CN110621304A - 活性成分的组合、包含该组合的组合物及其在治疗肌肉减少症中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明的主题是新的活性成分的组合，具体是3‑羟基‑3‑甲基丁酸或其药学上可接受的盐、葡萄籽提取物、睡茄属提取物和任选的鸟氨酸α‑酮戊二酸盐的组合。本发明的组合可用于治疗肌肉减少症，并且通常用于引起肌肉量减少的疾病和作为合成代谢剂。本发明的另一个主题是包含上述组合以及常规赋形剂和载体的药物或营养组合物。
Description
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发明概述
本发明的主题是新的活性成分的组合，具体是3-羟基-3-甲基丁酸或其药学上可接受的盐、葡萄籽提取物、睡茄属(withania)提取物和任选的鸟氨酸α-酮戊二酸盐的组合。本发明的组合可用于治疗肌肉减少症，并且通常用于引起肌肉量减少的疾病和作为合成代谢剂。本发明的另一个目的是包含上述组合以及常规赋形剂和载体的药物或营养组合物。
技术领域
肌肉减少症是用于描述对象中肌肉质量损失，随之而来的力量和身体表现丧失的术语。导致肌肉减少症的原因可以是各种各样的，最常见的是癫痫发作，长期的身体不活动，例如，由于事故或疾病，涉及到身体的放入石膏部件的创伤，局部神经损伤，老化和饮食不良或错误饮食。或者，肌肉减少症可以由诸如恶病质，癌症，AIDS和败血症的疾病诱导，或者可以源自用糖皮质激素的长期治疗。
当仅用正确的饮食不能有效治疗肌肉减少症时，通常在饮食中引入食物补充剂，例如钙，维生素D和维生素B12，支链氨基酸，其前体或代谢物。
发明目的
本发明的一个目的是提供新的活性成分的组合，在治疗和/或预防肌肉减少症中尤其有用，但不限于治疗和/或预防肌肉减少症，并且通常用于治疗引起肌肉量恶化的任何病症或疾病和/或作为合成代谢类固醇。
本发明的另一个目的是提供包含本发明组合的药物和/或营养组合物。
本发明的另一个目的是提供一种治疗和/或预防肌肉减少症并且通常用于治疗引起肌肉量恶化的任何病症或疾病的方法，包括给予本发明的组合或组合物。
发明详述
根据本发明的一个方面，本发明的主题是包含3-羟基-3-甲基丁酸或其药理学和药学上可接受的盐，优选钙盐，葡萄籽提取物和睡茄属提取物的活性成分的新组合。
根据优选的实施方案，该组合还包含鸟氨酸α-酮戊二酸盐。
3-羟基-3-甲基丁酸(以下也称为HMB)是亮氨酸氨基酸的代谢产物。其合成代谢和抗分解代谢作用是已知的。根据本发明，3-羟基-3-甲基丁酸优选以其药学上可接受的盐的形式使用，有利地以其钙盐的形式使用。
根据本发明,葡萄籽提取物(也称为葡萄籽)是指例如通过水和丙酮萃取从葡萄葡萄(Vitis vinifera L.)种子获得的无色矢车菊素(leucocyanidin)提取物。这种提取物是可商购的并且例如由公司销售。具体说，由公司销售的提取物除了无色矢车菊素外还包含大豆磷脂。
根据本发明，睡茄属提取物优选是睡茄(Withania somnifera)提取物。优选地，提取物是来自睡茄(Withania somnifera)根的提取物，也称为“醉茄干提取物”。该产品也是可商购的，例如由Vivatis Pharma公司销售。
鸟氨酸α-酮戊二酸盐(以下也称为OKG)是已知化合物，通常在运动领域中用作合成代谢类固醇。
根据优选的实施方案，本发明的组合是由3-羟基-3-甲基丁酸或其药学上可接受的盐/葡萄籽提取物/睡茄属提取物/鸟氨酸α-酮戊二酸盐构成的固定组合，其重量比为分别为1/0.1-0.30/0.1-0.5/2-5。
根据优选的实施方案，本发明的组合是由3-羟基-3-甲基丁酸钙/葡萄籽提取物/睡茄属提取物/鸟氨酸α-酮戊二酸盐构成的固定组合，其重量比分别为1/0.1-0.30/0.1-0.5/2-5，优选约1/0.15/0.30/3，有利地约1/0.16/0.16/2.3。
现已令人惊讶地发现，上述组合特别适用于治疗肌肉减少症，并且通常用于治疗引起肌肉量恶化的任何病症或疾病，也可用作合成代谢类固醇。具体说，已发现葡萄籽和睡茄属提取物有助于增强3-羟基-3-甲基丁酸和鸟氨酸α-酮戊二酸盐的合成代谢作用。
根据本发明，术语“肌肉减少症”在本文中表示任何肌肉量损失，不考虑其起源，并且包括由于肌肉分解代谢导致的力量和身体性能损失。
例如，本发明可用于在训练期间或在老年人和衰弱的人中以及由于不活动或卧床不起而失去肌肉组织的人中增加肌肉量；在恶病质条件下增加肌肉量；保护肌肉免受剧烈锻炼引起的损伤，并对抗疲劳感和/或改善身体表现。
根据本发明的另一个方面，本发明的主题是药物或营养组合物，其包含以下物质的组合：3-羟基-3-甲基丁酸或其药学上可接受的盐，优选钙盐，葡萄籽提取物，睡茄属提取物和任选的鸟氨酸α-酮戊二酸盐的组合，以及常规的载体和/或赋形剂。
根据优选的实施方案，本发明的主题是药物或营养组合物，其包含以下物质的组合：3-羟基-3-甲基丁酸或其药学上可接受的盐，优选钙盐，葡萄籽提取物，睡茄属提取物和鸟氨酸α-酮戊二酸盐，以及常规的载体和/或赋形剂。
优选地，本发明的组合物用于口服使用，但可以有效地使用其他给药途径。
根据一个实施方案，本发明的目的是一种组合物，其包含：
-1至4g，优选1至3g的3-羟基-3-甲基丁酸或其药学上可接受的盐；
-100至500mg，优选200至400mg的葡萄籽提取物，优选如上定义；
-100至1000mg，优选200至800mg的睡茄属提取物，优选睡茄；和
-1至10g，优选2至8g的鸟氨酸α-酮戊二酸盐，
以及常规的载体和/或赋形剂。
根据优选的实施方案，本发明的目的是一种组合物，其包含：
-1至4g，优选1至3g的3-羟基-3-甲基丁酸钙；
-100至500mg，优选200至400mg的葡萄籽提取物，优选如上定义；
-100至1000mg，优选200至800mg的睡茄属提取物，优选睡茄；和
-1至10g，优选2至8g的鸟氨酸α-酮戊二酸盐，
以及常规的载体和/或赋形剂。
根据优选的实施方案，本发明的目的是一种组合物，其包含：
-约1g的3-羟基-3-甲基丁酸钙；
-约150mg的葡萄籽提取物，优选如上定义；
-约300mg的睡茄属提取物，优选睡茄；和
-约3g的鸟氨酸α-酮戊二酸盐；
以及常规的载体和/或赋形剂。
根据优选的实施方案，本发明的主题是一种组合物，其包含：
-约1.5g的3-羟基-3-甲基丁酸钙；
-约250mg的葡萄籽提取物，优选如上定义；
-约250mg的睡茄属提取物，优选睡茄；和
-约3.5g的鸟氨酸α-酮戊二酸盐；
以及常规的载体和/或赋形剂。
