RU2041208C1 - Производные 3,3`-дитиобис(пропионовой кислоты) или их стереоизомеры и состав, обладающий иммуномодулирующим действием - Google Patents

Производные 3,3`-дитиобис(пропионовой кислоты) или их стереоизомеры и состав, обладающий иммуномодулирующим действием Download PDF

Info

Publication number
RU2041208C1
RU2041208C1 SU914895759A SU4895759A RU2041208C1 RU 2041208 C1 RU2041208 C1 RU 2041208C1 SU 914895759 A SU914895759 A SU 914895759A SU 4895759 A SU4895759 A SU 4895759A RU 2041208 C1 RU2041208 C1 RU 2041208C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
dithiobis
derivatives
methyl
propionic acid
hydrogen
Prior art date
Application number
SU914895759A
Other languages
English (en)
Inventor
Александер Андерссон Карл-Магнус
Хокан Аксель Бергстранд Стен
Рудольф Халльберг Андерс
Улюф Сэрнстранд Бенгт
Андерс Сигвард Тунек Пер
Original Assignee
Актиеболагет Астра
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE9002275A external-priority patent/SE9002275D0/xx
Priority claimed from SE9002274A external-priority patent/SE9002274D0/xx
Application filed by Актиеболагет Астра filed Critical Актиеболагет Астра
Application granted granted Critical
Publication of RU2041208C1 publication Critical patent/RU2041208C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/40—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)

Abstract

Использование: в качестве лечебного средства от заболеваний, вызванных нарушениями иммунной системы. Сущность изобретения: продукт производные 3,3′-дитиобис (пропионовой кислоты) или их стереоизомеры ф лы R-NH-CH(COOR3)-CH2-S-C-Ch2-CH _→
Figure 00000001
, где R водород или группа -CO-R1, где R1 низший алкил; R2 низший алкил; R3 водород или низший алкил, и фармацевтическая композиция с использованием соединений ф лы 1. Получают известным методами. 2 табл.

