JPH04230359A - 新規な３，３′−ジチオビス（プロピオン酸）およびそのエステル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の分野】本発明は、免疫調節活性（ｉｍｍｕｎｏ
ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇａｃｔｉｖｉｔｙ）を有する新規
なシスチン誘導体、該化合物の製法、該化合物を含有す
る薬学的組成物および薬理学的使用に対する方法に関す
るものである。

【０００２】本発明の目的は、免疫調節活性を有するシ
スチン誘導体を提供せんとするものである。このような
物質は、種々な病気の治療に有用である。

【０００３】

【発明の背景】Ｎ−アセチル−Ｌ−システインは、慢性
閉塞性気道疾患／慢性気管支炎の治療に広く使用されて
いる化合物である〔Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ　Ｓｔｕｄ
ｙ　Ｇｒｏｕｐ．慢性気管支炎における長期間の経口ア
セチルシステイン。二重盲抑制研究。Ｅｕｒ．　Ｊ．　
Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．　１９８０，６１（ｓｕｐｐｌ
．１１１），９３〜１０８；Ｂｏｍａｎ　Ｇ．，　Ｂａ
ｅｃｋｅｒ　Ｕ．，Ｌａｒｓｓｏｎ　Ｓ．，　Ｍｅｌａ
ｎｄｅｒ　Ｂ．，　およびＷａｈｌａｎｄｅｒ　Ｌ．，
；経口アセチルシステインは、慢性気管支炎における病
勢悪化速度を減少する。肺動脈疾患に対するＳｗｅｄｉ
ｓｈ　Ｓｏｃｉｅｔｙにより組織化された試験の報告。 Ｅｕｒ．　Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．　Ｄｉｓ．　１９８３，
６４，４０５〜４１５；およびＢｒｉｔｉｓｈ　Ｔｈｏ
ｒａｃｉｃ　Ｓｏｃｉｅｔｙ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｃｏ
ｍｍｉｔｔｅｅ．　慢性気管支炎およびひどい気道閉塞
症にかかった患者における経口Ｎ−アセチルシステイン
および病勢悪化速度。Ｔｈｏｒａｘ　１９８５，４０，
８３２〜８３５参照〕。化合物の作用の機構は、開示さ
れていない。その作用は、粘液溶解性〔Ｍｕｌｔｉｃｅ
ｎｔｒｅ　Ｓｔｕｄｙ　Ｇｒｏｕｐ．慢性気管支炎にお
ける長期間の経口アセチルシステイン。二重盲抑制研究
。Ｅｕｒ．　Ｊ．　Ｒｅｓｐｉｒ．　Ｄｉｓ．　１９８
０，６１（ｓｕｐｐｌ．１１１），９３〜１０８；Ｂｏ
ｍａｎ　Ｇ．，　Ｂａｅｃｋｅｒ　Ｕ．，　Ｌａｒｓｓ
ｏｎ　Ｓ．，　Ｍｅｌａｎｄｅｒ　Ｂ．，　およびＷａ
ｈｌａｎｄｅｒＬ．，：経口アセチルシステインは、慢
性気管支炎における病勢悪化速度を減少する。肺動脈疾
患に対するＳｗｅｄｉｓｈ　Ｓｏｃｉｅｔｙにより組織
化された試験の報告。Ｅｕｒ．Ｊ．　Ｒｅｓｐｉｒ．　
Ｄｉｓ．　１９８３，６４，４０５〜４１５；およびＢ
ｒｉｔｉｓｈ　Ｔｈｏｒａｃｉｃ　Ｓｏｃｉｅｔｙ　Ｒ
ｅｓｅａｒｃｈ　Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ．　慢性気管支炎
およびひどい気道閉塞病にかかった患者における経口Ｎ
−アセチルシステインおよび病勢悪化速度。Ｔｈｏｒａ
ｘ　１９８５，４０，８３２〜８３５参照〕、抗酸化性
〔Ａｒｕｏｍａ　Ｏ．Ｉ．，　Ｈａｌｌｉｗｅｌｌ　Ｂ
．，　Ｈｏｌｙ　Ｂ．Ｍ．およびＢｕｔｌｅｒ　Ｊ．：
Ｆｒｅｅ　Ｒａｄｉｃａｌ　Ｂｉｏｌ．　Ｍｅｄ．　１
９８９，６，５９３〜５９７参照〕そしてまた免疫調節
性〔Ｂｅｒｇｓｔｒａｎｄ　Ｈ．，　Ｂｊｏｅｒｎｓｏ
ｎ　Ａ．，　Ｅｋｌｕｎｄ　Ａ．，Ｈｅｒｎｂｒａｎｄ
　Ｒ．，　Ｅｋｌｕｎｄ　Ａ．，　Ｌａｒｓｓｏｎ　Ｋ
．，　Ｌｉｎｄｅｎ　Ｍ．　およびＮｉｌｓｓｏｎ　Ａ
．：喫煙者からのヒト肺胞大食細胞による試験管内にお
ける刺激−誘起過酸化物ラジカル発生：生体内における
Ｎ−アセチルシステイン処理による調節。Ｊ．　Ｆｒｅ
ｅ　ＲａｄｉｃａｌｓＢｉｏｌ．　＆　Ｍｅｄ．　２，
１９８６，１１９〜１２７参照〕に帰因する。

【０００４】また、Ｎ，Ｎ′−ジアセチル−Ｌ−シスチ
ンが知られている。この化合物は、特許文献ならびに科
学文献に簡単に記載されている〔ＵＳ　４８２７０１６
；ＥＰ　３００１００；ＵＳ　４７２４２３９；ＵＳ　
４７０８９６５；ＤＦ　２３２６４４４；Ｗｉｌｓｏｎ
　Ｉ．Ｄ．およびＮｉｃｈｏｌｓｏｎ　Ｊ．Ｋ．：硫黄
−含有薬剤および関連した有機化合物におけるチオール
およびジスルフィドの分析。 Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａ
ｎｄ　Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ（Ｌ．Ａ．　Ｄａｍａｎｉ
編）Ｖｏｌ．２Ａ。硫黄キセノビオケミストリーの分析
的、生化学的および毒物学的見地。Ｅｌｌｉｓ　Ｈｏｒ
ｗｏｏｄ　Ｓｅｒｉｅｓ　ｉｎ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ
ｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｈａｌｓｔｒｅｄ　Ｐｒ
ｅｓｓ：ａ　ｄｉｖｉｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｊｏｈｎ　Ｗｉ
ｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ）Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ　１９８
９，　ｐ．４５；およびＳｊｏｅｄｉｎ　Ｋ．，Ｎｉｌ
ｓｓｏｎ　Ｅ．，　Ｈａｌｌｂｅｒｇ　Ａ．およびＴｕ
ｎｅｋ　Ａ．：Ｎ−アセチル−Ｌ−システインの代謝。 経口的バイオアベラビリティーに対する脱アセチル化お
よび結果の若干の構造的必要条件。Ｂｉｏｃｈｅｍ．　
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８９，３８，３９８１〜３９
８５〕。ＵＳ　４８２７０１６においては、この化合物
は、ロイコトリエンにより誘起および広められた皮膚炎
症の局所治療に有効であることが記載されている。しか
しながら、免疫学系および慢性気管支炎のような肺の炎
症疾患に関する薬理学的および（または）治療学的性質
については報告されていないしまたは一般に知られてい
ない。

【０００５】従来、免疫調節性は、ヒドロキシエチルジ
スルフィドのような簡単なジスルフィドについて報告さ
れている〔ＨＥＤＳ、　Ｓｔ．　Ｇｅｏｒｇｉｅｖ　Ｖ
．：新規な合成免疫調節剤。Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　１９８
８，４４６〜５１参照〕。

【０００６】

【発明の開示】本発明によって、一般式

【化３８】 〔式中、Ｒは水素または部分−ＣＯ−Ｒ１（式中、Ｒ１
はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペ
ンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、
ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、イソ−プロ
ピル、１−メチルプロピル、第３ブチル、３−メチルブ
チルまたは２−メチルブチルである）であり、Ｒ２はメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチ
ル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−
ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、イソ−プロピル
、１−メチルプロピル、第３ブチル、３−メチルブチル
または２−メチルブチルであり、そしてＲ３は水素、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたは
イソブチルであり、そして但し、Ｒ１およびＲ２は同時
にメチルであることはなくそしてさらに但し、Ｒ３が水
素である場合は、Ｒ１およびＲ２は同時にｎ−プロピル
またはｎ−ヘプチルであることはない〕の化合物または
その生理学的に許容し得る塩および（または）立体化学
異性体は、免疫調節剤、特に免疫刺激剤であるというこ
とが見出された。それ故に、本発明の化合物は、免疫系
における欠陥および（または）有効でない宿主防御が手
近にあるかまたは疑われる疾患の治療に使用することが
できる。

【０００７】このような疾患の例は、慢性気管支炎およ
び他の気道の炎症疾患、例えばぜん息および鼻炎であり
そしてまたある自己免疫疾患の形態、例えば糖尿病およ
びリウマチ様関節炎および（または）種々な悪性疾患を
包含する。ＨＩＶ−感染または成熟したＡＩＤＳを、こ
の化合物で治療することができる。また、アテローム性
動脈硬化疾患もまた、この化合物で治療することができ
る。

