KR19990063880A - 프테린 유도체 함유 활성산소 제거제 - Google Patents

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KR19990063880A
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도시유키 아라이
케이스케 마끼노
켄지로 모리
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나카무라 게이코
가부시키가이샤 아르테미스
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Abstract

화학식(I)로 표시되는 프테린 유도체 또는 그의 환상체, 또는 그의 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 활성산소 제거제를 개시한다:
화학식 I
상기식에서,
R1및 R2는 수소원자, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 또는 식 R3-CO-(여기에서, R3은 탄소수 1 내지 4의 알킬기이다)로 표시되는 아실기이고,
X는 포르밀기 또는 하이드록시 메틸기이고,
A는 화학식(Ia):
화학식 Ia
으로 표시되는 기이고,
n은 0 또는 l 이상의 정수이지만, 단, X가 하이드록시 메틸기인 경우에 n은 0이고, n이 1이상의 정수인 경우에 R1및 R2는 각각 수소원자이고, X는 포르밀기이다.

Description

프테린 유도체 함유 활성산소 제거제
종래부터 활성산소가 관여한다고 생각되는 질병이 수많이 알려져 있다. 이러한 질병의 예로서는, 허혈장해(예를 들면, 허혈성 심질환 후유증, 뇌경색 후유증, 또는 스트레스궤양), 재환류 장해, 염증성 질환(예를 들면, 만성류마티즘, 신장염, 또는 천식), 암, 당뇨병, 백내장, 동맥경화, 약물중독, 농약중독, 약물의 과다 투여에 의한 간장해, 농약의 다량 섭취에 의한 간장해, 미숙아 망막증, 광선과민증, 또는 방사선 장해등이 있다.
이러한 질병의 치료에는 활성산소 제거작용을 갖는 효소, 예를 들면, 슈퍼 옥사이드 디스무타제(이하, SOD로 칭할 수 있다)를 투여하는 것이 유효하다고 여겨지고 있다. 그러나, SOD는 생체내 반감기(half-life)가 극히 짧기 때문에 대량으로 투여할 필요가 있다. 또한, 효소는 단백질이기 때문에 항원성을 가지며, 장기투여가 필요한 경우에는 항원항체 반응에 의한 아나피락시 쇼크(anaphylaxis shock)등의 부작용을 고려할 필요가 있었다. 게다가, 경구투여로는 효과를 얻을 수 없는 등의 여러 가지 문제점이 있었다.
활성산소에 대하여 제거작용을 갖는 비단백질 화합물로서는 프테린 유도체가 알려져 있다. 예를 들면, 일본 특허 공개 공보 제94-56669호에는 프테린 유도체 또는 네오프테린 유도체가 활성산소 제거작용을 갖는다고 기재되어 있다. 또한, 일본 특허 공개 공보 제95-l88232호에는 상기와 같은 프테린 유도체 또는 네오프테린유도체가 자유라디칼에 의한 세포장해에 유효하다는 것이 기재되어 있다.
상기 프테린 유도체 또는 네오프테린 유도체의 대표적 화합물인 네오프테린〔즉, 2-아미노-4-옥소-6-(D-에리트로-l’, 2’, 3’-트리하이드록시 프로필)-프테린:약칭은 NP〕은 마이크로퍼지에 의해 생산되는 물질이며, 그 생리적 역할은 현재로선 아직 잘 알지 못하지만, 활성산소에 대하여 항산화 작용을 가진다는 점이 알려져 있다〔예를 들면, S. Kojima 등. FEBS, 304, 2, 3, l63-166. l992; S. Kojima등, FEBS, 329, 1, 2, l25-128, l993〕.
또한, 환원형 네오프테린에 상당하는 5, 6, 7, 8-테트라하이드로네오프테린〔약칭은 NPH4〕이 강력한 항산화 작용을 갖는다는 것도 알려져 있고, 각종 질환에 유효하다고 보고되어 있다〔예를 들면, S. Kojima등, FEBS, 304, 2, 3, 163-166, 1992; Icho등, Biochemical Pharmaco1ogy, 45, 10, 1953-1958, 1993; Arai등, Neuroscience Letters, 173(1994)107-110〕.
