NO175307B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk aktive 3,3'-ditiobis(propionsyrer) - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk aktive 3,3'-ditiobis(propionsyrer)Info
- Publication number
- NO175307B NO175307B NO912545A NO912545A NO175307B NO 175307 B NO175307 B NO 175307B NO 912545 A NO912545 A NO 912545A NO 912545 A NO912545 A NO 912545A NO 175307 B NO175307 B NO 175307B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- methyl
- butyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 36
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 title claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 150000004672 propanoic acids Chemical class 0.000 title claims abstract 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 title claims abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 86
- -1 n-octyl Chemical group 0.000 claims description 48
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 22
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 claims description 8
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 claims description 8
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 6
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 101100073357 Streptomyces halstedii sch2 gene Proteins 0.000 description 23
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N Alanine Chemical compound CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 13
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N Methanethial Chemical compound S=C DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 9
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 9
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 9
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 9
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 8
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- CIKFAVCRANPUES-YUMQZZPRSA-N ethyl (2r)-2-amino-3-[[(2r)-2-amino-3-ethoxy-3-oxopropyl]disulfanyl]propanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N)CSSC[C@H](N)C(=O)OCC CIKFAVCRANPUES-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000006355 carbonyl methylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 4
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 4
- YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N hexanoyl chloride Chemical compound CCCCCC(Cl)=O YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWBQXMAXLAHHTK-YFKPBYRVSA-N (2r)-2-(2-methylpropanoylamino)-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound CC(C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O BWBQXMAXLAHHTK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- RFHZDPBMZTZJDI-UWVGGRQHSA-N (2r)-3-[[(2r)-2-carboxy-2-(2-methylpropanoylamino)ethyl]disulfanyl]-2-(2-methylpropanoylamino)propanoic acid Chemical compound CC(C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CSSC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)C(C)C RFHZDPBMZTZJDI-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 239000004158 L-cystine Substances 0.000 description 3
- 235000019393 L-cystine Nutrition 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- REEZZSHJLXOIHL-UHFFFAOYSA-N octanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCC(Cl)=O REEZZSHJLXOIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl chloride Chemical compound CCCCC(Cl)=O XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 3
- YTPQSLLEROSACP-YUMQZZPRSA-N (2R)-2-acetamido-3-[[(2R)-2-acetamido-2-carboxyethyl]disulfanyl]propanoic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CSSC[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O YTPQSLLEROSACP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- RFHZDPBMZTZJDI-NXEZZACHSA-N (2s)-3-[[(2s)-2-carboxy-2-(2-methylpropanoylamino)ethyl]disulfanyl]-2-(2-methylpropanoylamino)propanoic acid Chemical compound CC(C)C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CSSC[C@H](C(O)=O)NC(=O)C(C)C RFHZDPBMZTZJDI-NXEZZACHSA-N 0.000 description 2
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N chembl252518 Chemical compound C([C@@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@H](O)[C@@H]4C BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 2
- NQGIJDNPUZEBRU-UHFFFAOYSA-N dodecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCC(Cl)=O NQGIJDNPUZEBRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- AXDXPDSRFDMMDV-HOTGVXAUSA-N methyl (2r)-2-(hexanoylamino)-3-[[(2r)-2-(hexanoylamino)-3-methoxy-3-oxopropyl]disulfanyl]propanoate Chemical compound CCCCCC(=O)N[C@H](C(=O)OC)CSSC[C@@H](C(=O)OC)NC(=O)CCCCC AXDXPDSRFDMMDV-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 2
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 238000001214 thermospray mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- ZUMRUBKOLDJEJN-LURJTMIESA-N (2r)-2-(pentanoylamino)-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound CCCCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O ZUMRUBKOLDJEJN-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- AYPXPSODRALIGP-IUCAKERBSA-N (2r)-2-acetamido-3-[[(2r)-2-carboxy-2-(2,2-dimethylpropanoylamino)ethyl]disulfanyl]propanoic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CSSC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)C(C)(C)C AYPXPSODRALIGP-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- NEGORLVPUXNADN-IUCAKERBSA-N (2r)-2-acetamido-3-[[(2r)-2-carboxy-2-(2-methylpropanoylamino)ethyl]disulfanyl]propanoic acid Chemical compound CC(C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CSSC[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O NEGORLVPUXNADN-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- JQDGTCCLKZUZDR-UWVGGRQHSA-N (2r)-2-acetamido-3-[[(2r)-2-carboxy-2-(pentanoylamino)ethyl]disulfanyl]propanoic acid Chemical compound CCCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CSSC[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O JQDGTCCLKZUZDR-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- GRDGSYPQLSMPCB-BQBZGAKWSA-N (2r)-2-amino-3-[[(2r)-2-carboxy-2-(2-methylpropanoylamino)ethyl]disulfanyl]propanoic acid Chemical compound CC(C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CSSC[C@H](N)C(O)=O GRDGSYPQLSMPCB-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- ZLCOWUKVVFVVKA-WDSKDSINSA-N (2r)-3-[[(2r)-2-acetamido-2-carboxyethyl]disulfanyl]-2-aminopropanoic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CSSC[C@H](N)C(O)=O ZLCOWUKVVFVVKA-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- BWBQXMAXLAHHTK-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-(2-methylpropanoylamino)-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound CC(C)C(=O)N[C@H](CS)C(O)=O BWBQXMAXLAHHTK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- QIJRTFXNRTXDIP-YBBRRFGFSA-N (2s)-2-amino-3-sulfanylpropanoic acid;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.SC[C@@H](N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-YBBRRFGFSA-N 0.000 description 1
- SJHPCNCNNSSLPL-NTMALXAHSA-N (4z)-4-(ethoxymethylidene)-2-phenyl-1,3-oxazol-5-one Chemical compound O1C(=O)C(=C/OCC)/N=C1C1=CC=CC=C1 SJHPCNCNNSSLPL-NTMALXAHSA-N 0.000 description 1
- 229920003067 (meth)acrylic acid ester copolymer Polymers 0.000 description 1
- KYNFOMQIXZUKRK-UHFFFAOYSA-N 2,2'-dithiodiethanol Chemical compound OCCSSCCO KYNFOMQIXZUKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNROREDTZJCOHF-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dichlorophenoxy)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(OCC#N)=C1 PNROREDTZJCOHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVPDLWTUGIZJLH-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C([O-])=O.C[NH+](C)CCOC(=O)C(C)=C AVPDLWTUGIZJLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTPQSLLEROSACP-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-3-[(2-acetamido-2-carboxyethyl)disulfanyl]propanoic acid Chemical compound CC(=O)NC(C(O)=O)CSSCC(C(O)=O)NC(C)=O YTPQSLLEROSACP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCLSOMLVSHPPFV-UHFFFAOYSA-N 3-(2-carboxyethyldisulfanyl)propanoic acid Chemical class OC(=O)CCSSCCC(O)=O YCLSOMLVSHPPFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241001222157 Amblyospora stimuli Species 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 description 1
- 241000819038 Chichester Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000006313 Delayed Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 101000909628 Homo sapiens Transcription factor COE3 Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Chemical class 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100024200 Transcription factor COE3 Human genes 0.000 description 1
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- YHFHCFMSGVTOJT-RYUDHWBXSA-N ethyl (2R)-3-[[(2R)-3-ethoxy-3-oxo-2-(propanoylamino)propyl]disulfanyl]-2-(propanoylamino)propanoate Chemical compound C(C)OC([C@H](CSSC[C@@H](C(=O)OCC)NC(CC)=O)NC(CC)=O)=O YHFHCFMSGVTOJT-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- OZECFIJVSAYAPH-UHFFFAOYSA-N ethyl-di(propan-2-yl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(C(C)C)C(C)C OZECFIJVSAYAPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Chemical class 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Chemical class 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- QKWGUPFPCRKKMQ-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-amino-3-[(2-amino-3-methoxy-3-oxopropyl)disulfanyl]propanoate;dichloride Chemical compound Cl.Cl.COC(=O)C(N)CSSCC(N)C(=O)OC QKWGUPFPCRKKMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000000510 mucolytic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Chemical class 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Chemical class 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052714 tellurium Inorganic materials 0.000 description 1
- PORWMNRCUJJQNO-UHFFFAOYSA-N tellurium atom Chemical compound [Te] PORWMNRCUJJQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052716 thallium Inorganic materials 0.000 description 1
- BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N thallium Chemical compound [Tl] BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- GYTROFMCUJZKNA-UHFFFAOYSA-N triethyl triethoxysilyl silicate Chemical compound CCO[Si](OCC)(OCC)O[Si](OCC)(OCC)OCC GYTROFMCUJZKNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
- C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
- C07C327/40—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
- C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye cystinderivater med immunomodulerende aktivitet og som vil være nyttige i behandlingen av forskjellige sykdommer.