此类组合物适于每天一次或多次口服给予待治疗的对象。
待施用的组合物的剂量取决于需要，例如，对象的年龄，疾病的种类，健康状况等，这些剂量可以由医生确定。
根据优选的实施方案，组合物每天给药两次，总日剂量如下：
-约2-3g的3-羟基-3-甲基丁酸钙；
-约300-500mg的葡萄籽提取物，优选如上定义；
-约500-600mg的睡茄属提取物，优选睡茄；和
-约6-7g的鸟氨酸α-酮戊二酸盐。
然而，如上所述，可以根据需要施用其他剂量。
用本发明组合物治疗的对象优选是哺乳动物，特别是人。
本发明的组合物优选是配制用于口服使用的药物组合物，例如，以药物或营养组合物的形式，例如片剂，任选包衣的颗粒，细粒，粉末，硬胶囊，软胶囊，糖浆，乳剂，混悬剂和适于口服给药的溶液。然而，可以使用其他药物形式。
根据优选的实施方案，本发明的组合物是固体或半固体口服形式，有利地选自片剂、粉末、颗粒和凝胶。这种组合物可以单独服用或与水一起服用，或与其它食物混合，例如与酸奶等混合。
或者，本发明的组合物可以是即用型可饮用形式，例如以小袋饮用的形式，“棒状包装”类型，优选凝胶形式。
用于制备本发明组合物的药物添加剂的种类，添加剂的量相对于活性成分的比例和制备药物组合物的方法可以由本领域技术人员适当地选择。有机或无机物质，或固体或液体物质可用作赋形剂和载体，只要它们是可食用的且药学上可接受的。
用于制备固体药物组合物的赋形剂的实例包括例如：麦芽糖糊精，纤维素衍生物如羟丙基甲基纤维素，乳糖，蔗糖，蔗糖酯，柠檬酸，二氧化硅，AMID，滑石，纤维素，糊精，高岭土，碳酸钙，硬脂酸或硬脂酸镁，乳糖，聚乙二醇，甘露醇，山梨糖醇，螯合剂，抗结块剂，糖替代品，防腐剂和调味剂。
为了制备用于口服给药的液体组合物，可以使用常规的惰性稀释剂，例如水或油，例如可以使用植物油。除惰性稀释剂外，液体组合物还可包括辅助试剂，如润湿剂，助悬剂，甜味剂，调味剂，着色剂和防腐剂。液体组合物可以包含在可吸收材料的胶囊中，例如包含在明胶胶囊中。
糖替代品可以是一种或多种天然糖，任选经还原，例如蔗糖，三氯蔗糖，右旋糖，木糖醇，甘露糖醇或山梨糖醇，或合成产品，例如糖精钠，阿斯巴甜，乙酰磺胺酸钾或三氯蔗糖。还可加入酸化剂。
调味剂是药学上可接受的调味剂调味料，来自合成油或天然油，天然油从植物、花、果实及其组合中提取，例如肉桂，薄荷，茴香，柑橘类水果叶，苦杏仁，柑橘类水果，特别是橙子和/或柠檬油，酸橙，香草，巧克力和葡萄柚。有利地，可以使用巧克力、香草或桉树香料和水果香精，特别是苹果、梨、桃、草莓、杏、橙、柠檬和葡萄。
本发明的组合物可进一步包含可用于治疗和/或预防肌肉减少症的其它活性成分或植物提取物。
举例来说，本发明的组合物可包含氨基酸，例如一种或多种选自L-亮氨酸，L-缬氨酸，L-异亮氨酸，L-组氨酸，L-赖氨酸，L-蛋氨酸，L-胱氨酸，L-半胱氨酸，L-苯丙氨酸，L-酪氨酸，L-苏氨酸，L-谷氨酰胺，L-精氨酸和L-色氨酸的氨基酸和/或一种或多种维生素，例如，维生素B6和维生素D3。
氨基酸和维生素的剂量可以通过推荐的每日允许量容易地识别，或者可以由医生或营养师根据待治疗的对象的需要来选择。在本发明的实验部分中提供了实例。
举例来说，将约5-20g，例如8-12g，有利地10g氨基酸混合物和/或约1-3mg B族维生素，优选维生素B6，和/或约10-30微克D族维生素，优选维生素D3加入组合物中。
其他组分可以进一步加入到本发明的组合物中，例如肌酸，例如其用量为0.5-3g。
除了如上所述治疗肌肉减少症之外，本发明的组合和组合物，优选包含氨基酸和/或维生素的组合物，可以方便地用作合成代谢剂，特别是由运动员或在任何情况下由目标是增加肌肉量的对象使用。
优选的附加组分在实验部分中描述的本发明组合物的说明性实施例中指出。
根据本领域技术人员熟知的常规方法，本发明的组合物可以以单位剂量或多剂量包装进行包装。
根据一个优选的实施方案，本发明的组合物以口服单位剂量包装，例如，小袋、胶囊或片剂。
根据本发明的另一个方面，本发明的主题是根据本发明的药物或营养药物组合和组合物用于治疗和/或预防肌肉减少症的用途。
因此，本发明的组合和组合物特别适用于在训练期间或在老年人和衰弱的人以及由于不活动或卧床不起而失去肌肉组织的人中增加肌肉量(通过增加蛋白质合成和减少肌肉退化)；保护肌肉免受剧烈锻炼引起的损伤；并且对抗疲劳感和/或改善身体表现。
根据本发明的组合和组合物用于治疗肌肉减少症和用于上述用途是本发明的另一方面。
根据本发明的另一个方面，本发明的主题是治疗和/或预防肌肉减少症的方法，包括将有效剂量的本发明的组合和/或组合物给予有此需要的对象。
已经在各种体内、体外和离体实验中测定了本发明的组合。
实验1
在肌肉减少症的体内模型中在长期治疗后在大鼠中进行测试
通过腹膜内给予600μg/kg地塞米松的日剂量持续15天直到相对于用载体处理的对照组明显体重减轻来再现肌肉损伤模型。
在整个治疗期间，每天口服给予测试物质的组合。评估了包含以下组分的这些组合的效率：
·250微克/千克葡萄籽提取物
·250微克/千克睡茄属提取物
·300微克/千克HMB
·500微克/千克OKG。
从第1天开始，用以下物质分别处理各组动物：
-仅采用地塞米松，
-地塞米松和如上所述的组合，
-各自的载体(对照)。
如图1所示，每天监测体重。地塞米松治疗引起体重突然减轻，一直持续直至第15天观察结束。接受组合处理的动物体重总是高于单用地塞米松治疗的患者。从第7天开始，这种增加是显著的并且重量保持恒定直到第15天。体重增加与通过抓持力测试评估的功能能力的改善相关，其允许确定动物保持抓持力和对抗拉力施加的力量。如图2所示，通过用所述组合处理，地塞米松诱导的力量降低的影响显著变小。
较高的力量对应于通过在旋转杆上保持平衡所要求的“罗塔(Rota)杆试验”中刺激的更好的运动协调。经常用这种组合处理的动物在半旋转杆上显示出跌落次数的减少和更长的平衡时间(图3)。为了扩展该研究，通过观察(图10)表1中报告的一系列参数，对动物的自主神经、神经和运动能力进行评估。这种评估，总结为Irwin测试，突出显示组合对地塞米松诱导的改变的保护能力，并且同样重要的是，允许排除由组合诱导的神经学特征的损伤，从而证实了优异的安全性。在测试期间，通过在第15天进行的Irwin测试评估运动和神经能力。已经根据预定标尺(0至+4，-4至0，0-4至+4)以半定量方式评估各征兆。数据是指每组10只大鼠的评估，分为两个不同的实验部分，*P<0.01，相对于载体+载体；11P<0.01，相对于地塞米松+载体。
