CZ279343B6 - Nové kyseliny 3,3` -dithiobis(propionové) a jejich estery - Google Patents

Nové kyseliny 3,3` -dithiobis(propionové) a jejich estery Download PDF

Info

Publication number
CZ279343B6
CZ279343B6 CS911990A CS199091A CZ279343B6 CZ 279343 B6 CZ279343 B6 CZ 279343B6 CS 911990 A CS911990 A CS 911990A CS 199091 A CS199091 A CS 199091A CZ 279343 B6 CZ279343 B6 CZ 279343B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
coor
formula
compound
meanings given
given above
Prior art date
Application number
CS911990A
Other languages
English (en)
Inventor
Carl-Magnus Alexander Andersson
Sten Hakan Axel Bergstrand
Anders Rudolf Hallberg
Bengt Olof Särnstrand
Original Assignee
Aktiebolaget Astra
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE9002275A external-priority patent/SE9002275D0/xx
Priority claimed from SE9002274A external-priority patent/SE9002274D0/xx
Application filed by Aktiebolaget Astra filed Critical Aktiebolaget Astra
Publication of CS199091A3 publication Critical patent/CS199091A3/cs
Publication of CZ279343B6 publication Critical patent/CZ279343B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/40—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)

Abstract

Jsou popsány nové kyseliny 3,3'-dithiobis(propionové) obecného vzorce I a jejich estery, které mají imunomodulační účinek. Dále je popsán způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky, které je obsahují a použití těchto sloučenin k výrobě léčiva.ŕ

