SI9111086A - Novel 3.3'- dithiobis (propionic acids) and esters thereof - Google Patents
Novel 3.3'- dithiobis (propionic acids) and esters thereof Download PDFInfo
- Publication number
- SI9111086A SI9111086A SI9111086A SI9111086A SI9111086A SI 9111086 A SI9111086 A SI 9111086A SI 9111086 A SI9111086 A SI 9111086A SI 9111086 A SI9111086 A SI 9111086A SI 9111086 A SI9111086 A SI 9111086A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- coor
- formula
- compound
- defined above
- cox
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
- C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
- C07C327/40—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
- C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
Description
NOVE 3,3'-DITIOBISCPROPIONSKE KISELINE} I NJIHOVI ESTRI
Oblast pronalaska
Sadašnji pronalazak se odnosi na nove derivate čistina sa imunodilatacionom aktivnošču, na postupke za njihovo pravljenje, na farmaceutske preparate koji ih sadrže i na njihovo farmakološko koriščenje.
Cilj pronalaska je da se obezbedi derivat čistina sa imunodilatacionom aktivnošču. Takva supstanca če biti korisna u lečenju raznih bolesti.
Osnova pronalaska
N-Acetil-L-cistein je jedinjenje koje se široko koristi za lečenje hroničnih opstruktivnih bolesti vazdušnih putevaZhroničnog bronhitisa Cza dalje reference videti Multicentre Study Group. Long-term oral acetylcysteine in chronic bronchitis. A. double-blind controlled study. Eur. J. Respžr. Dis. 1930, 61 Csuppl. 111}, 93-108; Boman, G., Backer, U.,
Larsson, S., Melander, B., and W£hlander, L. Oral acetylcysteine reduces exacerbation rate in chronic bronchitis. Report of a trial organized by the Swedish Society for Pulmonary Disease. Eur. J. Respir. Dis. 1933, 64, 405-415; . i Britsb Thoracic Society Research Committee. Oral N- acetylcysteine and exacerbation rates in patients with chronic bron1 chitis and severe airway obstruction. Tharax 1985, 40, 832835?. Mehanizam dejstva jedinjenja nije opisan; njegov efekat pripisan je mukolitičkim osobinama Cvidi Multicentre St'udy Group. Long-term oral acetylcystein in chroriic bronchitis. A double-blind controlled study. Eur. J. Respir. Dis. 1980, 61 Csuppl. 111?, 93-108; Roman, G., Backer, U., Larsson. S., Melander, B., and WAhlander, L. Oral acetylcysteine reduces exacerbation rate in chronič bronchitis. Report of a trial organized by the Swedish Society for Pulmonary Disease. Eur. J. Respir. Dis. 1983, 64, 405-415; i British Thoracic Society Research Committee. Oral N-acetylcysteine and exacerbation rates in patients with chronic bronchitis and severe airway obstruction. Thorax 1985, 40, 832835?, antioksidantne osobine Cvidi Aruoma, 0.1., Halliwell,
B., Hoey, B. M., and Butler, J. Free Radical Biol. Hed. 1989, 6, 593-597?, i takodje imunomodulacione osobine Cvidi Bergstrand, H., Bjornson, A., Eklund, Ač, Hernbrand, R. i Eklund, A., Larrson, IC., Linden, M., and Nilsson, A. Stimuli-induced superoxide radical generation in vitro by human alveolar macrophages from smokers : Mogulation by N-Acetylcysteine treatment in vivo. J. Free Radicals Biol. & tled. 2, 1986,
119-127?.
Takodje je poznat N, N*-diacetil-L-cistein. Ovo jedinjenje je prethodno ukratko opisano u patentnoj literaturi kao i u naučnoj literaturi CUS 4827016; EP 300100; US 4724239; US 4708965; DE 2326444; Wilson, I.D., and Nicholson, J. K. Analysis of thiols and disulfides in Sulphur-containing drugs and related organic compounds. Chem.istry, Biochemistry and Toxicology Ced L. A. Damani? Vol. 2A. Analytical, biochemical i toxicological aspects of sulphur xenobiochemistry. Ellis Horwood Series in Biochemical Pharmacology CHalstred Press : a di Vision of John Wiley & Sons? Chichester 1989, p. 45; i Sjcdin, K., Nilsson, E., Hallberg, A., and Tunek, A. Metabolism of N-Acetyl-L-cysteine. Some structural requirements for the deacetylation and consequences for the oral bioavailability. Biochem. Pharmacol. 1989, 38, 3981-3985?. u US 4827016 štiti se jedinjenje koje je efikasno za lokalno tretiranje kožnih zapalenja koja su indukovana i propagirana leukotrienima. Medjutim, r-iŠta εξ ne kaže niti je .uglavnom poznato u vezi sa farmakološkim i/ili terapeutskim osobinama u odnosu na imunološke sisteme i takve zapaljive bolesti kao što je hronični bronhitis.
Ranije su objavljene imunostimulacione osobine za takve proste disulfide kao što je hidroksietildisulfid CHEDS, , videti : St. Georgiev, V. New synthetic immunomodulating agents. Trends in Pfoarmacological Science 1988, 446-51}.
Opis pronalaska
Prema sadašnjem pronalasku nadjeno je da je jedinjenje opšte formule : 3
COOR ..
i
S - CH, - CH - NH - R 1 2 I '
S - CH, - CH - NH - CO - R
I
COOR3 . · u kojoj je R vodonik ili grupa -CO-R1 gde je R1 metil, etil, n-propil, n-butil, n-pentil, n-heksil, n-heptil, n-oktil, n-nonil, n-decil, n-undecil, izo-propil, 1-metilpropil, terc. butil, 3-metilbutil ili 2-metilbutil, R2 je metil, etil, n-propil, n-butil, n-pentil, n-heksil, n-heptil, n-oktil, n-oktil,, n-nonil, n-decil, n-undecil, izo-propil, 1-metilpropil, terc.-butil, 3-metilbutil ili 2-metilbutil i R3 je vodonik, metil, etil, propil, izopropil, butil ili izobutil, pod uslovom da R1 i R2 nisu istovremeno metil i dalje pod 3 12 uslovom da kada je R vodonik, R i R nisu istovremeno n-propil ili n-heptil, ili njegova fiziološki prihvatljiva so i/ili njegov stereohemijski izomer, imunodilataciono, naročito imunostimulaciono sredstvo.
Tako se jedinjenja iz pronalaska mogu koristiti za lečenje bolesti u kojima postoji defekt imunog sistema i/ili neefikasna odbrana pacijenta ili se na njega sumnja.
Primeri· takvih bolesti su hronični bronhitis i druge zapaljive bolesti vazušnih puteva kao. što su astma i . 1 ' . ' kijavica, ali isto tako i izvesni oblici autoimunih bolesti kao Što su dijabetes i reumatoidni artritis iZili razne maligne bolesti. HlV-infekcija ili potpuno razvijen AIDS mogu se tretirati ‘sa jedinjenjima. Takodje se i aterosklerotična bolest može tretirati sa jedinjenjima. '
Poželjna jedinjenja formule I gore su ona u kojima je R vodonik ili vrsta -CO-R1 gde je R1 metil, etil, n-propil, nbutil, n-pentil, n-heksil, n-heptil, n-oktil, n-nonil, n-decil, n-undecil, izo-propil, 1-metilpropil, terc.-butil, ·
3-metilbutil ili2-metilbutil, R2 je metil, etil, n-propil, n-butil, n-pentil, n-heksil, n-heptil, n-oktil, n-nonil, n-decil, n-undecil, izo-propil, 1-metilpropil, terc.-butil,
3-metilbutil ili 2-metilbutil, i R3 Je vodonik, metil ili 12 ’ etil, pod uslovom da R i R nisuistovremeno metil i dalje 3 12 pod uslovom da kada je R vodonik R i R nisu istovremeno n-propil ili n-heptil.
Poželjna jedinjenja formule I kada Je R vodonik su ona u kojima su R1 i R2 istovremeno izopropil, odnosno terc.-butil.
Poželjna jedinjenja formule I gore kada je R Z vodonik su 1 2 ona u kojima R i R sadrže 3-7 atoma ugljenika.
Odredjeno, poželjna jedinjenja gornje formule I kada je R * 12 3 vodonik su ona u kojima su R i R izopropil i R je metil; R1 i R2 su n-pentil i R3 je metil; R1 i R2 su n-heptil i R3 je metil ili etil.
Steroizomerni oblik jedinjenja iz pronalaska koji je naročito poželjan Je L-izomer, t.j., jedinjenja izvedena iz L-cistina.
Fiziološki prihvatljiva so jedinjenja formule I kada je R3 vodonik je n.pr., so natrijuma, amonijuma, kalcijuma ili magnezijuma, zajedno sa njegovom netoksičnom adicionom sol ju sa kiselinom. Takodje su uključene soli izvedene iz arginina, lizina, histidina, etanolamina. di etanol ami. na, <lietanolamina, etilendiamina i holina, ili nekih drugih . * .
podesnih amina.
Fiziološki prihvatljiva so jedinjenja formule I kada je R * vodonik i R = vodonik je hlorhidrat, bromhidrat, bisulfat, oksalat, tartarat, itd. Soli takodje mogu biti u obliku solvata, n. pr., hidrata.
Farmaceutske formulacije
Opisane aktivne supstance mogu se uključiti u razne dozne oblike, n. pr., tablete, prevučene tablete, želatinske kapsule, rastvore i aerosolove.
Za pravljenje tableta, prevučenih tableta i želatinskih kapsula aktivna supstanca se može kombinovati sa farmaceutski prihvatljivim materijalima, n.pr., laktozom, škrobom, dikalciJum-fosfatom, mikrokristaliničnom celulozom, polivinilpirolidonom, želatinom, celuloznim derivatima, koloidnim silici jum-di oksi dom, talkom i stearinskom kiselinom ili njenim solima.
Za pravljenje oralnih rastvora podesni sastojci su voda, saharoza, glukoza, sorbitol, fruktoza i ksilitol.
Dozni oblici mogu pored spomenutih sastojaka sadržati prezervanse, štabilizatore, sredstva za regulisanje viskozi teta, emulgatore, sredstva za zaslad jivanje, sredstva za regulisanje tonusa, pufere ili antioksidanse. Mogu takodje sadržati druge terapeutski dragocene supstance.
Postupci pravl jen ja . ...__________
Jedinjenja iz pronalaska mogu se dobiti makojim od sledečih postupaka :
A. Oksidacijom N-acilcisteinskog derivata formule :
COOR3
I
HS - CH2 - CH - NH - CO - R1 £2 3 u kojoj su R i R kao Sto je definisano gore, ili kada je R ( vodonik opciono njegove soli, tako da se formira jedinjenje formule :
COOR3 · · : · ’
S - CH2 - CH - NH - co - R1 S - CH2 - CH - NH - CO - R1 • COOR3
Kao oksidans se moče koristiti :
vodonikperoksid, vazduh pod alkalnim uslovima, alkilhidroperoksidi, perkiseline, neki halogen, azotasti ili azotni oksid, metali za oksidaciju kao što je taliJumCIIlD , trialkilsulfonijum soli, iii oksidi selena ili telura. Oksidacija se takodje može vršiti elektrohemijski.
Halogen je, na primer, hlor, brom ili jod. Kao soli u postupku A mogu se koristiti sledeče : natrijumove, kalijumove, kalcijumove, anioni jumove, itd.
B. Reakcijom, u prisustvu neke podesne baze, jedinjenja koje ima formulu : 7
COOR I | |
CH2 | 1 - CH - NH |
CH2 | - CH - NH I |
1 COOR3 |
ili njegove soli, gde je R3 kao što je definisano gore, sa jedinjenjem formule :
Rl-cox . u kojoj je R1 kao što je definisano gore a COX je reaktivna 'grupa koja može da reaguje sa amino grupom sa formiranjem a mi dne grupe, tako da se formira jedinjenje formule :
COOR3 ' ·- ·
- 1
S - CH2 - CH - NH - CO - R1 ; 1 /
S - CH2 - CH - NH - CO - R1 /
I
COOR3 .
Sredstvo za acilovanje R*COX može, na primer, biti kiselinski halogenid, anhidrid, amid ili aktivirana kiselina ili estar.
So u postupku B i u makojim sled ečim postupcima gde se može koristiti so može biti neki hlorhidrat, bromhirat, bisulf at, oksalat, tartarat, itd. So u postupku B može takodje biti mkoja od alkalnometalnih soli spomenutih u postupku A.
C. Reakcijom derivata 2-CN-acilamino3-3-halopropionske kiseline formule : COOR3
I
Y - CH2 - CH - NH - CO - R1 i
3 3 u kojoj je R kao što je definisano gore, R je R kao što je d efinisan gore ili kiselinski ili bazno labilna organska grupa i Y je neki halogenski atom, sa sumporovim ili disulfidnim dianjonom u prisustvu neke baze, tako da se formira jedinjenje formule :
s - CH2 - CH - NH - CO - R1 » s CH2 “ ~ NH - CO - r^· . 1 31
COOR
O J. v «j. .j, po^le čega se, ako se prav;. w ecu.. *=?.;?< e.
zaŠtitna grupa R .
' . i t 3
ZaStitna grupa R, može biti -kiselinski ili bazno labilna - organska grupa kao što su alkil, benzil, aril, vinil ili \
Z alil grupa.
D. Oksidacijom smeše N-acilcisteinskih derivata formula
COOR3 »
I
HS - CH2 - CH - NH - CO - R1 i .......
COOR3
HS - CH2 - CH - NH - CO - R2
Z 3 * 3 gde su R , R i R kao što je definisano gore, ili kada je R vodonik opciono njihovih alkalnih soli, tako da se formira jedinjenje formule :
COOR3 s - CH2 - CH - NH - CO - R
J ‘ 2 >
S - CH2 - CH - NH - CO - R
I ' COOR3
Primenjljiva su sredstva za oksidaciju iz postupka A.
E. Oksidacijom smeše cisteina ili cisteinskog estra i Nacilcisteinskog derivata formula- :
COOR3
I
HS - CH2 - CH - NH2 ili njegove soli Γ —-— i . --... ;
COOR3
I χ
HS - CH- - CH - NH - CO - R a
ili njegovih alkalnometalnih soli, i 2 gde su R 1 R kao što je definisano gore, tako da se f orViiira jedinjenje formule :
COOR3
I
S - CH2 - CH - NH- \ . . Ϊ ' t ' ' ’
S - CH- - CH - NH - CO - R1 , | :
ili njegova so. ’ C°°r3 “
Mogu se koristiti sredstva za oksidaciju iz postupka A.
F. Reakcijom, u prisustvu neke podesne baze, viška čistina ili cistinskog diestra formule :
COOR3
I
S - CH2 - CH - NH2
I
S - γη2 - CH - NH2
I
COOR3 ili njegove soli gde je R kao što je definisano gore, sa jedinjenjem formule ;
R2 - COX u kojoj su RZ i COX kao što je definisano gore, tako da se formira jediunjenje formule :
COOR3
S - CH2 - CH - NH2
COOR3
G. Reakcijom, u prisustvu neke podesne baze, jedinjenja formule ί
COOR3 1 1 s - CH2 - CH - NH - CO - R
I
S - CH0 - CH - NH? ' I
COOR3 ili njegove soli, gde su R1 i R3 kao što Je definisano gore, sa jedinjenjem formule :
R2 - COX gde su R i COX kao što je definisano gore, tako da se formira jedinjenje formule s ' COOR3
I 1 · s - CH2 - CH - HH - CO - R t 2 s - CH2 - CH - NH - CO - R COOR3
H. Reakcijom N-acilcisteinskog derivata formule :
COOR3*
HS - CH2 - CH - NH -CO- R ili njegove soli, sa takvim reagensom za aktivaciju kao što je dietilazodikarboksilat tako da se dobiva adukt, n.pr., formule ϊ
COOC2H5 COOR3
U
N - S - CH2 - CH - NH - CO NH
COOC-H2 □ posle čega sledi reakcija sa drugim, različitim ili istim
N-acilcisteinom ili N-acilcisteinskim estrom tako da se dobiva jedinjenje formule :
COOR3
I
S - CH2 - CH - NH - CO - R1
I
S - CH2 - CH - NH - CO - R2
I
COOR3
I. Reakcijom jedinjenja formule J
COOR3
R i R su kao Sto je definisano gore, sa jedinjenjem formule
COOR'
H - S - CH2 - CH - NH - CO - R2 i
u kojoj su R i R kao što je definisano gore,, tako da se formira jedinjenje formule :
COOR
I ; Š -. CH? - CH - NH - CO - R
I ,
S - CH2 - CH - NH - CO - R 1 J1
COOR posle čega se, ako se želi jedinjenje u kojem je R s H odvaja zažtitna grupa R .
J. Esterifikacijom jedinjenja formule :
Λ ’ ' '........ ·cox s - CH2 - CH - NH -· R s - CH2 - CH - NH - CO - R '·.· I · οοχ1 u kojoj su R i R2 kao Sto je definisano gore i X1 je OH ili neki halogenski atom, sa jedinjenjem formule s
3E
R - OH ,3E u kojoj je R metil, etil, propil, izopropil, butil ili izobutil, tako da se formira jedinjenje formule :
COOR
3E
S - CH2 - CH - NH - R
I
S - CH2 - CH - NH - CO - R
I
COOR^ _ s
K. Alkilovanjem jedinjenja formule :
cco(_)
I s - CH2 - CH - NH - R
I s - CH2 - CH - NH - CO - R2
Z u kojoj su R i R kao Sto Je definisano gore, sa Jedinjenjem formule :
R3E - 2 u kojoj je R3E kao Sto je definisano gore a Z je neki halogenid, alkilsulfat, tožilat ili neka druga druga nukleofilna odlazeča grupa, tako da se formira jedinjenje formule ϊ
S - CH2 - CH - NH - R ' I
S - CH2 - CH - NH - CO - R2
I
3F
COOR
L. Reakcijom, u prisustvu neke podesne baze, karboksilnog zaštičenog cistinskog derivata formule :
3P
........COOR r S - CH2 - CH - NH2
I Λ
S - CH2 - CH - NH2 ι 3P COOR .
ili njegove hlorhidratne soli, gde je R3P kiselinski ili bazno labilna organska grupa, sa jedinjenjem formule :
R1-COX gde je R1 kao Sto je definisano gore i COX je reaktivna grupa koja može da reaguje sa amino grupom tako da se formi3P ra amidna grupa, posle čega se odvaja zaštitna grupa R tako da se formira jedinjenje formule :
COOH .
I
S - CH2 - CH - NH - CO - R1
I
S - CH2 - CH- NH - CO - R1
I
COOH
Sredstvo za acilovanje R COX je kao što je definisano pod B. Zaštitna grupa, R , može biti neka kiselinski ili bazno labilna organska grupa kao što su alkil, benzil, arilk, vinil ili alil grupa.
M. Reakcijom, pod alkalnim uslovima, karboksilno zaštičenog cistinskog derivata formule :
coor3p
I s - CH? - CH - NH I 2
S - CH2 - CH - NH2
I coor3p
3P
Ili njegove hlorhidratne soli, gde je R definisano gore, sa jedinjenjem.formule :
R2 - COX kao što je gde su R i COX kao što je definisano gore, i posle toga se 3P odvaja zaštitna grupa R tako da se formira jedinjenje f or mul e
COOH ·: I
S - CH2 - CH - NH2 ·
I ·<
S - CH£ - CH - NH - CO - R'
COOH ·
N. Reakcijom karboksilno,zaštičenog cistinskog derivata formule :
3P
COOR
I
S - CH2 - CH - NH2
I
S - CH2 - CH - NH - CO - R2
I
3P
COOR ili njegove hlorhidratne soli, sa jedinjenjem formule :
R1 - COX u kojoj su R1 i COX kao što je definisano gore, i posle to3P ga se odvaja zaštitna grupa R tako da se formira jedinjenje formule ϊ
COOH
S - CH2 - CH - NH - CO - R
COOH
O. Uravnotežavanjem, u alkoholnom ilivodenom rastvoru, smeše cistinskog derivata i cisteinskog derivata koji imaju f ormul e ϊ
CH2 - | - CH - | NH - | - CO |
CH2 - | - CH - I | NH - | - CO |
1 COOH |
COOH
I
HS - CH2 - CH - NH - CO - R ili njihovih alkalnih soli, g de su R1 i R2 kao što Je definisano gore, tako da se formira jedinjenje formule :
COOH • I
S - CH2 - CH - NH - CO - R1 1
S - CH2 - CH - NH - CO - R 1
COOH
Opciona faza u svim postupcima A-O je prevodjenjedobivenog jedinjenja u fiziološki prihvatljivu so.
Radni primeri
Primer 1. CR, R) -N. N*-dipenianoi1-3,3*-ditiobisC2-aminopropanova kiselina)dimetilestar : Suspenzija L-cistindimetilestra di hlorhidrata C1.0 g. 3 mmola) u THF C 20 ml)Cbela suspenzija) meša se i hladi na 0°C. U reakcionu smešu se doda 4 ekvivalenta C2.0 mL) Ν-etildiizopropilandna i 2.2 ekv. C 0.3 mL, 6.6 mmola) pentanoi 1 hlorida. Smeša se meša 4 časa na ledenom kupatilu mi beli talog N-etildiizopropilamonijumhlorida odvoji se filtracijom. Rastvarač se odvoji isparavarijem i sirovi proizvod se rerastvori u dihloro15 metanu. Posle ispiranja sa ' vodom, organska faza se suši preko natrijum-sulfata. Filtracija i isparavanje rastvarača dali su sirovi naslovni proizvod, koji se rekristališe iz etilacetata.
Fizički podaci :
1H-NMR C300 MHz, CDC1 3 3
N.CH3, 3.77 C6H, s, OCH 3, 3.21 C4H, m, SCHJ>, 2.27 C4H, t, ** ό 6.42 C2H, d, NH3, 4.88 C2H, dt,
COCH3, 1.63 C4H, m, CH CH CH 3, 1.36 C4H,
3 2 2
CH 3. α 5=s -14<5° Cc=0,
D ' m,
CH CH 3, 0.92
2
490, MeOH3. T.t. = C, 49.52; H, 7.39; N, 6.42; S, 14.69. Nadjeno : C, 49.40; H, 7.40; N, 6.40; S, 14. 70.
C6H, t, 110-112eC
Anal. Izrač. za C H O N S 18 32 <5 2 2
Primer 2. CR,R3-N.N»-dipropionil-3. 3*-ditiobisC2*-anri.nopropionska kiselina?dimetilestar : Jedinjenje je napravljeno prema postupku koji je opisan u Primeru 1 koriščenjem propionilhlorida kao reagensa za acilovanje.
Fizički podaci :
1H-NMR C300 MHz, CDC1 3 : ό 6.44 C2H, d, NH3, 4.89 C2H, dt,
NCH3, 3.22 ‘C4H, m, SCH 3, 2.31 C4H, q, CH CH CH 3, 1.18 C6H, ^ 322 t, CH 3.
Primer 3. CR, R3 -N, N* -dipentanoil-3. 3* -ditiobisC2-anu.nopropanova kiselina?dietilestar : Jedinjenje je napravljeno prema postupku koji je opisan u Primeru 1 polazeči od L-cistindietilestra dihlorhidrata ikoriščenjem pentanoilhlorida kao reagensa za acilovanje.
Fizički podaci :
1H-NMR C300 MHz, CDC1 3 : ό 6.43 C2H, d, NH3, 4.85 C2H, dt,
NCH3, 4.23 C4H, m, OCHp, 3.22 C4H, m. SCH.3, 2.27 C4H, t,
C0CH3, 1.63 C6H, m, CHCHCH3, 1.37 C4H, m, CH CH 3, 1.30
322 32
C8H, t, OCH CH 3, 0.92 C6H, .t, CH3. α 2®= -430* CcaO, - 514, ,
3 3 . D -v. '' '
MeOH3. T.t. = 109°C. Anal? Izrač. za C H ONS : C,
36 ό 2 2
51.70; H, 7.81; N, 6.03; S, 13.80. Nadjeno : C, 51.85; H,
7.75; N, 6.10; S, 13.60.
Primer 4. CR. R3 -N. N’ -dippropionil-3, 3' -ditiobisC2-anri.nopropanova kiselina?dietilestar ϊ Jedinjenje je napravljeno prema postupku koji je opisan u Primeru 1 polazeči od L-ci16 štindietilestra di hi or hi dr at a .i koriščenjem ppropio«J.l hlor i $a kao reagensa za acilovanje.
Fizički podaci :
1H-NMR C300 MHz, CDClg) : 6 6.44 C2H, d, NH), 4.86 C2H, dt,
NCH), 4.23 C4H, m, OCH), 3.22 C4H, m, SCH ), 2.31 C4H, q,
2
COCH ), 1.30 C6H, t, CO CH CH ), 1.18 C6H, t, CH).
' 223 3 ( %
Primer 5. CR, R) -N. N’ -diheksanoil-3, 3' -ditiobisC2-amlnopropanova kiselina)dietilestar : Jedinjenje je napravljeno prema postupku koji je opisan u Primeru 1 polazeči od L-cistindietilestra dihlorhidrata i koriščenjem heksanoilhlorida kao reagensa za acilovanje.
Fizički podaci ϊ *H-NMR C300 MHz, CDClg) ϊ ό 6.44 C2H, d, NH), 4.88 C2H, dt,
NCH), 4.23 C4H, m, OCH ), 3.21 C4H, m, SCH), 2.26 C4H, t,
2
COCH), 1.6S C4H, m, COCH CH ), 1.31 C4H, m, CH CH CH ),
2 2 a 2 2
1.31 C4H, m, CHCH), 1.31 C6H, t, OCH CH ), 0.90 C6H, t,
23
CH ).
Primer 8.
C R. R) -N. N* -diC2-metilpropionil) -3,3* -ditiobisC2-aminopropanoki sel i na) dieti lestar : Jedinjenje Je napravljeno prema postupku koji je opisan u Primeru 1 polazeči od L-cistindietilestra dihlorhidrata i koriščenjem 2-metilpropanoilhlorida kao reagensa za acilovanje.
Fizički podaci :
‘H-NMR C300 MHz, CDC1 ) : 6 6.42 C2H, d, NH), 4.84 C2H, dt,
NCH), 4.23 C4H, m, OCHp, 3.22 C4H, m, SCH.,), 2.46 C2H, m,
CCH ) CH), 1.31 C6H, t, OCH CH ), 1.1SC12H, d, CCH ) ).
2 ' 23' '32 α = —127* CC = O, 512, MeOH). T.t. = 140-141 * C. Anal.
D izrač. za C H 0 N S ϊ C, 49.52; H, 7.39; N, 6.42; S,
32 0 2 2
14.69. Nadjeno s C, 49.15; H, 7.40; N, 6.30; S, 14.75. c
Primer 7. CR, R) -N, N* -diCl -okso-dodekanoil) -3, 3' -ditiobisC2-aminopropionska kiselina) dimetilestar i
Jedinjenje je napravljeno prema postupku koji je opisan u Primeru 1, polazeči od CR,R)-3»3’-ditiobisC2-aminopropionske kiseline?dietilestra di hlorhidrata i koriščenjem hlorida dodekanove kiseline kao sredstva za acilovanje.
Uk upa n prinos : 405:
Fizički podaci :
T.t. = 98-99°C. laJj,25 s -^3° <c = 0.531, MeOH?.
1H-NMR C300 MHz, CDCl^ : ό 6.42 C2H, d, NH?, 4.88 C2H, dt,
NCH?, 3.77 C6H, s, OCH?, 3.21 C4H, m, SCH ?, 2.26 C4H, t, 3 2
OCH?, 1.64 C4H, m, OCH CH ?, 1.26 C32, m, CCH ? ? 0.88 C8H, r τ 22 * 2 β t, CH CH ?.
3
Anal. Izrač. za C H N O S : C, 60.72; H, 9.56; N, 4.43; 32 <50 2 <5 2 * *
S, 10.13.
Primer 8. CS,S?-N,N’-diC2-metilpropionil?-3,3’-ditiobisC2-aminopropionska kiselina?dimetilestar :
N, N’ -diizobutiril-D-cistin (1.86 g, 4.9 mmola? se rastvori u 10 ml metanola koji sadrži jednu kap hlorovodonične' kiseline, Doda se trimetilortoformijat (0.6 ml, 5.5 mmola? i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 4 dana. Posle isparavanja rastvarača, proizvod se prečisti hromatografijom na koloni (rastvarač : heptan : etilacetat 1:5?.
Fizički podaci : T.t. 145.5-147.5 C.
AH-NMR C300 MHz, CDC1 ? : <5 6.39 C2H, d, NH?, 4.86 C2H, dt,
NCH?, 3.78 C6H, s, OCH?, 3.21 C4H, m, SCH?, 2.47C2H, h, 3 2
CHCCH ? ?, 1.18 (12H, d, CHCCH ? ?
z 3 2 lal 25 = + 133.2 CC = 0.42, MeOH?.
D
Primer 9. (R, R? -N. N’ -diheksanoil-3, 3* -ditiobis(2-arainopropanova kiselina?dimetilestar i Jedinjenje je napravljeno prema postupku koji je opisan u Primeru 1 koriščenjem heksanoilhlorida kao reagensa za acilovanje.
