JP2001508755A

JP2001508755A - 哺乳動物でラジカルダメージを減少させるために鉄キレート化合物を用いる方法

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Publication number: JP2001508755A
Application number: JP52632995A
Authority: JP
Inventors: エル．ビセット，ドナルド; アランシャヤ，スティーブン
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Procter and Gamble Co
Priority date: 1994-04-08
Filing date: 1995-03-06
Publication date: 2001-07-03
Also published as: EP0754039A1; CA2186867C; CA2186867A1; WO1995027485A1; EP0754039A4

Abstract

(57)【要約】本発明は、１−フェニル−１，２−プロパンジオン−２−オキシム、ベンゾイルアセトン、ピロクトン、２−フリルジオキシム、２−フリルモノキシム、ジエチルジチオカルバミン酸、デフェロキサミン及び１，２−ジメチル−３−ヒドロキシピリド−４−オン、又はそれらの薬学上許容される塩、あるいは本化合物及び／又はそれらの塩の混合物から選択される化合物の安全有効量を含んだ組成物を哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物でラジカルダメージを減少させる方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】哺乳動物でラジカルダメージを減少させるために鉄キレート化合物を用いる方法本発明は、ラジカルダメージとラジカルダメージにより促進される症状から哺乳動物を保護する分野に関する。特に、本発明は哺乳動物細胞でラジカルのレベルを減少させるためにある鉄キレート化合物を用いる新規方法に関する。発明の背景哺乳動物細胞中におけるラジカル、特に酸素ラジカルは、様々な環境源から生じる。このような発生源には、正常細胞代謝及び炎症プロセスに加えて煙、汚染及び輻射線がある。ラジカルは生物組織にダメージを与えることが知られている。体において、ラジカルによるダメージの可能性は鉄の存在により（及びそれより少ない程度で銅の存在により）かなり増加されるが、これはより安定性が少ないために反応性であるラジカル種へのそれらの変換を触媒する。構造タンパク質、膜脂質及び核酸のような成分においてこのようなラジカルで生じる作用には、組織及び細胞機能の変化又は喪失、細胞死とがんがある。成長する体の証拠に基づくと、正常代謝で副産物として産生されるものを含めたラジカルから蓄積してくるダメージは年齢的老化に関与していることも考えられる。これは老化のラジカル理論と呼ばれている。ヒト及び他の哺乳動物でのインビトロ及びインビボ研究では、ラジカルがあるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）タイプの活性化で重要な役割を果たすことも示している。例えば、Schreck,R.,B.Meier,D.N.Manner,W.Droge & P.A.Baeuerle," Dithiocarbamates as Potent Inhibitors of Nuclear Factor κＢ Activation in Intact Cells"（完全細胞における核因子κＢ活性化の強い阻害剤としてのジチオカルバメート類）,J.Exp.Med.,Vol.175,pp.1181-1194,(1992)参照。したがって、ある鉄キレート化剤は後天性免疫不全症候群（エイズ）の治療用に考えられた。例えば、Hersh,E.M.ら，"Ditiocarb Sodium（Diethyldithiocarbamate）T herapy in Patients with Symptomatic HIV Infection and Aids"（発症ＨＩＶ感染及びエイズの患者におけるジチオカルボナトリウム（ジエチルジチオカルバメート））,J.A.M.A.,Vol.265,pp.1538-1544,(1991)参照。ラジカル、特に酸素ラジカルのダメージ作用と対抗するために、ラジカルスカベンジャー及び酸化防止剤が用いられた。これらの化合物はラジカル種と反応して、それらを安定で非反応性の物質に変換する。本発明の目的は、哺乳動物細胞でラジカルダメージを減少させるための方法を提供することである。本発明のもう１つの目的は、哺乳動物細胞でラジカルダメージを減少させる組成物を提供することである。発明の要旨本発明は、１−フェニル−１，２−プロパンジオン−２−オキシム、ベンゾイルアセトン、ピロクトン、２−フリルジオキシム、２−フリルモノキシム、ジエチルジチオカルバミン酸、デフェロキサミン及び１，２−ジメチル−３−ヒドロキシピリド−４−オン、又はそれらの薬学上許容される塩、あるいは本化合物及び／又はそれらの塩の混合物から選択される化合物の安全有効量を含んだ組成物を哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物でラジカルダメージを減少させる方法に関する。