JPS63297383A - 1,4:3,6‐ジアンヒドロソルビトール 2‐モノニトレート 及び 5‐ニトロレートエステル、これらエステルの製造方法、及びこれらエステルからなる薬剤組成物 - Google Patents
1,4:3,6‐ジアンヒドロソルビトール 2‐モノニトレート 及び 5‐ニトロレートエステル、これらエステルの製造方法、及びこれらエステルからなる薬剤組成物Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
[産業上の利用分野]
本発明は、それぞれイソソルビット2−及び5−モノニ
トレートとしても定義されている、1,4:3,6−ジ
アンヒドロソルビトール2−モノニトレート及び5−モ
ノニトレートエステル、これらエステルの製造方法、及
びこれらを含む薬剤組成物に関する。
トレートとしても定義されている、1,4:3,6−ジ
アンヒドロソルビトール2−モノニトレート及び5−モ
ノニトレートエステル、これらエステルの製造方法、及
びこれらを含む薬剤組成物に関する。
即ち、本発明の化合物は次の一般式:
(式中、Rは直鎖又は有枝鎖状C6〜C+sアルキルJ
t!、;c、〜Csカルボキシアルキル基:(C,〜C
,)−アルコキシカルボニル(C。
t!、;c、〜Csカルボキシアルキル基:(C,〜C
,)−アルコキシカルボニル(C。
〜C5)−アルキル基;1,4:3.6−ジアンヒドロ
ソルビトール2−(又は5−)−ニトレート−2(又は
5−)−オキシカルボニルエチル基:芳香族環上の任意
の位置が場合によって一つ以上のアルコキシ基、好まし
くはメトキシ基で置換されているフェニルエチル基:又
は一つ以上の01〜C,アルコキシ基で置換されたフェ
ニル基である)で表される化合物である。
ソルビトール2−(又は5−)−ニトレート−2(又は
5−)−オキシカルボニルエチル基:芳香族環上の任意
の位置が場合によって一つ以上のアルコキシ基、好まし
くはメトキシ基で置換されているフェニルエチル基:又
は一つ以上の01〜C,アルコキシ基で置換されたフェ
ニル基である)で表される化合物である。
本発明による化合物の代表例を挙げれば、Rが下記のも
のである。
のである。
ペンタデシル:2−カルボキシエチル;4−エトキシカ
ルボニルブチル;1,4:3゜6−ジアンヒドロソルビ
トール2(又は5)ニトレート−2(又は5)オキシ−
カルボニルエチル:(3,4−ジメトキシフェニル)エ
テニル、(3,4,5−)−ジメトキシフェニル)エテ
ニル:フェニルエテニル;3゜4.5−トリメトキシフ
ェニル。
ルボニルブチル;1,4:3゜6−ジアンヒドロソルビ
トール2(又は5)ニトレート−2(又は5)オキシ−
カルボニルエチル:(3,4−ジメトキシフェニル)エ
テニル、(3,4,5−)−ジメトキシフェニル)エテ
ニル:フェニルエテニル;3゜4.5−トリメトキシフ
ェニル。
[発明が解決しようとする課題]
化合物1.4:3.6−ジアンヒドロソルビトール5−
ニトレート即ちイソソルビット5−ニトレート(IS−
5N)及び1.4=3.6−ジアンヒドロソルビトール
2−ニトレート即ちイソソルビット2−ニトレート(I
S−ンN)はかなり前から公知であり、薬理上冠動脈血
管拡張剤として特徴づけられている。
ニトレート即ちイソソルビット5−ニトレート(IS−
5N)及び1.4=3.6−ジアンヒドロソルビトール
2−ニトレート即ちイソソルビット2−ニトレート(I
S−ンN)はかなり前から公知であり、薬理上冠動脈血
管拡張剤として特徴づけられている。
これら化合物の構造的特徴を研究し、確定したのはHa
yward等(Can、J−Chem、45.2192
(1967)及びAnteunis等(Org、Ma
gne−t ic Re5onance3,693
(1971)である。
yward等(Can、J−Chem、45.2192
(1967)及びAnteunis等(Org、Ma
gne−t ic Re5onance3,693
(1971)である。
特にイソソルビット5−ニトレート、sびにその他の有
機ニトレートは、アンギナ症、心筋虚血症や心不全症の
治療に広く使用されている。
機ニトレートは、アンギナ症、心筋虚血症や心不全症の
治療に広く使用されている。
ニトロ−化合物は血行力学的作用と同じ機構を介して作
用すると考えられるが、これは相当複雑で、まだ依然と
して多くの点で完全には明らかにされていない。
用すると考えられるが、これは相当複雑で、まだ依然と
して多くの点で完全には明らかにされていない。
広く容認されている説明のひとつによれば、ニトロ誘導
