JP2006513201A - １，５−ジアリール−ピロール−３−カルボキサミド誘導体およびそのカンナビノイド受容体モジュレーターとしての使用 - Google Patents

１，５−ジアリール−ピロール−３−カルボキサミド誘導体およびそのカンナビノイド受容体モジュレーターとしての使用 Download PDF

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テリカブラス，エマ
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Abstract

本発明は式Ｉの化合物
【化１】
Figure 2006513201

［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｚで表される１、２または３個の基でそれぞれが置換されていても良いフェニル、チエニルまたはピリジルを表し；そしてＲ３は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシメチル基、トリフルオロメチル、ヒドロキシＣ１−３アルキル基、アミノＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノまたはジＣ１−３アルキルカルバモイル、アセチル、またはＲａおよびＲｂがそれぞれＲ４およびＲ５に対して定義されたものである、式−ＣＯＮＨＮＲａＲｂのヒドラジノカルボニルであり；ＸはＣＯまたはＳＯ２であり；Ｙは存在しないかまたはＣ１−３アルキル基で置換されていても良いＮＨを表し；Ｒ４およびＲ５は、独立して：Ｃ１−６アルキル基；アミノが１以上のＣ１−３アルキル基で置換されていても良い（アミノ）Ｃ１−４アルキル−基；置換されていても良い非芳香族Ｃ３−１５炭素環式基；（Ｃ３−１２シクロアルキル）Ｃ１−３アルキル−基；基−（ＣＨ２）ｒ（フェニル）ｓ；ナフチル；アントラセニル；１個の窒素および所望により酸素、硫黄またはさらなる１個の窒素の内の１つを含む飽和５〜８員複素環基（ここで、該複素環基は置換されていても良い）；１−アダマンチルメチル；Ｈｅｔが置換されていても良い芳香属複素環を表す基−（ＣＨ２）ｔＨｅｔ；を表し、あるいはＲ４はＨを表し、Ｒ５は上記で定義したものであり；あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和５〜８員複素環基を表し；ここで複素環基は１以上のＣ１−３アルキル基、ヒドロキシまたはベンジルで置換されていても良く；Ｒ６はＨ、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシメチル基、トリフルオロメチル、ヒドロキシＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノまたはジＣ１−３アルキルカルバモイル、アセチルまたは、式−ＯＮＨＮＲａＲｂのヒドラジノカルボニルである（但し書きを伴う）]、かかる化合物の製造方法、肥満、精神疾患および神経疾患（特に肥満）の治療におけるその使用、それらの治療的使用のための方法およびそれらを含む医薬組成物に関する。

Description

発明の詳細な説明
発明の属する技術分野
本発明は、式Ｉの特定のピロールカルボキサミド化合物、かかる化合物の製造方法、肥満、精神疾患および神経疾患の治療におけるそれらの使用、ならびにそれらを含む医薬組成物に関する。
発明の背景
特定のＣＢ１モジュレーター（アンタゴニストまたは逆アゴニストとして知られている）は、肥満、精神疾患および神経疾患の治療に有用であることが知られている（ＷＯ０１／７０７００およびＥＰ６５６３５４）。しかしながら、改善された物理化学的性質および／または薬物動態学的性質および／または薬力学的性質を有するＣＢ１モジュレーターが求められている。１，５-ジアリールピロール−３−カルボキサミドは、抗真菌活性を有することが報告されている（Il Farmaco 1988, vol XLIII, N9 665, M. Scalzo et al , Il Farmaco 1988, vol 43, N9 677, M. Scalzo et al , Il Farmaco 1989, vol 44, N1 65, C. G. Porretta et al , and Eur.J Med. Chem. 1992, 27, 701 F Cerretto et al. )。これらの文献に開示されている全ての化合物に関しては、本出願の化合物クレームから請求権を放棄する。
米国特許第６，２４８，８９４号は、抗真菌活性を有する特定のピロールを開示している。この文献に開示されている全ての化合物に関しては、本出願の化合物クレームから請求権を放棄する。ＷＯ０１／５８８６９は、特定の１−（２−モルホリノエチル）ピロールカルボキサミドが呼吸器疾患の治療に有用であることを開示している。
発明の詳細な説明
本発明は、式Ｉの化合物ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物および結晶形に関する
Figure 2006513201
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｚで表される１、２または３個の基でそれぞれが置換されていても良いフェニル、チエニルまたはピリジルを表し；
ＺはＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、アミノ、モノまたはジＣ１−３アルキルアミノ、モノまたはジＣ１−３アルキルアミド、Ｃ１−３アルキルスルホニル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノまたはジＣ１−３アルキルカルバモイル、スルファモイルおよびアセチルを表し；そして
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシメチル基、トリフルオロメチル、ヒドロキシＣ１−３アルキル基、アミノＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノまたはジＣ１−３アルキルカルバモイル、アセチル、またはＲａおよびＲｂがそれぞれＲ４およびＲ５に対して定義されたものである、式−ＣＯＮＨＮＲａＲｂのヒドラジノカルボニルであり、そして；
ＸはＣＯまたはＳＯ２であり；
Ｙは存在しないかまたはＣ１−３アルキル基で置換されていても良いＮＨを表し；
Ｒ４およびＲ５は、独立して：
Ｃ１−６アルキル基；
アミノが１以上のＣ１−３アルキル基で置換されていても良い（アミノ）Ｃ１−４アルキル−基；
置換されていても良い非芳香族Ｃ３−１５炭素環式基；
（Ｃ３−１２シクロアルキル）Ｃ１−３アルキル−基；
ｒが０、１、２、３または４であり、ｒが０の時ｓが１であり、ｒがそれ以外の場合ｓは１または２であり、そしてフェニル基が、所望により、独立して、Ｚで表される１、２または３個の基で置換されている基−（ＣＨ２）ｒ（フェニル）ｓ；
ナフチル；
アントラセニル；
１個の窒素および所望により酸素、硫黄またはさらなる１個の窒素の内の１つを含む飽和５〜８員複素環基（ここで、該複素環基は１以上のＣ１−３アルキル基、ヒドロキシまたはベンジルで置換されていても良い）；
１−アダマンチルメチル；
ｔが０、１、２、３または４であり、アルキレン鎖が１以上のＣ１−３アルキル基で置換されていても良く、ＨｅｔがＣ１−５アルキル基、Ｃ１−５アルコキシ基またはハロから選択される１、２または３個の基で置換されていても良い芳香属複素環を表す基−（ＣＨ２）ｔＨｅｔ；を表し、
あるいはＲ４はＨを表し、Ｒ５は上記で定義したものであり；
あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個の窒素および所望により酸素、硫黄またはさらなる１個の窒素の内の１つを含む飽和５〜８員複素環基を表し；ここで複素環基は１以上のＣ１−３アルキル基、ヒドロキシまたはベンジルで置換されていても良く；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシメチル基、トリフルオロメチル、ヒドロキシＣ１−３アルキル基、アミノＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノまたはジＣ１−３アルキルカルバモイル、アセチル、またはＲａおよびＲｂがそれぞれＲ４およびＲ５に対して定義されたものである、式−ＣＯＮＨＮＲａＲｂのヒドラジノカルボニルである；ただし、Ｒ６がメチルである場合、基Ｘ−Ｙ−ＮＲ４Ｒ５はＣＯＮＨＣ６Ｈ１３、ＣＯＮＨＣ１２Ｈ２５、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、
Figure 2006513201
を表さず、そしてＲ１およびＲ２が独立してフェニルを表す場合、Ｚはオルトメチル基ではない]。
式Ｉの化合物の具体的なグループにおいて、Ｚは、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、アミノ、モノまたはジＣ１−３アルキルアミノ、モノまたはジＣ１−３アルキルアミド、Ｃ１−３アルキルスルホニル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノまたはジＣ１−３アルキルカルバモイル、スルファモイルおよびアセチルを表す。
式Ｉの化合物におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ−Ｙ−ＮＲ４Ｒ５およびＲ６の他の例を以下に述べる。かかる例は、適切な場合には、本明細書に記載のいずれの定義、請求項または実施態様においても使用することができることが理解されるであろう。
式Ｉの化合物の第１のグループにおいて、Ｒ１は、フェニル環の２位および４位に位置するハロまたはＣ１−３アルコキシで置換されていても良いフェニルを表す。かかる化合物において、Ｒ１はフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニルおよび４−メトキシフェニルから選択される。
式Ｉの化合物の第２のグループにおいて、Ｒ２はフェニル環の２位および４位に位置するハロまたはＣ１−３アルコキシで置換されていても良いフェニルを表す。かかる化合物において、Ｒ１はフェニル、２，４−ジクロロフェニルおよび２，４−ジメトキシフェニルから選択される。
式Ｉの化合物の第３のグループにおいて、Ｘ−Ｙ−ＮＲ４Ｒ５はＣＯＮＨＰｈまたはＣＯＮＨ（１−ピペリジル）を表す。
式Ｉの化合物の第４のグループにおいて、Ｘ−Ｙ−ＮＲ４Ｒ５はＣＯＮＨ（１−ピペリジニル）を表す。
式Ｉの化合物の第５のグループにおいて、Ｘ−Ｙ−ＮＲ４Ｒ５はＣＯ（１−ピペリジニル）を表す。
式Ｉの化合物の第６のグループにおいて、Ｒ６はメチルを表す。
本発明の化合物の１つのグループは、一般式（ＩＩ）の化合物、ならびに薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および溶媒和物に関する
Figure 2006513201
［式中、
ｍは０、１、２または３を表し
Ｒ７はＣ１−６アルキル基、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルコキシ基、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、またはハロを表し、ここでｍが２または３である場合、基Ｒ１は同一であっても異なっていても良く；
ｎは０、１、２または３を表し；
Ｒ８はＣ１−６アルキル基、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルコキシ基、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、またはハロを表し、ここでｎが２または３である場合、基Ｒ２は同一であっても異なっていても良く；
Ｒ９は１−ピペリジニル、１−ピペリジノアミノまたはアニリノを表し、ここで該フェニル環は以下の１以上で置換されていても良く：Ｃ１−６アルキル基、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルコキシ基、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはハロ；そして
Ｒ１０はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６アルキルアミノ基を表す；
ただし、該化合物は、１−｛［１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピペリジンまたは１−｛［１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピペリジンではない]。
式Ｉの化合物におけるＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０の他の例を以下に述べる。かかる例は、適切な場合には、本明細書に記載のいずれの定義、請求項または実施態様においても使用することができることが理解されるであろう。
式ＩＩの化合物の１つのグループにおいて、ｍは２であり、基Ｒ７はフェニル環の２位および４位に位置する。かかる化合物において、Ｒ７はクロロおよびメトキシから選択され、かつ基Ｒ７は同一であっても異なっていても良い。
式ＩＩの化合物の第２のグループにおいて、ｎは２であり、基Ｒ８はフェニル環の２位および４位に位置する。かかる化合物において、Ｒ８はクロロおよびメトキシから選択され、かつ基Ｒ８は同一であっても異なっていても良い。
式ＩＩの化合物の第３のグループにおいて、Ｒ９はアニリノを表す。
式ＩＩの化合物の第４のグループにおいて、Ｒ９は１−ピペリジニルを表す。
式ＩＩの化合物の第５のグループにおいて、Ｒ９は１−ピペリジニルアミノを表す。
式ＩＩの化合物の第６のグループにおいて、Ｒ１０はメチルを表す。
“薬学的に許容される塩”は、かかる塩が可能な場合、薬学的に許容される酸付加塩を含む。式Ｉの化合物の薬学的に許容される適切な塩は、例えば、十分な塩基性を有する式Ｉの化合物の酸付加塩（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸などの無機酸または有機酸との酸付加塩）である。
明細書および添付の特許請求の範囲を通じて、与えられた化学式または名称は、全ての立体異性体および光学異性体ならびにそれらのラセミ体、ならびに個々のエナンチオマーの異なる割合の混合物（かかる異性体およびエナンチオマーが存在する場合）、ならびにそれらの薬学的に許容される塩および例えば水和物などの溶媒和物を含むこととする。異性体は、慣用法（例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶）を用いて単離することができる。エナンチオマーはラセミ体の分離（例えば分別結晶、分割またはＨＰＬＣ）により単離することができる。ジアステレオマーは異性体混合物の分離（例えば分別結晶、ＨＰＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィー）により分離できる。あるいはまた、立体異性体はラセミ化またはエピマー化を起こさない条件でのキラル出発物質からのキラル合成、またはキラル試薬を用いる誘導体化により製造できる。全ての立体異性体は本発明の範囲内に含まれる。
以下の定義は、明細書および添付の特許請求の範囲を通じて適用されるものとする。特記しない限り、“アルキル”という用語は、直鎖または分枝鎖アルキル基のいずれかを言う。前記アルキルの例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルを含む。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよび三級ブチルである。
特記しない限り、“アルコキシ”という用語は基Ｏ−アルキルを意味するが、ここでアルキルは上記で定義したものである。
特記しない限り、“ハロ”という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味するものとする。
特定の本発明の化合物は：
２−メチル−Ｎ，１，５−トリフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
１−（４−クロロフェニル）−２−メチル−Ｎ，５−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−Ｎ，５−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−Ｎ，１−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
５−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
５−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−Ｎ，１−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
２−メチル−１，５−ジフェニル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
１−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−フェニル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−フェニル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−１−フェニル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
５−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
１−｛［５−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピペリジン；
１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；および
５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
１−［（２−メチル−１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］ピペリジン；
１−｛［１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピペリジン；
１−｛［５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピペリジン；
１−｛［１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピペリジン；
１−｛［５−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピペリジン；
１−｛［１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピペリジン；ならびに
１−｛［５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピペリジン；
であり、適切な場合には、その光学異性体、互変異性体、立体異性体およびラセミ体ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および結晶形である。
本発明は、上記化合物のそれぞれおよび２以上のこれらの化合物の任意の組み合わせ（すなわち、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４または２５のこれらの化合物）を含むことが理解されるべきである。
製造方法
本発明の化合物は以下の方法のいずれかによって、以下に概説するように製造できる。しかしながら、本発明はこれらの方法に限定されるものではなく、本化合物は、従来の技術において構造関連化合物に関して記載されているように製造することもできる。
式（ＩＩＩ）の化合物
Figure 2006513201
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ６は前記のものであり、Ｌはヒドロキシまたはクロロなどのハロを表す）と式（ＩＶ）のアミン