그러나, 상기한 5, 6, 7, 8-테트라하이드로네오프테린〔NPH4〕에는 최기형(teratogenic)성이 있기 때문에 활성산소 제거작용을 갖는 다른 비단백질 화합물이 요청되고 있었다.
본 발명자는 활성산소 제거작용을 갖는 비단백질 화합물을 예의 탐구한 결과, 종래에는 활성산소 제거작용을 갖는다고 전혀 알려져 있지 않았던 프테린 유도체가 활성산소 제거작용을 보인다는 것을 발견했다. 본 발명은 이러한 발견을 근거로 한 것이다.
발명의 요약
상기 목적은 본 발명에 의한 화학식(I)로 표시되는 프테린 유도체 또는 그의 환상체, 또는 그의 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 활성산소 제거제에 의해서 달성할 수 있다:
상기식에서,
R1및 R2는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 또는 식 R3-CO-(여기에서, R3은 탄소수 l 내지 4의 알킬기이다)로 표시되는 아실기이고,
X는 포르밀기 또는 하이드록시메틸기이고,
A는 화학식(Ia):
으로 표시되는 기이고,
n은 0 또는 l 이상의 정수이지만, 단, X가 하이드록시 메틸기인 경우에 n은 0이고, n이 1이상의 정수인 경우에 R1및 R2는 각각 수소원자이고, X는 포르밀기이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식(I)로 표시되는 프테린 유도체 또는 그의 환상체, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식(I)로 표시되는 프테린 유도체 또는 그의 환상체, 또는 그의 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 화장료 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 프테린 유도체를 함유하는 활성산소 제거제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 프테린 유도체를 함유하는 의약 조성물 또는 화장료 조성물에 관한 것이다.
도 1은 PMN-PMA계에서의 6-포르밀-프테린의 활성산소 제거활성을 활성산소의 적산발광량에 의해서 나타내는 그래프이다.
도 2는 DMSO중의 아세트산화 칼륨용액에 6-포르밀-프테린을 첨가했을 경우의 저온 전자스핀 공명법으로 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3은 혈류차단을 하지 않은 완전히 정상적인 모래쥐의 뇌해마 영역조직절편의 현미경 사진이다.
도 4는 모래쥐 일과성뇌허혈 모델의 대조군의 뇌해마 영역조직 절편의 현미경 사진이다.
도 5는 모래쥐 일과성뇌허혈 모델의 6-포르밀-프테린투여군의 뇌해마 영역조직절편의 현미경 사진이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 활성산소 제거제는 유효성분으로서 상기 화학식(I)으로 표시되는 프테린 유도체를 함유한다.
R1, R2, 및 R3으로 표시되는 탄소수 1 내지 4의 알킬기란 직쇄 또는 분지쇄의 탄소수 1 내지 4의 알킬기이고, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, 2급-부틸기, 또는 3급-부틸기이고, 메틸기 또는 에틸기가 바람직하다. 상기 화학식(I)로 표시되는 화합물에 있어서, R1및 R2는 각각 독립적으로 같거나 다른 수소원자, 상기 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 또는 식 R3-CO-(여기에서 R3은 상기 탄소수 1 내지 4의 알킬기이다)로 표시되는 아실기일 수 있다. 상기 화학식(I)에 있어서, n은 0 또는 1이상의 정수, 바람직하게는 0 또는 1 내지 100의 정수, 보다 바람직하게는 0 또는 1 내지 10의 정수이다.
상기 화학식(I)로 표시되는 프테린 유도체로서는 R1및 R2가 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 l 내지 4의 알킬기, 또는 식 R3-CO-로 표시되는 아실기이고, R3가 탄소수 l 내지 4의 알킬기이고, A가 화학식(Ia)로 표시되는 기이고, n이 0 또는 l 이상의 정수이며, X가 포르밀기인 6-포르밀-프테린 유도체가 바람직하다.
