HU210675B - Process for producing 3,3'-dithio-bis(propionic-acid) derivatives and esters thereof and pharmaceutical compositions containing the same - Google Patents

Process for producing 3,3'-dithio-bis(propionic-acid) derivatives and esters thereof and pharmaceutical compositions containing the same Download PDF

Info

Publication number
HU210675B
HU210675B HU912169A HU216991A HU210675B HU 210675 B HU210675 B HU 210675B HU 912169 A HU912169 A HU 912169A HU 216991 A HU216991 A HU 216991A HU 210675 B HU210675 B HU 210675B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
defined above
preparation
compounds
Prior art date
Application number
HU912169A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT58048A (en
HU912169D0 (en
Inventor
Anders Rudolf Hallberg
Per Anders Sigvard Tunek
Sten Haekan Axel Bergstrand
Carl-Magnus Alexande Andersson
Bengt Olof Saernstrand
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE9002275A external-priority patent/SE9002275D0/xx
Priority claimed from SE9002274A external-priority patent/SE9002274D0/xx
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of HU912169D0 publication Critical patent/HU912169D0/hu
Publication of HUT58048A publication Critical patent/HUT58048A/hu
Publication of HU210675B publication Critical patent/HU210675B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/40—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, immunmodulátor hatású cisztinszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó, különböző betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
Az N-acetil-L-ciszteint széles körben alkalmazzák krónikus elzáródásos betegségek, elsősorban krónikus hörghurut kezelésére [további részletekért lásd: Multicentre Study Group. Long-term órai acetylcysteine in chronic bronchitis. A double-blind controlled study. Eur. J. Respir. Dis. 61, (suppl. 111), 93-108 (1980); Boman G., Bácker U., Larsson S., Melander B. és Wáhlender L.: Órai acetylcysteine reduces exacerbation rate in chronic bronchitis. Report of a trial organized by the Swedish Society fór Pulmonary Disease. Eur. J. Respir. Dis. 64, 404-415 (1983); és British Thoracic Society Research Committee. Órai N-acetylcysteine and exacerbation rates in patients with chronic bronchitis and severe airway obstruction. Thorax 40, 832835 (1985)]. A vegyület hatásmechanizmusa nem ismert, kedvező élettani hatását nyákoldó képességének [lásd: Multicentre Study Group. Long-term órai acetylcysteine in chronic bronchitis. A double-blind controlled study. Eur. J. Respir. Dis. 61, (suppl. 111), 93-108 (1980); Boman G., Bácker U., Larsson S., Melander B. és Wáhlender L.: Órai acetylcysteine reduces exacerbation rate in chronic bronchitis. Report of a trial organized by the Swedish Society fór Pulmonary Disease. Eur. J. Respr. Dis. 64, 405-415 (1983); és British Thoracic Society Research Comittee. Órai Nacetylcysteine and exacerbation rates in patients with chronic bronchitis and severe airway obstruction. Thorax 40, 832-835)], valamint antioxidáns [lásd Auroma O. I., Halliwell B., Hoey B. M. és Butler J.: J. Free Radical. Bioi. Med. 6, 593-597 (1989)], továbbá immunmodulátor sajátságainak [lásd Bergstrand H., Bjömson A., Eklund A., Hernbrand R., Eklund A., Larsson K., Linden M. és Nilsson A.; Stimuli-induced superoxide radical generation in vitro by humán alveoral macrophages from smokers: Modulation by Nacetylcysteine treatment in vivő. J. Free Radicals Bioi. and Med. 2, 119-127 (1986)] tulajdonítják.
Ugyancsak ismert vegyület az N,N'-diacetil-L-cisztin, amellyel korábban mind a szabadalmi irodalom, mind a tudományos szakirodalom foglalkozott [US 4 827 016; EP 300 100; 4 724 239; US 4 708 965; DE 2 326 444; Wilson I. D. és Nicholson J. K.: Analysis of thiols and disulfides in Sulphur-containing drugs and related organic compunds. Chemistry, Biochemistry and Toxicology (szerkesztő L. A. Damani) Vol. 2A. Analytical, bichemical and toxicological aspects of sulphur xenobiochemistry. Ellis Horwood Series in Biochemical Pharmacology (Halstred Press: a division of John Willey and Sons) Chichester 1989, 45. oldal: és Sjödin K., Nilsson E., Hallberg A. és Tűnek A.: Metabolism of N-Acetyl-L-cysteine. Somé structural requirements fór the deacatylation and consequences fór the órai bioavailabilty. Biochem. Pharmacol. 38, 3981— 3985 (1989)]. A 4 827 016 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint a vegyületet hatóanyagként alkalmazzák leukotriénnel kapcsolatba hozható bőrgyulladás kezelésére. Sehol nem közölnek azonban adatokat, és általános ismereteink is hiányosak a vegyületnek az immunrendszerrel, valamint a tüdő gyulladás betegségeivel, például a krónikus hörghuruttal kapcsolatos farmakológiai és/vagy terápiás hatását illetően.
Korábban egyszerű diszulfidok, így a (hidroxi-etil)diszulfidnak (HEDS) az immunrendszert stimuláló hatását írták le a szakirodalomban [lásd St. Georgiev V: New synthetic immunmodulating agents. Trends in Pharmacological Science (1988) 446-51],
A Chem. Abst. 109, 93599j referátum hajkondicionáló szerként vagy kozmetikumként használható N,N'diacil-cisztin-származékokat ismertet, az egyik acilcsoport 7-29 szénatomos, a másik acilcsoport azonban definiálatlan. Az egyetlen ismertetett vegyület az N,N'dilauroil-cisztin.
Az FR-A 1 462 498 számú leírás különböző bőrvédő hatású mono- és diacil-cisztin-származékokat ír le, így a mono- és dialauroil-, mono- és dipalmitoil-, mono- és dioleil-, valamint disztearil-cisztint.
A Chem. Abstr. 98, 40416 referátum a hajkondicionáló hatású dikapril-cisztint ismerteti.
Megállapítottuk, hogy az (I) általános képletű új vegyületek - a képletben
R jelentése hidrogénatom vagy R'-CO- általános képletű csoport, amelyben
R1 metil-, etil-, propil-, butil-, pentil-, hexil-, heptil, oktil-, nonil-, decil-, undecil-, izopropil-, szek-butil-, terc-butil-, izopentil- vagy 2-metil-butil-csoportot jelent,
R2 jelentése metil-, etil-, propil-, butil-, pentil-, hexil-, heptil-, oktil-, nonil-, decil-, undecil-, izopropil-, szek-butil-, terc-butil-, izopentil- vagy 2- metil-butil-csoport és
R3 jelentése hidrogénatom vagy metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- vagy izobutilcsoport, azzal a megszorítással, hogy R1 és R2 legalább valamelyike metilcsoporttól eltérő jelentésű, továbbá ha R3 jelentése hidrogénatom, akkor R1 és R2 legalább egyike n-propil-, η-heptil-, n-nonil- vagy n-undecil-csoporttól eltérő jelentésű, továbbá ha R és R3 jelentése hidrogénatom, akkor R2 n-nonil- vagy n-undecilcsoporttól eltérő jelentésű -, valamint fiziológiásán elviselhető sóik és sztereoizomerjeik immunmoduláló, elsősorban immunstimuláló hatásúak.
A találmány a fent meghatározott (I) általános képletű vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik.
Az (I) általános képletű vegyületek meghatározásából az ismert vegyületeket a megszorításokkal kizártuk.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények olyan kóros állapotok kezelésére használhatók, amelyek az immunrendszer fogyatékosságával és/vagy a gazdaszervezet védekezőképességének elégtelenségével hozható kapcsolatba. Ilyen kóros állapotokra példaként említhetjük a krónikus hörghurutot vagy a légutak más gyulladásos betegségeit, így
HU 210 675 B az asztmát és az orrnyálkahártya-gyulladást. Ide sorolhatók továbbá az autoimmun betegségek bizonyos formái, például a cukorbaj, a reumatoid arthritis és/vagy különböző rosszindulatú daganatok. A humán immunhiányos állapotot okozó vírusfertőzések (HIVfertőzés), valamint a már kialakult AIDS kezelésére éppúgy alkalmazhatjuk ezeket a hatóanyagokat, mint a teroszklerózis esetén.
A fentebb említett kóros állapotok esetében a találmány szerinti hatóanyagok napi 0,5 és 500 mg, előnyösen 5 és 50 mg közötti dózisaitól várható megfelelő hatékonyság a kezelés során.
Kiemelkedő jelentőségűek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom vagy egy R'-CO- általános képletű csoport, ahol
R1 metil-, etil-, propil-, bűül-, pentil-, hexil-, heptil-, oktil-, nonil-, decil-, undecil-, izopropil-, szek-butil-, terc-butil-, izopentil- vagy 2-metil-butil-csoportot jelent;
R2 jelentése metil-, etil-, propil-, buti!-, pentil-, hexil-, heptil-, nonil-, decil-, undecil-, izopropil-, szek-butil-, terc-butil-, izopentil- vagy 2-metil-butil-csoport; és
R3 jelentése hidrogénatom, illetve metil- vagy etilcsoport, figyelembe véve természetesen a megszorításokat.
Ha az (I) általános képletben R3 hidrogénatomot jelent, akkor azok a vegyületek jelentősek, amelyek képletében
R1 és R2 egyidejűleg izopropil-, illetve terc-butil-csoportot jelent.
Azon (I) általános képletű vegyületek köréből, amelyek képletében R3 hidrogénatomtól különböző jelentésű, mindenekelőtt azok előnyösek, amelyeknél R1 és R3 3-7 szénatomos csoportokat jelentenek.
A fenti (I) általános képletű vegyületek közül, vagyis amelyek képletében R3 hidrogénatomtól különböző jelentésű, különösen kiemelkedő fontosságúnak tartjuk azokat, amelyeknél
R1 és R2 jelentése izopropilcsoport, és
R3 metilcsoportot jelent;
R1 és R2 jelentése pentilcsoport, és
R3 metilcsoportot jelent; továbbá
R1 és R2 jelentése heptilcsoport, és
R3 metil- vagy etilcsoportot jelent.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek sztereoizomer formái közül mindenképpen megkülönböztetett figyelmet érdemelnek az L-izomerek, vagyis amelyek L-cisztin-származékok.
Ha az (I) általános képletben R3 jelentése hidrogénatom, akkor valamely (I) általános képletű vegyület fiziológiásán elviselhető sója például nátrium-, ammónium-, kalcium- vagy magnéziumsó, illetve valamilyen nem toxikus savaddíciós só lehet.
Ide sorolhatjuk többek között az argininből, lizinből, hisztidinből, (2-hidroxi-etil)-aminból, bisz(2-hidroxietil)-aminból, etilén-diaminból és más megfelelő, szerves aminokból származtatható sókat. Abban az esetben, amikor az (I) általános képletben R3 jelentése hidrogénatomtól különböző, viszont R hidrogénatomot jelent, valamely (I) általános képletű vegyület fiziológiásán elviselhető sója lehet például hidroklorid, hidrobromid, hidrogén-szulfát, oxalát, tartarát és így tovább. A sók előfordulhatnak továbbá szolvatált formában is, például hidrátként.
Az itt tárgyalt hatóanyagokból különböző gyógyszerkészítményeket, például tablettát, bevonattal ellátott tablettát, zselatinkapszulát, valamint oldatokat és aeroszolokat állíthatunk elő.
Tabletta, drazsé és zselatinkapszula előállítása során a hatóanyagokat különböző, a gyógyszerészetben általánosan alkalmazott anyagokkal, például laktózzal, keményítővel, dikalcium-foszfáttal, mikrokristályos cellulózzal, poli(vinil-pirrolidon)-nal, zselatinnal, cellulózszármazékokkal, kolloid szilícium-dioxiddal és talkummal, továbbá sztearinsavval vagy annak sóival kombinálhatjuk.
Az orális kezelésre szánt oldatok előállításához vizet, valamint egyéb gyógyszerészeti segédanyagokat, így szacharózt, glükózt, szorbitot, fruktózt és xilitet alkalmazhatunk.
A fent említetteken kívül a gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak még tartósítószereket, stabilizátorokat, a viszkozitást szabályozó anyagokat, emulgálószereket, édesítőszereket, színezékeket, ízjavító anyagokat az ozmotikus tulajdonságokat befolyásoló anyagokat, pufferanyagokat és antioxidánsokat. Ezenfelül a találmány szerinti gyógyszerkészítmények alkotórészei lehetnek más, terápiásán értékes hatóanyagok is.
A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk az alábbi eljárások bármelyikével:
a) A megfelelő (Π) általános képletű vegyületet - a képletben R1 és R3 az előzőekben megadott jelentésűek
- vagy adott esetben, ha R3 hidrogénatomot jelent, valamely sóját oxidáljuk, aminek eredményeképpen egy (ΠΙ) általános képletű vegyület keletkezik.
Oxidálószerként használhatunk hidrogén-peroxidot, persavakat, elemi halogént, levegőt, alkalikus körülmények között, alkil-hidroperoxidokat, salétromossavat vagy salétromsavat, oxidatív fémvegyületeket például taIIum(HI)-trialkil-szulfónium-sókat vagy szelén-, illetve tellur-oxidokat. Az oxidáció azonfelül történhet elektrokémiai úton is.
Az elemi halogén például klór, bróm vagy jód lehet, és megfelelő sók az a) eljárás kiindulási anyagaként többek között a nátrium-, kálium-, kalcium-, vagy ammóniumsók, és még folytathatnánk a sort.
b) Egy (IV) általános képletű vegyületet, illetve a vegyület sóját, és egy (V) általános képletű vegyületet
- a képletekben
R1 és R3 jelentése a korábban meghatározottal azonos, COXpedig egy reaktív, valamely aminocsoportot sav amiddá alakítani képes csoportot jelent valamilyen alkalmas bázis jelenlétében reagáltatunk, ami szintén egy (III) általános képletű vegyületet eredményez.
Az (V) általános képletű acilezőszer például savha3
HU 210 675 Β logenid, savanhidrid, savamid, valamint aktivált sav vagy észter lehet.
A b) eljárásban és a következőkben ismertetendő eljárások bármelyikénél úgyszintén, ha sóról beszélünk, akkor az alatt hidrokloridot, hidrobromidot, hidrogén-szulfátot, oxalátot, tartarátot és hasonlókat értünk. Itt a b) eljárás során egyébként a kiindulási vegyület az a) eljárás tárgyalása során említett alkálisók valamelyike is lehet.
c) A megfelelő (II) és (VIII) általános képletű Nacil-cisztein-származékok - a képletekben
R1, R2 és R3 a fentebb megadott jelentésűek; és beleértve az alkálisókat is, ha
R3 jelentése hidrogénatom elegyét egy (IX) általános képletű vegyületté oxidáljuk. Oxidálószerként az a) eljárás ismertetésénél felsoroltakat alkalmazhatjuk.
d) Egy (X) általános képletű cisztein vagy cisztein-észter és egy (II) általános képletű N-acil-cisztein-származék vagy alkálisójának elegyét - a képletekben
R1 és R3az előzőekben megadott jelentésűek oxidáljuk, aminek eredményeképpen a megfelelő (XI) általános képletű vegyületet vagy annak sóját kapjuk. Oxidálószerként az a) eljárásnál megadottakat alkalmazhatjuk.
e) Valamilyen alkalmas bázis jelenlétében egy (IV) általános képletű cisztin vagy cisztin-észter- a képletben R3 az előzőekben megadott jelentésű feleslegét, adott esetben valamilyen só formájában, egy (ΧΠ) általános képletű vegyülettel - a képletben R2 és COX jelentése a korábban megadottakkal azonos reagáltatjuk, aminek eredményeképpen a megfelelő (ΧΠΙ) általános képletű vegyület keletkezik.
f) Valamilyen alkalmas bázis jelenlétében a megfelelő (XTV) általános, képletű vegyületet - a képletben R1 és R3 a korábban megadott jelentésűek vagy sóját reagáltatjuk egy (ΧΠ) általános képletű vegyülettel, amelynek képletében R2 és -COX jelentése a fentebb meghatározottakkal azonos.
Az így kapott termék a (IX) általános képlettel jellemezhető.
g) Egy (XXII) általános képletű anionnak megfelelő vegyületet, amelynek képletében
R és R2 az előzőekben megadott jelentésűek, egy (ΧΧΠΙ) általános képletű vegyülettel - a képletben R3E jelentése a fenti,
Z pedig halogénatomot, alkoxi-szulfonil-oxi-, toziloxi vagy más nukleofug kilépésére hajlamos csoportot jelentalkilezünk. A reakciótermék ez esetben is egy (XXI) általános képletű vegyület.
h) Alkalmas bázis jelenlétében a megfelelő (XXTV) általános képletű, a karboxilcsoportjain védett cisztinszármazékot - a képletben
R3P jelentése egy savval vagy bázissal lehasítható szerves csoport vagy annak hidrokloridját egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben
R‘ jelentése a korábban megadott csoportok valamelyike,
COX pedig egy reaktív, aminokat savamiddá alakítható csoportot jelent reagáltatjuk, majd a kapott termék védőcsoportjait, azaz az R3P szimbólummal jelölt csoportokat eltávolítjuk a molekulából, aminek eredményeképpen egy (XXV) általános képletű vegyület keletkezik.
Az R’-COX általános képletű acilezőszerekről a B eljárással kapcsolatban már szót ejtettünk. Az R3P szimbólumnak megfelelő védőcsoport, amely egy savakkal vagy bázisokkal hidrolizálható szerves csoport, lehet például alkil-, benzil-, aril-, vinil- vagy allilcsoport.
Adott esetben a fenti, a)-tól h)-ig terjedően betűkkel megkülönböztetett eljárások bármelyikével kapott terméket egy további reakciólépésben átalakíthatjuk a kívánt fiziológiásán elfogadható sóvá.
A találmány szerinti eljárást az itt következő részben példákon mutatjuk be.
1. példa (R,R)-N,N'-Divaleril-3,3'-ditio-bisz(2-amino-propionsav )-dimetil-észter
1,0 g (3 mmol) L-cisztin-dimetil-észter 20 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióját, ami egy fehér pép, keverés közben lehűtjük 0 °C-ra, majd hozzáadunk 2,0 ml (4 ekvivalens) valeril-kloridot. A reakcióelegyet 4 óra hosszáig jégfürdőbe merítve keveijük, majd a fehér csapadékként kivált etil-diizopropil-ammónium-kloridot kiszűijük. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot metiléndikloridban újból feloldjuk. Az oldatot vízzel mossuk, majd a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A párlási maradék nyers formában a címben megnevezett vegyület. Ezt etil-acetátból átkristályosítjuk, amikor is a kapott termék olvadáspontja 1 ΙΟΙ 12 °C; [a]g = -146° (c = 0,490; metanol). ‘H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC13, δ): 6,42 (2H, d,
NH); 4,83 (2H, dt, NCH); 3,77 (6H, s, OCH3); 3,21 (4H, m, SCH2); 2,27 (4H, t, COCHj); 1,63 (4H, M,
CH3CH2CH2); 1,36 (4H, m, CH3CH2); 0,92 (6H, t,
CH3).
2. példa (R,R)-N,N'-Dipropionil-3,3'-ditio-bisz(2-aminopropionsav)-dimetil-észter
A vegyületet az 1. példában leírtak szerint acilezőszerként propionil-kloridot alkalmazva állítjuk elő. A termék ‘H-NMR-spektruma (300 MHz, CDC13, δ): 6,44 (2H, d, NH); 4,89 (2H, dt, NCH); 3,78 (6H, s, OCH3);
3,22 (4H, m, SCH2); 2,31 (4H, q, CH3CH2CH2); 1,18 (6H, t, CH3).
3. példa (R,R)-N,N'-Divaleril-3-3'-ditio-bisz(2-amino-propionsav )-dietil-észter
A vegyületet az 1. példában bemutatott eljárással állítjuk elő, azonban L-cisztin-dietil-észter-dihidrokloridból indulunk ki, és acilezőszerként divaleril-kloridot
HU 210 675 B alkalmazunk. A kapott termék olvadáspontja 109 ’C; [α]β = -130° (c = 0,514; metanol).
'H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC13, δ): 6,43 (2H, d,
NH); 4,85 (2H, t, NCH); 4,23 (4H, m, OCH2); 3,22 (4H, m, SCH2); 2,27 (4H, t, COCH2); 1,30 (6H, t, OCH2CH3); 0,92 (6H, t, CH3).
4. példa (R,R)-N,N'-Dipropionil-3,3'-ditio-bisz(2-aminopropionsav)-dietil-észter
A vegyületet az 1. példában megadott eljárással,
L-cisztin-dietil-észter-dihidrokloridból kiindulva, és acilezőszerként propionil-kloridot alkalmazva állítjuk elő. A termék 'H-NMR-spektruma (300 MHz, CDC13, δ): 6,44 (2H, d, NH); 4,86 (2H, dt, NCH): 4,23 (4H, m, OCH2);
3,22 (4H, m, SCH2); 2,31 (4H, q, COCH2); 1,30 (6H, t, CO2CH2CH3); 1,18 (6H, t, CH3).
5. példa (R,R)-N,N'-Dikaproil-3,3'-ditio-bisz(2-amino-propionsav)-dietil-észter
A vegyületet az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő L-cisztin-dietil-észter-dihidrokloridból kiindulva, acilezőszerként kaproil-kloridot alkalmazunk. A termék 'H-NMR-spektruma (300 MHz, CDC13, δ): 6,44 (2H, d, NH); 4,86 (2H, dt, NCH); 4,23 (4H, m, OCH2);
3,21 (4H, m, SCH2); 2,26 (4H, t, COCH2); 1,65 (4H, m, COCH2CH2); 1,31 (4H, m, CH3CH2CH2); 1,31 (4H, m, CH3CH2); 1,31 (6H, t, OCH2CH3); 0,90 (6H, t, CH3).
6. példa (R,R)-N,N'-Diizobutiríl-3,3' -ditio-bisz( 2-aminopropionsav)-dietil-észter
A vegyületet az 1. példában bemutatott eljárással L-cisztin-dietil-észter-dihidrokloridból kiindulva állítjuk elő, acilezőszerként izobutiril-kloridot alkalmazunk. Az így kapott termék olvadáspontja 140-141 °C. [a]g = -127° (c = 0,512; metanol).
'H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC13, δ): 6,42 (2H, d,
NH); 4,84 (2H, dt, NCH); 4,23 (4H, m, OCH2);
3,22 (4H, m, SCH2); 2,46 [2H, m, (CH3)2CH], 1,30 (6H, t, OCH2CH3); 1,18 [12H, d, (CH3)2],
7. példa (R,R)-N,N'-Dilauroil-3,3'-ditio-bisz(2-amino-propionsav)-dimetil-észter
A vegyületet az 1. példában bemutatott eljárással állítjuk elő, (R,R)-3,3'-ditio-bisz(2-amino-propionsav)-dimetil-észter-dihidrokloridból kiindulva. Acilezőszerként lauril-kloridot alkalmazunk. A kapott termék olvadáspontja 98-99 ’C. [a]b =-93° (c = 0,531; metanol).
'H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC13, δ): 6,42 (2H, d,
NH); 4,88 (2H, dt, NCH); 3,77 (6H, s, OCH3); 3,21 (4H, m, SCH2); 2,26 (4H, t, OCH2); 1,64 (4H, m,
OCH2CH2); 1,26 [32H, m, (CH2)g]; 0,88 (6H, t, CH2CH3).
8. példa (S,S)-N,N'-Diizobutiríl-3,3'-ditío-bisz(2-amino-pmp ionsav )-dimetil-észter ml, egy csepp sósavat tartalmazó metanolban feloldunk 1,86 g (4,9 mmol) N,N'-diizobutiril-D-cisztint. Az oldathoz hozzáadunk 0,6 ml (5,5 mmol) trimetil-ortoformiátot, és a reakcióelegyet 4 óra hosszáig keveqük szobahőmérsékleten. Ezután elpárologtatjuk az oldószert, és a párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, heptán és etil-acetát 1:5 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott termék olvadáspontja 145,4-147,5 ’C; [a]b =+135,2° (c = 0,42, metanol).
'H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC13, δ): 6,39 (2H, d,
NH); 4,86 (2H, dt, NCH); 3,78 (6H, s, OCH3); 3,21 (4H, m, SCH2); 2,47 [2H, h, CH(CH3)2]; 1,18 [12H, d,CH(CH3)2],
9. példa (R,R)-N,N'-Dikaproil-3,3'-ditio-bisz(2-amino-propionsav )-dimetil-észter
A vegyületet az 1. példában bemutatott eljárással állítjuk elő, kaproil-kloridot alkalmazva acilezőszerként. A kapott termék olvadáspontja 90-92 ’C; [a]ő = -135° (c = 0,486; metanol).
'H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC13, δ): 6,41 (2H, d,
NH); 4,88 (2H, dt, NCH), 3,76 (6H, s, OCH3); 3,21 (4H, m, SCHj); 2,26 (4H, t, COCH2); 1,65 (4H, q,
CH3CH2CH2CH2); 1,33 (4H, m, CH3CH2); 1,33 (4H, m, CH3CH2); 0,89 (6H, t, CH3).
10. példa (R,R)-N,N'-Dioktanoil-3,3'-ditio-bisz(2-amino-propionsav)-dimetil-észter
A vegyületet az 1. példában megadott eljárással állítjuk elő, oktanoil-kloridot alkalmazva acilezőszerként. A termék olvadáspontja 90-91 ’C; [a]^ = -119° (c = 0,490; metanol).
'H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC13, δ): 6,41 (2H, d,
NH); 4,88 (2H, dt, NCH); 3,77 (6H, s, OCH3); 3,21 (4H, m, SCH2); 2,26 (4H, t, COCH2); 1,65 [4H, t, (COCH2CH2]; 1,29 [16H, m, CH^CH^]; 0,88 (6H, t, CH2CH3).