体の作用は−NO,、従って亜酸化窒素(NO)の細胞
内放出のよるものとされている。これはS−ニトロソチ
オールを形成するSH基を含み、そしてグアニルシクラ
ーゼを活性化し、環式GMPレヴエルを上げて、血管を
拡張させる化合物に一致する説明である(Ignarr
oL、ecol l。
体の作用は−NO,、従って亜酸化窒素(NO)の細胞
内放出のよるものとされている。これはS−ニトロソチ
オールを形成するSH基を含み、そしてグアニルシクラ
ーゼを活性化し、環式GMPレヴエルを上げて、血管を
拡張させる化合物に一致する説明である(Ignarr
oL、ecol l。
J、Pharmaco 1.Exp、Ther。
ん支8,739.1981)。全過程は細胞内で生じ、
従ってその基本的ステップは有機ニトレートの細胞内へ
の侵入にある。これを根拠にすると、ニトロ誘導体の脂
溶性が高くなる程、活性が高くなり、ニトロ誘導体の細
胞内への侵入量が増し、この結果ニトロ誘導体が脱硝さ
れて、亜酸化窒素になると考えられる(Noack
E、Meth、Find。
従ってその基本的ステップは有機ニトレートの細胞内へ
の侵入にある。これを根拠にすると、ニトロ誘導体の脂
溶性が高くなる程、活性が高くなり、ニトロ誘導体の細
胞内への侵入量が増し、この結果ニトロ誘導体が脱硝さ
れて、亜酸化窒素になると考えられる(Noack
E、Meth、Find。
Expt 1.CI ine、Pharmac。
1.6 (10)、583.1984)。
この仮説は、脂溶性と活性とが直接関係していることが
確認されているある種のニトロ誘導体(グリセロールモ
ノ−、ジー及びトリーニトレート)については、認めら
れるかも知れない。
確認されているある種のニトロ誘導体(グリセロールモ
ノ−、ジー及びトリーニトレート)については、認めら
れるかも知れない。
にも拘わらず、これら分子内の構造−活性関係は極めて
簡単であることが明らかになり、該分子は、脂肪親和性
の増加が細胞内で利用することができるNo基の増加に
直接関係する直鎖状構造であることは指摘しておきたい
。
簡単であることが明らかになり、該分子は、脂肪親和性
の増加が細胞内で利用することができるNo基の増加に
直接関係する直鎖状構造であることは指摘しておきたい
。
ニトロ基の位置を決定する立体化学的ファクターが関与
しているため、環式ニトロ誘導体の挙動はさらに複雑で
ある。事実、謹話は、分子の生物学的反応性の著しい影
響を示すへ参ス位置又はエンド位置に位置することがで
きる。というのは、エンド位置にある基は特に立体障害
が大きく、従って利用しにくいからである。上記文献で
Noack E。
しているため、環式ニトロ誘導体の挙動はさらに複雑で
ある。事実、謹話は、分子の生物学的反応性の著しい影
響を示すへ参ス位置又はエンド位置に位置することがで
きる。というのは、エンド位置にある基は特に立体障害
が大きく、従って利用しにくいからである。上記文献で
Noack E。
によって試験されたイソソルビット2−ニトレート、5
−アセテートの外に、他のイソソルビットエステルも以
前から製造されていた。l5−2N及びl5−5Nの低
級(C。
−アセテートの外に、他のイソソルビットエステルも以
前から製造されていた。l5−2N及びl5−5Nの低
級(C。
〜C,)アルカノイルエステル及びベンゾイルエステル
はイギリス特許第1,356,374号公報に記載され
ている。これら化合物の一部は、既に証明されているよ
うに、全身の血圧及び冠動脈抵抗性を大幅に下げるが、
既に使用されているニトレートに比較して、これら誘導
体はいずれも実体的に有利であることを示してない。
はイギリス特許第1,356,374号公報に記載され
ている。これら化合物の一部は、既に証明されているよ
うに、全身の血圧及び冠動脈抵抗性を大幅に下げるが、
既に使用されているニトレートに比較して、これら誘導
体はいずれも実体的に有利であることを示してない。
[好適な実施態様の説明]
本発明による化合物を用いて得た結果は、脂溶性と活性
との間に直接関係がなく、また構造−活性関係が一層複
雑であることを示しているが、一部、特に興味のある構
造が見いだされた。というのは、治療に有効である血管
拡張作用が驚くほど高くなったからである。
との間に直接関係がなく、また構造−活性関係が一層複
雑であることを示しているが、一部、特に興味のある構
造が見いだされた。というのは、治療に有効である血管
拡張作用が驚くほど高くなったからである。
一般式1a及びIbの化合物は従来のヒドロキシ基のエ
ステル化方法に従って製造した。
ステル化方法に従って製造した。
1.4:3,6−ジアンヒド口ソルビトール2−二トレ
ート(Is−2N)及び1.4:3.6−ジアンヒドロ
ソルビトール5−ニトレート(Is−5N)をそれぞれ
出発物質として使用した。該化合物及びその製造方法は
いずれも公知である。即ち、塩化メチレン、クロロホル
ム、テトラヒドロフランやピリジンなどの非プロトン性
溶剤中で、脂肪族酸又は芳香族酸、好ましくはこれらの
反応性誘導体、例えばこれらのエステル、環式/非環式
無水物やアシル塩化物の等モル量か又はやや過剰な量と
I 5−2N又はl5−5Nと反応させる。
ート(Is−2N)及び1.4:3.6−ジアンヒドロ
ソルビトール5−ニトレート(Is−5N)をそれぞれ
出発物質として使用した。該化合物及びその製造方法は
いずれも公知である。即ち、塩化メチレン、クロロホル
ム、テトラヒドロフランやピリジンなどの非プロトン性
溶剤中で、脂肪族酸又は芳香族酸、好ましくはこれらの
反応性誘導体、例えばこれらのエステル、環式/非環式
無水物やアシル塩化物の等モル量か又はやや過剰な量と
I 5−2N又はl5−5Nと反応させる。
アシル塩化物や無水物を使用する場合には、化学量論量
か又は触媒量の塩基又は酸結合剤、例えば第三脂肪族又
は芳香族アミン、好ましくはトリエチルアミン又はジメ
チルアニリンを存在させた状態でか、又はピリジンやジ
メチルアニリンなどの溶剤としても作用する塩基を存在
させた状態で反応を行うことが好ましい。反対に、無水
物を用いて反応を行う場合には、触媒としてp−)ルエ
ンスルホン酸や硫酸などの強酸を使用できる。
か又は触媒量の塩基又は酸結合剤、例えば第三脂肪族又
は芳香族アミン、好ましくはトリエチルアミン又はジメ
チルアニリンを存在させた状態でか、又はピリジンやジ
メチルアニリンなどの溶剤としても作用する塩基を存在
させた状態で反応を行うことが好ましい。反対に、無水
物を用いて反応を行う場合には、触媒としてp−)ルエ
ンスルホン酸や硫酸などの強酸を使用できる。
別な合成方法−特に、アシル塩化物との反応に好適であ
る−は、出発物質のl5−2N又はl5−5Nにナトリ
ウムヒドリドやリチウムヒドリドなどのアルカリヒドリ
ドを添加し、次に得られた混合物に所定のアシル塩化物
の溶液を滴下することからなる。
る−は、出発物質のl5−2N又はl5−5Nにナトリ
ウムヒドリドやリチウムヒドリドなどのアルカリヒドリ
ドを添加し、次に得られた混合物に所定のアシル塩化物
の溶液を滴下することからなる。
上記反応は一般にO℃〜溶剤の沸点温度までの温度範囲
で行う。
で行う。
以下、本発明を実施例によって説明するが、本発明はこ
れらに制限されない。
れらに制限されない。
火鷹tU−
1,4:3,6−ジアンヒドロソルビトール2− (3
,4,5−1〜ジメトキシ)−ベンゾエート5−ニトレ
ート(’II) 冷却しながら、1,4 : 3,6−ジアンヒドロソル
ビトール5−ニトレート15g (0゜078モル)の
ピリジン70 m l溶液に3゜4.5−)ジメトキシ
ベンゾイルクロリド19.6g (0,085モル)を
少しづつ添加しつつ、温度を約20℃に維持した。添加
終了後、2時間で温度を40℃に上げ、反応を完結させ
た。反応混合物を減圧蒸発し、残留物を塩化メチレン(
100m1)と5%N a t c o s(100m
l )の混合物で処理した。
,4,5−1〜ジメトキシ)−ベンゾエート5−ニトレ
ート(’II) 冷却しながら、1,4 : 3,6−ジアンヒドロソル
ビトール5−ニトレート15g (0゜078モル)の
ピリジン70 m l溶液に3゜4.5−)ジメトキシ
ベンゾイルクロリド19.6g (0,085モル)を
少しづつ添加しつつ、温度を約20℃に維持した。添加
終了後、2時間で温度を40℃に上げ、反応を完結させ
た。反応混合物を減圧蒸発し、残留物を塩化メチレン(
100m1)と5%N a t c o s(100m
l )の混合物で処理した。
有機層を分離し、まづ5%HCQ溶液で洗浄し、次に中
性になるまで水洗してから、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥し、蒸発させた。
性になるまで水洗してから、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥し、蒸発させた。
残留物(29g)を溶離剤としてクロロホルムを使用す
4シリカゲルクロマトグラフイーによって精製した。
4シリカゲルクロマトグラフイーによって精製した。
溶剤を蒸発させて、tsgの非結晶性化合物を得た。
MP=C,、H,。N O、。 (MW=386.
344)α、(C=CHOff、中0.5%)+75°
− 同様な方法によって、1.4:3.6−ジ ′アンヒ
トミソルビトール5−ニトレート及び適当なアシル塩化
物を出発物質として使用して、下記の化合物を得た。
344)α、(C=CHOff、中0.5%)+75°
− 同様な方法によって、1.4:3.6−ジ ′アンヒ
トミソルビトール5−ニトレート及び適当なアシル塩化
物を出発物質として使用して、下記の化合物を得た。
・1,4:3.6−ジアンヒドロソルビトール5−ニト
レート2−パルミテート(I!1 ) : M
F = C*tHssN O? (MW=
4 2 9 。
レート2−パルミテート(I!1 ) : M
F = C*tHssN O? (MW=
4 2 9 。
562):MP=62−64℃
・1.4:3,6−ジアンヒドロソルビトール2−(3
,4−ジメトキシ)シンナメート5−ニトレート;MF
=C,7H,、No。(MW=ag1.35);MP=
130−133℃ ・1.4:3,6−ジアンヒドロソルビトール2−シン
ナメート5−ニトレート(V):MF=C+sH+3N
Ot(MW=319.277):MP=111〜113
℃ ・1.4:3.6−ジアンヒドロソルビトールl−(3
,4,5−トリメトキシ)シンナメート5−ニトレート
: M F = C+sH+’tNO3゜(MW=41
1.373):MP=131135℃ χ湾を段 1.4:3,6−ジアンヒドロソルビトール5−(3,
4−ジメトキシ)シンナメート2−ニトレート(Vll
) 1.4:3,6−ジアンヒドロソルビトール2−ニトレ
ート5.7g(0,03モル)のピリジン50m1溶液
に3.4−ジメトキシシンナモイルクロリド7.5g
(0,033モル)を添加した。40℃で4時間混合物
を撹はんしてから、水500 m lに注いだ。
,4−ジメトキシ)シンナメート5−ニトレート;MF
=C,7H,、No。(MW=ag1.35);MP=
130−133℃ ・1.4:3,6−ジアンヒドロソルビトール2−シン
ナメート5−ニトレート(V):MF=C+sH+3N
Ot(MW=319.277):MP=111〜113
℃ ・1.4:3.6−ジアンヒドロソルビトールl−(3
,4,5−トリメトキシ)シンナメート5−ニトレート
: M F = C+sH+’tNO3゜(MW=41
1.373):MP=131135℃ χ湾を段 1.4:3,6−ジアンヒドロソルビトール5−(3,
4−ジメトキシ)シンナメート2−ニトレート(Vll
) 1.4:3,6−ジアンヒドロソルビトール2−ニトレ
ート5.7g(0,03モル)のピリジン50m1溶液
に3.4−ジメトキシシンナモイルクロリド7.5g
(0,033モル)を添加した。40℃で4時間混合物
を撹はんしてから、水500 m lに注いだ。
生成物を塩化メチレンで抽出し、そして有機溶液を5%
HCl2で数回洗浄し、次に中性になるまで5%N a
HCOsで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上
で乾燥し、蒸発してから、酢酸エチルから結晶化して、
9gの生成物(収率:80%)を得た。元素分析及びI
R/NMRスペクトルは一致していた。
HCl2で数回洗浄し、次に中性になるまで5%N a
HCOsで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上
で乾燥し、蒸発してから、酢酸エチルから結晶化して、
9gの生成物(収率:80%)を得た。元素分析及びI
R/NMRスペクトルは一致していた。
MP=C,7H,*NO,(MW=381.346)、
MP=151〜152℃。
MP=151〜152℃。
同様な方法によって、1.4:3,6−ジアンヒドロソ
ルビトール2−ニトレート及び適当なアシル塩化物を出
発物質として使用して、下記の化合物を得た。
ルビトール2−ニトレート及び適当なアシル塩化物を出
発物質として使用して、下記の化合物を得た。
・1.4:3.6−ジアンヒドロソルビトール2−ニト
レート5−パルミテート(Vlf I):MF=C□H
s*N Ot (M W = 429.562):MP
=60−63℃。
レート5−パルミテート(Vlf I):MF=C□H
s*N Ot (M W = 429.562):MP
=60−63℃。
・1,4:3,6−ジアンヒドロソルビトール5− (
3,4,5−)ジメトキシ)シンナメート2−ニトレー
ト(IX):MF=C+sH□No、。(MW=411
.373)、MP=IO1〜103℃。
3,4,5−)ジメトキシ)シンナメート2−ニトレー
ト(IX):MF=C+sH□No、。(MW=411
.373)、MP=IO1〜103℃。
・1.4:3.6−ジアンヒドロソルビトール5−(3
,4,5−トリメトキシ)ベンゾエート2−ニトレート
(X):MF=C,@H*sNO+o(MW=385.
335):MP=146−147℃。
,4,5−トリメトキシ)ベンゾエート2−ニトレート
(X):MF=C,@H*sNO+o(MW=385.
335):MP=146−147℃。
衷情」1屯
1.4:3.6−ジアンヒドロソルビトール5−ニトレ
ート2−(5−エトキシカルボニル)−ペンタノエート
(XI) 1.4:3,6−ジアンヒドロソルビトール5−ニトレ
ート20g(0,104モル)の無水テトラヒドロフラ
ン300 m l溶液にナトリウムヒドリド3g(0,
125モル)少しづつ添加した。生成したナトリウム塩
を水浴で冷却し、温度を3g’C未満に維持する添加速
度で添加しながら、無水テトラヒドロフラン中で5−エ
トキシペンタノイルクロリド20.Ig (0,104
モル)と反応させた。室温で1時間混合物を撹はん状態
においてから、水に注いだ。生成物を塩化メチレンで抽
出し、水洗し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧蒸
発した。
ート2−(5−エトキシカルボニル)−ペンタノエート
(XI) 1.4:3,6−ジアンヒドロソルビトール5−ニトレ
ート20g(0,104モル)の無水テトラヒドロフラ
ン300 m l溶液にナトリウムヒドリド3g(0,
125モル)少しづつ添加した。生成したナトリウム塩
を水浴で冷却し、温度を3g’C未満に維持する添加速
度で添加しながら、無水テトラヒドロフラン中で5−エ
トキシペンタノイルクロリド20.Ig (0,104
モル)と反応させた。室温で1時間混合物を撹はん状態
においてから、水に注いだ。生成物を塩化メチレンで抽
出し、水洗し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧蒸
発した。
溶離剤として塩化メチレンを使用するシリカゲルクロマ
トグラフィーによって。黄色の油状残留物を精製した。
トグラフィーによって。黄色の油状残留物を精製した。
15g(収率:42%)の化合物が得られた。
MP=C,、H,、NO,(MW=347.00):α
。 (C=CHC12ff中0.5%)+108° 。
。 (C=CHC12ff中0.5%)+108° 。
実施例3と同様な方法で、適当な出発物質を使用して、
下記の化合物を得た。
下記の化合物を得た。
・ビス−(+、4 :3,6−ジアンヒドロソルビトー
ル5−ニトレート−2−イル)スクシネート(X I
I ): MF=C,、H,、N。
ル5−ニトレート−2−イル)スクシネート(X I
I ): MF=C,、H,、N。
0、、(MW=464.353);MP=124−13
2℃。
2℃。
・1,4:3,6−ジアンヒドロソルビトール2−ニト
レー)5− (5−エトキシカルボニル)−ペンタノエ
ート(Xlll)、MP=C14Hy、NOs(MW=
347.00):α (C=CHC(!+中0.5%)
+85°。
レー)5− (5−エトキシカルボニル)−ペンタノエ
ート(Xlll)、MP=C14Hy、NOs(MW=
347.00):α (C=CHC(!+中0.5%)
+85°。
及敷鯉±
1.4:3.6−ジアンヒドロソルビトール5−ニトレ
ート2−(3−カルボキシ)プロピオネート(x i
v) 1.4:3,6−ジアンヒドロソルビトール5−ニトレ
ート20g(0,zモル)のピリジン200 m l溶
液にコハク酸無水物10g(0,?3モル)を少しづつ
添加し、混合物を10時間50℃に加熱した。ピリジン
を真空蒸発し、残留物を5%炭酸ナトリウム溶液に注い
だ。このアルカリ溶液を塩化メチレンで洗浄し、塩酸で
酸性化し、塩化メチレンで抽出し、乾燥し、そして減圧
蒸発した。
ート2−(3−カルボキシ)プロピオネート(x i
v) 1.4:3,6−ジアンヒドロソルビトール5−ニトレ
ート20g(0,zモル)のピリジン200 m l溶
液にコハク酸無水物10g(0,?3モル)を少しづつ
添加し、混合物を10時間50℃に加熱した。ピリジン
を真空蒸発し、残留物を5%炭酸ナトリウム溶液に注い
だ。このアルカリ溶液を塩化メチレンで洗浄し、塩酸で
酸性化し、塩化メチレンで抽出し、乾燥し、そして減圧
蒸発した。
800 m lのジイソプロピルエーテルから結晶化し
、15gの化合物を得た(収率:50%)。元素分析、
IR及びNMRスペクトルは一致していた。
、15gの化合物を得た(収率:50%)。元素分析、
IR及びNMRスペクトルは一致していた。
MP=C,。8.3No、(MW=291.21):M
P=64−67℃。
P=64−67℃。
本発明化合物の活性を多くの薬理試験によって評価し、
出発モノニトレートI 5−2N及びl5−5Nと既に
公知のニトレート、即ちイソソルビット2−アセテート
5−ニトレート(Is−2A−5N)、イソソルビット
5−アセテート2−ニトレート(Is−5A−2N)、
イソソルビット2−ニトレート5−プロピオネート(I
s−5P−2A)、及びイソソルビット5−ニトレート
2−プロピオネート(Is−2P−5N)とを比較した
。
出発モノニトレートI 5−2N及びl5−5Nと既に
公知のニトレート、即ちイソソルビット2−アセテート
5−ニトレート(Is−2A−5N)、イソソルビット
5−アセテート2−ニトレート(Is−5A−2N)、
イソソルビット2−ニトレート5−プロピオネート(I
s−5P−2A)、及びイソソルビット5−ニトレート
