JPS63297383A - １，４：３，６‐ジアンヒドロソルビトール　２‐モノニトレート　及び　５‐ニトロレートエステル、これらエステルの製造方法、及びこれらエステルからなる薬剤組成物 - Google Patents

１，４：３，６‐ジアンヒドロソルビトール　２‐モノニトレート　及び　５‐ニトロレートエステル、これらエステルの製造方法、及びこれらエステルからなる薬剤組成物

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JPS63297383A
JPS63297383A JP63110340A JP11034088A JPS63297383A JP S63297383 A JPS63297383 A JP S63297383A JP 63110340 A JP63110340 A JP 63110340A JP 11034088 A JP11034088 A JP 11034088A JP S63297383 A JPS63297383 A JP S63297383A
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パオロ　キエシ
ヴィットリノ　セルヴァディオ
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KIESHI PHARMACEUT SpA
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KIESHI PHARMACEUT SpA
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、それぞれイソソルビット２−及び５−モノニ
トレートとしても定義されている、１，４：３，６−ジ
アンヒドロソルビトール２−モノニトレート及び５−モ
ノニトレートエステル、これらエステルの製造方法、及
びこれらを含む薬剤組成物に関する。
即ち、本発明の化合物は次の一般式： （式中、Ｒは直鎖又は有枝鎖状Ｃ６〜Ｃ＋ｓアルキルＪ
ｔ！、；ｃ、〜Ｃｓカルボキシアルキル基：（Ｃ，〜Ｃ
，）−アルコキシカルボニル（Ｃ。
〜Ｃ５）−アルキル基；１，４：３．６−ジアンヒドロ
ソルビトール２−（又は５−）−ニトレート−２（又は
５−）−オキシカルボニルエチル基：芳香族環上の任意
の位置が場合によって一つ以上のアルコキシ基、好まし
くはメトキシ基で置換されているフェニルエチル基：又
は一つ以上の０１〜Ｃ，アルコキシ基で置換されたフェ
ニル基である）で表される化合物である。
本発明による化合物の代表例を挙げれば、Ｒが下記のも
のである。
ペンタデシル：２−カルボキシエチル；４−エトキシカ
ルボニルブチル；１，４：３゜６−ジアンヒドロソルビ
トール２（又は５）ニトレート−２（又は５）オキシ−
カルボニルエチル：（３，４−ジメトキシフェニル）エ
テニル、（３，４，５−）−ジメトキシフェニル）エテ
ニル：フェニルエテニル；３゜４．５−トリメトキシフ
ェニル。
［発明が解決しようとする課題］ 化合物１．４：３．６−ジアンヒドロソルビトール５−
ニトレート即ちイソソルビット５−ニトレート（ＩＳ−
５Ｎ）及び１．４＝３．６−ジアンヒドロソルビトール
２−ニトレート即ちイソソルビット２−ニトレート（Ｉ
Ｓ−ンＮ）はかなり前から公知であり、薬理上冠動脈血
管拡張剤として特徴づけられている。
これら化合物の構造的特徴を研究し、確定したのはＨａ
ｙｗａｒｄ等（Ｃａｎ、Ｊ−Ｃｈｅｍ、４５．２１９２
　（１９６７）及びＡｎｔｅｕｎｉｓ等（Ｏｒｇ、Ｍａ
ｇｎｅ−ｔ　ｉｃ　　Ｒｅ５ｏｎａｎｃｅ３，６９３　
（１９７１）である。
特にイソソルビット５−ニトレート、ｓびにその他の有
機ニトレートは、アンギナ症、心筋虚血症や心不全症の
治療に広く使用されている。
ニトロ−化合物は血行力学的作用と同じ機構を介して作
用すると考えられるが、これは相当複雑で、まだ依然と
して多くの点で完全には明らかにされていない。
広く容認されている説明のひとつによれば、ニトロ誘導
体の作用は−ＮＯ，、従って亜酸化窒素（ＮＯ）の細胞
内放出のよるものとされている。これはＳ−ニトロソチ
オールを形成するＳＨ基を含み、そしてグアニルシクラ
ーゼを活性化し、環式ＧＭＰレヴエルを上げて、血管を
拡張させる化合物に一致する説明である（Ｉｇｎａｒｒ
ｏＬ、ｅｃｏｌ　ｌ。
Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏ　１．Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ。
ん支８，７３９．１９８１）。全過程は細胞内で生じ、
従ってその基本的ステップは有機ニトレートの細胞内へ
の侵入にある。これを根拠にすると、ニトロ誘導体の脂
溶性が高くなる程、活性が高くなり、ニトロ誘導体の細
胞内への侵入量が増し、この結果ニトロ誘導体が脱硝さ
れて、亜酸化窒素になると考えられる（Ｎｏａｃｋ　　
Ｅ、Ｍｅｔｈ、Ｆｉｎｄ。
Ｅｘｐｔ　１．ＣＩ　ｉｎｅ、Ｐｈａｒｍａｃ。
１．６　（１０）、５８３．１９８４）。
この仮説は、脂溶性と活性とが直接関係していることが
確認されているある種のニトロ誘導体（グリセロールモ
ノ−、ジー及びトリーニトレート）については、認めら
れるかも知れない。
にも拘わらず、これら分子内の構造−活性関係は極めて
簡単であることが明らかになり、該分子は、脂肪親和性
の増加が細胞内で利用することができるＮｏ基の増加に
直接関係する直鎖状構造であることは指摘しておきたい
。
ニトロ基の位置を決定する立体化学的ファクターが関与
しているため、環式ニトロ誘導体の挙動はさらに複雑で
ある。事実、謹話は、分子の生物学的反応性の著しい影
響を示すへ参ス位置又はエンド位置に位置することがで
きる。というのは、エンド位置にある基は特に立体障害
が大きく、従って利用しにくいからである。上記文献で
Ｎｏａｃｋ　　Ｅ。
によって試験されたイソソルビット２−ニトレート、５
−アセテートの外に、他のイソソルビットエステルも以
前から製造されていた。ｌ５−２Ｎ及びｌ５−５Ｎの低
級（Ｃ。
〜Ｃ，）アルカノイルエステル及びベンゾイルエステル
はイギリス特許第１，３５６，３７４号公報に記載され
ている。これら化合物の一部は、既に証明されているよ
うに、全身の血圧及び冠動脈抵抗性を大幅に下げるが、
既に使用されているニトレートに比較して、これら誘導
体はいずれも実体的に有利であることを示してない。
［好適な実施態様の説明］ 本発明による化合物を用いて得た結果は、脂溶性と活性
との間に直接関係がなく、また構造−活性関係が一層複
雑であることを示しているが、一部、特に興味のある構
造が見いだされた。というのは、治療に有効である血管
拡張作用が驚くほど高くなったからである。
一般式１ａ及びＩｂの化合物は従来のヒドロキシ基のエ
ステル化方法に従って製造した。
１．４：３，６−ジアンヒド口ソルビトール２−二トレ
ート（Ｉｓ−２Ｎ）及び１．４：３．６−ジアンヒドロ
ソルビトール５−ニトレート（Ｉｓ−５Ｎ）をそれぞれ
出発物質として使用した。該化合物及びその製造方法は
いずれも公知である。即ち、塩化メチレン、クロロホル
ム、テトラヒドロフランやピリジンなどの非プロトン性
溶剤中で、脂肪族酸又は芳香族酸、好ましくはこれらの
反応性誘導体、例えばこれらのエステル、環式／非環式
無水物やアシル塩化物の等モル量か又はやや過剰な量と
Ｉ　５−２Ｎ又はｌ５−５Ｎと反応させる。
アシル塩化物や無水物を使用する場合には、化学量論量
か又は触媒量の塩基又は酸結合剤、例えば第三脂肪族又
は芳香族アミン、好ましくはトリエチルアミン又はジメ
チルアニリンを存在させた状態でか、又はピリジンやジ
メチルアニリンなどの溶剤としても作用する塩基を存在
させた状態で反応を行うことが好ましい。反対に、無水
物を用いて反応を行う場合には、触媒としてｐ−）ルエ
ンスルホン酸や硫酸などの強酸を使用できる。
別な合成方法−特に、アシル塩化物との反応に好適であ
る−は、出発物質のｌ５−２Ｎ又はｌ５−５Ｎにナトリ
ウムヒドリドやリチウムヒドリドなどのアルカリヒドリ
ドを添加し、次に得られた混合物に所定のアシル塩化物
の溶液を滴下することからなる。
上記反応は一般にＯ℃〜溶剤の沸点温度までの温度範囲
で行う。
以下、本発明を実施例によって説明するが、本発明はこ
れらに制限されない。
火鷹ｔＵ− １，４：３，６−ジアンヒドロソルビトール２−　（３
，４，５−１〜ジメトキシ）−ベンゾエート５−ニトレ
ート（’ＩＩ） 冷却しながら、１，４　：　３，６−ジアンヒドロソル
ビトール５−ニトレート１５ｇ　（０゜０７８モル）の
ピリジン７０　ｍ　ｌ溶液に３゜４．５−）ジメトキシ
ベンゾイルクロリド１９．６ｇ　（０，０８５モル）を
少しづつ添加しつつ、温度を約２０℃に維持した。添加
終了後、２時間で温度を４０℃に上げ、反応を完結させ
た。反応混合物を減圧蒸発し、残留物を塩化メチレン（
１００ｍ１）と５％Ｎ　ａ　ｔ　ｃ　ｏ　ｓ（１００ｍ
　ｌ　）の混合物で処理した。
有機層を分離し、まづ５％ＨＣＱ溶液で洗浄し、次に中
性になるまで水洗してから、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥し、蒸発させた。
残留物（２９ｇ）を溶離剤としてクロロホルムを使用す
４シリカゲルクロマトグラフイーによって精製した。
溶剤を蒸発させて、ｔｓｇの非結晶性化合物を得た。
ＭＰ＝Ｃ，、Ｈ，。Ｎ　Ｏ、。　（ＭＷ＝３８６．　　
３４４）α、（Ｃ＝ＣＨＯｆｆ、中０．５％）＋７５°
　　− 同様な方法によって、１．４：３．６−ジ　　′アンヒ
トミソルビトール５−ニトレート及び適当なアシル塩化
物を出発物質として使用して、下記の化合物を得た。
・１，４：３．６−ジアンヒドロソルビトール５−ニト
レート２−パルミテート（Ｉ！１　　）　　　：　　Ｍ
Ｆ　　＝　　Ｃ＊ｔＨｓｓＮ　　Ｏ？　　（ＭＷ＝　　
４　　２　９　　。
５６２）：ＭＰ＝６２−６４℃ ・１．４：３，６−ジアンヒドロソルビトール２−（３
，４−ジメトキシ）シンナメート５−ニトレート；ＭＦ
＝Ｃ，７Ｈ，、Ｎｏ。（ＭＷ＝ａｇ１．３５）；ＭＰ＝
１３０−１３３℃ ・１．４：３，６−ジアンヒドロソルビトール２−シン
ナメート５−ニトレート（Ｖ）：ＭＦ＝Ｃ＋ｓＨ＋３Ｎ
Ｏｔ（ＭＷ＝３１９．２７７）：ＭＰ＝１１１〜１１３
℃ ・１．４：３．６−ジアンヒドロソルビトールｌ−（３
，４，５−トリメトキシ）シンナメート５−ニトレート
：　Ｍ　Ｆ　＝　Ｃ＋ｓＨ＋’ｔＮＯ３゜（ＭＷ＝４１
１．３７３）：ＭＰ＝１３１１３５℃ χ湾を段 １．４：３，６−ジアンヒドロソルビトール５−（３，
４−ジメトキシ）シンナメート２−ニトレート（Ｖｌｌ
） １．４：３，６−ジアンヒドロソルビトール２−ニトレ
ート５．７ｇ（０，０３モル）のピリジン５０ｍ１溶液
に３．４−ジメトキシシンナモイルクロリド７．５ｇ　
（０，０３３モル）を添加した。４０℃で４時間混合物
を撹はんしてから、水５００　ｍ　ｌに注いだ。
生成物を塩化メチレンで抽出し、そして有機溶液を５％
ＨＣｌ２で数回洗浄し、次に中性になるまで５％Ｎ　ａ
　ＨＣＯｓで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上