N-acetyl-L-cystein er en forbindelse som er utbredt benyttet for behandling av kroniske obstruktive luftveissykdommer/ kronisk bronkitt (for ytterligere referanser se Multicentre Study Group. Longterm oral acetylcysteine in chronic bronchitis. A double-blind controlled study. Eur. J. Respir. Dis. 1980, 61 (suppl. 111 ), 93-108; Boman, G. , Båcker, TJ., Larsson, S., Melander, B., og wahlander, L. Oral acetylcysteine reduces exacerbation rate in chronic bronchitis. Report of a trial organized by the Swedish Society for Pulmonary Disease. Eur. J. Respir. Dis. 1983, 64, 405-415; og British Thoracic Society Research Committee. Oral N-acetylcysteine and exacerbation rates in patients with chronic bronchitis and severe airway obstruktion. Thorax 1985, 40, 832-835. Virkningsmekanismen til forbindelsen er ikke beskrevet; dens effekt har blitt tillagt mucolytiske egenskaper (se Multicentre Study Group. Long-term oral acetylcysteine in chronic bronchitis. A double-blind controlled study. Eur. J. Respir. Dis. 1980, 61 (suppl 111), 93-108; Boman, G-, Båcker, U., Larsson, S., Melander, B., og Wåhlander, L. Oral acetylcysteine reduces exacerbation rate in chronic bronchitis. Report of a trial organized by the Swedish Society for Pulmonary Disease. Eur. J. Respir. Dis. 1983, 64, 405-415; og British Thoracic Society Research Committee. Oral N-acetylcysteine and exacerbation rates in patients with chronic bronchitis and severe airway obstruc-tion. Thorax 1985, 40, 832-835), antioksyderte egenskaper (se Aruoma, O.I., Ealliwell, B., Hoey, B.M., and Butler, J. Free Radical Biol. Med. 1989, 6, 593-597), og også immunomodulerende egenskaper (se Bergstrand, H. , Bjornson, A., Eklund, A., Hernbrand, R., Eklund, A., Larsson, K. , Linden M., and Nilsson, A. Stimuli-induced superoxide redical generation in vitro by human alveolar macrophages from smokers: Modulation by N-Acetylcysteine treatment in vivo. J. Free Radicals Biol. & Med. 2, 1986, 119-127).
N,N'-diacetyl-L-cystin er også kjent. Denne forbindelsen har tidligere kort blitt beskrevet i patentlitteraturen og også i den vitenskapelige litteratur (US 4.708.965; EP 300.100; US 4.724.239; US 4.708.965; DE 2.326.444; Wilson, I.D., and Nicholson, J.K. Analysis of thiols and disulfides in Sulphur-containing drugs and related organic compounds. Chemistry, Biochemistry and Toxicology (ed L.A. Damani) Vol. 2A. Analytical, biochemical and toxicological aspects of sulphur xenobiochemistry. Ellis Horwood Series in Biochemical Pharmacology (Halstred Press: a division of John Wiley & Sons) Chichester 1989, side 45; og Sjodin, K. , Nilsson, E. , Hallberg, A., and Tunek, A. Metabolism of N-Acetyl-L-cysteine. Some structural requirements for the deacetylation and consequences for the oral bioavailability. Biochem. Pharmacol. 1989, 38, 3981-3985). I US 4.827.016 angis forbindelsen å være effektiv for topisk behandling av dermale inflammasjoner som induseres og utvikles av leukotriener. Intet har imidlertid blitt rapportert eller er generelt kjent hva angår dens farmakologiske og/eller terapeutiske egenskaper med hensyn til immunologiske systemer og inflammatoriske sykdommer i lungen slik som kronisk bronkitt.
Tidligere har immunostimulerende egenskaper blitt rapportert for enkle disulfider slik som hydroksyetyldisulfid (HEDS, se: St. Georgiev, V. New synthetic immunomodulating agents.
Trends in Pharmacological Science 1988, 446-51.)
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det funnet at de nye 3,3'-ditiobis(propionsyre)-forbindelsene med den generelle formel:
hvor R er hydrogen eller en gruppe del -CO-R<1> hvor R<1> er metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-heksyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, isopropyl, 1-metylpropyl, tert.butyl, 3-metylbutyl eller 2-metylbutyl, R<2> er metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-heksyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, isopropyl, 1-metylpropyl, tert.butyl, 3-metylbutyl eller 2-metylbutyl, og R<3> er hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl eller isobutyl, forutsatt at R<1> og R<2> ikke samtidig er metyl og videre forutsatt at når R<3> er hydrogen så er R<1> og R<2> ikke samtidig n-propyl eller n-heptyl, eller et fysiologisk akseptabelt salt og/eller stereokjemisk isomer derav, er et immunomodulerende, spesielt immunostimulerende middel.
Forbindelsene med formel I kan derfor benyttes for behandling av sykdommer hvor en defekt i immunsystemet og/eller et innefektivt vertforsvar forekommer eller kan mistenkes.
Eksempler på slike sykdommer er kronisk bronkitt og andre inflammatoriske sykdommer i luftveiene slik som astma og rhinitt, men også visse former for autoimmune sykdommer slik som diabetes og raumatoid artritt og/eller forskjellige ondartede sykdommer. HIV-infeksjon eller fullt utviklet AIDS kan behandles med forbindelsene. Også artereosklerotisk sykdom kan behandles med forbindelsene.
Effektive mengder av forbindelsene med formel I for bruk i behandlingen av de ovennevnte sykdommer er i området 0,5-500 mg, fortrinnsvis 5-50 mg, daglig dose.
Foretrukne forbindelser med formel I ovenfor er de hvor R er hydrogen eller en gruppedel -CO-R<1> hvor R<1> er metyl, etyl n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-heksyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, isopropyl, 1-metylpropyl, tert.butyl, 3-metyolbutyl eller 2-metylbutyl, R<2> er metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-heksyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, isopropyl, 1-metylpropyl, tert.butyl, 3-metylbutyl eller 2-metylbutyl, og R<3> er hydrogen, metyl eller etyl, forutsatt at R<1> og R<2> ikke samtidig er metyl og videre forutsatt at når R<3> er hydrogen så er R<1> og R<2> ikke samtidig n-propyl eller n-heptyl.
Foretrukne forbindelser med formel I når R<3> er hydrogen er de hvor R<1> og R<2> samtidig er isopropyl og tert.butyl, respektivt .
Foretrukne forbindelser med formel I ovenfor hvor R<3 >hydrogen er de hvor R<1> og R<2> inneholder 3-7 karbonatomer.
Særlig foretrukne forbindelser med formel I ovenfor når R<3> f hydrogen er de hvor R<1> og R<2> er isopropyl og R<3> er metyl; R<1 >og R<2> er n-pentyl og R<3> er metyl; R1 og R2 er n-heptyl og R<3 >er metyl eller etyl.
Den stereoisomere formen av forbindelsene med formel I som er særlig foretrukket er L-isomeren, det vil si forbindelser avledet fra L-cystin.
Et fysiologisk akseptabelt salt av forbindelsene med formel I når R<3> er hydrogen er et salt av natrium, ammonium, kalsium eller magnesium, sammen med de ikke-toksiske syreaddisjons-saltene derav. Også innbefattet er salter avledet fra arginin, lysin, histidin, etanolamin, dietanolamin, etylen-diamin og kolin, eller andre egnede organiske aminer.
Et fysiologisk akseptabelt salt av forbindelsene med formel I når R<3> ^ og R = hydrogen er hydrokloride, hydrobromide, hydrosulfate, oksalate, tartrate og så videre. Saltene kan også være i form av solvater, for eksempel hydrater.
Farmasøytiske preparater
De beskrevne aktive stoffene kan innbefattes i forskjellige doseringsformer, for eksempel tabletter, belagte tabletter, gelatinkapsler, oppløsninger og aerosoler.
For fremstilling av tabletter, belagte tabletter og gelatinkapsler kan den aktive substans kombineres med farmasøytisk akseptable materialer, for eksempel laktose, stivelse, dikalsiumfosfat, mikrokrystallinsk cellulose, polyvinyl-pyrrolidon, gelatin, cellulosederivater, kolloidalt silisium-dioksyd, talk og stearinsyre eller dens salter.
For fremstilling av orale oppløsninger er egnede eksipienser vann, sakkarose, glukose, sorbitol, fruktose og xylitol.
Doseringsformene kan foruten de nevnte eksipienser inneholde preservativer, stabilisatorer, viskositetsregulerende midler, emulgeringsmidler, søtningsmidler, fargemidler, aromamidler, tonisitetsregulerende midler, buffere eller antioksydasjons-midler. De kan også inneholde andre terapeutisk verdifulle stoffer.
De nye forbindelsene med formel I fremstilles ifølge oppfinnelsen ved de nedenfor angitte fremgangsmåte-alternativer A-H: A. Oksydasjon av et N-acylcysteinderivat med formelen:
hvor R<1> og R<3> har de ovenfor angitte betydninger eller når R<3 >er hydrogen eventuelt salt derav, til dannelse av en forbindelse med formelen:
Som oksydasjonsmiddel kan benyttes:
Hydrogenperoksyd, luft under alkaliske betingelser, alkyl-hydroperoksyder, persyrer, halogen, dinitrogenoksyd eller nitrogenoksyd, oksyderende metaller thallium (II), trialkyl-sulfoniumsalter, eller selen- eller telluriumoksyder. Oksydasjonen kan også utføres elektrokjemisk.
Et halogen er for eksempel klor, brom eller jod. Som salter i metode A kan følgende benyttes: natrium, kalium, kalsium, ammonium og så videre.
B. Omsetning, i nærvær av en egnet base, av en forbindelse med formelen:
eller et salt derav, hvor R<3> har den ovenfor angitte betydning, med en forbindelse med formelen:
R<1->COX
hvor R<1> har den ovenfor angitte betydning og COX er en reaktiv gruppe som kan reagere med en aminogruppe under dannelse av en amidgruppedel, til dannelse av en forbindelse med formelen:
Acyleringsmidlet R<1>COX kan for eksempel være et syre-halogenid, anhydrid, et amid, eller en aktivert syre eller ester.
Saltet i metode B og i hvilken som helst av de følgende metoder hvor et salt kan benyttes, kan være et hydroklorid, hydrobromid, hydrosulfat, oksalat, tartrat og så videre. Et salt i metode B kan også være hvilket som helst av de alkalisalter som er nevnt i metode A. c. Oksydasjon av en blanding av N-acylcysteinderivater med formlene:
hvor Ri, R<2> og R<3> har de ovenfor angitte betydninger eller når R<3> er hydrogen eventuelt alkalisalter derav, til dannelse av en forbindelse med formelen:
Oksydasjonsmidlene i metode A kan benyttes.
D. Oksydasjon av en blanding av cystein eller en cysteinester og et N-acylcysteinderivat med formlene:
eller et salt derav
og
eller alkalisalter derav, hvor R<1> og R<3> har de ovenfor angitte betydninger, til dannelse av en forbindelse med formelen:
eller et salt derav.
Oksydasjonsmidlene i metode A kan benyttes.
E. Omsetning, i nærvær av en egnet base, av et overskudd cystin eller en cystindiester med formelen:
eller et salt derav hvor R<3> har den ovenfor angitte betydning, med en forbindelse med formelen: hvor R<2> og COX har de ovenfor angitte betydninger, til dannelse av en forbindelse med formelen:
F. Omsetning, i nærvær av en egnet base, av en forbindelse med formelen:
eller et salt derav hvor R<1> og R<3> har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse med formelen: hvor R<2> g COX har de ovenfor angitte betydninger, til dannelse av en forbindelse med formelen:
G. Forestring av en forbindelse med formelen:
hvor R<3> og R22 har de ovenfor angitte betydninger og X^- er OH eller et halogenatom, med en forbindelse med formelen: hvor R3-E er metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl eller isobutyl, til dannelse av en forbindelse med formelen:
H. Alkylering av en forbindelse med formelen:
hvor R og R<2> har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse med formelen:
R3E - Z
hvor R3-E har den ovenfor angitte betydning og Z er et halogenid, alkylsulfat, tosylat eller annen nukleofug, til dannelse av en forbindelse med formelen:
Et eventuelt trinn i alle metodene A-E er overføring av den oppnådde forbindelse til et fysiologisk akseptabelt salt.
ARBEIDSEKSEMP LER
Eksempel 1 (R ,R)-N,N-dipentanoyl-3,3'-ditiobis(2-amino-propionsyre)dimetylester: En suspensjon av L-cystindimetyl-esterdihydroklorid (1,0 g, 3 mmol) i THF (20 ml) (hvit oppslemming) ble omrørt og avkjølt til 0°C. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 4 ekvivalenter (2,0 ml) av N-etyldiisopropylamin og 2,2 ekvivalenter (0,8 ml, 6,6 mmol) av pentanoylklorid. Blandingen ble omrørt i 4 timer på et isbad og det hvite bunnfallet av N-etyldiisopropylammoniumklorid ble fjernet ved filtrering. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning og råproduktet ble gjenoppløst 1 diklormetan. Etter vasking med vann ble den organiske fasen tørket over natriumsulfat. Filtrering og inndampning av oppløsningsmidlet ga det urene tittelproduktet som ble omkrystallisert fra etylacetat.
Fysikalske data:
<1->H-NMR (300 MHz, CDC13): S 6,42 (2H, d, NH), 4,88 (2H, dt, NCH), 3,77 (6H, s, 0CH3) , 3,21 (4H, m, SCE2) , 2,27 (4H, t, C0CH2), 1,63 (4H, m, CH3<C>H2CH2), 1,36 (4H, m, CH3CH2), 0,92 (6H, t, CH3). ocD<25>—146° (C=0,490, MeOH). Smp = 110-112'C. Analyse beregnet for C18<H>320(,N2S2: C, 49,52; H, 7,39; N; 6,42; S, 14,69. Funnet: C, 49,40; H, 7,40; N, 6.40; S, 14,70.
Eksempel 2 (R ,R )-N ,N * -dipropionyl-3,3 ' -ditiobis( 2-amino-propionsyre)dimetylester: Forbindelsen ble fremstilt i overensstemmelse med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ved anvendelse av propionylklorid som acyleringsmiddel.
Fysikalske data:
l-H-NMR (300 MHz, CDCI3): S 6,44 (2H, d, NH), 4,89 (2H, dt, NCH), 3,78 (6H, s, 0CH3) , 3,22 (4H, m, SCH2) , 2,31 (4H, q, CH3CH2CH2), 1,18 (6H, t, CH3).
Eksempel 3 (R,R )-N,N'-dipentaoyl-3,3 *-ditiobis(2-amino-propionsyre)dietylester: Forbindelsen ble fremstilt i overensstemmelse med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ved å starte fra L-cystindietylesterdihydroklorid og ved anvendelse av pentanoylklorid som acyleringsreagens.
Fysikalske data:
<1->H-NMR (300 MHz, CDCL3): å 6,43 (2H, d, NH) , 4,85 (2H, dt, NCH), 4,23 (4H, m, 0CH2) , 3,22 (4H, m, SCH2) , 2,27 (4H, t, C0CH2), 1,63 (6H, m, CH3<C>H2CH2), 1,37 (4H, m, CH3CH2), 1,30 (6H, t, 0CH2CH3, 0,92 (6H, t, CH3). aD28=-130° (C-0,514, MeOH), Smp. = 109° C. Analyse beregnet for C2g<H>3606N2S2: C, 51,70; H, 7,81; N, 6,03; S, 13,80. Funnet: C, 51,85; H, 7,75; N, 6.10; S, 13,60.
Eksempel 4 (R, R )-N ,N'-dipropionyl-3,3' -ditiobis(2-amino-propionsyre)dietylester: Forbindelsen ble fremstilt i overensstemmelse med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ved å starte fra L-cystindietylesterdihydroklorid og ved bruk av propionylklorid som acyleringsreagens.
Fysikalske data:
<!>h-NMR (300 MHz, CDC13): S 6,44 (2Hm d, NH) , 4,86 (2H, dt, NCH), 4,23 (4H, m, 0CH2), 3,22 (4H, m, SCH2) , 2,31 (4H, q, C0CH2), 1,30 (6H, t, C02CH2CH3, 1,18 (6H, t, CH3.
Eksempel 5 (R,R )-N,N' -diheksanoyl-3,3 ' -ditiobis(2-amino-propionsyre)dietylester: Forbindelsen ble fremstilt i overensstemmelse med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ved å starte fra L-cystindietylesterdihydroklorid og ved bruk av heksanoylklorid som acyleringsreagens.
Fysikalske data:
■'•H-NMR (300 MHz, CDCI3): § 6,44 (2H, d, NH), 4,86 (2H, dt, NCH), 4,23 (4H, m, 0CH2), 3,21 (4H, m, SCH2), 2,26 (4H, t, C0CH2), 1,65 (4H, m, C0CH2CH2), 1,31 (4H, m, CH3CH2CH2, 1,31 (4H, m, CH3CH2), 1,31 (6H, t, 0CH2CH3), 0,90 (6H, t, CH3).
Eksempel 6 (R,R)-N,N'-di(2-metylpropionyl)-3,3'-ditiobis(2-aminopropionsyre)dietylester: Forbindelsen ble fremstilt i overensstemmelse med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ved å starte fra L-cystindietylesterdihydroklorid og ved bruk av 2-metylpropanoylklorid som acyleringsreagens.
Fysikalske data:
<1>H-NMR (300 MHz, CDC13): S 6,42 (2H, d, NH) , 4,84 (2H, dt, NCH), 4,23 (4H, m, 0CH2), 3,22 (4H, m, SCH2), 2,46 (2H, m, (CH3)2CH), 1,30 (6H, t, 0CH2CH3), 1,18 (12H, d, (CH3)2. aD25=-127<> (C=0,512, MeOH. Smp. = 140-141'C. Analyse beregnet for <C>18H3206N2S2: C, 49,52; H, 7,39; N, 6,42; S, 14,69. Funnet: C, 49,15; H 7,40; N, 6,30; S, 14,75.
Eksempel 7 (R ,R )-N ,N'-di(1-okso-dodecanyl)-3,3'-ditiobis(2-aminopropionsyre)dimetylester: Forbindelsen ble fremstilt i overensstemmelse med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ved å starte fra (R,R)-3,3'-ditiobis(2-aminopropionsyre)-dimetylesterdihydroklorid og ved bruk av dodecansyreklorid som acyleringsmiddel.
Totalt utbytte: 40
Fysikalske data:
Smp. = 98-99°C. [a]D<25> = - 93° (C = 0,531, MeOH). -^H-NMR (300 MHz CDC13) S 4,62 (2H, d, NH) 4,88 (2H, dt, NCH) 3,77 (6H, s, 0CH3) 3,21 (4H, m, SCH2) 2,26 (4H, t, 0CH2) , 1,64 (4H, m, 0CH2CH2), 1,26 (32H, m, (CH2)g), 0,88 (6H, t, CH2CH3). Analyse beregnet for C32<H>60N206S2: C, 60,72; H 9,56; N, 4,43; S, 10,13. Funnet C, 60,4; H, 9,3; N, 4,5; S, 10,1.
Eksempel 8 (S,S)-N,N'-di(2-metylpropionyl)-3,3'-ditiobis(2-(2-aminopropionsyre)dimetylester: N,N'-di i sobutyry1-D-cystin (1,86 g, 4,9 mmol) ble oppløst i 10 ml metanol inneholdene en dråpe saltsyre. Trimetylortoformeat (0,6 ml, 5,5 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 dager. Etter inndamping av oppløsningsmidlet ble produktet renset ved kolonnekromatografi (oppløsningsmiddel heptan:-etylacetat 1:5).
Fysikalske data:
Smp. 145,5-147,5°C. <1>H-NMR (300 MHz CDCI3) S 6,39 (2H, d, NH) 4,86 (2H, dt, NCH) 3,78 (6H, s, 0CH3) 3,21 (4H, m, SCH2) 2,47 (2H, h, CH(CH3)2) 1,18 (12H, d, CH(CH3)2. [a]D<25> = + 135,2 (C = 0,42, MeOH).
Eksempel 9 (R,R )-N,N'-diheksanoyl-3,3'ditiobis(2-amino-propionsyre )dimetylester: Forbindelsen ble fremstilt i overensstemmelse med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 under anvendelse av heksanoylklorid som acyleringsreagens.
Fysikalske data:
iR-NMR (300 MHz, CDC13): § 6,41 (2H, d, NH) , 4,88 (2H, dt, NCH), 3,76 (6H, s, 0CH3), 3,21 (4H, m, SCH2), 2,26 (4H, t, C0CH2), 1,65 (4H, q, CH3CH2CH2CH2), 1,33 (4H, m, CH3<C>H2, 1,33 (4H, m, C<H>3CH2, 1,33 (4H, m, CH3CH2), 0,89 (6H, t, CH3) aD<25 >=-135° (C=0,486, MeOH). Smp. 90-92°C. Analyse beregnet for C20H36N2°6S2: c» 51,70; H, 7,81; N, 6,03; S, 13,80. Funnet: C, 51,90; H, 7,95; N, 6,10; S, 13,75.
Eksempel 10 (R ,R)-N,N'-di(l-okso-oktyl)-3,3*-ditiobis(2-aminopropionsyre)dimetylester: Forbindelsen ble fremstilt i overensstemmelse med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ved bruk av oktanoylklorid som acyleringsreagens.
Fysikalske data:
%-NMR (300 MHZ, CDC13) S 6,41 (2H, d, NH), 4,88 (2H, dt, NCH) 3,77 (6H, s, 0CH3), 3,21 (4H, m, SCH2), 2,26 (4H, t, C0CH2), 1,65 (4H, t, C0CH2CH2), 1,29 (16H, m, CH3(CH2)1-4), 0,88 (6H, t, CH2CH3. aD<25> = - 119° (C=0,490, MeOH). Smp. 90-91°C. Analyse beregnet for C24H44N206S2: C, 55,36; H, 8,52; N, 5,38; S, 12,32. Funnet: C, 54,80; H, 8,45; N, 5,35; S, 11,80.
Eksempel 11 (R , R )-N , N * -di (1-okso-oktyl-3, 3 * -ditiobis( 2-aminopropionsyre)dietylester: Forbindelsen ble fremstilt i overensstemmelse med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ved å starte fra L-cystindietylesterdihydroklorid og ved bruk av oktanoylklorid som acyleringsreagens.
Fysikalske data:
<!>h-NMR (300 MHz, CDCI3): S 6,43 (2H, d, NH) , 4,85 (2H, dt, NCH), 4,23 (4H, m, CH3CH20), 3,21 (4H, m, SCH2), 2,26 (4H, t,
C0CH2), 1,65 (4H, t, C0CH2<C>H2), 1,30 (6H, m, 0CH2CH3), 1,30 (16H, m, CH3(CH2 )l-4), 0,88 (6H, t, CH2CH3).
Eksempel 12 (R, R )-N,N'-di(2,2-dimetylpropionyl )-3,3'-ditiobis(2-aminopropionsyre)dietylester: Forbindelsen ble fremstilt i overensstemmelse med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ved å starte fra L-cystindietylesterdihydroklorid og anvendelse av 2,2-dimetylpropanoylklorid som acyleringsreagens .
Fysikalske data:
1-H-NMR (300 MHz, CDC13): S 6,52 (2H, d, NH), 4,80, (2H, dt, NCH), 4,22 (4H, m, CH3CH20), 3,22 (4H, m, SCH2), 1,30 (6H, t, 0CH2CH3), 1,23 (18H, s, C(CH3)3).
Eksempel 13 (R,R)-N,N'-di(2, 2-dimetylpropionyl )-3 , 3 ' - ditiobis(2-aminopropionsyre)dimetylester: Forbindelsen ble fremstilt i overensstemmelse med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ved bruk av 2,2-dimetylpropanoylklorid som acyleringsreagens.
Fysikalske data:
<1->H-NMR (300 MHz, CDC13): § 6,51 (2H, d, NH), 4,83 (2H, dt, NCH), 3,78 (6H, s, 0CH3), 3,21 (4H, m, SCH2), 1,23 (18H, s, C(CH3)3).
Eksempel 14 (R,R)-N,N'-di(2-metylpropionyl)-3,3'-ditiobis(2-aminopropinsyre)dimetylester: Forbindelsen ble fremstilt i overensstemmelse med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, men med 2-metylpropionylklorid som erstatning for pentanoylklorid.
Fyskikalske data:
Smp. 142-5°C. S 6,40 (2H, d, NH), 4,86 (2H, dt, NCH), 3,78 (6H, s, 0CH3), 3,21 (4H, m, SCH2), 2,47 (2H, H, CH(CH3)2), 1,18 (12H, d, CH(CH3)2).
Eksempel 15 ( R,R)-N-acetyl-N*-heksanoyl-3,3'-ditiobis( 2-aminopropionsyre)dimetylester: (R,R)-3,3'-ditiobis(2-aminopropionsyre)dimetylesterdihydroklorid (690 mg, 2 mmol) ble omrørt sammen med 1,39 ml (10 mmol) trietylamin i 20 ml THF i en 100 ml rundbunnet kolbe. Den uklare oppløsningen ble avkjølt til 0°C på et isbad, før en oppløsning av acetylklorid (142 jjL, 2 mmol) og heksanoylklorid (276 jjL 2, mmol) i 3 ml THF ble tilsatt dråpevis. Den uklare oppløsningen ble omrørt i 1 time ved 0°C. Et hvit bunnfall av 1 g (100 %) Et3NHCl ble frafiltrert og filtratet ble inndampet til oppnåelse av en oljeaktig rest som ble skilt mellom 10 ml H2O og 10 ml CHCI3. Etter separering av fasene så ble den vandige fasen ekstra-hert med 3 x 10 ml CHCI3. Etter inndampning av de kombinerte CHCl3-fasene ble råproduktet (inneholdene det ønskede produkt og de symetriske derivatene) separert ved flammekromatografi ifølge Still et al. (J. Org. Chem. , 1978, 43, 2923) på silisiumdioksydgel 60 (E. Merck 5735, 230-40 mesh ASTM), med EtOAc/heptan/MeOH 6:3:1 som elueringsmiddel. Separeringen ble overvåket ved tynnsjiktskromatografi (plastark-silsium-dioksydgel 60 WF254s, E. Merck 16483, med EtOAc/heptan/MeOH 6:3:1 som elueringsmiddel og I2 som visualiseringsmiddel). Fraksjonene med akseptabel renhet ble kombinert og inndampet til oppnåelse av en oljeaktig rest. Denne resten ble oppløst i aceton og oppløsningen ble igjen inndampet til oppnåelse av tittelproduktet som et fargeløst fast stoff.
Utbytte 184 mg, 25 %.
Fysikalske data:
TLC: Rf=0,30 (EtOAc/heptan/MeOH = 6/3/1).
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): S 6,53 (1H, d, NH) , 6, 43 (1H, d, NH), 4,88 (2H, m, NCH), 3,78 (6H, s, C02CH3), 3,22 (4H, m, SCH2), 2,26 (2H, t, C0CH2), 2,07 (3H, s, COCH3), 1,65 (2H, m, CH2), 1,32 (4H, m, CH2), 0,90 (3H, t, CH3). FAB.MS (m/z): 431 [MNa]<+>, 311 [MH-C7H110)<+.>
Eksempel 16 (R,R)-N,N'- di(2-metylpropionyl)-3,3'-ditiobis ( 2-aminopropionsyre ) : N-isobutyryl-L-cystein(9,5 g, 50 mmol) ble oppløst i 50 ml vann. Hydrogenperoksyd (30 %, 3,1 ml, 30 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Etter inndamping av oppløsnings-midlet under redusert trykk ble det oppnådd en hvit krystallisert olje (9,8 g). Omkrystallisering fra etylacetat ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff som ble tørket i vakuum.
Utbytte: 4,8 g (50 %).
Fysikalske data:
Smp. 143-5° C; <1>H-NMR (300 MHz, DMS0-d6) , 5 (2H, b, C02H), 8,16 (2H, d, NH), 4,47 (2H, m, CHN), 3,15 (2H, dd, CH2S, J=14 Hz, 5 Hz), 2,92 (2H, dd, CH2S, J=14 Hz, 9 Hz), 2,43 (2H, h, CH(CH3)2, J=7 Hz), 1,01 (12H, d, CH3, J=7 Hz). [S]d<25> — 169,8 (MeOH, C=0,510).
Eksempel 17 (R,R)N-acetyl-3,3'-ditiobis(2-aminopropionsyre): L-cystien (2,42 g, 20 mmol) og N-acetyl-L-cystein (3,26 g, 20 mmol) ble oppløst i 25 ml vann. pH-verdien til denne oppløsningen var 2,6 ifølge lakmuspapir. Vandig hydrogenperoksyd (30 %, 2,3 ml, 21 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble hensatt ved romtemperatur natten over. Et hvitt bunnfall ble frafiltrert (1,26 g). Dette materialet ble vist å være L-cystin ved sammenligning av spektraldata med en autentisk prøve. Det gulaktige filtratet som inneholdt den ønskede forbindelsen og de to symmetriske forbindelsene (R,R)-N,N'-diacetylcystin og (mindre mengder) cystin ble separert på en preparativ HPLC ved bruk av en Dynamax C^8-kolonne (8 pm, 60 Å, 21,4 x 250 mm) med en Dynamax C^8-"guard"-kolonne (8 um, 21,4 x 350 mm) og med en dobbelt Gilson-oppløsningsmiddelavleveringssystem (305 pumpe, pumpehode 100 SC som virket som en avlever ingspumpe for oppløsningsmiddel, pumpehode 5 SC som virket som en prøve-injektor, 806 manometrisk modul, 811B dynamisk blander, 115 UV-detektor, 201 fraksjonsoppsamler, 201-202 fraksjons-regulator). De benyttede oppløsningsmidler var A=10 mM H0Ac/H20 og B=MeOH, med et 95:5 forhold for A:B. Oppløsnings-middelstrømmen var 10 ml/min og separeringen ble registrert ved 230 nm. Etter deteksjon av hver fraksjon på TLC (Merck 16483, plastark-silisiumdioksydgel 60 WF 254s, elueringsmiddel <n>BuOH/HOAc/H20 1:1:1, I2 som visualiseringsmiddel), ble fraksjonene med akseptabel renhet kombinert og inndampet til oppnåelse av en oljeaktig rest. Resten ble oppløst i aceton (pa) og oppløsningen ble inndampet til oppnåelse av tittelprodktet som hvite krystaller.
Utbytte: 10 %.
Fysikalske data:
TLC: Rf = 0,69 (<n>Bu0H/H0Ac/H20 = 1/1/1). ^H-NMR (300 MHz, D20): å 4,73 (1H, dd, NCH), 4,18 (1H, dd, NCH), 3,37 (2H, m, SCH2) , 3,10 (2H, m, SCH2), 2,06 (3H, s, CH3). TSP-MS (m/z)-: 283 [MH]<+>, 164 [MH-C3H5N02]<+.>
Eksempel 18 (R , R )-N-acetyl-N ' - ( 2-me ty lpropionyl )-3,3'-ditiobis(2-aminopropionsyre): En blanding av N-acetyl-L-cystein (0,652 g, 4 mmol) og N-isobutyryl-L-cystein (0,764 g, 4 mmol) i 10 ml MeOH ble omrørt mens hydrogenperoksyd (30 %, 0,60 ml, 5 mmol) ble tilsatt dråpevis. Omrøringen ble fortsatt i 3 timer ved romtemperatur hvoretter oppløsnings-midlet ble fjernet på en rotasjonsfordamper. Tilsetning av 25 ml aceton og gjentatt inndampning ga 1,5 g råmateriale som en olje som størknet ved henstand. Den ønskede tittelforbindelsen ble isolert fra blandingen ved preparativ HPLC som beskrevet i eksempel 17. Utbytte: 31 H>.
Fysikalske data:
HPLC-eluering med 60 % A (isokratisk, for oppløsningsmidler se eksempel 17). TLC: Rf = 0,76 (nBuOH/H2/HOAc=l/l/l). <1>H-NMR (300 MHz, D20): § 4,73 (2H, m, NCH), 3,33 (2H, m, SCH2), 3,03 (2H, m, SCH2) , 2,59 (1H, n, H), 2,06 (3H, s, C0E3), 1,13 (3H, d, CH3), 1,11 (3H, s, CH3). FAB-MS (m/z): 376 [MNa]<+>, 353 [MH] + .
Eksempel 19 (R , R )-N-( 2-metylpropionyl )-3,3'-ditiobis( 2-aminopropionsyre): Forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten angitt i eksempel 17 ved å starte fra L-cystein og N-isobutyryl-L-cystein. Utbytte: 8 %.
Fysikalske data:
HPLC-eulering med 55 % A (isokratisk, se eksempel 17 for oppløsningsmidler).
TLC: Rf= 0,67 (<n>Bu0E/H20/H0Ac = 1/1/1). ^H-NMR (300 MHz, D20): 5 4,73 (1H, dd, NCH), 4,14 (1H, dd, NCH), 3,38 (2H, n, SCH2), 3,08 (2H, m, SCH2), 2,06 (1H, n, CH), 1,15 (3H, d, CH3), 1,13 (3H, d, CH3). TSP-MS (m/z): 311 [MH]<+>.
Eksempel 20 (R, R )-N-acetyl-N'-( 2,2-dimetylpropionyl )-3,3'-ditiobis(2-aminopropionsyre): Forbindelsen ble oppnådd ved å følge fremgangsmåten angitt i eksempel 18 ved å starte fra N-acetyl-L-cystein og N-povaloyl-L-cystein. Utbytte: 21 %.
Fysikalske data:
HPLC-elueringsgradient: 50 % A/15 min, 50 30 % A/5 min, Rf=0,78 (<n>BuOH/H20/HOAc = 1/1/1).
<1->H-NMR (300 MHz, D20): S 4,72 (2H, m, NCH), 3,35 (2H, m, CH2), 3,04 (2H, m, SCH2) , 2,06 (3H, s, CH3), 1,21 (9H, s, CCH3).
FAB-MS (m/z): 411 [MNa2]<+>, 389 [MNa]<+>, 349 [MH-H20]<+.>
Eksempel 21 (R,R)-N,N'-di(2,2-dimetylpropionyl )-3 , 3 * - ditiobis(2-aminopropionsyre): Forbindelsen ble isolert fra råmaterialet i eksempel 20. Utbytte: 15 %.
Fysikalske data:
HPLC-elueringsgradient: 50 % A/15 min, 50 30 % A/15 min, 30 %. A/isokratisk (se eksempel 17 for oppløsningsmidlet). TLC: Rf=0,88 (<n>Bu0H/H20/H0Ac = 1/1/1).
<1->H-NMR (300 MHz, D20): S 4,72 (2H, dd, NCH), 3,37 (2H, dd, SCH2), 3,06 (2H, dd, SCH2), 1,21 (18H, s, CCH3).
FAB-MS (m/z): 431 [MNa]<+>, 409 [MH]<+>, 391 [MH-H20]<+.>
Eksempel 22 (R ,R)-N-acetyl-N'-pentanoyl-3,3'-ditiobis(2-aminopropionsyre): Dette materialet ble fremstilt som i eksempel 18 ved å starte fra N-acetylcystein og N-pentanoyl-cystein. Utbytte: 23 <<>f>.
Fysikalske data:
HPLC-elueringsgradient: 50 % A/20 min, 50 25 % A/5 min, 25 % A/isokratisk (se eksempel 17 for oppløsningsmidler). TLC: Rf=0,84 n-Bu0H/H20/H0Ac = 1/1/1).
<*>H-NMR (300 MHz, D20): S 4,70 (2H, m, NCH) 3,30 (2H, n, SCH2) 2,99 (2H, m, SCH2) , 2,30 (2H, t, C0CH2), 2,04 (3H, t, C0CH3), 1,57 (2H, m, CH2), 1,30 (2H, m, CH2), 0,86 (3H, t, CH3). FAB-MS (m/z): 389 [MNa]<+>, 367 [MH]<+>, 349 [MH-H20]<+.>
Eksempel 23 (R, R )-N ,N' -diheksanoyl-3,3 * -di tiobis( 2-amino-propionsyre ): En suspensjon av en ekvivalent 3,3'-ditiobis(2-aminopropion-syre )dimetylesterdihydroklorid i tetrahydrofuran (hvit oppslemming) ble omrørt og avkjølt til 0°C. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 4 ekvivalenter N-etyldiisopropyl-amin og 2,2 ekvivalenter heksanoylklorid. Blandingen ble omrært i 4 timer på et isbad og det hvite bunnfallet av N-etyldiisopropylamminoiumklorid ble frafiltrert. Oppløsnings-midlet ble fjernet ved inndampning under redusert trykk og råproduktet ble gjenoppløst i diklormetan. Etter vasking med vann ble den organiske fasen tørket over natriumsulfat. Filtrering og inndamping av oppløsningsmidlet ga uren (R,R)-N ,N ' - diheksanoyl-3 ,3'-ditiobis( 2-aminopropionsyre )dimetyl-ester, som ble omkrystallisert fra metanol/vann og triturert med dietyleter.
En hvit oppslemming (0,1 M) av den ovenfor dannede dimetyl-ester og 0,5 M natriumhydroksyd i 10 % metanol ble omrørt kraftig ved romtemperatur. Etter ca 48 timer ble pH-verdien til den klare oppløsningen justert til 2 og det dannede hvite bunnfall av råprodukt ble frafiltrert og omkrystallisert fra aceton/heksan til oppnåelse av tittelforbindelsen som hvite krystaller. Totalt utbytte: 28 %.
Fysikalske data:
Smp. 132-135'C [a]D<25>: -164° (c=0,501, MeOH). <1>H-NMR (300 MHz, DMS0-d6), S 8,22 (2H, d, NH), 4,49 (2H, m, CHN), 3,14 (2H, dd, CH2S), 2,91 (2H, dd, CH2S), 2,12 (4H, t, CH2C0), 1,50 (4H, p, CH2CH2C0), 1,26 (8H, m, (CH2)2), 0,87 (6H, t, CH3). i Analyse beregnet for C18<H>32<N>206S2: C, 49,5; H, 7,4; N, 6,4; S, 14,7. Funnet: C, 49,4; H, 7,2; N, 6,2; S, 14,3.
Eksempel 24 ( R ,R)-N,N*-di(1-okso-oktyl)-3,3'-ditiobis(2-aminopropionsyre): Forbindelsen ble fremstilt i overensstemmelse med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 23 ved bruk av oktansyreklorid som acyleringsmiddel.
Den innledningsvis dannede (R,R )-N,N'-di(1-okso-oktyl)-3,3'-ditiobis(2-aminopropionsyre)dimetylester ble omkrystallisert fra etylacetat og forbindelsen ble omrkystallisert fra aceton/heptan og trituert med dietyleter til oppnåelse av hvite krystaller. Totalt utbytte: 20 %.
Fysikalske data:
Smp. 105-107°C. [a]D<25>: -147' (c = 0,541, MeOH). ^-H-NMR (300 MHz, DMS0-d6) §, 8,18 (2H, d, NH), 4,48 (2H, m, CHN), 3,17 (2H, dd, CH2S), 2,89 (2H, dd, CH2S), 2,12 (4H, t, CH2C0) , 1,49 (4H, m, CH2CH2C0), 1,26 (16H, m, CH2)4), 0,87 (6H, t, CH3). Analyse beregnet for C22<H>40<N>2<0>6S2: C, 53,6; H, 8,2; N, 5,7; S, 13,0. Funnet: C, 53,4; H, 8,5; N, 5,7; S, 12,6. Eksempel 25 (R ,R )-N ,N'-di(1-okso-dodecanyl)-3,3*-ditiobis(2-aminopropionsyre): Forbindelsen ble fremstilt i overensstemmelse med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 23 ved bruk av dodecansyreklorid som acyleringsmiddel. Hydrolysen ble utført i 20 % metanol.
Den innledningsvis dannede (R,R)-N,N'-di(1-okso-dodecanyl)-3,3'-ditiobis(2-aminopropionsyre)dimetylester ble omkrystallisert fra etylacetat. Tittelforbindelsen ble omkrystallisert fra touluen/diklormetan til oppnåelse av hvite krystaller. Totalt utbytte 23 %.
Fysikalske data:
Smp. 110-112°C. [oGd<25>: -113° (c=0,507, MeOH). ^H-NMR (300 MHz, DMS0-d26), S 8,19 (2H, d, NH), 4,48 (2H, m, CHN), 3,15 (2H, dd, CH2S), 2,89 (2H, dd, CH2S), 2,11 (4H, t, CH2C0), 1,49 (4H, m, CH2CH2C0), 1,25 (32H, m, (CH2)8), 0,87 (6H, t, CH3). Analyse beregnet for C30<H>56<N>206S2: C, 59,6; H, 9,3; N, 4,6; S, 10,6. Funnet: C, 59,2; H, 9,4; N, 4,6; S, 10,3.
Eksempel 26 (S,S)-N,N'-di(2-metylpropionyl)-3,3'-ditiobis(2-aminopropionsyre): Kaliumkarbonat (17,6 g, 127 mmol) ble oppløst i 40 ml vann og 40 ml metylenklorid under nitrogen. Oppløsningen ble avkjølt (-10°C) og 2-metylpropionylklorid (5,6 ml, 40 mmol) og D-cysteinhydrokloridmonohydrat (8,7 g, 49,5 mol) ble hurtig tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer hvoretter saltsyre ble tilsatt inntil blandingens pH-verdi ble mindre enn 1 ved bruk av lakmuspapir. Det vandige laget ble kassert og lettpetroleum (40-60° ) ble tilsatt til det organiske laget hvorved N-isobutyryl-2-cystein ble utfelt som hvite krystaller.
N-isobytyrl-D-cystein (1 g, 5,2 mmol) ble oppløst i 10 ml metanol. Hydrogenperoksyd (30 %, 0,3 ml, 2,6 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Etter inndampning av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble det oppnådd en hvit krystallisert olje. Omkrystallisering fra etylacetat ga tittelforbindelsen som et hvit fast stoff ble tørket i vakuum.
Utbytte: 0,55 g (55 %)
Fysikalske data:
Smp 135-137'C. ^H-NMR (300 MHz, DMS0-d6) S 8,16 (2H, d, NH), 4,47 (2H, m, CHN), 3,15 (2H, dd, CH2S, J = 14 Hz, 5 Hz), 2,93 (2H, dd, CH2S, J = 14 Hz, 9 Hz), 2,43 (2H, h, CH(CH3)2 J = 7 Hz), 1,01 (12H, d, CH3, J = 7 Hz).
[a]D<25> = +167,6 (c = 0,516, MeOH).
Eksempel 27
Formulering Å
Tablett inneholdene 10 g aktiv substans per tablett:
Formulering B
Direkte presstablett inneholdene 5 mg aktiv substans per
tablett:
De oppnådde tablettene kan om ønsket filmbelegges med for eksempel hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropyl-cellulose eller dimetylaminoetylmetakrylat-metakrylsyreester-kopolymer.
Formulering C
Oppløsning for injeksjon inneholdene aktiv substans 1 mg/ml
Formulering D
Oral oppløsning inneholdene aktiv substans 1 mg/ml
Formulering E
Pulveraerosol som gir 1 mg per dose.
Den mikroniserte aktive substansen kan fylles i en pulver-inhaleringsanordning, for eksempel Turbuhaler^ som gir 1 mg/dose.
Effekter av forbindelsene med formel I i en
modell av typen med forsinket hypersensitivitet i mus.
Egenskapen til forbindelsene med formel I til å stimulere immunresponser er illustrert ved deres effektivitet i en modell i mus av typen med forsinket hypersensitivitets-reaksjon (DTH).
Balb/c-mus av både han- og hunnkjønn oppnådd fra Bomhotsgaard (Danmark) og Charlie Rivers (England), ble benyttet ved en vekt på 18-20 g. 4-etoksymetylen-2-fenyloksazolon (OXA) ble innkjøpt fra BDH (England) og tjente som et antigen i denne testen.
Musene ble sesitivert, dag 0, ved epicutan anvendelse av 150 ul absolutt etanol/aceton (3:1) -oppløsning inneholdene 3 % oksa på det barberte brystet og buken. Behandling med forbindelsen som skulle undersøkes, DiNAC (som en positiv kontroll) eller bærer (fosfatbuffer, pH 7,0) ble initsiert ved oral tilførsel umiddelbart etter sensitivering og ble fortsatt en gang om dagen til dag 6. Syv dager (dag 6) etter sensitiveringen ble begge ørene til alle musene påvirket på begge sider ved topisk påføring av 20 ul 1 % oksa oppløst i olivenolje. Øretykkelse ble målt før og 24 eller 48 timer etter påvirkning ved bruk av en Oditest fjerbelastet passer. Påvirkninger og målinger ble utført ved lett pentobarbital-bedøvelse. Intensiteten til DTH-reaksjonene ble uttrykt ifølge formelen: T-t24/48_^t0 >jm enheter, hvor t0 og t24/48 representerer øretykkelsen før og 24 eller 48 timer etter påvirkning, respektivt, i individuell test (T). Resultatene ble uttrykt som middel+/-S.E.M. Nivået av signifikans mellom middel for gruppene ble oppnådd ved Students tohale-t-test. Tabell 1 viser representative resultater fra 24 og 48 timers målinger uttrykt som prosent økning i øretykkelse i forhold til den hos ikke-påvirket referanseøre. Et tall på 100 viser således en fordoblet øretykkelse.
Claims (7)
1.
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3,3'-ditiobis(propionsyrer) med den generelle formel (I):
hvor R er hydrogen eller en gruppedel -CO-R<1> hvor R<*> er metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-heksyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, isopropyl, 1-metylpropyl, tert.butyl, 3-metylbutyl eller 2-metylbutyl, R<2> er metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-heksyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, isopropyl, 1-metylpropyl, tert.butyl, 3-metylbutyl eller 2-metylbutyl, og R<3> er hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl eller isobutyl, forutsatt at R<1> og R<2> ikke samtidig er metyl og videre forutsatt at når R<3> er hydrogen så er R<1> og R<2> ikke samtidig n-propyl eller n-heptyl, eller et fysiologisk akseptabelt salt og/eller stereokjemisk isomer derav, karakterisert vedA. Oksydasjon av et N-acylcysteinderivat med formelen:
hvor R<1> og R<3> har de ovenfor angitte betydninger eller når R<3 >er hydrogen eventuelt et alkalisalt derav, til dannelse av en forbindelse med formelen:
eller B. omsetning, i nærvær av en egnet base, av en forbindelse med formelen:
eller et salt derav, hvor R<3> har den ovenfor angitte betydning, med en forbindelse med formelen: Ri-COX
hvor R<1> har den ovenfor angitte betydning og COX er en reaktiv gruppe som kan reagere med en aminogruppe under dannelse av en amidgruppedel, til dannelse av en forbindelse med formelen:
eller C. oksydasjon av en blanding av N-acylcysteinderivater med formlene:
hvor R<1>, R<2> og R<3> har de ovenfor angitte betydninger eller når R<3> er hydrogen eventuelt alkalisalter derav, til dannelse av en forbindelse med formelen:
eller D. oksydasjon av en blanding av cystein eller en cysteinester av et N-acylcysteinderivat med formlene:
eller et salt derav og
eller et alkali- eller hydrokloridsalt derav,
hvor R<1> og R<3> har de ovenfor angitte betydninger, til dannelse av en forbindelse med formelen:
eller et salt derav,
eller E. omsetning, i nærvær av en egnet base, av et overskudd cystin eller en cystindiester med formelen:
eller et salt derav hvor R<3> har den ovenfor angitte betydning, med en forbindelse med formelen:
hvor R<2> og COX har de ovenfor angitte betydninger, til dannelse av en forbindelse med formelen:
eller F. omsetning, i nærvær av en egnet base, av en forbindelse med formelen:
eller et salt derav hvor R<*> og R<3> har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse med formelen:
hvor R<2> og COX har de ovenfor angitte betydninger, til dannelse av en forbindelse med formelen: G. forestring av en forbindelse med formelen:
hvor R<3> og R<2> har de ovenfor angitte betydninger og X<1> er OH eller et halogenatom, med en forbindelse med formelen:
hvor R<3E> er metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl eller isobutyl, til dannelse av en forbindelse med formelen:
eller H. alkylering av en forbindelse med formelen:
hvor R<3E> har den ovenfor angitte betydning og Z er halogen, alkylsulfat, tosylat eller en annen nukleofug, til dannelse av en forbindelse med formelen:
og sluttlig, om ønsket, overføring av forbindelsene oppnådd ved hvilket som helst av metodene A-H til et fysiologisk aktseptabelt salt.
2.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelser hvor R er hydrogen eller en gruppedel -CO-R<1 >hvor R<1> er metyl, etyl n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-heksyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, isopropyl, 1-metylpropyl, tert.butyl, 3-metyolbutyl eller 2-metylbutyl, R<2 >er metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-heksyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, isopropyl, 1-metylpropyl, tert.butyl, 3-metylbutyl eller 2-metylbutyl, og R<3> er hydrogen, metyl eller etyl, forutsatt at R<1> og R<2> ikke samtidig er metyl og videre forutsatt at når R<3> er hydrogen så er R<1> og R<2> ikke samtidig n-propyl eller n-heptyl, karakterisert ved anvendelse av tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelser hvor R-'- og R<2> er isopropyl og R<3> er metyl, karakterisert ved anvendelse av tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelser hvor R<1> og R<2> er n-pentyl og R<3> er metyl, karakterisert ved anvendelse av tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelser hvor R<1> og R<2> er n-heptyl og R<3> er metyl eller etyl, karakterisert ved anvendelse av tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
6.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelser hvor R^ og R<2> samtidig er isopropyl og R<3> er hydrogen, karakterisert ved anvendelse av tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
7 .