【０００８】上述した疾患の治療に使用される本発明の
化合物の有効量は、０．５〜５００ｍｇ、好ましくは５
〜５０ｍｇの１日の投与量の範囲にある。上記式Ｉの好
ましい化合物は、Ｒが水素または部分−ＣＯ−Ｒ１（式
中、Ｒ１はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル
、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オ
クチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、イ
ソプロピル、１−メチルプロピル、第３ブチル、３−メ
チルブチルまたは２−メチルブチルである）であり、Ｒ
２がメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−
ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル
、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、イソ−プ
ロピル、１−メチルプロピル、第３−ブチル、３−メチ
ルブチルまたは２−メチルブチルでありそしてＲ３が水
素、メチルまたはエチルでありそして但し、Ｒ１および
Ｒ２が同時にメチルであることはなくそしてさらに但し
、Ｒ３が水素である場合はＲ１およびＲ２が同時にｎ−
プロピルまたはｎ−ヘプチルであることのない化合物で
ある。

【０００９】Ｒ３が水素である場合の式Ｉの好ましい化
合物は、Ｒ１およびＲ２が同時にそれぞれイソプロピル
および第３ブチルである化合物である。Ｒ３≠水素の場
合の上記式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ１およびＲ２が３
〜７個の炭素原子を含有する化合物である。Ｒ３≠水素
の場合の上記式Ｉの特に好ましい化合物は、Ｒ１および
Ｒ２がイソプロピルでありそしてＲ３がメチルである化
合物、Ｒ１およびＲ２がｎ−ペンチルでありそしてＲ３
がメチルである化合物およびＲ１およびＲ２がｎ−ヘプ
チルでありそしてＲ３がメチルまたはエチルである化合
物である。 特に好ましい本発明の化合物の立体異性形態は、Ｌ−異
性体、すなわち、Ｌ−シスチンから誘導された化合物で
ある。Ｒ３が水素である式Ｉの化合物の生理学的に許容
し得る塩は、例えばその非毒性の酸付加塩とともにナト
リウム、アンモニウム、カルシウムまたはマグネシウム
の塩である。アルギニン、リジン、ヒスチジン、エタノ
ールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミンお
よびコリンまたは他の適当な有機アミンから誘導された
塩もまた包含される。Ｒ３≠水素そしてＲ＝水素の場合
の式Ｉの化合物の生理学的に許容し得る塩は、塩酸塩、
臭化水素酸塩、ヒドロサルフェート、蓚酸塩、酒石酸塩
などである。塩は、また、溶媒和物、例えば水和物の形
態にあることもできる。

【００１０】〔薬学的処方〕活性物質は、種々な投与形
態、例えば錠剤、被覆錠剤、ゼラチンカプセル、溶液お
よびエーロゾルに含有させることができる。錠剤、被覆
錠剤およびゼラチンカプセルの製造に当っては、活性物
質を薬学的に許容し得る物質、例えばラクトース、澱粉
、燐酸カルシウム、微小結晶性セルローズ、ポリビニル
ピロリドン、ゼラチン、セルローズ誘導体、コロイド二
酸化珪素、タルクおよびステアリン酸およびその塩と混
合する。経口的溶液の製造に当っては、適当な賦形剤は
水、サッカローズ、グルコース、ソルビトール、フラク
トースおよびキシリトールである。投与形態は、上述し
た賦形剤のほかに、防腐剤、安定剤、粘度調節剤、乳化
剤、甘味剤、着色剤、風味剤、張度調節剤、緩衝剤また
は抗酸化剤を含有することができる。投与形態はまた、
他の治療的に価値ある物質を含有することもできる。

【００１１】〔製造方法〕本発明の化合物は、次の何れ
かの方法により得ることができる。Ａ．　　式

【化３９
】 （式中、Ｒ１およびＲ３は、上述した通りであり、また
はＲ３が水素である場合は、場合によってはその塩であ
る）のＮ−アシルシステイン誘導体を酸化して式

【化４
０】 の化合物を形成させる。酸化剤としては、過酸化水素、
アルカリ性条件下における空気、アルキル−ヒドロパー
オキシド、過酸、ハロゲン、亜酸化窒素または酸化窒素
、酸化金属、例えばタリウム（ＩＩＩ）、トリアルキル
スルホニウム塩、または酸化セレンまたは酸化テルルを
使用することができる。酸化はまた、電気化学的に遂行
することもできる。

【００１２】ハロゲンは、例えば塩素、臭素または沃素
である。方法Ａおよび以下の方法における塩としては、
ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウムなど
を使用することができる。

【００１３】Ｂ．適当な塩基の存在下において、式

【化
４１】 （式中、Ｒ３は上述した通りである）を有する化合物ま
たはその塩を、式 Ｒ１−ＣＯＸ （式中、Ｒ１は上述した通りでありそしてＣＯＸは、ア
ミノ基と反応してアミド部分を形成できる反応性の基で
ある）の化合物と反応させて、式

【化４２】 の化合物を形成させる。

【００１４】アシル化剤Ｒ１−ＣＯＸは、例えば酸ハラ
イド、無水物、アミドまたは活性酸またはエステルであ
る。塩を使用することのできる方法Ｂおよび以下の方法
における塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロサルフェ
ート、蓚酸塩、酒石酸塩などである。方法Ｂにおける塩
は、また方法Ａにおいて述べたアルカリ金属塩の何れで
あってもよい。

【００１５】Ｃ．塩基の存在下において式

【化４３】 （式中、Ｒ１は上述した通りであり、Ｒ３ａは上述した
ようなＲ３または酸または塩基不安定有機基でありそし
てＹはハロゲン原子である）の２−（Ｎ−アシルアミノ
）−３−ハロプロピオン酸誘導体を硫黄またはジスルフ
ィドジアニオンと反応させて式

【化４４】 の化合物を形成させ、その後、Ｒ３＝Ｈである化合物が
望ましい場合は、保護基Ｒ３ａを除去する。保護基Ｒ３
ａは、酸または塩基不安定有機基、例えばアルキル、ベ
ンジル、アリール、ビニルまたはアリル基であることが
できる。

【００１６】Ｄ．式

【化４５】 および

【化４６】 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上述した通りであり
、またはＲ３が水素である場合は、場合によってはその
アルカリ金属塩である）のＮ−アシルシステイン誘導体
の混合物を酸化して式

【化４７】 の化合物を形成させる。方法Ａの酸化剤が使用できる。

【００１７】Ｅ．式

【化４８】 またはその塩および式

【化４９】 （Ｒ１およびＲ３は上述した通りである）またはそのア
ルカリ金属塩のシステインまたはシステインエステルお
よびＮ−アシルシステイン誘導体の混合物を酸化して式

【化５０】 の化合物またはその塩を形成させる。方法Ａの酸化剤を
使用することができる。

【００１８】Ｆ．適当な塩基の存在下において、過剰の
式

【化５１】 （式中、Ｒ３は上述した通りである）を有するシスチン
またはシスチンジエステルまたはその塩を式Ｒ２−ＣＯ
Ｘ （式中、Ｒ２およびＣＯＸは上述した通りである）の化
合物と反応させて式

【化５２】 の化合物を形成させる。

【００１９】Ｇ．適当な塩基の存在下において、式

【化
５３】 （式中、Ｒ１およびＲ３は上述した通りである）の化合
物またはその塩を式 Ｒ２−ＣＯＸ （式中、Ｒ２およびＣＯＸは上述した通りである）の化
合物と反応させて式

【化５４】 の化合物を形成させる。

【００２０】Ｈ．式

【化５５】 のＮ−アシルシステイン誘導体またはその塩をジエチル
アゾジカルボキシレートのような活性試薬と反応させて
、例えば式

【化５６】 の付加物を得、次いで第２の異なるまたは同じＮ−アシ
ルシステインまたはＮ−アシルシステインエステルと反
応させて式

【化５７】 の化合物を得る。

【００２１】Ｉ．式

【化５８】 〔式中、Ｒ４は、−Ｃｌ、

【化５９】 でありそしてＲ１およびＲ３ａは上述した通りである）
の化合物を、式

【化６０】 （式中、Ｒ２およびＲ３ａは上述した通りである）の化
合物と反応させて、式

【化６１】 の化合物を形成させ、その後、Ｒ３＝Ｈである化合物が
望ましい場合は、保護基Ｒ３ａを除去する。

【００２２】Ｊ．式

【化６２】 （式中、ＲおよびＲ２は上述した通りでありそしてＸ１
はＯＨまたはハロゲン原子である）の化合物を式Ｒ３Ｅ
−ＯＨ （式中、Ｒ３Ｅはメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチルまたイソブチルである）の化合物でエステ
ル化させて式

【化６３】 の化合物を形成させる。

【００２３】Ｋ．式

【化６４】 （式中、ＲおよびＲ２は上述した通りである）の化合物
を式 Ｒ３Ｅ−Ｚ （式中、Ｒ３Ｅは上述した通りでありそしてＺは、ハラ
イド、アルキルサルフェート、トシレートまたは他のヌ
クレオヒュージ（ｎｕｃｌｅｏｆｕｇｅ）である）の化
合物でアルキル化して式

【化６５】 の化合物を形成させる。

【００２４】Ｌ．適当な塩基の存在下において、式

【化
６６】 （式中、Ｒ３Ｐは、酸または塩基不安定有機基である）
のカルボキシル保護されたシスチン誘導体またはその塩
酸塩を式 Ｒ１−ＣＯＸ （式中、Ｒ１は上述した通りでありそしてＣＯＸはアミ
ノ基と反応してアミド部分を形成できる反応性基である
）の化合物と反応させそしてその後保護基Ｒ３Ｐを除去
して式

【化６７】 の化合物を形成させる。アシル化剤Ｒ１ＣＯＸはＢに述
べた通りである。保護基Ｒ３Ｐは酸または塩基不安定有
機基、例えばアルキル、ベンジル、アリール、ビニルま
たはアリル基である。

