PT89035B

PT89035B - Processo para a preparacao de novos derivados da cisteina e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT89035B
Application number: PT89035A
Authority: PT
Inventors: Anders Rudolf Hallberg; Per Anders Sigvard Tunek
Original assignee: Draco Ab
Priority date: 1987-11-19
Filing date: 1988-11-18
Publication date: 1994-08-31
Also published as: NO170413C; JPH02502189A; PT89035A; NO892787D0; ATE79371T1; FI93442B; HUT50759A; MY106950A; EP0317540B1; NO892787L; NO170413B; NZ226898A; FI893478L; IE61181B1; CN1033802A; AR245693A1; IL88342A0; DE3873696D1; ZA888509B; IL88342A

Description

DESCRIÇÃO

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

Λ

N.° 89.035

REQUERENTE: AKTIEBOLAGET DRACO, sueca, com sede em Box 34, S-221 00 Lund, Suécia

EPIGRAFE: Processo para a preparação de novos derivados de cisteina e de composições farmacêuticas que os contêm

INVENTORES: Anders Rudolf Hallberg,

Per Anders Sigvard Tunek,

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

Suécia, 19 de Novembro de k987, sob o NQ.: 8704542-3

”.=Ί. MOD

R F 1C732

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DA CISTEÍNA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM

Descrição

Campo Técnico

A presente invenção refere-se a novos derivados de cisteí na com acção anti-inflamatõria, a um processo para a sua preparação e a composições farmacêuticas que os contêm e ainda a um méto do para a sua aplicação farmacológica.

objectivo da presente invenção ê proporcionar um deriva do da cisterna com acção anti-inflamatõria. Esta substância será utilizável para o tratamento de diferentes doenças.

Técnica Anterior

A N-acetil-L-cisteína tem sido utilizada como agente tera pêutico por exemplo para a bronquite crónica, há mais de 20 anos.

-2A patente de invenção britânica n2 . 954268 com o título Composições Descongestionantes que incorporam compostos de sulfidrilo

N-acetilados foi publicada em 1964.

A seguir às anteriores investigações e patentes a N-acetil-L-cisteína, utilizada frequentemente primeiro para tratamento de doenças do pulmão obstrutivas tais como a bronquite crónica, foi reivindicada como agente mucolítico. Além disso este composto foi utilizado como antídoto da toxicidade no fígado provocada pela dose excessiva de paracetamol.

A N-butirilcisteína está descrita na patente de invenção da Alemanha Federal n2 . 1208450 como um ingrediente de preparações para o cabelo .

Descrição da Presente Invenção

De postos de acordo com a presente invenção verificou-se que os comfórmula geral I

HS

CO

I a

na qual

R representa um grupo -CHÍCH^^ ou -CÍCH^)^

-3ou um seu sal ou isómero óptico aceitável do ponto de vista fisio lógico possue uma biodisponibilidade muito maior a seguir à administração oral do que a N-acetil-L-cisteína. Assim, após a ingestão oral dos novos compostos conseguir-se-ão níveis na circulação sistémica que são da ordem de grandeza maior do que os níveis máximos do que a N-acetil-L-cisteína. Uma vez que os compostos de fórmula geral I possuem potenciais semelhantes ou idênticos aos da N-acetil-L-cisteína para 1) fraccionar as pontes dissulfureto, 2) actuar como agentes antioxidantes e 3) actuar como depuradores radicais, o tratamento oral com as novas substâncias deve ser muito mais eficaz sobre as doenças do pulmão que são provocadas ou mantidas por qualquer espécie de tensão oxidativa do que com N-acetil-L-cisteína.

Deve também salientar-se, que outra consequência da estabi^ lidade biológica dos compostos de fórmula geral I é libertar-se muito pouca ou nenhuma L-cisteína. Isto significa que estes compostos originarão apenas níveis muito baixos de precursores glu tationa. Portanto os efeitos de toxicidade de oxigénio descritos antes são como que dependentes dos próprios tióis sintéticos e não da biossíntese da glutationa.

A presente invenção, deste modo, proporciona compostos e os seus sais ou os seus isómeros aceitáveis sob o ponto de vista.' fisiológico que são utilizáveis para o tratamento na terapêutica das doenças inflamatórias do pulmão tais como a bronquite crónica e outras doenças como:

I

-41) doenças do pulmão complicadas por muco viscoso tais como a fibrose quística, asma e enfizema;

2) doenças do tecido conjuntivo tais como a artrite reumatóide

3) doenças de agressão pulmonar tais como o choque séptico, ARDS e displasia broncopulmonar;

4) doenças causadas pelas radiações tais como raios gama que induzem pneumonia e fibrose;

5) doenças no parênquima pulmonar tais como sarcoidose, fibrose, granulomatose, colagenose; e doenças associadas com a diabetes tais como células B e retinopatia.

a destruição das

No aceitáveis mula geral de cálcio adição de âmbito da presente invenção também se sob o ponto de vista fisiológico dos I, tais como os sais de sódio, sais ou sais de magnésio conjuntamente com ácido não tóxicos .

incluem os sais compostos de fóy de amónio, sais os seus sais de

Os compostos ópticas diferentes, de fórmula geral I existem sob duas formas os isómeros L e os isómeros D:

HS

CO

R ambos abrangidos pela presente invenção

Composições Farmacêuticas

De acordo com a presente invenção os compostos de fórmula geral I podem ser administrados por via oral sob a forma de composições farmacêuticas gue incorporam como ingrediente activo quer uma base livre quer um sal de adição de ácido ao tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em associação com um veículo aceitável em farmácia. O veículo pode ser um veículo sólido, sem_i -sólido ou um solvente líquido ou uma cápsula. Usualmente o ingr£ diente activo constitui entre 0,2a 50% em peso da preparação que é apropriada para administração por via oral.

-6Para se prepararem as composições farmacêuticas que contêm um compostos de fórmula geral I sob a forma de dose unitária para aplicação oral pode misturar-se o composto escolhido com um veículo em pó sólido, por exemplo lactose, sacarose, sorbitol, ma nitol, amidos tais como o amido de batata, amido de milho ou amilopectina, derivados da celulose, um agente ligante tal como a ge latina ou a polivinilpirrolidona e um agente lubrificante como es tearato de magnésio, estearato de cálcio, ceras polietilenoglicólicas e outras e serem comprimidos sob a forma de comprimidos. Se se pretendem comprimidos revestidos, os núcleos preparados como descrito antes podem ser revestidos com uma solução concentrada de açúcar que pode conter por exemplo goma arábica, gelatina, tal. co, dióxido de titânio e outros. Alternativamente o comprimido pc> de ser revestido com uma laca dissolvida num solvente orgânico ra pidamente volátil ou numa mistura de solventes orgânicos. Podem-se adicionar corantes a estes revestimentos a fim de facilmente se distinguirem de comprimidos gue contêm diferentes substâncias ou diferentes quantidades dos compostos activos.

Para a preparação de cápsulas de gelatina mole (cápsulas em forma de pérolas - fechadas) constituídas por gelatina e por exem pio glicerol ou cápsulas fechadas idênticas, o ingrediente activo pode ser misturado com óleo vegetal. As cápsulas de gelatina dura podem conter grânulos do ingrediente activo em associação com veí. culos sólidos em pó tais como lactose, sacarose, sorbitol manitol,

amidos , por exemplo amido de batata, amido de milho ou amilopecti.

na, derivados da celulose ou gelatina.

As composições líguidas para administração oral podem-se apresentar sob a forma de xaropes ou suspensões, por exemplo, suspensões que contêm entre cerca de 0,2% até cerca de 20% em peso de ingrediente activo, como aqui referido antes, sendo õ restante açúcar e uma mistura de etanol, água, glicerol, e propilenoglicol. Eventualmente estas preparações líguidas podem conter agentes de coloração, agentes apaladantes, sacarina e carboximetilcelulose como agente espessante.

As doses diárias apropriadas para os compostos da presente invenção para o tratamento de seres humanos estão compreendidas entre 100 a 1200 mg para administração perorai.

Métodos de Preparação

Os compostos da presente invenção podem ser preparados por qualquer dos métodos seguintes:

A. Um composto de fórmula geral

HN

COOH

ÇO

I

-8na qual R representa um grupo -CH(CH₃)₂ ou -C(CH₃)₃ ou um seu isómero óptico pode obter-se mediante reacção do composto de fór mula

COOH ou um seu isómero óptico com um agente de acilação de fórmula ge.

ral

RCOX na qual R tem o significado definido antes e o grupo -COX representa um grupo reactivo capaz de reagir com um grupo amino sob condições que originem um radical amida agente de acilação pode ser por exemplo um anidrido de fórmula geral

II (RC ) 0 ou alternativamente um halogeneto de ácido, uma amida, um ácido ou éster activado, um tiolácido, ésteres silícicos, aciloxiborano, um metil-selenoléster um tioléster, acilazida, QC-cetonitrilo ou

-9uma tri-halogeno cetona.

B. Um composto de fórmula geral I

CO

I

R na qual R representa um grupo -CHCCH^)^ ou -CÍCH^Jg ou um seu isómero óptico podem obter-se mediante redução do composto de fórmula geral

R na gual R tem o significado antes ou um seu isómero óptico mediante utilização de um agente de redução ou electroquimicamente.

-10 0 agente de redução pode ser um metal, por exemplo, zinco dissolvido em ácido clorídrico diluído.

C. Um composto de fórmula geral I

CO

I

R na qual R representa um grupo -CH(CH₃)₂ ou -CÍCH^)^ ou um seu isómero óptico pode obter-se mediante eliminação do grupo protec: tor representado por dum compostos de fórmula geral

CO

R ou um seu isómero óptico em que R tem o significado definido antes e R^ representa um grupo protector, mediante utilização de um agente de redução ou por meio de acidólise.

-110 agente de redução pode ser por exemplo o sódio ou hidro génio sobre paládio.

A acidólise pode ser realizada mediante utilização por exeni pio de ácido trifluoro-acético ou ácido clorídrico em clorofórmio.

O grupo protector representado por R₁ é por exemplo um grupo benzilo, difenilmetilo ou trifenilmetilo.

Os compostos com o átomo de enxofre protegido são compostos iniciais no processo descrito em A e C referidos antes e são obtidos mediante protecção do átomo de enxofre do grupo cisteina (racémico ou isómero óptico) seguida de N-acilação do grupo cisteina protegido no átomo de enxofre.

D. Os compostos de fórmula geral I

00H

CO

R na qual isómero fórmula

R representa um grupo -CHCCH^)^ ou -CÍCH^)^ ou um seu óptico podem obter-se mediante hidrólise dum composto de geral

-12R

ou um seu isómero óptico em que R tem o significado definido antes e R'' representa um grupo protector.

grupo protector representar por R'' por exemplo, pode ser um átomo de hidrogénio ou um grupo arilo, benzilo , ou alquilo de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 5 átomos de carbono tais como um grupo metilo, etilo, propilo, butilo.

Um compostos de fórmula geral

COOH

R pode obter-se por reacção da cisteina ou de um seu isómero óptico com o aldeído apropriado para se obter a tiazolidina corresponden te que em seguida é acilada pelos métodos descritos antes no processo A.

EXEMPLOS

Exemplo 1

Preparação de N-isobutiril-L-cisteína

Uma suspensão de 35,2 g (0 ,20 mole) de mono-hidrato de cl<3 ridrato L-cisteína em 100 ml de uma mistura constituída por 80% de tetra-hidrofurano (THF) e 20% de água foi agitada sob atmosfera de azoto '· ã temperatura ambiente e tratada com 44,0 g (0 ,40 mole) de isobutirato de sódio. A mistura reaccional (uma pasta branca) foi arrefecida para uma temperatura entre 0 e 5°C e sob atmosfera de azoto, adicionada gota a gota com 35 ml (0,21 mole) de anidrido isobutirílico.

A suspensão movei resultante foi agitada durante 6 horas a temperatura ambiente e deixada em repouso durante a noite e final, mente aquecida sob refluxo durante 4 horas. A mistura reaccional foi arrefecida sobre um banho de creio e adicionada com 18 ml de ácido clorídrico concentrado. A fas fornecer um óleo incolor. O óleo fo da tratado com éter para fornecer 1 sob a forma de um sólido branco. P. do acetato de etilo. +23,4° ¹H-NMR (CDC1₃): ,¼ 1,2 (6H, d, CH₃), CH), 3,1 (2H, m, CH₂) , 4,9 (1H, dt , (1H, s, OH), ¹³C-NMR (CDCl ): 19, ms: 335 (M⁺ + 2TMS, após sililação) orgânica foi evaporada para lavado com hexano e em seguj.

,9 g do composto em título . 10 3-10 4°C, recristalizado (c 5 ,0 , H₂O , pH = 7 ,0 ) ,

1,4 (1H, t, SH), 2,5 (1H, sept NCH) , 6,7 (1H, d, NH) , 10 ,6 19,5; 26,5; 36; 54, 172, 178,

Exemplo 2

Preparação de N-isobutiril-D-cisteína no cos

O composto foi preparado de acordo com o processo descrito Exemplo 1 partindo de um sal de D-cisteína e exibiu dados físj^ idênticos. áoíjp²⁵ = 23,4° (c 5,0, H₂O).

Exemplo 3

Preparação de N-pivaloil-L-cisteína

A uma solução constituída por 17,6 g (0,10 mole) de cloridrato de L-cisteína monohidratada e 50 ml de uma mistura de 80% de tetra-hidrofurano e 30% de água foram adicionados sob atmosfera de azoto e constante agitação 24,8 g (0,20 mole) de pivaloilato de sódio. A pasta espessa foi arrefecida sobre gelo e adicionada com 21,3 ml (0 ,105 mole) de anidrido de pivaloil gota a gota durante 15 mn. Após adição de 50 ml de uma mistura de 80% de THF para 20% de água, a mistura reaccional foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente e em seguida submetida a refluxo durante 30 mn. Após arrefecimento sobre um banho de gelo adicionaram-se 8,5 ml de ácido clorídrico concentrado.

-15A fase orgânica foi evaporada e o produto impuro foi lavado diversas vezes com hexano e em seguida dissolvido em 150 ml de cio. rofórmio. Após filtração e evaporação do solvente o produto impuro foi recristalizado com acetato de etilo para fornecer 8,2 g do com posto em título sob a forma de um sólido branco.

P.F. 140°C, 39 ,0°C (c = 5,0, H₂<0, pH = 7,0), ¹H-NMR (CDC1₃): 1,2 (9H, s, CH-j), 1,4 (1H, t, SH) , 3,1 (2H, m, CH₂ ) ,

4,9 (lH, dt, NCH), 6,7 (1H, d, NH) , 10,6 (1H,S, OH), ¹³C-NMR (CDC1₃): Ó 26, 27, 39, 53, 163, 180, ms:349 (M⁺ + 2TMS, após sililação).

Exemplo 4.

Preparação de N-pivaloil-D-cisteina

O composto foi no Exemplo 3 partindo idênticos . /ί<^7³³ = -39 preparado do sal de ,0° (c= 5,0 de acordo com o processo descrito

D-cisteína e exibiu dados físicos

H₂O, pH = 7 ,0 ) .

Exemplo 5

Preparação de N-isobutiril-D,L-cisteína composto foi preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 1 partindo do sal racémico de D,L-cisteína e exibiu da dos físicos idênticos. /ΐί7₀ ²⁵=0^ο (c= 5,0, HgO).

Exemplo 6

Preparação de N-pivaloil-D,L-cisteína

O composto foi preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 3 partindo da forma racémica do sal de D,L-cisteína e exibiu dados físicos idênticos. Á^<0Ç7_D ²^=O° (c = 5,0, H^O, pH = 7,0 ) .

Exemplo 7

Para preparação de comprimidos fizeram-se as seguintes composições .

-17Composição A

Ingrediente activo 50

Lactose 85

Amido de batata 40

Polivinilpirrolidona 5

Avicel 18

Estearato de magnésio 2 g

g g

g

Composição B

Ingrediente activo 100

Lactose 90

Amido de batata 50

Polivinilpirrolidona 5

Avicel 23

Estearato de magnésio 2 g

g g

g são para 1000 ingrediente podem ser

As composições referidas anteriormente A e B comprimidos e foram preparadas com 50 mg e 100 mg de activo respectivamente. Se apropriado os comprimidos comprimidos revestidos com por exemplo película de celulose e um solvente orgânico.

Composição	C
1 ml contêm:
Ingrediente activo	30 ,0 mg
Sorbitol	150 ,0 mg
Glicerol	100 ,0 mg
Edetato de sódio	0,5 mg
Metagin	0,6 mg
Propagin	0 ,3 mg
Essência de laranja	0,0 5 mg
Essência de limão	0,0 5 mg
Etanol	20 ,0 mg
Hidróxido de sódio	10 ,0 mg
Agua purificada	q . b . p . 1 ,0 ml
Experiências Metabólicas
(Jm objectivo da presente	invenção é proporcionar

que após administração oral proporcionem níveis elevados de tióis livres no plasma e finalmente no pulmão. Portanto foram realizadas experiências para investigar a estabilidade biológica e a biodisponibilidade dos compostos de fórmula geral I e para comparar estes com a N-acetil-L-cisteína

Dados de animais obtidos in vitro

A N-acetil-L-cisteína foi rapidamente hidrolisada em homo. geneizados de fígado, de mucosa intestinal e de pulmão de rato para formar L-cisteína.

composto N-isobutiril-L-cisteína e N-pivaloil-L-cisteína não sao hidrolisadas de uma forma detectável in vitro.

A hidrólise da N-acetil-L-cisteína ocorre predominantemeri te no compartimento celular citosólico.

Para resumir, o derivado hidrofílico N-acetílico da L-cis, teína foi hidrolisado na fracção celular solúvel, presumivelmente por acil-coenzima A transferases. Os derivados ramificados N-isobutiril e N-pivaloil-L-cisteína não foram hidrolisados em qua_l quer dos compartimentos celulares.

Dados de animais in vivo

Os tióis foram injectados nos intestinos de ratos anestesiados. Em diversos momentos após a injecção recolheram-se amostras de sangue e analisaram-se os tióis no plasma. As concentrações de tióis detectados no plasma foram: N-isobutiril-L-cisteína 13,0 + 2,9 (N =9 ) , N-pivaloil-L-cisteína 11,8 + 2,9 yuM (n-9), e

N-acetil-L-cisteína 0,7^M, somente numa das experiências realiza das. Os valores fornecidos representam a média + SEM a menos que

-20 estabelecido de outro modo.

Os resultados demonstram que os níveis de tiol plasmáticos obtido in vivo são relacionados com a estabilidade biológica deter minada in vitro. Portanto um composto facilmente hidrolisável tal como N-acetil-L-cisteína foi detectável escassamente no plasma após injecção intraintestinal enquanto que N-isobutiril-L-cisteí. na foi hidrolisada in vitro tendo alcançado concentrações consideráveis .

Dados obtidos nos voluntários humanos

Concentrações plasmáticas e de excressão urinária em voluntários humanos sãos foram avaliadas após administração oral de N-acetil-L-cisteína e N-isobutiril-L-cisteína, 1,23 mmole de cada. As concentrações plasmáticas máximas em tióis livres foram <1 yuM e 10yiM respectivamente. As percentagens das doses excretadas não alteradas na urina foram 2% e 7,4%.

Resumo de Experiências metabólicas

As experiências descritas antes mostraram que a N-acetil-L-cisteína é estável sob o ponto de vista biológico e que esta conduz a uma escassa biodisponibilidade após administração oral. A modificação do radical acílico melhora dramaticamente a estab.i lidade biológica e também a biodisponibilidade. Portanto a N-is£

-21butiril-L-cisteína alcançou concentrações plasmáticas elevadas e presumivelmente também alcançaria o pulmão numa proporção muito mais elevada do que a N-acetil-L-cisteína.

Avaliações do efeito contacto com o oxigénio puro conduz a edema pulmonar. O mecanismo actuante de uma pressão de oxigénio aumentada é a condução a uma redução incompleta do oxigénio e conseguentemente à formação de espécies oxigenadas activadas tais como superóxido, peróxidos e radicais hidroxilo. Alqumas destas espécies de oxig£ nio activadas são idênticas às que se formam durante a inflamação. Outros investigadores mostraram gue a N-acetil-L-cisteína perfundida por via endovenosa protege parcialmente do edema induzido pelo oxigénio no rato. Confirmou-se que estes dados também demonstram que a N-isobutiril-L-cisteína fornece protecção que é ligeiramente superior guando administrada pela mesma via. 0 que se referiu antes, a concentração de N-isobutiril-L-cisteína no plasma humano após administração oral atinge o máximo de 10· Portanto parece totalmente possível obter protecção contra a ten são oxidativa e talvez contra a inflamação do pulmão por absorção de novos tióis por via oral.

Conclusões

As investigações metabólicas demonstraram que a N-isobu. tiril-L-cisteína e N-pivaloil-L-cisteína foram muito mais está, veis do que a N-acetil-L-cisteína utilizada como terapêutica.

Os níveis plasmáticos dos novos compostos após absorção oral fo_ ram muito mais elevados do que os níveis de N-acetil-L-cisteína. A experiência de toxicidade de oxigénio indicou gue os novos compostos protegem contra o prejuízo do pulmão pelo menos tão eficazmente como à N-acetil-L-cisteína após administração endovenosa. Os resultados indicam que os novos compostos serão muito mais eficazes do que a N-acetil-L-cisteína contra a tensão oxida, tiva do pulmão quando administrados por via oral.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral

HS

I

COOH

CO

R na qual R representa um grupo -CHCCH^^ ^ou -CtCH^)^ ou dos seus sais ou isómeros ópticos aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico, caracterizado pelo facto:

a) de se fazer reagir um composto de fórmula

HS

I

À.

Η N ' ' COOH ou um sou isómero õptico, com um agente de acilaçao de fórmula geral

RCOX ou na qual R tem o significado definido antes e -COX representa um grupo reactivo capaz de reagir com um grupo amino sob condições de formação do radical amida;

b) de se reduzir ura composto de fórmula geral _ r _c

HN COOH i I ! co ι

R na qual R tem o significado definido antes, ou um seu isómero óptico, com um agente de redução ou um agente electroquímico; ou

c) de se eliminar o grupo protector representado por R^ de um composto de fórmula geral

HN

COOH

CO ι

R na qual R tem o significado definido antes e R^ representa um grupo protector, ou um seu isómero óptico mediante utilização de um agente de redução ou dc uma reacção de acidólise; cu

d) de se hidrolisar um composto dc fórmula geral

R na qual R tem o significado definido antes e R representa um grupo protector, ou um. seu isómero óptico e, eventualmente óe ^se converter depois o ccr.pos to obtido por qualquer dos métodos descritos nas alíneas a) a d) em um seu isómero óptico ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista fisiológico.
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na quai R representa um grupo -CH(CHg)g, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3. - Processo de acordo ccm a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o isómero óptico ser o isómero D.
4. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas sob a forma de unidades de dosagem, apropriadas para o trata mento de doenças inflamatórias do pulmão ou outras doenças de muco viscoso, doenças do tecido conjuntivo, doenças de agressão pulmonar, doenças causadas pela radiação, doenças de parênquima pulmo- nar e doenças associadas com a diabetes em animais mamíferos, incluindo o homem, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade efectiva de um composto de fórmula geral I preparado pelo processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, ou um seu sal ou isómero óptico aceitável sob o ponto de vista fisiológico, com um veículo aceitável em farmácia,

Q Agente Oficiol do Propriedcde InOusfrial

Processo para a preparação de novos derivados da cisteina e de composições farmacêuticas que os contêm

Descreve-se um processo para a preparação de compostos de fórmula ceral

HS

A

HíA COOH I

CO e dos seus sais ou isómeros ópticos aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico, que consiste

a) em fazer reagir um composto de fórmula

HS

Ί

Λ

H₂N ^Z ' COOH cu um seu isómero óptico, com um agente de acilação de fórmula geral RCOX; ou

b) em reduzir um composto de fórmula geral

S.

IIN i

CO

I

R

COOH ou um seu isómero óptico, com um agente de redução ou mediante um método electroquímico; ou

c) em eliminar um grupo protector de um composto de fórmula geral geral

R₁S .

Ί i

HN COOH

I

CO

I

I

R ou um seu isómero óptico, mediante utilização de um agente de redução ou por meio de acidólise; ou

d) em hidrolisar um composto de fórmula geral d)

I , Λ

N^z ' COOH ι

CO í

R ou um seu isómero óptico.

Os compostos assim obtidos têm acção anti-inflamatória e são utilizáveis no tratamento de diferentes doenças, partieularmente de doenças pulmonares.