ES2934883T3 - Compuestos para reducir daño lipotóxico - Google Patents

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Sampath-Kumar Anandan
Kevin Greenman
Zeeshan Kamal
Vijay P Singh
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Mayo Clinic in Florida
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Mayo Foundation for Medical Education and Research
Mayo Clinic in Florida
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Abstract

En el presente documento se proporcionan inhibidores de lipasa novedosos y métodos para usar los mismos para tratar inflamación, insuficiencia orgánica multisistémica, muerte de células acinares pancreáticas necróticas, pancreatitis aguda, sepsis (p. ej., sepsis con cultivo negativo), quemaduras y acné. Por ejemplo, en el presente documento se proporcionan dos nuevos inhibidores de lipasa útiles en los métodos descritos en el presente documento: (I) (II) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos para reducir daño lipotóxico
Campo técnico
La presente divulgación se refiere al uso de inhibidores de lipasa para el tratamiento de pancreatitis grave y/o acné.
Antecedentes
El páncreas produce enzimas que ayudan en la digestión y absorción de los alimentos; una de estas enzimas es la lipasa, que digiere la grasa. Ciertos individuos (por ejemplo, individuos obesos) tienen un mayor riesgo de desarrollar insuficiencia orgánica multisistémica en condiciones inflamatorias agudas como quemaduras graves, trauma grave, enfermedad crítica y pancreatitis aguda (AP). La pancreatitis está asociada con la liberación de enzimas digestivas destructivas de las células acinares pancreáticas en el propio páncreas. Cuando se inicia el AP, se puede convertir rápidamente en AP grave (SAP). Esto es una preocupación debido a que la SAP da por resultado una mortalidad de 40 a 50% cuando se complica por insuficiencia renal aguda, insuficiencia respiratoria, hipocalcemia y otras manifestaciones de insuficiencia orgánica multisistémica o por grandes áreas de necrosis pancreática. Sin terapias efectivas, la norma de manejo actual es el cuidado paliativo y el manejo de las complicaciones cuando se presentan.
US 4931 463 A describe oxetanonas que inhiben la lipasa pancreática y, en consecuencia, son útiles en el tratamiento de la obesidad, hiperlipidemia y arteriosclerosis.
Kocienski et al describen en Journal of the Chemical Society Perkin Transactions 1, vol. 1, no. 8, 1 de abril de 1998, en las páginas 1373-1382 asymmetric syntheses of panclicins A-E via [2+2] cycloaddition of alkyl(trimethylsilyl)ketenes to a p-silyloxyaldehyde.
Johnston et al describen en Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, vol. 22, no. 14, 29 de mayo de 2012, en las páginas 4585-4592 an assay and inhibition of diacylglycerol lipase activity.
Breve descripción
La presente invención se define por las reivindicaciones independientes. Las reivindicaciones dependientes representan realizaciones adicionales de la invención.
En la presente se proporcionan nuevos inhibidores de lipasa y métodos para usar los mismos para tratar pancreatitis y/o insuficiencia orgánica y/o acné que comprenden administrar, a un sujeto en necesidad de este tratamiento, una cantidad efectiva de un inhibidor de lipasa como se proporciona en la presente. Los métodos proporcionados en la presente se basan, al menos en parte, en los descubrimientos de que la lipotoxicidad contribuye a la inflamación, insuficiencia orgánica multisistémica, muerte de células acinares pancreáticas necróticas, pancreatitis aguda, sepsis (por ejemplo, sepsis negativa al cultivo), quemaduras, acné e infecciones, y que la inhibición de la actividad de lipasa es capaz de reducir los índices asociados con estas condiciones. Por consiguiente, en algunas realizaciones, en la presente se proporcionan métodos y composiciones para limitar la lipotoxicidad y, por lo tanto, reducir así la probabilidad de malos resultados asociados a la pancreatitis aguda y otras condiciones sistémicas graves.
En la presente se proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto es:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto es:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Además, en la presente se proporciona una composición farmacéutica que comprende uno o más de los compuestos proporcionados en la presente y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Esta divulgación también proporciona composiciones para uso en métodos para tratar la pancreatitis aguda en un sujeto en necesidad del mismo, el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto proporcionado en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la pancreatitis aguda es grave. En algunas realizaciones, la pancreatitis aguda se reduce de grave a leve después de la administración. En algunas realizaciones, el sujeto está obeso. En algunas realizaciones, se reduce el riesgo de desarrollar choque, insuficiencia renal y/o insuficiencia pulmonar.
También se proporciona en la presente una composición para su uso en un método para tratar el acné en un sujeto en necesidad del mismo, el método que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto proporcionado en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Además, en la presente se proporciona una composición para su uso en un método para tratar la sepsis en un sujeto en necesidad del mismo, el método que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto proporcionado en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la sepsis es sepsis negativa al cultivo.
La presente divulgación proporciona una composición para uso en métodos para tratar quemaduras en un sujeto en necesidad del mismo, el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto proporcionado en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se proporciona en la presente una composición para uso en un método para tratar infecciones en un sujeto en necesidad del mismo, el método que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto proporcionado en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la infección se provoca por uno o más organismos seleccionados del grupo que consiste en P. auregenosa, S. aureus, B. subtilis y B. cepecia.
En algunas de las realizaciones anteriores, el compuesto es:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones de las realizaciones anteriores, el compuesto es:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen el mismo significado como comúnmente se entiende por un experto en la materia al cual pertenece la presente invención. Los métodos y materiales se describen en la presente para su uso en la presente invención; también se pueden usar otros métodos y materiales adecuados conocidos en la técnica. Los materiales, métodos y ejemplos son meramente ilustrativos y no pretenden ser limitantes. En caso de disidencia entre la presente memoria descriptiva y una referencia mencionada en la presente, la presente memoria descriptiva, que incluye las definiciones, será la que rija.
Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente divulgación detallada y figuras, y a partir de las reivindicaciones.
Descripción de las figuras
La figura 1 es un esquema de la estructura de orlistat que divide el compuesto en tres regiones principales.
La figura 2 es un esquema que detalla una ruta de síntesis para preparar modificaciones de amino-éster al núcleo de orlistat.
La figura 3 muestra las estructuras de los diversos compuestos análogos modificados con amino éster no formilado, preparados.
La figura 4 proporciona gráficos lineales que muestran los resultados de un ensayo de inhibición de lipasa que prueba los compuestos análogos modificados con amino éster no formilado. La figura 4A proporciona los resultados de soluciones recién preparadas de los compuestos mientras que la figura 4B proporciona los resultados de las soluciones almacenadas durante la noche.
