JPS62238260A - アミノアルキルフエニルセレニド化合物及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は高血圧症および神１１系統機能不全の治療に有
効なアミノ”アルキルフニニル−１／−′：、ｉ＝’、
つ合成に関する。

従来の技術 フェノールのアリールセレノ化合物およびアリールチオ
化合物、並びに伸のセレニドおよび硫化物の誘導体は写
真の発色剤用として開示されてきた。例えば、　Ｌａｕ
、　Ｐｈ１ｌｌｉｐ　Ｔ、Ｓ、、　　−Ａｒｙｌｔｈｉ
。

（ｏｒ　５ｅｌｅｎｏ＋　Ｏｒ　ｓ＋１ｌｆｏｎｙｌ）
　Ｍｅｔ、ｈ”／ｌ−８ｕｂｓｔｉｔ、ｕｔｅＪＰｈｅ
ｎｏｌｉｅ　ＣＯｍｐＯｕｎ＋］Ｓ　Ａｓ　　Ｐｈｏｔ
ｏｇｒａｌ市ＩＣＣｏｕｐｌｅｒｓ、’　Ｃｈｅｍ、Ａ
ｔ＋５ｔｒａｅｔｓ　８０：８２５９１　ｆ参照さｎた
い。このＬａｕによって開示さ扛た構造も用途も本発明
の組成物に関係するものはない。

メイ（Ｍａｙ）らによる１９ｇ５年３１月５日付は米国
／ＩＧＩ　ｑ、５ｘ５，５９１号はアミノアルキルフェ
ニル硫化物誘導体の投与金倉む高血圧症の治療法の開示
と共に；ヘキサシアノ鉄ｆｍｌ酸塩またはアスコルビン
酸のような電子供与体の存在下でドパミン−β−ヒドロ
キシラーゼによる酵素の酸素添加過程介したこ扛ら化合
物の低血圧ポテンシャルの評曲】法；および高血圧症の
治療に有効’ｆｘＭｒのアミノアルキルフェニル硫化物
甘りはその塩、モノアミンオギシダーゼ抑制剤および無
害の賦形剤からなる薬物組成物を開示している。

発明が解決しようとする間炉点 前記Ｍａｙらの特許に比較すると１本願発明は特に異な
る薬物化合物、すなわちアミノアルキルフェニルセレニ
ド（ａｍｉｎｏａｌｋｙｌ　ｐｈｅｎｙｘ　Ｊｅｘｅｍ
ｉａｅｓ）およびそｎらの地類金含む５そしてこｎらの
化合物は、特に、セレニドの酵素の酸素添加により生成
さｎるセレノキシド（ｓｅｘｅｎｏｘｉｄｅ）化合物の
特異な電気化学特性のために、実質的な全身の血圧低下
のみならず神経系統の機能不全に関する有効な臨床的利
点ケもたらして、アドレナリン作用のニューロン（神経
単位）の作用の可逆的抑制ができることがわかった。こ
の可逆的抑制は後で詳細に説明するように細胞内のアス
コルビン酸塩の除去のためである、 有機硫黄化学は多くの点で有機セレン化学に類供するけ
ｎども、酸化および還元反応の容易さは著しく異なる。

、Ｒｊ、ｅｅｈ、　Ｈ，Ｊ４１８７ｇ）、０ｘｉｄａｔ
、１ｏｎｉｎ　　Ｏｒｇａｎｉｃ　　Ｃｈｅｍｉｓｔ、
ｒｙ−（Ｔｒａｈａｎｏｖｓｋｙ、Ｗ、ｅｄ、）。

Ｐａｒｔ　　Ｃ，ｐｐ　　ｌ−１２９，Ａｃａｄｅｍｉ
ｃ　　Ｐｒｅｓｓ、　　Ｌｏｎｄｏｎ−ゼ活性はセレニ
ド基質からセレノキシド全生成しないけ扛ども、同、−
条件下で硫化物のスル水酸化全容易にすることが報告さ
ｎている。本発明は。

特殊なモノオキシゲナーゼ、すなわちドパミン−β−ヒ
ドロキシラーゼによるセレノ酸化の最初の例であると考
えらｆ’Ｌる５ 酵素ドパミン−β−ヒドロキシラーゼ用基質として作用
する本発明の化合物はドバミ／−β−ヒドロキシラーゼ
の普通の酸素添加過程において２当量のアスコルビン酸
全消費する。しかしながら。