2−プロピオネート(Is−2P−5N)とを比較した
。
二牛婆外ニー血−管−拡−張盾塁
雄の兎白変種にュージーランド産)の大動脈をFurc
hgotto及びBhad−rakomの方法−J、P
harm、Exp。
hgotto及びBhad−rakomの方法−J、P
harm、Exp。
Ther、108,129 (1953)−によって準
備し、K 濃厚溶液(100mM)で収縮させた。収縮
が安定したところで、累積投与量法に従って試験化合物
を与えた。
備し、K 濃厚溶液(100mM)で収縮させた。収縮
が安定したところで、累積投与量法に従って試験化合物
を与えた。
反応をアイソメトリックに記録し、収縮抑制率として表
した。50%の抑制(E o s。)を引き起こす濃度
を投与量−反応曲線の一次トラクト方程式に基づいて求
めた。得られた結果をE D s。値として表!及び1
1(第2位置及び第5位置を置換した化合物にそれぞれ
関する)に示す。これら表には、オクタツール/水分配
係数も示しておく。また、出発モノニトレートl5−2
N及びl5−5Nと比較して、各化合物の効力比も示し
ておく。
した。50%の抑制(E o s。)を引き起こす濃度
を投与量−反応曲線の一次トラクト方程式に基づいて求
めた。得られた結果をE D s。値として表!及び1
1(第2位置及び第5位置を置換した化合物にそれぞれ
関する)に示す。これら表には、オクタツール/水分配
係数も示しておく。また、出発モノニトレートl5−2
N及びl5−5Nと比較して、各化合物の効力比も示し
ておく。
表1
である。各効力比も併記する。
低血症活性
雄の白変種(D系統、チャールス・リバー)に出発投与
量のナトリウム・ベンドパルビタール(60mg/kg
i、p、)を使用して、麻酔をかけ、温度を37℃
に調節した。弔均動脈血圧を右頚動脈でモニターしなが
ら、0.3ml/kg及び1 m l / k gの一
定用虫で化合物を丸薬として頚静脈に投与した。
量のナトリウム・ベンドパルビタール(60mg/kg
i、p、)を使用して、麻酔をかけ、温度を37℃
に調節した。弔均動脈血圧を右頚動脈でモニターしなが
ら、0.3ml/kg及び1 m l / k gの一
定用虫で化合物を丸薬として頚静脈に投与した。
平均動脈血圧の20%(グラフにより算出)降下を引き
起こす投与量であるED2.とじて表す結果を、それぞ
れ第2位置及び第5位置が置換された化合物に関する表
IIIに示す。
起こす投与量であるED2.とじて表す結果を、それぞ
れ第2位置及び第5位置が置換された化合物に関する表
IIIに示す。
表III
表!、■!及びIIIの結果は、出発点とした仮説、即
ち環式ニトロ誘導体における構造−活性関係は性質が複
雑であるという仮説に一致している。
ち環式ニトロ誘導体における構造−活性関係は性質が複
雑であるという仮説に一致している。
唯一のパラメータ、即ち(オクタツール/水分配係数と
して表される)脂肪親和性それ自体は血管拡張活性の増
減に影響を与えなかった。
して表される)脂肪親和性それ自体は血管拡張活性の増
減に影響を与えなかった。
事実、“生体外°試験では、脂肪親和性の高い化合物の
血管拡張活性は極めて低かった。他のケースでは、同じ
置換基の導入は、出発モノニトレートの脂肪親和性を同
様にかつ大幅に高くするが、完全に異なる薬理作用を示
した。例えば、表!およびIIに示した化合物II及び
Xの挙動を比較すれば、l5−5N誘導体(化合物II
)は出発化合物に比較して脂肪親和性が約140倍高く
、また活性が約110倍高いが、対応するl5−2N誘
導体(化合物X)は対応するモニトレートに比較して、
活性は僅か1.58倍である。但し、脂肪親和性は20
0倍である。
血管拡張活性は極めて低かった。他のケースでは、同じ
置換基の導入は、出発モノニトレートの脂肪親和性を同
様にかつ大幅に高くするが、完全に異なる薬理作用を示
した。例えば、表!およびIIに示した化合物II及び
Xの挙動を比較すれば、l5−5N誘導体(化合物II
)は出発化合物に比較して脂肪親和性が約140倍高く
、また活性が約110倍高いが、対応するl5−2N誘
導体(化合物X)は対応するモニトレートに比較して、
活性は僅か1.58倍である。但し、脂肪親和性は20
0倍である。
“生体内°試験では、血管拡張活性は脂肪親和性に直接
関係がないことが確認された。
関係がないことが確認された。
事実、ラットで行ったスクリーンニングでは、はぼすべ
ての化合物は低血症活性が出発モノニトレートよりも高
かった。しかし、その活性は各脂肪親和性には関係がな
い(表III)。
ての化合物は低血症活性が出発モノニトレートよりも高
かった。しかし、その活性は各脂肪親和性には関係がな
い(表III)。
特に、化合物のひとつ、1,4:3,6−ジアンヒドロ
ソルビトールl(3,4,5−トリメトキシ)ベンゾエ
ート5−ニトレート(化合物II)は、“生体内”及び
“生体外”試験で著しい低血症活性を示した。
ソルビトールl(3,4,5−トリメトキシ)ベンゾエ
ート5−ニトレート(化合物II)は、“生体内”及び
“生体外”試験で著しい低血症活性を示した。
別な試験験体でも上記結果が確認された。
麻酔を作用させた兎では、本発明化合物IIを静脈投与
すると、動脈血圧が投与量に応じて降下し、効力はl5
−2Nおよびl5−5Nに比較して約10〜100倍高
かった。
すると、動脈血圧が投与量に応じて降下し、効力はl5
−2Nおよびl5−5Nに比較して約10〜100倍高
かった。
本発明のさらに別な目的は、有効成分として一般式■λ
又はIbの化合物一種又はその薬剤上許容される塩と、
薬剤上許容される賦形剤と組合わせてなる薬剤組成物を
提供することにある。該組成物は心臓直管の治療に、特
に冠動脈拡張剤として使用することができる。
又はIbの化合物一種又はその薬剤上許容される塩と、
薬剤上許容される賦形剤と組合わせてなる薬剤組成物を
提供することにある。該組成物は心臓直管の治療に、特
に冠動脈拡張剤として使用することができる。
本発明による組成物はカプセル、錠剤、懸濁液やエマル
ジョン、バイアル、クリーム又はゲルの形で経口、皮下
、非経口又は局所投与することができる。
ジョン、バイアル、クリーム又はゲルの形で経口、皮下
、非経口又は局所投与することができる。
所定単位量の経口投与用薬剤を処方するためには、ラク
トース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール:
ポテト、穀粒やコーンの澱粉:又はアミロペクチンなど
の固体粉末賦形剤と有効成分を混合すればよい。また、
タルク、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、ポ
リエチレングリコールやシリカなどの滑剤を配合するこ
とができる。
トース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール:
ポテト、穀粒やコーンの澱粉:又はアミロペクチンなど
の固体粉末賦形剤と有効成分を混合すればよい。また、
タルク、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、ポ
リエチレングリコールやシリカなどの滑剤を配合するこ
とができる。
錠剤は薬剤処方において公知な各種方法でコーチングす
ることができる。硬質ゼラチンカプセルには、ラクトー
ス、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、上記
澱粉、セルロース又はゼラチン誘導体などの固体粉末賦
形剤と共に有効成分の粒子を配合でき、またステアリン
酸、ステアリン酸マグネシウムやタルクも配合すること
ができる。
ることができる。硬質ゼラチンカプセルには、ラクトー
ス、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、上記
澱粉、セルロース又はゼラチン誘導体などの固体粉末賦
形剤と共に有効成分の粒子を配合でき、またステアリン
酸、ステアリン酸マグネシウムやタルクも配合すること
ができる。
あるいは、特に有効成分が油状の場合、経口用組成物と
しては、有効成分を植物油又は鉱油に溶解させて存在さ
せた軟質ゼラチンカプセル、及び沈降シリカや融点が5
0〜60℃以上の脂肪物質などのゲル化剤と有効成分を
混合した硬質ゼラチンカプセルがある。
しては、有効成分を植物油又は鉱油に溶解させて存在さ
せた軟質ゼラチンカプセル、及び沈降シリカや融点が5
0〜60℃以上の脂肪物質などのゲル化剤と有効成分を
混合した硬質ゼラチンカプセルがある。
上記組成物の単位投与量は、有効成分で20〜100m
gである。
gである。
薬剤組成物の別な処方では、有効成分を適当なシロップ
賦形剤に20〜50%の濃度で配合して懸濁剤又は乳剤
を処方する。
賦形剤に20〜50%の濃度で配合して懸濁剤又は乳剤
を処方する。
非経口注射用処方では、賦形剤は水やポリビニルビσリ
ドン水溶液、又はビーナツツ油などの油などの薬剤上許
容できる殺菌液であればよく、また適宜安定剤及び/又
は緩衝液を配合できる。有効成分を該液体に溶解し、バ
イアルに容れる前にフィルターで殺菌する。あるいは、
有効成分を適当には脂肪親和化し、注射液を含む液体バ
イアルを糖剤に添加して、溶液を調製し、次に使用に回
す。
ドン水溶液、又はビーナツツ油などの油などの薬剤上許
容できる殺菌液であればよく、また適宜安定剤及び/又
は緩衝液を配合できる。有効成分を該液体に溶解し、バ
イアルに容れる前にフィルターで殺菌する。あるいは、
有効成分を適当には脂肪親和化し、注射液を含む液体バ
イアルを糖剤に添加して、溶液を調製し、次に使用に回
す。
局所投与処方の場合、ワセリン、ワセリン油、ラノリン
などの脂肪賦形剤や、脂肪アルコール、ポリエチレング
リコール、脂肪酸エステル又はエーテルなどの自己乳化
性賦形剤、(又は軟こうの場合)水に乳化するものを使
用できる。
などの脂肪賦形剤や、脂肪アルコール、ポリエチレング
リコール、脂肪酸エステル又はエーテルなどの自己乳化
性賦形剤、(又は軟こうの場合)水に乳化するものを使
用できる。
親水性コロイドゲルを処方する場合、カルボキシビニル
ポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、水
にゲル化したメトゲル(Methogel)、エタノー
ル、プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレ
ングリコールなどの性質が異なるポリマーを使用できる
。
ポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、水
にゲル化したメトゲル(Methogel)、エタノー
ル、プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレ
ングリコールなどの性質が異なるポリマーを使用できる
。
局所処方では、皮膚組織に有効成分を浸透させるのに有
利な適当な剤、例えばDMS0、ピロリドン誘導体など
を適宜配合できる。
利な適当な剤、例えばDMS0、ピロリドン誘導体など
を適宜配合できる。
上記処方では、有効成分を1〜10%の濃度で配合でき
る。
る。
その他のの特に有利な、一般式1a及びIbの化合物の
投与方法は、皮膚炎に適用できる接着性マトリックスか
らなる皮膚浸透システムであり、ここでは有効成分を適
当な濃度で配合する。有効成分は炎症部を通って徐々に
浸透して、血液の循環系に浸透する。
投与方法は、皮膚炎に適用できる接着性マトリックスか
らなる皮膚浸透システムであり、ここでは有効成分を適
当な濃度で配合する。有効成分は炎症部を通って徐々に
浸透して、血液の循環系に浸透する。
Claims (15)
- (1)次の一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼ I a ▲数式、化学式、表等があります▼ I b (式中、Rは直鎖又は有枝鎖状C_6〜C_1_8アル
キル基:C_2〜C_5カルボキシアルキル基:(C_
1〜C_4)−アルコキシカルボニル(C_1〜C_5
)−アルキル基;1,4:3,6−ジアンヒドロソルビ
トール2−(又は5−)−ニトレート−2(又は5−)
−オキシカルボニルエチル基;芳香族環上の任意の位置
が場合によって一つ以上のアルコキシ基、好ましくはメ
トキシ基で置換されているフェニルエチル基:又は一つ
以上のC_1〜C_6アルコキシ基で置換されたフェニ
ル基である)で表される1,4:3,6−ジアンヒドロ
ソルビトール2−又は5−モノニトレート。 - (2)Rがペンタデシルである特許請求の範囲第1項に
記載の化合物。 - (3)Rが2−カルボキシエチルである特許請求の範囲
第1項に記載の化合物。 - (4)Rが4−エトキシカルボニルブチルである特許請
求の範囲第1項に記載の化合物。 - (5)Rが1,4:3,6−ジアンヒドロソルビトール
2−ニトレート5−オキソ−カルボニルエチルである特
許請求の範囲第1項に記載の化合物。 - (6)Rが1,4:3,6−ジアンヒドロソルビトール
5−ニトレート2−オキソ−カルボニルエチルである特
許請求の範囲第1項に記載の化合物。 - (7)Rが(3,4−ジメトキシフェニル)エテニルで
ある特許請求の範囲第1項に記載の化合物。 - (8)Rが(3,4,5−トリメトキシフェニル)エテ
ニルである特許請求の範囲第1項に記載の化合物。 - (9)Rがフェニルエテニルである特許請求の範囲第1
項に記載の化合物。 - (10)Rが3,4,5−トリメトキシフェニルである
特許請求の範囲第1項に記載の化合物。 - (11)場合によって第三芳香族又は脂肪族アミンを存
在させた状態で、次の一般式: HOOC−R (式中、Rの定義は前記の通りである)で表される脂肪
族又は芳香族の酸を用いて、場合によって予めアルカリ
ヒドリドで処理した 1,4:3,6−ジアンヒドロソルビトール2−ニトレ
ート又は1,4:3,6−ジアンヒドロソルビトール5
−ニトレートをアシル化することからなる、特許請求の
範囲第1〜10項のいずれか1項に記載の化合物を製造
する方法。 - (12)特許請求の範囲第1〜10項のいずれか1項に
記載の化合物を有効成分として含み、かつ薬剤上許容で
きる適当な賦形剤を含有する、心臓血管病治療用薬剤組
成物。 - (13)単位経口投与量として有効成分を20〜200
mgを含むカプセル又は錠剤状、又は単位舌下投与量と
して有効成分を20〜50%含む懸濁液又はエマルジョ
ンの形を取る薬剤組成物。 - (14)非経口投与のためにバイアル状にした、特許請
求の範囲第13項に記載の薬剤組成物。 - (15)有効成分を1〜10%含むクリーム又はゲル状
の局所投与用又は経皮投与用としての、特許請求の範囲
第12項に記載の薬剤組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT20438A/87 | 1987-05-08 | ||
IT20438/87A IT1204571B (it) | 1987-05-08 | 1987-05-08 | Esteri di 1,4:3,6-dianidrosorbitolo-2-mononitrato e 5-mononitrato,loro procedimento di preparazione e loro composizioni farmaceutiche |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
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