【００２５】Ｍ．アルカリ性条件下において、式

【化６
８】 （式中、Ｒ３Ｐは上述した通りである）のカルボキシル
保護されたシスチン誘導体またはその塩酸塩を、式Ｒ２
−ＣＯＸ （式中、Ｒ２およびＣＯＸは上述した通りである）の化
合物と反応させ、そしてその後保護基Ｒ３Ｐを除去して
式

【化６９】 の化合物を形成させる。

【００２６】Ｎ．式

【化７０】 （式中、Ｒ２およびＲ３Ｐは上述した通りである）のカ
ルボキシル保護されたシスチン誘導体またはその塩酸塩
を式 Ｒ１−ＣＯＸ （式中、Ｒ１およびＣＯＸは上述した通りである）の化
合物と反応させそしてその後保護Ｒ３Ｐを除去して式

【
化７１】 の化合物を形成させる。

【００２７】Ｏ．アルコールまたは水溶液中において、
式

【化７２】 および

【化７３】 （式中、Ｒ１およびＲ２は上述した通りである）を有す
るシスチン誘導体およびシステイン誘導体またはそれら
のアルカリ金属塩の混合物を平衡させて式

【化７４】 の化合物を形成させる。

【００２８】場合によっては、すべての方法Ａ〜Ｏにお
いて、得られた化合物を生理学的に許容し得る塩に変換
する。

【００２９】

【実施例】実施例　　１ （Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ′−ジペンタノイル−３，３′−ジ
チオビス（２−アミノプロピオン酸）ジメチルエステル
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＬ−シスチンメチルエステルジ
塩酸塩（１．０ｇ、３ミリモル）の懸濁液（白色のスラ
リー）を、撹拌しそして０℃に冷却する。反応混合物に
Ｎ−エチルジイソプロピルアミン４当量（２．０ｍｌ）
および塩化ペンタノイル２．２当量（０．８ｍｌ、６．
６ミリモル）を加える。混合物を、氷浴上で４時間撹拌
しそしてＮ−エチルジイソプロピルアンモニウムクロラ
イドの白色沈澱を濾過により除去する。溶剤を蒸発によ
り除去しそして粗生成物を、ジクロロメタンに再溶解す
る。水で洗浄した後、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
する。濾過および溶剤の蒸発によって粗製の標記生成物
を得、これを酢酸エチルから再結晶する。 物理的データ： １Ｈ−ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：δ　
６．４２（２Ｈ，ｄ，ＮＨ）、４．８８（２Ｈ，ｄｔ，
ＮＣＨ）、３．７７（６Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、３．２１
（４Ｈ，ｍ，ＳＣＨ２）、２．２７（４Ｈ，ｔ，ＣＯＣ
Ｈ２）、１．６３（４Ｈ，ｍ，ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２）、
１．３６（４Ｈ，ｍ，ＣＨ３ＣＨ２）、０．９２（６Ｈ
，ｔ，ＣＨ３）。αＤ２５＝−１４６°（Ｃ＝０．４９
０，ＭｅＯＨ）。Ｍｐ＝１１０〜１１２℃。 分析値：Ｃ１８Ｈ３２Ｏ６Ｎ２Ｓ２に対する計算値：Ｃ
　４９．５２、Ｈ　７．３９、Ｎ　６．４２、Ｓ　１４
．６９。　実測値：Ｃ　４９．４０、Ｈ　７．４０、Ｎ
　６．４０、Ｓ　１４．７０。

【００３０】実施例　　２ （Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ′−ジプロピオニル−３，３′−ジ
チオビス（２−アミノプロピオン酸）ジメチルエステル
この化合物は、アシル化試薬として塩化プロピオニルを
使用して、実施例１に記載した操作によって製造される
。 物理的データ： １Ｈ−ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：δ　
６．４４（２Ｈ，ｄ，ＮＨ）、４．８９（２Ｈ，ｄｔ，
ＮＣＨ）、３．７８（６Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、３．２２
（４Ｈ，ｍ，ＳＣＨ２）、２．３１（４Ｈ，ｑ，ＣＨ３
ＣＨ２ＣＨ２）、１．１８（６Ｈ，ｔ，ＣＨ３）。

【００３１】実施例　　３ （Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ′−ジペンタノイル−３，３′−ジ
チオビス（２−アミノプロピオン酸）ジエチルエステル
この化合物は、Ｌ−シスチンジエチルエステルジ塩酸塩
から出発しそしてアシル化試薬として塩化ペンタノイル
を使用して、実施例１に記載した操作によって製造され
る。 物理的データ： １Ｈ−ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：δ　
６．４３（２Ｈ，ｄ，ＮＨ）、４．８５（２Ｈ，ｄｔ，
ＮＣＨ）、４．２３（４Ｈ，ｍ，　ＯＣＨ２）、３．２
２（４Ｈ，　ｍ，　ＳＣＨ２）、２．２７（４Ｈ，　ｔ
，　ＣＯＣＨ２）、１．６３（６Ｈ，　ｍ，　ＣＨ３Ｃ
Ｈ２ＣＨ２）、１．３７（４Ｈ，　ｍ，　ＣＨ３ＣＨ２
）、１．３０（６Ｈ，　ｔ，　ＯＣＨ２ＣＨ３）、０．
９２（６Ｈ，　ｔ，　ＣＨ３）。　αＤ２８＝−１３０
°（Ｃ＝０．５１４，　ＭｅＯＨ）。　Ｍｐ＝１０９℃
。　分析値：Ｃ２０Ｈ３６Ｏ６Ｎ２Ｓ２に対する計算値
：Ｃ　５１．７０、Ｈ　７．８１、Ｎ　６．０３、Ｓ　
１３．８０。　実測値：Ｃ　５１．８５、Ｈ　７．７５
、Ｎ　６．１０、Ｓ　１３．６０。

【００３２】実施例　　４ （Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ′−ジプロピオニル−３，３′−ジ
チオビス（２−アミノプロピオン酸）ジエチルエステル
この化合物は、Ｌ−シスチンジエチルエステルジ塩酸塩
から出発しそしてアシル化試薬として塩化プロピオニル
を使用して、実施例１に記載した操作によって製造され
る。 物理的データ： １Ｈ−ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：δ　
６．４４（２Ｈ，ｄ，ＮＨ）、４．８６（２Ｈ，ｄｔ，
ＮＣＨ）、４．２３（４Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２）、３．２２
（４Ｈ，　ｍ，　ＳＣＨ２）、２．３１（４Ｈ，ｑ，Ｃ
ＯＣＨ２）、１．３０（６Ｈ，ｔ，ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３
）、１．１８（６Ｈ，　ｔ，　ＣＨ３）。

【００３３】実施例　　５ （Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ′−ジヘキサノイル−３，３′−ジ
チオビス（２−アミノプロピオン酸）ジエチルエステル
この化合物は、Ｌ−シスチンジエチルエステルジ塩酸塩
から出発しそしてアシル化試薬として塩化ヘキサノイル
を使用して、実施例１に記載した操作によって製造され
る。 物理的データ： １Ｈ−ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：δ　
６．４４（２Ｈ，ｄ，ＮＨ）、４．８６（２Ｈ，ｄｔ，
ＮＣＨ）、４．２３（４Ｈ，ｍ，　ＯＣＨ２）、３．２
１（４Ｈ，　ｍ．　ＳＣＨ２）、２．２６（４Ｈ，　ｔ
，　ＣＯＣＨ２）、１．６５（４Ｈ，　ｍ，　ＣＯＣＨ
２ＣＨ２）、１．３１（４Ｈ，　ｍ，　ＣＨ３ＣＨ２Ｃ
Ｈ２）、１．３１（４Ｈ，　ｍ，　ＣＨ３ＣＨ２）、１
．３１（６Ｈ，　ｔ，　ＯＣＨ２ＣＨ３）、０．９０（
６Ｈ，　ｔ，　ＣＨ３）。

【００３４】実施例　　６ （Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ′−ジ（２−メチルプロピオニル）
−３，３′−ジチオビス（２−アミノプロピオン酸）ジ
エチルエステル この化合物は、Ｌ−シスチンジエチルエステルジ塩酸塩
から出発しそしてアシル化試薬として塩化２−メチルプ
ロパノイルを使用して、実施例１に記載した操作によっ
て製造される。 物理的データ： １Ｈ−ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：δ　
６．４２（２Ｈ，ｄ，ＮＨ）、４．８４（２Ｈ，ｄｔ，
ＮＣＨ）、４．２３（４Ｈ，ｍ，　ＯＣＨ２）、３．２
２（４Ｈ，　ｍ，　ＳＣＨ２）、２．４６（２Ｈ，　ｍ
，　（ＣＨ３）２ＣＨ）、１．３０（６Ｈ，　ｔ，　Ｏ
ＣＨ２ＣＨ３）、１．１８（１２Ｈ，　ｄ，　（ＣＨ３
）２）。　αＤ２５＝−１２７°（Ｃ＝０．５１２，　
ＭｅＯＨ）。　Ｍｐ＝１４０〜１４１℃。 分析値：Ｃ１８Ｈ３２Ｏ６Ｎ２Ｓ２に対する計算値：Ｃ
　４９．５２、Ｈ　７．３９、Ｎ　６．４２、Ｓ　１４
．６９。　実測値：Ｃ　４９．１５、Ｈ　７．４０、Ｎ
　６．３０、Ｓ　１４．７５。

【００３５】実施例　　７ （Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ′−ジ（１−オキソ−ドデカニル）
−３，３′−ジチオビス（２−アミノプロピオン酸）ジ
メチルエステル この化合物は、（Ｒ，Ｒ）−３，３′−ジチオビス（２
−アミノプロピオン酸）ジメチルエステルジ塩酸塩から
出発しそしてアシル化剤としてドデカン酸クロライドを
使用して、実施例１に記載した操作によって製造される
。 Ｍｐ＝９８〜９９℃。　〔α〕Ｄ２５＝−９３°（Ｃ＝
０．５３１、ＭｅＯＨ）。　１Ｈ−ＮＭＲ（３００　Ｍ
Ｈｚ，　ＣＤＣｌ３）：δ　６．４２（２Ｈ，ｄ，ＮＨ
）、４．８８（２Ｈ，ｄｔ，ＮＣＨ）、３．７７（６Ｈ
，　ｓ，　ＯＣＨ３）、３．２１（４Ｈ，　ｍ，ＳＣＨ
２）、２．２６（４Ｈ，　ｔ，　ＯＣＨ２）、１．６４
（４Ｈ，　ｍ，　ＯＣＨ２ＣＨ２）、１．２６（３２Ｈ
，　ｍ，　（ＣＨ２）８）、０．８８（６Ｈ，　ｔ，　
ＣＨ２ＣＨ３）。　分析値：Ｃ３２Ｈ６０Ｎ２Ｏ６Ｓ２
に対する計算値：Ｃ　６０．７２、Ｈ　９．５６、Ｎ　
４．４３、Ｓ　１０．１３。　実測値：Ｃ　６０．４、
Ｈ　９．３、Ｎ　４．５、Ｓ　１０．１。

【００３６】実施例　　８ （Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ′−ジ（２−メチルプロピオニル）
−３，３′−ジチオビス（２−アミノプロピオン酸）ジ
メチルエステル Ｎ，Ｎ′−ジイソブチリル−Ｄ−シスチン（１．８６ｇ
、４．９ミリモル）を、塩酸１滴を含有するメタノール
１０ｍｌに溶解する。トリメチルオルトホルメート（０
．６ｍｌ、５．５ミリモル）を加えそして反応混合物を
室温で４日撹拌する。溶剤の蒸発後、生成物をカラムク
ロマトグラフィー（溶剤：１：５のヘプタン：酢酸エチ
ル）により精製する。 物理的データ： Ｍｐ＝１４５．５〜１４７．５℃。　１Ｈ−ＮＭＲ（３
００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：δ　６．３９（２Ｈ，
ｄ，ＮＨ）、４．８６（２Ｈ，ｄｔ，ＮＣＨ）、３．７
８（６Ｈ，　ｓ，　ＯＣＨ３）、３．２１（４Ｈ，　ｍ
，　ＳＣＨ２）、２．４７（２Ｈ，　ｈ，　ＣＨ（ＣＨ
３）２）、１．１８（１２Ｈ，　ｄ，　ＣＨ（ＣＨ３）
２）。　〔α〕Ｄ２５＝＋１３５．２（Ｃ＝０．４２、
ＭｅＯＨ）。

【００３７】実施例　　９ （Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ′−ジヘキサノイル−３，３′−ジ
チオビス（２−アミノプロピオン酸）ジメチルエステル
この化合物は、アシル化試薬として塩化ヘキサノイルを
使用して、実施例１に記載した操作によって製造される
。 物理的データ： １Ｈ−ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：δ　
６．４１（２Ｈ，ｄ，ＮＨ）、４．８８（２Ｈ，ｄｔ，
ＮＣＨ）、３．７６（６Ｈ，ｓ，　ＯＣＨ３）、３．２
１（４Ｈ，　ｍ，　ＳＣＨ２）、２．２６（４Ｈ，　ｔ
，　ＣＯＣＨ２）、１．６５（４Ｈ，　ｑ，　ＣＨ３Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＣＨ２）、１．３３（４Ｈ，　ｍ，　ＣＨ３
ＣＨ２）、１．３３（４Ｈ，　ｍ，　ＣＨ３ＣＨ２）、
０．８９（６Ｈ，　ｔ，　ＣＨ３）。　αＤ２５＝−１
３５°（Ｃ＝０．４８６，　ＭｅＯＨ）。Ｍｐ＝９０〜
９２℃。　 分析値：Ｃ２０Ｈ３６Ｎ２Ｏ６Ｓ２に対する計算値：Ｃ
　５１．７０、Ｈ　７．８１、Ｎ　６．０３、Ｓ　１３
．８０。　実測値：Ｃ　５１．９０、Ｈ　７．９５、Ｎ
　６．１０、Ｓ　１３．７５。

【００３８】実施例　　１０ （Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ′−ジ（１−オキソ−オクチル）−
３，３′−ジチオビス（２−アミノプロピオン酸）ジメ
チルエステル この化合物は、アシル化試薬として塩化オクタノイルを
使用して、実施例１に記載した操作によって製造される
。 物理的データ： １Ｈ−ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：δ　
６．４１（２Ｈ，ｄ，ＮＨ）、４．８８（２Ｈ，ｄｔ，
ＮＣＨ）、３．７７（６Ｈ，ｓ，　ＯＣＨ３）、３．２
１（４Ｈ，　ｍ，　ＳＣＨ２）、２．２６（４Ｈ，　ｔ
，　ＣＯＣＨ２）、１．６５（４Ｈ，　ｔ，　ＣＯＣＨ
２ＣＨ２）、１．２９（１６Ｈ，　ｍ，　ＣＨ３（ＣＨ
２）１−４）、０．８８（６Ｈ，　ｔ，　ＣＨ２ＣＨ３
）。　αＤ２５＝−１１９°（Ｃ＝０．４９０，ＭｅＯ
Ｈ）。　Ｍｐ＝９０〜９１℃。　分析値：Ｃ２４Ｈ４４
Ｎ２Ｏ６Ｓ２に対する計算値：Ｃ　５５．３６、Ｈ　８
．５２、Ｎ　５．３８、Ｓ　１２．３１。　実測値：Ｃ
　５４．８０、Ｈ　８．４５、Ｎ　５．３５、Ｓ　１１
．８０。

【００３９】実施例　　１１ （Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ′−ジ（１−オキソ−オクチル）−
３，３′−ジチオビス（２−アミノプロピオン酸）ジエ
チルエステル この化合物は、Ｌ−シスチンジエチルエステルジ塩酸塩
から出発しそしてアシル化試薬として塩化オクタノイル
を使用して、実施例１に記載した操作によって製造され
る。 物理的データ： １Ｈ−ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：δ　
６．４３（２Ｈ，ｄ，ＮＨ）、４．８５（２Ｈ，ｄｔ，
ＮＣＨ）、４．２３（４Ｈ，ｍ，　ＣＨ３ＣＨ２Ｏ）、
３．２１（４Ｈ，　ｍ，　ＳＣＨ２）、２．２６（４Ｈ
，　ｔ，　ＣＯＣＨ２）、１．６５（４Ｈ，　ｔ，　Ｃ
ＯＣＨ２ＣＨ２）、１．３０（６Ｈ，　ｍ，　ＯＣＨ２
ＣＨ３）、１．３０（１６Ｈ，　ｍ，　ＣＨ３（ＣＨ２
）１−４）、０．８８（６Ｈ，　ｔ，　ＣＨ２ＣＨ３）
。

【００４０】実施例　　１２ （Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ′−ジ（２，２−ジメチルプロピオ
ニル）−３，３′−ジチオビス（２−アミノプロピオン
酸）ジエチルエステル この化合物は、Ｌ−シスチンジエチルエステルジ塩酸塩
から出発しそしてアシル化試薬として２，２−ジメチル
プロパノイルクロライドを使用して、実施例１に記載し
た操作によって製造される。 物理的データ： １Ｈ−ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：δ　
６．５２（２Ｈ，ｄ，ＮＨ）、４．８０（２Ｈ，ｄｔ，
ＮＣＨ）、４．２２（４Ｈ，ｍ，　ＣＨ３ＣＨ２Ｏ）、
３．２２（４Ｈ，　ｍ，　ＳＣＨ２）、１．３０（６Ｈ
，　ｔ，　ＯＣＨ２ＣＨ３）、１．２３（１８Ｈ，　ｓ
，　Ｃ（ＣＨ３）３）。

【００４１】実施例　　１３ （Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ′−ジ（２，２−ジメチルプロピオ
ニル）−３，３′−ジチオビス（２−アミノプロピオン
酸）ジメチルエステル この化合物は、アシル化試薬として、２，２−ジメチル
プロパノイルクロライドを使用して、実施例１に記載し
た操作方法によって製造される。 物理的データ： １Ｈ−ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：δ　
６．５１（２Ｈ，ｄ，ＮＨ）、４．８３（２Ｈ，ｄｔ，
ＮＣＨ）、３．７８（６Ｈ，ｓ，　ＯＣＨ３）、３．２
１（４Ｈ，　ｍ，　ＳＣＨ２）、１．２３（１８Ｈ，　
ｓ，　Ｃ（ＣＨ３）３）。

【００４２】実施例　　１４ （Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ′−ジ（２−メチルプロピオニル）
−３，３′−ジチオビス（２−アミノプロピオン酸）ジ
メチルエステル この化合物は、塩化ペンタノイルの代りに２−メチルプ
ロピオニルクロライドを使用する以外は、実施例１に記
載した操作によって製造される。 物理的データ：Ｍｐ＝１４２〜１４５℃。　δ　６．４
０（２Ｈ，ｄ，ＮＨ）、４．８６（２Ｈ，ｄｔ，ＮＣＨ
）、３．７８（６Ｈ，　ｓ，　ＯＣＨ３）、３．２１（
４Ｈ，　ｍ，　ＳＣＨ２）、２．４７（２Ｈ，　ｈ，　
ＣＨ（ＣＨ３）２）、１．１８（１２Ｈ，　ｄ，　ＣＨ
（ＣＨ３）２）。