得らｎたセレノキシド生成物の特異な電気化学的性質の
ために、さらに余分な当量のアスコルビン酸の自然消費
がこのセレノキシド生成物の初酵素基質の形（例えば、
セレニド）への還元を伴う。

従って、酵素基質として本発明の誘導体の注入は。

目標の酵素ドパミン−β−ヒドロキシラーゼによって開
示および維持さｌ、る酸化／還元サイクル（そ汎は貯蔵
さ几ている細胞内のアスコルビン酸を消費する）をもた
らす。このプロセスは、中心神経系統１周辺神経系統お
よび副腎腺を含む体内の数ケ所におけるアドレナリン作
用のニューロンの作用全可逆的に抑制するために薬物的
に使用することができる。この結果は極めて予想外であ
って１本発明のフェニルセレニドからもたらさ扛ると共
に、フェニルセレニドに限定さｎると考えらｎる。

先行技術は、アミノアルキルフェニルセレニドまたはそ
ｎらの薬物的に許容さｎる塩類のみならず２本発明の特
許である細胞内のアスコルビン酸の予期しない消耗も開
示していない。

問題点を解決するための手段 従って５本発明の目的は、高血圧症および関連する血管
疾患の治療、および本発明による化合物の直接固有活性
による。並びに酵素活性化後にこｎら化合物の代謝生成
物による神経系統の機能不全の治療に適切な新規化合物
を提供することである。

本発明のもう１つの目的は、薬物分子内の所定の位１〆
ｆに配置さｎ−６こｎらの分子に神経化学１ノセブタに
おける活性全路えると共に、こｌ、ら分子をニューロン
の機能および心血管の調子をゆるやかに改善することが
できるセ１ツノキシド物質に転化できる特殊なオキシゲ
ナーゼのドパミン−β−ヒドロキシラーゼ用の有効な基
質にするところのフェニルセレニド基金有′１−る新規
化合物全提供することである。

本発明の重要な目的は、ヒトの心血管および神経系統の
病理学治療に新しい方ａｔ表示する新規化合物全提供す
ることである。本発明のフェニルセレニドの固有活性は
、比較的不活性なプロ薬物前駆物質から高活性の酸素生
成物への七扛もの酵素転化によって増強さ扛る。

こｎらの目的は。

Ｒ，Ｒ。

（式中のＲＩ＝　Ｒ−１はＨ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アル
コキシ、Ｃ，−Ｃ，−アルキル、Ｆ−ＣｉＢｒ−Ｉであ
る；　（ＣＥ（ｘ）。は炭素原子１〜ｌＯを有する直鎖
または枝分ｎ、飽和または不飽和アルキル連鎖であって
、Ｘは０．１．２である） を有するアミノアルキルフェニルセレニド化合物；およ
び七扛らの薬物的に許容さ扛る付加塩類の有効量での治
療によって得らｎる。

作用 本発明に使用する化合物は一般にメイ（Ｍａ　ｙ　）ら
の米国特許第１＋、　５１５．５９１号に開示さ扛た化
合物に類但するが５重要な相違は該特許の硫化フェニル
基が本発明のフェニルセレニド基に置換さ扛て、細胞内
のアスコルビン酸の除去能を与えることである、従って
、フェニル環は置換または非置換にすることができると
共に、セレン原子とアミノ基の［ｒ４１のアルギル部分
は炭素が１〜１０個の線状１１こは分枝、飽和または不
飽和連釦にすることができる。適当な置換基Ｒ９〜Ｒ７
は、Ｈ，ＯＨ。

メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル。

ｒ］−ブチル５イソブチル、第ニブチルおよびｔ−ブチ
ルのようなＣ，−Ｃ，アルキル基；メトキシ。

エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブト
キシ、インブトキシ、第二ブトギシ、１−ブトキシのよ
うなＣ，−Ｃ，アルコキシ基、ヒドロキシ、およびフッ
素、塩素、臭素およびヨウ素のようなハロゲンを含む。