発明の具体的な説明本化合物を含んだ組成物は哺乳動物でラジカルのレベルを減少させる能力を示すことが、意外にも発見された。本発明はいずれか特定の作用様式に限定されることなく、本化合物は最もダメージを与えるラジカル種の形成を妨げることにより哺乳動物細胞でラジカルのレベルを減少させると考えられる。本化合物は鉄が上記ラジカル種の形成に関与しえないように鉄と結合すると考えられる。鉄キレート化剤として作用する本化合物は、環境上誘導されるラジカル生成と代謝から生じる内因的ラジカル生成の双方に対して予想外に有効である。本明細書で用いられる“アルキル”とは、直鎖又は分岐鎖、飽和、一不飽和（即ち、鎖中に１つの二重又は三重結合）又は多不飽和（即ち、鎖中に２以上の二重結合；鎖中に２以上の三重結合；鎖中に１以上の二重及び１以上の三重結合）である、置換又は非置換含炭素鎖を意味する。本明細書で用いられる“局所適用”とは、外皮膚上に直接つける又は塗布することを意味する。本明細書で用いられる“薬学（製薬）上許容される”とは、その用語が表す塩、薬物、薬剤又は不活性成分が、妥当な利益／危険比で釣り合い、過度の毒性、不適合性、不安定性、刺激、アレルギー反応等なしに、ヒト及びそれより下等の動物の組織と接触させる使用に適していることを意味する。本明細書で用いられる“安全有効量”とは、健全な医学的判断の範囲内で（妥当な利益／危険比で）、治療される症状について改善を有意に誘導する上で十分だが、但し重大な副作用を避ける上で十分に低い化合物又は組成物の量を意味する。化合物又は組成物の安全有効量は、治療される具体的症状、治療される患者の年齢及び身体条件、症状の重篤度、治療期間、併用療法の性質、用いられる具体的化合物又は組成物、利用される具体的な薬学上許容されるキャリアと、担当医の知識及び熟練に属する類似ファクターに応じて変わる。本明細書で用いられる“ラジカル”とは、１以上の不対電子を有した原子又は原子群を意味する。このような原子又は原子群は高度に反応性で不安定な種である。“ラジカル”の中には、生物系に対して高度に反応性である他の酸素種も含まれる。一部の“ラジカル”は金属（例えば、鉄又は銅）の触媒作用により作られるか、又は金属（例えば、鉄又は銅）の存在下で生物系に対してより反応性である。上記のような“ラジカル（free radicals）”の具体的非制限例は以下である：スーパーオキシドＯ₂ ^- ヒドロペルオキシルラジカルＨＯ₂・ペルオキシドイオンＯ₂ ^2- ヒドロペルオキシルアニオンＨＯ₂ ^- ヒドロキシルラジカルＨＯ・一重項酸素 ¹Ｏ₂ 過酸化水素Ｈ₂Ｏ₂ フェリル鉄ＦｅＯ²⁺ ぺルフェリル鉄ＦｅＯ₄ ^3- 本明細書で用いられる“ラジカルダメージ”とは、ラジカルの作用から生じる生物組織、器官、細胞又は成分の構造、機能、組成又は他の性質における変化を意味する。ラジカルは高度に反応性で不安定な種であるため、それらは一般的に様々な生物学的標的と反応してそれらにダメージを与える。例えば、脂質、特に細胞膜脂質の酸化（脂質過酸化）は生物系におけるラジカルの周知のダメージ作用である。本明細書で用いられる“エイズの発症をコントロールする”とは、ＨＩＶタイプ、特にＨＩＶ（１）の活性化を遅延、阻止及び／又は防止することを意味する。ＨＩＶの活性化はエイズに伴う症状によりしばしば現される。いかなる特定の作用メカニズムにも拘束されることなく、本キレート化剤は本ウイルスタイプの活性化で役割を果たすラジカルの全身レベルを減少させる及び／又はその形成を妨げることによりエイズの発症をコントロールすると考えられる。活性剤本発明は、下記からなる群より選択される鉄キレート化剤の安全有効量を哺乳動物に投与することにより哺乳動物細胞でラジカルのレベルを減少させて、ラジカルダメージから哺乳動物細胞を保護するための方法に関する：下記構造を有する２−フリルジオキシム：下記構造を有する２−フリルモノキシム：下記構造を有する１−フェニル−１，２−プロパンジオン−２−オキシム：下記構造を有する１−フェニル−１，３−ブタンジオン（ベンゾイルアセトン）：下記構造を有する１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（２，４，４−トリメチルペンチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン（ピロクトン）：下記構造を有するジエチルジチオカルバミン酸：下記構造を有するデフェロキサミン：及び下記構造を有する１，２−ジメチル−３−ヒドロキシピリド−４−オン（キレート化剤Ｌ１）：又はそれらの薬学上許容される塩、あるいは本化合物及び／又はそれらの塩の混合物。本発明の好ましい活性化合物には、２−フリルジオキシム、２−フリルモノキシム、１−フェニル−１，２−プロパンジオン−２−オキシム（ＰＰＤＯ）、ピロクトン及びジエチルジチオカルバミン酸がある。更に好ましい化合物には、２ −フリルジオキシム、２−フリルモノキシム、ピロクトン及びジエチルジチオカルバミン酸がある。更に一層好ましい化合物には、２−フリルジオキシム及び２ −フリルモノキシムがある。本発明の最も好ましい化合物は２−フリルジオキシムである。エイズの発症をコントロールする上で有用な好ましい活性剤には、２−フリルジオキシム、２−フリルモノキシム、ＰＰＤＯ、ベンゾイルアセトン、ピロクトン及び１，２−ジメチル−３−ヒドロキシピリド−４−オンがある。エイズの発症をコントロールする上で有用な更に好ましい活性剤には、２−フリルジオキシム、２−フリルモノキシム、ＰＰＤＯ及びピロクトンがある。更に一層好ましい化合物には、２−フリルジオキシム及び２−フリルモノキシムがある。最も好ましい化合物は２−フリルジオキシムである。特に好ましいピロクトン塩は、そのエタノールアミン塩、オクトピロックスである。ジエチルジチオカルバミン酸の特に好ましい塩はそのナトリウム塩である。デフェロキサミンの特に好ましい塩は、そのメタンスルホン酸塩、デスフェロールである。製薬上許容されるキャリア前記のような活性剤に加えて、本発明の医薬組成物は本質的に製薬上許容されるキャリアを含んでいる。本明細書で用いられる“製薬上許容されるキャリア” という用語は、ヒト又はそれより下等の動物への投与に適した１種以上の適合性固体又は液体フィラー希釈物或いは被包物質を意味する。本明細書で用いられる “適合性”という用語は、通常の使用状況下で医薬組成物の薬学的効力を実質上減少させる相互作用がないように、医薬組成物の諸成分が本発明の化合物と及び互いに混合しうることを意味する。製薬上許容されるキャリアは、勿論、治療されるヒト又はそれより下等の動物への投与にそれらを適させるほど十分に高純度でかつ十分に低毒性でなければならない。製薬上許容されるキャリアとして使える物質の一部の例は、ラクトース、グルコース及びスクロースのような糖；コーンスターチ及びポテトスターチのようなデンプン；セルロースとその誘導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウム；硫酸カルシウム；ピーナツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及びテオブロマ油のような植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールのようなポリオール；砂糖；アルギン酸；無発熱物質水；等張液；リン酸緩衝液；カカオ脂（坐薬基剤）；ツィーンズ（Tweens^R）のような乳化剤；医薬処方で用いられる他の無毒性適合物質である。湿潤剤及び滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムと、着色剤、香味剤、賦形剤、錠剤成形剤、安定剤、酸化防止剤及び保存剤も存在できる。本発明の化合物と併用される製薬上許容されるキャリアの選択は、化合物が投与される方法により基本的に決定される。本発明の化合物を投与する好ましい様式は経口、局所及び注射である。局所適用向けに適した製薬上許容されるキャリアにはクリーム、ゲル、テープ等で使用に適したものがあり、経口投与の場合には錠剤及びカプセルに適したものがある。本発明の化合物と併用される製薬上許容されるキャリアは、投与量関係から実用的サイズにするために十分な濃度で用いられる。製薬上許容されるキャリアは、全体で、本発明の医薬組成物の約０．１〜約９９．９９重量％、好ましくは約８０〜約９９．９％、更に好ましくは約９０〜約９９．０％、更に一層好ましくは約９２〜約９７％、しかも好ましくは約９４〜約９６％である。経口投与及び注射用の単位剤形と局所適用向けの剤形の製造に適した製薬上許容されるキャリアは当業界で周知である。それらの選択は本発明の目的にとり重要でない味、コスト及び／又は貯蔵安定性のような二次的事項に依存し、当業者であれば難なく行える。本発明の組成物で有用な製薬上許容されるキャリアは以下で更に詳しく記載されている。Ａ．経口剤形薬物の錠剤、カプセル、顆粒、バルク粉末及びマイクロカプセルのような固体形態を含めて、様々な経口剤形が使用できる。これらの経口剤は、安全有効量、通常少くとも約５％、好ましくは約１０〜約５０％の本発明の化合物を含む。錠剤は適切な結合剤、滑沢剤、界面活性剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、保存剤、易流動剤及び溶融剤を含有させて、圧縮、腸溶性コーティング、糖衣化又はフィルムコーティングすることができる。液体経口剤形には、適切な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味剤、溶融剤、着色剤及び香味剤を含有した、水性及び非水性溶液、エマルジョン、懸濁液と、非沸騰顆粒から再調製される溶液及び／又は懸濁液がある。経口投与用に好ましいキャリアにはゼラチン及びプロピレングリコールがある。本発明の化合物を含有した経口剤形を処方する上で用いられる製薬上許容されるキャリア及び賦形剤の具体例は、参考のため本明細書に組み込まれる１９７５年９月２日付で発行されたRobertの米国特許第３，９０３，２９７号明細書で記載されている。