Figure 2006513201
（式中、Ｒ４およびＲ５は前記のものである）を、不活性溶媒（例えばジクロロメタン）中、所望により触媒（例えば４−ジメチルアミノ−ピリジンなどの塩基性触媒）の存在下、または所望によりトリエチルアミンなどの塩基の存在下、−２５℃〜１５０℃の範囲の温度で、そしてＬがヒドロキシの場合、所望によりカップリング剤（例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドなどのカルボジイミド）の存在下で反応させることにより、ＸがＣＯである式Ｉの化合物が製造できる。
式Ｖの化合物
Figure 2006513201
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は前記のものであり、Ａはハロを表す）と式ＩＶのアミン
Figure 2006513201
を、不活性溶媒（例えばジクロロメタン）中、そして所望により触媒（例えば４−ジメチルアミノ−ピリジンなどの塩基性触媒）の存在下、−２５℃〜１５０℃の範囲の温度で反応させることにより、ＸがＳＯ２である式Ｉの化合物を製造できる。
式ＩＩＩの化合物は、実施例に記載の方法または当業者に公知の他の方法により製造できる。特定の式ＩＩＩの化合物は新規であり、有用な中間体としての本発明のさらなる側面として主張される。
本発明の化合物は、その反応混合物から慣用法を用いて単離できる。
代替法あるいは場合によりさらに便利な方法で本発明の化合物を得るために、前記の各プロセスステップは異なる順序で実施でき、かつ／または各反応は全経路における異なるステージで実施できることを当業者には明らかであろう（すなわち、前記の特定の反応に関連する化学変換に対する異なる中間体を用いて化学変換を実施できる）。“不活性溶媒”という表現は、所望の生成物の収率に悪影響を与える形で、出発物質、試薬、中間体または生成物と反応しない溶媒を言う。
製剤
本発明の化合物は、通常、薬学的に許容される製剤中、遊離塩基、または薬学的に許容される有機もしくは無機酸付加塩のいずれかの形の活性成分を含んでなる製剤の形で、経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下あるいは他の注射経路、口腔内、経直腸、経膣、経皮もしくは／または経鼻および／または吸入で投与される。治療を受ける疾患および患者ならびに投与経路にしたがって、本組成物は種々の投与量で投与することができる。
ヒトの治療処置における本発明の化合物の適切な１日量は、約０．００１〜１０ｍｇ／体重（ｋｇ）であり、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／体重（ｋｇ）である。
当業者に公知の方法により製剤化して、０．５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲(例えば１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇおよび２５０ｍｇの範囲)の活性化合物を提供することができる経口製剤が好ましく、特に錠剤またはカプセルが好ましい。
本発明の化合物は、他の、オルリスタットなどの抗肥満薬またはシブトラミンなどのモノアミン再取り込み阻害薬と組み合わせることができる。
さらに、本発明の化合物は、肥満（２型糖尿病、代謝症候群、脂質代謝異常、耐糖能異常、高血圧、冠動脈疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、変形性関節症および一部の癌など）および精神神経疾患に関連する疾患または症状の治療に有用な治療剤と組み合わせることもできる。
本発明のさらなる側面によれば、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤および／または担体と混合した本発明の化合物、またはその薬学的に許容される誘導体のいずれかを含む医薬製剤も提供される。
薬理学的性質
式（Ｉ）の化合物は、肥満、精神疾患、精神分裂病および双極性障害などの精神疾患、不安、不安うつ病、うつ病、認知障害、記憶障害、強迫性障害、食欲不振、過食症、ＡＤＨＤなどの注意欠陥障害、てんかんおよび関連疾患、ならびに痴呆、神経疾患（例えば多発性硬化症）、レイノー症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病などの神経疾患の治療に有用である。本化合物は、免疫障害、心血管障害、生殖器障害、内分泌障害、敗血症ショック、ならびに呼吸器系および消化器系（例えば下痢）に関連する疾患の治療にも有効性が見込まれる。本化合物は、長期乱用、常用および／または再発兆候（例えば薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、アヘン剤など）依存症および／または薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、アヘン剤など）使用中止症候群）の治療における薬剤としても有効性が見込まれる。本化合物は、禁煙に通常伴う体重増加を解消することもできる。
本発明の他の側面において、医薬としての使用のための前記請求項のいずれかに記載の式Ｉの化合物が提供される。
本発明のさらなる側面において、肥満、精神疾患、精神分裂病および双極性障害などの精神疾患、不安、不安うつ病、うつ病、認知障害、記憶障害、強迫性障害、食欲不振、過食症、ＡＤＨＤなどの注意欠陥障害、てんかんおよび関連疾患、痴呆、神経疾患（例えば多発性硬化症）、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病などの神経疾患、免疫障害、心血管障害、生殖器障害、内分泌障害、敗血症ショック、呼吸器系および消化器系（例えば下痢）に関連する疾患、ならびに長期乱用、常用および／または再発兆候（例えば薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、アヘン剤など）依存症および／または薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、アヘン剤など）使用中止症候群）の治療または予防のための医薬の製造における但し書き中の化合物を含む式Ｉの化合物の使用が提供される。
よりさらなる側面において、本発明は、但し書き中の化合物を含む式Ｉの化合物の薬理学的有効量を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる、肥満、精神疾患、精神分裂病および双極性障害などの精神疾患、不安、不安うつ病、うつ病、認知障害、記憶障害、強迫性障害、食欲不振、過食症、ＡＤＨＤなどの注意欠陥障害、てんかんおよび関連疾患、痴呆、神経疾患（例えば多発性硬化症）、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病などの神経疾患、免疫障害、心血管障害、生殖器障害、内分泌障害、敗血症ショック、呼吸器系および消化器系（例えば下痢）に関連する疾患、ならびに長期乱用、常用および／または再発兆候（例えば薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、アヘン剤など）依存症および／または薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、アヘン剤など）使用中止症候群）の治療方法を提供する。
本発明の化合物は、例えば食欲および体重の減少、体重減少の維持およびリバウンドの予防による肥満の治療に特に適切である。
併用療法
本発明の化合物は、高血圧、高脂血症、脂質代謝異常、糖尿病およびアテローム性動脈硬化症などの、肥満の発症および進展に関連した疾患の治療に有用な他の治療剤と組み合わせることができる。例えば、本発明の化合物は、熱発生、脂肪分解、脂肪吸収、満腹感、または消化管運動性に影響を及ぼす化合物と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物は、ＬＤＬ／ＨＤＬ比を減少させる他の治療剤またはＬＤＬ−コレステロールの循環レベルの減少をもたらす他の薬剤と組み合わせることができる。糖尿病患者において、本発明の化合物は、微小血管障害に関連する合併症の治療に用いる治療剤と組み合わせることもできる。
本発明の化合物は、肥満およびその関連する合併症である代謝症候群および２型糖尿病の治療のための他の療法と一緒に使用することもでき、これらはビグアナイド剤、インスリン（合成インスリン類似体）および経口抗高血糖薬（食後血糖調節薬およびα−グルコシダーゼ阻害剤に分けられる）を含む。
本発明の他の側面において、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩は、ＰＰＡＲモジュレーターと混合して投与できる。ＰＰＡＲモジュレーターは、ＰＰＡＲαおよび／もしくはγアゴニスト、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、かかる塩の溶媒和物もしくはプロドラッグを非限定的に含む。適切なＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニスト、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、かかる塩の溶媒和物またはプロドラッグは当業界に公知である。
さらに、本発明の組み合わせはスルホニル尿素と併用して使用することができる。本発明はまた、コレステロール低下剤と組み合わせた本発明の化合物を含む。本出願に記載のコレステロール低下剤は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ）の阻害剤を非限定的に含む。適切なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はスタチンである。
本出願において、“コレステロール低下剤”という用語は、活性の有無にかかわらず、エステル、プロドラッグおよび代謝物などの、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の化学修飾体もまた含む。
本発明はまた、回腸胆汁酸輸送システム阻害剤（ＩＢＡＴ阻害剤）と組み合わせた本発明の化合物を含む。本発明はまた、胆汁酸結合樹脂と組み合わせた本発明の化合物を含む。
本発明はまた、コレスチポルまたはコレスチラミンまたはコレスタゲルなどのコレステロール結合剤と組み合わせた本発明の化合物を含む。
本発明のさらなる側面によれば、以下から選択される薬剤の１以上を同時、順次または分離投与することを伴う、薬学的に許容される希釈剤または担体を所望により加えた、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量をかかる治療処置を必要とするヒトなどの温血動物に投与することを含んでなる併用療法が提供される：
ＣＥＴＰ（コレステリルエステル転送タンパク質）阻害剤；
コレステロール吸収アンタゴニスト；
ＭＴＰ（ミクロソーム転送タンパク質）阻害剤；
ニコチン酸誘導体（徐放性製剤および併用剤を含む）；
フィトステロール化合物；
プロブコール；
抗血液凝固；
ω３脂肪酸；
他の抗肥満化合物；
降圧剤（例えば、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アドレナリン遮断薬、αアドレナリン遮断薬、βアドレナリン遮断薬、混合α／βアドレナリン遮断薬、アドレナリン刺激薬、カルシウムチャンネル遮断薬、ＡＴ−１遮断薬、サルレティック、利尿薬または血管拡張剤）；
メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）アンタゴニスト；
ＰＤＫ阻害剤；または
核内（例えばＬＸＲ、ＦＸＲ、ＲＸＲ、およびＲＯＲα）のモジュレーター；
ＳＳＲＩ；
セロトニンアンタゴニスト；
または所望により薬学的に許容される希釈剤または担体を加えた、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、かかる塩の溶媒和物もしくはプロドラッグの有効量を、かかる治療処置を必要とするヒトなどの温血動物に投与することを含んでなる併用療法が提供される。
したがって、本発明のさらなる特徴において、肥満およびその関連合併症の治療を必用とする、ヒトなどの温血動物における肥満およびその関連合併症の治療方法であって、本併用療法のセクションに記載の化合物の他のクラスの１つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、かかる塩の溶媒和物もしくはプロドラッグからの化合物の有効量を同時、順次または分離投与することを伴う、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を該動物に投与することを含んでなる該方法が提供される。
したがって、本発明のさらなる特徴において、高脂血症の治療を必用とするヒトなどの温血動物における高脂血症の治療方法であって、本併用療法のセクションに記載の化合物の他のクラスの１つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、かかる塩の溶媒和物もしくはプロドラッグからの化合物の有効量を同時、順次または分離投与することを伴う、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を該動物に投与することを含んでなる該方法が提供される。
本発明のさらなる側面によれば、薬学的に許容される希釈剤または担体と混合した、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および本併用療法のセクションに記載の化合物の他のクラスの１つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、かかる塩の溶媒和物もしくはプロドラッグからの化合物を含んでなる医薬組成物が提供される。
本発明のさらなる側面によれば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および本併用療法のセクションに記載の化合物の他のクラスの１つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、かかる塩の溶媒和物もしくはプロドラッグからの化合物を含んでなるキットが提供される。
本発明のさらなる側面によれば：
ａ）第１の単位製剤における、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）第２の単位製剤における、本併用療法のセクションに記載の化合物の他のクラスの１つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、かかる塩の溶媒和物もしくはプロドラッグからの化合物；および
ｃ）前記第１および第２の製剤を収用するための包装容器；
を含んでなるキットが提供される。
本発明のさらなる側面によれば：
ａ）第１の単位製剤における、薬学的に許容される希釈剤または担体を加えた、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）第２の単位製剤における、本併用療法のセクションに記載の化合物の他のクラスの１つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、かかる塩の溶媒和物もしくはプロドラッグからの化合物；および
ｃ）前記第１および第２の製剤を収用するための包装容器；
を含んでなるキットが提供される。
本発明の他の特徴によれば、ヒトなどの温血動物における、肥満およびその関連合併症の治療における使用のための医薬の製造における、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および本併用療法のセクションに記載の化合物の他のクラスの１つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、かかる塩の溶媒和物もしくはプロドラッグからの化合物の使用が提供される。
本発明の他の特徴によれば、ヒトなどの温血動物における、高脂血症肥満の治療における使用のための医薬の製造における、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および本併用療法のセクションに記載の化合物の他のクラスの１つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、かかる塩の溶媒和物もしくはプロドラッグからの化合物の使用が提供される。
本発明のさらなる側面によれば、かかる治療処置を必要とするヒトなどの温血動物に、薬学的に許容される希釈剤または担体を所望により加えた、本併用療法のセクションに記載の他の化合物の１つまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、かかる塩の溶媒和物もしくはプロドラッグの有効量を同時、順次または分離投与することを伴う、薬学的に許容される希釈剤または担体を所望により加えた、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含んでなる併用療法が提供される。
さらに、本発明の化合物は、肥満（２型糖尿病、代謝症候群、脂質代謝異常、耐糖能異常、高血圧、冠動脈疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、変形性関節症および一部の癌など）および精神神経疾患に関連する疾患または症状の治療に有用な治療剤と組み合わせることもできる。
（実施例）
ここで、以下の実施例を用いて本発明をさらに詳細に説明するが、これらを本発明を限定するものと解釈してはならない。
略語
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｔ 三重線
ｓ 一重線
ｄ 二重線
ｑ 四重線
ｑｖｉｎｔ 五重線
ｍ 多重線
ｂｒ 広い
ｂｓ 広い一重線
ｄｍ 多重線の二重線
ｂｔ 広い三重線
ｄｄ 二重線の二重線
一般的実験法
マススペクトルは、それぞれが空気圧エレクトロスプレーインターフェース（ＬＣ−ＭＳ）を備えた、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱシングル四重極またはＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＬＣＺシングル四重極質量分析計のいずれかを用いて記録した。１Ｈ ＮＭＲ測定は、Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｏｖａ５００を用い、１Ｈ周波数５００ＭＨｚで操作して実施した。化学シフトはｐｐｍを用いて示してある。精製は、質量起動型フラクションコレクター（１９ｘ１００ｍｍ Ｃ８カラムを装着した島津ＱＰ８０００シングル四重極質量分析計）を備えたセミ分取ＨＰＬＣを用いて実施した。移動層として、アセトニトリルおよびバッファー層（０．１Ｍ ＮＨ４Ａｃ：アセトニトリル ９５：５）を用いた。
あるいはまた、１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲの測定は、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ３００またはＶａｒｉａｎ ＵＮＩＴＹ ｐｌｕｓ４００、５００もしくは６００スペクトロメータ（それぞれ３００、４００、５００および６００ＭＨｚの１Ｈ 周波数、およびそれぞれ７５、１００、１２５および１５０ＭＨｚの１３Ｃ周波数で操作）を用いて実施した。測定はδスケール（d）で行った。特記しない限り、溶媒を内部標準として用い、化学シフトをｐｐｍで示してある。
中間体の合成
製造方法Ａ
以下の中間体を、Scalzo, M. et al., Farmaco, Ed. Sci. (1988), 43(9), 665-676. にしたがって製造した。
（ａ）２−アセチル−４−オキソ−４−フェニルブタン酸エチル
1H-NMR ((CD3)2SO) d 7.98 (d, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.53 (t, 2H), 4.13 (m, 3H), 3.56 (ddd, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.18 (t, 3H).
（ｂ）２−アセチル−４−（２，４−ジクロロフェニル）−４−オキソブタン酸エチル
1H-NMR ((CD3)2SO) d 7.81-7.54 (m, 3H), 4.20-4.10 (m, 3H), 3.52-3.39 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.18 (t, 3H).
（ｃ）２−アセチル−４−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソブタン酸エチル
1H-NMR ((CD3)2SO) d 7.68 (dd, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.61 (m, 1H), 4.10 (m, 3H), 3.91, (d, 3H), 3.84 (d, 3H), 3.41 (m, 2H), 2.28 (d, 3H), 1.17 (dt, 3H). MS m/z 309 (M+H)+.
製造方法Ｂ
以下の中間体を、本質的にScalzo, M. et al., Farmaco, Ed. Sci. (1988), 43(9), 665-676. に記載されているように製造した。当業者には認識されるように、製造方法Ａに記載の化合物を、適切に置換されたアニリンと共に、出発物質として使用した。
（ａ）２−メチル−１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル
アニリン（０．４３ｍＬ，４．７ｍｍｏｌ）および２−アセチル−４−オキソ−４−フェニルブタン酸エチル（製造方法Ａ（ａ），１．１６ｇ，４．７ｍｍｏｌ）のエタノール（５５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下でトルエン−４−スルホン酸一水和物（１３ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０時間還流し、ついで溜去した。粗生成物（１．２２ｇ）をさらに精製せずに次のステップに用いた。MS m/z 306 (M+H)+.
（ｂ）１−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル
製造方法Ｂ（ａ）に記載されているようにして表題化合物を製造した。
粗生成物（１．６１ｇ）をさらに精製せずに次のステップに用いた。MS m/z 340 (M+H)+.
（ｃ）１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル
製造方法Ｂ（ａ）に記載されているようにして表題化合物を製造した。
粗生成物（１．６８ｇ）をさらに精製せずに次のステップに用いた。MS m/z 336 (M+H)+.
（ｄ）５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル
製造方法Ｂ（ａ）に記載されているようにして表題化合物を製造した。
粗生成物（０．５５ｇ）をさらに精製せずに次のステップに用いた。MS m/z 374 (M+H)+.
（ｅ）１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル
製造方法B(a)に記載されているようにして表題化合物を製造した。
粗生成物（１．３２ｇ）をさらに精製せずに次のステップに用いた。MS m/z 408 (M+H)+.
（ｆ）５−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル
製造方法Ｂ（ａ）に記載されているようにして表題化合物を製造した。
粗生成物（０．７２ｇ）をさらに精製せずに次のステップに用いた。MS m/z 404 (M+H)+.
（ｇ）５−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル
製造方法Ｂ（ａ）に記載されているようにして表題化合物を製造した。
粗生成物（０．３３ｇ）をさらに精製せずに次のステップに用いた。MS m/z 366 (M+H)+.
（ｈ）１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル
製造方法Ｂ（ａ）に記載されているようにして表題化合物を製造した。
粗生成物（０．３６ｇ）をさらに精製せずに次のステップに用いた。MS m/z 400 (M+H)+.
（ｉ）５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル
製造方法Ｂ（ａ）に記載されているようにして表題化合物を製造した。
粗生成物（０．３７ｇ）をさらに精製せずに次のステップに用いた。MS m/z 396 (M+H)+.
製造方法Ｃ
製造方法Ｃ（ａ−ｉ）に記載の化合物のための出発物質として、製造方法Ｂ（ａ−ｉ）に記載の表題化合物を用いた。
（ａ）２−メチル−１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
粗製２−メチル−１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（製造方法Ｂ（ａ）から，１．２２ｇ，４．０ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（２．４ｇ，６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間還流し、ついで水酸化ナトリウム（０．２０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を追加して加え、混合物をさらに９０分間還流した。エタノールを溜去し、ついでＨＣｌ（７５ｍＬ，２Ｍ水溶液）を加え、混合物を７時間撹拌した。酸性水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して粗生成物（０．９５ｇ）を得た。粗生成物をさらに精製せずに次のステップに用いた。MS m/z 278 (M+H)+.
（ｂ）１−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
製造方法Ｃ（ａ）に記載されているようにして表題化合物を製造した。
粗生成物（１．２ｇ）をさらに精製せずに次のステップに用いた。MS m/z 312 (M+H)+.
（ｃ）１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
製造方法Ｃ（ａ）に記載されているようにして表題化合物を製造した。
粗生成物（１．３ｇ）をさらに精製せずに次のステップに用いた。MS m/z 308 (M+H)+.
（ｄ）５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
製造方法Ｃ（ａ）に記載されているようにして表題化合物を製造した。
粗生成物（０．４４ｇ）をさらに精製せずに次のステップに用いた。MS m/z 346 (M+H)+.
（ｅ）１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
製造方法Ｃ（ａ）に記載されているようにして表題化合物を製造した。
粗生成物（１．１２ｇ）をさらに精製せずに次のステップに用いた。MS m/z 380 (M+H)+.
（ｆ）５−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
製造方法Ｃ（ａ）に記載されているようにして表題化合物を製造した。
粗生成物（０．５１ｇ）をさらに精製せずに次のステップに用いた。MS m/z 376 (M+H)+.
（ｇ）５−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
製造方法Ｃ（ａ）に記載されているようにして表題化合物を製造した。
粗生成物（０．２６ｇ）をさらに精製せずに次のステップに用いた。MS m/z 338 (M+H)+.
（ｈ）１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
製造方法Ｃ（ａ）に記載されているようにして表題化合物を製造した。
粗生成物（０．３０ｇ）をさらに精製せずに次のステップに用いた。MS m/z 372 (M+H)+.
（ｉ）５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
製造方法Ｃ（ａ）に記載されているようにして表題化合物を製造した。
粗生成物（０．３４ｇ）をさらに精製せずに次のステップに用いた。MS m/z 368 (M+H)+.
本発明の実施例
実施例１
２−メチル−Ｎ，１，５−トリフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
製造方法Ｃ（ａ）からの粗製２−メチル−１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびＤＭＦ（０．０３０ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃に冷却した。１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７６ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．０４０ｍＬ）スラリーを滴下した。ついで、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中のアニリン（０．０４６ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温に達するまで放置し、終夜撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｎａ２ＨＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄し、２層を分離した。有機層を濃縮し、残渣をセミ分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（３３ｍｇ，５２％）を得た。1H-NMR (CD3OD) d 7.65 (dd, 2H), 7.44 (m, 3H), 7.33 (t, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.16-7.08 (m, 6H), 6.90 (s, 1H), 2.38 (s, 3H). MS m/z 353 (M+H)+.
実施例２
１−（４−クロロフェニル）−２−メチル−Ｎ，５−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
製造方法Ｃ（ｂ）からの粗製１−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸を実施例１に記載されているように用いて、表題化合物（３１ｍｇ，５０％）を得た。1H-NMR (CD3OD) d 7.65 (d, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.33 (t, 2H), 7.22-7.08 (m, 8H), 6.90 (s, 1H), 2.40 (s, 3H). MS m/z 387 (M+H)+.
実施例３
１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−Ｎ，５−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
製造方法Ｃ（ｃ）からの粗製１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸を実施例１に記載されているように用いて、表題化合物（２０ｍｇ，３２％）を得た。1H-NMR (CD3OD) d 7.65 (d, 2H), 7.33 (t, 2H), 7.18-7.08 (m, 8H), 6.97 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.37 (s, 3H). MS m/z 383 (M+H)+.
実施例４
５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−Ｎ，１−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
製造方法Ｃ（ｄ）からの粗製５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸を実施例１に記載されているように用いて、表題化合物（９ｍｇ，１５％）を得た。1H-NMR (CD3OD) d 7.64 (dd, 2H), 7.39-7.30 (m, 6H), 7.23 (d, 1H), 7.17 (m, 3H), 7.10 (dt, 1H), 6.84 (s, 1H), 2.40 (s, 3H). MS m/z 421 (M+H)+.
実施例５
１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
製造方法Ｃ（ｅ）からの粗製１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸を実施例１に記載されているように用いて、表題化合物（３ｍｇ，５％）を得た。1H-NMR (CD3OD) d 7.64 (dd, 2H), 7.41-7.36 (m, 3H), 7.32 (t, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.10 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 2.42 (s, 3H). MS m/z 455 (M+H)+.
実施例６
５−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
製造方法Ｃ（ｆ）からの粗製５−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸を実施例１に記載されているように用いて、表題化合物（１５ｍｇ，２５％）を得た。1H-NMR (CD3OD) d 7.64 (dd, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.32 (t, 2H), 7.22 (t, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.09 (m, 3H), 6.89 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.38 (s, 3H). MS m/z 451 (M+H)+.
実施例７
５−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−Ｎ，１−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
製造方法Ｃ（ｇ）からの粗製５−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸を実施例１に記載されているように用いて、表題化合物（２０ｍｇ，３３％）を得た。1H-NMR (CD3OD) d 7.64 (dd, 2H), 7.36-7.24 (m, 5H), 7.15-7.06 (m, 4H), 6.65(s, 1H), 6.43 (dd, 1H), 6.28 (d, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.38 (s, 3H). MS m/z 413 (M+H)+.
実施例８
１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
製造方法Ｃ（ｈ）からの粗製１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸を実施例１に記載されているように用いて、表題化合物（３９ｍｇ，６５％）を得た。1H-NMR (CD3OD) d 7.63 (d, 2H), 7.32 (m, 4H), 7.17-7.06 (m, 4H), 6.65(s, 1H), 6.46 (dd, 1H), 6.31 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 2.39 (s, 3H). MS m/z 447 (M+H)+.
実施例９
５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
製造方法Ｃ（ｉ）からの粗製５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸を実施例１に記載されているように用いて、表題化合物（４４ｍｇ，７３％）を得た。1H-NMR (CD3OD) d 7.63 (d, 2H), 7.32 (t, 2H), 7.09 (m, 2H), 7.00 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 6.62(s, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.31 (d, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.36 (s, 3H). MS m/z 443 (M+H)+.
実施例１０ａ
２−メチル−１，５−ジフェニル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
および実施例１０ｂ
１−［（２−メチル−１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］ピペリジン
製造方法Ｃ（ａ）からの粗製２−メチル−１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２３６ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（４７ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．１４２ｍＬ）に溶解し、１−アミノピペリジン（０．２１８ｍＬ，２．１８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却した。１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（３６０ｍｇ，０１．８８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．４ｍＬ）およびＤＭＦ（０．１８９ｍＬ）スラリーを滴下した。混合物を室温に達するまで放置し、終夜放置した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｎａ２ＨＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄し、２層を分離した。有機層を濃縮し、残渣をセミ分取ＨＰＬＣで精製して、１０ａ（２０ｍｇ，７％）、および１０ｂ（９１ｍｇ，３１％）を得た。
10a: 1H-NMR (CD3OD) d 7.41 (m, 3H), 7.20-7.04 (m, 7H), 6.68 (s, 1H), 2.84 (brs, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.74 (m, 4H), 1.46 (brs, 2H). MS m/z 360 (M+H)+.
10b: 1H-NMR (CD3OD) d 7.41 (m, 3H), 7.20-7.04 (m, 7H), 6.37 (s, 1H) 3.70 (t, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.74 (m, 2H), 1.65 (brs, 4H). MS m/z 345 (M+H)+.
実施例１１ａ
１−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−フェニル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
および実施例１１ｂ
１−｛［１−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピペリジン
製造方法Ｃ（ｂ）からの粗製１−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸を実施例１０に記載されているように用いて、表題化合物１１ａ（７ｍｇ，２％）、および１１ｂ（１２９ｍｇ，３５％）を得た。
11a: 1H-NMR (CD3OD) d 7.43 (m, 2H), 7.20-7.04 (m, 7H), 6.67 (s, 1H), 2.83 (brs, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.74 (m, 4H), 1.46 (brs, 2H). MS m/z 394 (M+H)+.
11b: 1H-NMR (CD3OD) d 7.43 (m, 2H), 7.20-7.04 (m, 7H), 6.37 (s, 1H), 3.68 (t, 4H), 2.12 (s, 3H), 1.74 (m, 2H), 1.64 (brs, 4H). MS m/z 379 (M+H)+.
実施例１２ａ
１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−フェニル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
および実施例１２ｂ
１−｛［１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピペリジン
製造方法Ｃ（ｃ）からの粗製１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸を実施例１０に記載されているように用いて、表題化合物１２ａ（４３ｍｇ，１０％）、および１２ｂ（１７４ｍｇ，４３％）を得た。
12a: 1H-NMR (CD3OD) d 7.16-7.05 (m, 7H), 6.96 (d, 2H), 6.66 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.83 (brs, 4H), 2.50 (s, 3H), 1.74 (m, 4H), 1.45 (brs, 2H). MS m/z 390 (M+H)+.
12b: 1H-NMR (CD3OD) d 7.16-7.05 (m, 7H), 6.95 (d, 2H), 6.35 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.70 (brs, 4H), 2.10 (s, 3H), 1.74 (m, 2H), 1.64 (brs, 4H). MS m/z 375 (M+H)+.
実施例１３ａ
５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−１−フェニル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
および実施例１３ｂ
１−｛［５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピペリジン
製造方法Ｃ（ｄ）からの粗製５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸を実施例１０に記載されているように用いて、表題化合物１３ａ（７ｍｇ，３％）、および１３ｂ（５２ｍｇ，２０％）を得た。
13a: 1H-NMR (CD3OD) d 7.37-7.30 (m, 4H), 7.20-7.10 (m, 4H), 6.61 (s, 1H), 2.82 (brs, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.73 (t, 4H), 1.45 (brs, 2H). MS m/z 428 (M+H)+.
13b: 1H-NMR (CD3OD) d 7.38-7.30 (m, 4H), 7.15 (m, 4H), 6.34 (s, 1H), 3.70 (t, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.75 (t, 2H), 1.64 (brs, 4H). MS m/z 413 (M+H)+.
実施例１４ａ
１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
および実施例１４ｂ
１−｛［１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピペリジン
製造方法Ｃ（ｅ）からの粗製１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸を実施例１０に記載されているように用いて、表題化合物１４ａ（１７ｍｇ，３％）、および１４ｂ（１４４ｍｇ，２２％）を得た。
14a: 1H-NMR (CD3OD) d 7.36 (m, 3H), 7.22 (s, 2H), 7.13 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 2.80 (brs, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.72 (t, 4H), 1.44 (brs, 2H). MS m/z 462 (M+H)+.
14b: 1H-NMR (CD3OD) d 7.37 (m, 3H), 7.20 (s, 2H), 7.15 (d, 2H), 6.34 (s, 1H), 3.69 (t, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.73 (m, 2H), 1.62 (brs, 4H). MS m/z 447 (M+H)+.
実施例１５ａ
５−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
および実施例１５ｂ
１−｛［５−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピペリジン
製造方法Ｃ（ｆ）からの粗製５−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸を実施例１０に記載されているように用い、表題化合物１５ａ（２４ｍｇ，８％）、および１５ｂ（６９ｍｇ，２３％）を得た。
15a: 1H-NMR (CD3OD) d 7.36 (s, 1H), 7.17 (s, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 6.58 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.82 (brs, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.72 (m, 4H), 1.44 (brs, 2H). MS m/z 458 (M+H)+.
15b: 1H-NMR (CD3OD) d 7.37 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.88 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.69 (t, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.73 (m, 2H), 1.62 (brs, 4H). MS m/z 443 (M+H)+.
実施例１６
１−｛［５−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピペリジン
製造方法Ｃ（ｇ）からの粗製５−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸を実施例１０に記載されているように用いて、表題化合物（８３ｍｇ，５４％）を得た。
1H-NMR (CD3OD) d 7.34-7.20 (m, 3H), 7.07 (m, 3H), 6.40 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 3.70 (m, 7H), 3.39 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.73 (m, 2H), 1.63 (brs, 4H). MS m/z 405 (M+H)+.
実施例１７ａ
１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
および実施例１７ｂ
１−｛［１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピペリジン
製造方法Ｃ（ｈ）からの粗製１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸を実施例１０に記載されているように用いて、表題化合物１７ａ（４ｍｇ，７％）および１７ｂ（４７ｍｇ，２７％）を得た。
１７ａの1H-NMR (CD3OD): d 7.31 (d, 2H), 7.07 (m, 3H), 6.43 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.80 (brs, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.72 (m, 4H), 1.44 (brs, 2H). MS m/z 454 (M+H)+.
１７ｂの1H-NMR (CD3OD): d 7.32 (d, 2H), 7.07 (m, 3H), 6.44 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.69 (m, 4H), 3.41 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.72 (m, 2H), 1.62 (brs, 4H). MS m/z 439 (M+H)+.
実施例１８ａ
５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
および実施例１８ｂ
１−｛［５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピペリジン
製造方法Ｃ（ｉ）からの粗製５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸を実施例１０に記載されているように使用して、表題化合物１８ａ（４５ｍｇ，２２％）、および１８ｂ（９２ｍｇ，５６％）を得た。
18a: 1H-NMR (CD3OD) d 7.04 (d, 1H), 6.97 (m, 2H), 6.84 (m, 2H), 6.40 (m, 2H), 6.29 (d, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.82 (brs, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.72 (m, 4H), 1.44 (brs, 2H). MS m/z 450 (M+H)+.
18b: 1H-NMR (CD3OD) d 7.03 (d, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.84 (m, 2H), 6.40 (dd, 1H), 6.30 (d, 1H), 6.11 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.69 (brs, 4H), 3.46 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.73 (m, 2H), 1.62 (brs, 4H). MS m/z 435 (M+H)+.
薬理活性
本発明の化合物は、ＣＢ１遺伝子の受容体産物に対して活性を有する。中枢カンナビノイド受容体に対する本発明の化合物の親和性は、Devane et al , Molecular Pharmacology, 1988, 34,605 に記載の方法またはＷＯ０１／７０７００もしくはＥＰ６５６３５４に記載の方法で示すことができる。あるいはまた、以下のようにアッセイを行うことができる。
ＣＢ１遺伝子で安定的にトランスフェクトした細胞から調整した１０μｇの膜を、２００μｌの１００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ ＤＴＴ、０．１％ＢＳＡおよび１００μＭ ＧＤＰに縣濁した。これにＥＣ８０値のアゴニスト（ＣＰ５５９４０）、所望濃度の試験化合物および０．１μＣｉ[３５Ｓ]−ＧＴＰgＳを加えた。３０℃で４５分間反応を進行させた。ついでセルハーベスターを用いてＧＦ／Ｂフィルター上にサンプルを移し、洗浄用緩衝液（５０ｍＭトリス（ｐＨ７．４），５ｍＭ ＭｇＣｌ２，５０ｍＭ ＮａＣｌ）で洗浄した。ついでフィルターをシンチラントで覆い、フィルター上に保持された[３５Ｓ]−ＧＴＰgＳの量を計数した。
全てのリガンドの非存在下（最小活性）またはＥＣ８０値のＣＰ５５９４０の存在下（最大活性）で、活性を測定する。これらの活性をそれぞれ０％および１００％活性と設定する。新規リガンドの種々の濃度で、最大活性に対する比率として活性を算出する。式ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／１＋（（Ｃ／ｘ）UＤ））を用いてデータを適合させ、用いる条件化でＧＴＰgＳ結合の半最大阻害を与える濃度としてＩＣ５０値を決定する。
本発明の化合物はＣＢ１受容体に対して活性を有する（ＩＣ５０＜１μＭ）。最も好ましい化合物は２００ｎＭ以下のＩＣ５０を有する。

Claims (21)

  1. 式Ｉの化合物ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物
    Figure 2006513201
     ［式中、
    Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｚで表される１、２または３個の基でそれぞれが置換されていても良いフェニル、チエニルまたはピリジルを表し；
    ＺはＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、アミノ、モノまたはジＣ１−３アルキルアミノ、モノまたはジＣ１−３アルキルアミド、Ｃ１−３アルキルスルホニル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノまたはジＣ１−３アルキルカルバモイル、スルファモイルおよびアセチルを表し；そして
    Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシメチル基、トリフルオロメチル、アミノＣ１−３アルキル基、ヒドロキシＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノまたはジＣ１−３アルキルカルバモイル、アセチル、またはＲａおよびＲｂがそれぞれＲ４およびＲ５に対して定義されたものである、式−ＣＯＮＨＮＲａＲｂのヒドラジノカルボニルであり、そして；
    ＸはＣＯまたはＳＯ２であり；
    Ｙは存在しないかまたはＣ１−３アルキル基で置換されていても良いＮＨを表し；
    Ｒ４およびＲ５は、独立して：
    Ｃ１−６アルキル基；
    アミノが１以上のＣ１−３アルキル基で置換されていても良い（アミノ）Ｃ１−４アルキル−基；
    置換されていても良い非芳香族Ｃ３−１５炭素環式基；
    （Ｃ３−１２シクロアルキル）Ｃ１−３アルキル−基；
    ｒが０、１、２、３または４であり、ｒが０の時ｓが１であり、ｒがそれ以外の場合ｓは１または２であり、そしてフェニル基が、所望により、独立して、Ｚで表される１、２または３個の基で置換されている基−（ＣＨ２）ｒ（フェニル）ｓ；
    ナフチル；
    アントラセニル；
    １個の窒素および所望により酸素、硫黄またはさらなる１個の窒素の内の１つを含む飽和５〜８員複素環基（ここで、該複素環基は１以上のＣ１−３アルキル基、ヒドロキシまたはベンジルで置換されていても良い）；
    １−アダマンチルメチル；
    ｔが０、１、２、３または４であり、アルキレン鎖が１以上のＣ１−３アルキル基で置換されていても良く、ＨｅｔがＣ１−５アルキル基、Ｃ１−５アルコキシ基またはハロから選択される１、２または３個の基で置換されていても良い芳香属複素環を表す基−（ＣＨ２）ｔＨｅｔ；を表し、
    あるいはＲ４はＨを表し、Ｒ５は上記で定義したものであり；
    あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個の窒素および所望により酸素、硫黄またはさらなる１個の窒素の内の１つを含む飽和５〜８員複素環基を表し；ここで複素環基は１以上のＣ１−３アルキル基、ヒドロキシまたはベンジルで置換されていても良く；
    Ｒ６はＨ、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシメチル基、トリフルオロメチル、ヒドロキシＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノまたはジＣ１−３アルキルカルバモイル、アセチル、またはＲａおよびＲｂがそれぞれＲ４およびＲ５に対して定義されたものである、式−ＣＯＮＨＮＲａＲｂのヒドラジノカルボニルである；ただし、Ｒ６がメチルである場合、基Ｘ−Ｙ−ＮＲ４Ｒ５はＣＯＮＨＣ６Ｈ１３、ＣＯＮＨＣ１２Ｈ２５、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、
    Figure 2006513201
     を表さず、そしてＲ１およびＲ２が独立してフェニルを表す場合、Ｚはオルトメチル基ではない]。
  2. フェニル環の２位および４位に位置するハロまたはＣ１−３アルコキシで置換されていても良いフェニルをＲ１が表す、請求項１に記載の化合物。
  3. フェニル環の２位および４位に位置するハロまたはＣ１−３アルコキシで置換されていても良いフェニルをＲ２が表す、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
  4. Ｘ−Ｙ−ＮＲ４Ｒ５がＣＯＮＨＰｈまたはＣＯＮＨ（１−ピペリジル）を表す、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
  5. Ｒ６がメチルを表す、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
  6. 一般式（ＩＩ）の請求項１に記載の化合物、ならびに薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および溶媒和物
    Figure 2006513201
     ［式中、
    ｍは０、１、２または３を表し
    Ｒ７はＣ１−６アルキル基、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルコキシ基、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、またはハロを表し、ここでｍが２または３である場合、基Ｒ１は同一であっても異なっていても良く；
    ｎは０、１、２または３を表し；
    Ｒ８はＣ１−６アルキル基、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルコキシ基、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、またはハロを表し、ここでｎが２または３である場合、基Ｒ２は同一であっても異なっていても良く；
    Ｒ９は１−ピペリジニル、１−ピペリジノアミノまたはアニリノを表し、ここで該フェニル環は以下の１以上で置換されていても良く：Ｃ１−６アルキル基、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルコキシ基、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはハロ；そして
    Ｒ１０はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６アルキルアミノ基を表す；
    ただし、該化合物は、１−｛［１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピペリジンまたは１−｛［１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピペリジンではない]。
  7. ｍが２であり、基Ｒ７がフェニル環の２位および４位に位置する、請求項６に記載の化合物。
  8. ｎが２であり、基Ｒ８がフェニル環の２位および４位に位置する、請求項６または請求項７に記載の化合物。式ＩＩの化合物の第３のグループにおいて、Ｒ９はアニリノを表す。
  9. Ｒ９が１−ピペリジニルを表す、請求項６、７または８のいずれか１つに記載の化合物。
  10. Ｒ９が１−ピペリジニルアミノをあらわす、請求項６、７、８または９のいずれか１つに記載の化合物。
  11. Ｒ１０がメチルを表す、請求項６、７、８、９または１０のいずれか１つに記載の化合物。
  12. 以下の１以上から選択される化合物：
    ２−メチル−Ｎ，１，５−トリフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    １−（４−クロロフェニル）−２−メチル−Ｎ，５−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    １−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−Ｎ，５−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    ５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−Ｎ，１−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    １−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    ５−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    ５−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−Ｎ，１−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    １−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    ５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    ２−メチル−１，５−ジフェニル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    １−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−フェニル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    １−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−フェニル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    ５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−１−フェニル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    １−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    ５−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    １−｛［５−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピペリジン；
    １−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；および
    ５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    １−［（２−メチル−１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］ピペリジン；
    １−｛［１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピペリジン；
    １−｛［５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピペリジン；
    １−｛［１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピペリジン；
    １−｛［５−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピペリジン；
    １−｛［１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピペリジン；
    １−｛［５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル｝ピペリジン；
    ならびに適切な場合における、その光学異性体、互変異性体、立体異性体およびラセミ体ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物。
  13. 医薬としての使用のための、前記請求項のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
  14. 請求項１〜１２のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含んでなる医薬製剤。
  15. 肥満、精神疾患、精神分裂病および双極性障害などの精神疾患、不安、不安うつ病、うつ病、認知障害、記憶障害、強迫性障害、食欲不振、過食症、注意欠陥障害、てんかんおよび関連疾患、ならびに痴呆、神経疾患、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病などの神経疾患、免疫障害、心血管障害、生殖器障害、内分泌障害、敗血症ショック、呼吸器系および消化器系に関連する疾患、および長期乱用、常用および／または再発兆候の治療または予防のための医薬の製造における、請求項１の但し書きの化合物を含む請求項１〜１２のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物の使用。
  16. 請求項１における但し書きの化合物を含む請求項１〜１２のいずれか１つに記載の化合物の薬理学的有効量を、それを必要とする患者へ投与投することを含んでなる、肥満、精神疾患、精神分裂病および双極性障害などの精神疾患、不安、不安うつ病、うつ病、認知障害、記憶障害、強迫性障害、食欲不振、過食症、注意欠陥障害、てんかんおよび関連疾患、ならびに痴呆、神経疾患、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病などの神経疾患、免疫障害、心血管障害、生殖器障害、内分泌障害、敗血症ショック、呼吸器系および消化器系に関連する疾患、および長期乱用、常用および／または再発兆候の治療方法。
  17. 肥満の治療における使用のための、請求項１の但し書きの化合物を含む請求項１〜１２のいずれか１つに記載の化合物。
  18. 式（ＩＩＩ）の化合物
    Figure 2006513201
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ６は前記のものであり、Ｌはヒドロキシまたはハロを表す）と式（ＩＶ）のアミン
    Figure 2006513201
     （式中、Ｒ４およびＲ５は前記のものである）を、不活性溶媒中、所望により触媒の存在下、または所望により塩基の存在下、−２５℃〜１５０℃の範囲の温度で、そしてＬがヒドロキシの場合、所望によりカップリング剤の存在下で反応させることを含んでなる、ＸがＣＯである式Ｉの化合物の製造方法。
  19. 式（ＩＩＩ）の化合物
    Figure 2006513201
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ６は前記のものであり、Ｌはヒドロキシまたはハロを表す）。
  20. 以下の１以上から選択される化合物：
    ２−メチル−１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル
    １−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル
    １−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル
    ５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル
    １−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル
    ５−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル
    ５−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル
    １−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル
    ５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル
    ２−メチル−１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
    １−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
    ５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
    １−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
    ５−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
    ５−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
    １−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸および
    ５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸。
  21. 高血圧、高脂血症、脂質代謝異常、糖尿病およびアテローム性動脈硬化症などの、肥満の発症および進展に関連する疾患の治療に有用な他の治療剤と組み合わせた、請求項１〜１２のいずれか１つに記載の化合物。
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