在行为观察结束时(第15天)，将动物处死并且后爪的一些特殊肌肉被移出并进行分析。图4显示了由地塞米松诱导的腓肠肌、胫骨肌和趾伸肌的显著减重。应当注意，在用地塞米松治疗后，动物的体重减轻约为20％，而肌肉重量减少40％，表明肌肉结构相对于其他组织的损伤更高。从用所述组合处理的动物收集的相同肌肉则具有明显更高的重量。组合几乎完全阻止这种改变的能力表明测试组合的强直性质几乎完全针对肌肉组织。然而据报道，仅对于腓肠肌存在肌肉减少症指数的明显改善(图5)。通过将肌肉重量除以总体重来获得这样的值，因为组合的效果导致体重的总体增加(与动物的改善的健康明显相关)，这种比率的差异导致同时增加分子和分母。
为了研究组合所示效率的可能机制，通过测量脂质和蛋白质的氧化来评估肌肉的氧化状态。对腓肠肌进行处理并与硫代巴比妥酸反应，以便检测酸的反应性物质(硫代巴比妥酸反应性物质-TBARS；图5)。相对于用载体处理的对照实验，地塞米松促进脂质过氧化的两倍增加。更引人注目的是蛋白质的氧化效应被评估为羰基化蛋白质的存在，其增加约5倍(图7)。在两种情况下，用该组合处理显著地防止了脂质和蛋白质的氧化应激。
实验2
在肌肉减少症的体外模型中在长期治疗后在大鼠中进行测试
在C2C12鼠成肌细胞系中进行测试化合物的肌肉营养作用的研究。通过用1μM地塞米松孵育增加的时间来产生改变(Lu等人，Int jour Biol Mol 2013,61：7-16)，地塞米松可以诱导肌肉萎缩；如此活化的糖皮质激素受体增加其靶基因的转录，促进属于FoxO家族的蛋白质和降低营养性和新形成的作用于肌肉细胞水平的E3泛素连接酶的表达(Shimizu等，Cell Metab,13:170-182,2011)。在用标量浓度的单一化合物或混合物，特别是用睡茄属提取物、红葡萄籽和羟甲基丁酸钙盐进行孵育后，突出显示了受测试组合的作用。
通过MTT测定(参见实验部分)评估，用地塞米松1μM处理成肌细胞48小时显著降低细胞活力约70％。
图8和图9清楚地显示了在地塞米松产生的细胞损伤之后，葡萄籽和睡茄属提取物的添加显著增加HMB对细胞保护的活性。
实验3
在肌肉减少症的离体模型中在长期治疗后在大鼠中进行测试
已经在地塞米松诱导的肌肉损伤模型上评估了每日口服给药的效果(以600μg/kg剂量腹膜内给予大鼠持续每天15天；Yamamoto等，Muscle and Nerve,41:819--827,2010)。
在治疗期间，测定体重，抓持力测试监测的施加力量，运动协调和罗塔杆测试的运动耐受，EON测试的神经图像。正如前一份报告所强调的那样，已经确认了测试混合物引起的功能改善。
在治疗结束时，对单个肌肉进行了形态测量和分子测量，特别是对腓肠肌和趾伸肌进行了评估。
通过苏木精-曙红(图11)和肌球蛋白的鬼笔环肽标记(图12)进行的组织学分析显示，在用地塞米松处理后，趾伸肌中的结构显著改变。用混合物处理(图中的“复合物”)引起改善，其可通过形态测定分析来量化。特别是复合物可以重新激活纤维面积(图13)，每个部分的纤维数量(图14)，纤维周长(图15)，最后，最小费雷特直径被认为是最正确的用于评估肌肉形态的度量。费雷特直径定义为两根相互平行的纤维切线之间的最小距离；它允许通过其性质和制备来评估非均质纤维的实际测量值(图16)。在表1中，报道了在肌肉组织中测量的脂褐素水平作为自噬体-溶酶体过程的应激标记。用测试的复合物处理显著减少了脂褐素的量。关于肌管状态，图17显示了从用复合物反复处理的动物取出的肌肉中直径的标准化。没有发现每个肌管的细胞核数量的变化(图18)。对腓肠肌的分析显示出类似的结果。
实验4
在肌肉减少症的体内模型中在长期治疗后在大鼠中进行测试
已经使用抗肿瘤剂草酰铂对化学治疗诱导的肌肉损伤模型进行了评估。
具体说通过以2.4mg/kg的日剂量腹膜内给予大鼠草酰铂持续15天(Cavaletti等，Eur J Cancer 2001；Di Cesare Mannelli等，Exp Neurol 2014)直至相对于用载体处理的对照组明显体重减轻，以复制肌肉损伤模型。
在整个化学治疗期间，每天口服给予测试物质的组合。测定包含以下组分的这些组合的效率：
·250mg/kg葡萄籽提取物(葡萄(Vitis vinifera))
·250mg/kg睡茄属提取物(睡茄(Withania somnifera))
·300mg/kg HMB
·500mg/kg OKG
从第1天开始，用以下物质分别处理各组动物：
-草酰铂，
-草酰铂和组合，
-各自的载体。
如图19所示，每天监测体重。用草酰铂处理可防止生理性体重随时间增加。从第9天开始，接受混合物处理的动物的重量显著高于单独用草酰铂处理的动物的重量。体重增加与通过抓持力测试评估的功能能力的改善相关，其允许确定动物保持抓持力和对抗拉力施加的力量。如图20所示，通过用复合物处理，显著防止了草酰铂诱导的力量降低的影响。
较高的力量对应于通过在旋转杆上保持平衡所要求的“罗塔杆试验”中刺激的更好的运动协调。用红葡萄和睡茄属提取物、HMB和OKG构成的分子复合物反复处理的动物在半移动杆上移动时，跌落次数减少，平衡停留时间延长，从而表明对身体活动更高的耐受(图21)。为了扩展该研究，通过观察图22的表中报告的一系列参数，对动物的自主神经、神经和运动能力进行评估。这种评估，总结为Irwin测试，突出显示复合物对化学治疗剂诱导的改变的保护能力，并且同样重要的是，允许排除由混合物诱导的神经学特征的损伤，从而证实了优异的安全性。
在行为观察结束时(第15天)，将动物处死并且后爪的一些肌肉被移出并进行分析。图23显示了由草酰铂诱导的腓肠肌、胫骨和趾伸肌的显著减重。应当注意，在用地塞米松治疗后，动物的体重减轻约为15％，而肌肉重量减少50％，表明肌肉结构相对于其他组织的损伤更高。从用所述复合物治疗的动物收集的相同肌肉则具有显著更高的重量。据报道，对于腓肠肌和胫骨肌，肌肉减少症指数有明显改善(图24)。此外，趾伸肌和腓肠肌进行了形态学和分子研究。通过苏木精-曙红(图25)和肌球蛋白的鬼笔环肽标记(图26)进行的组织学分析显示，在用草酰铂处理后，趾伸肌中的结构显著改变。用混合物处理(图中的“复合物”)引起改善，其可通过形态测定分析来量化。特别是复合物可以重新激活纤维面积(图27)，每个部分的纤维数量(图28)，纤维周长(图29)，最后，最小费雷特直径(图30)被认为是最正确的用于评估肌肉形态的度量。费雷特直径定义为两根相互平行的纤维切线之间的最小距离；它允许通过其性质和制备来评估非均质纤维的实际测量值。关于肌管状态，图31显示了从用复合物反复处理的动物取出的肌肉中直径的标准化。没有发现每个肌管的细胞核数量的变化(图32)。对腓肠肌的分析显示出类似的结果。
为了研究复合物所示效率的可能机制，通过测量脂质和蛋白质的氧化来评估肌肉的氧化状态。将趾伸肌进行处理并与硫代巴比妥酸反应，以便检测酸的反应性物质(TBARS；图33)。在仅用草酰铂处理的动物中，已经观察到相对于用载体处理的对照，脂质过氧化增加了两倍。更引人注目的是蛋白质的氧化效应被评估为羰基化蛋白质的存在，其增加约4倍(图34)。在两种情况下，用复合物处理显著地防止了脂质和蛋白质的氧化应激。还通过测量肌肉中的超氧化物歧化酶(SOD)活性来验证由草酰铂诱导的氧化还原失调(图35)。通过用复合物处理显著防止了由草酰铂诱导的酶活性的降低。抗氧化保护图片与葡萄籽提取物的药效曲线一致。此外，通过测量肌酸激酶血浆水平(图36)评估肌肉组织的恢复，其中肌酸激酶是肌肉损伤后在血流中释放的肌肉酶。通过用混合物处理，草酰铂诱导的显著增加(约7倍)减少50％。这种效果可能与睡茄属提取物的性质有关。类似地，由复合物诱导的睾酮的血浆增加与文献中关于睡茄属效应的陈述一致。另一方面，谷氨酰胺增加，有利于蛋白质合成和抑制肌肉降解，可归因于OKG，一种氨基酸前体。最后，图37显示了肌肉中具有分解代谢活性的蛋白质复合物草酰铂依赖性NF-κB(活化B细胞的核因子κ-轻链增强子)表达的增加。用复合物重复处理可防止这种炎症介质的增加。
结论
实验结果清楚地表明，本发明的组合有效地防止了地塞米松诱导的肌肉损伤。肌肉质量的显著促进作用支持体重的普遍增加。这些效果可以提高动物的力量和运动能力。肌肉保护与肌肉结构的氧化还原平衡的恢复有关。此外，结果表明该组合的组分显示出协同效应，因为同时关于HMB、葡萄籽和睡茄属提取物对地塞米松引起的损害产生作用，其远远高于单独给予HMB可实现的作用。
该组合可以进一步抵抗由草酰铂诱导的肌肉损伤。肌肉质量的显著促进作用支持体重的普遍增加。这些效果可以提高动物的力量和运动能力。肌肉保护与肌肉结构的氧化还原平衡的恢复以及合成代谢活性的增加和分解代谢信号的减少相结合。
使用的材料和方法在以下实验部分中报告。
附图简述
图1显示了体重随时间的变化评估。数据报告为每组10只大鼠的平均值±S.E.M.，分为两个不同的实验部分，*p<0.01相对于载体+载体；^p<0.01相对于地塞米松+载体。
图2显示了抓持力评估。在第15天进行抓持力量计测试。数据报告为每组10只大鼠的平均值±S.E.M.，分为两个不同的实验部分，*p<0.01相对于载体+载体；^p<0.01相对于地塞米松+载体。
图3显示了运动协调评估。在第15天进行罗塔杆试验，评估跌落次数和600s时在旋转杆上的平衡时间。数据报告为每组10只大鼠的平均值±S.E.M.，分为两个不同的实验部分，*p<0.01相对于载体+载体；^p<0.01相对于地塞米松+载体。
图4显示了肌肉重量的离体评估。在第15天，来自后爪的一些肌肉被移出并称重。具体说，报道了腓肠肌、胫骨肌和趾伸肌的重量。数据报告为每组10只大鼠的单一肌肉的平均值±S.E.M.，分为两个不同的实验部分，*p<0.01相对于载体+载体；^p<0.01相对于地塞米松+载体。
图5显示了后爪的重量的肌肉减少症指数的评估。在第15天，后爪的一些肌肉被移出并称重。具体说，报道了腓肠肌、胫骨肌和趾伸肌的重量。通过将每个肌肉的重量除以动物的总重量来获得肌肉减少症指数。数据报告为每组10只大鼠的平均值±S.E.M.，分为两个不同的实验部分，*p<0.01相对于载体+载体；^p<0.01相对于地塞米松+载体。
图6显示了肌肉脂质过氧化的评估。在第15天，腓肠肌被移出。通过与硫代巴比妥酸的反应进行脂质氧化态的测量，结果表示为TBARS量(硫代巴比妥酸反应性物质)。数据报告为每组10只大鼠的平均值±S.E.M.，分为两个不同的实验部分，*p<0.01相对于载体+载体；^p<0.01相对于地塞米松+载体。
图7显示了肌肉蛋白质羰基化的评估。在第15天，腓肠肌被移出。在蛋白质匀浆物与DNPH(2-4-二硝基苯肼)反应后，通过蛋白质印迹测量蛋白质的氧化态。对于每个样品，已经进行了关于β-肌动蛋白参考蛋白表达的标准化。在图中显示了积分密度的测量和插入物中具有相应分子量的印迹的代表性图像，对照用C表示，地塞米松处理用D表示，D+C表示组合处理。数据报告为每组10只大鼠的平均值±S.E.M.，分为两个不同的实验部分，*p<0.01相对于载体+载体；^p<0.01相对于地塞米松+载体。
图8显示了用含有和不含有HMB的1μM地塞米松处理的C2C12(肌细胞)的细胞活力的评估。48小时处理。MMT试验(用3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鎓溴化物)。**p<0.01相对于地塞米松；^^p<0.01相对于1地塞米松。
图9显示了用含有和不含有葡萄籽、睡茄属提取物和HMB混合物的1μM地塞米松处理的C2C12(肌细胞)的细胞活力的评估。48小时处理。MMT试验(用3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鎓溴化物)。**p<0.01相对于地塞米松；^^p<0.01相对于1地塞米松。
图10显示了用实验1中所述的组合获得的Irwin测试的结果。
图11显示了通过实验3的苏木精-曙红染色的肌肉组织学。
图12显示了实验3的鬼笔环肽对F-肌动蛋白的免疫组织化学。
图13显示了实验3的纤维面积。
图14显示了实验3的纤维数量。
图15显示了实验3的纤维的周长。
图16显示了实验3的最小费雷特(Feret)直径。
图17显示了实验3的肌管直径。
图18显示了实验3的每个肌管的细胞核。
图19显示了作为时间函数的体重评估。数据报告为每组10只大鼠的平均值±S.E.M.，分为两个不同的实验部分，*P<0.05相对于载体+载体；^P<0.05相对于草酰铂+载体。
图20显示了损失力量的评估。在第15天进行抓持力量计测试。数据报告为每组10只大鼠的平均值±S.E.M.，分为两个不同的实验部分，*P<0.05相对于载体+载体；^P<0.05相对于草酰铂+载体。
图21显示了运动协调性和运动耐受的评估。在第15天进行罗塔杆试验，评估跌落次数和600s时在旋转杆上的平衡时间。数据报告为每组10只大鼠的平均值±S.E.M.，分为两个不同的实验部分，*P<0.05相对于载体+载体；^p<0.05相对于草酰铂+载体。
图22显示了在第15天进行的Irwin测试对运动和神经能力的评估。已经根据预定标尺(0至+4，-4至0，或-4至+4)以半定量方式评估各征兆。数据是指每组10只大鼠的评估，其分为两个不同的实验部分。
图23显示了肌肉重量的离体评估。在第15天，后爪的一些肌肉被移出并称重。具体说，报道了腓肠肌，胫骨肌和趾伸肌的重量。数据报告为每组10只大鼠获得的单一肌肉的平均值±S.E.M.，分为两个不同的实验部分，*P<0.05相对于载体+载体；^p<0.05相对于草酰铂+载体。
图24显示了关于后爪肌肉重量的肌肉减少症指数的评估。在第15天，后爪的一些肌肉被移出并称重。具体说，报道了腓肠肌，胫骨肌和趾伸肌的重量。通过将每个肌肉的重量除以动物的总重量来获得肌肉减少症指数。数据报告为每组10只大鼠的平均值±S.E.M.，分为两个不同的实验部分，*P<0.05相对于载体+载体；^p<0.05相对于草酰铂+载体。
图25显示了组织学样品。
图26显示了形态测量和肌管。
图27显示了纤维的面积。数据报告为每组10只大鼠的平均值±S.E.M.，分为两个不同的实验部分，**P<0.01相对于载体+载体；^p<0.05相对于草酰铂+载体。
图28显示了纤维数量。数据报告为每组10只大鼠的平均值±S.E.M.，分为两个不同的实验部分，**P<0.01相对于载体+载体；^p<0.05相对于草酰铂+载体。
图29显示了纤维的周长。数据报告为每组10只大鼠的平均值±S.E.M.，分为两个不同的实验部分，*P<0.05相对于载体+载体；^p<0.05相对于草酰铂+载体。
图30报告了最小费雷特直径。数据报告为每组10只大鼠的平均值±S.E.M.，分为两个不同的实验部分，**P<0.01相对于载体+载体；^p<0.05相对于草酰铂+载体。
图31显示了肌管的直径。数据报告为每组10只大鼠的平均值±S.E.M.，分为两个不同的实验部分，*P<0.05相对于载体+载体；^p<0.05相对于草酰铂+载体。
图32显示了每个肌管的细胞核数量。数据报告为每组10只大鼠的平均值±S.E.M.，分为两个不同的实验部分。
图33显示了肌肉脂质过氧化的评估。在第15天，腓肠肌被移出。通过与硫代巴比妥酸的反应进行脂质氧化态的测量，结果表示为TBARS量(硫代巴比妥酸反应性物质)。数据报告为每组10只大鼠的平均值±S.E.M.，分为两个不同的实验部分，**P<0.01相对于载体+载体；^p<0.01相对于草酰铂+载体。
图34显示了肌肉蛋白质羰基化的评估。在第15天，腓肠肌被移出。在蛋白质匀浆物与DNPH(2-4-二硝基苯肼)反应后，通过蛋白质印迹测量蛋白质的氧化态。对于每个样品，已经进行了关于β-肌动蛋白参考蛋白表达的标准化。数据报告为每组10只大鼠的平均值±S.E.M.，分为两个不同的实验部分，**P<0.01相对于载体+载体；^p<0.01相对于草酰铂+载体。
图35显示了超氧化物歧化酶的酶活性的评估。
图36显示了超氧化物歧化酶的酶活性的评估。
图37显示了NF-kB肌肉水平的评估。在第15天，腓肠肌被移出。通过蛋白质印迹进行蛋白质氧化态的测量。对于每个样品，已经进行了关于β-肌动蛋白参考蛋白表达的标准化。数据报告为每组10只大鼠的平均值±S.E.M.，分为两个不同的实验部分，**P<0.01相对于载体+载体；^p<0.05相对于草酰铂+载体。
实验部分
实施例1
材料和方法
实验1
动物
使用由意大利Harlan公司提供的约200g的SD(Sprague-Dawley)雄性大鼠。在佛罗伦萨大学的动物实验室稳定性中心(Centro per la Stabulazione Animali daLaboratorio)(Ce.S.A.L.)中，动物以四个一组的形式稳定在26x41cm的笼子中，具有12小时的昼夜周期，“随意”用水和食物。给大鼠喂食标准饮食并在23±1℃的温度下稳定。该实验程序已获得当地委员会的批准，用于控制实验室动物的实验。所有实验均按照欧洲理事会1986年11月24日(DL 116/92；86/609/EEC)关于操纵研究动物的立法进行，并与“国立卫生研究院实验动物护理和使用指南”一致，得到“国际疼痛研究协会”的指导方针的承认。已经进行了所有必要的措施以最小化动物的数量和它们的不适。
地塞米松诱导的肌肉损伤模型
将地塞米松以600微克/千克的日剂量腹膜内给予大鼠持续15天，直至相对于用载体处理的对照组明显体重减轻。
评估肌肉功能和运动能力
通过抓持力测试测量抓持力。借助于以10转/分钟的速度使用的罗塔杆仪器，进一步分析了动物的运动协调能力的完整性。将动物置于旋转杆上10分钟，测量跌落次数和总的平衡时间。在动物最多跌落6次之后，该实验部分被认为已完成。
Irwin测试
该测试是根据Irwin的工作进行的，以评估一些行为参数，例如：行为(自发活动，被动性，好奇心等)，C.N.S兴奋(震颤，惊厥等)，运动(共济失调，刻板等)，肌肉张力(体力等)，反射，无意识征兆(竖毛，眼球突出，流涎等)，毒性(即时或延迟死亡)。所有参数均在0-4/4-0的范围内进行评估(体温测量值除外，根据体温过高或体温过低而为-4/+4)。
组织活检
在处理结束时，处死动物并将腓肠肌、胫骨前肌和趾伸肌移出。从肌肉中取出肌腱和结缔组织，然后分析后者。
脂质过氧化(硫代巴比妥酸活性物质，TBARS)
向组织裂解液中加入4mL 36mM硫代巴比妥酸(Sigma-德国)(在10％乙酸溶液(Merck-德国)中)用NaOH(Merck-德国)调至pH4.0。样品煮沸1小时。将小瓶置于冰中使反应停止，将溶液在4℃下1.600×g离心10分钟。在Perkin-Elmer荧光读数器中(Cayman化学品公司-美国)，激发波长530nm、发射波长550nm，读取丙二醛和硫代巴比妥酸反应产生的荧光。
蛋白质氧化，评估蛋白质的羰基化水平
组织裂解物在由50mM Tris-HCl pH 8.0，150nM NaCl，1mM EDTA，0.5％Triton X-100，完全蛋白酶抑制剂(Roche-德国)制成的缓冲液中裂解，并进行冷冻/融化循环以完成膜裂解。将悬浮液在4℃下以5000×g离心，储存上清液，并通过二辛可宁酸测定法(Sigma-德国)在其上进行蛋白质定量。
通过加入SDS(Sigma-德国)使10μg蛋白质变性，以获得6％SDS终浓度。然后通过加入10mM DNPH(Sigma-德国)(2-4-二硝基苯肼)并在室温下孵育15分钟使样品衍生化。通过12％聚丙烯酰胺凝胶电泳(Bio-Rad-CA)溶解每个样品的蛋白质并转移到硝酸纤维素膜(Bio-Rad-CA)上。在加入0.1％Tween 20(Sigma-德国)的磷酸盐缓冲液中的1％白蛋白溶液(Sigma-德国)中封闭非特异性位点后，将膜与抗DNPH抗体(1:5000；Chemicon国际)一起孵育在4℃过夜。孵育后，在室温下与过氧化物酶偶联的抗兔二抗(1:5000，Celi信号传导-美国)孵育1小时。通过化学发光技术(ECL；Pierce-美国)评估蛋白质表达；通过使用用于图像分析的软件“Scion图像”进行光密度分析。对于每个样品，已经进行了关于β-肌动蛋白参考蛋白表达的标准化。