La figura 5 es un esquema que detalla una ruta de síntesis para preparar análogos modificados por amino éster, formilados.
La figura 6 muestra las estructuras de los diversos compuestos análogos modificados por amino éster de formilo, preparados.
La figura 7 proporciona gráficos lineales que muestran los resultados de un ensayo de inhibición de lipasa que prueba los compuestos análogos modificados con amino éster de formilo. La figura 7A proporciona los resultados de soluciones recién preparadas de los compuestos mientras que la figura 7B proporciona los resultados de las soluciones almacenadas durante la noche.
La figura 8 proporciona gráficos de barras que detallan la eficacia de los compuestos análogos seleccionados en la reducción del daño lipotóxico a las células acinares en el co-cultivo de adipocitos acinares (figura 8A) mientras que también se evalúa la toxicidad de los compuestos para estas células (figura 8B).
La figura 9 es un esquema que detalla la reacción de metástasis usada para preparar los análogos de la cadena p. La figura 10 es un esquema que detalla una ruta de síntesis a los análogos de la cadena p.
La figura 11 es un esquema que detalla una ruta de síntesis a los análogos de la cadena p.
La figura 12 es un esquema que detalla una ruta de síntesis a los análogos de la cadena p.
La figura 13 es un esquema que detalla una ruta de síntesis a los análogos de la cadena p.
La figura 14 muestra las estructuras de los diversos análogos de la cadena p preparados.
La figura 15 proporciona un gráfico lineal que muestra los resultados de un ensayo de inhibición de lipasa que prueba los análogos de cadena p en soluciones recién preparadas.
La figura 16 es un esquema que detalla una ruta de síntesis a los análogos de la cadena a.
La figura 17 proporciona gráficos lineales que muestran los resultados de un ensayo de inhibición de lipasa que prueba los análogos de la cadena a. La figura 17A proporciona los resultados de soluciones recién preparadas de los compuestos mientras que la figura 17B proporciona los resultados de las soluciones almacenadas durante la noche.
La figura 18 proporciona gráficos lineales que muestran los resultados de un ensayo que explora % de generación de ácidos grasos libres (FFA). La figura 18A proporciona los resultados de soluciones recién preparadas de los compuestos mientras que la figura 18B proporciona los resultados de las soluciones almacenadas durante la noche.
La figura 19 muestra tablas de valores obtenidos de estudios de toxicidad en células pancreáticas de ratón.
La figura 20 proporciona gráficos lineales que muestran los resultados de un ensayo que explora % de generación de FFA. La figura 20A proporciona los resultados con hPLRP2lipasa mientras que la figura 20B proporciona los resultados con la lipasa hCEL.
La figura 21 proporciona un resumen tabular de los estudios in vitro descritos en la presente.
La figura 22 proporciona un resumen del uso de orlistat en la reducción de la pancreatitis grave.
La figura 23 proporciona los resultados de las pruebas in vivo del compuesto 767. La figura 23A proporciona la línea de tiempo del estudio; la figura 23B proporciona un gráfico de barras de la concentración de lipasa en suero; la figura 23C proporciona un gráfico que muestra los niveles de nitrógeno ureico en sangre en suero en varios puntos de tiempo; la figura 23D proporciona un gráfico que muestra los niveles de calcio en suero en diversos puntos de tiempo; y la figura 23E proporciona un gráfico que muestra la protección contra el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS); la figura 23F proporciona un gráfico que muestra protección contra choque y la figura 23G proporciona un gráfico que muestra una supervivencia mejorada
La figura 24 proporciona fotografías de ratones tratados.
La figura 25 proporciona un resumen tabular de los estudios in vivo con el compuesto 767 y orlistat.
La figura 26 proporciona un gráfico lineal que muestra el % de generación de FFA en un medio de P acnes. La figura 27 proporciona imágenes de agar azul espíritu inoculado con P acnés y expuesto tanto a orlistat como al compuesto 767.
La figura 28 muestra la eficacia de los agentes 10mM en la reducción de la fuga de LDH de las células acinares incubadas con 600 mM GTL
Descripción detallada
En la actualidad, la pancreatitis grave a menudo se trata mediante la administración del inhibidor de lipasa aprobado por la FDA, orlistat. Si bien la inhibición de lipasa reduce la gravedad de la pancreatitis, el uso de orlistat se complica por la necesidad de dosificación repetida (por ejemplo, 50 mg/kg BID durante dos días) durante la pancreatitis y la hipertrigliceridemia asociada con el uso de este compuesto. En la presente se proporcionan compuestos que proporcionan beneficios terapéuticos en la pancreatitis, sin la necesidad de dosificación repetida o las complicaciones asociadas con orlistat.
Los compuestos proporcionados en la presente incluyen los descritos en la Tabla 1.
Tabla 1.
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto es
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto es
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, un compuesto proporcionado en la presente es estable en solución acuosa. Por ejemplo, un compuesto proporcionado en la presente puede ser más estable que el orlistat en solución acuosa. En algunas realizaciones, el compuesto es
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto es
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Síntesis
Los compuestos descritos en la presente se pueden preparar, por ejemplo, de acuerdo con los procedimientos descritos en los ejemplos y figuras asociadas.
Se apreciará por un experto en la técnica que los procesos descritos no son el medio exclusivo por el cual los compuestos proporcionados en la presente se pueden sintetizar y que un amplio repertorio de reacciones orgánicas sintéticas está disponible para ser potencialmente empleado en la síntesis de compuestos proporcionados en la presente. La persona experta en la técnica sabe cómo seleccionar e implementar rutas sintéticas apropiadas. Los métodos sintéticos adecuados de materiales de inicio, compuestos intermedios y productos se pueden identificar por referencia a la literatura, incluyendo fuentes de referencia tal como: Advances in Heterocyclic Chemistry, Vols. 1-107 (Elsevier, 1963-2012); Journal of Heterocyclic Chemistry Vols. 1-49 (Journal of Heterocyclic Chemistry, 1964-2012); Carreira, et al. (Ed.) Science of Synthesis, Vols. 1-48 (2001-2010) y Knowledge Updates KU2010/l-4; 2011/1-4; 2012/1-2 (Thieme, 2001-2012); Katritzky, et al. (Ed.) Comprehensive Organic Functional Group Transformations, (Pergamon Press, 1996); Katritzky et al. (Ed.); Comprehensive Organic Functional Group Transformations II (Elsevier, 2nd Edition, 2004); Katritzky et al. (Ed.), Comprehensive Heterocyclic Chemistry (Pergamon Press, 1984); Katritzky et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry 11, (Pergamon Press, 1996); Smith et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6th Ed. (Wiley, 2007); Trost et al. (Ed.), Comprehensive Organic Synthesis (Pergamon Press, 1991).
Las reacciones para preparar compuestos descritos en la presente se pueden llevar a cabo en solventes adecuados que se pueden seleccionar fácilmente por un experto en la técnica de síntesis orgánica. Los solventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de inicio (reactivos), los compuestos intermedios o productos a las temperaturas a las que se llevan a cabo las reacciones (por ejemplo, temperaturas que pueden variar desde la temperatura de congelación del solvente hasta la temperatura de ebullición del solvente). Una reacción dada se puede llevar a cabo en un solvente o una mezcla de más de un solvente. Dependiendo del paso de reacción particular, el experto en la técnica puede seleccionar solventes adecuados para un paso de reacción particular.
La preparación de los compuestos descritos en la presente puede implicar la protección y desprotección de varios grupos químicos. Un experto en la técnica puede determinar fácilmente la necesidad de protección y desprotección, y la selección de grupos protectores adecuados. La química de los grupos protectores se puede encontrar, por ejemplo, en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1999).
Las reacciones se pueden monitorear de acuerdo con cualquier método adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, la formación del producto se puede monitorear por medios espectroscópicos, tal como espectroscopía de resonancia magnética nuclear (por ejemplo, 1H o 13C), espectroscopía infrarroja, espectrofotometría (por ejemplo, visible por UV), espectrometría de masas o por métodos cromatográficos tal como cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC), cromatografía líquida-espectroscopía de masas (LCMS) o cromatografía de capa delgada (TLC). Los compuestos se pueden purificar por aquellos expertos en la técnica mediante una variedad de métodos, que incluyen cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) y cromatografía de sílice de fase normal.
El término “compuesto”, como se usa en la presente, pretende incluir todos los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros e isótopos de las estructuras ilustradas. Se pretende que los compuestos identificados en la presente por su nombre o estructura como una forma tautomérica particular incluyan otras formas tautoméricas a menos que se especifique lo contrario.
Los compuestos proporcionados en la presente también incluyen formas tautoméricas. Las formas tautoméricas resultan del intercambio de un enlace individual con un doble enlace adyacente conjuntamente con la migración concomitante de un protón. Las formas tautoméricas incluyen tautómeros prototrópicos que son estados de protonación isomérica que tienen la misma fórmula empírica y carga total. Los ejemplos de tautómeros prototrópicos incluyen pares de cetona-enol, pares de amida - ácido imídico, pares de lactama-lactima, pares de enamina-imina y formas anulares donde un protón puede ocupar dos o más posiciones de un sistema heterocíclico, por ejemplo, 1H- y 3H-imidazol, 1H-, 2H- y 4H-1,2,4-triazol, 1H- y 2H-isoindol y 1H- y 2H-pirazol. Las formas tautoméricas pueden estar en equilibrio o estéricamente bloqueadas en una forma por sustitución adecuada.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente pueden contener uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, se presentan como racematos y mezclas racémicas, mezclas enriquecidas enantioméricamente, enantiómeros individuales, diastereómeros individuales y mezclas diastereoméricas (por ejemplo, que incluyen (R)- y (S)-enantiómeros, diastereómeros, (D)-isómeros, (L)-isómeros, formas (+) (dextrorrotatorias), formas (-) (levorrotatorias), las mezclas racémicas de los mismos y otras mezclas de los mismos). Pueden estar presentes átomos de carbono asimétricos adicionales en un sustituyente, tal como un grupo alquilo. Todas estas formas isoméricas, así como mezclas de las mismas, de estos compuestos se incluyen expresamente en la presente divulgación. Los compuestos descritos en la presente también pueden contener o además contienen enlaces donde la rotación de enlaces se restringe alrededor de ese enlace particular, por ejemplo, restricción resultante de la presencia de un anillo o doble enlace (por ejemplo, enlaces carbono-carbono, enlaces carbono-nitrógeno tal como enlaces amida). Por consiguiente, todos los isómeros cis/trans y E/Z e isómeros rotacionales se incluyen expresamente en la presente divulgación. A menos que se mencione o indique lo contrario, la designación química de un compuesto comprende la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles de ese compuesto.
Los isómeros ópticos se pueden obtener en forma pura mediante procedimientos estándar conocidos por los expertos en la técnica e incluyen, pero no se limitan a, formación de sales diastereoméricas, resolución cinética y síntesis asimétrica. Ver, por ejemplo, Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, Nueva York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. de Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). También se entiende que los compuestos descritos en la presente incluyen todos los regioisómeros posibles, y mezclas de los mismos, que se pueden obtener en forma pura mediante procedimientos de separación estándar conocidos por los expertos en la técnica, e incluyen, pero no se limitan a, cromatografía en columna, cromatografía en capa fina y cromatografía líquida de alto rendimiento.
A menos que se defina específicamente, los compuestos proporcionados en la presente también pueden incluir todos los isótopos de átomos que se producen en los compuestos intermedios o compuestos finales. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa. A menos que se indique lo contrario, cuando un átomo se designa como un isótopo o radioisótopo (por ejemplo, deuterio, [11C], [18F]), se entiende que el átomo comprende el isótopo o radioisótopo en una cantidad al menos mayor que la abundancia natural del isótopo o radioisótopo 5. Por ejemplo, cuando un átomo se designa como "D" o "deuterio", se entiende que la posición tiene deuterio en una abundancia que es al menos 3000 veces mayor que la abundancia natural de deuterio, que es 0,015% (es decir, al menos 45% de incorporación de deuterio).
Todos los compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden encontrar conjuntamente con otras sustancias tales como agua y solventes (por ejemplo, hidratos y solvatos) o se pueden aislar.
En algunas realizaciones, la preparación de compuestos puede implicar la adición de ácidos o bases para afectar, por ejemplo, la catálisis de una reacción deseada o la formación de formas de sal tal como sales de adición de ácido.
Los ejemplos de ácidos pueden ser ácidos inorgánicos u orgánicos e incluyen, pero no se limitan a, ácidos fuertes y débiles. Algunos ejemplos de ácidos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido p-toluenosulfónico, ácido 4-nitrobenzoico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido trifluoroacético y ácido nítrico. Algunos ácidos débiles incluyen, pero no se limitan a, ácido acético, ácido propiónico, ácido butanoico, ácido benzoico, ácido tartárico, ácido pentanoico, ácido hexanoico, ácido heptanoico, ácido octanoico, ácido nonanoico y ácido decanoico.
Las bases de ejemplo incluyen hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio y bicarbonato de sodio. Algunos ejemplos de bases fuertes incluyen, pero no se limitan a, hidróxido, alcóxidos, amidas metálicas, hidruros metálicos, dialquilamidas metálicas y arilaminas, en donde los alcóxidos incluyen sales de litio, sodio y potasio de óxidos de metilo, etilo y t-butilo; las amidas metálicas incluyen amida de sodio, amida de potasio y amida de litio; los hidruros metálicos incluyen hidruro de sodio, hidruro de potasio e hidruro de litio; y las dialquilamidas metálicas incluyen sales de litio, sodio y potasio de amidas sustituidas con metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, trimetilsililo y ciclohexilo.
La frase “farmacéuticamente aceptable” se emplea en la presente para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del buen juicio médico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, proporcional a una relación beneficio/riesgo razonable.
La presente solicitud también incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente. Como se usa en la presente, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos en donde el compuesto original se modifica al convertir un ácido existente o porción base a su forma salina. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos orgánicos o minerales de residuos básicos tal como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tal como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente solicitud incluyen las sales no tóxicas convencionales del compuesto de origen formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente solicitud se pueden sintetizar a partir del compuesto de origen que contiene una porción básica o ácida por métodos químicos convencionales. Generalmente, estas sales se pueden preparar al hace reaccionar las formas de base o ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, iso-propanol o butanol) o acetonitrilo (MeCN). Las listas de sales adecuadas se encuentran en Remington 's Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 and Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977). Los métodos convencionales para preparar formas de sal se describen, por ejemplo, en el Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH, 2002.
Composiciones farmacéuticas
Cuando se emplean como productos farmacéuticos, los compuestos proporcionados en la presente y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden administrar en forma de composiciones farmacéuticas. Se pueden preparar estas composiciones como se describe en la presente o en otra parte y se pueden administrar por una variedad de rutas, dependiendo de si se desea un tratamiento local o sistémico y del área que se va a tratar. La administración puede ser tópica (incluyendo transdérmica, epidérmica, oftálmica y a membranas mucosas incluyendo administración intranasal, vaginal y rectal), pulmonar (por ejemplo, por inhalación o insuflación de polvos o aerosoles, incluyendo por nebulizador; intratraqueal o intranasal), oral o parenteral. La administración parenteral incluye administración intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal intramuscular o inyección o infusión; o intracraneal (por ejemplo, administración intratecal o intraventricular). La administración parenteral puede estar en la forma de una dosis de bolo individual o puede ser, por ejemplo, por una bomba de perfusión continua. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, son adecuados para la administración parenteral. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente son adecuados para administración intravenosa. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente son adecuados para administración oral. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente son adecuados para la administración tópica.
Las composiciones farmacéuticas y formulaciones para administración tópica pueden incluir, pero no se limitan a, parches transdérmicos, ungüentos, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, aerosoles, líquidos y polvos. Los portadores farmacéuticos convencionales, bases acuosas, en polvo u oleosas, espesantes y similares pueden ser necesarios o deseables. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente son adecuadas para administración parenteral. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente se pueden formular para administración tópica (por ejemplo, para el tratamiento del acné). Una formulación de ejemplo incluye: aproximadamente 10 a aproximadamente 50 mM de un compuesto proporcionado en la presente (por ejemplo, un compuesto 767)
aproximadamente 50% (v/v) 99,5 - 100% etanol o isopropanol
de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 2% (p/v) de carbómero (por ejemplo, carbómero 934 o carbómero 940) de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1% (p/v) de trolamina
agua (al 100%).
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente son adecuadas para administración intravenosa. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente son adecuadas para administración oral. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente son adecuadas para administración tópica.
También se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, un compuesto proporcionado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, excipientes). Al elaborar las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente, el ingrediente activo se mezcla típicamente con un excipiente, se diluye por un excipiente o se encierra dentro de este portador en forma de, por ejemplo, una cápsula, sobrecito, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como un diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido, que actúa como un vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. Por lo tanto, las composiciones pueden estar, por ejemplo, en forma de tabletas, píldoras, polvos, grageas, sobrecitos, gránulos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido), ungüentos, cápsulas de gelatina blandas y duras, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos empaquetados estériles.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen, sin limitación, lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente, sin limitacipon, agentes lubricantes tal como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes de emulsión y suspensión; agentes conservadores tal como metil- y propil-hidroxi-benzoatos; agentes edulcorantes; agentes saborizantes o combinaciones de los mismos.
El compuesto activo puede ser efectivo en un amplio intervalo de dosis y, en general, se administra en una cantidad efectiva. Se entenderá, sin embargo, que la cantidad del compuesto realmente administrado generalmente será determinada por un médico, de acuerdo con las circunstancias relevantes, que incluyen la condición que se va a tratar, la ruta de administración elegida, el compuesto real administrado, la edad, peso y respuesta del sujeto individual, la gravedad de los síntomas del sujeto y similares.
Las composiciones proporcionadas en la presente se pueden administrar de una o más veces por día a una o más veces por semana; incluyendo una vez cada dos días. El experto en la técnica apreciará que ciertos factores pueden influir en la dosis y el momento requeridos para tratar efectivamente a un sujeto, que incluyen, pero no se limitan a, la gravedad de la enfermedad o trastorno, tratamientos previos, la salud general y/o edad del sujeto y otras enfermedades presentes. Además, el tratamiento de un sujeto con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto descrito en la presente puede incluir un tratamiento individual o una serie de tratamientos. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas en la presente se administran como una dosis individual.
La dosificación, toxicidad y eficacia terapéutica de los compuestos proporcionados en la presente se pueden determinar mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales de experimentación, por ejemplo, para determinar la LD50 (la dosis letal para el 50% de la población) y la ED50 (la dosis terapéuticamente efectiva en el 50% de la población). La relación de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y se puede expresar como la relación LD50/ED50. Se prefieren compuestos que presenten índices terapéuticos altos. Si bien se pueden usar compuestos que exhiben efectos secundarios tóxicos, se debe tener cuidado de diseñar un sistema de administración que se dirija a estos compuestos al sitio de tejido afectado con el fin de minimizar el daño potencial a las células no infectadas y, por lo tanto, reducir los efectos secundarios. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente exhiben menor toxicidad en comparación con dosis similares de orlistat. La evaluación de la toxicidad se puede determinar, por ejemplo, usando métodos tal como aquellos descritos en la presente.
Composiciones para uso en métodos de tratamiento
La presente divulgación proporciona además composiciones para su uso en métodos para el tratamiento de trastornos asociados con concentraciones de lípidos elevadas (por ejemplo, lipotoxicidad). Una cantidad de estos trastornos se conocen en la técnica y se pueden identificar fácilmente por un experto en la técnica. En algunas realizaciones, los métodos incluyen un método para inhibir las lipasas séricas en un sujeto en necesidad del mismo, el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto proporcionado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente disminuyen las concentraciones de lipasa sérica. En algunas realizaciones, la lipasa es una lipasa pancreática tal como tri-acilglicerol lipasa pancreática humana (hPNLIP), proteína 2 relacionada con lipasa pancreática humana (hPLRP2) y colipasa humana (hCEL). En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente pueden reducir o inhibir la generación de ácidos grasos libres. Por ejemplo, los compuestos proporcionados en la presente pueden disminuir las concentraciones séricas de ácidos grasos libres.
Como se usa en la presente, el término "sujeto" se refiere a cualquier animal, incluyendo mamíferos. Por ejemplo, el término "sujeto" incluye, pero no se limita a, ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado, ovejas, caballos, primates y seres humanos. En algunas realizaciones, el sujeto es un humano. En algunas realizaciones, el sujeto está obeso. El término "obeso" tal como se usa en la presente se refiere a un sujeto que tiene un índice de masa corporal mayor que 23, 25 y particularmente mayor que o igual a 30. Alternativamente, podría aumentar la grasa o circunferencia abdominal más de lo normal para la raza, etnia, sexo o nacionalidad del individuo.
En algunas realizaciones, los métodos descritos en la presente pueden incluir métodos in vitro, por ejemplo, poner en contacto una muestra (por ejemplo, una célula o tejido) con un compuesto proporcionado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el trastorno es pancreatitis aguda. Por ejemplo, la pancreatitis aguda puede ser grave. En algunas realizaciones, los métodos proporcionados en la presente pueden ser útiles para degradar un caso grave de pancreatitis aguda a un caso leve de pancreatitis. La divulgación proporciona composiciones para uso en métodos para tratar uno o más síntomas de pancreatitis en un sujeto en necesidad del mismo mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto proporcionado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para tratar uno o más síntomas de pancreatitis aguda. Los síntomas de ejemplo de pancreatitis aguda incluyen dolor abdominal, dolor de espalda, abdomen hinchado, náuseas, vómitos, fiebre, pulso rápido, dificultad para respirar, temperatura corporal baja y similares.
Las realizaciones no limitantes de la invención proporcionan un método para reducir el riesgo de insuficiencia orgánica en un sujeto que padece pancreatitis aguda que comprende administrar, al sujeto, una cantidad efectiva de un inhibidor de lipasa pancreática. Los órganos en los que se puede reducir el riesgo de insuficiencia orgánica incluyen el riñón (donde la insuficiencia se denomina insuficiencia renal), el pulmón (donde la insuficiencia se denomina insuficiencia pulmonar), Choque con presión arterial baja o un aumento en la frecuencia cardíaca o la aparición de edema pulmonar (conocido como crepitaciones en la auscultación, o CXR, o TC), así como insuficiencia orgánica multisistémica (por ejemplo, síndrome de disfunción orgánica múltiple que involucra al menos estos dos órganos). El estado de estos órganos se puede determinar usando métodos clínicos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, y no a modo de limitación, la función renal (y el desarrollo de insuficiencia renal) se pueden evaluar a través del aumento de los niveles de nitrógeno ureico en sangre, el aumento de la creatinina, la disminución de la producción de orina y/o los hallazgos histológicos; la función pulmonar y el desarrollo de insuficiencia pulmonar se pueden evaluar usando pruebas de función pulmonar, gases en sangre (niveles de oxígeno y dióxido de carbono), requisitos de suplementación de oxígeno (por ejemplo, cánula nasal o máscara facial o ventilador, con diferentes porcentajes y proporciones de flujo de oxígeno) y/o hallazgos histológicos; (para índices de insuficiencia orgánica, ver J. Wallach, 1978, Interpretation of Diagnostic Tests, Third Edition, Little, Brown and Co., Boston, and/or J. Wallach, 2006, Interpretation of Diagnostic Tests, Fighth Edition, Lippincott Williams & Wilkins). Del mismo modo, un índice de inflamación sistémica es un aumento en los niveles de uno o más mediadores inflamatorios, que incluyen, pero no se limitan a, CRP, o partes de los criterios de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), factor de necrosis tumoral alfa, proteína quimiotáctica de monocitos 1 y/o interleucina 6. Estas realizaciones se apoyan, al menos en parte, mediante ejemplos de trabajo a continuación, que muestran la eficacia de los inhibidores de lipasa pancreática en la disminución del riesgo de insuficiencia orgánica multisistémica.
En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente son útiles para reducir el riesgo de efectos secundarios de pancreatitis aguda en un sujeto en necesidad del mismo. Por ejemplo, el riesgo de desarrollar choque puede reducirse. En algunas realizaciones, se reduce el riesgo de desarrollar insuficiencia renal. En algunas realizaciones, se reduce el riesgo de desarrollar insuficiencia pulmonar.
En algunas realizaciones, el trastorno es acné. En otras realizaciones, el trastorno es trauma, hemorragia, enfermedad crítica o sepsis. Por ejemplo, la sepsis es sepsis negativa de cultivo. En algunas realizaciones, el trastorno es una quemadura. En otras realizaciones, el trastorno es una infección. Por ejemplo, la infección puede ser provocada por uno o más organismos seleccionados del grupo que consiste en P. auregenosa, S. aureus, B. subtilis y B. cepecia. Ver, por ejemplo, Ryan CM, Sheridan RL, Schoenfeld DA, Warshaw AL, Tompkins RG: Postburn pancreatitis. Ann Surg 1995, 222(2): 163-170; Subramanian A, Albert V, Mishra B, Sanoria S, Pandey RM: Association Between the Pancreatic Enzyme Level and Organ Failure in Trauma Patients. Trauma Mon 2016, 21(2):e20773; Malinoski DJ, Hadjizacharia P, Salim A, Kim H, Dolich MO, Cinat M, Barrios C, Lekawa ME, Hoyt DB : Elevated serum pancreatic enzyme levels after hemorrhagic shock predict organ failure and death. J Trauma 2009, 67(3):445-449; Lee CC, Chung WY, Shih YH: Elevated amylase and lipase levels in the neurosurgery intensive care unit. J Chin Med Assoc 2010, 73(1):8-14; and Manjuck J, Zein J, Carpati C, Astiz M: Clinical significance of increased lipase levels on admission to the ICU. Chest 2005, 127(l):246-250..
Ejemplos
Ejemplo 1. Preparación y prueba de análogos de aminoácido no formilado
Se prepararon varios análogos de aminoácidos no formilados en los que la L-aminoéster leucina se reemplazó por sustitutos. Los pasos de síntesis involucrados en este proceso se describen en la figura 2. Como se muestra en la figura 3, los compuestos generados incluyen compuestos donde el amino-éster de L-leucina (#723, que también es orlistat) fue reemplazado por alternativas tal como N-metil leucina (#724) o alternativas más polares o más cortas, incluyendo L-alanina (#716), N-acetil-L-cistina (#717), L-aspartato (#718), L-histidina (#725), L-metionina sulfona (#726), L-arginina (727), ácido L-diaminopimélico (#728), L-serina (#729), L-ornitina (#731), o N-acetil leucina (#732).
Para evaluar la eficacia de estos compuestos, los agentes se disolvieron como una solución madre de 20 mM en etanol y se diluyeron adicionalmente en PBS como una solución madre de trabajo de 600 micromolar (3,3% de etanol). Esto se usó inmediatamente o se dejó a temperatura ambiente durante 16-20 horas durante la noche antes de volver a probar la eficacia. Los agentes se incubaron con un lisado pancreático en diluciones de 1/3 en serie que abarcan un intervalo de 200 a 0,3 micromolar durante 30 minutos. Luego se usaron 5 microlitros de estas mezclas para medir la actividad de la lipasa usando un ensayo de lipasa comercial (Pointe scientific) que contenía una monoacilglicerol lipasa en el reactivo. El ensayo de lipasa se realizó usando reactivos en proporción al protocolo recomendado. Los valores se ilustran como % de actividad máxima de lipasa del pocillo sin ningún inhibidor. Como se puede ver, no hubo aumento en la eficacia de los análogos de orlistat no formilado con respecto a los de orlistat (figura 4).
Ejemplo 2. Preparación y prueba de análogos de aminoácido formilado
Se prepararon varios análogos de aminoácidos formilados en los que la L-aminoéster leucina se reemplazó por sustitutos. Los pasos sintéticos involucrados en este proceso se describen en la figura 2 y figura 5.
Estos agentes (# 733, 734, 738, 739, 740, 742, 743, como se muestra en la figura 6) se probaron inicialmente como se describe en el Ejemplo 1. Se observó que los compuestos 741, 736, 743 tuvieron una mejora de aproximadamente 10 veces en estabilidad y eficacia sobre orlistat después del almacenamiento durante la noche (figura 7). Los compuestos se evaluaron adicionalmente para determinar su eficacia en la reducción del daño lipotóxico a las células acinares en el co­ cultivo de acinar-adipocito como se describe en Navina S, Acharya C, DeLany JP, Orlichenko LS, Baty CJ, Shiva SS, Durgampudi C, Karlsson JM, Lee K, Bae KT et al: Lipotoxicity causes multisystem organ failure and exacerbates acute pancreatitis in obesity. Sci Transí Med 2011, 3(107): 107rall0 (figura 8A), y si bien todos los agentes fueron efectivos a 66 micromolar (la concentración más cercana a IC50 de orlistat después de la incubación durante la noche), se observó que el compuesto 743 es tóxico para las células acinares (figura 8B) y el compuesto 741 fue el menos tóxico a esta concentración, mientras que conservó su eficacia. El Compuesto 736 también retuvo su eficacia a toxicidades bajas.
Ejemplo 3. Preparación y prueba de análogos de cadena p
Para explorar aún más las opciones para mejorar la eficacia de los análogos, la cadena beta de 741 se alteró para hacerla más hidrófila. Para esto, se prepararon los compuestos 760, 762, 763 como se describe en las figuras 9-14. Las modificaciones en esta posición se asociaron con ninguna mejora en la eficacia de inhibición de lipasa y, de hecho, se observó una disminución en la eficacia. Ver figura 15.
Ejemplo 4. Preparación y prueba de análogos de cadena a
Se preparó una serie de análogos con base en modificaciones a la cadena alfa como se muestra en la figura 16, generando los compuestos 767 y 768. Si bien estos agentes tuvieron una eficacia equivalente en el ensayo de actividad de lipasa a orlistat cuando estaban frescos, el agente 767 retuvo significativamente su eficacia como una solución cuando se dejó durante la noche. Ver figura 17.
Ejemplo 5. Inhibición de generación de ácidos grasos libres (FFA), toxicidad y eficacia en la inhibición de la tri-acilglicerol lipasa pancreática humana recombinante [hPNLIP], proteína 2 relacionada con lipasa pancreática (hPLRP2) y carboxiéster lipasa (hCEL)
La eficacia de una selección de los análogos preparados se exploró para determinar su capacidad para inhibir la generación de ácidos grasos libres (FFA) a partir de lipasas humanas recombinantes mientras se conserva la estabilidad. Para probar estas características, los análogos se disolvieron en etanol (solución madre 200 mM) y se diluyeron adicionalmente a una solución madre de trabajo 600 micromolar (0,3% de etanol) en PBS. Los agentes se incubaron con las enzimas recombinantes en diluciones de 1/3 en serie que abarcaban un intervalo de 200 a 0,3 micromolar durante 30 minutos, y luego se adicionaron al sustrato trilinoleato de glicerilo 1 mM (GTL) en PBS, pH 7,4 junto con cofactor colipasa (CLPS; 0,5 mcg/ml). Como se ve en la figura 18, los agentes 767, 733, 734, 740 y 743 tuvieron IC50 contra tri-acilglicerol lipasa pancreática humana recombinante [PNLIP; hPTL, en la presencia de colipasa (CLPS)] que fueron 50 veces menores que orlistat o 741, mientras que conservaron un IC50 < 2 micromolar cuando se almacenó durante la noche. En particular, los compuestos 767 y 740 mostraron la mejor estabilidad.
También se realizaron estudios de toxicidad de los compuestos relevantes mediante la dilución de la solución madre 200 mM en etanol original en el medio de incubación para células acinares (amortiguador HEPES, pH 7,4, como se describe por Navina et al) soluciones madre 600 micromolar de los compuestos en etanol al 0,3% en PBS. Estos se adicionaron a células acinares en diluciones de 1/3 a partir de 200 micromolar. Los niveles de ATP acinar pancreático de ratón y la fuga de LDH se midieron durante 4 horas y se compararon con el control. Cualquier número positivo sobre el control indica % de lesión mayor que el control acini. Agente 743 (Ver figura 8B) y 733 fueron, sin embargo, tóxicos para las células acinares, lo que provocó una caída en ATP e indujo fuga de LDH (ver figura 19) a concentraciones en el intervalo de 20­ 200 micromolares - concentraciones relevantes para el uso in vivo.
Estos compuestos se evaluaron adicionalmente para determinar su eficacia en la reducción de la proteína 2 relacionada con lipasa pancreática humana recombinante (hPLRP2) y la carboxiéster lipasa (hCEL) como se muestra en la figura 20. Estas lipasas forman 15-30% de las lipasas pancreáticas. Los agentes 740, 734 y 767 presentaron nuevamente IC50 de 2 micromolar o menos. La potencia relativa y las toxicidades se resumen en la tabla en la figura 21. Observando esto, junto con las concentraciones de 767, es decir, a) la mayor eficacia contra los lisados pancreáticos de ratón (figuras 7 y 17), b) mayor potencia contra la lipasa más prevalente (hPTL) (figura 18), c) mejor estabilidad en medios acuosos (figuras 17 y 18) y d) menor toxicidad (figura 19), se eligió el compuesto 767 para continuar con los estudios in vivo. Además, los agentes 740 y 767 a 10 micromolares fueron menos tóxicos y más eficaces en la reducción de la lesión acinar inducida por GTL que el orlistat (figura 28).
Ejemplo 6. Estudios in vivo del compuesto 767
El objetivo de este estudio in vivo fue averiguar si la gravedad de la pancreatitis letal se podría reducir en ratones cuando el compuesto 767 se administra como una dosis terapéutica individual, y si el compuesto podría evitar las limitaciones de orlistat, por ejemplo, dosis altas repetidas e hipertrigliceridemia. Ver figura 22.
El compuesto 767 u orlistat se disolvió como 1 mg/10 microlitros de etanol, que se diluyó a 400 microlitros con solución salina (concentración final 2,5% de etanol). Se usaron ratones ob/ob macho genéticamente obesos (50-60 gm) y se recolectó una extracción de sangre de la vena de la cola de referencia para lipasa sérica, triglicéridos y BUN (nitrógeno ureico en sangre). La línea de tiempo se muestra como en la figura 23A. La pancreatitis grave se indujo mediante la implantación de una bomba de alzet subcutánea que contiene 2,5 mg/ml de caeruleína, que se administró a una dosis de 50 mc/kg/h. Seis horas más tarde se probó una muestra de vena de la cola (50 microlitros) para determinar la lipasa sérica para verificar un aumento > 3 veces basal. Como se ve en la figura 23B, esto se logró (P=0,003).
Luego, los agentes se administraron como una dosis intraperitoneal (20 mg/kg de dosis individual [n=8 para 767 u orlistat n=7]. Los animales recibieron solución salina IP 1 mL BID, los signos vitales se monitorearon diariamente centrándose en la gravedad (temperatura para fiebre o hipotermia y distensión del pulso para choque). Estos son respectivamente parte de SIRS y los criterios revisados de Atlanta para la gravedad (Clasificación de la pancreatitis aguda- 2012: revisión de la clasificación de Atlanta y definiciones por consenso internacional. Gut 2013, 62(1): 102-111). Se recolectaron muestras de vena de la cola para los parámetros de gravedad (BUN en suero, calcio en suero y recuento total de glóbulos blancos) que son una parte de los criterios de Ranson y Glasgow) y triglicéridos. Los animales se sacrificaron si estaban moribundos.
Como se puede ver en la figura 23, todos los ratones no tratados in vivo desarrollaron insuficiencia renal (BUN 85±18 mg/dl) figura 23C, hipocalcemia (calcio sérico 4,9±0,2 mg/dl) figura 23D, SIRS FIGURA 23E, choque figura 23F y 100% de mortalidad. La figura 23G. 767 fue más eficaz que orlistat en la normalización de BUN (pico 18,5±0,9 versus Orlistat 50± 4,4 mg/dl, p<0,05) Fig. 23C, calcio sérico (8,8±1,0 mg/dl versus 4,2±0,3 mg/dl, p<0,05) Fig. 23D, UFA (2,4±0,4 mM versus 5,4±0,9 mM), previniendo el choque (PD: 290±20 |jm versus 171 ±21 |jm, p<0,05) Fig. 23F, leucopenia (en 0/8 ratones versus 4/7ratones, p<0,03, ver figura 25), hipotermia (94,1±0,8 versus 86±0,9°F, p<0,01; Fig. 23E) y mejorar la supervivencia a 5 días (8/8 versus 2/7, p<0,01) figura 23G. Hubo 8/8 (mientras tanto 44 horas) de mortalidad en el grupo de vehículo, 5/7 de mortalidad en el grupo de orlistat. El aspecto macroscópico con los dos agentes se compara en la figura 24. Como se puede ver, hay una necrosis de grasa mucho más extensa en el animal tratado con orlistat. Esta protección contra el agente 767 se logró sin la hipertrigliceridemia asociada con la dosificación necesaria para que orlistat sea protector (Fig. 25). Los resultados se resumen en la tabla en la figura 25.
Ejemplo 7. Generación de FFA en un medio de P. acnés
La lipólisis por P. acnes fue inhibida por 767 (figura 26 y la Fig. 27).
P. cultivo de CALDO de P. acnes:
Para el medio, se disolvieron completamente 2.0 g de digestión enzimática de hidrolizado de caseína (Cat# 12855, Affymetrix Inc, Ohio, EUA), 1,0 g de extracto de Levadura (Cat# 61180-5000, Acros organics, Nueva Jersey, EUA) y 0,03 g de Victoria Blue B (Cat# sc-216055, Santa Crutz Biotechnology Inc, California, EUA) en 200 ml de agua destilada doble con calentamiento suave. La solución mezclada se esterilizó mediante autoclave a una presión de 15 lbs (121°C) durante 15 min. La solución esterilizada en autoclave permitió enfriarse hasta 50°C, luego se adicionaron lentamente 6 ml de sustrato de lipasa emulsionada con agitación continua para obtener una distribución uniforme y se almacenó a 4°C para el cultivo de P. acnes.
Preparación del sustrato de lipasa: El sustrato de lipasa se preparó mediante la mezcla de 200 j l de Tween 80 (Cat# P4780, Sigma, St louis, EUA) en 100 ml de agua destilada doble tibia y 25 ml de aceite de semillas de algodón (Cat# C0145, Spectrum Chemical, California, EUA). Se agitó la mezcla vigorosamente seguida de tratamiento con sonido (pulso de 10 segundos x 5 veces) para obtener una emulsión.
Medio de expansión del cultivo de P. acnes, condiciones de almacenamiento, tamaño del inóculo usado en el medio.
Se adicionó una pequeña parte de Propionibacterium acnes liofilizado (Cepa VPI0389, ATCC) al medio y se dejó crecer a 37 °C durante 48 h en un recipiente de incubación estándar BD GasPak EZ (Cat#260671, Beckton Dickinson, MD, EUA) con dos sobrecitos anaerobios (Cat#260683, Beckton Dickinson, MD, EUA) que mantuvieron la condición anaerobia dentro del recipiente. Después de 48 h de cultivo, se midió el recuento bacteriano mediante el método de turbidez (OD600nm). La cantidad de lipasa secretada y FFA producida se midieron en el sobrenadante de cultivo.
Para el almacenamiento de P. acnes, las bacterias cultivadas en 1,5 ml de microcentrífuga eppendorf esterilizada en autoclave (1 ml/microcentrífuga) se redujeron a 5000 rpm durante 5 min, se removió el medio agotado, se resuspendieron las bacterias granuladas en un 15% de medio de cultivo de P. acnes contenido en glicerol (1 ml/microcentrífuga) sin sustrato y se almacenaron a -80 °C para uso futuro.
Para el cultivo adicional de P acnes, se extrajo una solución madre de P acnes tomada en alícuota a -80 °C y se descongeló en hielo. Se adicionaron casi 30 j l de solución madre de P acnes (1x106/30 j l ) en 1 ml de medio de cultivo con sustrato de lipasa en cada microcentrífuga Eppendorf de 2 ml y se incubó a 37 °C durante 48 h en condiciones anaeróbicas.
Pruebas de eficacia o inhibidores de la lipasa contra P. acnes:
Orlistat o agente 767 (soluciones madre de 200mM en etanol) adicionado a las concentraciones indicadas al comienzo de las incubaciones. Al final del período de incubación, se removió una porción del medio bien mezclado y se generó ácido graso libre usando el kit FIR Series EFA-HR(2) de Wako Diagnostics (Richmond Virginia).
Cultivo en agar de P. acnés
Agar azul Spirit: Proveedor, número de catálogo. Preparación, almacenamiento. Tamaño del inóculo de cultivo, condiciones de cultivo.
Para la preparación de la placa, se disolvieron 3,215 g de agar azul Spirit (Cat#M445, HiMedia Laboratories Pvt Ltd, Mumbai, India) en 100 ml de agua doblemente destilada, en autoclave, se dejó enfriar a 55 °C, se adicionaron 3 ml de sustrato de lipasa caliente y se mezclaron bien. En condiciones cálidas, la mezcla se vertió en placas de cultivo de tejido (placas de 6 pocillos, 12 pocillos) en forma aséptica. Las placas de agar solidificado se envolvieron con Parafilm y se mantuvieron a 37°C durante la noche para confirmar que no hubiera contaminación. Las placas adicionales se mantuvieron a 4°C en un congelador para su uso futuro. Se extendió la solución madre de P. acnes a - 80°C descongelada (30 |j/pocillo) en placas de 6 pocillos/12 pocillos o se inoculó en todo el pocillo mediante bucles de inoculación. Luego, las placas se mantuvieron a 37 °C en la cámara BD GasPak EZ con un sobrecito anaerobio y se esperó durante 5 - 7 días para ver las colonias bacterianas. Estos fueron visualizados y fotografiados en un trans iluminador.
Otras Realizaciones
Se va a enteder que si bien la invención se ha descrito en unión con la divulgación detallada de la misma, se pretende que la divulgación anterior ilustre y no limite el alcance de la invención, que se define por el alcance de las reivindicaciones anexas. Otros aspectos, ventajas y modificaciones están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    Figure imgf000018_0001
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es:
    Figure imgf000018_0002
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es:
    Figure imgf000018_0003
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  4. 4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  5. 5. Una composición para uso en un método para tratar pancreatitis aguda en un sujeto en necesidad del mismo, el método que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
    Figure imgf000018_0004
  6. 6. La composición para uso de la reivindicación 5, en donde la pancreatitis aguda es grave, opcionalmente en donde la pancreatitis aguda se reduce de grave a leve después de la administración.
  7. 7. La composición para uso de la reivindicación 5, en donde el sujeto está obeso , y/o en donde se reduce el riesgo de desarrollar choque, y/o en donde se reduce el riesgo de desarrollar insuficiencia renal, y/o en donde se reduce el riesgo de desarrollar insuficiencia pulmonar.
  8. 8. Una composición para uso en un método para tratar acné en un sujeto en necesidad del mismo, el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
    Figure imgf000019_0001
  9. 9. Una composición para uso en un método para tratar la sepsis en un sujeto en necesidad del mismo, el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
    Figure imgf000019_0002
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  10. 10. La composición para uso de la reivindicación 9, en donde la sepsis es sepsis negativa al cultivo.
  11. 11. Una composición para uso en un método para tratar quemaduras en un sujeto en necesidad del mismo, el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
    Figure imgf000019_0003
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  12. 12. Una composición para uso en un método para tratar infecciones en un sujeto en necesidad del mismo, el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
    Figure imgf000019_0004
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  13. 13. La composición para uso de la reivindicación 12, en donde la infección es provocada por uno o más organismos seleccionados del grupo que consiste en P auregenosa, S. aureus, B. subtilis y B. cepecia.
  14. 14. La composición para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 5-13, en donde el compuesto es:
    Figure imgf000020_0001
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  15. 15. La composición para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 5-13, en donde el compuesto es:
    Figure imgf000020_0002
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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