또한, 상기 화학식(I)로 표시되는 프테린 유도체로서는 R1및 R2가 수소원자이고, n이 0인 상기 화학식(I)로 표시되는 화합물, 즉, 화학식(II)로 표시되는 6-포르밀-프테린이 보다 바람직하다:
6-포르밀-프테린은 아미노기 및 포르밀기를 가지기 때문에, 수용액중에서 복수의 분자사이에서 쉬프염기를 자연스럽게 형성하여 6-포르밀-프테린의 올리고머 또는 폴리머가 될 수 있다. 이 올리고머 또는 폴리머에는 직쇄상의 올리고머 또는 폴리머뿐만 아니라, 환상의 올리고머 또는 폴리머도 포함된다. 단량체로부터 올리고머 또는 폴리머로의 반응은 가역반응이고, 알칼리조건하에서는 6-포르밀-프테린올리고머 또는 폴리머는 단량체인 6-포르밀-프테린으로 용이하게 분해된다. 따라서, 생체내나 피부상에서도 동일한 가역반응이 행해진다고 생각된다. 상기 6-포르밀-프테린 올리고머 또는 폴리머는 R1및 R2가 동시에 수소원자이고, 그리고 n이 l 이상(바람직하게는 1 내지 l00)의 정수인 상기 화학식(I)로 표시되는 화합물이고, 본 발명의 활성산소 제거제에 있어서의 유효성분으로서 사용할 수 있다.
생체내에서 상기 화학식(I)로 표시되는 프테린 유도체로 용이하게 변환될 수 있는 유도체, 즉, 프로드럭도 본 발명의 유효성분으로서 사용할 수 있다. 적당한 프로드럭의 선택 및 제조에 일반적으로 이용되는 방법은 예를 들면, 문헌[Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다.
6-포르밀-프테린은 유리 화합물의 형태로 유효성분으로서 사용할 수 있고, 동시에 그의 염, 특히 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 예를 들면, 무기산염(예를 들면, 염산염 또는 황산염) 또는 유기산염(예를 들면, 캄포설폰산염, 주석산염, 사과산염, 또는 옥살산염등)의 형태로 사용할 수도 있다. 또한, 상기 6-포르밀-프테린 올리고머 또는 폴리머의 형태로 사용할 수도 있다. 6-포르밀-프테린 올리고머 또는 폴리머는 공지 화합물이고, 그 자체를 공지된 방법에 의해 유리화합물을 그의 염으로, 또는 그의 염을 유리 화합물 또는 별도의 염으로 변환할 수 있다.
상기 화학식(I)로 표시되는 프테린 유도체도 유리 화합물의 형태로 유효성분으로서 사용할 수 있고, 동시에 그의 염, 특히 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 예를 들면, 무기산염(예를 들면, 염산염 또는 황산염)또는 유기산염(예를 들면, 캄포설폰산염, 주석산염, 사과산염 또는 옥살산염등)의 형태로 사용할 수도 있다. 상기 화학식(I)로 표시되는 프테린 유도체는 공지된 화합물이고, 그 자체를 공지된 방법으로 조제할 수 있다. 또한, 그 자체 공지된 방법에 의해 유리화합물을 그의 염으로, 또는 그의 염을 유리 화합물 또는 별도의 염으로 변환할 수 있다.
상기 화학식(I)로 표시되는 프테린 유도체, 또는 그 환상체, 또는 그 약제학적으로 허용가능한 염은 활성산소 제거작용을 갖거나 또는 활성산소 제거작용을 갖는 화합물을 유도할 수 있기 때문에, 본 발명에 의한 의약 조성물의 유효성분으로서 이용할 수 있다.
즉, 상기 화학식(I)로 표시되는 프테린 유도체중 n이 0이고, R1및 R2중 어느 하나는 수소원자가 아닌 화학식(I)로 표시되는 프테린 유도체, 또는 6-포르밀-프테린〔즉, n이 0이고, R1및 R2가 동시에 수소원자이며, X가 포르밀기인 화학식(I)로 표시되는 화합물〕은 그 자체가 활성산소를 제거하는 작용을 갖기 때문에, 활성산소 생성계의 종류를 불문하고 다양한 원인으로 발생하는 활성산소에 대하여 광범위하게 유효하다.
또한, 상기 화학식(I)로 표시되는 프테린 유도체중 n이 1이상인 정수, 특히 n이 1 내지 100의 정수인 화학식(I)로 표시되는 프테린 유도체는 투여한 동물의 체내 또는 체외에서 서서히 분해되어 6-포르밀-프테린을 방출하기 때문에, 활성산소 생성계의 종류를 불문하고 다양한 원인으로 발생하는 활성산소에 대하여 널리 유효하다. 따라서, 본 발명의 의약 조성물은 활성산소나 라디칼이 관여하는 여러가지의 질병, 예를 들면, 허혈장해(예를 들면, 허혈성 심질환 후유증, 뇌경색 후유증, 또는 스트레스궤양), 재환류 장해, 염증성 질환(예를 들면, 만성류마티즘, 신장염, 또는 천식), 암, 당뇨병, 백내장, 동맥 경화, 약물중독, 농약중독, 약물의 과다 투여에 의한 간장해, 농약의 다량 섭취에 의한 간장해, 미숙아 망막증, 광선과민증, 또는 방사선 장해등을 효과적으로 치료 또는 예방할 수 있다.
본 발명에 의한 의약 조성물은 프테린 유도체 또는 약제학적으로 허용할 수 있는 그의 염을, 단독으로, 또는 바람직하게는 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용할 수 있는 통상의 담체와 함께 동물 또는 포유동물(특히 사람)에게 투여할 수 있다.
투여제형으로서는 특별히 한정은 없고, 예를 들면, 산제, 세립제, 과립제, 정제, 캅셀제, 현탁액, 에멀젼제, 시럽제, 엑기스제, 또는 환제등의 경구제, 또는 주사제, 외용액제, 연고제, 좌제, 국소투여 크림, 젤리, 젤, 페이스트, 또는 점안약등의 비경구제를 들 수 있다.
이들의 경구제는 예를 들면, 젤라틴, 알긴산 나트륨, 전분, 옥수수 전분, 백당, 젖당, 포도당, 만니트, 카복시메틸셀룰로스, 덱스트린, 폴리비닐피롤리돈, 결정셀룰로즈, 대두레시틴, 서당, 지방산에스테르, 탈크, 스테아린산 마그네슘, 폴리에틸렌글리콜, 규산마그네슘, 무수규산, 또는 합성규산알루미늄등의 부형제, 결합제, 붕해제, 계면활성제, 활택제, 유동성 촉진제, 희석제, 보존제, 착색제, 향료, 교미제, 안정화제, 보습제, 방부제, 또는 산화방지제등을 이용하여 상기 방법에 따라서 제조할 수 있다. 예를 들면, 6-포르밀-프테린와 젖당을 혼합하여 충전시킨 캅셀제등이다.
비경구 투여방법으로서는 크림 또는 연고 등에 의한 국소투여, 주사(피하, 정맥내등), 또는 직장투여등이 예시된다. 이들 중에서 주사제가 가장 적합하게 이용된다.
예를 들면, 주사제의 조제에 있어서는 유효성분으로서의 프테린 유도체 외에 예를 들면, 생리식염수 또는 링거액등의 수용성 용제, 식물유 또는 지방산 에스테르 등의 비수용성 용제, 포도당 또는 염화나트륨 등의 등장화제, 용해보조제, 안정화제, 방부제, 현탁화제, 또는 유화제등을 임의로 이용할 수 있다.
또한, 본 발명의 의약조성물은 서방성 폴리머 등을 이용한 서방성 제제의 수법을 이용하여 투여해도 좋다. 예를 들면, 본 발명의 의약 조성물을 에틸렌비닐아세테이트 폴리머의 펠렛에 취입시켜 이 펠렛을 치료해야할 조직속에 외과적으로 이식할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은 이것에 한정되는 것이 아니지만, 프테린 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 0.0l 내지 99중량%, 바람직하게는 0.l 내지 80중량%의 양으로 함유할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물을 그 활성산소 제거작용을 이용하여 사용하는 경우의 투여량은 질병의 종류, 환자의 연령, 성별, 체중, 증상의 정도, 또는 투여 방법등에 따라 다르고, 특별히 제한은 없지만, 통상 성인에게 체중 kg당 6-포르밀-프테린 0.1 내지 100mg을 1일 1 내지 4회 정도에 걸쳐서 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있다.