11. példa (R,R)-N,N'-Dioktanoil-3,3'-ditio-bisz(2-amino-propionsav )-dietil-és&er
A vegyületet az 1. példában bemutatott eljárással L-cisztin-dietil-észter-dihidrokloridból kiindulva állítjuk elő, acilezőszerként oktanoil-kloridot alkalmazunk. A termék 'H-NMR-spektruma (300 MHz, CDC13, δ): 6,43 (2H, d, NH); 4,85 (2H, dt, NCH); 4,23 (4H, m, CH3CH2O); 3,21 (4H, m, SCH2); 2,26 (4H, t, COCH2); 1,65 (4H, t, COCH2CH2); 1,30 (6H, m, OCH2CH3); 1,30 [16H, m, CH3(CH2)W]; 0,88 (6H, t, CH2CH3).
HU 210 675 Β
72. példa (R,R)-N,N'-Dipivaloil-3,3'-ditio-bisz(2-amino-propionsav )-dimetil-észter
A vegyületet L-cisztin-dietil-észterből kiindulva, az
1. példában megadott eljárással állítjuk elő, acilezőszerként azonban pivaloil-kloridot alkalmazunk. A termék ’H-NMR-spektruma (300 MHz, CDC13, δ): 6,52 (2H, d, NH); 4,80 (2H, dt, NCH); 4,22 (4H, m, CH3CH2O); 3,22 (4H, m, SCH2); 1,30 (6H, t, OCH2CH3); 1,23 [18H, s, C(CH3)3],
13. példa (R,R)-N,N'-Dipivaloil-3,3'-ditio-bisz(2-amino-propionsav )-dimetil-észter
A vegyületet az 1. példában leírt eljárást követve állítjuk elő, azonban acilezőszerként pivaloil-kloridot alkalmazunk. A termék ’H-NMR-spektruma (300 MHz, CDC13, δ): 6,51 (2H, d, NH); 4,83 (2H, dt, NCH); 3,78 (6H, s, OCH3);
3,21 (4H, m, SCH2); 1,23 [18H, s, C(CH3)3],
74. példa (R,R)-N,N'-Diizobutiril-3,3'-ditio-bisz(2-aminopropionsav)-dimetil-észter
A vegyületet az 1. példában bemutatott eljárást követve állítjuk elő, azonban valeril-klorid helyett izobutiril-kloridot alkalmazunk acilezőszerként. A kapott termék olvadáspontja 142-145 °C.
’H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3, δ): 6,40 (2H, d, NH); 4,86 (2H, dt, NCH); 3,78 (6H, s, OCH3); 3,21 (4H, m, SCH2); 2,47 [2H, h, CH(CH3)2]; 1,18 [12H, d, CH(CH3)2],
75. példa (R,R)-N Acetil-N'-kaproil-3,3'-ditio-bisz(2-aminopropionsav)-dimetil-észter
Egy 100 ml-es gömblombikba bemérünk 690 mg (2 mmol) (R,R)-3,3'-ditio-bisz(2-amino-propionsav)-dimetil-észter-dihidrokloridot, 1,39 ml (10 mmol) trietilamint és 20 ml tetrahidrofuránt. A zavaros oldatot keverés közben jégfíirdő segítségével lehűtjük 0 °C-ra, majd cseppenként beadagoljuk 142 μΐ (2 mmol) acetil-klorid és 276 μΐ (2 mmol) kaproil-klorid 3 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A zavaros oldatot 1 óra hosszat 0 ’Con keveijük, kiszűrjük a trietil-ammónium-kloridot, amely fehér csapadékként jelentkezik, és amelynek a tömege 1 g (100%), majd a szűrletet bepároljuk. Az olajos párlási maradékot 10 ml víz és 10 ml kloroform között megoszlatjuk, majd elválasztjuk a két fázist, és a vizes részt háromszor 10 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos fázis bepárlása után visszamaradó nyersterméket, amely a kívánt terméket és a megfelelő szimmetrikusan acilezett származékot egyaránt tartalmazza, Still és munkatársai [J. Org. Chem. 43, 2923 (1978)] szerint flash-kromatográfiás eljárással, szilikagél 60 adszorbensen (E. Merck 5735, 230-400 mesh ASTM), etil-acetát, heptán és metanol 6:3:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, komponenseire választjuk szét. Az elválasztott vékonyrétegkromatográfiás analízissel követjük, amelyhez műanyag lapokra felvitt, szilikagél 60 WF 254s adszorbenst [E. Merck 16 483] használunk, a kromatogramokat etil-acetát, heptán és metanol 6:3:1 arányú elegyében fejlesztjük ki és jódgőzben teszszük láthatóvá. Az elfogadható tisztaságú frakciókat összeöntjük és bepároljuk, aminek eredményeképpen olaj marad vissza. Ezt az olajat acetonban feloldjuk, majd az oldatot ismételten bepároljuk. Ilyen módon a címben megnevezett terméket színtelen, szilárd halmazállapotú anyag formájában kapjuk, amelynek a tömege 184 mg, a kitermelés 25%. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,30 (etil-acetát:heptán:metanol = 6:3:1). ’H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC13, δ): 6,53 (1H, d,
NH); 6,43 (1H, d, NH); 4,88 (2H, m, NCH); 3,78 (6H, s, CO2CH3); 3,22 (4H, m, SCH2); 2,26 (2H, t,
COCH2); 2,07 (3H, s, COCH3); 1,65 (2H, m, CH2);
1,32 (4H, m, CH2); 0,90 (3H, t, CH3).
FAB tömegspektrum (m/z): 431 [MNa]+, 409 (MH]+,
311 [MH-C7HnO]+.
16. példa (R,R)-N,N'-Diizobutiril-3,3'-ditio-bisz(2-aminopropionsav) ml vízben feloldunk 9,5 g (50 mmol) N-izobutiril-L-ciszteint, hozzáadunk 3,1 ml (30 mmol) 30%-os hidrogén-peroxidot, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 6 órán át. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, aminek eredményeképpen 9,8 g fehér, kristályosodó olaj marad vissza. A nyersterméket etil-acetátból átkristályosítva, majd a fehér kristályokat vákuumban megszárítva, 4,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek az olvadáspontja 143-145 ’C. [a] £> = -169,8° (c = 0,510, metanol). ’H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d6, δ): 8,16 (2H, d, NH), 4,47 (2H, m, CHN); 3,15 (2H, dd,
CH2S, J=14Hz, 5Hz); 2,92 (2H, dd, CH2S, J =
-14Hz, 9Hz); 2,43 [2H, h, CH(CH3)2, J = 7Hz];
1,01 (12H, d, CH3, J = 7Hz).
77. példa (R,R)-N-Acetil-3,3'-ditio-bisz(2-amino-propionsav) ml vízben feloldunk 2,42 g (20 mmol) L-ciszteint és 3,26 (20 mmol) N-acetil-L-ciszteint. Lakmuszpapírral vizsgálva az oldat pH-ja 2,6. 2,3 ml (21 mmol) 30%-os vizes hidrogén-peroxidot adunk az oldathoz, éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a fehér csapadéktól megszűrjük az oldatot. Ez az anyag, amelynek a tömege 1,26 g, spektrumai alapján, összehasonlítva egy autentikus mintával, L-cisztinnek bizonyult. A sárgás szűrlet a kívánt terméken kívül tartalmazza a két szimmetrikusan helyettesített vegyületet, vagyis az (R,R)Ν,Ν'-diacetil-cisztint és kisebb mennyiségben a cisztint, amely anyagokat preparatív nagynyomású-folyadékkromatográfiás eljárással választjuk el egymástól. Az elválasztáshoz Dynamax Cj8 kolonnát (8 pm, 60 Á, 21,4x250 mm), Dynamax C,8 előtétkolonnát (8 pm, 21,4x50 mm) és Gilson kétutas oldószerellátó rendszert [305 szivattyú, 100 SC szivattyúfej amely az oldószert szállítja; 5 SC szivattyúfej, amely a minta befecskendezésére szolgál; 806 nyomásmérő egység; 811B dinamikus keverő; 115 UV-detektor; 201 frakciószedő; 2016
HU 210 675 Β
202 vezérlőegység] használunk. Oldószerként 10 mM vizes ecetsavoldatot (A) és metanolt (B) alkalmazunk, itt az Aés B oldószer aránya 95:5. Az oldószer átfolyási sebessége 10 ml/perc, az UV-detektor 230 nm-nél dolgozik. Az egyes frakciók tisztaságát vékonyréteg-kromatográfiás analízissel vizsgáljuk, amelyhez Merck 16 483 jelzésű, műanyagra vitt szilikagél 60 WF 254s lemezeket használunk. A kromatogramokat butanol, ecetsav és víz 1:1:1 arányú elegyével fejlesztjük ki, és jódgőzben teszszük láthatóvá. Az elfogadható tisztaságú frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A visszamaradó olajat analitikai minőségű acetonban feloldjuk és ismételten bepároljuk, amikor is a címben megnevezett vegyületet fehér kristályok formájában kapjuk. A kitermelés 10%. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,69 (butanol:ecetsav:víz = 1:1:1).
