JPH06104649B2 - アミノ酸誘導体抗痙攣剤 - Google Patents

アミノ酸誘導体抗痙攣剤

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JPH06104649B2
JPH06104649B2 JP61031742A JP3174286A JPH06104649B2 JP H06104649 B2 JPH06104649 B2 JP H06104649B2 JP 61031742 A JP61031742 A JP 61031742A JP 3174286 A JP3174286 A JP 3174286A JP H06104649 B2 JPH06104649 B2 JP H06104649B2
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hydrogen
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明はてんかんおよび他の中枢神経系の疾患の治療に
有用な化合物に関する。さらに詳しくは本発明の化合物
は式： ［式中、ＲおよびR1は、各々独立して非置換または少な
くとも一つの置換基で置換された低級アルキル、アリー
ル低級アルキルまたはフェニル、 R2およびR3は、各々独立して非置換または少なくとも１
つの置換基で置換された低級アルキル、アリール低級ア
ルキルまたはフェニル、または水素、 ｎは１〜４を意味する。］ で示される保護アミノ酸誘導体として特徴付けることが
できる。
発明の背景 抗痙攣剤の主な用途は、関連中枢神経系疾患またはてん
かんに関連した発作の制御および予防にある。てんかん
は脳における発作的で過剰の神経分泌物によって生じた
多くのタイプの再発性発作である。２つの主な一般的な
発作は小発作（これは、痙攣を伴うことのないミオクロ
ーヌス反射、無動発作、意識の喪失と関連する）と、大
発作（これは、それ自体意識の喪失を伴う一連の連続的
な発作および痙攣を示す）である。
かかる疾患の主な治療は長期間で一定の抗痙攣剤の投与
である。使用されている多くの薬剤は弱酸であり、これ
は中枢神経系のニューロン、グリア細胞またはその両方
に作用するものと考えられている。これらの化合物の多
くは少なくとも１つのアミド単位および１つ以上のベン
ゼン環（これらは環式構造の一部またはフェニル基とし
て存在する）の存在によって特徴付けられる。
多くの関心が抗痙攣剤の開発に注がれ、今日では多くの
かかる薬剤がよく知られている。たとえば、フェニトイ
ンのようなヒダトインは発作全般および全てのタイプの
部分的な発作の制御に有用である。トリメタジオンおよ
びパラメタジオンのようなオキサゾリジンジオンは非痙
攣性発作の治療に用いられている。フェナセミド、すな
わちフェニルアセチルウレアは今日使用されている最も
よく知られた抗痙攣剤の１つであるが、近年、多くの関
心がジアゼピンおよびピペラジンの研究に向けられてい
る。例えば、米国特許第4002764号および第4178378号
（オールゲイヤーら（Allgeier,et al.））はてんかん
および他の神経性疾患の治療に有用なエステル化ジアピ
ゼピン誘導体を開示している。米国特許第3887543号
（ナカニシら（Nakanishi et al.）は抗痙攣活性および
他の抑制活性をも有するチエノ［2,3−ｅ］［1,4］ジア
ゼピン化合物を開示する。米国特許第4209516号（ヘッ
ケンドルら（Heckendorn,et al.））は抗痙攣活性を示
す、てんかん、および緊張および内的興奮の治療に有用
なトリアゾール誘導体に言及している。最後に、米国特
許第4372974号（フィシュら（Fish et al.））はカルボ
ン酸と第一級アミノが３つまたは４つの単位によって分
離された脂肪族アミノ酸化合物を開示している。酸性pH
範囲におけるこれらの化合物の投与は痙攣疾患の治療に
有用であり、また不安寛解剤および鎮静剤特性を示す。
不幸にも、多くの有用な薬剤があるにもかかわらず、て
んかんまたは関連疾患を有する有意な割合の人々は満足
に治療されていない。さらに、現在利用されている薬剤
は、全て総合的な発作の制御を達成することができな
く、その大部分は悪影響を与える副作用を示す。現在の
治療法ではこれらの衰弱する病気の「発作制御」がうま
くいかないことは明白である。
したがって、本発明の１つの目的は抗痙攣活性を示す新
規な化合物を提供することである。
本発明の別の目的はてんかんおよび他の中枢神経系疾患
の治療に有用な医薬組成物を提供することである。
さらに、本発明の目的はてんかんおよび関連する痙攣性
疾患の治療法を提供することである。
これらのおよび他の目的は本明細書では以下の式で示さ
れる化合物を提供することで達成される。
式： 式中、ＲおよびR1は、各々独立して非置換または少なく
とも一つの置換基で置換された低級アルキル、アリール
低級アルキルまたはフェニル、 R2およびR3は、各々独立して非置換または少なくとも１
つの置換基で置換された低級アルキル、アリール低級ア
ルキルまたはフェニル、または水素、 ｎは１〜４を意味する。
本発明は組成物中の前記化合物を医薬上許容される投与
形で使用することを包含する。適当な置換基を用いた場
合、本発明にはまた医薬上許容される付加塩が包含され
る。さらに、医薬上許容される形態の本発明の化合物ま
たはその付加塩を有効量投与することでてんかん、神経
性不安、精神病、不眠症および他の関連する中枢神経系
疾患の優れた治療法を提供することができる。
本発明に従えば、抗痙攣剤化合物は式［Ｉ］で示され
る。これらの化合物は医薬組成物中に配合することがで
き、てんかんおよび関連する中枢神経系の疾患、例えば
不安、精神病および不眠症の治療に使用される。
置換基のアルキル基の例は炭素数１〜６の低級アルキル
で、直鎖または分枝鎖であってよい。これらの基にはメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、ｔ−ブチル、アミル、ヘキシル等が包含され
る。
アリール低級アルキル基には、例えばベンジル、フェネ