实施例2
实验2
细胞培养
小鼠成肌细胞培养物(C2C12)从美国典型培养物保藏中心(Manassas，美国)获得。将细胞培养在含有10％胎牛血清(FBS)，2mM谷氨酰胺，100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素的DMEM-高葡萄糖中。将细胞储存在37℃和5％CO2(v/v)的潮湿培养箱中。通过用2％马血清取代FBS，在达到80％细胞汇合后诱导成肌细胞分化成肌管。孵育7天后，培养物显示出肌管的特征性形成。
药理学处理
根据不同的实验要求，用各种浓度的地塞米松(Sigma-意大利)，马钱素(Loganin)(Apharm，意大利)，芍药苷(Paeoniflorin)(Apharm，意大利)，睡茄属提取物(Apharm，意大利)，葡萄籽提取物(Farmalabor，意大利)和羟甲基丁酸钙(HMB)(Barentz-意大利)处理成肌细胞培养物。
细胞活力测定(MTT)
将鼠成肌细胞(C2C12)以3000个细胞/孔接种在96孔板中。每个孔含有200微升体积的生长培养基。48小时后，通过使用白色DMEM作为载体，根据不同的实验要求处理细胞。关于由地塞米松诱导的细胞损伤模型，已经将细胞与含有或没有测试物质的不同浓度的皮质类固醇一起孵育。后者是组合形式和没有皮质类固醇的单独形式。
在不同的药理学处理结束时，用PBS洗涤细胞，并在各个孔中加入1mg/mL的浓度的3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鎓溴化物(MTT，Sigma-德国)在白色DMED中的溶液，通过这种溶液将细胞在37℃下孵育1小时。在孵育结束时，吸出MTT溶液并向每个孔中加入100微升DMSO(Sigma-德国)以溶解活细胞线粒体中形成的甲晶体。在550nm的波长下测量如此获得的紫色溶液的吸光度。
实施例3
实验3
动物
由意大利Harlan公司提供的约200g的SD(Sprague-Dawley)雄性大鼠。在佛罗伦萨大学的动物实验室稳定性中心(Centro per la Stabulazione Animali da Laboratorio)(Ce.S.A.L.)中，动物以四个一组的形式稳定在26x41cm的笼子中，具有12小时的昼夜周期，“随意”用水和食物。给大鼠喂食标准饮食并在23±1℃的温度下稳定。该实验程序已获得当地委员会的批准，用于控制实验室动物的实验。所有实验均按照欧洲理事会1986年11月24日(DL 116/92；86/609/EEC)关于操纵研究动物的立法进行，并与“国立卫生研究院实验动物护理和使用指南”一致，得到“国际疼痛研究协会”的指导方针的承认。已经进行了所有必要的措施以最小化动物的数量和它们的不适。
地塞米松诱导的肌肉损伤模型
将地塞米松以600μg/kg的日剂量腹膜内给予大鼠持续15天(Yamamoto等，Muscleand Nerve，41：819-827,2010)。
行为评估
根据Garcia等人描述的方法，动物的运动能力已经被评估为自发活动，爪子的伸展能力和攀爬(Garcia JH,Wagner S,Liu KF,Hu XJ.神经缺陷和大鼠大脑中动脉闭塞引起的神经元坏死程度(Neurological deficit and extent of neuronal necrosisattributable to middle cerebral artery occlusion in rats).统计学炎症，Stroke1995b；26:627-34)。通过抓持力测试(Ugo Basile，意大利)测量抓持力。借助于以10转/分钟的速度使用的罗塔杆仪器(Ugo Basile，意大利瓦雷泽)，进一步分析了动物的运动协调能力的完整性。将动物置于旋转杆上10分钟，测量跌落次数和总的平衡时间。在最多6次跌落后，动物完成了该实验部分(Vaught等，Neuropharmacology，4：211-216,1985)。
组织活检
在处理结束时，处死动物并将腓肠肌和趾伸肌移出。从肌肉中取出肌腱和结缔组织，然后分析后者。
组织学分析
将组织固定在4％多聚甲醛中，然后脱水并包含在石蜡中。获得10μm切片并用苏木精/曙红的混合物染色。测量了肌肉的整个横截面。已经对使用40x显微镜获得的数字化图像进行了形态测量和组织学分析。测量将在同一部分的三个不同区域进行(该部分总表面的50-75％)。
免疫荧光分析
为了突出肌动蛋白纤维，已使用鬼笔环肽标记的TRITC(1:40；LifeTechnologies，意大利)，4’,6-二脒基-2-苯基吲哚二盐酸盐(DAPI，1:2000；Sigma-Aldrich，意大利米兰)检测细胞核。用ProLong(Life Technologies，意大利米兰)安装显微镜载玻片，并用Leica DM6000B显微镜(Leica，德国曼海姆)观察。通过使用以下软件进行定量分析：ImageJ的“细胞计数器”插件；FIJI软件(ImageJ，NIH，美国马里兰州贝塞斯达)；“时刻”算法。
形态测量
在苏木精-曙红染色或用鬼笔环肽荧光标记后，通过使用完整横截面(ImageJ软件)进行形态测量。每个部分每个肌肉最多可分析3000根纤维。已经确定了纤维面积，光域数量，周长，最小的费雷特直径(Briguet等，Neuromuscolar Dis，2004,14：675-682)。
脂褐素水平
将200mg的肌肉组织切片在含有0.005％丁基羟基甲苯(w/v)的氯仿/甲醇(2:1，v/v)溶液中均质化。在1000×g离心0分钟后，通过使用450nm的发射波长和350nm的激发波长读取发射的荧光。(Faist V,Koenig J,Hoeger H,Elmadfa I.老年营养不良小鼠骨骼肌线粒体氧耗，脂质过氧化和抗氧化酶系统(Mitochondrial oxygen consumption,lipidperoxidation and antioxidant enzyme systems in skeletal muscle of seniledystrophic mice).Pflugers Arch.1998Dec；437(1):168-71；Jung T,A,Grune T.脂褐素：通过显微技术检测和定量(Lipofuscin:detection and quantification bymicroscopic techniques)。Methods Mol Biol.2010；594:173-93)。
实施例4
实验4
动物
使用由意大利Harlan公司提供的约200g的SD(Sprague-Dawley)雄性大鼠。在佛罗伦萨大学的动物实验室稳定性中心(Centro per la Stabulazione Animali daLaboratorio)(Ce.S.A.L.)中，动物以四个一组的形式稳定在26x41cm的笼子中，具有12小时的昼夜周期，“随意”用水和食物。给大鼠喂食标准饮食并在23±1℃的温度下稳定。该实验程序已获得当地委员会的批准，用于控制实验室动物的实验。所有实验均按照欧洲理事会1986年11月24日(DL 116/92；86/609/EEC)关于操纵研究动物的立法进行，并与“国立卫生研究院实验动物护理和使用指南”一致，得到“国际疼痛研究协会”的指导方针的承认。已经进行了所有必要的措施以最小化动物的数量和它们的不适。
草酰铂诱导的肌肉损伤模型
以2.4mg/kg的日剂量将草酰铂腹膜内给予大鼠持续15天(Cavaletti等，Eur JCancer，2001；Di Cesare Mannelli等，Exp Neurol，2014)。
评估肌肉功能和运动能力
通过抓持力测试(Ugo Basile，意大利)测量抓持力。借助于以10转/分钟的速度使用的罗塔杆仪器(Ugo Basile，意大利瓦雷泽)，进一步分析了动物的运动协调能力的完整性。将动物置于旋转杆上10分钟，测量跌落次数和总的平衡时间。在最多6次跌倒后，认为动物完成了该实验部分(Vaught等，Neuropharmacology，4：211-216,1985)。
Irwin测试
该测试是根据Irwin的工作(Psychopharmacologia 13:222-257；1968)进行的，以评估一些行为参数，例如：行为(自发活动，被动性，好奇心等)，C.N.S兴奋(震颤，惊厥等)，运动(共济失调，刻板等)，肌肉张力(体力等)，反射，无意识征兆(竖毛，眼球突出，流涎等)，毒性(即时或延迟死亡)。所有参数均在0-4/4-0的范围内进行评估(体温测量值除外，根据体温过高或体温过低而为-4/+4)。
组织活检
在处理结束时，处死动物并将腓肠肌、胫骨前肌和趾伸肌移出。从肌肉中取出肌腱和结缔组织，然后分析后者。
组织学分析
将组织固定在4％多聚甲醛中，然后脱水并包含在石蜡中。获得10μm切片并用苏木精/曙红的混合物染色。测量了肌肉的整个横截面。已经对使用40x显微镜获得的数字化图像进行了形态测量和组织学分析。测量将在同一部分的三个不同区域进行(该部分总表面的50-75％)。
免疫荧光分析
为了突出肌动蛋白纤维，已使用鬼笔环肽标记的TRITC(1:40；LifeTechnologies，意大利)，4’,6-二脒基-2-苯基吲哚二盐酸盐(DAPI，1:2000；Sigma-Aldrich，意大利米兰)检测细胞核。用ProLong(Life Technologies，意大利米兰)安装显微镜载玻片，并用Leica DM6000B显微镜(Leica，德国曼海姆)观察。通过使用以下软件进行定量分析：ImageJ的“细胞计数器”插件；FIJI软件(ImageJ，NIH，美国马里兰州贝塞斯达)；“时刻”算法。
形态测量
在苏木精-曙红染色或用鬼笔环肽荧光标记后，通过使用完整横截面(ImageJ软件)进行形态测量。每个部分每个肌肉最多可分析3000根纤维。已经确定了纤维面积，光域数量，周长，最小的费雷特直径(Briguet等，Neuromuscolar Dis，2004,14：675-682)。
脂质过氧化(硫代巴比妥酸活性物质，TBARS)
向组织裂解液中加入4mL 36mM硫代巴比妥酸(Sigma-德国)(在10％乙酸溶液(Merck-德国)中)用NaOH(Merck-德国)调至pH4.0。样品煮沸1小时。将小瓶置于冰中使反应停止，将溶液在4℃下1.600×g离心10分钟。在Perkin-Elmer荧光读数器中(Cayman化学品公司-美国)，激发波长530nm、发射波长550nm，读取丙二醛和硫代巴比妥酸反应产生的荧光。
蛋白质氧化，评估蛋白质的羰基化水平
组织裂解物在由50mM Tris-HCl pH 8.0，150nM NaCl，1mM EDTA，0.5％Triton X-100，完全蛋白酶抑制剂(Roche-德国)制成的缓冲液中裂解，并进行冷冻/融化循环以完成膜裂解。将悬浮液在4℃下以5000×g离心，储存上清液，并通过二辛可宁酸测定法(Sigma-德国)在其上进行蛋白质定量。通过加入SDS(Sigma-德国)使10μg蛋白质变性，以获得6％SDS终浓度。然后通过加入10mM DNPH(Sigma-德国)(2-4-二硝基苯肼)并在室温下孵育15分钟使样品衍生化。通过12％聚丙烯酰胺凝胶电泳(Bio-Rad-CA)溶解每个样品的蛋白质并转移到硝酸纤维素膜(Bio-Rad-CA)上。在加入0.1％Tween 20(Sigma-德国)的磷酸盐缓冲液中的1％白蛋白溶液(Sigma-德国)中封闭非特异性位点后，将膜与抗DNPH抗体(1:5000；Chemicon国际)一起孵育在4℃过夜。孵育后，在室温下与过氧化物酶偶联的抗兔二抗(1:5000，细胞信号传导-USA)孵育1小时。通过化学发光技术(ECL；Pierce-美国)评估蛋白质表达；通过使用用于图像分析的软件“Scion图像”进行光密度分析。对于每个样品，已经进行了关于β-肌动蛋白参考蛋白表达的标准化。
酶活性和氨基酸水平
通过黄嘌呤-黄嘌呤氧化酶反应测定超氧化物歧化酶活性(Ding等，Mol NutrFood Res.2013年2月；57(2)：365-9)。通过跟踪烟酰胺腺嘌呤二磷酸吡啶-NADPH的酶促分析定量肌酸激酶水平。已经通过ELISA方法测定了睾酮。谷氨酰胺的血浆和肌肉水平通过基于谷氨酰胺水解为谷氨酸的酶反应来确定。
蛋白质印迹
将组织在由50mM Tris-HCl pH 8.0，150mM NaCl，1mM EDTA，0.5％Triton X-100，完全蛋白酶抑制剂(Roche)组成的裂解缓冲液中均质化。将均质物在冰中孵育30分钟，然后用3个脉冲超声处理10秒并在4℃以13000xg离心15分钟。通过二辛可宁酸测定法测定上清液中存在的蛋白质。通过在4至12％聚丙烯酰胺梯度上电泳分离每个样品30μg此类蛋白质并转移到硝酸纤维素膜上。在阻断非特异性结合位点后，将膜与NFkB特异性多克隆抗体在4℃孵育16小时；然后用与过氧化物酶偶联的二抗在室温下孵育1小时。通过化学发光技术检测蛋白质表达。通过使用图像分析软件“Scion图像”进行光密度分析。对于每个样品，通过β-肌动蛋白进行标准化。
实施例5
