PL165344B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 3,3’-ditiobispropionowego PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 3,3’-ditiobispropionowego PL PL PL PL

Info

Publication number
PL165344B1
PL165344B1 PL91290857A PL29085791A PL165344B1 PL 165344 B1 PL165344 B1 PL 165344B1 PL 91290857 A PL91290857 A PL 91290857A PL 29085791 A PL29085791 A PL 29085791A PL 165344 B1 PL165344 B1 PL 165344B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
hydrogen
butyl
methyl
Prior art date
Application number
PL91290857A
Other languages
English (en)
Other versions
PL290857A1 (en
Inventor
Carl-Magnus A Andersson
Sten H A M Bergstrand
Anders R Hallberg
Bengt O Saernstrand
Per A S Tunek
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE9002274A external-priority patent/SE9002274D0/xx
Priority claimed from SE9002275A external-priority patent/SE9002275D0/xx
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of PL290857A1 publication Critical patent/PL290857A1/xx
Publication of PL165344B1 publication Critical patent/PL165344B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/40—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 3,3'-ditiobispropionowego o ogólnym wzo- rze 1, w którym R1 oznacza etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-heksyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n- decyl, n-undecyl, izopropyl, 1-metylopropyl, III- rz -butyl, 3-metylobutyl lub 2-metylobutyl, a R3 oznacza atom wodoru, metyl, etyl, propyl, izopro- pyl, butyl lub izobutyl, przy czym gdy R3 oznacza atom wodoru, wówczas R1 ma znaczenie inne niz n-propyl lub n-heptyl, a takze fizjologiczne dopu- szczalnych soli i/lub stereoizomerów tych zwiaz- ków, znamienny tym, ze poddaje sie utlenianiu pochodna N-acylocysteiny o ogólnym wzorze 2, w którym R1 i R3 maja wyzej podane znaczenie, lub gdy R3 oznacza atom wodoru, ewentualnie jej sól z metalem alkalicznym, z wytworzeniem zwiazku o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R3 maja wyzej podane znaczenie, po czym ewentualnie otrzymany zwiazek przeprowadza sie w jego fizjologicznie dopuszczalna sól. Wzór 1 Wzór 2 PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 3,3'-ditiobispropionowego o działaniu immunomodulującym.
N-Acylo-L-cysteina jest związkiem szeroko stosowanym do leczenia przewlekłych chorób związanych z niedrożnością dróg oddecho wych (przewlekłego zapalenia oskrzeli); dalsze informacje podano w następujących publikacjach: Multicentre Study Group. Log-term oral acetylcysteine in chronic bronchitis. A double-blind controlled study. Eur.J.Respir.Dis. 1980,61 (suppl. 111), 93 -108; G.Boman, U.Backer, S.Larsson, B.Melander i L.Wahlander. Oral acetylcysteine reduces exacerbation rate in chronic bronchitis. Report of a trial organized by the Swedish Society for Polmonary Disease. Eur.J.Respir.Dis. 1983, 64, 405 - 415; i British Thoracic Society Reasearch Committee. Oral N-acetylocysteine and exacerbation rates in patients with chronic bronchitis and severe airway obstruction. Thorax 1985, 40, 832 - 835). Mechanizm działania tego związku nie został ujawniony, jego działanie przypisuje się właściwościom mukolitycznym (patrz Multicentre Study Group Long-term oral acetylcysteine in chronic bronchitis. A double-blind controlled study. Eur.J.Despir. Dis. 1980, 61 (suppl. 111), 93 - 108, G.Boman, U. Backer, S. Larsson, B. Melander i L. Wahlander. Oral acetylcysteine reduces exacerbation rate in chronic bronchitis. Report of a trial organized by the Swedish Society for Pulmonary Disease. Eur. J. Respir. Dis. 1983, 64,405 - 415 i British Thoracic Society Research Committee. Oral N-acetylcysteine and exacerbation rates in patients with chronic bronchitis and severe airway obstruction. Thorax 1985, 40, 832 - 835), właściwościom przeciwutleniającym (patrz O. I. Arnoma, B. Halliwell, B. M. Hoey i J. Butler. Free Radical Biol. Med. 1989, 6, 593 - 597) oraz właściwościom immunomodulującym (patrz H. Bergstrand, A. Bjornson, A. Eklund, R. Hernbrand, A. Eklund, K. Larsson, M. Linden i A. Nilsson. Stimuli-induced superoxide radical generation in vitro by human alveolar macrophages
165 344 from smokers: Modulation by N-Acetylcysteine treatment in vivo. J. Free Radicals Biol, and Med. 2, 1986, 119- 127).