’H-NMR-spektrum (300 MHz, D2O, δ): 4,73 (1H, dd,
NCH); 4,18 (1H, dd, NCH); 3,37 (2H, m, SCH2);
3,10 (2H, m, SCH2); 2,06 (3H, s, CH3). TSP-tömegspektrum (m/z): 283 [MH]+, 164 [MHCsHjNOJ*.
példa (R,R)-N-Acetil-N'-izobutiril-3,3'-ditio-bisz(2-amino-propionsav)
Bemérünk 0,652 g (4 mmol) N-acetil-L-ciszteint, 0,764 g (4 mmol) N-izobutiril-L-ciszteint és 10 ml metanolt. Az elegyet keveqük, miközben cseppenként 0,60 ml (5 mmol) 30%-os hidrogén-peroxidot adunk hozzá. A beadagolást követően szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést még három órán át, majd rotációs bepárlókészülékben az oldószert elpárologtatjuk. A maradékhoz 25 ml acetont adunk és ismételten bepároljuk, aminek eredményeképpen 1,5 g, állás közben megszilárduló olajként kapjuk a nyersterméket. Az elegyből a címben megnevezett vegyületet preparatív nagynyomású-folyadékkromatográfiás eljárással különítjük el, a készülék és a módszer leírása a 17. példában található. Az eluálást izokratikus körülmények között, 60% A oldószert tartalmazó elegy (lásd a 17. példát) végezzük. A kitermelés 31%. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,76 (butanol:víz:ecetsav = 1:1:1).
’H-NMR-spektrum (300 MHz, D2O, δ): 4,73 (2H, m,
NCH); 3,33 (2H, m, SCH2); 3,03 (2H, m, SCH2);
2,59 (1H, n, H); 2,06 (3H, s, COCH3); 1,13 (3H, d,
CH3); 1,11 (3H, s,CH3).
FAB-tömegspektrum (m/z): 376 [MNa]+, 353 [MH]+.
19. példa (R,R)-N-Izobutiril-3,3'-ditio-bisz( 2-amino-propionsav)
A vegyületet L-ciszteinből és N-izobutiril-L-ciszteninből kiindulva, a 17. példában megadott eljárással állítjuk elő. A nagynyomású-folyadékkromatográfiás elválasztásnál az eluálást izokratikus körülmények között, 55% A oldószert tartalmazó eleggyel (lásd 17. példában leírtakat) végezzük. A kitermelés 8%. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,67 (butanol:víz:ecetsav = 1:1:1). ’H-NMR-spektrum (300 MHz, D2O, δ): 4,73 (1H, dd,
NCH); 4,14 (1H, dd, NCH); 3,38 (2H, n, SCH2);
3,08 (2H, m, SCH2); 2,06 (1H, n, CH); 1,15 (3H, d,
CH3); 1,13 (3H, d, CH3).
TSP-tömegspektrum (m/z): 311 [MH]+.
példa (R,R)-N-Acetil-N'-pivaloil-3,3'-ditio-bisz(2-aminopropionsav)
A vegyületet N-acetil-L-ciszteinből és N-pivaloilL-ciszteinből kiindulva, a 18. példában megadott eljárást követve állítjuk elő. A nagynyomású-folyadékkromatográfiás elválasztásnál gradienselúciót alkalmazunk a következőképpen: 50% A/15 perc, 50,30% A/5 perc. Akitermelés 21%. A tennék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,78 (butanol:víz:ecetsav =1:1:1). ’H-NMR-spektrum (300 MHz, D2O, 6): 4,72 (2H, m,
NCH); 3,35 (2H, m, CH2); 3,04 (2H, m, SCH2);
2,06 (3H, s, CH3); 1,21 (9H, s, CCH3). FAB-tömegspektrum (m/z): 411 [MNa2]+, 389 [MNa]+,
367 [MH]+, 349 [MH-H20]+.
21. példa (R,R)-N,N'-Dipivaloil-3,3'-ditio-bisz(2-amino-propionsav)
A vegyületet a 20. példában leírtak szerint kapott nyerstermékből különítjük el nagynyomású-folyadékkromatográfiás eljárással, melynek során gradienselúciót alkalmazunk a következőképpen: 50% A/15 perc, 50, 30% A/15 perc, 30% A/izolaatikus (az oldószerre vonatkozóan lásd a 17. példát). A kitermelés 15%. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,88 (butanol: víz:ecetsav =1:1:1).
’H-NMR-spektrum (300 MHz, D2O, δ): 472 (2H, dd,
NCH); 3,37 (2H, dd, SCH2); 3,06 (2H, dd, SCH2);
1,21 (18H, s, CCH3).
FAB-tömegspektrum (m/z): 431 [MNa]+, 409 [MH]+,
391 [MH-H20]+.
22. példa (R,R )-N-acetil-N'-valeril-3,3’-ditio-bisz( 2-aminopropionsav)
A vegyületet N-acetil-ciszteinből és N-valeril-ciszteinből kiindulva, a 18. példában leírtakkal azonos módon állítjuk elő. A nagynyomású-folyadékkromatográfiás elválasztás során grádienselúciót alkalmazunk a következőképpen: 50% A/20 perc, 50, 25% A/5 perc, 25% A (izokratikus, az oldószerre vonatkozóan lásd a 17. példát). A kitermelés 23%. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,84 (butanol:víz:ecetsav = 1:1:1). ’H-NMR-spektrum (300 MHz, D2O, δ): 4,70 (2H, m,
NCH); 3,30 (2H, n, SCH2); 2,99 (2H, m, SCH2);
2,30 (2H, t, COCH2); 2,04 (3H, s, COCH3); 1,57 (2H, m, CH2); 1,30 (2H, m, CH2); 0,86 (3H, t, CH3). FAB-tömegspektrum (m/z): 389 [MNa]+, 367 [MH]+,
349 [MH-H20]+.
23. példa (R,R)-N,N'-Dikaproil-3,3'-ditio-bisz(2-amino-propionsav) ekvivalens 3,3'-ditio-bisz(2-amino-propionsav)dimetil-észter-dihidro-kloridot tetrahidrofuránban
HU 210 675 B szuszpendálunk, majd az így kapott fehér pépet keverés közben lehűtjük 0 °C-ra. 4 ekvivalens N,N-diizopropil-etil-amint és 2,2 ekvivalens kaproil-kloridot adunk az elegyhez, és 4 órán át jégfürdőbe merítve keverni hagyjuk. Ezután a fehér csapadék formájában kivált etil-diizopropil-ammónium-kloridot kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és az így kapott nyersterméket metilén-dikloridban ismét feloldjuk. Az oldatot mossuk vízzel, majd a szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó nyers (R,R)-N,N'-dikaproiI-3,3'-ditio-bisz(2-amino-propionsav)-dimetil-észtert metanol és víz elegyéből kristályosítjuk át, majd a kristályokat dietil-éterrel eldörzsöljük.
10%-os metanollal készített 0,5 M nátrium-hidroxid-oldathoz 0,1 M koncentrációnak megfelelő menynyiségű fenti dimetil-észtert adunk, és a kapott fehér pépet szobahőmérsékleten erélyesen keverjük. 48 óra múlva, amikor a reakcióelegy már teljesen kitisztult, 2-esre állítjuk pH-ját, és a kivált fehér csapadékot kiszűrjük, majd ezt a nyersterméket aceton és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Ilyen módon a címben megnevezett vegyületet fehér, 132-135 °C olvadáspontú, kristályos termék formájában kapjuk, a teljes szintézisre számított kitermelés 28%. [α]ρ=-164° (c = 0,501), metanol).
’H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC13, δ): 8,22 (2H, d,
NH); 4,49 (2H, m, CHN); 3,14 (2H, dd, CH2S);
2,91 (2H, dd, CH2S); 2,12 (4H, t, CH2CO); 1,50 (4H, p, CH2CH2CO); 1,26 [8H, m, (CH2)2]; 0,87 (6H, t, CH3).
24. példa (S,S)-N,N'-Diizobutiril-3,3' -ditio-bisz(2-amino-propionsav)
17,6 g (127 mmol) kálium-karbonátot feloldunk 40 ml víz és 40 ml metilén-diklorid elegyében, majd az oldatot lehűtjük -10 °C-ra, és gyorsan 5,6 ml (40 mml) izobutiril-kloridot, valamint 8,7 g (49,5 mmol), 1 mól kristályvizet tartalmazó D-cisztein-hidrokloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 4 óra hosszáig, azután addig adunk hozzá sósavat, amíg lakmuszpapírral mérve a pH-ja kisebb lesz, mint 1. A vizes részt elöntjük, és a szerves fázishoz 4060 °C forráspontú petrolétert adunk, aminek következtében az N-izobutiril-D-cisztein-fehér kristályok formájában kiválik az oldatból.
1,0 g (5,2 mmol) fenti N-izobutiril-D-ciszteint feloldunk 10 ml metanolban, hozzáadunk 0,3 ml (2,6 mmol) 30%-os hidrogén-peroxidot, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 6 órán át. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, amikor is fehér kristályokká dermedő olaj marad viszsza. Ezt a nyersterméket etil-acetátból kristályosítjuk át, majd a fehér kristályok formájában kapott cím szerinti vegyületet vákuumban megszárítjuk. A kitermelés 0,55 g (55%), a termék olvadáspontja 135-137 °C. [a]ő = +167,6° (c = 0,516; metanol).
’H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d6, δ): 8,16 (2H, d, NH); 4,47 (2H, m, CHN); 3,15 (2H, dd,
CH2S, J= 14 Hz, 5 Hz); 2,93 (2H, dd, CH2S, J = 14 Hz, 9 Hz); 2,43 [2H, h, CH(CH3)2, J = 7Hz]; 1,01 (12H, d, CH3, J = 7 Hz).
25. példa mg hatóanyagot tartalmazó tabletta
Hatóanyag 10 mg
Laktóz 100 mg
Burgonyakeményítő 50 mg
Poli(vinil-pirrolidon) 5 mg
Mikrokristályos cellulóz 15 mg
Magnézium-sztearát 1 mg
26. példa
5 mg hatóanyagot tartalmazó, közvetlen préseléssel
előállított tabletta
Hatóanyag 5 mg
Vízmentes laktóz 150 mg
Mikrokristályos cellulóz 50 mg
Kolloid szilícium-dioxid 1 mg
Magnézium-sztearát 2 mg
Kívánt esetben a tablettákat filmbevonattal láthat-
juk el, amelynek az alapanyaga lehet például (hidroxipropil)-metil-cellulóz, (hidroxi-propil)-cellulóz vagy (dimetil-amino)-etil-metakrilát/metakrilsav-észter kopolimer.
27. példa mg/ml hatóanyagot tartalmazó injekciós oldat
Hatóanyag 1,0 mg
Nátrium-klorid 8,8 mg
Injekciós minőségű vízzel feltöltve 1,0 ml-re
28. példa mg/ml hatóanyagot tartalmazó, orális alkalmazásra szánt oldat
Hatóanyag 1,0 mg
Szorbit 150,0 mg
Glicerin 100,0 mg
Dinátrium-edetát (etilén-diamin-tetraecetsav-dinátriumsója) 0,5 mg
Tartósítószer szükség szerint
Aromaanyag szükség szerint
Tisztított vízzel feltöltve 1,0 ml-re
29. példa mg dózisú aeroszol por
A mikronizált hatóanyagot 1 mg dózisra beállított porinhalátor készülékbe (például: TurbuhalerR) töltjük.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatékonysága egereken, késői típusú túlérzékenységi modellvizsgálatokban
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek az immunválaszt stimuláló tulajdonságát egereken vizsgáltuk, késői típusú túlérzékenység kísérleti modellen, és az így mért hatékonysággal jellemeztük a hatóanyagot.
A vizsgálathoz vegyesen hím és nőstény, 18-20 g tömegű, Balb/c egereket használtunk, amelyek szár8
HU 210 675 B mazási helye: Bomhotsgaard (Dánia), valamint Charlie Rivers (Anglia). A kísérletek során a BDH cégtől (Anglia) beszerzett 4-(etoxi-metilén)-2-fenil-oxazolon (OXA) szolgált antigén gyanánt. Az egereket a kísérlet megkezdése előtt, a O-dik napon szenzibili- 5 záltuk oly módon, hogy 150 μΐ 3%-os, vízmentes etanol és aceton 3:1 arányú elegy ével készített OXAoldattal bedörzsöltük az állatok mellén és hasán a leborotvált bőr. Közvetlenül a szenzibilizálás után megkezdtük az állatok kezelését a vizsgálandó ható- 10 anyagok, a pozitív kontrollként szolgáló DiNAC, valamint a vivőanyagként használt 7-es pH-jú foszfátpuffer napi egyszeri orális dózisaival, és ezt 6 napon át folytattuk. Hét nappal a szenzibilizálást követően, vagyis a 6. napon, az egereken túlérzékenységi reak- 15 ciót váltottunk ki; az állatok fülét mindkét oldalán 20 μΐ 1%-os, olívaolajjal készített OXA-oldattal bedörzsöltük. A fül vastagságát Odiest-féle rugós tapintókörzővel mértük a túlérzékenységi reakció kiváltását megelőzően, valamint azt követően, 24 és 48 óra múlva. A túlérzékenységi reakció kiváltását és a fülvastagság mérését enyhe pentobarbitál narkózisban végeztük. A túlérzékenységi reakció intenzitását μιη egységekben fejeztük ki a Tt24/48-Tt0 képlet segítségével, ahol tO és t24/48 az egyes állatok fülvastagságát jelenti az allergiás reakció kiváltását megelőzően, illetve azt követően, 24, valamint 48 órával később. A kapott értékekből kiszámítottuk az átlagot és a statisztikus szórást. Az egyes csoportokra kapott átlagértékek szignifikanciájának értékelését Student-féle kétmintás t-próbával végeztük.
Az 1. táblázatban közöljük a 24, illetve 48 órás mérési adatokból számított, a fülvastagság növekedésének százalékában kifejezett eredményeket. A százalékos növekedést a kontrollcsoportra, vagyis azokra az állatokra vonatkoztattuk, amelyeken nem váltottunk ki túlérzékenységi reakciót. A 100-as érték tehát a fül vastagság megkétszereződését fejezi ki.
1. táblázat
Az (I) általános képletű vegyületek immunstimulátor hatékonysága:
R R2 R3 %-ban kifejezett fulvastagodás
24 óra múlva 48 óra múlva
0,03 3,0 0,03 3,0
(pmól/kg) (pmól/kg)
-COC(CH3)2 C(CH3)2 ch3 no*** 92** 17* 27***
-CO(CH2)4~CH3 (CH2)4-CH3 ch3 73** 86** 51*** 45***
-CO(CH2)6-CH3 (CH2)6-CH3 ch3 58*** 52*** 28** 20*
-CO(CH2)6-CH3 (CH2)6-CH3 C2Hs 49*** 7 0 0
-COC(CH3)3 C(CH3)3 H 14* 26* 27*
-COCH(CH3)2 (CH(CH3)2 CH(CH3)2 H 17 18 27** 62***
-coch3 C(CH3)3 H 24* 26* 14 17*
H CH(CH3)2 H 37** 31***
*,**, ***: P<0,05, 0,01, 0,001

Claims (15)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
    R jelentése hidrogénatom vagy R'-CO- általános képletű csoport, amely R1 metil-, etil-, propil-, butil-, pentil-, hexil-, heptil-, oktil-, nonil-, decil-, undecil-, izopropil-, szek-butil-, terc-butil-, izopentil-, vagy 2-metil-butil-csoportot jelent,
    R2 jelentése metil-, etil-, propil-, butil-, pentil-, hexil-, heptil-, oktil-, nonil-, decil-, undecil-, izopropil-, szek-butil-, terc-butil-, izopentil- vagy 2-metil-butil-csoport és
    R3 jelentése hidrogénatom vagy metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- vagy izobutilcsoport, azzal a megszorítással, hogy R1 és R2 legalább valamelyike metilcsoporttól eltérő jelentésű, továbbá ha R3 jelentése hidrogénatom, akkor R2 n-nonil- vagy n-undecil-csoporttól eltérő jelentésű, továbbá ha R és R3 θθ jelentés hidrogénatom, akkor R1 és R2 legalább egyike n-propil-, η-heptil-, n-nonil- vagy n-undecil-csoporttól eltérő jelentésű -,
    45 valamint fiziológiásán elviselhető sóik és sztereoizomeijeik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) a (III) általános képletű vegyületek előállítására
    - a képletben R1 és R3 a fenti jelentésűek - egy (Π) általános képletű vegyületet - a képletben R1 és R3 a
    50 fenti jelentésűek - vagy - ha R3 jelentése hidrogénatom - adott esetben alkálifémsóját oxidáljuk, vagy
    b) a (III) általános képletű vegyületek előállítására
    - a képletben R1 és R3 a fenti jelentésűek - egy (TV) általános képletű vegyületet - a képletben R3 a fenti
    55 jelentésű - vagy sóját egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben R1 a fenti jelentésű és -COX egy aminocsoport acilezése szempontjából reakcióképes csoport - bázis jelenlétében reagáltatunk, vagy
    c) a (IX) általános képletű vegyületek előállítására
    - a képletben R1, R2 és R3 a fenti jelentésűek - egy (Π)
    HU 210 675 B és (VIH) általános képletű N-acil-cisztein-származék képletekben R1, R2 és R3 a fenti jelentésűek - vagy alkálifémsójuk elegyét oxidáljuk, vagy
    d) a (XI) illetve (ΧΙΠ) általános képletű vegyületek előállítására - képletben R1, R2 és R3 a fenti jelentésűek - egy (X) általános képletű cisztein vagy észtere vagy alkálifém- vagy hidrokloridsója - a képletben R3 a fenti jelentésű - és egy (II) általános képletű N-acilcisztein-származék vagy alkálifémsója - a képletben R1 és R3 a fenti jelentésűek - elegyét oxidáljuk, vagy
    e) a (ΧΙΠ) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben R2 és R3 a fenti jelentésűek - egy (IV) általános képletű cisztin vagy észtere vagy sója - a képletben R3 a fenti jelentésű - feleslegét egy (ΧΠ) általános képletű vegyülettel - a képletben -COX egy aminocsoport acilezése szempontjából reakcióképes csoportot jelent és R2 a fenti jelentésű - bázis jelenlétében reagáltatjuk, vagy
    f) a (IX) általános képletű vegyületek előállítására a képletben R1, R2 és R3 a fenti jelentésűek - egy (XIV) általános képletű vegyületet - a képletben R1 és R3 a fenti jelentésűek - vagy sóját egy (XII) általános képletű vegyülettel - a képletben R2 és -COX a fenti jelentésűek - bázis jelenlétében reagáltatunk, vagy
    g) a (XXI) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben R2 a fenti jelentésű és R3E jelentése azonos R3 fenti jelentésével a hidrogénatom kivételével - egy (ΧΧΠ) általános képletű anionnak megfelelő vegyületet - a képletben R és R2 a fenti jelentésűek egy (ΧΧΙΠ) általános képletű vegyülettel - a képletben R3E a fenti jelentésű és Z jelentése nukleofug kilépő csoport, előnyösen halogénatom, alkoxi-szulfonil-oxivagy tozil-oxi-csoport - alkilezünk, vagy
    h) a (XXV) általános képletö vegyületek előállítására - a képletben R1 a fenti jelentésű - egy (XXIV) általános képletö, karboxilcsoportjain védett cisztinszármazékot - a képletben R3P savval vagy bázissal lehasítható szerves védőcsoport - vagy hidrokloridját egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben R1 és -COX a fent meghatározottak - reagáltatunk, majd a R3P védőcsoportokat eltávolítjuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet fiziológiásán elviselhető sójává átalakítjuk vagy egy kapott sóból a szabad (I) általános képletö vegyületet felszabadítjuk. (Elsőbbsége: 1991.06. 27.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    R jelentése hidrogénatom vagy R'-CO- általános képletű csoport, amelyben R1 metil-, etil-, propil-, butil-, pentil-, hexil-, heptil-, oktil-, nonil-, decil-, undecil-, izopropil-, szek-butil-, terc-butil-, izopentil- vagy 2-metil-butil-csoportot jelent,
    R2 jelentése metil-, etil-, propil-, butil-, pentil-, hexil-, heptil-, oktil-, nonil-, decil-, undecil-, izopropil-, szek-butil-, terc-butil-, izopentil- vagy 2-metil-butil-csoport és
    R3 jelentése hidrogénatom vagy metil- vagy etilcsoport, azzal a megszorítással hogy R1 és R2 valamelyike metilcsoporttól eltérő jelentésű, továbbá ha R3 jelentése hidrogénatom, akkor R1 és R2 egyike η-propil-, n-heptil-, π-nonil-, vagy n-undecil-csoporttól eltérő jelentésű, továbbá ha R és R3 jelentése hidrogénatom, akkor R2 n-nonil- vagy n-undecilcsoporttól eltérő jelentésű, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületek reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1991. 06. 27.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 és R2 izopropilcsoportot és R3 metilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1991. 06. 27.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 és R2 n-pentilcsoportot és R3 metilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1991.06.27.)
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletö vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 és R2 n-heptilcsoportot és R3 metil- vagy etilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1991.06. 27.)
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletö vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 és R2 izopropilcsoportot és R3 hidrogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1991. 06. 27.)
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletö vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 és R2 terc-butilcsoportot és R3 hidrogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1991.06.27.)
  8. 8. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletö vegyületet - a képletben R, R2 és R3 az 1. igénypont tárgyi körében meghatározott - vagy élettanilag elfogadható sóját vagy sztereoizomerjét tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti bármely eljárással előállított hatóanyagot a szokásos segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1991.06.27.)
  9. 9. Eljárás az (I) általános képletö vegyületek - a képletben
    R jelentése hidrogénatom vagy R'-CO- általános képletű csoport, amelyben R1 metil-, etil-, propil-, butil-, pentil-, hexil-, heptil-, oktil-, nonil-, decil-, undecil-, izopropil-, szek-butil-, izopentil- vagy 2metil-butil-csoportot jelent,
    R2 jelentése metil-, etil-, propil-, butil-, pentil-, hexil-, heptil-, oktil-, nonil-, decil-, undecil-, izopropil-, szek-butil-, terc-butil-, izopentil- vagy 2-metil-butil-csoport és
    R3 jelentése hidrogénatom vagy metil- vagy etilcsoport, azzal a megszorítással, hogy R1 és R2 legalább valame10
    HU 210 675 B lyike metilcsoporttól eltérő jelentésű, továbbá ha R3 jelentése hidrogénatom, akkor R1 és R2 legalább egyike n-propil-, η-heptil-, n-nonil- vagy n-undecil-csoporttól eltérő jelentésű, továbbá ha R és R3 jelentése hidrogénatom, akkor R2 n-nonil- vagy n-undecilcsoporttól eltérő jelentésű valamint fiziológiásán elviselhető sóik és sztereoizomeqeik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) a (III) általános képletű vegyületek előállítására
    - a képletben R1 és R3 a fenti jelentésűek - egy (Π) általános képletű vegyületet - a képletben R1 és R3 a fenti jelentésűek - vagy - ha R3 jelentése hidrogénatom - adott esetben alkálifémsóját oxidáljuk, vagy
    b) a (III) általános képletű vegyületek előállítására
    - a képletben R1 és R3 a fenti jelentésűek - egy (TV) általános képletű vegyületet - a képletben R3 a fenti jelentésű - vagy sóját egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben R1 a fenti jelentésű és -COX egy aminocsoport acilezése szempontjából reakcióképes csoport - bázis jelenlétében reagáltatunk, vagy
    c) a (IX) általános képletű vegyületek előállítására
    - képletben R1, R2 és R3 a fenti jelentésűek - egy (Π) és (Vili) általános képletű N-acil-cisztein-származék képletekben R1, R2 és R3 a fenti jelentésűek - vagy alkálifémsójuk elegyét oxidáljuk, vagy
    d) a (XI) illetve (XIH) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben R1 és R3 a fenti jelentésűek egy (X) általános képletű cisztein vagy észtere vagy alkálifém- vagy hidrokloridsója - a képletben R3 a fenti jelentésű - és egy (II) általános képletű N-acilcisztein-származék vagy alkálifémsója - a képletben R1 és R3 a fenti jelentésűek - elegyét oxidáljuk, vagy
    e) a (ΧΙΠ) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben R2 és R3 a fenti jelentésűek - egy (IV) általános képletű cisztin vagy észtere vagy sója - a képletben R3 a fenti jelentésű - feleslegét egy (ΧΠ) általános képletű vegyülettel - a képletben -COX egy aminocsoport acilezése szempontjából reakcióképes csoportot jelent és R2 a fenti jelentésű - bázis jelenlétében reagáltatjuk, vagy
    f) a (IX) általános képletű vegyületek előállítására a képletben R1, R2 és R3 a fenti jelentésűek - egy (XTV) általános képletű vegyületet - a képletben R1 és R3 a fenti jelentésűek - vagy sóját egy (XII) általános képletű vegyülettel - a képletben R2 és -COX a fenti jelentésűek - bázis jelenlétében reagáltatunk, vagy
    g) a (XXI) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben R2 a fenti jelentésű és R3E jelentése azonos R3 fenti jelentésével a hidrogénatom kivételével - egy (XXII) általános képletű vegyületet - a képletben R és R2 a fenti jelentésűek - egy (ΧΧΙΠ) általános képletű anionnak megfelelő vegyülettel - a képletben R3e a fenti jelentésű és Z jelentése nukleofug kilépő csoport, előnyösen halogénatom, alkoxi-szulfonil-oxi- vagy tozil-oxi-csoport - alkilezünk, vagy
    h) a (XXV) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben R1 a fenti jelentésű - egy (XXIV) általános képletű, karboxilcsoportjain védett cisztinszármazékot - a képletben R3P savval vagy bázissal lehasítható szerves védőcsoport - vagy hidrokloridját egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben R1 és -COX a fent meghatározottak - reagáltatunk, majd a R3P védőcsoportokat eltávolítjuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet fiziológiásán elviselhető sójává átalakítjuk vagy egy kapott sóból a szabad (I) általános képletű vegyületet felszabadítjuk. (Elsőbbsége: 1991. 06. 28.)
  10. 10. Az 9. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 és R2 izopropilcsoportot és R3 metilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1990.06. 28.)
  11. 11. Az 9. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 és R2 n-pentilcsoportot és R3 metilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1990. 06. 28.)
  12. 12. Az 9. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 és R2 n-heptilcsoportot és R3 metil- vagy etilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1990.06.28.)
  13. 13. Az 9. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 és R2 izopropilcsoportot és R3 hidrogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1990. 06. 28.)
  14. 14. Az 9. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 és R2 terc-butilcsoportot és R3 hidrogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1990. 06. 28.)
  15. 15. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet - a képletében R, R2 és R3 és 9. igénypont tárgyi körében meghatározott - vagy élettanilag elfogadható sóját vagy sztereoizomerjét tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 9. igénypont szerinti bármely eljárással előállított hatóanyagot a szokásos segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1990. 06. 28.)
HU912169A 1990-06-28 1991-06-27 Process for producing 3,3'-dithio-bis(propionic-acid) derivatives and esters thereof and pharmaceutical compositions containing the same HU210675B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9002275A SE9002275D0 (sv) 1990-06-28 1990-06-28 Novel 3,3'-dithiobis(propionic acids)
SE9002274A SE9002274D0 (sv) 1990-06-28 1990-06-28 Novel 3,3'-dithiobis(propionic esters).

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU912169D0 HU912169D0 (en) 1991-12-30
HUT58048A HUT58048A (en) 1992-01-28
HU210675B true HU210675B (en) 1995-06-28

Family

ID=26660808

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU912169A HU210675B (en) 1990-06-28 1991-06-27 Process for producing 3,3'-dithio-bis(propionic-acid) derivatives and esters thereof and pharmaceutical compositions containing the same

Country Status (31)

Country Link
EP (1) EP0463514B1 (hu)
JP (1) JPH04230359A (hu)
KR (1) KR920000714A (hu)
CN (1) CN1039318C (hu)
AT (1) ATE120730T1 (hu)
AU (1) AU642259B2 (hu)
CA (1) CA2045289A1 (hu)
CZ (1) CZ279343B6 (hu)
DE (1) DE69108616T2 (hu)
DK (1) DK0463514T3 (hu)
EG (1) EG20191A (hu)
ES (1) ES2070370T3 (hu)
FI (1) FI913131A (hu)
HK (1) HK62397A (hu)
HR (1) HRP920766A2 (hu)
HU (1) HU210675B (hu)
IE (1) IE71024B1 (hu)
IL (1) IL98389A (hu)
IS (1) IS1697B (hu)
JO (1) JO1677B1 (hu)
LV (1) LV10231B (hu)
NO (1) NO175307C (hu)
NZ (1) NZ238495A (hu)
PH (1) PH30951A (hu)
PL (2) PL165349B1 (hu)
PT (1) PT98121B (hu)
RU (1) RU2041208C1 (hu)
SI (1) SI9111086A (hu)
SK (1) SK278710B6 (hu)
TW (1) TW221376B (hu)
YU (1) YU48643B (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9103572D0 (sv) * 1991-11-29 1991-11-29 Astra Ab Organic salts of n,n'-diacetyl cystine
SE9500897D0 (sv) * 1995-03-14 1995-03-14 Astra Ab The pharmacological use of certain cystine derivatives
CN101332157B (zh) * 1998-10-09 2012-01-11 味之素株式会社 半胱氨酸衍生物
SE9900438D0 (sv) * 1999-02-10 1999-02-10 Astra Ab The pharmacological use of certian cystine derivatives
US8295265B2 (en) 2005-11-16 2012-10-23 Htc Corporation Method for handling radio bearer messages during reset and reestablishment in a wireless system
US7829709B1 (en) 2007-08-10 2010-11-09 Marquette University Cysteine prodrugs to treat schizophrenia and drug addiction
EP2252596B1 (en) * 2008-02-07 2016-12-28 Marquette University Cysteine and cystine prodrugs to treat schizophrenia and reduce drug cravings
CN103319388B (zh) * 2013-06-08 2014-11-05 西安交通大学 一种双功能聚乙二醇衍生物及其制备方法
KR20160147960A (ko) 2014-04-25 2016-12-23 아지노모토 가부시키가이샤 면역자극제
JP2018536645A (ja) 2015-10-28 2018-12-13 味の素株式会社 免疫賦活剤
EP3395365A1 (en) 2017-04-28 2018-10-31 Ajinomoto Co., Inc. Immunostimulating agent
CN111072537B (zh) * 2019-12-20 2021-11-19 南京德尔诺医药科技有限公司 一种双乙酰化-l-胱氨酸的制备方法及其应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR8205M (hu) * 1968-12-20 1970-09-14
US3878305A (en) * 1972-05-25 1975-04-15 Procter & Gamble Fortification of foodstuffs with n-acyl derivatives of sulphur-containing l-amino acids
US3952115A (en) * 1975-04-02 1976-04-20 The Procter & Gamble Company Fortification of foodstuffs with N-acyl derivatives of sulfur-containing L-amino acid esters
FR2503151A1 (fr) * 1981-04-02 1982-10-08 Morelle Jean Butyryminoacides soufres. mode de preparation. emploi comme element keratogenique chez l'homme et l'animal et comme agent de fertilisation chez les vegetaux
US4724239A (en) * 1985-09-16 1988-02-09 Morgan Lee R Method of treating chemical ulcers with N,N'-diacetylcystine, N-acetyl homocysteine and N-acetyl cysteine
US4827016A (en) * 1985-09-16 1989-05-02 Morgan Lee R Method and compounds for reducing dermal inflammations
US4708965A (en) * 1985-09-16 1987-11-24 Morgan Lee R Method of treating herpes virus infections with N,N'-diacetylcystine and derivatives
JPS62195356A (ja) * 1986-02-20 1987-08-28 Seiwa Kasei:Kk シスチン誘導体及びその塩

Also Published As

Publication number Publication date
HRP920766A2 (en) 1997-04-30
CN1057647A (zh) 1992-01-08
LV10231A (lv) 1994-10-20
AU7828491A (en) 1992-01-02
SK278710B6 (sk) 1998-01-14
PL290857A1 (en) 1992-08-10
TW221376B (hu) 1994-03-01
HUT58048A (en) 1992-01-28
IE71024B1 (en) 1997-01-15
DE69108616T2 (de) 1995-10-19
CN1039318C (zh) 1998-07-29
IS1697B (is) 1998-08-28
FI913131A0 (fi) 1991-06-27
SI9111086A (en) 1997-12-31
RU2041208C1 (ru) 1995-08-09
CZ279343B6 (cs) 1995-04-12
NO912545L (no) 1991-12-30
KR920000714A (ko) 1992-01-29
ATE120730T1 (de) 1995-04-15
FI913131A (fi) 1991-12-29
YU48643B (sh) 1999-06-15
PT98121A (pt) 1992-03-31
IE912223A1 (en) 1992-01-01
LV10231B (en) 1995-04-20
PL165349B1 (pl) 1994-12-30
PL293118A1 (en) 1992-09-07
PL165344B1 (pl) 1994-12-30
EP0463514B1 (en) 1995-04-05
PT98121B (pt) 1998-12-31
CS199091A3 (en) 1992-04-15
EG20191A (en) 1997-09-30
YU108691A (sh) 1994-01-20
EP0463514A1 (en) 1992-01-02
DK0463514T3 (da) 1995-09-04
PH30951A (en) 1997-12-23
NO912545D0 (no) 1991-06-27
NZ238495A (en) 1995-06-27
NO175307B (no) 1994-06-20
IL98389A (en) 1997-04-15
ES2070370T3 (es) 1995-06-01
IL98389A0 (en) 1992-07-15
JO1677B1 (en) 1992-08-09
JPH04230359A (ja) 1992-08-19
AU642259B2 (en) 1993-10-14
HU912169D0 (en) 1991-12-30
CA2045289A1 (en) 1991-12-29
NO175307C (no) 1994-09-28
DE69108616D1 (de) 1995-05-11
IS3728A7 (is) 1991-12-29
HK62397A (en) 1997-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AP1204A (en) Nitric oxide synthase inhibitors.
CA2333322C (en) Nitric oxide synthase inhibitors
HU210675B (en) Process for producing 3,3&#39;-dithio-bis(propionic-acid) derivatives and esters thereof and pharmaceutical compositions containing the same
JP2002506056A (ja) 酸化窒素シンターゼ阻害剤として有用であるハロゲン化アミジノアミノ酸誘導体
US5350767A (en) Derivatives of cysteine
EP0515995A2 (en) N-(5-thioxo-L-prolyl)-L-cysteine, derivatives thereof, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US5889050A (en) 3,3&#39;-dithiobis (propionic acids) and esters thereof
FI93442C (fi) Menetelmä uusien kysteiinijohdannaisten valmistamiseksi
US6620848B2 (en) Nitric oxide synthase inhibitors
US6369272B1 (en) Nitric oxide synthase inhibitors
LT3976B (en) Novel 3,3&#39;-dithiobis(propionic acids) and esthers thereof
MXPA99006172A (en) Nitric oxide synthase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees