NO177055B

NO177055B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2-oksetanoner

Info

Publication number: NO177055B
Application number: NO910729A
Authority: NO
Inventors: Romano Derungs; Hans Peter Marki; Henri Stalder; Andre Szente
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1990-02-26
Filing date: 1991-02-25
Publication date: 1995-04-03
Also published as: HUT56557A; FI910925A; PT96887A; JP2753403B2; ES2082869T3; IL97148A0; IE910631A1; EP0444482A3; DK0444482T3; IL97148A; KR0183036B1; KR910021391A; MC2226A1; EP0444482A2; ATE133167T1; HU218272B; JPH0770099A; DE59107262D1; AU7122891A; GR3019618T3

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive nye oxetanoner.

Disse oxetanoner har formelen I

• hvor Q er en gruppe med formelen

R<1> er(C^-Cg)alkyl eventuelt substituert med halogen;

uforgrenet eller forgrenet (C2-C6)alkenyl; (C2-C4)-alkynyl; -S-A; benzyl eventuelt substituert med 1-5 halogehatomer på benzenringen; -NHC(=0)OR' eller anilino, hvor

A = (C-l-C^) alkyl, fenyl eller benzyl

R<1> = benzyl

R2 er (C6-C18) alkyl, (C6-C18) alkenyl eller alkadi-enyl,

R<3> og R<4> er hydrogen eller C1-C4alkyl, eller de danner sammen med det N-atom, som de er bundet til, morfolin eller tiomorfolin,

n er tallet l eller 0,

X er en med et O- eller S-atom eller med en sulfinyl- eller sulfonylgruppe avbrutt alkylengruppe, som inneholder inntil 8 C-atomer, eller

X er forgrenet eller uforgrenet (C^-Cg)alkylen eventuelt substituert med fenyl eller ( CX- CA)alkoksy;

(C2-C4)alkenylen; =CHNHC(=0)CH3; <=>CHNHC(=0)CH2C6<H>5<;>

-CHNH(C(=0)OR')CH2-; eller

og

X' er (C-L-^) alkylen eventuelt substituert med (ci~c4)alkoksy; eller

Foretrukne oxetanoner med formel I er forbindelser, der R<1> er metyl, etyl, propyl heksyl, 2-butenyl, 3-mety1-2-butenyl, 2-propynyl, metyltio, pentyltio, 5-klorpentyl, benzyl, fenyltio, benzyltio, pentafluorbenzyl, anilino eller benzyloksykarbonylamino, R<2> er undecyl, heptadecyl eller 8,11-heptadecadienyl, R<3> og R<4> er hydrogen, metyl eller isopropyl, eller sammen med N-atomet danner de en morfolino- eller tiomorfolinogruppe, n er tallet 1 eller 0, og X er gruppen (C<H>2)1.8, etyliden, propyliden, isopropyliden, butyliden, isobutyliden, pentyliden, isopentyliden, t-butylmetylen, dimetylvinyliden, cyklopentyliden, cykloheksyliden, fenetyliden, fenylpropyliden, 1,2-cykloheksylen, cykloheks-3,4-en-l,6-ylen, acetamidometylen, benzyloksykarbonylaminometylen, 1-benzyloksykarbonylamino-1,2-etylen, metylenoksymetylen, metylen-tiometylen, metylensulfinylmetylen, etylentioetylen, etylensulfinyletylen, metoksymetylen eller etylen- eller propylendioksymetylen.

Ytterligere foretrukne oxetanoner med formel I er forbindelser der R<1> er heksyl, R<2> er undecyl og X' er etylen, 1-metoksy-1,2-etylen eller 1,2-cykloheksylen.

Likeledes foretrukne er oxetanonene med formel I, der Q er en gruppe Q<3>; R<3> er hydrogen, R<1> er heksyl, og R2 er undecyl.

Eksempler på slike forbindelser er følgende: (S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]do- decyl-(S)-2-isopropylmalonamat,

(S)[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]do-decyl-(S eller R)-2-karbamoylvalerat,

(all Z,S)-l-[[(2S,3S)-3-etyl-4-okso-2-oxetanyl]-metyl]-9,12-oktadecadienyl-(S)-2-isopropylmalonamat, (S)-l-[[(2S,3S eller 2R,3R)-4-okso-3-pentyltio-2-oxetanyl]metyl]dodecyl-(S)-2-isopropylmalonamat, (S)-l-[[(2S,3S eller 2R,3R)-4-okso-3-pentyltio-2-oxetanyl]metyl]dodecyl-[S:R (2:1)]-2-isopropylmalonamat ,

(S)-l-[[(2S,3S)-3-etyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]okta-decyl-(S eller R)-2-t-butylmalonamat, (S)-l-[[(2S,3S)-3-etyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]okta-decy1-1-karbamoy1cyklopentankarboksy1at, (S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]do-decyl-(RS)-2-benzylmalonamat,

(S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]do-decyl-3-[(2-karbamoyletyl)tio]propionat, 5-okso-D-prolin-(S)-1-[[(2S,3S)-3-etyl-4-okso-2-oxe-tanyl ]metyl]oktadecylester,

5-okso-L-prolin-(S)-l-[[(2S,3S)-3-etyl-4-okso-2-oxe-tany1]metyl]oktadecylester,

(S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]do-decyl-(S eller R)-2-isopropylmalonamat, (S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]do-decyl-(RS)-2-karbamoylvalerat (epimerer 1:1),

(all Z,S)-l-[[(2S,3S)-3-etyl-4-okso-2-oxetanyl]-metyl]-9,12-oktadecadienyl-(S eller R)-2-isopropylmalonamat,

(S)[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]do-decyl-(RS)-2-karbamoyl-4-metylvalerat (epimerer

1:1) ,

(S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]do-decyl-l-karbamoylcykloheksankarboksylat, (S)[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]do-decyl-(RS)-2-metylmalonamat (epimerer 1:1), (S)[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]do-decyl-(RS)-2-etylmalonamat (epimerer 1:1), (S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]do-decyl-(RS)-2-butylmalonamat (epimerer 1:1), (S)-l-[[(2S,3S)-3-etyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]okta-decy1-1-karbamoy1cykloheksankarboksy1at, (S)-l-[[(2S,3S eller 2R,3R)-4-okso-3-pentyltio-2-oxetanyl]metyl]dodecyl-[S:R eller R:S (2:1)]-2-isopropylmalonamat ,

(S)-l-[[(2R,3R)-3-benzyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]do-decyl-(S eller R)-2-isopropylmalonamat.

Oxetanonene med formel I kan fremstilles på i og for seg kjent måte ved at man

a) forestrer en alkohol med formel Ila

med en syre med formel Q<a->OH, hvor Q<a> er en gruppe med

formel Q<1> eller Q<3>, eller

b) cykliserer en syre med formel Ilb

(Q-0, R2) CHCH2CH (OH) CH (R1) -COOH Ilb

eller

c) i en syre med formel lic

hvor T er en gruppe med formel

HOCO(X)n-CO- T<r->eller HOCO-X<1->T2

omvandler karboksygruppen i gruppen T til en amidgruppe (R<3>,R<4>)NCO-, og d) adskiller om ønsket en epimerblanding med formel I i de enkelte epimerer.

Forestringen a) kan man utføre i nærvær av trifenylfosfin og en azodikarboksylsyrediester, såsom di-t-butyl- eller diisopropylester, i et løsningsmiddel, f.eks. en eter, såsom tetrahydrofuran (THF), ved værelsestemperatur eller under avkjøling, f.eks. til 0 til -5°C.

Cykliseringen b) kan man utføre i et løsningsmiddel, såsom metylenklorid, dimetylformamid (DMF) eller acetonitril med molekylsikt f.eks. i nærvær av 2-(lH-benzotri-azol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametyluronium-heksa-fluorofosfat (HBTU) og av en base, såsom trietylamin, ved værelsestemperatur eller ved en temperatur inntil 50°C.

Den fakultative adskillelse av en epimerblanding med formel I kan man utføre f.eks. ved kromatografi over silikagel med etylacetat/heksan/metylenklorid som eluer-ingsmiddel.

Alkoholene med formel Ila er kjent, f.eks. fra Europa-patentsøknaden nr. 0 185 359 A2, eller kan fremstilles analogt med de kjente alkoholer med formel Ila hhv. som beskrevet i eksempler A til I, M og 0 til T.

Utgangssyrene med formel Ilb og lic kan man fremstille på i og for seg kjent måte, f.eks. utgående fra tilsvarende alkoholer med formel Ila som beskrevet i det følgende i eksempler J og K (for syrene Ilb) hhv. K, 1 og N (for syrene lic).

Eksempel A

a) Under nitrogen tilsettes til 720 g 30%ig natrium-metylatløsning i 1200 ml metanol 465 g aceteddiksyre-metylester og deretter 458 g etylbromid. Reaksjonsblandingen kokes deretter med tilbakeløp. Etter avdestillering av metanolen helles residuet på isvann. Deretter ekstraheres med n-heksan og vann. De organiske faser slås sammen og tørkes. Etter avdamping av løsningsmiddelet og destillasjon erholder man 328 g 2-acetylsmørsyremetyl-ester, smp. 77-79 c/ 15 torr. b) Under argon tilsettes 144,17 g av metylesteren fra a) ved 0-5°C til en suspensjon av 26,4 g natriumhydrid i 1250 ml THF. Etter 1,5 timers omrøring ved 0-5°C avkjøles til -10°C. Ved denne temperatur tilsettes 675 ml 1,56M butyllitium i heksan. Etter 3 0 minutters omrøring ved -10"C tilsettes dråpevis en løsning av 149,3 g stearin-syremetylester i 250 ml THF. Etter 1,5 timers omrøring ved -10°C tilsettes reaksjonsløsningen under, argon til 250 ml 37% saltsyre og 300 g is. Det ekstraheres med heksan og vann. De sammenslåtte organiske faser tørkes, filtreres og inndampes.

Residuet oppløses i 2500 ml THF, tilsettes 76,1 g 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en(l,5-5) (DBU) og kokes under argon med tilbakeløp. Den avkjølte reaksjonsblanding ekstraheres med 37% saltsyre og deretter med mettet natriumkloridløsning. De sammenslåtte organiske faser tørkes og inndampes. Produktet oppløses i eddiksyreetylester. Løsningen avkjøles til værelsestemperatur og om-røres over natten ved 25°C. Krystallisatet filtreres, vaskes med eddiksyreetylester og tørkes. Det erholdes 122,5 g 3-etyl-6-heptadecyl-4-hydroksy-2H-pyran-2-on, smp. 101-102°C.

c) Til 100 g av pyronet fra b) tilsettes 100 g Raney-nikkel og 2000 ml THF. Etter 3 dagers hydrerirtg ved 25°

filtreres katalysatoren vekk og vaskes med THF. Filtratet inndampes til tørrhet. Residuet oppløses i eddiksyreetylester og omrøres ved 10° i 17 timer. Krystallisatet avfiltreres, vaskes med -10° kald eddiksyreetylester og tørkes i 17 timer ved 40°C. Det erholdes 90,54 g rac-(2RS,3RS,5SR)-2-etyl-5-heptadecyl-3-hydroksy-6-valerio-lakton, smp. 101-102°C.

d) Til en suspensjon av 191,3 g av 6-laktonet fra c) i 1250 ml toluen tilsettes 138,5 g benzoesyreanhydrid og

deretter 2,5 ml perklorsyre 70%. Etter 2,5 timers omrø-ring ekstraheres reaksjonsblandingen i toluen med IN natronlut i 20%ig natriumklorid-løsning og deretter med mettet natriumklorid-løsning. De organiske faser slås sammen, tørkes og inndampes. Det erholdes 243,4 g rac-(2RS,3RS,5SR)-3-benzoyloksy-2-etyl-5-heptadecyl-5-vale-riolakton, smp. 64,5-66°C.

e) Under argon oppløses 243 g av benzoatet fra d) i 450 ml toluen ved 40°C. Det tilsettes 1000 ml metanol og

deretter 2,5 ml konsentrert svovelsyre, og reaksjonsblandingen omrøres i 20 timer ved 25°C. Etter nøytralise-ring av svovelsyren med trietylamin inndampes løsnings-middelet. Residuet oppløses i t-butylmetyleter og vaskes med vann. Den vandige fase ekstraheres med t-butylmetyleter, og de organiske faser slås sammen og tørkes over natriumsulfat, tørkemiddelet filtreres og vaskes med t-butylmetyleter og deretter inndampes det. Man erholder 257 g rac-(2RS,3RS,5SR)-3-benzoyloksy-2-etyl-5-hydroksy-dokosansyremetylester.

f) Under argon tilsettes til 257 g av hydroksyesteren fra e) i 1250 ml n-heksan 152 g benzyl-2,2,2-trikloracet-imidat. Deretter tilsettes 3,2 ml trifluormetansulfon-syre. Etter 18 timers omrøring filtreres feiningen og vaskes med n-heksan. Filtratet ekstraheres med 5%ig natriumbikarbonatløsning og vann. De sammenslåtte heksan-faser tørkes, filtreres og konsentreres. Etter 20 timers omrøring ved -20°C filtreres krystallisatet, vaskes med n-heksan og kastes. Filtratet inndampes. Det erholdes 239,6 g rac-(2RS,3RS,5SR)-3-benzoyloksy-5-benzyloksy-2-etyldokosansyremetylester.

g) Under argon tilsettes til 239,6 g av benzyleteren fra f) en løsning av 140 g kaliumhydroksid i 1250 ml 95%

(v/v) metanol/vann, og det omrøres i 17 timer ved 40°C. Deretter konsentreres løsningen ved 40°C, suspensjonen opptas i t-butylmetyleter, og den vaskes etter hverandre med 10%ig natriumkloridløsning, IN saltsyre og igjen med 10%ig natriumkloridløsning. Den organiske fase tørkes med natriumsulfat, tørkemiddelet filtreres og vaskes med t-butylmetyleter. Filtratet konsentreres. Det erholdes 182,1 g rac-(2RS,3RS,5SR)-5-benzyloksy-2-etyl-3-hydroksy-dokosansyre.

h) Til en løsning av 182,1 g av B-hydroksysyren fra g)

i 1250 ml eddiksyremetylester tilsettes dråpevis 33,3 g

(S)-(-)-a-metylbenzylamin. Løsningen podes med 50 mg fenetylaminsalt av (2S,3S,5R)-5-benzyloksy-2-etyl-3-hydroksydokosansyre og las stå i 20 timer. Krystallisatet avfiltreres., vaskes med -20°C kald eddiksyremetylester og tørkes deretter. Dette 1. krystallisat løses i varm eddiksyremetylester, avkjøles til 45°C og podes med 50 mg fenetylaminsalt av (2S,3S,5R)-5-benzyloksy-2-etyl-3-hydroksydokosansyre. Løsningen las stå i 20 timer ved værelsestemperatur. Krystallisatet avfiltreres, vaskes med -20°C kald eddiksyremetylester og tørkes. Samme ar-beidsmåte som med det 1. krystallisat gjentas med det 2. krystallisat. Det erholdes 39,4 g fenetylaminsalt av (2S,3S,5R)-5-benzyloksy-2-etyl-3-hydroksydokosansyre,

smp. 92-95°C.

i) 39,4 g av fenetylaminsaltet fra h) tilsettes 400 ml t-butylmetyleter og 80 ml IN saltsyre og oppløses under omrøring. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes, filtreres og konsentreres. Det erholdes 31,4 g (2S,3S,5R)-5-benzyloksy-2-etyl-3-hydroksy-dokosansyre, smp. 62-63,5°C.

j) Under argon tilsettes til en løsning av 24,5 g av B-hydroksysyren fra i) i 250 ml pyridin ved 0°C dråpevis 17,6 g benzolsulfoklorid. Etter 20 timers omrøring ved 0°C tilsettes dråpevis 5 ml vann til løsningen. Det om-røres i 1 time ved værelsestemperatur. Pyridinet avdampes. Krystallgrøten opptas i t-butylmetyleter og vaskes

etter hverandre med 2N saltsyre, 5%ig natriumbikarbonat-løsning og 10%ig natriumkloridløsning. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og omrøres deretter med aktivkull. Tørkemiddel og aktivkull avfiltreres og filtratet inndampes. Det erholdes 23,4 g (3S,4S)-4-[(R)-2-benzyl-oksynonadecy1]-3-etyl-2-oxetanon.

k) En løsning av 23,4 g av oxetanonet fra j) i 250 ml THF tilsettes 2,3 g Pd/C 10%. Etter 5 timers hydrering avfiltreres hydrerløsningen. Etter vasking med THF inndampes filtratet, residuet løses i n-heksan og podes med (3S,4S)-3-etyl-4-[(R)-2-hydroksynonadecyl]-2-oxetanon. Etter 18 timer avfiltreres krystallisatet, vaskes med heksan og tørkes. Det erholdes 16,1 g (3S,4S)-3-etyl-4-[(R)-2-hydroksynonadecyl]-2-oxetanon, smp. 66,5-68°C, utgangsalkoholen fra eksempel 1.

Eksempel B

a) 50 g (R)-3-hydroksytetradecansyremetylester, 35 g t-butyldimetylklorsilan, 6,1 g 4-dimetylaminopyridin og

29,4 g trietylamin løses i 200 ml metylenklorid og om-

røres i 30 timer ved værelsestemperatur og i 16 timer under tilbakeløp. Heretter tilsettes ytterligere 2 g t-butyldimetylklorsilan. Etter ytterligere 24 timer under tilbakeløp avfiltreres det utfelte trietylaminhydro-klorid-salt, vaskes med eter og filtratet konsentreres. Residuet løses i eter og vaskes etter hverandre med vann, 0,5M sitronsyre, igjen med vann og mettet natriumklorid-løsning, tørkes, konsentreres og befries deretter ved 50°C i høyvakuum i 5 timer fra flyktig material. Man erholder 71,8 g (R)-3-(t-butyldimetylsiloksy)tetradecan-syremetylester, IR (cm"<1>): 1745, 1254, 895, 776.

b) 18,63 g av produktet fra a), oppløst i 100 ml eter, tilsettes ved en temperatur på -70°C til -75°C 65 ml IM

diisobutylaluminiumhydrid-løsning i heksan og omrøres deretter i 1 time ved denne temperatur. Heretter tilsettes dråpevis 2,5 ml isopropanol, 10 ml vann og 50 ml 0,5M sitronsyreløsning ved maksimalt 10°C. Eterfasen separeres, den vandige fase ekstraheres med eter, de sammenslåtte eterfaser vaskes med Sole, tørkes og konsentreres. Residuet kromatograferes på kiselgel med pentan/eter (5:1) og man erholder 14,47 g (R)-3-(t-butyldimetylsil-oksy) tetradecanal , IR (cm"<1>): 1728, 1254, 836, 775.

c) En løsning av 2,55 ml diisopropylamin i 45 ml THF tilsettes ved 0°C 22,5 ml av en løsning av l,6M n-butyllitium i heksan, omrøres i 15 minutter og kjøles til -75°C. Deretter tilsettes dråpevis en løsning av 2,92 g pentyltioeddiksyre i 9 ml THF. Etter 10 minutters omrø-ring lar man reaksjonsblandingen oppvarmes til værelsestemperatur, omrører i 5 minutter og kjøles igjen til -75°C. Ved denne temperatur tilsettes dråpevis en løsning av 2,4 g av aldehydet fra b) i 9 ml THF. Etter 20 minutters omrøring helles reaksjonsblandingen på mettet ammo-niumkloridløsning og ekstraheres med heksan. Heksanfasen tørkes og konsentreres. Man erholder 3,89 g (2R/S,3R/S,5R)-5-(t-butyldimetylsiloksy)-3-hydroksy-2-

pentyltioheksadecansyre som blanding av 4 diastereomerer. d) En løsning av 3,89 g av produktet fra c), 3,18 g 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametyluronium-heksa-fluorfosfat (HBTU), 2 g 4Å molekylsikt og 3 ml trietylamin i en blanding av 130 ml metylenklorid og 6 ml DMF omrøres i 2 timer. Heretter filtreres, filtratet konsentreres, residuet oppløses i vann/metanol (3:7) og ekstraheres med heksan. Heksanfasen tørkes og inndampes. Man erholder 3,57 g (3R/S,4R/S)-4-[(R)-2-(t-butyldimetylsil-oksy] tridecyl] -3 -penty lt io-2 -oxetanon som blanding av 4 diastereomerer. e) En løsning av 4,59 g av produktet fra d) i 200 ml acetonitril tilsettes 15 ml 40%ig hydrofluorsyre og om-røres i 18 timer. Det tilsettes natriumbikarbonatløsning, deretter ekstraheres med heksan og heksanfasen tørkes og konsentreres. Residuet krornatograferes på kiselgel med 1-5% eter i metylenklorid. Man erholder 699,9 mg (3R,4R

eller 3S,4S)-4-[(R)-2-hydroksytridecyl]-3-pentyltio-2-oxetanon, smp. 43°C og 691,2 mg (3S,4S eller 3R,4R)-4-[(R)-2-hydroksytridecyl]-3-pentyltio-2-oxetanon, smp. 71°C, utgangsalkoholene for eksempler 5 og 6.

Eksempel C

a) 18 ml av en IM løsning av litium-bis(trimetylsilyl)-amid i THF tilsettes under argon ved -75°C 1,8 ml eddiksyreetylester, omrøres i 30 minutter ved denne temperatur og tilsettes deretter 4,8 g (R)-3-benzyloksytetradecanal i 15 ml THF og omrøres i en halv time ved -78°C. Til reaksjonsblandingen tilsettes dråpevis en løsning av 3,8 ml konsentrert saltsyre i 6 ml vann. Den erholdte løsning

ekstraheres med eddiksyreetylester, de sammenslåtte organiske faser vaskes med 10%ig natriumbikarbonat og vann, tørkes, filtreres og konsentreres. Man erholder etyl(3R,5R og 3S,5R)-5-benzyloksy-3-hydroksyheksadecanoat

(1:1).

b) En løsning av 4 ml diisopropylamin i 12,5 ml THF tilsettes under argon ved 0°C 17 ml av en 1,6M løsning av

n-BuLi i n-heksan. Etter 15 minutters omrøring tilsettes dråpevis 5 g av produktet fra a) i 2,5 ml THF ved -50°C. Etter 10 minutter ved -10°C senkes temperaturen til -50° og etter dråpevis tilsetning av en løsning av 3,18 g benzylbromid i 3,1 ml heksametylfosforsyretriamid ved -50"C omrøres i 15 minutter. Deretter fjernes kjølebadet og reaksjonsblandingen omrøres ved værelsestemperatur i 3 timer. Man kjøler reaksjonsblandingen til 0°C og tilsetter 50 ml mettet natriumkloridløsning, ekstraherer med t-butylmetyleter, tørker ekstraktene, filtrerer og avdamper løsningsmiddelet. Residuet kromatograferes på kiselgel med n-heksan/eddikester (4:1). Residuet tørkes. Man erholder etyl-(2R,3R,5R og 2S,3S,5R)-5-benzyloksy-2-benzyl-3-hydroksyheksadecanoat som 1:1 treo-diastereomerer.

c) En løsning av 3,1 g av produktet fra b) og 26 ml 2,5N natronlut i 37,2 ml etanol oppvarmes i 50 minutter

med tilbakeløp og nøytraliseres deretter ved værelsestemperatur med 26 ml 2,5N saltsyre. Etanolen avdestil-leres, deretter ekstraheres residuet med t-butylmetyleter og vann. De sammenslåtte organiske faser tørkes og konsentreres. En løsning av 3 g av residuet i 109 ml metylenklorid omrøres under argon og tilsettes 2,59 g HBTU og 2,74 g molekylsikt. Deretter tilsettes 5,5 ml DMF og 2,8 ml trietylamin og reaksjonsblandingen omrøres i l time, filtreres og konsentreres. Residuet opptas i n-heksan, deretter ekstraheres løsningen med vann, tørkes og konsentreres i vakuum. Kromatografi på silikagel med metylenklorid gir en 1. trans-diastereomer, (3S,4S eller 3R,4R)-3-benzyl-4-[(R)-2-benzyloksytridecyl]-2-oxetanon, Rf-verdi: 0,45 (tynnskiktskromatografi over kiselgel 5-40 \ i med metylenklorid) og en 2. trans-diastereomer, (3R,4R eller 3S,4S)-3-benzyl-4-[(R)-2-benzyl-oksytride-

cyl]-2-oxetanon, Rf-verdi: 0,50 (tynnskiktskromatografi over kiselgel 5-40 \ i med metylenklorid) . d) En løsning av 646 mg av 2. trans-diastereomeren fra c) i 65 ml THF hydreres i nærvær av 646 mg Pd/C 10% i 1 time. Reaksjonsblandingen filtreres og konsentreres. Man erholder en trans-diastereomer: (3R,4R)-3-benzyl-4-[(R)-2- hydroksytridecyl]-2-oxetanon, utgangsalkoholen i eksempel 7. e) Som under d) beskrevet erholder man av den 1. trans-diastereomer fra c) trans-diasteremeren: (3S,4S)-3-benzyl-4-[(R)-2-hydroksytridecyl]-2-oxetanon, utgangsalkoholen i eksempel 8.

Eksempel D

En løsning av 3,0 ml diisopropylamin i 50 ml THF tilsettes ved 0°C 12,0 ml av en løsning av 1,6M n-butyllitium i heksan og etter omrøring avkjøles til -75°C. Deretter tilsettes dråpevis en løsning av 1,26 g Z-glycin i 10 THF. Deretter lar man reaksjonsblandingen oppvarmes til værelsestemperatur og avkjøles igjen til -75'C. Nå tilsettes dråpevis 0,70 g (R)-3-(t-butyldimetylsiloksy)-tetradecanal i 5 ml THF ved -75°C. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time ved -75°C, i 1/2 time ved -40°C til -50°C, oppvarmes deretter til 5°C, kjøles igjen til -75°C og helles på fortynnet kaliumhydrogensulfatløsning og ekstraheres med eter. Eterfasen tørkes, konsentreres og kromatograferes med metylenklorid/metanol på kiselgel. Det erholdes 540 mg (2R/S,3R/S,5R)-2-[1-(benzyloksy)form-amido]-5-(t-butyldimetylsiloksy)-3-hydroksyheksadecansyre som blanding av 4 diastereomerer.

Analogt med Bd) erholder man av det ovennevnte produkt benzyl-4-[(R)-2-(t-butyldimetylsiloksy)tridecyl]-2-okso-3- oxetankarbamat som l:l-blanding av de to trans-di-

astereomere 6-laktoner, MS: 476 (M+»-C4H9«) .

Analogt med Be) erholder man av den ovenfor oppførte blanding (3S,4S eller 3R,4R)-benzy1-4-[(R)-2-hydroksytri-decyl] -2-okso-3-oxetankarbamat, utgangsalkoholen i eksempel 15, smp. 122-124°C, og (3R,4R eller 3S,4S)-benzyl-4-[(R)-2-hydroksytridecyl]-2-okso-3-oxetankarbamat, smp. 98-99°C.

Eksempel E

Analogt med eksempel B ble det av tiofenoksyeddiksyre og (R)-3-[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyloksy]tetradecanal via

a) (2R/S,3R/S,5R)-5-(t-butyldimetylsiloksy)-3-hydroksy-2-(fenyltio)heksadecansyre (blanding av 4 diastereomerer)

og

b) (3R/S,4R/S)-4-[(R)-2-(t-butyldimetylsiloksy)tri-decyl]-3-(fenyltio)-2-oxetanon (blanding av 4 diastereomerer), IR (cm"<1>): 2927, 2855, 1833, 1254,

erholdt (3S,4S)-4-[(R)-2-hydroksytridecyl]-3-(fenyltio)-2-oxetanon, smp. 79°C (eter) og (3R,4R)-4-[(R)-2-hydr-oksytridecyl] -3- (fenyltio) -2-oxetanon, smp. 47°C (eter), utgangsalkoholene for eksempel 16.

Eksempel F

a) Til en løsning av 117 g Meldrums syre og 131 ml pyridin i 1,5 1 metylenklorid tilsettes dråpevis 270 ml ste-arinsyreklorid ved maksimalt 15°C. Etter omrøring vaskes reaksjonsblandingen med 4N saltsyre, den vandige fase etterekstraheres med metylenklorid, metylenkloridfasen tørkes og konsentreres. Residuet opptas i metanol og omrøres med tilbakeløp. Etter avkjøling avfiltreres de utfelte krystaller, løses i metylenklorid og kromato-

graferes på kiselgel med metylenklorid. Man erholder 175 g metyl-3-oksoeikosanoat, smp. 52-54°C. b) Til en løsning av 9,1 mg [(R)-2,2'-bis(difenylfos-fino)-6,6'-dimetylbifenyl]rutenium-diacetat i 20 ml metylenklorid tilsettes 1,84 mg acetylklorid i 1,84 ml metanol. Den erholdte løsning hydreres sammen med 39,8 g av ketoesteren fra a) og 170 ml metanol ved 35 bar hydrogen og 60°C. Etter tilsetning av metylenklorid inndampes til tørrhet. Kromatografi på kiselgel med eter og omkrystal-lisasjon fra n-heksan gir 35,7 g (R)-3-hydroksyeikosan-syremetylester, smp. 64-64,5°C. c) Analogt med eksempel B erholder man av produktet fra

b) via

metyl-(R)-3-(t-butyldimetylsiloksy)eikosanoat, IR (cm"<1>): 1745, 1255, 836,

(R)-3-(t-butyldimetylsiloksy)eikosanal, IR (cm"<1>): 1728, 1463, 1255, 1104, 836, 775,

(2R/S,3R/S,5R)-5-(t-butyldimetylsiloksy)-3-hydroksy-2-(metyltio)-dokosansyre (blanding av 4 diastereomerer), MS: 533 (M + H)<+>,

4-[(R)-2-(t-butyldimetylsiloksy)nonadecyl]-3-(metyltio)-2-oxetanon (1:1-blanding av to trans-diastereomerer), IR (cm"<1>): 1834, 1463, 1256, 1106, 836 og

4-[(R)-2-(t-butyldimetylsiloksy)nonadecyl]-3-(metyltio)-2-oxetanon (1:1-blanding av to cis-diastereomerer), IR (cm"<1>): 1834, 1463, 1256, 1106, 1066, 836,

følgende utgangsalkoholer fra eksempel 17:

(3S,4R eller 3R,4S)-4-[(R)-2-hydroksynonadecyl]-3-

(metyltio)-2-oxetanon, smp. 65°C (fra metylenklorid) ,

(3R,4S eller 3S,4R)-4-[(R)-2-hydroksynonadecyl]-3-(metyltio)-2-oxetanon, smp. 67°C (fra metylenklorid) ,

(3R,4R eller 3S,4S)-4-[(R)-2-hydroksynonadecyl]-3-(metyltio)-2-oxetanon, smp. 71°C (fra eter) og (3S,4S eller 3R,4R)-4-[(R)-2-hydroksynonadecyl]-3-(metyltio)-2-oxetanon, smp. 80°C (fra eter).

Eksempel G

Analogt med eksempel B erholder man av (benzyltio)-eddik-syre og (R)-3-[(l,l-dimetyletyl)dimetylsilyloksy]tetra-decanal via

(2R/S,3R/S,5R)-2-(benzyltio)-5-[(1,1-dimetyletyl)dimetyl-silyloksy]-3-hydroksyheksadecansyre (blanding av 4 diastereomerer) og

(3R/S,4R/S)-3-(benzyltio)-4-[(R)-2-(t-butyldimetylsil-oksy) tr idecyl] -2-oxetanon (blanding av 4 diastereomerer), MS: 506 (M<+>)

følgende utgangsalkoholer for eksempel 19 og 20:

(3S,4S eller 3R,4R)-3-(benzyltio)-4-[(R)-2-hydroksytri-decyl] -2-oxetanon, smp. 65°C (eter),

(3R,4R eller 3S,4S)-3-(benzyltio)-4-[(R)-2-hydroksytri-decyl] -2-oxetanon, MS: 374 (M<+>«-H20) og

(3R,4S og 3S,4R)-3-(benzyltio)-4-[(R)-2-hydroksytri-decyl] -2 -oxetanon (1:1 diastereomer), MS: 374 (M<+>»-H20).

Eksempel H

a) 104 g moderlut fra den 1. krystallisasjon i eksempel Ah) løses i vann og metylenklorid. Under iskjøling sur-gjøres ved tilsetning av konsentrert HC1 til pH 1, metylenkloridfasen separeres, den vandige fase ekstraheres med metylenklorid, metylenkloridfasen vaskes med vann, tørkes og konsentreres. Det erholdes 86,7 g anriket (2R,3R,5S)-5-benzyloksy-2-etyl-3-hydroksydokosansyre, hvilken løses i 500 ml etylacetat og tilsettes 20,6 g (R) -(+) -cc-metyl-benzylamin under kjøling. Etter tilsetning av etylacetat oppvarmes til tilbakeløpstemperaturen, filtreres og utkrystalliseres. De erholdte krystaller omkrystalliseres fra etyl- og metylacetat. Det erholdes 70,0 g fenetylaminsalt av (2R,3R,5S)-5-benzyloksy-2-etyl-3-hydroksy-dokosansyre, smp. 88-91"C. b) Analogt med eksempel Ai)j)k) ble det av ovennevnte salt via

(2R,3R,5S)-5-benzyloksy-2-etyl-3-hydroksydokosansyre, smp. 61,5-63"C og

(3R,4R)-4-[(S)-2-benzyloksynonadecyl]-3-etyl-2-oxetanon, smp. 38-40°C

erholdt (3R,4R)-3-etyl-4-[(S)-2-hydroksynonadecyl]-2-oxetanon, smp. 66-68°C.

c) En løsning av 14,2 g av det erholdte produkt og 8,65 g trifenylfosfin i 250 ml THF tilsettes ved +5°C

1,19 ml maursyre og deretter en løsning av 5,12 g dietyl-azodikarboksylat i 20 ml THF. Deretter tilsettes igjen 0,4 ml maursyre, 2,9 g trifenylfosfin og 1,7 ml dietyl-azodikarboksylat. Reaksjonsblandingen konsentreres og residuet kromatograferes på kiselgel med heksan/etylacetat; derved erholder man 13,1 g (R)-l-[[(2R,3R)-3-

etyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]oktadecyl-formiat.

Det erholdte produkt loses i 150 ml metanol og tilsettes ved 15"C 0,114 g p-toluensulfonsyremonohydrat. Etter omrøring konsentreres reaksjonsblandingen, residuet fordeles mellom metylenklorid og vandig natriumbikarbonat og ekstraheres med metylenklorid. Metylenkloridfasen tørkes, konsentreres og residuet omkrystalliseres fra eddikester. Man erholder 9,5 g (3R,4R)-3-etyl-4-[(R)-2-hydroksynona-decyl ] -2-oxetanon, smp. 80-82°C, utgangsalkoholen fra eksempel 21.

Eksempel I

a) Til en løsning av 42,5 ml diisopropylamin i 500 ml THF tilsettes dråpevis ved -20°C 187,5 ml n-butyllitium-løsning (1,6M i heksan). Etter omrøring tilsettes løsnin-gen dråpevis ved maks. -65°C til en suspensjon av 39,9 g (S)-(-)-2-hydroksy-l,2,2-trifenyletylacetat i 600 ml THF. Deretter oppvarmes reaksjonsblandingen til 0°C, omrøres, avkjøles til -70°C og tilsettes en løsning av 51,2 g (R)-3-[(t-butyl)dimetylsilyloksy]eikosanal i 400 ml THF.

Etter omrøring tilsettes dråpevis ved -70°C 500 ml mettet ammoniumkloridløsning, deretter oppvarmes til værelsestemperatur og omrøres. Reaksjonsblandingen konsentreres, fordeles mellom vann og eter og ektraheres med eter, eterfasen vaskes med vann, konsentreres, opptas ill metylenklorid, tørkes og konsentreres. Man erholder 91,9 g (S)-2-hydroksy-l,2,2-trifenyletyl-[3R:3S(4:1),5R]-5-(t-butyldimetylsiloksy)-3-hydroksydokosanoat, IR (cm"<1>): 3525, 1719, 1448, 1250, 1159, 838, 697.

b) En løsning av 90,8 g av det ovenfor erholdte produkt ill metanol tilsettes 22,15 ml 5,4M natriummetylat i

metanol. Etter omrøring konsentreres løsningen, residuet fordeles mellom eter og mettet ammoniumkloridløsning og ekstraheres med eter. Eterfasen tørkes, konsentreres og

kromatograferes med heksan/eddikester på kiselgel. Man erholder 42,7 g metyl-(3R,5R)-5-(t-butyldimetylsiloksy)-3-hydroksydokosanoat, IR (cm"<1>): 3521, 3468, 1738, 1254, 1168, 1137, 1105. c) Analogt med eksempel Be) og Cb), c) omvandles sistnevnte forbindelse via metyl-(2R,3R,5R)-5-(t-butyldi-metylsiloksy) -3 -hydroksy-2-metyldokosanoat, IR (cm"<1>): 3522, 1739, 1464, 1254, 1066 og (3R,4R)-4-[(R)-2-(t-but-yldimetylsiloksy) nonodecyl]-3-metyl-2-oxetanon, IR (cm"<1>): 1830, 1464, 1254, 1129, 1071 til (3R,4R)-4-[(R)-2-hydr-oksynonadecyl]-3-metyl-2-oxetanon, smp. 82,5-84"C (fra EtOAc/heksan), utgangsalkoholen i eksempel 22.

Eksempel J

a) 1,1 g (3S,4S)-3-heksyl-4<->[(R)-2-hydroksytridecyl]-2-oxetanon, 1,6 g trifenylfosfin, 0,825 g salicylamid og 3 g molekylsikt (4Å) tilsettes 20 ml THF og kjøles til 0°C. Det tilsettes 1,4 g azodikarboksylsyredi-t-butyl-ester. Etter oppvarming til værelsestemperatur og omrø-ring konsentreres reaksjonsblandingen og residuet fordeles mellom metanol/vann (70:30) og heksan og ekstraheres med heksan. Heksanfasen tørkes, konsentreres og residuet krornatograferes med heksan/eddikester (4:1) på kiselgel.

Det erholdes 0,727 g o-[[(S)-1-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2- oxetanyl]metyl]dodecyl]oksy]benzamid, MS: 474 (M + H)<+>.

b) 972 mg av det ovenfor erholdte produkt løses i 12 ml metanol og tilsettes 0,2 g kaliumkarbonat. Etter omrøring

konsentreres reaksjonsblandingen og residuet fordeles mellom metanol/vann (7:3) og heksan og ekstraheres med heksan. Heksanfasen tørkes og konsentreres. Det erholdes 854 mg metyl-(2S,3S,5S)-5-(o-karbamoylfenoksy)-2-heksyl-3- hydroksyheksadecanoat, MS: 369 (M<+>«-(o-karbamoylfen-oksy)).

c) 850 mg av det ovenfor erholdte produkt oppløses i 12 ml metanol/vann (98:2), tilsettes 800 mg 5% rhodium på

aluminiumoksid og hydreres ved 100°C og 100 bar hydrogen. Reaksjonsblandingen filtreres, konsentreres og kromato-graf eres på kiselgel med heksan/eddikester (1:1). Man erholder 213 mg metyl-(2S,3S,5S) -5-[[(cis)-2-karbamoyl-cykloheksyl]oksy]-2-heksyl-3-hydroksyheksadecanoat (1. diastereomer), MS: 367 [M+#-(H2NCOC6H10«+H2O) ]; 240 mg blandingsfraksjon og 142 mg metyl-(2S,3S,5S)-5-[[(cis)-2-karbamoylcykloheksyl]oksy]-2-heksyl-3-hydroksyheksa-decanoat (2. diastereomer), MS: 367 [M<+>»~

(H2NCOC6H10«+H2O) ] .

d) 210 mg av den ovenfor erholdte 1. diastereomer opp-løses i 10 ml aceton, tilsettes 3 ml IN kaliumhydroksid. Etter omrøring helles reaksjonsbatchen på kaliumhydrogen-sulfatløsning og ekstraheres med eter. Eterfasen tørkes og inndampes. Man erholder 277 mg (2S,3S,5S)-5-[[(cis)-2-karbamoylcykloheksyl]oksy]-2-heksyl-3-hydroksyheksadecan-syre (1. diastereomer), utgangssyren i eksempel 23a). e) Som beskrevet under d) erholder man av den 2. diastereomer fra c) (2S,3S,5S)-5-[[(cis)-2-karbamoylcyklo-heksyl]oksy]-2-heksyl-3-hydroksyheksadecansyre (2. diastereomer) , utgangssyren i eksempel 23b).

Eksempel K

a) Analogt med eksempel Hc) ble det av (3S,4S)-3-heksyl-4-[(R)-2-hydroksytridecyl]-2-oxetanon og maursyre via

(S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]dodecyl-formiat, IR (cm"<1>): 1826, 1725, 1177, 1122, erholdt (3S,4S)-3-heksyl-4-[(S)-2-hydroksytridecyl]-2-oxetanon, smp. 63-64°C (fra heksan).

b) 1,8 g av det ovenfor fremstilte hydroksy-B-lakton, 1*3 9 pyridinium-p-toluensulfonat og 2 g molekylsikt (4Å) omrøres i 10 ml 3,3-dimetoksypropionsyremetylester ved 100"C under argon, deretter avfiltreres reaksjonsblandingen, residuet konsentreres og kromatograferes med eter/metylenklorid på kiselgel. Det erholdes

1. 213 mg metyl-(E)-3-[[(S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]dodecyl]oksy]akrylat, IR

(cm"<1>): 1827, 1714, 1643, 1622, 1192, og 2. 826 mg metyl-(R/S)-3-[[(S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]dodecyl]oksy]-3-metoksypropi-onat (1:1 epimerblanding), IR (cm"<1>): 1824, 1743, 1438, 1117. c) 235 mg av produktet fra b)2. suspenderes i 25 ml 0,02N NaOH og reaksjonsblandingen fortynnes med aceton.

Etter 24 timers omrøring surgjøres med 5%ig kaliumhydro-gensulfatløsning og ekstraheres med eter. Eterfasen tør-kes, konsentreres og residuet kromatograferes på kiselgel med metylenklorid/metanol. Man erholder 60 mg (2S,3S,5S)-2-heksyl-3-hydroksy-5-[(R/S)-l-metoksy-2-(metoksykarbon-yl)etoksy]heksadecansyre, MS: 337 (M<+>«-(H20+«0-(CH30)-CH2-COOCH3). d) En løsning av 58 mg av ovennevnte forbindelse i 4 ml kondensert ammoniak oppvarmes i autoklav ved 50"C. Deretter lar man ammoniakgassen unnslippe, tilsetter kalium-hydrogensulfatløsning og ekstraherer med metylenklorid. Metylenkloridfasen tørkes og konsentreres. Det erholdes 42,5 mg (2S,3S,5S)-5-[(R/S)-2-karbamoyl-l-metoksyetoksy]-2-heksyl-3-hydroksyheksadecansyre, utgangssyren fra eksempel 24.

Eksempel L

En løsning av 200 mg av produktet fra eksempel Kb)l. i 10 ml THF hydreres med 200 mg Pd/C (10%). Deretter filtreres, filtratet konsentreres og residuet kromatograferes på kiselgel med 1% eter i metylenklorid. Det erholdes 99 mg metyl-3-[[(S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]dodecyl]oksy]propionat, MS: 285 (M<+>«-(<c>ii<H>23<#>))-

En suspensjon av 544 mg av denne forbindelse i 49 ml 0,02N natriumhydroksid tilsettes acetonitril. Den erholdte løsning surgjøres med vandig kaliumhydrogensulfat, reaksjonsblandingen ekstraheres med eter og eterfasen tørkes og konsentreres. Kromatografi på kiselgel med 2% eter i metylenklorid og deretter med 5% metanol i metylenklorid gir 43,7 mg 3-[[(S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]dodecyl]oksy]propionsyre, IR (cm"<1>): 1823, 1715, 1466, 1105, utgangssyren i eksempel 25.

Eksempel M

Analogt med eksempel Cb) og c) omsettes metyl-(3R,5R)-5-(t-butyldimetylsiloksy)-3-hydroksydokosanoat (eksempel Ib) med proparylbromid til metyl-(2R,3R,5R)-5-(t-butyldi-metylsiloksy) -3-hydroksy-2-(2-propynyl)dokosanoat, IR (cm"1) : 3310, 2120, 1740, 1255, og sistnevnte forsåpes til (2R,3R,5R)-5-(t-butyldimetylsiloksy)-3-hydroksy-2-(2-propynyl)dokosansyre, IR (cm"<1>): 3315, 2120, 1715, 1255 og cykliseres til (3R,4R)-4-[(R)-2-(t-butyldimetylsiloksy)-nonadecyl]-3-(2-propynyl)-2-oxetanon, IR (cm"<1>): 3315, 2130, 1830, 1255.

Etter avspaltning av beskyttelsesgruppen analogt med eksempel Be) erholder man (3R,4R)-4-[(R)-2-hydroksynona-decyl] -3- (2-propynyl) -2-oxetanon, smp. 62-63°C (fra eddikester) , utgangsalkoholen i eksempel 60.

Eksempel N

Analogt med eksempel 1 ble det av (3S,4S)-3-heksyl-4-[(R)-2-hydroksytridecyl]-2-oxetanon og malonsyremono-benzylester erholdt benzyl-(S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]dodecylmalonat, IR (cm"<1>): 1824, 1734, 1149, 1125.

En løsning av 430 mg av dette produkt i 15 ml THF tilsettes 100 mg Pd/C og hydreres deretter. Reaksjonsblandingen filtreres og filtratet konsentreres. Det erholdes 361 mg (S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]dodecyl-hydrogenmalonat, IR (cm"1) : 1824, 1745, utgangssyren i eksempel 2 6.

Eksempel O

En løsning av 1,96 g av alkoholproduktet fra eksempel M i 50 ml eddikester hydreres med 0,25 g 10%ig Pd/C, deretter filtreres reaksjonsblandingen og residuet kromatograferes på kiselgel med eddikester/heksan. Man erholder 1,44 g

(3R,4R)-4-[(R)-2-hydroksynonadecyl]-3-propyl-2-oxetanon, smp. 84-85°C (fra eddikester/heksan), utgangsalkoholen i eksempel 61.

Eksempel P

a) Av (R)-3-(t-butyldimetylsiloksy)tetradecanal (eksempel Bb) erholder man analogt med eksempel Ca)b)c) via

etyl-(3R og 3S,5R)-5-(t-butyldimetylsiloksy)-3-hydroksy-heksadecanoat (epimerblanding),

etyl-(R og S)-2-[(lR og IS,3R)-3-(t-butyldimetylsiloksy)-l-hydroksytetradecyl]-5-metyl-4-heksenoat (1:1 treo-diastereomerer),

(3R,4R og 3S,4S)-4-[(R)-2-(t-butyldimetylsiloksy)tri-decyl]-3-(3-metyl-2-butenyl)-2-oxetanon (1:1 trans-diastereomer er) .

b) En løsning av 1,87 g av produktet fra a) i 50 ml acetonitril tilsettes 6,2 ml 40%ig hydrofluorsyre. Etter omrøring tilsettes natriumbikarbonatløsning, deretter ekstraheres med metylenklorid og metylenkloridfasen tør-kes og konsentreres. Residuet kromatograferes på kiselgel med 1 eddikester/4,5 metylenklorid/4,5 n-heksan. Kromatografi gir utgangsalkoholene for eksempler 62-65: en 1. trans-diastereomer, (3S,4S)-4-[(R)-2-hydroksy-tridecyl] -3- (3 -metyl-2-butenyl) -2-oxetanon, Rf-verdi: 0,31 og

en 2. trans-diastereomer, (3R,4R)-4-[(R)-2-hydroksy-tridecyl] -3- (3-metyl-2-butenyl) -2-oxetanon, Rf-verdi: 0,26 (tynnskiktskromatografi over kiselgel 5-40 p. med 1 eddikester/4,5 metylenklorid/4,5 n-heksan) .

Eksempel Q

Av etyl-(3R,5R og 3S,5R)-5-benzyloksy-3-hydroksyheksa-decanoat (1:1) (eksempel Ca) erholder man analogt med eksempel Cb) til e) via etyl-(2R,3R,5R og 2S,3S,5R)-5-benzyl-2-(5-klorpentyl)-3-hydroksyheksadecanoat (treodia-stereomerer),

en 1. trans-diastereomer, (3S,4S eller 3R,4R)-4-[(R)-2-(benzyloksy)tridecyl]-3-(5-klorpentyl)-2-oxetanon, Rf-verdi: 0,47,

og en 2. trans-diastereomer, (3R,4R eller 3S,4S)-4-[(R)-2-(benzyloksy)tridecyl]-3-(5-klorpentyl)-2-oxetanon, Rf-verdi: 0,28 (tynnskiktskromatografi over kiselgel 5-40 \ i med metylenklorid) , utgangsalkoholene for eksempler 66-69: (3R,4R eller 3S,4S)-3-(5-klorpentyl)-4-[(R)-2-hydr-oksytridecyl] -2-oxetanon, og

(3S,4S eller 3R,4R)-3-(5-klorpentyl)-4-[(R)-2-hydr-oksytridecyl ]-2-oxetanon.

