FI115054B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten oksetanonien valmistamiseksi - Google Patents

Description

115054

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten oksetanonien valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien oksetanonien 5 valmistamiseksi, joita voidaan käyttää tällaisia okse-tanoneja sisältävissä farmaseuttisissa valmisteissa.

Keksintö koskee menetelmää oksetanonien valmistamiseksi, joilla on kaava

O

Q-OCHCH,-C \=0

l Y

R Ri 10 jossa Q on ryhmä, jolla on kaava (R3, R4) NCO (X) n-CO- Q1 (R3,R4)NCO-X'- Q2 15 tai O. R3 SC—N/ Q3 :::; ·. : n o ja R1 ja R2 merkitsevät 1-3 halogeeniatomilla substituoi-

Il 1 tua alkyyliä, jossa on enintään 18 C-atomia, tai mahdolli-20 sesti ω-asemassa aryyliryhmällä substituoitua ja mahdollisesti aryyli-Ci-4-alkyyliryhmällä substituoitua alkyyli-, alkenyyli-, alkynyyli- tai alkadienyyliryhmää, jossa on enintään 20 C-atomia, jolloin R1 voi olla muussa kuin ’;·* oi-asemassa tyydyttymättömään C-atomiin nähden S-atomin kat- 25 kaisema, tai R1 on ryhmä aryyli-NH- tai aryyli-Ci_4- ,·-· alkyyli-OCONH-, R3 ja R4 merkitsevät vetyä tai Cx-4-alkyyliä tai muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, tyydyttyneen 3 - 6-jäsenisen renkaan, joka voi sisältää O- tai S-atomin muussa kuin α-asemassa N-atomiin 30 nähden, n on luku 1 tai 0, X on mahdollisesti O- tai > · i 2 115054 S-atomin tai sulfinyyli- tai sulfonyyliryhmän katkaisema alkyleeniryhmä, joka sisältää enintään 8 C-atomia ja on mahdollisesti substituoitu aryyli-, aryyli-Ci-4-alkyyli-, aryyli-Ci-4-alkylideeni- , C3_7-sykloalkylideeni- tai Ci-6-al-5 kylideeniryhmällä tai yhdellä tai kahdella Ci-6-alkyyli-, Ci-6-alkoksi- tai Co.-6-alkyylitioryhmällä, jolloin kaksi samaan C-atomiin tai kahteen vierekkäiseen C-atomiin liittynyttä Ci-6-alkyyli-, Ci-6-alkoksi- tai Ci-6-alkyylitioryhmää voivat muodostaa mahdollisesti monotyydyttymättömän 3-7-10 jäsenisen renkaan ja mahdollisesti läsnä olevan tyydytty-mättömän C-atomin täytyy olla muussa kuin α-asemassa mahdollisesti läsnä olevaan O- tai S-atomiin tai mahdollisesti läsnä olevaan sulfinyyli- tai sulfonyyliryhmään nähden, tai X on ryhmä, jolla on kaava =CHN(R,R°) tai 15 -CHN(R,R°) CH2-, joissa R ja R° ovat vety, Ci-4-alkyyli,

Ci-4-alkyyli (CO tai OCO) -, aryyli, aryyli (CO tai OCO) -, aryyli-Ci-4-alkyyli tai aryyli-Ci_4-alkyyli (CO tai OCO)-, ja X' on enintään 6 C-atomia sisältävä alkyleeniryhmä, joka voi olla substituoitu Ci_4-alkoksi-, aryyli-, aryyl i-Ci-4-ai -20 kyyliryhmällä, tai yhdellä tai kahdella Ci-6-alkyyli- ryhmällä, jolloin kaksi vierekkäisiin C-atomeihin liitty- • « * ·*: : nyttä Ci-6-alkyyliryhmää voivat muodostaa 3 - 7-jäsenisen ’’.'ί renkaan, jolle menetelmälle on tunnusomaista : a) alkoholi, jolla on kaava o H0CHCH2—\=0 Ila

:*l: R2 T

K Ri 25 ·;· esteröidään hapolla, jolla on kaava Qa-OH, jossa Qa on kaa- van Q1 tai Q3 mukainen ryhmä, tai

I * I

, b) happo, jolla on kaava * * * t · » 30 (Q-O, R2) CHCH2CH (OH) CH (R1) -COOH Hb > » ·;··· syklisoidaan tai 3 115054 c) hapossa, jolla on kaava T.oc„cHi_<O>=0 I IIc R2 t jossa T on ryhmä, jolla on kaava 5 HOCO(X)n-CO- T1 tai HOCO-X' T2, muutetaan ryhmässä T oleva karboksiryhmä amidiryhmäksi 10 (R3,R4)NCO- ja d) haluttaessa erotetaan kaavan I mukaisten epimee-rien seos yksittäisiksi epimeereiksi.

Alkyyli-, alkenyyli- ja alkadienyyliryhmät voivat olla haarautumattomia tai haarautuneita. Esimerkkejä alkyy-15 liryhmistä ovat metyyli, etyyli, propyyli, i-propyyli, bu-tyyli, i-butyyli, pentyyli, heksyyli, undekyyli ja heptade-kyy1i.

"Aryyli" ja "aryleeni" tarkoittavat fenyyliä tai jf| j vastaavasti fenyleeniä tai enintään viidellä halogeeniato- 20 millä tai enintään kolmella Ci_4-alkyyli-, Ci-4-alkoksi- tai nitroryhmäl 1 ä substituoitua fenyyliä tai vastaavasti feny-leeniä.

• ·

Edullisia keksinnön mukaisella menetelmällä valmis-tettuja kaavan I mukaisia oksetanoneja ovat ne, joissa Q on * 25 ryhmä Q , R ja R merkitsevät mahdollisesti 1,4 - fenyleeni- ryhmän katkaisemaa, enintään 20 C-atomia sisältävää alkyy-··· li-, alkenyyli- tai alkadienyyliryhmää, joka on mahdolli- sesti substituoitu ω-asemassa fenyyliryhmällä ja mahdolli- j sesti substituoitu fenyyli-Ci-4-alkyyliryhmällä, jolloin R1 » · ,, : 30 voi olla muussa kuin α-asemassa tyydyttymättömään C-atomiin nähden S-atomin katkaisema, X on mahdollisesti O- tai : '* S-atomin katkaisema alkyleeniryhmä, jossa on enintään 6 ’* ’· C-atomia ja joka on mahdollisesti substituoitu fenyyli-, fenyyli-C1-4-alkyyli- , fenyyli-Ci-4-alkylideeni-, C3-7-syklo- 4 115054 alkylideeni- tai Ci-6-alkylideeniryhmällä tai yhdellä tai kahdella Ci-6-alkyyli-, Ci-6-alkoksi- tai Ci-6-alkyylitio-ryhmällä, jolloin kaksi samaan C-atomiin liittynyttä Ci-6-alkyyli-, Ci-6-alkoksi- tai Ci-6-alkyylitioryhmää voivat 5 muodostaa 3 - 7-jäsenisen renkaan ja mahdollisesti läsnä olevan hydroksi- tai merkaptoryhmän täytyy olla muussa kuin α-asemassa mahdollisesti läsnä olevaan O- tai S-atomiin nähden, tai X on ryhmä =CHN(R,R°), R ja R° ovat vety, Ci-4-alkyyli, Ci-4-alkyyli (CO tai OCO) -, fenyyli tai fenyy-10 li (CO tai OCO)- ja n, R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä on esitetty.

Edullisia keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja kaavan I mukaisia oksetanoneja, joissa Q on ryhmä Q1, ovat edelleen ne, joissa R1 ja R2 ovat mahdollisesti 15 ω-asemassa aryyliryhmällä substituoituja alkyyli-, alkenyy-li-, alkynyyli- tai alkadienyyliryhmiä, joissa on enintään 20 C-atomia, jolloin R1 voi olla muuussa kuin a-asemassa tyydyttymättömään C-atomiin nähden S-atomin katkaisema, tai R1 on anilino, halogeeniatomilla substituoitu alkyyli, jos-20 sa on enintään 18 C-atomia, tai ryhmä fenyyli-Ci-4-alkyy- , , li-OCONH-, R3 ja R4 ovat vety tai Ci-4-alkyyli tai muodosta- • I * *|· · vat yhdessä N-atomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, tyy- • * · '· " dyttyneen 6-jäsenisen renkaan, jossa on O- tai S-atomi V · muussa kuin α-asemassa N-atomiin nähden, n on luku 1 tai 0, ·,,,·' 25 X on mahdollisesti O- tai S-atomin tai sulf inyyliryhmän ‘‘: katkaisema alkyleeniryhmä, jossa on enintään 6 C-atomia ja joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella Ci-6-alkyyli- tai Ci-6-alkoksiryhmällä, jolloin kaksi samaan ,C-atomiin tai kahteen vierekkäiseen C-atomiin liittynyttä 30 Cx-6-alkyyli- tai Ci-6-alkoksiryhmää voivat muodostaa mahdol- » lisesti monotyydyttymättömän 3 - 7-jäsenisen renkaan, tai X .' on ryhmä =CHN(R,R°) tai -CHN (R, R°) CH2- , ja R ja R° ovat vety C*: tai C2-5-alkanoyyli tai bent syy li oksi karbonyyl i .

5 115054

Edullisia keksinnön mukaisella menetelmällä saatuja yhdisteitä ovat edelleen kaavan I mukaiset oksetanonit, joissa Q on ryhmä Q2; R1 ja R2 ovat Ci-20-alkyyli, R3 ja R4 ovat vety ja X' on enintään 6 C-atomia sisältävä alky-5 leeniryhmä, joka voi olla substituoitu Ci-4-alkoksilla tai yhdellä tai kahdella Ci-6-alkyyliryhmällä, jolloin kaksi vierekkäisiin C-atomeihin liittynyttä Ci-6-alkyyliryhmää voivat muodostaa 3 - 7-jäsenisen renkaan.

Edullisia keksinnön mukaisella menetelmällä saatuja 10 yhdisteitä ovat samoin kaavan I mukaiset oksetanonit, joissa Q on ryhmä Q3; R3 on vety ja R1 ja R2 ovat Ci-2o-alkyyli, erityisesti heksyyli tai vastaavasti undekyyli.

Erityisen edullisia keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja kaavan I mukaisista yhdisteistä, joissa 15 Q on ryhmä Q1, ovat yhdisteet, joissa R1 on metyyli, etyy li, propyyli, heksyyli, 2-butenyyli, 3-metyyli-2-butenyyli, 2-propynyyli, metyylitio, pentyylitio, 5-klooripentyyli, bentsyyli, fenyylitio, bentsyylitio, pentafluoribentsyyli, anilino tai bentsyylioksikarbonyyliamino, R2 on undekyyli, 20 heptadekyyli tai 8,11-heptadekadienyyli, R3 ja R4 ovat ve- , ty, metyyli tai isopropyyli tai muodostavat yhdessä N-ato- • · ·; j min kanssa morfolino- tai tiomorfolinoryhmän, n on luku 1 * * 1 ** > tai 0 ja X on ryhmä (CH2)i-8, etylideeni, propylideeni, iso- « t ·.' ' propylideeni, butylideeni, isobutylideeni, pentylideeni, : 25 isopentylideeni, t-butyylimetyleeni, dimetyylivinylideeni, T : syklopentylideeni, sykloheksylideeni, fenetylideeni, fenyy- :T.* 1 ipropylideeni, 1,2-sykloheksyleeni, sykloheks-3-en-1,6- « yleeni, asetamidometyleeni, bentsyylioksikarbonyyliaminome-tyleeni, 1-bentsyylioksikarbonyyliamino-1,2-etyleeni, mety- ,··, 30 leenioksimetyleeni, metyleenitiometyleeni, metyleenisulf i- nyylimetyleeni, etyleenitioetyleeni, etyleenisulfinyyliety-: leeni, metoksimetyleeni tai etyleeni- tai propyleenidioksi- metyleeni.

i » » • ! ! ä » t » 6 115054

Erityisen edullisia keksinnön mukaisella menetelmällä saaduista kaavan I mukaisista oksetanoneista, joissa Q on ryhmä Q2, ovat yhdisteet, joissa R1 on heksyyli, R2 on undekyyli ja X' on etyleeni, 1-metoksi-l,2-etyleeni tai 5 1,2-sykloheksyleeni.

Esimerkkejä tällaisista yhdisteistä ovat seuraavat: (S)-1-[[(2S,3S)-3-heksyyli-4-okso-2-oksetanyyli]metyyli] dodekyyli- (S)-2-isopropyylimalonamaatti, (S)-1-[ [ (2S,3S)-3-heksyyli-4-okso-2-oksetanyyli]me-10 tyyli]dodekyy1i-(S tai R)-2-karbamoyylivaleräätti, (kaikki Z,S)-1-[[(2S,3S)-3-etyyli-4-okso-2-okseta~ nyyli]metyyli]-9,12-oktadekadienyyli-(S)-2-isopropyylimalonamaatti , (S)-1-[ [ (2S,3S tai 2R,3R)-4-okso-3-pentyylitio-2-15 oksetanyyli]metyyli]dodekyyli-(S)-2-isopropyylimalonamaat ti, (S)-1-[ [ (2S,3S tai 2R,3R)-4-okso-3-pentyylitio-2-oksetanyyli]metyyli]dodekyyli-[S:R(2:1)]-2-isopropyylimalonamaatti , 20 (S)-1-[[(2S,3S)-3-etyyli-4-okso-2-oksetanyyli]me tyyli] oktadekyyli - (S tai R)-2-t-butyylimalonamaatti,

• I

ί (S) -1- [ [ (2S, 3S) -3-etyyli-4-okso-2-oksetanyyli]me- • * :] tyyli]okt adekyy1i-1-karbamoyy1i sykiopent aanikarboksy1aatt i, 'll (S)-1-[[(2S,3S)-3-heksyyli-4-okso-2-oksetanyyli]me- 25 tyyli]dodekyyli-(R,S)-2-bentsyylimalonamaatti, ;··] (S) -1- [ [ (2S,3S) - 3-heksyyli -4 -okso- 2 -oksetanyyli] me - tyyli] dodekyyli-3- [ (2-karbamoyylietyyli) tio] propionaatti, 5-okso-D-proliini-(S)-1-[[(2S,3S)-3-etyyli-4-okso-2-oksetanyyli]metyyli]oktadekyyliesteri, 30 5-okso-L-proliini-(S)-1-[ [ (2S, 3S)-3-etyyli-4-okso- ;·' 2-oksetanyyli] metyyli] oktadekyyliesteri ja erityisesti (S) -1- [[ (2S, 3S) -3-heksyyli-4-okso-2-oksetanyyli] me-tyyli] dodekyyli-(S tai R)-2-isopropyylimalonamaatti, (S)-1-[[(2S,3S)-3-heksyyli-4-okso-2-oksetanyyli]me- » · 35 tyyli]dodekyyli-(R,S)-2-karbamoyylivaleraatti (epimeerejä 1:1), 7 115054 (kaikki Z,S)-1- [ [(2S,3R)-3-etyyli-4-okso-2-okseta-nyyli]metyyli]-9,12-oktadekadienyyli(S tai R)-2-isopropyy-limalonamaatti, (S)-1- [ [(2S,3S)-3-heksyyli-4-okso-2-oksetanyyli]me-5 tyyli]dodekyyli-(R,S)-2-karbamoyyli-4-metyylivaleraatti (epimeerejä 1:1), (S)-1- [ [ (2S,3S)-3-heksyyli-4-okso-2-oksetanyyli]me-tyyli]dodekyyli-1-karbamoyylisykloheksaanikarboksylaatti, (S)-1- [ [ (2S,3S)-3-heksyyli-4-okso-2-oksetanyyli]me-10 tyyli]dodekyyli-(R,S)-2-metyylimalonamaatti (epimeerejä 1:1) , (S)-1- [ [ (2S,3S)-3-heksyyli-4-okso-2-oksetanyyli]me-tyyli]dodekyyli-(R,S)-2-etyylimalonamaatti (epimeerejä 1:1) , 15 (S)-1-[ [ (2S,3S)-3-heksyyli-4-okso-2-oksetanyyli]metyyli] dodekyyli- (R,S)-2-butyylimalonamaatti (epimeerejä 1:1) , (S)-1- [ [ (2S,3S)-3-etyyli-4-okso-2-oksetanyyli]me- tyyli]oktadekyyli-1-karbamoyyli sykloheksaanikarboksylaatt i, 20 (S)-1-[ [ (2S,3S tai 2R,3R)-4-okso-3-pentyylitio-2- oksetanyyli]metyyli]dodekyyli-(S:R tai R:S(2:1)]-2-isopro- .*.! ! pyylimalonamaatti, * · *·,'·; (S) -1- [ [ (2R, 3R) -3-bentsyyli-4-okso-2-oksetanyyli] - :: : metyyli] dodekyyli-(S tai R)-2-isopropyylimalonamaatti .

25 Kaavan I mukaiset oksetanonit sisältävät vähintään *j··j kolme asymmetristä C-atomia ja voivat siten esiintyä opti- sesti aktiivisina enantiomeereina, niiden seoksina, esim. rasemaatteinä, tai diastereomeereina.

. Esteröinti a) voidaan suorittaa trifenyylifosfiinin ' ;; 30 ja atsodikarboksyylihappoesterin, kuten di-t-butyyli- tai ’;·* di-isopropyyliesterin, läsnä ollessa liuottimessa, esim.

; ‘.i eetterissä, kuten tetrahydrofuraanissa (THF) , huoneeniämpö- ·· tilassa tai jäähdyttäen esim. lämpötilavälille 0 °C:sta -5 °C-.seen saakka.

8 115054

Syklisointi b) voidaan suorittaa liuottimessa, kuten metyleenikloridissa, dimetyyliformamidissa (DMF) tai asetonitriilissä, molekyyliseulan kanssa, esim. 2-(1H-bentsotriatsol-1-yyli)-1,1,3,3-tetrametyyliuroniumheksa-5 fluorofosfaatin (HBTU) ja emäksen, kuten trietyyliamiinin, läsnä ollessa huoneenlämpötilassa tai korkeintaan 50 °C:n lämpötilassa.

Amidointi c) voidaan toteuttaa ammoniakin tai kaavan (R3,R4)NH mukaisen amiinin liuoksella esim. asetonit-10 rillissä HBTU:n läsnä ollessa huoneenlämpötilassa tai kor keintaan 40 °C:n lämpötilassa.

Kaavan I mukaisten epimeerien seoksen mahdollinen erottaminen voidaan suorittaa esim. kromatografoimalla si-likageelillä käyttäen eluointiaineena seosta etyyliasetaat-15 ti/heksaani/metyleenikloridi.

Kaavan Ha mukaiset alkoholit ovat tunnettuja, esim. EP-patenttihakemuksesta 0 185 359 A2, tai niitä voidaan valmistaa analogisesti kaavan Ha mukaisten tunnettujen alkoholien valmistuksen kanssa tai kuten esimerkeissä 20 A - I, M ja O - T on kuvattu.

Kaavojen Hb ja Ile mukaisia lähtöainehappoja voi- * i · M l daan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla, esim. lähtien ·.*'! vastaavista kaavan Ha mukaisista alkoholeista kuten seu- ·’ raavissa esimerkeissä J ja K (happojen Hb osalta) tai vas- : : 25 taavasti K, L ja N (happojen IIC osalta) on kuvattu.

“:··· Esimerkki A

a) Typpiatmosfäärissä lisätään 720 g:aan 30-pro-senttista natriummetylaattiliuosta 1 200 ml:ssa metanolia 465 g asetetikkahapon metyyliesteriä ja sitten 458 g etyy-30 libromidia. Sen jälkeen reaktioseosta keitetään palutus- • 0 · jäähdyttäen. Kun metanoli on tislattu pois, jäännös kaa-

* I I

9 115054 detaan jääveteen. Sen jälkeen uutetaan n-heksaanilla ja vedellä. Orgaaniset faasit yhdistetään ja kuivataan. Liuottimen haihduttamisen ja tislauksen jälkeen saadaan 328 g 2-asetyylivoihapon metyyliesteriä, kp. 77 - 79 °C/15 5 torr (3 kPa).

b) Argonatmosfäärissä lisätään 144,17 g kohdassa a) saatua metyyliesteriä 0-5 °C:ssa suspensioon, jonka muodostaa 26,4 g natriumhydridiä 1 250 mltssa tetrahydrofu-raania. Sekoitetaan 1,5 tuntia 0-5 °C:ssa ja jäähdyte-10 tään -10 °C:seen. Tässä lämpötilassa lisätään 675 ml 1,56 M butyylilitiumin heksaaniliuosta. Sekoitetaan 30 minuuttia -10 °C:ssa, minkä jälkeen lisätään tipoittain liuos, jonka muodostaa 149,3 g steariinihapon metyyliesteriä 250 ml:ssa tetrahydrofuraania. Kun reaktioliuosta on 15 sekoitettu 1,5 tuntia -10 °C:ssa, se lisätään argonatmosfäärissä 250 ml:aan 37-prosenttista suolahappoa ja 300 g:aan jäätä. Uutetaan heksaanilla ja vedellä. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan.

20 Jäännös liuotetaan 2 500 ml: aan tetrahydrof uraania, lisätään 76,1 g l,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeni-·.· · (l,5-5):ttä (DBU) ja keitetään palautusjäähdyttäen argon- atmosfäärissä. Jäähdytettyä reaktioliuosta uutetaan 37-prosenttisella suolahapolla ja sitten kylläisellä natri-25 umkloridiliuoksella. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuiva-taan ja haihdutetaan. Tuote liuotetaan etikkahapon etyy-liesteriin. Liuos jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja sitä • · · sekoitetaan yli yön 25 °C:ssa. Kidesakka otetaan talteen . imusuodatuksella, pestään etikkahapon etyyliesterillä ja ·;·; 30 kuivataan. Saadaan 122,5 g 3-etyyli-6-heptadekyyli-4-hyd- ’···* roksi-2H-pyran-2-onia, sp. 101 - 102 °C.