【００４３】実施例　　１５ （Ｒ，Ｒ）−Ｎ−アセチル−Ｎ′−ヘキサノイル−３，
３′−ジチオビス（２−アミノプロピオン酸）ジメチル
エステル （Ｒ，Ｒ）−３，３′−ジチオビス（２−アミノプロピ
オン酸）ジメチルエステルジ塩酸塩（６９０ｍｇ、２ミ
リモル）を、１００ｍｌの丸底フラスコ中のＴＨＦ　２
０ｍｌ中のトリエチルアミン１．３９ｍｌ（１０ミリモ
ル）と一緒に撹拌する。濁った溶液を、氷浴上で０℃に
冷却し次にＴＨＦ　３ｍｌ中の塩化アセチル（１４２μ
ｌ、２ミリモル）および塩化ヘキサノイル（２７６μｌ
、２ミリモル）の溶液を滴加する。濁った溶液を、０℃
で１時間撹拌する。Ｅｔ３ＮＨＣｌ　１ｇ（１００％）
の白色沈澱を濾去しそして濾液を蒸発して油状の残留物
を得る。この残留物をＨ２Ｏ　１０ｍｌおよびＣＨＣｌ
３　１０ｍｌの間に分配する。相を分離した後、水性相
をＣＨＣｌ３　３×１０ｍｌで抽出する。合したＣＨＣ
ｌ３相を蒸発した後、粗製生成物（所望の生成物および
対称誘導体を含有する）を、溶離剤としてＥｔＯＡｃ／
ヘプタン／ＭｅＯＨ（６：３：１）を使用して、シリカ
ゲル６０（Ｅ．　Ｍｅｒｃｋ５７３５、２３０〜４００
メッシュ　ＡＳＴＭ）上でＳｔｉｌｌ等（Ｊ．　Ｏｒｇ
．　Ｃｈｅｍ．，　１９７８、４３、２９２３）による
フラッシュクロマトグラフィーにより分離する。分離は
、薄層クロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／
ヘプタン／ＭｅＯＨ（６：３：１）および可視剤として
Ｉ２を使用したプラスチックシートシリカゲル６０　Ｗ
Ｆ２５４ｓ、Ｅ．　Ｍｅｒｃｋ１６４８３を使用）によ
り監視する。許容し得る純度のフラクションを集めそし
て蒸発して油状残留物を得る。この残留物を、アセトン
に溶解しそして溶液を再び蒸発して無色の固体として標
記化合物を得る。収量１８４ｍｇ（２５％）。 物理的データ： ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３０（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン／Ｍｅ
ＯＨ＝６／３／１）。　１Ｈ−ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ
，　ＣＤＣｌ３）：δ　６．５３（１Ｈ，ｄ，ＮＨ）、
６．４３（１Ｈ，　ｄ，　ＮＨ）、４．８８（２Ｈ，ｍ
，ＮＣＨ）、３．７８（６Ｈ，　ｓ，　ＣＯ２ＣＨ３）
、３．２２（４Ｈ，　ｍ，　ＳＣＨ２）、２．２６（２
Ｈ，　ｔ，　ＣＯＣＨ２）、２．０７（３Ｈ，　ｓ，　
ＣＯＣＨ３）、１．６５（２Ｈ，　ｍ，　ＣＨ２）、１
．３２（４Ｈ，　ｍ，ＣＨ２）、０．９０（３Ｈ，　ｔ
，　ＣＨ３）。　ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１〔Ｍ
Ｎａ〕＋、４０９〔ＭＨ〕＋、３１１〔ＭＨ−Ｃ７Ｈ１
１Ｏ〕＋。

【００４４】実施例　　１６ （Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ′−ジ（２−メチルプロピオニル）
−３，３′−ジチオビス（２−アミノプロピオン酸）Ｎ
−イソブチリル−Ｌ−システイン（９．５ｇ、５０ミリ
モル）を、水５０ｍｌに溶解する。過酸化水素（３０％
、３．１ｍｌ、３０ミリモル）を加えそして反応混合物
を室温で６時間撹拌する。溶剤を減圧蒸発した後、白色
の結晶化した油（９．８ｇ）を得る。酢酸エチルから再
結晶して白色の固体を得、これを真空乾燥する。収量４
．８ｇ（５０％）。 物理的データ：Ｍｐ＝１４３〜１４５℃。　１Ｈ−ＮＭ
Ｒ（３００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（２Ｈ，
ｂ，ＣＯ２Ｈ）、８．１６（２Ｈ，　ｄ，　ＮＨ）、４
．４７（２Ｈ，ｍ，ＣＨＮ）、３．１５（２Ｈ，　ｄｄ
，　ＣＨ２Ｓ，　Ｊ＝１４Ｈｚ，　５Ｈｚ）、２．９２
（２Ｈ，　ｄｄ，　ＣＨ２Ｓ，　Ｊ＝１４Ｈｚ，　９Ｈ
ｚ）、２．４３（２Ｈ，　ｈ，　ＣＨ（ＣＨ３）２，　
Ｊ＝７Ｈｚ）、１．０１（１２Ｈ，　ｄ，　ＣＨ３，　
Ｊ＝７Ｈｚ）、〔δ〕ｄ２５＝−１６９．８（ＭｅＯＨ
，　Ｃ＝０．５１０）。

【００４５】実施例　　１７ （Ｒ，Ｒ）−Ｎ−アセチル−３，３′−ジチオビス（２
−アミノプロピオン酸）Ｌ−システイン（２．４２ｇ、
２０ミリモル）およびＮ−アセチル−Ｌ−システイン（
３．２６ｇ、２０ミリモル）を水２５ｍｌに溶解する。 この溶液のｐＨは、リトマス紙により２．６である。水
性過酸化水素（３０％、２．３ｍｌ、２１ミリモル）を
加えそして反応混合物を室温で一夜放置する。白色の沈
澱を、室温で一夜放置する。白色の沈澱を濾去する（１
．２６ｇ）。この物質は、真正試料とのスペクトルデー
タの比較によってＬ−シスチンであることが判る。所望
の化合物および２種の対称化合物（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ′
−ジアセチルシスチンおよび少量のシスチンを含有する
帯黄色の濾液を、Ｄｙｎａｍａｘ　Ｃ１８−ガードカラ
ム（８μｍ、２１．４×５０ｍｍ）およびＧｉｌｓｏｎ
二重溶剤送出系を有するＤｙｎａｍａｘ　Ｃ１８−カラ
ム（８μｍ、６０Å、２１．４×２５０ｍｍ）（３０５
ポンプ、溶剤送出ポンプとして作用するポンプヘッド１
００ＳＣ、試料シンジェクターとして作用するポンプヘ
ッド５ＳＣ、８０６マノメーターモジュール、８１１Ｂ
動的ミキサー、１１５　ＵＶ検出器、２０１フラクショ
ンコレクター、２０１〜２０２フラクションコントロー
ラー）を使用して分取用ＨＰＬＣ上で分離する。使用し
た溶剤は、Ａ＝１０ｍＭＨＯＡｃ／Ｈ２ＯおよびＢ＝Ｍ
ｅＯＨ（９５：５比のＡ：Ｂ）である。溶剤の流れは、
１０ｍｌ／分でありそして分離は２３０ｎｍで記録する
。ＴＬＣ（プラスチックシートシリカゲル６０　ＷＦ　
２５４ｓ、Ｍｅｒｃｋ　１６４８３、溶離剤　ｎ−Ｂｕ
ＯＨ／ＨＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（１：１：１）、可視剤として
Ｉ２）上でそれぞれのフラクションを検出した後、許容
し得る純度のフラクションを集めそして蒸発して油状残
留物を得る。この残留物をアセトンに溶解しそして溶液
を蒸発して白色結晶として標記生成物を得る。収率１０
％。 物理的データ： ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６９（ｎ−ＢｕＯＨ／ＨＯＡｃ／Ｈ
２Ｏ＝１／１／１）。 １Ｈ−ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，　Ｄ２Ｏ）：δ　４．
７３（１Ｈ，　ｄｄ，　ＮＣＨ）、４．１８（１Ｈ，　
ｄｄ，　ＮＣＨ）、３．３７（２Ｈ，ｍ，　ＳＣＨ２）
、３．１０（２Ｈ，　ｍ，　ＳＣＨ２）、２．０６（３
Ｈ，　ｓ，　ＣＨ３）。　ＴＳＰ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２
８３〔ＭＨ〕＋、１６４〔ＭＨ−Ｃ３Ｈ５ＮＯ２〕＋。

【００４６】実施例　　１８ （Ｒ，Ｒ）−Ｎ−アセチル−Ｎ′−（２−メチルプロピ
オニル）−３，３′−ジチオビス（２−アミノプロピオ
ン酸） ＭｅＯＨ　１０ｍｌ中のＮ−アセチル−Ｌ−システイン
（０．６５２ｇ、４ミリモル）およびＮ−イソブチリル
−Ｌ−システイン（０．７６４ｇ、４ミリモル）の混合
物を、過酸化水素（３０％、０．６０ｍｌ、５ミリモル
）を滴加しながら、撹拌する。撹拌を室温で３時間つづ
け、その後溶剤を回転蒸発器上で除去する。アセトン２
５ｍｌを加えそして蒸発を反復して油として粗製物質１
．５ｇを得る。この油は、放置により固化する。実施例
１７に記載したような分取用ＨＰＬＣによって、この混
合物から所望の標記化合物を単離する。収率：３１％。 物理的データ：ＨＰＬＣ　６０％Ａ（イソクラチック、
溶剤については実施例１７参照）。　ＴＬＣ：Ｒｆ＝０
．７６（ｎ−ＢｕＯＨ／Ｈ２／ＨＯＡｃ＝１／１／１）
。 １Ｈ−ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，　Ｄ２Ｏ）：δ　４．
７３（２Ｈ，　ｍ，　ＮＣＨ）、３．３３（２Ｈ，　ｍ
，　ＳＣＨ２）、３．０３（２Ｈ，　ｍ，　ＳＣＨ２）
、２．５９（１Ｈ，　ｎ，　Ｈ）、２．０６（３Ｈ，　
ｓ，　ＣＯＨ３）、１．１３（３Ｈ，　ｄ，ＣＨ３）、
１．１１（３Ｈ，　ｓ，　ＣＨ３）。　ＦＡＢ−ＭＳ（
ｍ／ｚ）：３７６〔ＭＮａ〕＋、３５３〔ＭＨ〕＋。