で乾燥し、蒸発してから、酢酸エチルから結晶化して、
９ｇの生成物（収率：８０％）を得た。元素分析及びＩ
　Ｒ／ＮＭＲスペクトルは一致していた。
ＭＰ＝Ｃ，７Ｈ，＊ＮＯ，（ＭＷ＝３８１．３４６）、
ＭＰ＝１５１〜１５２℃。
同様な方法によって、１．４：３，６−ジアンヒドロソ
ルビトール２−ニトレート及び適当なアシル塩化物を出
発物質として使用して、下記の化合物を得た。
・１．４：３．６−ジアンヒドロソルビトール２−ニト
レート５−パルミテート（Ｖｌｆ　Ｉ）：ＭＦ＝Ｃ□Ｈ
ｓ＊Ｎ　Ｏｔ　（Ｍ　Ｗ　＝　４２９．５６２）：ＭＰ
＝６０−６３℃。
・１，４：３，６−ジアンヒドロソルビトール５−　（
３，４，５−）ジメトキシ）シンナメート２−ニトレー
ト（ＩＸ）：ＭＦ＝Ｃ＋ｓＨ□Ｎｏ、。（ＭＷ＝４１１
．３７３）、ＭＰ＝ＩＯ１〜１０３℃。
・１．４：３．６−ジアンヒドロソルビトール５−（３
，４，５−トリメトキシ）ベンゾエート２−ニトレート
（Ｘ）：ＭＦ＝Ｃ，＠Ｈ＊ｓＮＯ＋ｏ（ＭＷ＝３８５．
３３５）：ＭＰ＝１４６−１４７℃。
衷情」１屯 １．４：３．６−ジアンヒドロソルビトール５−ニトレ
ート２−（５−エトキシカルボニル）−ペンタノエート
（ＸＩ） １．４：３，６−ジアンヒドロソルビトール５−ニトレ
ート２０ｇ（０，１０４モル）の無水テトラヒドロフラ
ン３００　ｍ　ｌ溶液にナトリウムヒドリド３ｇ（０，
１２５モル）少しづつ添加した。生成したナトリウム塩
を水浴で冷却し、温度を３ｇ’Ｃ未満に維持する添加速
度で添加しながら、無水テトラヒドロフラン中で５−エ
トキシペンタノイルクロリド２０．Ｉｇ　（０，１０４
モル）と反応させた。室温で１時間混合物を撹はん状態
においてから、水に注いだ。生成物を塩化メチレンで抽
出し、水洗し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧蒸
発した。
溶離剤として塩化メチレンを使用するシリカゲルクロマ
トグラフィーによって。黄色の油状残留物を精製した。
１５ｇ（収率：４２％）の化合物が得られた。
ＭＰ＝Ｃ，、Ｈ，、ＮＯ，（ＭＷ＝３４７．００）：α
。　（Ｃ＝ＣＨＣ１２ｆｆ中０．５％）＋１０８°　。
実施例３と同様な方法で、適当な出発物質を使用して、
下記の化合物を得た。
・ビス−（＋、４　：３，６−ジアンヒドロソルビトー
ル５−ニトレート−２−イル）スクシネート（Ｘ　Ｉ　
Ｉ　）：　ＭＦ＝Ｃ，、Ｈ，、Ｎ。
０、、（ＭＷ＝４６４．３５３）；ＭＰ＝１２４−１３
２℃。
・１，４：３，６−ジアンヒドロソルビトール２−ニト
レー）５−　（５−エトキシカルボニル）−ペンタノエ
ート（Ｘｌｌｌ）、ＭＰ＝Ｃ１４Ｈｙ、ＮＯｓ（ＭＷ＝
３４７．００）：α　（Ｃ＝ＣＨＣ（！＋中０．５％）
＋８５°。
及敷鯉± １．４：３．６−ジアンヒドロソルビトール５−ニトレ
ート２−（３−カルボキシ）プロピオネート（ｘ　ｉ　
ｖ） １．４：３，６−ジアンヒドロソルビトール５−ニトレ
ート２０ｇ（０，ｚモル）のピリジン２００　ｍ　ｌ溶
液にコハク酸無水物１０ｇ（０，？３モル）を少しづつ
添加し、混合物を１０時間５０℃に加熱した。ピリジン
を真空蒸発し、残留物を５％炭酸ナトリウム溶液に注い
だ。このアルカリ溶液を塩化メチレンで洗浄し、塩酸で
酸性化し、塩化メチレンで抽出し、乾燥し、そして減圧
蒸発した。
８００　ｍ　ｌのジイソプロピルエーテルから結晶化し
、１５ｇの化合物を得た（収率：５０％）。元素分析、
ＩＲ及びＮＭＲスペクトルは一致していた。
ＭＰ＝Ｃ，。８．３Ｎｏ、（ＭＷ＝２９１．２１）：Ｍ
Ｐ＝６４−６７℃。
本発明化合物の活性を多くの薬理試験によって評価し、
出発モノニトレートＩ　５−２Ｎ及びｌ５−５Ｎと既に
公知のニトレート、即ちイソソルビット２−アセテート
５−ニトレート（Ｉｓ−２Ａ−５Ｎ）、イソソルビット
５−アセテート２−ニトレート（Ｉｓ−５Ａ−２Ｎ）、
イソソルビット２−ニトレート５−プロピオネート（Ｉ
ｓ−５Ｐ−２Ａ）、及びイソソルビット５−ニトレート
２−プロピオネート（Ｉｓ−２Ｐ−５Ｎ）とを比較した
。
二牛婆外ニー血−管−拡−張盾塁 雄の兎白変種にュージーランド産）の大動脈をＦｕｒｃ
ｈｇｏｔｔｏ及びＢｈａｄ−ｒａｋｏｍの方法−Ｊ、Ｐ
ｈａｒｍ、Ｅｘｐ。
Ｔｈｅｒ、１０８，１２９　（１９５３）−によって準
備し、Ｋ　濃厚溶液（１００ｍＭ）で収縮させた。収縮
が安定したところで、累積投与量法に従って試験化合物
を与えた。
反応をアイソメトリックに記録し、収縮抑制率として表
した。５０％の抑制（Ｅ　ｏ　ｓ。）を引き起こす濃度
を投与量−反応曲線の一次トラクト方程式に基づいて求
めた。得られた結果をＥ　Ｄ　ｓ。値として表！及び１
１（第２位置及び第５位置を置換した化合物にそれぞれ
関する）に示す。これら表には、オクタツール／水分配
係数も示しておく。また、出発モノニトレートｌ５−２
Ｎ及びｌ５−５Ｎと比較して、各化合物の効力比も示し
ておく。
表１ である。各効力比も併記する。
低血症活性 雄の白変種（Ｄ系統、チャールス・リバー）に出発投与
量のナトリウム・ベンドパルビタール（６０ｍｇ／ｋｇ
　　ｉ、ｐ、）を使用して、麻酔をかけ、温度を３７℃
に調節した。弔均動脈血圧を右頚動脈でモニターしなが
ら、０．３ｍｌ／ｋｇ及び１　ｍ　ｌ　／　ｋ　ｇの一
定用虫で化合物を丸薬として頚静脈に投与した。
平均動脈血圧の２０％（グラフにより算出）降下を引き
起こす投与量であるＥＤ２．とじて表す結果を、それぞ
れ第２位置及び第５位置が置換された化合物に関する表
ＩＩＩに示す。
表ＩＩＩ 表！、■！及びＩＩＩの結果は、出発点とした仮説、即
ち環式ニトロ誘導体における構造−活性関係は性質が複
雑であるという仮説に一致している。
唯一のパラメータ、即ち（オクタツール／水分配係数と
して表される）脂肪親和性それ自体は血管拡張活性の増
減に影響を与えなかった。
事実、“生体外°試験では、脂肪親和性の高い化合物の
血管拡張活性は極めて低かった。他のケースでは、同じ
置換基の導入は、出発モノニトレートの脂肪親和性を同
様にかつ大幅に高くするが、完全に異なる薬理作用を示
した。例えば、表！およびＩＩに示した化合物ＩＩ及び
Ｘの挙動を比較すれば、ｌ５−５Ｎ誘導体（化合物ＩＩ
）は出発化合物に比較して脂肪親和性が約１４０倍高く
、また活性が約１１０倍高いが、対応するｌ５−２Ｎ誘
導体（化合物Ｘ）は対応するモニトレートに比較して、
活性は僅か１．５８倍である。但し、脂肪親和性は２０
０倍である。
“生体内°試験では、血管拡張活性は脂肪親和性に直接
関係がないことが確認された。
事実、ラットで行ったスクリーンニングでは、はぼすべ
ての化合物は低血症活性が出発モノニトレートよりも高
かった。しかし、その活性は各脂肪親和性には関係がな
い（表ＩＩＩ）。
特に、化合物のひとつ、１，４：３，６−ジアンヒドロ
ソルビトールｌ（３，４，５−トリメトキシ）ベンゾエ
ート５−ニトレート（化合物ＩＩ）は、“生体内”及び
“生体外”試験で著しい低血症活性を示した。
別な試験験体でも上記結果が確認された。
麻酔を作用させた兎では、本発明化合物ＩＩを静脈投与
すると、動脈血圧が投与量に応じて降下し、効力はｌ５
−２Ｎおよびｌ５−５Ｎに比較して約１０〜１００倍高
かった。
本発明のさらに別な目的は、有効成分として一般式■λ
又はＩｂの化合物一種又はその薬剤上許容される塩と、
薬剤上許容される賦形剤と組合わせてなる薬剤組成物を
提供することにある。該組成物は心臓直管の治療に、特
に冠動脈拡張剤として使用することができる。
本発明による組成物はカプセル、錠剤、懸濁液やエマル
ジョン、バイアル、クリーム又はゲルの形で経口、皮下
、非経口又は局所投与することができる。
所定単位量の経口投与用薬剤を処方するためには、ラク
トース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール：
ポテト、穀粒やコーンの澱粉：又はアミロペクチンなど
の固体粉末賦形剤と有効成分を混合すればよい。また、
タルク、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、ポ
リエチレングリコールやシリカなどの滑剤を配合するこ
とができる。
錠剤は薬剤処方において公知な各種方法でコーチングす
ることができる。硬質ゼラチンカプセルには、ラクトー
ス、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、上記
澱粉、セルロース又はゼラチン誘導体などの固体粉末賦
形剤と共に有効成分の粒子を配合でき、またステアリン
酸、ステアリン酸マグネシウムやタルクも配合すること
ができる。
あるいは、特に有効成分が油状の場合、経口用組成物と
しては、有効成分を植物油又は鉱油に溶解させて存在さ
せた軟質ゼラチンカプセル、及び沈降シリカや融点が５
０〜６０℃以上の脂肪物質などのゲル化剤と有効成分を
混合した硬質ゼラチンカプセルがある。
上記組成物の単位投与量は、有効成分で２０〜１００ｍ
ｇである。
薬剤組成物の別な処方では、有効成分を適当なシロップ
賦形剤に２０〜５０％の濃度で配合して懸濁剤又は乳剤
を処方する。
非経口注射用処方では、賦形剤は水やポリビニルビσリ
ドン水溶液、又はビーナツツ油などの油などの薬剤上許
容できる殺菌液であればよく、また適宜安定剤及び／又
は緩衝液を配合できる。有効成分を該液体に溶解し、バ
イアルに容れる前にフィルターで殺菌する。あるいは、
有効成分を適当には脂肪親和化し、注射液を含む液体バ
イアルを糖剤に添加して、溶液を調製し、次に使用に回
す。
局所投与処方の場合、ワセリン、ワセリン油、ラノリン
などの脂肪賦形剤や、脂肪アルコール、ポリエチレング
リコール、脂肪酸エステル又はエーテルなどの自己乳化
性賦形剤、（又は軟こうの場合）水に乳化するものを使
用できる。
親水性コロイドゲルを処方する場合、カルボキシビニル
ポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、水
にゲル化したメトゲル（Ｍｅｔｈｏｇｅｌ）、エタノー
ル、プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレ
ングリコールなどの性質が異なるポリマーを使用できる
。
局所処方では、皮膚組織に有効成分を浸透させるのに有
利な適当な剤、例えばＤＭＳ０、ピロリドン誘導体など
を適宜配合できる。
上記処方では、有効成分を１〜１０％の濃度で配合でき
る。
その他のの特に有利な、一般式１ａ及びＩｂの化合物の
投与方法は、皮膚炎に適用できる接着性マトリックスか
らなる皮膚浸透システムであり、ここでは有効成分を適
当な濃度で配合する。有効成分は炎症部を通って徐々に
浸透して、血液の循環系に浸透する。

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）次の一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ａ ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｂ （式中、Ｒは直鎖又は有枝鎖状Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿８アル
    キル基：Ｃ＿２〜Ｃ＿５カルボキシアルキル基：（Ｃ＿
    １〜Ｃ＿４）−アルコキシカルボニル（Ｃ＿１〜Ｃ＿５
    ）−アルキル基；１，４：３，６−ジアンヒドロソルビ
    トール２−（又は５−）−ニトレート−２（又は５−）
    −オキシカルボニルエチル基；芳香族環上の任意の位置
    が場合によって一つ以上のアルコキシ基、好ましくはメ
    トキシ基で置換されているフェニルエチル基：又は一つ
    以上のＣ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ基で置換されたフェニ
    ル基である）で表される１，４：３，６−ジアンヒドロ
    ソルビトール２−又は５−モノニトレート。
  2. （２）Ｒがペンタデシルである特許請求の範囲第１項に
    記載の化合物。
  3. （３）Ｒが２−カルボキシエチルである特許請求の範囲
    第１項に記載の化合物。
  4. （４）Ｒが４−エトキシカルボニルブチルである特許請
    求の範囲第１項に記載の化合物。
  5. （５）Ｒが１，４：３，６−ジアンヒドロソルビトール
    ２−ニトレート５−オキソ−カルボニルエチルである特
    許請求の範囲第１項に記載の化合物。
  6. （６）Ｒが１，４：３，６−ジアンヒドロソルビトール
    ５−ニトレート２−オキソ−カルボニルエチルである特
    許請求の範囲第１項に記載の化合物。
  7. （７）Ｒが（３，４−ジメトキシフェニル）エテニルで
    ある特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
  8. （８）Ｒが（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテ
    ニルである特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
  9. （９）Ｒがフェニルエテニルである特許請求の範囲第１
    項に記載の化合物。
  10. （１０）Ｒが３，４，５−トリメトキシフェニルである
    特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
  11. （１１）場合によって第三芳香族又は脂肪族アミンを存
    在させた状態で、次の一般式： ＨＯＯＣ−Ｒ （式中、Ｒの定義は前記の通りである）で表される脂肪
    族又は芳香族の酸を用いて、場合によって予めアルカリ
    ヒドリドで処理した １，４：３，６−ジアンヒドロソルビトール２−ニトレ
    ート又は１，４：３，６−ジアンヒドロソルビトール５
    −ニトレートをアシル化することからなる、特許請求の
    範囲第１〜１０項のいずれか１項に記載の化合物を製造
    する方法。
  12. （１２）特許請求の範囲第１〜１０項のいずれか１項に
    記載の化合物を有効成分として含み、かつ薬剤上許容で
    きる適当な賦形剤を含有する、心臓血管病治療用薬剤組
    成物。
  13. （１３）単位経口投与量として有効成分を２０〜２００
    ｍｇを含むカプセル又は錠剤状、又は単位舌下投与量と
    して有効成分を２０〜５０％含む懸濁液又はエマルジョ
    ンの形を取る薬剤組成物。
  14. （１４）非経口投与のためにバイアル状にした、特許請
    求の範囲第１３項に記載の薬剤組成物。
  15. （１５）有効成分を１〜１０％含むクリーム又はゲル状
    の局所投与用又は経皮投与用としての、特許請求の範囲
    第１２項に記載の薬剤組成物。
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