Description

Tento vynález se týká nových kyselin 3,3'-dithiobis(propionových) a jejich esterů s imunomodulačním účinkem, způsobu jejich výroby, farmaceutických prostředků, které je obsahují a způsobu jejich farmakologického použití.
Předmět tohoto vynálezu se tedy týká cysteinových derivátů s imunomodulačním účinkem. Popisované látky jsou vhodné pro ošetřování různých chorob.
Dosavadní stav techniky
N-Acetyl-L-cystein je sloučenina, která se široce používá pro ošetřování chronických obstrukčních chorob vzduchových cest a chronické bronchitidy (další literární údaje jsou uvedeny v publikacích Multicentre Study Group, Longterm Oral Acetylcysteine in Chronic Bronchitis, A Double-blind Controlled Study, Eur. J. Respir. Dis. 61 (příloha 111), 93 až 108 /1980/, G. Boman, U. Bácker, S. Larsson, B. Melander a L. Whlander, Oral Acetylcysteine Reduces Exacerbation Rate in Chronic Bronchitis, Report of a Trial Organized by the Swedish Society for Pulmonary Disease, Eur. J. Respir. Dis. 64 , 405 až 415 /1983/ a British Thoracic Society Research Commitee, Oral N-Acytylcysteine and Exacerbation Rates in Patients with Chronic Bronchitis and Severe Airway Obstruction, Thorax 40, 832 až 835 /1985/). Mechanismus účinku sloučeniny není popsán, tento účinek se však přisuzuje mukolytickým vlastnostem (viz Multicentre Study Group, Longterm Oral Acetylcysteine in Chronic Bronchitis, A Double-blind Controlled Study, Eur. J. Respir. Dis. 61 (oříloha 111), 93 až 108 /1980/, G. Boman, U. Bácker, S. Larsson, B. Melander a L. Whlander, Oral Acetylcysteine Reduces Exacerbation Rate in Chronic Bronchitis, Report of a Trial Organized by the Swedish Society for Pulmonary Disease, Eur. J. Respir. Dis. 64., 405 až 415 /1983/ a British Thoracic Society Research Commitee, Oral N-Acytylcysteine ans Exacerbation Rates in Patients with Chronic Bronchitis and Severe Airway Obstruction, Thorax 40, 832 až 835 /1985/), antioxidačním vlastnostem (viz O. I. Aruoma, B. Halliwell, B. M. Hoey a J. Butler, Free Radical Biol. Med. 6, 593 až 597 /1989/) a také imunomodulačním vlastnostem (viz H. Bergstrand, A. Bjórnson, A. Eklund, R. Hernbrand, A. Eklund, K. Larsson, M. Linden a A. Nilsson, Stimuli-induced Superoxide Radical Generation in Vitro by Human Alveolar Macrophages from Smokers: Modulation by N-Acetylcysteine Treatment in Vivo, J. Free Radicals Biol. & Med. 2, 119 až 127 /1986/).
Také je znám N,N-diacetyl-L-cystein. Tato sloučenina byla dříve krátce popsána v patentové, stejně jako vědecké literatuře (US patent č. 4827 016, evropský patent č. 300 100, US patent č. 4 724 239, US patent Č. 4 708 965, německý spis DE 23 26 444, I. D. Wilson a J. K. Nicholson, Anylysis of Thiols and Disulfides in Sulphur-containing Drugs and Related Organic Compounds, Chemistry, Biochemistry and Toxicology (vyd. L. A. Damani), sv. 2A,
-1CZ 279343 B6
Analytical, Biochemical and Toxicological Aspects of Sulphur Xenobiochemistry, Ellis Horwood Series in Biochemical Pharmacology (Halstred Press: A Division of John Wiley & Sons) Chichester 1989, str. 45 a K. Sjódin, E. Nilsson, A. Hallberg a A. Tunek, Metabolism of N-Acetyl-L-cysteine, Some Structural Reguirements for the Deacetylation and Consequences for the Oral Biovailability, Biochem. Pharmacol. 38, 3981 až 3985 /1989/). V US patentu č. 4 827 016 je tato sloučenina nárokována jako účinná látka pro lokální ošetřování dermálních zánětů, které jsou vyvolány a přenášeny leukotrieny. Avšak nic se neuvádí nebo není obecně známo v souvislosti s farmakologickými a/nebo terapeutickými vlastnostmi této sloučeniny s ohledem na imunologické systémy a zánětlivé choroby plic, jako je bronchiální astma.
Dosud byly popsány imunostimulační vlastnosti jednoduchých disulfidů, jako je hydroxyethyldisulfid (HEDS, viz St. Georgiev, V. New Systemic Immunomodulating Agents, Trends in Pharmacological Science, 446 až 451 /1988/).
Podstata vynálezu
Podle tohoto vynálezu bylo zjištěno, že sloučenina obecného vzorce I
COOR3
ch2 - CH - NH - R
ch2 - CH - NH - CO 1 3 COORJ
ve kterém
R představuje atom vodíku nebo skupinu vzorce -CO-R , kde R znamená methylovou, ethylovou, n-propylovou, n-butylovou, n-pentylovou, n-hexylovou, n-heptylovou, n-oktylovou, n-nonylovou, n-decylovou, n-undecylovou, isopropylovou, 1-methylpropylovou, terč.-butylovou, 3-methylbutylovou nebo 2-methylbutylovou skupinu,
R2 znamená methylovou, ethylovou, n-propylovou, n-butylovou, n-pentylovou, n-hexylovou, n-heptylovou, n-oktylovou, n-nonylovou, n-decylovou, n-undecylovou, isopropylovou, 1-methylpropylovou, terč.-butylovou, 3-methylbutylovou nebo 2-methylbutylovou skupinu a
R3 znamená atom vodíku, methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou nebo isobutylovou skupinu, s podmínkou, že R1 a R2 současně neznamenají methylové skupiny a dále s podmínkou, že pokud R představuje atom vodíku, R a R neznamenají současně n-propylovou nebo n-heptylovou skupinu, nebo její fyziologicky přijatelná sůl a/nebo její stereochemický isomer, jsou imunomodulačně, zvláště imunostimulačně účinné látky.
-2CZ 279343 B6
Proto se sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou používat pro ošetřování chorob, u kterých je porucha imunitního systému a/nebo se může vyskytnout nebo se dá očekávat neúčinnost obranné schopnosti pacienta.
Příklady takových chorob jsou chronická bronchitida a jiné zánětlivé choroby vzduchových cest v organizmu, jako je astma a rýma, ale také určité formy autoimunitních chorob, jako je diabetes a reumatoidní artritida a/nebo různé zhoubné choroby. Sloučeninami podle tohoto vynálezu se může ošetřovat HIV infekce nebo naplno propuklá choroba syndromu získané imunitní nedostatečnosti (AIDS). Také ateroskleróza se může ošetřovat sloučeninami podle tohoto, vynálezu. Účinné množství sloučenin podle tohoto vynálezu, které se používá pro ošetřování shora uvedených chorob, je v rozmezí od 0,5 do 500 mg, s výhodou od 5 do 50 mg, v dávce podávané za den.
Výhodné sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde R představuje atom vodíku nebo skupinu vzorce -CO-R1, ve kterém R1 znamená methylovou, ethylovou, n-propylovou, n-butylovou, n-pentylovou, n-hexylovou, n-heptylovou, n-oktylovou, n-nonylovou, n-decylovou, n-undecylovou, isopropylovou,
1- methylpropylovou, terč.-butylovou, 3-methylbutylovou nebo
2- methylbutylovou skupinu, R2 znamená methylovou, ethylovou, n-propylovou, n-butylovou, n-pentylovou, n-hexylovou, n-heptylovou, n-oktylovou, n-nonylovou, n-decylovou, n-undecylovou, isopropylovou, 1-methylpropylovou, terč.-butylovou, 3-methylbutylovou nebo 2-methylbutylovou skupinu a R3 znamená atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu, s podmínkou, že R a R současně neznamenají methylové skupiny a dále s podmínkou, že pokud R3 představuje atom vodíku, R1 a R2 neznamenají současně n-propylovou nebo n-heptylovou skupinu.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde o 19
R představuje atom vodíku a dále sloučeniny, kde R a R současně znamenají isopropylovou nebo terč.-butylovou skupinu.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I uvedeného shora, o z 19 kde R neznamená atom vodíku a sloučeniny, kde R a R jsou skupiny obsahující 3 až 7 atomů uhlíku.
Jednotlivé výhodné sloučeniny obecného vzorce I uvedeného shora jsou sloučeniny, kde R3 neznamená atom vodíku a sloučeniny, kde R a R znamenají isopropylovou skupinu a R představuje methylovou skupinu, dále R1 a R2 představují n-pentylovou skupinu a R3 znamená skupinu methylovou, jakož i R1 a R2 znamenají n-heptylovou skupinu a R3 představuje methylovou nebo ethylovou skupinu.
Zvláště výhodná stereoisomerní forma sloučenin podle tohoto vynálezu je L-isomer, to znamená sloučeniny odvozené od L-cysteinu.
-3CZ 279343 B6
Fyziologicky přijatelná sůl sloučenin obecného vzorce I, kde R3 představuje atom vodíku je například sůl sodná, amonná, vápenatá nebo hořečnatá, stejně jako netoxická adiční sůl této sloučeniny. Vynález zahrnuje také soli odvozené od argininu, lysinu, histidinu, ethanolaminu, diethanolaminu, ethylendiaminu a cholinu nebo jiných vhodných organických aminů.
Fyziologicky přijatelná sůl sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R3 neznamená atom vodíku a R představuje atom vodíku, je hydrochlorid, hydrobromid, hydrogensulfát, oxalát, tartrát a podobně. Soli mohou být také ve formě solvátů, například hydrátů.
Farmaceutické prostředky
Shora popsané účinné látky mohou být v různých dávkových formách, například jako tablety, povlečené tablety, želatinové kapsle, roztoky a aerosoly.
Pro přípravu tablet, povlečených tablet a želatinových kapslí se může účinná látka kombinovat s farmaceuticky přijatelnými látkami, například laktózou, škrobem, hydrogenfosforečnanem vápenatým, mikrokrystalickou celulózou, polyvinylpyrrolidonem, želatinou, deriváty celulózy, koloidním oxidem křemičitým, mastkem a kyselinou stearovou nebo jejími solemi.
Pro přípravu perorálních roztoků jsou vhodnými pomocnými látkami voda, sacharóza, glukóza, sorbitol, fruktóza a xylitol.
Dávkové formy mohou vedle již uvedených pomocných látek obsahovat konzervační prostředky, stabilizátory, činidla regulující viskozitu, emulgátory, sladidla, barviva, ochucovadla, činidla k regulaci tonusu, pufry nebo antioxidanty. Dávkové formy mohou také obsahovat jiné terapeuticky hodnotné látky.
Způsoby výroby
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou získat některým z dále popsaných způsobů.
A. N-acylcysteinový derivát obecného vzorce
COOR3
I f
HS - CH2 - CH- NH - CO - R1 ve kterém
R1 a R3 mají významy uvedené shora nebo pokud R3 znamená atom vodíku, popřípadě sůl této sloučeniny, se podrobí oxidaci za vzniku sloučeniny obecného vzorce
-4CZ 279343 B6
COOR° I
CH2 1 - CH - NH - CO
ch2 - CH - NH - CO
COOR3
ve kterém
R a R mají významy uvedene shora nebo pokud R znamená atom vodíku, popřípadě soli této sloučeniny.
Jako oxidační prostředek se mohou použít peroxid vodíku, vzduch za alkalických podmínek, alkylhydroperoxidy, peroxykyseliny, halogen, dusíkaté sloučeniny, oxidy dusíku, oxidující kovy, jako je thallitá sloučenina, trialkylsulfoniové soli nebo oxidy selenu nebo telluru. Oxidace se také může provádět elektrochemicky·
Halogenem je například chlor, brom nebo jod. Jako soli při způsobu A i při dalších způsobech se mohou použít sodné, drasel-
né, vápenaté, amonné a podobné soli.
B. Sloučenina obecného vzorce
COOR3
s - ch2 - ch - nh2 1
s - ch2 - CH - NH2
1 3 COORJ
kde
R3 má shora uvedený význam,
ného její sůl se v přítomnosti vhodné báze podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce
R1 - COX, ve kterém η
R ma význam uvedený shora a
COX představuje reaktivní skupinu schopnou reagovat s aminoskupinou za vzniku amidoskupiny, za vzniku sloučeniny obecného vzorce
A
COOR3 I
ch2 1 - CH - NH - CO - R1
ch2 - CH - NH - I CO - R1
3 COORJ
ve kterém
R1 a R3 mají významy uvedené shora.
Acylačním činidlem obecného vzorce
R1 - COX, ve kterém
R1 a COX mají významy uvedené shora, může být například halogenid, anhydrid nebo amid kyseliny, aktivovaná kyselina nebo její ester.
Soli u způsobu B nebo při libovolném z dále popsaných způsobů, kde se sůl dá použít, může být například hydrochlorid, hydrobromid, hydrogensulfát, oxalát, tartrát a podobně. Solí při způsobu B může být také některá z alkalických solí, které jsou uvedeny u způsobu A.
C. Derivát 2-(N-acylamino)-3-halogenpropionové kyseliny obecného vzorce
COORJ
Y - CH2 - CH - NH - CO - R1 ve kterém ‘ R1 má význam uvedený shora, η
R3 znamená skupinu R3 shora vymezeného významu nebo organickou skupinu odštěpitelnou působením kyseliny nebo báze a
Y představuje atom vodíku, se nechá reagovat se sírou nebo disulfidovým dianiontem v přítomnosti báze, za vzniku sloučeniny obecného vzorce
3 -L COORJ 1
ch2 1 - CH - NH - CO
ch2 - CH - NH - CO 1 31 COORJ
R1
R1
-6CZ 279343 B6 ve kterém
3I . R a R mají vyznamy uvedene shora, a potom, jestliže se má získat sloučenina, ve které R3znamená „ < - Z 2 1 atom vodíku, odstraní se ohraničí skupina R .
ol . .
Chrámci skupina R muže být organická skupina odštěpitelná působením kyseliny nebo báze, jako je alkylová, benzylová, arylová, vinylová nebo allylová skupina.
D. Směsi derivátů N-acylcysteinu obecných vzorců
COOR3
HS - CH2 - CH - NH - CO - R1 a
COOR3
HS - CH2 - CH - NH - CO - R2 přičemž v těchto vzorcích
R , R a R mají významy uvedene shora nebo pokud R představuje atom vodíku, popřípadě alkalické soli těchto sloučenin, se oxiduje za vzniku sloučeniny obecného vzorce
COOR3
S - CH9 - CH - NH I
S - CH2 - CH - NH COOR3
CO - R1
CO - R2 ve kterém
-1 9 o o
R , R a R mají významy uvedene shora nebo pokud R představuje atom vodíku popřípadě alkalické soli této sloučeniny.
Přitom jsou použitelná oxidační činidla, která jsou jmenována u způsobu A.·
E. Směs cysteinu nebo esteru cysteinu a N-acylcysteinového derivátu obecného vzorce
COOR3
HS - CH2 - CH - NH2 ve kterém o
R má význam uvedený shora, nebo sůl této sloučeniny a obecného vzorce
COOR3
HS - CH2 - CH - NH - CO - R1 ve kterém
R1 a R3 mají významy uvedené shora, nebo alkalické soli této sloučeniny se podrobí oxidaci za vzniku sloučeniny obecného vzorce
COOR3
S - CH2 - CH - NH2
S - CH9 - CH - NH - CO - R1
I
COOR3 ve kterém
R1 a R3 mají významy uvedené shora, nebo soli této sloučeniny.
Při této oxidaci se může použít oxidačních činidel, které jsou uvedeny u způsobu A.
F. přebytek cysteinu nebo diesteru cysteinu obecného vzorce
COOR3
I
S - CH9 - CH - NH9
I
S - CH9 - CH - NH0 . |
COOR3
-8CZ 279343 B6 ve kterém
O
R má význam uvedený shora, nebo sůl této sloučeniny, se nechá reagovat v přítomnosti vhodné báze se sloučeninou obecného vzorce
R2 - COX,
ve kterém
R2 a COX mají významy uvedené shora,
za vzniku sloučeniny obecného vzorce
COOR3 I
s - ch2 - 1 CH - NH2
s - CH2 - CH - NH - CO - R2
COOR3
ve kterém
R2 O a R mají významy uvedene shora.
G. Sloučenina obecného vzorce
COOR3
I T
S - CH2 - CH - NH - CO - R1
S - CH2 - CH - NH2
COOR3 ve kterém
R a R mají významy uvedené shora, nebo sůl této sloučeniny se nechá reagovat v přítomnosti vhodné báze se sloučeninou obecného vzorce
R2 - COX, ve kterém o . ,
R a COX maji významy uvedene shora,
-9CZ 279343 B6 za vzniku sloučeniny obecného vzorce
COOR3
I ,
S - CH9 - CH - NH - CO - R1
I
S - CH9 - CH - NH - CO - R2 I
COOR3 ve kterém
R1, R2 a R3 mají významy uvedené shora.
H. N-Acylcysteinový derivát obecného vzorce
COOR3
I !
HS - CH2 - CH - NH - CO - R1 ve kterém
R1 a R3 mají významy uvedené shora, nebo sůl této sloučeniny, se nechá reagovat s diethylazodikarboxylétem, působícím jako aktivační činidlo, za vzniku aduktu obecného vzorce
COOCqHcCOOR
II
N - S - CH9 - CH - NH - CO - R1
I
NH
ICOOC2H5 ve kterém
R a R mají významy uvedene shora, a potom se provede reakce s druhým, stejným nebo odlišným N-acylcysteinem nebo esterem N-acylcysteinu za vzniku sloučeniny obecného vzorce'
COOR3
CH2 1 - CH - NH - CO - R1
ch2 - CH - NH 1 3 COORJ - CO - R2
-10CZ 279343 B6 ve kterém
R1, R2 a R3 mají významy uvedené shora.
I. Sloučenina obecného vzorce 31
COORJ
R4 - S - CH2 - CH - NH. - CO - R1 ve kterém
R4 znamená
II , -s-ch9
II
31
COOR·5
I ! -CH-NH-COR1
mají významy uvedené shora, se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce
COORJ
Η -S - CH2 - CH - NH - CO - R2 ve kterém η
R2 a R3 . mají významy uvedené shora, za vzniku sloučeniny obecného vzorce
COOR
ch2 - CH -
ch2 - CH -
COOR
31
NH - CO - R2
NH - CO - R1
31 ve kterém R1, R2 a R3 mají významy uvedené shora, a potom, jestliže se má získat sloučenina, ve které o 1 atom vodíku, odstraní se chránící skupina R .
R znamena
-11CZ 279343 B6
A
J. Sloučenina obecného vzorce
COX1 I
1 S - CH, - CH - NH - R 1
2 S - CH, - CH - NH - CO - R2 1
1 Ί COX1
ve kterém
R a R2 mají významy uvedené shora a
Π
X představuje hydroxyskupinu nebo atom halogenu, se esterifikuje sloučeninou obecného vzorce
R3E - OH, ve kterém
O p
R znamená methylovou, ethylovou, propylovou, butylovou nebo isobutylovou skupinu, isopropylovou,
za vzniku sloučeniny obecného vzorce
COOR3E I
S 1 1 - CH2 - CH - NH - R
1 s - CH2 - CH - NH - CO - R2
COOR3E
ve kterém
R, R2 a R3E mají významy uvedené shora.
K. Sloučenina obecného vzorce coo^-)
I
S - CH2 - CH - NH - R
S - CH, - CH - NH - CO - R2
I coo^“) ve kterém *
R a R mají významy uvedene shora,
-12CZ 279343 B6 se alkyluje sloučeninou obecného vzorce
R3E - Zz ve kterém
O p
R má význam uvedený shora a
Z představuje atom halogenu, alkylsulfátový zbytek nebo tosylsulfátový zbytek, jako nukleofugní skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce
COOR3E
S - CH2 - CH - NH - R
S - CH2 - CH - NH - CO - R2
COOR3E ve kterém
R, R2 a R3E mají významy uvedené shora.
L. Cysteinový derivát schráněnou karboxyskupinou obecného vzorce COOR3P . s - ch2 - CH - NH2
S - CH2 - CH - NH2
Čoor3P ve kterém op
R představuje organickou skupinu, kterou je mozne odštěpit působením kyseliny nebo báze, nebo hydrochlorid této sloučeniny se v přítomnosti vhodné báze, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce
R1 - COX, ve kterém
R ma význam uvedený shora a
COX představuje reaktivní skupinu schopnou reagovat s aminoskupinou za vzniku aminoskupiny,
-13CZ 279343 B6 a potom se odstraní chránící skupina R3P za vzniku sloučeniny obecného vzorce
COOH
ch2 - CH - NH - CO - R1
ch2 - CH - 1 COOH NH - CO - R1
ve kterém
R1 má význam uvedený shora.
Acylační činidlo obecného vzorce
R1 - COX, ve kterém
Ί
R a COX maji významy uvedene shora, je vymezeno u způsobu popsaného pod B.
Chrámci skupina R muže být organická skupina, která se da odštěpit působením kyseliny nebo báze, jako je například alkylová, benzylová, arylová, vinylová nebo allylová skupina.
M. Cysteinový derivát s chráněnou karboxyskupinou obecného vzorce
COPR3p I
S - CH 2 1 - CH - NH
S - ch2 - CH - NH COOR3P
ve kterém op
R ma význam uvedený shora, nebo hydrochlorid této sloučeniny se za alkalických podmínek nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce ve kterém
R2 - COXZ ? * Λ *
R a COX mají významy uvedene shora, op a potom se odstraní chránící skupina R za vzniku sloučeniny obecného vzorce
COOH
ch2 - CH - NH
ch2 - CH - NH
COOH
CO - R2 ve kterém
R2 má význam uvedený shora.
N.
Cysteinový derivát s chráněnou karboxyskupinou obecného vzorce
COOR3P
S - ch2 - CH - nh2
S - CH2 - CH - NH - CO - R2
COOR3P ve kterém
R2
IP a R mají významy uvedené shora, nebo hydrochlorid této sloučeniny se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce
R1 - COX, ve kterém
R1 a COX maj i významy uvedené shora, * * * ^P a potom se odstraní chránící skupina R za vzniku sloučeniny obecného vzorce
COOH
I
S - CH0 - CH - NH - CO - R
I s - ch2 - ch - nh - co - r2
COOH ve kterém ? . X x
R a R maji významy uvedene shora.
O. Směs cysteinového derivátu obecného vzorce
COOH
I
S - CH2 - CH - NH S - CH9 - CH - NH I