Description

Изобретение относится к новым производным цистина, обладающим иммуномодулирующей активностью, и фармацевтическим составам, содержащим эти производные.
Цель изобретения состоит в создании производных цистина с иммуномодулирующей активностью, которые могут быть полезны в лечении различных заболеваний.
Известен N-ацетил-L-цистеин, широко используемый для лечения хронических заболеваний, связанных с обструкцией дыхательных путей и хронических бронхитов. См. Eur. I. Respir. Dis. 1980, 61 (доп.111), 93-108; Boman, G. Backer, U. Larson, S. Melander B. и Wahlander, L. Оральный ацетилцистеин снижает частоту обострения хронических бронхитов, см. например, Eur. I. Respir. Dis. 1983, 64, 405-415.
Известен также и N, N'-диацетил-L-цистин. Это соединение было вкратце описано в патентной литературе, а также в научной литературе (патент США 4827016, патент США 4724239, Европейский патент 300100, патент США 4708965 DE патент 2326444. Однако ничего не сообщалось и о возможности его фармакологических или/и терапевтических свойств, связанных с иммунологическими системами и воспалительными заболеваниями легких, такими как хронические бронхиты.
Согласно изобретению, найдено, что соединения общей формулы I
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
где R водород или группа -CO-R1, в которой R1 представляет метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, н-унцедил, изопропил, 1-метилпропил, трет.бутил, 3-метилбутил, или 2-метилбутил; R2 метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, н-ундецил, изопропил, 1-метилпропил, трет. бутил, 3-метилбутил, или 2-метилбутил; R3 водород, метил, этил, пропил, изопропил, бутил или изобутил, при условии, что одновременно R1 и R2 представляют метил и при дополнительном условии, что, когда R3 представляет водород, то R1 и R2 не являются одновременно н-пропилом или н-гептилом, или их физиологически приемлемые соли и/или их стереохимические изомеры являются иммуномодулирующими, в частности иммуностимулирующими, средствами.
Таким образом соединения изобретения могут быть испльзованы для лечения заболеваний тех лиц, у которых наблюдается дефект иммунной системы и/или неэффективен механизм защиты или можно ожидать такой неэффективности защиты.
Примерами таких заболеваний являются хронические бронхиты и другие воспалительные заболевания дыхательных путей, такие как астма и риниты, а также некоторые формы заболеваний аутоиммунной системы, такие как диабеты и ревматоидный артрит и/или различные злокачественные заболевания. ВИЧ-инфекция или СПИД в разгаре болезни это те заболевания, при лечении которых могут быть использованы эти соединения. Эти соединения могут быть использованы и при лечении атеросклеротических заболеваний.
Эффективными количествами соединений изобретения для лечения указанных выше заболеваний являются дозы 0,5-500 мг, предпочтительнее 5-50 мг в день. Среди стереозомерных форм соединений настоящего изобретения, в частности, предпочтителен L-изомер, т.е. соединения, полученные из L-цистина.
Физиологически приемлемой солью соединения формулы I, когда R3представляет водород, является, например, соль натрия, аммония, кальция или магния, наряду с нетоксичными кислотно-аддитивными солями, а также соли, полученные из аргинина, лизина, гистидина, этаноламамина, диэтаноламина, этилендиамина и холина или других подходящих органических аминов.
Физиологически приемлемой солью соединений формулы I, когда R3водороду, а R водород, являются соли хлористоводородной, бромистоводородной кислот, гидросульфаты, оксалаты, тартраты и т.д. Соли могут также существовать в форме сольватов, например гидратов.
Соли соединений этого изобретения получают смешиванием соединения дисульфида и щелочи, как указано в описании, растворенных или диспергированных в растворителе или смеси растворителей.
При этом используются такие растворители, как вода, спирты, гликоли, кетоны, амиды, сульфоксиды или другие полярные растворители или смеси растворителей. Соль или осаждается непосредственно из взаимодействующей смеси, или получается добавлением менее полярного растворителя или испарением или лиофилизацией. Взаимодействие проводится при повышенной или комнатной температуре в зависимости от растворимости в воде.
Изобретение также относится и к фармацевтическим составам.
Описанные активные вещества могут быть включены в различных дозированные формы, например, таблетки, облатки, капсулы из желатина, растворы и аэрозоли.
Для получения таблеток, облаток и капсул из желатина активный компонент может быть объединен с фармацевтическиприемлемыми материалами, например, лактозой, крахмалом, гидрофосфатом кальция, микрокристаллической целлюлозой, поливинилпирролидоном, желатином, производными целлюлозы, коллоидным диоксидом кремния, тальком и стеариновой кислотой или ее солями.
Для приготовления растворов для перорального приема подходящими средами являются вода, сахароза, глюкоза, сорбитол, фруктоза и ксилит. Кроме упомянутых сред фармацевтические формы содержат консерванты-стабилизаторы, средства регуляции вязкости, эмульгаторы, сладкие добавки, красящие вещества, ароматизирующие добавки, средства, регулирующие тонус, буфферные растворы и антиоксиданты. Они также могут содержать другие терапевтические значимые продукты.
Соединения по изобретению могут быть получены несколькими раазличными способами, далее раскрытыми в примерах.
П р и м е р 1. (R,R)-N,N'-Дипентаноил-3,3'-дитиобис (2-аминопропионовой кислоты) диметиловый эфир.
Суспензию дигидрохлорида L-цистиндиметилового эфира (1,0 г; 3 ммоля) в тетрагидрофуране ТГФ 20 мл (суспензия белого цвета) перемешали и охладили до 0оС. К реакционной смеси добавили 4 экв. (2,0 мл) N-этилдиизопропиламина и 2,2 экв. (0,8 мл, 6,6 ммолей) пентаноилхлорида. Смесь перемешивали в течение 4 часов на ледяной "бане", после чего отфильтровали белый осадок N-этилдиизопропиламмонийхлорида. Растворитель отогнали и сырой продукт вновь растворили в дихлорметане. Органическую фазу промыли водой и высушили над сульфатом натрия. После фильтрации, отгонки растворителя получили неочищенный продукт, название которого дано в заголовке, его перекристаллизовывали из этилацетата.
Физические свойства:
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ6,42 (2H, d, NH), 4,88 (2H dt, NCH), 3,77 (6H, S, OCH3), 3,21 (4H, m, SCH2), 2,27 (4H, t, COCH2), 1,63 (4H, m, CH3CH2CH2), 1,36 (4H, m, CH3CH2), 0,92 (6H, t, CH3), dD 25 146o (C=0, 490, MEOH). Т.пл. 110-112оС.