根据本发明的组合物
制备颗粒形式的组合物，其包含：
-1g 3-羟基-3-甲基丁酸钙；
-150mg葡萄籽提取物；
-300mg睡茄属提取物，有利地是睡茄；
-3g鸟氨酸α-酮戊二酸盐；
以及常规的赋形剂和载体。
实施例6
根据本发明的组合物
制备粉末形式的组合物，其包含：
-1g 3-羟基-3-甲基丁酸钙；
-150mg葡萄籽提取物；
-300mg睡茄属提取物，有利地是睡茄；
-3g鸟氨酸α-酮戊二酸盐；
以及常规的赋形剂和载体。
实施例7
-1g 3-羟基-3-甲基丁酸；
-150mg葡萄籽提取物；
-300mg睡茄属提取物，有利地是睡茄；
-3g鸟氨酸α-酮戊二酸盐；
以及常规的赋形剂和载体。
实施例8
根据本发明的组合物
制备粉末形式的组合物，其包含：
-1g 3-羟基-3-甲基丁酸钙盐；
-150mg葡萄籽提取物；
-300mg睡茄属提取物，有利地是睡茄；
-3g鸟氨酸α-酮戊二酸盐；
以及常规的赋形剂和载体。
实施例9
根据本发明的组合物
制备粉末形式的组合物，其包含：
-1.5g 3-羟基-3-甲基丁酸钙；
-250mg葡萄籽提取物；
-250mg睡茄属提取物，有利地是睡茄；
-3.5g鸟氨酸α-酮戊二酸盐；
以及常规的赋形剂和载体。
实施例10
根据本发明的组合物
制备粉末形式的组合物，其包含：
-1.5g 3-羟基-3-甲基丁酸钙；
-250mg葡萄籽提取物；
-250mg睡茄属提取物，有利地是睡茄；
-3.5g鸟氨酸α-酮戊二酸盐；
-10.3g L-亮氨酸，L-缬氨酸，L-异亮氨酸，L-组氨酸，L-赖氨酸，L-蛋氨酸，L-胱氨酸或L-半胱氨酸，L-苯丙氨酸，L-酪氨酸，L-苏氨酸，L-谷氨酰胺，L-精氨酸和L-色氨酸的混合物；
-维生素B6；
-维生素D3；
-肌酸；
以及赋形剂和添加剂，包括麦芽糖糊精，羟丙基甲基纤维素，蔗糖酯，柠檬酸，三氯蔗糖调味剂和二氧化硅。
实施例11
根据本发明的组合物
制备粉末形式的组合物，其包含：
-1.5g 3-羟基-3-甲基丁酸钙；
-250mg葡萄籽提取物；
-250mg睡茄属提取物，有利地是睡茄；
-3.5g鸟氨酸α-酮戊二酸盐；
-10.3g L-亮氨酸，L-缬氨酸，L-异亮氨酸，L-组氨酸，L-赖氨酸，L-蛋氨酸，L-胱氨酸或L-半胱氨酸，L-苯丙氨酸，L-酪氨酸，L-苏氨酸，L-谷氨酰胺，L-精氨酸和L-色氨酸的混合物；
-1.5mg维生素B6；
-20μg维生素D3；
-1500mg肌酸；
-麦芽糖糊精，羟丙基甲基纤维素，蔗糖酯，柠檬酸，调味剂，糖替代品和抗结块剂。
Claims (20)
1.一种活性成分的组合，其包含3-羟基-3-甲基丁酸或其药学上可接受的盐、葡萄籽提取物和睡茄属提取物。
2.如权利要求1所述的组合，其特征在于，所述3-羟基-3-甲基丁酸的药学上可接受的盐是钙盐。
3.如权利要求1所述的组合，其特征在于，所述组合还包含鸟氨酸α-酮戊二酸盐。
4.如权利要求2或3所述的组合，其特征在于，所述组合是重量比分别为1/0.1-0.30/0.1-0.5/2-5的3-羟基-3-甲基丁酸钙/葡萄籽提取物/睡茄属提取物/鸟氨酸α-酮戊二酸盐的固定组合。
5.如权利要求4所述的组合，其特征在于，所述组合是重量比分别为1/0.15/0.30/3的3-羟基-3-甲基丁酸钙/葡萄籽提取物/睡茄属提取物/鸟氨酸α-酮戊二酸盐的固定组合。
6.如权利要求4所述的组合，其特征在于，所述组合是重量比分别为1/0.16/0.16/2.3的3-羟基-3-甲基丁酸钙/葡萄籽提取物/睡茄属提取物/鸟氨酸α-酮戊二酸盐的固定组合。
7.一种药物或营养组合物，其包含如权利要求1-6中任一项所述的组合以及常规的载剂和/或赋形剂。
8.如权利要求7所述的组合物，所述组合物是单位剂量形式，包含：
-1至4g 3-羟基-3-甲基丁酸；
-100至500mg葡萄籽提取物；
-100至1000mg睡茄属提取物，有利地是睡茄；和
-1至10g鸟氨酸α-酮戊二酸盐，
以及常规的载体和/或赋形剂。
9.如权利要求8所述的组合物，其包含：
-1g 3-羟基-3-甲基丁酸钙；
-150mg葡萄籽提取物；
-300mg睡茄属提取物，有利地是睡茄；和
-3g鸟氨酸α-酮戊二酸盐；
以及常规的载体和/或赋形剂。
10.如权利要求8所述的组合物，其包含：
-1.5g 3-羟基-3-甲基丁酸钙；
-250mg葡萄籽提取物；
-250mg睡茄属提取物，有利地是睡茄；和
-3.5g鸟氨酸α-酮戊二酸盐；
以及常规的载体和/或赋形剂。
11.如权利要求7-10中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物是固体口服组合物或凝胶。
12.如权利要求11所述的组合物，其特征在于，所述组合物是颗粒、粉末或凝胶形式的固体口服组合物。
13.如权利要求7-12中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包含氨基酸和/或维生素。
14.如权利要求13所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含选自L-亮氨酸，L-缬氨酸，L-异亮氨酸，L-组氨酸，L-赖氨酸，L-蛋氨酸，L-胱氨酸，L-半胱氨酸，L-苯丙氨酸，L-酪氨酸，L-苏氨酸，L-谷氨酰胺，L-精氨酸和L-色氨酸的一种或多种氨基酸。
15.如权利要求13或14所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含维生素B6和/或维生素D3。
16.如权利要求13-15中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包含肌酸。
17.如权利要求1-6中任一项所述的组合的用途，用来治疗和/或预防肌肉减少症和/或作为合成代谢类固醇。
18.如权利要求7-16中任一项所述的组合物的用途，用来治疗和/或预防肌肉减少症和/或作为合成代谢类固醇。
19.如权利要求17所述的组合的用途，用于在训练期间或在老年人和衰弱的人中以及由于不活动或卧床不起而失去肌肉组织的人中增加肌肉量；在恶病质条件下增加肌肉量；保护肌肉免受剧烈锻炼引起的损伤，并对抗疲劳感和/或改善身体表现。
20.如权利要求18所述的组合物的用途，用于在训练期间或在老年人和衰弱的人中以及由于不活动或卧床不起而失去肌肉组织的人中增加肌肉量；在恶病质状态下增加肌肉量；保护肌肉免受剧烈锻炼引起的损伤，并对抗疲劳感和/或改善身体表现。
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