固体経口剤形を作る技術及び組成物は、参考のため本明細書に組み込まれるMarshall,"Solid Oral Dosage Forms",Mod ern Pharmaceutics,Vol.7(Banker及びRhodes,editors),359-427(1979)で記載されている。錠剤（圧縮、処方及び成形）、カプセル（硬及び軟ゼラチン）及び丸剤を作る技術及び組成物は、参考のため本明細書に組み込まれるRemington's Ph armaceutical Sciences(Arthur Osol,editor),1553-1593(1980)で記載されている。経口投与上好ましい単位剤形は、安全有効量の本発明の化合物を含んだ錠剤、カプセル等である。好ましくは、経口剤形は５０〜７０ｋｇヒトの場合で約０．００１〜約５ｇ、更に好ましくは約０．０１〜約２ｇ、最も好ましくは約０．１〜約１ｇの本発明の化合物を含む。Ｂ．局所用剤形本発明の組成物は、生物被治療体に局所的に、即ち皮膚上に組成物を直接つける又は塗布することで投与することもできる。本発明で有用な局所用組成物には、哺乳動物皮膚への局所適用に向いた組成物、安全有効量の活性剤を含んだ組成物、又は前記のような活性剤と製薬上許容される局所用キャリアとの混合物がある。本組成物は約０．００１〜約２０％、好ましくは約０．０１〜約１０％、更に好ましくは約０．１〜約５％を含有していることが好ましい。本発明で有用な局所用組成物は様々な製品タイプに作られる。これらにはローション、クリーム、ビーチオイル、ゲル、スティック、スプレー、軟膏、ペースト、ムース、化粧品、シャンプー、クリームリンス、ヘアトニック及びヘアコンディショナーがあるが、それらに限定されない。これらの製品タイプには溶液、エマルジョン、ゲル、ソリッド及びリポソームを含めたいくつかのタイプのキャリア系があるが、それらに限定されない。本発明で有用な局所用組成物は、安全有効量の浸透増強剤も含有してよい。浸透増強剤の好ましい量は組成物の約１〜約５％である。有用な浸透増強剤の例は、特に１９８５年８月２７日付で発行されたCooperの米国特許第４，５３７，７７６号；１９８５年１１月１２日付で発行されたCooperらの許第４，５５２，８７２号；１９８５年１２月１０日付で発行されたCooperの第４，５５７，９３４号；１９７８年１２月１９日付で発行されたSmithの第４，１３０，６６７号；１９７６年１１月２日付で発行されたRhaadhyakshaの第３，９８９，８１６号；１９７７年４月１２日付で発行されたDiGiulioの第４，０１７，６４１号；１９９０年９月４日付で発行されたCooper,Loomans & Wickettの第４，９５４，４８７号明細書で開示されている。他の慣用的スキンケア製品添加剤も本発明で有用な組成物中に含有させてよい。例えば、コラーゲン、ヒアルロン酸、エラスチン、加水分解産物、プリムローズ油、ホホバ油、表皮成長因子、大豆サポニン、ムコ多糖及びそれらの混合物が使用できる。様々なビタミンも本発明で有用な組成物中に含有させてよい。例えば、ビタミンＡ及びその誘導体、ビタミンＢ₂、ビオチン、パントテン酸、ビタミンＤ及びそれらの混合物が使用できる。Ｃ．注射用剤形本発明の化合物は注射するときにも有用である。安全かつ有効である本発明の化合物の投与量は、治療される具体的な症状、症状の重篤度、治療期間、用いられる具体的化合物及びその使用濃度と、担当医の具体的知識及び熟練度に属する類似ファクターに応じて変り、薬物化合物の使用に伴う妥当な利益／危険比で釣り合う。本発明で示される注射投与量及び投与量範囲は７０ｋｇヒトへの本発明の化合物のデリバリーに基づき、異なる体重の患者にも相当する投与量を与えられるように調整することができる。注射剤を製造する方法及び物質はRemington's Pharmaceutical Sciences,17ed .,1985,Chapter 85,p.1518でみられ、その開示は参考のためそれら全体で本明細書に組み込まれる。注射剤形は典型的には約０．００１〜約１００mg/ml、好ましくは約０．０１〜約１０mg/ml、更に好ましくは約０．１〜約３．０mg/mlの本発明の化合物を含有する。注射剤形は、典型的には約１回／週〜約４回／日、更に好ましくは約２回／週〜約３回／日、更に一層好ましくは約３回／週〜約２回／日、しかも好ましくは約１回／日投与される。典型的には、約１〜約１００ｍｌ、好ましくは約１０〜約５０ｍｌ、更に好ましくは約２５ｍｌの組成物が注射される。組合せ活性剤Ａ．日焼け止め剤（sunscreens／sunblocks）哺乳動物細胞におけるラジカルのレベルの減少は、日焼け止め剤と一緒に活性剤の組合せを用いることで達成できる。ラジカルの公知誘因は紫外線である。このため、局所用組成物において、日焼け止め剤の含有は、ラジカル生成とその後のダメージに対する保護を増す。有用な日焼け止め剤には、例えば酸化亜鉛及び二酸化チタンがある。活性剤とＵＶＡ及び／又はＵＶＢ日焼け止め剤との組合せが望ましい。本発明で有用な組成物中における日焼け止め剤の含有は、低レベルだとユーザーの日焼け応答をさほど減少させないが、本組成物の有効性を高める。様々な慣用的日焼け止め剤が本活性剤との組合せ使用に適している。Segarin ら,Cosmetics Science and Technology,Chapter VIII,pages 189以下では多数の適切な剤について開示している。安全有効量の日焼け止め剤が本発明で有用な組成物に用いられる。日焼け止め剤は活性剤と適合できねばならない。組成物は、好ましくは約１〜約２０％、更に好ましくは約２〜約１０％の日焼け止め剤を含む。正確な量は、選択される日焼け止め剤と、望まれるサン・プロテクション・ファクター(Sun Protection Fa ctor)（ＳＰＦ）に応じて変わる。Ｂ．抗炎症剤本発明で有用な好ましい組成物において、抗炎症剤は本活性剤と一緒に活性剤として含有される。抗炎症剤の含有は組成物の効果を高めるが、その理由は哺乳動物体が追加細胞ダメージを起こしうる炎症応答を付加することによりラジカルダメージに応答するからである。抗炎症剤もＵＶＡ範囲で強く保護する（それは少しのＵＶＢ保護も同様に示す）。（参考のため本明細書に組み込まれる１９８９年７月１１日付で発行されたBissett,Bush及びChatterjeeの米国特許第４，８４７，０７１号明細書；参考のため本明細書に組み込まれる１９８９年７月１１日付で発行されたBissett及びChatterjeeの米国特許第４，８４７，０６９号明細書参照）安全有効量の抗炎症剤が、好ましくは組成物の約０．１〜約１０％、更に好ましくは約０．５〜約５％で、本発明で有用な組成物に加えられる。組成物で用いられる抗炎症剤の正確な量は、このような薬剤が効力上非常に様々であることから、利用される具体的抗炎症剤に依存する。Ｃ．酸化防止剤／ラジカルスカベンジャー本発明で有用な好ましい組成物では、酸化防止剤／ラジカルスカベンジャーが本活性剤と一緒に活性剤として含有される。酸化防止剤／ラジカルスカベンジャーの含有は組成物の効果を増加させるが、その理由は酸化防止剤／ラジカルスカベンジャーが本活性剤のキレート化作用にもかかわらず生成されるラジカルを中和できるためである。安全有効量の酸化防止剤／ラジカルスカベンジャーが、好ましくは組成物の約０．１〜約１０％、更に好ましくは約１〜約５％で、本発明で有用な組成物に加えられる。アスコルビン酸（ビタミンＣ）及びその塩、トコフェロール（ビタミンＥ）、ソルビン酸トコフェロール、トコフェロールの他のエステル、ブチル化ヒドロキシ安息香酸及びそれらの塩、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルク及びそのアルキルエステル、特に没食子酸プロピル、尿酸とその塩及びアルキルエステル、ソルビン酸及びその塩、脂肪酸のアスコルビルエステル、アミン類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチルヒドロキシルアミン、アミノグアニジン）、スルフヒドリル化合物（例えば、グルタチオン）、ジヒドロキシフマル酸及びその塩のような酸化防止剤／ラジカルスカベンジャーが使用できる。本発明で有用な好ましい組成物において、組成物は本活性剤と一緒に、活性剤として日焼け止め剤、抗炎症剤及び／又は酸化防止剤／ラジカルスカベンジャーのうち１種、いずれか２種又は３種すべてを含有する。本活性剤と一緒にこれら薬剤のうち２種又は３種すべての含有は、組成物の効果を増加させる。Ｄ．キレート化剤本発明で有用な好ましい組成物では、追加キレート化剤が本活性剤と一緒に活性剤として含有される。本明細書で用いられる“キレート化剤”とは、金属イオンが化学反応に容易に関与しないか又はそれを触媒しないように錯体を形成することで系から金属イオンを除去できる活性剤を意味する。追加キレート化剤の含有は組成物の効果を増加させる。好ましくは組成物の約０．１〜約１０％、更に好ましくは約１〜約５％で、安全有効量のキレート化剤が本発明で有用な組成物に加えられる。組成物で有用なキレート化剤は１９９０年１１月２７日付で出願されたBissett,Bush & Chatter jeeの米国特許出願第６１９，８０５号（１９８８年１０月４日付で出願された米国特許出願第２５１，９１０号の継続である）、１９９０年４月２６日付で出願されたBush & Bissettの米国特許出願第５１４，８９２号、１９９１年２月２５日付で出願されたBush,Bissett & Chatterjeeの米国特許出願第６５７，８４７号及び１９９１年１０月１１日付で出願されたBushの米国特許出願第７７６，５０６号明細書で開示されており、すべて参考のため本明細書に組み込まれる。