【００４７】実施例　　１９ （Ｒ，Ｒ）−Ｎ−（２−メチルプロピオニル）−３，３
′−ジチオビス（２−アミノプロピオン酸）Ｌ−システ
インおよびＮ−イソブチリル−Ｌ−システインから出発
して、実施例１７に記載された操作によって標記化合物
を製造する。収率：８％。 物理的データ：ＨＰＬＣ　５５％Ａ（イソクラチック、
溶剤については実施例１７参照）。　 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６７　（ｎ−ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ／Ｈ
ＯＡｃ＝１／１／１）。　１Ｈ−ＮＭＲ（３００　ＭＨ
ｚ，　Ｄ２Ｏ）：δ　４．７３（１Ｈ，　ｄｄ，　ＮＣ
Ｈ）、４．１４（１Ｈ，　ｄｄ，　ＮＣＨ）、３．３８
（２Ｈ，ｎ，　ＳＣＨ２）、３．０８（２Ｈ，　ｍ，　
ＳＣＨ２）、２．０６（１Ｈ，　ｎ，　ＣＨ）、１．１
５（３Ｈ，　ｄ，　ＣＨ３）、１．１３（３Ｈ，ｄ，　
ＣＨ３）。　ＴＳＰ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１１〔ＭＨ〕
＋。

【００４８】実施例　　２０ （Ｒ，Ｒ）−Ｎ−アセチル−Ｎ′−（２，２−ジメチル
プロピオニル）−３，３′−ジチオビス（２−アミノプ
ロピオン酸） この化合物は、Ｎ−アセチル−Ｌ−システインおよびＮ
−ピバロイル−Ｌ−システインから出発して、実施例１
８に記載した操作によって製造される。収率：２１％。 物理的データ： ＨＰＬＣ　溶離勾配：５０％Ａ／１５分、５０　３０％
Ａ／５分、Ｒｆ＝０．７８　（ｎ−ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ／
ＨＯＡｃ＝１／１／１）。　１Ｈ−ＮＭＲ（３００　Ｍ
Ｈｚ，　Ｄ２Ｏ）：δ　４．７２（２Ｈ，　ｍ，　ＮＣ
Ｈ）、３．３５（２Ｈ，　ｍ，　ＣＨ２）、３．０４（
２Ｈ，　ｍ，ＳＣＨ２）、２．０６（３Ｈ，　ｓ，　Ｃ
Ｈ３）、１．２１（９Ｈ，　ｓ，　ＣＣＨ３）。　 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１１〔ＭＮａ２〕＋、３８
９〔ＭＮａ〕＋、３６７〔ＭＨ〕＋、３４９〔ＭＨ−Ｈ
２Ｏ〕＋。

【００４９】実施例　　２１ （Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ′−ジ（２，２−ジメチルプロピオ
ニル）−３，３′−ジチオビス（２−アミノプロピオン
酸） この化合物は、実施例２０の粗製物質から単離される。 収率：１５％。 物理的データ： ＨＰＬＣ　溶離勾配：５０％Ａ／１５分、５０　３０％
Ａ／１５分、３０％Ａ／イソクラチック（溶剤について
は実施例１７参照）。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．８８　（ｎ−ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ／Ｈ
ＯＡｃ＝１／１／１）。　１Ｈ−ＮＭＲ（３００　ＭＨ
ｚ，　Ｄ２Ｏ）：δ　４．７２（２Ｈ，　ｄｄ，　ＮＣ
Ｈ）、３．３７（２Ｈ，　ｄｄ，　ＳＣＨ２）、３．０
６（２Ｈ，ｄｄ，　ＳＣＨ２）、１．２１（１８Ｈ，　
ｓ，ＣＣＨ３）。　 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１〔ＭＮａ〕＋、４０９
〔ＭＨ〕＋、３９１〔ＭＨ−Ｈ２Ｏ〕＋。

【００５０】実施例　　２２ （Ｒ，Ｒ）−Ｎ−アセチル−Ｎ′−ペンタノイル−３，
３′−ジチオビス（２−アミノプロピオン酸）この物質
は、Ｎ−アセチルシステインおよびＮ−ペンタノイルシ
ステインから出発して、実施例１８におけるようにして
製造される。収率：２３％。 物理的データ： ＨＰＬＣ　溶離勾配：５０％Ａ／２０分、５０　２５％
Ａ／５分、２５％Ａ／イソクラチック（溶剤については
実施例１７参照）。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．８４　（ｎ−ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ／Ｈ
ＯＡｃ＝１／１／１）。　１Ｈ−ＮＭＲ（３００　ＭＨ
ｚ，　Ｄ２Ｏ）：δ　４．７０（２Ｈ，　ｍ，　ＮＣＨ
）、３．３０（２Ｈ，　ｎ，　ＳＣＨ２）、２．９９（
２Ｈ，　ｍ，　ＳＣＨ２）、２．３０（２Ｈ，　ｔ，　
ＣＯＣＨ２）、２．０４（３Ｈ，　ｓ，　ＣＯＣＨ３）
、１．５７（２Ｈ，　ｍ，　ＣＨ２）、１．３０（２Ｈ
，　ｍ，　ＣＨ２）、０．８６（３Ｈ，　ｔ，　ＣＨ３
）。　ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８９〔ＭＮａ〕＋、
３６７〔ＭＨ〕＋、３４９〔ＭＨ−Ｈ２Ｏ〕＋。

【００５１】実施例　　２３ （Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ′−ジヘキサノイル−３，３′−ジ
チオビス（２−アミノプロピオン酸） テトラヒドロフラン中の３，３′−ジチオビス（２−ア
ミノプロピオン酸）ジメチルエステルジ塩酸塩１当量の
懸濁液（白色スラリー）を、０℃に冷却する。この反応
混合物に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン４当量およ
び塩化ヘキサノイル２．２当量を加える。混合物を氷浴
上で４時間撹拌し次にＮ−エチルジイソプロピルアンモ
ニウムクロライドの白色沈澱を濾去する。溶剤を減圧下
蒸発により除去しそして粗製生成物をジクロロメタンに
再溶解する。水で洗浄した後、有機相を硫酸ナトリウム
上で乾燥する。濾過および溶剤の蒸発によって、粗製の
（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ′−ジヘキサノイル−３，３′−ジ
チオビス（２−アミノプロピオン酸）ジメチルエステル
を得る。この化合物をメタノール／水から再結晶し次に
ジエチルエーテルとともにすりつぶす。

【００５２】１０％メタノール中の上述したようにして
形成されたジメチルエステルの白色スラリー（０．１Ｍ
）および０．５Ｍ　水酸化ナトリウムを、室温ではげし
く撹拌する。約４８時間後に、透明な溶液のｐＨを２に
調整しそして形成した粗製生成物の白色沈澱を濾去しそ
してアセトン／ヘキサンから再結晶して、白色結晶とし
て標記化合物を得る。収率：２８％。 物理的データ： Ｍｐ：１３２〜１３５℃。　〔α〕Ｄ２５：−１６４°
（Ｃ＝０．５０１，　ＭｅＯＨ）。　１Ｈ−ＮＭＲ（３
００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ　８．２２（２
Ｈ，　ｄ，　ＮＨ）、４．４９（２Ｈ，　ｍ，　ＣＨＮ
）、３．１４（２Ｈ，　ｄｄ，　ＣＨ２Ｓ）、２．９１
（２Ｈ，ｄｄ，　ＣＨ２Ｓ）、２．１２（４Ｈ，　ｔ，
　ＣＨ２ＣＯ）、１．５０（４Ｈ，　ｐ，　ＣＨ２ＣＨ
２ＣＯ）、１．２６（８Ｈ，　ｍ，　（ＣＨ２）２）、
０．８７（６Ｈ，　ｔ，　ＣＨ３）。 分析値：Ｃ１８Ｈ３２Ｎ２Ｏ６Ｓ２に対する計算値：Ｃ
　４９．５、Ｈ　７．４、Ｎ　６．４、Ｓ　１４．７。 　実測値：Ｃ　４９．４、Ｈ　７．２、Ｎ　６．２、Ｓ
　１４．３。

【００５３】実施例　　２４ （Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ′−ジ（１−オキソ−オクチル）−
３，３′−ジチオビス（２−アミノプロピオン酸）この
化合物は、アシル化剤としてオクタン酸クロライドを使
用して、実施例２３に記載された操作により製造される
。