Fizički podaci :
*H-NMR C300 MHz, CDCip ; δ 6.41 C2H, d, TflD, 4.88 C2H, dt, NCH?, 3.78 (8H, s, OCHp, 3.21 C4H, m, SCFT), 2.26 C4H, COCH ?, 1.65 C4H, q, CH CH CH CH ?, 1.33 C4H, m, CH CH ?
O. 89 C6H, t, CHa?.
23 a - -133 o | ’ (C = 0, | 486, | MeOH?. T.t. = 90-92 °C. | Anal |
Izrač. za | C H NOS : 20 3<S 2 O Z | C, 51 | .70; H, 7.31; N, 6.03; S, | 13.81 |
Nadjeno : | C, 51.90; H, | 7.95; | N, 6.10; S, 13.75. |
Primer 10. CR, R} -N, N' -diCl -okso-oktil-3. 3* -ditioblsC2-aminopropionska kiselina} dimetil estar : Jedinjenje je papravljeno prema postupku koji je opisan u Primeru 1 koriščenjem oktanoilhlorida kao reagensa za acilovanje. Fizički podaci :
AH-NMR C300 MHz, CDCl^) : 6 6.41 C2H, d, NH}, 4.88 C2H, dt,
NCH), 3.77 C6H, s, OCH }, 3.21 C4H, m, SCH ), 2.26 C4H, t,,
2
C0CH2CH2}, 1.6S C4H, t, COCH CH }, 1.29 C16H, m,
CH CCH )1-4), 0.88 C6H, t, CH CH }.
2 2 3 a 25= -ιιο° CC = O, 490, MeOH}. T.t. = 90-91 ° C. Anal.
D
Izrač. za C H N O S : C, 55.36; H, 8.52; N, 5.38; S, 12.31.
44 2 <} 2
Nadjeno : C, 54.80; H, 8.45; N, 5.35; S, 11.80.
Primer 11. CR, R)-N, N’-diCl-okso-oktil)-3,3’-ditiobisC2-aminopropionska kiselina} dietilestar : Jedinjenje je napravljeno prema postupku koji je opisan u Primeru 1, polazeči od L-cistindietilestra dihlorhidrata i koriščenjem oktanoilhlorida kao sredstva za acilovanje.
Fizički podaci :
1H-NMR C300 MHz, CDClg} : ό 6.43 C2H, d, NH), 4.85 C2H, dt,
NCH}, 4.23 C4H, m, CH CH 0}, 3.21 C4H, m, SCH}, 2.26C4H, t, 3 2 2
COCH ), 1.65 C4H, t, COCH CH }, 1.30 C6H, m, OCH CH }, 1.30
22 23
C16H, m, CH CCH )1-4), 0.88 C6H, t, CHCH).
2 2 3
Primer 12. CR, R) -N, N' -diC2, 2-dimetilpropionil}-3, 3’ -ditiobis-C2-aminopropionska kiselina} dimetilestar ; Jedinjenje je napravljeno prema postupku koji je opisan u Primeru 1, polazeči od L-cistindietilestra dihlorhidrata i koriščenjem 2,2-dimeti1propanoilhlorida kao sredstva za acilovanje. Fizički podaci ;
‘Η-NMR C300 MHz, CDC1 ) : 6 6.52 C2H, d, NH}, 4.80 C2H, dt, . 3
NCH), 4.22 C4H, m, CH CHO), 3.22 C4H, m, SCH), 1.30 C6H, 3 2 2 'Z·. ·. ·· m, OCH CH }, 1.23 C18H, s, CCCH ) ). z a r 3 a
Primer 13. CR, R)-N, N’-diC2,2-dimetilpropionil)-3, 3’-ditiobis-C2-aminoprapionska kiselina) dietilestar ϊ Jedinjenje je napravljeno prema postupku koji je opisan u Primeru 1, koriščenjem 2,2-di metilpropanoilhlorida kao sredstva za acilovanje.
4Η-ΝΜΚ C300 MHz, CDCl^ : ό 6.51 C2H, d, NH?, 4.83 C2H, dt,
NCH), 3.78 C6H, s, OCH ), 3.21 C4H, m SCH.), 1.23 C?8H, ' 3 i s, CCCH ) .
3
Primer 14. CR,R)“N,N’-diC2-metilpropionil)-3,3’-ditiobisC2-aminopropionska kiselina)dimetilestar : Jedinjenje je . i napravljeno prema postupku koji je opisan u Primeru 1, ali je 2-metilpropionilhlorid zamenio pentanoilhlorid.
Fizički podaci : .
T.t. 142-5’c.
6.40 C2H, d, NH), 4.88 C2H, dt, NCH), 3.78 C6H, s, OCH ),
3.21 C4H, m, SCH ), 2.47 C2H,h, CHCCH) ), 1.18 C12H, d,'
Z 3 Z
CHCCH ) ).
Z
Primer 15. CR.R)-N-acetii-N*-heksanoil-3, 3*-ditlobis-C2aminopropionska kiselina)dimetilestar : CR,R)-3, 3*-ditiobis»
C2-aminopropionska kiselinaldimetilestar dihiorhidrat C 690 mg, 2 mmola) se meša zajedno sa 1.39 ml CIO mmola) trietilamina u 20 mL THF u balonu sa okruglim dnom od 100 mL. Mutan rastvor se ohladi na 0 C na ledenom kupatilu pre nego što se doda ukapavanjem rastvor acetilhlorida 042 pl, 2 mmola) 1 heksanoilhlorida C276 pl, 2 mmola) u 3 ml THF., Mutan rastvor se meša 1 čas na 0°C. Beo talog od 1 g C1005O Et NHC1 se fil3 tru i filtrat se Isparti tako da se dobiva uljani ostatak koji se raspodeli izmedju 10 mL H2O i 10 mL CHCl^ Posle odvajanja faza, vodena faza se ekstrahuje sa 3x10 mL CHCl^. Posle isparavanja spojenih CHCl^-faža, sirovi proizvod C koji sadrži žel jeni proizvod i sinit eri čne derivate) se odvoji naglom hromatografijom prema postupku Stili et al. C J. Org. Chem., 1973, 43, 2923) na silikagelu 60 CE. Merck 5735, 230400 meša ASTM), sa EtOAc/heptanZMeOH 6:3:1 kao eluentom. Odvajanje se prati tankoslojnom hromatografijom Cplastične 4 l ploče silikagela 60 WF254s, E. Merck 16483), sa
EtOAc/heptan/MeOH 6:3:1 kao eluentom i kao sredstvom za vizualizaciju). Frakcije sa prihvatljivom čistočom se spoje i ispare tako da se dobiuva ul jasti ostatak. Ovaj ostatak se rastvori u acetonu i rastvor se opet ispari tako da še dobiva naslovni proizvod kao bezbojna čvrsta supstanca.
Prinos :. 184 mg, 25Χ.
Fizički podaci :
TLC : R{ = 0.30 C EtOAc/heptan/MeOH = 6/3/15.
1H-NMR C300 MHz, CDClg) : 6 6.53 C1H, d, NH), 6.43 C1H, d,
NH), 4.88 C2H, m, NCH), 3.78 C6H, s, CO CH J, 3.22 C4H, m,
SCHz), 2.26 C2H, t, COCH^, 2.07 C3H, s, COCHg), 1.65 C2H, m,CH J, 1.32 C4H. m, CH ), 0.90 C3H, t, CH). FAB-MS Cm/Z) :
2 3
431 IMNaJ*, 409 IMH1*, 311 MH-C H OJ*.
11
Primer 16. CR,RO-N.N*-diC2-metilpropionil)-3. 3*-dittoblsC2-aminopropionska kiselina! : N-Izobutiril-L-cistein C9.5 g, 50 mmola) se rastvori u 50 mL vode. Doda se vodonikperoksid C30X, 3.1 mL, 30 mmola) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 8 časova. Posle isparavanja rastvarača pod smanjenim pritiskom, dobiva se belo kristalizovano ulje C9.8 g!. Rekristalizacija iz etilacetata dala je naslovno jedinjenje kao beiu čvsrtu supstancu koja se suši u vakumu. Prinos : 4.8 g C50SS). Fizički podaci : T.t. 143-5°C; 1H-NMR
C300 MHz, DMSO-d^), 6 C2H, b, CO2K>, 8.16 C2H, d, NH), 4.47
C2H, m, CHN), 3.15 C2H, dd, CHS, J=14Hz, 5Hz), 2.92 C2H, dd, 2
CH S, J=14Hz, 9Hz), 2.43 C2H, h, CHCCH) , J=7Hz), 1.01
3 2
C12H, d, CH , J=7Hz). lal 23 = -i«e. a C MeOH, C=0.510).
