1680, 1515,
1490, 1445, 1045, 935, 750 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, Si ppm, J
i Hz): 2,72 (s, 3H, -CH^), 3,28 og 4,08 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-), 4,07 (s, 3H, -0CH3), 4,60 (d, J = 4, 1H, 6-H),
6,16 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,71 (s, 1H, H i tiazol),
6,95 (s, 1H, -C00CH-), 7,07 (s, 1H, -NHC(C6H5)?), 7,23 og 7,33 (2d, J=16, !-CH=CH-). ,<r>" •••'
Til en opplosning av 5,11 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acet- ' amido7-3-,/2-( 2-metyl-l ,3, 4-tiadiazol-5-yl) tiovinyl_7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer,
form E) \ og 2,1 cm 3 dimetylacetamid i 50 cm 3 métylenklorid setter man ved en temperatur på -8°C og under omroring
0,93 cm fosfortriklorid. Reaksjonsblandingen omrores i 1 time ved -8°C og fortynnes deretter med 1 liter etylace-
tat. Den resulterende blanding vaskes med 2 x' 250 cnr 3 av en til .det halve mettet natriumblkarbonatopplosning og
med 2 x 250 cnr av en til det halve mettet natriumkloridopplosning, torkes over natriumsulfat og konsentreres til torr tilstand ved-20°C under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten opploses i 50 cm av en blanding.av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold- av 40:60, og kromatograferes på en kolonne av 150 g Merck silikagel (0,04 - 0,06 mm) med kolonnediameter 5 cm. Man eluerer med 5 liter-,
av den ovenfor angitte blanding av cykloheksan og etylace-
tat under et trykk på 4 kPa og samler fraksjoner med volum 125 cnr3.Fraksjonene 10 - 20 konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Man oppnår herved 2,69 g 2-benzhydryloksykar bo nyl-7-//2-metoksy-imino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-3-/2-(2-metyl-1,3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et gult marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum i CHBr^ oppviser karakteristiske signaler ved 3390, 1785, 1720, 1685, 1515, 1495, 1445, 1045, 940, 755 cm"<1.>
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, i ppm, J i Hz): 2,75 (s, 3H, -CH^), 3,60 og 3,69 (2d, J = 18, 2H,
-SCH2-), 4,09 (s, 3H, -OCH^), 5,09 (d, J = 4, 1H, 6-H),
5,93 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,75 (s, 1H, H i tiazol), 6,98 (s, 1H, -C00CH-),.7,0 (s, 1H, =NH-C(^)?), 7,22 (d,
J = 14, 1H, -CH=CHS-).
En blanding av 2,37 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-me toksyirnino-2- (2-tri tyl amino-4-tiazolyl )acetamido7-3-/2-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-1- azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-issmer, form E),.30 cm<3.>
3" o
maursyre og 14 crrr vann omrores ved 50 C i 15 minutter.
1 Etter at reaksjonsblandingen er avkjolt fortynnes den med
16 cm<3>vann og filtreres. Filtratet konsentreres til torr,
tilstand ved 30°C under et trykk på 0,05 Hg eller 0,007 kPa. Resten tas opp i- 50 cm^ etanol og den resulterende blanding konsentreres til torr tilstand. Denne prosedyre gjen-
> tas ytterligere to ganger. Det'resulterende faste stoff omrores ved 50 o C i 35 cm 3 etanol i 25 minutter. Det faste stoff filtreres av, vaskes med 2 x 20 cm 3 etyleter og torkes. Man oppnår herved 1,18 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2- metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3-/2-(2-metyl-l,3,4-
) tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av, et gult pulver.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3400 , 3200, 3100, 2200, 1775, 1675, 1530, 1045, 940 cm"<1>.
5 NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dg, «Ti ppm,
J i Hz): 2,74 (s, 3H, -CH3), 3,67 og 3,94 (2d, J =18, 2H,
-SCH2-), 3,86 (s, 3H, -OCH^), 5,21 (d, J = 4,1H,, 6-H), 5,80 (2d, J = 4 og 9, 1H,. 7-H), 6,75 (s, 1H, H i tiazol), 7,12
og 7,17 (2d, J = 16, 2H, -CH=CHS-), 7,20 (s, 2H, -NH2),
> 9,63 (d, ,J = 9, 1H, -COX::-).
5-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-acetyltio7-2-metyl-l,3,4-tiadiazol (syn-isomer) kan fremstilles på folgende måte.
Til en til 4°C avkjolt suspensjon av 8,88 g [ 2- ■
5metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)7eddiksyre (syn-isomer) og 2,64 g 5-merkapto-2-metyl-l,3,4-tiadiazol i 200
cm 3 etylacetat setter man-under omrbring på én gang 4,96 g
N,N'-dicykloheksylkarbodiimid. Etter omrbring i 4 timer ved 4°C filtreres suspensjonen, hvoretter filtratet vaskes med 3 ' 3 2 x 200 cnr vann, med 2 x 100 cm av en til det halve mettet natriumbikarbonatopplosning og med 100 cnr 3 av en mettet natriumkloridopplosning, tbrke<s -over natriumsulf at, filr treres og konsentreres til et vo.lum på "20 cnr under et trykk av 20 mrn Hg eller 2,7 kPa ved 20°C. Det oppnådde •-- x konsentrat filtreres Og filtratet fortynnes med' 200 cnr petroleter. Etter filtrering samler man.6,2 g av et gult pulver som består av det onskede produkt i uren form. Produktet renses på folgen1 de måtex . Produktet ; behandles ved tilbakelopskoking med 200 cn<r>cykloheksan.
Etter filtrering i.varme konsentreres filtratet,til et
volum av 30 cm<3>under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 20°C. Etter filtrering samler man 4,5 g '5-/2-metoksy-imino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetyltio7-2-metyl-l,3,4-tiadiazol (syn-isomer).
NMR-protonspektrum (80 MHz,, CHCl^, cTi ppm, .J i
Hz): 2,85 (s, 3H, -CH^), 4,08 (s, 3H, =N0CH3), 6,60 (s,
1H, H i tiazol). "
Produktets IR-spektrum i CHBR^oppviser karakteristiske signaler ved 1695, 1605, 1580, 1530, 1490,
1450, 10 50, 900cm"<1>.
Man setter 0,18.g tiokarbamid til en opplosning av 1,4 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-(4-brom-2-hydroksyimino-3-oksobutyramido)-3-/2-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer,
form E) i 25 cn<r>etanol, 25 cm tetrahydrofuran og 5 cnr-vann. Reaksjonsopplbsningen omrores i 4 timer ved 20°C og konsentreres deretter til torr tilstand under et redusert
3 trykk, av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten rives med ,10 cn<r>vann, hvoretter pH-verdien innstilles til 7 med en natriumbikarbonatopplosning. Den dannede utfelling filtreres av, vaskes med 5 cm 3 vann og torkes. Man oppnåor herved 1,3 g av et lyst beigefarget fast stoff som opploses i 10 cn<r>kloroform. Den oppnådde opplosning settes dråpevis til 100 cm x diisopropyleter under omrbring. Den danne de ut-_
felling filtreres av og opploses i 25 cm 3 tetrahyd.rofu-
ran. Den oppnådde opplosning filtreres i nærvær av avfargingskull og filtratet konsentreres til et volum på '5 cm under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Til det oppnådde konsentrat settes 25 cm 5 etylacetat. Det dannede faste stoff filtreres'av, vaskes'med 10 cnr 3 etylacetat og torkes. Man oppnår herved 0,9 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2<->h<y>droks<y>imino-2-(2~amirio-4-tiazolyl)-acetamido7-3-/2-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E)
i form av et beigefarget fast stoff.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakter-» istiske signaler-ved 3380, 3200, 3100, 1785, 1720, 1685, 1630, 1535, 1500, 1445, 1210, 950, 760,745, 705 cm*1.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dg, Si ppm, ,.
J i Hz): 2,71 (s, 3H, -CH3Het),'3,72<p>g 3,98 (2d, J =.18, 2H, -SCH2-), 5,28 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,90 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,80 (s, 1H, H i tiazol), 6,98 (s, 1H, -C00CHO., 7,05 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-), 7,26 (d, J = 16, 1H, - CH=CHS-), 9, 65 ( d, J = 9, 1H, - G0NH-), 11, 85 ( bred s, 1H, =N0H).
Man opploser 0,3 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-,/2-hydroksyimiiio-2-(2-amino-4-tiazolyl)acetamido7-3-/2-(2-metyl-1,3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-aza-, bicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E) i 6 cm<3>98%-ig maursyre. Etter tilsetning av 6 cm<3>destillert vann oppvarmes reaksjons blandingen til 60°C i 15 minutter. Den resulterende uklare opplosning avkjoles og filtreres i nærvær.av avfargingskull og filtratet dampes inn til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Til resten settes 1.0 cnr 3 e—tano<l>og den oppnådde blanding konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Denne prosedyre gjentas ytterligere to ganger. Den resulterende rest suspenderes i 10 cm<3>etanol og den oppnådde suspensjon oppvarmes til tilbakelopskoking. Etter avkjoling filtreres suspensjonen og
.det avfiltrerte faste stoff torkes under et redusert trykk
av 0, 5 mm Hg eller 0,07 kPa.< Man oppnår herved 0,07 g 2-karboksy-7-Z2-hydroksyimino-2-(2-amino-4-tiazolyl)acet-amido7-3-Z2-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2,Q7-2-okten (syn-isomer, form E) 1 form av et'gult fast stoff. Produktets IR-spektrum'-i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3600, 2200, 1770," 1660, 1630, 1530, 1390, 950 cm"<1.>NMR-spektrum (550 MHz, DMSO dg, O i ppm, J1HzJ: 2 74 (s, 5H, -CH Het), 3,64 og 3,90 (2d, J = 18, 2H, -SCHp-), 5,20 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,80 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,65 (s, 1H, H i tiazol),,7,08 (bred s, 2H, -NHg), 7,lo og 7,20 (2d,J = 14, 2H, -CH=CH-S-), 9,46-(d,J = 9, 1H, -C0NH-), 11,8 (bred s, 1H, =N0H).
2-benzhydryloksykarbonyl-7-(4-brom-2-hydroksy- --imino-3-oksobutyramido)-3-/2-(2-metyl-I,3,4-tiadiazol-5-yl.)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-■isomer, form E) kan fremstilles på folgende måte.
1,8 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-(4-brom-5-okso-butyramido-3-/2-(2-metyl^5,4-tiadiaz_ol-5-yl^ovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (form E) suspenderes ved 10°C i en blanding av 25 cm<3>tetrahydrofuran og 4,7 cnr •2 vann. Man tilsetter deretter 7,8 cnr 3 eddiksyre,
Den resulterende blanding, avkjoles til 0°C ved hjelp av
is hvoretter man tilsetter en opplosning av. 0,187 g natriumnitritt i 2,3 cm<3>vann,og lar reaksjonsblandingens temperatur stige til 20°C i lopet av 4 timer. Den resulter-
ende opplosning fortynnes méd 150 cm<3>isvann. Den dannede utfelling filtreres av og opploses i 100 cm<3>etylacetat.
Den organiske opplosning va- skes t' o ganger med 25 cm 3 av
en mettet natriumbikarbonatopplosning og to ganger med 25 cm<3>av en mettet natriumkloridopplosning, torkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Man oppnår herved 1,5 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-(4-brom-2-hydroksyimino-3-oksobutyramido)-3-/2~(2-metyl-l,3,4-tiadiazol_5_yl)tiovinyl7-8-okso^5-tij^
(syn-isomer, form E) i form av et brunt fast stoff.
Produktets IR-spektrum i -KBr oppviser karakteristiske signaler ved 1785, 1715, 1685, 1540, 1495, 1455, 1205, 950, 760, 745 cm<-1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl3,<fi ppm,
J i Hz): 2,76 (s, 3H, -CH^Het4,53 (s,.2H, -COCHgBr),.
5,12' (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,85 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 7,01 (s, 1H, -C00CH), 9,45 (d, J = 9, 1H, -C0NH-), 16,50 (bred s, 1H, =N0H). En opplosning av 5,79 g brom i 3,53 cnr métylenklorid settes dråpevis ved -30°C i lbpet av 35 minutter til en opplosning av 3,04 g diketen i 3,55 cnr métylenklorid.
Den oppnådde opplosning omrores ved samme temperatur i 30 minutter. En tiendedel av denne opplosning settes dråpe-
vis ved -15°C og i lbpet av 10 minutter til en omrbrt opplosning av 1,38 g 7-amino-2-benzhydryløksykarbonyl-3-Z~.-(2-metyl-1,3 ,'4-tiadiazol-5-yl) tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (form E) og 1,11 cm<3>bistrimetylsilyl-acetamid i 20 cm<3>etylacetat. Den resulterende opplosning omrores ved samme temperatur i 30 minutter. Man tilsetter deretter 20 cnr vann og dekanterer. Den organiske fase vaskes tre ganger med 10 cm av en mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm: Hg eller 2,7 kPa. Man oppnår herved 1,9 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-(4-brom-3-oksobutyramido)-3-/2-(2-metyl-1,5,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-2.07-2-okten (form E) i form av et brunt fast stoff.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 1780, 1720, 1680, 1535, 1490, 1450,
1250, 940, 760, 70Q. cm-1.""
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, cTi ppm,
J i Hz): 2,75 (s, 3H, heterocyklisk -CH^), 3,58 og 3,84
(2d, J = 19, 2H, -SCH2-), 3,75 (s, 2H,■-C0CH2C0-), 4,03
(s, 2H, -CH2Br), 5,04 (d, J = 4,. 1H, 6-H), 5,85 (dd, J =
4 og 9, 1H, 7-H), 6,98 (s, 1H, -C00CHC) .
■ 7-amino-2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2-(2-metyl-
1,3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-2.07-2-okten (form E) kan fremstilles på folgende måte.
Til en suspensjon av 9,2 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-3-/2-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl) tiovinyi7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/~-. 2.07-2-okten
(form. E) i 138 cm<3>acetonitrilrsetter man-ved 35°C i lepet •
av 3 minutter en opplosning av 8,43 g p-toluensulfonsyre-monohydrat i 46 cm acetonitril. Blandingen som forblir homogen, holdes ved 38°C i 40 minutter og helles deretter
i i en opplosning av 7,44 g natriumbikarbonat i 600 cm 3 vann. Den. resulterende blanding ekstraheres med 300 cm etylace-
tat og deretter med 3 x 100 cirr 3 etylacetat. De organiske'faser forenes, vaskes med 100 cm av en .mettet natriumbi-•3
karbonatopplosning og med 2 x 100 cm av en mettet natrium- •. kloridopplosning, torkes over magnesiumsulfat, filtreres • ■
og konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Man oppnår herved 6,8 g 7-amino-2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.'2.07-2-okten (form E) i form av en brun gummi . ; ._ , -. -.-Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3400, 3340, 1780, 1720,■1670, -1560,
1500, 1455, 950, 760, 745, 700 cm<-1>.
NMR-protonspektrum (80 MHz, CDCl^, cf i. ppm, J i
Hz): 2,72 (s, 3H, heterocyklisk -CH^), 3,46 (bred s, 2H, -SCH2-), 4,77 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,00 (d, J = 4, 1H, 7-H), 7,00 (s, 1H, -COOCHO, 7,18 (bred s, 2H, -CH=CH-).
2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonyl-' amino-3-/2-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (form E) kan fremstilles på folgende måte ....
Til en opplosning av 17 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-3-/2-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl) tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicykloj/4. 2.07-2-okten (form E) og 10,9 cm<3>dimetylacetamid i 170 cm<3>métylenklorid setter man ved -10°C i lbpet av 5 minutter 4,7 cm<3>fosfortriklorid, hvoretter^ den resulterende blanding, holdes ved -10°C i 1 time. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med 2000 cm 3 etylacetat ved 0 oC, og den oppnådde blanding vaskes tre ganger med 250 cm 3 av en mettet natriumbikarbonatopplosning og med 250 cm av en mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over magnesiumsulfat, filtreres og dampes inn til torr tilstand under et redusert'.' trykk. Resten kromatograferes på en kolonne av 291 g Merck silikagel (.0,063 - 0,2 mm) med kolonnediameter 4,5 .cm o'g kolonnehoyde 37 cm. Man eluerer med 3 liter av en blanding av métylenklorid og, etylacetat i volumforholdet 92,5:7,5 og samler fraksjoner
med volum 100 cm . Fraksjonene 12 - 29 .inneholdende, det onskede produkt dampes inn til torr tilstand under et redusert trykk av-20 mm Hg eller 2,7 kPa. Man oppnår herved 9,25 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-3-/2-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l~azabicyklo(/4.2.Q7-2-okten (form E) i form av et lysegult fast stoff.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3370, 1790,. 1715, 1700, 1520, 1160,
945, 740, 700 cm-1. ;
NMR-protonspektrum (80 MHz, CDCl^, ^i ppm, J i
Hz): 1,50 (s, 9H,. (CH5)3C-), 2,75 (s, 3H, he terocyklisk
-CH3), 3,68 (bred s, 2H, -SCH2~), 5,03 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,28 .(d, J = 9, 1H, -CONH^), 5,65 (dd, J = 4 og 9, 1H,
7-H),- 7,00 (1H, s, -C00CHO.
2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonyl-amino-3-/2-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (form E kan fremstilles på folgende måte.
En opplosning av 20 g • 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksy-■ vinyl)-5-tia-l-azabicyko/4.2.07-2-okten (form E),.4,87 g 2-metyl-l,3,4-tiadiazolin-5-tion og 5,04 cm 3 diisopr.opyl-etylamin i 200 cnr 3 dimetylformamid oppvarmes til 60 QC i 2 timer. Reaksjonsblandingen helles deretter i 2000 cnr 3 is-/ann. Man ekstraherer med 2000 cm 3 etylacetat og deretter ned 500 cm 3 etylacetat. De organiske faser forenes, vaskes med 250 cm av en mettet natriumbikarbonatopplbsning, med 4 x 250 cm 3 destillert vann og med 250. cnr 3 av en mettet natriumkloridopplosning, torkes over magnesiumsulfat, filtreres i nærvær av avfargingskull og konsentreres til torr
; tilstand under et redusert trykk av 30 mm Hg eller. 4 kPa ved 30°C. Man oppnår herved 17'g 2-benzhydryloksykar bonyl-7-t-butoksykarbonylamino-3-/2-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo(/4.2.07-2-okten (form E) i form av en brungronn gummi. Denne gummi3opploses i 60 cm<3>etylacetat hvoretter produktet felles ut med 600 cm<3>isopropyleter. Det utfelte produkt filtreres av og torkes. Man oppnår herved det onskede produkt i form av et gult pulver;
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakter -
, istiske signaler ved 3410, 1795,. 1720, 1500, 1160, 1050, "-940, 755, 740 cm"<1.>
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, Si ppm, J i Hz). 1,50 (s, 9H, (CH3)3C-b, 2,75,(s, 3H, -CH3Het), 3,30 og 4,15 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-), 4,55 (d, .J = 4, 1H, 6-H), 5,7 - 5,9 (m, 2H,'-C0NH- og 7-H),. 6,97 (s, 1H, -C00CH<), 7,53 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-).
Referanseeksempel 27
Man opploser 0.,51 g 7-amino-2-karboksy-3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (form E) i en blanding av 10 cm<3>vann,
0,63 g natriumbikarbonat og 7,5 cmJ aceton. Den oppnådde opplosning avkjoles til -8°C hvoretter man dråpevis i lopet av 5 minutter tilsetter en opplosning av 0,363 g 4-brom-2-metoksyimino-3-oksobutyrylklorid (syn-isomer) i 5 cm<3>aceton. Reaksjonsblandingen omrores i 50 minutter hvor-
ved temperaturen får stige fra -8°C til +5°C. Etter filtrering avdampes acetonen ved 20°C under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten fortynnes med 50 cm<3>vann hvoretter man vasker med 50 cm-<5>etylacetat. Vannfasen fortynnes med 100 cm vann hvoretter man tilsetter 150 cnr3 etylacetat og surgjor til pH 2,3 med en 4N saltsyreopplos-' ning. Det organiske sjikt vaskes med 100 cm^_av en til
det halve mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over natriumsulfat og konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Den oppnådde rest opploses i 5 cm etanol og denne opplosning settes
o 3 ved 20 C til en opplosning av 0,11 g tiokarbamid i'5 cn<r>etanol og 10 cm^ vann. Den resulterende b<l>andin<g>'omrores i 35 minutter ved 20 o C hvoretter pH-ve<*>'<r>dien innstilles til 6 ved tilsetning av na triumbikarbonatt Man sur gjor deretter ved tilsetning av 1 cnr 3 maursyre og konsentrerer blandingen til torr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten tas opp i 50 cnr etanol og den oppnådde blanding dampes inn til torr tilstand ved 20°C'1 under et trykk av' 20 mm' Hg.. Denne prosedyre gjentas ytterligere to ganger. Den resulterende rest ekstraheres med 250 cm^ tilbakelbpskokende etanol. Etter filtrering kon-sentreres filtratet til et volum'på 25, cnr 3 ved 20 oC under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Konsentratet får stå ved 5°C i 15 minutter hvoretter det filtreres. Det avfiltrerte faste stoff vaskes med 5 cn<r>etanol og med 2 x 10 cm^ eter. Man oppnår herved 0,28 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl )-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3-/2-(l-me tyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/"-.2.07-2-' okten (syn-isomer,form E) i form av et gult pulver. Det oppnådde produkt har identisk samme egenskaper som det■i referanseeksempel 1 oppnådde produkt.
7-amino-2-karboksy-3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl)-tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.g7-2-okten (form E) kan fremstilles på folgende måte. 3 g 7-amino-2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2-ti-me tyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (form E) behandles ved 50°C i 30 minutter med 105 cmv 3 maursyre og 40 cnr 3 vann. Reak<s>jonsblandingen konsentreres deretter til torr tilstand ved 20°C under et trykk av 0,05 mm Hg eller 0,007 kPa. Resten tas opp i 100 cm-^ etanol hvoretter den oppnådde blanding konsentreres til torr tilstand under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa.. Denne prosedyre gjentaskytterligere én gang. Det oppnådde .
faste stoff rives i 50 crrr etanol. Etter avfiltrering vaskes det faste stoff med 2 x 25 cm? dietyleter. Man oppnår herved 1,5 g 7-amino-2-karboksy-3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7-8-oks0-5-tia-l-azabicyklo/5.2.07-2-
okten (form E i form av formiat. NMR-protonspektrum C350 MHz,'DMSO dg, cf i ppm,'
J i Hz): 5,15 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,77 (dd, J = 4 og 9,
1H, 7-H), 6,97 og 7,13 (2d, J = 16, *CH=CH-), 9,07 (d, J =; 9, 1H, -CONH-).
7-amino-2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (form E) kan fremstilles på folgende måte.
På samme måte som beskrevet i referanseeksempel
26 behandles en opplosning av 8 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykar bonylamino-3-/. 2-(l-metyl-5-tetrazolyl) tiovi-nyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (form E) i 80 ml acetonitril med 4,9 g p-toluensulfonsyre-hydrat. Man opp- • når herved 5,7 g 7-amino-2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2-(1-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (form E)_ i_ f orm av et JLysebrunt fast stoff.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 1175, 1710, 1495, 1455, 1210, 755,
705 cm"1.