好ましい追加キレート化剤には：コウジ酸２，３−ビス（２−ピリジル）ピラジン３−（４−フェニル−２−ピリジル）−５−フェニル−１，２，４−トリアジン２，３−ビス（２−ピリジル）−５，６−ジヒドロピラジン２，４，６−トリ（２−ピリジル）−１，３，５−トリアジン１−ピロリジンカルボジチオ酸ジ−２−ピリジルケトンフェニル２−ピリジルケトキシム２，３−ジヒドロキシナフタレン２，３−ジヒドロキシピリジン３−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピロン２，３−ジヒドロキシ安息香酸エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシフェニル酢酸）ジメチルエステル本発明で有用な好ましい組成物において、組成物は本活性剤と一緒に活性剤として日焼け止め剤、抗炎症剤、酸化防止剤／ラジカルスカベンジャー及び／又はキレート化剤のうち１種、いずれか２種、いずれか３種又は４種すべてを含有する。活性剤と一緒にこれら薬剤のうち２種、３種又は４種すべての含有は、組成物の効果を増加させる。哺乳動物細胞でラジカルダメージを減少させるための方法本発明は哺乳動物細胞でラジカルのレベルを減少させるための方法に関する。哺乳動物細胞中におけるラジカルのレベルの減少は、細胞でラジカル老化のレベルを減少させる。ラジカルレベルの減少は、ある哺乳動物でＨＩＶによる感染とＨＩＶの活性化（及びＨＩＶ陽性哺乳動物により示されるエイズの発症）との間隔も延ばす。本方法は、安全有効量の活性剤の局所適用からなる。治療量及び適用頻度は、被治療体で既に存在する細胞の状態と望ましい治療レベルに応じて広く変わる。局所組成物中活性剤の安全有効量が、通常約０．００１〜約２ｍｇ／皮膚cm² ／回、好ましくは約０．００５〜約１ｍｇ／皮膚cm²／回、更に好ましくは約０．０１〜約０．５ｍｇ／cm²、しかも好ましくは約０．０２〜約０．２ｍｇ／cm² で適用される。適用は、好ましくは約１回／週〜約５回／日、更に好ましくは約２回／週〜約４回／日、更に一層好ましくは約１回／２日〜約３回／日、しかも好ましくは約１回／日〜約２回／日である。本組成物は、好ましくは各適用毎に約１０〜約１０，０００cm²皮膚、更に好ましくは約１００〜約５０００cm²皮膚、しかも好ましくは約５００〜約１０００cm²皮膚の面積に適用される。治療は少くとも７日間、更に好ましくは６月間、更に一層好ましくは１年間、更になお好ましくは５年間、しかも好ましくは１０年間続けられる。本発明の好ましい方法では、安全有効量の活性剤と、日焼け止め剤、抗炎症剤、酸化防止剤／ラジカルスカベンジャー及び／又はキレート化剤のうち１種以上の安全有効量を双方とも皮膚に同時に適用する。本明細書で用いられる“同時適用”又は“同時”とは、体で同部位の皮膚にほぼ同時に剤を適用することを意味する。これは剤を皮膚に別々に適用することにより行えるが、好ましくは混合されたすべての望ましい剤を含む組成物が皮膚に適用される。適用される日焼け止め剤の量は、好ましくは約０．０５〜約０．５ｍｇ／皮膚cm²である。適用される抗炎症剤の量は、好ましくは約０．００５〜約０．５ｍｇ、更に好ましくは約０．０１〜約０．１ｍｇ／皮膚cm²である。適用される酸化防止剤／ラジカルスカベンジャーの量は、好ましくは約０．０１〜約１．０ｍｇ、更に好ましくは約０．０５〜約０．５ｍｇ／皮膚cm²である。適用されるキレート化剤の量は、好ましくは約０．００１〜約１．０ｍｇ、更に好ましくは約０．０１〜約０．５ｍｇ、更に一層好ましくは約０．０５〜約０．１ｍｇ／皮膚cm²である。適用される本発明の活性化合物の量は、好ましくは約０．００１〜約２ｍｇ／皮膚cm²／回、更に好ましくは約０．０１〜約１ｍｇ／皮膚cm²／回である。好ましい投与様式は経口、局所及び非経口（例えば、皮下注射、筋肉内注射、関節内注射、静脈内注射等）である。このため、具体的な投与様式には経口、経皮、粘膜、舌下、筋肉内、静脈内、腹腔内及び皮下投与と、局所適用があるが、それらに限定されない。経口投与は、適切な経口製薬キャリア中に安全有効量の本発明の化合物を含んだ医薬組成物の経口投薬でラジカルのレベルを減少させるために行える。化合物は胃腸管により吸収される。医薬組成物は薬物の錠剤、硬ゼラチンカプセル、軟ゼラチンカプセル、バルク粉末及びマイクロカプセルのような固体剤形からなる。一方、それは水性又は非水性溶液、エマルジョン又は懸濁液のような液体剤形からなっていてもよい。摂取される化合物の量は、経口医薬組成物からの化合物のバイオアベイラビリティに依存している。しかしながら、典型的には、本発明の化合物は約０．００１〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０．０１〜約５０ｍｇ／体重ｋｇ、更に好ましくは約０．１〜約２０ｍｇ／体重ｋｇ、しかも好ましくは約１〜約１０ｍｇ／体重ｋｇの量で投薬される。医薬組成物の量はその処方物内の化合物％に依存しており、これは１回の投薬当たりで要求される化合物の量、その安定性、放出性及び他の薬学的パラメーターの関数である。通常、経口医薬組成物は本発明の化合物約５〜約５０％を含んでいるべきである。経口適用は、好ましくは約１回／週〜約５回／日、更に好ましくは約２回／週〜約４回／日、更に一層好ましくは約１回／２日〜約３回／日、しかも好ましくは約１回／日〜約２回／日である。治療は少くとも７日間、更に好ましくは６月間、更に一層好ましくは１年間、更になお好ましくは５年間、しかも好ましくは１０年間続けられる。エイズの発症をコントロールする場合には、本発明の化合物は好ましくはＨＩＶに感染した被治療体の体表面積ｍ²当たり約１０〜約１０００ｍｇ、更に好ましくは約１００〜約８００ｍｇ／ｍ²、しかも好ましくは約３００〜約５００ｍｇ／ｍ²、最も好ましくは約４００ｍｇ／ｍ²の量で経口形態で投与される。適用は、好ましくは約１回／月〜約２回／日、更に好ましくは約１回／２週〜約１回／日、更に一層好ましくは約１回／１０日〜約１回／２日、しかも好ましくは約１回／週である。好ましい注射投与方法は、用いられる具体的活性剤の溶解度及び安定性に依存している。例下記例は本発明の範囲内に属する態様を更に記載及び説明している。例は説明目的で単に示され、本発明の制限として解釈されるべきではなく、その多くのバリエーションが本発明の精神及び範囲から逸脱せずに可能である。経口剤形例Ｉ経口投与用組成物は以下を混合することにより製造する：成分２−フリルジオキシム（ＦＤＯ）１ｋｇゴマ油４１までＦＤＯを超音波の補助でゴマ油に溶解させ、当業界で知られる方法を用いて軟ゼラチンカプセル中に詰める。各々活性剤２５０ｍｇを含有させて得られたカプセル２個を、６０ｋｇヒトに４年間にわたり毎日投与する。例II 経口投与用組成物は以下を混合することにより製造する：成分２−フリルモノキシム（ＦＭＯ）２５０ｇプロピレングリコール１８００ｍｌエチルアルコール１７５ｍｌ蒸留水７５ｍｌ人工チェリーフレーバー１０ｍｌＦＤ＆Ｃレッド＃４００．２ｇ上記成分を混ぜてシロップを作り、６オンス（約１７０ｇ）ボトルに無菌条件下で詰める。この処方物１さじを、７０ｋｇヒトに１年間にわたり毎週投与する。例III 下記のように処方される錠剤は、混和及び直接圧縮のような常法により製造する：成分錠剤／ｍｇピロクトン５００微結晶セルロース４００デンプングリコール酸ナトリウム６０ステアリン酸マグネシウム１０錠剤１個をＨＩＶに感染したヒトに１年以上にわたり週１回経口投与する。局所用剤形例IV 局所用組成物は慣用的混和技術を利用して下記成分を混合することにより製造する：成分重量％エタノール：プロピレングリコール：水（１：１：２）９８．７ジエチルジチオカルバミン酸（ＤＥＤＣＡ）ナトリウム塩１．３適切な容器で、Ｎａ−ＤＥＤＣＡを撹拌しながらエタノール：プロピレングリコール：水に溶解する。約２００cm²の皮膚に約０．０２ｍｇ／cm²の活性剤をつける量の組成物の使用が適切である。組成物は５年間にわたり１日２回適用する。例Ｖ局所用組成物は慣用的混和技術を利用して下記成分を混合することにより製造する：成分重量％エタノール９９．８７ＰＰＤＯ０．１３適切な容器で、ＰＰＤＯを撹拌しながらエタノールに溶解する。皮膚に約０．００１ｍｇ／cm²の活性剤をつける量の組成物の使用が適切である。組成物は６月間にわたり１０００cm²面積の皮膚に１日４回適用する。例VI 局所用組成物は慣用的混和技術を利用して下記成分を混合することにより製造する：成分重量％エタノール４９．００プロピレングリコール２５．００脱イオン水２５．００オクトピロックス１．００適切な容器で、オクトピロックスを撹拌しながらエタノールに溶解する。プロピレングリコールと脱イオン水を撹拌しながら加える。２０００cm²の皮膚に約０．０２ｍｇ／cm²の活性剤をつける量の組成物の使用が適切である。組成物は１年間にわたり週１回適用する。例VII ノニオン系水中油型エマルジョンは慣用的混和技術を利用して下記成分を混合することにより製造する：成分重量％脱イオン水７９．７３プロピレングリコール３．００メトキシケイ皮酸オクチル７．５０セチルアルコール２．５０ステアリルアルコール２．５０ラウレス２３２．００Ｃ_12-15アルコールベンゾエート２．００ＥＤＴＡ０．３７メチルパラベン０．２０プロピルパラベン０．１０ジフェロキサミン０．１０約０．００４ｍｇ／皮膚cm²の活性剤をつける上で十分な量の組成物の使用が適切である。組成物は２年間にわたり約５００cm²の皮膚に週２回適用する。例VIII ノニオン系水中油型エマルジョンは慣用的混和技術を利用して下記成分を混合することにより製造する：成分重量％脱イオン水７８．７３プロピレングリコール３．００メトキシケイ皮酸オクチル７．５０セチルアルコール２．５０ステアリルアルコール２．５０ラウレス２３２．００Ｃ_12-15アルコールベンゾエート２．００ＥＤＴＡ０．３７メチルパラベン０．２０プロピルパラベン０．１０ベンゾイルアセトン１．１０約１００cm²の皮膚に約０．０５ｍｇ／cm²の活性剤をつける上で十分な量の組成物の使用が適切である。組成物は３年間にわたり１日１回適用する。例IX イオンペア水中油型エマルジョンは慣用的混和技術を利用して下記成分を混合することにより製造する：成分重量％脱イオン水７８．０５パームロンＴＲ−２（Ｃ₁₀−Ｃ₃₀アクリレートコポリマー、０．３０Ｂ．Ｆ．グッドリッチ）ジステアリルジメチルアンモニウムクロリド０．１５１，２−ジメチル−３−ヒドロキシピリド−４−オン１．００２−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾフェノンの４．００４−Ｎ，Ｎ−（２−エチルヘキシル）メチルアミノ安息香酸４− エステル４−（２−ヒドロキシエトキシ）ジベンゾイルメタンの４−Ｎ，Ｎ− ２．００（２−エチルヘキシル）メチルアミノ安息香酸エステルジメチルイソソルビド６．００リンゴ酸ジオクチル６．００セチルアルコール１．００ステアリルアルコール１．００９９％トリエタノールアミン０．５０約１０００cm²の皮膚に約０．１ｍｇ／cm²の活性剤をつける上で十分な量の組成物の使用が適切である。組成物は１年間にわたり１日２回適用する。例Ｘ日焼け止め組成物は慣用的混和技術を利用して下記成分を混合することにより製造する：成分重量％ポリプロピレングリコール１５ステアリルエーテル１５．００ソルビタンオレエート２．００メトキシケイ皮酸オクチル７．５０ＦＤＯ０．５０プロピルパラベン０．１５ブチル化ヒドロキシトルエン０．０５シクロメチコン２０．００ゴマ油５．００鉱油〔ブランドール(Blandol)〕４９．８０約０．１ｍｇ／cm²の活性剤を皮膚につける上で十分な量の組成物の使用が適切である。この組成物は６月間にわたり１日３回適用する。本発明の特定の態様が記載されてきたが、本発明の様々な変更及び修正が本発明の精神及び範囲から逸脱せずに行えることは当業者にとり明らかであろう。本発明の範囲内に属するこのようなすべての修正を添付された特許請求の範囲では包含していると考えられる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/4409 Ａ６１Ｋ 31/4409 31/4412 31/4412 Ａ６１Ｐ 39/06 Ａ６１Ｐ 39/06 43/00 43/00 １１１１１１

Claims

【特許請求の範囲】１．２−フリルジオキシム、２−フリルモノキシム、１−フェニル−１，２ −プロパンジオン−２−オキシム、ベンゾイルアセトン、ピロクトン、ジエチルジチオカルバミン酸、デフェロキサミン及び１，２−ジメチル−３−ヒドロキシピリド−４−オン又はそれらの薬学上許容される塩からなる群より選択され、好ましくは２−フリルジオキシム、２−フリルモノキシム、１−フェニル−１，２ −プロパンジオン−２−オキシム、ピロクトン及びジエチルジチオカルバミン酸からなる群より選択され、更に好ましくは２−フリルジオキシム、２−フリルモノキシム、ピロクトン及びジエチルジチオカルバミン酸からなる群より選択される鉄キレート化剤（最も好ましくは、鉄キレート化剤は２−フリルジオキシム又は２−フリルモノキシムである）の安全有効量を含んだ組成物を哺乳動物に投与することからなる、生きた哺乳動物の細胞でラジカルダメージを減少させる方法。２．組成物が経口剤形で投与され、その場合に０．００１〜１００ｍｇ、好ましくは０．０１〜５０ｍｇ、最も好ましくは０．１〜２０ｍｇのキレート化剤が１週間以上にわたり１回／週〜５回／日、好ましくは１年間以上にわたり２回／週〜４回／日、最も好ましくは５年間以上、好ましくは１０年間以上にわたり１〜２回／日でヒトの体重ｋｇ当たりに投与される、請求項１に記載の方法。３．組成物が哺乳動物の皮膚に局所適用され、その場合に皮膚に適用されるキレート化剤の量が１週間以上にわたり１回／週〜５回／日、好ましくは１年間以上にわたり２回／週〜４回／日、最も好ましくは５年間以上、好ましくは１０年間以上にわたり１〜２回／日、各適用毎に皮膚１０〜１０，０００cm²の面積、好ましくは皮膚１００〜５０００cm²の面積、最も好ましくは皮膚５００〜１０００cm²の面積に対して０．００１〜２ｍｇ／皮膚cm²、好ましくは０．００５〜１ｍｇ／皮膚cm²、最も好ましくは０．０１〜０．５ｍｇ／皮膚 cm²である、請求項１に記載の方法。４．２−フリルジオキシム、２−フリルモノキシム、１−フェニル−１，２ −プロパンジオン−２−オキシム、ベンゾイルアセトン、ピロクトン、ジエチルジチオカルバミン酸、デフェロキサミン及び１，２−ジメチル−３−ヒドロキシピリド−４−オン又はそれらの薬学上許容される塩からなる群より選択される鉄キレート化剤の安全有効量を含んだ組成物を哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物細胞でラジカルのレベルを減少させる方法。５．２−フリルジオキシム、２−フリルモノキシム、１−フェニル−１，２ −プロパンジオン−２−オキシム、ベンゾイルアセトン、ピロクトン及び１，２ −ジメチル−３−ヒドロキシピリド−４−オン又はそれらの薬学上許容される塩からなる群より選択される鉄キレート化剤の安全有効量を哺乳動物に投与することからなる、ＨＩＶに感染した哺乳動物でエイズの発症をコントロールする方法。６．キレート化剤が１月間以上にわたり１回／月〜２回／日、好ましくは５年間以上にわたり１回／２週〜１回／日、最も好ましくは１０年間以上にわたり１／１０日〜１回／２日、哺乳動物の体表面積ｍ²当たり１０〜１０００ｍｇ、好ましくは１００〜８００ｍｇ／ｍ²、最も好ましくは３００〜５００ｍｇ／ｍ² の量で経口剤形として投与される、請求項５に記載の方法。７．投与されるキレート化剤が２−フリルジオキシムである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。