Znana jest również N,N'-dwuacetylo-L-cystyna. Związek ten opisano w literaturze patentowej i naukowej (opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 4 827 016, europejski opis patentowy nr 300 100, opisy patentowe St. Zjedn. Ameryki nr 4 724 239 i 4 708 965, opis patentowy RfN nr 2 326 444,1. D. Wilson i J. K. Nicholson, Analysis of thiols and disulfides in Sulphur-containing drugs and related organic compound. Chemistry, Biochemistry and Toxicology (wyd. L. A. Damam) Vol. 2A. Analytical, biochemical and toxicological aspects of sulphue xenobiochemistry. Ellis Horwood Series in Biochemical Pharmacology /Halstred Press: oddział wydawnictwa John Wiley and Sons?/ Chichester 1989, str. 45 i K. Sjo din. E. Nilsson, A. Hallberg i A. Tunek. Metabolism of N-Acetyl-Lcysteine. Some structural requirements for the deacetylation and consequences for the oral biovailability. Biochem. Pharmacol. 1989, 38, 3981 - 3985). W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr4827016 podano, że związek ten jest skuteczny do miejscowego leczenia zapaleń skórnych wywołanych i rozprzestrzenianych przez leukotrieny. Jednakże nic nie napisano lub w ogóle nie wiedziano o jego właściwościach farmakologicznych i/lub leczniczych w odniesieniu do układu immunologicznego i stanów zapalnych płuc, takich jak przewlekłe zapalenie oskrzeli.
Doniesiono o właściwościach immunostymulujących prostych dwusiarczków, takich jak dwusiarczek hydroksyetylowy (HEDS, patrz. V. St. Georgiev, New Synthetic immodulating agents. Trends in Pharmacological Science 1988,446 - 451).
Celem wynalazku było uzyskanie pochodnych cystyny o działaniu immunomodulującym, użytecznych w leczeniu różnych chorób.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że nowe związki wytwarzane sposobem według wynalazku są immunomodulatorami, a zwłaszcza immunostymulatorami, użytecznymi w leczeniu chorób układu immunologicznego.
Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe pochodne kwasu 3,3'-ditiobispropionowego o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-heksyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, izopropyl, 1-metylopropyl, ΙΙΙ-rz.-butyl, 3-metylobutyl lub 2-metylobutyl, a R3 oznacza atom wodoru, metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl lub izobutyl, przy czym gdy R3 oznacza atom wodoru, wówczas R1 ma znaczenie inne niż n-propyl lub n-heptyl, a także fizjologicznie dopuszczalne sole i/lub stereoizomery tych związków.
Korzystne są związki o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-heksyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, izopropyl, 1-metylopropyl, ΙΐΙ-rz.-butyl, 3-metylobutyl lub 2-metylobutyl, a R3 oznacza atom wodoru, metyl lub etyl, przy czym gdy R3 oznacza atom wodoru, wówczas R1 ma znaczenie inne niż n-propyl lub n-butyl.
Korzystnymi związkami o wzorze 1, gdy R3 oznacza atom wodoru, są związki, w których R1 oznacza, odpowiednio, izopropyl lub III-rz.-butyl.
Korzystnymi związkami o wzorze 1, gdy R3 ma znaczenie inne niż atom wodoru, są związki, w których R1 zawiera 3-7 atomów węgla.
Szczególnie korzystnymi związkami o wzorze 1, gdy R3 ma znaczenie inne niż atom wodoru, są związki, w których R1 oznacza izopropyl, a R3 oznacza metyl; R1 oznacza n-pentyl, a R3 oznacza metyl, R1 oznacza n-heptyl, a R3 oznacza metyl lub etyl.
Szczególnie korzystną postacią stereoizomeryczną związków o wzorze 1 jest izomer L, to jest korzystne są związki będące pochodnymi L-cystyny.
Fizjologicznie dopuszczalne sole związków o wzorze 1, w którym R3 oznacza atom wodoru, są to np. sole sodowe, amonowe, wapniowe lub magnezowe oraz ich nietoksyczne sole addycyjne z kwasami. Należą do nich też sole z argininą, lizyną, histydyną, etanoloaminą, dwuetanoloaminą, etylenodwuaminą i choliną albo innymi odpowiednimi aminami organicznymi.
Fizjologicznie dopuszczalne sole związków o wzorze 1, w którym R3 ma znaczenie inne niż atom wodoru, są to chlorowodorki, bromowodorki, wodorosiarczany, szczawiany, winiany i podobne sole. Sole mogą mieć również postać solwatów, np. wodzianów.
Związki o wzorze 1 sposobem według wynalazku wytwarza się poddając utlenianiu pochodny N-acetylocysteiny o ogólnym wzorze 2, w którym R1 i R3 mają wyżej podane znaczenie lub, gdy R3 oznacza atom wodoru, ewentualnie jej sól.
165 344
Korzystnie utlenia się związki o wzorze 2, w którym R1 oznacza izopropyl a R3 oznacza metyl, lub R1 oznacza n-pentyl a R3 oznacza metyl, lub R1 oznacza n-heptyl a R3 oznacza metyl albo etyl, lub R1 oznacza izopropyl a R3 oznacza atom wodoru, lub R1 oznacza III-rz.-butyl a R3 oznacza atom wodoru.
Jako utleniacz można stosować nadtlenek wodoru, powietrze w warunkach alkalicznych, wodoronadtlenki alkilu, nadkwasy, chlorowiec, tlenek azotu lub podtlenek azotu, metale utleniające, takie jak tal (III), sole trójalkilosulfoniowe albo tlenki selenu lub telluru. Utlenianie można również przeprowadzić elektrochemicznie.
Jako chlorowiec stosuje się np. chlor, brom lub jod. Jako sole można stosować sole sodowe, potasowe, wapniowe, amonowe i podobne. Następnie ewentualnie przeprowadza się otrzymane związki w ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
Jak już wyżej wspomniano, związki wytwarzane sposobem według wynalazku są immunomodulatorami, a zwłaszcza immunostymulatorami. Tak więc można je stosować w leczeniu chorób, w których występuje lub może być podejrzany defekt w układzie immunologicznym i/lub nieskuteczna obrona gospodarza.
Przykładami takich chorób są przewlekłe zapalenie oskrzeli i stany zapalne dróg oddechowych, takie jak astma i nieżyt nosa, lecz również pewne postaci chorób układu immunologicznego, jak cukrzyca i pierwotnie postępujący gościec stawowy i/lub różne choroby złośliwe. Za pomocą tych związków można też leczyć infekcje HIV lub w pełni rozwiniętą chorobę AIDS. Można także za ich pomocą leczyć choroby miażdżycowe.
Skuteczna ilość związków wytwarzanych sposobem według wynalazku, stosowana do leczenia wymienionych wyżej schorzeń wynosi 0,5 - 500 mg, korzystnie 5 - 50 mg, w dawce dziennej.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku można stosować jako substancję czynną do sporządzania środków farmaceutycznych w różnych postaciach dawkowanych, np. tabletek, powlekanych tabletek, kapsułek żelatynowych, roztworów i aerozoli.
Przy sporządzaniu tabletek, tabletek powlekanych i kapsułek żelatynowych, substancję czynną można połączyć z farmakologicznie dopuszczalnymi substancjami, np. laktozą, skrobią, celulozą mikrokrystaliczną, poliwinylopirolidonem, żelatyną, pochodnymi celulozy, koloidalnym dwutlenkiem krzemu, talkiem i kwasem stearynowym lub jego solami.
Przy sporządzaniu roztworów do podawania doustnego odpowiednimi zaróbkami są woda, cukier, glukoza, sorbit, fruktoza i ksylit.
Postaci dawkowane mogą oprócz wyżej wymienionych zarobek zawierać konserwanty, stabilizatory, regulatory lepkości, emulgatory, środki słodzące, środki barwiące, środki smakowe, regulatory napięcia powierzchniowego, bufory lub przeciwutleniacze. Mogą one również zawierać inne cenne substancje lecznicze.
Działanie związków wytwarzanych sposobem według wynalazku wykazano w poniższej próbie na modelu nadwrażliwości typu opóźnionego u myszy. Działanie tych związków, polegające na stymulowaniu reakcji immunologicznych, oceniono określając ich skuteczność na modelu reakcji nadwrażliwości typu opóźnionego (DTH) u myszy. W próbie tej stosowano myszy rodzaju męskiego i żeńskiego Balb/c o wadze 18 - 20 g, otrzymane z Bomhotsgaard (Dania) i Charlie Rivers (Anglia). Jako antygen służył 4-etoksymetyleno-2-fenyIooksazolon (OXA) nabyty w BDH (Anglia).
Myszy uczulono w dniu 0 przez naskórne podanie 150 μ! roztworu etanol-aceton (3:1) zawierającego 3% OXA na ogoloną klatkę piersiową i ogolony brzuch. Traktowanie badanym związkiem, DiNAC (substancja porównawcza) lub nośnikiem (bufor fosforanowy, pH 7,0) przez podawanie doustne rozpoczęto natychmiast po uczuleniu i kontynuowano raz dziennie do dnia 6. W 7 dni (dzień 6) po uczuleniu obojga uszu wszystkich myszy po obu stronach, potraktowano je podając miejscowo 20 μ! 1% roztworu OXA w oleju z oliwek. Grubość uszu zmierzono przed potraktowaniem oraz w 24 i 48 godzin po potraktowaniu, stosując sprężynowy sprawdzian szczękowy Oditest. T raktowanie za pomocą OXA i pomiary przeprowadzono w stanie lekkiego uśpienia pentobarbitalem. Intensywność reakcji DTH wyrażono według wzoru: Tt24/4s-Ttopm jednostek, przy czym t0 i 124/48 oznaczają grubość uszu odpowiednio przed potraktowaniem oraz w 24 i 48 godziny po potraktowaniu w pojedynczym teście (T). Wyniki wyrażono jako średnia + /- S. E. M. Poziom
165 344 istotności pomiędzy średnimi grup uzyskano za pomocą dwustronnego t-testu Studenta. W poniższej tabeli podano reprezentatywne wyniki na podstawie pomiarów po 24 i 48 godzinach, wyrażone jako procentowy wzrost grubości uszu w stosunku do grubości ucha niepotraktowanego. Liczba 100 wskazuje więc podwojoną grubość uszu.
Tabela
Związek o wzorze 1 Wzrost grubości po 24 h (%) Wzrost grubości po 48 h (%)
R1 R3 0,03 pmola/kg 3,0 /rmola/kg 0,03 /rmola/kg1 3,0 //mola/kg
C(CH3)2 CH3 110*** 92** 17* 27***
n-CaHn CH3 73** 86** 51*** 45***
n-C?His CH3 58*** 52*** 28** 20*
n-C 7H1S C2H3 49*** 7 0 0
C(CH 3)3 H 14* - 26* 27*
CH(CH3)2 H 17 18 27** 62***
x, xx, xxx: P<0,05, +0,01, 0,001.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady, w których skrót 1.1. oznacza temperaturę topnienia.
Przykład I. Wytwarzanie kwasu (R,R)-N,N'-dwu(2-metylopropionylo)-3,3'-ditiobis(2aminopropionowego).
W 50 ml wody rozpuszczono 9,5 g (50 mmoli) N-izobutyrylo-L-cysteiny i do roztworu dodano 3,1 ml (30 mmoli) 30% nadtlenku wodoru, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Po odparowaniu roztworu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 9,8 g białego krystalizującego oleju. Po rekrystalizacji z octanu etylu i wysuszeniu pod próżnią otrzymano 4,8 g (50%) związku tytułowego w postaci białej substancji stałej o 1.1. 143 - 145°C.
Widmo i H-NMR (300 MHz, CDCla): δ (2H, b, CO2H), 8,16 (2H, d, NH), 4,47 (2H, m, CHN), 3,15 (2H, dd, CH 2 S, J = 14Hz, 5Hz), 2,92 (2H, dd, CH 2S, J = 14Hz, 9Hz), 2,43 (2H, h, CH(CH2)2, J = 7Hz, 1,01 (12H, d, CH3, J = 7Hz), [α]0 25 = -169,8 (c = 0,510, CH 3OH).
Przykład II. Wytwarzanie kwasu (S,S)-N,N'-dwu(2-metylopropionylo)-3,3'-dkiobis(2aminopropionowego).
17,6 g (127 mmoli) węglanu potasowego rozpuszczono w 40 ml wody i 40 ml chlorku metylenu, w atmosferze azotu. Roztwór oziębiono (-10°C) i szybko dodano doń 5,6 ml (40 mmoli) chlorku 2-metylopropionylu i 8,7 g (49,5 mmola) jednowodzianu chlorowodorku D-cysteiny. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, po czym dodano do niej kwas solny aż do uzyskania pH poniżej 1 według papierka lakmusowego. Warstwę wodną odrzucono, a do warstwy organicznej dodano lekką naftę (40 - 60°C), po czym wytrąciła się N-izobutyrylo-Dcysteina w postaci białych kryształków.
g (5,2 mmole) N-izobutyrylo-D-cysteiny rozpuszczono w 10ml metanolu i do roztworu dodano 0,3 ml (2,6 mmola) 30% nadtlenku wodoru, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez 6 godzin. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano biały krystalizujący olej. Po rekrystalizacji z octanu etylu i wysuszeniu pod próżnią otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej. Wydajność 0,55 g (55%). T. t. 135 - 137°C.
Widmo 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-de): 8,16 (2H, d, NH), 4,47 (2H, m, CHN), 3,15 (2H, dcl, CH 2S,J= 14Hz, 5Hz), 2,93 (2H,dd,CH 2S, J = 14Hz, 9Hz), 2,43 (2H,h,CH(CH3)2, J = 7Hz), 1,01 (12H, d, CH3, J = 7Hz), [α]ο25= + 167,6 (c = 0,516, CH3 CH).
coor3 s-ch2-ch- nh-co-r1
S-CH2-CH- NH-CO-R1 COOR3
Wzór 1
COOR3
HS-CH2-CH-NH-CO-R1
Wzór 2
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 10 000 zł

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 3,3'-ditiobispropionowego o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-heksyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, izopropyl, 1-metylopropyl, III-rz.-butyl, 3-metylobutyl lub 2metylobutyl, a R3 oznacza atom wodoru, metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl lub izobutyl, przy czym gdy R3 oznacza atom wodoru, wówczas R1 ma znaczenie inne niż n-propyl lub n-heptyl, a także fizjologiczne dopuszczalnych soli i/lub stereoizomerów tych związków, znamienny tym, że poddaje się utlenianiu pochodną N-acylocysteiny o ogólnym wzorze 2, w którym R1 i R3 mają wyżej podane znaczenie, lub gdy R3 oznacza atom wodoru, ewentualnie jej sól z metalem alkalicznym, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R3 mają wyżej podane znaczenie, po czym ewentualnie otrzymany związek przeprowadza się w jego fizjologicznie dopuszczalną sól.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że utlenia się związek o wzorze 2, w którym R1 oznacza izopropyl, a R3 oznacza metyl.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że utlenia się związek o wzorze 2, w którym R1 oznacza n-pentyl, a R3 oznacza metyl.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że utlenia się związek o wzorze 2, w którym R1 oznacza n-heptyl, a R3 oznacza metyl lub etyl.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że utlenia się związek o wzorze 2, w którym R1 oznacza izopropyl, a R3 oznacza atom wodoru.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że utlenia się związek o wzorze 2, w którym R1 oznacza III-rz.-butyl, a R3 oznacza atom wodoru.
PL91290857A 1990-06-28 1991-06-28 Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 3,3’-ditiobispropionowego PL PL PL PL PL165344B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9002274A SE9002274D0 (sv) 1990-06-28 1990-06-28 Novel 3,3'-dithiobis(propionic esters).
SE9002275A SE9002275D0 (sv) 1990-06-28 1990-06-28 Novel 3,3'-dithiobis(propionic acids)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL290857A1 PL290857A1 (en) 1992-08-10
PL165344B1 true PL165344B1 (pl) 1994-12-30

Family

ID=26660808

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91290857A PL165344B1 (pl) 1990-06-28 1991-06-28 Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 3,3’-ditiobispropionowego PL PL PL PL
PL91293118A PL165349B1 (pl) 1990-06-28 1991-06-28 Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 3,3’-ditiobispropionowego PL PL PL PL

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91293118A PL165349B1 (pl) 1990-06-28 1991-06-28 Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 3,3’-ditiobispropionowego PL PL PL PL

Country Status (31)

Country Link
EP (1) EP0463514B1 (pl)
JP (1) JPH04230359A (pl)
KR (1) KR920000714A (pl)
CN (1) CN1039318C (pl)
AT (1) ATE120730T1 (pl)
AU (1) AU642259B2 (pl)
CA (1) CA2045289A1 (pl)
CZ (1) CZ279343B6 (pl)
DE (1) DE69108616T2 (pl)
DK (1) DK0463514T3 (pl)
EG (1) EG20191A (pl)
ES (1) ES2070370T3 (pl)
FI (1) FI913131A (pl)
HK (1) HK62397A (pl)
HR (1) HRP920766A2 (pl)
HU (1) HU210675B (pl)
IE (1) IE71024B1 (pl)
IL (1) IL98389A (pl)
IS (1) IS1697B (pl)
JO (1) JO1677B1 (pl)
LV (1) LV10231B (pl)
NO (1) NO175307C (pl)
NZ (1) NZ238495A (pl)
PH (1) PH30951A (pl)
PL (2) PL165344B1 (pl)
PT (1) PT98121B (pl)
RU (1) RU2041208C1 (pl)
SI (1) SI9111086A (pl)
SK (1) SK278710B6 (pl)
TW (1) TW221376B (pl)
YU (1) YU48643B (pl)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9103572D0 (sv) * 1991-11-29 1991-11-29 Astra Ab Organic salts of n,n'-diacetyl cystine
SE9500897D0 (sv) * 1995-03-14 1995-03-14 Astra Ab The pharmacological use of certain cystine derivatives
JP4427901B2 (ja) * 1998-10-09 2010-03-10 味の素株式会社 シスチン誘導体の用途
SE9900438D0 (sv) * 1999-02-10 1999-02-10 Astra Ab The pharmacological use of certian cystine derivatives
US8295265B2 (en) 2005-11-16 2012-10-23 Htc Corporation Method for handling radio bearer messages during reset and reestablishment in a wireless system
US7829709B1 (en) 2007-08-10 2010-11-09 Marquette University Cysteine prodrugs to treat schizophrenia and drug addiction
WO2009100431A1 (en) * 2008-02-07 2009-08-13 Marquette University Cysteine and cystine prodrugs to treat schizophrenia and reduce drug cravings
CN103319388B (zh) * 2013-06-08 2014-11-05 西安交通大学 一种双功能聚乙二醇衍生物及其制备方法
KR20160147960A (ko) 2014-04-25 2016-12-23 아지노모토 가부시키가이샤 면역자극제
EP3368508A1 (en) 2015-10-28 2018-09-05 Ajinomoto Co., Inc. Immunostimulating agent
EP3395365A1 (en) 2017-04-28 2018-10-31 Ajinomoto Co., Inc. Immunostimulating agent
CN111072537B (zh) * 2019-12-20 2021-11-19 南京德尔诺医药科技有限公司 一种双乙酰化-l-胱氨酸的制备方法及其应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR8205M (pl) * 1968-12-20 1970-09-14
US3878305A (en) * 1972-05-25 1975-04-15 Procter & Gamble Fortification of foodstuffs with n-acyl derivatives of sulphur-containing l-amino acids
US3952115A (en) * 1975-04-02 1976-04-20 The Procter & Gamble Company Fortification of foodstuffs with N-acyl derivatives of sulfur-containing L-amino acid esters
FR2503151A1 (fr) * 1981-04-02 1982-10-08 Morelle Jean Butyryminoacides soufres. mode de preparation. emploi comme element keratogenique chez l'homme et l'animal et comme agent de fertilisation chez les vegetaux
US4708965A (en) * 1985-09-16 1987-11-24 Morgan Lee R Method of treating herpes virus infections with N,N'-diacetylcystine and derivatives
US4724239A (en) * 1985-09-16 1988-02-09 Morgan Lee R Method of treating chemical ulcers with N,N'-diacetylcystine, N-acetyl homocysteine and N-acetyl cysteine
US4827016A (en) * 1985-09-16 1989-05-02 Morgan Lee R Method and compounds for reducing dermal inflammations
JPS62195356A (ja) * 1986-02-20 1987-08-28 Seiwa Kasei:Kk シスチン誘導体及びその塩

Also Published As

Publication number Publication date
PT98121B (pt) 1998-12-31
PT98121A (pt) 1992-03-31
CN1039318C (zh) 1998-07-29
ES2070370T3 (es) 1995-06-01
FI913131A (fi) 1991-12-29
SI9111086A (en) 1997-12-31
AU642259B2 (en) 1993-10-14
NO175307B (no) 1994-06-20
CZ279343B6 (cs) 1995-04-12
JPH04230359A (ja) 1992-08-19
HU210675B (en) 1995-06-28
IL98389A0 (en) 1992-07-15
CS199091A3 (en) 1992-04-15
RU2041208C1 (ru) 1995-08-09
CN1057647A (zh) 1992-01-08
TW221376B (pl) 1994-03-01
LV10231A (lv) 1994-10-20
NO912545L (no) 1991-12-30
IL98389A (en) 1997-04-15
EG20191A (en) 1997-09-30
FI913131A0 (fi) 1991-06-27
EP0463514A1 (en) 1992-01-02
DE69108616T2 (de) 1995-10-19
NZ238495A (en) 1995-06-27
NO175307C (no) 1994-09-28
LV10231B (en) 1995-04-20
PL165349B1 (pl) 1994-12-30
PL293118A1 (en) 1992-09-07
KR920000714A (ko) 1992-01-29
CA2045289A1 (en) 1991-12-29
YU48643B (sh) 1999-06-15
EP0463514B1 (en) 1995-04-05
IE71024B1 (en) 1997-01-15
PH30951A (en) 1997-12-23
NO912545D0 (no) 1991-06-27
PL290857A1 (en) 1992-08-10
HRP920766A2 (en) 1997-04-30
AU7828491A (en) 1992-01-02
ATE120730T1 (de) 1995-04-15
HU912169D0 (en) 1991-12-30
HK62397A (en) 1997-05-16
IS1697B (is) 1998-08-28
HUT58048A (en) 1992-01-28
SK278710B6 (sk) 1998-01-14
DK0463514T3 (da) 1995-09-04
IS3728A7 (is) 1991-12-29
DE69108616D1 (de) 1995-05-11
JO1677B1 (en) 1992-08-09
YU108691A (sh) 1994-01-20
IE912223A1 (en) 1992-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AP1204A (en) Nitric oxide synthase inhibitors.
AP350A (en) Organic salts of N,N-Diacetyl cystine.
RU2119793C1 (ru) Вещества с иммуномодулирующим действием, фармацевтическая композиция на их основе, способ иммуномодулирования
PL165344B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 3,3’-ditiobispropionowego PL PL PL PL
AU726083B2 (en) New forms of organic salts of N&#39;N-diacetylcystine
US5889050A (en) 3,3&#39;-dithiobis (propionic acids) and esters thereof
HU203224B (en) Process for producing cysteine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient
NZ506813A (en) Trisulphide compounds
LT4006B (en) The pharmacological use of certain cystine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20050628