PL165349B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 3,3’-ditiobispropionowego PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 3,3’-ditiobispropionowego PL PL PL PL

Info

Publication number
PL165349B1
PL165349B1 PL91293118A PL29311891A PL165349B1 PL 165349 B1 PL165349 B1 PL 165349B1 PL 91293118 A PL91293118 A PL 91293118A PL 29311891 A PL29311891 A PL 29311891A PL 165349 B1 PL165349 B1 PL 165349B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
formula
reacted
group
reacting
Prior art date
Application number
PL91293118A
Other languages
English (en)
Other versions
PL293118A1 (en
Inventor
Carl-Magnus A Andersson
Sten H A M Bergstrand
Anders R Hallberg
Bengt O Saernstrand
Per A S Tunek
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE9002275A external-priority patent/SE9002275D0/xx
Priority claimed from SE9002274A external-priority patent/SE9002274D0/xx
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of PL293118A1 publication Critical patent/PL293118A1/xx
Publication of PL165349B1 publication Critical patent/PL165349B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/40—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 3,3'-ditiobispropionowego o ogólnym wzo- rze 1, w którym R1 oznacza etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-heksyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n- decyl, n-undecyl, izopropyl, 1-metylopropyl, III- rz.-butyl, 3-metylobutyl, lub 2-metylobutyl, a R3 oznacza atom wodoru, metyl, etyl, propyl, izopro- pyl, butyl lub izobutyl,’ przy czym, gdy R3 oznacza atom wodoru, wówczas R1 ma znaczenie inne niz n-proppyl lub n-heptyl, a takze fizjologicznie dopu- szczalnych soli i/lub stereoizomerów tych zwiaz- ków, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, lub jego sól, poddaje sie reakcji, w obecnosci odpo- wiedniej zasady, ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, a X wraz z przylaczona grupa karbonylowa oznacza reak- tywna grupe, zdolna do reagowania z grupa ami- nowa z wytworzeniem ugrupowania amidu i ewen- tualnie otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, przeprowadza sie w jego fizjologicznie dopusz- czalna sól. WZ ÓR 1 Wzór 2 WZ Ó R 3 PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 3,3'-ditiobispropionowego o działaniu immunomodulującym.
N-Acetylo-L-cysteina jest związkiem szeroko stosowanym do leczenia przewlekłych chorób związanych z niedrożnością dróg oddechowych (przewlekłego zapalenia oskrzeli) dalsze informacje podano w następujących publikacjach: Multicentre Study Group.Log-term oraz acetylcysteine in chronic bronchitis. A double-blind controlled study.Eur.J.Respir.Dis. 1980, 61 (suppl. 111), 93-108; C.Bozan, U.Backer, S.Larsson, B.Melander i L.Wahlander. Oral acetylcysteine reduces axacerbation rate in chronic bronchitis. Report of a trial organized by the Swedish Society for Pulmonary Disease. Eur.J.Respir.Dis. 1983, 64, 405-415; i British Thoracic Society Reasearch Committee. Oral N-acetylcysteine and exacerbation rates in patienst with chronic bronchitis and severe airway obstruction. Thorax 1985,40,832-835). Mechanizm działania tego związku nie został ujawniony, jego działanie przypisuje się właściwościom mukolitycznym (patrz Multicentre
165 349
Study Group Long-term oral acetylcysteine in chronic bronchitis. A double-blind cotnrolled study. Eur. J. Despir. Dis. 1980, 61 (suppl. 111), 93-108, G.Boman, U.Backer, S.Larsson, B.Melander i L.Wahlander. Oral acetylcysteine reduces exacerbation rate in chronic bronchitis. Report of a trial organized by the Swedish Society for Pulmonary Disease. Eur. J. Respir. Dis. 1983,64,405-415, i British Thoracic Society Reasearch Committee. Oral N-acetylcysteine and exacerbation rates in patients with chronic bronchitis and setere airway obstruction. Thorax 1985,40, 832-835), właściwościom przeciwutleniającym (patrz. O.l.Arnoma, B.Halliwell, B.M.Hoey i J.Butler. Free Radical Biol. Med. 1989, 6, 593-597) oraz właściwościom immunomodulującym (patrz H.Bergstrand, A.Bjórnson, A.Eklund, R.Hernbrand, A.Eklund, K.Larsson, M.Linden i A.Nilsson, Stimuliinduced superoxide radical generation in vitro by human alveolar macrophages from smokers: Modulation by N-Acetylcysteine treatment in vivo. J.Free Radicals Biol, and Med.2, 1986, 119-127).