COOH
CO - R1
CO - R1 ve kterém
Ί > >
R ma význam uvedený shora, a cysteinového derivátu obecného vzorce
COOH
HS - CH2 - CH - NH - CO - R2 ve kterém z
R ma význam uvedený shora, nebo jejich alkalických solí se podrobí ekvilibraci v alkoholickém nebo vodném roztoku za vzniku sloučeniny obecného vzorce
COOH I
CH2 1 - CH - NH - CO
- ch2 - CH - NH - co
COOH
ve kterém
Ί 9
R a R mají významy uvedené shora.
Případným stupněm všech způsobů popsaných pod A až O je převedení získané sloučeniny na fyziologicky přijatelnou sůl.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Způsob výroby dimethylesteru kyseliny (R,R)-N,N-dipentanoyl-3,3-dithiobis-(2-aminopropionové)
Suspenze 1,0 g (3 mmol) dihydrochloridu dimethylesteru L-cysteinu ve 20 ml tetrahydrofuranu, která je bílé barvy, se
-16CZ 279343 B6 míchá za chlazení na teplotu 0 ’C. K reakčni směsi se přidají 2,0 ml (4 ekvivalenty) N-ethyldiisopropylaminu a 0,8 ml (6,6 mmol, 2,2 ekvivalenty) pentanoylchloridu. Směs se míchá po dobu 4 hodin na ledové lázni a bílá sraženina N-ethyldiisopropylamoniumchloridu se odfiltruje. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a surová látka se opětovně rozpustí v dichlormethanu. Po promytí vodou se organická fáze vysuší síranem sodným. Filtrací a odpařením rozpouštědla se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpise v surovém stavu a tato sloučenina se rekrystaluje z ethylacetátu.
Fyzikální parametry:
1H NMR spektrum (deuterovaný chloroform, 300 MHz): δ 6,42 (2H, d, NH), 4,88 (2H, dt, NCH), 3,77 (6H, S, OCH3), 3,21 (4H, m, SCH2), 2,27 (4H, t, COCH2), 1,63 (4H, m, CH3CH2CH2), 1,36 (4H, m, CH3CH2), 0,92 (6H, t, CH3) ppm.
[a] D2E = -146° (c - 0,490, methanol).
Teplota tání: 110 až 112 °C.
Analýza pro ci8H32°6N2s2: vypočteno: 49,52 % C, 7,39 % H, 6,42 % N, 14, 69 % S, nalezeno: 49,40 % C, 7,40 % H, 6,40 % N, 14,70 % S.
Příklad 2
Způsob výroby dimethylesteru kyseliny (R,R)-N,N-dipropionyl-3,3-dithiobis-(2-aminopropionové)
Sloučenina se vyrobí způsobem popsaným v příkladě 1 za použití propionylchloridu jako acylačního činidla.
Fyzikální parametry:
^H NMR spektrum (deuterovaný chloroform, 300 MHz): δ 6,44 (2H, d, NH), 4,89 (2H, dt, NCH), 3,78 (6H, s, OCH3), 3,22 (4H, m, SCH2), 2,31 (4H, q, CH3CH2CH2), 1,18 (6H, t, CH3) ppm.
Příklad 3
Způsob výroby diethylesteru kyseliny (R,R)-N,N-dipentanoyl-3,3-dithiobis-(2-aminopropionové)
Sloučenina se vyrobí způsobem popsaným v příkladě 1 za použití dihydrochloridu diethylesteru L-cysteinu jako výchozí sloučeniny a pentanoylchloridu jako acylačního činidla.
Fyzikální parametry:
1H NMR spektrum (deuterovaný chloroform, 300 MHz): δ 6,43 (2H, d, NH), 4,85 (2H, dt, NCH), 4,23 (4H, m, OCH2), 3,22 (4H, m,
-17CZ 279343 B6
SCH2), 2,27 (4H, t, COCH2), 1,63 (6H, m, CH3CH2CH2), 1,37 (4H, m, CH3CH2), 1,30 (6H, t, OCH2CH3), 0,92 (6H, t, CH3) ppm.
[a]D28 = -130° (c = 0,514, methanol).
Teplota tání: 109 ’C. .
Analýza pro C20H36°6N2S2: vypočteno: 51,70 % C, 7,81 % H, 6,03 % N, 13,80 % S, nalezeno: 51,85 % C, 7,75 % H, 6,10 % N, 13,6% % S.
Příklad 4
Způsob výroby diethylesteru kyseliny (R,R)-N,N-dipropionyl-3,3-dithiobis-(2-aminopropionové)
Sloučenina se vyrobí způsobem popsaným v příkladě 1 za použití dihydrochloridu diethylesteru L-cysteinu jako výchozí sloučeniny a propionylchloridu jako acylačniho činidla.
Fyzikální parametry:
NMR spektrum (deuterovaný chloroform, 300 MHz): δ 6,44 (2H, d, NH), 4,86 (2H, dt, NCH), 4,23 (4H, m, OCH2), 3,22 (4H, m, SCH2), 2,31 (4H, q, COCH2), 1,30 (6H, t, CO2CH2CH3), 1,18 (6H, t, CH3) ppm.
Příklad 5
Způsob výroby diethylesteru kyseliny (R,R)-N,N-dihexanoyl-3,3-dithiobis-(2-aminopropionové)
Sloučenina se vyrobí způsobem popsaným v příkladě 1 za použití dihydrochloridu diethylesteru L-cysteinu jako výchozí sloučeniny a hexanoylchloridu jako acylačniho činidla.
Fyzikální parametry:
1H NMR spektrum (deuterovaný chloroform, 300 MHz): δ 6,44 (2H, d, NH), 4,86 (2H, dt, NCH), 4,23 (4H, m, OCH2), 3,21 (4H, m, SCH3), 2,26 (4H, t, COCH2), 1,65 (4H, m, COCH2CH3), 1,31 (4H, m,
CH3CH2CH2), 1,31 (4H, m, CH3CH2), 1,31 (6H, t, OCH2CH3), 0,90 (6H, t, CH3) ppm.
Příklad 6
Způsob výroby diethylesteru kyseliny (R,R)-N,N-di-(2-methylpropionyl)-3,3-dithiobis-(2-aminopropionové)
Sloučenina se vyrobí způsobem popsaným v příkladě 1 za použití dihydrochloridu diethylesteru L-cysteinu jako výchozí sloučeniny a 2-methylpropanoylchloridu jako acylačniho činidla.
-18CZ 279343 B6
Fyzikální parametry:
1H NMR spektrum (deuterovaný chloroform, 300 MHz): δ 6,42 (2H, d, NH), 4,84 (2H, dt, NCH), 4,23 (4H, m, OCH2), 3,22 (4H, m, SCH2), 2,46 (2H, m, /CH3/2CH), 1,30 (6H, t, OCH2CH3), 1,18 (12H, d, /CH3/2) ppm.
[a]D25 = -127° (c = 0,512, methanol).
Teplota tání: 140 až 141 °C.
Analýza pro ci8H32°6N2s2: vypočteno: 49,52 % C, 7,39 % H, 6,42 % N, 14,69 % S, nalezeno: 49,15 % C, 7,40 % H, 6,30 % N, 14,75 % S.
Příklad 7
Způsob výroby dimethylesteru kyseliny (R,R)-N,N-di-(l-oxododekanyl)-3,3-dithiobis-(2-aminopropionové)
Sloučenina se vyrobí způsobem popsaným v příkladě 1 za použití dihydrochloridu dimethylesteru kyseliny (R,R)-3,3-dithiobis-(2-aminopropionové) jako výchozí sloučeniny a chloridu kyseliny dodekanové jako acylačního činidla.
Celkový výtěžek činí 40 % teorie.
Fyzikální parametry:
η
H NMR spektrum (deuterovaný chloroform, 300 MHz): δ 6,42 (2H, d, NH), 4,88 (2H, dt, NCH), 3,77 (6H, S, OCH3), 3,21 (4H, m, SCH2), 2,26 (4H, t, OCH2), 1,64 (4H, m, OCH2CH2), 1,26, (32H, m, /CH2/8), 0,8.8 (6H, t, CH2CH3) ppm.
[a]D2^ = -93 (č = 0,531, methanol).
Teplota tání: 98 až 99 °C.
Analýza pro C32Hg0N2OgS2:
vypočteno: 60,72 % C, 9,56 % H, 4,43 % N, 10,13 % S, nalezeno: 60,4 % C, 9,3 % H, 4,5 % N, 10,1 % S.
Příklad 8
Způsob výroby dimethylesteru kyseliny (S,S)-N,N-di-(2-methylpropionyl)-3,3-dithiobis-(2-aminopropionové)
1,86 g (4,9 mmol) N,N-diisobutyryl-p-cysteinu se rozpustí v 10 ml methanolu obsahujícím jednu kapku kyseliny chlorovodíkové. K reakční směsi se přidá 0,6 ml (5,5 mmol) trimethyl-orthoformiátu a vzniklá směs se míchá za teploty místnosti po dobu 4 dnů. Po odpaření rozpouštědla se vzniklá látka čistí chromatografií na
-19CZ 279343 B6 sloupci silikagelu za použití směsi heptanu a ethylacetátu v poměru 1:5 jako elučního činidla.
Fyzikální parametry:
1H NMR spektrum (deuterovaný chloroform, 300 MHz): δ 6,39 (2H, d, NH), 4,86 (2H, dt, NCH), 3,78 (6H, S, OCH3), 3,21 (4H, m, SCH2), 2,47 (2H, h, /CH3/2CH), 1,18 (12H, d /CH3/2) ppm.
[a]D25 = +135,2° (c = 0,42, methanol).
Teplota tání: 145,5 až 147,5 °C.
Příklad 9
Způsob výroby dimethylesteru kyseliny (R,R)-N,N-dihexanoyl-3,3-dithiobis-(2-aminopropionové)
Sloučenina se vyrobí způsobem popsaným v příkladě 1 za použití hexanoylchlóridu jako acylačního činidla.
Fyzikální parametry:
η
H NMR spektrum (deuterovaný chloroform, 300 MHz): δ 6,41 (2H, d, NH), 4,88 (2H, dt, NCH), 3,76 (6H, s, OCH3), 3,21 (4H, m, SCH2), 2,26 (4H, t, COCH2), 1,65 (4H, q, CH3CH2CH2CH2), 1,33 (4H, m, CH3CH2), 0,89 (6H, t, CH3) ppm.
[a]D25 = -135° (c = 0,486, methanol).
Teplota tání: 90 až 92 °C.
Analýza pro C20H36O6N2S2: vypočteno: 51,70 % C, 7,81 % H, 6,03 % N, 13,80 % S, nalezeno: 51,90 % C, 7,95 % H, 6,10 % N, 13,75 % Š.
Příklad 10
Způsob výroby dimethylesteru kyseliny (R,R)-N,N-di-(l-oxooktyl)-3,3-dithiobis-(2-aminopropionové)
Sloučenina se vyrobí způsobem popsaným v příkladě 1 za použití oktanoylchloridu jako acylačního činidla.
Fyzikální parametry:
1H NMR spektrum (deuterovaný chloroform, 300 MHz): δ 6,41 (2H, d, NH), 4,88 (2H, dt, NCH), 3,77 (6H, S, OCH3), 3,21 (4H, m SCH2), 2,26 (4H, t, COCH2), 1,65 (4H, t, COCH2CH2), 1,29 (16H, m, CH3/CH2/l-4), 0.88 (6H, t, CH2CH3) ppm.
[a]D25 = -119° (c = 0,490, methanol).
-20CZ 279343 B6
Teplota tání: 90 až 91 °C.
Analýza pro C24H44°6N2S2: vypočteno: 55,36 % C, 8,52 % H, 5,38 % N, 12,31 % S, nalezeno: 54,80 % C, 8,45 % H, 5,35 % N, 11,80 % S.
Příklad 11
Způsob výroby diethylesteru kyseliny (R,R)-N,N-di-(l-oxooktyl)-3,3-dithiobis-(2-aminopropionové)
Sloučenina se vyrobí způsobem popsaným v příkladě 1 za použiti dihydrochloridu diethylesteru L-cysteinu jako výchozí sloučeniny a oktanoylchloridu jako acylačního činidla.
Fyzikální parametry:
1H NMR spektrum (deuterovaný chloroform, 300 MHz): δ 6,43 (2H, d, NH), 4,85 (2H, dt, NCH), 4,23 (4H, m, CH3CH2O), 3,21 (4H, m, SCH2), 2,26 (4H, t, COCH2), 1,65 (4H, t, COCH2CH2), 1,30 (6H, rn, OCH2CH8), 1,30 (16H, m, CH3/CH2/l-4), 0,88 (6H, t, CH2CH3) ppm.
Příklad 12
Způsob výroby diethylesteru kyseliny (R,R)-N,N-di-(2,2-dimethylpropionyl)-3,3-dithiobis-(2-aminopropionové)
Sloučenina se vyrobí způsobem popsaným v příkladě 1 za použití dihydrochloridu diehthylesteru L-cysteinu jako výchozí sloučeniny a 2,2-dimethylpropanoylchloridu jako acylačního činidla.
Fyzikální parametry:
1H NMR spektrum (deuterovaný chloroform, 300 MHz): δ 6,52, (2H, d, NH), 4,80 (2H, dt, NCH), 4,22 (4H, m, ČH3CH2O), 3,22 (4H, m, SCH2), 1,30 (6H, t, OCH2CHg), 1,23 (18H, s, C/CH3/3) ppm.
Příklad 13
Způsob výroby dimethylesteru kyseliny (R,R)-N,N-di-(2,2-dimethylpropionyl)-3,3-dithiobis-(2-aminopropionové)
Sloučenina se vyrobí podle způsobu popsaného v příkladě 1 za použití 2,2-dimethylpropanoylchloridu jako acylačního činidla.
Fyzikální parametry:
NMR spektrum (deuterovaný chloroform, 300 MHz): δ 6,51 (2H, d, NH), 4,83 (2H, dt, NCH), 3,78 (6H, s, OCH3), 3,21 (4H, m, SCH2), 1,23 (18H, s, C/CH3/3) ppm.
-21CZ 279343 B6
Příklad 14
Způsob výroby dimethylesteru kyseliny (R,R)-N,N-di-(2-methylpropionyl)-3,3-dithiobis-(2-aminopropionové)
Sloučenina se vyrobí způsobem popsaným v příkladě 1, avšak pentanoylchlorid se nahradí 2-methylpropanoylchloridem.
Fyzikální parametry:
^H NMR spektrum (deuterovaný chloroform, 300 MHz): δ 6,40 (2H, d, NH), 4,86 (2H, dt, NCH), 3,78 (6H, S, OCH3), 3,21 (4H, m, SCH2), 2,47 (2H, h, CH/CH3/2), 1,18 (12H, d, CH/CH3/2) ppm.
Teplota tání: 142 až 145 °C.
Příklad 15
Způsob výroby dimethylesteru kyseliny (R,R)-N-acetyl-N-hexanoyl-3,3-dithiobis-(2-aminopropionové)
690 mg (2 mmol) dihydrochloridu dimethylesteru kyseliny (R,R)-3,3-dithiobis-(2-aminopropionové) se míchá dohromady s 1,39 ml (10 mmol) triethylaminu ve 20 ml tetrahydrofuranu ve 100 ml baňce s kulatým dnem. Zakalený roztok se ochladí na teplotu 0 °C na ledové lázni a potom se přikape roztok 142 μΐ (2 mmol) acetylchloridu a 276 μΐ (2 mmol) hexanoylchloridu se 3 ml tetrahydrofuranu. Zakalený roztok se míchá za teploty 0 °C po dobu jedné hodiny. Bílá sraženina 1 g (100 % teorie) triethylamoniumhydrochloridu se odfiltruje a filtrát se odpaří na olejový odparek, který se rozdělí mezi 10 ml vodý a 10 ml chloroformu. Po oddělení fází se vodná vrstva třikrát extrahuje vždy 10 ml chloroformu. Po odpaření spojených chloroformových vrstev se vyrobená surová látka, která obsahuje požadovanou sloučeninu a její symetrický derivát, rozdělí velmi rychlou chromatografií postupem, který popsal Still a kol. v J. Org. Chem. 43., 2923 /1978/ na silikagelu 60 (E. Měrek 5735, 230 až 400 mesh ASTM), o rozměru částic 0,038 až 0,066 mm, za použití elučního činidla tvořeného systémem ethylacetát, heptan, methanol v poměru 6:3:1. Dělení se sleduje chromatografií na tenké vrstvě (silikagel 60 na plastické desce WF 254s, E. Měrek 16483, eluční činidlo: směs ethylacetátu, heptanu a methanolu v poměru 6:3:1, vizualizační činidlo: jod). Frakce o přijatelné čistotě se spojí a odpaří na olejový odparek. Tento odparek se rozpustí v acetonu a získaný roztok se opět odpaří na sloučeninu pojmenovanou v nadpise, kterou tvoří bezbarvá pevná látka.
Výtěžek činí 184 mg, což odpovídá 25 % teorie.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,30 (směs ethylacetátu, heptanu a methanolu v poměru 6:3:1).
1H NMR spektrum (deuterovaný chloroform, 300 MHz): δ 6,53 (1H, d, NH.) , 6,43 (1H, d, NH) , 4,88 (2H, m, NCH), 3,78 (6H, s, CO2CH3), 3,22 (4H, m, SCH2), 2,26 (2H, t, COCH2), 2,07 (3H, s,
COCH3), 1,65(2H, m, CH2), 1,32(4H, m, CH2), 0,90(3H, t, CH3) ppm.
-22CZ 279343 B6
Hmotnostní spektrum FAB (m/z): 431 [MN]+, 409 [MH]+, 311 [mh-c7h1:lo] + .
Příklad 16
Způsob výroby kyseliny (R,R)-N,N-di-(2-methylpropionyl)-3,3-dithiobis-(2-aminopropionové)
9,5 q (50 mmol) N-isobutyryl-L-cysteinu se rozpustí v 50 ml vody. K roztoku se přidá 3,1 ml (30 mmol) 30% peroxidu vodíku a reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 6 hodin. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se dostane 9,8 g bílého krystalujícího oleje. Rekrystalizací z ethylacetátu se získá sloučenina pojmenovaná v nadpise, ve formě bílé pevné látky. Tato látka se vysuší za sníženého tlaku.
Výtěžek činí 4,8 g, co odpovídá 50 % teorie.
Fyzikální parametry:
TH NMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHz): δ (2H, b, CO2H) , 8,16 (2H, d, NH), 4,47 (2H, m, CHN), 3,15 (2H, dd, CH2S, J= 14 a 5 Hz), 2,92 (2H, dd, CH2S, J = 14 a 9 Hz), 2,43 (2H,h, CH/CH3/2, J = 7 Hz), 1,01 (12H, d, CH3, J = 7 Hz) ppm.
[a]D2^ = -169,8° (c = 0,510, methanol).
Teplota tání: 143 až 145 °C.
Příklad 17
Způsob výroby kyseliny (R,R)-N-acetyl-3,3-dithiobis-(2-aminopropionové)
2,42 g (20 mmol) L.-cysteinu a 3,26 g (20 mmol) N-acetyl-L-cysteinu se rozpustí ve 25 ml vody. Podle stanovení lakmusovým papírkem je hodnota pH tohoto roztoku 2,6. K reakční směsi se přidá 2,3 ml (21 mmol) vodného roztoku hydroxidu sodného a vzniklá směs se nechá stát za teploty místnosti přes noc. Vytvoří se bílá sraženina, která se nechá stát opět za teploty místnosti přes noc. Potom se odfiltruje 1,26 g bílé sraženiny. Tento materiál je tvořen L-cysteinem, jak určeno podle srovnání spektrálních hodnot s autentickým vzorkem. Žlutý filtrát, který Obsahuje požadovanou sloučeninu a dvě symetrické sloučeniny, (R,R)-N,N-diacetylcystein a menší množství cysteinu, se oddělí preparativní vysoko účinnou kapalinovou chromatografií, za použití sloupce s náplní Dynamax Clg (8 μιη, 6.10-6 mm, 21,4 x 250 mm), sloupce Dynamax C18-guard (8 μιη, 21,4 x 250 mm) a Gilsonova dvojitého rozpouštědlového napájecího čerpadlového systému (čerpadlo 305, horní část čerpadla 100 SC, která působí jako injektor vzorku, manometrický modul 806, dynamický směšovač 811B, detektor ultrafialového záření 115, jímáni frakci 201, zachycené frakce 201 a 202). Použitá rozpouštědla jsou A =10 mmol kyseliny octové a vody a dále B = methanol, při poměru rozpouštědel A:B odpovídají
-23CZ 279343 B6 cím 95:5. Průtok rozpouštědla činí 10 ml . za minutu a oddělování se sleduje při vlnové délce 230 nm. Po detekčním prověření každé frakce chromatografií na tenké vrstvě (Měrek 16483, silikagel 60 na plastické desce WF 254s, eluční činidlo: směs n-butanolu, kyseliny octové a vody v poměru 1:1:1, vizualizační činidlo: jod), se frakce o přijatelné čistotě spojí a odpaří na olejový odparek. Tento odparek se rozpustí v acetonu o čistotě pro analýzy a získaný roztok se odpaří na sloučeninu pojmenovanou v nadpise, kterou tvoří bílé krystaly.
Výtěžek činí 10 % teorie.
Fyzikální parametry:
Chromatografie na tenké vrstvě: = 0,69 (směs n-butanolu, kyseliny octové a vody v poměru 1:1:1).
TH NMR spektrum (D20, 300 MHz): δ 4,73 (1H, dd, NCH), 4,18 (1H, dd, NCH), 3,37 (2H, m, SCH2), 3,10 (2H, m, SCH2), 2,06 (3H, s, CH3) ppm.
Hmotnostní spektrum TSP (m/z): 283 [MH]+, 164 [MH-C3H5NO2]+.
Příklad 18
Způsob výroby kyseliny (R,R)-N-acetyl-N-(2-methylpropionyl)-3,3-dithiobis-(2-aminopropionové)
Směs 0,652 g (4 mmol) N-acetyl-L-cysteinu a 0,764 g (4 mmol) N-isobutyryl-L-cysteinu v 10 ml methanolu se míchá za přikapávání 0,60 ml (5 mmol) 30% peroxidu vodíku. Po přikapání celého objemu se v míchání pokračuje za teploty místnosti po dobu 3 hodin a potom se rozpouštědlo odpaří na rotační odparce. K odparku se přidá 25 ml acetonu a odpaření se opakuje. Dostane se 1,5 g surové sloučeniny, jako oleje, který stáním tuhne. Požadovaná sloučenina pojmenovaná v nadpise se izoluje za vzniklé směsi preparativní vysoko účinnou kapalinovou chromatografii na tenké vrstvě, jako je popsáno v příkladě 17.
Výtěžek činí 31 % teorie.
Fyzikální parametry:
Vysoce účinná kapalinová chromatografie s 60% A (isokratická eluce, rozpouštědla viz příklad 17).
Chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,76 (směs n-butanolu, kyseliny octové a vody v poměru 1:1:1).
Δη NMR spektrum (D2O, 300 MHz): δ 4,73 (2H, m, NCH), 3,33 (2H, m, SCH2), 3,03 (2H, m, SCH2), 2,59 (1H, η, H), 2,06 (3H, Ξ,
COCH3), 1,13 (3H, d, CH3), 1,11 (3H, S, CH3) ppm.
Hmotnostní spektrum FAB (m/z): 376 [MNa]+.
-24CZ 279343 B6
Příklad 19
Způsob výroby kyseliny (R,R)-N-(2-methylpropionyl)-3,3-dithiobis-(2-aminopropionové)
Sloučenina se vyrobí způsobem popsaným v příkladě 17 za použití L-cysteinu a N-isobutyryl-L-cysteinu jako výchozích sloučenin.
Výtěžek činí 8 % teorie.
Fyzikální parametry:
Vysoce účinná kapalinová chromatografie s 60% A (isokratická eluce, rozpouštědla viz příklad 17).
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,67 (směs n-butanolu, kyseliny octové a vody v poměru 1:1:1).
XH NMR spektrum (D2O, 300 MHz): δ 4,73, (1H, dd, NCH), 4,14 (1H, dd, NCH), 3,38 (2H, m, SCH2), 3,03 (2H, m, SCH2), 2,06 (1H, m, CH), 1,15 (3H, d, CH3), 1,13 (3H, d, CH3) ppm.
Hmotností spektrum TSP (m/z): 311 [MH]+.
Příklad 20
Způsob výroby kyseliny (R,R)-N-acetyl-N-(2,2-dimethylpropionyl)-3,3-dithiobis-(2-aminopropionové)
Sloučenina se vyrobí způsobem popsaným v příkladě 18 za použití N-acetyl-L-cysteinu a N-pivaloyl-L-cysteinu jako výchozích sloučenin.
Výtěžek, činí 21 % teorie.
Fyzikální parametry:
Vysoce účinná kapalinová chromatografie: 50% A/15 min, 30%
A/5 min.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,78 (směs n-butanolu, kyseliny octové a vody v poměru 1:1:1).
ΤΗ NMR spektrum (D2O, 300 MHz): δ 4,72 (2H, m, NCH), 3,35 (2H, m, CH2), 3,04 (2H, m, SCH2), 2,06 (3H, S, CH3), 1,21 (9H, S, CCH3) ppm.
Hmotnostní spektrum FAB (m/z): 411 [MNa2)+, 389 [MNa]+, 367 [MH]+, 349 [MH-H2O]+.
-25CZ 279343 B6
Příklad 21
Způsob výroby kyseliny (R,R)-N,N-di-(2,2-dimethylpropionyl)-3,3-dithiobis-(2-aminopropionové)
Sloučenina se izoluje ze surového materiálu získaného v příkladě 20.
Výtěžek činí 15 % teorie.
Fyzikální parametry:
Vysoce účinná kapalinová chromatografie: 50% A/15 min, 50,
30% A/15 min, 30% A (isokratická eluce, rozpouštědla viz příklad 17).
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,88 (směs n-butanolu, kyseliny octové a vody v poměru 1:1:1).
1H NMR spektrum (D2Q, 300 MHz): δ 4,72 (2H, dd, NCH), 3,37 (2H, dd, SCH2), 3,06 (2H, dd, SCH2), 1,21 (18H, s, CCH3) ppm.
Hmotnostní spektrum FAB (m/z): 431 [MNa]+, 409 [MH]+, 391 [MH-H2O]+.
Přiklad 22
Způsob výroby kyseliny.(R,R)-N-acetyl-N-pentanoyl-3,3-dithiobis-(2-aminopropionové)
Sloučenina se vyrobí způsobem popsaným v příkladě 18 za použití N-acetyl-L-cysteinu a N-pentanoyl-L-cysteinu jako výchozích sloučenin.
Výtěžek činí 23 % teorie.
Fyzikální parametry:
Vysoce účinná kapalinová chromatografie: 50% A/20 min, 50,
25% A/5 min, 25% A (isokratická eluce, rozpouštědla viz příklad 17).
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,84 (směs n-butanolu, kyseliny octové a vody v poměru 1:1:1).
ΤΗ NMR spektrum (D20, 300 MHz): δ 4,70 (2H, m, NCH), 3,30 (2H, m, SCH2), 2,99 (2H, m, SCH2), 2,30 (2H, t, COCH2) , 2,0.4 (3H, S, COCH3), 1,57, (2H, m, CH2), 1,30 (2H, m, CH2), 0,86 (3H, t, CH3) ppm.
Hmotnostní spektrum FAB (m/z): 389 [MNa]+, 367 [MH]+, 349 [MH-H2O]+.
-26CZ 279343 B6
Příklad 23
Způsob výroby kyseliny (R,R)-N,N-dihexanoyl-3,3-dithiobis-(2-aminopropionové)
Suspenze 1 ekvivalentu dihydrochloridu dimethylesteru kyseliny 3 , 3-dithiobis- ( 2-aminopropionové) v tetrahydrofuranu, která je bílé barvy, se míchá a chladí na teplotu 0 °C. K reakční směsi se přidají 4 ekvivalenty N-ethyldiisopropylaminu a 2,2 ekvivalenty hexanoylchloridu. Směs se míchá na ledové lázni po dobu 4 hodin a bílá sraženina N-ethyldiisopropylamoniumchloridu se odfiltruje. Rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku a surová látka se opětovně rozpustí v dichlormethanu. Po promytí roztoku vodou se organická fáze vysuší síranem sodným. Filtrací a odpařením rozpouštědla se dostane surový dimethylester kyseliny (R,R)-N,N-dihexanoyl-3,3-dithiobis-(2-aminopropionové), který se nejprve rekrystaluje ze směsi methanolu a vody a potom trituruje diethyletherem.
0,1 mol bílé suspenze dimethylesteru, jehož výroba je popsána shora a 0,5 mol 10% roztoku hydroxidu sodného v methanolu se intenzivně míchá za teploty místnosti. Asi po 48 hodinách se hodnota pH čirého roztoku upraví na 2. Vzniklá bílá sraženina se odfiltruje a rekrystaluje ze směsi acetonu s hexanem. Jako bílé krystaly se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpise.
Celkový výtěžek činí 28 % teorie.
Fyzikální parametry:
1H NMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHz): δ 8,22 (2H, d, NH) ,
4,49 (2H, m, CHN), 3,14 (2H, dd, CH2S), 2,91 (2H, dd, CH2S), 2,12 (4H, , t, CH2CO), 1,50 (4H, p, CH2CH2CO), 1,26 (8H, m, /CH2/2), 0,87 (6H, t, CH3) ppm.
[a]D25 = -164° (c = 0,501, methanol).
Teplota tání: 132 až 135 °C.
Analýza pro C18H320gN2S2: vypočteno: 49,5 % C, 7,4 % H, 6,4 % N, 14,7 % S, nalezeno: 49,4 % C, 7,2 % H, 6,2 % N, 14,3 % S.
Příklad 24
Způsob výroby kyseliny (R,R)-N,N-di-(l-oxooktyl)-3,3-dithiobis-(2-aminopropionové)
Sloučenina se vyrobí způsobem popsaným v příkladě 23 za použití chloridu kyseliny oktanové jako acylačního činidla.
Původně vzniklý dimethylester kyseliny (R,R)-N,N-di-(1-oxooktyl)-3,3-dithiobis-(2-aminopropionové) se rekrystaluje z ethylacetátu. Sloučenina pojmenovaná v nadpise se rekrystaluje ze smě-27CZ 279343 B6 si acetonu a heptanu a trituruje diethyletherem, čímž se dostanou bílé krystaly.
Celkový výtěžek činí 20 % teorie.
Fyzikální parametry:
XH NMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHz): δ 8,18 (2H, d, NH),
4,48 (2H, m, CHN), 3,17 (2H, dd, CH2S), 2,89 (2H, dd, CH2S),
2,12 (4H, t, CH2CO), 1,49 (4H, m, CH2CH2CO), 1,26 (16H, m, /CH2/4), 0,87 (6H, t, CH3) ppm.
[a]D25 = -147°. (c = 0,541, methanol).
Teplota tání: 105 až 107 °C.
Analýza pro C22H40°6N2S2: . · ' vypočteno: 53,6 % C, 8,2 % H, 5,7 % N, 13,0 % S, nalezeno: 53,4 % C, 8,5 % H, 5,7 % N, 12,6 % S.
Příklad 25
Způsob výroby kyseliny (R,R)-N,N-di-(l-oxododekanyl)-3,3-dithiobis-(2-aminopropionové)
Sloučenina se vyrobí způsobem popsaným v příkladě 23 za použití chloridu kyseliny dodekanové jako acylačního činidla. Hydrolýza se provádí v 20% methanolu.
Původně vzniklý dimethylester kyseliny (R,R)-N,N-di-(l-oxododekanyl) - 3,3-dithiobis- ( 2-aminopropionové) se rekrystaluje z ethylacetátu. Sloučenina pojmenovaná, v nadpise se rekrystaluje ze směsi toluenu a dichlormethanu, čímž se dostanou bílé krystaly..
Celkový výtěžek činí 23 % teorie.
Fyzikální parametry:
XH NMR spektrum (DMSO-d6, 300 MHz) : δ 8,19 (2H, d, NH) ,
4,48 (2H, m, CHN), 3,15 (2H, dd, CH2S), 2,89 (2H, dd, CH2S),
2,11 (4H, t, CH2CO), 1,49 (4H, m, CH2CH2CO), 1,25 (32H, m, /CH2/8), 0,87 (6H,.t, CH3) ppm.
[a]D25 = -113° (c = 0,507, methanol).
Teplota táni: 110 až 112 °C.
Analýza pro C3oH56°6N2S2: vypočteno: 59,6 % Č, 9,3 % H, 4,6 % N, 10,6 % S, nalezeno: 59,2 % C, 9,4 % H, 4,6 % N, 10,3 % S.
-28CZ 279343 B6
Příklad 26
Způsob výroby kyseliny (S,S)-N,N-di-(2-methylpropionyl)-3,3-dithiobis-(2-aminopropionové)
Ve směsi 40 ml vody a 40 ml methylenchloridu se rozpustí
17.6 g (127 mmol) uhličitanu draselného pod dusíkovou atmosférou. Roztok se ochladí na teplotu -10 °C a k roztoku se rychle přidá
5.6 ml (40 mmol) 2-methylpropionylchloridu a 8,7 g (49,5 mmol) monohydrátu hydrochloridu D-cysteinu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 4 hodin a potom se přidává kyselina chlorovodíková, dokud hodnota pH směsi se neupraví na méně než 1, podle stanovení lakmusovým papírkem. Vodná vrstva se odstraní a k organické vrstvě Se přidá petrolether o teplotě varu 40 až 60 °C, potom se jako bílé krystaly vysráží N-isobutyryl-D-cystein.
g (5,2 mmol) N-isobutyryl-D-cysteinu se rozpustí v 10 ml methanolu. K roztoku se přidá 0,3 ml (2,6 mmol) 30% peroxidu vodíku a reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 6 hodin. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se dostane bílý krystalující olej. Rekrystalizaci z ethylacetátu se získá sloučenina pojmenovaná v nadpise, kterou tvoří bílá pevná látka, jež se vysuší za sníženého tlaku.
Výtěžek činí 0,55 g, co odpovídá 55 % teorie.
Fyzikální parametry:
ΡΗ NMR spektrum (DMSO-dg, 300 MHz): δ 8,16 (2H, d, NH), 4,47 2H, m, CHN), 3,15 (2H, dd, CH2S, J = 14 a 5 Hz), 2,93 (2H, dd, CH2S, J = 14 a 9 Hz), 2,43 (2H, h, CH/CH3/2, J = 7 Hz), 1,01 (12H, d, CH3, J = 7 Hz) ppm.
. [a]D25 = +167,6° (c = 0,516, methanol).
Teplota tání: 135 až 137 °C.
Příklad 27
Prostředek A
Tablety obsahující 10 mg účinné látky na tabletu:
účinná látka 10 mg
laktóza 100 mg
bramborový škrob 50 mg
polyvinylpyrrolidon 5 mg
mikrokrystalická celulóza 15 mg
hořečnatá sůl kyseliny stearové 1 mg
Prostředek B
Přímo lisované tablety obsahující 5 mg účinné látky na tabletu:
-29CZ 279343 B6
účinná látka laktóza, bezvodá mikrokystalická celulóza oxid křemičitý, koloidní horečnatá sůl kyseliny stearové 5 mg 150 mg 50 mg 1 mg 2 mg
Jestliže je to žádoucí, získané tablety se mohou potáhnout filmem, například hydroxypropylmethylcelulózy, hydroxypropylcelulóžy nebo kopolymeru dimethylaminoethylmethakrylátu a esteru kyseliny metakrylové.
Prostředek C
Roztok pro injekce obsahující 1 mg/ml účinné látky:
účinná látka chlorid sodný voda pro injekce do 1,0 mg 8,8 mg 1 ml
Prostředek D
Perorální roztok obsahující 1 mg/ml účinné látky:
účinná látka sorbitol glycerin dvojsodná sůl kyseliny edetové ochranný prostředek ochucovadlo voda, čištěná do 1,0 mg 150 mg 100 mg 0,5 mg podle potřeby podle potřeby 1 ml
Prostředek E
Práškový aerosol obsahující 1 mg na dávku.
Mikronizovaná účinná látka se může plnit do zásobníčků prášku, například TurbůhalerR, poskytujících 1 mg účinné látky na dávku.
Účinky sloučenin podle tohoto vynálezu na modelu odloženého typu hypersensitivity u myší.
Vlastnosti sloučenin podle tohoto vynálezu na stimulovanou odezvu jsou ilustrovány účinky na modelu u myši při odloženém typu hypersensitivní reakce (DTH).
Použijí se jak samčí, tak samičí myši kmene Balb/c, získané z chovu v Bomhotsgaard (Dánsko) a Charlie Rivers (Velká Británie), které mají hmotnost 18 až 20 mg. 4-Ethoxymethylen-2-fenyloxazólon (OXA) se získá od firmy BDH (Velká Británie) a při tomto testu slouží jako antigen.
V den 0 se myši sensitivují epikutánní aplikací 150 μΐ roztoku 3% 4-ethoxymethylen-2-fenyloxazolonu ve směsi absolutního ethanolu a acetonu v poměru 3:1 na oholénou hrud a břišní dutinu. Ošetřování zkoušenou sloučeninou, DiNAC (jako pozitivní kontro
-30CZ 279343 B6 lou) nebo vehikulem (fosfátovým pufrem o hodnotě pH 7,0) se začne perorálním podáním bezprostředně po sensitivaci a pokračuje jednou do dne 6. Sedmého dne (den 6) po sensitivaci se obě uši všech myší stimulují na obou stranách lokální aplikací 20 μΐ 1% 4-ethoxymethylen-2-fenyloxazolonu rozpuštěného v olivovém oleji. Tloušťka uši se měří před testem a 24 nebo 48 hodin po stimulaci za použití roztahovacího posuvného měřítka (Oditest spring calliper). Stimulace a měření se provádí za použití slabé anestezie pentobarbitalem. Intenzita DTH reakci se vyjádří vzorcem:
Tt24-48 Tt0' kde to a t24/48 představují tloušťku ucha před a 24 nebo 48 hodin po stimulaci při jednotlivém testu T. Výsledky jsou vyjádřeny jako střední hodnota +/- směrodatná odchylka. Úroveň statisticky významných hodnot mezi středními hódnotani u skupin se dostane pomocí dvouramenného Studentova T-testu. Tabulka 1 ukazuje reprezentativní výsledky měření po 24 a 48 hodinách, vyjádřené jako procento vzrůstu tloušťky ucha, vzhledem ke srovnávacímu uchu nestimulované myši. Hodnota 100 vyjadřuje dvojnásobnou tloušťku ucha.
Tabulka 1
Imunostimulační účinek
R R2 R3 % vzrůstu 0,03 μιηοΐ/kg 24 h 3,0 % vzrůstu 0,03 μπιοΐ/kg 48 h 3,0
C(CH3)2 C(CH3)2 ch3 Ho*** 92** 17* 27***
n-(35Bll n—C3H33 ch? 73** 86** 51*** 45***
n-C7 Hi5 n-C7 Hi5 ch3 58*** 52*** 28** 20*
n-C7 Hi5 n_(37H15 C2B5 49*** 7 0 0
COC(CH3). ? c(ch3J3 H 14* 26* 27*
COCH(CH3‘ )2 ch(ch3 >2 H 17 18 27** 62***
coch3 c(ch3)3 H 24* 26* 14 17*
Η ch(ch3)2 H 37** 31***
*/**, ***: p <0,05, 0,01, 0,001

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY jejich estery, obecného
    1. Kyseliny 3,3’-dithiobis(propionové) a vzorce I
    COOR3
    I s - ch9 - ch - nh - r
    I s - ch9 - ch - nh - co - r2 I
    COOR3 ve kterém
    R představuje atom vodíku nebo skupinu vzorce -CO-R1, kde R1 znamená methylovou, ethylovou, n-propylovou, n-butylovou, n-pentylovou, n-hexylovou, n-heptylovou, n-oktylóvou, n-nonylovou, n-decylovou, n-undecylovou, isopropylovou,
    1- methylpropylovou, terč.-butylovou, 3-methylbutylovou nebo
  2. 2- methylbutylovou skupinu,
    R znamená methylovou, ethylovou, n-propylovou, n-butylovou, n-pentylovou, n-hexylovou, n-heptylovou, n-oktylovou, n-nonylovou, n-decylovou, n-undecylovou, isopropylovou,
    1- methylpropylovou, terč.-butylovou, 3-methylbutylovou nebo
    2- methylbutylovou skupinu a
    O *
    R znamená atom vodíku, methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou nebo isobutylovou skupinu, s podmínkou, že R1 a R2 současně neznamenají methylové skupiny as další podmínkou, že když R3 představuje atom vodíku,
    R1 a R2 neznamenají současně n-propylovou nebo n-heptylovou skupinu, nebo jejich fyziologicky přijatelné soli a/nebo jejich stereochemické isomery.
    2. Kyseliny 3,3'-dithiobis(propionové) a jejich estery obecného vzorce I, podle nároku 1, kde R znamená atom vodíku nebo skuΊ x Ί pinu vzorce -CO-R , ve kterem R představuje methylovou, ethylovou, n-propylovou, n-butylovou, n-pentylovou, n-hexylovou, n-heptylovou, n-oktylovou, n-nonylovou, n-decylovou, n-undecylovou, isopropylovou, 1-methylpropylovou, terč.-butylovou,
  3. 3-methylbutylovou nebo 2-methylbutylovou skupinu, R2 znamená methylovou, ethylovou, n-propylovou, n-butylovou, n-pentylovou, . n-hexylovou, n-heptylovou, n-oktylovou, n-nonylovou, n-decylo- vou, n-undecylovou, isopropylovou, 1-methylpropylovou, terc.-butylovou, 3-methylbutylovou nebo 2-methylbutylovu skupinu
    -32CZ 279343 B6 a R3 znamená atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu, s podmínkou, že R1 a R2 neznamenají současně methylovou skupinu a s další podmínkou, že pokud R3 představuje atom vodíku, potom R1 a R2 neznamenají současně n-propylovou nebo n-heptylovou skupinu.
    3. Kyseliny 3,3'-dithiobis(propionové) a jejich estery obecného vzorce I podle nároku 1, kde R1 a R2 znamenají isopropylové
    O skupiny a R znamená methylovou skupinu.
  4. 4. Kyseliny 3,3'-dithiobis(propionové) a jejich estery obecného vzorce I podle nároku 1, kde R1 a R2 znamenají n-pentylové skupiny a R3 znamená methylovou skupinu.
  5. 5. Kyseliny 3,3'-dithiobis(propionové) a jejich estery obecného vzorce I podle nároku 1, kde R1 a R2 znamenají n-heptylové skupiny a R3 představuje methylovou nebo ethylovou skupinu.
  6. 6. Kyseliny 3,3'-dithiobis(propionové) a jejich estery obecného vzorce I podle nároku 1, kde R a R znamenají současně iso-
    O propylové skupiny a R představuje atom vodíku.
  7. 7. Kyseliny 3,3'-dithiobis(propionové) a jejich estery obecného vzorce I podle nároku 1, kde R1 a R2 znamenají současně terc.-butylové skupiny a R3 představuje atom vodíku.
  8. 8. Způsob výroby kyselin 3,3'-dithiobis(propionových) a jejich esterů obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že
    a) N-acylcysteinový derivát obecného vzorce
    COOR3 1 1
    HS - CH2 - CH - NH - CO - R1 ve kterém
    Ί O O
    R a R mají vyznámy uvedene shora nebo pokud R představuje atom vodíku, popřípadě alkalická sůl této sloučeniny, se oxiduje za vzniku sloučeniny obecného vzorce
    COOR3
    I !
    S - CH2 - CH - NH - CO - R1
    S - CH9 - CH - NH - CO - R1 i
    COOR3
    -33CZ 279343 B6 ve kterém
    Ί 7
    R a R mají vyznamy uvedene shora nebo
    b) sloučenina obecného vzorce
    COOR3
    S - ch2 CH - NH2
    S - ch2 CH - NH,
    I
    COOR3 ve kterém
    R ma význam uvedený shora, nebo sůl této sloučeniny se nechá reagovat v přítomnosti vhodné báze se sloučeninou obecného vzorce
    R1 - COX, ve kterém
    R1 má význam.uvedený shora a
    COX představuje reaktivní skupinu schopnou reagovat s aminoskupinou za vzniku amidoskupiny, za vzniku sloučeniny obecného vzorce
    COOR3 1 - 1 S - CH, - CH - NH - CO - R·1 1 1 S - CH, - CH - NH - CO - R1·
    I
    COOR3 ve kterém
    R1 a R3 mají významy uvedené shora nebo
    c) derivát kyseliny 2-(N-acylamino)-3-halogenpropionové obecného vzorce 31
    COORJ
    Y - CH2 - CH - NH - CO - R1
    -34CZ 279343 B6 ve kterém η
    R má význam uvedený shora,
    R3 znamená skupinu vzorce R3 vymezenou shora nebo organickou skupinu odštěpitelnou působením kyseliny nebo báze a
    Y znamená atom halogenu, se nechá reagovat se sírou nebo disulfidovým dianiontem v přítomnosti báze, za vzniku sloučeniny obecného vzorce
    COOR3 I ch2 1 - CH - NH - CO - R1 ch2 - SH - NH - CO - R1 COOR3
    ve kterém
    R a R mají významy uvedene shora nebo
    d) směs derivátů esteru N-acylcysteinu obecného vzorce
    COOR3
    I
    NH - CH2 - CH - NH - CO - R1 a obecného vzorce
    COOR3
    HS - CH2 - CH - NH - CO - R2 ve kterých
    R1, R2 a R3 mají významy uvedené shora nebo pokud R3 představuje atom vodíku, popřípadě alkalické soli těchto sloučenin, se oxiduje za vzniku sloučeniny obecného vzorce
    COOR3 ch2 - CH - NH - CO ch2 - CH - NH - CO COOR3
    R1
    R1
    -35CZ 279343 B6 ve kterém
    Ί 3
    R a R mají významy uvedene shora nebo
    e) směs cysteinu nebo esteru cysteinu a N-acylcysteinového derivátu obecného vzorce
    COOR3
    I
    HS - CH2 - CH - NH2 nebo sůl této sloučeniny a obecného vzorce
    COOR3 1 HS - CH2 - CH - NH - CO - R1 nebo alkalická sůl této sloučeniny nebo hydrochlorid této sloučeniny, přičemž v uvedených obecných vzorcích
    R1 a R3 mají významy uvedené shora, se oxiduje za vzniku sloučeniny obecného vzorce
    COOR3
    S - CH2 - CH - NH2
    S - CH0 - CH - NH - CO - R1
    ... I
    COOR3 ve kterém
    Ί 3
    R a R mají významy uvedené shora, nebo soli této sloučeniny, nebo χ·
    f) přebytek cysteinu nebo diesteru cysteinu obecného vzorce
    COOR3 I ch2 1 - CH - nh2 ch2 - ch - NH0 1 z 3 COORJ
    ve kteřém
    R ma význam uvedený shora
    -36CZ 279343 B6 nebo sůl této sloučeniny se uvede do reakce v přítomnosti vhodné báze se sloučeninou obecného vzorce
    R2 - COX, ve kterém
    R a COX mají významy uvedene shora, za vzniku sloučeniny obecného vzorce
    s - ch2 - COOR3 1 CH - NH2 s - ch2 - CH - NH - CO - R2 COOR3
    ve kterém
    R2 a R3 mají významy uvedené shora nebo
    g) sloučenina obecného vzorce
    S - CH, - 1 COOR3 1 CH - NH - CO - R1 s - ch2 - CH - NH2 COOR3
    ve kterém
    R1 a R3 mají významy uvedené shora nebo sůl této sloučeniny se nechá reagovat v přítomnosti vhodné báze se sloučeninou obecného vzorce
    R2 - COX, ve kterém
    R2 a COX mají významy uvedené shora, za vzniku sloučeniny obecného vzorce
    -37CZ 279343 B6
    COOR° I ch2 1 - CH - NH - CO - R ch2 - CH - NH - I CO - R 3 COORJ
    ve kterém
    R1, R2 a R3 mají významy uvedené shora nebo
    h) N-acylcysteinový derivát obecného vzorce
    COOR3
    Γ x
    HS - CH2 - CH - NH - CO - R1 ve kterém
    Ί 3
    R a R mají významy uvedene shora nebo sůl této sloučeniny boxylátem za , se nechá reagovat s diethylazodikarvzniku aduktu obecného vzorce cooc2h5
    COOR3
    I !
    N - S - CH2 - CH - NH - CO - RNH cooc2h5 ve kterém
    R1 a R3 mají významy uvedené shora, a potom se uvede do reakce s druhým, stejným nebo odlišným N-acylcysteinem nebo derivátem esteru cystéinu za vzniku sloučeniny Obecného vzorce
    COOR3 1
    S - CH9 - CH - NH - CO - R1 I .
    S - CHý - CH - NH - CO - R2 I
    COOR3 ve kterém
    Ί ? 3
    R , R a R mají významy uvedené shora nebo
    -38CZ 279343 B6
    i) sloučenina obecného vzorce
    COOR3
    4 1
    R4 - S - CH2 - CH - NH - CO - Rx ve kterém η 31
    R a R mají Významy uvedene shora a
    R4 představuje atom chloru nebo skupinu vzorce nebo
    O COORJ
    II I
    -S - CH9 - CH - NH - COR1
    II 0 se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce 31
    COOR3
    H - S - CH2 - CH - NH - CO - R2 ve kterém
    R a R mají významy uvedene shora, za vzniku sloučeniny obecného vzorce
    3I
    COOR-5
    I x
    S - CH, - CH - NH - CO - R1 | .
    S - CH9 - CH - NH - CO - R2 i 31
    COOR3 ve kterém
    -39CZ 279343 B6 mají významy uvedené shora nebo a potom, jestliže se požaduje sloučenina, kde R3 představuje
    - - Z 31 atom vodíku, odstraní se ohraničí skupina R nebo
    j) sloučenina obecného vzorce
    S
    I s
    COXx I ch2 - 1 - CH - NH - - CO ch2 - - CH - NH - - CO COX1
    ve kterém
    R a R2 mají významy uvedené shora a
    X1 představuje hydroxyskupinu nebo atom halogenu, se esterifikuje sloučeninou obecného vzorce
    R3E - OH, ve kterém
    R znamená methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou nebo isobutylovou skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce
    COOR3E
    I
    S - CHO - CH - NH - R
    I
    S - CH9 - CH - NH - CO - R2 I coor3E ve kterém
    R, R2 a R3E mají významy uvedené shora nebo
    k) sloučenina obecného vzorce coc/ )
    S - CH, - CH - NH - R
    I
    S - CH2 - CH - NH - CO - R2 coo(“) ve kterém
    R a R mají významy uvedene shora, se alkyluje sloučeninou obecného vzorce r3E - z, ve kterém
    R ma význam uvedeny výše a
    Z představuje atom halogenu, alkylsulfátový zbytek nebo tosylsulfátový zbytek, za vzniku sloučeniny obecného vzorce coor3E '. I .
    S - CH, - CH - NH - R
    I
    S - CH2 - CH - NH - CO - R2 coor3E ve kterém p op
    R, R a R mají významy uvedené shora nebo
    1) cysteinový derivát s chráněnou karboxyskupinou obecného vzorce
    COOR3P
    S - CH2 - CH.- NH2
    S - CH2 - CH - NH2 coor3P ve kterém op x
    R představuje organickou skupinu, která je odstepitelna působením kyseliny nebo báze,
    -41CZ 279343 B6 nebo hydrochlorid této sloučeniny se v přítomnosti vhodné báze nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce
    R1 - COX, ve kterém
    Ί Λ
    R ma vyznám uvedený shora a
    COX představuje reaktivní skupinu schopnou reagovat s aminoskupinou za vzniku amidoskupiny, a potom se odstraní chránící skupina R3P za vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce uvedeného shora nebo
    m) cysteinový derivát s chráněnou karboxyskupinou obecného vzorce
    COOR3P
    I
    S - CH2 - CH - NH2
    S - CH2 - CH - nh2 coor3P ve kterém op
    R ma vyznám uvedený shora, nebo hydrochlorid této sloučeniny se za alkalických podmínek nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce
    R2 - COX,' ve kterém.
    R2 a COX mají významy uvedené shora, a potom se odstraní chránící skupina R3P za vzniku sloučeniny obecného vzorce
    COOH
    I s - ch2 - ch - nh2 s - ch9 - ch - nh - co - r2 I
    COOH ve kterém
    R* má význam uvedený shora nebo
    -42CZ 279343 B6
    n) cysteinový derivát s chráněnou vzorce karboxyskupinou obecného
    COOR3P
    I
    S - CH2 - CH - NH2
    S - CH9 - CH - NH - CO - R2
    I coor3P ve kterém p 9P .' ,
    R a R mají významy uvedene shora nebo hydrochlorid této sloučeniny se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce
    R1 - COX, ve kterém
    R a COX mají významy uvedene shora, a potom se odstraní chrámci skupina Rjjr za vzniku sloučeniny obecného vzorce
    COOH
    I
    - CH2 - CH - NH - ch2
    - CH - NH I
    COOH
    CO - R
    CO - R2 ve kterém
    O x
    R a Ró magi vyznamy uvedene shora nebo
    o) alkalický vodný roztok směsi cysteinového derivátu obecného vzorce
    COOH I S - CHn 1 1 - CH - NH - CO - R 1 s - ch2 - CH - NH - CO - R | COOH
    -43CZ 279343 B6 a cysteinový derivát obecného vzorce
    COOR4 1
    HS - CH2 - CH - NH - CO - R2 ve kterých
    R4 a R2 mají významy uvedené shora nebo jejich alkalické soli se ekvilibrují za vzniku sloučeniny obecného vzorce
    COOH s I ch2 1 - CH - NH - CO - R1 1 s - ch2 - CH I NH - CO - R2 1 COOH
    ve kterém
    R1 a R2 mají významy uvedené shora, a nakonec, pokud je to žádoucí, převede se sloučenina získaná některým ze způsobů popsaný pod a) až o) na svou fyziologicky přijatelnou sůl.
  9. 9. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje kyseliny 3,3'-dithiobis(propionové) a jejich estery obecného vzorce I.
  10. 10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačuj í c í setím, že obsahuje účinnou látku společně s farmaceuticky přijatelným nosičem.
  11. 11. Kyseliny . 3,3'-dithiobis(propionové) a jejich estery obecného vzorce I podle nároků 1 až 7 k použití jako terapeuticky účinná látka.
  12. 12. Použití kyselin 3,3'-dithiobis(propionových) a jejich esterů podle nároků 1 až 7 k výrobě léčiva s imunomodulačním účinkem.
CS911990A 1990-06-28 1991-06-28 Nové kyseliny 3,3` -dithiobis(propionové) a jejich estery CZ279343B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9002275A SE9002275D0 (sv) 1990-06-28 1990-06-28 Novel 3,3'-dithiobis(propionic acids)
SE9002274A SE9002274D0 (sv) 1990-06-28 1990-06-28 Novel 3,3'-dithiobis(propionic esters).

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS199091A3 CS199091A3 (en) 1992-04-15
CZ279343B6 true CZ279343B6 (cs) 1995-04-12

Family

ID=26660808

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS911990A CZ279343B6 (cs) 1990-06-28 1991-06-28 Nové kyseliny 3,3` -dithiobis(propionové) a jejich estery

Country Status (31)

Country Link
EP (1) EP0463514B1 (cs)
JP (1) JPH04230359A (cs)
KR (1) KR920000714A (cs)
CN (1) CN1039318C (cs)
AT (1) ATE120730T1 (cs)
AU (1) AU642259B2 (cs)
CA (1) CA2045289A1 (cs)
CZ (1) CZ279343B6 (cs)
DE (1) DE69108616T2 (cs)
DK (1) DK0463514T3 (cs)
EG (1) EG20191A (cs)
ES (1) ES2070370T3 (cs)
FI (1) FI913131A (cs)
HK (1) HK62397A (cs)
HR (1) HRP920766A2 (cs)
HU (1) HU210675B (cs)
IE (1) IE71024B1 (cs)
IL (1) IL98389A (cs)
IS (1) IS1697B (cs)
JO (1) JO1677B1 (cs)
LV (1) LV10231B (cs)
NO (1) NO175307C (cs)
NZ (1) NZ238495A (cs)
PH (1) PH30951A (cs)
PL (2) PL165349B1 (cs)
PT (1) PT98121B (cs)
RU (1) RU2041208C1 (cs)
SI (1) SI9111086A (cs)
SK (1) SK278710B6 (cs)
TW (1) TW221376B (cs)
YU (1) YU48643B (cs)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9103572D0 (sv) * 1991-11-29 1991-11-29 Astra Ab Organic salts of n,n'-diacetyl cystine
SE9500897D0 (sv) * 1995-03-14 1995-03-14 Astra Ab The pharmacological use of certain cystine derivatives
CN101332157B (zh) * 1998-10-09 2012-01-11 味之素株式会社 半胱氨酸衍生物
SE9900438D0 (sv) * 1999-02-10 1999-02-10 Astra Ab The pharmacological use of certian cystine derivatives
US8295265B2 (en) 2005-11-16 2012-10-23 Htc Corporation Method for handling radio bearer messages during reset and reestablishment in a wireless system
US7829709B1 (en) 2007-08-10 2010-11-09 Marquette University Cysteine prodrugs to treat schizophrenia and drug addiction
EP2252596B1 (en) * 2008-02-07 2016-12-28 Marquette University Cysteine and cystine prodrugs to treat schizophrenia and reduce drug cravings
CN103319388B (zh) * 2013-06-08 2014-11-05 西安交通大学 一种双功能聚乙二醇衍生物及其制备方法
KR20160147960A (ko) 2014-04-25 2016-12-23 아지노모토 가부시키가이샤 면역자극제
JP2018536645A (ja) 2015-10-28 2018-12-13 味の素株式会社 免疫賦活剤
EP3395365A1 (en) 2017-04-28 2018-10-31 Ajinomoto Co., Inc. Immunostimulating agent
CN111072537B (zh) * 2019-12-20 2021-11-19 南京德尔诺医药科技有限公司 一种双乙酰化-l-胱氨酸的制备方法及其应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR8205M (cs) * 1968-12-20 1970-09-14
US3878305A (en) * 1972-05-25 1975-04-15 Procter & Gamble Fortification of foodstuffs with n-acyl derivatives of sulphur-containing l-amino acids
US3952115A (en) * 1975-04-02 1976-04-20 The Procter & Gamble Company Fortification of foodstuffs with N-acyl derivatives of sulfur-containing L-amino acid esters
FR2503151A1 (fr) * 1981-04-02 1982-10-08 Morelle Jean Butyryminoacides soufres. mode de preparation. emploi comme element keratogenique chez l'homme et l'animal et comme agent de fertilisation chez les vegetaux
US4724239A (en) * 1985-09-16 1988-02-09 Morgan Lee R Method of treating chemical ulcers with N,N'-diacetylcystine, N-acetyl homocysteine and N-acetyl cysteine
US4827016A (en) * 1985-09-16 1989-05-02 Morgan Lee R Method and compounds for reducing dermal inflammations
US4708965A (en) * 1985-09-16 1987-11-24 Morgan Lee R Method of treating herpes virus infections with N,N'-diacetylcystine and derivatives
JPS62195356A (ja) * 1986-02-20 1987-08-28 Seiwa Kasei:Kk シスチン誘導体及びその塩

Also Published As

Publication number Publication date
HRP920766A2 (en) 1997-04-30
CN1057647A (zh) 1992-01-08
LV10231A (lv) 1994-10-20
AU7828491A (en) 1992-01-02
SK278710B6 (sk) 1998-01-14
PL290857A1 (en) 1992-08-10
TW221376B (cs) 1994-03-01
HUT58048A (en) 1992-01-28
IE71024B1 (en) 1997-01-15
DE69108616T2 (de) 1995-10-19
CN1039318C (zh) 1998-07-29
IS1697B (is) 1998-08-28
FI913131A0 (fi) 1991-06-27
SI9111086A (en) 1997-12-31
RU2041208C1 (ru) 1995-08-09
NO912545L (no) 1991-12-30
KR920000714A (ko) 1992-01-29
ATE120730T1 (de) 1995-04-15
FI913131A (fi) 1991-12-29
YU48643B (sh) 1999-06-15
PT98121A (pt) 1992-03-31
IE912223A1 (en) 1992-01-01
LV10231B (en) 1995-04-20
PL165349B1 (pl) 1994-12-30
PL293118A1 (en) 1992-09-07
PL165344B1 (pl) 1994-12-30
EP0463514B1 (en) 1995-04-05
PT98121B (pt) 1998-12-31
CS199091A3 (en) 1992-04-15
EG20191A (en) 1997-09-30
YU108691A (sh) 1994-01-20
EP0463514A1 (en) 1992-01-02
DK0463514T3 (da) 1995-09-04
PH30951A (en) 1997-12-23
NO912545D0 (no) 1991-06-27
NZ238495A (en) 1995-06-27
NO175307B (no) 1994-06-20
IL98389A (en) 1997-04-15
ES2070370T3 (es) 1995-06-01
IL98389A0 (en) 1992-07-15
JO1677B1 (en) 1992-08-09
JPH04230359A (ja) 1992-08-19
AU642259B2 (en) 1993-10-14
HU210675B (en) 1995-06-28
HU912169D0 (en) 1991-12-30
CA2045289A1 (en) 1991-12-29
NO175307C (no) 1994-09-28
DE69108616D1 (de) 1995-05-11
IS3728A7 (is) 1991-12-29
HK62397A (en) 1997-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU757042B2 (en) Nitric oxide synthase inhibitors
AP1204A (en) Nitric oxide synthase inhibitors.
US5780508A (en) Pharmacological preparations comprising a cystine derivative
CZ279343B6 (cs) Nové kyseliny 3,3` -dithiobis(propionové) a jejich estery
CA2092414A1 (en) N-(2-alkyl-3-mercaptoglutaryl)-amino-diaza cycloalkanone derivatives and their use as collagenase inhibitors
US5350767A (en) Derivatives of cysteine
US5254579A (en) N-(5-thioxo-L-prolyl)-L-cysteine, derivatives thereof, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US5082836A (en) Compositions and methods of use of cyclic sulfur-containing compounds
US5889050A (en) 3,3&#39;-dithiobis (propionic acids) and esters thereof
FI93442C (fi) Menetelmä uusien kysteiinijohdannaisten valmistamiseksi
US6620848B2 (en) Nitric oxide synthase inhibitors
LT3976B (en) Novel 3,3&#39;-dithiobis(propionic acids) and esthers thereof
US6369272B1 (en) Nitric oxide synthase inhibitors
NZ238306A (en) Pharmaceutical compositions containing certain cystine derivatives.
MXPA99006172A (en) Nitric oxide synthase inhibitors