Вычислено, C 49,52; H 7,39; N 6,42; S 14,69
C18H32O6N2S2.
Найдено, C 49,40; H 7,40; N 6,42; S 14,70
П р и м е р 2. (R,R)-N,N'-Дипропионил-3,3'-дитиобис (2-аминопропионовой кислоты) диметиловый эфир.
Соединение было получено согласно способу, описанному в примере 1, с использованием в качестве ацилирующего агента пропионилхлорида.
Физические свойства:
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 6,44 (2H, d, NH), 4,89 (2H, dt, NCH), 3,78 (6H, S, OCH3), 3,22 (4H, m, SCH2), 2,31 (4H, q, CH3CH2CH2), 1,81 (6H, t, CH3).
П р и м е р 3. (R,R)-N,N'-Дипентаноил-3,3'-дитиобис (2-аминопропионовой кислоты) диэтиловый эфир.
Соединение было получено, согласно способу, описанному в примере 1, с использованием в качестве исходного продукта дигидрохлорида L-цистиндиэтилового эфира и в качестве ацилирующего реагента пентаноилхлорида.
Физические свойства:
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 6,43 (2H, d, NH), 4,85 (2H, dt, NCH), 4,23 (4H, m, OCH2), 3,22 (4H, m, SCH2), 2,27 (4H, t, COCH2), 1,63 (6H, m, CH3CH2CH2), 1,37 (4H, m, CH3CH2), 1,30 (6H, t, OCH2CH3), 0,92 (6H, t, CH3), dD 25 -130o (C=0, 154, MEOH). Т.пл. 109оС.
Вычислено, C 51,70; H 7,81; N 6,03; S 13,30
C20H36O6N2S2
Найдено, C 51,85; H 7,75; N 6,10; S 13,60
П р и м е р 4. (R,R)-N,N'-Дипропионил-3,3'-дитиобис (2-аминопропионовой кислоты) диэтиловый эфир.
Соединение было получено, согласно способу, описанному в примере 1, с использованием в качестве исходного продукта дигидрохлорида L-цистиндиэтилового эфира и в качестве ацилирующего агента пропионилхлорида.
Физические свойства:
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 6,44 (2H, d, NH), 4,86 (2H, dt, NCH), 4,23 (4H, m, OCH2), 3,22 (4H, m, SCH2), 2,31 (4H, q, COCH2), 1,30 (6H, t, CH2CH2CH3), 1,18 (6H, t, CH3).
П р и м е р 5. (R,R)-N,N'-дигексаноил-3,3'-дитиобис (2-аминопропионовой кислоты) диэтиловый эфир.
Соединение было получено, согласно способу, описанному в примере 1, с использованием в качестве исходного продукта дигидрохлорида L-цистиндиэтилового эфира и в качестве ацилирующего реагента гексаноилхлорида.
Физические свойства:
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 6,44 (2H, d, NH), 4,86 (2H, dt, NCH), 4,23 (4H, m, OCH2), 3,21 (4H, m, SCH2), 2,26 (4H, t, COCH2CH2), 1,31 (4H, m, CH3CH2CH), 1,31 (4H, m, CH3CH2), 1,31 (6H, t, OCH2CH3), 0,90 (6H, t, CH3).
П р и м е р 6. (R,R)-N,N'-ди(2-метилпропионил)-3,3-дитиобис (2-аминопропионовой кислоты) диэтиловый эфир.
Соединение было получено, согласно способу, описанному в примере 1, с использованием в качестве исходного продукта дигидрохлорида L цистиндиэтилового эфира и в качестве ацилирующего реагента 2-метилпропаноилхлорида.
Физические свойства:
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 6,42 (2H, d, NH), 4,84 (2H, dt, NCH), 4,23 (4H, m, OCH2), 3,22 (4H, m, SCH2), 2,46 (2H, m, (CH3)2CH), 1,30 (6H, t, OCH2CH3), 1,18 (12H, d, (CH3)2). dD 25 -127o (C=0, 512, MEOH). Т.пл. 140--141оС.
Вычислено, C 49,52; H 7,39; N 6,42; S 14,69
C18H32O6N2S2
Найдено, C 49,15; H 7,40; N 6,30; S 14,75
П р и м е р 7. (R,R)-N,N'-ди(1-оксододеканил)-3,3'-дитиобис (2-аминопропионовой кислоты) диметиловый эфир.
Соединение было получено, согласно способу, описанному в примере 1, с использованием в качестве исходного продукта дигидрохлорида (R,R)-3,3'-дитиобис(2-аминопропионовой кислоты) диэтилового эфира и с использованием в качестве ацилирующего агента хлорида додекановой кислоты.
Общий выход 40%
Физические свойства:
Т. пл. 98-99оС dD 25 -93о (С 0,531, МеОН). 1Н-ЯМР (300 МГц CDCl3): δ 6,42 (2H, d, NH), 4,88 (2H, dt, NCH), 3,77 (6H, s, OCH3), 3,21 (4H, m, CH2), 2,26 (4H, t, OCH2), 1,64 (4H, m, OCH2CH2), 1,26 (32H, m, (CH2)8), 0,88 (6H, t, CH2CH3).
Вычислено, C 60,72; H 9,56; N 4,43; S 10,13
C32H60N2O6S2
Найдено, C 60,4; H 9,3; N 4,5; S 10,1
П р и м е р 8. (S,S)-N,N'-ди(2-метилпропионил)-3,3'-дитиобис (2-аминопропионовой кислоты) диметиловый эфир.
N, N'-Диизобутирил-D цистин (1,86 г, 4,9 ммоля) растворили в 10 мл метанола, содержащего одну каплю хлористоводородной кислоты. Триметилортоформиат (0,6 мл, 5,5 ммолей) добавили к раствору и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. После отгонки растворителя полученный продукт очистили на хроматографической колонке (растворитель-гептан:этилацетат 1:5).
Физические свойства. Т.пл.145,5-147,5оС
1Н-ЯМР (300 МГц CDCl3): δ 6,39 (2H, d, NH), 4,86 (2H, dt, NCH), 3,78 (6H, s, OCH3), 3,21 (4H, m, SCH2), 2,47 (2H, h, CH(CH3)2), 1,18 (12H, d, CH(CH3)2). [α]D 25 +135,2 (C=0, 42, MeOH).
П р и м е р 9. (R,R)-N,N'-Дигексаноил-3,3'-дитиобис (2-аминопропионовой кислоты) диметиловый эфир.
Соединение было получено в соответствии со способом, описанным в примере 1, с использованием в качестве ацилирующего агента гексаноилхлорида.
Физические свойства:
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 6,41 (2H, d, NH), 4,88 (2H, dt, NCH), 3,76 (6H, s, OCH3), 3,21 (4H, m, SCH2), 2,26 (4H, t, COCH2), 1,65 (4H, q, CH3CH2CH2CH2), 1,33 (4H, m, CH3CH2), 1,33 (4H, m, CH3CH2), 0,89 (6H, t, CH3). dD 25 135o (C=0, MeOH). Т.пл.90-92оС.
Вычислено, C 51,70; H 7,81; N 6,03; S 13,80
C20H36N2O6S2
Найдено, C 51,90; H 7,95; N 6,10; S 13,75
П р и м е р 10. (R,R)-N,N'-Ди(1-оксооктил)-3,3'-дитиобис (2-аминопропионовой кислоты) диметиловый эфир.
Соединение было получено, согласно способу, описанному в примере 1, с использованием октаноилхлорида в качестве ацилирующего реагента.
Физические свойства:
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 6,41 (2H, d, NH), 4,88 (2H, dt, NCH), 3,77 (6H, s, OCH3), 3,21 (4H, m, SCH2), 2,26 (4H, t, COCH2), 1,65 (4H, t, COCH2CH), 1,29 (16H, m, CH3CH2)1-4), 0,88 (6H, t, CH2CH3). dD 25 -119o (C= 0, 490, MeOH). Т.пл. 90-91оС.
Вычислено, C 55,36; H 8,52; N 5,38; S 12,31
C24H44N2O6S2
Найдено, C 54,80; H 8,45; N 5,35; S 11,80
П р и м е р 11. (R,R)-N,N'-Ди(1-оксооктил)-3,3'-дитиобис (2-аминопропионовой кислоты диэтиловый эфир.
Соединение было получено согласно способу, полученному в примеру 1, с использованием в качестве исходного продукта дигидрохлорида L-цистиндиэтилового эфира и в качестве ацилирующего реагента октаноилхлорида.
Физические свойства:
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 6,43 (2H, d, NH), 4,85 (2H, dt, NCH), 4,23 (4H, m, CH3CH2O), 3,21 (4H, m, SCH2), 2,26 (4H, t, COCH2), 1,65 (4H, t, COCH2CH2), 1,30 (6H, m, OCH2CH3), 1,30 (16H, m, CH3(CH2)1-4), 0,88 (6H, t, CH2CH3).
П р и м е р 12. (R,R)-N,N'-Ди(2,2-диметилпропионил)-3,3'-дитиобис (2-аминопропионовой кислоты) диэтиловый эфир.
Соединение было получено согласно способу, описанному в примере 1, с использованием в качестве исходного продукта дигидрохлорида N-дистиндиэтилового эфира и в качестве ацилирующего реагента 2,2-диметилпропаноилхлорида.
Физические свойства:
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 6,52 (2H, d, NH), 4,80 (2H, dt, NCH), 4,22 (4H, m, CH3CH2O), 3,22 (4H, m, SCH2), 1,30 (6H, t, OCH2CH3), 1,23 (18H, s, C(CH3)3).
П р и м е р 13. (R,R)-N,N'-Ди(2,2-диметилпропионил)-3,3'-дитиобис (2-аминопропионовой кислоты) диметиловый эфир.
Соединение было получено, согласно способу, описанному в примере 1, с использованием в качестве ацилирующего реагента 2,2-диметилпропаноилхлорида.
Физические свойства:
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 6,51 (2H, d, NH), 4,83 (2H, dt, NCH), 3,78 (6H, s, OCH3), 3,21 (4H, m, SCH2), 1,23 (18H, s, C(CH3)3).
П р и м е р 14. (R,R)-N,N'-Ди(2-метилпропионил)-3,3'-дитиобис (2-аминопропионовой кислоты) диметиловый эфир.
Соединение было получено, согласно способу, описанному в примере 1, но 2-метилпропионилхлорид был использован вместо пентаноилхлорида.
Физические свойства:
1Н-ЯМР (300 МГц): δ 6,40 (2H, d, NH), 4,86 (2H, dt, NCH), 3,78 (6H, s, OCH3), 3,21 (4H, m, CH2), 2,47 (2H, h, CH(CH3)2). Т.пл.142-145оС.
П р и м е р 15. (R,R)-N-ацетил-N'-гексаноил-3,3'-дитиобис(2- аминопропионовой кислоты) диметиловый эфир.
Дигидрохлорид (R,R)-3,3'-дитиобис (2-аминопропионовой кислоты) диметиловый эфир (690 мг, 2 ммоля) перемешали вместе с 1,39 мл (10 ммолей) триэтиламина в 20 мл тетрагидрофуране в 100 мл круглодонной колбе. Мутный раствор охладили до 0оС на ледяной "бане" и затем добавили по каплям раствор ацетилхлорида (142 мкл, 2 ммоля) и гексаноилхлорида (276 мкл, 2 ммоля) в 3 мл тетрагидрофуране. Мутный раствор перемешивали в течение 1 ч при 0оС. Отфильтровали белый осадок в количестве 1 г (С2Н5)3 HNCl, а фильтрат упарили, получив в результате маслянистый остаток, который разделили между 10 мл воды и 10 мл CHCl3. После разделения фаз, водную фазу проэкстрагировали тремя порциями по 10 мл CHCl3. После отгнонки растворителя из объединенных хлороформенных вытяжек неочыищенный продукт (содержащий целевое соединение и симметричные производные) разделили, используя Флэш-хроматографию, согласно Still, и др. (I. Org. Chem. 1978, 43, 2923), на силикагеле 60 (Е. Merck 5735, 230-240 ASTM) со смесью этилацетат (гептан) метиловый спирт 6:3:1 в качестве элюента. Разделение продолжили с использованием метода тонкослойной хроматографии (пластичные листы силикагеля 60 WF2 54 s, E.Merck 16483, элюирование проводили смесью этилацетат) гептан (метиловый спирт 6:3:1, проявляли хроматограммы, используя иод). Фракции приемлемой чистоты объединили и упарили, получив в результате маслянистый остаток. Этот остаток растворили в ацетоне, раствор снова упарили и получили в результате названный продукт в виде бесцветного твердого вещества. Выход 184 мг, 25%
Физические свойства:
Тонкослойная хроматография: Rf 0,30 (этилацетат-гептан-метиловый спирт6: 3:1).
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 6,53 (1H, d, NH), 6,43 (1H, d, NH), 4,88 (2H, m, NCH), 3,78 (6H, s, CO2CO3), 3,22 (4H, m, s, CH2), 2,26 (2H, t, COCH2), 2,07 (3H, s, COCH3), 1,65 (2H, m, CH2), 1,32 (4eH, m, CH2), 0,90 (3H, t, CH3). Пламенно-абсорбционная масс-спектрометрия (м/з): 431 [MNa]+, 409 [MN] +, 311 [MH--C7H110]+.
П р и м е р 16. (R,R)-N,N'-ди(2-метилпропионил)-3,3'-дитиобис (2-аминопропионовая кислота).
N-изобутирил-L-цистеин (9,5 г, 50 ммолей) растворили в 50 мл воды. Добавили пероксид водорода (30% раствор, 3,1 мл, 30 м молей), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. После упаривания растворителя при пониженном давлении получили белое кристаллизующееся масло (9,8 г). Перекристаллизация из этилацетата дала названный продукт в виде твердого вещества белого цвета, которое высушили в вакууме.
Выход 4,8 г.
Физические свойства: Т.пл. 143-145оС; 1Н-ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6): δ(2H, b, CO2H), 8,16 (2H, d, NH), 4,47 (2H, m, CHN), 3,15 (2H, dd, CH2, s, I 14 Гц), 2,92 (2Н, dd, CH2, I 14 Гц, 9 Гц), 2,43 (2Н, h, CH(СН3)2= 7 Гц), 1,01 (12Н, dd, CH2, I 14 Гц, 9 Гц), 2,43 (2H, h, CH(CH3)2 7 Гц, 1,01 (12Н, d, CH3, I 7 Гц), [d]D 25= -169,8о (МеОН, С 0,510).
П р и м е р 17. (R,R)-N-Ацетил-3,3'-дитиобис (2-аминопропионовая кислота).
L-цистеин (2,42 г, 20 ммолей) и N-ацетил-L-цистени (3,26 г, 20 ммолей) растворили в 25 мл воды. рН этого раствора по лакмусовой бумаге равнялось 2,6. К этому раствору добавили пероксид водорода (30% 2,3 мл, 21 ммоля) и реакционную смесь оставили стоять на ночь при комнатной температуре. Осадок белого цвета стоял при комнатной температуре в течение ночи. Затем его отфильтровывали (1,26 г). Сопоставление спектральных данных полученного осадка с спектром аутентичного образца L-цистина свидетельствовало о том, что полученный осадок представляет собой L-цистин. Фильтрат желтоватой окраски, содержащий получаемое соединение и два симметричных соединения (R,R)-N,N'-диацетилцистина и, в минимальном количестве, цистин, подвергли разделению, используя для этих целей ВЭЖХ (высокоэффективную жидкостную хроматографию) с Dyhamax C1 8-колонкой (8 мкм 60 А, 21,4 х 250 мм) и контрольной Dyhamax С1 8-колонкой (8 мкм 21,4 х 50 мм) и в качестве подвижной жидкой фазы двойной растворитель Gilson (305 насос, напорный насос 100 SC, действующий как насос для закачки подвижной фазы, 806 манометрический модуль, 811 В динамический смеситель 115 УФ детектор, 201 коллектор фракций, 201-202 устройство, регулирующее фракции). В качестве растворителя использовали А, представляющий раствор 10 ммолей уксусной кислоты в воде -НОАС/Н2О, и В-метиловый спирт МеОН; в соотношении A: B 95:5. Скорость потока расстворителя составляла 10 мл/мин, регистрация разделенных фракций велась при 230 нм. После определения каждой фракции методом тонкослойной хроматографии (Merck, 16483 пластичные листы силикагеля 60 WF2 254s, элюент смесь нBuOH(HOAc)H2O 1:1:1, проявитель I2F/, фракции приемлемой чистоты были собраны вместе и после отгонки растворителя был получен маслянистый остаток. Этот остаток растворили в ацетоне (у, д, а) и после упаривания полученного раствора был получен продукт, название которого дано в заголовке, в виде кристаллов белого цвета. Выход 10%
Физические свойства: TCX: Rf 0,69 (нBuOH) HOAc (H2O) 1:1:1.
1Н-ЯМР (300 МГц, D2O): d 4,73 (1H, dd, NCH), 4,18 (1H, dd, NCH), 3,37 (2H, m, SCH2), 3,10 (2H, m, SCH2), 2,06 (3H, s, CH3). TSP-MS (м/з): 283 [MH] +, 164 [MH-C3H5NO2]+.
П р и м е р 18. (R,R)-N-ацетил-N'-(2-метилпропионил)-3,3'- дитиобис(2-аминопропионовая кислота).
К перемешиваемой смеси N-ацетил-L-цистеина (0,652 г, 4 ммоля) и N-изобутирил-L-цистеина (0,764 г, 4 ммоля) в 10 мл метилового спирта по каплям добавили пероксид водорода (30% 0,60 мл, 5 ммолей). Перемешивание продолжалось в течение трех часов при комнатной температуре, после чего растворитель удалили на роторном испарителе. После добавления 25 мл ацетона и последующего испарения растворителя получили 1,5 г неочищенного продукта в виде масла, которое отверждалось при стоянии. Целевой продукт, название которого дано в заголовке примера, выделили из смеси, используя ВЭЖХ, согласно описанию, приведенному в примере 17. Выход 31% Физические свойства: ВЭЖХ, элюирование 60% А (изократический, состав растворителя см. пример 17). ТСХ Rf 0,76 (нBuOH (H2O) HOAc 1:1:1).
1Н-ЯМР (300 МГц, D2O): δ 4,73 (2H, m, NCH), 3,33 (2H, m, SCH2), 3,03 (2H, m, SCH2), 2,59 (1H, h, H), 2,06 (3H, s, COH3), 1,13 (3H, d, CH3), 1,11 (3H, s, CH3). Пламенно-абсорбционная масс-спектрометрия м/з: 376 [MNa]+, 353 [MH]+.
П р и м е р 19. (R,R)-N-(2-Метилпропионил)-3,3'-дитиобис (2-аминопропионовая кислота).
Соединение было получено, согласно способу, описанному в примере 17, с использованием в качестве исходных продуктов N-цистеина и L-изобутирил-L-цистеина. Выход 8%
Физические свойства: ВЭЖХ, элюирование 55% А (изократический, состав растворителя см. пример 17). ТСХ: Rf 0,67 нBuOH (H2O) HOAc 1:1:1, 1Н-ЯМР (300 МГц, D2O): δ 4,73 (1H, dd, NCH), 4,14 (1H, dd, NCH), 3,38 (2H, m, SCH2), 3,08 (2H, m, SCH2), 2,06 (1H, h, CH), 1,15 (3H, d, CH3), 1,13 (3H, d, CH3), TSP-MS m/z: 311 [MH]+.
П р и м е р 20. (R,R)-N-ацетил-N'-(2,2-диметилпропионил)-3,3'- дитиобис (2-аминопропионовая кислота).
Соединение было получено с использованием в качестве исходного материала N-ацетил-L-цистеина и N-пивалиол-L-цистеина, согласно способу, описанному в примере 18. Выход 21%
Физические свойства: ВЭЖХ, градиент элюирования: 50% А 15 мин. 30% А 5 мин, Rf 0,78 нBuOH (H2O) НОАС 1:1:1. 1Н-ЯМР (300 МГц, D2O): δ 4,72 (2H, m, NCH), 3,35 (2H, m, CH2), 3,04 (2H, m, SCH2), 2,06 (3H, S, CH3), 1,21 (9H, s, CCH3). Пламенно-абсорбционная масс-спектрометрия м/з: 411 [MNa2]+, 367 [MH] +, 349 [MH-H2O]+, 389 [MNa]+.
П р и м е р 21. (R,R)-N,N'-Ди(2,2-диметилпропионил)-3,3'-дитиобис (2-аминопропионовая кислота).
Соединение было выделено из неочищенного продукта примера 20. Выход 15%
Физические свойства: ВЭЖХ, градиент элюирования: 50% А/15 мин, 50 30% А/15 мин, 30% изократический (состав растворителя см. пример 17). ТСХ: Rf 0,88 нBuOH(H2O) HOAc 1:1:1). 1Н-ЯМР (300 МГц, D2O): δ 4,72 (2H, dd, NCH), 3,37 (2H, dd, SCH2), 3,06 (2H, dd, SCH2), 1,21 (18H, s, CCH3). Пламенно-абсорбционная масс-спектрометрия м/з: 431 [MNa]+, 409 [MH]+, 391 [MH-H2O]+.
П р и м е р 22. (R,R)-N-Ацетил-N'-пентаноил-3,3'-дитиобис (2-аминопропионовая кислота).
Это соединение было получено с использованием в качестве исходных материалов N-ацетилцистеина и N-пентаноилцистеина, согласно способу, описанному в примере 18. Выход: 23%
Физические свойства: ВЭЖХ, градиент элюирования: 50% А/20 мин, 25% А/5 мин, 25% А/ изократический (состав растворителя см. пример 17, ТСХ Rf 0,84 нBuOH(H2O) HOAc 1:1:1. 1Н-ЯМР (300 МГц, D2O): δ 4,70 (2H, m, NCH), 3,30 (2H, n, SCH2), 2,99 (2H, m, SCH2), 2,30 (2H, t, COCH2), 2,04 (3H, s, COCH3), 1,57 (2H, m, CH2), 1,30 (2H, m, CH2), 0,86 (3H, t, CH3). ПАБС-МС (м/з): 389 [MNa] +. 367 [MH]+, 349 [MH-H2O]+.
П р и м е р 23. (R,R)-N,N'-Дигексаноил-3,3'-дитиобис (2-аминопропионовая кислота).
Суспензию 1 экв. дигидрохлорида 3,3-дитиобис-(2-аминопропионовой кислоты) диметилового эфира в тетрагидрофуране (взвесь белого цвета) перемешали и охладили до 0оС. К реакционной смеси добавили 4 экв. N-этилдиизопропиламина и 2,2 экв. гексаноилхлорида. Смесь перемешивали на ледяной бане в течение 4 ч, после чего отфильтровали белый осадок N-этилдиизопропиламмонийхлорида. Растворитель отогнали при пониженном давлении, и полученный неочищенный продукт растворили в дихлорметане. После промывания водой органический слой высушили над сульфатом наатрия. После фильтрования и отгонки растворителя получили неочищенный диметиловый эфир (R,R)-N,N-дигексаноил-2,3'-дитиобис (2-аминопропионовой кислоты), который перекристаллизовывали из смеси метанол/вода и растерли с диэтиловым эфиром.
Суспензию белого цвета (0,1 М) полученного выше диметилового эфира и 0,5 М гидроксида натрия в метаноле 10% энергично перемешивали при комнатной температуре. После примерно 48 ч рН прозрачного раствора довели до рН 2 и выпавший осадок белого цвета отфильтровывали и перекристаллизовывали из смеси ацетон/гексан, получив в результате белые кристааллы соединения, название которого дано в заголовке. Выход 28%
Физические свойства: Т. пл. 132-135оС. [α]D 25= -164о (С 0,501, МеОН). 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 8,22 (2H, d, NH), 4,49 (2H, m, CHN), 3,14 (2H, dd, CH2S), 2,91 (2H, dd, CH2S), 2,12 (4H, t, CH2CO), 1,50 (4H, p, CH2CH2CO), 1,26 (8H, m, (CH2)2), 0,87 (6H, t, CH3).
Вычислено, C 49,5; H 7,4; N 6,4; S 14,7
C18H32N2O6S2
Найдено, C 49,4; H 7,2; N 6,2; S 14,3
П р и м е р 24. (R,R)-N,N'-Ди(1-оксооктил)-3,3'-дитиобис (2-аминопропионовая кислота).
Соединение было получено, согласно способу, описанному в примере 23, с использованием в качестве ацилирующего средства хлорида октановой кислоты.
Первоначально образовавшийся (R,R)-N,N'-ди(1-оксооктил)-3,3'- дитиобис (2-аминопропионовой кислоты) диметиловый эфир был перекристаллизован из этилацетата, а затем соединение, название которого дано в заголовке, перекристаллизовано из смеси гептан/ацетон и растерто с диэтиловым эфиром, в результате получили кристааллы белого цвета. Общий выход 20%
Физический состав: Т. пл. 105-107оС. [α] D 25= -147о (С 0,541, МеОН). 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 8,18 (2H, d, NH), 4,48 (2H, m, CHN), 3,17 (2H, dd, CH2S), 2,89 (2H, dd, CH2S), 2,12 (4H, t, CH2CO), 1,49 (4H, m, CH2CH2CO), 1,26 (16H, m, (CH2)4), 0,87 (6H, t, CH3).
Вычислено, C 53,6; H 8,2; N 5,7; S 13,0
C22H40N2O6S2
Найдено, C 53,4; H 8,5; N 5,7; S 12,6
П р и м е р 25. (R,R)-N,N'-ди(1-оксододеканил)-3,3'-дитиобис (2-аминопропионовая кислот): соединение было получено, согласно способу, описанному в примере 23, с использованием хлорида додекановой кислоты в качестве ацилирующего средства. Гидролиз был проведен в 20% метиловом спирте.
Первоначально образовавшийся диметиловый эфир (R,R)-N,N'-(1-оксододеканил)-3,3'-дитиобис (2-аминопропионовой кислоты) перекристаллизовывали из этилацетата. Соединение, название которого дано в заготовке, было перекристааллизовано из смеси дихлорметан (толуол, в результате получили кристаллы белого цвета). Общий выход 23%
Физические свойства. Т.пл. 110-120оС. [α]D 25= 113о (С 0,507, МеОН).
1Н-ЯМР (30 МГц, ДМСО-d6): δ 8,19 (2H, d, NH), 4,48 (2H, m, CHN), 3,15 (2H, dd, CH2S), 2,89 (2H, dd, CH2S), 2,11 (4H, t, CH2CO), 1,49 (4H, m, CH2CH2CO), 1,25 (32H, m, (CH2)8), 0,87 (6H, t, CH3).
Вычислено, C 59,6; H 9,3; N 4,6; S 10,6
C30H56N2O6S2
Найдено, C 59,2; H 9,4; N 4,6; S 10,3
П р и м е р 26. (R,R)-N,N'-Ди(2-метилпропионил)-3,3'-дитиобис (2-аминопропионовая кислота).
Карбонат калия (17,6 г, 127 ммолей) растворили в 40 мл воды и 40 мл метиленхлорида в токе азота. Раствор охладили до -10оС и быстро добавили 2-метилпропионилхлорид (5,6 мл, 40 ммолей) и моногидрат гидрохлорида D-дистеина (8,7 г, 49,5 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуер в течение 4 ч, после чего добавляли хлористоводородную кислоту до тех пор, пока рН смеси не стало меньше 1 по лакмусовой бумаге. Водный слой отбросили и к органическому слою добавили петролейный эфир (40-60оС), после чего из него выпал осадок N-изобутирил-D-цистеина в виде кристаллов белого цвета.
N-изобутирил-D-цистеин (1 г, 5,2 ммоля) растворили в 10 мл метаноле. Добавили пероксид водорода и реакционную смесь переешали при комнатной температуре в течение 6 ч. После отгонки растворителя при пониженном давлении было получено белое кристаллизующееся масло. После перекристааллизации из этилацетата получили соединение, название которого дано в заголовке, в виде твердого остатка белого цвета, который высушили в вакууме. Выход 0,55 г (55% ).
Физические свойства. Т.пл. 135-137оС.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 8,16 (2H, d, NH), 4,47 (2H, m, CHN), 3,15 (2H, CH2S, I 14 Гц, 5 Гц), 2,93 (2H, dd, CH2S, I 14 Гц, 9 Гц), 2,43 (2H, dd, CH(CH3)2, I 7 Гц), 1,01 (12H, d, CH3, I 7 Гц). [α]D 25= +167,6 (С0,516, МеОН).
П р и м е р 27. Состав А. Таблетки содержат 10 мг активного в-ва на таблетку, мг:
Активное в-во (соединение 1) 10 Лактоза 100 Картофельный крахмал 50 Поливинилпирролидон 5
Микрокристалли- ческая целлюлоза 15 Стеарат магния 1
Состав 8.
Таблетки, полученные прямым прессованием, содержащие 5 мг активного вещества на таблеку, мг: Активное в-во 5 Лактоза, безводная 150
Микрокристалли- ческая целлюлоза 50
Коллоидный диоксид кремния 1 Стеарат магния 1
Если нужно, полученные таблетки могут быть покрыты пленкой, например, из оксипропилметилцеллюлозы, оксипропилцеллюлозы или сополимера диметил-аминометилметакрилата и эфира метакриловой кислоты.
Состав С.
Раствор для инъекций, содержащий активное вещество в количестве 1 мг/мл. Активное в-во 1,0 мг Хлорид натрия 8,8 мг Вода для инъекций До 1 мл
Состав Д.
Раствор для перорального приема, содержащий активное вещество в количестве 1 мг/мл Сорбитол 150,0 мг Активное вещество 1,0 мг Глицерин 100,0 мг Натрия эдетат дву- замещенный 0,5 мг Предохраняющие добавки q.s. сколько
требуется Отдушка q.s. сколько
требуется Вода очищенная До 1 мл
Состав Е. Порошковый аэрозоль дающий 1 мг на дозу
Микронизированное вещество может быть заполнено в порошковый ингалятор, например TurbuhalerR дающий 1 мг/дозу.
Исследования действия соединений настоящего изобретения на модели гиперчувствительности замедленного типа у мышей.
Свойство соединений настоящего изобретения стимулировать иммунные отклики проиллюстрировано на примере их действия на модели гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) у мышей.
Самцы и самки мышей Babb/c, полученные от Bomhotsgaard Дания и Charlie Rivers (Англия), были использованы, когда их вес составлял 18-20 г 4-этоксиметилен-2-фенилоксазолон (ОХА) был приобретен от BDH (Англия) и использован в этих исследованиях как антиген.
Мыши были сенсабилизированы (день 0) путем накожного нанесения 150 мл раствора 3% ОХА в смеси абсолютного спирта и ацетона (3:1) на выбритую поверхность груди и живота. Лечение с использованием настоящего соединения началось сразу после сенсибилизации путем перорального введения и продолжалось 6 дней, в качестве позитивного контроля использовали DiNAC или растворитель (фосфаатный буффер, рН 7,0). На седьмой день после сенсибилизации (день 6) оба уха всех мышей были обработаны с обеих сторон путем локального введения 20 и l 1%-ного раствора ОХА в оливковом масле. Толщину уха измерили до обработки и через 24 или 48 ч после обработки, используя для этих целей Dolitest (пружинный инструмент для определения толщины кожной складки). Обработка и измерения проводились под анестезией пентабарбиталом. Интенсивность ГЗТ реакции определялась по формуле: Tt 24/48-Tto и выражалась в um, где to и t 24/48 представляют значения толщины уха до обработки и через 24 или 48 часов после обработки соответственно, в индивидуальном тесте. Полученные данные представлены в виде средних значений +/-S. Е.М. Величина разброса между значениями групп определялась по двойному ограниченному критерию Стъюдента. В табл.1 приведены представительные результаты измерений, проведенных через 24 и 48 ч, выраженные как увеличения толщины уха по отношению к необработанному уху. Цифра 100 указывает двойную толщину уха.
Преимущества соединений изобретения, по сравнению с известными соединениями, имеющими подобную структуру и подобные свойства, были выявлены относительно НЕДS (2-гидроксиэтилдисульфид), которое хорошо известно как иммуномодулирующее соединение. Полученные данные (см. табл.2) относятся к испытанию гиперчувствительности замедленного типа, выше изложенному. Из этих данных можно видеть, что соединения этого изобретения увеличивают ДТН реакцию в большинстве концентраций и точках измерений значительно больше, чем НЕДS. Имеющиеся данные таким образом ясно показывают преимущества соединений этого изобретения.
Токсичность соединений этого изобретения мала: мышам и крысам давали дневную дозу 3 мкмоль/кг per os нескольких соединений этого изобретения в течение двух недель, в течение которых не проявились какие-либо признаки вредного воздействия.
Дополнительные данные испытаний НЕДS приведены в табл.2.

Claims (8)

1. Производные 3,3′ -дитиобис(пропионовой кислоты) общей формулы
Figure 00000010

где R водород или группа CO R1, где R1 метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, н-ундецил, изопропил, I-метилпропил, трет-бутил, 3-метилбутил или 2-метилбутил;
R2 метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, н-ундецил, изопропил, 1-метилпропил, трет-бутил, 3-метилбутил или 2-метилбутил;
R3 водород, метил, этил, пропил, изопропил, бутил или изобутил, при условии, что R1 и R2 не являются одновременно метилом, а также при условии, что, когда R3 водород, то R1 и R2 не являются одновременно н-пропилом или н-гептилом,
или их стереоизомеры.
2. Производные 3,3′ -дитиобис(пропионовой кислоты) общей формулы по п.1, отличающееся тем, что R водород или группа CO R2, где R1 метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-дейил, н-ундецил, изопропил, 1-метилпропил, трет-бутил, 3-метилбутил или 2-метилбутил; R2 метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, н-ундецил, изопропил, 1-метилпропил, трет-бутил, 3-метилбутил или 2-метилбутил; R3 водород, метил или этил, при условии, что R1 и R2 не являются одновременно метилом, а также, что когда R3 водород, то R1 и R2 не являются одновременно н-пропилом и н-гептилом.
3. Производные 3,3′ -дитиобис(пропионовой кислоты) общей формулы по п.1, отличающийся тем, что R1 и R2 изопропил, а R3 - метил.
4. Производные 3,3′ -дитиобис(пропионовой кислоты) общей формулы I по п. 1, отличающийся тем, что R1 и R2 н-пентил, а R3 метил.
5. Производные 3,3′ -дитиобис(пропионовой кислоты) общей формулы I по п. 1, отличающийся тем, что R1 и R2 н-гептил, а R3 метил или этил.
6. Производные 3,3′ -дитиобис(пропионовой кислоты) общей формулы по п. 1, отличающийся тем, что R1 и R2 изопропил, а R3 - водород.
7. Производные 3,3′ -дитиобис(пропионовой кислоты) общей формулы по п. 1, отличающийся тем, что R1 и R2 трет-бутил, а R3 - водород.
8. Состав, обладающий иммуномодулирующим действием, включающий активный ингредиент и целевые добавки, отличающийся тем, что в качестве активного ингредиента используют производные 3,3′ -дитиобис(пропионовой кислоты) общей формулы по п.1 или их стереоизомеры при следующем содержании ингредиентов, мас.
Активный ингредиент 0,1 10,0
Целевые добавки Остальное
SU914895759A 1990-06-28 1991-06-27 Производные 3,3`-дитиобис(пропионовой кислоты) или их стереоизомеры и состав, обладающий иммуномодулирующим действием RU2041208C1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9002275A SE9002275D0 (sv) 1990-06-28 1990-06-28 Novel 3,3'-dithiobis(propionic acids)
SE9002274-0 1990-06-28
SE9002274A SE9002274D0 (sv) 1990-06-28 1990-06-28 Novel 3,3'-dithiobis(propionic esters).
SE9002275-7 1990-06-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2041208C1 true RU2041208C1 (ru) 1995-08-09

Family

ID=26660808

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU914895759A RU2041208C1 (ru) 1990-06-28 1991-06-27 Производные 3,3`-дитиобис(пропионовой кислоты) или их стереоизомеры и состав, обладающий иммуномодулирующим действием

Country Status (31)

Country Link
EP (1) EP0463514B1 (ru)
JP (1) JPH04230359A (ru)
KR (1) KR920000714A (ru)
CN (1) CN1039318C (ru)
AT (1) ATE120730T1 (ru)
AU (1) AU642259B2 (ru)
CA (1) CA2045289A1 (ru)
CZ (1) CZ279343B6 (ru)
DE (1) DE69108616T2 (ru)
DK (1) DK0463514T3 (ru)
EG (1) EG20191A (ru)
ES (1) ES2070370T3 (ru)
FI (1) FI913131A (ru)
HK (1) HK62397A (ru)
HR (1) HRP920766A2 (ru)
HU (1) HU210675B (ru)
IE (1) IE71024B1 (ru)
IL (1) IL98389A (ru)
IS (1) IS1697B (ru)
JO (1) JO1677B1 (ru)
LV (1) LV10231B (ru)
NO (1) NO175307C (ru)
NZ (1) NZ238495A (ru)
PH (1) PH30951A (ru)
PL (2) PL165349B1 (ru)
PT (1) PT98121B (ru)
RU (1) RU2041208C1 (ru)
SI (1) SI9111086A (ru)
SK (1) SK278710B6 (ru)
TW (1) TW221376B (ru)
YU (1) YU48643B (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9103572D0 (sv) * 1991-11-29 1991-11-29 Astra Ab Organic salts of n,n'-diacetyl cystine
SE9500897D0 (sv) * 1995-03-14 1995-03-14 Astra Ab The pharmacological use of certain cystine derivatives
CN101332157B (zh) * 1998-10-09 2012-01-11 味之素株式会社 半胱氨酸衍生物
SE9900438D0 (sv) * 1999-02-10 1999-02-10 Astra Ab The pharmacological use of certian cystine derivatives
US8295265B2 (en) 2005-11-16 2012-10-23 Htc Corporation Method for handling radio bearer messages during reset and reestablishment in a wireless system
US7829709B1 (en) 2007-08-10 2010-11-09 Marquette University Cysteine prodrugs to treat schizophrenia and drug addiction
EP2252596B1 (en) * 2008-02-07 2016-12-28 Marquette University Cysteine and cystine prodrugs to treat schizophrenia and reduce drug cravings
CN103319388B (zh) * 2013-06-08 2014-11-05 西安交通大学 一种双功能聚乙二醇衍生物及其制备方法
KR20160147960A (ko) 2014-04-25 2016-12-23 아지노모토 가부시키가이샤 면역자극제
JP2018536645A (ja) 2015-10-28 2018-12-13 味の素株式会社 免疫賦活剤
EP3395365A1 (en) 2017-04-28 2018-10-31 Ajinomoto Co., Inc. Immunostimulating agent
CN111072537B (zh) * 2019-12-20 2021-11-19 南京德尔诺医药科技有限公司 一种双乙酰化-l-胱氨酸的制备方法及其应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR8205M (ru) * 1968-12-20 1970-09-14
US3878305A (en) * 1972-05-25 1975-04-15 Procter & Gamble Fortification of foodstuffs with n-acyl derivatives of sulphur-containing l-amino acids
US3952115A (en) * 1975-04-02 1976-04-20 The Procter & Gamble Company Fortification of foodstuffs with N-acyl derivatives of sulfur-containing L-amino acid esters
FR2503151A1 (fr) * 1981-04-02 1982-10-08 Morelle Jean Butyryminoacides soufres. mode de preparation. emploi comme element keratogenique chez l'homme et l'animal et comme agent de fertilisation chez les vegetaux
US4724239A (en) * 1985-09-16 1988-02-09 Morgan Lee R Method of treating chemical ulcers with N,N'-diacetylcystine, N-acetyl homocysteine and N-acetyl cysteine
US4827016A (en) * 1985-09-16 1989-05-02 Morgan Lee R Method and compounds for reducing dermal inflammations
US4708965A (en) * 1985-09-16 1987-11-24 Morgan Lee R Method of treating herpes virus infections with N,N'-diacetylcystine and derivatives
JPS62195356A (ja) * 1986-02-20 1987-08-28 Seiwa Kasei:Kk シスチン誘導体及びその塩

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Eur. J. Respiz. Dis. (980), 61 (доп.111), 93-108. *
Патент США N 4827016, кл. C 07C 149/43, 1988. *

Also Published As

Publication number Publication date
HRP920766A2 (en) 1997-04-30
CN1057647A (zh) 1992-01-08
LV10231A (lv) 1994-10-20
AU7828491A (en) 1992-01-02
SK278710B6 (sk) 1998-01-14
PL290857A1 (en) 1992-08-10
TW221376B (ru) 1994-03-01
HUT58048A (en) 1992-01-28
IE71024B1 (en) 1997-01-15
DE69108616T2 (de) 1995-10-19
CN1039318C (zh) 1998-07-29
IS1697B (is) 1998-08-28
FI913131A0 (fi) 1991-06-27
SI9111086A (en) 1997-12-31
CZ279343B6 (cs) 1995-04-12
NO912545L (no) 1991-12-30
KR920000714A (ko) 1992-01-29
ATE120730T1 (de) 1995-04-15
FI913131A (fi) 1991-12-29
YU48643B (sh) 1999-06-15
PT98121A (pt) 1992-03-31
IE912223A1 (en) 1992-01-01
LV10231B (en) 1995-04-20
PL165349B1 (pl) 1994-12-30
PL293118A1 (en) 1992-09-07
PL165344B1 (pl) 1994-12-30
EP0463514B1 (en) 1995-04-05
PT98121B (pt) 1998-12-31
CS199091A3 (en) 1992-04-15
EG20191A (en) 1997-09-30
YU108691A (sh) 1994-01-20
EP0463514A1 (en) 1992-01-02
DK0463514T3 (da) 1995-09-04
PH30951A (en) 1997-12-23
NO912545D0 (no) 1991-06-27
NZ238495A (en) 1995-06-27
NO175307B (no) 1994-06-20
IL98389A (en) 1997-04-15
ES2070370T3 (es) 1995-06-01
IL98389A0 (en) 1992-07-15
JO1677B1 (en) 1992-08-09
JPH04230359A (ja) 1992-08-19
AU642259B2 (en) 1993-10-14
HU210675B (en) 1995-06-28
HU912169D0 (en) 1991-12-30
CA2045289A1 (en) 1991-12-29
NO175307C (no) 1994-09-28
DE69108616D1 (de) 1995-05-11
IS3728A7 (is) 1991-12-29
HK62397A (en) 1997-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AP1204A (en) Nitric oxide synthase inhibitors.
RU2041208C1 (ru) Производные 3,3`-дитиобис(пропионовой кислоты) или их стереоизомеры и состав, обладающий иммуномодулирующим действием
RU2119793C1 (ru) Вещества с иммуномодулирующим действием, фармацевтическая композиция на их основе, способ иммуномодулирования
BRPI0215485B1 (pt) compostos de geranila, agente antitumoral, composição farmacêutica, e, uso de um composto de geranila
BG61605B1 (bg) Метод за получаване на формотерол и съединения от същатагрупа
EP0773932B1 (fr) Derives de benzenesulfonamide comme antagonistes de la bradykinine
US5350767A (en) Derivatives of cysteine
US5254579A (en) N-(5-thioxo-L-prolyl)-L-cysteine, derivatives thereof, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US20060135785A1 (en) Alpha-phenyl acetanilide derivatives having an acat inhibiting activity and the therapeutic application thereof
FR2483929A1 (fr) Nouvelles adenosines n6-substituees utiles comme medicaments antihypertenseurs, compositions therapeutiques et formes pharmaceutiques les contenant, et leur procede de preparation
DE2819898A1 (de) Neue substituierte phenylessigsaeureamidverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
US5889050A (en) 3,3'-dithiobis (propionic acids) and esters thereof
AU615244B2 (en) New derivatives of cysteine, processes for their preparation and their use
CH655721A5 (fr) Derives du furanne et sels d'addition de ces derives leurs procedes de preparation et composition pharmaceutique les contenant.
EP0178073B1 (en) Amide compounds, process for preparing the same and pharmaceutical compositions containing the same
WO2023077977A1 (zh) 秋水仙碱衍生物的制备方法及其用途
RU2067094C1 (ru) 1,3-динитроглицериновые эфиры полиненасыщенных жирных кислот, гидроксипроизводных полиненасыщенных жирных кислот и простагландинов и способы их получения
US4923888A (en) Butenoic acid amides, their salts, and pharmaceutical compositions containing them
AU2008200718B2 (en) Mevalonic acid derivatives
EP0119500B1 (en) Novel isoprenylic acid amide derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
RU2314290C2 (ru) Кристаллическая твердая форма 1,5 гидрохлорида (2s,5z)-2-амино-7-(этанимидоиламино)-2-метилгепт-5-еноевой кислоты, способ ее получения, фармацевтическая композиция на ее основе
LT3976B (en) Novel 3,3'-dithiobis(propionic acids) and esthers thereof
FR2801591A1 (fr) Derives macrocycliques de l'acide hydroxamique, leur preparation et les compositions qui les contiennent
CH660480A5 (it) Derivati dell'acido d-2-(6-metossi-2-naftil) propionico ad attivita terapeutica, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
CA2165956A1 (en) Novel substituted purinyl derivatives with immunomodulating activity

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20050628