D
Primer 17. CR. R)-N-Acetil-3, 3*-ditiobisC2-aminopropionska kiselina) ž L-cistein C2. 42 g, 20 mmola) i N-acetil-Lcistein C3.26 g, 20 mmola) se rastvore u 25 mL vode. pH ovog rastvora bio je 2.6 prema lakmus papiru. Doda se vodonikperoksid C3O5i, 2.3 mL, 21 mmola), i pusti se da reakciona smeša stoji na sobnoj temperaturi preko noči. Beli talog je stajao na sobnoj temperaturi preko noči. Beli talog se filtruje C1.26 g). Pokazano je da je ovaj materijal L-cistin k
upor ed ji van jem spektralnih podataka sa autentičnim uzorkom. Žučkasti filtrat koji sadrži žaljeno jedinjenje i dva simetrična jedinjenja CR.R)-N. N'-diacetilcistein i Cminorne količine) čistin odvoji se na preparativnoj HPLC koriščenjem Dynamax C^S-guard kolone C3 pm, 60 angstrema, 21.4 x 250 mm) sa Dynamax C^-guard kolonom C8 pm, 21.4 x 50 mm) i sa Gilson dulanim rastvaračkim sistemom C305 pumpa, glava pumpe
100 SC koja dejstvuje kao pumpa za isporuku rastvarača, glava pumpe 5 SC koja dejstvuje kao inektor uzorka, 806 mamonematarski modul, 81 IB dinamički mikser, 115 UV detektor, · 211 frakcioni kolektor, 201-202 frakcioni kontrolor). Koriščeni rastvarač bio je A=10 mM HOAc/H O i B=MeOH, sa 95:5 odnosom A: B. Protok rastvarača bio je 10 mL/min a odvajanje , -I je registrovano na 230 nm. Posle detekcije svake frakcije na
TLC CMerck 16483, plastične ploče silikagela 60 WF 254s, eluent ^uOHZHOAcZH O 1:1:1, J kao sredstvo za visualizaci2 2 ju), frakcije prihvatljive čistočese spoje i ispare tako da se dobiva uljasti ostatak. Ovaj ostatak se rastvori u acetonu Cpa) i rastvor se ispari tako da se dobiva naslovni’ proizvod u obliku belih kristala. Prinos : 105C
Fizički podaci :
TLC : R = 0.69 C^uOH/HOAc/H O=1Z1Z1). ‘h-NMR C 300 MHz, DO):
ό 4.73 C1H, dd, NCH), 4.18 C1H, dd, NCH), 3.37 C2H, m,
SCH), 3.10 C2H, m, SCH), 2.06 C3H, s, CH ). TSP-MŠ CmZz) :
· 2 3
283 IMHJ*, 164 IMH-C H NO 1+.
3 2
Primer 18. CR, R) -N-Acetil-N* -N* -C2-metilproDionil)-3. 3* ditiobisC2-aminopropionska kiselina) : Smeša N-acetil-L-cisteina C0.652 g, 4 mmola) i N-izobutiril-L-cisteina C0.764 g, 4 mmola) u 10 mL MeOH meša se dok se ukapavanjem dodaje vodonikperoksid C3O3S, 0.60 mL, 5 mmola). Mešanje se nastavi 3 časa na sobnoj temperaturi, posle čega se rastvarač osvoji na rotacionom isparivaču. Dodavanje 25 mL acetona i ponovljeno isparavanje dalo je 1.5 g sirovog materijala u obliku ulja koje očvrščava prilikom stajanja. Željeno naslovno jedinjenje se izoluje iz ove smeše preparativnom HPLC kao što je opisano u Primeru 17. Prinos : 31JS.
Fizički podaci :
HPLC eluiranje sa 60Χ A Cizokratno, za rastvarače videti
Primer 17). TLC : R, = 0.76 C^uOH/H /HOAc =1/1/1). iH-NMR ί 2
C 300 MHz, D O) :
ό 4.73 | C2H, m, NCH), | 3.33 C2H, m, | ||
SCH ), 2 | 3.03 C2H, m, | SCH), 2.59 C1H, 2 | n, H), 2.06 | C3H, s, |
CH ), 1 | . 13 C3H, d, CH | ), 1.11 C3H, s. | CH ). FAB-MS | C m/z) : |
3 | 3 | 3 |
37S [MNal+, 353 iMH]*.
Primer 19. CR, R?-N.N’-diC2-metilpropionil?-3, 3’-ditiobisC2-aminopropionska kiselina? : Jedinjenje je napravljeno 'postupkom koji je dat u Primeru 17, polazeči od L-cisteina i N-izobutiril-L-cisteina. Prinos ϊ 8%.
Fizički podaci s
HPLC eluiranje sa 555: A Cizokratno, videti Primer 17 za rastvarače). TLC : R=0.67 nBuOH/H O/HoAc = 1/1/1?. *H-NMR ί 2
C300 MHz, Dz<?? : ό 4.73 C1H, dd, NCH?, 4.14 C1H, dd, NCH?, 3.33 C2H, n, SCHz?, 3.08 C2H, m, SCH2?, 2.08 OH, n, CH?,
1.15 C3H, d, CHg?, 1.13 C3H, d, CHg?. TSP-MS Cm/z? : 311 MH1*.
Primer 20. CR, R?-N-Acetil-N*-C2.2-dimetilpropionil?-3. 3*ditiobisC2-aminopropionska kiselina?: Jedinjenje je dobiveno prema postupku datom u Primeru 18, polazeči od N-acetilL-cisteina i N-pivaloil-L-cisteina. Prinos : 21%.
Fizički podaci :
HPLC gradientno eluiranje : 50% A/15 min, 50 30% A/5 min,
Rf =‘0.78 ^uOH/HzO/HOAc = 1/1/1?.
‘H-NMR <300 MHz, DO? :?, 6 4.72 C2H, m, NCH?, 3.35 C2H, m,
CH ?, 3.04 C2H, m, SCH?, 2.06 C3H, s, CH ?, 1.21 C9H, s,
2 3
CCH ? .
FAB-MS C m/z? : 411 l MNa 1+, 389 [MNa!*, 387 IMH1*, 349 IMH-H 01* 2 2
Primer 21. C R, R? -N. N’ -diC2, 2-dimetilpropionil?-3, 3’ -ditiobisC2-aminopropionska kiselina? : Jedinjenje je izolovano iz sirovog materijala iz Primera 20. Prinos s 15%.
Fizički podaci :
HPLC gradientno eluiranje : 50% A/15 min, 50 30% A/15 min,
30%. A/izokratno C videti Primer 17 za rastvarače?. TLC :
R,=0.88 nBuOH/H 0/HoAc = 1/1/1?. t 2 ‘H-NMR C300 MHz, D O? : ό 4.72 C2H, dd, NCH?, 3.37.C2H, dd,
SCH 3, 3· 08 C2H, dd, SCH 3, 1.21C18H, CCH 5. -λ . .2 3
FAB-MS Cm/z?: 431 IMNaJ*, 409 [MH1*, 391 IMH-H 01*.
Primer 22. CR. R?-N-Acetil-N*-pentanoil-3.3*-ditiobisC2-aminopropionska kiselina? : Ovaj materijal je napravljen kao u Primeru 13, polazeči od N-acetilcisteina i N-pentanoilcisteina. Prinos : 23%.
Fizički 'podaci :
HPLC gradientno eluiranje : 5O5£ mir«, 50 A/S t
min, 25?i. A/izokratnoCvideti Primer 17 za rastvarače} . TLC
R =0.84 r*BuOH/H2O/HOAc = 1Λ1/1}. f AH-NMR C300 MHz, D,O} :}, 6 4.7o C2H, m, NCH}, 3.30
C2H,n, SCH }, 2.99 C2H, m, SCH 5, 2.30 C2H, t, COCH },
Z 'Z . z
2.04C3H, s, COCH}, 1.57C2H, m, CH 3, 1.30 C2H, m,CH5, 0.86* .3 · Z 2
C3H, t,CH}.
FAB-MS CmZzZ» ϊ 389 I MNa ] , 367 IMH1+, 349 IMH-H01*
2
Primer 23. CR, RD -N, N* -diheksanoil -3, 3* -di ti obist 2-aminopropionska kiselina}
Suspenzija 1 ekv. 3, 3*-ditiobisC2-aminopropionske kiseline} dimetilestra dihlorhidrata u tetrahidrofuranu Cbela suspenzija? se meša i ohladi na 0°C. U reakcionu smešu se doda 4 ekv. N-etildiizopropilamina i 2.2 ekv. heksanoilhlorida. Smeša se meša 4 časa na ledenom kupatilu i filtruje se beli talog N-etildiizopropilamonijumhlorida. Rastvarač se odvoji isparavanjem pod smanjenim pritiskom i sirovi proizvod se rerastvori u dihlorometanu. Posle ispiranja sa vodom, organska faza se suši preko natri jum-sulfata. Filtracija i isparavanje rastvarača dali su sirovi dimetilestar CR, R}-N,N’-diheksanoil-3, 3’-ditiobisC2-aminopropionske kiseline}, koji se rekristališe iz metanol/vode i sitni se sa dietiletrom.
Bela suspenzija CO. 1 M} gore formiranog dimetilestra i 0.5 M natrijum-hidroksida u 105ζ metanola meša se snažno na sobnoj temperaturi. Posle oko 43 časova pH bistrog rastvora se podesi na 2 i formirani beli talog sirovog proizvoda se filtruje i rekristališe iz acetona/heksana tako da se dobi.va
naslovno jedinjenje u obliku belih | kristala. | Ukupan prinos : |
28Χ. | ||
Fizički podaci : | ||
T.t. : 132-135 C. lal 2=: -i<w° □ | C c =0.501, | MeOH}. *H-NMR |
C3C0 MHz, DMSO-d }, £ 8.22 C2H, d, <5 | NH}, 4.49 C2H, m, CHN}, | |
3.14 C2H, dd, CHS}, 2.91 C2H, | .dd, CH S}, | 2.12 C4H, t, |
CH CO}, 1.50 C4H, p.CHCHCO}, 1.26 C3H, m. CCH } }, 0.37
2 2 2 2
C6H, t, CH}. Anal. Izrač. za C H NOS z C, 49.5; H,
18 32 2 <5 2 '
7.4; N, 6.4; S, 14.7. Nadjeno ϊ C, 49.4; H> 7.2; N, 6.2; S, 14.3.
Primer 24 CR, R} -N, N’ -diCl -okso-oktil} -3, 3’ -ditiobisC2aminopropionska kiselina} ;
Jedinjenje je napravljeno prema postupku koji je opisan u Primeru 23, koriščenjem hlorida oktanove kiseline kao sredstva za acilovanje.
Na početku formiran dimetilestar CR, R}-N, N’-diCl-okso-ok-’ til}-3, 3*-ditiobisC2-aminopropionske kiseline} rekristališe se iz etilacetata i naslovno jedinjenje se rekristališe iz acetona/heptana i sitni sa dietiletrom tako da se dobivaju beli kristali. Ukupan prinos : 2O5C.
Fizički podaci i
T.t. J 105-107’C. lal 2’: -147* Cc=O.541, MeOH}. ‘h-NMR
D
C300 MHz, DMSO-d }, ό 8.18 C2H, d, NH}, 4.48 C2H, m, CHN}, <s
3.17 C2H, dd, C^S}, 2.89 C2H, dd, C^S}, 2.12 C4H, t,
CH CO}, 1.49 C4H,m, CH CH CO}, 1.26 C16H, m, CCH} }, 0.87
C6H, t, CH}. Anal. Izrač. za C H N O S i C, 53.6; H,
22 40 2 <5 2
8.2; N, 5.7; S, 13.0. Nadjeno : C, 53.4; H, 8.5; N, 5.7; S, 12.6.
Primer 25.
CR, R} -N, N* -diCl-okso-dodekanil} -3, 3* -ditiobisC2-aminopropionska kiselina} :
Jedinjenje je napravljeno prema postupku koji je opisan u Primeru 23, koriščenjem hlorida dodekanove kiseline kao sredstva za acilovanje. Hidroliza se vrši u 20JC-nom metanolu.
Na početku formirani dimetilestar CR,R}-N,N*-diCl-oksodokanil}-3,3’-ditiobisC2-aminopropionske kiseline} se rekrisLališe iz tolune/dihlorometana tako da se dobivaju beli kristali.
Ukupan prinos : 23Χ
Fizički podaci :
*
T.t. : 110-112°C. Icd 2s: -113° Cc=O. 507, MeOH). *H-NMR
D
C300 MHz, DMSO-d^), ό 8.19 C2H, d, NH), 4.48 C2H, m, CHN),
3.15 C2H, dd, C^S), 2.89 C2H, dd, CH^S), 2.11 C4H, t,
CHCO), 1.49 C4H, m, CH CH CO), 1.25 C32H, m, CCH ) ), 0.87 2 22 2 e t
C6H, t, CH ). Anal. Izrač. za C H N O S : C, 59.6: H,' a 30 □ « 2 o 2 '
9.3; N, 4.6; S, 10,6. Nadjeno : C, 59.2; H, 9.4; N, 4.6; S,
10.3.
Primer 26.
C S, SO -N, N’ -diC2-metilpropionil) -3, 3* -ditiobisC2-aminopropi onska kiselina) :
Kalijum-karbonat C17. 6 g, 127 mmola) se rastvori u 40 ml r* vode i 40 ml metilenhlorida pod azotom. Rastvor se ohladi o *
C-10 C)i brzo se dod aju 2-metilpropinoilhlorid C5.6 ml, 40 mmola) i D-cistein hlorhidrat monohidrat CS. 7 g, 49.5 mola). Reakciona smeša se meša na sobnoj t emperaturi 4 časa, posle čega se dodaje hlorovodonična kiselina dok pH reakcione smeše ne postane manji od 1 prema lakmus papir u. Vodeni sloj se odbaci i doda se lako petroletar C40-60°) u org anski sloj posle čega se taloži N-izobutiril-D-cistein u obliku belih kristala.
N-izobutiril-D-cistein Cl g, 5.2 mmola) se rastvori u 10 ml metanola, doda se vodonikperoksid C3O5C, 0.3 mi, 2.6 mmola) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 6 časova. Posle isparavanja rastvarača pod smanjenim pritiskom dobiva se belo kristalizovano ulje. Rekristalizacija iz etilacetata dala je nslovno jedinjenje u obliku bele čvrste supstance koja se suši u vakumu.
Prinos : 0.55 g C55» Fizički podaci ϊ T.t. 135-137 ’ C.‘h-NMR
C300 MHz, DMSO-d ) <5 8.16 C2H, d, NH), 4.47 C2H, m, CHN), <s
3.15 C2H, dd, CHS, J = 14 Hz, 5 Hz), 2.93 C2H, dd, CH S, J 2 2 = 14 Hz, 9 Hz), 2.43 C2H, h, CHCCH) J = 7 Hz), 1.01 C12H, 3 2 d, CH3, J = 7 Hz).
lal 23 = +107. 0° Cc - 0.516, MeOH). o
Primer 27.
Formulacija A
Tableta koja sadrži 10 mg aktivne supstance po tableti :
Aktivna supstanca | 10 | mg |
Laktoza | 100 | mg |
Škrob iz krompira | 50 | mg |
Polivinilpirolidon | 5 | mg |
Mikrokristalinična celuloza | 15 | mg |
Mag nezi j um-s t ear at | 1 | mg |
Formulaci ja B | ||
Direktna sabijena tableta koja | sadrži 5 | mg |
supstance po tableti : | ||
Aktiena supstanca | 5 | mg |
Laktoza, anhidrovana | 150 | mg |
Mikrokristalinična celuloza | 50 | mg |
Koloidni silicijum-dioksid | 1 | mg |
Magnezi j um-setarat | 2 | mg |
Ako se želi, dobivene tablete se mogu prevuči filmom sa
n. pr., hidroksipropi Imeti leelulozom, hidroksipropilcelulozom iii kopolimerom dimetilaminoetiImetakrilat-estar metakrilne kiseline.
Formul aci ja C
Rastvor za inekcije koji sadrži 1 mg/ml aktivne supstance
I
Aktivna supstanca 1.0 mg
Natrijum-hlorid 8. 3 mg
Voda za inekcije do 1 ml
Formulacija D
Oralni rastvor koji sadrži 1
Aktivna supstanca
Sorbitol
Glicerin
Dinatrijum-edetat
Prezervans
Miriš
Voda, prečiščena
Formulacija E mg/ml aktivne supstance
1.0 mg | |
150 | mg |
100 | mg |
0.5 q. s. q.S | mg |
do 1 ml
Aerosol prah koji daje 1 mg po dozi.
Mikronizovana aktivna supstanca može se napuniti u uredjaj R za inhalaciju praha, n.pr., Turbuhaler koji daje 1 mg/doza.
Efekti jedinjenja iz pronalaska u modelu hipersenzitivnoisti odloženig tipa na miševima
Osobina jedinjenja iz pronalaska da stimulišu imune reakcije ilustrovane su njihovom efikasnošču u modelu na miševima sa reakcijom hipersenzitivnosti odloženog tipa CDTID.
Koriščeni su i mužjaci i ženke Baib/c miševa dobiveni od Bomhotsgaard CDenmark) i Charlie Rivers CEngiand} sa težinom 13-20 grama. 4-etoksimetilen-2-feniloksazolon COXA3 je kupljen od BDHCEnglandl i služio je kao antigen u ovom testu.
Miševi su senzitivirani, Dan 0, epikutanom primenom 150 ul apsolutni etanol-acetonskog rastvora C3:13 koji sadrži 33i ΟΧΑ na obrijanom toraksu i abdomenu. Tretiranje sa jedinjenjem koje se ispituje DiNAC Ckao nekom pozitivnom kontrolonO ili s a nosačem C fosfatni pufer, pH 7. o3 inicirano je oralnim davanjem neposredno posle senzitiviranja i nastavljeno je jednom na Dan 6. Sedam dana CDan 61 posle senzitiviranja oba uha svih miša.va su napadnt±a na obe strane lokal nom primenom 20 ul 15C ΟΧΑ rastvorenog u maslinovom ulju. Debljina uha mer ena je pre i 24 ili 48 časova posle napada koriščenjem Oditest opružnog uredjaja. Nadražaji i merenja vršeni su pod lakom anestezijom sa pentobarbitalom. Intenzitet DTH reakcija izražen je prema formuli : T , “T. um jedinica, gde tO i 124X48' pretstavljaju debljinu uha pre i 24 ili 48 časova posle nadražaja, u pojedinačnom testu CT). Rezultati su izraženi kao prosek+X-S.E. M. Nivo značaja izmedju proseka grupa dobiven je pomoču Študent’s t-testa sa dva repa. Tablica 1 prikazuje reprezentativne rezultate iz merenja posle 24 i 48 časova izražene kao SC-no povečanje u debi ji ni uha u odnosu na debljinu nenadraženog referentnog uha. Tako cifra 100 označava udvostruČenu debljinu uha.
Tablica 1
Imunostimulaciono dejstvo
R3 | 3C Povečanja, | 24 č. | X Povečanja, 4i | |||
R2 | ||||||
R | • ------ | — . | ||||
0.03 | 3.0 | 0.03 | 3.C | |||
pmol/kg | pmol/kg | |||||
c(ch3)2 | C(CH3)2 | CH3 | 110*** | 92** | 17* | 27*** |
n C5Hll | n-C5Hll | CH3 | 73** | 86** | 51*** | 45*** |
n-C7H15 | n C7H15 | ch3 | 58*** | 52*** | 28** | 20* |
n_C7H15 | n-C7H15 | C2H5 | 49*** | 7 | 0 | 0 |
coc(ch3)3 | c(ch3)3 | H | 14* | 26* | 27* | |
coch(ch3)2 | ch(ch3)2 | H | 17 | 18 | • 27** | 62*** |
coch3 | c(ch3)3 | K / i | 24* | 26* | 14 | 17* |
H „ | chich3)2 | H \ | ; ' '37 ** | 3 i4 '* * |
P < 0.05, 0.01,
Claims (13)
- PATENTNI ZAHTEVKI1. Spojine s splošno formuloCOOR3ICH2 - CH - NH - R CH2 - CH - NH - CO - R2ICOOR3 označene s tem, da je R vodik ali skupina -CO-R1, kjer je R1 metil, etil, n-propil, n-butil, n-pentil, n-heksil, n-heptil, n-oktil, n-nonil, n-decil, n-undecil, izo-propil, 1-metilpropil, terc.butil, 3-metilbutil ali 2-metilbutil, R2 je metil, etil, n-propil, n-butil, n-pentil, n-heksil, n-heptil, n-oktil, n-nonil, n-decil, n-undecil, izo-propil, 1-metilpropil, terc.butil, 3-metilbutil ali 2-metilbutil in je R3 vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil ali izobutil, pod pogojem, da R1 in R2 nista istočasno metil in nadalje pod pogojem, da kadar je R3 vodik, R1 in R2 nista istočasno n-propil ali n-heptil, ali njihove fiziološko sprejemljive soli in/ali njihovi stereokemijski izomeri.
- 2. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da je R vodik ali skupina -CO-R1, kjer je R1 metil, etil, n-propil, n-butil, n-pentil, n-heksil, n-heptil, n-oktil, n-nonil, n-decil, n-undecil, izo-propil, 1-metilpropil, terc.butil, 3-metilbutil ali 2-metilbutil, R2 je metil, etil, n-propil, n-butil, n-pentil, n-heksil, n-heptil, n-oktil, n-nonil, n-decil, n-undecil, izo-propil, 1-metilpropil, terc.butil, 3-metilbutil ali 2-metilbutil in je R3 vodik, metil ali etil, pod pogojem, da R1 in R2 nista istočasno metil, in nadalje pod pogojem, da kadar je R3 vodik, R1 in R2 nista istočasno n-propil ali n-heptil.
- 3. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da sta R1 in R2 izopropil in je R3 metil.
- 4. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da sta R1 in R2 n-pentil in je R3 metil.
- 5. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da sta R1 in R2 n-heptil in je R3 metil ali etil.
- 6. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da sta R1 in R2 istočasno izopropil in je R3 vodik.
- 7. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da sta R1 in R2 istočasno t-butil in je R3 vodik.
- 8. Postopek za pripravo spojine s formulo I, kot je definirana v zahtevku 1, označen s tem, da obsega:a) oksidacijo N-acilcisteinskega derivata s formulo :COOR3HS - CH2 - CH - NH - CO - R v kateri sta R1 in R3, kot je definirano zgoraj, ali kadar je R3 vodik, v danem primeru, njegove alkalijsko kovinske soli, tako da se tvori spojina s formulo
COOR 1 CH2 1 - CH - NH - - CO ch2 - CH - NH - 1 - CO 1 . COOR3 alib) reakcijo v prisotnosti prikladne baze spojine, ki ima formulo COOR3IS - CH2 - CH - NH2IS - CH2 - CH - NH2ICOOR3 ali njene soli, v kateri je R3, kot je definirano zgoraj, s spojino s formuloR - COX v kateri je R1, kot je definirano zgoraj, in je COX reaktivna skupina, ki lahko reagira z amino skupino ob tvorbi amidne skupine, tako da se tvori spojina s formuloCOOR I ch2 1 - CH - NH - CO CH2 - CH - NH i - CO 1 COOR3 alic) reakcijo derivata 2-(N-acilamino)-3-halopropionske kisline s formulo31COORIY - CH2 - CH - NH - CO - R v kateri je R1, kot je definirano zgoraj, R31 je R3, kot je definirano zgoraj, ali kislinsko ali bazno labilna organska skupina, in je Y atom halogena, z žveplovim ali disulfidnim dianionom v prisotnosti baze, tako da se tvori spojina s formuloCOOR3IS - CH2 - CH - NH - COIS - CH2 - SH - NH - COICOOR3 alid) oksidacijo zmesi derivatov N-acilcisteinskega estra s formulama £2.COOR3IHS - CH2 - CH - NH - CO - R1 COOR3IHS - CH2 - CH - NH - CO - R2 v katerih so R1, R2 in R3, kot je definirano zgoraj, ali kadar je R3 vodik, v danem primeru, njunih alkalijsko kovinskih soli, tako da se tvori spojina s formuloCOOR3S - CH2 - CH - NH - CO - R1IS - CH2 - CH - NH - CO - RICOOR3 alie) oksidacijo zmesi cisteina ali cisteinskega estra in N-acilcisteinskega derivata s formulnCOOR3IHS - CH2 - CH - NH2 ali njegove soli inCOOR3IHS - CH2 - CH - NH - CO - R1 ali njegovih alkalijskih ali hidrokloridnih soli, kjer sta R1 in R3, kot je definirano zgoraj, tako da se tvori spojina s formulo >53COOR3IS - CH2 - CH - NH2S - CH2 - CH - NH - CO - RICOOR3 ali njena sol, alif) reakcijo v prisotnosti prikladne baze prebitka čistina ali cistinskega diestra, ki ima formuloCOOR3IS - CH2 - CH - NH2IS - CH2 - CH - NH2ICOOR3 ali njegove soli, kjer je R3, kot je definirano zgoraj, s spojino s formuloR2 - COX kjer sta R2 in COX, kot je definirano zgoraj, tako da se tvori spojina s formuloCOOR3IS - CH2 - CH - NH2S - CH2 - CH - NH - CO - RICOOR3 alig) reakcijo v prisotnosti prikladne baze spojine s formuloCOOR3IS - CH2 - CH - NH - CO - RIS - CH2 - CH - NH2ICOOR3 ali njene soli, kjer sta R1 in R3, kot je definirano zgoraj, s spojino s formuloR2 - COX kjer sta R2 in COX, kot je definirano zgoraj, tako da se tvori spojina s formuloCOOR | ch2 1 - CH - NH CO ch2 - CH - NH - 1 - CO 1 COOR3 h) reakcijo N-acilcisteinskega derivata s formuloCOOR3IHS - CH2 - CH - NH - CO - R1 ali njegove soli, kjer sta R1 in R3, kot je definirano zgoraj, z reagentom za aktiviranje, tako da se tvori adukt s formulo 3COOC2H5 COORI IN - S - CH2 - CH - NH - CO - RINH cooc2h5 nakar se izvede reakcija z drugim, različnim ali enakim, N-acilcisteinskim ali cis teinskim estrskim derivatom, tako da nastane spojina s formuloCOOR'S - CH2 - CH - NH - CO - RS - CH2 - CH - NH - CO - RCOOR'i) reakcijo spojine s formuloCOOR'R4 - S - CH2 - CH - NH - CO - R kjer je R4 -Cl aliO COOR · ]-S-CH-.-CH-NH-COR li 2 .0R1 in R31 pa sta, kot je definirano zgoraj, s spojino s formuloCOOR'H - S - CH2 - CH - NH - CO - R2 kjer sta R2 in R31, kot je definirano zgoraj, tako da se tvori spojina s formulo COOR3IS - CH2 - CH - NH - CO - R1IS - CH2 - CH - NH - CO - R 1 31COOR nato pa se, če je želeno, spojini, kjer je R3 = H, odstrani zaščitna skupina R3, alij) esterifikacijo spojine s formulo οοχ1ICH2 - CH - NH - CO - R CH2 - CH - NH - CO - R2I οοχ1 v kateri sta R in R2, kot je definirano zgoraj, in je X1 = OH ali atom halogena, s spojino s formuloR3E-OH v kateri je R3E metil, etil, propil, izopropil, butil ali izobutil, tako da se tvori spojina s formulo ali ,3ECOOR 1 CH2 - 1 CH - NH - R CH2 - CH - NH - CO - R2 1 3E COOR formulo COO^) I S - 1 ch2 1 - CH - NH 1 S - ch2 - CH - NH 1 coo(_) v kateri sta R in R2, kot je definirano zgoraj, s spojino s formulo r3e kjer je R3E, kot je definirano zgoraj, in je Z halogen, alkilsulfat, tozilat ali druga nukleofilna zapuščajoča skupina, tako da se tvori spojina s formuloCOOR3EIS - CH2 - CH - NH - RIS - CH2 - CH - NH - CO - R2I coor3e1) reakcijo v prisotnosti baze karboksilno zaščitenega cistinskega derivata s formulo coor3pIS - CH2 - CH - NH2I s - CH2 - CH - NH2I coor3p ali njegove hidrokloridne soli, kjer je R3P kislinsko ali bazno labilna organska skupina, s spojino s formuloR1- COX kjer je R1, kot je definirano zgoraj, in je COX reaktivna skupina, ki lahko reagira z amino skupino ob tvorbi amidne skupine, nato pa se odstrani zaščitna skupina R3P, tako da se tvori spojina s formulom) reakcijo pri alkalnih pogojih karboksilno zaščitenega cistinskega derivata s formuloCOOR3PIS - CH- - CH - NH Z 2IS - CH2 - CH - NH2I coor3p ali njegove hidrokloridne soli, kjer je R3P, kot je definirano zgoraj, s spojino s formulo R2 - COX kjer sta R2 in COX kot je definirano zgoraj, nato pa se odstrani zaščitna skupina R3P, tako da se tvori spojina s formuloCOOHIS - CH2 - CH - NH2 iS - CH2 - CH - ΝΉ - CO - RICOOHn) reakcijo karboksilno zaščitenega cistinskega derivata s formulo coor3pI s - CH2 - CH - NH2I 2S - CH2 - CH - NH - CO - RI coor3p ali njegove hidrokloridne soli, kjer sta R2 in R3P, kot je definirano zgoraj, s spojino s formulo cox kjer sta R1 in COX, kot je definirano zgoraj, nato pa se odstrani zaščitna skupina R3P, tako da se tvori spojina s formuloCOOH I CH2 1 - CH - NH - CO ch2 - CH - 1 COOH NH - CO o) uravnoteženje v alkalni vodni raztopini zmesi cistinskega in cisteinskega derivata, ki imata formuliCOOH I ch2 1 - CH - NH - CO ch2 - CH - I NH - CO 1 COOH inCOORHS - CH2 - CH - NH - CO - R ali njunih alkalijsko kovinskih soli, kjer sta R1 in R2, kot je definirano zgoraj, tako da tvori spojina s formulo COOHS - CH2 - CH - NH - CO - RS - CH2 - CH - NH - CO - RCOOH in končno, če je želeno, pretvorbo dobljenih spojin po enem od postopkov a) - o) v fiziološko sprejemljivo sol. - 9. Farmacevtski pripravek, označen s tem, da obsega kot aktivno sestavino spojino po enem od zahtevkov 1-7.
- 10. Farmacevtski pripravek po zahtevku 9, označen s tem, da je v obliki dozirne enote.
- 11. Farmacevtski pripravek po zahtevkih 9-10, označen s tem, da obsega aktivno sestavino skupaj s farmacevtsko sprejemljivim nosilcem.
- 12. Spojina po enem od zahtevkov 1-7, označena s tem, da je uporabna kot terapevtsko aktivna snov.
- 13. Uporaba spojine po enem od zahtevkov 1-7 za pripravo zdravila z imunomodulacijskim delovanjem.13. Postopek za zdravljenje bolezni, zaradi okvare v imunskem sistemu pri sesalcih, vključno ljudeh, označen s tem, da pacientu, ki tako zdravljenje potrebuje, damo učinkovito količino spojine po enem od zahtevkov 1-7.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9002275A SE9002275D0 (sv) | 1990-06-28 | 1990-06-28 | Novel 3,3'-dithiobis(propionic acids) |
SE9002274A SE9002274D0 (sv) | 1990-06-28 | 1990-06-28 | Novel 3,3'-dithiobis(propionic esters). |
YU108691A YU48643B (sh) | 1990-06-28 | 1991-06-19 | Nove 3,3'-ditiobis(propionske kiseline) i njihovi estri |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SI9111086A true SI9111086A (en) | 1997-12-31 |
Family
ID=26660808
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SI9111086A SI9111086A (en) | 1990-06-28 | 1991-06-19 | Novel 3.3'- dithiobis (propionic acids) and esters thereof |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0463514B1 (sl) |
JP (1) | JPH04230359A (sl) |
KR (1) | KR920000714A (sl) |
CN (1) | CN1039318C (sl) |
AT (1) | ATE120730T1 (sl) |
AU (1) | AU642259B2 (sl) |
CA (1) | CA2045289A1 (sl) |
CZ (1) | CZ279343B6 (sl) |
DE (1) | DE69108616T2 (sl) |
DK (1) | DK0463514T3 (sl) |
EG (1) | EG20191A (sl) |
ES (1) | ES2070370T3 (sl) |
FI (1) | FI913131A (sl) |
HK (1) | HK62397A (sl) |
HR (1) | HRP920766A2 (sl) |
HU (1) | HU210675B (sl) |
IE (1) | IE71024B1 (sl) |
IL (1) | IL98389A (sl) |
IS (1) | IS1697B (sl) |
JO (1) | JO1677B1 (sl) |
LV (1) | LV10231B (sl) |
NO (1) | NO175307C (sl) |
NZ (1) | NZ238495A (sl) |
PH (1) | PH30951A (sl) |
PL (2) | PL165349B1 (sl) |
PT (1) | PT98121B (sl) |
RU (1) | RU2041208C1 (sl) |
SI (1) | SI9111086A (sl) |
SK (1) | SK278710B6 (sl) |
TW (1) | TW221376B (sl) |
YU (1) | YU48643B (sl) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE9103572D0 (sv) * | 1991-11-29 | 1991-11-29 | Astra Ab | Organic salts of n,n'-diacetyl cystine |
SE9500897D0 (sv) * | 1995-03-14 | 1995-03-14 | Astra Ab | The pharmacological use of certain cystine derivatives |
CN101332157B (zh) * | 1998-10-09 | 2012-01-11 | 味之素株式会社 | 半胱氨酸衍生物 |
SE9900438D0 (sv) * | 1999-02-10 | 1999-02-10 | Astra Ab | The pharmacological use of certian cystine derivatives |
US8295265B2 (en) | 2005-11-16 | 2012-10-23 | Htc Corporation | Method for handling radio bearer messages during reset and reestablishment in a wireless system |
US7829709B1 (en) | 2007-08-10 | 2010-11-09 | Marquette University | Cysteine prodrugs to treat schizophrenia and drug addiction |
EP2252596B1 (en) * | 2008-02-07 | 2016-12-28 | Marquette University | Cysteine and cystine prodrugs to treat schizophrenia and reduce drug cravings |
CN103319388B (zh) * | 2013-06-08 | 2014-11-05 | 西安交通大学 | 一种双功能聚乙二醇衍生物及其制备方法 |
KR20160147960A (ko) | 2014-04-25 | 2016-12-23 | 아지노모토 가부시키가이샤 | 면역자극제 |
JP2018536645A (ja) | 2015-10-28 | 2018-12-13 | 味の素株式会社 | 免疫賦活剤 |
EP3395365A1 (en) | 2017-04-28 | 2018-10-31 | Ajinomoto Co., Inc. | Immunostimulating agent |
CN111072537B (zh) * | 2019-12-20 | 2021-11-19 | 南京德尔诺医药科技有限公司 | 一种双乙酰化-l-胱氨酸的制备方法及其应用 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR8205M (sl) * | 1968-12-20 | 1970-09-14 | ||
US3878305A (en) * | 1972-05-25 | 1975-04-15 | Procter & Gamble | Fortification of foodstuffs with n-acyl derivatives of sulphur-containing l-amino acids |
US3952115A (en) * | 1975-04-02 | 1976-04-20 | The Procter & Gamble Company | Fortification of foodstuffs with N-acyl derivatives of sulfur-containing L-amino acid esters |
FR2503151A1 (fr) * | 1981-04-02 | 1982-10-08 | Morelle Jean | Butyryminoacides soufres. mode de preparation. emploi comme element keratogenique chez l'homme et l'animal et comme agent de fertilisation chez les vegetaux |
US4724239A (en) * | 1985-09-16 | 1988-02-09 | Morgan Lee R | Method of treating chemical ulcers with N,N'-diacetylcystine, N-acetyl homocysteine and N-acetyl cysteine |
US4827016A (en) * | 1985-09-16 | 1989-05-02 | Morgan Lee R | Method and compounds for reducing dermal inflammations |
US4708965A (en) * | 1985-09-16 | 1987-11-24 | Morgan Lee R | Method of treating herpes virus infections with N,N'-diacetylcystine and derivatives |
JPS62195356A (ja) * | 1986-02-20 | 1987-08-28 | Seiwa Kasei:Kk | シスチン誘導体及びその塩 |
-
1991
- 1991-05-28 TW TW080104179A patent/TW221376B/zh active
- 1991-06-05 IL IL98389A patent/IL98389A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-06-11 NZ NZ238495A patent/NZ238495A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-11 AU AU78284/91A patent/AU642259B2/en not_active Ceased
- 1991-06-14 AT AT91109808T patent/ATE120730T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-06-14 ES ES91109808T patent/ES2070370T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-14 DE DE69108616T patent/DE69108616T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-14 DK DK91109808.5T patent/DK0463514T3/da active
- 1991-06-14 EP EP91109808A patent/EP0463514B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-19 SI SI9111086A patent/SI9111086A/sl unknown
- 1991-06-19 YU YU108691A patent/YU48643B/sh unknown
- 1991-06-20 EG EG38991A patent/EG20191A/xx active
- 1991-06-24 CA CA002045289A patent/CA2045289A1/en not_active Abandoned
- 1991-06-25 PH PH42684A patent/PH30951A/en unknown
- 1991-06-26 IE IE222391A patent/IE71024B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-27 PT PT98121A patent/PT98121B/pt active IP Right Grant
- 1991-06-27 KR KR1019910010793A patent/KR920000714A/ko not_active Application Discontinuation
- 1991-06-27 NO NO912545A patent/NO175307C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-06-27 JP JP3181592A patent/JPH04230359A/ja active Pending
- 1991-06-27 JO JO19911677A patent/JO1677B1/en active
- 1991-06-27 FI FI913131A patent/FI913131A/fi unknown
- 1991-06-27 RU SU914895759A patent/RU2041208C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-06-27 HU HU912169A patent/HU210675B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-06-28 IS IS3728A patent/IS1697B/is unknown
- 1991-06-28 CZ CS911990A patent/CZ279343B6/cs unknown
- 1991-06-28 SK SK1990-91A patent/SK278710B6/sk unknown
- 1991-06-28 PL PL91293118A patent/PL165349B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1991-06-28 PL PL91290857A patent/PL165344B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1991-06-28 CN CN91104324A patent/CN1039318C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-10-01 HR HRP-1086/91A patent/HRP920766A2/xx not_active Application Discontinuation
-
1993
- 1993-06-30 LV LVP-93-822A patent/LV10231B/en unknown
-
1997
- 1997-05-08 HK HK62397A patent/HK62397A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AP1204A (en) | Nitric oxide synthase inhibitors. | |
AU2016228304B2 (en) | Isoprenyl compounds and methods thereof | |
SI9111086A (en) | Novel 3.3'- dithiobis (propionic acids) and esters thereof | |
NZ247658A (en) | Treating diseases due to defects in the immune system with an N,N'-diacyl cystine or ester thereof | |
JPH0541626B2 (sl) | ||
US5350767A (en) | Derivatives of cysteine | |
JPH0788352B2 (ja) | ヒドロキシアルキルシステイン誘導体およびこれを含有する去痰剤 | |
US5889050A (en) | 3,3'-dithiobis (propionic acids) and esters thereof | |
GB2032433A (en) | Cysteine derivatives | |
FI72967B (fi) | Foerfarande foer framtaellning av farmaceutiskt aktiva 2-amino-3-bensoylfenylacetamidderivat. | |
SE464635B (sv) | Anvaendning av ett adenosinderivat foer framstaellning av ett laekemedel foer behandling av inflammation, smaerta och feber | |
EP0317540B1 (en) | Cysteine derivatives, processes for their preparation and their use | |
EP0424543A1 (en) | New s-adenosylmethionine derivative | |
Morana et al. | Synthesis and characterisation of a new class of stable S-adenosyl-l-methionine salts | |
SI9110630A (en) | Nitratoalkanecarboxylic acid derivatives, process for their preparation and pharmaceuticals containing them | |
US20060252827A1 (en) | Therapeutic use of of acyglycerols and the nitrogen-and sulphur-containing analogues thereof | |
EP0149201B1 (de) | Neue Carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
EP3131633B1 (en) | Mmf-derivatives of ethyleneglycols | |
JPS62120375A (ja) | チアゾリジン誘導体、その製法および医薬組成物 | |
LT3976B (en) | Novel 3,3'-dithiobis(propionic acids) and esthers thereof |