セレン原子とアミノ基の間のアルキル部分に適当な基は
、メチレン、エチレン、１，３−プロピレン、１．ＩＪ
−ブチレン。

１．６−ヘキシレン、オクタメチレン、デカメチレン、
２−メチル−１，５−プロピレン、う−メチルー１．５
−ペンチレン、３−エチル−１−１゜５−ベンチシン。

２−エチルー１．６−ベンチレフ、２−エチル−１，６
−ヘキシレン、２−エチル−１，８−オクチレン、５−
メチルー１，９−ノニレン１等を含む。

本発明に有用で適当な化合物は、フェニル−２−アミン
エチルセレニド、２−（メチルアミノ）エチルフェニル
セレニド、２−（ジメチルアミン）エチルフェニルセレ
ニド−２−（エチル７ミ、、’）エチルフェニルセレニ
）’−２−（ｎ−フロビルアミノ）エチルフェニルセレ
ニド−２−（ｎ−）ｆルアミノ）エチルフェニルセレニ
ド、２−アミノエチルＵ−ヒドロギシフェニルセレニ）
”−２−７ミノエチルラ、イージヒドロキシフェニルセ
レニド、２−アミノエチルう、５−ジヒドロキシフェニ
ルセレニド、２−アミノエチルイーメチルフェニルセレ
ニド、２−アミノエチルｐ　、　ｕ−ジメチルフェニル
セレニド、　２−７　ミ／−工ｆルｕ−ｘチルフェニル
セレニド、２−７ｊ、／エチ／Ｉ／　１１−フロビルフ
ェニルセレニド、２−アミノエチルキープチルフェニル
セレニド、２−アミンエチルキーメトキシフェニルセレ
ニド、２−アミノエチル４−エトキシフェニルセレニド
、２−アミノエチルイープロポキシフエルセレニド、２
−アミノ−エチル騒−ブトキシフェニルセレニド、２−
アミノエチル３．ｕ−ジメトキシフェニルセレニド、２
−アミツエチル５，１１．５−トリメトキシフェニルセ
レニド、３−７ミノブロビルフエニルセレニド、４−ア
ミノブチルフェニル上１ノニトー６フミノデシルフエニ
ルセレニド、６−アミノ−２−エチルへキシルフェニル
セｊ／ニド−５−アミノ−２−メチルプロビル５．１１
−ジヒドロキシフエニルセレニド９４−アミノ−５−メ
チルブチル５゜４−ジメトキシフェニルセレニド、ｎ−
メチルアミノ−う−メチルブチル５．４−ジメトキシフ
ェニルセレニ）’−等ｔｔｔｒ。

本発明に使用する化合物は千〇らの酸汁加塩類（無害で
薬物的に許容さ扛る酸類）の形でも使用可能である。か
かる塩類は塩類、硫酸塩、臭酸塩。

クエン酸塩、酪酸塩、グルコン酸塩１等全含む。

窒ましい化合物はフェニル−２−アミンエチルセレニド
およびその塩類でちる。フェニル−２−アミンエチルセ
レニド（ＰＡＥＳｅ）は矢の方法によって合成した、蒸
気加熱をしながら、ジフェニルセレニド２４．７０７ｇ
（７９，１６ｍｍｏｌ　）金テトラヒドロフラン（ＴＩ
（Ｆ）ＬＯＯｍ／に溶解した、その強い暗赤色のＴＦ（
Ｆ溶液に、５０％次亜リン酸９８　ｕｍｌ　（９５ｍｍ
ｏｌ、１２当量）全添加した。

そして反応をアルゴン下６Ｕｆ間還流し、冷却し。

２００ｍ１のＥち０で希釈し、Ｏ，１２７ＭのＮａ０Ａ
ｃ緩衝液（ｐＨ−５，０）２００ゴで洗浄して、リン酸
の副産物を除去１７た。フェニルセレノールのジフェニ
ルジセレニドへの再酸化を防ぐために、フリットガラス
にアルゴン全１時間に渡り泡立てて通すこと（（よって
ｇｔ２ａおよび緩ＩＦｉｇの酸素を除去した。被洗浄有
機相は次に濃縮させて、残留塩含有のウォーター・ポケ
ットと共に黄色の油（ジセレニド汚染物質）を得た、蒸
留前に残留溶媒を除去するために粗生物音ポンプでくみ
出し、所望のフェニルセレノール金得た（１２−６１５
１％の収率）。ｐＮＭ　Ｒ（ＣＤＣ１３）（Ｓ、　１８
）Ｌ’ｌｄ（ｍ、５Ｈ）７．３５ｄ。この反応で７０％
の高収率が得らｎた。

傳うｔ”ｌ−タフェニルセレノールハ７．５　ｒｎｌ　
（１１１１５ｍｇ、ＬＬ当量）の２−メチル−２−オキ
サゾリンおよび５ＩＩＩｌのベンゼンと共にアルゴン下
で１晩中還流した。冷却時、全反応系はベンゼンから再
結晶した濃密で淡黄色の固体に凝固して、明白色の板と
してＮ−アセチル−フェニル−アミノエチルセレニドｌ
ｌＬ０７６ｇ（７１４，６３ｍｍｏｌ、　　９２．８％
収率）を生じた。ｐＮＭＲ（ＣＤ（１３）　（ｓ　、　
３Ｈ）Ｌ９０ｄ、（ｍ、２Ｈ）３．０８ａ、　（ｍ、２
Ｈ）３．５７ｄ　Ｊ−６Ｈｚ、　　（ブロードｓ　、　
Ｌ　Ｈ）　６．１１ｄ、（ｍ、５）７Ｊ８ｄ、質量分析
器（ｍ／ｅ２１１５分子イオン）。

アセトアミドを６ＭのＨＣＪ１００ｍｊ！中で一晩中還
流することによって加水分解した。その溶液は次に水浴
中で冷却し、固体Ｎａ０１（ｉ徐々に添加することによ
って塩基性（ｐＨ＝１３）にし。

ＣＨ（１，の４×２５ｍ１部分で抽出しｆ二、そして混
合クロロホルム抽出物全無水に、ＣＯ３上で乾燥し、ろ
迦し、溶媒全真空中で除去して、透明黄色液体として遊
離アミン（および残留Ｃ）ＩＣ１３）１５、６１１！　
Ｏｇを得た。遊離アミンのＥ　ｔ　ＯＨ／Ｅ　ｔ２゜（
２：ｌ）＃液６Ｑｍｔに１２ＭのＩＩｃ／（ＬＯ５当量
）　６．５　ｍｌ全添加することによって塩酸塩を得た
。ＥｔＯＨ／Ｅｔ２ｏ（２：　ｌ　）からの再結晶によ
り最終生成物金得た：融点１１１９．２〜１５０７℃。

１３１℃において結晶構造を消失；　ｐ　Ｎ　Ｍ　Ｒ（
Ｄ２０　）（＋、　、　＋４１（）う２１．」、　（ｍ
、　５Ｈ）７．５８ｄ　；質量分析器（ｍ／ｅ　　２０
１分子・イオン）　：　Ｃ８Ｈ＋２Ｃ／ＮＳｅの元素分
析、理論イ＠　１１０．６　、！　Ｃ，５，１２Ｈ９５
，９２Ｎ、結果。

ｌＪｏ、７３Ｃ−５，１１Ｈ−５，９ＯＮ。

本発明の伸のアミノアルキルフェニルセレニドは一般に
前記の方法に従って合成することができる。Ｒａ　また
ばＲ？がＨまたはアセトキシ以外のものである化合物に
対しては、かかる化合物の調製は、標準の方法および選
択したセレニド前駆物質による後続の求核攻１會による
適当に置換したハロゲン化側鎖の合成並びに当業者には
周知の適当なブロッキング迦稈を含む。

本発明の化合物が抗高血圧用化合物として使用さ扛ると
き、七ｎらは経口、非経０．１たは直腸から投与さ扛る
。そして組成物およびかかる投与に対する投薬の形で調
製さｔする。こｎらの組成物および投薬の形において、
そｎ、らの化合物は従来の無害の薬物賦形剤と混和さ扛
る。経口投与用固体投薬の形はカプセル、錠剤、ビル、
粉末および・１！口粒イ１１金含む。かかる投薬の形に
おいて、活性な化合物はスクロース、ラクト−スまたは
デンゾ／のような少なくとも】つの不活性希釈剤と混和
１″′る。かかる投薬の形は５通常の習慣であるように
。

不活性希釈剤以外の別の物質、ψ１１えばステアリン酸
マグネシウムのような潤滑剤からなりつる。カプセル、
錠剤およびビルの場合。投薬の形（／ｌｉ：緩袖ｆ剤か
らもなりうる。錠剤およびビル（丸薬）は腸溶性コーテ
ィングで調製することもできる。

経口投与用固体投薬の形は。精製水およびアルコールの
ような一般に使用さ才１．ている不活性希釈剤を含む薬
物的に許容さｆする乳剤、溶液、懸濁液。

シロップおよびエリキシル剤ｆｆ：含む。不活性希釈剤
の外に６かかる組成物は溶潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味
剤、風味剤および芳香剤のような補助薬を含む。非口経
投与のために本発明による製剤に無菌の水性または非水
性溶液、懸濁液”または乳濁液金倉む。非水性ｍ媒４た
は賦形剤の例はプロピレンクリコール、ポリエチレング
リコール、オリーブ曲のような植物油およびオレイン酸
エチルのような注入可能な有機エステルである。

直腸投与用組成物は、活性物質の外にカカオバターや坐
剤ろうのような賦形剤を含む坐剤である。

本発明の組成物における活性成分の用量は変わりうるけ
扛ども、活性成分の量は適当な投薬の形が得らｎること
か必要である。選択さｎた用量は所？の治療効果、投与
の経路および治療の期間に依存する６一般に、高血圧症
の効果的軽減全書るために一毎日体重Ｉ　Ｋｇ当り０．
５〜ｉ　ｏ　ｏ　ｎ＋１の用量が呻乳動物に投与さｎる
。望ましい投薬レベルは体ｉ［Ｉ　Ｋｇ当りＬＯ〜５０
．０　Ｑである。血圧の低下は投薬レベルと共に変わる
、 フェニル−２−アミンエチルセレニドの塩酸塩が、普通
に用いらｎるヒトの高血圧モードで、自然Ｖこ高血圧の
ラツ）（ＳＩＲ）に投与さｎた。一連の実験において、
その化合物が１００１４９／に９の節回の用量で投与さ
ｎたとき一３ＨＨの血圧降下に極めて効力があることが
示さｎた。そして用量レベルに伴う前記変化も示さｎた
６ＳＨＨの１つ■グループには食塩水キャリヤ中の化合
物音５０ｍｇ　／　Ｋりの用量で腹膜ケ通して投与し、
対傅クループには食塩水だけを投与した場合に、対照グ
ループと比較して約３０％の全身の血圧低下が観察さｎ
た。その上、２週間に渡って毎日の用量全投与したとき
、化合物の慢性投与からの悪い副作用は観察さｎず、実
質的な血圧低下が維持さ几た（実施例２を参照）。

本発明の方法による哺乳動物の高血圧症の治療には１体
内における活性化合物の寿命全長くする効果があるモノ
アミンオキシダーゼ抑制剤と共にアミノアルキルフェニ
ルセレニド全投与する必要がない。本発明の化合物の（
ＣＨρ１．置換基が１０個以下の炭素原子の分枝アルギ
ル連鎖であるとき。

得らｎたアミノアルギルフェニルセレニドは高活状酵素
生成物への酵素転化によって増強さｎる比較的不活性の
プロ薬物前部物質である。従って。

モノアミンオキシダーゼ抑制剤はかかる「分枝」アミノ
アルキルフェニルセレニドの投与には望ましくない。

一方、直釦または「非分枝」の（Ｃ［（ρ。置換基を有
する化合物は比較的活性であって、千ノアミンオキシダ
ーゼ抑制剤と共にかかる「４１分枝」アミノアルキルフ
ェニル上ｌ／ニドの共投与によって増強されることがわ
かった。アミノアルキルフェニルセレニドト、クロルギ
リン、テプレニル、ナルジル（硫酸フェネチルヒドラジ
ン）または他の最近臨床使用さｎ、ているもののような
モノアミンオキシダーゼ抑制１剤との併用は、セレニド
やセレノキシド生成物を保護し、従って体内での活性期
間を長くして、抗高血圧作用を高める、本発明の方法に
使用さ扛る化合物がそ扛らの生物学作用金与える厳密な
機構は不明確であるけれども、独特な生物化学作用、す
なわちこｎら化合物の還元／酸化特性がそｎらの活性に
おける一部分全単独、またはＭａｙらの米国特許第）↓
、１４１５，５９１号に記載さ扛ているようなそｎらの
擬似神経伝達物質の作用と共に演じると考えられる。神
経単位の取込みおよび酵素活性の制御に関係した他の機
構も化合物の活性に含まｎうる。

抗高血圧剤として本発明の方法に使用さ扛る化合物の効
果は、前記Ｍａｙらの米国特許第１＋、１４１５．５９
１号に開示さｒている酵素の酸１添加グｃ＋−４７スに
よって評価することができる６重子供与体と１２でのア
スコルビン酸と共に、標準の基質？−フェールエチルア
ミン６炭素”アナログう−フェニルグロビルアミンおよ
び本発明の基質フェニル−２−アミノエチルセレニド全
使用して。カタラーゼ１反当り５００＊ｇｆ用いて”　
ｋＣａｔおよびｋｃ　ａ　ｔ／ｋｌ！１の値はそｎぞｎ
１１８Ｂ　および２．９ｘ　ｌ　ＯＭ　ｓ−’　　であ
った７ 前述のように９本発明の化合物の酵素添加生成物は、ア
ミノアルキルフェニルセレニドのＮ応’ｆるセレノキシ
ドへのドパミン−β−ヒドロキシラーゼ（ＯＳｆ（）触
媒酸素付加の独特な面がセレノキシドのセレニド基質へ
の付随する。かつ化学量論的還元と共に、生理学的電子
供与体、アルコルビン酸塩に酸化する能力であるような
特異の電気化学特性を有する。ＤＢＨによるアミノアル
キルフェニルセレニドの酸素添加、およびアスコルビン
酸塩による酵素生成物、アミノアルキルフェニルセレノ
キシドのセレニドへの再還元が、アスコルビン酸塩酸化
のサイクル経路を規定して１図面に示したようにサイク
ル毎に過剰のアスコルビン酸塩全酸化する。従って１本
発明の化合物が注入さ扛ると、酵素の酸素添加／還元サ
イクルが開始さｎて、目標の酵素ドパミン−β−ヒドロ
キシラ〜ゼによって維持さｎるようである。

実施例　１ アスコルビン酸塩を酸化するフェニル−２−アミンエチ
ルセレノキシド（ＦＡＥＳ１３０　）の能力全調査した
。高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して
、真正セレノキシドが室温においてアスコルビン酸を含
有しない標準のドパミン−β−ヒドロキシラーゼ（ＤＢ
Ｈ）反応混合体中で安定であることを示した。１０ｍＭ
の最終濃度にアスコルビン酸塩の添加によってＰ　Ａ　
Ｅ　Ｓ　ｅ　ＯがＨＰＬＣ’クロマトグラムから消えた
。そしてフェニル−２アミンエチルセレニド（ＰＡＥＳ
ｅ）と同じ保持時間をもったピークが現わｆた。第工表
がられがるように、水中１０ｎ１のＭ　Ｐ　Ａ　ＥＳ　
ｅ　Ｏと５ｍＭのアスコルビン酸の混合体を室温で２１
１時間反応させたとき＋　ＨＰＬＣ分析はＰＡＥＳｓＯ
の濃度がアスコルビン酸塩金失って５０％まで減少し、
対応するＰＡＥＳｅＯ量が生成したことを示した。同様
に。

１０ｍＭのＰ　Ａ　Ｅ　Ｓ　ｅと１０ｍＭのアスコルビ
ン酸塩の反応を６０分間させたところ、セレノキシドの
完全消耗と、９．２ｍＭのＰＡＥＳｅに対応する高さ含
有するＰＡＥＳｅのピークが出現した。こｎらの結果Ｆ
ｉＰＡ、Ｅｓｅｏがアスコルビン酸塩によってＰＡＥＳ
ｅへ化学量論的に還元さ扛ること全示す。

ＰＡＥＳｅＯのアスコルビン酸塩による還元と対照的に
、ＩＱｍＭのＰＡＥＳｅＯと１０ｍＭのカリウムフェロ
シアニドとの６Ｉ１分間の反応ハＰ　Ａ　Ｅ　Ｓ　ｅの
出現またはＰＡＥＳｅＯの損失をもたらさなかった。

実施例　２ １−フェニル−２−アミンエチルセレニド（ＰＡＥＳｅ
）の抗高血圧活性金欠の実験で示した。

生ｎて１６週間の自然高血圧症のオスのラット（Ｓ　Ｈ
Ｒ）　１０匹ｆ　Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｊ、ｖｅｒ　Ｂｒ
ｅｅｄｉｎｇＬａｂｏｒａｔ、ｏｒｉｅｓ、　Ｉｎｃ、
から得た。開本−青木系統のＳ　ＨＲは突然変異原種か
ら派生した近文ラット系統であって、高血圧症を生じる
欠陥が本質的形質である一＋Ｊ”’なわち腎性高血圧症
でないことが示さｎている〔こｎらの詳細については＋
　Ｂｅｙ。

Ｐ、、　Ｊｕｎｇ、　Ｍ、Ｊ、、　ａｎｄ　Ｌｏｃｈ−
Ｗｅｓｅｒ、　Ｊ＋。

Ｊｕｄｙ、　Ｗ、Ｖ、、　Ｗａｔａｎａｂｅ、　Ａ、Ｍ
、、　Ｈｅｎｒｙ、　Ｄ、Ｐ、。

Ｂｅ５ｅｈ、　Ｈ，Ｒ，、Ｍｕｒｐｈｙ、　Ｗ、Ｒ，、
ａｎｄ　Ｈｏｅｉｃｅｉ。

Ｇ、Ｍ、、（１９７Ｇ）　Ｃ１ｒｃ、　Ｒｅｓ、３８．
５ｕｐｐ１．Ｉ：２１−２９を参照〕。従って、この本
質的形質の高血圧症のモデルは、ヒトの本質的形質の高
血圧症の治療における最終使用に対する抗血圧活性用薬
物のテストに理想的なものである。

そｎらの動物は承認さ′ｎ７ムニかご設備に数週間式ｎ
で、飼料と水金任意に与え、５〜１０の試験における間
接的な収縮期の血圧監視記録に慣ｎさせた（テールカフ
・プレスモグラフ測定、　ＮａｒＣＯＢｉｏｓｙｓｔｅ
ｍ　、　　Ｉｎｃ、）。そｎらの動物を５匹の２グルー
プに分けて、２１４時間毎に連続７日間皮下注射によっ
て５０Ｑ／ｈＰＡＥｓｅまたは食塩水（１／／に９）を
与えた。収縮期の血圧監視は、７日間に注射後１時間お
よび５時間で間接テールカフ法によって行った。この試
験は注射後最初の２１１時間で明らかにＰＡＥＳｅ治療
グループの血圧が３０％低下し、そｎが７日間維持さ扛
ることを示した。

こｎらの実験において、試験動物は実験中音ての時にお
いて意識があり、薬物治療の結果としての変化を示さず
、かつ治療の結果としての体重変化はなかった。さらに
、ＰＡＥＳｅは試験した今までの高水準までこの動物モ
デルにおいては無害であり、かつその血圧低下作用が可
逆的であることがわかった。丁なわち、２１４時間毎に
５〜７日間に渡ってＰＡＥＳｅｆ与えらｎた動物におい
て、この化合物の使用中止は動物の血圧を通常の高血圧
レベルに戻す、このことはＰ　Ａ　Ｅ　Ｓ　ｅが酸化さ
ｎて。

普通の生理学的薬物除去経路の１つによって除去さｎる
ことを示唆する。

以上本発明全詳述したが１本発明の意図または範囲を逸
脱することなく冬〈の変化および改良が可能であること
は当業者には明白である。

【図面の簡単な説明】

図面ハ１本発明のアミノアルキルフェニルセレニドによ
るアスコルビン酸塩の酸化サイクル経路を示す模式図で
ある。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲ＿１〜Ｒ＿７はＨ、ＯＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿４−
   アルコキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
   ｒ、Ｉである；（ＣＨ＿ｘ）＿ｎは炭素原子１〜１０を
   有する直鎖または枝分れ、飽和または不飽和アルキル連
   鎖であつて、ｘは０、１、２である） を有するアミノアルキルフェニルセレニド化合物；およ
   びそれらの薬物的に許容される付加塩類。 ２、前記アミノアルキルフェニルセレニドがフェニル−
   ２−アミノエチルセレニドであることを特徴とする特許
   請求の範囲第１項に記載のアミノアルキルフェニルセレ
   ニド化合物。 ３、前記アルキル部分、（ＣＨ＿ｘ）＿ｎが炭素原子１
   〜１０を有する飽和または不飽和、枝分れアルキル連鎖
   であり、前記組成物がモノアミンオキシダーゼ抑制剤の
   存在しないことを特徴とする特許請求の範囲第１項に記
   載のアミノアルキルフェニルセレニド化合物。 ４、前記アルキル部分、（ＣＨ＿ｘ）＿ｎが炭素原子１
   〜１０を有する飽和または不飽和、直鎖アルキル連鎖で
   あることを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載のア
   ミノアルキルフェニルセレニド化合物。 ５、目標の酵素ドパミン−β−ヒドロキシラーゼによつ
   て開始および維持される酸化／還元サイクルを誘発する
   のに効果的な量のアミノアルキルフェニルセレニド誘導
   体またはその薬物的に許容される塩を哺乳動物に投与す
   ることからなることを特徴とする哺乳動物における細胞
   内のアスコルビン酸を消耗させる方法。 ６、前記量が哺乳動物の体重の１Ｋｇ当り１〜５０ｍｇ
   であることを特徴とする特許請求の範囲第５項に記載の
   方法。 ７、前記アミノアルキルフェニルセレニドがフェニル−
   ２−アミノエチルセレニドであることを特徴とする特許
   請求の範囲第６項に記載の方法。 ８、アミノアルキルフェニルセレニドがフェニル−２−
   アミノエチルセレニドであることを特徴とする特許請求
   の範囲第５項に記載の方法。 ９、特許請求の範囲第５項に記載の化合物と、薬物的に
   許容される無害の賦形剤からなることを特徴とする薬物
   組成物。 １０、特許請求の範囲第５項に記載の化合物と、クロル
   ギリン、デプレニルおよびナルジルからなる群から選ん
   だ臨床的に利用されるモノアミンオキシダーゼ抑制剤か
   らなることを特徴とする薬物組成物。 １１、哺乳動物の全身の血圧を下げるのに有効なアミノ
   アルキルフェニルセレニドまたはその薬物的に許容され
   る塩を哺乳動物の体重１Ｋｇ当り１〜５０ｍｇの量を哺
   乳動物に投与することからなることを特徴とする哺乳動
   物の高血圧症の治療方法。 １２、前記アミノアルキルフェニルセレニドがフェニル
   −２−アミノエチルセレニドであることを特徴とする特
   許請求の範囲第１１項に記載の方法。 １３、哺乳動物の神経系統の機能不全を低減させるのに
   有効なアミノアルキルフェニルセレニド誘導体またはそ
   の薬物的に許容される塩を哺乳動物の体重１Ｋｇ当り１
   〜５０ｍｇの量を哺乳動物に投与することからなること
   を特徴とする哺乳動物の神経系統の機能不全の治療方法
   。 １４、前記アミノアルキルフェニルセレニドがフェニル
   −２−アミノエチルセレニドであることを特徴とする特
   許請求の範囲第１３項に記載の方法。 １５、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲ＿１〜Ｒ＿７はＨ、ＯＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿４−
   アルコキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
   ｒ、Ｉである；（ＣＨ＿ｘ）＿ｎは炭素原子１〜１０を
   有する連鎖または枝分れ、飽和または不飽和アルキル連
   鎖であつて、ｘは０、１、２である） を有するアミノアルキルフェニルセレニド；およびその
   薬物的に許容される付加種類の有効量を哺乳動物に投与
   することからなることを特徴とする哺乳動物の高血圧症
   の治療方法。 １６、前記Ｒ＿１〜Ｒ＿７が水素であることを特徴とす
   る特許請求の範囲第１５項に記載の方法。 １７、前記アルミノアルキルフェニルセレニドがフェニ
   ル−２−アミノエチルセレニドであることを特徴とする
   特許請求の範囲第１５項に記載の方法。 １８、特許請求の範囲第１５項に記載の一般式を有する
   化合物と、薬物的に許容される無害の賦形剤からなるこ
   とを特徴とする薬物組成物。 １９、特許請求の範囲第１５項に記載の化合物と、クロ
   ルギリン、デプレニルおよびナルジルからなる群から選
   んだ臨床的に利用されるモノアミンオキシダーゼ抑制剤
   からなることを特徴とする薬物組成物。 ２０、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲ＿１〜Ｒ＿７はＨ、ＯＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−
   アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
   ｒ、Ｉであり：（ＣＨ＿ｘ）＿ｎは炭素原子１〜１０を
   有する直鎖または枝分れ、飽和または不飽和アルキル連
   鎖であつて、ｘは０、１、２である） を有するアミノアルキルフェニルセレニド；およびその
   薬物的に許容される付加塩類の有効量を哺乳動物に投与
   することからなることを特徴とする哺乳動物の神経系統
   機能不全の治療方法。 ２１、前記Ｒ＿１〜Ｒ＿７が水素であることを特徴とす
   る特許請求の範囲第２０項に記載の方法。 ２２、前記アミノアルキルフェニルセレニドがフェニル
   −２−アミノエチルセレニドであることを特徴とする特
   許請求の範囲第２０項に記載の方法。