Znana jest również N-N'-dwuacetylo-L-cystyna. Związek ten opisano krótko w literaturze patentowej i naukowej (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 827 016, europejski opis patentowy nr 300 100, opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 4 724239 i 4708965, opis patentowy RFN nr 2326444,1.D.Wilson i J.K.Nicholson. Analysis of thiols and disulfides in Sulphur-containing drugs and related organic compounds. Chemistry, Biochemistry and Toxicology (wyd. L.A.Damam) Vel. 2A. Analytical, biochemical and toxicological aspects of sulphur xenobiochemistry. Ellis Horwood Serries in Biochemical Pharmacology (Halstred Press: oddział wydawnictwa John Wiley and Sons) Chichester 1989 , str. 45 i K.Sjodin, E.Nilsson, A.Hallberg i A.Tunek. Metabolism of N-Acetyl-L-cysteine. Some structural requirements for the deacetylation and consequences for the oral bioavailability. Biochem.Pharmacol, 1989, 38, 39813985). W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 827 016 podano, że związek ten jest skuteczny do miejscowego leczenia zapaleń skórnych wywołanych i rozprzestrzenianych przez leukotrieny. Jednakże nic nie napisano lub w ogóle nie wiedziano o jego właściwościach farmakologicznych i/lub leczniczych w odniesieniu do układu immunologicznego i stanów zapalnych płuc, takich jak przewlekłe zapalenie oskrzeli.
Doniesiono o właściwościach immunostymulujących prostych dwusiarczków, takich jak dwusiarczek hydroksyetylowy (HEDS, patrz. V.St.Georgiev, New Synthetic immunomodulating agents. Trends in Pharmacological Science 1988, 446-451).
Celem wynalazku było uzyskanie pochodnych cystyny o działaniu immunomodulującym, użytecznych w leczeniu różnych chorób.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że nowe związki wytwarzane sposobem według wynalazku są immunomodulatorami, a zwłaszcza immunostymulatorami, użytecznymi w leczeniu chorób układu immunologicznego.
Sposobem według wynalazkk,wytwarza się nowe pochodne kwasu 3,3'-ditiobispropionowego o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-heksyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, izopropyl, 1-metylopropyl, 111-rz.-butyl, 3-metylobutyl, lub
2- metylobutyl, a R3 oznacza atom wodoru, metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl lub izobutyl, przy czym, gdy R3 oznacza atom wodoru, wówczas R1 ma znaczenie inne niż n-proppyl lub n-heptyl, a także fizjologicznie dopuszczalne sole i/lub stereoizomery tych związków.
Korzystne są związki o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza etyl, n-propyl, n-pentyl, n-heksyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, izopropyl, 1-metylopropyl, 111-rz.-butyl,
3- metylobutyl, lub 2-metylobutyl, a R3 oznacza atom wodoru, metyl lub etyl, przy czym, gdy R3 oznacza atom wodoru, wówczas R1 ma znaczenie inne niż n-propyl lub n-butyl.
Korzystnymi związkami o wzorze 1, gdy R3 oznacza atom wodoru, są związki, w których R1 oznacza odpowiednio izopropyl lub 111-rz.butyl.
Krzystnymi związkami o wzorze 1, gdy R3 ma znaczenie inne niż atom wodoru, są związki, w którym R1 zawiera 3-7 atomów węgla.
Szczególnie korzystnymi związkami o wzorze 1, gdy R3 ma znaczenie inne niż atom wodoru, są związki, w których R1 oznacza izopropyl, a R3 oznacza metyl, R1 oznacza n-pentyl, a R3 oznacza metyl; R1 oznacza n-heptyl, a R3 oznacza metyl lub etyl.
Szczególnie korzystną postacią stereoizomeryczną związków o wzorze 1 jest izomer L, to jest korzystne są związki będące pochodnymi L-cystyny.
165 349
Fizjologicznie dopuszczalne sole związków o wzroze 1, w którym R3 oznacza atom wodoru, są to np. sole sodowe, amonowe, wapniowe lub magnezowe oraz ich nietoksyczne sole addycyjne z kwasami. Należą do nich też sole z argininą, lizyną histydyną, etanoloaminą, dwuetanoloaminą, etylenodwuaminą i choliną albo innymi odpowiednimi aminami organicznymi.
Fizjologicznie dopuszczalne sole związków o wzorze 1, w którym R3 ma znaczenie inne niż atom wodoru, są to chlorowodorki, bromowodorki, wodorosiarczany, szczawiany, winiany i podobne sole. Sole mogą mieć również postać solwatów, np. wodzianów.
Związki o wzorze 1 według wynalazku wytwarza się w ten sposób, że związek o ogólnym wzorze 2, w którym R3 ma wyżej podane znaczenie, lub jego sól, poddaje się reakcji, w obecności odpowiedniej zasady, ze związkiem o ogólnym wzorze 3, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, a X wraz z przyłączoną grupą karbonylową oznacza grupę reaktywną, zdolną do reagowania z grupą aminową z wytworzeniem ugrupowania amidu i ewentualnie otrzymany związek o wzorze 1 przeprowadza się w jego fizjologicznie dopuszczalną sól.
Korzystnie, związek o wzorze 2, w którym R3 oznacza metyl poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R1 oznacza izopropyl, a X ma wyżej podane znaczenie, albo związek o wzorze 2, w którym R3 oznacza metyl, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R1 oznacza n-pentyl, a X ma wyżej podane znaczenie, albo związek o wzorze 2, w którym R3 oznacza metyl lub etyl, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R1 oznacza n-heptyl, a X ma wyżej podane znaczenie, albo związek o wzorze 2, w którym R3 oznacza atom wodoru, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R1 oznacza izopropyl, a X ma wyżej podane znaczenie, albo związek o wzorze 2, w którym r3 oznacza atom wodoru, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R1 oznacza III-rzęd, butyl, a X ma wyżej podane znaczenie.
Środkiem acylującym o wzorze 3 może być np. halogenek kwasowy, bezwodnik kwasowy, amid albo zaktywizowany kwas, lub ester.
Solą, którą można stosować, może być chlorowodorek, bromowodorek, wodorosiarczan, szczawian, winian i podobna sól. Solą może być też jakakolwiek sól spośród soli metali alkalicznych.
Następnie ewentualnie przeprowadza się otrzymane związki w ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
Jak już wspomniano wyżej, związki wytwarzane sposobem według wynalazku są immunomodulatorami, a zwłaszcza immunostymulatorami. Tak więc, można je stosować w leczeniu chorób, w których występuje lub może być podejrzewany defekt w układzie immunologicznym i/lub nieskuteczna obrona gospodarcza.
Przykładami takich chorób są: przewlekłe zapalenie oskrzeli i stany zapalne dróg oddechowych, takie jak astma i nieżyt nosa, lecz również pewne postaci chorób układu immunologicznego, jak cukrzyca i pierwotnie postępujący gościec stawowy i/lub różne choroby złośliwe. Za pomocą tych związków można też leczyć infekcje HIV lub w pełni rozwiniętą chorobę AIDS. Można także za ich pomocą leczyć choroby miażdżycowe.
Skuteczna ilość związków wytwarzanych sposobem według wynalazku, stosowana do leczenia wymienionych wyżej schorzeń, wynosi 0,5-500 mg, korzystnie 5-50 mg, w dawce dziennej.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku można stosować jako substancję czynną do sporządzania środków farmaceutycznych w różnych postaciach dawkowanych, np. tabletek, powlekanych tabletek, kapsułek żelatynowych, roztworów i aerozoli.
Przy sporządzaniu tabletek, tabletek powlekanych i kapsułek żelatynowych, substancję czynną można połączyć z farmakologicznie dopuszczalnymi substancjami, np. laktozą, skrobią, celulozą mikrokrystaliczną, poliwinylopirolidonem, żelatyną, pochodnymi celulozy, koloidalnym dwutlenkiem krzemu, talkiem i kwasem stearynowym lub jego solami.
Przy sporządzaniu roztworów do podawania doustnego odpowiednimi zarobkami są woda, cukier, glukoza, sorbit, fruktoza i ksylit.
Postaci dawkowane mogą oprócz wyżej wymienionych zarobek zawierać konserwanty, stabilizatory, regulatory lepkości, emulgatory, środki słodzące, środki barwiące, środki smakowe, regulatory napięcia powierzchniowego, bufory lub przeciwutleniacze. Mogą one również zawierać inne cenne substancje lecznicze.
165 349
Działanie związków wytwarzanych sposobem według wynalazku wykazano w poniższej próbie na modelu nadwrażliwości typu opóźnionego u myszy. Działanie tych związków, polegające na stymulowaniu reakcji immunologicznych, oceniono określając ich skuteczność na modelu reakcji nadwrażliwości typu opóźnionego (DTH) u myszy. W próbie tej stosowano myszy rodzaju męskiego i żeńskiego Balb/c o wadze 18-20 g. otrzymane z Bozhotsgaard (Dania) i Charlie Rivers (Anglia). Jako antygen służył 4-etoksymetyleno-2-fenylooksazolon (OXA) nabyty w BDH (Anglia).
Myszy uczulono w dniu 0 przez naskórne podanie 150/łl roztworu etanol-aceton (3:1) zawierającego 3% OXA na ogoloną klatkę piersiową i ogolony brzuch. Traktowanie badanym związkiem, DiNAC (substancja porównawcza) lub nośnikiem (bufor fosforanowy, pH 7,0) przez podawanie doustne rozpoczęto natychmiast po uczuleniu i kontynuowano raz dziennie do dnia 6. W 7 dniu (dzień 6) po uczuleniu obojga uszu wszystkich myszy po obu stronach, potraktowano je podając miejscowo 20pl 1% roztworu OXA w oleju z oliwek. Grubość uszu zmierzono przed potraktowaniem oraz w 24 i 48 godzin po potraktowaniu, stosując sprężynowy sprawdzian szczękowy Oditest. Traktowanie za pomocą OXA i pomiary przeprowadzono w stanie lekkiego uśpienia pentobarbitalem. Intensywność reakcji DTH wyrażono według wzoru: Tt24/48-Tto^m jednostek, przy czym t0 i 124/48 oznaczają grubość uszu odpowiednio przed potraktowaniem oraz w 24 i ,48 godziny po potraktowaniu w pojedynczym teście (T). Wyniki wyrażono jako średnia +/- S.E.M. Poziom istotności pomiędzy średnimi grup uzyskano za pomocą dwustronnego-testu Studenta. W poniższej tabeli podano reprezentatywne wyniki na podstawie pomiarów po 24 i 48 godzinach, wyrażone jako procentowy wzrost grubości uszu w stosunku do grubości ucha nie potraktowanego. Liczba 100 wskazuje więc podwojoną grubość uszu.
Tabela 1
Związek o wzorze 1 Wzrost grubości po 24h (%) Wzrost grubości po 48h (%)
R, R3 0,03 3,0 ^moli/kg 0,03 ^mola/kg 3,0 ^moliy/kg
1 2 3 4 5 6
C/CH3/2 CH3 110 92** 17 27ΧΧΧ
N-C5Hn CH3 73 86 51x 45*
n-C7H15 CH3 5gxxx· 52xx 28 20*
n-C7Hi5 C2H5 49Ό 7 0 0
x, xx, xxx: P< 0,05, 0,01, 0,001
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady, w których skrót t.t. oznacza temperaturę topnienia.
Przykład I. Wytwarzanie /R,R/-N,N'-dwu-n-waeerylo-3,3'-ditiobis(2-aminopropionianu)dwumetylowego.
Zawiesinę 1,0 g (3 mmole) dwuchlorowodorku estru dwumetylowego L-cystyny w 20 ml THF (biała papka), mieszając, ochłodzono do temperatury 0°C, po czym dodano do niej 4 równoważniki (2,0 ml) N-etylodwuizopropyloaminy i 2,2 równoważnika (0,8 ml, 6,6 mmola) chlorku n-walerylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny na łaźni lodowej i odsączono biały osad chlorku N-etylodwuizopropyloamoniowego. Rozpuszczalnik odparowano, a surowy produkt rozpuszczono w dwuchlorometanie. Roztwór przemyto wodą, fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym i przesączono, po czym odparowano rozpuszczalnik. Uzyskany surowy produkt tytułowy poddano rekrystalizacji z octanu etylu.
Widmo 1H-NMR/300 MHz, CDCh/: δ 6,42 (2H, d, NH), 4,88 (2H, dt, NCH), 3,77 (6H, s, OCH 3), 3,21 (4H, m, SCH2), 2,27 (4H, t, COCH2), 1,63 (4H, m, CH 3CH 2CH 2), 1,36 (4H, m, CH3CH2), 0,92 (6H, t, CH3).
[a]dŹ5 = -146° (c = 0,490, CH3OH). T.t. 110-112°C
Analiza elementarna dla C18H32OeN2S2 Obliczono: C 44,52 H 7,39 N 6,42 S 14,66
Stwierdzono: C 49,40 H 7,40 N 6,^01 S 11,70.
Przykład II. Wytwarzanie /R,R/-N,N'-dwupropionylo-3,3'-ditiobis/2-aminopropionianu/dwumetylowego.
Związek ten wytworzono postępując tak, jak w przykładzie I i stosując chlorek priopionylu jako środek acylujący.
165 349
Widmo 1H-NMR/300 MHz, CDCla/: δ 6,44 (2H, d, NH), 4,89 (2H, dt, NCH), 3,78 (6H, s, OCH3), 3,22 (4H, m, SCH2), 2,31 (4H, q, CHjCHzCHz), 1,18 (6H, t, CH3).
Przykład III. Wytwarzanie /R-,R/-N,N'-dwu-n-walerylo-3,3'-ditiobis(2-aminopropionianu)dwumetylowego.
Związek ten wytworzono, postępując jak w przykładzie I i stosując dwuchlorowodorek estru dwuetylowego L-cystyny jako związek wyjściowy i chlorek n-walerylu jako środek acylujący.
Widmo 1H-NMR/300 MHz, CDCI3/: δ 6,43 (2H, d, NH), 4,85 (2H, dt, NCH), 4,23 (4H, m, OCHa), 3,22 (4H, m, SCH2), 2,27 (4H, t, COCH 2), 1,63 (6H, m, CH3CH2CH2), 1,37 (4H, m, CH 3CH 2), 1,30 (6H, t, OCH 2CH3), 0,92 (6H, t, CH3).
[ajD28 = -130° (c = 0,514, CH3OH). T.t. 109°C
Analiza elementarna dla C 20H 36O 6N 2S2 Obliczono: C 51,70 H 7,81 N 6,03 SI 3,30
Stwierdzono: C 51,85 H 7,75 N 6,10 S 13,66.
Przykład IV. Wytwarzanie /R,R/-N,N'-dwu-propionylo-3,3'-ditiobis(2-aminopropionianu)dwumetylowego.
Związek ten wytworzono postępując tak, jak w przykładzie I i stosując dwuchlorowodorek estru dwuetylowego L-cstyny jako związek wyjściowy i chlorek propionylu jako środek acylujący.
Widmo 1H-NMR/300 MHz, CDO3/: δ 6,44 (2H, d, NH), 4,86 (2H, dt, NCH), 4,23 (4H, m, OCH2), 3,22 (4H, m, SCH2), 2,31 (4H, q, COCH2), 1,30 (6H, t, CO 2CH 2CH 3), 1,18 (6H, t, CH3).
PrzykładV. Wytwarzanie /R,R/-N,N'-dwu-n-kapΓoiio-3,3'-ditiobis(2-aminopropionianu)dwuetylowego.
Związek ten wytworzono postępując, jak w przykładzie I i stosując dwuchlorowodorek estru dwuetylowego L-cystyny jako związek wyjściowy i chlorek n-kaproilu jako środek acylujący.
Widmo 1H-NMR/300 MHz, CDC13/: δ 6,44 (2H, d, NH), 4,86 (2H, dt, NCH), 4,23 (4H, m, OCH 2), 3,21 (4H, m, SCH2), 2,26 (4H, t, COCH2), 1,65 (4H, m, COCH2CH2), 1,31 (4H, m, CH 3CH 2CH 2), 1,31 (4H, m, CH 3CH 2), 1,31 (6H, t, OCH2CH2), 0,90 (6H, t, CH3).
Przy kład-VI. Wytwarzanie /R,R/-N,N'-dwU((2-metylopropionylo)-3,3'-ditiobis(2-aminopropionianu)dwuetylowego.
Związek ten wytworzono postępując tak, jak w przykładzie I i stosując 'awuchlorowoaorek estru dwuetylowego L-cystyny jako związek wyjściowy i chlorek 2-metylopropionylu jako środek acylujący.
Widmo 1H-NMR/300 MHz, CDCI3/: δ 6,42 (2H, d, NH), 4,84 (2H, dt, NCH), 4,23 (4H, m, OCH2), 3,22 (4H, m, SCH2), 2,46 (2H, m/CH^CHK 1,30 (6H, t, OCH2CH3), 1,18 (12H, d, /CH 3/2).
[α]^ = -127° (c = 0,512, CH3OH). T.t. 140-141°C
Analiza elementarna dla C ieH 32O eN 2S6 Obliczono: C 49,52 H 7,39 N 6,42 S 1 4,69
Stwierdzono: C44J5 H 7,40 N 6,30 S 11/75.
Przykład VII. Wytwarzanie /R,R/-N,N'-dwUlłaurollo-3,3'-aitiobis(2-aminopropionianu)awumetylowego.
Związek ten wytworzono postępując tak, jak w przykładzie I i stosując dwuchlorowodorek /R,R/-3,3'-diiiobis/2-aminopropIonłanuadwumetyiowcgo jako związek wyjściowy i chlorek lauroilu jako środek acylujący. Wydajność całkowita: 40%. T.t. 98-99°C. [α^5 = -93° (c = 0,531, CH3OH).
Widmo 1H-NMR/300 MHz, CDCh/: δ 6,42 (2H, d, NH), 4,88 (2H, dt, NCH), 3,77 (6H, s, CH2), 3,21 (4H, m, SCH2), 2,26 (4H, t, OCHz), 1,64 (4H, m, OCH2CH2), 1,26 (32H, m, /CH2/8), 0,88 (6H, t, CH2CH3).
Analiza elementarna dla C 32H 60N 2O 6S2 Obliczono: 0 60/22 H 9^^6 N 4,43 S 10,13
Stwierdzono: C 60,4 H 9/3 N 4,ii S 10, 1 .
Przykład VIII. Wytwarzanie /Έ,R/-N,N'-dwU((2-metylopropionylo(d3,3'-ditiobis(2-aminopropionianu)dwumetylowego.
1,86 g (4,9 mmola) N ,N'-dwuizobutyrylo-D-cystyny rozpuszczono w 10 ml metanolu zawierającego 1 kroplę kwasu solnego. Do roztworu dodano 0,6 ml (5,5 mmola) ortomrówczanu trójmety165 349 lowego i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 dni. Po odparowaniu rozpuszczalnika produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (rozpuszczalnik heptan - octan etylowy 1:5/. T.t. 145-147,5°C.
Widmo 1H-NMR/300 MHz, CDCI3/: δ 6,39 (2H, d, NH), 4,86 (2H, dt, NCH), 3,78 (6H, s, OCH3), 3,21 (4H, m, SCH2), 2,47 (2H, h, CH/CH3/2), 1,18 (12H, d, CH/CH3/2).
[α]ο25 = + 135,2 (c = 0,42, CH3OH).
Przykład IX. Wytwarzanie /R,R/-N,N'-dwu-n-kaprollo-3,3'-ditiobis(2-aminopropionianu)dwumetylowego.
Związek ten wytworzono postępując, jak w przykładzie I i stosując chlorek n-kaprioilu jako środek acylujący.
Widmo 1H-NMR/300 MHz, CDCI3/: δ 6,41 (2H, d, NH), 4,88 (2H, dt, NCH), 3,76 (6H, s, OCH3), 3,21 (4H, m, SCH2), 2,26 (4H, t, COCH2), 1,65 (4H, q, CH3CH 2CH2CH2), 1,33 (4H, m, CH 3/CH 2), 1,33 (4H, m, CH 3CH 2), 0,89 (6H, t, CH^.
[a]D25 = 135° (c = 0,486, CH^H). T.t. 90-92°C
Analiza elementarna dla C20H36H 2O 6S2 Obliczono: C 51,70 H 7,81 N 6,03 SI 3,30
Stwierdzono: C 51,90 H 7,95 N 6,10 S 13,77.
Przykład X. Wytwarzanie /R,R/-N,N'-dwu-n-kaprylollo-3,3'-ditiobis(2-aminopropionianu)/ dwumetylowego.
Związek ten wytworzono postępując, jak w przykładzie I i stosując chlorek kapryloilu jako środek acylujący.
Widmo 1H-NMR/300 MHz, CDCI3/: δ 6,41 (2H, d, NH), 4,88 (2H, dt, NCH), 3,77 (6H, s, OCH3), 3,21 (4H, m, SCH2), 2,26 (4H, t, COCH2), 1,65 (4H, t, COCH2CH2), 1,29 (16H, m, CH3/CH2/1-4), 0,88 (6H, t, CH2CH3).
μ-* = -119° (c = 0,490, CH3OH). T.t. 90-91°C
Analiza elementarna dla C24H 44N 2O 6S2 Obliczono: C 5536 H 8,52 N 5,48 S 1 2,33
Stwierdzono: C 54,80 H 8,-45 N 5,35 S 1130.
Przykład XI. Wytwarzanie /R,R/-N,N'-dwu-n-kapryloilo-3,3'-ditiobis(2-aminopropionianujdwuetylowego.
Związek ten wytworzono postępując tak, jak w przykładzie I i stosując dwuchlorowodorek estru etylowego L-cystyny jako związek wyjściowy i chlorek kapryloilu jako środek acylujący.
Widmo 1H-NMR/300 MHz, CDCI3/: δ 6,43 (2H, d, NH), 4,85 (2H, dt, NCH), 4,23 (4H, m, CH3CH 2O), 3,21 (4H, m, SCH2), 2,26 (4H, t, COCH2), 1,65 (4H, t, COCH2CH2), 1,30 (6H, m, OCH 2CH3), 1,30 (16H, m, CH3/CH2/M) 0,88 (6H, t, CH2CH3).
Przykład XII. Wytwarzanie /R,R/-N,N'-dwU((2,2-dwumetyloproplonyloy-3,3'-ditiobis(2-aminopropionianu)dwuetylowego.
Związek ten wytworzono postępując, jak w przykładzie I i stosując dwuchlorowodorek estru dwuetylowego L-cystyny jako związek wyjściowy i chlorek 2,2-dwumetylopropionylu jako środek acylujący.
Widmo 1H-NMR/300 MHz, CDCI3/: δ 6,52 (2H, d, NH), 4,80 (2H, dt, NCH), 4,22 (4H, m, CH 3CH 2O), 3,22 (4H, m, SCH2), 1,30 (6H, t, OCH 2CH 3), 1,23 (18H, s, C/OH3/3).
Przykład XIII. Wytwarzanie /R,R/-N,N'-dwu((2,2-dwumetylopropionylo)-3,3'-ditiobis(2-aminopropionianu)dwuetylowego.
Związek ten wytworzono postępując, jak w przykładzie I i stosując chlorek 2,2-dwumetylopropionylu jako środek acylujący.
Widmo 1H-NMR/300 MHz, CDCl3/: δ 6,51 (2H, d, NH), 4,83 (2H, dt, NCH), 3,78 (6H, s, OCH3O), 3,21 (4H, m, SCH2), 1,23 (18H, s, C/CH3/3).
Przykład XIV. Wytwarzanie /R,R/-N,N'-dwU((2-metyloproplonylo)-3,3,-dltiobis(2-aminopropionianu)dwumetylowego.
Związek ten wytworzono postępując, jak w przykładzie I, lecz stosując 2-metylopropionylu zamiast chlorku n-walerylu. T.t. 142-145°C.
Widmo 1H-NMR: δ 6,40 (2H, d, NH), 4,86 (2H, dt, NCH), 3,78 (6H, s, OCH^, 3,21 (4H, m, SCH2), 2,47 (2H, h, CH/CH 3/2), 1,18 (12H, d, C/CH 3/2).
COOR3
S-CH2-ÓH- NH-CO-R1 S-CH2-CH- NH-CO-R1
COOR3
Wzór 1
COOR3
S-CH2- ĆH-NH2 Ś-CH2-CH-NH2
COOR3
Wzór 2
R1-COX
Wzór 3
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz Cena 10 000 zł

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 3,3'-ditiobispropionowego o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-heksyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, izopropyl, 1-metylopropyl, III-rz.-butyl, 3-metylobutyl, lub 2metylobutyl, a R3 oznacza atom wodoru, metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl lub izobutyl, przy czym, gdy R3 oznacza atom wodoru, wówczas R1 ma znaczenie inne niż n-proppyl lub n-heptyl, a także fizjologicznie dopuszczalnych soli i/lub stereoizomerów. tych związków, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 2, w którym R3 ma wyżej podane znaczenie, lub jego sól, poddaje się reakcji, w obecności odpowiedniej zasady, ze związkiem o ogólnym wzorze 3, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, a X wraz z przyłączoną grupą karbonylową oznacza reaktywną grupę, zdolną do reagowania z grupą aminową z wytworzeniem ugrupowania amidu i ewentualnie otrzymany związek o ogólnym wzorze 1, przeprowadza się w jego fizjologicznie dopuszczalną sól.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym R3 oznacza metyl, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R1 oznacza izopropyl, a X wraz z przyłączoną grupą karbonylową, oznacza grupę reaktywną zdolną do reagowania z grupą aminową z wytworzeniem ugrupowania amidu.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym R3 oznacza metyl, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R1 oznacza n-pentyl, a X wraz z przyłączoną grupą karbonylową oznacza grupę reaktywną, zdolną do reagowania z grupą aminową z wytworzeniem ugrupowania amidu.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym R3 oznacza metyl lub etyl, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R1 oznacza n-heptyl, a X wraz z przyłączoną grupą karbonylową oznacza grupę reaktywną, zdolną do reagowania z grupą aminową z wytworzeniem ugrupowania amidu.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym R3 oznacza atom wodoru, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R1 oznacza izopropyl, a X wraz z przyłączoną grupą karbonylową oznacza grupę reaktywną, zdolną do reagowania z grupą aminową z wytworzeniem ugrupowania amidu.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym R3 oznacza atom wodoru, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R1 oznacza III-rz.-butyl, a X wraz z przyłączoną grupą karbonylową oznacza grupę reaktywną, zdolną do reagowania z grupą aminową z wytworzeniem ugrupowania amidu.
PL91293118A 1990-06-28 1991-06-28 Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 3,3’-ditiobispropionowego PL PL PL PL PL165349B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9002275A SE9002275D0 (sv) 1990-06-28 1990-06-28 Novel 3,3'-dithiobis(propionic acids)
SE9002274A SE9002274D0 (sv) 1990-06-28 1990-06-28 Novel 3,3'-dithiobis(propionic esters).

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL293118A1 PL293118A1 (en) 1992-09-07
PL165349B1 true PL165349B1 (pl) 1994-12-30

Family

ID=26660808

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91293118A PL165349B1 (pl) 1990-06-28 1991-06-28 Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 3,3’-ditiobispropionowego PL PL PL PL
PL91290857A PL165344B1 (pl) 1990-06-28 1991-06-28 Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 3,3’-ditiobispropionowego PL PL PL PL

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91290857A PL165344B1 (pl) 1990-06-28 1991-06-28 Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 3,3’-ditiobispropionowego PL PL PL PL

Country Status (31)

Country Link
EP (1) EP0463514B1 (pl)
JP (1) JPH04230359A (pl)
KR (1) KR920000714A (pl)
CN (1) CN1039318C (pl)
AT (1) ATE120730T1 (pl)
AU (1) AU642259B2 (pl)
CA (1) CA2045289A1 (pl)
CZ (1) CZ279343B6 (pl)
DE (1) DE69108616T2 (pl)
DK (1) DK0463514T3 (pl)
EG (1) EG20191A (pl)
ES (1) ES2070370T3 (pl)
FI (1) FI913131A (pl)
HK (1) HK62397A (pl)
HR (1) HRP920766A2 (pl)
HU (1) HU210675B (pl)
IE (1) IE71024B1 (pl)
IL (1) IL98389A (pl)
IS (1) IS1697B (pl)
JO (1) JO1677B1 (pl)
LV (1) LV10231B (pl)
NO (1) NO175307C (pl)
NZ (1) NZ238495A (pl)
PH (1) PH30951A (pl)
PL (2) PL165349B1 (pl)
PT (1) PT98121B (pl)
RU (1) RU2041208C1 (pl)
SI (1) SI9111086A (pl)
SK (1) SK278710B6 (pl)
TW (1) TW221376B (pl)
YU (1) YU48643B (pl)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9103572D0 (sv) * 1991-11-29 1991-11-29 Astra Ab Organic salts of n,n'-diacetyl cystine
SE9500897D0 (sv) * 1995-03-14 1995-03-14 Astra Ab The pharmacological use of certain cystine derivatives
CN101332157B (zh) * 1998-10-09 2012-01-11 味之素株式会社 半胱氨酸衍生物
SE9900438D0 (sv) * 1999-02-10 1999-02-10 Astra Ab The pharmacological use of certian cystine derivatives
US8295265B2 (en) 2005-11-16 2012-10-23 Htc Corporation Method for handling radio bearer messages during reset and reestablishment in a wireless system
US7829709B1 (en) 2007-08-10 2010-11-09 Marquette University Cysteine prodrugs to treat schizophrenia and drug addiction
EP2252596B1 (en) * 2008-02-07 2016-12-28 Marquette University Cysteine and cystine prodrugs to treat schizophrenia and reduce drug cravings
CN103319388B (zh) * 2013-06-08 2014-11-05 西安交通大学 一种双功能聚乙二醇衍生物及其制备方法
KR20160147960A (ko) 2014-04-25 2016-12-23 아지노모토 가부시키가이샤 면역자극제
JP2018536645A (ja) 2015-10-28 2018-12-13 味の素株式会社 免疫賦活剤
EP3395365A1 (en) 2017-04-28 2018-10-31 Ajinomoto Co., Inc. Immunostimulating agent
CN111072537B (zh) * 2019-12-20 2021-11-19 南京德尔诺医药科技有限公司 一种双乙酰化-l-胱氨酸的制备方法及其应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR8205M (pl) * 1968-12-20 1970-09-14
US3878305A (en) * 1972-05-25 1975-04-15 Procter & Gamble Fortification of foodstuffs with n-acyl derivatives of sulphur-containing l-amino acids
US3952115A (en) * 1975-04-02 1976-04-20 The Procter & Gamble Company Fortification of foodstuffs with N-acyl derivatives of sulfur-containing L-amino acid esters
FR2503151A1 (fr) * 1981-04-02 1982-10-08 Morelle Jean Butyryminoacides soufres. mode de preparation. emploi comme element keratogenique chez l'homme et l'animal et comme agent de fertilisation chez les vegetaux
US4724239A (en) * 1985-09-16 1988-02-09 Morgan Lee R Method of treating chemical ulcers with N,N'-diacetylcystine, N-acetyl homocysteine and N-acetyl cysteine
US4827016A (en) * 1985-09-16 1989-05-02 Morgan Lee R Method and compounds for reducing dermal inflammations
US4708965A (en) * 1985-09-16 1987-11-24 Morgan Lee R Method of treating herpes virus infections with N,N'-diacetylcystine and derivatives
JPS62195356A (ja) * 1986-02-20 1987-08-28 Seiwa Kasei:Kk シスチン誘導体及びその塩

Also Published As

Publication number Publication date
HRP920766A2 (en) 1997-04-30
CN1057647A (zh) 1992-01-08
LV10231A (lv) 1994-10-20
AU7828491A (en) 1992-01-02
SK278710B6 (sk) 1998-01-14
PL290857A1 (en) 1992-08-10
TW221376B (pl) 1994-03-01
HUT58048A (en) 1992-01-28
IE71024B1 (en) 1997-01-15
DE69108616T2 (de) 1995-10-19
CN1039318C (zh) 1998-07-29
IS1697B (is) 1998-08-28
FI913131A0 (fi) 1991-06-27
SI9111086A (en) 1997-12-31
RU2041208C1 (ru) 1995-08-09
CZ279343B6 (cs) 1995-04-12
NO912545L (no) 1991-12-30
KR920000714A (ko) 1992-01-29
ATE120730T1 (de) 1995-04-15
FI913131A (fi) 1991-12-29
YU48643B (sh) 1999-06-15
PT98121A (pt) 1992-03-31
IE912223A1 (en) 1992-01-01
LV10231B (en) 1995-04-20
PL293118A1 (en) 1992-09-07
PL165344B1 (pl) 1994-12-30
EP0463514B1 (en) 1995-04-05
PT98121B (pt) 1998-12-31
CS199091A3 (en) 1992-04-15
EG20191A (en) 1997-09-30
YU108691A (sh) 1994-01-20
EP0463514A1 (en) 1992-01-02
DK0463514T3 (da) 1995-09-04
PH30951A (en) 1997-12-23
NO912545D0 (no) 1991-06-27
NZ238495A (en) 1995-06-27
NO175307B (no) 1994-06-20
IL98389A (en) 1997-04-15
ES2070370T3 (es) 1995-06-01
IL98389A0 (en) 1992-07-15
JO1677B1 (en) 1992-08-09
JPH04230359A (ja) 1992-08-19
AU642259B2 (en) 1993-10-14
HU210675B (en) 1995-06-28
HU912169D0 (en) 1991-12-30
CA2045289A1 (en) 1991-12-29
NO175307C (no) 1994-09-28
DE69108616D1 (de) 1995-05-11
IS3728A7 (is) 1991-12-29
HK62397A (en) 1997-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AP1204A (en) Nitric oxide synthase inhibitors.
CA2333322C (en) Nitric oxide synthase inhibitors
AU692892B2 (en) Enzyme inhibitors
US5473100A (en) Hydroxamic acid derivative
PL165349B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 3,3’-ditiobispropionowego PL PL PL PL
US5350767A (en) Derivatives of cysteine
US5254579A (en) N-(5-thioxo-L-prolyl)-L-cysteine, derivatives thereof, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
EP0462933B1 (en) Novel N-benzyl-N1-phenyl and -phenalkyl-thioureas
GB2067565A (en) Thio, sulphinyl and sulphonyl containing hydroxyamines and derivatives thereof
US5889050A (en) 3,3&#39;-dithiobis (propionic acids) and esters thereof
EP0317540B1 (en) Cysteine derivatives, processes for their preparation and their use
US20020010366A1 (en) Nitric oxide synthase inhibitors
SU1205758A3 (ru) Способ получени производных аминоэтанола или их солей
NZ513467A (en) ((Aminoiminomethyl) amino) alkanecarboxamides and their applications in therapy
PT85820B (en) Process for the preparation of n-(omega-cyanoalkyl) aminophenols
MXPA99006172A (en) Nitric oxide synthase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20050628