【００５４】初期に形成した（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ′−ジ
（１−オキソ−オクチル）−３，３′−ジチオビス（２
−アミノプロピオン酸）ジメチルエステルを、酢酸エチ
ルから再結晶しそして標記化合物を、アセトン／ヘプタ
ンから再結晶しそしてジエチルエーテルとともにすりつ
ぶして白色結晶を得る。全収率：２０％。 物理的データ： Ｍｐ：１０５〜１０７℃。　〔α〕Ｄ２５：−１４７°
（Ｃ＝０．５４１，　ＭｅＯＨ）。　１Ｈ−ＮＭＲ（３
００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ　８．１８（２
Ｈ，　ｄ，　ＮＨ）、４．４８（２Ｈ，　ｍ，　ＣＨＮ
）、３．１７（２Ｈ，　ｄｄ，　ＣＨ２Ｓ）、２．８９
（２Ｈ，ｄｄ，　ＣＨ２Ｓ）、２．１２（４Ｈ，　ｔ，
　ＣＨ２ＣＯ）、１．４９（４Ｈ，　ｍ，　ＣＨ２ＣＨ
２ＣＯ）、１．２６（１６Ｈ，　ｍ，　（ＣＨ２）４）
、０．８７（６Ｈ，　ｔ，　ＣＨ３）。 分析値：Ｃ２２Ｈ４０Ｎ２Ｏ６Ｓ２に対する計算値：Ｃ
　５３．６、Ｈ　８．２、Ｎ　５．７、Ｓ　１３．０。 　実測値：Ｃ　５３．４、Ｈ　８．５、Ｎ　５．７、Ｓ
　１２．６。

【００５５】実施例　　２５ （Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ′−ジ（１−オキソ−ドデカニル）
−３，３′−ジチオビス（２−アミノプロピオン酸）こ
の化合物は、アシル化剤としてドデカン酸クロライドを
使用して、実施例２３に記載された操作によって製造さ
れる。加水分解は、２０％メタノール中で行われる。

【００５６】初期に形成した（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ′−ジ
（１−オキソ−ドデカニル）−３，３′−ジチオビス（
２−アミノプロピオン酸）ジメチルエステルを酢酸エチ
ルから再結晶する。標記化合物を、トルエン／ジクロロ
メタンから再結晶して白色の結晶を得る。全収率：２３
％。 物理的データ： Ｍｐ：１１０〜１１２℃。　〔α〕Ｄ２５：−１１３°
（Ｃ＝０．５０７，　ＭｅＯＨ）。　１Ｈ−ＮＭＲ（３
００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ　８．１９（２
Ｈ，　ｄ，　ＮＨ）、４．４８（２Ｈ，　ｍ，　ＣＨＮ
）、３．１５（２Ｈ，　ｄｄ，　ＣＨ２Ｓ）、２．８９
（２Ｈ，ｄｄ，　ＣＨ２Ｓ）、２．１１（４Ｈ，　ｔ，
　ＣＨ２ＣＯ）、１．４９（４Ｈ，　ｍ，　ＣＨ２ＣＨ
２ＣＯ）、１．２５（３２Ｈ，　ｍ，　（ＣＨ２）８）
、０．８７（６Ｈ，　ｔ，　ＣＨ３）。 分析値：Ｃ３０Ｈ５６Ｎ２Ｏ６Ｓ２に対する計算値：Ｃ
　５９．６、Ｈ　９．３、Ｎ　４．６、Ｓ　１０．６。 　実測値：Ｃ　５９．２、Ｈ　９．４、Ｎ　４．６、Ｓ
　１０．３。

【００５７】実施例　　２６ （Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ′−ジ（２−メチルプロピオニル）
−３，３′−ジチオビス（２−アミノプロピオン酸）炭
酸カリウム（１７．６ｇ、１２７ミリモル）を、窒素下
において水４０ｍｌおよび塩化メチレン４０ｍｌに溶解
する。溶液を冷却（−１０℃）しそして２−メチルプロ
ピオニルクロライド（５．６ｍｌ、４０ミリモル）およ
びＤ−システイン塩酸塩−水和物（８．７ｇ、４９．５
モル）を急速に加える。反応混合物を、室温で４時間撹
拌し、その後塩酸を、混合物のｐＨがリトマス紙により
１以下になるまで加える。水性層を捨てそして軽石油（
４０〜６０°）を有機層に加え、それにより、Ｎ−イソ
ブチリル−Ｄ−システインを白色結晶として沈澱させる
。

【００５８】Ｎ−イソブチリル−Ｄ−システイン（１ｇ
、５．２ミリモル）を、メタノール１０ｍｌに溶解する
。過酸化水素（３０％、０．３ｍｌ、２．６ミリモル）
を加えそして反応混合物を室温で６時間撹拌する。溶剤
を減圧下で蒸発した後、白色の結晶化した油を得る。酢
酸エチルから再結晶して白色の固体として標記化合物を
得る。これを真空中で乾燥する。収量：０．５５ｇ（５
５％）。 物理的データ： Ｍｐ：１３５〜１３７℃。　１Ｈ−ＮＭＲ（３００　Ｍ
Ｈｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ　８．１６（２Ｈ，　ｄ
，　ＮＨ）、４．４７（２Ｈ，　ｍ，　ＣＨＮ）、３．
１５（２Ｈ，　ｄｄ，　ＣＨ２Ｓ，　Ｊ＝１４　Ｈｚ，
　５　Ｈｚ）、２．９３（２Ｈ，　ｄｄ，　ＣＨ２Ｓ，
　Ｊ＝１４　Ｈｚ，９　Ｈｚ）、２．４３（２Ｈ，　ｈ
，　ＣＨ（ＣＨ３）２，　Ｊ＝７　Ｈｚ）、１．０１（
１２Ｈ，　ｄ，　ＣＨ３，　Ｊ＝７　Ｈｚ）。　 〔α〕Ｄ２５＝＋１６７．６（Ｃ＝０．５１６，　Ｍｅ
ＯＨ）。

【００５９】実施例　　２７ 処方Ａ 　　１錠当り活性物質１０ｍｇを含有する錠剤活性物質
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇラ
クトース　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍｇ
馬鈴薯澱粉　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０
ｍｇポリビニルピロリドン　　　　　　　　　　５ｍｇ
微小結晶性セルローズ　　　　　　　　１５ｍｇステア
リン酸マグネシウム　　　　　　１ｍｇ処方Ｂ 　　１錠当り活性物質５ｍｇを含有する直接的圧縮錠剤
活性物質　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　５ｍｇラクトース（無水）　　　　　　　　１５０ｍ
ｇ微小結晶性セルローズ　　　　　　　　５０ｍｇコロ
イド二酸化珪素　　　　　　　　　　　　１ｍｇステア
リン酸マグネシウム　　　　　　２ｍｇ必要に応じて、
得られた錠剤は、例えばヒドロキシプロピルメチルセル
ローズ、ヒドロキシプロピルセルローズまたはジメチル
アミノエチルメタクリレートメタクリル酸エステル共重
合体でフィルム被覆することができる。

【００６０】処方Ｃ 　　活性物質１ｍｇ／ｍｌを含有する注射用溶液活性物
質　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０ｍｇ
塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　８．８ｍｇ
注射用の水　　　　　　　　　　　　　　　１ｍｌにな
る量処方Ｄ 　　活性物質１ｍｇ／ｍｌを含有する経口用溶液活性物
質　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０ｍｇ
ソルビトール　　　　　　　　　　　　　　１５０ｍｇ
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍ
ｇエデト酸ジナトリウム　　　　　　　０．５ｍｇ防腐
剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　十分な量
風味料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　十分
な量精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
ｍｌになる量処方Ｅ 　　１投与当り１ｍｇを与える粉末エーロゾル微小活性
物質を、粉末吸入装置、例えばＴｕｒｂｕｈａｌｅｒＲ
に充填して、１ｍｇ／投与を与えることができる。

【００６１】マウスにおける遅延型過敏症のモデルにお
ける本発明の化合物の作用 　　免疫応答を刺激する本発明の化合物の性質は、遅延
型過敏症反応のマウスにおけるモデルでの化合物の作用
によって説明される。

【００６２】Ｂｏｍｈｏｔｓｇａａｒｄ（デンマーク）
およびＣｈａｒｌｉｅ　Ｒｉｖｅｒｓ（イギリス）から
得られた雄および雌のＢａｌｂ／ｃ　マウスを、１８〜
２０ｇの体重で使用する。４−エトキシメチレン−２−
フェニルオキサゾロン（ＯＸＡ）をＢＤＨ（イギリス）
から購入しそしてこの試験における抗原として使用する
。

【００６３】毛をそった胸部および腹部に３％のＯＸＡ
を含有する１５０μｌの無水のエタノール−アセトン（
３：１）溶液を皮膚上に適用することによってマウスを
感受化する（０日）。検査しようとする化合物、ＤｉＮ
ＡＣ（陽性のコントロールとして）またはベヒクル（燐
酸塩緩衝液、ｐＨ７．０）による処理を、感受化後直ぐ
に経口供給により開始しそして６日まで１日１回つづけ
る。感受化後６日目に、すべてのマウスの両耳を、オリ
ーブ油に溶解した１％ＯＸＡの２０μｌの局所適用によ
り両側面に対して挑戦する。耳の厚さを、挑戦前および
挑戦後２４または４８時間目に、Ｏｄｉｔｅｓｔスプリ
ングキャリパーを使用して測定する。挑戦および測定は
、軽いペントバルビタール麻酔下で遂行する。ＤＴＨ反
応の強度は、式　Ｔｔ２４／４８−Ｔｔ０　ｕｍ単位（
ｔ０およびｔ２４／４８は、個々の試験（Ｔ）における
それぞれ挑戦前および挑戦後２４または４８時間目の耳
の厚さを示す）によって示される。結果は、平均＋／−
　Ｓ．Ｅ．Ｍ．として示される。グループ間の有意性の
程度は、スチューデントの２−テイル　ｔ−検定により
得られる。表１は、非−挑戦参照耳の耳の厚さに対する
耳の厚さの増加％として示される２４および４８時間目
の測定からの代表的結果を示す。すなわち、１００の数
値は、二倍の耳の厚さを示す。

【００６４】

【表１】

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　一般式 【化１】 〔式中、Ｒは水素または基−ＣＯ−Ｒ１（式中、Ｒ１は
   メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペン
   チル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ
   −ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、イソ−プロピ
   ル、１−メチルプロピル、第３ブチル、３−メチルブチ
   ルまたは２−メチルブチルである）であり、Ｒ２はメチ
   ル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル
   、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノ
   ニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、イソ−プロピル、
   １−メチルプロピル、第３ブチル、３−メチルブチルま
   たは２−メチルブチルであリ、そしてＲ３は水素、メチ
   ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイ
   ソブチルである。但し、Ｒ１およびＲ２は同時にメチル
   であることはなくそしてさらにＲ３が水素である場合は
   、Ｒ１およびＲ２は同時にｎ−プロピルまたはｎ−ヘプ
   チルであることはない〕の化合物またはその生理学的に
   許容し得る塩および（または）立体化学異性体。
2. 【請求項２】　　Ｒが水素または基−ＣＯ−Ｒ１（式中
   、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル
   、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オ
   クチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、イ
   ソプロピル、１−メチルプロピル、第３ブチル、３−メ
   チルブチルまたは２−メチルブチルである）であり、Ｒ
   ２はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−
   ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル
   、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、イソ−プ
   ロピル、１−メチルプロピル、第３−ブチル、３−メチ
   ルブチルまたは２−メチルブチルでありそしてＲ３は水
   素、メチルまたはエチルである。但し、Ｒ１およびＲ２
   が同時にメチルであることはなくそしてさらにＲ３が水
   素である場合はＲ１およびＲ２が同時にｎ−プロピルま
   たはｎ−ヘプチルであることのない請求項１記載の化合
   物。
3. 【請求項３】　　Ｒ１およびＲ２がイソプロピルであり
   そしてＲ３がメチルである請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】　　Ｒ１およびＲ２がｎ−ペンチルであり
   そしてＲ３がメチルである請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】　　Ｒ１およびＲ２がｎ−ヘプチルであり
   そしてＲ３がメチルまたはエチルである請求項１記載の
   化合物。
6. 【請求項６】　　Ｒ１およびＲ２が同時にイソプロピル
   でありそしてＲ３が水素である請求項１記載の化合物。
7. 【請求項７】　　Ｒ１およびＲ２が同時に第３ブチルで
   ありそしてＲ３が水素である請求項１記載の化合物。
8. 【請求項８】　　（ａ）　　式 【化２】 （式中、Ｒ１およびＲ３は、上述した通りであるか、ま
   たはＲ３が水素である場合は、場合によってはそのアル
   カリ金属塩である）のＮ−アシルシステイン誘導体を酸
   化して式 【化３】 の化合物を形成させるか、または（ｂ）　　適当な塩基
   の存在下において、式 【化４】 （式中、Ｒ３は上述した通りである）を有する化合物ま
   たはその塩を、式 Ｒ１−ＣＯＸ （式中、Ｒ１は上述した通りでありそしてＣＯＸは、ア
   ミノ基と反応してアミド基を形成できる反応性の基であ
   る）の化合物と反応させて、式 【化５】 の化合物を形成させるか、または（ｃ）　　基の存在下
   において式 【化６】 （式中、Ｒ１は上述した通りであり、Ｒ３ａは上述した
   ようなＲ３または酸または塩基不安定有機基でありそし
   てＹはハロゲン原子である）の２−（Ｎ−アシルアミノ
   ）−３−ハロプロピオン酸誘導体を硫黄またはジスルフ
   ィドジアニオンと反応させて式 【化７】 の化合物を形成させるか、または（ｄ）　　式【化８】 および 【化９】 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上述した通りであり
   、またはＲ３が水素である場合は、場合によってはその
   アルカリ金属塩である）のＮ−アシルシステインエステ
   ル誘導体の混合物を酸化して式 【化１０】 の化合物を形成させるか、または（ｅ）　　式【化１１
   】 またはその塩および式 【化１２】 （式中、Ｒ１およびＲ３は上述した通りである）または
   そのアルカリ金属塩または塩酸塩のシステインまたはシ
   ステインエステルおよびＮ−アシルシステイン誘導体の
   混合物を酸化して式 【化１３】 の化合物またはその塩を形成させるか、または（ｆ）　
   　適当な塩基の存在下において、過剰の式【化１４】 （式中、Ｒ３は上述した通りである）を有するシスチン
   またはシスチンジエステルまたはその塩を式Ｒ２−ＣＯ
   Ｘ （式中、Ｒ２およびＣＯＸは上述した通りである）の化
   合物と反応させて式 【化１５】 の化合物を形成させるか、または（ｇ）　　適当な塩基
   の存在下において、式 【化１６】 （式中、Ｒ１およびＲ３は上述した通りである）の化合
   物またはその塩を式 Ｒ２−ＣＯＸ （式中、Ｒ２およびＣＯＸは上述した通りである）の化
   合物と反応させて式 【化１７】 の化合物を形成させるか、または（ｈ）　　式【化１８
   】 （式中、Ｒ１およびＲ３は上述した通りである）のＮ−
   アシルシステイン誘導体またはその塩を活性試薬と反応
   させて、式 【化１９】 の付加物を得、次いで第２の異なるまたは同じＮ−アシ
   ルシステインまたはシステインエステル誘導体と反応さ
   せて式 【化２０】 の化合物を得るか、または（ｉ）　　式【化２１】 （式中、Ｒ４は、−Ｃｌまたは 【化２２】 でありそしてＲ１およびＲ３ａは上述した通りである）
   の化合物を、式 【化２３】 （式中、Ｒ２およびＲ３ａは上述した通りである）の化
   合物と反応させて、式 【化２４】 の化合物を形成させ、その後、Ｒ３＝Ｈである化合物が
   望ましい場合は、保護基Ｒ３ａを除去するか、または（
   ｊ）　　式 【化２５】 （式中、ＲおよびＲ２は上述した通りでありそしてＸ１
   はＯＨまたはハロゲン原子である）の化合物を式Ｒ３Ｅ
   −ＯＨ （式中、Ｒ３Ｅはメチル、エチル、プロピル、イソプロ
   ピル、ブチルまたイソブチルである）の化合物でエステ
   ル化させて式 【化２６】 の化合物を形成させるか、または（ｋ）　　式【化２７
   】 （式中、ＲおよびＲ２は上述した通りである）の化合物
   を式 Ｒ３Ｅ−Ｚ （式中、Ｒ３Ｅは上述した通りでありそしてＺは、ハロ
   ゲン、アルキルサルフェート、トシレートまたは他のヌ
   クレオヒュージである）の化合物でアルキル化して式【
   化２８】 の化合物を形成させるか、または（ｌ）　　適当な塩基
   の存在下において、式 【化２９】 （式中、Ｒ３Ｐは、酸または塩基不安定有機基である）
   のカルボキシル保護されたシスチン誘導体またはその塩
   酸塩を式 Ｒ１−ＣＯＸ （式中、Ｒ１は上述した通りでありそしてＣＯＸはアミ
   ノ基と反応してアミド基を形成できる反応性基である）
   の化合物と反応させそしてその後保護基Ｒ３Ｐを除去し
   て式 【化３０】 の化合物を形成させるか、または（ｍ）　　アルカリ性
   条件下において、式 【化３１】 （式中、Ｒ３Ｐは上述した通りである）のカルボキシル
   保護されたシスチン誘導体またはその塩酸塩を、式Ｒ２
   −ＣＯＸ （式中、Ｒ２およびＣＯＸは上述した通りである）の化
   合物と反応させ、そしてその後保護基Ｒ３Ｐを除去して
   式【化３２】 の化合物を形成させるか、または（ｎ）　式【化３３】 （式中、Ｒ２およびＲ３Ｐは上述した通りである）のカ
   ルボキシル保護されたシスチン誘導体またはその塩酸塩
   を式 Ｒ１−ＣＯＸ （式中、Ｒ１およびＣＯＸは上述した通りである）の化
   合物と反応させそしてその後保護Ｒ３Ｐを除去して式【
   化３４】 の化合物を形成させるか、または（ｏ）　　アルカリ性
   水溶液中において、式 【化３５】 および 【化３６】 （式中、Ｒ１およびＲ２は上述した通りである）を有す
   るシスチン誘導体およびシステイン誘導体またはそれら
   のアルカリ金属塩の混合物を平衡させて式【化３７】 の化合物を形成させ、そして最後に必要に応じて方法（
   ａ）〜（ｏ）によって得られた化合物を生理学的に許容
   し得る塩に変換することからなる請求項１記載の一般式
   Ｉの化合物の製法。
9. 【請求項９】　　請求項１〜７の何れかの項記載の化合
   物を活性成分として含有する薬学的製剤。
10. 【請求項１０】　　投与単位形態の請求項９記載の薬学
    的製剤。
11. 【請求項１１】　　薬学的に許容し得る担体と一緒にし
    た活性成分からなる請求項９〜１０記載の薬学的製剤。
12. 【請求項１２】　　治療的に活性な物質として使用され
    る請求項１〜７記載の化合物。
13. 【請求項１３】　　免疫調節作用を有する医薬を製造す
    るための請求項１〜７記載の化合物の使用。
14. 【請求項１４】　　治療を必要とする宿主に請求項１〜
    ７記載の化合物の有効量を投与することからなるヒトを
    包含する哺乳動物の免疫系の欠陥による疾患を治療する
    方法。