CN111343999B - 减少脂毒性损伤的化合物 - Google Patents

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Abstract

本文提供了新脂肪酶抑制剂及用其治疗炎症、多系统器官衰竭、坏死性胰脏腺泡细胞死亡，急性胰腺炎，败血症(例如培养物阴性败血症)，烧伤和痤疮的方法。例如，本文提供了两种用于本文所述的方法的新颖的脂肪酶抑制剂：(I)(II)

Description

减少脂毒性损伤的化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年7月12日提交的美国临时申请序列号62/531,454的优先权，该文的全部内容通过引用纳入本文。
技术领域
本公开文本涉及脂肪酶抑制剂治疗严重胰腺炎和/或痤疮的用途。
背景技术
胰脏产生帮助食物消化和吸收的酶；其中之一是脂肪酶，其消化脂肪。一些个体(例如肥胖个体)有在急性炎症条件下，例如严重烧伤、严重创伤、重症和急性胰腺炎(AP)条件下发生多系统器官衰竭的风险。胰腺炎与胰脏腺泡细胞释放破坏性消化酶入胰脏有关。当AP发生时，很快会变成严重AP(SAP)。令人担心的是，SAP 在伴有急性肾衰竭、呼吸系统衰竭、低钙血症和其他多器官衰竭并发症或大面积的胰脏坏死时，导致40-50％的死亡。由于没有有效的疗法，当发生时目前的治疗标准是支持性护理和治疗并发症。
发明内容
本文提供了新颖脂肪酶抑制剂，及其用于治疗胰腺炎和/或器官衰竭和/或痤疮的方法，包括对需要如此治疗的对象给予有效量的本文提供的脂肪酶抑制剂。本文提供的方法至少部分基于以下发现，即脂肪毒性归因于炎症、多系统器官衰竭、坏死性胰脏腺泡细胞死亡、急性胰腺炎、败血症(例如培养物阴性的败血症)、烧伤、痤疮和感染，抑制脂肪酶活性能降低与这些病况相关的指征。因此，在一些实施方式中，本文提供了限制脂肪毒性的方法和组合物，从而减少与急性胰腺炎和其他严重系统性疾病有关的不良后果的可能性。
本文提供了一种选自下组的化合物：
Figure BDA0002401385730000021
或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，所述化合物是：
Figure BDA0002401385730000022
或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，所述化合物是：
Figure BDA0002401385730000023
或其药学上可接受的盐。
本文还提供了包含本文提供的一种或多种化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
本公开文本还提供了在需要的对象内治疗急性胰腺炎的方法，该方法包括对对象给予治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，急性胰腺炎是重度的。在一些实施方式中，给药后急性胰腺炎从重症下调至轻症。在一些实施方式中，该对象是肥胖的。在一些实施方式中，减少了产生休克、肾衰竭和/或肺衰竭的风险。
本公开文本还提供了在需要的对象内治疗痤疮的方法，该方法包括对对象给予治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐。
本公开文本还提供了在需要的对象内治疗败血症的方法，该方法包括对对象给予治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，败血症是培养物阴性败血症。
本公开文本还提供了在需要的对象内治疗烧伤的方法，该方法包括对对象给予治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐。
本公开文本还提供了在需要的对象内治疗感染的方法，该方法包括对对象给予治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，感染由以下的一种或多种生物体导致：铜绿假单胞菌(P.auregenosa),金黄色葡萄球菌(S. aureus),枯草芽孢杆菌(B.subtilis),和洋葱伯克氏菌(B.cepecia)。
在一些上述实施方式中，化合物是：
Figure BDA0002401385730000031
或其药学上可接受的盐。在一些上述实施方式中，化合物是：
Figure BDA0002401385730000032
或其药学上可接受的盐。
除非另外定义，否则，本文中使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域普通技术人员通常所理解的同样含义。本文描述了本发明中所用的方法和材料；也可以使用本领域已知的其它合适的方法和材料。材料、方法和实施例都仅是说明性的，不构成限制。本文中述及的所有出版物、专利申请、专利、序列、数据库条目和其它参考文献都通过引用其全文纳入本文。若有抵触，以本说明书(包括定义) 为准。
从下述发明详述和附图很容易了解本发明的其它特征和优点。
附图说明
图1显示了奥利司他的结构，将化合物分成三个主要区域。
图2显示了详细的对奥利司他核心进行氨基-酯修饰的系统性途径。
图3显示了制备的各种未甲酰化氨基酯修饰类似化合物结构。
图4显示了脂肪酶抑制实验的结果线状图，其测试非甲酰化氨基酯修饰类似化合物。图4A提供了化合物新鲜制备的溶液的结果而图4B提供了储藏过夜的溶液的结果。
图5显示了制备配置好的氨基酯修饰类似物的合成途径细节。
图6显示了制备的各种甲酰基氨基酯修饰类似化合物结构。
图7显示了脂肪酶抑制实验的结果线状图，其测试甲酰基氨基酯修饰类似化合物。图7A提供了化合物新鲜制备的溶液的结果而图7B提供了储藏过夜的溶液的结果。
图8提供了柱状图，详述了所选类似化合物减少腺泡细胞-脂肪细胞共培养物中的腺泡细胞的脂毒性损伤的功效(图8A)，还评估了化合物对这些细胞的毒性(图 8B)。
图9详细描述了用于制备β-链类似物的转移反应。
图10详细描述了β-链类似物的合成途径。
图11详细描述了β-链类似物的合成途径。
图12详细描述了β-链类似物的合成途径。
图13详细描述了β-链类似物的合成途径。
图14显示了制备的各种β-链类似物的结构。
图15提供了线状图，显示在新鲜制备的溶液中测试β-链类似物的脂肪酶抑制实验的结果。
图16详细描述了α-链类似物的合成途径。
图17显示了脂肪酶抑制实验的线状图，其测试α链类似物。图17A提供了化合物新鲜制备的溶液的结果而图17B提供了储藏过夜的溶液的结果。
图18显示了脂肪酸(FFA)产生百分比的实验的结果线状图。图18A提供了化合物新鲜制备的溶液的结果而图18B提供了储藏过夜的溶液的结果。
图19显示了在小鼠胰脏细胞中毒性研究获得的数值表。
图20提供了线状图，显示％FFA产生实验结果。图20A提供了hPLRP2脂肪酶的结果而图20B显示了hCEL脂肪酶的结果。
图21提供了本文所述的体外实验的表格总结。
图22提供了用奥利司他减少重症胰腺炎的总结。
图23提供了化合物767的体内测试结果。图23A提供了研究时间线；图23B 提供了血清脂肪酶浓度的柱状图；图23C是显示不同时间点血清血尿氮水平的图表；图23D显示了不同时间点的血清钙水平；和图23E显示了针对系统性炎症反应综合征(SIRS)的保护；图23F显示了针对休克的保护，图23G提供了显示生存改善的图表。
图24提供了经治疗小鼠的照片。
图25提供了用化合物767和奥利司他体内研究的表格总结。
图26提供了线状图，显示在痤疮丙酸杆菌(P.acnes)培养基中％FFA产生。
图27提供了痤疮丙酸杆菌接种并接触奥利司他和化合物767的酒清蓝琼脂的图片。
图28显示10mM药物减少与600mM GTL一起孵育的腺泡细胞产生的LDH渗漏的效果。
具体说明
目前，重症胰腺炎通常通过FDA批准的脂肪酶抑制剂奥利司他治疗。虽然脂肪酶抑制剂降低胰腺炎的严重性，但由于需要在胰腺炎期间反复给药(例如 50mg/kgBID两日)，使得奥利司他的使用变复杂，而且使用该化合物还伴有高甘油三酯血症。本文提供了在胰腺炎中有治疗益处，且无需重复给药或无奥利司他相关并发症的化合物。
本文提供的化合物包括表1所述的那些。
表1
Figure BDA0002401385730000051
Figure BDA0002401385730000061
Figure BDA0002401385730000071
Figure BDA0002401385730000081
Figure BDA0002401385730000091
或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，所述化合物是：
Figure BDA0002401385730000092
或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，所述化合物是：
Figure BDA0002401385730000101
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，本文提供的化合物在水溶液中稳定。例如，本文提供的化合物可比奥利司他在水溶液中更稳定。在一些实施方式中，所述化合物是：
Figure BDA0002401385730000102
或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，所述化合物是：
Figure BDA0002401385730000103
或其药学上可接受的盐。
合成
本文所述的化合物可根据实施例和附图中所述的方法制备。
本领域技术人员应理解所述的方法并不表示本文提供的化合物仅能如此合成，而是有广泛的合成有机反应能用于合成本文所述的化合物。本领域技术人员理解如何选择和实施合适的合成途径。起始物质、中间物和产物的合适的合成方法可根据文献确定，包括例如以下的文献来源：Advances in Heterocyclic Chemistry,卷 1-107(Elsevier,1963-2012)；Journal of Heterocyclic Chemistry，卷1-49(Journal of HeterocyclicChemistry,1964-2012)；Carreira等(编)Science of Synthesis,卷1-48 (2001-2010)和知识更新(Knowledge Updates)KU2010/1-4；2011/1-4；2012/1-2 (Thieme,2001-2012)；Katritzky等(编)《全面有机官能团转化》(Comprehensive Organic Functional GroupTransformations),(培格曼出版社(Pergamon Press),1996)；Katritzky等(编)；《全面有机官能团转化II》(Comprehensive Organic Functional Group Transformations II)(Elsevier,第二版,2004)；Katritzky等(编),《全面杂环化学》(ComprehensiveHeterocyclic Chemistry)(培格曼出版社,1984)；Katritzky 等，《全面杂环化学II》(Comprehensive Heterocyclic Chemistry II),(培格曼出版社,1996)；Smith等，《马氏高级有机化学：反应、机理和结构》(March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure),第6版.(Wiley,2007)； Trost等(编),《全面有机合成》(Comprehensive Organic Synthesis)(培格曼出版社,1991)。
制备本文所述的化合物的反应可以在合适的溶剂中进行，它们可由有机合成领域的技术人员轻易选择。合适的溶剂可以基本不与起始物质(反应物)、中间物或产物在反应进行的温度下(例如从溶剂冰点到溶剂沸点的温度范围内)反应。给定的反应可在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。根据特定的反应步骤，本领域技术人员可对具体反应步骤选择合适的溶剂。
制备本文所述的化合物可涉及数个化学基团的保护和去保护。本领域技术人员可轻易确定是否需要保护和去保护，以及合适的保护基团的选择。保护基团化学可见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts,《有机合成中的保护基团》(Protective Groups in OrganicSynthesis),第三版,威利父子公司(Wiley&Sons,Inc.),纽约 (1999)。
可根据任何本领域已知的方法监控反应。例如，可通过分光光度法，如核磁共振谱(例如1H或13C),红外广谱，分光光度法(例如紫外-可见光)，质谱法，或通过色谱法，例如高效液相色谱(HPLC),液相色谱-质谱(LCMS)，或薄层色谱(TLC) 监控产物形成。本领域技术人员可用各种方法纯化化合物，包括高效液相色谱 (HPLC)和正相二氧化硅色谱。
本文使用的术语“化合物”是指包括所描述结构的所有立体异构体，几何异构体，互变异构体和同位素。本文中通过名称或结构确定为一种特定互变异构形式的化合物旨在包括其他互变异构形式，除非另有说明。
本文提供的化合物还包括互变异构形式。互变异构形式的形成是由于单键和邻近双键交换，以及质子的伴随迁移。互变异构形式包括质子互变异构体，其是具有相同经验式和总电荷的异构质子化状态。质子互变异构体的例子包括酮-烯醇对，酰胺-亚胺酸对，内酰胺-内酰亚胺对，烯胺-亚胺对，和环形式，其中质子可以占据杂环系统的两个或多个位置，例如1H-和3H-咪唑,1H-,2H-和4H-1,2,4-三唑, 1H-和2H-异吲哚,和1H-和2H-吡唑。互变异构形式可以是平衡的，或者通过合适的取代在空间上锁定为一种形式。
在一些实施方式中，本文所述的化合物可含有一种或多种不对称中心，因此出现外消旋体和外消旋体混合物，富含对映异构体的混合物，单一对映异构体，单一非对映异构体和非对映异构体混合物(例如包括(R)-和(S)-对映异构体，非对映异构体，(D)-异构体,(L)-异构体,(+)(右旋)形式,(-)(左旋)形式，其外消旋混合物，和其他混合物)。其他不对称碳原子可存在于取代基例如烷基中。所有这些化合物的异构形式及其混合物都可包括在本文描述中。本文所述的化合物还可包含键，其中键旋转受到特定连接的限制，例如由于存在环或双键(例如碳碳键、碳氮键例如酰胺键)导致的限制。因此，全部顺/反和E/Z异构体和旋转异构体都包括在本文描述中。除非另外说明或指明，化合物的化学命名包括所有该化合物可能的立体化学异构形式的混合物。
可用本领域技术人员已知的标准方法获得纯净形式的光学异构体，且包括但不限于非对映异构体盐形成，动力学解析和不对称合成。见例如,Jacques等,《对映体、外消旋体和解析》(Enantiomers,Racemates and Resolutions)(Wiley Interscience,纽约,1981)；Wilen,S.H.等,Tetrahedron 33:2725(1977)；Eliel,E.L.《碳化合物的立体化学》(Stereochemistry of Carbon Compounds)(McGraw-Hill,NY, 1962)；Wilen,S.H.《解析剂和光学解析表》(Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions)，第268页(E.L.Eliel,编,圣母大学出版社(Univ.of Notre Dame Press), 圣母镇(Notre Dame),IN1972),其分别在此通过引用全文纳入本文。还理解本文所述的化合物包括所有可能的区域异构体及其混合物，其可用本领域技术人员已知的方法以纯净形式获得，包括但不限于柱层析、薄层层析和高效液相色谱。
除非另外说明，本文提供的化合物还包括所有存在于中间物或最终化合物中的原子同位素。同位素可包括具有相同原子数但质量数不同的原子。除非另外说明，当设计原子作为同位素或放射性同位素(例如氘,[11C],[18F])时，应理解原子包含同位素或放射性同位素的量要比同位素或放射性同位素的天然丰度大。例如，当原子称作“D”或“氘”时,应理解其丰度至少比氘的天然丰度0.015％高至少3000倍(即至少45％掺入氘)。
全部化合物及其药学上可接受的盐可与其他物质例如水和溶剂一起存在(例如水合物和溶剂合物)，或可被分离。
在一些实施方式中，化合物的制备可涉及加入酸或碱以影响例如所需反应的催化或盐形式的形成，例如酸加成盐。
示范性的酸可以是无机或有机酸，包括但不限于强酸和弱酸。一些示范性的酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、4-硝基苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸、三氟乙酸和硝酸。一些弱酸包括但不限于乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、酒石酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸和癸酸。
示范性的碱包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、和碳酸氢钠。一些示范性的强碱包括但不限于氢氧化物、醇盐、金属氨基化物、金属氢化物、金属二烷基氨基化物和芳基胺，其中：醇盐包括甲基、乙基和叔丁基氧化物的锂、钠、和钾盐；氨基化金属包括氨基化钠、氨基化钾和氨基化锂；金属氢化物包括氢化钠、氢化钾和氢化锂；和金属的二烷基氨基化物，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三甲硅烷基和环己基取代的氨基化物的锂、钠、和钾盐。
本文使用短语“药学上可接受的”指据合理医学判断为适合与人和动物组织接触使用而不会产生过度毒性、刺激性、变态反应或其他问题或并发症的化合物、材料、组合物和/或剂型，符合合理的风险/效益比。
本公开还包括所述化合物的药学上可接受的盐。如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过转化现存的酸或碱基团为其盐形式来修饰。药学上可接受的盐的例子包括但不限于：碱性残基(如胺)的无机酸或有机酸盐，或者酸性残基(如羧酸)的碱金属盐或有机盐，等等。本申请的药学上可接受的盐包括形成的母化合物的常规无毒盐，例如由无毒无机酸或有机酸形成的那些。本申请的药学上可接受的盐可从含有碱性或酸性部分的母化合物通过传统化学方法合成。通常，这样的盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的合适碱或酸在水或有机溶剂或此两者的混合物中反应来制备；通常，优选非水介质如醚类、乙酸乙酯、醇类(例如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇)或乙腈(MeCN)。《雷明顿药物科学》(Remington's Pharmaceutical Sciences)，第17版，宾夕法尼亚州伊斯顿的马克出版公司(Mack Publishing Company,Easton,Pa.),1985,第1418页和Journal of Pharmaceutical Science,66,2(1977)中有合适盐的列表。描述了制备盐形式的常规方法，例如在《药物盐手册：性质、选择和用途》(Handbook ofPharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use)，Wiley-VCH，2002中。
药物组合物
当用作药物时，本文提供的化合物及其药学上可接受的盐可以以药物组合物的形式给药。这些组合物可根据本文所述或他处所述制备，可以各种途径给予，视需要局部或系统性治疗和要治疗的区域而定。给药可以是局部(包括表皮和透皮，眼部和粘膜，包括鼻内，阴道和直肠递送)，肺(例如，通过粉末或气溶胶吸入或吹入，包括通过喷雾器；气管内或鼻内)，口服或胃肠外给予形式。胃肠外给药包括静脉内、动脉内、皮下、瓣膜内、肌肉内或注射或输液；或颅内(例如鞘内或心室内给药)。胃肠外给药可以单次推注剂量形式，或可以是通过连续灌注泵。在一些实施方式中，本文提供的化合物或其药学上可接受的盐适合胃肠外给药。在一些实施方式中，本文提供的化合物适合静脉内给药。在一些实施方式中，本文提供的化合物适合口腔给药。在一些实施方式中，本文提供的化合物适合局部给药。
局部给药的药物组合物和制剂可包括但不限于透皮贴片、油膏剂、乳液、软膏剂、凝胶、滴剂、栓剂、喷剂、液体和粉末。常规药学运载体、水性、粉末或油基、增稠剂等可能是必需的或理想的。在一些实施方式中，本文提供的药物组合物适合胃肠外给药。在一些实施方式中，本文提供的化合物可配制成局部递送(例如用于治疗痤疮)。示范性配方包括：
约10-50mM本文提供的化合物(例如化合物767)
约50％(v/v)99.5-100％乙醇或异丙醇
约0.25-2％(w/v)卡波姆(例如卡波姆934或卡波姆940)
约0.5-1％(w/v)三乙醇胺
水(至100％)。
在一些实施方式中，本文提供的药物组合物适合静脉内给药。在一些实施方式中，本文提供的药物组合物适合口腔给药。在一些实施方式中，本文提供的药物组合物适合局部给药。
本文还提供药物组合物，其含有作为活性成分的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐，与一种或多种药学上可接受的运载体(例如赋形剂)组合。当制备本文提供的药学组合物时，活性成分通常和赋形剂混合，用赋形剂稀释或包封在胶囊、小袋、纸或其他容器形式的运载体中。如果将赋形剂用作稀释剂，它可以是固体、半固体或液体材料，其用作活性成分的载剂、运载体或介质。因此，组合物可以是例如片剂、丸剂、粉末剂、锭剂、囊剂、扁胶囊、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(固体形式或在液体介质中)、软膏剂、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射溶液以及无菌包装的粉末剂。
合适赋形剂的一些例子包括但不限于乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂还可包括但不限于润滑剂，例如滑石、硬脂酸镁和矿物油；湿润剂；乳化和悬浮剂；防腐剂例如甲基和丙基羟基苯甲酸盐；甜味剂；调味剂或其组合。
活性化合物可以在宽的剂量范围内有效，并且通常以有效量给予。然而，可以理解的是，实际给药的化合物的量通常由医师根据相关情况确定，包括待治疗的病症，选择的给药途径，给药的实际化合物，个体对象的年龄、体重和反应，对象症状的严重程度等。
本文提供的组合物可以每日一次或数次，至每周一次或数次给予，包括每隔一天一次。本领域技术人员还将理解的是，某些因素可能影响有效治疗对象所需的剂量和时间，包括但不限于，疾病或失调的严重程度，之前的治疗，对象的年龄和/或一般健康情况，以及存在的其他疾病。另外，用治疗有效量的本文所述的化合物治疗对象可包括一次治疗或一系列治疗。在一些实施方式中，本文提供的组合物可作为单剂给予。
本文提供的化合物的剂量、毒性和治疗效力可用标准药物学方法在细胞培养物或实验动物中确定，例如确定LD50(对于50％群体的致死剂量)和ED50(对于50％群体有效的治疗剂量)。毒性和疗效的剂量比例是治疗指数并且可以表达为比例 LD50/ED50。优选显示高治疗指数的化合物。虽然可以使用展现出毒性副作用的化合物，但是设计递送系统时应注意，所述递送系统将这类化合物靶向受影响组织的位点以使对未感染细胞的潜在损伤最小化，从而降低副作用。在一些实施方式中，本文提供的化合物与类似剂量的奥利司他相比毒性更低。毒性评估可用例如本文所述的方法确定。
治疗方法
本文还提供了治疗与提高的脂质浓度有关的失调(例如脂毒性)的方法。许多这样的失调是本领域已知的，并且可由本领域技术人员轻易鉴定。在一些实施方式中，方法包括在需要的对象内抑制血清脂肪酶的方法，该方法包括对对象给予治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，本文提供的化合物减少血清脂肪酶浓度。在一些实施方式中，脂肪酶是胰脏脂肪酶，例如人胰脏三酰基甘油脂肪酶(hPNLIP)、人胰脏脂肪酶相关蛋白2(hPLRP2)和人辅脂酶 (hCEL)。在一些实施方式中，本文提供的化合物可减少或抑制游离脂肪酸产生。例如，本文提供的化合物可降低游离脂肪酸的血清浓度。
如本文所用，术语“对象”指任何动物，包括哺乳动物。例如，术语“对象”包括但不限于小鼠、大鼠、其他啮齿类、兔、犬、猫、猪、牛、绵羊、马、灵长类和人。在一些实施方式中，所述对象是人。在一些实施方式中，该对象是肥胖的。本文所用的术语“肥胖”指身体质量指数大于23、25，特别是大于或等于30的对象。另外，可以是腹部脂肪或腹围的增加对于个体的人种、民族、性别或国籍来说大于正常。
在一些实施方式中，本文所述的方法可包括体外方法，例如使样品(例如细胞或组织)接触本文提供的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方式中，疾病是急性胰腺炎。例如，急性胰腺炎可以是重症。在一些实施方式中，本文提供的方法可用于将急性胰腺炎的重症病例下调到胰腺炎的轻度病例。本文提供了在需要的对象内治疗胰腺炎的一种或多种症状的方法，通过给予治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐以治疗急性胰腺炎的一种或多种症状。急性胰腺炎的示范性症状包括腹痛、背痛、腹部肿胀、恶心、呕吐、发热、脉搏加速、气短、体温低等。
本发明的非限制性实施方式提供了减少患有急性胰腺炎的对象体内器官衰竭风险的方法，包括对对象给予有效量的胰腺脂肪酶抑制剂。器官衰竭风险可能减少的器官包括肾脏(其中衰竭称作肾衰竭)、肺(其中衰竭称作肺衰竭)、低血压休克或心率增加或出现肺水肿(听诊时的爆裂音，或CXR或CT扫描可见)以及多系统器官衰竭(例如，涉及至少以上两种器官的多种器官失调综合征)。可用本领域已知的临床方法确定这些器官的状态。例如，但不限于，肾功能(以及肾衰竭的发生)可通过提高的血尿氮水平，提高的组胺，尿输出减少，和/或组织学发现确定；肺功能和肺衰竭发生可用肺功能测试，血液气体(氧和二氧化碳水平)，氧补充需求(例如鼻部插管或面罩或呼吸机，具有不同氧气百分数和流速)和/或组织学发现评估；(对于器官衰竭指标，见J.Wallach,1978,《诊断测试解释》(Interpretation of Diagnostic Tests),第三版,利特尔&布朗出版社(Little,Brownand Co.),Boston,和/或J. Wallach,2006,《诊断测试解释》(Interpretation ofDiagnostic Tests),第八版, Lippincott Williams&Wilkins,都在此通过引用全文纳入本文)。类似地，系统炎症指标是一种或多种炎症介导物水平提高，包括但不限于CRP，或部分全身性炎症应答综合征(SIRS)标准，肿瘤坏死因子α，单核细胞趋化蛋白1和/或白细胞介素6。这些实施方式至少部分由以下的工作实施例支持，其显示了胰脂肪酶抑制剂在减少多系统器官衰竭风险中的效力。
在一些实施方式中，本文提供的化合物用于减少有需要的对象体内急性胰腺炎的次级效果的风险。例如，可减少发生休克的风险。在一些实施方式中，发生肾衰竭的风险下降。在一些实施方式中，发生肺衰竭的风险下降。
在一个实施方式中，疾病是痤疮。在其他实施方式中，疾病是创伤、出血、重病或败血症。例如，败血症是培养物阴性败血症。在一些实施方式中，所述病症是烧伤。在其他实施方式中，疾病是感染。例如，感染由以下的一种或多种生物体导致：铜绿假单胞菌(P.auregenosa),金黄色葡萄球菌(S.aureus),枯草芽孢杆菌(B. subtilis),和洋葱伯克氏菌(B.cepecia)。见例如Ryan CM,Sheridan RL,Schoenfeld DA,Warshaw AL,TompkinsRG:烧伤后胰腺炎(Postburn pancreatitis).Ann Surg 1995,222(2):163-170；Subramanian A,Albert V,Mishra B,Sanoria S,Pandey RM:创伤病人中胰腺酶水平和器官衰竭之间的关联(Association Between the Pancreatic Enzyme Level and Organ Failure in Trauma Patients).Trauma Mon 2016,21(2):e20773； Malinoski DJ,Hadjizacharia P,Salim A,Kim H,Dolich MO,Cinat M,Barrios C, Lekawa ME,Hoyt DB:出血性休克后升高的血清胰腺酶水平预测器官衰竭和死亡 (Elevated serum pancreatic enzyme levels after hemorrhagic shock predict organ failure and death).JTrauma 2009,67(3):445-449；Lee CC,Chung WY,Shih YH:神经外科重症监护室中升高的淀粉酶和脂肪酶水平(Elevated amylase and lipase levels in the neurosurgery intensive care unit).J Chin Med Assoc 2010,73(1):8-14；以及 Manjuck J,Zein J,Carpati C,Astiz M:ICU入院时脂肪酶水平升高的临床意义 (Clinical significance of increased lipase levels on admission to the ICU).Chest 2005, 127(1):246-250。
实施例
实施例1.制备和测试未甲酰化氨基酸类似物
制备了许多未甲酰化的氨基酸类似物，其中L-氨基酯亮氨酸被同类物取代。该方法的合成步骤如图2所示。如图3所示，产生的化合物包括了
如下化合物，其中L-亮氨酸(#723,是奥利司他)氨基酯被同类物例如N-甲基亮氨酸(#724)或更极性或更短的同类物取代，包括L-丙氨酸(#716),N-乙酰基-L- 半胱氨酸(#717),L-天冬酰胺(#718),L-组氨酸(#725),L-甲硫氨酸砜(#726),L-精氨酸(727),L-二氨基庚二酸(#728),L-丝氨酸(#729),L-鸟氨酸(#731),或N-乙酰基亮氨酸(#732)。
为了测试这些化合物的效力，将药物作为20mM的储液溶于乙醇，然后稀释入PBS，作为600微摩尔的工作储液(3.3％乙醇)。这立刻使用或者在室温下放置 16-20小时过夜，然后重新测试效力。药物和胰腺裂解液一起孵育30分钟，其系列1/3稀释，浓度为200-0.3微摩尔。然后用5微摩尔的这些混合物，使用在试剂中含有一酰基甘油脂肪酶的商用脂肪酶试验(Ponte scientific)测定脂肪酶活性。用试剂按照推荐方案的比例进行脂肪酶试验。数值表达为孔在不含任何抑制剂时最大脂肪酶活性的百分数。如可见，未甲酰化的奥利司他类似物相对于奥利司他效力没有提高(图4)。
实施例2.制备和测试甲酰化氨基酸类似物
制备了许多甲酰化的氨基酸类似物，其中L-氨基酯亮氨酸被同类物取代。该方法的合成步骤如图2和图5所示。
这些药物(#733,734,738,739,740,742,743,如图6所示)最初如实施例1所述测试。注意到化合物741、736和743比起奥利司他在过夜储藏后稳定性和效力有约10倍的增加(图7)。进一步测试化合物减少腺泡-脂肪细胞共培养物中对腺泡细胞的脂毒性损伤的效力，如以下所述：Navina S,Acharya C,DeLany JP, Orlichenko LS,Baty CJ,Shiva SS,Durgampudi C,Karlsson JM,Lee K,Bae KT等:脂毒性在肥胖中导致多系统器官衰竭并使急性胰腺炎加剧(Lipotoxicity causes multisystem organ failure and exacerbates acute pancreatitis in obesity)，Sci Transl Med 2011,3(107):107ra110(图8A),且虽然所有药物在66微摩尔都有效(过夜孵育后最接近奥利司他IC50的浓度)，注意到化合物743对腺泡细胞有毒性(图8B)，化合物 741至少在这种浓度下毒性最小，但维持其效力。化合物736也维持其效力，且毒性很低。
实施例3.制备和测试β链类似物。
为了进一步测试改善类似物效力的选择，改变741的β链使其更加亲水。对此，如图9-14所述制备了化合物760、762、763。在该位置的修饰没有改善脂肪酶抑制效果，实际上反而观察到了效力下降。参见图15。
实施例4.制备和测试α链类似物。
基于图16所示的对α链的修饰制备了一系列类似物，产生化合物767 和768。虽然这些药物当新鲜时与奥利司他在脂肪酶活性中具有等价效力，药物767 作为溶液在过夜放置后显著保留了其效力。参见图17。
实施例5.游离脂肪酸(FFA)产生的抑制，毒性，抑制重组人胰腺三酰基甘油脂肪酶 (hPNLIP)，胰脂肪酶相关蛋白2(hPLRP2)和羧酸酯脂肪酶(hEL)的效力抑制
探索选出的制备的类似物效力，以确定其抑制重组人脂肪酶产生的游离脂肪酸(FFA)的能力且维持稳定性。为了测试这些特性，将类似物溶于乙醇(20mM 储液)，然后稀释成600微摩尔(0.3％乙醇)在PBS中的工作储液。药物与系列1/3 稀释，跨越200-0.3微摩尔的重组酶一起孵育30分钟，然后加入底物1mM甘油三亚油酸酯(GTL)，溶于PBS，pH7.4，以及辅因子辅脂酶(CLPS；0.5mcg/ml)。如图18 所示，药物767、733、734、740和743的针对重组人胰腺三酰基甘油脂肪酶[PNLIP； hPTL,在辅脂酶(CLPS)存在下]的IC50比奥利司他或741低50倍，而当储藏过夜时也维持IC50<2微摩尔。特别是，化合物767和740显示最佳稳定性。
还将腺泡细胞的起始乙醇储液200mM稀释入孵育培养液(HEPES缓冲液，pH7.4，如Navina等所述)，进行了相关化合物的毒性研究，使用化合物溶于 PBS中的0.3％乙醇的600微摩尔储液。这些被加到腺泡细胞中，起始浓度为200 微摩尔，1/3稀释。经4小时测定小鼠腺泡ATP水平和LDH渗漏，与对照比较。任何对于对照阳性的数值表示比对照腺泡高的损伤百分数。然而药物743(见图8B) 和733在20-200微摩尔范围内-与体内使用相关的浓度下对腺泡细胞有毒，导致 ATP下降并诱导LDH渗漏(见图19)。
还测试了这些化合物减少重组人胰脏脂肪酶相关蛋白2(hPLRP2)和羧酸酯脂肪酶(hCEL)的效力，如图20所示。这些脂肪酶占胰脏脂肪酶的15-30％。药物740、734和767再次显示2微摩尔或以下的IC50。图21中总结了相对效力和毒性。因此，根据767的强度，即a)针对小鼠胰脏裂解物更强的效力(图7和17)，b) 针对大部分普遍脂肪酶(hPTL)更强的效力(图18)，c)水性介质中更好的稳定性(图 17和18)和d)较低的毒性(图19)，选择化合物767进行体内研究。另外，药物740 和767在10微摩尔时比奥利司他毒性更小，且在减少腺泡损伤诱导的GTL时更有效(图28)。
实施例6.化合物767的体内研究
该体内研究的目的是了解致死性胰腺炎的严重程度是否在给予化合物 767作为单剂治疗时能减轻，和是否化合物应当避免奥利司他的限制，例如重复的高剂量以及高甘油三酯血症。参见图22。
化合物767或奥利司他以1mg/10微升乙醇溶解，用盐水稀释到400微升(最终浓度为2.5％乙醇)。用遗传肥胖雄鼠(ob/ob)(50-60gm)，收集基线尾静脉血用于血清脂肪酶、甘油三酯和BUN(血尿氮)检测。时间线如图23A所示。皮下植入Alzet泵，其含有2.5mg/ml雨蛙素，以50mc/kg/小时给予以诱导重症胰腺炎。六小时后，测试尾静脉样品(50微升)中血清脂肪酶，证实相对基线3倍以上的增加。如图23B所示，这被实现(P＝0.003)。
然后腹膜内给予药物(20mg/kg单剂，[对于767，n＝8，对于奥利司他， n＝7])。给予动物盐水IP 1ml BID，每日监测体征，着重于严重性(发热温度或体温过低以及对于休克的脉搏膨胀(distention))。这些分别是SIRS和修订的Atlanta重症标准(急性胰腺炎分类-2012：国际共识对Atlanta分类和定义的修订 (Classification of acutepancreatitis--2012:revision of the Atlanta classification and definitions byinternational consensus).Gut 2013,62(1):102-111)的一部分。收集尾静脉样品，检验严重性参数(血清BUN，血清钙和总白血细胞计数，其是Ranson 和Glasgow标准的一部分)以及甘油三酸酯。如果动物濒临死亡，则处死。
如图23所示，体内所有未治疗的小鼠发生肾衰竭(BUN 85±18mg/dl)图 23C,低钙血症(血清钙4.9±0.2mg/dl)图23D,SIRS图23E,休克图23F，以及 100％死亡率图23G。767比奥利司他更有效，见标准化BUN(峰值18.5±0.9对比奥利司他50±4.4mg/dl,p<0.05)图23C,血清钙(8.8±1.0mg/dl对比4.2±0.3mg/dl, p<0.05)图23D,UFA(2.4±0.4mM对比5.4±0.9mM),预防休克(PD:290±20μm对比171±21μm,p<0.05)图23F,白细胞减少(在0/8小鼠中对比4/7小鼠,p<0.03, 见图25),体温过低(94.1±0.8对比86±0.9°F,p<0.01；图23E)和改善的5日存活率 (8/8对比2/7,p<0.01)图23G。在载剂组中有8/8(平均44小时)的死亡率，在奥利司他组中死亡率为5/7。图24比较了两种药物的总体表现。可见奥利司他治疗动物中有更广泛的脂肪坏死。药物767实现了保护而没有与奥利司他起到保护作用所需剂量相关的高甘油三酯血症(图25)。结果总结在图25的表格中。
实施例7.痤疮丙酸杆菌(P.acnes)介质中FFA产生
痤疮丙酸杆菌的脂裂解被767抑制(图26和图27)。
痤疮丙酸杆菌肉汤培养物：
对于培养基，将2.0g酪蛋白水解物酶消化液(目录号12855，昂飞公司(AffymetrixInc),美国俄亥俄州),1.0g酵母培养液(目录号61180-5000,阿克洛斯有机公司(Acrosorganics),美国新泽西州)和0.03g维多利亚蓝B(目录号 sc-216055,圣克鲁兹生物技术公司(Santa Crutz Biotechnology Inc),美国加利福尼亚州)完全溶于200ml双蒸水中，一边温和加热。通过在15lbs压力(121℃)下高温灭菌混合的溶液15分钟。高温灭菌的溶液冷却至50℃，然后一边连续搅拌一边缓慢加入6ml乳化的脂肪酶底物，以实现均匀分散，并将痤疮丙酸杆菌培养物储藏在4℃。
脂肪酶底物制备：将200μl吐温80(目录号P4780,西格玛公司(Sigma),美国圣路易斯)在100ml热双蒸水中的溶液与25ml棉籽油(目录号C0145,斯百全化学公司(Spectrumchemical),美国加利福尼亚州)混合，制备脂肪酶底物。剧烈搅动混合物，然后超声(10秒脉冲5次)，获得乳液。
痤疮丙酸杆菌培养物扩增培养基，储藏条件，用于培养物的接种大小。
将一小部分冻干的痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)(菌株VPI0389,ATCC)加到培养液中，在BD GasPak EZ标准培养容器(目录号260671,BD公司 (BecktonDickinson),美国马里兰州)中37℃下生长48小时，该容器装有两个厌氧袋(Cat#260683,BD公司,美国马里兰州)，在容器内维持厌氧条件。培养48小时后，用浊度法(OD600nm)测定细菌计数。测定培养上清液中分泌的脂肪酶和产生的FFA量。
对于痤疮丙酸杆菌储液，将培养的细菌在1.5ml高温灭菌的Eppendorf微量离心管(1ml/微量离心管)中5000rpm旋转5分钟沉淀，除去废培养基，将沉淀的细菌重悬浮于含15％甘油而不含底物的痤疮丙酸杆菌培养基(1ml/微量离心管)中，-80 ℃储藏以备日后使用。
为了进一步痤疮丙酸杆菌培养，将一等分的痤疮丙酸杆菌储液从-80℃取出，在冰上融化。将接近30μl痤疮丙酸杆菌储液(1x106/30μl)加到每个2ml Eppendorf 微量离心管的1ml含有脂肪酶底物的培养液中，厌氧条件下37℃孵育48小时。
脂肪酶抑制剂对痤疮丙酸杆菌的效力测试：
在孵育开始时，加入指定浓度的奥利司他或药物767(乙醇中的200mM储液)。在孵育期终点，取出一部分充分混合的培养液，用Wako Diagnostics(Richmond Virginia)的HR系列NEFA-HR(2)试剂盒测定游离脂肪酸产生。
痤疮丙酸杆菌肉汤培养物：
酒清蓝琼脂：供应商，目录号。制备，储藏。培养接种尺寸，培养条件。
为了制备平板，将3.215g酒清蓝琼脂(目录号M445,HiMedia实验室有限公司(HiMedia Laboratories Pvt Ltd),印度孟买)溶于100ml双蒸水，高压灭菌，冷却至55℃，加入3ml热脂肪酶底物并充分混合。在温热条件下，无菌环境中将混合物倒入组织培养平板(6孔、12孔板)。用封口膜包裹凝固的琼脂平板，37℃保存过夜以确保无污染。额外的平板保存在4℃冰箱内以备后用。将融化的痤疮丙酸杆菌-80℃的储液铺在(30μl/孔)6孔/12孔平板上，或通过接种环接种在孔中。然后将平板置于37℃的BD GasPak EZ舱中(装有一个厌氧袋)，并等候5-7日直到见到细菌集落。然后在透视仪上观察并拍照。
其它实施方式
应理解，虽然结合具体说明描述了本发明，但上述说明旨在阐释而非限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求书所限定。其他方面、优点和改进也在下述权利要求书的范围内。

Claims (19)

1.一种化合物，选自：
Figure FDA0003254514290000011
或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物是：
Figure FDA0003254514290000012
或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物是：
Figure FDA0003254514290000013
或其药学上可接受的盐。
4.一种药物组合物，其包含前述权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
5.选自下组的化合物
Figure FDA0003254514290000021
或其药学上可接受的盐的用途，用于制备在需要的对象内治疗急性胰腺炎的药物。
6.如权利要求5所述的用途，其中，所述急性胰腺炎是重症。
7.如权利要求5所述的用途，其中急性胰腺炎在给药后从重症下调到轻症。
8.如权利要求5所述的用途，其中所述对象是肥胖的。
9.如权利要求5所述的用途，其中发生休克的风险被减轻。
10.如权利要求5所述的用途，其中发生肾衰竭的风险被减轻。
11.如权利要求5所述的用途，其中发生肺衰竭的风险被减轻。
12.如权利要求5-10中任一项所述的用途，其中所述化合物是：
Figure FDA0003254514290000022
或其药学上可接受的盐。
13.如权利要求5-10中任一项所述的用途，其中所述化合物是：
Figure FDA0003254514290000023
或其药学上可接受的盐。
14.选自下组的化合物
Figure FDA0003254514290000031
或其药学上可接受的盐的用途，用于制备在需要的对象内治疗痤疮的药物。
15.选自下组的化合物
Figure FDA0003254514290000032
或其药学上可接受的盐的用途，用于制备在需要的对象内治疗败血症的药物。
16.如权利要求15所述的用途，其中败血症是培养物阴性败血症。
17.选自下组的化合物
Figure FDA0003254514290000033
或其药学上可接受的盐的用途，用于制备在需要的对象内治疗烧伤的药物。
18.选自下组的化合物
Figure FDA0003254514290000041
或其药学上可接受的盐的用途，用于制备在需要的对象内治疗感染的药物。
19.如权利要求18所述的用途，其中感染由选自下组的一种或多种生物体导致：铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌和洋葱伯克氏菌。
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