En opplosning av 13,8 g 2-benzhydryloksykarbonyl_7_t-butoksykarbonylamino-3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl)-tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (form E) i 250 cm<3>métylenklorid og 7,65 g dimetylacet-
amid behandles med 11,9 g fosfortribromid ved -20°C i 10 minutter. Den resulterende blanding helles under kraf-
tig omrbring i 250 cn<?>av en mettet kaliumbikarbonatopp-lbsning. Den organiske fase vaskes med 100 cn<r>av en met-
tet natriumbkloridopplbsning, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand.ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten kromatografer-
es på en kolonne av 260 g-Merck silikagel . (0,06 - 0,2 mm)
med kolonnediameter 3 cm og kolonnehoyde 32 cm. Man elu-
erer med 1,5. liter av en blanding av cykloheksan og etyl- •
acetat i et volumforhold av'70:30 og samler fraksjoner
med volum.100 cm . Fraksjonene 7-15 konsentreres til torr tilstand-ved 20°C under et trykk av 20. mm Hg eller 2.7 kPa. Man oppnår herved 8,5 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7- t-butoksykarbonylamino-3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl)tio- " vinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/~-.2.07-2-okten (form E)'
i form av et gult pulver.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3340, 1790, 1705, 1690, 1515, 1160,
940, 730, 700 cm"<1>...... Referanseeksempel 28
Til en opplosning av 5,5 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2.-metoksyimino-2- (2-tri tylamino-4- tiazolyl)acetamido7-8- okso-3-(2-tos<y>loks<y>vin<y>l)-5-tia-l-azabic<y>klo/<4>.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E)., oppnådd som beskrevet i eksempel 27, og 2.08 g 5,6-diokso-4-(2-hydroksyetyl)-3-tiokso-1,2,4-perhydrotriazin i 150 ml torr N,N-dimetylformamid setter man ved 60°C i lbpet av 15 minutter en opplosning av N,N-diisopropyletylamin i 50 ml torr N,N-dimetylformamid. Reaksjonsblandingen omrores. i 3 timer ved 60°C og fortynnes der etter.med 600 cm^ etylacetat. Den organiske fase vaskes med 150 cm mettet natriumkloridopplbsning og med 3 x 150 cirr destillert vann .-og tbrkes deretter over magnesiumsulfat. Etter filtrering konsentreres filtratet til torr tilstand under et redusert trykk av 30 mm Hg eller 4 kPa ved 40°C. Resten kromatograferes på Merck silikagel (0,04 - 0,06 mm) med kolonnediameter 6 cm og kolonnehoyde 30 cm. Man eluerer med 7,5 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 15:85 under et trykk av 40 kPa. Man samler eluatfraksjoner, med et volum pa ca. 100 cm 3. Fraksjonene 24 - 70 forenes og konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 30 mm Hg eller 4 kPa ved 40°C.-
Man oppnår herved 3,31 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-[ z~
[ 5,6-diokso-4-(2-hydroksyetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl}-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et lysegult fast stoff.
Produktet gir en Rf-verdi. på 0,33 ved tynnsjiktskromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 10:90 som elueringsmiddel.
Produktets IR-spektrum i CHBr^'oppviser karakteristiske signaler ved 3380., 1785, 171.7,"l680, 1585, 1520, 1495, 1450, 1050, 940, 755, 740cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHzV CDCl^, ^'i ppm, J i Hz): 3,44 og 3,60 (AB, J = 18,. 2H, -SCH2-), 3,81 (mf,
2H, -CH20H), 4,oo (s, 3H, =N0CH3) , 5,00 (d, J = 4, 1H, 6-H)-, 5,90 (dd, J ='4 og 9, 1H, 7-H), 6,70 (s, 1H, H i tiazol), 6,81 (d, J = 15, 1H, -CH=CH-S-), 6,90 (s, 1H, -CH(C6H5)2)I 5,72 - 7,6 (mf, aromater^-CONH--CH=CHS-, (CgH^CNH-).
En opplosning av 2,5 g 2-benzhydryloksykar bon<y>l<->"" 3- 12-/5,6-diokso-4-(2-hydroksyetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-. 1,2, 4-triazin-3-yl7tiovinylp -7-/2-rnetoksyimino-2- (2-tri-tylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo- " /4.2.07-2-okten .(syn-isomer, form E) i-250 cm<3>torr tetrahydrofuran avkjoles til -50°C og behandles med 11 cm<3>klorsulfonylisocyanat, Reaksjonsblandingen omrores i 55 min-
utter mens reaksjonstemperaturen langsomt får stige til.
"5°C-D<g>l^tter tilsettes 150 cm<3>av en mettet natriumbikarbonatopplbsning og 250 cm<3>etylacetat. Vannfasen ekstraheres med 100 cm<3>etylacetat og de forenede organiske ekstrakter vaskes med 2 x 100 cm<3>mettet natriumkloridopp-■ losning, hvoretter det torkes over magnesiumsulfat og .filtreres. Etter avdamping av■opplbsningsmidlet under redu-
sert, trykk av 30 mm Hg eller 4 kPa ved 40°C tbrkes den oppnådde rest. Man oppnår herved 2,6 g 2-benzhydryloksykar bonyl-3-f2-/4-(2-kar bamoylyloksyetyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7-tiovinyl/-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tiå-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et gult pulver.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3350, 2600, 1785, 1720, 1685, 1530,
L490, 1450, 755, 700" cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dg, <Ti ' ppm,
J i Hz): 3,30 og 3,64 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-), 3,84 (s,
3H, =N0CH3), 4,03 og 4,11 (2t, J =5, 2 x 2H, >NCH2CH20C0-), 5,24 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,77 (dd, J = 4 og 9, IH, 7-H), 6,71 ,(s, 1H, H i tiazol), 6,94 (s, 1H,;-CHÉCgH^) ,<6>,93
og 7,02 (AB, J = 16, 2H, -CH=C<*>H-Sp), 7,15' - 7,60 (Mt, £5H, aromatiske), 8,25 - 8,80 (2s, 2H, -0C0NH2), 9,60 (d, J =
9, 1H, -CONH-CU( ), 12,60 (s, 1H, -N=Ct--0H. eller =N-NHC- triazin).
En opplosning av 2,6 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-^2-/4-(2-karbamoyloksyetyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7tiovinylj -7-/2-métoksyimino-2-(2-tri-tylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-oks0-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i 47 cm<3>maursyre for-3 o tynnes med 20'cm destillert vann og oppvarmes til 50 C i 20 minutter og .fortynnes deretter med ytterligere 27 cnr3 destillert vann. Etter avfiltrering av det uoppløselige -materiale konsentreres filtratet til torr tilstand under et redusert trykk av 5 mm Hg eller 0,67 kPa ved 50°C. Resten rives med 50 cnr<3>vannfri etanol hvoretter etanolen dampes av under ét redsuert trykk av 30 mm Hg .eller 4 kPa ved 40°C. Denne prosedyre gjentas ytterligere to ganger. Den resulterende rest tas opp i 40 cm<3>etanol hvoretter det faste stoff filtreres av, vaskes rned 2 x 50 cm 3 eter og tbrkes. Man oppnår herved 1,5 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-rne toksyiminoacetamido7-2-^2-/4-(2-kar bamoyloksyetyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl^-2-karboksy-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et flotefarget pulver.
Produktets IR-spektrum i KBr.oppviser karakteristiske signaler ved 3550, 220, 1770, 1710, 1680, 1050,
940 cm<-1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dg,^i ppm,
J i Hz): 3,62 og 3,82 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-), 3,86 (s,
3H,. =N0CH3), 4,06 og 4,15 (2t, J = 5, 2 x 2H, >NCH2CH20-), • 5,21 (d, J 9, 1H, 6-H), 5,78 (dd, J = 4 og 9,-lH, 7-H)', 6,50 (bred s, 2H, -0C0NH2), 6,75 (s, 1H, H i t iazol), 6,92
og 7,08 (2d, J'= 16, 2H, -CH=CH-S-), 7 - 7,50 (bred s, 2H,
-NH tiazol), 9,66 (d, J = 9, 1H, -CONH-CU),' 12,62. (s, 1H,
Referanseeksempel29 ..
Til en opplosning av 18 g 27-benzhydryloksykarboriyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/--. 2.07-2-okten (syn-isomer, form E), oppnådd som beskrevet i eksempel 22, i 490 ml torr N,N-dimetylformamid setter man ved 65°C forst 7 g 5,6-diokso-4-(2-hydroksyetyl)-1,2,4-perhydrotriazin og deretter dråpevis i lopet av 10 minutter en opplosning av-2,32 g N,N-diisopropyletylamin i 160 ml torr N,N-dimetylformamid. Reaksjonsblandingen omrores i 3 timer ved 65°C og fortynnes deretter med 2 liter etylacetat. Den oppnådde blanding vaskes med 4 x 500 ml destillert vann. Den organiske fase torkes over magnesiumsulfat og konsentreres under et redusert trykk av 35 mm Hg eller 4,7 kPa ved 40°C. Resten kromatograferes på 200 g Merck silikagel .(0,02 - 0,04 mm) med kolonnediameter .4 cm. Man eluerer med en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 20:80 og sam-
ler fraksjoner med volum ca. 250 cm . Fraksjonene 6-41 konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 35 mm Hg eller 4,7 kPa ved 40°C. Herved oppnås 17,16 g
2-benzhydryloksykarbonyl-3-^2-/5,6-diokso-4-(2-metoksyetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl?-7-/2-met-oksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo(/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form
E) i form av et lysebrunt pulver.
Produktets Ir-spektrum i KBr oppviser karakter-' istiske signaler ved 1800, 1720, 1685, 1525, 1495, 1450,
1045, 945, 755, 700 cm"1.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dg, Si ppm,
. J i Hz): 3,60.og 4,28 (2d, J = 17,5 2 x 1H, -S(0)CH2-),
5,57 og 3,88 (2 Mt, 2 x 2H, ^NGH2CH20H>, 3,84 (s, 3H, =N0CEj)', 5,04 (d,.J = 4, 1H, 6-H), 5,84 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H),
6,77 (s,_lH, H i tiazol), 6,96__(s, 1H, -CH(C6H5')2), 6,96
og 7,09 (AB, J = 16, 2 x 1H, -CH=CH-S-), 7,15 - 7,60 (Mt,
25H, aromatiske), 8,72 (s, 1H, =NN=C-0H eller
_ _ i
Til en opplosning av 2,5 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-/52-/5 ,6-diokso-4- (2-hydroksyetyl)-l, 4,5 ,6-tetrahydro-l , 2,4-triazin-3-yl7'tiovi*nyl7-7-i/2-metoksyimino-2-(2-.
■ tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-- • azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer.,,. form E) i 100 cm<3>torr tetrahydrofuran, denne opplbsningen er avkjolt til -10°C, setter man 0,58 cm trietylamin og 0,05 g 4-N,N-dimetylaminorpyridin. Man tilsetter deretter en opplosning av rnaursyre--anhydrid .i en. mengde av 4,9 mmol i 10 cm métylenklo rid
(fremstilt ifolge G.A. Olah et al. i "Angew. Chem." 91,
649 (1979)). Reaksjonsblandingen omrores i 3 timer ved on temperatur av 20°C og filtreres deretter. Filtratet fortynnes med 450 crn etylacetat og den oppnådde blanding vaskes med 50 cnr 3 0,2N saltsyre,'med 100 cnr 3 destillert vann, med 100 cnr x mettet natriumbikarbonatopplbsning og med 100 cnr 3 mettet natriumkloridopplbsning. Den uorgan-
iske fase tbrkes over magnesiumsulfat,.fUtreres og konsentreres under et redusert trykk av 30 mm Hg eller 4 kPa ved 40°C. Man oppnår herved 2,7 g 2-benzhydryloksykarbonyl- 3- ^2-/5', 6-dioks.o-4- (2-formyloksyetyl) -1,4,5, 6-tetrahydro-l , 2, 4-triazin-3-yl7tiovinyl^ -7-</2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-pkso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et urent brunt pulver.
Produktet gir en Rf-verdi på 0,68 ved tynnsjikts-kromatograf i på silikagel under anvendelse av en blanding av etylacetat og metanol i volumforholdet 80:20 som elueringsmiddel.
3,35 ,g av det oppnådde urene produkt opploses i
50 cm3, torr métylenklorid. Man tilsetter 1,42 cm3 N,N-dimetylacetamid, avkjoler deretter til - 10°C og tilsetter 0,67 cm 3 fosfortriklorid. Reaksjonsblandingen omrores i 1
time ved -10 o C og behandles deretter med 0,2 cm 3 N-N-dimetylacetamid og 0,1 cnr xfosfortriklorid. Etter_20 minutter*.
ved -10°C fortynnes re aksjons blandingen med 500 cm<3>etylacetat og 150 cnr mettet natriumbikarbonatopplosning. Etter dekantering vaskes den organiske fase med 2 x 50 cm<3>destillert vann og med 100 cnr mettet natriumkloridopplosning, torkes over magnesiumsulfat og filtreres..Etter avdamping av oppldsningsmidlet under et redusert.trykk av 35 'mm Hg eller 4,7 kPa ved 40°C oppnås 3,6 g rest som kromato-- - graferes på en kolonne av Merck silikagel (0,04 - 0,063 mm) med kolonnediameter 5 cm og kolonnehoyde 30 cm. Man elu-. erer under et trykk på 40 kPa med 4 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 40:60 og samler fraksjoner med volum ca. 50 cnr3 -. Fraksjonene 38 *-76 dampes inn til torr tilstand under et redusert trykk av
35 mm Hg eller 4,7 kPa ved 40°C. Man oppnår herved 1,3 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-^2-/5,6-di.okso-4- (2-f ormyloksy-etyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tiovinylf-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et lysegult pulver. ' -
NMR-protonspektrum (35/ MHz,.DMSO dg Si ppm,
J i Hz): 3,65 og 3,88 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-), 3,84 (s,' 3H, =N0CH3), 4,10 bg 4,32 (2t, J = 5, 2 x 2H, > .NCH^H^HgOCHO) , 5,21 (d, J = 4, 1H,. 6-H), ~5,75 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H),. 6,72 (s, 1H, Hi'tiazol), 6,95 (s, 1H, -CH(C6H5)2), 6,93
og 7,02 (AB, J,= 16, 2H, -CH=CH-S-), 7,1 - 7,5 (Mt, 25H, aromatiske), 8,80 (bred s, 1H, (CgH.) CNH-), 9,60-(d, J =
9, 1H, -C0NH-C7), 12,60 (bred s, 1H,
eller
En opplosning av 1,25 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3_ ^2-/5,6-diokso-4-(2-formyloksyetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl^ -7-/2-metoksyimino-2-(2-trityl-amino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i 15 cm<3>maursyre fortynnes med 4 cnr 3 destillert vann og oppvarmes til 50 OC i 25 minutter. Deretter fortynnes med ytterligere 11 cnT 3 destillert vann. Etter avfiltrering av de uopploselige sto_ff_ konsentreres filtratet under et redusert trykk av 5 mm Hg eller 0,67 kPa ved 30°C. Resten rives i 50 cm'<3>etanol. hvoretter 'etanolen dampes av under et redsuert trykk av 35 mm Hg eller 4,7 kPa ved 40°C Denne prosedyre gjentas ytterligere fire ganger. Det resulterende faste stoff tas opp i 20 cnr 3 etanol. Det fast* e " stoff filtreres av, vats•ke<s>med 2 x 25 cnr diisopropyleter og tbrkes. Produktet opp---loses i 10 cnr ren maursyre og den oppnådde opplosning oppvarmes 1 time og 30 minutter ved 45°C hvoretter den konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 5 mm . Hg eller 0,67 kPa ved 40 o C. Resten rives i. 30 cm 3 vannfri etanol hvoretter etanolen dampes avunder et redusert trykk av 30 mm Hg eller 4 kPa ved.40°C. Denne prosedyre gjentas ytterligere to ganger. Man oppnår herved 0,54 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3-f2-/5,6-di okso-4-(2-formyloksyetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4'-triazin-3-yl7"tiovinyl£ -8-okso-5-tia-l-azabieyklo-/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et gult pulver.
Produktets IR-spektrum■i KBr.oppviser karakteristiske 'signaler ved 3400, 3200, 2200,.1775, 1710, 1680,. 1530, 1040, 945 cm"<1>..
NMR-protonspektrum (350' MHz, DMSO dg,<fi ppm,
J i Hz): 3,62 og 3,82 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-), 3,84 (s, 3H, =N0CH3), 4,15 og 4,32 (2t, J = 5, 2 x 2H,7 NCH2CH2-0CH0), 5,21 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,78 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,73 Cs, 1H, H i tiazol), 6,89 og 7,10 (2d, J = 16, 2H,
-CH=GH-S-), 7,16 (bred s, 2H, -NH?), 8,18 (s, 1H, HC00-), 9,59 (d, J = 9, 1H, -C0NH-C?),. 12,60 (bred s, 1H,
Referanseeksempel 50
Til en opplosning av 2,05 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3- }' 2~[ J\- (2-hydroksyetyl) -5 ,6-diokso-l ,4,5,6-te.tra- '. hydro-1,2, 4-triazin-5-yl7"tiovinyl/-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabi cyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E), oppnådd som beskrevet i referanseeksempel 28, i 25 ml torr tetrahydrofu-
ran setter man ved 22°C forst 0,64 g natriumbikarbonat og deretter dråpevis i lopet av 15 minutter en opplosning av 0,4 ml eddiksyreanhydrid i 5 ml torr tetrahydrofuran.. Man. tilsetter deretter en opplosning av 0„Q5 g 4-dimetylamlno-pyridin i 1 ml torr tetrahydrofuran og omrbrer reaksjonsblandingen ved 25°C i 10 minutter. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med 50 ml destillert vann og 120 ml etylacetat. Den' organiske fase dekanteres og vaskes med 80 ml 0,5N saltsyre,
med 80 ml mettet natriumbikarbonatopplbsning og med 100 ml mettet natriumkloridopplosning. Etter torking over magnesiumsulfat og filtrering konsentreres opplbsningen til torr tilstand under et redusert trykk av 30 mm Hg eller 4 kPa ved 40°C. Man oppnår herved 2,05 g urent produkt i form'av et gult pulver.
umbikarbonatopplosning og med 100 cnr mettet natriumkloridopplosning.'Etter torking over magnesiumsulfat og filtrer-
ing konsentreres opplbsningen til torr tilstand under et redusert trykk av 30 mm Hg eller 4 kPa ved 40°C- Man opp-
når herved 2,05 g urent produkt i form av et gult pulver.
2,5 g urent produkt oppnådd på den ovenfor be-
skrevne måte kromatograferes på en kolonne av Merck sili-
kagel (0,04 - 0,06 mm) med kolonnediameter 4 cm og kolonne- . hbyde'30 cm. Man eluerer med 3 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 40:60 under et trykk på 40 kPa..og samler fraksjoner med volum 100. cm . Fraksjonene 11 - 26 konsentreres, til torr tilstand under et redusert trykk av 30 mm Hg eller 4 kPa ved 40°C. Man oppnår herved 1,84 g 3-^2-/4-(2-acetoksyetyl)-5,6-diokso-■1,4,5,6-tetrahydro-l, 2, 4-triazin-3-yl) tiovinyl^ - 2-benzhydryloksykar bon<y>l-7-/<2->metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-
okten (syn-isomer, form E) i form av et lysegult marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karakteristiske signaler ved_3400,_..2820, 1790, 1720, JL685 , JL590, 1495, 1450, 1050, 940, 760, 740 cm"<1.>
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dg, «Ti ppm,
J i Hz): 1,97 (s, 5H, CH3C02-), 3,63 og 3,88 (AB, J = 18,
2H, -SCH2-), 3,83 (s, 3H, =N0ChT) , 4,06 (t, J = 5, 2H,
>N=CH2CH20C0CH3), 4,23 (t, J = 5, 2H, NCH^-CHgOCOCH^),
5,21 (d, J =4, 1H, 6-H), 5,76* (dd, J 4,og 9, 1H, 7-H),
6,71 (s, 1H, H i tiazol), 6,91 (d,. J 16, 1H, -CH=CH-S-),
6,93 (s, 1H, -CH(C6H5)2), 7,0 (d, J =JL6, 1H, -CH=CH-S-),'
7,2 - 7,5 (mt, 25H, aromatiske), 9,60 (d, J = 9, 1H, -C0NH-),
12,58 (bred s, 1H,
Man opploser 1,8 g 3-^2-/4-(2-acetoksyetyl)-5,6V diokso-1,4,5,6-tetrahydro-l, 2, 4-triazin-3-yl7tiovinyl/! -2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia.-l-azabic.yklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E_) ^^O^crnjTjnj^ sy r e. Etter tilsetning av. 15 cm destillert vann oppvarmes reaksjonsblandingen til 6o°C i 30 minutter hvoretter den filtreres og konsentreres til torr tilstand tinder et redusert trykk av 5 mm Hg eller 0,67 kPa ved 40°C.. Resten rives i 50 cm<3>etanol hvoretter etanolen drives av under et redusert trykk av 30 mrn Hg eller 4 kPa ved 40°C. Denne prosedyre gjentas ytterligere to ganger. Den resulterende rest opploses .i 150 cnr 3 kokende etanol. Etter filtrering av den varme opplosning får filtratet kjolne og det holdes ved 5°C i 2 timer.. Det dannede faste stoff filtreres fra, vaskes med 20 cnr dietyleter og torkes. Man oppnår herved 0,65 g 3-^2-/4-(2-acetoksyetyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)tiovinylj -7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-8-oks0-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form åv et lysegult pulver.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3320, 3220, 3150, 2300, 1780, 1740, 1720, 1680, 1635 1590, 1555, 1575, 1210, 1040 , , 950 cm"<1>,
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO 'dg, Si ppm,
J i Hz): 2,0 (s, 3H, CH3C02-), 3,63 og 3,82 (AB, J = 18,
2H, -SCH2-), 3,85 ^s, 5H, =N0CH3), 4,08_J/b, J = 5, 2H,
iNC<H>2CH20C0CH3), 4,25 (t, J = 5,<2>H,
(cl, J = 4, 1H, 6-H), 5,78 (dd, J = 4" c
(s, 1H, H i tiazol), 6,90 (d, J = 16,
Ch .T = 16. 1H. -CH=CHS-),'7,18 (bred
NCH2CH20C0CH ), 5,20 ,g9,"1H, 7-H), 6,73 1H, -CH=CH-S-)f7,12
s, 2H, -NH2), 9,60
(s, J = 9, 1H, -C0NH-Cy), 12,6 (bred s, 1H,
P<o>f<p>ranseeksemTJel 51
Til en opplosning av 1,12 g N-t-butoksykarbonyl-glycin i 30 cm<3>torr métylenklorid setter man ved 0°C i ]opet.av 5 minutter en opplosning av 0,72 g N,N'-dicyklo--heksylkarbodiimid i 20 cm<3>métylenklorid. Reaksjonsblandingen omrores-i 30 minutter ved en temperatur mellom 0 og 5°C og filtreres deretter hurtig. Filtratet settes dråpe-
vis i lbpet av 10 minutter til en opplosning av 3 g 2-benzhydryloksykar bonyl-5-/2-Z5 > ) , 1,4,5,6-tetrahydro-l, 2T4^triazin-3-yl7tiovinyl{ -7-Z2-metoksy-imino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicykloZ^.2.07-2-okten (syn-isomer,.form E), oppnådd som beskrevet i referanseeksempel 29, i 70 ml torr tetrahydrofuran, som er avkjolt til 0°C. Reaksjonsblandingen omrores i. 45 minutter ved 20°C og fortynnes deretter med 500. ml etylacetat. Den oppnådde blanding vaskes med 200 ml destillert vann, med 100 ml mettet natriumbikarbonatopplbsning, med 100 ml destillert vann og med 50 ml mettet natriumkloridopplbs-treres og konsentreres under et redusert trykk av 30 mm
Hg eller 4 kPa ved 40°C. Man oppnår 3,45 g .2-benzhydryloksykar_bonyl-3-f2-/4-(2-N-t-butoksykarbonylglycyletyl)- _ 5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl/- 7- Z2-metoksyimi'no-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8- okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicykloZ~-.2.g7-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et brunt pulver.
3,3 g av det oppnådde urene, produkt opploses i
45 cm<3>torr métylenklorid. Den oppnådde opplosning avkjbl-
es til -10°C og. behandles med 1,24 cm3 N,N-dimetylacetamid-
og deretter med. 0,6 cm<3>fosfortriklorid.'Etter 1 time og 30-minutter ved -10°C ble_reaksjonsblandingen fortynnet
med 600 cm etylacetat. Den oppnådde blanding ble. vasket med 100 cnr ■5 mettet natriumbikarbonatopplosning, med 2 x 100 cnr 3 destillert vannbg med 2 x 200 cm 3 mettet natriumkloridopplbsning. Etter torking over natriumsulfat og filtrering ble den organiske opplosning konsentrert til torr tilstand under et redusert trykk av 30 mm Hg eller 4
kPa ved 40°C. Resten ble kromatografert på en kolonne av Merck silikagel (0,04 - 0,062 mrn) med^kolonnediameter 4 cm og kolonnehoyde 30 cm. Man eluerer under et trykk av 40'kPa med 1,5 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat--
i et volumforhold av 10:90 og samler f reaksjoner med volum 50 cm . Fraksjonene 7-22 forenes og konsentreres til
torr tilstand under et redusert trykk av 30 mm Hg eller
4 kPa ved 30°C. Man oppnår herved l,44.g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-^2-/4-(2-N-t-butoksykarbonylglycyloksyetyl)— 5 ,6-diokso-l ,4,5,6-tetrahydro-l, 2,4~-~triazin-3-yl7tiovinyl/- . 7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et gult pulver.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 1785, 1717, 1685, 1530, 1495, 1445,
1160, 1030, 945, 755, 700 cm"<1.>
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dg, Si ppm,'
J i Hz): 1,36 (s, 9H, (CH3)3C0-),.3,25 og 3,86 ( 2d, J 18,
1H, -SCH2-), 3,65- (d, J = 9, '2H, -C0CH2NH-),. 3,84 (s, 3H, . =N0CH3), 4,05 og 4,26 (2t,~ J = 5, 2 x 2H, > NCH2CH20C0-) ,
5,23(d, J = 4, 1H, 6-H)-, 5,50 (d, J = 9, 1H, -CH2NHC0-), 5,76. (dd, J = 4 og 9, 1H,. 7-H), 6,71 (s, 1H, H i tiazol),
6,91 (s,1H, -CH(C6<H>5)2),<6>,90 og 7 (2d, J. = 16,' 2H,
-CH=CH-S-), 7,15 - ..7,5 (mt, 25H, aromatiske), 8,78 (bred s, 1H, (C6<H>5)7CNH-), 9,60 (d, J = 9, 1H,. -C0NH-), 12,60
(s, 1H,
En opplosning av 1,5 g 2-benzhydryoloksykarbo-nyl-3-£2-/4-)'2-N-t-butoksykarbonylglycyloksyetyl.)-5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-l, 2,4-triazin-3-yl7"tiovihyl} -7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8- okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i 15 cm 3 maursyre fortynne~ s med 4 cnr 3 destillert vann
og oppvarmes til 50°C i 30 minutter og fortynnes deretter med ytterligere 11 cm destillert vann. Etter avfiltrer-
ing av det uopploselige stoff dampes filtratet inn til torr tilstand under et redusert trykk av 5 mm Hg eller'''
0,67 kPa ved 50 C. ■ Resten rives med 60 cnr torr etanol hvoretter etanolen dampes av under et~redusert trykk av 30 mm Hg eller 4 kPa ved 40°C. Denne prosedyre gjentas ytterligere tre ganger. Den resulterende faste rest tas-.,
opp i 50 cnr isopropyleter. Det faste, stoff filtreres av, vaskes med 3 x. 20 cm etylet er og torkes. Man oppnår her-
ved 0,8 g formiat'av 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksy-iminoacetamido7-2-karboksy-3-£2-/5,6-diokso-4-(2-glycylok-syetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-5-yl7-tiovinylJ -8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et lysegult pulver.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3550, 2200, 1755, 1705, 1675, 1580,
1530, 1035 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dg, £ i ppm,
J i Hz): 3,51 og 3,62 (AB, JL= 18, 2H, -SCH2~), 3,72 (mt,
2H, -C0CH2NH2), 3,82 (s, 3H,^NOCH^), 4,12 og 4,40.(2 Mt,
2 x 2H, > NCH2CH20C0-), 5,10-(d, J = 4, 1H, 6-H), 5,67 (dd,
J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,44__ (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-),
6,72 (s, 1H, H i tiazol), 7,18 (bred s, 3H, -NH^* tiazol), 8,12. (s, 1H, HC02-), 9,56 (dL_J_= 9, 1H, -CONH-Cy).
Referanseeksempel 52
Til en til 5°C avkjolt opplosning av 0,84 g N-t-butoksykarbonylglycin i 20 cnr métylenklorid setter man •-• dråpevis i lbpet av 10 minutter en opplosning av 0,5 g N,N'-dicykloheksylkarbodiimid i 10 cn<r>métylenklorid. Reaksjonsblandingen rbres i 30 minutter ved 5°C og filtreres. Filtratet helles dråpevis i lbpet av 10 minutter i en til 5°C avkjolt opplosning av 2,04 g 5-((2-/4-(2-aminoetyl)-5,6- diokso-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl))-2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimirio-2- (2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E), 0,34 cm<3>trietyl-" 3
amin og 50 mg dimetylaminopyridin.i 100 cm métylenklorid. Reaksjonsblandingens tempera tur'-får stige.-til 20°C under omrbring og etter 1 time konsentreres''reaks jonsblandingen til et volum på ca. 30 cnr 3 under et trykk på 20 mm Hg eller
o *" ' 3
2,7 kPa ved 20 C. Konsentratet fortynnes med 70 cn<r>etyl-: acetat og den resulterende blanding vaskes med 2 x 50 cnr3
av en mettet natriumbikarb- onatopplbsning og med 3 x 50 cnr 3 vann, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentrer-
es til torr tilstand under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7
o 3
■kPa ved 20 C. Resten tas opp i 10 cnr tetrahydrofuran og
den oppnådde blanding får stå ved 4°C i 48 timer. Etter filtrering konsentreres filtratet til torr tilstand under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 20°C. Resten rives i 50 crn^ dietyleter. Det faste stoff filtreres av og tbr-
kes. Herved oppnås 1,72 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-((2- . /4-(2-t-butoksykarbonylglycylaminoetyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l, 2,4-triazin-3-yl7tiovinyl)) -7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-oks0-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et brunt pulver.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser, karakteristiske signaler ved 5580, 1800, 1710, 1690, 1590, 1515,
1495, 1450- 1210, 1165, 1050-, 1040, 945, 755, 700 cm"1.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dg, ^i ppm',
J i Hz): 1,35 (s, 9H, - CiCR^ j), 3,33 (m, 2H, > N=CH2CH2-NH-), t, J = 5, 2H, >NCH2CH2NH-), 3,63 (d, J = 5, 2H, -C0CH2NH-),
3,6 og 4,3 (2d, J =18, 2H, -SCH2~), 3,86 (s, 3H, =N0CH3),
5,06 (d, J = 4, 1H, H6), 5,86 (dd, J = 4 og 9,.1H, H?), ...
6,78 (s, 1H, H i tiazol), 6,85 og 7,12,(2d, J = 16, 2H,
-CH=CH-), 6,97 (s, 1H,-C00CH ), 7,18 (s, 1H, NH-tiazol),
8,9 (J = 5, 1H, -C0CH2NH-), 8,75 (bred s, 1H, >NCPI2C<H>2NH-), 9,05 (d, J = 9, 1H, -C0NH-), 12,6 (s, 1H, -NH triazin).
En opplosning av 1,65 g 2-benzhydryloksykarbo nyl-3-( (2-/4-(2-t-butoksykarbonylglycylaminoetyl)-5 ,6-diokso-l ,4,5;6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl))-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tIazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E) i 30 cm<3>métylenklorid og 0,56 cm3 dimetylacetamid behandles med 0,5 cnr 3 fosfortriklorid ved -10 oC
i 1- time og 50 minutter. Reaksjons blandingen fortynnés med 150 cnT 3 métylenklorid hvoretter den resulterende bland-
ing vaskes med 2 x 100 cn<r>av en til' det halve mettet natri- ..... umbikarbonatopplosnong og m■ ed - 2 x 200 cnr 3 av en til det halve mettet natriumkloridopplosning, torkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand under
et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 20°C.
Resten kromatograferes på en kolonne av 50 g
Merck silikagel (0,06 - 0,2 mm) med kolonnediameter 2 cm
og kolonnehoyde 34 cm. Man eluerer med 250 cnr av en
blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 50:50, -deretter med 500 cnr 3 av en blanding av cyklohek-
san og.etylacetat i et volumforhold av 25:75 og til slutt med 1,5 liter rent etylacetat, og rnan samler fraksjoner'
med volum 60 cm. Fraksjonene 9 - 24 konsentreres til torr tilstand hvorved man oppnår 0,78 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3^((2-</>4-(2-t-butoksykarbonylglycylaminoetyl)-5,6-diokso-1,4,5, 6-tetrahydro-l ,2, 4-triazin-3-yl7tiovinyl) )-7-/5-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et flotefarget marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3400, 3500, 1785, 1710, 1680, 1590,
1550, 1495, 1450, 1200, 1165, 1050, 950, 755, 700 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350. MHz, DMSO dg, Si ppm,
J i Hz): 1,38 .(s, 9H, - C( CHj) j, 3,30 (m, 2H, ^NCH2CH2NH-)-,-3,45 (d, J = 5, -C0CH2NH-), 3,65 og 3,88 (2d, J = 16, 2H,
-SCH2-), 3,85 (t, J = 6, 2H, ) NCH2CH2NH-), 3,85 (s, 3H,
=.N0CH3), 5,24 (d, J = 4, Hg), 5,76 (dd, J = 4. og 9, Hy),
6,92 og 7,00 (2d, J = 16, -CH=CH-), 6,95 (s, -COOCHC), 7,79
(t, J = 5, 1H, -CH2NHC0-), 8,80 (s,> NH-tiazol), 9,59 (d,
J = 9, -CONH-), 12,53 (s, -NH-triazin).
En opplosning av 0,73 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-((2-/4-(2-t-butoksykar bonylglycylaminoetyl)-5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl~tiovinyl))-7-/2-met-oksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-oktein. (syn-isomer , form E) i en blanding av 15 cn<r>maursyre "og 15 cm <■ vann behandles ved 50°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen konsentreres der-etter til torr tilstand under et trykk av 0,05 mm Hg eller -
o "5
0,007 kPa ved 50 C. Resten tas opp i 150 cm etanol hvoretter etanolen dampes av under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 20°C. Denne prosedyre gjentas ytterligere to ganger. Det resulterende faste stoff opptas i 25 cn<r>eta-
nol ved 45°C. Den oppnådde blanding omrores i 30 minutter hvoretter den får kjdlne og den filtreres deretter. Etter torking av det avfiltrerte faste stoff oppnår man 0,39 g 7- /2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3-((2-/5,6-diokso-4-(2-glycylaminoetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l ,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl))-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2. Q7-2-okten (syn-isomer, form E) i form avet formiat som foreligger som et gult pulver.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 5700 - 2200, 1765, 1705, 1675, l6l6,
1585, 1530, 1035, 930 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO d6,<fi.ppm,
J i Hz): 3,2 - 3,6 (m, 8H, -SCH?-, >NCH2CH2N^og -C0CH2N<) , 3,85 (s,. =N0CH3), 5,12 (d, J = 4,- Hg), 5,67 (dd, J = 4 og
9, Hy), 6,55 (d, J = 16, -CH=CHS-), 6,73 (s, Hi tiazol),.-7,15 (bred s, -NH2), 8,2 (s, H i formiat),, 8,6 (m, -CH2NHC0-),. 9,54 (d, J = 9, -NHC0-).
3-(2-/4-(2-aminoetyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l ,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl)-2-benzhydryloksykarbo--nyl-7-/2-metoksyimino-2-( 2~ tr i tylamino r 4-tiazolyl )ac et amido 7.-8- okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer , form E) kan fremstilles på folgende måte.
Til en opplosning av 3,36 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-{2-/4-(2-t-butoksykarbonylaminoetyl)-5,6-diokso- 1,4,5, 6-tetrah<y>dro-l,2,4-triazin-3-<y>l7tiovinyl)-7-/2-met-oksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-. oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten. (syn-isomer, form E) (fremstilt som "beskrevet i eksempel 28) i 45 cm<3>aceto- . nitril setter man ved 40°C i lbpet av 10 minutter dråpevis en opplosning av 1,14 g p-toluensulfonsyre-hydrat i 15 cnr 3 acetonitril. Reaks jonsblandingen'- omr" ores i 2 time »r ved 40 o C og får deretter kjblne. Man tilsetter 100 cm 3- av en til det halve mettet natriumbikarbonatopplbsning, om-- ■ rbrer kraftig i 1 time og filtrerer. Etter torking- av det avfiltrerte faste stoff oppnår man 2,73 g 3-(2-/4-(2-aminoetyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl)-2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer,. form E) i form av et brunt pulver.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3250 - 2300, 1800, -171 5, 1685, 1595, 1520,-1500, 1450, 1215, 1180, 1040, 945, 755, 700 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dg, <f i ppm,
J i Hz): 3,08 (m, 2H,<>>N-CH2CH2-N<H>2), 3,63 og 4,30(2d, J
= 18, 2H, -SCH2-)-, 3,85 (s, 3H, =N0CH3), 4,09 (t, J 6, 2H, >NCH2CH2NH2), 5,07 (d, J = 4, Hg), 5,87 (dd, J = 4-og 9, H?), 6,80 (s, H i tiazol), 6,95 (s, -C00GH ), 7,07 og 7,13 (2d, J = 16, -CH=CH-), 9,0 (d,-J 9, -NHC0-), 12,62 (bred s, -NH-triazin). Referanseeksempel 53
En blanding av 2,9 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-(2-/4-(2,2-dimetoksyetyl)-5 6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl)-7-/2-metoksyimino-2-(2-trityl-amino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E), 50 cm<3>tetrahydrofuran og 0,49 g metoksyamin-hydroklorid kokes.under tilbakelop i 24 timer,. Reaks jonsblandingen konsentreres deretter til torr tilstand under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 30°C. Resten rives i 20 cm<3>vann. Det faste stoff filtreres av,' vaskes med 2 x 10 cm<3->etanol og tor kes._ Man oppnår herved 0,92 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-{2-/5., 6-diokso-4- (2-metoksyiminoetyl) -1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl)-7-/2-metoksyimino-2-(2-tri- ■ tylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2^7-2-okten (blanding av isomerene syn, E, syn og anti,
E, syn). , .
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3700 - 2500, 1785-, 1715, 1685, 1585,'..
1550, 1495, 1450, 1050, 950, 745 og 700 cm<-1.>
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dg,<?i ppm,
J i Hz): 3,35 (s, 3H, -CH=N-0-CH3), 3,70.og 3,90 (2d, J
= 18, 2H, -SCH2-), 3,95 (s, 3H, =N0CH3) ,-"5 , 30 (d, J = 4,
1H, 6-H), 5,88 (dd, J = 4 og.9, 1H, 7-H), 6,95 og 7,05 (2d,
J = 16, 2H, -CH=CH-), 9,84 (d, J = 9,, 1H, -C0NH-), 12,70
(s, 1H, =NNHC0- eller
En opplosning av 0,85 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-(2-/5,6-diokso-4-(2-metoksyiminoetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-5-yl7tiovinyl)-7-/2-metoksyimino-2-(2-trityl-amino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (blanding av isomerene syn, E, syn og anti, E, syn) i .
20 cm3 maursyre og 15 cm3 vann omrores ved 50°C i 50 minutter. Reaksjonsblandingen konsen treres deretter til torr tilstand under et trykk av 0,05 mm. Hg eller ,0,007 kPa ved 45°C Resten tas opp i 40 cm<3>etanol hvoretter blanding-
en dampes inn til torr tilstand under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 20°C, Denne prosedyre gjentas ytterligere to ganger. Det oppnådde gule faste stoff rives i 20 cnr 3 etanol ved 50 oC hvoretter blandingen avkjoles og filtreres. Man oppnår herved 0,44 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-5-(2-/5,6-diokso-4-(2-metoksyiminoetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl)-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (blanding av isomerene syn, syn, E og syn, anti, E) i form av et gult pulver.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 570 0 - 2000, 1775, 1710, 1690, 1630,' 15.85, 1550, 1050, 945 cm"1.'
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dg, Sl ppm,
J i Hz): 5,24 (d, J = 4, 1H, 5-H), 5,80 .(dd, J = 4 og 9,
1H, t-H), 6,95 og 7,10 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-), 9,77
(d, J = 9, 1H, -C0NH-).
Referanseeksempel 34 - 64 ...
Man arbeider på samme måte som i ovenfor angitte eksempel og anvender forbindelser ifolge oppfinnelsen for fremstilling av forbindelser med den generelle formel
De fremstilte forbindelser og deres egenskaper angis i nedenfor folgende tabell.

Claims (10)

1. Nye 3-vinylcefalosporiner,karakterisert vedden generelle formel
der n betyr 0 eller 1;f I(f) ~\ der (a) symbolet R-^ betyr et hydrogenatom; en gruppe medyL. IV,'? ' den generelle formel
/som foreligger i syn- eller anti-form, og der R^betyr et hydrogenatom eller en beskyttelsesgruppe og R^betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe, en vinylgruppe, en cyanometylgruppe eller en beskyttelsesgrupp§7; en benzhydrylgruppe; en tritylgruppe; en acylgruppe med den generelle formel
/der Rg betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe (eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer eller med en fenyl- eller fenoksygruppe) eller en fenylgruppe7; en gruppe med den generelle formel
(der R 7 betyr en usubstituert, forgrenet alkylgruppe, en y C v rett eller forgrenet alkylgruppe inneholdende én eller flere substituenter /valgt blant halogenatomer, cyanogrupper, trialkylsilylgrupper, fenylgrupper og substituer-te fenylgrupper (substituert med en eller flere alkyloksy-, nitro- eller fenylgrupper YJ, en vinylgruppe, en allylgruppe eller en kinolylgruppe;); eller en~nitrofenyltiogruppe; eller der R-^NH- betyr en metyleniminogruppe hvis metylen-gruppe er substituert med en dialkylamino- eller aryl-gruppe (som i sin tur eventuelt er substituert med én eller flere metoksy- eller nitrogrupper); og symbolet Rg betyr et hydrogenatom, en gruppe som er lett å fjerne på enzymatisk måte og har den generelle formel
(der Rq betyr en alkylgruppe eller en cykloheksylgruppe og Rg betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe), en metoksymetylgruppe, en t-bu tyl "grupp e, en b enzhy dr yl grupp e, en p-nitrobenzylgruppe eller en p-metoksybenzylgruppe; eller der (b) symbolet R-^ betyr et hydrogenatom; en alkan- - oylgruppe inneholdende 1-8 karbonatomer; en alkanoylgruppe inneholdende 2-8 karbonatomer substituert med klor- eller bromatomer; en azidoacetylgruppe; en cyanoacetylgruppe; en acylgruppe med den generelle formel
/der Q betyr hydrogen eller metyl, og Ar betyr en 2-tienylgruppe, en 3-tienylgruppe, en 2-furylgruppe,en 3-furylgruppe, en 2-pyrrolylgruppe, en 3-pyrrolylgruppe eller en fenylgruppe (eventuelt substituert med halogenatomer, med trifluormetylgrupper, med hydroksygrupper, med alkylgrupper inneholdende 1-3 karbonatomer, med alkyloksygrupper inneholdende 1-3 karbonatomer, med cyanogrupper eller med nitrogrupper, hvorved minst én av disse substituenter befinner seg i meta- eller para-stilling av fenylgruppen)7»en acylgruppe med den generelle formel
(der X betyr oksygen eller svovel og Ar har den ovenfor angitte betydning, eller der X betyr svovel og Ar betyr 4-pyridyl); en acylgruppe med den generelle formel
/der Ar har den ovenfor angitte betydning og betyr en aminogruppe, en beskyttet aminogruppe (beskyttet med en benzyloksykarbonyl-, alkyloksykarbonyl-, cyklopentyloksykarbonyl-, cyklohéksyloksykarbonyl-, benzhydryloksykarbonyl-, trityl- eller 2,2,2-trikloretoksykarbonylgruppe), en sulfogruppe, en hydroksy- eller karboksygruppe (eventuelt beskyttet ved forestring med en alkansyre henholdsvis en alkohol inneholdende 1-6 karbonatomer), en azidogruppe, en cyanogruppe eller en karbamoylgruppe7; en 2-(3-sydnon)-alkanoylgruppe hvis alkanoyldel inneholder 1-3 karbonatomer; en gruppe med den generelle formel
00a der n betyr 0, 1 eller 2; eller en 5-aminoadipoylgruppe /Hvori aminogruppen eventuelt er beskyttet med en alkanoylgruppe (som inneholder 1-3 karbonatomer og eventuelt er substituert med et kloratom), og hvori karboksygruppen er beskyttet med en benzhydrylgruppe, med en 2,2,2-trikloretylgruppe, med en t-alkylgruppe inneholdende 4-6 karbonatomer eller med en nitrobenzylgrupp§7; eller der R-^NH- betyr ^^ bi H en cyklisk amidgruppe med en dikarboksylsyre; og symbolet Rp betyr en t-alkylgruppe inneholdende 4-6 ^ - ^2-karbonatomer, en t-alkenylgruppe inneholdende 6 eller 7 karbonatomer, en t-alkynylgruppe inneholdende 6 eller 7 karbonatomer, en benzylgruppe, en metoksybenzylgruppe, en nitrobenzylgruppe, en 2,2,2-trikloretylgruppe, en benzhydrylgruppe, en succinimidometylgruppe, en ftalimido-metylgruppe eller et hydrogenatom; og der symbolet R^betyr en gruppe med en av de folgende '3formler:
der R^' betyr en alkylgruppe, en trifluormetylgruppe, en triklormetylgruppe eller en fenylgruppe, enten usubstituert eller substituert med et halogenatom eller med en alkyl- eller nitrogruppe, og R^" har den samme betydning som Ry eller betyr en acylmetylgruppe, en 2-acetyletyl- ^\ ' ^ gruppe, en 2-acylpropylgruppe, en alkyloksykarbonylmetylgruppe, en 2-alkyloksykarbonyletylgruppe eller en 2-alkyloksykarbonylpropylgruppe; hvorved de ovenfor angitte alkylgrupper, alkyldeler, acyl-grupper og acyldeler er rette eller forgrenet og inneholder 1-4 karbonatomer hvis intet annet er sagt; hvorved forbindelsen med formel I foreligger i form av 2-bicyklookten eller 3-bicyklookten når n betyr 0 og foreligger i form av 2-bicyklookten når n betyr 1, og hvorved substituenten i 3-stilling foreligger i E-form eller Z-form eller som en blanding av disse isomerer; samt salter derav.
2. Cefalosporiner ifolge krav 1,karakterisert vedat n, Rg og R^har den i krav 1 angitte betydning, og at R-^betyr en gruppe med den generelle formel
i syn- eller anti-form, der R. betyr et hydrogenatom, en t-butoksykarbonylgruppe, en 2,2,2-trikloretoksykarbonylgruppe, en l^prac etyl gruppe, en trikloracetylgruppe , en tritylgruppe, en benzylgruppe, en dibenzylgruppe, en benzyloksykarbonylgruppe, en t-nitrobenzyloksykarbonylgruppe, en p-metoksybenzyloksykarbonylgruppe, en formylgruppe eller en trifluoracetylgruppe, og R^betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe, en tritylgruppe, en tetrahydropyranylgruppe, eller en 2-metoksy-2-propylgruppe.
3. Cefalosporin ifolge krav 1, karakter i-, sert ved atn har den i krav 1 angitte betydning; at (a) symbolet R-^ betyr eijhydrogenatom, en gruppe med formelen
der R^og R^har den i kravl angitte betydning, en tritylgruppe, en gruppe med formelen RgCO-, der Rg betyr en alkylgruppe inneholdende 1 eller 2 karbonatomer (eventuelt substituert med en fenyl- eller fenoksygruppe) eller en fenylgruppe, eller en gruppe med formelen RyOCO-, der Ry betyr en usubstituert, forgrenet alkylgruppe; eller (b) symbolet R-^ betyr en gruppe med formelen der Q betyr et hydrogenatom og Ar betyr en tienylgruppe, eller en gruppe med den generelle formel
der Ar betyr en fenylgruppe og B betyr en aminogruppe (eventuelt beskyttet med en alkyloksykarbonylgruppe); at symbolet Rp betyr et hydrogenatom, en benzhydrylgruppe eller en p-nitrobenzylgruppe; og at symbolet R, betyr en gruppe med formelen R-^SC^O-eller RycOO-, der R^' betyr en alkylgruppe eller en alkylsubstituert fenylgruppe og R^" har den samme betydning som R^' eller betyr en acylmetylgruppe.
4. Cefalosporin ifolge krav 1,karakterisert vedatn har den i krav 1 angitte betydning; at (a) symbolet R-^betyr et hydrogenatom, en gruppe med formelen
der R^betyr et hydrogenatom eller en tritylgruppe og R^betyr en alkyl-, vinyl- eller cyanometylgruppe, en tritylgruppe, en gruppe med formelen RgCO-,der Rg betyr en fenoksyalkylgruppe, hvis alkyldel inneholder 1 eller 2 karbonatomer, eller en gruppe med formelen RyOCO-\, der Ry betyr en usubstituert forgrenet alkylgruppe; eller (b) symbolet R^betyr en 2-tienylacetylgruppe eller en gruppe med formelen
der Ar betyr en fenylgruppe og B betyr en aminogruppe 'eller en t-butoksykarbonylaminogruppe; symbolet Rg betyr et hydrogenatom, en benzhydrylgruppe eller en p-nitrobenzylgruppe; og at symbolet betyr en gruppe med formelen R-^SC^O-eller RyCOO-, der R^' betyr en metylgruppe eller en to-luylgruppe og R^" betyr en metylgruppe, eventuelt substituert med en acetylgruppe.
5. Cefalosporin ifolge krav 1,karakterisert vedat den er 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/"-. 2.07-2-okten (form E).
6. Cefalosporin ifolge krav 1,karakterisert vedat den er 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (form Z).
7. Cefalosporin ifolge krav 1,karakterisert vedat den er 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-met-oksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl|-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn- / isomer, form E). '
8. Cefalosporin ifolge krav 1,karakterisert vedat den er 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-met-oksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E).
9. Cefalosporin ifolge krav 1,karakterisert vedat den er 7-amino-2-benzhydryloksy-8-okso-3-(2-tosylp—k^syvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (form E).
10. Fremgangsmåte for fremstilling av et cefalosporin med formel I ifolge krav 1 eller 2,karakterisertved at (a) en forbindelse med formel I der R^ og n har den i krav 1 angitte betydning, og der R-j^og Rg har den betydning som er angitt under (a) i krav 1 foruten at R-^ikke kan bety hydrogen, eller der R-j^og R2har de betydning-^er som er, angitt i krav 2, eller der R-^betyr en alkanoyl gruppe inneholdende 1-8 karbonatomer; en alkanoylgruppe inneholdende 2-8 karbonatomer substituert med klor- eller bromatomer, en acylgruppe med formel
/der Q betyr hydrogen eller metyl og Ar betyr en 2-tienylgruppe, en 3-tienylgruppe, en 2-furylgruppe, en 3-furylgruppe, en 2-pyrrolylgruppe, en 3-pyrrolylgruppe eller en fenylgruppe (eventuelt substituert med halogenatomer, med hydroksygrupper, med alkylgrupper inneholdende 1-3 karbonatomer eller med alkyloksygrupper inneholdende 1-3 karbonatomer, hvorved minst én av disse substituenter befinner seg i meta- eller para-stilling av fenylgruppen])^; en acylgruppe med formelen
der de forskjellige symboler har de i krav 1 angitte betydninger; en acylgruppe med formelen
/der Ar har den i krav 1 angitte betydning og B betyr en beskyttet aminogruppe (beskyttet med en benzyloksykarbonyl-, alkyloksykarbonyl-, cyklopentyloksykarbonyl-, cykloheksyloksykarbonyl-, benzhydryloksykarbonyl-, trityl- eller 2,2,2-trikloretoksykarbonylgruppe), en sulfogruppe, en hydroksy-eller karboksygruppe (eventuelt beskyttet ved forestring med en alkansyre henholdsvis en alkohol inneholdende 1-6 karbonatomer}/»eller en 5-aminoadipoylgruppe /Hvori aminogruppen eventuelt er beskyttet med en alkanoylgruppe (som inneholder 1-3 karbonatomer og eventuelt er substituert med et kloratom), og hvori karboksygruppen er beskyttet med en benzhydrylgruppe, med en 2,2,2-etylgruppe, med en t-alkylgruppe inneholdende 4-6 karbonatomer eller med en nitrobenzylgruppe7; eller der R-^NH- betyr en cyklisk imidgruppe av en dikarboksylsyre; og Rg har en av de betydninger som er angitt under (b) i krav 1; fremstilles ved atj£y en forbindelse med én av de folgende formler
der R^' og R^" har den i krav 1 angitte betydning og Hal betyr et halogenatom, omsettes med en forbindelse med den generelle formel~
/der n har den i krav 1 angitte betydning, hvorved forbindelsen foreligger i form av 3-oksoetyl-2-bicyklookten, 3-oksoetyl-3-bicyklookten eller 3-oksoetylidenbicyklooktan, når n betyr 0, og foreligger i form av 3-oksoetyl-2-bicyklookten eller 3-oksoetylidenbicyklookten, når n betyr 0 og symbolet har den ovenfor angitte betydning foruten at den ikke kan bety en gruppe med formel II, (der R^betyr hydrogen), og der symbolet R0 har den ovenfor angitte betydning foruten at det ikke kan bety hydrogen/, eller omsettes med en blanding av isomerer med forbindelsen med formel XVI, hvoretter et oppnådd sulfoksyd eventuelt reduseres og beskyttelsesgruppene eventuelt fjernes, og hvoretter isomerene av den oppnådde forbindelse eventuelt separeres og forbindelsen eventuelt omdannes til et salt; eller at (b) en forbindelse med formel I, der R2, R^og n ^ har den i krav 1 angitte betydning og R-j_ betyr hydrogen, fremstilles ved at man fjerner gruppen R-^eller eventuelt &&. oeJb«u^ samtidig fjerner gruppene R^ og R2fra en forbindelse med S formel I, der R^og n har den i krav 1 angitte betydning og og R2har de betydninger som angis under (a) i krav I foruten at R^ikke kan bety et hydrogenatom eller en gruppe med formel II, eller der R-j^betyr en 5-aminoadipoylgruppe, hvis amino- og syregrupper er beskyttet, en gruppe med formel VI eller en gruppe med formel VII, og R2har én av de betydninger som er angitt under (b) i krav 1, hvoretter den oppnådde forbindelse eventuelt spaltes i sine isomerer og eventuelt omdannes til salter; eller at (c) en forbindelse med formel I der R^ og n har den i krav 1 angitte betydning, der R^betyr en gruppe med formelen
der de forskjellige symboler har de i krav 1 eller krav 2 angitte betydninger, eller der R^ har én av de betydninger som angis under (b) i krav 1 foruten et hydrogenatom, og der R2har tilsvarende betydninger angitt i krav 1 eller krav 2, fremj^tilles ved at man ved hjelp av en syre med den generelle formel
der R^har den ovenfor angitte betydning, eller et reak tivt derivat av denne syre, acylerer en forbindelse med formel I der R-^betyr hydrogen, eller eventuelt en blanding av isomerer av denne forbindelse, hvoretter man eventuelt reduserer et oppnådd oksyd, eventuelt fjerner beskyttelsesgruppene, eventuelt separerer isomerene av den oppnådde forbindelse og eventuelt omdanner den oppnådde forbindelse til et salt; eller at (d) en forbindelse med formel I der n betyr 1, fremstilles ved at en forbindelse med formel I der n betyr 0, oksyderes ifolge en hvilken som helst kjent metode for fremstilling ^ay et sulfoksyd ved å gå ut fra et sulfid uten at resten av molekylet påvirkes, hvoretter man eventuelt separerer isomerene av den oppnådde forbindelse og eventuelt omdanner forbindelsen til et salt; eller at (le) en forbindelse med formel I der "r^og n har den i krav 1 angitte betydning, der R-^har én av de betydninger som er angitt under (a) i krav 1 eller har den betydning som angis i 2, og der Rg betyr en gruppe med formelen
der de forskjellige symboler har de i krav 1 angitte betydninger, fremstilles ved forestring av en forbindelse med formel I der R-^, R^ og n har de ovenfor angitte betydninger og Rg betyr et hydrogenatom, hvoretter man eventuelt reduserer et oppnådd oksyd, eventuelt fjerner beskyttelsesgruppene og eventuelt spalter det oppnådde produkt i sine isomerer; eller at (f) en forbindelse med formel I der R^og n har den i krav 1 angitte betydning, der R-^betyr en gruppe med formelen
(der R. har den i krav 1 angitte betydning eller den i krav 2 angitte betydning foruten kloracetyl eller trikloracetyl, og R^har den i krav 1 angitte betydning eller den i krav 2 angitte betydning foruten en vinylgruppe), og der Rg har én av de betydninger som angis under (a) i krav 1, fremstilles ved at et tiokarbamid med den generelle formel '
der R^har den ovenfor angitte betydning, omsettes med et cefalosporinderivat med den generelle formel
der R^og n har den i krav 1 angitte betydning, der R2og R^har de ovenfor angitte betydninger, og der Hal betyr et klor- eller bromatom, eller eventuelt omsettes med en blanding av isomerer av denne forbindelse, hvoretter man eventuelt reduserer et fremstilt oksyd, eventuelt fjerner beskyttelsesgruppene, eventuelt separerer isomerene av den oppnådde forbindelse og eventuelt omdanner den oppnådde forbindelse til et salt.
NO801503A 1979-05-23 1980-05-21 Nye 3-vinylcefalosporiner og fremgangsmaate for fremstilling av disse. NO801503L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7913097A FR2457297A1 (fr) 1979-05-23 1979-05-23 Nouvelles vinyl-3 cephalosporines, et leur preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO801503L true NO801503L (no) 1980-11-24

Family

ID=9225763

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO801503A NO801503L (no) 1979-05-23 1980-05-21 Nye 3-vinylcefalosporiner og fremgangsmaate for fremstilling av disse.
NO801504A NO801504L (no) 1979-05-23 1980-05-21 3-formymethyl-cefalosporin-mellomprodukter.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO801504A NO801504L (no) 1979-05-23 1980-05-21 3-formymethyl-cefalosporin-mellomprodukter.

Country Status (32)

Country Link
US (2) US4365062A (no)
JP (2) JPS55154978A (no)
AT (2) AT370737B (no)
AU (2) AU532884B2 (no)
BE (2) BE883418A (no)
CA (2) CA1148141A (no)
CH (2) CH650000A5 (no)
CS (1) CS235508B2 (no)
DD (2) DD151064A5 (no)
DE (2) DE3019445A1 (no)
DK (2) DK223180A (no)
ES (4) ES8102137A1 (no)
FI (2) FI801642A (no)
FR (1) FR2457297A1 (no)
GB (2) GB2052488B (no)
GR (2) GR68436B (no)
HU (2) HU183143B (no)
IE (2) IE49813B1 (no)
IL (2) IL60140A (no)
IT (2) IT1140973B (no)
LU (2) LU82478A1 (no)
NL (2) NL8003010A (no)
NO (2) NO801503L (no)
NZ (2) NZ193800A (no)
PH (2) PH15916A (no)
PL (3) PL126671B1 (no)
PT (2) PT71278A (no)
SE (2) SE8003823L (no)
SU (4) SU965358A3 (no)
YU (3) YU137080A (no)
ZA (2) ZA803035B (no)
ZW (1) ZW12380A1 (no)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2494276A2 (fr) * 1980-11-20 1982-05-21 Rhone Poulenc Ind Nouvelles vinyl-3 cephalosporines, et leur preparation
FR2511376A1 (fr) * 1981-08-17 1983-02-18 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la cephalosporine et leur prepration
FR2511372A1 (fr) * 1981-08-17 1983-02-18 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la cephalosporine et leur preparation
FR2531712A1 (fr) * 1982-08-13 1984-02-17 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la cephalosporine et leur preparation
US4609730A (en) * 1982-11-22 1986-09-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-[substituted imino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3(2,2-dihalovinyl or ethynyl)-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomers), having antimicrobial activities
ZA84584B (en) * 1983-01-28 1984-09-26 Bristol Myers Co Substituted vinyl cephalosporins
US4520022A (en) * 1983-01-28 1985-05-28 Bristol-Myers Company Substituted vinyl cephalosporins
JPS604883U (ja) * 1983-06-24 1985-01-14 松下冷機株式会社 冷蔵庫等の冷却装置
US4874856A (en) * 1985-06-24 1989-10-17 Bristol-Myers Company 3-(substituted)propenyl-7-(aminothiazolylacetamido) ceph-3-em-4-carboxylic acids and esters thereof
US4708955A (en) * 1985-06-24 1987-11-24 Bristol-Myers Company 3-(substituted)propenyl-7-aminothiazol-ylcephalosporanic acids and esters thereof
MY127641A (en) * 1995-10-12 2006-12-29 Essential Therapeutics Inc Cephalosporin antibiotics
US6025352A (en) * 1997-09-29 2000-02-15 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Cephalosporin antibiotics
US6030965A (en) * 1997-09-30 2000-02-29 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Cephalosporin antibiotics
WO2003072582A1 (en) * 2002-02-28 2003-09-04 Lg Life Sciences Ltd. Novel cephalosporin compounds and process for preparing the same
CA2935651A1 (en) 2007-10-09 2009-04-16 Gladius Pharmaceuticals Corporation Broad spectrum beta-lactamase inhibitors
ES2700575T3 (es) 2013-03-12 2019-02-18 Gladius Pharmaceuticals Corp 3-Estiril-cefalosporinas derivadas

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3769277A (en) * 1970-01-23 1973-10-30 Glaxo Lab Ltd Preparation of delta3-4 carboxy cephalosporins having a 3-vinyl or substituted 3-vinyl group
US3823139A (en) * 1970-03-26 1974-07-09 Glaxo Lab Ltd Cephalosporins having a ypsilon-carbonyl group at position-3
US3674784A (en) * 1970-07-27 1972-07-04 Lilly Co Eli 3-formyl cephalosporin sulfoxides
US4065620A (en) * 1971-06-14 1977-12-27 Eli Lilly And Company 3-(Substituted) vinyl cephalosporins
US4095021A (en) * 1973-12-21 1978-06-13 Glaxo Laboratories Limited 3-Carbamoyloxymethyl or N-methyl-carbamoyloxymethyl-7-[2-carboxymethoxyimino-2-(fur-2-yl or thien-2-yl)acetamido]ceph-3-em-4-carboxylic acids and derivatives thereof
DE2637176A1 (de) * 1975-08-22 1977-03-03 Ciba Geigy Ag Carbonylmethylderivate
JPS5285185A (en) * 1976-01-05 1977-07-15 Teijin Ltd Preparation of 7-acylaminocephalosporanic acids
JPS5289694A (en) * 1976-01-23 1977-07-27 Asahi Chem Ind Co Ltd Novel cephalosporins
US4094978A (en) * 1976-07-29 1978-06-13 Syntex (U.S.A.) Inc. 3-propenyl derivatives of cephalosporin, compositions and their use
US4255423A (en) * 1977-07-27 1981-03-10 Merck & Co., Inc. Cephalosporin compounds
EP0015240A1 (de) * 1979-02-16 1980-09-03 Ciba-Geigy Ag Azacyclyl (thio) ureidoacetyl-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
PH17310A (en) 1984-07-18
IL60140A (en) 1984-04-30
ZA803036B (en) 1981-05-27
AU532884B2 (en) 1983-10-20
ES8106734A1 (es) 1981-09-01
IT8022241A0 (it) 1980-05-21
ES8203906A1 (es) 1982-04-16
IE801060L (en) 1980-11-23
DD151064A5 (de) 1981-09-30
NL8003024A (nl) 1980-11-25
SU984411A3 (ru) 1982-12-23
ATA271180A (de) 1982-09-15
ES8106533A1 (es) 1981-08-16
GB2051061B (en) 1983-09-28
FR2457297A1 (fr) 1980-12-19
GB2051061A (en) 1981-01-14
GB2052488B (en) 1983-09-21
PL126671B1 (en) 1983-08-31
IL60140A0 (en) 1980-07-31
LU82478A1 (fr) 1980-12-16
BE883417A (fr) 1980-11-21
PT71278A (fr) 1980-06-01
FI801642A (fi) 1980-11-24
ZW12380A1 (en) 1980-11-26
IE801059L (en) 1980-11-23
US4307230A (en) 1981-12-22
IL60141A0 (en) 1980-07-31
IE49812B1 (en) 1985-12-25
CA1149375A (fr) 1983-07-05
IT1140973B (it) 1986-10-10
NZ193801A (en) 1983-03-15
DK222280A (da) 1980-11-24
JPS55154978A (en) 1980-12-02
NZ193800A (en) 1983-05-10
ZA803035B (en) 1981-05-27
ATA271080A (de) 1982-02-15
HU184759B (en) 1984-10-29
GB2052488A (en) 1981-01-28
SU927118A3 (ru) 1982-05-07
IL60141A (en) 1984-04-30
PH15916A (en) 1983-04-22
SU988193A3 (ru) 1983-01-07
AU537785B2 (en) 1984-07-12
DK223180A (da) 1980-11-24
CH645380A5 (fr) 1984-09-28
SE8003822L (sv) 1980-11-24
JPS55154979A (en) 1980-12-02
LU82476A1 (fr) 1980-12-16
ES495236A0 (es) 1981-08-16
PL122638B1 (en) 1982-08-31
PL224392A1 (no) 1981-02-13
AU5859380A (en) 1980-11-27
PT71277A (fr) 1980-06-01
DD151169A5 (de) 1981-10-08
GR68436B (no) 1981-12-30
AT370737B (de) 1983-04-25
PL224390A1 (no) 1981-02-13
PL126491B1 (en) 1983-08-31
DE3019430A1 (de) 1980-12-04
US4365062A (en) 1982-12-21
CA1148141A (fr) 1983-06-14
NL8003010A (nl) 1980-11-25
AT368509B (de) 1982-10-25
GR68428B (no) 1981-12-30
BE883418A (fr) 1980-11-21
CS235508B2 (en) 1985-05-15
AU5859480A (en) 1980-11-27
ES491689A0 (es) 1982-04-16
YU136980A (en) 1983-10-31
YU137080A (en) 1983-04-30
IE49813B1 (en) 1985-12-25
DE3019445A1 (de) 1980-12-04
SU965358A3 (ru) 1982-10-07
IT8022242A0 (it) 1980-05-21
YU56183A (en) 1984-02-29
NO801504L (no) 1980-11-24
FR2457297B1 (no) 1982-10-22
CH650000A5 (fr) 1985-06-28
IT1140972B (it) 1986-10-10
ES495237A0 (es) 1981-09-01
HU183143B (en) 1984-04-28
FI801643A (fi) 1980-11-24
ES491688A0 (es) 1980-12-16
ES8102137A1 (es) 1980-12-16
SE8003823L (sv) 1980-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1316171C (en) Cephalosporin derivatives
NO801501L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 3-tiovinylcefalosporiner
NO801503L (no) Nye 3-vinylcefalosporiner og fremgangsmaate for fremstilling av disse.
JPS6228153B2 (no)
NO771285L (no) Nye cefalosporiner og fremgangsm}te til deres fremstilling
HU177441B (en) Process for preparing syn isomers of 3,7-disubstituted 3-cephem-4-carboxylic acid derivatives
GB1599722A (en) Cephalosporin derivatives
CA1144919A (fr) Derives de vinyl-3 cephalosporines, et leur preparation
US4385181A (en) Thioloesters
US4399132A (en) 7-Beta-[alpha-syn-methoxyimino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-3-cephem-4-carboxylic acid and C1 -C6 alkyl derivatives thereof
EP0289002B1 (en) Novel cephalosporin compounds and antibacterial agents
KR880001775B1 (ko) 3위치가 티오메틸 헤테로 고리기에 의해 치환된 세팔로스포린 유도체의 제조방법
US4172198A (en) 7-(N-substituted-2-phenylglycinamido)-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and preparation thereof
NO810144L (no) Nye tioler og fremgangsmaate for fremstilling derav
US3953439A (en) Substituted phenylglycylcephalosporins
HU184680B (en) Process for producing ceph-3-eme-4-carboxylic acid derivatives containing amino-thiazolyl group in the side chain
NO803695L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av n-substituerte tiazolylderivater av oksy-imino-substituerte cephalosporiner
EP0006011B1 (en) Cephalosporins and pharmaceutical compositions containing them
US4092480A (en) Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins
NO813939L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nye 3-tiovinylcefalosporiner
US4963542A (en) Cephalosporin derivatives
DD151170A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen 3-thiovinyl-cephalosporinen
FR2482598A2 (fr) Nouvelles thiovinyl-3 cephalosporines, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
FR2475545A1 (fr) Nouveaux thioloesters, leur preparation et leur utilisation en synthese
FR2482594A2 (fr) Nouveaux thioloesters, leur preparation et leur utilisation en synthese