;*·,· c) 100 g:aan kohdassa b) saatua pyronia lisätään • * 100 g Raney-nikkeliä ja 2 000 ml tetrahydrof uraania. Hyd-,,· rataan kolmen vuorokauden ajan 25 °C:ssa, minkä jälkeen • ’* 35 katalyytti erotetaan imusuodatuksella ja pestään tetrahyd- 10 115054 rofuraanilla. Suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan etikkahapon etyyliesteriin ja sekoitetaan 10 °C:ssa 17 tuntia. Kidesakka erotetaan imusuodatuksella, pestään -10 °C:n lämpötilassa olevalla etikkahapon etyyliesterillä 5 ja kuivataan 17 tuntia 40 °C:ssa. Saadaan 90,54 g ras-(2RS,3RS, 5SR)-2-etyyli-5-heptadekyyli-3-hydroksi-6-vale-riolaktonia, sp. 101 - 102 °C.

d) 191,3 g kohdassa c) saatua δ-laktonia suspendoi-daan 1 250 ml:aan tolueenia ja suspensioon lisätään 10 138,5 g bentsoehappoanhydridiä ja sen jälkeen 2,5 ml 70-%:ista perkloorihappoa. Sekoitetaan 2,5 tuntia, minkä jälkeen tolueenissa olevaa reaktioseosta uutetaan 1-nor-maalisella natriumhydroksidilla 20-prosenttisessa natri-umkloridiliuoksessa ja sitten kylläisellä natriumkloridi-15 liuoksella. Orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 243,4 g ras-(2RS,3RS,5SR)-3-bentso-yylioksi-2-etyyli-5-heptadekyyli-3-hydroksi-6-valeriolak-tonia, sp. 64,5 - 66 °C.

e) 243 g kohdassa d) saatua bentsoaattia liuotetaan 20 argonatmosfäärissä 450 ml:aan tolueenia 40 °C:ssa. Lisä tään 1 000 ml metanolia ja sen jälkeen 2,5 ml väkevää rik- t · !.: i kihappoa ja reaktioseosta sekoitetaan 20 tuntia 25 °C:ssa.

* ·

Kun rikkihappo on neutraloitu trietyyliamiinilla, haihdu- « « ::: tetaan liuotin. Jäännös liuotetaan t-butyylimetyylieette- 25 riin ja pestään vedellä. Vesifaasia uutetaan t-butyylime- .;..j tyylieetterillä ja orgaaniset faasit yhdistetään ja kui- vataan natriumsulfaatilla, kuivatusaine poistetaan imusuo- » · · datuksella ja pestään t-butyylimetyylieetterillä, minkä . jälkeen haihdutetaan. Saadan 257 g ras-(2RS,3RS,5SR)-3- 30 bentsoyylioksi-2-etyyli-5-hydroksidokosaanihapon metyyli- *·“* esteriä.

: f) 257 g:aan kohdassa e) saatua hydroksiesteriä ·;··· 1 250 ml:ssa n-heksaania sekoitetaan argonatmosf äärissä 152 g bentsyyli-2,2,2-triklooriasetimidaattia. Sitten li- * . 35 sätään 3,2 ml trifluorimetaanisulfonihappoa. Sekoitetaan • » 11 115054 18 tuntia, minkä jälkeen sakka poistetaan imusuodatuksella ja pestään n-heksaanilla. Suodosta uutetaan 5-prosentti-sella natriumvetykarbonaattiliuoksella ja vedellä. Yhdistetyt heksaanifaasit kuivataan, suodatetaan ja haihdute-5 taan pienempään tilavuuteen. Sekoitetaan 20 tuntia -20 °C:ssa, minkä jälkeen kidesakka erotetaan imusuodatuksella, pestään n-heksaanilla ja heitetään pois. Suodos haihdutetaan kuiviin. Saadaan 239,6 g ras-(2RS,3RS,5SR)-3-bentsoyylioksi-5-bentsyylioksi-2-etyylidokosaanihapon me-10 tyyliesteriä.

g) 239,6 g:aan kohdassa f) saatua bentsyylieette-riä lisätään argonatmosfäärissä liuos, jonka muodostaa 140 g kaliumhydroksidia 1 250 ml:ssa 95-prosenttista (ti-lavuus/tilavuus) metanoli/vesiseosta ja sekoitetaan 17 15 tuntia 40 °C:ssa. Sen jälkeen haihdutetaan 40 °C:ssa pienempään tilavuuteen, suspensio otetaan t-butyylimetyyli- eetteriin ja pestään peräkkäin 10-prosenttisella natrium- kloridiliuoksella, 1 N suolahapolla ja vielä kerran 10-prosenttisella natriumkloridiliuksella. Orgaaninen faasi 20 kuivataan natriumsulfaatilla, kuivatusaine poistetaan imu-suodatuksella ja pestään t-butyylimetyylieetterillä. Suo-i.i : dos haihdutetaan. Saadaan 182,1 g ras-(2RS,3RS,5SR)-5- ·’,*·· bent syylioksi - 2 -etyyl i -3 -hydroksidokosaanihappoa.

h) Liuokseen, jonka muodostaa 182,1 g kohdassa g) 25 saatua β-hydroksihappoa 1 250 ml:ssa etikkahapon metyyli-·...: esteriä, lisätään tipoittain 33,3 g (S)-(-)-a-metyyli- bentsyyliamiinia. Liuokseen lisätään siemenkiteiksi 50 mg (2S, 3S, 5R)-5-bentsyylioksi-2-etyyli-3-hydroksidokosaani-hapon fenetyyliamiinisuolaa ja sen annetaan seistä 20 tun-*;;; 30 tia. Kidesakka erotetaan imusuodatuksella, pestään *·;·* -20 °C:isella etikkahapon metyyliesterillä ja kuivataan : sen jälkeen. Tämä ensimmäinen kidesakka liuotetaan kuumaan ·;· · etikkahapon metyyliesteriin, jäähdytetään 45 °C:seen ja lisätään siemenkiteiksi 50 mg (2S,3S,5R)-5-bentsyylioksi-‘ ] 35 2-etyyli-3-hydroksidokosaanihapon fenetyyliamiinisuolaa.

12 115054

Liuoksen annetaan seistä huoneenlämpötilassa 20 tuntia. Kidesakka erotetaan imusuodatuksella, pestään -20 “Ctisel-la etikkahapon metyyliesterillä ja kuivataan. Tälle toiselle kidesakalle suoritetaan sama käsittely kyin ensim-5 maiselle kidesakalle. Saadaan 39,4 g (2S,3S,5R)-5-bentsyy-lioksi-2-etyyli-3-hydroksidokosaanihapon fenetyyliamiini-suolaa, sp. 92 - 95 °C.

i) 39,4 g:aan kohdassa h) saatua fenetyyliamiini-suolaa lisätään 400 ml t-butyylimetyylieetteriä ja 80 ml 10 IN suolahappoa ja liuotetaan sekoittaen. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Saadaan 31,4 g (2S,3S,5R)-5-bentsyylioksi-2-etyyli-3-hyd-roksidokosaanihappoa, sp. 62 - 63,5 °C.

j) Liuokseen, jonka muodostaa 24,4 g kohdassa i) 15 saatua B-hydroksihappoa 250 ml:ssa pyridiiniä, lisätään argonatmosfäärissä 0 eC:ssa tipoittain 17,6 g bentseeni-sulfonyylikloridia. Sekoitetaan 20 tuntia 0 °C:ssa, minkä jälkeen liuokseen lisätään tipoittain 5 ml vettä. Sekoitetaan tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Pyridiini haihdu-20 tetaan pois. Kidemassa otetaan t-butyylimetyylieetteriin ja pestään peräkkäin 2 N suolahapolla, 5-%:isella natri-: i umvetykarbonaattiliuoksella ja 10-%:isella natriumklori- '.'·· diliuoksella. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatil- :: la ja sen jälkeen sitä sekoitetaan yhdessä aktiivihiilen : 25 kanssa. Kuivatusaine ja aktiivihiili poistetaan imusuoda- ·;··· tuksella ja suodos haihdutetaan. Saadaan 23,4 g (3S,4S)-4- [ (R)-2-bentsyylioksinonadekyyli] -3-etyyli-2-oksetanonia.

k) 23,4 g kohdassa j) saatua oksetanonia liuotetaan . 250 mitään tetrahydrofuraania ja liuokseen lisätään 2,3 g ’*I* 30 10-prosenttista Pd/C-katalyyttiä. Hydrataan 5 tunnin ajan, ’·;·* minkä jälkeen hydrausliuos imusuodatetaan. Pestään tetra- : hydrofuraani 11a, minkä jälkeen suodos haihdutetaan, jään- ·;··· nös liuotetaan n-heksaaniin ja lisätään siemenkiteiksi . / (3S, 4S)-3-etyyli-4- [ (R)-2-hydroksinonadekyyli] -2-okseta- • · 35 nonia. 18 tunnin kuluttua kidesakka erotetaan imusuodatuk- 13 115054

sella, pestään heksaanilla ja kuivataan. Saadaan 16,1 g (3S, 4S) -3-etyyli-4- [ (R) -2-hydroksinonadekyyli ] -2-okseta-nonia, sp. 66,5 - 68 °C, esimerkin 1 lähtöainealkoholia. Esimerkki B

5 a) 50 g (R)-3-hydroksitetradekaanihapon metyylies- teriä, 35 g t-butyylidimetyylikloorisilaania, 6,1 g 4-di-metyyliaminopyridiiniä ja 29,4 g trietyyliamiinia liuotetaan 200 ml:aan metyleenikloridia ja sekoitetaan 30 tuntia huoneenlämpötilassa ja 16 tuntia kuumentaen ja palautus-10 jäähdyttäen. Tämän jälkeen lisätään vielä 2 g t-butyyli-dimetyylikloorisilaania. Kuumennetaan edelleen palautus-jäähdyttäen 24 tunnin ajan, minkä jälkeen saostunut tri-etyyliamiinihydrokloridisuola erotetaan suodattamalla ja pestään eetterillä ja suodos haihdutetaan. Jäännös liuo-15 tetaan eetteriin ja pestään peräkkäin vedellä, 0,5 M sitruunahapolla, uudelleen vedellä ja kylläisellä natriumklo-ridiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan, minkä jälkeen haihtuvat aineosat poistetaan pitämällä jäännöstä 50 °C:ssa suurtyhjössä 5 tuntia. Saadaan 71,8 g (R)-3-20 (t-butyylidimetyylisiloksi)tetradekaanihapon metylieste- riä, IR (cm*1): 1745, 1254, 895, 776.

b) 18,63 g:aan kohdassa a) saatua tuotetta liuotet- » · , tuna 100 ml:aan eetteriä lisätään lämpötilassa -70 °C:sta * ·' -75 °C:seen 65 ml IM di-isobutyylialumiinihydridin hek- 25 saaniliuosta, minkä jälkeen seosta sekoitetaan tässä läm- » » · ·;··· pötilassa tunnin ajan. Tämän jälkeen lisätään tipoittain 2,5 ml isopropanolia, 10 ml vettä ja 50 ml 0,5 M sitruuna- happoliuosta korkeintaan 10 °C:n lämpötilassa. Eetterifaa- si erotetaan, vesifaasia uutetaan eetterillä, eetterifaa- ’!!! 30 sit pestään keittosuolaliuoksella, kuivataan ja haihdute- » · *; taan. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä pentaa- ni/eetteriseoksen (5:1) avulla ja saadaan 14,47 g (R)-3-;·*: (t-butyylidimetyylisiloksi )tetradekanaalia, IR (cm-1): 1728, 1254, 836, 775.

» ' » » * 14 115054 c) Liuokseen, jonka muodostaa 2,55 ml di-isopropyy-liamiinia 45 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään 0 °C:ssa 22,5 ml 1,6 M n-butyylilitiumin heksaaniliuosta, sekoitetaan 15 minuuttia ja jäähdytetään sen jälkeen -75 °C:seen.

5 Sitten lisätään tipoittain liuos, jonka muodostaa 2,92 g pentyylitioetikkahappoa 9 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reak-tioseosta sekoitetaan 10 minuuttia, minkä jälkeen sen annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan, sekoitetaan 5 minuuttia ja jäähdytetään uudelleen -75 °C:seen. Tässä lämpötilassa 10 lisätään tipoittain 2,4 g kohdassa b) saatua aldehydiä liuotettuna 9 ml:aan tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitetaan 20 minuuttia, minkä jälkeen se kaadetaan kylläiseen ammoniumkloridiliuokseen ja uutetaan heksaanilla. Heksaanifaasi kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 3,89 g 15 (2R/S, 3R/S, 5R) -5- (t-butyylidimetyylisiloksi) -3-hydroksi-2- pentyylitioheksadekaanihappoa neljän diastereomeerin seoksena.

d) 3,89 g kohdassa c) saatua tuotetta, 3,18 g 2(1H-bentsotriatsol-l-yyli)-1,1,3,3-tetrametyyliuroniumheksa- 20 fluorofosfaattia (HBTU), 2 g 4 A:n molekyyliseulaa ja 3 ml trietyyliamiinia seoksessa, jonka muodostaa 130 ml mety-: leenikloridia ja 6 ml dimetyyliformamidia, sekoitetaan 2 tunnin ajan. Tämän jälkeen suodatetaan, suodos haihdute- • · · : taan, jäännös liuotetaan vesi/metanoliseokseen (3:7) ja 25 uutetaan heksaanilla. Heksaanifaasi kuivataan ja haihdu-·;·· tetaan, jolloin saadaan 3,57 g (3R/S,4R/S)-4-[(R)-2-(t-bu- tyylidimetyylisiloksi] tridekyyli] -3-pentyylitio-2-okseta- * · · » nonia neljän diastereomeerin seoksena.

. e) Liuokseen, jonka muodostaa 4,59 g kohdassa d) 30 saatua tuotetta 200 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään 15 ml ”** 40-prosenttista flurivetyhappoa ja sekoitetaan 18 tuntia.

: Tämän jälkeen lisätään natriumvetykarbonaattiliuosta, sit- ·;·*:' ten uutetaan heksaanilla ja heksaanifaasi kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä * . 35 käyttäen eluointiin 1 - 5 % metanolia metyleenikloridissa.

* » » * * » » 15 115054

Saadaan 699,9 mg 3R,4R(tai 3S,4S)-4-[(R)-2-hydroksitride-kyyli]-3-pentyylitio-2-oksetanonia, sp. 43 °C, ja 691,2 mg 3S,4S(tai 3R,4R)-4-[(R)-2-hydroksitridekyyli]-3-pentyyli-tio-2-oksetanonia, sp.71 °C, esimerkkien 5 ja 6 lähtöai-5 nealkoholeja.

Esimerkki C

a) 18 mitään 1 M litium-bis(trimetyylisilyyli)amidin THF-liuosta lisätään argonatmosfäärissä -75 °C:ssa 1,8 ml etikkahapon etyyliesteriä, sekoitetaan 30 minuuttia 10 tässä lämpötilassa ja lisätään sitten 4,8 g (R)-3-bentsyy-lioksitetradekanolia 15 mltssa tetrahydrofuraania ja sekoitetaan puoli tuntia -78 °C:ssa. Reaktioseokseen lisätään tipoittain 3,8 ml väkevää suolahappoa liuotettuna 6 mitään vettä. Saatua liuosta uutetaan etikkahapon etyy-15 liesterillä, yhdistetyt orgaaniset faasit pestään 10-pro-senttisella natriumvetykarbonaatilla ja vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Saadaan etyyli-(3R,5R ja 3S,5R)-5-bentsyylioksi-3-hydroksiheksadekanoaatti (1:1).

20 b) Liuokseen, jonka muodostaa 4 ml di-isopropyyli- amiinia 12,5 mltssa tetrahydrofuraania, lisätään argonat- I · : mosfäärissä 0 “Ctssa 17 ml 1,6 M n-BuLitn n-heksaaniliu- ·· osta. Sekoitetaan 15 minuutin ajan, minkä jälkeen lisätään ; : -50 °Ctssa tipoittain 5 g kohdassa a) saatua tuotetta liu- : 25 otettuna 2,5 mitään tetrahydrofuraania. Seosta pidetään 10 * » · ·;·· minuuttia -10 °C:ssa, minkä jälkeen lämpötila lasketaan -50 "Ctseen, ja kun on lisätty tipoittain 3,18 g bentsyy-libromidia 3,1 mltssa heksametyylifosforihappotriamidia, sekoitetaan -50 °Ctssa 15 minuuttia. Sen jälkeen jäähdy-30 tyshaude poistetaan ja reaktioseosta sekoitetaan huoneen- lämpötilassa 3 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään 0 “Ctseen • t ja lisätään 50 ml kylläistä natriumkloridiliuosta, uute-taan t-butyylimetyylieetterillä, uutteet kuivataan ja suodatetaan ja liuotin haihdutetaan pois. Jäännös kromatogra-35 foidaan silikageelillä n-heksaani/etyyliasetaattiseoksen ’ · · » « 16 115054 (4:1) avulla. Jäännös kuivataan. Saadaan etyyli-(2R,3R,5R ja 2S,3S,5R)-5-bentsyylioksi-2-bentsyyli-3-hydroksiheksa-deanoaatti 1:1 treo-diastereomeereina.

c) Liuosta, jonka muodostavat 3,1 g kohdassa b) 5 saatua tuotetta ja 26 ml 2,5 N natriumhydroksidia 37,2 ml:ssa etanolia, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 50 minuuttia ja neutraloidaan sen jälkeen huoneenlämpötilassa 26 ml:lla 2,5 N suolahappoa. Etanoli tislataan pois, minkä jälkeen jäännöstä uutetaan t-butyylimetyylieetteriää ja 10 vedellä. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan ja haihdutetaan. Liuosta, jonka muodostaa 3 g jäännöstä 109 ml:ssa metyleenikloridia, sekoitetaan argonissa ja siihen lisätään 2,59 g HBTU:ta ja 2,74 g molekyyliseulaa. Sen jälkeen lisätään 5,5 ml dimetyyliformamidia ja 2,8 ml 15 trietyyliamiinia ja reaktioseosta sekoitetaan tunnin ajan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös otetaan n-heksaaniin, sitten liuosta uutetaan vedellä, kuivataan ja haihdutetaan tyhjössä. Kromatografoidaan silikageelillä metyleeniklo-ridin avulla, jolloin saadaan 1. trans-diastereomeeri, 20 (3S,4S tai 3R,4R)-3-bentsyyli-4-[(R)-2-bentsyylioksitri- dekyyli]-2-oksetanoni, Rf-arvo0,45 (ohutkerroskromatogra-: : fia silikageelillä 5 - 40 μ metyleenikloridin avulla) ja ’·· 2. trans-diastereomeeri, (3R,4R tai 3S,4S)-3-bentsyyli-4- ; [ (R)-2-bentsyylioksitridekyyli]-2-oksetanoni, Rf-arvo0,50 25 (ohutkerroskromatografia silikageelillä 5 - 40 μ metylee- * I · nikloridin avulla).

d) 646 mg kohdassa c) saatua 2. trans-diastereomee-riä liuotetaan 65 ml:aan tetrahydrofuraania, liuokseen . lisätään 646 mg 10-prosenttista Pd/C-katalyyttiä ja sitä 1*4 ;;; 30 hydrataan tunnin ajan. Reaktioseos suodatetaan ja haihdu- v 4 ·;·’ tetaan. Saadaan seuraava trans-diastereomeeri: (3R,4R)-3- ; bentsyyli-4-[(R)-2-hydroksitridekyyli]-2-oksetanoni, esi- merkissä 7 käytettävä lähtöainealkoholi.

/ e) Kohdassa d) kuvatulla tavalla saadaan kohdassa · 35 c) saadusta 1. trans-diastereomeerista seuraava trans-dia- » ‘ * » · 17 115054 stereomeeri: (3S,4S)-3-bentsyyli-4-[(R)-2-hydroksitride- kyyli]-2-oksetanoni, esimerkissä 8 käytettävä lähtöaine-alkoholi .

Esimerkki D

5 Liuokseen, jonka muodostaa 3,0 ml di-isopropyyli- amiinia 50 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään 0 °C:ssa 12,0 ml 1,6 M n-butyylilitiumin heksaaniliuosta ja sekoittamisen jälkeen seos jäähdytetään -75 °C:seen. Sitten lisätään tipoittain liuos, jonka muodostaa 1,26 g Z-glysii-10 niä 10 ml:ssa tetrahydrofuraania. Sen jälkeen reaktioseok-sen annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan ja jäähdytetään uudelleen -75 °C:seen. Tämän jälkeen lisätään tipoittain 0,70 g (R)-3-(t-butyylidimetyylisiloksi)tetradekanaalia 5 ml:ssa tetrahydrofuraania -75 °C:ssa. Reaktioseosta sekoi-15 tetaan tunti -75 °C:ssa ja 0,5 tuntia -40 - -50 °C:ssa, lämmitetään 5 °C:seen, jäähdytetään uudelleen -75 °C:seen ja kaadetaan laimeaan kaliumvetysulfaattiliuokseen ja uutetaan eetterillä. Eetterifaasi kuivataan, haihdutetaan ja kromatografoidaan metyleenikloridi/metanolin avulla 20 silikageelillä. Saadaan 540 mg (2R/S,3R/S,5R)-2-[l-(bent-syylioksi)formamido]-5-(t-butyylidimetyylisiloksi)-3-hyd-•· roksiheksadekaanihappoa neljän diastereomeerin seoksena, i Analogisesti esimerkin Bd) kanssa saadaan edellä ' · , ♦* saadusta tuotteesta bentsyyli-4-[(R)-2-(t-butyylidimetyy- >t S 25 lisiloksi)tridekyyli]-2-okso-3-oksetaanikarbamaattimolem- *; ·; pien trans-diastereomeeristen β-laktonien 1:1-suhteisena seoksena, MS: 476 (M+»-C4Hg·).

Analogisesti esimerkin Be) kanssa saadaan edellä saadusta seoksesta (3S,4S tai 3R,4R)-bentsyyli-4-[(R)-2- .. 30 hydroksitridekyyli]-2-okso-3-oksetaanikarbamaatti,esimer- ’;* kissä 15 käytettävä lähtöainealkoholi, sp. 122 - 124 °C, * · ·,' * ja (3R,4R tai 3S, 4S)-bentsyyli-4-[ (R)-2-hydroksitridekyy- ':,‘: li]-2-okso-3-oksetaanikarbamaatti, sp. 98 - 99 °C.

18 115054

Esimerkki E

Analogisesti esimerkin B kanssa saadaan tiofenok-sietikkahaposta ja (R)-3-[(1,1-dimetyylietyyli)dimetyyli-silyylioksi]tetradekanaalista yhdisteiden 5 a) (2R/S,3R/S,5R)-5-(t-butyylidimetyylisiloksi)-3-hydrok-si-2-(fenyylitio)heksadekaanihappo (neljän diastereomeerin seos) j a b) (3R/S,4R/S)-4-[(R)-2-(t-butyylidimetyylisiloksi)tride-kyyli]-3-(fenyylitio)-2-oksetanoni (neljän diastereomeerin 10 seos), IR (cm'1): 2927, 2855, 1833, 1254 kautta (3S,4S)-4-[(R)-2-hydroksitridekyyli]-3-(fenyyli tio) -2-oksetanoni, sp. 79 °C (eetteri) ja (3R,4R)-4-[(R)-2-hydroksitridekyyli]-3-(fenyylitio)-2-oksetanoni, sp.

47 °C (eetteri), esimerkissä 16 käytettävät lähtöaineal-15 koholit.

Esimerkki F

a) Liuokseen, jonka muodostavat 117 g meldrumhappoa (malonihapon isopropylideeniesteriä) ja 131 ml pyridiiniä 1,5 litrassa metyleenikloridia, lisätään tipoittain kor- 20 keintaan 15 °C:n lämpötilassa 270 ml steariinihappoklori-dia. Sekoittamisen jälkeen reaktioseos pestään 4 N suola-• hapolla, vesifaasia uutetaan vielä metyleenikloridilla ja metyleenikloridifaasi kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös v ‘ otetaan metanoliin ja sitä refluksoidaan sekoittaen. Jääh- : 25 dyttämisen jälkeen saostuneet kiteet erotetaan suodatta- ·; *: maila, liuotetaan metyleenikloridiin ja kromatografoidaan silikageelillä metyleenikloridin avulla. Saadaan 175 g metyyli-3-oksoeikosanoaattia, sp. 52 - 54 °C.

b) Liuokseen, jonka muodostaa 9,1 mg [(R)-2,2'-bis- 30 (difenyylifosfino)-6,6' -dimetyylibifenyyli]ruteniumdiase- taattia 20 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 1,84 mg ase- * · tyylikloridia 1,84 mlrssa metanolia. Seosta, jonka muodos-tavat näin saatu liuos, 39,8 g kohdassa a) saatua ketoes-teriä ja 170 ml metanolia, hydrataan 35 barin (3 500 kPa) ’ . 35 vetypaineessa ja 60 °C:ssa. Metyleenikloridin lisäämisen 19 115054 jälkeen haihdutetaan kuiviin. Kromatografointi silikagee-lillä eetterin avulla ja uudelleenkiteytys n-heksaanista antavat 35,7 g (R)-3-hydroksieikosaanihapon metyylieste-riä, sp. 64 - 64,5 °C.

5 c) Analogisesti esimerkin B kanssa saadaan kohdan b) tuotteesta yhdisteiden metyyli-(R)-3-(t-butyylidimetyylisiloksi)eikosano-aatti, IR (cm'1): 1745, 1255, 836,

(R)-3-(t-butyylidimetyylisiloksi)eikosanaali, IR

10 (cm-1): 1728, 1463, 1255, 1104, 836, 775, (2R/S, 3R/S, 5R) -5- (t-butyylidimetyylisiloksi) -3-hyd-roksi-2-(metyylitio)dokosaanihappo (neljän diastereomeerin seos), MS: 533 (M+H)\ 4- [ (R) -2- (t-butyylidimetyylisiloksi )nonadekyyli] -3-15 (metyylitio)-2-oksetanoni, (kahden trans-diastereomeerin 1:1-suhteinen seos), IR (cm'1): 1834, 1463, 1256, 1106, 836, ja 4- [ (R) -2- (t-butyylidimetyylisiloksi )nonadekyyli] -3-(metyylitio)-2-oksetanoni, (kahden cis-diastereomeerin 20 1:1-suhteinen seos), IR (cm-1): 1834, 1463, 1256, 1106, 1066, 836, kautta seuraavat esimerkissä 17 käytettävät lähtöaineal- > : koholit: * (3S,4R tai 3R,4S)-4-[(R)-2-hydroksinonadekyyli]-3- 25 (metyylitio)-2-oksetanoni, sp. 65 °C (metyleenikloridis- ta), (3R,4S tai 3S,4R)-4-[(R)-2-hydroksinonadekyyli]-3-(metyylitio)-2-oksetanoni, sp. 67 °C (metyleenikloridis- ·:. ta), 30 (3R,4R tai 3S,4S)-4-[(R)-2-hydroksinonadekyyli]-3- i » ‘1* (metyylitio)-2-oksetanoni, sp. 71 °C (eetteristä), ; (3S,4S tai 3R,4R)-4-[(R)-2-hydroksinonadekyyli]-3- (metyylitio)-2-oksetanoni, sp. 71 °C (eetteristä).

> »* » * · t » • > 20 115054

Esimerkki G

Analogisesti esimerkin B kanssa saadaan (bentsyyli-tio)etikkahaposta ja (R)-3-[(l,l-dimetyylietyyli)dimetyy-lisilyylioksi]tetradekanaalista yhdisteiden 5 (2R/S,3R/S,5R)-2-(bentsyylitio)-5-[(1,1-dimetyyli- etyyli )dimetyylisilyylioksi] -3-hydroksiheksadekaanihappo (neljän diastereomeerin seos) ja (3R/S, 4R/S) -3-(bentsyylitio) -4- [ (R) -2- (t-butyyli-dimetyylisiloksi)tridekyyli]-2-oksetanoni (neljän diaste-10 reomeerin seos), MS: 506 (M+) kautta seuraavat esimerkeissä 19 ja 20 käytettävät lähtö-ainealkoholit: (3S,4S tai 3R,4R)-3-(bentsyylitio)-4-[(R)-2-hydrok-sitridekyyli]-2-oksetanoni, sp. 65 °C (eetteri), 15 (3R,4Rtai 3S,4S)-3-(bentsyylitio)-4-[(R)-2-hydrok- sitridekyyli]-2-oksetanoni, MS: 374 (Μ+·-Η20) ja (3R,4S ja 3S,4R)-3-(bentsyylitio)-4-[(R)-2-hydrok-sitridekyyli]-2-oksetanoni (1:1 diast.), MS: 374 (Μ+·-Η20).

Esimerkki H

20 a) 104 g esimerkin Ah) ensimmäisen kiteytyksen emä- , , liuosta liuotetaan veteen ja metyleenikloridiin. Liuos • t ;· j tehdään happameksi pH-arvoon 1 väkevällä suolahapolla sa- > · ·’ manaikaisesti jäillä jäähdyttäen, metyleenikloridifaasi v * erotetaan, vesifaasia uutetaan metyleenikloridilla, mety- ·,,,· 25 leenikloridifaasi pestään vedellä, kuivataan ja haihdute- ’•“i taan. Saadaan 86,7 g rikastunutta (2R,3R,5S)-5-bentsyyli- oksi-2-etyyli-3-hydroksidokosaanihappoa, joka liuotetaan 500 ml:aan etyyliasetaattia ja liuokseen lisätään 20,6 g (R)-( +)-a-metyylibentsyyliamiinia samalla jäähdyttäen.

I f I s , · , 30 Lisätään etyyliasetaattia, minkä jälkeen seosta kuumenne- • taan palautusjäähdyttäen, suodatetaan ja kiteytetään. Saa- : dut kiteet uudelleenkiteytetään etyyli- ja metyyliasetaa- » ’’ * tista. Saadaan 70,0 g (2R,3R,5S)-5-bentsyylioksi-2-etyyli- 3-hydroksidokosaanihapon fenetyyliamiinisuolaa, sp. 88 - ; 35 91 °C.

1 » 21 115054 b) Edellä saadusta suolasta saadaan analogisesti esimerkin Ai)j)k) kanssa yhdisteiden (2R, 3R, 5S)-5-bentsyylioksi-2-etyyli-3-hydroksidoko-saanihappo, sp. 61,5 - 63 °C, ja 5 (3R,4R)-4-[(S)-2-bentsyylioksinonadekyyli]-3-etyy-

li-2-oksetanoni, sp. 38 - 40 °C

kautta (3R,4R)-3-etyyli-4-[(S)-2-hydroksinonadekyyli]-2-oksetanoni, sp. 66 - 68 °C.

c) Liuokseen, jonka muodostavat 14,2 g saatua tuo-10 tetta ja 8,65 g trifenyylifosfiinia 250 ml:ssa tetrahyd- rofuraania, lisätään +5 °C:ssa 1,19 ml muurahaishappoa ja sen jälkeen 5,12 g dietyyliatsodikarboksylaattia liuotettuna 20 ml:aan tetrahydrofuraania. Sen jälkeen liuosta käsitellään uudelleen 0,4 ml:11a muurahaishappoa, 15 2,9 g:11a trifenyylifosfiinia ja 1,7 ml:11a dietyyliatso dikarboksylaattia. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin ja jäännös kromatografoidaan silikageelillä heksaani/etyyli-asetaattiseoksen avulla; tällöin saadaan 13,1 g (R)-l-[ t (2R, 3R)-3-etyyli-4-okso-2-oksetanyyli]metyyli]oktadekyy-20 liformiaattia.

Saatu tuote liuotetaan 150 ml:aan metanolia ja sii-: hen lisätään 15 °C:ssa 0,114 g p-tolueenisulfonihapon mo- ',*·; nohydraattia. Sekoittamisen jälkeen reaktioseos haihdute- : taan, jäännös jaetaan metyleenikloridiin ja natriumvety- 25 karbonaatin vesiliuokseen ja uutetaan metyleenikloridilla.

cat • ·..: Metyleenikloridifaasi kuivataan ja haihdutetaan ja jäännös uudelleenkiteytetään etyyliasetaatista. Saadaan 9,5 g • · · (3R, 4R)-3-etyyli-4- [ (R)-2-hydroksinonadekyyli]-2-okseta-, nonia, sp. 80 - 82 °C, esimerkissä 21 käytettävä lähtöai- 30 nealkoholi.

• ·

"*;·* Esimerkki I

: ‘.j a) Liuokseen, jonka muodostaa 42,5 ml di-isopropyy- ·:·· lamiinia 500 ml:ssa tetrahydrof uraania, lisätään tipoit- tain -20 °C:ssa 187,5 ml n-butyylilitiumliuosta (1,6 M ‘ , 35 heksaanissa). Sekoittamisen jälkeen liuos lisätään tipoit- 22 115054 tain korkeintaan -65 °C:ssa suspensioon, jonka muodostaa 39,9 g(S)-(-)-2-hydroksi-l,2,2-trifenyylietyyliasetaattia 600 ml:ssa tetrahydrofuraania. Sitten reaktioseos lämmitetään 0 °C:seen, sekoitetaan, jäähdytetään -70 °C:seen ja 5 siihen lisätään 51,2 g (R)-3-[(t-butyyli)dimetyylisilyyli-oksi]eikosanaalia liuotettuna 400 ml:aan tetrahydrofuraania. Sekoittamisen jälkeen lisätään tipoittain -70 °C:ssa 500 ml kylläistä ammoniumkloridiliuosta, sen jälkeen seos lämmitetään huoneenlämpötilaan ja sekoitetaan. Reaktioseos 10 haihdutetaan, jaetaan veteen ja eetteriin ja uutetaan eetterillä, eetterifaasi pestään vedellä, haihdutetaan, otetaan 1 l:aan metyleenikloridia, kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 91,9 g (S)-2-hydroksi-l,2,2-trifenyylietyyli- [3R:3S(4:1),5R]-5-(t-butyylidimetyylisiloksi)-3-hydroksi-15 dokosanoaattia, IR (cm'1): 3525, 1719, 1448, 1250, 1159, 838, 697.

b) Liuokseen, jonka muodostaa 90,8 g edellä saatua tuotetta 1 l:ssa metanolia, lisätään 22,15 ml 5,4 M nat-riummetylaatin metanoliliuosta. Sekoittamisen jälkeen liu- 20 os haihdutetaan, jäännös jaetaan eetteriin ja kylläiseen ammoniumkloridiliuokseen ja uutetaan eetterillä. Eetteri-i faasi kuivataan, haihdutetaan ja kromatografoidaan sili- V‘j kageelillä heksaani/etyyliasetaattiseoksen avulla. Tällöin •*ti .* saadaan 42,7 g metyyli-(3R, 5R)-5-( t-butyylidimetyylisilok- 25 si)-3-hydroksidokosanoaattia, IR (cm-1): 3521, 3468, 1738, 1254, 1168, 1137, 1105.

c) Viime mainittu yhdiste muutetaan analogisesti esimerkkien Be) ja Cb)c) kanssa metyyli-(2R,3R,5R)-5-t-bu-tyylidimetyylisiloksi)-3-hydroksi-2-metyylidocosanoaatin, 30 IR (cm'1): 3522, 1739, 1464, 1254, 1066, ja (3R, 4R) -4- [ (R) - • · ·;*’ 2- (t-butyylidimetyylisiloksi )nonadekyyli] -3-metyyli-2-ok- ·*/.! setanonin, IR (cm"1): 1830, 1464, 1254, 1129, 1071, kautta ·;·*: (3R, 4R)-4-[(R) - 2-hydroksinonadekyyli] -3-metyyli-2-okseta- noniksi, sp. 82,5 - 84 °C (seoksesta (EtOAc/heksaani), ’ . 35 esimerkin 22 lähtöainealkoholiksi.

• · 23 115054

Esimerkki J

a) Seokseen, jonka muodostavat 1,1 g (3S,4S)-3-hek- syyli-4-[(R)-2-hydroksitridekyyli]-2-oksetanonia, 1,6 g trifenyylifosfiinia, 0,825 g salisyyliamidia ja 3 g mole- 5 kyyliseulaa (4 A), lisätään 20 ml tetrahydrofuraania ja jäähdytetään 0 °C:seen. Tämän jälkeen lisätään 1,4 g at-sodikarboksyylihapon di-t-butyyliesteriä. Kun reaktioseos on lämmitetty huoneenlämpötilaan ja sekoitettu, se haihdutetaan ja jäännös jaetaan metanoli/vesiseokseen (70:30) 10 ja heksaaniin ja uutetaan heksaanilla. Heksaanifaasi kuivataan, haihdutetaan ja jäännös kromatografoidaan silika-geelillä heksaani/etyyliasetaattiseoksen (4:1) avulla. Tällöin saadaam 0,727 g o-[[(S)-l-[[(2S;3S)-3-heksyyli-4-okso-2-oksetanyyli]metyyli]dodekyyli]oksi]bentsamidia, MS: 15 474 (M+H)*.

b) 972 mg edellä saatua tuotetta liuotetaan 12 ml:aan metanolia ja liuokseen lisätään 0,2 g kaliumkarbonaattia. Sekoittamisen jälkeen reaktioseos haihdutetaan ja jäännös jaetaan metanoli/vesiseokseen (7:3) ja heksaa- 20 niin ja uutetaan heksaanilla. Heksaanifaasi kuivataan ja haihdutetaan. Tällöin saadaa 854 g metyyli-(2S,3S,5S)-5-: : (o-karbamoyylifenoksi )-2-heksyyli-3-hydroksiheksadekano- · aattia, MS: 369 (M+·-(o-karbamoyylifenoksi).

: : : c) 850 mg edellä saatua tuotetta liuotetaan 25 12 ml:aan metanoli/vesiseosta (98:2), lisätään 800 mg 5- .;: prosenttista rodium alumiinioksidilla -katalyyttiä ja hyd- rataan 100 °C:ssa 100 barin (104 kPa) vetypaineessa. Reaktioseos suodatetaan, haihdutetaan ja kromatografoidaan , silikageelillä heksaani/etyyliasetaattiseoksen (1:1) avul- 30 la. Tällöin saadaan 213 mg metyyli-(2S,3S, 5S)-5-[ [(cis)-2-';·* karbamoyylisykloheksyyli]okso] -2-heksyyli-3-hydroksihek- sadekanoaattia (1. diast.), MS: 367 [M+»-(H2NCOC6H10»+H2O)]; ·;*: 204 mg sekafraktiota ja 142 mg metyyli-(2S,3S,5S)-5- [ [ (cis)-2-karbamoyylisykloheksyyli]okso] -2-heksyyli-3-hyd- • · * , 35 roksiheksadekanoaattia (2. diast.), * ' MS: 367 [M+.-(H2NCOC6H10.+H2O)] .

24 115054 d) 210 mg edellä saatua 1. diastereomeeriä liuotetaan 10 m:aan asetonia ja liuokseen lisätään 3 ml 1 N ka-liumhydroksidia. Sekoittamisen jälkeen reaktioseos kaadetaan kaliumvetysulfaattiliuokseen ja uutetaan eetterillä.

5 Eetterifaasi kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 277 mg (2S,3S, 5S )-5- [ [ (cis )-2-karbamoyylisykloheksyyli joksi] -2-heksyyli-3-hydroksiheksadekaanihappoa (1. diast.), esimerkin 23a) lähtöainehappoa.

e) Kohdassa d) kuvatulla tavalla saadaan kohdassa 10 c) saadusta 2. diastereomeeristä (2S,3S,5S)-5-[[(cis)-2-

karbamoyy 1 i sykloheksyy 1 i]oksi]-2 - hek syy 1 i - 3 -hydr oks ihek -sadekaanihappo (2. diast.), esimerkin 23b) lähtöainehappo. Esimerkki K

Analogisesti esimerkin He) kanssa saadaan (3S,4S)-15 3-heksyy1i-4-[(R)-2-hydroksitridekyyli]-2-oksetanonistaj a muurahaishaposta (S)-1-[[(2S,3S)-3-heksyyli-4-okso-2-ok-setanyyli]metyyli]dodekyyliformiaatin, IR (cm'1): 1826, 1725, 1177, 1122, kautta (3S,4S)-3-heksyyli-4-[(S)-2-hyd-roksitridekyyli]-2-oksetanoni, sp. 63 - 64 °C (heksaanis-20 ta).

b) 1,8 g edellä saatua hydroksi-B-laktonia, 1,3 g ί pyridinium-p-tolueenisulfonaattia ja 2 g molekyyliseulaa '·,**: (4 A) sekoitetaan 10 ml: aan 3,3-dimetoksipropionihapon : metyyliesteriä 100 °C:ssa argonatmosfäärissä, sen jälkeen 25 reaktioseos suodatetaan, suodos haihdutetaan ja kromato- ·:··· grafoidaan silikageelillä eetteri/metyleenikloridiseoksen avulla. Tällöin saadaan • · *

1. 213 mg metyyli-(E)-3-[[(S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyyli-4-okso-2-oksetanyyli]metyylijdodekyyli]oksi]akrylaattia, IR

30 (cm’1): 1827, 1714, 1643, 1622, 1192, sekä 2. 826 mg metyyli-(R/S)-3-[[(S)-1-[[(2S,3S)-3-heksyyli-4- • · ’·#*. j okso-2-oksetanyyli]metyyli] dodekyy 1 i ] oksi] -3-metoksipro- *:·*: pionaattia (epimeeriseos 1:1), IR (cm'1): 1824, 1743, 1438, 1117.

» ·

> I

25 115054 c) 235 mg kohdan b)2. tuotetta suspendoidaan 25 ml:aan 0,02 N NaOHrta ja reaktioseos laimennetaan asetonilla. Seosta sekoitetaan 24 tuntia, minkä jälkeen se tehdään happameksi 5-prosenttisella kaliumvetysulfaatti- 5 liuoksella ja uutetaan eetterillä. Eetterifaasi kuivataan ja haihdutetaan ja jäännös kromatografoidaan silikageelil-lä metyleenikloridi/metanoliseoksen avulla. Tällöin saadaan 60 mg (2S,3S,5S)-2-heksyyli-3-hydroksi-5-[(R/S)-l-metoksi-2-(metoksikarbonyyli)etoksi]heksadekaanihappoa, 10 MS: 337 (M+»-(H20+*0-(CH30)-CH2-C00CH3) .

d) Liuosta, jonka muodostaa 58 mg edellä saatua yhdistettä 4 mltssa kondensoitua ammoniakkia, kuumennetaan autoklaavissa 50 °C:ssa. Sen jälkeen ammoniakkikaasun annetaan haihtua, lisätään kaliumvetysulfaattiliuosta ja 15 uutetaan metyleenikloridilla. Metyleenikloridifaasi kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 42,5 mg (2S,3S,5S)-5-[ (R/S)-2-karbamoyyli-l-metoksietoksi] -2-heksyyli-3-hydrok-siheksadekaanihappoa, esimerkin 24 lähtöäinehappoa.

Esimerkki L

20 Liuos, jonka muodostaa 200 mg esimerkin Kb)l. tuo tetta 10 ml:ssa tetrahydrofuraania, hydrataan käyttäen • ·' katalyyttinä 200 mg Pd/C (10-%:inen). Sen jälkeen suodate- ·* taan, suodos haihdutetaan ja jäännös kromatografoidaan · · silikageelillä käyttäen eluointiliuoksena 1 % eetteriä 25 metyleenikloridissa. Saadaan 99 mg metyyli-3-[[(S)-l-; * ·| [ [ (2S, 3S) -3-heksyyli-4-okso-2-oksetanyyli]metyyli] dodekyy- 'j'. li]oksi]propionaattia, MS: 285 (M+»-(C11H23· )).

544 mg tätä yhdistettä suspendoidaan 49 ml:aan 0,02 N natriumhydroksidia ja suspensioon lisätään aseto-30 nitriiliä. Muodostunut liuos tehdään happameksi kaliumve-tysulfaatin vesiliuoksella, reaktioseosta uutetaan eette- * · rillä ja eetterifaasi kuivataan ja haihdutetaan. Kromato-grafoidaan silikageelillä käyttäen eluointiliuoksena ensin 2 % eetteriä metyleenikloridissa ja sitten 5 % metanolia 35 metyleenikloridissa, jolloin saadaan 43,7 mg 3-[[(S)-l- > · 26 115054 [ [ (2S, 3S)-3-heksyyli-4-okso-2-oksetanyyli]metyyli]dodekyy-li]okso]propionihappoa, IR (cm-1): 1823, 1715, 1466, 1105, esimerkin 25 lähtöainehappoa.

Esimerkki M

5 Analogisesti esimerkin C kohtien b) ja c) kanssa muutetaanmetyyli-(3R,4R)-5-(t-butyylidimetyylisiloksi)-3-hydroksidokosanoaatti (esimerkki Ib) reaktiolla proparyy-libromidin kanssa metyyli-(2R,3R,5R)-5-(t-butyylidimetyy-lisiloksi)-3-hydroksi-2-(2-propynyyli)dokosanoaatiksi, IR 10 (cm'1): 3310, 2120, 1740, 1255, ja viime mainittu hydrolysoidaan (2R,3R,5R)-5-(t-butyylidimetyylisiloksi)-3-hyd- roksi-2-(2-propynyyli)dokosaanihapoksi, IR (cm'1): 3315, 2120, 1715, 1255, ja syklisoidaan (3R,4R)-4-[(R)-2-(t-bu-tyylidimetyylisiloksi)nonadekyyli]-3-(2-propynyyli)-2-ok-15 setanoniksi, IR (cm'1): 3315, 2130, 1830, 1255.

Kun suojaryhmä lohkaistaan analogisesti esimerkin Be) kanssa, saadaan (3R,4R)-4-[(R)-2-hydroksinonadekyyli]~ 3-(2-propynyyli)-2-oksetanoni, sp. 62 -63 °C (etyyliasetaatista), esimerkin 60 lähtöainealkoholi.

20 Esimerkki N

Analogisesti esimerkin 1 kanssa saadaan (3S,4S)-3-:: heksyyli-4-[(R)-2-hydroksitridekyyli]-2-oksetanonista ja •| malonihapon monobentsyyliesteristä bentsyyli-(S)-l- : [[(2S,3S)-3-heksyyli-4-okso-2-oksetanyyli]metyyli]dodekyy- 25 limalonaatti, IR (cm-1): 1824, 1734, 1149, 1125.

Liuokseen, jonka muodostaa 430 mg tätä tuotetta 15 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään 100 mg Pd/C-kata- • · · lyyttiä ja sen jälkeen hydrataan. Reaktioseos suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Saadaan 361 mg (S)-l-[[(2S,3S)-3-;;; 30 heksyyli-4-okso-2-oksetanyyli] metyyli ]dodekyylivetymalo- "·;·* naattia, IR (cm'1): 1824, 1745, esimerkin 26 lähtöainehap- : poa.

*:·· Esimerkki 0

Liuos, jonka muodostaa 1,96 g esimerkin M alkoholi-35 tuotetta, hydrataan käyttäen katalyyttinä 0,25 g 10-pro- » t 27 115054 senttistä Pd/C-katalyyttiä, sitten reaktioseos suodatetaan ja jäännös kromatografoidaan silikageelillä etyyliasetaat-ti/heksaaniseoksen avulla. Tällöin saadaan 1,44 g (3R,4R)- 4-[ (R)-2-hydroksinonadekyyli]-3-propyyli-2-oksetanonia, 5 sp. 84 - 85 °C (etyyliasetaatti/heksaaniseoksesta), esimerkin 61 lähtöainealkoholia.

Esimerkki P

a) (R)-3-(t-butyylidimetyylisiloksi)tetradekanaa-lista (esimrkki Bb) saadaan analogisesti esimerkin Ca)b)c) 10 kanssa yhdisteiden etyyli-(3R ja 3S,5R)-5-(t-butyylidimetyylisiloksi )-3-hydroksiheksadekanoaatti (epimeeriseos) ja etyyli-(R ja S)-2-[(lR ja IS,5R)-3-(t-butyylidimetyylisiloksi )-1-hydroksitetradekyyli]-5-metyyli-4-heksenoaatti (1:1 treo-diastereomeereja) kautta (3R,4R ja 3S,4S)-4- 15 [ (R) -2-(t-butyylidiemtyylisiloksi)tridekyyli]-3-(3-me- tyyli-2-butenyyli)-2-oksetanoni (1:1 trans-diastereomee-rej a).

b) Liuokseen, jonka muodostaa 1,87 g kohdassa a) saatua tuotetta 50 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään 6,2 ml 20 40-prosenttista fluorivetyhappoa. Sekoittamisen jälkeen lisätään natriumvetykarbonaattiliuosta, sitten uutetaan !.; i metyleenikloridlla ja metyleenikloridifaasi kuivataan ja : ’· haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä : ; : käyttäen liuotinsysteemiä 1 etyyliasetaatti/4,5 metyleeni- 25 kloridi/4,5 n-heksaani. Kromatografiasta saadaan esimerk-• ;..j kien 62 - 65 lähtöainealkoholit: 1. trans-diastereomeeri, (3S,4S)-4-[(R)-2-hydrok-sitridekyyli]-3-(3-metyyli-2-butenyyli)-2-oksetanoni, Rf-arvo: 0,31, ja 30 2. trans-diastereomeeri, (3R,4R)-4-[(R)-2-hydroksi- tridekyyli]-3-(3-metyyli-2-butenyyli)-2-oksetnaoni, : Rf-arvo: 0,26 (ohutkerroskromatografia silikageelillä 5 - ·;·*· 40 μ liuotinsysteemillä 1 etyyliasetaatti/4,5 metyleeni- kloridi/4,5 n-heksaani).

t * > » 28 115054

Esimerkki Q

Etyyli-(3R,5R ja 3S,5R)-5-bentsyylioksi-3-hydroksi-heksadekanoaatista (1:1) (esimerkki Ca) saadaan analogisesti esimerkin Cb)-e) kanssa yhdisteiden etyyli-(2R,3R,5R 5 ja 2S,3S,5R)-5-bentsyyli-2-(5-klooripentyyli)-3-hydroksi-heksadekanoaatti (treo-diastereomeerej a), 1. trans-diastereomeeri, (3S,4S tai 3R,4R)-4-[(R)-2-(bentsyylioksi )tridekyyli] -3-( 5-klooripentyyli)-2-oks-etanoni, Rf-arvo: 0,47, ja 10 2. trans-diastereomeeri, (3R,4R tai 3S,4S)-4-[(R)- 2-(bentsyylioksi)tridekyyli] -3-( 5-klooripentyyli )-2-oks-etanoni, Rf-arvo: 0,28 (ohutkerroskromatografia silikagee-lillä 5 - 40 μ metyleenikloridin avulla), kautta esimerkkien 66 - 69 lähtöainealkoholit: 15 (3R,4R tai 3S,4S)-3-(5-klooripentyyli)-4-[(R)-2- hydroksitridekyyli]-2-oksetanoni ja (3S,4S tai 3R,4R)-3-(5-klooripentyyli)-4-[(R)-2-hydroksitridekyyli]-2-oksetanoni.

Esimerkki R

20 (R)-3-(t-butyylidimetyylisiloksi)tetradekanaalista (esimerkki Bb) saadaan analogisesti esimerkin C kohtien b) ‘ ‘ ja c) kanssa etyyli-(Rja S,E)-2-[(lR ja lS,3R)-3-(t-butyy- *i lidimetyylisiloksi)tetradekyyli]-4-heksenoaatin (1:1 treo- *.··* distereomeereja) ja (3R,4R ja 3S,4S)-3-[(E)-2-butenyyli]- :iit: 25 4- [ (R)-2-(t-butyylidimetyylisiloksi )tridekyyli] -2-okseta- ·:·: nonin (1:1 trans-diatereomeereja) kautta esimerkkien 70 - 73 lähtöainealkoholit: 1. diastereomeeri, (3S,4S tai 3R,4R)-3-[(E)-2-bute-nyyli]-4-[(R)-2-hydroksitridekyyli]-2-oksetanoni,Rf-arvo: 30 0,475 ja * · 2. diastereomeeri, (3R,4R tai 3S,4S)-3-[(E)-2-bute- ·.’· nyyli] -4- [ (R)-2-hydroksitridekyyli] -2-oksetanoni, Rf-arvo: t 0,44 (kromatografia ja ohutkerroskromatografia silikagee-lillä 5 - 40 μ liuotinsysteemillä 1 etyyliasetaatti/2 me- » i . 35 tyleenikloridi/2 n-heksaani).

* · 29 115054

Esimerkki S

Etyyli-(3R,5R ja 3S,5R)-5-bentsyylioksi-3-hydroksi-heksadekanoaatista (1:1) (esimerkki Ca) saadaan analogisesti esimerkin C kohtien b) ja c) kanssa etyyli-(2R,3R ja 5 2S,3S,5R)-5-(bentyylioksi)-3-hydroksi-2-(2,3,4,5,6-penta- fluoribentsyyli)heksadekanoaatin (treo-diastereomeerit) ja (3R,4R ja 3S,4S)-4-[(R)-2-(bentsyylioksi)tridekyyli]-3-(2,3,4,5,6-pentafluoribentsyyli)-2-oksetanonin(trans-dia-stereomeerit) kautta esimerkkien 74 - 77 lähtöainealkoho-10 lit: 1. trans-diastereomeeri, (3S,4S tai 3R,4R)-4-[(R)-2-hydroksitridekyyli]-3-(2,3,4,5,6-pentafluoribentsyyli)-2-oksetanoni, Rf-arvo: 0,43 ja 2. trans-diastereomeeri, (3R,4R tai 3S,4S)-4-[(R)- 15 2-hydroksitridekyyli]-3-(2,3,4,5,6-pentafluoribentsyyli)- 2-oksetanoni, Rf-arvo: 0,39 (kromatografia ja ohutkerros-kromatografia silikageelillä liuotinsysteemillä 1 etyyli-asetaatti/4,5 metyleenikloridi/4,5 n-heksaani).

Esimerkki T

20 a) Liuokseen, jonka muodostaa 0,5 ml di-isopropyy- liamiinia 15 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään 0 °C:ssa : ! 2,0 ml 1,6 M n-butyylilitiumin heksaaniliuosta ja sekoit- 'i tamisen jälkeen jäähdytetään -75 °C:seen. Sen jälkeen li- ! sätään 765 mg N-bentsyyli-N-fenyyliglysiinin metyylieste- : 25 riä liuotettuna 3 ml:aan tetrahydrofuraania. Sekoittamisen *:'· jälkeen lisätään tipoittain liuos, jonka muodostaa 700 mg . ’: ’. (R)-3-(t-butyylidimetyylisiloksi)tetradekanaalia(esimerk ki Bb) 5 mlrssa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoite-taan -75 °C:ssa, minkä jälkeen se kaadetaan kaliumvetysul-30 faatin vesiliuokseen ja uutetaan eetterillä. Eetterifaasi > · * · kuivataan, haihdutetaan, jaetaan heksaaniin ja metano- » * li/vesiseokseen (7:3), heksaanifaasi kuivataan ja haihdu-: tetaan ja jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyt- ] täen eluointiliuottimena pentaani/eetteriseosta (5:1).

35 Saadaan 96,3 mg metyyli-(5R)-2-(N-bentsyylianilino)-5- 1 * * · > * 30 115054 (t-butyylidimetyylisiloksi) -3-hydroksiheksadekanoaattia, diastereomeeria A, MS: 540 (M+»-C4H9·) ja 142,8 mg metyyli-( 5R)-2-(N-bentsyylianilino )-5-( t-butyylidimetyylisiloksi )- 3-hydroksiheksadekanoaattia, diastereomeeria B, MS: 540 5 (M+»-C4H9·), ja 313,4 mg edellä mainittujen kahden diaste- reomeerin seosta.

b) 134 mg diastereomeeria B suspendoidaan 3 ml:aan 0,1 N NaOH:ta ja lisätään niin paljon asetonitriiliä, että muodostuu kirkas liuos. Sekoittamisen jälkeen reaktioseos 10 kaadetaan kaliumvetysulfaatin vesiliuokseen ja uutetaan eetterillä ja eetterifaasi kuivataan ja haihdutetaan. Kro-matografoidaan silikageelillä käyttäen liuotinseosta mety-leenikloridi/metanoli (9:1), jolloin saadaan 108 mg (5R)-2-(N-bentsyylianilino)-5-(t-butyylidimetyylisiloksi)-3- 15 hydroksiheksadekaanihappoa, diastereomeeria B, MS: 526 (M+.-C4H9. ) .

c) Analogisesti saadaan kohdassa a) saadusta dia-stereomeerista A (5R)-2-(N-bentsyylianilino)-5-(t-butyylidimetyylisiloksi )-3-hydroksiheksadekaanihappo, diastereo- 20 meeri A, MS: 526 (M+»-C4H9·).

d) 1,1 g kohdassa b) saatua diastereomeeria B, >’·· 1,1 g HBTU:ta, 0,5 g trietyyliamiinia ja 2 g molekyyliseu- *: laa 4 A sekoitetaan 50 ml:aan asetonitriiliä. Suodatetaan ·' ja haihdutetaan, minkä jälkee tuote kromatografoidaan si- : ]: 25 likageelillä metyleenikloridin avulla. Tällöin saadaan \ *; 1,04 g 3R,4R(tai 3S,4S)-3-(N-bentsyylianilino)-4-[(R)-2- (t-butyylidimetyylisiloksi)tridekyyli]-2-oksetanonia,diastereomeeria B, MS: 566 (M+H) + .

e) Analogisesti saadaan kohdassa c) saadusta dia- » 30 stereomerista A 3S,4S(tai 3R,4R)-3-(N-bentsyylianilino)-4- ;* [ ( R)-2-(t-butyylidimetyylisiloksi)tridekyyli]-2-okseta- * · ·,'· noni, diastereomeeri B, MS: 566 (M+H) + .

·*: f) 1,0 g kohdassa d) saatua diastereomeeria B ja ·’ 0,8 g Pd/C (10-prosenttista) hydrataan 30 ml:ssa tetrahyd- » · ’ . 35 rofuraania. Tämän jälkeen suodatetaan ja haihdutetaan.

31 115054 Tällöin saadaan 834 mg 3R,4R(tai 3S,4S)-3-anilino-4-[(R)-2- (t-butyylidimetyylisiloksi)tridekyyli]-2-oksetanonia, diastereomeeria B, MS: 475 (M+·).

g) Analogisesti saadaan kohdassa e) saadusta dia-5 stereomeerista A 3S,4S(tai 3R,4R)-3-anilino-4-[(R)-2- (t-butyylidimetyylisiloksi)tridekyyli]-2-oksetanoni, dia-stereomeeri A, MS: 475 (M+·).

h) Kohdissa f) ja g) saadut tuotteet muutetaan erikseen analogisesti esimerkin Be) kanssa 3R,4R(tai 10 3S,4S)-3-anilino-4-[(R)-2-hydroksitridekyyli]-2-oksetano- niksi, diastereomeeriksi B, sp. 104 °C, ja vastaavasti 3S,4S(tai3R,4R)-3-anilino-4-[(R)-2-hydroksitridekyyli]-2-oksetanoniksi, diastereomeeriksi A, sp. 60 - 62 °C, esimerkin 79 lähtöainealkoholeiksi.

15 Kaavan Qa-0H mukaiset hapot ovat tunnettuja tai nii tä voidaan valmistaa analogisesti tunnettujen happojen valmistuksen kanssa, esim. hydrolysoimalla vastaava alempi alkyyliesteri liuottimessa, kuten asetonissa tai metano-lissa, alkalimetallihydroksidilla, kuten kaliumhydroksi-20 dilla, alkoholissa, kuten etanolissa tai metanolissa. Siten jäljempänä esitettyjen esimerkkien 2d) ja 2e) lähtö- : : ainehapot voidaan valmistaa seuraavasti: * '! Liuokseen, jonka muodostaa 3,8 g 2-propyylimalon- : amidihapon etyyliesteriä 30 ml:ssa asetonia, lisätään

! ' I

25 22 ml 1 N K0H:n etanoliliuosta ja sekoitetaan neljän tun- i nin ajan, sen jälkeen haihdutetaan, otetaan jäännös nat- riumvetykarbonaattiliuokseen ja uutetaan etyyliasetaatil- » la. Vesifaasi tehdään 0 °C:ssa suolahapolla happameksi pH-arvoon 2 ja uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaatti-*·.\ 30 faasi pestään keittosuolaliuoksella, kuivataan, haihdute- taan ja jäännös uudelleenkiteytetään etyyliasetaatti/eet- * * teriseoksesta. Saadaan 1,96 g 2-propyylimalonihappomono-,;,,ί amidia, sp. 137 °C.

» I » 32 115054

Analogisesti valmistetaan etyyli-2-fenetyylimalo-naatista 2-fenetyylimalonamidihappo, sp. 141,5 °C, esimerkkien 58 - 59 lähtöainehappo.

( + )- ja (- )-2-isopropyylimalonihappomonoamidi (esi-5 merkin 11 lähtöainehappo) voidaan valmistaa kuten seuraa-vassa esitetään: 5,5 g ras-2-isopropyylimalonihappomonoamidia ja 12,0 g kinidiiniä liuotetaan 100 ml:aan kiehuvaa vettä, lisätään siemenkiteiksi muutamia (S)-(+)-2-isopropyylima-10 lonihappomonoamidin kinidiinisuolakiteitä ja kiteytetään. Kidesakka erotetaan imusuodatuksella, pestään vedellä ja eetterillä ja kuivataan; tällöin saadaan 8,3 g (S)-( + )-2-isopropyylimalonihappomonoamidin kinidiinisuolaa. Tämä suola liuotetaan 10-prosenttiseen suolahappoon ja pidetään 15 5 °C:ssa, saostuneet kiteet otetaan talteen imusuodatuk sella, pestään vedellä, kuivataan ja uudelleenkiteytetään vielä vedestä, johon lisätään muutamia tippoja 1 N suolahappoa. Tällöin saadaan 720 mg (S)-(+)-2-isopropyylimalo-nihappomonoamidia, sp. 174 °C, [a]^ = +45,6° (etanoli, 20 c=l).

Kinidiinisuolan kiteytyksestä saatu emäliuos teh-; ·’ dään happameksi 10-prosenttisella suolahapolla ja se jäte- : tään 5 °C:seen, saostuneet kiteet erotetaan imusuodatuk- : sella, pestään vedellä, kuivataan ja uudelleenkiteytetään : t‘· 25 vielä vedestä, johon lisätään muutamia tippoja 1 N suola- *: ί happoa. Tällöin saadaan 850 mg (R)-(-)-2-isopropyylimalo- nihappomonoamidia, sp. 176 °C, [a]^ = +45,6° (etanoli, c=l).

Esimerkin 42 lähtöainehappo voidaan valmistaa seu-30 raavasti: I »

» I

a) Liuokseen, jonka muodostaa 13,6 g malonihapon » · metyyliesterimonokloridia 100 ml:ssa metyleenikloridia, '!"! lisätään tipoittain 20,6 g tiomorfoliinia. Sekoittamisen jälkeen seos laimennetaan 200 ml:11a metyleenikloridia, t * * 35 pestään vedellä erotussuppilossa, sen jälkeen kuivataan, * » 33 115054 suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kromato-grafoimalla silikageelillä käyttäen liuottimena metyleeni-kloridia ja sen jälkeen metyleenikloridi/asetoniseosta (1:1). Saadaan 17,6 g metyylitetrahydro-fl-okso-4H-l,4-ti-5 atsiini-4-propionaattia.

b) Liuokseen, jonka muodostaa 17,3 g kohdassa a) saatua esteriä 170 ml:ssa setonia, lisätään tipoittain 85 ml 1 N kaliumhydroksidia. Sekoittamisen ja suodattamisen jälkeen haihdutetaan, jäännös sekoitetaan 200 ml:aan 10 asetonia ja sen jälkeen suodatetaan. Suodatinkakku pestään asetonilla ja kuivataan. Muodostuneen kaliumsuolan vesi-liuos kromatografoidaan kationinvaihtajapylväässä veden avulla. Eluaatti haihdutetaan kuiviin, jäännös sekoitetaan tahnaksi eetterin kanssa ja suodatetaan. Saadaan 13 g tet-15 rahydro-B-okso-4H-l,4-tiatsiini-4-propionihappoa, sp.

119 - 120 °C.

Esimerkin 44 lähtöainehappo valmistetaan seuraavasti : a) Liuokseen, jonka muodostaa 5,6 g metyyli-l-kar-20 bamoyylisyklopentaanikarboksylaattia 66 ml:ssa asetonia, , , lisätään tipoittain 33 ml 1 N kaliumhydroksidia. Sekoitta- [ misen jälkeen seokseen lisätään 250 ml asetonia, saostunut kaliumsuola erotetaan suodattamalla ja pestään sitten ase- t • tonilla ja kuivataan.

i , ,· 25 b) 5,79 g saatua kaliumsuolaa liuotetaan 35 ml:aan ‘ί vettä ja liuos tehdään 0 °C:ssa happameksi 4 ml:11a vakeel’; vää suolahappoa. Sakka erotetaan suodattamalla ja pestään vedellä ja sen jälkeen dietyylieetterillä. Kuivaamisen jälkeen saadaan 3,5 g 1-karbamoyylisyklopentaanikarboksyy-,*>*. 30 lihappoa.

j ·

Esimerkin 46 lähtöainehappo voidaan valmistaa seu- i » *, · raavasti: ':' · 26 ml:aan 25-prosenttista ammoniakin vesiliuosta i ;·, lisätään tipoittain -10 °C:ssa liuos, jonka muodostaa > I t tiii; 35 10,4 g metoksimalonihapon monometyyliesteriä 70 ml:ssa > · 34 115054 metyleenikloridia. Sekoittamisen jälkeen seos haihdutetaan, jäännös liuotetaan veteen ja kromatografoidaan ka-tioninvaihtajalla veden avulla. Eluaatti haihdutetaan, jäännös sekoitetaan tahnaksi dietyylieetterin kanssa ja 5 suodatetaan. Sakka pestään eetterillä ja kuivataan. Saadaan 8,9 g metoksimalonamidihappoa, sp. 128 - 130 °C.

Esimerkin 49 lähtöainehappo voidaan valmistaa seuraavasti :

Liuokseen, jonka muodostaa 1,79 g karbamoyylimetyy-10 litioetikkahappoa 42 ml:ssa vettä, lisätään 3,71 g monope-roksiftaalihapon magnesiumsuolan heksahydraattia. Sekoittamisen jälkeen suodatetaan, suodos haihdutetaan ja tehdään happameksi 2 ml:11a väkevää suolahappoa. Suodattamisen jälkeen suodos ajetaan kationinvaihtajan läpi, eluoi-15 daan vedellä ja eluaatti haihdutetaan kuiviin. Jäännös lietetään asetoniin ja suodatetaan. Pestään asetonilla ja kuivataan. Saadaan 1,65 g ras-[(karbamoyylimetyyli)sulfi-nyyli]etikkahappoa, sp. 137 - 138 °C.

Kaavan Qa-0H mukaiset alemmat alkyyliesterit ovat 20 tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa analogisesti tunnettujen esterien valmistuksen kanssa, esim. seuraavassa • kuvatulla tavalla lähtien monoesteristä, jolla on kaava | H-(X)n-C00R", jossa R" on alempi alkyyli, kaavan H0C0-(X)n- ; .· COOR" mukaisen dikarboksyylihappomonoesterin kautta. Siten 25 esimerkin 2f) lähtöainehappo voidaan valmistaa seuraavas-...,: ti: a) Seokseen, jonka muodostavat 11 ml di-isopropyy- • · · liamiinia ja 5 g 4 A:n molekyyliseulaa 75 ml:ssa tetrahyd-rofuraania, lisätään tipoittain -15 °C:ssa 48 ml 1,6 M ·;;; 30 n-butyylilitiumin heksaaniliuosta. 15 minuutin kuluttua reaktioseos jäähdytetään -78 °C:seen ja siihen lisätään tipoittain 9,5 g etyyli-1,3-dioksolaani-2-karboksylaattia • · ·;·*· liuotettuna 50 ml:aan tetrahydrofuraania. Sekoitetaan 20 ,,* minuuttia, minkä jälkeen seokseen johdetaan alle -70 °C:n * ’ 35 lämpötilassa C02:a. Kyllästymisen jälkeen sekoitetaan 20 • •m 35 115054 minuutin ajan -75 °C:ssa ja lämmitetään sitten huoneenlämpötilaan. Kun C02-kaasu on haihdutettu, reaktioseos haihdutetaan, jäännökseen lisätään kylläistä vetykarbonaatti-liuosta ja etyyliasetaattia, etyyliasetaattifaasi heite-5 tään pois, vesifaasi tehdään happameksi pH-arvoon 2 ka-liumvetysulfaatilla ja sitä uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattifaasi kuivataan ja haihdutetaan.

b) Seokseen, jonka muodostavat 1,08 g kohdassa a) saatua tuotetta liuotettuna 1,1 ml:aan trietyyliamiinia ja 10 3 g 4 Ä:n molekyyliseulaa 30 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään tipoittain 0 °C:ssa 0,93 ml kloorimuurahaishapon isopbutyyliesteriä 5 ml:ssa tetrahydrofuraania. Sekoitetaan 40 minuuttia, minkä jälkeen seokseen johdetaan 10 minuutin ajan ammoniakkikaasua, ja sen jälkeen reaktio-15 seosta sekoitetaan yli yön. Tämän jälkeen suodatetaan, suodos haihdutetaan ja jäännös kromatografoidaan silika-geelillä metyleenikloridi/metanoliseoksen (95:5) avulla. Tällöin saadaan 420 mg etyyli-2-karbamoyyli-l,3-dioksolaa-ni-2-karboksylaattia, sp. 99 - 100 °C.

20 c) Liuokseen, jonka muodostaa 190 mg kohdassa b)

saatua tuotetta 10 ml:ssa metanolia, lisätään 1 ml 2 N

: K0H:n metanoliliuosta ja sekoitetaan 90 minuuttia huoneen- • · j lämpötilassa. Tämän jälkeen lisätään 280 mg kaliumvetysul- : faattia liuotettuna 1 ml:aan vettä, reaktioseos imusuoda- 25 tetaan ja suodos haihdutetaan. Tällöin saadaan 2-karbamo-yyli-1,3-dioksolaani-2-karboksyylihappo.

Analogisesti saadaan 2-karbamoyyli-m-dioksaani-2- » · » karboksyylihappo (esimerkin 3m lähtöainehappo) etyyli-m- . dioksaani-2-karboksylaatista.

*;;; 30 Hapot, joilla on kaava (R3,R4)NCO(X)n-COOH, joss X

• · '···’ on ryhmä =CHN(R,R°), voidaan valmistaa lähtien vastaavasta dikarboksyylihappomonoesteristä, jolla on kaava H0C0-X-·;··· COOR", vastaavan meripihkahappoimidin ja vastaavan, kaavan H2NC0-X-C00R" mukaisen amidiesterin kautta, esim. kuten • ’ 35 seuraavassa on kuvattu esimerkin 9 lähtöainehapon osalta.

36 115054 a) 54 ml:aan tetrahydrofuraania lisätään 0 °C:ssa 4,54 g disykloheksyylikarbodi-imidiä, 4,16 g asetaminomo-noetyylimalonaattia ja 2,53 g N-hydroksisukkinimidiä. Sekoitetaan tunnin ajan, minkä jälkeen seoksen annetaan läm- 5 metä huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitetaan yli yön. Sen jälkeen seos jäähdytetään O °C:seen ja suodatetaan. Suo-dokseen lisätään 20 ml 25-prosenttista ammoniakkiliuosta, annetaan seistä vuorokausi huoneenlämpötilassa ja yli yön 4 °C:ssa. Sen jälkeen liuos haihdutetaan ja jäljelle jää-10 vään vesiliuokseen lisätään natriumvetykarbonaattia. Vesipitoinen faasi erotetaan, orgaaninen faasi pestään kylläisellä keittosuolaliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös suodatetaan etyyliasetaattia sisältävässä heksaa-nissa. Muodostuneet kiteet pestään eetterillä ja kuiva-15 taan. Saadaan 1,2 g [D,L]-N-asetyyli-2-karbamoyyliglysii-nietyyliesteriä, sp. 126 - 128 °C.

b) Suspensioon, jonka muodostaa 1,09 g kohdassa a) saatua amidiesteriä 7 ml:ssa asetonia, lisätään tipoittain 5,8 ml 1 N kaliumhydroksidia. Sekoitetaan 3 tuntia, minkä 20 jälkeen seos haihdutetaan ja jäännös liuotetaan natrium-vetykarbonaatin vesiliuokseen. Liuosta uutetaan etyyliase-: taatilla, vesifaasi tehdään suolahapolla happameksi pH- • arvoon 3 samalla jäähdyttäen ja ajetaan sitten ioninvaih- ;: tajän läpi. Eluaatti haihdutetaan kuiviin ja jäännös se- 25 koitetaan tahnaksi asetonin kanssa. Saadaan 500 mg [D,L]- ·;··· N-asetyyli-2-karbamoyyliglysiiniä, sp. 120 °C (hajoami- nen).

♦ · · Lähtöainehapot, joilla on kaava (R3,R4)NCO(X)n-COOH, jossa vähintään toinen radikaaleista R3 ja R4 on muu kuin '!!! 30 vety, voidaan valmistaa saattamalla vastaava kaavan HOC- • · *;· (O)-(X)n-C(O)0-R" mukainen happoesteri reagoimaan amiinin HN(R3,R4) kanssa.

·;··: Siten esimerkin lOd) lähtöainehappo voidaan valmis- taa seuraavasti: • • 37 115054

Liuosta, jonka muodostaa 3 g malonihapon monometyy-liesteriä 15 ml:ssa 40-prosenttista dimetyylaimiinin vesi-liuosta, sekoitetaan 18 tuntia, minkä jälkeen se haihdutetaan, suodatetaan happamen kationinvaihtajan läpi, haihdu-5 tetaan kuiviin ja kiteytetään kloroformista. Haihduttamalla emäliuos ja kiteyttämällä eetteristä saadaan 1,3 g di-metyylikarbamoyylietikkahappoa, sp. 72 - 76 °C.

Kaavan I mukaisilla oksetanoneilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Ne inhiboivat erityisesti 10 haimalipaasia ja siten niitä voidaan käyttää obesiteetin, hyperlipemian, ateroskleroosin ja arterioskleroosin ennaltaehkäisyyn tai hoitoon. Haimalipaasin inhiboituminen kaavan I mukaisten oksetanonien vaikutuksesta voidaan osoittaa kokeellisesti siten, että määritetään titrimetrisesti 15 öljyhappo, joka vapautuu trioleiinin hajotessa sianhaima-lipaasin vaikutuksesta. Emulsioon, joka sisältää 1 mM tau-rodeoksikolaattia, 9 mM taurokolaattia, 0,1 mM kolesterolia, 1 M munalesitiiniä, 15 mg/ml BSA:ta, 2 mM tris-HCl, 100 mM natriumkloridia, 1 mM kalsiumkloridia ja trioleii-20 nisubstraattia, lisätään etanoliin tai dimetyylisulfoksi diin (10 % emulsion tilavuudesta) liuotettua kaavan I mu- : kaista yhdistettä ja reaktio aloitetaan lisäämällä 1 - ·,· 3 pg sianhaimalipaasia. pH pidetään reaktion aikana arvos- : sa 8 lisäämällä natriumhydroksidiliuosta. 10 minuutin ai- : 25 kana mitatusta natriumhydroksidin kulutuksesta lasketaan IC50. IC5o οπ se pitoisuus, jolla lipaasiaktiivisuus inhi- boituu puolimaksimaalisesti. Seuraava taulukko sisältää kaavan I mukaisille yhdisteille mitatut IC50-arvot yksik-. köinä pg/ml.

t · • I · I » · • · » · · » » · 38 115054

Esim. la,11a lb,llb 2b,12b 2d 2e 2f 2gl,13a 2g2 IC50 0,032 0,025 0,063 0,12 0,051 0,47 0,052 0,013 5_________

Esim. 3c 3d 3e 3f 3g 3h 3i 3j IC50 0,39 0,90 1,41 0,083 0,294 2,1 0,42 0,16

Esim. 3k 31 4a 6b, 14c 7b 10a 10b 10c 10 __ IC50 0,12 0,78 0,16 0,056 0,079 0,083 0,042 0,1

Esim. lOd lOe lOf 37 43 45 51 78c 78d 15 IC50 0,47 °/°27 O/32 0,034 0,12 0,047 0,36 0,28 0,051

Akuutti toksisuus (annettuna oraalisesti hiirille kerta-annoksena) on yli 5 000 mg/kg esimerkkien 3d, 3h, 20 3i, 31, 4a ja 10a, b, e ja f tuotteille.

Kaavan I mukaisia oksetanoneja voidaan käyttää : lääkkeinä, esim. farmaseuttisten valmisteiden muodossa.

: · Farmaseuttisia valmisteita voidaan antaa oraalisesti, esim. tabletteina, lakkatabletteina, rakeina, kova- ja ; 25 pehmeägelatiinikapseleina, liuoksina, emulsioina tai sus- ·;-·: pensioina.

Farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseksi kek- » t * sinnön mukaisia tuotteita voidaan käyttää yhdessä farma-. seuttisesti inerttien, epäorgaanisten tai orgaanisten kan- 30 tajien kanssa. Tällaisina kantajina tabletteja, lakkatab-·;*’ lettejä, rakeita ja kovagelatiinikapseleita varten voidaan :/·· käyttää esimerkiksi laktoosia, maissitärkkelystä tai sen johdannaisia, talkkia tai steariinihappoa tai sen suoloja. Kantajiksi pehmeägelatiinikapseleihin sopivat esimerkiksi 35 kasviöljyt, vahat ja rasvat, puolikiinteät ja nestemäiset 39 115054 polyolit; tehoaineen ominaisuuksien mukaan ei kuitenkaan aina tarvita lainkaan kantajaa pehmeägelatiinikapseleiden ollessa kyseessä. Liuosten ja siirappien valmistukseen sopivat kantajiksi esimerkiksi vesi, polyolit, sakkaroosi, 5 inverttisokeri ja glukoosi.

Edellä mainittujen lisäksi farmaseuttiset valmisteet voivat sisältää myös säilöntäaineita, liukenemisen edistäjiä, stabilointiaineita, kostutusaineita, emulgoin-tiaineita, makeutusaineita, väriaineita, aromatisointiai-10 neita, suoloja osmoottisen paineen muuttamiseksi, puskureita, päällysteaineita tai antioksidantteja. Ne voivat sisältää lisäksi vielä muita terapeuttisesti arvokkaita aineita.

Kuten aikaisemmin mainittiin keksinnön kohteena 15 ovat myös kaavan I mukaista oksetanonia sisältävät lääkkeet, samoin menetelmä tällaisten lääkkeiden valmistamiseksi, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että kaavan I mukainen oksetanoni ja mahdollisesti yksi tai useampi muu terapeuttisesti arvokas aine saatetaan galeeniseksi anto-20 muodoksi. Kuten edellä mainittiin voidaan kaavan I mukaisia yhdisteitä käyttää sairauksien ennaltaehkäisyyn ja : hoitoon, erityisesti obesiteetin, hyperlipemian, ateros- • kleroosin ja arterioskleroosin ennaltaehkäisyyn tai hoi- : toon. Annostus voi vaihdella laajalla alueella ja on luon- 25 nollisesti sovitettava kussakin yksittäistapauksessa yksi-·:··· löllisten olosuhteiden mukaisesti. Yleensä lienee vuoro- kausiannos noin 0,1 - 100 mg/kg kehonpainoa sopiva oraalisen annon ollessa kyseessä.

. Kaavan I mukaisia oksetanoneja voidaan lisätä myös *::: 30 teollisesti valmistettuihin elintarvikkeisiin, jolloin • » y erityisesti tulevat kysymykseen rasvat, öljyt, voi, mar- gariini, suklaa ja muut makeis tuotteet. Tällaiset teolli-sesti valmistetut elintarvikkeet, jotka voivat sisältää noin 0,1 - 5 paino-% kaavan I mukaista oksetanonia, ja 35 niiden valmistus ovat myös tämän keksinnön kohteena.

40 115054

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä lähemmin rajoittamatta kuitenkaan mitenkää sen aluetta. Kaikki lämpötilat on annettu celsiusasteina.

Esimerkki 1 5 Liuokseen, jonka muodostavat 574 mg (3S,4S)-3-etyy- li-4-[(R)-2-hydroksinonadekyyli]-2-oksetanonia, 525 mg trifenyylifosfiinia, 290 mg 2-isopropyylimalonihappomono-amidia ja 2 g molekyyliseulaa (4 A) 10 ml:ssa tetrahydro-furaania, lisätään samalla sekoittaen 0 °C:ssa 0,4 ml at- 10 sodikarboksyylihapon di-isopropyyliesteriä. Sekoitetaan 30 minuuttia 0 °C:ssa ja 1 tunti huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen reaktioseos suodatetaan, molekyyliseula pestään eetterillä ja liuotin haihdutetaan. Jäännös liuotetaan heksaaniin ja uutetaan metanoli/vesiseoksella (7:3). Hek- 15 saanifaasi laimennetaan eetterillä, kuivataan ja haihdu tetaan. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä metylee-nikloridi/eetteriseoksen (9:1) avulla. Saadaan a) 239 mg (S)-[[(2S,3S)-3-etyyli-4-okso-2-oksetanyyli]me-tyyli]oktadekyyli-(R tai S)-2-isopropyylimalonamaattia, 20 sp. 115 °C, ja b) 266 mg (S)-[[(2S,3S)-3-etyyli-4-okso-2-oksetanyyli]me- : tyyli]oktadekyyli-(S tai R)-2-isopropyylimalonamaattia, ·· sp. 118 °C.

• .* Esimerkki 2 : 25 Analogisesti esimerkin 1 kanssa saadaan (3S,4S)-3- ·:**· heksyyli-4-[ (R)-2-hydroksitridekyyli]-2-oksetanonista ja .·: *. 2-isopropyylimalonihappomonoamidista a) (S)—1—[[(2S,3S)-3-heksyyli-4-okso-2-oksetanyyli]metyy-li]dodekyyli-(R tai S)-2-isopropyylimalonamaatti, sp.

30 136 °c, ja 1 · ;* b) (S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyyli-4-okso-2-oksetanyyli]metyy- !,'·· li]dodekyyli-(S tai R) -2-isopropyylimalonamaatti, sp.

·:··: 82 °C; I c) (3S,4S)-3-heksyyli-4-[(R)-2-hydroksitridekyyli]-2-oks- • · 35 etanonista ja isopropylideenimalonihappomonoamidista • · 41 115054 (S)-1-[[(2S,3S)-3-heksyyli-4-okso-2-oksetanyyli]metyyli]-dodekyyli-2-karbamoyyli-3-metyylikrotonaatti, sp- 108 -111 °C; d) (3S,4S)-3-heksyyli-4-[(R)-2-hydroksitridekyyli]-2-oks- 5 etanonista ja 2-propyylimalonihappomonoamidista (S)-l- [ [ (2S, 3S) -3-heksyyli-4-okso-2-oksetanyyli ] metyyli ] dodekyy-li-(RS)-2-karbamoyylivaleraatti (epimeerejä 1:1), sp. 92 -94 °C; e) (3S,4S)-3-etyyli-4-[(R)-2-hydroksinonadekyyli]-2-oks- 10 etanonista ja 2-propyylimalonihappomonoamidista (S)-l- [ [ (2S, 3S) -3-etyyli-4-okso-2-oksetanyyli ] metyyli ] oktadekyy-li-(RS)-2-karbamoyylivaleraatti (epimeerejä 1:1), sp. 78 -80 °C; f) (3S,4S)-etyyli-4-[(R)-2-hydroksinonadekyyli]-2-okseta- 15 nonista ja 2-karbamoyyli-l,3-dioksolaani-2-karboksyyliha- posta(S)-l-[[(2S,3S)-3-etyyli-4-okso-2-oksetanyyli]metyyli] oktadekyyli-2-karbamoyyli-l, 3-dioksolaani-2-karboksy-laatti, sp. 95 °C; g) (3S,4S)-3-etyyli-4-[(R,10Z,13Z)-2-hydroksi-10,13-nona- 20 dekadienyyli]-2-oksetanonista ja 2-isopropyylimalonihappo- monoamidista ί·ί ί 1. (kaikki Z, S )-l-[ [ ( 2S, 3S)-3-etyyli-4-okso-2-oksetanyy- • · li]metyyli]-9,12-oktadekadienyyli-(R tai S)-2-isopropyyli-·’,··' malonamaatti, sp. 87 - 88 °C (eetteristä), ja : 25 2. (kaikki Z,S)-l-[ [(2S,3S)-3-etyyli-4-okso-2-oksetanyy- ·:*: li]metyyli]-9,12-oktadekadienyyli-(S tai R)-2-isopropyyli- ; j*; malonamaatti, IR: 3393, 1840, 1716, 1647, 1185 cm-1.

Esimerkki 3 •it Analogisesti esimerkin 1 kanssa saadaan (3S,4S)-3- ;! 30 heksyyli-4-[(R)-2-hydroksitridekyyli]-2-oksetanonin reak- ;* tiolla seuraavien amidien kanssa seuraavat esteriamidit: ’·· a) 4-karbamoyylivoihapon kanssa 4-karbamoyylivoihappo- ··: (S)-l-[[( 2S, 3S)-3-heksyyli-4-okso-2-oksetanyyli] metyyli ] - ‘ dodekyyliesteri, sp. 67 - 68 °C, • · > * » 42 115054 b) 3-karbamoyylipropionihapon kanssa 3-karbamoyylipropio-nihappo-(S) -1-[[(2S,3S)-3-heksyyli-4-okso-2-oksetanyyli]-metyyli]dodekyyliesteri, sp. 50,5 - 51 °C, c) 2-karbamoyylietikkahapon kanssa 2-karbamoyylietikkahap- 5 po-(S)-1-[[(2S,3S)-3-heksyyli-4-okso-2-oksetanyyli]metyy- li]dodekyyliesteri, sp. 86,5 - 87 °C, d) oksaalihappomonoamidin kanssa (S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyy-li-4-okso-2-oksetanyyli]metyyli]dodekyylioksamaatti, sp.

77 - 78 °C, 10 e) metyylikarbamoyylietikkahapon kanssa (S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyyli-4-okso-2-oksetanyyli ] metyyli ] dodekyyli-N-metyyli-malonamaatti, sp. 63 - 67 °C, f) ras-2-karbamoyyli-4-metyylivaleriaanahapon kanssa (S)l-[ [ (2S, 3S )-3-heksyyli-4-okso-2-oksetanyyli]metyyli]dodekyy- 15 li-(RS)-2-karbamoyyli-4-metyylivaleraatti (epimeerejä 1:1), sp. 102 - 104 °C, g) 1-karbamoyylisykloheksaanikarboksyylihapon kanssa (S)l-[ [ (2S, 3S)-3-heksyyli-4-okso-2-oksetanyyli ] metyyli ]dodekyy-li-l-karbamoyylisykloheksaanikarboksylaatti, sp. 50 - 20 52 °C, h) 2,2-dimetyylimaloniamidihapon kanssa (S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyyli-4-okso-2-oksetanyyli]metyyli]dodekyyli-2,2-dime- • tyylimalonamaatti, [a]p° = -23,8° (CHC13, c = 0,9 %), • i) ras-2-metyylimaloniamidihapon kanssa (S)—1—[[(2S,3S)-3- : : 25 heksyyli-4-okso-2-oksetanyyli]metyyli]dodekyyli-(RS)-2- *;“· metyylimalonamaatti, (epimeerejä 1:1), sp. 107 - 108 °C, j) ras-2-etyylimalonamidihapon kanssa (S)-l-[[(2S,3S)-3- heksyyli-4-okso-2-oksetanyyli]metyyli]dodekyyli-(RS)-2- ,:. etyylimalonamaatti (epimeerejä 1:1), sp. 87 - 90 °C, ’!!! 30 k) ras-2-butyylimalonamidihapon kanssa (S)-l-[ [(2S,3S)-3- * · heksyyli-4-okso-2-oksetanyyli]metyyli]dodekyyli-(RS)-2- • · butyylimalonamaatti (epimeerejä 1:1), sp. 96 - 98 °C, 1) 2,2-dimetyylimaloniamidihapon kanssa (S)-l-[[(2S,3S)-3-| heksyyli-4-okso-2-oksetanyyli]metyyli]dodekyyli-2,2-dime- ' t . 35 tyylimalonamaatti, [a]p° = -21,1° (CHC13, c = 1 %), 43 115054 m) 2-karbamoyyli-m-dioksaani-2-karboksyylihapon kanssa (S )-1-[[(2S,3S)-3-heksyyli-4-okso-2-oksetanyyli]metyyli]-dodekyyli-2-karbamoyyli-m-dioksaani-2-karboksylaatti, sp.

51 °C.

5 Esimerkki 4

Analogisesti esimerkin 1 kanssa saadaan (3S,4S)-3-etyyli-4-[(R)-2-hydroksinonadekyyli]-2-oksetanonista ja a) 1-karbamoyylisykloheksaanikarboksyylihaposta (S)-l-[ [ (2S, 3S )-3-etyyli-4-okso-2-oksetanyyli]metyyli]oktadekyy- 10 li-l-karbamoyylisykloheksaanikarboksylaatti, sp. 78 - 79 °C, ja b) 2-karbamoyyli-m-dioksaani-2-karboksyylihaposta (S)-l-[ [ (2S, 3S) -3-etyyli-4-okso-2-oksetanyyli ] metyyli ] oktadekyy-li-2-karbamoyyli-m-dioksaani-2-karboksylaatti, sp. 79 °C.

15 Esimerkki 5

Analogisesti esimerkin 1 kanssa saadaan (3R,4R tai 3S, 4S)-4- [ (R)-2-hydroksitridekyyli] -3-pentyylitio-2-oks-etanonista ja 2-isopropyylimalonihappoamidista a) (S)-l-[[(2R,3R tai 2S,3S)-4-okso-3-pentyylitio-2-oks-20 etanyyli]metyyli]oktadekyyli-(R tai S)-2-isopropyylimalo- namaatti, MS: 354 [M+»-(2-isopropyylimalonihappoamidi]; IR i (cm’1): 3397, 2924, 1829, 1731, 1657, 1120, ja ί b) (S)-l-[[(2R,3R tai 2S,3S)-4-okso-3-pentyylitio-2-oks- etanyyli]metyyli]oktadekyyli-(S tai R)-2-isopropyylimalo-: 25 namaatti, sp. 77 - 78 °C (dietyylieetteri).

; ; Esimerkki 6

Analogisesti esimerkin 1 kanssa saadaan (3S,4S tai 3R, 4R)-4- [ (R)-2-hydroksitridekyyli] -3-pentyylitio-2-oks-etanonista ja 2-isopropyylimalonihappoamidista 30 a) (S)—1—[[(2R,3R tai 2S,3S)-4-okso-3-pentyylitio-2-oks- * etanyyli]metyyli]dodekyyli-(R tai S)-2-isopropyylimalona- » » : maatti, sp. 133 °C (etyyliasetaatti), ja "‘‘Ί b) (S)-1-[[(2S,3S tai 2R,3R)-4-okso-3-pentyylitio-2-oks- etanyyli]metyyli]dodekyyli-[S:R tai R:S (2:1)]-2-isopro-. 35 pyylimalonamaatti, sp. 102 - 104 °C (etyyliasetaatti).

44 115054

Esimerkki 7

Analogisesti esimerkin 1 kanssa saadaan (3R,4R)-3-bentsyyli-4-[(R)-2-hydroksitridekyyli]-2-oksetanonista ja 2-isopropyylimalonihappomonoamidista epimeeriseos, joka 5 erotetaan kromatografoimalla silikageelillä käyttäen liuo-tinsysteemiä etyyliasetaatti/heksaani/metyleenikloridi (1:2:2) a) (S)—1—[[(2R,3R)-3-bentsyyli-4-okso-2-oksetanyyli]metyyli ]dodekyy li- (R tai S)-2-isopropyylimalonamaatiksi, sp.

10 85 - 87 °C (metyleenikloridi), ja b) (S)—1—[[(2R,3R)-3-bentsyyli-4-okso-2-oksetanyyli]metyyli ]dodekyyli-( S tai R)-2-isopropyylimalonamaatiksi, sp. 108 - 110 °C (metyleenikloridi).

Esimerkki 8 15 Analogisesti esimerkin 1 kanssa saadaan (3S,4S)-3- bentsyyli-4-[(R)-2-hydroksitridekyyli]-2-oksetanonista ja 2-isopropyylimalonihappomonoamidista epimeeriseos, joka erotetaan kromatografoimalla silikageelillä käyttäen liuo-tinsysteemiä etyyliasetaatti/heksaani/metyleenikloridi 20 (1:2:2) a) (S)-l-[[(2S,3S)-3-bentsyyli-4-okso-2-oksetanyyli]metyy- * · : li]dodekyyli-(R tai S)-2-isopropyylimalonamaatiksi, sp.

·· 107 - 108 °C (metyleenikloridi), ja b) (S)-1-[[(2S,3S)-3-bentsyyli-4-okso-2-oksetanyyli]metyy- : 25 li]dodekyyli-(S tai R)-2-isopropyylimalonamaatiksi, sp.

>; · 148 - 149 °C (metyleenikloridi).

Esimerkki 9

Suspensioon, joka on jäähdytetty -10 °C:seen ja jonka muodostavat 1,06 g (3S,4S)-3-heksyyli-4-[(R)-2-hyd-30 roksinonadekyyli]-2-oksetanonla, 480 mg [D,L]-N-asetyyli- e « ;*’ 2-karbamoyyliglysiiniä, 1,1 g trifenyylifosfiinia ja 1,2 g ί/.j molekyyliseulaa 4 A 12 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään •i 1,03 g atsodikarboksyylihapon di-t-butyyliesteriä. Sekoi tetaan 1 tunti 0 °C:ssa ja yli yön huoneenlämpötilassa, » · » » 45 115054 minkä jälkeen reaktioseosta jatkokäsitellään esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Saadaan a) 190 mg (S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyyli-4-okso-2-oksetanyy-li]metyyli]dodekyyli-(R tai S)-2-asetamidomalonamaattia, 5 sp. 125 - 126 °C, ja b) 100 mg (S)-1-[[(2S,3S)-3-heksyyli-4-okso-2-oksetanyy- li]metyyli]dodekyyli-(RS)-2-asetamidomalonamaattia (epi-meerejä 1:1), sp. 110 - 116 °C, [a]i;5 = -8° (c = 0,5, CHC13).

10 Esimerkki 10

Analogisesti esimerkin 1 kanssa mutta käyttäen seu-raavia amideja saadaan seuraavat esteriamidit: a) oksaalihappomonoamidista (S)-l-[[(2S,3S)-3-etyyli-4-okso-2-oksetanyyli]metyyli]oktadekyylioksamaatti, sp. 99 - 15 100 °C, b) 2-karbamoyylietikkahaposta (S)—1—[[(2S,3S)-3-etyyli-4-okso-2-oksetanyyli]metyyli]oktadekyylimalonamaatti, sp.

90,5 - 91,5 °C, c) metyylikarbamoyylietikkahaposta (S )-l-[[(2S,3S)-3-etyy- 20 li-4-okso-2-oksetanyyli] metyyli] oktadekyyli-N-metyylima- lonamaatti, sp. 84 - 85 °C, •‘'i d) dimetyylikarbamoyylietikkahaposta (S) — 1 — [ [(2S,3S)-3- t · i etyyli-4-okso-2-oksetanyyli]metyyli]oktadekyyli-N,N-dime- '· tyylimalonamaatti, sp. 66 - 67 °C, 25 e) ras-2-metyylimalonamidihaposta (S)-l-[ [(2S,3S)-3-etyy- *; li-4-okso-2-oksetanyyli]metyyli]oktadekyyli-(RS)-2-metyy- 1 imalonamaatti (epimeerejä 1:1), sp. 91,5 - 92 eC, f) 3-karbamoyylipropionihaposta (S)-l-[[(2S,3S)-3-etyyli-,·, 4-okso-2-oksetanyyli]metyyli]oktadekyylisukkinamaatti,sp.

30 74,5 - 75,5 °C.

» » ;* Esimerkki 11 * / I Analogisesti esimerkin 1 kanssa mutta käyttäen (S)- ': (+)- tai vastaavasti (±)-2-isopropyylimalonihappomonoami- dia saadaan i · » > i » 46 115054 a) (S)-[[(2S,3S)-3-etyyli-4-okso-2-oksetanyyli]metyyli]-oktadekyyli-(R)-2-isopropyylimalonamaatti, sp. 115 °C ja b) (S)-[[(2S,3S)-3-etyyli-4-okso-2-oksetanyyli]metyyli]-oktadekyyli-(S)-2-isopropyylimalonamaatti, sp. 118 °C.

5 Esimerkki 12

Analogisesti esimerkkien 1, 2a)b) ja 11 kanssa saadaan (3S,4S)-3-heksyyli-4-[(R)-2-hydroksitridekyyli]-2- oksetanonista ja (±)- tai vastaavasti (S)—(+)— 2-isopro-pyylimalonihappomonoamidista 10 a) (S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyyli-4-okso-2-oksetanyyli]metyy- li]dodekyyli-(R)-2-isopropyylimalonamaatti/ sp. 136 °C, tai vastaavasti b) (S)-1-[[(2S,3S)-3-heksyyli-4-okso-2-oksetanyyli]metyy-li]dodekyyli-(S)-2-isopropyylimalonamaatti, sp. 82 °C, 15 c) (3S,4S)-3-heksyyli-4-[(R)-2-hydroksitridekyyli]-2-oks-etanonista ja 2-propyylimalonihappomonoamidista sen jälkeen, kun on suoritettu kromatografinen erotus silikagee-lillä liuottimena metyleenikloridi/asetonitriili (85:15)

1. (S)-1-[[(2S,3S)-3-heksyyli-4-okso-2-oksetanyyli]metyy-20 li]dodekyyli-(R tai S)-2-karbamoyylivaleraatti, sp. 113 °C

(metanoli/vesiseoksesta) ja I « : 2. (S)—1—[[(2S,3S)-3-heksyyli-4-okso-2-oksetanyyli]metyy- > · | li]dodekyyli-(S tai R)-2-karbamoyylivaleraatti, sp. 85 °C.

: Esimerkki 13 25 Analogisesti esimerkkien 1, 2g) ja 11 kanssa saa- t i » j daan (3S,4S)-3-etyyli-4-[(R,10Z,13Z)-2-hydroksi-10,13-no- nadekadienyyli]-2-oksetanonista ja (±)- tai vastaavasti * » · (S) -(+)-2-isopropyylimalonihappomonoamidista a) (kaikki Z,S)-l-[[(2S,3S)-3-etyyli-4-okso-2-oksetanyy- • · ; 30 li]metyyli]-9,12-oktadekadienyyli-(R)-2-isopropyylimalona- » maatti, sp. 87 - 88 °C (eetteristä), ja ! b) (kaikki Z,S)-l-[[(2S,3S)-3-etyyli-4-okso-2-oksetanyy- • li]metyyli]-9,12-oktadekadienyyli-(S)-2-isopropyylimalona- maatti, sp. 109 °C (vesipitoisesta metanolista).

»· »

- I

47 115054

Esimerkki 14

Analogisesti esimerkkien 1, 6 ja 11 kanssa saadaan (3S,4S tai 3R,4R)-4-[(R)-2-hydroksitridekyyli]-3-pentyyli-tio-2-oksetanonista ja (±) — tai vastaavasti (S)-( + )-2-iso-5 propyylimalonihappomonoamidista a) (S)-l-[[(2S,3S tai 2R,3R)-4-okso-3-pentyylitio-2-oks-etanyyli]metyyli]dodekyyli-(R)-2-isopropyylimalonamaatti, sp. 133 °C (etyyliasetaatti), b) (S)-l-[[(2S,3S tai 2R,3R)-4-okso-3-pentyylitio-2-oks- 10 etanyy1i]metyy1i]dodekyy1i-(S)-2-isopropyy1imalonamaatti, sp. 93 °C (dietyylieetteri/heksaani), ja b) (S)-l-[[(2S,3S tai 2R,3R)-4-okso-3-pentyylitio-2-oks-etanyyli]metyyli] dodekyyli-[S :R( 2:1)] -2-isopropyylimalonamaatti, sp. 102 - 104 °C (etyyliasetaatti).

15 Esimerkki 15

Analogisesti esimerkkien 1 ja 11 kanssa saadaan (3S,4S tai 3R,4R)-bentsyyli-4-[(R)-2-hydroksitridekyyli]- 2-okso-3-oksetaanikarbamaatista ja (S)-(+)- 2-isopropyyli- malonihappomonoamidista (S)—1—([(2S,3S tai 2R,3R)-3-[l- 20 (bentsyylioksi )formamido] -4-okso-2-oksetanyyli]metyyli] - dodekyyli-(S)-2-isopropyylimalonamaatti, sp. 133 °C (eet- : teri/heksaaniseoksesta).

1 * | Esimerkki 16 : ; : Analogisesti esimerkkien 1 ja 11 kanssa saadaan 25 a) (3R,4R)-4-[(R)-2-hydroksitridekyyli]-3-(fenyylitio)-2- t « » oksetanonista ja (S)-( + )- 2-isopropyylimalonihappomonoami-dista (S)-1-[ [ ( 2R, 3R)-4-okso-3-( fenyylitio)-2-oksetanyy-li]metyyli]dodekyyli-(S)-2-isopropyylimalonamaatti, sp.

88 °C (eetteri), ' 30 b) (3S,4S)-4-[(R)-2-hydroksitridekyyli]-3-(fenyylitio)-2-

» I

oksetanonista ja 2-isopropyylimalonihappomonoamidista (S)-: 1- [ [ (2S, 3S )-4-okso-3-( fenyylitio)-2-oksetanyyli]metyyli]- • ·· dodekyyli-(RS)-2-isopropyylimalonamaatti (epimeerejä 1:1), sp. 109 °C (eetteri), • · 48 115054 c) (3R,4R)-4-[(R)-2-hydroksitridekyyli]-3-(fenyylitio)-2-oksetanonista ja 2-isopropyylimalonihappomonoamidista sama tuote kuin kohdassa a) ja (S)-1-[[(2R,3R)-4-okso-3-(fenyylitio)-2-oksetanyyli]metyyli]dodekyyli-2-isopropyy-5 limalonamaatti (R:S = 7:1), sp. 85 °C (eetteri).

Esimerkki 17

Analogisesti esimerkkien 1 ja 11 kanssa saadaan (S)-( + )-2-isopropyylimalonihappomonoamidista ja seuraavis-ta alkoholeista seuraavat esterit: 10 a) (3S,4S tai 3R,4R)-4-[(R)-2-hydroksinonadekyyli]-3-(metyylitkö )-2-oksetanonista (S)—1—[[(2S,3S tai 2R,3R)-3-(metyylitkö )-4-okso-2-oksetanyyli]metyyli]oktadekyyli-(S)-2-isopropyylimalonamaatti, sp. 133 °C (eetteristä), b) (3R,4R tai 3S,4S)-4-[(R)-2-hydroksinonadekyyli]-3-(me-15 tyylitio)-2-oksetanonista (S)—1—[[(2R,3R tai 2S,3S)-3-(me- tyylitio)-4-okso-2-oksetanyyli]metyyli]oktadekyyli-(S)-2-isopropyylimalonamaatti, sp. 103 °C (eetteristä), ja c) (3S,4R tai 3R,4S)-4-[(R)-2-hydroksinonadekyyli]-3-(metyylitkö )-2-oksetanonista (S)-l-[[(2R,3S tai 2S,3R)-3-(me- 20 tyylitio)-4-okso-2-oksetanyyli]metyyli]oktadekyyli-(S)-2-isopropyylimalonamaatti, sp. 96 °C (eetteri/heksaaniseok-: : sesta), :, · d) (3R,4S tai 3S,4R)-4-[(R)-2-hydroksinonadekyyli]-3-(me- · ‘ tyylitio)-2-oksetanonista (S)-1-[ [ ( 2S, 3R tai 2R, 3S)-3-(me- : 25 tyylitio)-4-okso-2-oksetanyyli]metyyli]oktadekyyli-(S)-2- ·;*>· isopropyylimalonamaatti, sp. 120 °C (eetteri/heksaaniseok- sesta).

» * ·

Esimerkki 18

Analogisesti esimerkkien 1 ja 11 kanssa saadaan ’.W' 30 (R)-( - )-2-isopropyylimalonihappomonoamidista ja » · ·;** a) (3S,4S tai 3R, 4R)-4-[ (R)-2-hydroksinonadekyyli]-3-(me- tyylitio)-2-oksetanonista (S)-l-[ [ (2S, 3S tai 2R, 3R)-3-(me-·:*· · tyylitio) -4-okso-2-oksetanyyli] metyyli] oktadekyyli- (R) -2- isopropyylimalonamaatti, sp. 96 °C (eetteristä), · » · 49 115054 b) (3R,4R tax 3S,4S)-4-[(R)-2-hydroksinonadekyyli]-3-(me-tyylitio)-2-oksetanonista (S)-l-[[(2R,3R tax 2S,3S)-3-(me-tyylitio)-4-okso-2-oksetanyyli]metyyli]oktadekyyli-(R)-2-isopropyylimalonamaatti, sp. 87 °C (eetteri/heksaaniseok-5 sesta).

Esimerkki 19

Analogisesti esimerkkien 1 ja 11 kanssa saadaan (S)-( + )-2-isopropyylimalonihappomonoamidista ja seuraavis-ta alkoholeista seuraavat esterit: 10 a) (3S,4S tai 3R,4R)-3-(bentsyylitio)-4-[(R)-2-hydroksi-tridekyyli]-2-oksetanonista (S)-l-[[(2S,3S tai 2R,3R)-3-(bentsyylitio) -4-okso-2-oksetanyyli ] metyyli] dodekyyli- (S) -2-isopropyylimalonamaatti, sp. 84 °C (pentaanista), b) (3R,4R tai 3S,4S)-3-(bentsyylitio)-4-[(R)-2-hydroksi- 15 tridekyyli]-2-oksetanonista (S)—1—[[(2R,3R tai 2S,3S)-3- (bentsyylitio) -4-okso-2-oksetanyyli ] metyyli] dodekyyli- (S) -2-isopropyylimalonamaatti, sp. 65 °C (eetteri/pentaani-seoksesta), c) (3S,4R ja 3R,4S)-3-(bentsyylitio)-4-[(R)-2-hydroksitri- 20 dekyyli]-2-oksetanonista 1. (S)-1-[[(2S,3R tai 2R,3S)-3-(bentsyylitio)-4-okso-2- : oksetanyyli]metyyli]dodekyyli-(S)-2-isopropyylimalonamaat- · ti, sp. 69 °C (pentaanista), ::: 2. (S)-l-[[(2R,3S tai 2S,3R)-3-(bentsyylitio)-4-okso-2- :* 25 oksetanyyli]metyyli]dodekyyli-(S)-2-isopropyylimalonamaat- ·:·· ti, sp. 106 °C (heksaanista).

Esimerkki 20 • » »

Analogisesti esimerkkien 1 ja 11 kanssa saadaan (R)-(-)-2-isopropyylimalonihappomonoamidista ja seuraavis- Ί” 30 ta alkoholeista seuraavat esterit: • · a) (3S,4S tai 3R,4R)-3-(bentsyylitio)-4-[(R)-2-hydroksi-tridekyyli]-2-oksetanonista (S)-l-[[(2S,3S tai 2R,3R)-3-•: · · i (bentsyylitio) -4-okso-2-oksetanyyli ] metyyli ] dodekyyli- (R) - 2-isopropyylimalonamaatti, sp. 130 °C (eetteri/pentaani-35 seoksesta), • · 50 115054 b) (3R,4R tai 3S,4S)-3-(bentsyylitio)-4-[(R)-2-hydroksi-tridekyyli]-2-oksetanonista (S)-1-[[(2R,3R tai 2S,3S)-3-(bentsyylitio) -4-okso-2-oksetanyyli ] metyyli ] dodekyyli- (R) -2-isopropyylimalonamaatti, sp. 119 °C (heksaani/pentaani- 5 seoksesta), c) (3S,4R ja 3R,4S)-3-(bentsyylitio)-4-[(R)-2-hydroksitri-dekyyli]-2-oksetanonista 1. (S)—1— E[(2S,3R tai 2R,3S)-3-(bentsyylitio)-4-okso-2-oksetanyyli] metyyli] dodekyyli- (R) -2-isopropyylimalonamaat- 10 ti, sp. 132 °C (eetteri/pentaaniseoksesta), 2. (S)-l-[[(2R,3S tai 2S,3R)-3-(bentsyylitio)-4-okso-2-oksetanyyli] metyyli] dodekyyli - (R) - 2-isopropyylimalonamaatti, sp. 102 °C (eetteri/pentaaniseoksesta).

Esimerkki 21 15 Analogisesti esimerkkien 1 ja 11 kanssa saadaan (3R, 4R)-3-etyyli-4-[(R)-2-hydroksinonadekyyli] -2-oksetano-nin reaktiolla a) (S)-(+ )-2-isopropyylimalonihappomonoamidin kanssa (Siitti 2R, 3R) -3-etyyli-4-okso-2-oksetanyyli ] metyyli ] oktadekyy-20 li-(S)-2-isopropyylimalonamaatti, sp. 116 - 118 °C (mety-leenikloridi), : : b) 1-karbamoyylisykloheksaanikarboksyylihapon kanssa (S) 1— ’·: (t (2R,3R)-3-etyyli-4-okso-2-oksetanyyli]metyyli]oktadekyy- • ·* ί li-l-karbamoyylisykloheksaanikarboksylaatti, sp. 71 - 25 74 °C.

- ··· Esimerkki 22 : Analogisesti esimerkkien 1 ja 11 kanssa saadaan a) (S) -( + )-2-isopropyylimalonihappomonoamidista ja (3R,4R)-4-[(R)-2-hydroksinonadekyyli]-3-metyyli-2-okseta-;i 30 nonista (S)-1—[[(2R,3R)-3-metyyli-4-okso-2-oksetanyyli]- ;·’ metyyli]oktadekyyli-(S)-2-isopropyylimalonamaatti, sp.

* · :/·· 124 - 126 °C (etyyliasetaatti/heksaaniseoksesta), ·;··! b) ras-2-t-butyylimalonihappomonoamidista ja (3R,4R)-4- .. “ t(R)-2-hydroksinonadekyyli]-3-metyyli-2-oksetanonista(S)- 35 l-( t(2R,3R)-3-metyyli-4-okso-2-oksetanyyli]metyyli]okta- * a 51 115054

dekyyli-(RS)-2-t-butyylimalonamaatti, sp. 51 - 54 °C

(etyyliasetaatti/heksaani).

Esimerkki 23

Liuokseen, jonka muodostaa 277 mg (2S,3S,5S)-5-5 [ [(cis)-2-karbamoyylisykloheksyyli]oksi]-2-heksyyli-3-hyd- roksiheksadekaanihappoa (esimerkki Jd) 24 ml:ssa metylee-nikloridia ja 3 ml tetrahydrofuraania, lisätään 2 g mole-kyyliseulaa (4 A), 240 mg HBTU:ta ja 240 mg trietyyliamii-nia. Sekoittamisen jälkeen lisätään 300 mg HBTU:ta ja 10 300 mg trietyyliamiinia. Sen jälkeen suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Jäännös jaetaan metanoli/vesiseokseen (7:3) ja heksaaniin ja uutetaan heksaanilla. Heksaanifaasi laimennetaan metyleenikloridilla, sen jälkeen kuivataan ja haihdutetaan ja jäännös uudelleenkiteytetään eetteri/hek-15 saaniseoksesta. Tällöin saadaan a) 96 mg (1R tai S,2S tai R)-2-[ [(S)-l-[ [ (2S,3S)-3-heksyy-li-4-okso-2-oksetanyyli ] metyyli ] dodekyyli ] oksi ] syklohek-saanikarboksamidia (1. cis-diastereomeeri), sp. 102 °C (eetteri/heksaaniseoksesta), 20 b) analogisesti saadaan (2S,3S,5S)-5-[[(cis)-2-karbamoyy-1 isykloheksyyli ] oksi ] - 2 -heksyy 1 i -3 -hydroksiheksadekaani -: : : haposta (2. diast. happo esimerkissä Je) (IS tai R,2R tai • S )-2-[ [ (S )-l-[ [ ( 2S, 3S )-3-heksyyli-4-okso-2-oksetanyyli]- ·* ‘ metyyli]dodekyyli]oksi]sykloheksaanikarboksamidi (2. cis- : : 25 diastereomeeri), sp. 94 °C (eetteri/heksaaniseoksesta).

>: · * j Esimerkki 24 . :·. Liuokseen, jonka muodostaa 42,5 mg (2S,3S,5S)-5- [ (R/S)-2-karbamoyyli-l-metoksietoksi] -2-heksyyli-3-hydrok-siheksadekaanihappoa (esimerkki Kd) 10 mlrssa metyleeni-30 kloridi/asetonitriiliseosta (1:1), lisätään 1 g molekyyli- seulaa (4 A), 0,1 ml trietyyliamiinia ja 50 mg HBTU:ta.

* ·

Sekoittamisen jälkeen reaktioseos suodatetaan ja haihdute-*:·*: taan ja jäännös jaetaan heksaaniin ja met anoi i/vesi seok- seen (1:1); vesipitoista metanolifaasia uutetaan heksaa-35 nilla, heksaanifaasi kuivataan ja haihdutetaan ja jäännös > > t t % * · 52 115054 kromatografoidaan sitten silikageelillä 5-prosenttisella metanolin metyleenikloridiliuoksella. Tällöin saadaan 21 mg (R/S)-3-[[(S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyyli-4-okso-2-oks-etanyyli ] metyyli ]dodekyyli] oksi ] -3-metoksipropionihappo-5 amidia (epimeerejä 3:1), sp. 54 °C.

Esimerkki 25

Liuokseen, jonka muodostaa 40 mg 3-[[(S)-l-[[2S,3S)-3-heksyyli-4-okso-2-oksetanyyli]metyyli]dodekyy-li]oksi]propionihappoa (esimerkki L) 2,5 ml:ssa asetonit-10 riiliä, puhalletaan ammoniakkikaasua, kunnes liuos on kyllästynyt, ja sen jälkeen lisätään 50 mg HBTU:ta. Sitten seos suodatetaan ja haihdutetaan ja jäännös kromatografoi-daan silikageelillä 5-prosenttisella metanolin metyleenikloridiliuoksella. Tällöin saadaan 32,5 mg (3S,4S)-4-[(S)-15 2-(2-karbamoyylietoksi)tridekyyli]-3-heksyyli-2-oksetano- nia, sp. 35 °C.

Esimerkki 26

Liuokseen, jonka muodostaa 33,5 mg (S)-1-[[(2S,3S)-3 -heksyy 1 i - 4 -okso- 2 -oksetanyy 1 i ] metyy 1 i ] dodekyy 1 i ve tymalo-20 naattia (esimerkki N) 2 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään 60 mg HBTUrta ja 75 mg isopropyyliamiinia. Sekoittamisen jälkeen reaktioseos suodatetaan, suodos haihdutetaan ja Ί jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttäen liuotin- ,·! systeemiä heksaani/metyleenikloridi/etyyliasetaatti : : 25 (2:2:1). Saadaan 31,1 mg (S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyyli-4-ok- ·; ·*· so-2-oksetanyyli]metyyli]dodekyyli-N-isopropyylimalona- maattia, sp. 59 °C.

Analogisesti esimerkin 1 kanssa valmistetaan seu-raavat yhdisteet: '!!! 30 Esimerkki 27: (S)-l-[ [(2S,3S)-3-heksyyli-4-okso-2- ' ;* oksetanyyli]metyyli]dodekyyli-5-karbamoyylivalerianaatti, sp. 50 - 51 °C, ’·: Esimerkki 28: (S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyyli-4-okso-2- oksetanyyli ] metyyli ]dodekyyli-6-karbamoyyliheksanoaatti, . 35 sp. 52 - 53 °C, 53 115054

Esimerkki 29: (S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyyli-4-okso-2-oksetanyyli] metyyli] dodekyyli-7-karbamoyyliheptanoaatti, sp. 40 - 43 °C,

Esimerkki 30: (S)—1—[[(2S,3S)-3-heksyyli-4-okso-2-5 oksetanyyli]metyyli]dodekyyli-9-karbamoyylinonanoaatti, sp. 29 - 30 °C,

Esimerkki 31: (S)-l-[[(2S,3S)-3-etyyli-4-okso-2- okset anyy 1 i ] metyy 1 i ] okt adekyy 1 i - 4 - kar bamoyy 1 i bu ty r aa 11 i, sp. 74 - 75 °C, 10 Esimerkki 32: (S)-l-[[(2S,3S)-3-etyyli-4-okso-2- oksetanyyli]metyyli]oktadekyyliadipamaatti, sp. 63,5 - 64,5 °C,

Esimerkki 33: (S)-l-[[(2S,3S)-3-etyyli-4-okso-2- okset anyy 1 i ] metyy 1 i ] okt adekyy 1 i - 6 - kar bamoyy 1 iheks anoaatt i, 15 sp. 71,5 - 72,5 °C,

Esimerkki 34: (S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyyli-4-okso-2-oksetanyyli]metyyli]dodekyyli-(R tai S)-2-t-butyylimalona-maatti, sp. 53 - 54 °C,

Esimerkki 35: (S)—1—[[(2S,3S)-3-heksyyli-4-okso-2-20 oksetanyyli]metyyli]dodekyyli-(S tai R)-2-t-butyylimalona- maatti, [a]*0 = -16,4° (c = 0,8, CHCL3), :: Esimerkki 36: (S)-l-[[(2S,3S)-3-etyyli-4-okso-2- : ·· oksetanyyli]metyyli]oktadekyyli-(R tai S)-2-t-butyylima- : : lonamaatti, sp. 48 - 49 °C, 25 Esimerkki 37: (S)-l-[ [(2S,3S)-3-etyyli-4-okso-2- ·; *· oksetanyyli] metyyli ]oktadekyyli-( S tai R)-2-t-butyylima- lonamaatti, sp. 81 - 82 °C,

Esimerkki 38: (S)—1—[[(2S,3S)-3-heksyyli-4-okso-2-oksetanyyli]metyyli]dodekyyli-(S)-3-[1-(bentsyylioksi)-30 formamido]sukkinamaatti, sp. 72 - 73 °C,

Esimerkki 39: (S) — 1— [ [(2S,3S)-3-heksyyli-4-okso-2- » · oksetanyyli] metyyli] dodekyyli-ci s-6-karbamoyyli-3-syklo-hekseeni-l-karboksylaatti, sp. 55 - 59 °C, • · * » * * » · 54 115054

Esimerkki 40: (S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyyli-4-okso-2-oksetanyyli] metyyli] dodekyyli-cis-2-karbamoyylisyklohek-saanikarboksylaatti, sp. 76 - 77 °C,

Esimerkki 41: (S)—1—[[(2S,3S)-3-heksyyli-4-okso-2-5 oksetanyyli]metyyli]dodekyyli-B-okso-4-morfoliinipropio- naatti, sp. 49 - 51 °C,

Esimerkki 42: (S)—1—[[(2S,3S)-3-heksyyli-4-okso-2-oksetanyyli]metyyli]dodekyyli-tetrahydro-B-okso-4H-l, 4-tiatsiini-4-propionaatti, sp. 59 - 61 °C, 10 Esimerkki 43: (S )-1-[[(2S,3S)-3-etyyli-4-okso-2- oksetanyyli]metyyli]oktadekyyli-1-karbamoyylisyklopentaa-nikarboksylaatti, sp. 62 - 63 °C,

Esimerkki 44: (S)-1-[[(2S,3S)-3-heksyyli-4-okso-2-oksetanyyli]metyyli]dodekyyli-1-karbamoyylisyklopentaani-15 karboksylaatti, sp. 40 - 41 °C,

Esimerkki 45: (S)-1-[[(2S,3S)-3-heksyyli-4-okso-2-oksetanyyli ] metyyli ] dodekyyli- (RS) -2-bentsyylimalonamaatti (epimeerejä 1:1), sp. 86 - 92 eC,

Esimerkki 46: (S)-1-[[(2S,3S)-3-heksyyli-4-okso-2-20 oksetanyyli ] metyyli] dodekyyli - (RS)-2-metoksimalonamaatti (epimeerjeä 1:1), sp. 65 - 67 °C, • · Esimerkki 47: (S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyyli-4-okso-2- » · :· S oksetanyyli]metyyli]dodekyyli[(karbamoyyli)tio]asetaatti, sp. 58 - 60 °C, : : 25 Esimerkki 48: (S)-l-[[(2S,3S)-3-etyyli-4-okso-2- •; · * · oksetanyyli]metyyli]oktadekyyli[(karbamoyylimetyyli)tio]a setaatti, sp. 83 - 84 °C,

Esimerkki 49: (S)-1-[[(2S,3S)-3-heksyyli-4-okso-2- oksetanyyli] metyyli] dodekyyli - [ (RS )-(karbamoyy lime tyyli )- ’!!! 30 sulfinyyli]asetaatti (epimeerejä 1:1), sp. 55 - 59 °C, ‘I* Esimerkki 50: (S)-l-[ [ (2S,3S)-3-etyyli-4-okso-2- » · :, ‘ · ,· oksetanyyli ] metyyli ] oktadekyyli - [ (RS) - (karbamoyylimetyy- li)tio]asetaatti-S-oksidi, sp. 80 - 82 °C, * : · * > 55 115054

Esimerkki 51: (S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyyli-4-okso-2-oksetanyyli]metyyli]dodekyyli-3-[(2-karbamoyylietyyli)-tio]propionaatti, sp. 73 - 74 °C,

Esimerkki 52: (S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyyli-4-okso-2-5 oksetanyyli]metyyli]dodekyyli-3-[(RS)-(2-karbamoyylietyy li )sulfinyyli]propionaatti (epimeerejä 1:1), sp. 48 -51 °C,

Esimerkki 53: (S)—1—[[(2S,3S)-3-heksyyli-4-okso-2-oksetanyyli]metyyli]dodekyyli(karbamoyylimetoksi)asetaat-10 ti, sp. 52 - 53 °C,

Esimerkki 54: (S)-1-[[(2S,3S)-3-etyyli-4-okso-2- oksetanyyli]metyyli]oktadekyyli(karbamoyylimetoksi)ase-taatti, sp. 75 - 76 °C,

Esimerkki 55: (S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyyli-4-okso-2-15 oksetanyyli] metyyli] dodekyyli - (RS)-2-[l-( bentsyylioksi) - formamido]malonamaatti (epimeerejä 1:1), sp. 94 - 95 °C,

Esimerkki 56: (S)—1—[[(2S,3S)-3-etyyli-4-okso-2- oksetanyy 1 i ] metyy 1 i ] oktadekyy 1 i - (RS ) - 2 - isobutyy 1 imalona-maatti (epimeerejä 1:1), sp. 96 - 99 °C, 20 Esimerkki 57a): (S)-l-[[(2S,3S)-3-etyyli-4-okso-2- oksetanyyli]metyyli]oktadekyyli-(RS) - 2-bentsyylimalona-: maatti (epimeerejä 1:1), sp. 96 - 103 °C, : Esimerkki 57b): (S)-l-[[(2S,3S)-3-etyyli-4-okso-2- oksetanyyli] metyyli] oktadekyyli-(R tai S )-2-bentsyylima-: 25 lonamaatti, sp. 118 -120 °C, ·; ·· Esimerkki 58: (S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyyli-4-okso-2- ; ’;'; oksetanyy 1 i ] metyyli ] dodekyy 1 i - (RS) - 2 - f enetyy 1 imalonamaa11 i (epimeerejä 1:1), sp. 92 - 93 °C,

Esimerkki 59: (S)-l-[[(2S,3S)-3-etyyli-4-okso-2- \! 30 oksetanyyli]metyyli]oktadekyyli-(RS)-2-fenetyylimalona- ;* maatti (epimeerejä 1:1), sp 97 - 98 °C.

» : ·· Esimerkki 60 '"i Analogisesti esimerkkien 1 ja 11 kanssa saadaan ] (S)-(+ )-2-isopropyylimalonihappomonoamidista ja (3R,4R)-4- » · . 35 [ (R)-2-hydroksinonadekyyli]-3-( 2-propynyyli )-2-oksetano- 56 115054 nista (esimerkki M) (S)-1-[[(2R,3R)-4-okso-3-(2-propynyy-li) - 2-oksetanyyli ] metyyl i ] okt adekyyl i - (S) - 2 - i sopropyyl i -malonamaatti, sp. 92 - 95 "C (etyyliasetaatti/heksaani- seoksesta).

5 Esimerkki 61

Analogisesti esimerkkien 1 ja 11 kanssa saadaan (S)-(+)-2-isopropyylimalonihappomonoamidista ja (3R,4R)-4-[ (R)-2-hydroksinonadekyyli]-3-propyyli-2-oksetanonista (esimerkki O) (S)-l-[[(2R,3R)-4-okso-3-propyyli)-2-okseta-10 nyyli]metyyli]oktadekyyli-( S )-2-isopropyylimalonamaatti, sp. 90 - 93 °C (etyyliasetaatti/heksaaniseoksesta).

Esimerkkien 1 ja 11 kanssa analogisella tavalla valmistetaan seuraavat yhdisteet:

Esimerkki 62: (S)-l-[[(2S,3S)-3-(3-metyyli-2-bute-15 nyyli)-4-okso-2-oksetanyyli]metyyli]dodekyyli-(R tai S)-2-isopropyylimalonamaatti, sp. 100 - 102 °C,

Esimerkki 63: (S)-l-[[(2S,3S)-3-(3-metyyli-2-bute-nyyli)-4-okso-2-oksetanyyli]metyyli]dodekyyli-(S tai R)-2-isopropyylimalonamaatti, sp. 120 - 121 °C, 20 Esimerkki 64: (S)-l-[[(2R,3R)-3-(3-metyyli-2-bute- nyyli)-4-okso-2-oksetanyyli]metyyli]dodekyyli-(R tai S)-2-:: isopropyylimalonamaatti, sp. 60 - 62 °C,

Esimerkki 65: (S)-l-[ [(2R,3R)-3-(3-metyyli-2-bute-v ·* nyyli )-4-okso-2-oksetanyyli]metyyli]dodekyyli-( S tai R)-2- • r · : 25 isopropyylimalonamaatti, sp. 76 - 78 °C, *: i Esimerkki 66: (S)-l-[[(2S,3S tai 2R,3R)-3-(5-kloo- ; * '; r i pentyy1i)-4-okso-2-oksetanyy1i]metyyli]dodekyy1i-(S)-2- isopropyylimalonamaatti, sp. 66 - 72 °C,

Esimerkki 67: (S )-1-[ [ ( 2S, 3S tai 2R,3R)-3-(5-kloo-’.!.^ 30 ripentyyli)-4-okso-2-oksetanyyli]metyyli]dodekyyli-(R)-2-

• I

isopropyylimalonamaatti, sp. 130 °C, ί Esimerkki 68: (S)-1-[[(2R,3R tai 2S,3S)-3-(5-kloo- 'ripentyyli)-4-okso-2-oksetanyyli]metyyli]dodekyyli-(S)-2-isopropyylimalonamaatti, sp. 44 - 45 °C, 57 115054

Esimerkki 69: (S)-1-[[(2R,3R tai 2S,3S)-3-(5-kloo- ripentyyli)-4-okso-2-oksetanyyli]metyyli]dodekyyli-(R)-2- isopropyylimalonamaatti, sp. 85 - 87 °C,

Esimerkki 70: (S)-l-[[(2S,3S tai 2R,3R)-[[3—[(E)—2— 5 butenyyli]-4-okso-2-oksetanyyli]metyyli]dodekyyli-(R tai S)-2-isopropyylimalonamaatti, sp. 105 - 107 °C,

Esimerkki 71: (S)-l-[[(2S,3S tai 2R,3R)-[[3-[(E)-2- butenyyli)-4-okso-2-oksetanyyli]metyyli]dodekyyli-(S tai R)-2-isopropyylimalonamaatti, sp. 96 - 98 °C, 10 Esimerkki 72: (S)-1-[[(2R,3R tai 2S,3S)-[[3-[(E)-2- butenyyli )-4-okso-2-oksetanyyli] metyyli] dodekyyli-(S )-2- isopropyylimalonamaatti, sp. 89 - 90 °C,

Esimerkki 73: (S)-l-[[(2R,3R tai 2S,3S)-[[3—[(E)—2— butenyyli ) -4-okso-2-oksetanyyli] metyyli] dodekyyli - (R) - 2- 15 isopropyylimalonamaatti, sp. 60 - 63 °C,

Esimerkki 74: (S)—1—[[(2R,3R tai 2S,3S)-3- (2,3,4,5, 6-pentafluoribentsyyli )-2-oksetanyyli]metyyli] - dodekyyli-(R)-2-isopropyylimalonamaatti, sp. 107 - 109 °C,

Esimerkki 75: (S)-l-[[(2R,3R tai 2S,3S)-3- 20 (2,3,4,5,6-pentaf luoribentsyyli )-2-oksetanyyli] metyyli] - dodekyyli-(S)-2-isopropyylimalonamaatti, sp. 115 - 118 °C, : · Esimerkki 76: (S)-l-[ [(2S,3S tai 2R,3R)-3- > · *: (2,3,4,5,6-pentaf luoribentsyyli )-2-oksetanyyli] metyyli ]- ; dodekyyli-(R)-2-isopropyylimalonamaatti, sp. 88 - 90 °C, 25 Esimerkki 77: (S)-1-[[(2S,3S tai 2R,3R)-3- : ’i (2,3,4,5,6-pentaf luoribentsyyli) -2-oksetanyyli ] metyyli ] - ;T: dodekyyli-(S)-2-isopropyylimalonamaatti, sp. 52 - 55 °C.