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelser hvor R<1> og R<2> samtidig er tert.butyl og R<3> er hydrogen, karakterisert ved anvendelse av tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9002275A SE9002275D0 (sv) | 1990-06-28 | 1990-06-28 | Novel 3,3'-dithiobis(propionic acids) |
| SE9002274A SE9002274D0 (sv) | 1990-06-28 | 1990-06-28 | Novel 3,3'-dithiobis(propionic esters). |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO912545D0 NO912545D0 (no) | 1991-06-27 |
| NO912545L NO912545L (no) | 1991-12-30 |
| NO175307B true NO175307B (no) | 1994-06-20 |
| NO175307C NO175307C (no) | 1994-09-28 |
Family
ID=26660808
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO912545A NO175307C (no) | 1990-06-28 | 1991-06-27 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk aktive 3,3'-ditiobis(propionsyrer) |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0463514B1 (no) |
| JP (1) | JPH04230359A (no) |
| KR (1) | KR920000714A (no) |
| CN (1) | CN1039318C (no) |
| AT (1) | ATE120730T1 (no) |
| AU (1) | AU642259B2 (no) |
| CA (1) | CA2045289A1 (no) |
| CZ (1) | CZ279343B6 (no) |
| DE (1) | DE69108616T2 (no) |
| DK (1) | DK0463514T3 (no) |
| EG (1) | EG20191A (no) |
| ES (1) | ES2070370T3 (no) |
| FI (1) | FI913131A (no) |
| HK (1) | HK62397A (no) |
| HR (1) | HRP920766A2 (no) |
| HU (1) | HU210675B (no) |
| IE (1) | IE71024B1 (no) |
| IL (1) | IL98389A (no) |
| IS (1) | IS1697B (no) |
| JO (1) | JO1677B1 (no) |
| LV (1) | LV10231B (no) |
| NO (1) | NO175307C (no) |
| NZ (1) | NZ238495A (no) |
| PH (1) | PH30951A (no) |
| PL (2) | PL165349B1 (no) |
| PT (1) | PT98121B (no) |
| RU (1) | RU2041208C1 (no) |
| SI (1) | SI9111086A (no) |
| SK (1) | SK278710B6 (no) |
| TW (1) | TW221376B (no) |
| YU (1) | YU48643B (no) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9103572D0 (sv) * | 1991-11-29 | 1991-11-29 | Astra Ab | Organic salts of n,n'-diacetyl cystine |
| SE9500897D0 (sv) * | 1995-03-14 | 1995-03-14 | Astra Ab | The pharmacological use of certain cystine derivatives |
| CN101332157B (zh) * | 1998-10-09 | 2012-01-11 | 味之素株式会社 | 半胱氨酸衍生物 |
| SE9900438D0 (sv) * | 1999-02-10 | 1999-02-10 | Astra Ab | The pharmacological use of certian cystine derivatives |
| US8295265B2 (en) | 2005-11-16 | 2012-10-23 | Htc Corporation | Method for handling radio bearer messages during reset and reestablishment in a wireless system |
| US7829709B1 (en) | 2007-08-10 | 2010-11-09 | Marquette University | Cysteine prodrugs to treat schizophrenia and drug addiction |
| EP2252596B1 (en) * | 2008-02-07 | 2016-12-28 | Marquette University | Cysteine and cystine prodrugs to treat schizophrenia and reduce drug cravings |
| CN103319388B (zh) * | 2013-06-08 | 2014-11-05 | 西安交通大学 | 一种双功能聚乙二醇衍生物及其制备方法 |
| KR20160147960A (ko) | 2014-04-25 | 2016-12-23 | 아지노모토 가부시키가이샤 | 면역자극제 |
| JP2018536645A (ja) | 2015-10-28 | 2018-12-13 | 味の素株式会社 | 免疫賦活剤 |
| EP3395365A1 (en) | 2017-04-28 | 2018-10-31 | Ajinomoto Co., Inc. | Immunostimulating agent |
| CN111072537B (zh) * | 2019-12-20 | 2021-11-19 | 南京德尔诺医药科技有限公司 | 一种双乙酰化-l-胱氨酸的制备方法及其应用 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR8205M (no) * | 1968-12-20 | 1970-09-14 | ||
| US3878305A (en) * | 1972-05-25 | 1975-04-15 | Procter & Gamble | Fortification of foodstuffs with n-acyl derivatives of sulphur-containing l-amino acids |
| US3952115A (en) * | 1975-04-02 | 1976-04-20 | The Procter & Gamble Company | Fortification of foodstuffs with N-acyl derivatives of sulfur-containing L-amino acid esters |
| FR2503151A1 (fr) * | 1981-04-02 | 1982-10-08 | Morelle Jean | Butyryminoacides soufres. mode de preparation. emploi comme element keratogenique chez l'homme et l'animal et comme agent de fertilisation chez les vegetaux |
| US4724239A (en) * | 1985-09-16 | 1988-02-09 | Morgan Lee R | Method of treating chemical ulcers with N,N'-diacetylcystine, N-acetyl homocysteine and N-acetyl cysteine |
| US4827016A (en) * | 1985-09-16 | 1989-05-02 | Morgan Lee R | Method and compounds for reducing dermal inflammations |
| US4708965A (en) * | 1985-09-16 | 1987-11-24 | Morgan Lee R | Method of treating herpes virus infections with N,N'-diacetylcystine and derivatives |
| JPS62195356A (ja) * | 1986-02-20 | 1987-08-28 | Seiwa Kasei:Kk | シスチン誘導体及びその塩 |
-
1991
- 1991-05-28 TW TW080104179A patent/TW221376B/zh active
- 1991-06-05 IL IL98389A patent/IL98389A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-06-11 NZ NZ238495A patent/NZ238495A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-11 AU AU78284/91A patent/AU642259B2/en not_active Ceased
- 1991-06-14 AT AT91109808T patent/ATE120730T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-06-14 ES ES91109808T patent/ES2070370T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-14 DE DE69108616T patent/DE69108616T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-14 DK DK91109808.5T patent/DK0463514T3/da active
- 1991-06-14 EP EP91109808A patent/EP0463514B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-19 SI SI9111086A patent/SI9111086A/sl unknown
- 1991-06-19 YU YU108691A patent/YU48643B/sh unknown
- 1991-06-20 EG EG38991A patent/EG20191A/xx active
- 1991-06-24 CA CA002045289A patent/CA2045289A1/en not_active Abandoned
- 1991-06-25 PH PH42684A patent/PH30951A/en unknown
- 1991-06-26 IE IE222391A patent/IE71024B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-27 PT PT98121A patent/PT98121B/pt active IP Right Grant
- 1991-06-27 KR KR1019910010793A patent/KR920000714A/ko not_active Application Discontinuation
- 1991-06-27 NO NO912545A patent/NO175307C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-06-27 JP JP3181592A patent/JPH04230359A/ja active Pending
- 1991-06-27 JO JO19911677A patent/JO1677B1/en active
- 1991-06-27 FI FI913131A patent/FI913131A/fi unknown
- 1991-06-27 RU SU914895759A patent/RU2041208C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-06-27 HU HU912169A patent/HU210675B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-06-28 IS IS3728A patent/IS1697B/is unknown
- 1991-06-28 CZ CS911990A patent/CZ279343B6/cs unknown
- 1991-06-28 SK SK1990-91A patent/SK278710B6/sk unknown
- 1991-06-28 PL PL91293118A patent/PL165349B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1991-06-28 PL PL91290857A patent/PL165344B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1991-06-28 CN CN91104324A patent/CN1039318C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-10-01 HR HRP-1086/91A patent/HRP920766A2/xx not_active Application Discontinuation
-
1993
- 1993-06-30 LV LVP-93-822A patent/LV10231B/en unknown
-
1997
- 1997-05-08 HK HK62397A patent/HK62397A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2277877C (en) | Nitric oxide synthase inhibitors | |
| CA2124375C (en) | Compounds containing a fused bicyclic ring and processes therefor | |
| CA1273019A (en) | Enkephalinase inhibitors | |
| US5473100A (en) | Hydroxamic acid derivative | |
| US5824681A (en) | Organic salts of N,N'-diacetyl cystine | |
| NO175307B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk aktive 3,3'-ditiobis(propionsyrer) | |
| US5382679A (en) | Process for the preparation of glutathione S-acyl derivatives, compounds obtained from said process and an intermediate useful for the preparation thereof | |
| CA2092414A1 (en) | N-(2-alkyl-3-mercaptoglutaryl)-amino-diaza cycloalkanone derivatives and their use as collagenase inhibitors | |
| US5254579A (en) | N-(5-thioxo-L-prolyl)-L-cysteine, derivatives thereof, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5350767A (en) | Derivatives of cysteine | |
| DE2819898C2 (no) | ||
| FI115054B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten oksetanonien valmistamiseksi | |
| US5889050A (en) | 3,3'-dithiobis (propionic acids) and esters thereof | |
| US4517123A (en) | Cysteine derivatives of disulfide form | |
| US5175342A (en) | Esters of 3-demethylthiocolchicine and n-acyl analogs | |
| FI93442C (fi) | Menetelmä uusien kysteiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US4775676A (en) | Thiazolidine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions | |
| GB2123815A (en) | Aletheine derivatives | |
| EP0356137B1 (en) | Carbonates of 3-demethylthiocolchicine and N-acyl analogs | |
| US5292926A (en) | Cysteine derivatives | |
| LT3976B (en) | Novel 3,3'-dithiobis(propionic acids) and esthers thereof | |
| CA3123333A1 (en) | 2-fluorinated bile acids for the treatment of neurodegenerative diseases | |
| SK13902000A3 (sk) | Trisulfidy, spôsob ich prípravy a farmaceuticky prijateľná kompozícia, ktorá ich obsahuje | |
| CS200514B2 (cs) | Způsob výroby derivátů ω-aminoacylamidosulfonových kyselin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |