PT96887B

PT96887B - Processo para a preparacao de novas oxetanonas com accao inibidora da lipase pancreatica e de composicoes farmaceuticas que as contem

Info

Publication number: PT96887B
Application number: PT96887A
Authority: PT
Inventors: Romano Derungs; Hans Peter Marki; Henri Stalder; Andre Szente
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1990-02-26
Filing date: 1991-02-26
Publication date: 1998-09-30
Also published as: EP0444482B1; HUT56557A; NZ237170A; FI910925A0; DK0444482T3; HU218272B; EP0444482A3; MC2226A1; EP0444482A2; FI115054B; ES2082869T3; IL97148A; ATE133167T1; IL97148A0; KR0183036B1; PT96887A; CA2035967C; DE59107262D1; FI910925A; NO177055B

Description

F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVAS OXETANONAS COM ACÇÃO

INIBIDORA DA LIPASE PANCREÃTICA E DE COMPOSIÇÕES

FARMACÊUTICAS QUE AS CONTEM

A presente invenção diz respeito a novas oxetanonas, a um processo para a sua preparação, ã preparação de composições farmacêuticas que contêm estas oxetanonas, assim como ã utilização dos referidos compostos para a preparação de composições far macêuticas.

Estas oxetanonas apresentam a fórmula geral

R,

Q-OCHCH

O

R.

(I) na qual

Q representa um grupo de fórmula geral (R₃,R₄)NCO(X)_n-C0(R₃,R₄)NCO-X¹ -

ou

em que Rg e R₄ representam, cada um, um átomo de hidro génio ou um grupo alquilo C^_₄ ou, considerados conjun tamente com o átomo de azoto a que estão ligados, for-2.* mam um núcleo trigonal a hexagonal contendo, eventualmente, um átomo de oxigénio ou de enxofre em uma posição diferente da posição relativamente ao átomo de azoto; X representa um grupo alquileno com até 6 átomos de carbono, eventualmente interrompido por um átomo de oxigénio ou de enxofre ou por um grupo sulfinilo ou sul. fonilo e que comporta, eventualmente, como substituinte um grupo hidroxi, mercapto, arilo, ariloxi, ariltio, aril-alquilo C_1-4, aril-alcoxi C_1-4, aril-alquil (C^)-tio, aril-alquilideno C^_₄, cicloalquilideno Cg_₇ ou alquilideno C^_g ou um ou dois grupos alquilo C^_g, ^aA coxi C^_g ou alquil(C^_g)-tio, podendo dois grupos alquilo C^_g, alcoxi C|_g ou alquil(C^_g)-tio no mesmo átomo de carbono ou em dois átomos de carbono adjacentes formar um núcleo trigonal a heptagonal eventualmen te monoinsaturado e podendo um grupo hidroxi ou mercapto eventualmente presente ou um átomo de carbono insatura do eventualmente presente apresentar-se em uma posição diferente da posição <x relativamente a um átomo de oxi génio ou de enxofre eventualmente presente ou a um gru po sulfinilo ou sulfonilo também eventualmente presente; ou X representa um grupo·de fórmula geral=CHN (R,Rg) ou -CHN(R,Rg)CHg em que R e R_Q representam, cada um, úm átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C-^_₄, al quil(C^_₄)- (CO ou OCO)-, arilo, aril(CO ou OCO)-, aril. -alquilo C^_₄ ou aril-alquilo(C^_₄)-(CO ou OCO)-; X’ re presenta um grupo alquileno com até 6 átomos de carbono comportando um substituínte escolhido entre grupos alcoxi C^_₄, arilo, ariloxi, ariltio, aril-alquilo C^, aril-alcoxi 0_1-4 ou aril-alquil(C-^)-tio ou um ou dois

-3?-

.% substituintes escolhidos entre grupos alquilo po dendo dois grupos alquilo C^_g ligados a átomos de car bono adjacentes formar um núcleo trigonal a heptagonal; e n representa zero ou o número inteiro 1; e

R^ e Rg representam, cada um, um grupo alquilo com até átomos de carbono comportando 1 a 3 substituintes es colhidos entre átomos de halogêneo ou grupos alquito, alcenilo, alcinilo ou alcadienilo com cadeias de até 20 átomos de carbono interrompidas por um grupo 1,4-arileno, que comporta, eventualmente, como substituinte um grupo ari. lo na posição W e um grupo aril-alquilo C₄_₄, podendo a cadeia representada por R^ ser interrompida por um ãtomo de oxigénio ou de enxofre ou por um grupo sulfinilo ou sulfonilo em uma posição diferente da posição relativamente a um ãtomo de carbono insaturado; ou podendo R^ representar um grupo aril-NH- ou aril-al^ quil(C₁_₄)-OCONH-.

Os grupos alquilo, alcenilo e alcadienilo podem apresen tar cadeia linear ou ramificada. Os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, undecilo e heptadecilo são exemplos de grupos alquilo.

As designações arilo e arileno correspondem a fen_i lo e, respectivamente, fenileno ou fenilo e, respectivamente, fe nileno comportando como substituintes até 5 átomos de halogêneo ou até 3 grupos alquilo C^_₄, alcoxi C^_₄ ou nitro.

As oxetanonas de fórmula geral I preferidas são aquelas em que 2 representa um grupo de fórmula geral Qp R^ e Rg representam, cada um, um grupo alquilo, alcenilo ou alcadienilo com uma cadeia com até 20 átomos de carbono eventualmente interrompi

da por um grupo 1,4-fenilo, comportando eventualmente como substituinte um grupo fenilo na posição W e comportando eventualmente como substituinte um grupo fenil-alquilo Cg_₄, podendo o grupo representado pelo símbolo Rg ser interrompido por um ãtomo de oxigénio ou de enxofre em uma posição diferente da posição tf. re lativamente a um ãtomo de carbono insaturado; X representa um gru po alquileno com até 6 ãtomos de carbono, eventualmente interrom pido por um ãtomo de oxigénio ou de enxofre e comportando, eventualmente, um substituinte escolhido entre grupos hidroxi, mercapto, fenilo, fenoxi, fenil-tio, fenil-alquilo Cg_₄, fenil-alco xi Cg_₄, fenil-alquil(Cg_₄)-tio, fenil-alquilideno Cg_₄, ciclo-alquilideno Cg_^ ou alquilideno Cg_g ou um ou dois súbstituintes escolhidos entre grupos alquilo ^cg_g, alcoxi Cg_g ou alquil (Cg_g)-tio, podendo dois grupos alquilo Cg_g, alcoxi Cg_g ou alquil (Cg_g)-tio, ligados ao mesmo ãtomo de carbono, formar um núcleo trigonal a heptagonal e podendo um grupo hidroxi ou mercapto, even tualmente presente, ocupar uma posição diferente da posição o< re lativamente a um átomo de oxigénio ou de enxofre eventualmente pre sente; ou X representa um grupo de fórmula geral = CHN(R,Rq); R e Rq representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio ou um grupo al. quilo alquil (Cg_₄)-(CO ou OCO)-, fenilo ou fenil-(CO ou OCO)-; e n, Rg e R₄ têm os significados definidos antes.

São ainda mais preferidas as oxetanonas de fórmula geral I na qual Q representa um grupo de fórmula geral Qg; Rg e Rg representam, cada um, um grupo alquilo, alcenilo, alcinilo ou al. cadienilo com até 20 ãtomos de carbono, comportando eventualmente como substituinte um grupo arilo na posição W, podendo o grupo representado pelo símbolo Rg ser interrompido por um ãtomo de enxofre em uma posição diferente da posição relativamente a um ãtomo de carbono insaturado ou Rg representa um grupo anilino,

-5\ alquilo com até 18 átomos de carbono e comportando como substi. tuinte um ãtomo de halogêneo ou um grupo fenil-alquiKC^J-OCONH-; Rg e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_₄ ou Rg e R^, considerados conjuntamente com o ãtomo de azoto ao qual estão ligados, formam um núcleo hexagonal saturado contendo um ãtomo de oxigénio ou de enxofre em uma posição diferente da posição relativamente ao átomo de azoto; n representa zero ou o número inteiro 1; X representa um grupo alquileno com atê 6 átomos de carbono eventualmente interrompido por um átomo de oxigénio ou de enxofre ou por um grupo sulfinilo e comportando, eventualmente, um ou dois substituintes escolhidos entre grupos alquilo C^_g ou alcoxi C^_g, podendo dois grupos alqui 1° ou alcoxi ligados ao mesmo ãtomo de carbono ou a dois átomos de carbono adjacentes formar um núcleo trigonal a heptago nal eventualmente monoinsaturado ou X representa um grupo de fõr mula geral = CHN(R,Rq) ou -CHN(R,Rg)CHg-; e R e Rg representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alcanoilo Cg_g ou ben ziloxicarbonilo.

Têm ainda maior preferência as oxetanonas de formula geral I na qual o símbolo Q representa um grupo de fórmula geral Q₂; R, e R, representam, cada um, um grupo alquilo C^__2Q; Rg e R₄representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio e X representa um grupo alquileno com até 6 átomos de carbono comportando um substituinte escolhido entre grupos alcoxi C^_₄ ou um ou dois substi tuintes escolhidos entre grupos alquilo C^_g, podendo dois grupos alquilo C^_g, ligados a átomos de carbono adjacentes, formar um núcleo trigonal a heptagonal.

Sao também ainda preferidas as oxetanonas de fórmula ge ral I na qual Q representa um grupo de fórmula geral Qg; Rg repre senta um ãtomo de hidrogénio e R₁ e Rg representam, cada um, um

*>

grupo alquilo C^__2g, especialmente um grupo hexilo ou undecilo.

Entre as oxetanonas de fórmula geral I na qual Q repre senta um grupo de fórmula geral são especialmente preferidas aquelas em que representa um grupo metilo, etilo, propilo, he xilo, 2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 2-propinilo, metil-tio, pen til-tio, 5-cloropentilo, benzilo, fenil-tio, benzil-tio, pentafluorobenzilo, anilino ou benziloxicarbonil-amino; representa um grupo undecilo, heptadecilo ou 8,11-heptadecadienilo; Rg e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou isopropilo ou Rg e R₄, conjuntamente com o ãtomo de azoto, for mam um grupo morfolino ou tiomorfolino; n representa zero ou 1; e X representa um grupo -(CH₂)₁__g-, etilideno, propilideno, isopro pilideno, butilideno, isobutilideno, pentilideno, isopentilideno, t-butilmetildeno ., dimetilvinilideno, ciclopentilideno, ciclo-he xilideno, fenetilideno, fenilpropilideno, 1,2-ciclo-hexileno, ciclo -hex-3-en-l,6-ileno, acetamidometileno, benziloxicarbonilaminome tileno, 1-benziloxicarbonilamino-l,2-etileno, meti lenoxime tileno, metilenotiometileno, metilenosulfinilmetileno, etilenotioetileno, etilenosulfiniletileno, metoximetileno ou etileno- ou propilenodioximetileno.

Entre as oxetanonas de fórmula geral I na qual o símbo lo Q representa um grupo de fórmula geral Q₂ são especialmente preferidas aquelas em que R^ representa um grupo hexilo; R₂ representa um grupo undecilo e X' representa um grupo etileno, 1-metoxi-1,2-etileno ou 1,2-ciclo-hexileno.

Exemplos destes compostos são os seguintes:

(S)-2-isopropilmalonato de (S)-1-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxeta nil] metil]dodecilo, (S ou R)-2-carbamoilvalerato de (S)-1-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil] metil]dp,decilo, »7,/«PS* (S)-2-isopropilmalonamato de (all Z,S)-1-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-9,12-octadecadienilo, (S)-2-isopropilmalonamato de (S)-1-[ [(2S,3S ou 2R,3R)-4-oxo-3~pen tiltio-2-oxetanil]metil]dodecilo, [S:R(2:1)]-2-isopropilmalonamato de (S)-l-[[(2S,3S ou 2R,3R)-4-oxo-3-pentiltio-2-oxetanil]metil]dodecilo, (S ou R)-2-t-butilmalonamato de (S)-1-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]metil]octadecilo,

1-carbamoilciclopentanecarboxilato de (S)-1-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]metil]octadecilo, (RS)-2-benzilmalonamato de (S)-1-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxeta nil]metil]dodecilo,

3-[(2-carbamoiletil)tio]propionato de (S)-1-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]metil]dodecilo,

Éster de (S)-1-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]metil]octadecilo de 5-oxo-D-prolina,

Ester de (S)-1-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]metil]octadecilo de 5-oxo-L-prolina e particularmente (S ou R)-2-isopropilmalonamato de (S)-1-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]metil]dodecilo, (RS)-2-carbamoilvalerato de (S)-1-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]metil]dodecilo (epímeros 1:1), (S ou R)-2-isopropilmalonamato de (all Z,s)-1-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil-9,12-octadecadienilo, (RS)-2-carbamoil-4-metilvalerato de (S)-1-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]metil]dodecilo (epimeros 1:1), l-carbamoilciclo-hexanocarboxilato de (S)-l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]metil]dodecilo, (RS)-2-metilmalpnato de (S)-1-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]metil]dodecilo (epímeros 1:1),

(RS)-2-etilmalonamato de (S)-1-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]metil]dodecilo (epimeros 1:1), (RS)-2-butilmalonamato de (S)-1-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]metil]dodecilo (epimeros 1:1),

1-carbamoilciclo-hexanocarboxilato de (S)-1-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]metil]octadecilo, [S:R ou R:S(2:1)]-2-isopropilmalonamato de (S)-l-[[(2S,3S ou 2R, 3R)-4-oxo-3-pentiltio-2-oxetanil]metil]dodecilo, e (S ou R)-2-isopropilmalonamato de (S)-1-[ [ (2R, 3R)-3-benzil-4-oxo-2-oxetanil]metil]dodecilo.

As oxetanonas de fórmula geral I contêm pelo menos 3 átomos de carbono assimétricos e podem, deste modo, estar presen tes sob a forma de enantiomeros opticamente activos, das suas mis turas, por exemplo os racematos, ou sob a forma de diasterecmeros.

As oxetanonas de fórmula geral I podem preparar-se de forma conhecida, que consiste em:

a) esterificar um álcool de fórmula geral

(Ha) com um ácido de fórmula geral Qa-OH na qual

Qa representa um grupo de fórmula geral Q^ ou Qg definidas antes, ou

b) submeter a uma reacção de ciclização um ácido de fórmula geral

-9•a (Q-0,R₂)CHCH₂CH(OH)CH(R_x)-COOH (Ilb) ou

c) converter o grupo carboxi de grupo representado por T de um ãcido de formula geral

(IIc) na qual

T representa um grupo de fórmula geral

HOCO(X ) -CO- (T_n) η 1

HOCO-X'- (T₂) em um grupo amida de fórmula geral (R₃,R₄)NCO-, e

d) separar, eventualmente, a mistura de epímeros de fórmula geral I nos epímeros individuais.

A esterificaçào da alínea a) pode realizar-se na presen ça de trifenilfosfina ou de um diéster de um ãcido azodicarboxílico, tal como, por exemplo, o éster de di-t-butilo do éster de diisopropilo num dissolvente como, por exemplo, um éter como o tetra-hidrofurano (THF), à temperatura ambiente ou sob arrefecimento, por exemplo a uma temperatura compreendida entre 0° e5°C.

A ciclização da alinea b) pode realizar-se no seio de um dissolvente como, por exemplo, o cloreto de metileno, a dimetilformamida (DMF) ou o acetonitrilo utilizando peneiros moleculares, por exemplo na presença de hexafluorofosfato de 2-(lH-ben zotriazol-l-il)-l,l,3,3-tetrametilurõnio (HBTU) e de uma base co mo, por exemplo, a trietilamina, à temperatura ambiente ou a uma temperatura até 50°c.

_ζ-ιο· - '’τΛίΠΛί

Α amidação da alínea c) pode realizar-se utilizando uma solução de amoníaco ou uma amina de fórmula geral (Rg,R₄)NH, por exemplo em acetonitrilo na presença de HBTU â temperatura ambien te ou a uma temperatura até 40°C.

A separação facultativa de uma mistura de epímeros de fórmula geral I pode realizar-se por cromatografia em gel de sílica utilizando como eluente acetato de etilo/hexano/cloreto de metileno.

Os álcoois de fórmula geral II são coihecidos, por exemplo através do pedido de patente de invenção europeia n° 0185359 A₂, ou podem preparar-se analogamente aos álcoois conhecidos de fórmula geral lia ou do modo descrito nos Exemplos Aal, MeOaT.

Os compostos iniciais de fórmula geral Ilb e IIc podem preparar-se de forma convencional partindo dos álcoois correspon dentes de fórmula geral lia, tal como se descreve a seguir nos Exemplos J e K (para os ácidos de fórmula geral Ilb) e K, L e N (para os ácidos de fórmula geral IIc).

Exemplo A

a) Adicionaram-se sob atmosfera de azoto a uma solução de 720 g de metilato de sõdio a 30%, 465 g de acetoacetato de metilo e, em seguida, 458 g de brometo de etilo. Em seguida, submeteu-se a mi£ tura reaccional a refluxo. Após destilação do metanol verteu-se o resíduo sobre ãgua arrefecida com gelo.

Em seguida, extraiu-se a mistura com n-hexano e ‘ ãgua. Reuniram-se as fases orgânicas e secaram-se. Após evaporação do dissolvente e destilação obtiveram-se 328 g de 2-acetilbutirato de metilo, P.E. 77°-79°C/15 Torr.

b) Adicionaram-se 144,17 g do éster metílico obtido no passo a), sob atmosfera de árgon, a uma temperatura compreendida entre 0°··

11e 5°C, a uma suspensão de 26,4 g de hidreto de sódio em 1250 ml de THF. Após agitação a uma temperatura compreendida entre 0° e 5°C durante 1,5 horas, arrefeceu-se a mistura até à temperatura de -10°C. A esta temperatura adicionaram-se 675 ml de butil-lítio 1,56 M em hexano. Após agitação ã temperatura de -10°C durante 30 minutos adicionou-se, gota a gota, uma solução de 149,3 g de estearato de metilo em 250 ml de THF. Após agitação ã temperatura de -10°C durante 1,5 horas. adicionou-se a solução reaccional, sob atmosfera de ãrgon, a 250 ml de ãcido clorídrico a 37% e 300 gde gelo. Extraiu-se a mistura com hexano e ãgua. secaram-se as fases orgânicas reunidas, filtraram-se e evaporaram-se.

Dissolveu-se o resíduo em 2500 ml de THF, tratou-se com 76,1 g de l,8-diazobiciclo[5.4.0]undec-7-eno-(1.5-5) (DBU) e sub meteu-se a refluxo sob atmosfera de árgon. Extraiu-se a solução reaccional, arrefecida, com ãcido clorídrico a 37% e, em seguida, com uma solução saturada de cloreto de sódio. Secaram-se as fases orgânicas reunidas e evaporaram-se. Dissolveu-se o produto em ace tato de etilo. Arrefeceu-se a solução atê ã temperatura ambiente e agitou-se durante uma noite à temperatura de 25°C. Filtrou-se a substância cristalizada sob sucção, lavou-se com acetato de eti lo e secou-se. Obtiveram-se 122,5 g de 3-etil-6-heptadecil-4-hidroxi-2H-piran-2-ona, P.F. 101°-102°C.

c) Adicionaram-se 100 g de níquel de Raney e 2000 ml de THF a 100 g de pirona obtida no passo b). Após hidrogenação ã temperatura de 25°C durante 3 dias filtrou-se o catalisador sob sucção e lavou-se com THF. Evaporou-se o filtrado atê ã secura. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo e agitou-se ã temperatura de 10°C durante 17 horas. Filtrou-se o cristalizado sob sucção, lavou-se com acetato de etilo arrefecido atê ã temperatura de -10°C

12Vh e secou-se ã temperatura de 40°C durante 17 horas. Obtiveram-se 90,54 g de (2RS,2RS,5SR)-2-etil-5-heptadecil-3-hidroxi-£-valerolactona racémica, P.F. 101°-102°C.

d) Adicionaram-se 138,5 g de anidrido benzõico e, em seguida, 2,5 ml de ãcido perclórico a 70% a uma suspensão de 191,3 g da dlactona obtida na alínea c) em 1250 ml de tolueno. Após agitação por um período de 2,5 horas extraiu-se a mistura reaccional em to lueno com uma solução de hidróxido de sódio IN, com uma solução de cloreto de sódio a 20% e com uma solução saturada de cloreto de sódio. Reuniram-se as fases orgânicas, secaram-se e evaporaram -se. Obtiveram-se 243,4 g de (2RS,3RS,5SR)-3-benzoiloxi-2-etil-5-heptadecil-^-valerolactona racémica., P.F. 64,5°-66°C.

e) Dissolveram-se 243 g do benzoato obtido no passo d) em 450 ml de tolueno â temperatura de 40°C sob atmosfera de ãrgon. Adicionaram-se 1000 ml de metanol e, em seguida, 2,5 mlde ãcido sulfúrico concentrado e agitou-se a mistura reaccional ã temperatura de 25°C durante 20 horas. Após neutralização do ácido sulfurico evaporou-se o dissolvente com trietilamina. Após evaporação dissolveu-se o resíduo em éter t-butil-metílico e lavou-se ccm água. Extraiu-se a fa=e aquosa com éter t-butil-metílico e reuniram-se as fases orgânicas que se secaram com sulfato de sódio, filtrou-se o agente de secagem sob sucção e lavou-se com éter t-butil-metílico, evaporando-se em seguida. Obtiveram-se 257 g de (2RS,3RS,5SR)-3-benzoiloxi-2-etil-5-hidroxidocosanoato de metilo racémico.

f) Sob atmosfera de ãrgon, trataram-se 257 g do hidroxiéster obtido no passo e) em 1250 ml de n-hexano com 152 g de 2,2,2-tricloroacetimidato de benzilo. Em seguida, adicionaram-se 3,2 ml de ácido trifluorometanossulfõnico. Após agitação durante 18 horas ^y -13.¾ filtrou-se o precipitado sob sucção e lavou-se com n-hexano. Extraiu-se o filtrado com solução de hidrogenocarbonato de sódio a 5% e com água. Reuniram-se as fases de hexano, secaram-se, filtraram-se e concentraram-se. Após agitação ã temperatura de -20° C durante 20 horas filtrou-se o cristalizado sob sucção,· lavou-se com n-hexano e separaram-se. evaporou-se o filtrado. Obtiveram-se 239,6 g de (2RS,3RS,5SR)-3-benziloxi-5-benziloxi-2-etildo cosanoato de metilo racémico.

g) Sob atmosfera de árgon, trataram-se 239,6 g do éter benzílico proveniente obtido no passo f), com uma solução de 140 g de hidróxido de potássio em 1250 ml de uma mistura de metanol/ãgua a 95% (v/v) e agitou-se durante 17 horas ã temperatura de 40°C. Em seguida, concentrou-se a mistura à temperatura de 40°C e retomou -se a suspensão com éter t-butil-metílico e lavou-se em sequência com uma solução de cloreto de sódio a 10%, ãcido clorídrico IN e novamente com uma solução de cloreto de sódio a 10%. Secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio, filtrou-se o agente de secagem sob sucção e lavou-se com éter t-butil-metílico. Evaporou-se o filtrado. Obtiveram-se 182,1 g do ãcido (2RS,3RS,5SR)-5-benziloxi-2-etil-3-hidroxidocosanóico racémico.

h) Adicionaram-se 33,3 g de (S) - (-)-0<(-inetilbenzilamina a uma so lução de 182,1 g doβ-hidrõxiácido obtido no passo g) em 1250 ml de acetato de metilo. Semeou-se a solução com 50 mg de sal de fe netilamina do ãcido (2S,3S,5R)-5-benziloxi-2-etil-3-hidroxidocosanóico e deixou-se em repouso durante 20 horas. Filtrou-se o cris talisado sob sucção, lavou-se com acetato de metilo arrefecido até à temperatura de -20°C e, em seguida, secou-se. Dissolveu-se este primeiro cristalizado em acetato de metilo quente, arrefeceu-se até à temperatura de 45°C e semeou-se com 50 mg do sal de fe^-14% netilamina do ãcido (2S,3S,5R)-5-benziloxi-2-etil-3-hidroxidocosanôico. Deixou-se a solução em repouso ã temperatura ambiente du rante 20 horas. Filtrou-se o cristalizado sob sucção, lavou-se com acetato de metilo arrefecido atêà temperatura de -20°C e secou-se. Com o segundo cristalizado repetiu-se o mesmo procedimen to que se adoptou para o primeiro cristalizado. Obtiveram-se 39,4 g do sal de fenetilamina do ãcido (2S,3S,5R)-5-benziloxi-2-etil-3-hidroxidocosanóico, P.F. 92°-95°C.

i) Trataram-se 39,4 g do sal de fenetilamina obtido no passo h) com 400 ml de éter t-butil-metílico e 80 ml de ãcido clorídrico IN e dissolveram-se sob agitação. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se, filtrou-se e concentrou-se. Obtiveram-se 31,4 g do ãcido (2S,3S,5R)-5-benziloxi-2-etil-3-hidroxidocosanõico, P.F. 62°-63°C.

j) Adicionaram-se, gota a gota, 17,6 g de cloreto de benzenossuL fonilo, ã temperatura de 0°C sob atmosfera de ãrgon, a uma solução de 24,5 g do jâ-hidroxiãcido obtido no passo i) , em 250 ml de piridina. Após agitação ã temperatura de 0°C durante 20 horaã adi. cionaram-se, gota a gota, 5 ml de água àquela solução. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora e evaporou-se a piridina. Retomou-se a pasta cristalina com éter t-butil-metílico e lavou-se, em sequência, com ãcido clorídrico 2N, solução de hidrogenocarbonato de sódio a 5% e com a solução de cloreto de sódio a 10%. Secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio e, em seguida, triturou-se com carvão activado. Filtrou-se o agente de secagem e o carvão activado sob sucção e evaporou-se o filtrado. Obtiveram-se 23,4 g de (3S,4S)-4-[ (R)-2-benziloxinonadecil]-3-etil-2-oxetanona.

-15k) Tratou-se uma solução de 23,4 g da oxetanona obtida no passo j) , em 250 ml de tetra-hidrofurano, com 2,3 g de paládio/carvão a 10%. Após hidrogenação durante 5 horas filtrou-se a solução. Apõs lavagem com tetra-hidrofurano evaporou-se o filtrado e dissolveu -se o resíduo em n-hexano e semeou-se com (3S,4S)-3-étil-4-[(R)-2-hidroxinonadecil]-2-oxetanona. Apõs 18 horas filtrou-se o cris talizado sob sucção, lavou-se com hexano e secou-se. Obtiveram-se 16,1 g de (3S,4S)-3-etil-4-[(R)-2-hidroxinonadecil]-2-oxetanona, P.F. 66,5°-68°C, o composto inicial álcool do Exemplo 1.

Exemplo B

a) Dissolveram-se 50 g de (R)-3-hidroxitetradecanoato de metilo, 35 g de t-butildimetilclorossilano, 6,1 g de 4-dimetilaminopiridina e 29,4 g de trietilamina em 200 ml de cloreto de metileno e agitou-se ã temperatura ambiente durante 30 horas, assim como sob refluxo durante 16 horas. Em seguida, adicionarãm-se mais 2 g de t-butildimetilclorossilano. Apõs mais 24 horas sob refluxo separou-se por filtração o precipitado de cloridrato de trietilamina, lavou-se com éter dietílico e concentrou-se o filtrado. Dissolveu-se o resíduo com éter dietílico e lavou-se, em sequência, com ãgua, ãcido cítrico 0,5M, de novo com ãgua e com solução de cloreto de sódio saturada, secou-se, concentrou-se e subsequentemen te libertou-se todo o material volátil ã temperatura de 5°C durante 5 horas sob alto vácuo. Obtiveram-se 71,8 g de ãcido (R)-3 - [ (l,l-dimetiletil)-dimetilsililoxi]-tetradecanõico; IV (cm^-1): 1745, 1254, 895, 776.

b) Dissolveram-se 18,63 g do produto obtido no passo a) em 100 ml de éter dietílico e trataram-se com 65 ml de uma solução de hi. dreto de diisobutil-alumínio 1M em hexano, a uma temperatura com

-16preendida entre -70°C e -75°C e, em seguida, agitou-se a esta temperatura durante 1 hora. Em seguida, adicionaram-se 2,5 ml de isopropanol, 10 ml de ãgua e 50 ml de uma solução saturada de ãc_i do cítrico 0,5M, gota a gota, até ã temperatura máxima de 10°C. Separou-se a fase éterea, extraiu-se a fase aquosa com éter, reu niram-se as fases étereas, lavaram-se com solução saturada de cio reto de sódio, secaram-se e concentraram-se. Cromatografou-se o residuo em gel de sílica com pentano/éter dietílico a 5:1 e obti veram-se 14,47 g de (R)-3-[(1,1-dimetiletil)-dimetilsililoxi]-te tradecanal, IV (cm^-1): 1728, 1254, 836, 775.

c) Tratou-se uma solução de 2,55 ml de diisopropilamina em 45 ml de tetra-hidrofurano, ã temperatura de 0°C, com 22,5 ml de uma solução 1,6M de n-butil-lítio em hexano e, após agitação durante 15 minutos, arrefeceu-se até ã temperatura de -75°C. Em seguida, adicionou-se, gota a gota, uma solução de 2,9 g do ãcido tiopentilacético em 9 ml de THF. Após agitação durante 10 minutos deixou-se a mistura reaccional retomar a temperatura ambiente, agitou-se durante 5 minutos e arrefeceu-se de novo até à temperatura de -75°C. A esta temperatura adicionou-se, gota a gota, uma so lução de 2,4 g do aldeído preparado no passo b) em 9 ml de tetra -hidrofurano. Após agitação durante 20 minutos verteu-se a mistu ra reaccional numa solução saturada de cloreto de amónio e extraiu_ -se com hexano. Secou-se a fase de hexano e concentrou-se. Obtiveram-se 3,89 g do ãcido (2R/S,3R/S,5R)-5-[(1,1-dimetiletil)-dimetilsililoxi] -3-hidroxi-2-pentiltio-hexadecanõico sob a forma de uma mistura de 4 diastereómeros.

d) Agitou-se durante 2 horas uma solução de 3,89 g do produto obtido no passo c), 3,18 g de hexafluorofosfato de 2-(lH-benzo triazol-l-il)-11,3,3-tetrametilurõnio (HBTU), 2 g de peneiros mo /-177

Λ * .¾ leculares de 4A e 3 ml de trietilamina,'numa mistura de 130 ml de cloreto de metileno e 6 ml de dimetilformamida. Em seguida, filtrou-se a mistura, concentrou-se o filtrado, dissolveu-se o resí duo em ãgua/metanol (3:7) e extraiu-se com hexano. secou-se a fa se de hexano e concentrou-se. Obtiveram-se 3,57 g de (3R/S,4R/S£ -4- [ (R) -2- [ (1,1-dimetiletil) -dimetilsililoxi] -tridecil] -3-pentil^ tio-2-oxetanona sob a forma de uma mistura de 4 diastereõmeros.

e) Tratou-se uma solução de 4,5 g do produto obtido no passo d), em 200 mi de acetonitrilo, com 15 ml de ãcido fluorídrico a 40% e agitou-se durante 18 horas. Em seguida, adicionou-se uma solução de hidrogenocarbonato de sódio e extraiu-se depois a mistura com hexano, secou-se a fase de hexano e concentrou-se. Cromatografou-se o resíduo em gel de sílica utilizando como eluente éter dietilico a 1-5%· em cloreto de metileno. Obtiveram-se 699,9 mg de 3R,4R (ou 3S,4S)-4-[(R)-2-hidroxitrietildecil]-3-pentiltio-2-oxe_ tanona, P.F. 43°C, e 691,2 mg de 3S,4S (ou 3R,4R)-4-[(R)-2-hidro xitridecil]-3-pentiltio-2-oxetanona, P.F. 71°C, os compostos inj. ciais ãlcoois dos Exemplos 5 e 6.

exemplo C

a) Trataram-se 18 ml d'e uma solução 1M .de bis(trimetilsilil)-amideto de lítio em tetra-hidrofurano com 1,8 ml de acetato de etilo, sob atmosfera de ãrgon ã temperatura de -75°C, agitou-se a esta temperatura durante 30 mi-nutos e, em seguida, tratou-se com 4,8 g de (R)-3-benziToxitetradecanal em 15 ml de tetra-hidro furano e agitou-se ã temperatura de -78°C durante 30 minutos. Adi_ cionou-se, gota a gota, ã mistura reaccional uma solução de 3,8 ml de ãcido clorídrico concentrado em 6 ml de ãgua. Extraiu-se a solução obtida com acetato de etilo, reuniram-se as fases orgãni cas, lavou-se com solução de hidrogenocarbonato de sódio a 10% e com ãgua, secou-se, filtrou-se e concentrou-se. Obteve-se (3R, 5R e 3S,5R)-5-benziloxi-3-hidroxi-hexadècanoato de etilo (1:1).

b) Tratou-se uma solução de 4 mi de diisopropilamina em 12,5 ml de tetra-hidrofurano, com 17 ml de uma solução 1,6M de n-butil-lítio em n-hexano, sob atmosfera de ãrgon-à temperatura de 0°C. Apôs agitação durante 15' minutos, adicionaram-se, gota a gota, 5 g do produto obtido no passo a) em 2,5 ml de tetra-hidrofurano ã temperatura de -50°C. Decorridos 10 minutos à- temperatura de -10° C, reduziu-se a temperatura para -50°C e, em seguida, adicionou-se, gota a gota, uma solução de 3,Γ8 g de brometo de benzilo em 3,1 ml de triamida do ãcido hexametilfosfõrico e agitou-se a mis. tura à temperatura de -50°C durante 15 minutos. Em seguida, reti rou-se o banho de arrefecimento e.agi-tou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 3 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional até ã temperatura de 0°C e adicionaram-se 50 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio e, em seguida, extraiu-se a mistura com éter t-butil-metílico, secaram-se - os extractos, filtraram-se e evaporou-se o dissolvente. Cromatografou-seo resíduo em gel de sílica utilizando como eluente umá mistura de n-hexano/acetato de etilo (4:1) e depois secou-se. Obteve-se (2R,3R,5R e 2S,3S,5R)-5-benziloxi-2-benzil-3-hidroxi-hexadecanoato de etilo sob a forma de uma mistura de diastereômeros treo a 1:1.

c) Durante 50 minutos aqueceu-se .sob refluxo uma solução de 3,1 g do produto obtido no passo b) e 26 ml de solução de hidróxido de sódio 2,5N em 37,2 ml de etanol e, em seguida, neutralizou-se ã temperatura ambiente com 26 ml de ãcido clorídrico 2,5N. Desti. lou-se o etanol, após o que se extraiu o resíduo com êter t-butil-metílico e com ãgua. Reuniram-se as fases orgânicas, secou-se

f , e concentrou-se. Agitou-se, sob atmosfera de árgon, uma solução de 3 g de resíduo em 109 ml de cloreto de metileno e tratou-se com 2,59 g de HBTU e 2,74 g de peneiros moleculares. Em seguida, adicionaram-se 5,5 ml de dimetilformamida e 2,8 ml de trietilami na e agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora, filtrou-se e concentrou-se. Retomou-se o resíduo com n-hexano/ extraiu-se, em seguida, a solução com ãgua, secou-se e concentrou-se sob vazio. A cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente cloreto de metileno proporcionou um primeiro diastereõmero trans, (3S,4S ou 3R,4R)-3-benzil-4-[(R)-2-benziIoxitridecil]-2-oxetanona, Rf = 0,45 (cromatografia em camada fina sobre gel de sílica 5-40 m com cloreto de metileno) e um segundo diastereõmero trans (3R,4R' ou 3'S,4S) -3-benzil-4- [ (R) -2-benziloxitridecil] -2-oxetanona, Rf = 0,50 (cromatografia em camada fina de gel de sílica 5-40 p com cloreto d’e metileno) .

d) Durante 1 hora hidrogenou-se uma solução de 646 mg do segundo diastereõmero trans obtido no passo c) em 65 ml de tetra-hi drofurano, na presença de 646 mg de paládio sobre carvão a 10%. Filtrou-se a mistura reaccional e concentrou-se. Obteve-se um dias, tereõmero trans: (3R,4R ou 3S,4S)-3-benzil-4-[(R)-2-hidroxitride cil]-2-oxetanona, o álcool que ê o composto inicial no Exemplo 7.

e) Do modo descrito no passo d), a partir do primeiro diastereõmero trans obtido no passo c) obteve-se o diastereõmero trans: (3S,4S ou 3R,4R)-3-benzil-4-[(R)-2-hidroxitridecil]-2-oxetanona, o álcool que é o composto inicial do .Exemplo 8.

Exemplo D

Tratou-se uma solução de 3,0 ml de diisopropilamina em 50 ml de tetra-hidrofurano ã temperatura de 0'°C com 12,0 ml de i

uma solução 1,6M· de' n-butil-lítio em hexano e, após agitação, ál refeceu-se até ã temperatura de -75'°C. Em seguida, adicionou-se, gota a gota, uma solução de 1,26 g de Z-glicina em 10 ml de tetra-hidrofurano. Depois, deixou-se a mistura reaccional retcmar a temperatura.ambiente e arrefeceu-se de novo até à temperatura de -75°C, adicionando-se então, gota a gota, a essa temperatura, 0,7 g de (R)-3-(t-butildimetilsiloxi)-tetradecanal em 5 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura reaccional ã temperatura de -75°C durante 1 hora e a uma temperatura compreendida entre -40°

C e -50°C durante 30 minutos e, em seguida, aqueceu-se até à tem peratura de 5°C, arrefeceu-se de novo, até ã temperatura de -75°C, verteu-se numa? solução de hidrogenossulfato de potássioeextraiu -se com éter dietílico. Secou-se a fase etérea, concentrou-se e cromatografou-se sobre gel de sílica utilizando como eluente cio reto de metileno/metano1. Obtiveram-se 540 mg do ãcido (2R/S, 3R/S,5R)- [1- (benziloxi) -formamida] -5- (t-butildimetilsiloxi) -3-hidroxi-he xadecanõico sob a forma de uma mistura de 4 diastereõmeros.

De forma análoga à descrita no Exemplo B)d), a partir do produto anterior obteve-se o 4-[(R)-2-(t-butildimetilsiloxi)-tridecil]-2-oxo-3-oxetanocarbamato de benzilo sob a forma de uma mistura a 1:1 das duas ^-lactonas trans-diastereoméricas, EM: 476 (m⁺«-c₄h₈·)·.

De um modo análogo ao descrito no Exemplo B)e), a par-, tir da mistura anterior obteve-se 4-[ (R)-2-hidroxitridecil]-2-oxo -3-oxetanocarbamato de (3S,4S ou 3R,4R)-benzilo, que ê o composto inicial álcool do Exemplo 15, P.F. 122°-124°C e 4[(R)-2-hidro xi-tridecll]-2-oxo-3-oxetanocarbamato de (3R,4R ou 3S,4S)-benzilo,

P.F. 98°-99°C.

-Ζ1Exemplo E

De um modo análogo ao do Exemplo B, a partir do ãcido tiofenoxiacético e de (R)-3-[(1,1-dimetiletil)-dimetilsililoxi]-tetradecanal, através de:

a) ãcido (,2R/S, 3R/S, 5R) -5- (t-butildimetilsiloxi-) -3-hidrcxi-2- (fe niltio)-hexadecanóico (mistura de 4 diastereómeros) e

b) (3R/S,4R/S)-4-[(R)-2-(t-butildimetilsiloxi)-tridecil]-3-(fe»» niltio)-2-oxetanona (mistura de. 4 diastereómeros),

IV (cm^_1): 2927, 2855, 1833, 1254, obteve-se (3S,4S)-4-[(R)-2-hidroxitfidecil]-3-(feniltio)-2-oxeta nona, P.F. 79°C (éter) e (3R,4R)-4-[(R)-2-hidroxitridecil]-3-(fe niltio)-2-oxetanona, P.F. 47°C (éter), o composto inicial álcool do Exemplo 16.

Exemplo F

a) Adicionaram—se .;, gota a gota, 270 ml de cloreto de estearõ_í lo, ã temperatura máxima de 150°C, a uma solução de 117 g de ãci. do de Meldrum e 131 ml de piridina em 1,5 litro.de cloreto de me tilenc. Após agitação lavou-se a mistura reaccional com ãcido cio «

rídrico 4N, extraiu-se a fase aquosa com cloreto de mètileno e secou-se a fase de cloreto de metileno e concentrou-se.. Retomou-se o resíduo em metanol e agitcú-se sob refluxo.,Αρόε arrefecimento filtraram-se os cristais separados, dissolveram-se em cloreto de metileno e submeteram-se a cromatografia em gel de sílica com cloreto de metileno. Obtiveram-se 175 g de ’3-oxolicòsa* >

ncato de metilo, P.F. 52°-54'°C.

b) Adicionaram-se 1,84 mg. de cloreto de acetilo em 1,84 ml -de metanol a uma solução de 9,1 mg de diacetato de í(R)-2,2’-bis(di

fenilfosfino)-6,6'-dimetilbifenil]-ruténio em 20 ml de cloreto de metileno. Hidrogenou-se a solução obtida, sob uma pressão de 35 bar de hidrogénio e à temperatura de 60°C, conjuntamente com 39,8 g do cetoéster obtido no passo a) e 170 ml de metanol. Após a adi ção de cloreto de metileno evaporou-se a mistura até ã secura. A cromatografia em. gel de sílica com éter dietilico e recristaliza ção em n-hexano deu 35,6 g de (R)-3-hidroxieicosanoato de metilo , P.F. 64°-64,5°C.

c) Analogamente ao Exemplo B, a partir do produto obtido no pas_ so b), através de (R)-3-(t-butildimetilsiloxi)-eicosanoato de metilo, IV (cm ): ' 1745, 1255, 836;

(R)-3-(t-butildimetilsiloxi)-eicosal, IV (cm^-1)): 1728, 1463, 1255, 1104, 836, 775;

ãcido(2R/S,3R/S,5R)-5-(t-butildimetilsiloxi)-3-hidroxi-2-(metiltio)-docosanõico ( a mistura de 4 diastereõmeros), EM: 533 (M+H)⁺;

4-[(R)-2-(t-butildimetilsiloxi)-nonadecil]-3-(me±iltio)-2-oxeta_I nona , (mis.tura a’l:l de‘dois diastereOmeros trans), IV (cm ): 1834, 1463, 1256, 1106, 836; e

4-[(R)-2-(t-butildimetilsiloxi)-nonadecil]-3-(metiltio)-2-oxetanona, (mistura a 1:1· de dois diastereõmeros cis) , IV {cm ^): 1834, 1463, 1256, 1106, 1066, 836;

Obtiveram-se os compostos iniciais álcoois do Exemplo 17 seguintes:

(3S,4R ou 3R,4S)-4-[(R)-2-hidroxinonadecil]-3-(metiltio)-2-oxeta nona, P.F. 65°C (em cloreto de metileno) (3R,4S ou 3S,4R)-4-[(R)-2-hidroxinonadecil]_3 -(metiltio)-2-oxeta nona, P.F. 67°C (em cloreto de metileno)

(3R,4R ou 3S,4S)-4-[(R)-2-hidroxinonadecil]-3-(metiltio)-2-oxeta nona, P.F. 71°C (em éter} e (3s,4S ou 3R,4R)-4-[(R)-2-hidroxinonadecil]-3-(metiltio)-2-oxeta nona, P.F. 8G°C (con éter).

Exemplo G

Ahalogamente ao Exemplo B, partindo do ãcido (benziltio) -acético e de (R)-3-[ (1,1-dimetiletil·)-dimetilsililoxi]-tetra decanal, através de:

Acido (2R/s, 3R/S, 5R).-2- (benziltio) -5- [ (1,1-dimetiletil) dimetilsj. liloxi]-3-hidroxihexadecanóico (mistura de 4 diastereómeros) e _ (3R/S, 4R/S) -3- (benzihtio) -4- [ (Rj -2- (t-butildimetilsiloxi)tridecil]-2-oxetanona (mistura de 4 diastereómeros), F.M.: 506(M⁺), obtiveram-se os compostos iniciais álcoois dos Exemplos 19 e 20 seguintes:

(3S,43 ou 3R,4R)-3-(benziltio)-4-[ (R)'-2-hidroxitridecil]-2~;oxeta nona, P.F. 65°C (éter), (3R,4R ou 3S,4S)-3-(benziltio)-4-[(R)-2-hidroxitridecil]-2-oxeta nona, E.M: 374(Μ⁺·-Η₂Ο), e (3R, 4S e 3S, 4R) -3- (benziltio) -4- [ (R) -'2-hidroxitridecil] -2-oxetanona (1:1 diast.), E.M.: 374(M⁺»-H₂O).

Exemplo H

a) Dissolveram-se -104 g do líquido-mãe proveniente da primeira cristalização do’Exemplo Ah), em ãgua e cloreto.de metileno. Aci dificou-se a mistura atê pHl por adição de ãcido clorídrico concentrado, enquanto se arrefecia com gelo, separou-se a fase de metileno e extraiu-se a fase aquosa com cloreto de metileno e la

-24/<

vou-se a fase de cloretò de metileno com ãgua, secou-se e concen trou-se. Obtiveram-se 86,7 g do ãcido (2R,3R,5S)-5-benziloxi-2-etil-3-hidroxi-docosanóico enriquecido que se dissolveram em'500 ml de acetato de etilo e se trataram com 20,6 g de (R) - (+)-of-metilbenzilamina, sob arrefecimento. Após a adição de acetato de etilo submeteu-se a mistura a refluxo, filtrou-se e cristalizou-se. Recristalizaram-se os cristais obtidos em acetato de etilo e acetato de metilo. Obtiveram-se 70,0 g do sal da fenetilamina do ãcido (2R,3R,5S)-5-benziloxi-2-etil-3-hidroxidocosanõico, P.F. 88°-91°C.

b) Analogamente ao Exemplo A i) , j) , k) , a partir do sal anterior, através de:

ãcido (2R,3R,5S)-5-benziloxi-2-etil-3-hidroxidocasanõico, P,F. 61,5°-63°C, e (3R,4R) -4- [ (S) -2-benziloxinonadecil] -3-etil-2-oxetanona, P.F. 38°-40°C, obteve-se (3R,4R)-3-etil-4-[(S)-2-hidroxinonadecil]-2-oxetanona, P.F. 66°-68°C.

c) Tratou-se ã .temperatura de 5°C uma solução de 14,2 g do pro duto obtido e de ^,65 g de trifenilfosfina em 250 ml de tetra-hi drofurano, com 1,19 ml de ãcido fõrmico e, em seguida, com uma solução de 5,12 g de azodicarboxilato de dietilo em 20 ml de tetra-hidrofurano. Em seguida, tratou-se de novo a mistura cçm 0,4 ml de ãcido fõrmico, 2,9 g de trifenilfosfina e 1,7 ml de azodicarboxilato de dietilo. Concentrou-se a mistura reaccional e sub meteu-se o resíduo a cromatografia sobre gel de sílica com hexaxro/acetato de etilo; obtiveram-se deste modo 13,1 g do formato de (R) -1-[[ (2R, 3R)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil] -metil]-octadecilo.

Dissolveu-se o produto obtido em 150 ml de metanol e tratou-se, ã temperatura de 15°C, com 0,114 g do mono-hidrato do ãcido £-toluenossulfõnico. Após agitação da mistura reaccional, concentrou-se, partilhou-se o resíduo entre cloreto de metileno e solução aquosa de hidrogenocarbonato de sõdio e. extraiu-se com cloreto de metileno. Secou-se a fase de cloreto de metileno e con centrou-se e recristalizou-se o resíduo em acetato-de etilo. Obti veram-se 9,5 g de (3R, 4R)-3-etil-4-[ (-R)-2-hidroxinonadecil]-2-oxe tanona, P.F. 80°-82°C, o composto inicial ãlcool do Exemplo 21.

Exemplo I

a) Adicionaram-se, gota a gota, 187,5 ml de uma solução de n-bu til-litio (1,6M em hexano) à temperatura de -20°C, a uma solução de 42;5 ml de diisopropilamina em 50Θ ml de tetra-hidrofurano. Após agitação, adicionou-se a solução, gota a gota, ã temperatura máxima de -65°C, a uma suspensão de 39,9 g de acetato de (S)-(-)-2-hidroxi-l, 2,2-trifenileti-lo em- 600 ml de tetra-hidrofurano. Em seguida, aqueceu-se a mistura reaccional até ã temperatura de 0°C, agitou-se, arrefeceu-se até ã temperatura de -70°C e tratou-se com uma solução de 51,2 g de (R)-3-[(t-butil)-dimetilsililoxi]-eicosanal em 400 ml de tetra-hidrofurano. Apõs agitação adicionaram-se, gota a gota, 500 ml de solução saturada de clore to de amónio, e arrefeceu-se a mistura até ã temperatura ambiente sob agitação. Concentrou-se a mistura reaccional, partilhou>

-se entre ãgua e éter etílico e extraiu-se com êter, lavou-se. a fase etérea com ãgua, concentrou-se e retomou-se com 1 litro ae cloreto de metileno, depois do que se secou e se concentrou. Obti.

I veram-se 91,9 g de ·[3R:3S(4:1),5R]-5-(t-butildimetilsiloxi)-3-hi droxidocosanoato de (S)-2-hidroxi-l,2,2-tri.feniletilo, IV (cm : 3525, 1719, 1448, 1250, 1159, 838, 697.

-26b) Tratou-se uma solução de 90,8 g do produto obtido anteriormente em· 1 litro de metanol com 22,15 ml de metilato de sódio 5,4M em metanol. Após agitação concentrou-se a solução e partilhou-se o resíduo entre éter dietílico e uma solução saturada de cloreto de amónio e extraiu-se com éter dietílico. secou-se-a fase etérea, concentrou-se e cromatografou-se em*gel de sílica com hexano/ace tato de etilo. Deste modo, obtiveram-se 42,7 g de (3R,5R)-5-(t-bu tildimetilsiloxi)-3-hidroxidocosanoato de metilo IV (cm ): 3521, 3468, 1738, 1254, 1168, 1137, 1105.

c) Analogamente ao Exemplo Be) e Cb), c) converteu-se o último composto, através de (2R,3R,5R)-5-(t-butildimetilsiloxi)-3-hidro xi-2-metildocosanoato de metilo, IV (cm ^): 3522, 1739, 1464, 1254, 1066 e (3R,4R)-4-[(R)-2-(t-butildimetilsiloxi)-nonadecil]-3-metil-2-oxetanona, IV (cm^-1); 1830, 1464, 1254, '1129, 1071, em (3R,4R)-4-[(R)-2-hidroxinonadecil]-3-raetil-2-oxetanona, P.F. 82,5°-84°C (em acetato de etilo/hexano), o composto inicial álcool do Exemplo 22.

Exemplo J

a) tratou-se com 20 ml de tetra-hidrofurano, 1,1 g de (3S,4S)-3-hexil-4-[(R)-2-hidroxitridecil]-2-oxetanona, 1,6 g de trifenilfosfina, 0,825 g de salicilamina e 3’g de ‘ peneiros moleculares (4&) e arrefeceu-se até ã temperatura de 0°C. Em seguida, adicio naram-se 1,4 g de azodicarboxilato de di-t-butilo. Após retomar a temperatura ambiente e agitação concentrou-se a mistura reaccio nal e partilhou-se o resíduo entre metanol/ãgua (70:30) e hexano e extraiu-se com hexano. Secou-se a fase de hexano e concentrou-se e submeteu-se o resíduo a cromatografia em gel· de· sílica com hexano/acetato de etilo (4:1). Obtiveram-se 0,727 g de 0—[[(S)—1—

-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil]-oxi]-benzamida, E.M.: 474 (M+H)⁺.

b) Dissolveram-se 972 mg do produto obtido- anteriormente em 12 ml de metanol e tratou-se com 0,2 g de carbonato de potássio. Após agitação concentrou-se a mistura reaccional e partilhou-se o resíduo entre metanol/ãgua (7:3) e hexano e extraiu-se com hexano. Secou-se a fase de hexano e concentrou-se. Obtiveram-se deste mo do 854 mg de (2S,3S,5S)-5-(O-carbamoilfenoxi)-2-hexil-3-hidroxi-hexadecanoatc de metilo, EM: 369, (M⁺·-(O-carbamoilfenoxi)).

c) Dissolveram-se 850 mg do produto obtido anteriormente em 12 m-1 de metanol/ãgua (98:2), tratou-se com 800 mg de rõdio sobre óxido de alumínio a 5% e hidrogenou-se ã temperatura de 100°C a ã pressão de 100 bar de hidrogénio. Filtrou-se a mistura reaccio nal, concentrou-se e cromatografou-se em gel de- sílica com hexano/acetato de etilo (1:1). Obtiveram-se deste modo 213 mg de (25.35.55) -5-[[(cis)-2-carbamoilciclo-hexil]-oxi]-2-hexil-3-hidro xi-hexadecanoato de metilo (1Q diastereõmero)-, EM: 367 [M⁺ ·-H₂NCOCgH₁₀*+H₂O)], 204 mg de uma fracção -mista e 142 mg de (25.35.55) -5- [ [ (cis) -2-carbamoilciclo-hexil] -oxi-] -2-hexil-3-hidro xi-hexadecanoato de metilo (2° diastereõmero), EM: 367, [M⁺·- (h₂ncoc₆h₁₀»+h₂o)].

d) Dissolveram-se 210 mg do ls diastereõmero obtido anteriormen te em 10 ml de acetona e trataram-se com 3 ml de hidróxido de po tãssio IN. ApÓs agitação verteu-se a mistura reaccional numa solução de hidrogenossúlfato de potássio e extraiu-se com éter. Se •cou-se a fase etérea e evaporou-se. Obtiveram-se 277 mg do ácido (25.35.55) -5-[[(cis)-2-carbamoilciclo-hexil]-oxi]-2-hexil-3-hidro xi-hexadecanóico (1Q diastereõmero), o composto inicial ãcido do Exemplo 23a).

f

e) Do modo descrito em d) , a partir do 2Q diastereómero obtido em c) , preparou-se o ãcido (2S,3S,5S) -5- [ [ (cis) τ-2-carbamoilciclo -hexil]-oxi]-2-hexil-3-hidroxi-hexad’ecanõico (2° diastereómero) , o composto inicial ácido no Exempl-o 23b) .

Exemplo k

a) Analogamente ao Exemplo Hc), a partir de (3S,4S)-3-hexil-4-[(R)-2-hidroxitridecil]-2-oxetanona e de ácido fórmico, através do formato de (S)-1-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-do decilo, IV (cm ¹) : 1826, 1725, 1177, 1122, obteve-se a (3S,4S)-3-hexil-4-[(S)-2-hidroxitridecil]-2-oxetanona, P.F. 63°-64°C (com hexano).

b) Sob atmosfera de árgon, ã temperatura de 100°C, agitaram-se 1,8 g da hidroxi-b-lactona preparada anteriormente, 1,3 g de ptoluenossulfonato de piridí-nio e 2 g de peneiros moleculares (4Ά) em 10 ml de 3,3-dimetoxipropionato de metilo, em seguida filtrou -se a mistura reaccional e concentrou-se o resíduo submeteu-se a cromatografia em gel de sílica com éter/cloreto de metileno. Des. te modo obteve-se:

1. 213 mg de (E)-3-[[(S)-1-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil]-oxi]'-acrilato de metilo, IV (cm ): 1827,

1714, 1643, 1622, 1192? e

2. 826 mg de (R/S) -3-[ [ (S) -1-[ [ (2S, 3S)--3-hexil-4-oxo-2-oxetanilJ_ -metil]-dodecil].-oxi]-3-metoxipropionato de metilo, (mistura de epímeros a 1:1); IV (cm^-1): 1824, 1743, 1438, 1117.

c) Suspenderam-se 235 mg do produto obtido em b)2. em 25 ml de hidróxido de sódio 0,02N e diluiu-se a mistura reaccional com ace tona. Após agitação durante 24 horas acidificou-se a mistura com / -29,f / ' · hidrogenossulfato de potássio a 5% e extraiu-se com éter dietílico.

Secou-se a fase etérea, concentrou-se e cromatografou-se o resíduo em gel de sílica com cloreto de metileno/metanol. Deste modo, obtiveram-se 60 mg do ãcido (2S,3S,5S) -2-hexil-3-hidroxi-5-[(R/S)- +

-l-metoxi-2-(metcxícarbonil)-etoxi]-hexadecanoico, EM: 337 (M -(H₂O+-O-(CHgO)-CH₂-COOCH₃)).

d) Numa autoclave, aqueceu-se ã temperatura de 50°C uma- solução de 58 mg do composto obtido anteriormente em 4 ml de amoníaco con densado. Em seguida, deixou-se libertar o gás amoníaco e tratou-se depois a mistura com uma solução de hidrogenossulfato de potássio e extraiu-se com cloreto de metileno. Secou-se a fase de cloreto de metileno e concentrou-se. Obtiveram-se 42,5 mg do ãci. do (2S,3S,5S)-5-[(R/S)-2-carbamoil-l-metoxietoxi]-2-hexil-3-hidro xi-hexadecanõico, o composto inicial ãcido do Exemplo 24.

Exemplo L hi-drogenou-se uma solução de 200 mg do produto obtido no Exemplo Kb)l. em 10 ml de tetra-hidrofurano, utilizando 200 mg de paládio sobre carvão a 10%. Em seguida, filtrou-se a mistura, concentrou-se o filtrado e cromatografou-se o resíduo em gel de sílica com eter dietílico em cloreto de metileno a 1%. Obtiveram

-se 99 mg de 3-[ [ (S)-2-E [ (2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil] -dodecil]-oxi]-propionato de metilo, EM: .285 (M⁺·-(C^^H₂₃«)) .

Tratou-se uma suspensão de 544 mg deste.composto em 49 ml de hidróxido de sódio 0,02N com acetonitrilo. Acidificou-se a solução resultante com solução aquosa de hidrogenossulfato de po tãssio, extraiu-se a mistura reaccional com éter dietílico, secou -se a fase etérea e concentrou-se. Cromatografou-se em gel de sJl lica com éter dietílico a 2% em cloreto de metileno e em seguida fo-

com metanol a 5% em cloreto de metileno, obtendo-se 43,7 mg -do ãcido 3-[[(S)-1-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil]-oxi]-propiónico, IV (cm ^): 1823, 1715, 1466, 1105, o composto inicial ãcido no Exemplo 25.

Exemplo M

Analogamente ao Exemplo Cb) e c) , fez-se reagir (3R,5R)-5-(t-butildimetilsiloxi)-3-hidroxidoc‘osanoato de metilo (Exemplo Ib), com· brometo de propargilo para se obter (2R,3R,5R)-5-(t-butildimetilsiloxi) -3-hidroxi-2-(2-propinil)-docosanoato de metilo, IV (cm b : 3310, 2120, 1740, 1255, saponificando-se este 'último para se obter o ãcido (2R,3R,5R)-5-(t-butildimetils’iloxi)-3-hidro_ xi-2-(2-propinil)-docosanõico, IV (cm ^): 3315, 2120, 1715, 1255 e ciclizou-se este ácido para se obter (3R, 4R)-4-[ (R)-2-(t-butil. dimetilsiloxi)-nonadecil]-3-(2-propinil)-2-oxetanona, IV (cm ): 3315, 2130, 1830, 1255.

Após cisão do grupo protector analogamente ao descrito no exemplo Be), obteve-se (3R,4R)-4-[(R)-2-hidroxinonadecil]-3- (2-propinil).-2-oxetanona, P.F. 62°-63°C (em acetato de etilo), o composto inicial álcool no'exemplo 60.

Exemplo N

Analogamente ao Exemplo 1, a partir de (3S, 4S)-3-hexiZL -4-[(R)-2-hidroxitridecil]-2-oxetanona e de malonato de monobenzilo, obteve-se (S)-1-[[ (2S,3S)-3-’nexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecilmalonato de benzilo, IV (cm S: 1824, 1734, 1149, 1125.

Tratou-se uma solução de 430 mg deste produto em 15 ml de tetra-hidrofurano com 100 mg de paládio sobre carvão e, em se guida, hidrogenou-se. Filtrou-se a mistura reaccional e concen trou-se o filtrado. Obtiveram-se 361 mg de hidrogenomalonato de · -31(S) -1- [ [ (2S,3S) -3-hexil-4-oxo-2-oxetanil] -metil]-dodecil, IV (cm^-3·): 1824, 1745, o composto inicial ácido do Exemplo 26.

Exemplo 0

Hidrogenou-se uma solução de 1,96 g do produto ãlcool do Exemplo M em 50 ml de acetato de etilo, utilizando 0,25 g de paládio sobre carvão a 10%, em seguida filtrou-se a mistura reac cional e cromatografou-se o resíduo em gel de sílica com acetato de etilo/hexano. Obteve-se, deste medo, 1,44 g de (3R,4R)-4-[[ (R)-2-hidroxinonadecil]-3-propil-2-oxetanona, P.F. 84°-85°C (em .ace tato de . etilo/hexano) , o composto ini-cial ãlcool do Exemplo 61.

Exemplo P

a) A partir de (R)'-3-(t-butildimetilsiloxi)-tetradecanal (Exemplo Bb)) , de um modo idêntico ao d© Exemplo Ca), b), c) através de (3R e 3S,5R)-5-(t-butildimetilsiloxi)-3-hidroxi-hexadecanoato de etilo (mistura de epimeros); e (R e S)-2-[(lR e IS,3R)-3-(t-butildimetilsiloxi)-1-hidroxitetra decil]-5-metil-4-hexenoato de etilo (diastereómeros treo a 1:1), obteve-se (3R,4R e 3S,4S)-4-[(R)-2-(t-butildimetilsiloxi)-tridecil]-3-(3-metil*2-butenil)-2-oxetanona (diastereómeros trans a 1:1).

b) Tratou-se uma solução de 1,87 g do produto obtido em a) em 50 ml de aeetonitrilo com 6,2 ml de ácido fluorídrico a 40%. Apõs agitação adicionou-se uma solução de hidrogenocarbonato de sódio e, em seguida, extraiu-se a mistura com cloreto de metileno, secou-se a fase de cloreto de metileno e concentrou-se. Cromatogra fou-se o resíduo em gel de sílica com acetato de etilo/c'loreto de metileno/n-hexano (1:4,5:4,5). A cromatografia deu os compostos iniciais álcoois para os Exemplos 62-65:

- um is diastereómero trans, (3S,4S)-4-[(R)-2-hidroxitridecil]-3-(3-metil-2-butenil)-2-oxetanona, valor de Rf = 0,31; e um 22 diastereómero trans, (3R,4R)-4-[(R)-2-hidroxitridecil]~ -3-(3-metil-2-butenil)-2-oxetanona, valor de Rf = 0,26 (croma tografia em camada fina sobre gel de sílica a^- 5-40 jj. com acetato de etilo) cloreto de metileno/hexano (1:4,5:4,5).

Exemplo Q

A partir de'(3R, 5R e 3S,5R)-5-benziloxi-3-hidroxi-hexadecancato de etilo (1:1) (Exemplo Ca)), de um modo análogo ao doExemplo Cb) a e) , através de (2R,3R,5R e 2S,3S,5R)-5-benzil-2-(5-cloropentil)-3-hidroxi-hexadecanoato de etilo (diasterecmeros treo);

um -12 diastereómero trans, (3S,4S ou- 3R,4R)-4-[ (R) -2- (benzilo xí)-tridecil]-3-(5-cloropentil)-2-oxetanona, valor de Rf = 0,47;

e um 22 diastereómero trans, (3R,4R ou 3S,4S)-4-[(R)-2-(benziloxi)-tridecil]-3-(5-cloropentil)-2-©xetanona, valor de Rf = 0,28 (eromatografia em camada fina em gel de sílica de 5-‘4O com cio reto de metileno) obtiveram-se os compostos iniciais álcoois para os Exemplos 66-69:

(3R,4R ou 3S,4S)-3-(5-cloropentil)-4-[(R)-2-hidroxitridecil]-2-oxetanona e (3S,4S ou 3R,4R)-3-(5-cloropentil)-4-[(R)-2-hidroxitridecil]-2-oxetanona.

Exemplo R

A partir de (R)-3-(t-butildimetilsiloxi)-tetradecanal (Exemplo Bb), de um modo análogo ao do Exemplo Cb)·e c) através de (R e 3,E)-2-[(lR e IS,3R)-3- (t-butildimetilsiloxi)-tetradecil] -4-hexanoato de etilo (diastereõmeros treo (1:1)) e (3R, 4R e 3S,4S) -3- [ (E) -2-butenil'] -4- [ (R) -2- (t-butiIdimetilsiloxi)-tridécil]-2-oxetanona (diastereõmeros trans (1:1)), obtiveram-se os compostos iniciais álcoois dos Exemplos 70-73:

Um is diastereõmero trans, (3S,4S ou 3R, 4R)-3-[ (E)-2-butenil]-4 -[ (R)-2-hidroxitridecil]-2-oxetanona, valor de Rf = 0,475 e um 2° diastereõmero trans, (3R,4R ou 3S,4S)-3-[ (E)-2-butenil]-4-[ (R)-2-hidroxitridecil]-2-oxetanona, valor de Rf = 0,44 (cromatografia· e cromatografia em camada fina sobre gel de sílica com acetato de etilo/cloreto de metileno/n-hexano (1:2:2).

Exemplo S

A partir dé (3R,5R e 3S,5R)-5-benziloxi-3-hidroxi-hexa decanoato de etilo (1:1) (Exemplo Ca)), de um modo anãlogo ao do Exemplo Cb) e c), através de (2R,3R e 2S,3S,5R)-5-(benziloxi)-3-hidroxi-2-(2,3,4,5,6-pentafluorobenzil)-hexadecanoato de etilo (diastereõmeros treo) e (3R,4R e 3S,4S)—4—[(R)-2-(benziloxi)-tridécil]-3-(2,3,4,5,6-pen•tafluorobenzil)-2-oxetanona (diastereómeros trans), obtiveram-se os compostos iniciais ãlcoois dos Exemplos 74-77:

Um 1° diastereõmero trans, (3S,4S ou 3R,4R)-4-[(R)-2-hidroxitridecil] -^3- (2,3,4,5,6-pentafluorobenzil) -2-oxetanona, valor de Rf · = = 0,43 e um 2° diastereõmero trans, (3R,4R ou 3S,4S)-4-[(R)-2-hidroxitridecil]-3-(2,3,4,5,6-pentafl'uorobenzil)-2-oxetanona^-, valor de Rf = = 0,39 [cromatografia e cromatografia emcamada fina sobre gel de sílica com acetato de etilo/cloreto de metileno/n-hexano (1:4,5:4,5)].

Exemplo Τ

a) Tratou-se uma solução de 0,5 ml de diisopropilamina em 15 ml de tetra-hidrofurano, ã temperatura de 0°C, com 2,0 ml de uma so lução 1,6M de n-butil-lítio em hexano e., após agitação, arrefeceu-se até ã temperatura de -75°G. Em seguida, adicionou-se uma solução de 765 mg do éster metílico de N-benzil-N-fenilglicina em 3 ml de tetra-hidrofurano. Após agitação, adicionou-se, gota ago ta, uma solução de 700 mg de (R)-3-(t-butildimetilsiloxi)-tetradecanal (Exemplo Bb)) em 5 ml de tetra-hidrofurano. Após agitação ã temperatura de -75°C verteu-se a mistura reaccional numa solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio e extraiu-se com éter dietílico. secou-se a fase etérea, concentrou-se, partilhou-se en tre hexano e metanol/água (7:3), secou-se a fase de hexano e con centrou-se, cromatografou-se o resíduo em gel de sílica com pentano/éter dietílico (5:1). Obtiveram-se 96,3 mg de (5R)-2-(N-ben zilanilino)-5-(t-butildimetilsiloxi)-3-hidroxi-hexadecanoato de metilo, o diastereõmero A, EM: 540 (M^-C^K^·) e 142,8 mg de (5R)-‘ -2-(N-benzilanilino)-5-(t-butildimetilsiloxi)-3-hidroxi-hexadeca noato de metilo, c diastereõmero B, EM: 540 (Μ⁺·-Ο₄Ηθ·) , e 313,4'g de uma mistura dos dois diastereõmeros anteriores.

b) Fez-se uma suspensão de 134 mg do diastereõmero B em 3 ml de hidróxido de sódio 0, IN e tratou-se com uma quantidade de acetonitrilo suficiente para se obter uma. solução límpida. Após agita ção verteu-se a mistura sobre hidrogenossulfato de potássio aquo sc, extraiu-se com éter dietílico e secou-se e concentrou-se a fa se etérea. Após cromatografia em gel de sílica com cloreto de me tilenc/metanol (9:1), obtiveram->se 108 mg do ãcido (5R)-2-(N-ben zilanilino)-5-(t-butildimetilsiloxi)-3-hidroxi-hexadecanõico, o diastereõmero B, EM: 526 (M+e-C^Hg·) .

35c) Analogamente, a partir do diastereómero A do passo a) obteve -se o ácido (5R)-2-(N-benzilanilino)-5-(t-butildimetilsiloxi)-3-hidroxi-hexadecanõico, o diastereómero A, EM: 526 (M⁺»-C₄Hg·).

d) Agitaram-se 1,1 g do diastereómero B obtido no passo b) , 1,1 g de HBTU, 0,5 g de trietilamina e 2 g de peneiros moleculares de 4A em 50 ml de acetonitrilo. Apos filtração e concentração, cromatografou-se o produto em gel de' sílica cora cloreto de metileno . Obteve-se 1,04 g de (3R,4R ou 3S,4S)-3-(N-benzilanilino)-4-[(R)-2-(t-butildimetilsiloxi)-tridecil]-2-oxetanona, o diastereómero B, EM: 566 (M+H)⁺.

e) Analogamente, a partir do diastereómero A obtido no passo c) obteve-se (3S,4S ou 3R,4R) -3-(N-benzilanilino) -4-[ (R)-2-(t-butil. dimetilsiloxi)'-trid'ecil]-2-oxetanona, o'diastereómero A, EM: 566 (M+H)⁺.

f) Hidrogenou-se 1,0 g do diastereómero B obtido no passo d) e 0,8 g de paládio sobre carvão a 10%, em 30 ml de .tetra-hidrofura no. Em seguida, filtrcu-se a mistura e concentrou-se. Obtiveram-se 834'mg de (3R,4R ou 3S, 4S) -3-anilino-4- [ (R)-2- (t-butildimetil siloxi)-tridecil]-2-oxetanona, o diastereómero B, EM: 475 (M⁺·).

g) analogamente, a partir do diastereómero A obtido no passo e) obteve-se (3S,4S ou 3R,4R)-3-anilino-4-[(R)-2-(t-butildimetilsiloxi) -tridecil]-2-oxetanona, o diastereómero A, EM: 475 (M⁺·).

h) Converteram-se individualmente os produtos obtidos nos passos f) e g) de um modo anãlogo ao do Exemplo Be) em’(3R,4R ou3S,4S)-3-anilino-4-[(R)-2-hidroxitridecil]-2-oxetanona, o diastereómero B, P.F. 104°C e, respectivamente, (3S,4S ou 3R,4R)-3-anilino-4-[(R)-2-hidroxitridecil]-2-oxetancna, o diastereómero A, P.F. 60°-62°C, os compostos iniciais álcoois do Exemplo 79.

/ -36z

Os ãcidos de fórmula geral· Q -OH são conhecidos ou podem preparar-se de ura modo anãiogo ao dos ácidos conhecidos, por exemplo por' saponificação de um éster de alquilo inferior corres pondente no seio de um dissolvente como, por exemplo, a acetona ou metanol, com um hidróxido de metal alcalino, tal como o hidró xido de potássio num álcool, tal como o etanol ou metanol. Deste modo, os compostos iniciais ãcidos dos Exemplos 2d) e 2e) apresen tados a seguir, podem ser preparados do seguinte modo:

Tratou-se uma solução de 3,8 g de 2-propilmalonamidato de etilo em 30 ml de acetona com 22 ml de hidrõxido de potássio IN em etanol e agitou-se durante 4 horas, em seguida concentrou-se, retomou-se com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio e extraiu-se com acetato de etilo. Acidificou-se a fase aquosa até pH2 ã temperatura de 0°C com ãcido clorídrico e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase de acetato de etilo com solução saturada de cloreto de sódio, secou-se, concentrou-se e recrista lizou-se o resíduo em uma mistura de acetato de etilo/éter dieti. lico. Obteve-se 1,96 g da monoamida do ãcido 2-propilmalónico, P.F. 137°C.

De um modo anãiogo preparou-se o ãcido 2-fenetilmalonâ mico, P.F. 141,5°C, que é o composto inicial ãcido nos Exemplos 58 e 59, a partir de 2-fenetilmalonamato de etilo.

Preparou-se a monoamida do ãcido (+) e (-)-2-isopropil. malõnico (o -composto inicial amida do Exemplo 11) do seguinte mo do:

Dissolveram-se 5,5 g da monoamida do ãcido rac-2-isopro pilmalõnico e 12,0 g de quinidina em 100 ml de ãgua em ebulição, semeou-se com alguns cristais do sal de quinidina da monoamida do ãcido (S)-(+)-2-isopropilmalónico e, em seguida, cristalizou-se. Filtrou-se o cristalizado sob sucção, lavou-se com ãgua e éter

-37_: ,.ν,,ΙΪ’ dietílico e secou-se. Deste modo, obtiveram-se 8,3 g do sal de guinidina de monoamida do ãcido (S)-(+)-2-isopropilmalõnico. Di£ solveu-se este sal em ácido clorídrico a 10% e manteve-se ã temperatura de 5°C, separando-se cristais que se filtraram por sucção, lavaram com água , secaram e recristalizaram de novo em ãgua com adição de algumas gotas de ãcido clorídrico IN. Deste modo, obtiveram-se 720 mg da monoamida do ãcido' (S)-(+)-2-isopropilma~ _c 2 0 o lonico, P.F. 174 .C, [ o< ] = +45,6^U (etanol, c=l) .

589

Acidificou-se o líquido-mãe resultante da cristalização do sal de quinidina com ãcido clorídrico a 10%, manteve-se â tem peratura de 5°C, separando-se cristais que se filtraram sob suç ção, lavaram com ãgua, secaram e recristalizaram de novo em ãgua com adição de algumas gotas de ãcido clorídrico IN. Deste modo, obtiveram-se 850 mg da monoamida do ãcido (R)-(-)-2-isopropilmalonico, P.F. 176^UC [o<] =-45,6° (etanol, c=l).

589

Preparou-se o composto inicial ãcido do Exemplo 42 do seguinte modo:

a) Adicionaram-se, gota a gota, 20,6 g de tiomorfolina a uma so lução de 13,6 g de monocloreto do malonato de metilo em 100 ml de cloreto de metileno. Após agitação diluiu-se a mistura com 200 ml de cloreto de metileno, lavou-se com ãgua numa ampola de decanta ção, em seguida secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica com cloreto de meti leno e, em· seguida, com cloreto de metileno/acetona (1:1). Obtiveram-se 17,6 g de tetra-hidro-^-oxo-4H-l,4-tiazina-4-propionato de metilo.

b) Adicionaram--se, gota a gota, 85 ml de uma solução de hidroxi do de potássio IN a uma solução de 17,3 g do éster obtido no pa£ so a) em 170 ml de acetona. Após agitação e filtração, evaporou-

38-se a mistura e triturou-se o resíduo em 200 ml de acetona e, em seguida, filtrou-se. Lavou-se o bolo retido no filtro com acetona e secou-se. Cromatografou-se uma solução aquosa do sal de potássio resultante com ãgua numa coluna de permuta catiónica. Con centrou-se o eluldo atê ã secura e triturou-se o resíduo cometer dietílico e filtrou-se. Obtiveram-se 13 g do ãcido tetra-hidro-

mo segue:

a) Adicionaram-se, gota a gota, 33 ml de uma solução de hidroxi do de potássio IN'a uma solução de 5,6 g de 1-carbamoilciclopentanocarboxilato de metilo em 66 ml de acetona. ApÕs agitação tra tou-se a mistura com 250 ml de acetona e separou-se o sal de potássio que se filtrou e em seguida se lavou com acetona e se secou.

b) Acidificou-se uma solução de 5,79 g do sal de potássio obtido em 35 ml de água até pHl com 4 ml' de ãcido clorídrico concentrado, ã temperatura de 0°C. Filtrou-se o precipitado, lavou-se com ãgua e, em seguida,'com éter dietílico. Qbtiveram-se, após se cagem, 3,5 g do ãcido l-carbamoiiciciopentanocarboxílico.

Preparou-se o composto inicial ãcido do Exemplo 46 do seguinte modo:

Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 10,4 g de me toximalonato de monometilo em 70 ml’de cloreto de metileno, ã tem peratura de -10°C, a 26 ml de amoníaco aquoso a 25%. Após agitação evaporou-se a mistura e dissolveu-se o resíduo com ãgua submetendo-se a cromatografia numa coluna de permuta catiónica com ãgua. Concentrou-se o eluídc, triturou-se o.resíduo com éter die tílico e filtrou-se. Lavou-se o precipitado com ãgua e secou-se.

Obtiveram-se 8,9 g do ácido metoximalonãmico, P.F. 128°-130°C.

Preparou-se o composto inicial ãcido do Exemplo 49 do seguinte modo:

Tratou-se uma solução de 1,79 g de ãcido carbamoilmetil tioacético em 42 ml de ãgua com 3,71 g do hexa-hidrato do sal de magnésio do ãcido monoperoxiftãlico. Após agitação filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado que se acidificou com 2 ml de ãcido clorídrico concentrado. Após filtração, percolou-se o filtrado numa coluna de permuta catiõnica, eluiu-se com ãgua e evaporou-se o eluído atê ã secura. Suspendeu-se o resíduo em acetona e filtrou-se. Lavou-se com acetona e secou-se. Obteve-se 1,65 g do ãcido [(carbamoilmetil)-sulfinil]-acético racémico, P.F. 137°-138°C.

Os ésteres de alquilo inferior correspondentes aos ãc_i dos de fórmula geral Q -OH são conhecidos ou podem preparar-se de um modo análogo ao dos ésteres conhecidos, por exemplo do · modo descrito a seguir, a partir de um monoéster de fórmula geral H-(X)_n-COOR, na qual R representa um grupo alquilo inferior, através de um monoéster de um ácido dicarboxílico de· fórmula geral HOCO-(X) -COOR. Deste modo o ãcido inicial do Exemplo 2 f) preparou-se do seguin te modo: ·

a) Adicionaram-se, gota a gota, 48 ml de uma solução dè n-butil. lítio 1,6M em hexano ã temperatura de 15°C a 11 ml de diisopropil.

ô amma e-5 g de peneiros moleculares de 4A em 75 ml de tetra-hidro furano. Decorridos 15 minutos arrefeceu-se a mistura reaccional até ã temperatura de -78°C e adicionou-se, gota a gota, uma solu ção de 9,5 g de 1,3-dioxolano-2-carboxilato de etilo em 50 ml de tetra-hidrofurano.

Após agitação durante 20 minutos, introduziu-se diõxido de carbono a uma temperatura inferior a -70°c. Após satuiração', agitou-se a mistura ã temperatura de -75°C durante 20 minutos e, em seguida, deixou-se retomar a temperatura ambiente. Apôs volatilização do dióxido de carbono, concentrou-se a mistura reaccio nal, tratou-se o resíduo com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com acetato de etilo, rejeitou-se a fase de acetato de etilo e acidificou-se a fase aquosa atê pH2 com hidrogenossulfato de potássio e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se e concentrou-se a fase de acetato de etilo.

b) Adicionaram-se 0,93 ml de clòroformato de isobutilo em 5 ml de tetra-hidrofurano, gota a gota, ã temperatura de 0°C a uma so lução de 1,08 g do produto obtido no passo a) , 1,1 ml de trietil^ amina e 3 g de peneiros moleculares de 4A em 30 ml de tetra-hidro furáno. Após agitação durante 40 minutos, introduziu-se.gás amoníaco durante 10 minutos e agitou-se em seguida a mistura reaccio nal durante uma noite, após o que se filtrou, concentrou o filtra do e cromatografou o resíduo em gel de sílica com cloreto de metileno/metanol (95:5). Deste modo, obtiveram-se 420 mg de 2-carbamoil-l , 3-dioxolano-2-carboxilato de etilo, P.F. 99°-100°C.

c) Tratou-se uma solução de 190 mg do produto obtido no passo b) em 10 ml de metanol com 1 ml de hidróxido de potássio 2N em me tanol e agitou-se ã temperatura ambiente durante 90 minutos. Em seguida, adicionou-se uma solução de 280 mg de hidrogenossulfato de potássio em 1 ml de ãgua, filtrou-se a mistura reaccional sob sucção e evaporou-se o filtrado. Deste modo, obteve-se o ãcido 2-carbamoil-l,3-dioxolano-2-carboxilico.

De um· modo análogo, a partir de m-dioxano-2-carboxilato de etilo, obteve-se o ãcido 2-carbamoil-m-dioxano-2-carboxílico (o composto inicial ãcido do Exemplo 3m).

-4lV_

Os ácidos de fórmula geral (Rg,R₄)NCO(X)_n-COOH na qual X representa um grupo de fórmula geral- CHN(R,Rg) podem preparar -se a partir dos monoésteres de ãcido dicarboxílico correspondeu tes de fórmula geral HOCO-X-COOR, através da succinimida correjs pondente e do éster da amida correspondente de fórmula geral H₂NCO-X-COOR, por exemplo do modo descrito a seguir para o composto inicial ãcido do Exemplo 9.

a) Adicionaram-se 4,54 g de ãcido diciclo-hexilcarbodiimida, 4,16 g de acetaminomalonato de monoetilo e 2,53 g de N-hidroxissuccinimida a 54 ml de tetra-hidrofurano ã temperatura de 0°C. Ãpós agitação durante 1 hora, deixou-se a mistura retomar a temperatu ra ambiente e agitou-se durante uma noite. Em seguida, arrefeceu -se até ã temperatura de 0°C e filtrou-se. Tratou-se o filtrado com 20 ml de uma solução aquosa de amoníaco a 25%, deixou-se repousar ã temperatura ambiente durante o dia e à temperatura de 4°C durante a noite. Em seguida, evaporou-se a solução e tratou-se a solu ção aquosa residual com hidrogenocarbonato de sódio. Separou-se a fase aquosa, lavou-se a fase orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se em seguida e concentrou-se. Filtrou -se o resíduo em hexano contendo acetato de etilo. Obtiveram-se cristais que se lavaram com êter dietílico e depois se secaram. Deste modo, Obtiveram-se 1,2 g do éster do éter [D,L]-N-acetil-2 -carbamoilglicina, P.F. 126°-128°C.

b) Adicionaram-se, gota a gota, 5,8 ml de uma solução de hidróxido de potássio IN, a uma suspensão de 1,09 g do éster da amida obtida no passo a) em 7 ml de acetona. Após agitação durante 3 horas concentrou-se a mistura e dissolveu-se o resíduo em solução aquosa de hidrogenocarbonato de sõdio. Extraiu-se a solução com acetato de etilo, acidificou-se a fase aquosa até pH3 com ãcido lf o» clorídrico sob arrefecimento e depois percolou-se através de um permutador de iões. Concentrou-se o eluído até à secura e triturou-se o resíduo com acetona. Obtiveram-se 500 mg de [D,L]-N-ace til-2-carbamoilglicina, P.F. 120°C (decomposição).

Os compostos iniciais ácidos de fórmula geral (Rg,R₄)-NCO(X)_n~COOH na qual pelo menos um dos símbolos Rg e R^ não representa um átomo de hidrogénio, podem preparar-se fazendo reagir o éster de ácido correspondente de fórmula geral - (X)_n~C(0) -0-R com uma amina de fórmula geral HN(Rg,R₄).

Deste modo, preparou-se o composto inicial ácido do Exemplo lOd) do seguinte modo:

Concentrou-se uma solução de 3 g de malonato de monome tilo em 15 ml de dimetilamina aquosa a 40% após agitação durante 18 horas, filtrou-se através de um permutador catiónico fortemen te ácido, concentrou-se atê à secura e cristalizou-se em clorofór mio. A concentração do líquido-mãe e cristalização em êter deram 1,3 g do ácido dimetilcarbamoilacético, P.F. 72°-76°C.

As oxetanonas de fórmula geral I têm propriedades farmacológicas importantes. Em particular, inibem a lipase do pân creas e podem deste modo ser utilizadas para controlo e prevenção da obesidade, hiperlipémia, aterosclerose e arteriosclerose.

A inibição da lipase do pâncreas pelas oxetanonas de fórmula geral I pode demonstrar-se experimentalmente determinando por titulação o ácido oleico libertado por cisão da trioleína pela lipase pancreática porcina. A uma emulsão contendo taurode soxilato lmM, taurocolato 9mM, colestrol 0,1 mM, licitina de ovo lmM, 15 mg/ml de BSA, Tris-HCP 2 mM, cloreto de sódio 100 mM, cio reto de cálcio lmM e trioleína como substracto, adicionou-se um composto de fórmula geral I dissolvido em etanol ou em dimetil. sulfóxido (10% do volume da emulsão) e iniciou-se a reacção por

-43- 4adição de 1 a 3 jig de lipase pancreãtica porcina. Manteve-se o pH no valor de 8 durante a reacção mediante a adição de uma solução de hidróxido de sódio. Calculou-se a CI,-g a partir do consumo da solução de hidróxido de sõdio determinado durante 10 minutos. A Cí^q é a concentração para a qual a actividade da Li pase é inibida para metade do seu valor máximo. O quadro seguinte contém os valores de CIj-θ determinados para os compostos (fe fórmula geral I.

Exemplo	la,11a	lb,llb	2b,12b	2d	2e	2f	2gl.13a	2g2
^CI50	0,032	0,025	0,063	0,12	0,051	0,47	0,052	0,013

Exemplo	3c	3d	3e	3f	3g	3h	3i	3j
^CI50	0,39	0,90	1,41	0,083	0,294	2,1	0,42	0,16

Exemplo	3k	31	4a	6b,14c	7b	10a	10b	10c
^CI50	0,12	0,78	0,16	0,056	0,079	0,083	0,042	0,1

Exemplo	lOd	lOe	lOf 37	43	45	51	78c	78d
^CI50	0,47	0,027	0,32 0,034	0,12	0,047	0,36	0,28	0,051

A toxicidade aguda (após administração oral única a mur ganhos) foi superior a 5000mg/kg para os produtos dos Exemplos 3d, 3h, 3i, 31, 4a e 10a, b, e, f.

As oxetanonas de fórmula geral I podem ser utilizadas como medicamentos, por exemplo, sob a forma de composições farmacêuticas. As composições farmacêuticas podem administrar-se por via oral, por exemplo, sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina mole ou de gelati^ na dura, soluções, emulsões e suspensões.

Para a preparação das composições farmacêuticas, os pro dutos de acordo com esta invenção, podem processar-se com veículos orgânicos ou inorgânicos, inertes sob o ponto de vista farma cêutico. Pode utilizar-se lactose, amido de milho ou os seus de rivados, talco, ãcido esteárico ou os seus sais, por exemplo, co mo veículos para comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelatina dura. Os veículos apropriados para as cápsu las de gelatina mole são, por exemplo, os óleos vegetais, ceras , gorduras, poliõis líquidos ou semi-sõlidos; no entanto, dependendo da natureza do componente activo, não são de um modo geral re queridos veículos para o caso das cápsulas de gelatina mole. Os veículos apropriados para a preparação de soluções e xaropes são, por exemplo, a ãgua, os políóis, a sacarose, o açúcar invertido e a glucose.

Além disso, as composições farmacêuticas podem conter agentes conservantes, agentes solubilizantes, agentes estabilizan tes, agentes humidificantes, agentes emulsionantes, agentes edulcorantes, agentes de coloração, agentes aromatizantes, sais para variação de pressão osmõtica, agentes tampão, agentes de revesti mento ou agentes antioxidantes. Podem ainda conter outras substâncias com validade terapêutica.

Tal como se mencionou anteriormente, os medicamentos que contêm uma oxetanona de fórmula geral X são também objecto da presente invenção, assim como um processo para a preparação des^

-45f ses medicamentos, que consiste em incorporar em uma forma galéni ca uma oxetanona de fórmula geral I e, se apropriado, uma ou mais substâncias com propriedades terapêuticas. Tal como se referiu , os compostos de fórmula geral I podem ser utilizados para o con trolo ou a prevenção de doenças, especialmente para o controlo ou a profilaxia da obesidade, hiperlipemia, aterosclerose e arterios^ clerose. A dose pode variar entre largos limites e será, evidentemente, escolhida de acordo com as exigências individuais de cada caso especial. Em geral, para o caso de administração oral a dose diária estã compreendida entre cerca de 0,1 mg e 100 mg/kg de peso do corpo.

As oxetanonas de fórmula geral I podem também ser adicionadas a alimentos produzidos industrialmente, podendo conside rar-se gorduras, óleos, manteigas, margarinas, chocolates e outros géneros confeccionados. Estes alimentos produzidos industrialmen te que podem conter cerca de 0,1 a 5% em peso de uma oxetanona de fórmula geral I, assim como a sua preparação, são também objecto da presente invenção.

Os exemplos que seguem ilustram a presente invenção ccm maior pormenor, mas não devem ser entendidos como limitando o seu âmbito em qualquer sentido. Todas as temperaturas são indicadas em graus Celsius.

Exemplo 1

Tratou-se uma solução de 574 mg de (3S, 4S)-3-etil-4~[(R)-2-hidro xinonadecil]-2-oxetanona, 525 mg de trifenilfosfina, 290 mg de mo noamida do ãcido 2-isopropilmalónico e 2 g de peneiros moleculares (4&) em 10 ml de tetra-hidrofurano, com agitaçao ã temperatura de 0°c, com 0,4 ml de azodicarboxilato de diisopropilo. Após agitação a essa temperatura durante 30 minutos e ã temperatura ambiente durante 1 hora, filtrou-se a mistura reaccional, lava ram-se os peneiros moleculares com éter dietilico e evaporou-se o dissolvente. Dissolveu-se o resíduo em hexano e extraíu-se com metanol/ãgua (7:3). Diluíu-se a fase de hexano cometer dietilico, secou-se e evaporou-se. Cromatografou-se o resíduo em gel de sílica com cloreto de metileno/éter dietilico (9:1). Obtiveram-se:

a) 239 mg de (R ou S)-2-isopropilmalonamato de (S)-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-octadecilo, P.F. 115°C; e

b) 266 mg de (S ou R)-2-isopropilmalonamato de (S) - [ [ (2S , 3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-octadecilo, P. F. 118°C.

Exemplo 2

Analogamente ao Exemplo 1, a partir de (3S,4S)-3-hexil-4-[(R)-2-hidroxitridecil]-2-oxetanona e da monoamida do ãci. do 2-isopropilmalónico, obtiveram-se:

a) (R ou S)-2-isopropilmalonamato de (S)-1-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecilo, P.F. 136°C; e

b) (S ou R)-2-isopropilmalonamato de (S)-1-[ [ (2S,3S)-3-hexil-4—oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecilo, P. F. 82°C;

c) a partir de (3S,4S)-3-hexil-4-[(R)-2-hidroxitridecil]-2-oxetanona e da monoamida do ãcido isopropilidenomalónico, obteve-se 2-carbamoíl-3-metilcrotonato de (S)-1-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecilo P. F. 108°-lll°C;

d) a partir de (3S,4S)-3-hexil-4-[(R)-2-hidroxitridecil]-2-oxetanona e da monoamida do ácido 2-propilmalónico, obteve-se (RS)-

-2-carbamoivalerato de (S)-1-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecilo (epímeros a 1:1), P.F. 92°-94°C;

e) a partir de (3S,4S)-3-etil-4-[(R)-2-hidroxinonadecil]-2-oxetanona e da monoamida do ãcido 2-propilmalónico, obteve-se (RS)-2-carbamoilvalerato de (S)-1-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-octadeciloepímeros a 1:1), P.F. 78°-80°C;

f) a partir de (3S, 4S)-etil-4-[ (R)-2-hidroxinonadecil]-2-oxetano na e do ãcido 2-carbamoil-l,3-dioxolano-2-carboxílico, obteve-se 2-carbamoil-l,3-dioxolano-2-carboxilato de (S)-1-[[(2S,3S)-3-etil -4-oxo-2-oxetanil]-metil]-octadecilo, P. F. 95°C.

g) a partir de (3S,4S)-3-etil-4-[[(R, 10Z, 13Z)-2-hidroxi-10,13-nonadecadienil]-2-oxetanona e da monoamida do ãcido-2-isopropilmalónico obtiveram-se:

1. (R ou S)-2-isopropilmalonamato de (all Z,S)-1-[[ (2S,3S)-3-etil -4-oxo-2-oxetanil]-metil]-9,12-octadecadienilo, P.F. 87°-88°C (em éter dietílico); e

2. (S ou R)-2-isopropilmalonamato de (all Z, S)-1-[ [(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-9,12-octadecadienilo, IV: 3393 , 1840, 1716, 1647, 1185 cm¹.

Exemplo 3

De modo análogo ao processo descrito no Exemplo 1, ob tiveram-se as amidas de éster seguintes, fazendo reagir (3S,4S)— -3-hexil-4-[(R)-2-hidroxitridecil]-2-oxetanona com as amidas se guintes:

a) com o ãcido 4-carbamoilbutírico, o éster (S)-1-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecilico do ãcido 4-carbamoilbutírico, P. F. 67°_-68°C.

b) com o ácido 3-carbamoilpropiõnico, o éster (S)-1-[ [(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecílico do ãcido 3-carbamoilpropiõnico, P. F. 50,5°-51°C;

c) com o ãcido 2-carbamoilacético, o éster (S)-1-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecílico do ãcido 2-carbamoil acético, P. F. 86,5°-87°C;

d) com a monoamida do ãcido oxãlico, o oxamato de (S)-1-[[(2S,

3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecilo, P.F. 77°-78°C;

e) com oãcido metilcarbamoilacêtico, o N-metilmalonamato de (S)-1-[[(23,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil-dodecilo, P. F. 63°-67°C;

f) com o ãcido 2-carbamoil-4-metilvalérico racémico, o (RS)-2-carbamoil-4-metilvalerato de (S)-l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxe tanil]-metil]-dodecilo, (epímero a 1:1), P.F. 102°-104°C;

g) com o ãcido 1-carbamoilciclo-hexanocarboxílico, o 1-carbamoilciclo-hexanocarboxilato de (S)-1-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecilo, P. F. 50°-52°C;

h) com o ãcido 2,2-dimetilmalonamídico, o 2,2-dimetilmalonamato de (S)-1-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecilo, [ õ( ]p° =-23,8°C (CHClg, C=0,9 %) ;

i) com o ãcido 2-metilmalonamídico racémico, o (RS)-2-metilmalo namato de (S)-1-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecilo (epímeros a 1:1), P. F. 107°-108°C;

j) com o ãcido 2-etilmalonamídico racémico, o (RS)-2-etilmalona mato de (S)-1-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecilo (epímeros a 1:1), P. F. 87°-90°C;

k) com o ãcido 2-butilmalonamídico racémico, o (RS)-2-butilmar49Ζ lonamato de (S)-1-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecilo, (epímeros a 1:1), P. F. 96°-98°C;

l) com o ãcido 2,2-dietilmalonamídico, o 2,2-dietilmalonamato de (S)-1-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecilo, [ tf ]p° = -21,1°C, (CHClg, C= 1%);

m) com o ácido 2-carbamoil-m-dioxano-2-carboxílico, o 2-carbamoil-m-dioxano-2-carboxilato de (S)-1-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecilo, P. F. 51°C.

Exemplo 4

Analogamente ao procedimento descrito no Exemplo 1, a partir de (3S,4S)-3-etil-4-[(R)-2-hidroxinonadecil]-2-oxetanona;

e

a) do ãcido 1-carbamoilciclo-hexanocarboxílico, obteve-se 1-carbamoilciclo-hexanocarboxilato de (S)-1-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-octadecilo, P. F. 78°-79°C; e

b) do ácido 2-carbamoil-m-dioxano-2-carboxílico, obteve-se 2-carbamoil-m-dioxano-2-carboxilato de (S)-1-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-octadecilo, P. F. 79°C.

Exemplo 5

Analogamente ao procedimento descrito no Exemplo 1, a partir de (3R,4R ou 3S,4S)-4-[(R)-2-hidroxitridecil]-3-pentiltio-2-oxetanona e da amida do ãcido 2-isopropilmalõnico, obtiveram- se:

a) (R ou S)-2-isopropilmalonamato de (S)-1-[[(2R,3R ou 2S,3S)Ζ +

-4-οχο-3 pentiltio-2-oxetanil]-metil]-dodecilo, EM: 354 [M «-(a amida do acido 2-isopropilmalonico)]; IV (cm ): 3397, 2924, 1829, 1731, 1657, 1120; e

b) (S ou R)-2-isopropilmalonamato de (S)-1-[[(2R,3R ou 2S,3S)-4-oxo-3-pentiltio-2-oxetanil]-metil]-dodecilo, P. F. 77°-78°C (éter dietílico).

Exemplo 6

Analogamente ao procedimento descrito no Exemplo 1, a partir de (3S,4S ou 3R,4R)-4-[(R)-2-hidroxitridecil-3-pentiltio-2-oxetanona e da amida do ãcido 2-isopropilmalõnico, obtiveram-se:

a) (R ou S)-2-isopropilmalonamato de (S)-1-[[(2S,3S ou 2R,3R)-4-oxo-3-pentiltio-2-oxetanil]-metil]-dodecilo, P. F. 133°C (ace tato de etilo); e

b) [S:R ou R:S (2:1)-2-isopropilmalonamato de (S)-1-[[(2S,3S ou 2R, 3R) -4-oxo-3-feniltio —2-oxetanil] -metil] -dodecilo, P. F. 102°-104°C (acetato de etilo).

Exemplo 7

Analogamente ao Exemplo 1, a partir de 3-benzil-4-[(R)-2-hidroxitridecil]-2-oxetanona e da monoamida do ãcido 2-isopropilmalónico, obteve-se uma mistura de epímeros que se separaram por cromatografia em gel de sílica com acetato de etilo/hexano/cio reto de metileno (1:2:2) em:

a) (R ou S)-2-isopropilmalonamato de (S-)-1-[[(2R,3R)-3-benzil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecilo, P. F. 85°-87°c (cloreto de meti-51z leno); e

b) (S ou R)-2-isopropilmalonamato de (S)-1-[[(2R,3R)-3-benzil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecilo, P. F. 108°-110°C (cloreto de metileno).

Exemplo 8

Analogamente ao Exemplo 1, a partir de 3-benzil-4-[(R)-2-hidroxitridecil]-2-oxetanona e da monoamida do ácido 2-isopropilmalónico, obteve-se uma mistura de epímeros que se separou por cromatografia em gel de sílica com acetato de etilo/hexano/cloreto de metileno (1:2:2) em:

a) (R ou S)-2-isopropilmalonamato de (S)-1-[[(2S,3S)-3-benzil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecilo, P. F. 107°-108°C (cloreto de metileno) ; e

b) (S ou R)-2-isopropilmalonamato de (S)-l-[[(2S,3S)-3-benzil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecilo, P. F. 148°-149°C (cloreto de metileno).

Exemplo 9

Adicionaram-se 1,03 g de azodicarboxilato de di-t-butilo a uma suspensão, arrefecida atê ã temperatura de -10°C, de 1,06 g de (3S,4S)-3-hexil-4-[(R)-2-hidroxitridecil]-2-oxetanona, 480 mg de (D, L)-N-acetil-2-carbamoilglicina, 1,1 g de trifenilfosfina e 1,2 g de peneiros moleculares de 4S em 12 ml de tetra-hidrofurano. Após agitação à temperatura de 0°C durante 1 hora e à temperatura ambiente durante uma noite, transformou-se a mistura reaccional de um modo análogo ao descrito no Exemplo 1. Obtiveram-se:

a) 190 mg de (R ou S)-2-acetamidomalonamato de (S)-1-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecilo, P. F. 125°-126°C; e

b) 100 mg de (RS)-2-acetamidomalonamato de (S)-1-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecilo, (epímeros a 1:1), P.

F. 110°-116°C, [edp° = -8° (c=0,5, CHC1₃)

Exemplo 10

Analogamente ao procedimento descrito no Exemplo 1, obtiveram-se as amidas de éster seguintes, mas usando as amidas se guintes:

a) a partir da monoamida do ãcido oxálico, o oxamato de (S)-l-[[ (2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-octadecilo, P. F. 99°100°C;

b) a partir do ãcido 2-carbamoilacêtico, o malonamato de (S)—l—

-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-octadecilo, P. F. 90,5°-91,5°C;

c) a partir do ãcido metilcarbamoílacético, o N-metilmalonamato de (S)-1-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-octadecilo, P.

F. 84°-85°C;

d) a partir do ãcido dimetilcarbamoílacético, o N,N-dimetilmalo namato de (S)—1—[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-octade cilo, P. F. 66°-67°C;

e) a partir do ãcido 2-etilmalonamídico racémico, o (RS)-2-meti]. malonamato de (S)-1-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-octadecilo (epímeros a 1:1), P. F. 91,5°-92°C;

f) a partir do -ácido 3-carbamoilpropiónico, o succinamato de (S)— -1-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-octadecilo, P. F. 74,5

-75,7°C.

Exemplo 11

Analogamente ao procedimento descrito no Exemplo 1 , mas utilizando a monoamida do ácido (S) - (+) - ou (+)-2-isopropil^ malõnico, obtiveram-se:

a) (R)-2-isopropilmalonamato de (S)-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-octadecilo, P. F. 115°C; e

b) (S)-2-isopropilmalonamato de (S)-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-octadecilo, P. F. 118°C.

Exemplo 12

Analogamente aos Exemplos 1, 2 a), b) e 11, a partir . de (3S,4S)-3-hexil-4-[(R)-2-hidroxitridecil]-2-oxetanona e da monoamida do ãcido (+)-e (S)-(+)-2-isopropilmalõnico, obtiveram-se:

a) (r)-2-isopropilmalonamato -oxetanil]-metil]-dodecilo, P

b) (S)-2-isopropilmalonamato -oxetanil]-metil]-dodecilo, P de (S)-1-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2F. 136°C; e, respectivamente, de (S)-1-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2F. 82°C;

c) a partir de (3S,4S)-3-hexil-4-[(R)-2-hidroxitridecil]-2-oxetanona e da monoamida do ãcido 2-propilmalõnico, apõs separação por cromatografia em gel de sílica com cloreto de metileno/acetonitrilo (85:15);

1. (R ou S)-2-carbamoilvalerato de (S)-1-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecilo, P. F. 113°C (em metanol/água); e

2. (S ou R)-2-carbamoilvalerato de

(S)-l-[[(2S,3S)-3-hexil-4oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecilo, P. F. 85°C.

Exemplo 13

Analogamente aos Exemplos 1, 2g) e 11, a partir de (3S, 4S)-3-etil-4-[(R,10Z,13Z)-2-hidroxi-10,13-nonadecadienil]-2-oxetanona e da monoamida do ãcido (+) θ (S)-(+)-2-isopropilmalónico, obtiveram-se:

a) (R)-2-isopropilmalonamato de (all Z,S)-l-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-9,12-octadecadienilo, P. F. 87°-88°C (em éter dietílico); e

b) (S)-2-isopropilmalonamato de (all Z,S)-l-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-9,12-octadecadienilo, P. F. 109°C (em me tanol aquoso).

Exemplo 14

Analogamente aos Exemplos 1, 6 e 11, a partir de (3S,4S ou 3R,4R)-4-[(R)-2-hidroxitridecil]-3-pentiltio-2-oxetanona e de (+) e (S)-(+)-2-isopropilmalonamida, obtiveram-se:

a) (R)-2-isopropilmalonamato de (S)-l-[[(2S,3S ou 2R,3R)-4-oxo-3-pentiltio-2-oxetanil]-metil]-dodecilo, P. F. 133°C (acetato de etilo);

b) (S)—1—[[(2S,3S ou 2R,3R)-(S)-2-isopropilmalonamato, (S)-2-iso propilmalonamato de (S)-1-[[(2S,3S ou 2R,3R)-4-oxo-3-pentiltio-2-oxetanil]-metil]-dodecilo, P. F. 93°C (êter dietílico/hexano); e ’ . χ ζ

-55c) [S:R(2:1)]-2-isopropilmalonamato de (S)-1-[ [ (2S,3S ou 2R,3R)-4-oxo-3-pentiltio-2-oxetan.il] -metil-dodecilo, P. F. 102°-104°C (acetato de etilo).

Exemplo 15

Analogamente aos Exemplos 1 e 11, a partir de 4-[(R)-2-hidroxitridecil]-2-oxo-3-oxetanocarbamato de (3S,4S ou 3R,4R)-benzilo e da monoamida do ãcido (S)-(+)-2-isopropilmalónico, ob teve-se (S)-2-isopropilmalonamato de (S)-1-[[(2S,3S ou 2R,3R)-3-[1-(benziloxi)-formamido]-4-oxo-2-oxetanil]-metil-dodecilo, P.

F„ 133°C (em éter dietílico/hexano).

Exemplo 16

Analogamente aos Exemplos 1 e 11:

a) a partir de (3R,4R)-4-[(R)-2-hidroxitridecil]-3-(feniltio)-2-oxetanona e da monoamida do ãcido (S)-(+)-2-isopropilmalónico, obteve-se (S)-2-isopropilmalonamato de (S)-l-[[(2R,3R)-4-oxo-3-(feniltio)-2-oxetanil]-metil]-dodecilo, P. F. 88°C (êter);

b) a partir de (3S,4S)-4-[(R)-2-hidroxitridecil]-3-(feniltio)-2-oxetanona e da monoamida do ácido 2-isopropilmalónico, obteve-se (RS)-2-isopropil-malonamato de (S)-1-[[(2S,3S)-4-oxo-3-(fe niltio)-2-oxetanil]-metil]-dodecilo, (epimeros a 1:1), P. F. 109°C (éter); e

c) a partir de (3R,4R)-4-((R)-2-hidroxitridecil]-3-(feniltio)-2-oxetanona e da monoamida do ãcido 2-isopropilmalónico, obtiveram-se os mesmos produtos da alínea a) e 2-isopropilmalonamato de (S)-1-[[(2R,3R)-4-oxo-3-(feniltio)-2-oxetanil]-metil]-dodecilo

(R:S = 7:1) , P. F. 85°C (éter).

Exemplo 17

Analogamente aos Exemplos 1 e 11, a partir de monoamida do ácido (S)-(+)-2-isopropilmalõnico e dos álcoois seguintes obtiveram-se os ésteres indicados a seguir:

a) a partir de (3S,4S ou 3R,4R)-4-[(R)-2-hidroxinonadecil]-3-(metiltio)-2-oxetanona, o (S)-2-isopropilmalonamato de (S)—1— -[[(2S,3S ou 2R,3R)-3-(metiltio)-4-oxo-2-oxetanil]-metii]-octadecilo, P.F. 133°C (em êter);

b) a partir de (3R,4R ou 3S,4S)-4-[(R)-2-hidroxinonadecil]-3-(metiltio)-2-oxetanona, o (s)-2-isopropilmalonamato de (S)-l-[[(2R,3R ou 2S,3S)-3-(metiltio)-4-oxo-2-oxetanil]-metii]-octadecilo, P. F. 103°(em éter);

c) a partir de (3S,4S ou 3R,4R)-4-[(R)-2-hidroxinonadecil]-3-(metiltio)-2-oxetanona, o (S)-2-isopropilmalonamato de (S)-l-[[(2Rj3S ou 2S,3R)-3-(metiltio)-4-oxo-2-oxetanil]-metii]-octa decilo, P. F. 96°C (em êter/hexano); e

d) a partir de (3R,4S ou 3S,4R)-4-[(R)-2-hidroxinonadecil]-3-(metiltio)-2-oxetanona, o (S)-2-isopropilmalonamato de (S)—1— -[[(2S,3R ou 2R,3S)-3-(metiltio)-4-oxo-2-oxetanil]-metii]-octa decilo. P. F. 120°C (em éter/hexano).

Exemplo 18

Analogamente aos Exemplos 1 e 11, a partir da monoami da do ãcido (R)-(-)-2-isopropilmalónico e de:

a) (3S,4S ou 3R,4R)-4-[(R)-2-hidroxinonadecil]-3-(metiltio)-2/₅7·

V,

-''··· ' -j

-oxetanona, obteve-se (R)-2-isopropilmalonamato de (S)-1-[[(2S, 3S ou 2R,3R)-3-(metiltio)-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-octadecilo, P. F. 96°C (éter);

b) (3R,4R ou 3S,4S)-4-[(R)-2-hidroxinonadecil]-3-(metiltio)-2-oxetanona, obteve-se (R)-2-isopropilmalonamato de (S)-1-[[(2R, 3R ou 2S,3S)-3-(metiltio)-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-octadecilo , P. F. 87°C (em éter/hexano).

Exemplo 19

Analogamente aos Exemplos 1 e 11, a partir da monoami da do ácido (S)-(+)-2-isopropilmalõnico e dos álcoois seguintes, obtiveram-se os ésteres indicados a seguir:

a) a partir de (3S,4S ou 3R, 4R)-3-(benziltio)-4-[ (R)-2-hidroxi^ tridecil]-2-oxetanona, o (S)-2-isopropilmalonamato de (S)-1-[[(2S, 3S ou 2R,3R)-3-(benziltio)-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecilo, P.

F. 84°C (em pentano),

b) a partir de (3R,4R ou 3S,4S)-3-(benziltio)-4-[(R)-2-hidroxi tridecil]-2-oxetanona, o (S)-2-isopropilmalonamato de (S)-1-[[(2R, 3R ou 2S,3S)-3-(benziltio)-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecilo,

P. F. 65°C (em éter/pentano); e

c) a partir de (3S,4R e 3R,4S)-3-(benziltio)-4-[(R)-2-hidroxitridecil]-2-oxetanona:

1. o (S)-2-isopropilmalonamato de (S)-1-[[(2S,3R ou 2R,3S)-3-benziltio)-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecilo, P. F. 69^cC (em pentano); e

2. o (S)-2-isopropilmalonamato de (S)-1-[[(2R,3S ou 2S,3R)-3-(benziltio)-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecilo, P.F. 106°C

(em hexano).

Exemplo 20

Analogamente aos Exemplos 1 e 11, a partir da monoami da do ãcido (R)-(-)-2-isopropilmalõnico e dos álcoois seguintes, obtiveram-se os esteres indicados a seguir:

a) a partir de (3S,4S ou 3R,4R)-3-(benziltio)-4-[(R)-2-hidroxi tridecil]-2-oxetanona, o (R)-2-isopropilmalonamato de (S) — 1—[ [ (2S, 3S ou 2R,3R)-3-(benziltio)-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecilo, P.

F. 130°C em éter/pentano);

b) a partir de (3R,4R ou 3S,4S)-3-(benziltio)-4-[(R)-2-hidroxitridecil] -2-oxetanona, o (R)-2-isopropilmalonamato de (S)-l-[[(2R,3R ou 2S,3S)-3-(benziltio)-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodeci lo, P. F. 119°C (em hexano/pentano); e

c) a partir de (3S,4R e 3R,4S)-3-(benziltio)-4-[(R)-2-hidroxitridecil] -2-oxetanona:

1. o (R)-2-isopropilmalonamato de (S)-1-[[(2S,3R ou 2R,3S)-3-(benziltio)-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecilo, P. F. 132°C (em éter/pentano); e

2. o (R)-2-isopropilmalonamato de (S)-1-[[(2R,3S ou 2S,3R)-3-(benziltio)-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecilo, P. F. 102°C (em éter/pentano).

Exemplo 21

Analogamente aos Exemplos 1 e 11, fazendo reagir (3R,

4R) -3-etil-4-[(R)-2-hidroxinonadecil]-2-oxetanona

-s/a) com a monoamida do ácido (S)-(+)-2-isopropilmalõnico, obteve-se (S)-2-isopropilmalonamato de (S)-1-[[(2R,3R)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-octadecilo, P. F. 116^O-118°C (cloreto de metileno) ; e

b) com o ácido 1-carbamoild.clo-hexanocarboxílico obteve-se 1-car bamoilciclo-hexanocarboxiiato de (S)-1-[[(2R,3R)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-octadecilo, P. F. 71°-74°C.

Exemplo 22

Analogamente aos Exemplos 1 e 11:

a) a partir da monoamida do ácido (S)-(+)-2-isopropilmalõnico e de (3R,4R)-4-[(R)-2-hidroxinonadecil]-3-metil-2-oxetanona ob teve-se (S)-2-isopropilmalonamato de (S)-1-[[(2R,3R)-3-metil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-octadecilo, P. F. 124°-126°C (em acetato- de etilo/hexano); e

b) a partir da monoamida do ácido 2-t-butilmalõnico racémico e de (3R,4R)-4-[(R)-2-hidroxinonadecil]-3-metil-2-oxetanona, obteve-se (RS)-2-t-butilmalonamato de (S)-1-[[(2R,3R)-3-metil-4-oxo-2-oxetanil]-metil-octadecilo (epímeros a 1:1), P. F. 51°-54°C (acetato de etilo/hexano).

Exemplo 23

Tratou-se uma solução com 277 mg do ãcido (2S,3S,5S)-5-[[(cis)-2-carbamoilciclo-hexil]-oxi]-2-hexil-3-hidroxi-hexade canóico (Exemplo Jd) em 24 ml de cloreto de metileno e 3 ml de dimetilformamida com 2 g de peneiros moleculares (48) , 240 mg de HBTU e 240 mg de trietilamina. Após agitação adicionaram-se

300 mg de HBTU e 300 mg de trietilamina. Em seguida, filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado. Recolheu-se o resíduo entre metanol/água (7:3) e hexano e extraíu-se com hexano. Diluíu-se a fase de hexano com cloreto de metileno, em seguida secou-se e concentrou-se e recristalizou-se o resíduo em éter dietílico/hexano. Obtiveram-se deste modo:

a) 96 mg de (IR ou S, 2S ou R)-2-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil-oxi]-ciclo-hexanocarboxamida (1° diastereõ mero cis), P. F. 102°C (em éter/hexano); e

b) analogamente a partir do ãcido (2S,3S,5S)-5-[[(cis)-2-carbamoilciclo-hexil]-oxi]-2-hexil-3-hidroxi-hexadecanóico (ácido 2Q diastereómero) do Exemplo Je) obteve-se (IS ou R, 2R ou S)-2- [ [ (S)-1-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil]-oxi]-ciclo-hexanocarboxamida (2Q diastereómero cis), P. F. 94°C (em éter dietílico/hexano).

Exemplo 24

Tratou-se uma solução de 42,5 mg do ãcido (2S,3S,5S)-5-[(R/S)-2-carbamoil-l-metoxietoxi]-2-hexil-3-hidroxidecanõico (Exemplo kd) em 10 ml de cloreto de metileno/acetonitrilo (1:1) com 1 g de peneiros moleculares (4S), 0,1 ml de trietilamina e 50 mg de HBTU. Após agitação, filtrou-se a mistura reaccional e concentrou-se e partilhou-se o resíduo entre hexano e metanol/ /água (1:1); extraíu-se a fase metanólica aquosa com hexano, secou-se a fase de hexano e concentrou-se; em seguida cromatografou-se o resíduo em gel de sílica com metanol a 5% em cloreto de metileno. Deste modo, obtiveram-se 21 mg de (R/S)-3-[[(S)-l-[[(2S, 3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil]-oxi]-3-metoxipropio-

namida (epímeros a 3:1)_z P. F. 54°C.

Exemplo 25

Introduziu-se amoníaco gasoso numa solução de 40 mg de ácido 3-[[(S)-1-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil]-oxi]-propiõnico (Exemplo L) em 2,5 ml de acetonitrilo até a solução estar saturada e, em seguida, adicionaram-se 50 mg de HBTU. Depois, filtrou-se a mistura'e evaporou-se, cromatografou-se o resíduo em gel de sílica com metanol a 5% em cloreto de me tileno. Obtiveram-se 32,5 mg de (3S,4S)-4-[(S)-2- (2-carbamoileto xi)-tridecil]-3-hexil-2-oxetanona, P.F. 35°C.

Exemplo 26

Tratou-se uma solução de 33,5 mg de hidrogenomalonato de (S)-1-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecilo (Exemplo N) em 2 ml de acetonitrilo com 60 mg de HBTU e 75 mg de isopropilamina. Após agitação, filtrou-se a mistura reacional, concentrou-se o filtrado e cromatografou-se o resíduo em gel de sílica com hexano/cloreto de metileno/acetato de etilo (2:2:1). Obtiveram-se 31,1 mg de N- isopropilmalonamato de (S)-1-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecilo, P. F. 59°C.

Os compostos seguintes são preparados de forma análoga ao Exemplo 1.

Exemplo 27: 5-carbamoil valerato de (S)-1-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-oxetanil]metil]dodecilo, P.F. 50°-51°C.

Exemplo 28: 6-carbamoil-hexanoato de (S)-1-[[ (2S,3S)-3-hexilζ

-62ΐ»

-4-oxo-2-oxetanil]metil]dodecilo. P. F. 52°-53°C.

Exemplo 29: 7-carbamoil-heptanoato de (S)-1-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetan.il]metil]dodecilo. P. F. 40°-43°C.

Exemplo 30: 9-carbamoilnonanoato de (S)-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]metil]dodecilo. P. F. 29°-30°C.

Exemplo 31: 4-carbamoilbutirato de (S)-1-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]metil].octadecilo. P. F. 74°-75°C.

Exemplo 32: adipamato de (S)-1-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]metil]octadecilo. P. F. 63,5°-64,5°C.

Exemplo 33: 6-carbamoil-hexanoato de (S)-1-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]metil]octadecilo. P. F. 71,5°-72,5°C.

Exemplo 34: (R ou S)-2-t-butilmalonamato de (S)-1-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-oxetanil]metil]dodecilo. P. F. 53°-54°C.

Exemplo 35: (S ou R)-2-t-butilmalonamato de (S)-1-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]metil]dodecilo. [ο<]^θ = -16,4° (c = =0,8, CHC1₃)

Exemplo 36: (R ou S)-2-t-butilmalonamato de (S)-1-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-oxetanil]metil]octadecilo. P. F. 48°-49°C.

Exemplo 37: (S ou R)-2-t-butilmalonamato de (S)-1-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-octadecilo. P. F. 81°-82°C.

Exemplo 38: (S)-3-[1-(benziloxi)formamido]succinamato de (S)-l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]metil]dodecilo. P. F. 72°-73°C.

Exemplo 39: cis-6-carbamoil-3-ciclo-hexeno-l-carboxilato de (S)-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]metil]dodecilo. P. F. 55°-59°C.

/

-63..233Exemplo 40: cis-2-carbamoilciclo-hexanocarboxilato de (S)-ΙΕ [ (2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]metil]dodecilo. P. F. 76°77°C.

Exemplo 41: p-oxo-4-morfolinopropionato de (S)-1-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]metil]dodecilo. P. F. 49°-51°C.

Exemplo 42: tetra-hidro-β-OXO-4H-1,4-tiazina-4-propionato de (S)-l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]metil-dodecilo. P. F. 59°-61°C.

Exemplo 43: 1-carbamoilciclopentanocarboxilato de (S)-1-[[(2S,

3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]metil]octadecilo. P. F. 62°-63°C.

Exemplo 44: 1-carbamoilciclopentacarboxilato de (S)-1-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]metil]dodecilo. P. F. 40°-41°C.

Exemplo 45: (RS)-2-benzilmalonamato de (S)-1-[ [ (2S,3S)-3-hexil-4-oxo-oxetanil]metil]dodecilo. P.F. 86°-92°C.

Exemplo 46: (RS)-2-metoximalonamato de (S)-1-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]metil]dodecilo. P. F. 65°-67°C.

Exemplo 47: [(carbamoil)-tio]-acetato de (S)-1-[ [ (2S,3S)-3-hexil]-4-oxo-2-oxetanil]metil]dodecilo. P. F. 58°-60°C.

Exemplo 48: [(carbamoilmetil)-tio]-acetato de (S)-1-[[(2S,3S)-3-aetil-4-oxo-2-oxetanil]metil]octadecilo. P. F. 83°-84°C.

Exemplo 49: [(RS)-(carbamoilmetil)sulfinil]acetato de (S)-1-[[(2S, 3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]metil]dodecilo (epímeros 1:1), P.

F. 55°-59°C.

Exemplo 50: S-õxido de (RS)-(carbamoilmetil)tio]acetato de (S)-1-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]metil]octadecilo. P. F. 80°82°C.

Exemplo 51: [(2-carbamoiletil)tio]propionato de (S)-1-[[(2S

-643S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]metil]dodecilo. P. F. 73°-74°C.

Exemplo 52: 3-[(RS) -(2-carbamoiletil)sulfinil]propionato de (S)-1-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]metil]dodecilo. P. F. 48°-51°C.

Exemplo 53: (carbamoilmetoxi)acetato de (S)-1-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]metil]dodecilo. P. F. 52°-53°C.

Exemplo 54: (carbamoilmetoxi)acetato de (S)-1-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]metil]octadecilo. P. F. 75°-76°C.

Exemplo 55: (RS)-2-[l-(benziloxi)formamido]malonamato.de (S)-1-[[(2S , 3S) -3-hexil-4-oxo-2-oxetanilhmetil] dodecilo (epímeros 1:1), P. F.94°-95°C

Exemplo 56: (RS)-2-isobutilmalonamato de (S)-1-[ [ (2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]metil]octadecilo (epímeros 1:1), P. F.

96°-99°C.

Exemplo 57a): (RS)-2-benzilmalonamato de (S)-1-[ [(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]metil]octadecilo (epímeros 1:1), P. F. 96°-103°C.

Exemplo 57b; (R ou S)-2-benzilmalonamato de (S)-1-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]metil]octadecilo. P. F. 118°-120°C.

Exemplo 58: (RS)-2-fenetilmalonamato de (S)-1-[ [ (2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]metil]dodecilo (epímeros 1:1), P. F. 92°-93°C.

Exemplo 59: (RS)-2-fenetilmalonamato de (S)-1-[[ (2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]metil-octadecilo (epímeros), P. F. 97°-98°C.

Exemplo 60

Analogamente aos Exemplos 1 e 11, a partir da monoami f

«a da do ácido (S)-(+)-2-isopropilmalõnico e de (3R,4R)-4-[(R)-2-hidroxinonadecil]-3-(2-propinil)-2-oxetanona (Exemplo Μ), obteve-se (S)-2-isopropilmalonamato de (S-)-1-[[(2R,3R)-4-oxo-3- (2-propinil)-2-oxetanil]-metil]-octadecilo, P. F. 92°-95°C (em acetato de etilo/hexano) .

Exemplo 61

Analogamente aos Exemplos 1 e 11, a partir da monoami da do ácido (S)-(+)-2-isopropilmalõnico e de (3R,4R)-4-[(R)-2-hidroxinonadecil]-3-propil-2-oxetanona (Exemplo 0), obteve-se (S)-2-isopropilmalonamato de (S)-1-[[(2R,3R)-4-oxo-3-propil-2-oxetanil]-metil]-octadecilo, P. F. 90°-93°C (em acetato de eti. lo/hexano).

Os compostos seguintes são preparados de um modo análogo aos descritos nos Exemplos 1 e 11:

Exemplo 62: (R ou S)-2-isopropilmalonamato de (S)-1-[[(2S,3S)-3-(3-metil-2-butenil)-4-oxo-2-oxetanil]metil]dodecilo. P. F. 100°-102°C.

Exemplo 63: (S ou R)-2-isopropilmalonamato de (S)-1-[[(2S,3S)-3-(3-metil-2-butenil)-4-oxo-2-oxetanil]metil]dodecilo, P. F. 120°-121°C.

Exemplo 64: (R ou S)-2-isopropilmalonamato de (S)-1-[[(2R,3R)-3-(3-metil-2-butenil)-4-oxo-2-oxetanil]metil]dodecilo, P. F. 60°-62°C.

Exemplo 65: (S ou R)-2-isopropilmalonamato de (S)-1-[[(2R,3R)-3-(3-metil-2-butenil)-4-oxo-2-oxetanil]metil]dodecilo, P. F. 76°-78°C.

Exemplo 66: (S)-2-isopropilmalonamato de (S)-1-[[(2S,3S ou 2R,

3R)-3-(5-clorofenil)-4-oxo-2-oxetanil]metil]dodecilo, Ρ. P. 66°-72°C.

Exemplo 67: (R)-2-isopropilmalonamato de (S)-1-[[(2S,3S ou 2R,

3R)-3-(5-clorofenil)-4-oxo-2-oxetanil]metil]dodecilo, P. F.

130°C.

Exemplo 68: (S)-2-isopropilmalonamato de (S)-1-[[(2R,3R ou 2S,

3S)-3-(5-clorofenil)-4-oxo-2-oxetanil]metil]dodecilo, P. F. 44°50°C.

Exemplo 69: (R)-2-isopropilmalonamato de (S)-1-[[(2R,3R ou 2S,

3S)-3-(5-clorofenil)-4-oxo-2-oxetanil]metil]dodecilo, P. F. 85°87°C.

Exemplo 70: (R ou S)-2-isopropilmalonamato de (S)-1-(2S,3S ou 2R, 3R) -[[3-[(Ε-2-butenil]-4-oxo-2-oxetanil]metil]dodecilo, P. F. 105° -107°C.

Exemplo 71: (S ou R)-2-isopropilmalonamato de (S)-1-(2S,3S ou 2R, 3R) -[[3-[(E)-2-butenil]-4-oxo-2-oxetanil]metil]dodecilo , P. F. 96°-98°C.

Exemplo 72: (S)-2-isopropilmalonamato de (S)-1-(2R,3R ou 2S,3S)-[ [3-[(E)-2-butenil-4-oxo-2-oxetanil]metil]dodecilo, P. F. 89°-90°C.

Exemplo 73: (R)-2-isopropilmalonamato de (S)-1-(2R,3R ou 2S,3S)-[[3-[(E)-2-butenil-4-oxo-2-oxetanil]metil]dodecilo, P. F. 60°63°£^

Exemplo 74: (R)-2-isopropilmalonamato de (S)-1-[[(2R,3R ou 2S,

3S)-3-(2,3,4,5,6-pentafluorobenzil)-2-oxetanil]metil]dodecilo,

P. F. 107°-109°C.

*Ί

Exemplo 75: (S)-2-isopropilmalonamato de (S)-1-[[(2R,3R ou 2S,

3S)-3-(3,4,5,6-pentafluorobenzil)-2-oxetanil]metil]dodecilo, P.

F. 115°-118°C.

Exemplo 76: (R)-2-isopropilmalonamato de (S)-1-[[(2S,3S ou 2R, 3R) -3- (2,3,4,5-pentaf luorobenzil) -2-oxetanil]metil] dodecilo, P.

F. 88°-90°C, e

Exemplo 77: (S)-2-isopropilmalonamato de (S)-1-[ [(2S,3S ou 2R,

3R)-3-(2,3,4,5-pentafluorobenzil)-2-oxetanil]metil]dodecilo, P.

F. 52°-55°C.

Exemplo 78

Analogamente aos Exemplos 1 e 2, mas utilizando o ácido (R)- ou (S)-2-pirrolidona-5-carboxílico em vez da monoamida do ácido 2-isopropilmalónico, obtiveram-se:

a) o éster (S)-1-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-do decílico de 5-oxo-D-prolina RMN (CDCl^): 0,88 (m,6H); 1,26 (m,2H); 1,55-1,9 (m,4H); 1,95^2,55 (m,6H); 3,21 (m,lH); 4,25 (m,lH), 4,31 (m,lH); 5,14 (m,lH); 5,80 (s,lH) ppm

b) o éster (S)-1-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-do decíclico de 5-oxo-L-prolina, P. F. 51°-52°C.

c) o éster (S)-1-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-octadecílico de 5-oxo-D-prolina, P. F. 55°C (éter dietílico) e

d) o éster (S)-1-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-oc tadecílico de 5-oxo-L-prolina, P. F. 57°-58°C.

Exemplo 79

Analogamente aos Exemplos 1 e 11, a partir da monoami da do ãcido (S)-(+)-2-isopropilmalónico, e:

a) de 3R,4R (ou 3S,4S)-3-anilino-4-[(R)-2-hidroxitridecil]-2-oxetanona, diastereómero B (Exemplo T), obteve-se (S)-2-isopropilmalonamato de (S)-1-[[(2R,3R ou 2S,3S)-3-anilino-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecilo (diastereómero B), P. F. 92°C; e

b) a partir de (3S,4S ou 3R,4R)-3-anilino-4-[(R)-2-hidroxitridecil]-2-oxetanona, diastereómero A (Exemplo T), obteve-se (S)—2— -isopropilmalonamato de (S)-1-[[(2S,3S ou 2R,3R)-3-anilino-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecilo (diastereómero A), P. F. 77°C.

Prepararam-se as composições farmacêuticas seguintes de forma conhecida.

Exemplo A

Cápsulas de gelatina mole:

Quantidades por cápsula

Uma oxetanona de fórmula geral I 50 mg

Triglicérido de cadeia média 450 jil

Exemplo B

Cápsulas de gelatina dura:

Uma oxetanona de fórmula geral I	20,0	mg
Lactose cristalizada	37,0	mg
Celulose microcristalina :	20,0	mg
Polivinilpolipirrolidona	8,5	mg
Sal de sódio do éter carboximetílico de amido	8,5	mg

Talco

4,5 mg

Exemplo B (cont.) /

-69S

Quantidades por cápsula

Estearato de magnésio

Peso de enchimento por cápsula

4,5 mg

100,0 mg

Exemplo C

Comprimidos:

Uma oxetanona de fórmula geral I	30,0 mg
Lactose anidra	118,8 mg
Celulose microcristalina	30,0 mg
Polivinilpirrolidona	10,0 mg
Polímero de carboximetilcelulose	10,0 mg
Estearato de magnésio	1,2 mg
Peso por comprimido	200,0 mg

Exemplo D:

Comprimidos com libertação controlada do componente activo e tem po de permanência aumentado no estômago:

Uma oxetanona de fórmula geral I	60,0 mg
Lactose em pó	70,0 mg
Hidroxipropilmetilcelulose	52,5 mg
Polivinilpirrolidona	7,5 mg
Talco	8,0 mg
Estearato de magnésio	1,0 mg
Ãcido salicílico coloidal	1,0 mg
Peso do núcleo	200,0 mg
Hidroxipropilmetilcelulose	2,5 mg

Talco

1,25 mg /

-s

4
Dióxido titânio Peso da película de revestimento	1,25 mg 5,0 mg
Exemplo E:
Uma oxetanona de fórmula geral I	200,0 mg
Etilvanilina	10,0 mg
Aspartame	30,0 mg
Leite em pó desnatado pulverizado	4 760,0 mg

Total

000,0 mg

Claims

REIVINDICAÇÕES la geral

1.Processo para a preparação de compostos de fórmu na qual

Q representa um grupo de fórmula geral (R₃,R₄)NCO(X_n)-CO-, (Rg,R₄)NCO-X'- ou

-72λ R-, □

C—N designadas respectivamente pelos símbolos Q^, Q₂ e Qg, em que Rg e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_₄ ou formam considerados conjuntamente com o ãtomo de azoto a que estão ligados, um núcleo tri- ou hexagonal com portando, eventualmente, um átomo de oxigénio ou de enxofre em uma posição diferente da posição relativamente ao ãtomo de azoto; X representa um grupo alquileno com até 6 átomos de carbono, eventualmente interrompido por um átomo de oxigénio ou de enxofre ou por um grupo sulfinilo ou sulfonilo e que comporta, eventualmente, como substituinte um grupo hidroxi, mercapto, arilo, ariloxi, ariltio, aril-alquilo C₁_₄, aril-alcoxi C_1-4, aril-alquil(C^_₄)tio, aril-alquilideno C^_₄, cicloalqui lideno ^ou aiguilideno C^_g ou um ou dois grupos alquilo C^_g, alcoxi C^_g ou alquil (C^g)-tio, pelo que dois grupos alquilo g, alcoxi θ ou alquil(C^ g)tio no mesmo átomo de carbono ou em dois átomos de carbono adjacentes podem formar um

-/3núcleo tri- a heptagonal eventualmente mono-insaturacLo e um grupo hidroxi ou mercapto eventualmente presente ou um ãtomo de carbono insaturado eventual mente presente podem apresentar-se em uma posição diferente da posição relativamente a um ãtomo de oxigénio ou de enxofre eventualmente presente ou a um grupo sulfinilo ou sulfonilo também eventualmente presente ou X representa um grupo de fórmula geral =CHN(R,R_q) ou -CHN(R,R_Q)CH₂ em que R e R_Q representam átomos de hidrogénio ou grupos alquilo C^_₄, alquil(C^_₄)-(CO ou OCO)—, arilo, aril (CO ou OCO)-, aril-alquilo ₄ ou aril-alquilo(^cl_₄) (CO ou OCO)-;

X’ representa, um grupo alquileno com até 6 átomos de carbono comportando um substituinte escolhido en tre grupos alcoxi C^_₄, arilo, ariloxi, ariltio, aril-alquilo </_₄, aril-alcoxi C_1-4 ou aril-alquil(C^_₄)tio ou um ou dois substituintes escolhidos entre grupos alquilo C^ θ, pelo que dois grupos alquilo g ligados aos átomos de carbono adjacentes podem formar um núcleo tri- ou heptagonal, e n representa zero ou o número inteiro 1, e R^ e R₂ representam, cada um, um grupo alquilo com até 18 átomos de carbono xomportando 1 a 3 substituintes escolhidos entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo, alcenilo, alcinilo ou alcadienilo com cadeias comportando até 20 átomos de carbono interrompidas por um grupo 1,4-arileno, comportan do, eventualmente, como substituinte um grupo ari lo em posição tô e um grupo aril-alquilo pelo que R^ pode representar uma cadeia interrompida por um átomo de oxigénio ou de enxofre ou por um grupo sulfinilo ou sulfonilo em uma posição di ferente da posição relativamente, a um ãtomo de carbono insaturado, ou R^ .pode representar um grupo aril-NH- ou aril-alquilo(C^_₄)-OCONH-, caracterizado pelo facto (a) de se esterificar um.álcool de fórmula geral na qual

R^ e R₂ têm os significados definidos antes, com um ãcido de fórmula geral

Q_a-OH na qual

Q_a representa um grupo de fórmula geral ou Qg definido antes, ou (b) de se submeter a uma reacção de ciclização um áci do de fórmula geral (Q-0, Rg) CHCHgCH (OH) CH (RJ -COOH (Ilb) na qual

Q, R^ e Rg têm os significados definidos antes, ou (c) de se converter, em um ácido de fórmula geral na qual ^R1 ^{e R}2 ^os i^ca<^^os definidos antes, e

T representa um grupo de fórmula geral HOCO(X_n)-CO- ou HOCO-X'-, designados respectivamen te por e Tg, o grupo carboxilo incluído no radical representado pelo símbolo T definido antes, em um grupo amida de fórmula geral (R₃,R₄)NCO-, e (d) de se separar, eventualmente, a mistura de epímeros de fórmula geral I nos epímeros individuais.
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Q representa um grupo representado pelo símbolo _e Rg representam, cada um, um grupo alquilo, alcenilo ou alcadienilo com uma cadeia %

'6comportando até 20 átomos de carbono eventualmente interrompida por um grupo 1,4-fenileno, comportando eventualmente como substituinte um grupo fenilo em posição U) e comportando eventualmen te como substituinte um grupo.fenil-alquilo ₄, pelo que o grupo representado pelo símbolo R^ pode ser interrompido por um átomo de oxigénio ou de enxofre em uma posição diferente da posição relativamente a um átomo de carbono insaturado; X representa um grupo alquileno que comporta até 6 átomos de carbono, eventualmente interrompido por um átomo de oxigénio ou de enxofre e comportando, eventualmente, um substituinte escolhido entre grupos hidroxi, mercapto, fenilo, fenoxi, feniltio, fenil-alquilo ₄, fenil-alcoxi C_{1 4}, fenil-alquil(C₁_₄)tio, fenil-alquilideno C^_₄, cicloalquilideno Cg_₇ ou alquilideno C^_g ou um ou dois substituintes escolhidos entre .grupos alquilo C^_g, alcoxi ou alquil ) tio, pelo que dois grupos alquilo alcoxi ou alquil (C-^_g) tio ligados ao mesmo átomo de carbono podem formar um núcleo tri- a heptagonal e um grupo hidroxi ou mercapto eventualmente presente pode ocupar uma posição diferente da posição relativamente a um átomo de oxigénio ou de enxofre eventualmente presente, ou X represen ta um grupo de fórmula geral =CHN(R,R_o); R e R_Q representam, ca da um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_₄, alquil (C^_₄)-(CO ou OCO)-, fenilo ou fenil-(CO ou OCO)-; e n, Rg e R₄ têm os significados definidos antes na reivindicação 1, ca racterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corΖ

77respondentemente substituídos.
3.- Processo de acordo com a reivindicação l_z para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Q representa um grupo definido pelo símbolo Q₁; e R₂ representam, cada um, um grupo alquilo, alcenilo, alcinilo ou alcadienilo com até 20 ãtomos de carbono, comportando eventualmente como substituinte um grupo arilo em posição lú, pelo que o grupo representado pelo símbolo R^ pode ser interrompido por um átomo de enxofre em uma posição diferente da posição relativamente a um ãtomo de car bono insaturado ou R^ representa um grupo anilino, alquilo com até 18 ãtomos de carbono e comportando como substituinte um ãto mo de halogêneo ou fenil-alquil(C₁_₄)-OCONH-; Rg e R₄ representam, cada um, um átomo de. hidrogénio ou um grupo alquilo C^_₄ou Rg e R₄ formam, considerados conjuntamente com o ãtomo de azoto a que estão ligados, um núcleo hexagonal saturado comportando um átomo de oxigénio ou de enxofre em· uma posição diferen te da posição relativamente ao átomo de azoto; n representa zero ou o número inteiro 1; X representa um grupo alquileno com até 6 átomos de carbono eventualmente interrompido por um ãtomo de oxigénio ou de enxofre ou por um grupo sulfinilo e comportan do, eventualmente, um ou dois substituintes escolhidos entre grupos alquilo C₂_g ou alcoxi C^_g, pelo que dois grupos alquilo C^g ou alcoxi g ligados ao mesmo átomo de carbono ou a dois ãtomos de carbono adjacentes podem formar um núcleo tri- a

Μheptagonal eventualmente mono-insaturado ou X representa um gru po de fórmula geral =CHN(R,R_q) ou -CHN(R,R_q)CHg-; e R e R_q representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alcanoílo Cg_₅ ou benziloxicarbonilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4.- Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo metilo, etilo, propilo, hexilo, 2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 2-propinilo,. metiltio, pentiltio, 5-cloropentilo, benzilo, fenil-tio, benzil-tio, pentafluorobenzilo, anilino ou benziloxicarbonil-amino; Rg representa um grupo undecilo, heptadecilo ou 8,11-heptadecadienilo; Rg e R₄ representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou isopropilo ou Rg e R₄ formam, considerados com o átomo de azoto, um grupo mor folino ou tiomorfolino; n representa zero ou o número inteiro 1; e X representa um.grupo -(CHg)^ θ-, etilideno, propilideno, isopropilideno, butilideno, isobutilideno, pentilideno, isopentilideno, t-butilmetileno dimetilvinilideno, ciclopentilideno, ciclo-hexilideno, fenetilideno, fenilpropilideno, 1,2-ciclo-hexileno, ciclo-hex-3-en-l,6-ileno, acetamidometileno, benziloxicarbonilaminometileno, 1-benziloxicarbonilamino-l,2-etileno, me tilenooximetileno, iretilenoetiometileno, metilenosulfinilmetileno, etilenotioetileno, etileno-sulfiniletileno, metoximetileno ou etileno- ou propileno- dioximetileno, caracterizado pelo /79f facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual. Q representa um grupo definido pelo símbolo Qg,· R^ e Rg representam, cada um, um grupo alquilo Ci_20^{; R}3 ^{θ R}4 representam um ãtomo de hidrogénio e X' representa um grupo alquileno com até 6 átomos de carbono comportando um substituinte escolhido entre grupos alcoxi ou um ou dois substituintes escolhidos entre grupos alquilo C^g, pelo que dois grupos alquilo C^g ligados aos átomos de carbono adjacentes podem formar -um núcleo tri- a heptagonal, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. .
6. - Processo.de acordo com a reivindicação 5, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo hexilo, Rg representa um grupo undecilo e X' representa um grupo etileno, 1-metoxi-l,2-etileno ou 1,2-ciclo-hexileno, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Q representa um grupo definido pelos símbolos Qg, Rg representa um ãtomo de f -80k hidrogénio e e representam, cada um, um grupo alquilo ^C1_2Q' especialmente um grupo hexilo ou undecilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corresponden temente substituídos.
8.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de (S)-2-isopropilmalonamato de (S)-1-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]metil]dodecilo, (S ou R)-2-carbamoilvalerato de (S)-l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]metil]dodecilo, (S)-2-isopropilmalonamato de (all Z,S)-l-[[(2s,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil] metil] -9·, 12-octadecadienilo, (S)-2-isopropilmalonamato de (S)-1-[[(2D,3S ou 2R,3R)-4-oxo-3-pentiltio-2-oxetanil]-metil]dodecilo, [S:R(2:1)]-2-isopropilmalonamato de (S)—1—[ [ (2S,3S) ou (2R,3R)-4-oxo-3-pentiltio-2-oxetanil]-metil]-dodecilo, (S ou R)-2-t-butilmalonamato de (S)—1—[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]metil]octadecilo,

1-carbamoilciclopentanocarboxilato de (S)-1-Π (2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]metil]octadecilo, (RS)-2-benzilmalonamato de (S)-l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]metil]dodecilo,

3- [ (2-carbamoiletil)tio]propionato de (S)-1- [ [ (2S,3S)-3-hexil-4-Oxo-2-oxetanil]metil]dodecilo, /' -81i

Sr éster(S)-1-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]metil]-octadecílico da 5-oxo-D-prolina, e éster(S)-1-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil] metil]octadecílico da 5-oxo-L-prolina, caracterizado pelo facto.de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
9.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de (S ou R)-2-isopropilmalonamato de (S)-1-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]metil]dodecilo, (RS)-2-carbamoilvalerato de (S)-l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]metil]dodecilo (epímeros 1:1), (S ou R)-2-isopropilmalonamato de (all Z,S)-1-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil·]metil]-9,12-octadecadienilo, (RS)-2-carbamoil-4-metilvalerato de (S)-1-[[ (2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]metil]dodecilo (epímeros 1:1)·, 1-carbamoilciclo-hexanocarboxilato de (S)-l-[ [ (2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]metil]dodecilo, (RS)-2-metilmalonamato de (S)-1-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]metil]dodecilo (epímeros 1:1), (RS)-2-etilmalonamato de (S)-l-[[(2s,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetaniljmetil]dodecilo (epímeros 1:1), (RS)-2-butilmalonamato de (S)-1-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxeta nil]metil]dodecilo (epímeros 1:1),

-821-carbamoilciclo-hexanocarboxilato de .(S)—1— C [ (2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]metil]octadecilo, [S:R ou R: S(2:1)]-2-isopropilmalonamato de (S)-1-[(2S,3S ou 2R,3R)-4-oxo-3-pentiltio-2-oxetanil]metil]dodecilo, e (Ξ ou R)-2-isopropilmalonamato de (S)-1-[[(2R,3R)-3-benzil-4-oxo-2-oxetanil]metil]dodecilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
10. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas com acção inibidora da lipase pancreãtica, caracteriza do pelo facto de se converter em uma forma de dosagem galênica uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1.
11. - Método para o tratamento de obesidade, hiperlipe mia, aterosclerose ou arteriosclerose, caracterizado pelo facto de se administrar, diariamente a um doente, uma quantidade compreendida entre 0,1 e 100 mg/Kg de peso corporal de um compoto de fórmula geral I, com acção inibidora da lipase pancreãtica, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1.