チル、フェンプロピル、フェンイソプロピル、フェンブ
チル等、ジフェニルメチル、1,1−ジフェニルエチル、
1,2−ジフェニルエチル等が包含される。
フェニルおよびアリールアルキル基、例えばベンジルは
１つ以上の置換基を有することができ、これは、ハロゲ
ン（ブロモ、フルオロ、クロロ、アイオド等）、ニト
ロ、アシル、カルボキシ、カルボキシアルコキシ、カル
ボキシアミド、シアノ、チオール、スルフィド、例えば
メチオニン、ジスルフィド、ヘテロ環、グアニジン等の
ような電子吸引基またはアルコキシ（メトキシ、エトキ
シ等）、アルキル、アミノ、置換アミノ、フェノキシ、
置換フェノキシ等のような電子供与基のいずれかとして
特徴付けることができる。さらに加えて、本発明は前記
した基から選ばれる置換基の任意の組合わせを包含す
る。本発明の好ましい化合物はアリール環が少なくとも
１つの電子吸引基または少なくとも１つの電子供与基を
有するものである。本発明の最も好ましい化合物は式： ［式中、Ａは前記したものから選ばれる１〜３つの置換
基を意味する。］ R2およびR3のアルキル基は、アリールアルキル基のアル
キル部分を含め、また非置換または１つ以上の置換基で
置換することができる。これら置換基は前記したような
電子吸引基または電子供与基として特徴付けることがで
きる。
本発明の好ましい化合物はｎが１である化合物である
が、ジ−、トリ−およびテトラペプチドも使用すること
ができる。
本発明の化合物は１つ以上の不斉炭素原子を含有し、ラ
セミ体および光学活性形として存在することができる。
置換基により、本発明の化合物は付加塩をも形成するこ
とができる。これらの形は、全て本発明に包含されるも
のである。
本発明の化合物は通常のアミド−形成反応によって製造
される。つぎの反応工程図は本発明の化合物の製造に使
用することができる方法の例示である。
いずれもの有機反応におけるように、メタノール、エタ
ノール、プロパノール、アセトン、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタ
ン、クロロホルム等の溶媒を用いることができる。反応
は、通常室温付近で行なわれるが、０℃〜反応混合物の
還流温度までの温度を使用できる。
明らかなごとく、本発明の化合物は立体異性体形として
存在し、得られた生成物は異性体混合物とすることがで
き、これは分割することができる。別法として、特定の
異性体を出発化合物として選択することにより、好まし
い立体異性体を製造することができる。
本発明の治療用組成物中の活性成分および化合物は、１
日当たり、約10〜約100mg/体重1kg範囲の量を投与する
と優れた抗痙攣剤活性を示す。最適な結果のための好ま
しい投与量は１日当たり、約20〜約50mg/体重1kgとする
ことができ、体重約70kgの患者について全量で約1.0〜
約3.0gの活性化合物を24時間の間に投与するような投与
単位を用いる。この投与法は最適な治療反応が得られる
ように調節することができ、好ましくは各投与ごとに約
600mgの投与量で１日３回投与する。例えば、１日に数
回に分けた用量を投与することができるか、また緊急な
治療情況により示されたように用量を段階的に減少させ
ることもできる。明確な実際的な利点は活性化合物を経
口、静脈内（水溶性）の場合、筋肉内または皮下経路に
よるような常法で投与することができる。
活性化合物は、例えば不活性希釈剤または同化食用担体
と共に経口投与することができ、ハードまたはソフトシ
ェルゼラチンカプセル中に含有させるか、錠剤に圧縮す
るか、または食事の食物と共に直接配合することもでき
る。経口治療投与については、活性化合物は賦形剤と配
合し、経口摂取用錠剤、バッカル剤、トローチ、カプセ
ル、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ、ウェーファース
等の形で使用される。かかる組成物および調製物は少な
くとも１％の活性化を含有すべきである。組成物および
調製物中の割合は、もちろん単位重量の約５〜約80％と
都合はよく変化させることができる。かかる治療に有用
な組成物中の活性化合物の量は適当な投与が得られるよ
うなものである。本発明の好ましい組成物または調製物
は経口投与単位が約５〜1000mgの活性化物を含有するよ
うに製造される。
錠剤、トローチ、ピル、カプセル等はつぎのような成分
も含有することができる。トラガカントガム、アカシ
ア、トウモロコシ澱粉またはゼラチンのような結合剤、
リン酸二カルシウムのような賦形剤、トウモロコシ澱
粉、馬鈴薯澱粉、アルギン酸などのような崩壊剤、ステ
アリン酸マグネシウムのような滑沢剤、ショ糖、乳糖ま
たはサッカリンのような甘味剤、ペパーミント、ウイン
ターグリーン・オイルまたはチェリー・フレーバーのよ
うなフレーバーを加えることができる。投与単位形がカ
プセルの場合、これらの成分に加え、液体担体を含有す
ることもできる。他の種々の物質を被覆または投与単位
の物理的形状を修飾するために存在させることができ
る。例えば、錠剤、ピルまたはカプセルはシェラック、
糖または両方で被覆できる。シロップまたはエリキシル
は活性化合物、甘味剤としての糖、保存剤としてのメチ
ルおよびプロピルパラベン、着色剤およびチェリーまた
はオレンジ・フレーバーのようなフレーバーを含有する
ことができる。もちろん、いずれの投与単位形を製造す
るにしても、用いる物質は全て製薬的に純粋で、用いる
量は実用的に非毒性量であるべきである。加えて、該活
性化合物は徐放性調製剤および処方に配合できる。
該活性化合物はまた非経口的もしくは腹腔内投与でき
る。グリセロール、液体ポリエチレングリコール、その
混合物および油中で分散液も製造できる。通常の貯蔵お
よび使用条件下では、これらの調製剤は微生物の増殖を
防ぐための保存剤を含有する。
注射用に適した製剤には滅菌水溶液（水溶性である場
合）または分散液およびこれらの用時調製用の滅菌粉末
が包含される。いずれの場合にも、製剤は滅菌されなけ
ればならず、また、注射器で容易に注射できる程度の流
動性でなければならない。さらに、製造および貯蔵条件
下で安定でなければならず、細菌や真菌のような微生物
の汚染作用から護られなければならない。担体は溶媒ま
たは分散媒とすることができ、例えば、水、エタノー
ル、多価アルコール（例えば、グリセロール、プロピレ
ングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、こ
れらの適当な混合物および植物油が包含される。例え
ば、レシチンのようなコーティングを用いることによ
り、また、分散液の場合は必要な粒子サイズを維持する
ことにより、さらに、界面活性剤の使用により、適当な
流動性を維持できる。微生物の作用の防止は種々の抗菌
剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノー
ル、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどで行な
うことができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖また
は塩化ナトリウムを含有させることが好ましい。注射用
組成物の吸収延長は組成物中に吸収を遅延させる物質、
例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン
を用いることにより行なうことができる。
滅菌注射液は必要量の活性化合物を適当な溶媒中で必要
に応じて、前記にような他の種々の成分と合し、つい
で、滅菌濾過することにより製造できる。一般に、分散
液は種々には滅菌された活性成分を、基礎分散媒および
前記したような必要な他の成分を含有する滅菌担体と合
することにより製造される。滅菌注射液調製用の滅菌粉
末の場合、好ましい製造法は、活性成分と他の所望の成
分の、予め滅菌濾過した溶液からそれらの粉末を製造す
る真空乾燥法および凍結乾燥法である。
本明細書で用いる「医薬上許容される担体」なる語に
は、分散媒、コーティング、抗菌および抗真菌剤、等張
および吸収遅延剤などの何れかおよび全部が包含され
る。医薬活性物質についての、かかる媒体および薬剤の
使用は当該分野で公知である。該活性成分と相いれない
場合を除いて、任意の通常の媒体および薬剤が使用され
る。補足の活性成分も組成物に配合することができる。
非経口投与用組成物を投与単位形に処方することが、投
与の容易さ、投与量の均一性から特に有利である。本明
細書で用いる「投与単位形」なる語は治療すべき哺乳類
患者に１回に投与するのに適した物理的に分離した単位
を意味し、各単位は所望の治療効果を生じるように計算
した予め定めた量の活性成分と必要な医薬担体を含有す
る。本発明の新規投与単位形の詳細は、（ａ）活性成分
に特有の特徴および達成すべき具体的な治療効果および
（ｂ）本明細書に記載した症状を有する患者の治療用の
活性物質を処方するに際しての当該分野における固有の
制限に基づいて決定される。
都合よく、かつ有効な投与のために、主活性成分を適当
な医薬上許容される担体と前記した投与単位形で有効量
混合する。単位投与形は、例えば約５〜約1000mg範囲の
量の主活性成分を含有することができ、約250〜約750mg
が好ましい。比率で示せば、活性化合物は一般的には約
10〜約750mg/担体1mlで存在する。補促活性成物を含有
する組成物の場合、その量は該成分の有効な量および投
与法を参考にして決められる。
実施例および薬理実験 つぎに、実施例および薬理実験を挙げて本発明および本
発明の他の目的をさらに詳しく説明する。
実施例１ 一般的な方法 融点はトーマス−フーバー（thomas-Hoover）融点装置
で測定した（未補正）。赤外スペクトル（IR）はベック
マン（Beckman）IR-4250分光光度計で行ない、1601cm-1
吸収帯のポリスチレンに対し検定した。吸収値は波数
（cm-1）で示した。プロトン核磁気共鳴（１HNMR）はバ
リアン・アソシエート・モデル（Varian Associates Mo
dels）T-60およびFT-80A NMRスペクトロメーターで記録
した。炭素−核磁気共鳴（13C NMR）スペクトルはバリ
アン・アソシエート・モデルFT-80A装置で実験した。化
学シフトはMe4Siに対するppm（δ値）で、カップリング
定数（Ｊ値）はヘルツで示した。マススペクトルデータ
はヒューレット−パッカード（Hewlett-Packard）5930
ガスクロマトグラフィー−マススペクトロメーターによ
り70eVのイオン化電圧で得た。高分解能（EI法）マスス
ペクトルは化学科のDr.ジェームス・ハドソン（James H
udson）（オースチンのテキサス大学）がCEC21-110Bダ
ブル−フォーカシング（double-focusing）磁気セクタ
ースペクトロメーター（70eV）で行なったものである。
元素分析値はスバング・マイクロアナリティカル・ラボ
ラトリィ、イーグル・ハーバー、MI（Spang Microanaly
tical Laboratories,Eagle Harbor）で得た。
溶媒および反応体は特に断らない限りさらに精製するこ
となく最高の市販グレードのものを用いた。無水の反応
は全て窒素雰囲気下で実験し、ガラス器具類は全て使用
前に乾燥した。
Ｎ−アセチル−D,L−アラニン−Ｎ′−ベンジルアミド
の製造 無水酢酸2.20g（0.022モル）をD,L−アラニン−Ｎ−ベ
ンジルアミド3.80g（0.021モル）の塩化メチレン溶液30
mlにゆっくり加え、室温で３時間攪拌した。ついで、混
合物を水15ml、１％水性NaOH15mlおよび水15mlで連続的
に洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を
CH2Cl2から再結晶させた。
収量:2.50g（54％） 融点:139〜241℃ 1H NMR（DMSO-d6）：δ1.22（d,J＝7.1Hz,3H）,1.84
（s,3H）,4.04−4.50（m,3H）,7.26（s,5H）,8.11（br
d,J＝7.3Hz,1H）,8.42（br t,J＝6Hz,1H）．13 C NMR（DMSO-d6）:18.2,22.4,41.9,48.2,126.5,126.
9,128.1,139.4,168.9,172.4ppm. IR（CHCl3）3440,3300,3005,1660,1515cm-1． マススペクトル（CI法）,m/e:221（Ｐ＋１）；分子量22
0.1208 （計算値（C12H16N2O2）220.1212）． Ｎ−アセチル−D,L−フェニルグリシン−Ｎ′−メチル
アミドの製造 無水酢酸2.90g（28ミリモル）をD,L−フェニルグリシン
−Ｎ−メチルアミド3.4g（20ミリモル）に滴下し、室温
で1.5時間攪拌した。この間に、多量の白色沈澱物が形
成した。この物質を濾取し、真空下で乾燥し、無水アル
コールから再結晶させた。
収量:2.00g（49％） 融点:232〜235℃（分解）１ H NMR（DMSO-d6）：δ1.89（s,3H）,2.58（d,J＝4.6H
z,3H）,5.42（d,J＝8.1Hz,1H）,7.35（s,5H）,8.18（br
q,J＝4.2Hz,1H）,8.47（d,J＝8.1Hz,1H）．13 C NMR（DMSO-d6）:22.4,25.5,56.3,127.1,127.3,128.
1,139.0,168.9,170.3ppm. IR（KBr）3310,1645cm-1 マススペクトル（CI法）,m/e:207（Ｐ＋１）． 分子式（C11H14N2O2）C,H,N. Ｎ−アセチルグリシン−Ｎ−ベンジルアミドの製造 D,L−アミノ酸アミド11ミリモルをジクロメタン15mlに
溶解し、ついで無水酢酸1.23g（1.4ml、12ミリモル）を
滴下した。溶液を室温で４〜６時間攪拌し、ついで濃縮
乾固した。残渣をクロロホルム／ヘキサンから再結晶さ
せた。
収量:1.84g（81％） 融点:140〜142℃１ H NMR（DMSO-d6）：δ1.88（s,3H）,3.74（d,J＝5.3H
z,2H）,4.30（d,J＝5.1Hz,2H）,7.27（s,5H）,8.37（s,
1H）,8.75（s,1H）．13 C NMR（DMSO-d6）:22.5,42.0,42.5,126.6,127.1（2
C）,128.1（2C）,139.3,169.0,169.6ppm. IR（KBr）:3060,1655,1640,1560,1535,1450,1300,740,7
10cm-1． マススペクトル,m/e（相対強度）:147（12）,106（10
0）,91（75）,73（50）． 元素分析値 計算値（C11H14N2O2） 64.05％C;6.86％H;13.58％N. 実測値 64.03％C;6.79％H;13.61％N. Ｎ−アセチル−D,L−バリン−Ｎ−ベンジルアミドの製
造 D,L−アミド酸アミド11ミリモルをジクロロメタン15ml
に溶解し、ついで無水酢酸1.23g（1.40ml、12ミリモ
ル）を滴下した。溶液を室温で４〜６時間攪拌し、つい
で濃縮乾固した。残渣をクロロホルム／ヘキサンから再
結晶させた。
収量:2.35g（86％） 融点:192〜193℃１ H NMR（DMSO-d6）：δ0.83（d,J＝6.7Hz,6H）,1.87
（s,3H）,1.73−2.09（m,1H）,4.11（d,J＝8.9Hz,1H）,
4.27（d,J＝5.9Hz,2H）,7.26（s,5H）,7.89（d,J＝8.8H
z,1H）,8.84（t,J＝5.8Hz,1H）．13 C NMR（DMSO-d6）:18.1,19.2,22.4,30.2,41.9,57.8,1
26.6,127.1（2C）,128.1（2C）,139.4,169.2,171.1ppm. IR（KBr）1620,1540,1530,1450,1380,1290,745,690c
m-1． マススペクトル,m/e:（相対強度）:142（16）,114（4
3）,106（29）,91（57）,72（100）,55（29）． 元素分析値 計算値（C14H20N2O2） 67.70％C;8.13％H;11.28％N. 実測値 67.58％C;8.05％H;11.10％N. Ｎ−アセチル−D,L−フェニルグリシン−Ｎ−ベンジル
アミドの製造 D,L−アミノ酸アミド11ミリモルをジクロロメタン15ml
に溶解し、ついで無水酢酸1.23g（1.40ml、12ミリモ
ル）を滴下した。溶液を室温で４〜６時間攪拌し、つい
で濃縮乾固した。残渣をクロロホルム／ヘキサンから再
結晶させた。
収量:2.05g（66％） 融点:202〜203℃１ H NMR（DMSO-d6）：δ1.91（s,3H）,4.27（d,J＝5.6H
z,2H）,5.50（d,J＝7.9Hz,1H）,7.21（s,5H）,7.36（s,
5H）,8.38−8.86（m,2H）．13 C NMR（DMSO-d6）:22.3,42.0,56.3,126.6（2C）,127.
0,127.1（2C）,127.4（2C）,128.1（2C）,138.9,139.0,
168.9,169.9ppm. IR（KBr）:3020,1655,1580,1530,1450,1265,745,690cm
-1． マススペクトル,m/e:（相対強度）:283（20）,264（2
1）,149（100）,131（20）,118（34）,106（92）,91（7
0）,79（56）,77（54）,65（45）,51（37）． 元素分析値 計算値（C17H18N2O2） 72.31％C;6.44％H;9.92％N. 実測値 72.49％C;6.47％H;9.89％N. Ｎ−アセチル−D,L−アラニン−Ｎ−（３−メトキシ）
ベンジルアミドの製造 D,L−アミノ酸アミド11ミリモルをジクロロメタン15ml
に溶解し、ついで無水酢酸1.23g（1.40ml、12ミリモ
ル）を滴下した。溶液を室温で４〜６時間攪拌し、つい
で濃縮乾固した。残渣をクロロホルム／ヘキサンから再
結晶させた。
収量:0.47g（17％） 融点:112〜115℃１ H NMR（DMSO-d6）：δ1.23（d,J＝7.1Hz,3H）,1.85
（s,3H）,3.73（s,3H）,3.99−4.48（m,1H）,4.25（d,J
＝6.1Hz,2H）,6.58−7.35（m,4H）,8.05（d,J＝7.4Hz,1
H）,8.35（t,J＝6.0Hz,1H）13 C NMR（DMSO-d6）:18.1,22.5,41.8,48.3,54.9,112.2,
112.3,119.0,129.2,141.0,159.3,169.0,172.4ppm. IR（KBr）:3270,3065,1625,1580,1450,1260,1150,1095,
900,775,700,690cm-1． 元素分析値 計算値（C13H18N2O3） 62.37％C;7.26％H;11.19％N. 実測値 62.29％C;7.13％H;11.08％N. Ｎ−トリメチルアセチル−D,L−アラニン−Ｎ−ベンジ
ルアミドの製造 D,L−アラニン−Ｎ−ベンジルアミド3.56g（20ミリモ
ル）をジクロロメタン25mlに溶解し、トリメチル酪酸無
水物4.10g（4.46ml、22ミリモル）を滴下した。溶液を
室温で１時間攪拌し、ついで18時間加熱還流した。室温
まで冷却した後、溶液を濃縮乾固し、固体残渣をベンゼ
ン／石油エーテル（30〜60℃）から再結晶させた。
収量:2.07g（40％） 融点:123〜124℃１ H NMR（DMSO-d6）：δ1.12（s,9H）,1.27（d,J＝7.1H
z,3H）,4.23−4.42（m,1H）,4.31（d,J＝5.4Hz,2H）,7.
23−7.30（m,5H）,7.38（d,J＝7.4Hz,1H）,8.26（t,J＝
5.5Hz,1H）．13 C NMR（DMSO-d6）:18.1,27.2（3C）,37.9,42.0,48.4,
126.6,127.0（2C）,128.2（2C）,139.4,172.5,177.1pp
m. IR（KBr）:3300,3035,1645,1530,1455,1250,745,695cm
-1． 元素分析値 計算値（C15H22N2O2） 68.66％C;8.47％H;10.68％N. 実測値 68.91％C;8.14％H;10.61％N. Ｎ−アセチル−D,L−メチオニン−Ｎ−ベンジルアミド
の製造 Ｎ−アセチル−D,L−メチオニン4.78g（25ミリモル）を
アセトニトリル75mlと合し、混合物を氷／食塩水浴（−
５℃）中に入れた。トリエチルアミン2.53g（3.48ml、2
5ミリモル）、ついでクロロギ酸エチル2.71g（2.39ml、
25ミリモル）を滴下した。添加は、全て混合物の温度が
０℃以上に上昇しないようにゆっくり加えた。ついで、
混合物を−５℃で20分間攪拌した。アセトニトリル5ml
中のベンジルアミン3.00g（3.06ml、28ミリモル）を滴
下し、混合物を−５℃で１時間、ついで室温で18時間攪
拌した。
混合物を濾過し、白色沈澱物を集め、真空下で乾燥し、
所望の生成物として固定した（１H NMRおよび13C NMR分
析）。濾液を真空下で濃縮し、残渣を加熱テトラヒドロ
フラン50mlと合し、フリーザーで３時間冷却すると、白
色沈澱物が形成した。混合物を濾過し、沈澱物を集め、
真空下で乾燥し、トエエチルアンモニウムハイドロクロ
ライド（文献値、融点254℃）として同定した。
テトラヒドロフランを含有する後者の濾液を真空下で濃
縮し、得られた残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル）で精製した。白色固体（Rf＝0.5
0、酢酸エチル）を単離し、所望の生成物として同定し
た（１H NMRおよび13C NMR分析）。Ｎ−アセチル−D,L
−メチオニン−Ｎ−ベンジルアミドとして同定された２
つの固体を合し、ベンゼン／石油エーテル（30〜60℃）
から再結晶させた。
収量:2.98g（43％） 融点:134〜135℃１ H NMR（DMSO-d6）：δ1.69−1.94（m,2H）,1.87（s,3
H）,2.02（s,3H）2.29−2.59（m,2H）,4.10−4.53（m,1
H）,4.29（d,J＝6.0Hz,2H）,7.26（s,5H）,8.12（d,J＝
8.5Hz,1H）,8.47（t,J＝6.0Hz,1H）．13 C NMR（DMSO-d6）:14.6,22.5,29.7,31.8,42.0,52.0,1
26.6,127.0（2C）,128.2（2C）,139.4,169.5,171.4ppm. IR（KBr）:3280,1630,1545,1385,1290,750,700cm-1． 元素分析値 計算値（C14H20N2O2S） 59.96％C;7.20％H;9.99％N. 実測値 60.02％C;7.14％H;9.91％N. Ｎ−アセチル−アラニン−Ｎ′−３−フルオロ−ベンジ
ルアミドの製造 Ｎ−アセチル−アラニン3.28g（25ミリモル）をアセト
ニトリル100mlと合し、混合物を氷／食塩水浴（−５
℃）中に入れた。トリエチルアミン2.53g（3.5ml、25ミ
リモル）を滴下し、ついでクロロギ酸エチル2.71g（2.4
0ml、25ミリモル）を加えた。添加は全て混合物の温度
が０℃以上に上昇しないようにゆっくりと加えた。つい
で、混合物を−５℃で20分間攪拌した。３−フルオロ−
ベンジルアミド3.58g（28ミリモル、5ml）およびアセト
ニトリルを滴下し、−５℃で１時間、ついで室温で18時
間攪拌した。この間に、反応混合は均一になった。
溶液を真空下で濃縮し、残渣を加熱テトラヒドロフラン
100mlと合し、フリーザーで３時間冷却すると白色沈澱
物が形成された。混合物を濾過し、沈澱物を集め、真空
下で乾燥し、エチルアンモニウムハイドロクロライド3.
51gとして同定した。融点253〜257℃。濾液を真空下で
濃縮し、得られた黄色固体をクロロホルム／ジエチルエ
ーテルから再結晶させた。
収量:3.22g（54％） 融点:120〜121℃１ H NMR（DMSO-d6）：δ1.27（d,J＝7.1Hz,3H）,1.90
（s,H）,4.23−4.41（m,1H）,4.33（d,J＝6.1Hz,2H）,
7.05−7.37（m,4H）,8.19（d,J＝7.1Hz,1H）,8.53（t,J
＝6.1Hz,1H）．13 C NMR（DMSO-d6）:17.9,22.4,41.5,48.5,113.3（d,J
＝24.4Hz）,113.5（d,J＝21.7Hz）,122.8,130.1（d,J＝
7.9Hz）,142.4（d,J＝7.4Hz）,162.3（d,J＝243.6Hz）,
169.6,172.8. IR（KBr）:3280,1645,1545,1450,745,680. マススペクトル,m/e（相対強度）:238（18）,151（2
2）,124（49）,114（47）,109（100）,87（76）,72（2
7）． 元素分析値 計算値 68.40％C;6.30％H;11.76％N. 実測値 60.55％C;6.32％H;11.71％N. 薬理実験 雄性カーワーズ−ファーム（Carwoorth Farms）No1.マ
ウスを用い、以下に示す化合物を抗痙攣剤活性について
テストした。
Ｎ−アセチル−D,L−アラニン−Ｎ′−ベンジルアミ
ド、 Ｎ−アセチル−D,L−フェニルグリシン−Ｎ′−メチル
アミド、 Ｎ−アセチルグリシン−Ｎ−ベンジルアミド、 Ｎ−アセチル−D,L−バリン−Ｎ−ベンジルアミド、 Ｎ−アセチル−D,L−フェニルグリシン−Ｎ−ベンジル
アミド、 Ｎ−アセチル−D,L−アラニン−Ｎ−（３−メトキシ）
−ベンジルアミド、 Ｎ−トリメチルアセチル−D,L−アラニン−Ｎ−ベンジ
ルアミド、 Ｎ−アセチル−D,L−メチオニン−Ｎ−ベンジルアミ
ド、 Ｎ−アセチル−アラニン−Ｎ′−３−フルオロ−ベンジ
ルアミド、 これらの化合物を４つの用量レベル（30、100、300およ
び600mg）で投与し、フェニトイン、メフェニトインお
よびフェナセミドと比較した（第１表参照）。電気ショ
ックまたはペンチレンテトラゾールのいずれかにより、
発作を人工的に誘発させた。最大電気ショック発作（ME
S）は、60サイクルの交流による50mAの強度（最小電気
ショック発作の誘発に必要な強度の５〜７倍）を0.2秒
間角膜電極により通して誘発させた。電極の適用前に、
0.9％食塩水を目に滴下して動物の死亡を防止した。こ
のテストにおける防護は発作の要素である後肢の強直性
の伸張がなくなるものと定義される。皮下ペンチレンテ
トラゾール（メトラゾール（商標））発作限界値テスト
（sc Met）を、後部正中線における0.5％溶液でのペン
チレンテトラゾール85mg/kgの皮下投与として行なっ
た。このペンチレンテトラゾールの量は95％以上のマウ
スの発作が生じるような量である。動物を30分間観察し
た。防護は限界値発作（少なくとも５秒間の間代性痙攣
の単一のエピソード）さえも観察されないものと定義す
る。強制的または自発的な運動活性に対する該化合物の
効果をロートロッド（Rotorod）テスト（Tox）によりマ
ウスを用いて評価した。薬剤投与後、動物を6rpmで回転
する直径１インチのナールド・プラスチック・ロッド
（knurled plastic rod）上に置いた。正常マウスはこ
の速度で回転するロッド上に無限に留まることができ
る。動物が該ロッド上に１分間留まることができないこ
とを神経毒性と定義する。MESおよびsc Metテストを１
匹の動物について行ない、他方Toxテストについては４
匹のマウスを用いた。第１表に各化合物のメジアン有効
用量（ED50）およびメジアン毒性用量（TD50）の評価を
記載した。マウスを種々の用量の抗痙攣剤でテストして
完全な防護（または毒性）限界および非防護（または非
毒性）限界ならびにこれらの限界間の３つのポイントを
測定した。メジアン有効用量（ED50）は動物の50％に所
望の効果が生じるような用量と定義する。メジアン毒性
用量（TD50）は50％の動物が最小神経毒性の徴候を示す
用量である。
30mg/kg以下の用量では、動物は全く抗痙攣性を示さな
かった。さらに重要なことには、Ｎ−アセチル−D,L−
アラニン−Ｎ′−ベンジルアミド、ＤおよびＬ異性体お
よびＮ−アセチル−D,L−フェニルグリシン−Ｎ′−ベ
ンジルアミドの用量効果挙動を前記した方法を用い、種
々の用量レベルの投与により、各投与８匹のマウスを通
常の処理を施して評価した。第１表に示すごとく、Ｎ−
アセチル−D,L−アラニン−Ｎ′−ベンジルアミドはほ
ぼ同一の毒性レベルでフェナセミドよりもより強力な抗
痙攣活性を有することが判明した。
以上のごとく、本発明の好ましい具体例を記載してきた
が、当業者に明らかなごとく、本発明の範囲を逸脱しな
い限り、種々の変形例も本発明に包含される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 237/12 237/22

Claims (41)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： 〔式中、ＲおよびR1は、各々独立して、非置換または、
    ハロゲン、ニトロ、アシル、カルボキシル、カルボアル
    コキシ、カルボキシアミド、シアノ、チオール、スルフ
    ィド、ジスルフィド、ヘテロ環若しくはグアニジンから
    選ばれる少なくとも１個の電子吸引基またはアルコキ
    シ、アルキル、アミノ若しくはフェノキシから選ばれる
    少なくとも１個の電子供与基で置換された、C1-6アルキ
    ル、フェニル−C1-6アルキルまたはフェニルであり、 R2およびR3は、各々独立して、非置換または、ハロゲ
    ン、ニトロ、アシル、カルボキシル、カルボアルコキ
    シ、カルボキシアミド、シアノ、チオール、スルフィ
    ド、ジスルフィド、ヘテロ環あるいはグアニジンから選
    ばれる少なくとも１個の電子吸引基またはアルコキシ、
    アルキル、アミノあるいはフェノキシから選ばれる少な
    くとも１個の電子供与基で置換された、C1-6アルキル、
    フェニル−C1-6アルキルまたはフェニルであり、 ｎは１〜４を意味する。〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. 【請求項２】Ｒ、R1、R2およびR3が各々独立してメチ
    ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
    チル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェネチル、フェンプロ
    ピル、フェンイソプロピル、フェンブチル、ジフェニル
    メチル、1,1−ジフェニルエチルまたは1,2−ジフェニル
    エチルである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｒがベンジル、R1がメチル、R2が水素、R3
    がメチルおよびｎが１である、特許請求の範囲第１項ま
    たは第２項記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｎ−アセチル−アラニン−Ｎ′−ベンジル
    アミドである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｒがベンジル、R1がメチル、R2が水素、R3
    がフェニルおよびｎが１である、特許請求の範囲第１項
    または第２項記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｎ−アセチル−フェニルグリシン−Ｎ′−
    ベンジルアミドである、特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。
  7. 【請求項７】Ｒがベンジル、R1がメチル、R2およびR3が
    水素およびｎが１である、特許請求の範囲第１項または
    第２項記載の化合物。
  8. 【請求項８】Ｎ−アセチル−グリシン−Ｎ′−ベンジル
    アミドである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  9. 【請求項９】Ｒがベンジル、R1がメチル、R2が水素、R3
    がイソプロピルおよびｎが１である、特許請求の範囲第
    １項または第２項記載の化合物。
  10. 【請求項１０】Ｎ−アセチル−バリン−Ｎ′−ベンジル
    アミドである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  11. 【請求項１１】Ｒがベンジル、R1がｔ−ブチル、R2が水
    素、R3がメチルおよびｎが１である、特許請求の範囲第
    １項または第２項記載の化合物。
  12. 【請求項１２】Ｎ−トリメチルアセチル−D,2−アラニ
    ン−Ｎ′−ベンジルアミドである、特許請求の範囲第１
    項記載の化合物。
  13. 【請求項１３】Ｒがベンジル、R1がメチル、R2が水素、
    R3がメチルチオエチルおよびｎが１である、特許請求の
    範囲第１項または第２項記載の化合物。
  14. 【請求項１４】Ｎ−アセチル−メチオニン−Ｎ′−ベン
    ジルアミドである、特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。
  15. 【請求項１５】Ｒがフルオロベンジル、R1がメチル、R2
    が水素、R3がメチルおよびｎが１である、特許請求の範
    囲第１項または第２項記載の化合物。
  16. 【請求項１６】Ｎ−アセチル−アラニン−Ｎ′−３−フ
    ルオロベンジルアミドである、特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。
  17. 【請求項１７】Ｒがメトキシベンジル、R1がメチル、R2
    が水素、R3がメチルおよびｎが１である、特許請求の範
    囲第１項または第２項記載の化合物。
  18. 【請求項１８】Ｎ−アセチル−アラニン−Ｎ′−３−メ
    トキシベンジルアミドである、特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。
  19. 【請求項１９】Ｄ−異性体、Ｌ−異性体またはD,L−ラ
    セミ体形である、特許請求の範囲第１〜18項のいずれか
    １項記載の化合物。
  20. 【請求項２０】式： 〔式中、ＲおよびR1は、各々独立して、非置換または、
    ハロゲン、ニトロ、アシル、カルボキシル、カルボアル
    コキシ、カルボキシアミド、シアノ、チオール、スルフ
    ィド、ジスルフィド、ヘテロ環若しくはグアニジンから
    選ばれる少なくとも１個の電子吸引基またはアルコキ
    シ、アルキル、アミノ若しくはフェノキシから選ばれる
    少なくとも１個の電子供与基で置換された、C1-6アルキ
    ル、フェニル−C1-6アルキルまたはフェニルであり、 R2およびR3は、各々独立して、非置換または、ハロゲ
    ン、ニトロ、アシル、カルボキシル、カルボアルコキ
    シ、カルボキシアミド、シアノ、チオール、スルフィ
    ド、ジスルフィド、ヘテロ環あるいはグアニジンから選
    ばれる少なくとも１個の電子吸引基またはアルコキシ、
    アルキル、アミノあるいはフェノキシから選ばれる少な
    くとも１個の電子供与基で置換された、C1-6アルキル、
    フェニル−C1-6アルキルまたはフェニルであり、 ｎは１〜４を意味する。〕 で示される化合物および医薬上許容される担体を含有す
    る抗痙攣医薬組成物。
  21. 【請求項２１】約５〜約1000mgの上記化合物を含有する
    単位投与形である、特許請求の範囲第20項記載の組成
    物。
  22. 【請求項２２】Ｒ、R1、R2およびR3が各々独立してメチ
    ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
    チル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェネチル、フェンプロ
    ピル、フェンイソプロピル、フェンブチル、ジフェニル
    メチル、1,1−ジフェニルエチルまたは1,2−ジフェニル
    エチルである、特許請求の範囲第20項記載の組成物。
  23. 【請求項２３】Ｒがベンジル、R1がメチル、R2が水素、
    R3がメチルおよびｎが１である、特許請求の範囲第20〜
    22項のいずれか１項記載の組成物。
  24. 【請求項２４】上記化合物がＮ−アセチル−アラニン−
    Ｎ′−ベンジルアミドである、特許請求の範囲第20〜22
    項のいずれか１項記載の組成物。
  25. 【請求項２５】Ｒがベンジル、R1がメチル、R2が水素、
    R3がフェニルおよびｎが１である、特許請求の範囲第20
    〜22項のいずれか１項記載の組成物。
  26. 【請求項２６】上記化合物がＮ−アセチル、フェニルグ
    リシン−Ｎ′−ベンジルアミドである、特許請求の範囲
    第20〜22項のいずれか１項記載の組成物。
  27. 【請求項２７】Ｒがベンジル、R1がメチル、R2およびR3
    が水素およびｎが１である、特許請求の範囲第20〜22項
    のいずれか１項記載の組成物。
  28. 【請求項２８】上記化合物がＮ−アセチル−グリシン−
    Ｎ′−ベンジルアミドである、特許請求の範囲第20〜22
    項のいずれか１項記載の組成物。
  29. 【請求項２９】Ｒがベンジル、R1がメチル、R2が水素、
    R3がイソプロピルおよびｎが１である、特許請求の範囲
    第20〜22項のいずれか１項記載の組成物。
  30. 【請求項３０】上記化合物がＮ−アセチル−バリン−
    Ｎ′−ベンジルアミドである、特許請求の範囲第20〜22
    項のいずれか１項記載の組成物。
  31. 【請求項３１】Ｒがベンジル、R1がｔ−ブチル、R2が水
    素、R3がメチルおよびｎが１である、特許請求の範囲第
    20〜22項のいずれか１項記載の組成物。
  32. 【請求項３２】上記化合物がＮ−トリメチルアセチル−
    D,2−アラニン−Ｎ′−ベンジルアミドである、特許請
    求の範囲第20〜22項のいずれか１項記載の組成物。
  33. 【請求項３３】Ｒがベンジル、R1がメチル、R2が水素、
    R3がメチルチオエチルおよびｎが１である、特許請求の
    範囲第20〜22項のいずれか１項記載の組成物。
  34. 【請求項３４】上記化合物がＮ−アセチル−メチオニン
    −Ｎ′−ベンジルアミドである、特許請求の範囲第20〜
    22項のいずれか１項記載の組成物。
  35. 【請求項３５】Ｒがフルオロベンジル、R1がメチル、R2
    が水素、R3がメチルおよびｎが１である、特許請求の範
    囲第20〜22項のいずれか１項記載の組成物。
  36. 【請求項３６】上記化合物がＮ−アセチル−アラニン−
    Ｎ′−３−フルオロベンジルアミドである、特許請求の
    範囲第20〜22項のいずれか１項記載の組成物。
  37. 【請求項３７】Ｒがメトキシベンジル、R1がメチル、R2
    が水素、R3がメチルおよびｎが１である、特許請求の範
    囲第20〜22項のいずれか１項記載の組成物。
  38. 【請求項３８】上記化合物がＮ−アセチル−アラニン−
    Ｎ′−３−メトキシベンジルアミドである、特許請求の
    範囲第20〜22項のいずれか１項記載の組成物。
  39. 【請求項３９】上記化合物がＤ−異性体、Ｌ−異性体ま
    たはD,L−ラセミ体形である、特許請求の範囲第20〜38
    項のいずれか１項記載の組成物。
  40. 【請求項４０】式： 〔式中、ＲおよびR1は、各々独立して、非置換または、
    ハロゲン、ニトロ、アシル、カルボキシル、カルボアル
    コキシ、カルボキシアミド、シアノ、チオール、スルフ
    ィド、ジスルフィド、ヘテロ環若しくはグアニジンから
    選ばれる少なくとも１個の電子吸引基またはアルコキ
    シ、アルキル、アミノ若しくはフェノキシから選ばれる
    少なくとも１個の電子供与基で置換された、C1-6アルキ
    ル、フェニル−C1-6アルキルまたはフェニルであり、 R2およびR3は、各々独立して、非置換または、ハロゲ
    ン、ニトロ、アシル、カルボキシル、カルボアルコキ
    シ、カルボキシアミド、シアノ、チオール、スルフィ
    ド、ジスルフィド、ヘテロ環あるいはグアニジンから選
    ばれる少なくとも１個の電子吸引基またはアルコキシ、
    アルキル、アミノあるいはフェノキシから選ばれる少な
    くとも１個の電子供与基で置換された、C1-6アルキル、
    フェニル−C1-6アルキルまたはフェニルであり、 ｎは１〜４を意味する。〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含有
    する、てんかん、神経症性不安、精神病、不眠症または
    関連神経性疾患の治療のための医薬組成物。
  41. 【請求項４１】上記化合物を１日当たり、約10〜約100m
    g/体重1kg投与するものである、特許請求の範囲第40項
    記載の組成物。
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