ES2240564T3 - Agentes antinflamatorios. - Google Patents
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Abstract
Uso de un agente de apertura del canal de KATP mitocondrial en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la inflamación.
Description
Agentes antiinflamatorios.
La presente invención se refiere al uso de
abridores del canal de K_{ATP} mitocondrial, tales como
compuestos de la fórmula general (I), para el tratamiento o la
prevención de la inflamación.
La inflamación está provocada por la emigración
de células inflamatorias, tales como neutrófilos, linfocitos T y
eosinófilos, a los tejidos, donde se activan. Es probable que las
células inflamatorias vivan más en el sitio de inflamación debido a
factores de crecimiento y mediadores inflamatorios producidos por
las diversas células. Por ejemplo, en el asma bronquial está
presente una eosinofilia masiva. Los eosinófilos contienen gránulos
citotóxicos en su citoplasma y la activación/desgranulación (lisis)
de eosinófilos parece dar como resultado un daño celular epitelial
e hipersensibilidad de las vías respiratorias. La supervivencia de
los eosinófilos es prolongada por factores de crecimiento tales
como IL-5 y GM-CSF, que inhiben la
apoptosis de eosinófilos. La apoptosis es un proceso fisiológico de
muerte celular programada distinto de la necrosis patológica. En la
apoptosis, el contenido de gránulos de eosinófilos se elimina sin
los efectos dañinos característicos de la necrosis (es decir,
inflamación y daño tisular).
La apoptosis está caracterizada por cambios
bioquímicos y morfológicos específicos, incluyendo contracción
celular, que pueden implicar aflujo de K^{+}, vesiculación
superficial, condensación de cromatina y fragmentación de DNA
catalizada por endonucleasas. Es probable que las mitocondrias
tengan un papel importante en la regulación de los mecanismos
apoptóticos. La evidencia se basa en el hecho de que las
mitocondrias contienen diversas proteínas que pueden activar el
proceso apoptótico, por ejemplo caspasas, citocromo c, factor
inductor de apoptosis (AIF). Actualmente, se cree que una
disminución en el potencial de la membrana mitocondrial seguida por
contracción celular y generación de especies de oxígeno reactivas
preceden a las alteraciones nucleares detectadas en células
apoptó-
ticas.
ticas.
Se ha observado que los agentes que son capaces
de abrir canales de K_{ATP} mitocondriales (canales de potasio
dependientes de ATP mitocondriales) inducen el hinchamiento de las
mitocondrias disminuyendo el potencial de la membrana mitocondrial
(Szewczyk, A. y Marban, E., Trends Pharmacol Sci (1999)
20:157-161). El potencial de membrana reducido
conduce a la apertura del poro de transición de la permeabilidad
mitocondrial que conduce a la desregulación del volumen, que
finalmente puede provocar la ruptura de la membrana
mitocondrial.
Los compuestos de fórmula general (I)
donde X es CH_{2} o S, se han
descrito en la Patente Europea Nº 383449 B1 del solicitante. Los
compuestos sensibilizan a la troponina C en las células del músculo
cardíaco hacia el calcio y son útiles en el tratamiento del fallo
cardíaco
congestivo.
El compuesto de fórmula (I), donde X es CH_{2},
es simendano o
[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-pirazidinil)fenil]hidrazono]propanodinitrilo.
Sus enantiómeros ópticamente activos se han descrito en la Patente
Europea Nº 565546 B1 del solicitante. Se ha observado que los
efectos cardiotónicos se debían predominantemente al enantiómero
(-) del compuesto (I), es decir levosimendano.
El efecto del simendano para reducir el tamaño de
los infartos y las arritmias se ha descrito en WO 93/21921. También
se observó que ambos enantiómeros de simendano reducían las
arritmias y que el enantiómero (+) incrementaba la
supervivencia.
El uso de levosimendano para el tratamiento de la
hipertensión pulmonar se ha descrito en WO 99/666912.
\newpage
Se ha encontrado que los compuestos de fórmula
(I)
donde X es CH_{2} o S, y los
enantiómeros ópticamente activos de los mismos son capaces de abrir
el canal de K_{ATP} mitocondrial e inducir la apoptosis de
células inflamatorias. Por lo tanto, los compuestos son útiles en el
tratamiento o la prevención de diversos estados
inflamatorios.
De acuerdo con esto, la presente invención
proporciona un nuevo uso médico de un compuesto de fórmula (I) o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un
medicamento para usar en el tratamiento o la prevención de la
inflamación.
La presente invención también proporciona el uso
de un agente de apertura del canal de K_{ATP} mitocondrial en la
fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento o la
prevención de la inflamación.
Por otra parte, la presente invención proporciona
el enantiómero (+) ópticamente substancialmente puro del compuesto
de fórmula (I) donde X es S, así como composiciones farmacéuticas
del mismo, siendo tales compuesto y composiciones útiles en el
tratamiento o la prevención de la inflamación.
La inflamación que ha de tratarse o prevenirse de
acuerdo con la presente invención es en particular inflamación de
las vías respiratorias asociada con asma bronquial, siendo el
tratamiento independiente de la broncodilatación. Otras
inflamaciones adecuadas para ser tratadas o prevenidas de acuerdo
con la presente invención incluyen, por ejemplo, rinitis,
miocarditis, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis,
artritis reumatoide e inflamación en el tejido muscular.
Los compuestos de fórmula (I) son agentes
preferidos para el tratamiento o la prevención de la inflamación de
acuerdo con la invención. Los enantiómeros (+) ópticamente activos
(formas dextro) de los compuestos de fórmula (I) se prefieren
particularmente.
Ejemplos de compuestos de fórmula (I) son:
[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-pirazidinil)fenil]hidrazono]propanodinitrilo
(simendano) y
[[4-(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazin-5-il)fenil]hidrazono]propanodinitrilo
(compuesto (I) donde X es S).
La Fig. 1a muestra el efecto del compuesto A
(\muM) sobre la apoptosis de eosinófilos humanos constitutiva
(medio) e inducida por Fas y sobre la inversión de la supervivencia
de eosinófilos proporcionada por IL-5 durante 40 h
en cultivo.
La Fig. 1b muestra el efecto del compuesto B
(\muM) sobre la apoptosis de eosinófilos humanos constitutiva
(medio) e inducida por Fas y sobre la inversión de la supervivencia
de eosinófilos proporcionada por IL-5 durante 40 h
en cultivo.
La Fig. 2 muestra el efecto del levosimendano y
el dextrosimendano (\muM) sobre el potencial de membrana
(\Delta\Psi) de mitocondrias de hígado de rata que respiran solo
sobre substratos endógenos en medio de KCl.
La Fig. 3a muestra el efecto del levosimendano
sobre el edema de almohadilla de rata inducido por carragenano (1
mg). Las barras verticales indican SEM. * p<0,05, Anova y prueba
de Dunnett, n = 9-10.
La Fig. 3b muestra el efecto del dextrosimendano
sobre el edema de almohadilla de rata inducido por carragenano (2
mg). Las barras verticales indican SEM. * p<0,01, ** p<0,01,
prueba t de Student, n = 9-10, excepto 10 mg/kg y
control, n = 20.
El término "agente de apertura del canal de
K_{ATP} mitocondrial" significa aquí un compuesto
farmacéuticamente aceptable que es capaz de abrir el canal de
potasio dependiente de ATP mitocondrial en un mamífero, incluyendo
un ser humano. La actividad de apertura del canal de K_{ATP}
mitocondrial de un compuesto puede demostrarse midiendo la
disminución del potencial de membrana de mitocondrias aisladas. El
método se ilustra con detalle en el Ejemplo 2. Un resultado
positivo en la prueba demuestra una utilidad potencial del compuesto
en el método de la invención.
Agentes de apertura del canal de K_{ATP}
mitocondrial adecuados para usar en el método de la invención
incluyen, pero no se limitan a, compuestos de fórmula (I). En
general, cualquier agente de apertura del canal de K_{ATP}
mitocondrial farmacéuticamente aceptable, incluyendo los bien
conocidos en la técnica, puede usarse en el método de la invención.
Preferiblemente, el agente de apertura del canal de K_{ATP}
mitocondrial es selectivo para el canal de K_{ATP} mitocondrial
sobre otros canales de K.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse
como se describe en EP 383449 B1 tratando los productos intermedios
amínicos correspondientes con nitrito sódico y malononitrilo. Los
enantiómeros ópticamente activos de los compuestos (I) pueden
prepararse similarmente usando los productos intermedios amínicos
ópticamente activos que se describen en EP 565546 B1. Los
enantiómeros (+) (formas dextro) ópticamente substancialmente puros
de los compuestos (I) se prefieren particularmente, ya que carecen
de efectos emodinámicos significativos. El término "ópticamente
substancialmente puro" significa aquí una pureza óptica por
encima de aproximadamente 90%, preferiblemente por encima de 95% y
más preferiblemente por encima de 99%. Las sales de los compuestos
de la invención pueden prepararse mediante métodos conocidos. Las
sales farmacéuticamente aceptables son útiles como medicamentos
activos, sin embargo, se prefieren las sales con metales alcalinos
o alcalinotérreos.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse de una variedad de modos, incluyendo oralmente,
parenteralmente, transdérmicamente o mediante inhalación usando
formas convencionales de preparaciones, tales como cápsulas,
tabletas, gránulos, polvos, supositorios, inyecciones, parches,
suspensiones y jarabes. El término "cantidad eficaz" significa
una cantidad de compuesto de la invención inhibidora o preventiva
de la inflamación. El compuesto de la invención puede administrarse
periódicamente o diariamente varias veces al día dependiendo de las
necesidades del paciente. La administración puede ser sistémica o
local. La dosificación diaria puede variar dependiendo del
compuesto que ha de administrarse, la edad y el peso corporal del
paciente, el estado que ha de tratarse así como del método de
administración. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) pueden
administrarse oralmente al hombre en una dosis diaria dentro del
intervalo de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 100 mg,
preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 50 mg. Los
compuestos de la invención pueden administrarse solos o junto con
otros compuestos activos.
Las composiciones para los ingredientes activos
pueden prepararse mediante los métodos empleados comúnmente en la
técnica. Además del compuesto activo, las composiciones pueden
contener aditivos farmacéuticamente aceptables comúnmente usados en
la técnica, tales como portadores, aglutinantes, excipientes,
lubricantes, agentes de suspensión y diluyentes. La cantidad del
compuesto activo en las composiciones de la invención es suficiente
para producir el efecto terapéutico deseado, por ejemplo, para un
compuesto de fórmula (I), de aproximadamente 0,1 mg a 100 mg, más
preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 50 mg, en
dosificación unitaria para administración oral, pulmonar o
parenteral.
La apoptosis se determinó en eosinófilos aislados
de la sangre periférica de voluntarios aparentemente sanos. Se
obtuvieron glóbulos blancos de sangre entera mediante sedimentación
con hidroxietilalmidón al 3%, se estratificaron sobre Ficoll y se
centrifugraron. Los glóbulos rojos contaminantes se sometieron a
lisis mediante tratamiento hipotónico. Los eosinófilos se
purificaron de los neutrófilos usando cuentas conjugadas a
anticuerpo anti-CD16 inmunomagnético. Los
eosinófilos obtenidos se cultivaron durante 22-40 h
en medio RMPI 1640 complementado con suero de ternero fetal al 10%
más antibióticos.
La apoptosis de eosinófilos se determinó mediante
tinción con yoduro de propidio de la fragmentación de DNA y
citometría de flujo y se confirmó mediante análisis morfológico. El
índice de apoptosis se expresa como (número de células
apoptóticas/número de células totales).
Se estudiaron los efectos de los compuestos A y
B:
A.
(+)-[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-pirazidinil)fenil]hidrazono]propanodinitrilo
(dextrosimendano) y
B.
(+)-[[4-(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazin-5-il)fenil]hidrazono]propanodinitrilo
Los resultados se muestran en la Fig. 1a y 1b.
Puede observarse que ambos compuestos mejoraban de forma dependiente
de la dosis la apoptosis de eosinófilos humanos constitutiva
(medio) e inducida por Fas e invertían la supervivencia de
eosinófilos proporcionada por IL-5 durante 40 h en
cultivo.
En mitocondrias que respiran, la disminución en
\Delta\Psi debida a la apertura del canal de K_{ATP} es
compensada por una velocidad de respiración incrementada. Cuando
las mitocondrias respiran solo sobre substratos endógenos y la
fosforilación está bloqueada por oligomicina, la velocidad de
respiración es suficiente para generar una alta \Delta\Psi. Sin
embargo, la apertura de los canales de K_{ATP} conduce a una
disminución en \Delta\Psi, que podría no ser compensada por la
velocidad de respiración incrementada. En tal modelo, la apertura
del canal de K_{ATP} está desenmascarada y puede registrarse. Este
modelo se aplicó para probar si la apertura podría ser inducida por
dextrosimendano y levosimendano.
Se aislaron mitocondrias de hígados de rata
mediante centrifugación diferencial en medio que contenía manitol
210 mM, sacarosa 70 mM, Hepes 10 mM, EGTA 1 mM y 5 mg/ml de albúmina
de suero bovino, pH 7,4. La concentración de proteína mitocondrial
se determinó mediante el método de biuret modificado. El consumo de
oxígeno de mitocondrias de hígado aisladas se registró a 25ºC por
medio de un sistema de electrodos de tipo Clark en el medio de KCl
(KCl 100 mM, KH_{2}PO_{4} 2 mM, HEPES 10 mM, MgCl_{2} 1 mM,
pH 7,4 con base de TRIZMA) o medio de cloruro de colina (cloruro de
colina 100 mM, NaH_{2}PO_{4} 2 mM, HEPES 10 mM, MgCl_{2} 1
mM, pH 7,4 con base de TRIZMA). La concentración de proteína
mitocondrial final usada en los experimentos era 1 mg de
proteína/ml. Para estudios de mitocondrias que respiran, se usó
como substrato succinato 5 mM en presencia de rotenona 5
\muM.
El potencial de membrana (\Delta\Psi) de
mitocondrias del hígado se midió con rodamina 123 como una sonda
fluorescente usando la excitación a 503 nm y la emisión a 527 nm a
temperatura ambiente con el fluorómetro Hitachi F4000. La
diferencia en la fluorescencia entre mitocondrias con adición de
FCCP (0,4 \muM) y sin ella se tomó como 100%, y la disminución en
el potencial de membrana por los compuestos probados se expresó en
% de efecto de FCCP.
El dextrosimendano y el levosimendano
(concentración < 2,58 \muM) disminuían el \Delta\Psi de
mitocondrias de hígado de rata, que respiraban solo sobre
substratos endógenos en medio de KCl (complementado con ATP 400
\muM y 1 mg de oligomicina/mg de proteína) y no cambiaban
significativamente \Delta\Psi en el medio de cloruro de
colina.
El 5-hidroxidecanoato
(5-HD), el bloqueador selectivo del canal de
K_{ATP} mitocondrial, suprimía el efecto del dextrosimendano y el
levosimendano (no mostrado). Estos resultados indican que la
disminución en \Delta\Psi de mitocondrias, que respiran solo
sobre substratos endógenos, mediante dextrosimendano y
levosimendano se debe a la apertura del canal de K_{ATP}
mitocondrial.
La inflamación aguda se indujo en las ratas
Wistar macho mediante una inyección de 0,1 ml de solución de
lambda-carragenano al 1 ó 2% en el tejido subplantar
de la almohadilla de la pata trasera derecha (= 1 ó 2
mg/almohadilla). Tres horas después de la inyección de carragenano
las ratas se sacrificaron. Ambas almohadillas de las patas traseras
se cortaron justo por encima del talón y se pesaron. Los compuestos
de prueba (levosimendano y dextrosimendano) se administraron 30
minutos antes de la inducción de la inflamación usando niveles de
dosificación:
| Levosimendano | 0,1, 1 y 10 mg/kg |
| Dextrosimendano | 10, 30 y 100 mg/kg |
Se incluían ratas de control en cada experimento.
La diferencia entre el peso de la almohadilla de la pata trasera
derecha e izquierda se consideró como hinchamiento. Se incluían
9-10 animales en cada grupo.
Los resultados se muestran en la Fig. 3a
(levosimendano) y 3b (dextrosimendano). Puede observarse que tanto
el levosimendano como el dextrosimendano inhibían el edema de
almohadilla de rata inducido por carragenano significativamente.
Se disolvió
5-(4-aminofenil)-6-metil-3,6-dihidro-[1,3,4]-tiadiazin-2-ona
(\pm) (20,4 g, 0,009 moles) en acetonitrilo (816 ml) con
calentamiento. Se añadió gradualmente a esta solución ácido
dibenzoil-L-tartárico (52,0 g, 0,14
moles). La mezcla se agitó con calentamiento hasta que se obtenía
una solución transparente. La solución se enfrió a continuación
lentamente hasta temperatura ambiente con agitación. Después de
agitarse adicionalmente durante 2 h a temperatura ambiente, el
producto cristalino se filtró. La pureza enantiómera del
precipitado se verificó mediante HPLC y la recristalización se
repitió en las mismas condiciones hasta que el producto tenía la
pureza enantiómera por encima de 99,0%. La sal húmeda se disolvió a
continuación en agua (150 ml) y se añadió con agitación solución de
carbonato potásico (190 g de K_{2}CO_{3} en 750 ml de agua). La
base libre se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y se
evaporó hasta sequedad a vacío, dando
5-(4-aminofenil)-6-metil-3,6-dihidro-[1,3,4]-tiadiazin-2-ona
(+) como un sólido cristalino (1,34 g) con una pureza óptica de
100,0%, pureza cromatográfica 99,5%, p.f.
216-220ºC, [a]_{D}^{25} = +1000º.
Se disolvió en agua (23 ml) y ácido clorhídrico 6
N (4,5 ml)
5-(4-aminofenil)-6-metil-3,6-dihidro-[1,3,4]-tiadiazin-2-ona
(+) (1,34 g, 6 milimoles). La solución se agitó y se enfrió. Se
añadió una solución enfriada de nitrito sódico (0,5 g) en agua (5
ml). A continuación, se añadió una solución enfriada de
malononitrilo (0,9 g) en t-butanol (54 ml). Al
final, se añadió a la solución una solución enfriada de acetato
sódico (5,4 g) diluido en agua (40 ml). La mezcla de reacción se
agitó bajo enfriamiento (0ºC) durante 3 horas. Después de agitar, el
producto cristalino se filtró y se lavó con agua, dando
(+)-[[4-(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-1,3,4-tiadiazin-5-il)fenil]hidrazono]propanodinitrilo
como un sólido cristalino (1,7 g) con una pureza óptica de 100%,
pureza cromatográfica 99,3%, p.f. 125-128ºC,
[a]_{D}^{25} = +1002º.
Claims (11)
1. Uso de un agente de apertura del canal de
K_{ATP} mitocondrial en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento o la prevención de la inflamación.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que el tratamiento o la prevención de la inflamación se alcanza
induciendo la apoptosis de células inflamatorias.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en
el que la inflamación que ha de tratarse o prevenirse es
inflamación de las vías respiratorias asociada con asma
bronquial.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en
el que la inflamación que ha de tratarse o prevenirse es rinitis,
miocarditis, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis,
artritis reumatoide o inflamación en el tejido muscular.
5. Uso de un compuesto de fórmula (I)
en la que X es CH_{2} o S, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o la prevención de la
inflamación.
6. Uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el
que la inflamación que ha de tratarse o prevenirse es inflamación de
las vías respiratorias asociada con asma bronquial.
7. Uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el
que la inflamación que ha de tratarse o prevenirse es rinitis,
miocarditis, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis,
artritis reumatoide o inflamación en el tejido muscular.
8. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 7, en el que el compuesto de fórmula (I) es
enantiómero (+) substancialmente puro.
9. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 7, en el que el compuesto de fórmula (I) es
levosimendano o dextrosimendano.
10. Enantiómero (+) substancialmente puro de
[[4-(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-
1,3,4-tiadiazin-5-il)fenil]hidrazono]propanodinitrilo.
11. Composición farmacéutica que comprende como
un ingrediente activo enantiómero (+) substancialmente puro de
[[4-(3,6-dihidro-6-metil-2-oxo-2H-
1,3,4-tiadiazin-5-il)fenil]hidrazono]propanodinitrilo.
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