Esimerkki 78

Analogisesti esimerkkien 1 ja 2 kanssa mutta käyt-30 täen (R)- tai (S)-2-pyrrolidoni-5-karboksyylihappoa 2-iso- > · propyylimalonihappomonoamidin sijasta saadaan > % i a) 5-okso-D-proliini-(S)-l-[[2S,3S)-3-heksyyli-4-okso-2- oksetanyyli]metyyli]dodekyy 1 iesteri, ^-NMR (CDC13): 0,88 (m, 6H); 1,26 (m, 26H); 1,55 - 1,9 (m, 4H); 1,95 - 2,55 58 115054 (m, 6H); 3,21 (m, 1H); 4,25 (m, 1H); 4,31 (m, 1H); 5,14 (in, 1H); 5,80 (s, 1H) ppm, b) 5-okso-L-proliini-(S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyyli-4-okso-2-oksetanyyli]metyylijdodekyyliesteri, sp. 51 - 52 °C, 5 c) 5-okso-D-proliini-(S)-l-[[(2S,3S)-3-etyyli-4-okso-2-oksetanyyli]metyyli]oktadekyyliesteri, sp. 55 °C (dietyy-lieetteri), d) 5-okso-L-proliini-(S)-1-[[(2S,3S)-3-etyyli-4-okso-2-oksetanyyli]metyyli]oktadekyyliesteri, sp. 57 - 58 °C.

10 Esimerkki 79

Analogisesti esimerkkien 1 ja 11 kanssa saadaan (S)-(+)-2-isopropyylimalonihappomonoamidista ja a) 3R,4R(tai 3S,4S)-3-anilino-4-[(R)-2-hydroksitridekyy-li]-2-oksetanonista, diastereomeerista B (esimerkki T), 15 (S)-l-[[(2R,3R tai 2S,3S)-3-anilino-4-okso-2-oksetanyyli]- metyyli]dodekyyli-(S)-2-isopropyylimalonamaatti (diaste-reomeeri B), sp. 92 °C, ja b) 3S,4S(tai 3R,4R)-3-anilino-4-[(R)-2-hydroksitridekyy-li]-2-oksetanonista, diastereomeerista A (esimerkki T), 20 (S)-l-[[(2S,3S tai 2R,3R)-3-anilino-4-okso-2-oksetanyyli]- metyyli]dodekyyli-(S)-2-isopropyylimalonamaatti (diaste-: reomeeri A), sp. 77 °C.

· Sinänsä tunnetulla tavalla valmistetaan farmaseut- :;: tiset valmisteet, joilla on seuraavat koostumukset:

: 25 Esimerkki A

• : · Pehmeät gelatiinikapselit: Määrä/kapseli I · · kaavan I mukainen oksetanoni 50 mg ketjunpituudeltaan keskin- 30 kertainen triglyseridi 450 μΐ • » » > » 59 115054

Esimerkki B

Kovagelatiinikapseli: kaavan I mukainen oksetanoni 20,0 mg maitosokeri, kiteinen 37,0 mg 5 mikrokiteinen selluloosa 20,0 mg polyvinyylipyrrolidoni 8,5 mg tärkkelyksen karboksimetyylieetterin natriumsuola 8,5 mg talkki 4,5 mg 10 tagnesiumstearaatti 1,5 mg

Kapselin täyttöpaino 100,0 mg

Esimerkki C

Tabletti: kaavan I mukainen oksetanoni 30,0 mg 15 maitosokeri, vedetön 118,8 mikrokiteinen selluloosa 30,0 polyvinyylipyrrolidoni 10,0 karboksimetyyliselluloosan polymeeri 10,0 magnesiumstearaatti 1,2 20 Tabletin paino 200,0 mg

Esimerkki D

: Tabletti, josta vapautuu kontrolloidusti tehoainet- j ta ja jonka viipymisaika mahalaukussa on pidentynyt: : .* kaavan I mukainen oksetanoni 60,0 mg : 25 maitosokeri, jauhe 70,0 mg ·, hydroksipropyylimetyyliselluloosa 52,5 mg polyvinyylipyrrolidoni 7,5 mg talkki 8,0 mg magnesiumstearaatti 1,0 mg ‘ 30 kolloidinen piihappo 1,0 mg ; Ytimen paino 200,0 mg » hydroksipropyylimetyyliselluloosa 2,5 mg : talkki 1,25 mg titaanidioksidi 1,25 mg » · , 35 Kalvopäällysteen paino 5,0 mg 60 115054

Esimerkki E

Käyttövalmiiksi saatettava jauhe: kaavan I mukainen oksetanoni 200,0 mg etyylivanilliini 10,0 mg 5 aspartaami 30,0 mg

Suihkukuivattu vähärasvainen maitojauhe 4760,0 mg

Yhteensä 5000,0 mg « » » » » * » i »

Claims (11)

61 115054

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten okse-tanonien valmistamiseksi, joilla on kaava 5 O q-ochch2-Y \=0 l Y K B1 jossa Q on ryhmä, jolla on kaava (R3, R4) NCO (X) n~CO- Q1 10 (R3,R4)NCO-X'- Q2 tai O. R3 f/ Q3 II o ja R1 ja R2 merkitsevät 1-3 halogeeniatomilla substituoi- ' ; 15 tua alkyyliä, jossa on enintään 18 C-atomia, tai mahdolli- ; · sesti ω-asemassa aryyliryhmällä substituoitua ja mahdolli- » , , sesti aryyli-Ci-4-alkyyliryhmällä substituoitua alkyyli-, , ( alkenyyli-, alkynyyli- tai alkadienyyliryhmää, jossa on enintään 20 C-atomia, jolloin R1 voi olla muussa kuin 20 α-asemassa tyydyttymättömään C-atomiin nähden S-atomin kat-'* ’ kaisema, tai R1 on ryhmä aryyli-NH- tai aryyli-Cx-4-alkyyli-OCONH-, R3 ja R4 merkitsevät vetyä tai Ci-4-alkyyliä tai muodostavat * yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, tyy- : 25 dyttyneen 3 - β-jäsenisen renkaan, joka voi sisältää O- tai S-atomin muussa kuin α-asemassa N-atomiin nähden, n on luku 1 tai 0, * X on mahdollisesti O- tai S-atomin tai sulfinyyli- tai sul- ; fonyyliryhmän katkaisema alkyleeniryhmä, joka sisältää 30 enintään 8 C-atomia ja on mahdollisesti substituoitu aryy- 62 115054 li-, aryyli-Ci-4-alkyyli-, aryyli-Ci-4-alkylideeni-, C3-7-syk-loalkylideeni- tai Ci-6-alkylideeniryhmällä tai yhdellä tai kahdella Ci-6-alkyyli-, Ci-6-alkoksi- tai Ci-6-alkyylitioryh-mällä, jolloin kaksi samaan C-atomiin tai kahteen vierek-5 käiseen C-atomiin liittynyttä Ci_6-alkyyli-, Ci-6-alkoksi-tai Ci-6-alkyylitioryhmää voivat muodostaa mahdollisesti mo-notyydyttymättömän 3 - 7-jäsenisen renkaan ja mahdollisesti läsnä olevan tyydyttymättömän C-atomin täytyy olla muussa kuin Qf-asemassa mahdollisesti läsnä olevaan O- tai S-ato-10 miin tai mahdollisesti läsnä olevaan sulfinyyli- tai sulfo-nyyliryhmään nähden, tai X on ryhmä, jolla on kaava =CHN(R,R°) tai -CHN(R,R°) CH2-, joissa R ja R° ovat vety, Ci-4-alkyyli, Ci-4-alkyyli (CO tai OCO)-, aryyli, aryyli (CO tai OCO)-, aryyli-Ci_4-alkyyli tai 15 aryyli-Ci-4-alkyyli (CO tai OCO)-, ja X' on enintään 6 C-atomia sisältävä alkyleeniryhmä, joka voi olla substituoitu Ci-4-alkoksi-, aryyli-, aryyli-Ci-4-alkyyliryhmällä tai yhdellä tai kahdella Ci-e-alkyyli-ryhmällä, jolloin kaksi vierekkäisiin C-atomeihin liitty-20 nyttä Ci-6-alkyyliryhmää voivat muodostaa 3 - 7-jäsenisen renkaan, tunnettu siitä, että *-· a) alkoholi, jolla on kaava O : HOCHCHj-\:=0 Ila ·:· : R" R1 • » » V ' esteröidään hapolla, jolla on kaava Qa-OH, jossa Qa on kaa- 2. van Q1 tai Q3 mukainen ryhmä, tai b) happo, jolla on kaava / I (Q-O, R2) CHCH2CH (OH) CH (R1) -COOH Hb . 30 syklisoidaan tai » » 63 115054 c) hapossa, jolla on kaava t-ochc^-Λ-ο I IIc R2 il jossa T on ryhmä, jolla on kaava

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Q on kaavan Q1 mukainen ryhmä, R1 ja R2 merkitsevät enintään 20 C-atomia sisältävää alkyyli-, alke-15 nyyli- tai alkadienyyliryhmää, joka on mahdollisesti sub-stituoitu ω-asemassa fenyyliryhmällä ja mahdollisesti sub-stituoitu fenyyli-Ci-4-alkyyliryhmällä, jolloin R1 voi olla muussa kuin a-asemassa tyydyttymättömään C-atomiin nähden ; ; S-atomin katkaisema, ’>/ ' 20 X on mahdollisesti O- tai S-atomin katkaisema alkyleeniryh- , mä, jossa on enintään 8 C-atomia ja joka on mahdollisesti substituoitu fenyyli-, f enyyli-Ci-4-alkyyli-, fenyyli-Ci-4-.... alkylideeni-, C3-7-sykloalkylideeni- tai C1-6-alkylideeniryh- mällä tai yhdellä tai kahdella Ci-6-alkyyli-, Ci_6- alkoksi- * ► < 25 tai Ci-6-alkyylitioryhmällä, jolloin kaksi samaan C-atomiin . liittynyttä Ci_6-alkyyli-, Ci-6-alkoksi- tai Ci-β- alkyyli- tioryhmää voivat muodostaa 3 - 7-jäsenisen renkaan tai ’•y X on ryhmä =CHN(R,R°), R ja R° ovat vety, Ci-4-alkyyli, Ci_4- alkyyli (CO tai OCO) -, fenyyli tai fenyyli (CO tai OCO) - ja ·;*·· 30 n, R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin patenttivaatimuksessa 1 on määritelty.

‘ ” 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että Q on ryhmä Q1, R1 ja R2 ovat mahdollisesti ω-asemassa aryyliryhmällä substituoituja alkyyli-, 64 115054 alkenyyli-, alkynyyli- tai alkadienyyliryhmiä, joissa on enintään 20 C-atomia, jolloin R1 voi olla muuussa kuin α-asemassa tyydyttymättömään C-atomiin nähden S-atomin katkaisema, tai R1 on anilino, halogeeniatomilla substituoitu 5 alkyyli, jossa on enintään 18 C-atomia, tai ryhmä fenyy-li-Ci-4-alkyyli-OCONH-, R3 ja R4 ovat vety tai Ci-4-alkyyli tai muodostavat yhdessä N-atomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, tyydyttyneen 6-jäsenisen renkaan, jossa on 0-tai S-atomi muussa kuin a-asemassa N-atomiin nähden, 10. on luku 1 tai 0, X on mahdollisesti 0- tai S-atomin tai sulfinyyliryhmän katkaisema alkyleeniryhmä, jossa on enintään 6 C-atomia ja joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella Ci-s-alkyyli- tai Ci-6-alkoksiryhmällä, jolloin kaksi samaan 15 C-atomiin tai kahteen vierekkäiseen C-atomiin liittynyttä Ci-6-alkyyli- tai Ci-g-ai koksi ryhmää voivat muodostaa mahdollisesti monotyydyttymättömän 3 - 7-jäsenisen renkaan, tai X on ryhmä =CHN(R,R°) tai -CHN (R, R°) CH2- , ja R ja R° ovat vety tai C2-5-alkanoyyli tai bentsyylioksikarbonyyli.

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että R1 on metyyli, etyyli, propyyli, hek-: syyli, 2-butenyyli, 3-metyyli-2-butenyyli, 2-propynyyli, ; : metyylitio, pentyylitio, 5-klooripentyyli, bentsyyli, fe- ; nyylitio, bentsyylitio, pentafluoribentsyyli, anilino tai , 25 bentsyylioksikarbonyyliamino, R2 on undekyyli, heptadekyyli tai 8,11-heptadekadienyyli, R3 ja R4 ovat vety, metyyli tai isopropyyli tai muodostavat yhdessä N-atomin kanssa morfo-’ lino- tai tiomorfolinoryhmän, n on luku 1 tai 0 ja 30. on ryhmä (CH2)i-8, etylideeni, propylideeni, isopropyli- deeni , butylideeni, isobutylideeni , pentylideeni, isopenty-lideeni, t-butyylimetyleeni, dimetyylivinylideeni, syklo- • » pentylideeni, sykloheksyl ideeni, fenetylideeni, fenyylipro-pylideeni, 1,2-sykloheksyleeni, sykloheks-3-en-l,6-yleeni, : 3 5 asetamidometyleeni, bentsyylioksikarbonyyliaminometyleeni, ‘ * 1-bentsyylioksikarbonyyliamino-1,2-etyleeni, metyleenioksi- 65 115054 metyleeni, metyleenitiometyleeni, metyleenisulfinyylimety-leeni, etyleenitioetyleeni, etyleenisulfinyylietyleeni, me-toksimetyleeni tai etyleeni- tai propyleenidioksimetyleeni.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun-5 nettu siitä, että Q on ryhmä Q2; R1 ja R2 ovat Ci-2o~ alkyyliryhmiä, R3 ja R4 ovat vetyatomeja ja X' on enintään 6 C-atomia sisältävä alkyleeniryhmä, joka voi olla substi-tuoitu Ci-4-alkoksilla tai yhdellä tai kahdella Ci-g- alkyy-liryhmällä, jolloin kaksi vierekkäisiin C-atomeihin liitty-10 nyttä Ci-6-aikyyliryhmää voivat muodostaa 3 - 7-jäsenisen renkaan.

5 HOCO(X)n-CO- T1 tai HOCO-X' T2, muutetaan ryhmässä T oleva karboksiryhmä amidiryhmäksi (R3,R4)NCO- ja 10 d) haluttaessa erotetaan kaavan I mukaisten epimee- rien seos yksittäisiksi epimeereiksi.

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R1 on heksyyli, R2 on undekyyli ja X' on etyleeni, 1-metoksi-l,2-etyleeni tai 1,2-sykloheksylee- 15 ni.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Q on ryhmä Q3; R3 on vety ja R1 ja R2 merkitsevät Ci-20-alkyyli, erityisesti heksyyliä tai vastaavasti undekyyliä.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan yhdiste seuraavien yhdisteiden muodostamasta ryhmästä: (S)-1- [ [ (2S,3S)-3-heksyyli-4-okso-2-oksetanyyli]me-tyyli] dodekyyli- (S) -2-isopropyylimalonamaatti, 25 (S)-1-[ [ (2S, 3S) -3-heksyyli-4-okso-2-oksetanyyli] me- tyy 1 i]dodekyy 1 i- (S tai R) -2-karbamoyylivaleraatti, (kaikki Z,S) -1- [ [ (2S,3S) -3-etyyli-4-okso-2-okseta-nyyli]metyyli]-9,12-oktadekadienyyli-(S)-2-isopropyylimalo-namaatti, ,···, 30 (S)-1-[ [ (2S, 3S tai 2R,3R)-4-okso-3-pentyylitio-2- oksetanyyli]metyyli]dodekyyli-(S)-2-isopropyylimalonamaat-ti, *”*· (S)-1-[ [ (2S,3S tai 2R,3R)-4-okso-3-pentyylitio-2- ;·, oksetanyyli] metyyli] dodekyyli- [S :R (2 :1) ] -2-isopropyylimalo- >t>>; 3 5 namaatti, 66 115054 (S)-1-[[(2S,3S)-3-etyyli-4-okso-2-oksetanyyli]metyyli] oktadekyyli-(S tai R)-2-t-butyylimalonamaatti, (S)-1- [ [ (2S,3S)-3-etyyli-4-okso-2-oksetanyyli]metyyli] oktadekyyli-1-karbamoyylisyklopentaanikarboksylaatti, 5 (S)-1- [ [ (2S;3S)-3-heksyyli-4-okso-2-oksetanyyli]me tyyli] dodekyyli- (R,S)-2-bentsyylimalonamaatti, (S)-1-E[(2S,3S)-3-heksyyli-4-okso-2-oksetanyyli]metyyli] dodekyyli -3- [ (2-karbamoyylietyyli)tio]propionaatti, 5-okso-D-proliini-(S)-1-[[(2S,3S)-3-etyyli-4-okso-10 2-oksetanyyli]metyyli]oktadekyyliesteri, 5-okso-L-proliini-(S)-1-[[(2S,3S)-3-etyyli-4-okso-2-oksetanyyli]metyyli]oktadekyyliesteri.

9. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste seuraavien yhdis-15 teiden muodostamasta ryhmästä: (S)-1- [ [(2S,3S)-3-heksyyli-4-okso-2-oksetanyyli]me-tyy1i]dodekyyli-(S tai R)-2-isopropyylimalonamaatti, (S)-1-[[(2S,3S)-3-heksyyli-4-okso-2-oksetanyyli]me-tyyli]dodekyyli-(R,S)-2-karbamoyylivaleraatti (epimeerejä 20 1:1), (kaikki Z,S)-1-[[(2S,3R)-3-etyyli-4-okso-2-okseta-I nyyli]metyyli]-9,12-oktadekadienyyli(S tai R)-2-isopropyy- ; limalonamaatti, ; (S)-1-[ [ (2S,3S)-3-heksyyli-4-okso-2-oksetanyyli]me- . . 25 tyyli]dodekyyli-(R,S)-2-karbamoyyli-4-metyylivaleraatti , ,: (epimeerejä 1:1), _ (S) -1- [ [ (2S, 3S) -3-heksyyli-4-okso-2-oksetanyyli]me- tyyli]dodekyyli-1-karbamoyylisykloheksaanikarboksylaatt i, (S)-1-[ [ (2S,3S)-3-heksyyli-4-okso-2-oksetanyyli]me- » - * 30 tyyli] dodekyyli-(R, S)-2-metyylimalonamaatti (epimeerejä 1:1), ;'·· (S)-1-[[(2S,3S) -3-heksyyli-4-okso-2-oksetanyyli]me- tyyli] dodekyyli-(R, S)-2-etyylimalonamaatti (epimeerejä 1:1), » · 67 115054 (S)-1- [ [(2S,3S)-3-heksyyli-4-okso-2-oksetanyyli]metyyli] dodekyyli- (R,S)-2-butyylimalonamaatti (epimeerejä 1:1) , (S)-1-[[(2S,3S)-3-etyyli-4-okso-2-oksetanyyli]me-5 tyyli]oktadekyyli-l-karbamoyylisykloheksaanikarboksylaatti, (S)-1-[ [(2S,3S tai 2R,3R)-4-okso-3-pentyylitio-2-oksetanyyli]metyyli]dodekyyli-(S :R tai R: S (2:1)]-2-isopro-pyylimalonamaatti, (S)-1- [ [(2R,3R)-3-bentsyyli-4-okso-2-oksetanyyli]-10 metyyli]dodekyyli-(S tai R)-2-isopropyylimalonamaatti. k t * » ( ! f > 1 • » » • · » » * » • k • * * · » M I I ( 68 115054 l.Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara oxetanoner med formein 5 O q-ochch2—Y \=o