상기 화학식(I)로 표시되는 프테린 유도체, 또는 그 환상체, 또는 그 약제학적으로 허용가능한 염은 활성산소 제거작용을 갖거나 또는 활성산소 제거작용을 갖는 화합물을 유도할 수 있기 때문에, 본 발명에 의한 화장료 조성물의 유효성분으로서 이용할 수 있다. 피부는 생체의 가장 바깥층에 있기 때문에, 환경요인(특히, 자외선의 작용)에 의한 활성산소의 영향을 받는다. 활성산소의 영향에 의한 피부질환으로서는, 예를 들면, 염증성 피부질환, 교원병, 각화증, 수포증, 또는 광선과민증을 들 수 있다. 피부의 각질에는 차단 기능이 있기 때문에, 화장료등의 외용제의 형태로 투여하면 유효성분이 주로 표피에서만 작용하여, 예를 들면, 표피에 있어서의 지질과산화반응의 억제에 상당히 유용하다는 것으로도 알려져 있다. 따라서, 본 발명의 화장료 조성물은 자외선의 작용을 비롯하여 방사선, 이산화질소 또는 담배연기등의 관여에 의해 피부표면에 발생할 수 있는 활성산소를 제거함으로써 활성산소에의한 피부손상을 회피 또는 경감, 또는 예방할 수 있다.
본 발명에 의한 화장료 조성물에 있어서, 상기 화학식(I)으로 표시되는 프테린 유도체, 또는 그 환상체, 또는 그의 염의 배합율은 특별히 한정되지 않지만, 0.0l 내지 99중량%, 바람직하게는 0.l 내지 80중량%의 양으로 함유할 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물에는 일반적으로 화장품에 사용되는 다른 성분, 예를 들면, 유분, 산화방지제, 계면활성제, 보습제, 향료, 물, 알콜, 증점제, 방부제, 방미제, 색제, 분말, 및/또는 약제등을 적절히 배합할 수 있다. 또한, 이와는 별도로, 필요에 따라서 당업자에게 주지된 자외선 흡수제, 예를 들면, 벤조산계 자외선 흡수제(예를 들면, 파라아미노벤조산), 안트라닐산계 자외선 흡수제(예를 들면, 호모메틸-N-아세틸안트라닐레이트), 살리실산계 자외선 흡수제(예를 들면, 아밀살리실레이트), 신남산계 자외선 흡수제(예를 들면, 옥틸신나메이트), 및/또는 벤조페논계 자외선 흡수제(예를 들면, 2, 4-디하이드록시벤조페논)등을 배합할 수도 있다.
본 발명의 화장료 조성물은 용액, 유화액, 반죽상 혼합물, 고형물(압축품), 분말등 임의의 형태를 취할 수 있고, 썬텐 화장료, 썬 블록 화장료, 메이크업 베이스, 팩, 화장수, 파운데이션, 크림, 유액, 샴푸, 린스, 두발 화장료등으로서 이용할 수 있다. 상기와 같이 활성산소는 강한 자외선 존재하에서 과잉으로 발생될 수 있기 때문에, 강한 자외선존재하에서 사용하는 썬텐 화장료 또는 썬 블록 화장료, 예를 들면, 썬 오일, 썬 로션, 썬 스크린, 썬 블록 크림, 썬 블록 로션, 썬 블록용 파운데이션, 썬 블록용 메이크업 베이스, 또는 썬 블록용 헤어토닉등으로 하는 것이 바람직하다.
6-포르밀-프테린에 대하여, 쥐를 이용한 급성독성시험을 한 결과, 정맥내 주사에 의해 6mg/체중kg 량의 6-포르밀-프테린을 10마리의 쥐에 투여하여 3개월간 관찰하였지만, 사망예는 나타나지 않았다.
본 발명에 의한 활성산소 제거제의 용도도 의약품이나 화장료에 한정되는 것이 아니라, 다양한 용도, 예를 들면, 기능성 식품이나 건강식품으로서 음식물의 형태로 제공하는 것도 가능하고, 또한 사료로서 인간을 제외한 동물(특히 사육동물)에 제공할 수 있으며, 또한 장기 이식용의 장기를 보존하기 위한 보존액중에 첨가제로서 이용할 수도 있다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 이들은 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
실시예 l : 6-포르밀-프테린의 활성산소 제거활성의 측정(PMN-PMA계)
건강한 성인으로부터 정맥혈 10mℓ를 채혈하고, 분리채취한 호중구(polymorphonuclear leukocyte; 약칭은 PMN)를 약 l × 106세포/mℓ가 되도록 HBSS(Hanks' balanced salt solution)에 현탁하였다. 화학발광물질(즉, 활성산소의 존재에 의해 화학발광을 일으키는 화합물)인 2-메틸-6-페닐-3, 7-디하이드로이미다조-(1, 2-α)-피라진-3-온(이하, CLA라 칭한다)을 50μM가 되도록 인산염 완충용액(이하, PBS라 칭한다)에 용해시켰다. 호중구를 자극함으로써 활성산소를 발생시키는 소위 호중구 자극제인 포르볼 미리스테이트 아세테이트(phorbol myristate acetate; 약칭은 PMA)를 20μg/m가 되도록 PBS에 용해시켰다. 이렇게하여 조제한 호중구 현탁액, CLA용액, 및 PMA용액은 측정에 사용할 때까지 빙냉보존하였다.
본 발명의 활성산소 제거제의 유효성분인 6-포르밀-프테린을 l00μM, 250μM, 또는 500μM가 되도록 PBS에 용해하고, 측정에 사용하기 전에 37℃로 가온하였다. 아울러, 대조군으로서 사용하는 PBS도 측정에 사용하기 전에 37℃로 가온하였다.
측정은, 이하의 순서로 실시하였다. 호중구 현탁액 2mℓ로부터 원심추출한 호중구에 각종 농도의 6-포르밀-프테린용액, 또는 PBS를 가하여 총용량을 1930μℓ로 조정하고, 시험관에 넣어 37℃에서 15분간 가온하였다. CLA용액 50μℓ를 첨가한 후, 화학발광 측정기에 장착하여 화학발광량의 측정을 개시하였다. 측정개시로부터 l분후에 PMA 용액 20μℓ를 주사기로 시험관에 주입하였다. 측정은 온도 37℃에서 l0초마다 실시하여 약 l0분간 계속하였다.
결과를 도 l에 나타낸다. 도 l의 그래프는 10초마다의 발광량을 계속해서 적산한 합계 발광량을 나타낸다. 곡선a는 대조용, 즉, 6-포르밀-프테린 대신에 PBS만을 첨가한 경우의 측정결과를 나타내고, 곡선 b는 l00μM 6-포르밀-프테린을 첨가했을 경우의 측정결과를 나타내며, 곡선 c는 250μM 6-포르밀-프테린를 첨가했을 경우의 측정결과를 나타내고, 곡선 d는 500μM 6-포르밀-프테린을 첨가했을 경우의 측정결과를 나타낸다. 6-포르밀-프테린 대신에 PBS만을 첨가한 대조용(곡선 a)에 비해 l00μM 6-포르밀-프테린을 첨가했을 경우(곡선 b)에서는 화학발광량, 즉 활성산소량이 크게 억제되고, 또한, 250μM 또는 500μM 6-포르밀-프테린을 첨가한 경우(곡선 c 또는 곡선 d)에서는 화학 발광량, 즉 활성산소량이 거의 소실되었다.
실시예 2 : 6-포르밀-프테린의 활성산소 제거활성의 측정(아세트산화 칼륨 유래)
디메틸설폭사이드(DMSO)20mℓ중에 아세트산화칼륨(KO2)28mg을 첨가하여 포화용액을 조제하고, DMSO중에서 활성산소를 발생시켰다. 여기에서, 표준물질로서 2, 2, 6, 6-테트라메틸피페리딘-N-옥사이드(TEMPO)를 사용하고, 이것을 DMSO에 첨가하여 0.1, 0.3, 0.5, 0.7, 1, 1.2, 또는 1.5mM 용액으로서 이용하였다. 수득된 전자 스핀공명시그널(77K로 측정)을 적분하여 검량선을 작성하였다. 이 검량선에 의해 DMSO중의 활성산소의 농도를 측정한 결과 약 0.5mM였다.
본 발명의 활성산소 제거제의 유효성분인 6-포르밀-프테린을 10mM가 되도록 DMSO에 용해시켰다. 상기한 KO2용액에 6-포르밀-프테린을 가하지 않은 경우의 활성산소 발생량(대조용), 및 상기한 KO2용액에 소정농도의 6-포르밀-프테린을 가했을 경우의 활성산소 발생량을 저온(77K)전자스핀 공명법에 의해 측정하였다.
측정결과를 도 2에 나타낸다. 6-포르밀-프테린의 DMSO중의 최종농도를 0.001mM에서 1mM까지 l0배씩 올려갔을 경우의 KO2로 부터의 활성산소 발생량은 화살표 A로 나타내는 위치, 즉, 328mT의 위치에 나타내는 피크(미분형)를 2회 적분하여 구한 값의 크기로부터 구할 수 있다. 곡선 a는 대조용, 즉, 6-포르밀-프테린을 가하지 않은 경우의 측정결과를 나타내고, 곡선 b∼e는 0.001mM, 0.01mM, 0.1mM, 및 lmM 6-포르밀-프테린을 첨가한 경우의 각각의 측정결과를 나타낸다.
KO2용액에 6-포르밀-프테린을 가하지 않은 경우에 비해 KO2용액에 6-포르밀-프테린을 가했을 경우에는 6-포르밀-프테린농도가 0.1mM이 되면 KO2로부터의 활성산소 발생량이 저하되고, 6-포르밀-프테린농도가 1mM이 되면, KO2로부터의 활성산소 발생량이 거의 소실되었다.
앞서 확인한 바와 같이, DMSO 20m1에 KO228mg을 가한 계로부터 발생하는 활성산소량은 약 0.5mM인 점에서 6-포르밀-프테린이 KO2로부터 발생하는 활성산소를 약1:1의 비율로 제거했다고 생각된다.
실시예 3 : 하이드록시메틸체의 활성산소 제거활성의 측정(아세트산화칼륨 유래)
0.00lmM 내지 lmM의 6-포르밀-프테린을 대신하여 0.0lmM 내지 10mM의 6-하이드록시메틸-프테린〔상기 화학식(I)에 있어서, R1및 R2가 수소원자이고, X가 하이드록시 메틸기이고, n이 0인 화합물〕을 사용하는 것 이외에는 상기 실시예 2에 기재된 조작을 반복함으로써 6-하이드록시메틸-프테린의 활성산소 제거활성을 측정한 결과, 6-포르밀-프테린과 동일한 활성산소 제거활성이 6-포르밀-프테린의 10배농도의 6-하이드록시메틸-프테린에서 관찰되었다.
실시예 4 : 활성산소 제거작용에 의한 지발성 신경 세포괴사의 억제
전신마취한 모래쥐(체중= 약 80g)의 경부를 절개하고, 직시하에서 양측 경동맥을 클립으로 결찰함으로써 혈류를 차단하였다. 5분후에 혈류를 재개시켜 창부를 봉합하였다. 혈류의 재개로부터 30분 경과후에 대조군에는 생리식염수 lmℓ를 복강내투여하고, 약물투여군에는 50mM 6-포르밀-프테린(생리식염수내) lmℓ를 복강내 투여하고, 그 후 마취에서 깨워 1주일 동안 사육하였다. 1주일 후, 상기 모래쥐를 전신마취하여 뇌를 적출하고, 조직절편을 작성하고, 신경 세포를 특이적으로 묘출하는 미소관 결합 단백질2(microtubule-associated protein2; MAP2)염색을 함으로써 뇌해마영역의 지발성 신경 세포괴사(delayed neuronal death:DND)의 정도를 평가하였다.
도 3 내지 도 5에 상기 모래쥐의 뇌해마 영역의 조직절편의 현미경 사진을 나타낸다. 도 3은 혈류차단을 하지 않은 완전히 정상적인 조직 상태의 조직절편사진이고, 도 4는 대조군의 조직절편 사진이고, 그리고 도 5는 6-포르밀-프테린 투여군의 조직절편 사진이다. 또한, 도 3(1), 도 4(1) 및 도 5(1)은 각각 60배의 확대사진이고, 도 3(2), 도 4(2) 및 도 5(2)는 각각 약 600배의 확대사진이다.
도 4에서는 신경 세포가 완전히 탈락한 상태를 나타내고, 도 5에서는 대부분의 신경 세포가 생존하고 있는 상태를 나타내고 있다.
상기한 결과는 6-포르밀-프테린은 그 활성효소 제거작용에 의해 모래쥐 일과성뇌허혈모델에 있어서 지발성 신경 세포괴사가 억제되는 것을 나타내고 있다.
본 발명의 활성산소 제거제는 다양한 원인으로 발생하는 활성산소에 대하여 널리 유효하다. 따라서, 상기 활성산소 제거제를 함유하는 본 발명의 의약 조성물은 활성산소가 관여하는 것으로 생각되는 각종 질병을 효과적으로 치료할 수 있는 것으로 기대된다. 또한, 상기 활성산소 제거제를 함유하는 본 발명의 화장료 조성물은 자외선등의 작용에 의해서 발생하는 활성산소에 의한 악영향을 경감 내지 회피하는 것이 기대된다.

Claims (11)

  1. 화학식(I)로 표시되는 프테린 유도체 또는 그의 환상체, 또는 그의 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 활성산소 제거제:
    화학식 I
    상기식에서,
    R1및 R2는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 또는 식 R3-CO-(여기에서, R3은 탄소수 1 내지 4의 알킬기이다)로 표시되는 아실기이고,
    X는 포르밀기 또는 하이드록시메틸기이고,
    A는 화학식(Ia):
    화학식 Ia
    으로 표시되는 기이고,
    n은 0 또는 l 이상의 정수이지만, 단, X가 하이드록시 메틸기인 경우에 n은 0이고, n이 1이상의 정수인 경우에 R1및 R2는 각각 수소원자이고, X는 포르밀기이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    화학식(II)로 표시되는 6-포르밀-프테린 또는 그의 염을 유효성분으로서 함유하는 활성산소 제거제:
    화학식 II
  3. 제 1 항에 기재된 화학식(I)로 표시되는 프테린 유도체 또는 그의 환상체, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    활성산소가 관여하는 질병의 예방 또는 치료에 사용되는 의약 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    활성산소가 관여하는 질병이 허혈장해, 재환류 장해, 염증성 질환, 암, 당뇨병, 백내장, 동맥 경화, 약물중독, 농약중독, 약물의 과다투여에 의한 간장해, 농약의 다량섭취에 의한 간장해, 미숙아 망막증, 광선과민증 또는 방사선 장해인 의약 조성물.
  6. 제 1 항에 기재된 화학식(I)로 표시되는 프테린 유도체 또는 그의 환상체, 또는 그의 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 화장료 조성물.
  7. 제 1 항에 기재된 화학식(I)로 표시되는 프테린 유도체 또는 그의 환상체, 또는 그의 염을 함유하는 것을 특징으로 하는, 활성산소가 관여하는 질병의 예방 또는 치료용의 기능성 식품.
  8. 제 1 항에 기재된 화학식(I)로 표시되는 프테린 유도체 또는 그의 환상체, 또는 그의 염을 함유하는 것을 특징으로 하는, 활성산소가 관여하는 질병의 예방 또는 치료용의 사료.
  9. 제 1 항에 기재된 화학식(I)로 표시되는 프테린 유도체 또는 그의 환상체, 또는 그의 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 장기보존액용 첨가제.
  10. 제 1 항에 기재된 화학식(I)로 표시되는 프테린 유도체 또는 그의 환상체, 또는 그의 염을 활성산소가 관여하는 질병의 예방 또는 치료에 유효한 양으로 활성산소가 관여하는 질병의 예방 또는 치료가 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 활성산소가 관여하는 질병의 예방 또는 치료 방법.
  11. 제 1 항에 기재된 화학식(I)로 표시되는 프테린 유도체 또는 그의 환상체, 또는 그의 염의, 의약 조성물 제조를 위한 용도.
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