Eksempel R

Av (R)-3-(t-butyldimetylsiloksy)tetradecanal (eksempel Bb) erholder man analogt med eksempel Cb) og c) via etyl-(R og S,E)-2-[(lR og IS,3R)-3-(t-butyldimetylsiloksy)-tetradecyl]-4-heksenoat (1,1-treo-diastereomerer) og

(3R,4R og 3S,4S)-3-[(E)-2-butenyl]-4-[(R)-2-(t-butyldi-metylsiloksy) tridecyl]-2-oxetanon (1:1 trans-diastereomerer) utgangsalkoholene til eksempler 70-73: en 1. trans-diastereomer, (3S,4S eller 3R,4R)-3-[(E)-2-buteny1]-4-[(R)-2-hydroksytridecyl]-2-oxetanon, Rf-verdi: 0,475 og

en 2. trans-diastereomer, (3R,4R eller 3S,4S)-3-[(E)-2-butenyl]-4-[(R)-2-hydroksytridecyl]-2-oxetanon, Rf-verdi: 0,44 (kromatografi og tynnskiktskrom-atograf i over kiselgel med 1 eddikester/2 metylenklorid/ 2 n-heksan.

Eksempel S

Av etyl-(3R,5R og 3S,5R)-5-benzyloksy-3-hydroksyheksa-decanoat (1:1) (eksempel Ca) erholder man analogt med eksempel Cb) og c) via etyl-(2R,3R og 2S,3S,5R)-5-(benz-yloksy)-3-hydroksy-2-(2,3,4,5,6-pentafluorbenzyl)heksa-decanoat (treo-diastereomerer) og

(3R,4R og 3S,4S)-4-[(R)-2-(benzyloksy)tridecyl]-3-(2,3,4,5,6-pentafluorbenzyl)-2-oxetanon (trans-diastereomerer) utgangsalkoholene fra eksempler 74-77: en 1. trans-diastereomer, (3S,4S eller 3R,4R)-4-[(R)-2-hydroksytridecyl]-3-(2,3,4,5,6-pentafluorbenzyl) -2-oxetanon, Rf-verdi: 0,43 og

en 2. trans-diastereomer, (3R,4R eller 3S,4S)-4-[(R)-2-hydroksytridecyl]-3-(2,3,4,5,6-pentafluor-

benzyl)-2-oxetanon, Rf-verdi: 0,39 (kromatografi og tynnskiktskromatografi på kiselgel med 1 eddikester/4, 5 metylenklorid/4,5 n-heksan).

Eksempel T

a) En løsning av 0,5 ml diisopropylamin i 15 ml THF tilsettes ved 0 ° C 2,0 ml av en løsning av 1,6M n-butyllitium i heksan og avkjøles etter omrøring til -75°C. Deretter tilsettes en løsning av 765 mg N-benzyl-N-fenyl-glycin-metylester i 3 ml THF. Etter omrøring tilsettes dråpevis en løsning av 700 mg (R)-3-(t-butyldimetylsil-oksy) tetradecanal (Eksempel Bb) i 5 ml THF. Etter omrø-ring ved -75°C helles reaksjonsblandingen på vandig kaliumhydrogensulfat og ekstraheres med eter. Eterfasen tør-kes, konsentreres, fordeles mellom heksan og metanol/vann (7:3), heksanfasen tørkes og konsentreres og residuet kromatograferes med pentan/eter (5:1). Man erholder

96,3 mg metyl-(5R)-2-(N-benzylanilino)-5-(t-butyldimetyl-siloksy) -3 -hydroksyheksadecanoat, diastereomer A, MS: 540 (M<+>»-C4Hg») og 142,8 mg metyl-(5R)-2-(N-benzylanilino)-5-(t-butyldimetylsiloksy)-3-hydroksyheksadecanoat, diastereomer B, MS: 540 (M<+>«-C4H9«) og 313,4 mg av en blanding av de to ovennevnte diastereomerer.

b) 134 mg av diastereomer B suspenderes i 3 ml 0,1N NaOH og tilsettes så mye acetonitril, at det oppstår en

klar løsning. Etter omrøring helles på vandig kaliumhydrogensulfat og ekstraheres med eter, eterfasen tørkes og konsentreres. Etter kromatografi på kiselgel med metylenklorid/metanol (9:1) erholder man 108 mg (5R)-2-(N-benz-ylanilino) -5-(t-butyldimetylsiloksy)-3-hydroksyheksa-decansyre, diastereomer B, MS: 526 (M+«-C4H9«) .

c) Analogt erholder man av diastereomer A fra a) (5R)-2-(N-benzylanilino)5-(t-butyldimetylsiloksy)-3-hydroksy-heksadecansyre, diastereomer A, MS: 526 (M+»-C4H9#) . d) 1,1 g av diastereomer B fra b), 1,1 g HBTU, 0,5 g trietylamin og 2 g molekylsikt 4Å omrøres i 50 ml acetonitril. Etter filtrering og konsentrering kromatograferes produktet på kiselgel med metylenklorid. Det erholdes 1,04 g (3R,4R eller 3S,4S)-3-(N-benzylanilino)-4-[(R)-2-(t-butyldimetylsiloksy)tridecyl]-2-oxetanon, diastereomer B, MS: 566 (M+H)<+>. e) Analogt erholder man av diastereomer A fra c) (3S,4S eller 3R,4R)-3-(N-benzylanilino)-4-[(R)-2-(t-butyldi-metylsiloksy) tridecyl] -2-oxetanon, diastereomer A, MS: 566 (M+H)<+. >f) 1,0 g diastereomer B fra d) og 0,8 g Pd/C (10%) hydreres i 30 ml THF. Deretter filtreres og konsentreres.

Man erholder 834 mg (3R,4R eller 3S,4S)-3-anilino-4-[(R)-2-(t-butyldimetylsiloksy)tridecyl]-2-oxetanon, diastereomer B, MS: 475 (M<+>«). g) Analogt erholder man av diastereomer A fra e) (3S,4S eller 3R,4R)-3-anilino-4-[(R)-2-(t-butyldimetylsiloksy)-tridecyl]-2-oxetanon, diastereomer A, MS: 475 (M<+>»). h) Produkter f) og g) omvandles hver for seg analogt med Be) til (3R,4R eller 3S,4S)-3-anilino-4-[(R)-2-hydr-oksytridecyl] -2-oxetanon, diastereomer B, smp. 104°C hhv.

(3S,4S eller 3R,4R)-3-anilino-4-[(R)-2-hydroksytridecyl]-2-oxetanon, diastereomer A, smp. 60-62°C, utgangsalkoholene for eksempel 79.

Syrene med formel Q<a->OH er kjent eller kan fremstilles analogt med kjente syrer, f.eks. ved forsåpning av en tilsvarende lavalkylester i et løsningsmiddel, såsom aceton eller metanol, med et alkalimetallhydroksid, såsom kaliumhydroksid, i en alkohol, såsom etanol eller metanol. På denne måte kan man fremstille utgangssyrene for

påfølgende eksempler 2d) og 2e) som følger:

En løsning av 3,8 g 2-propylmalonamidsyreetylester i

30 ml aceton tilsettes 22 ml IN KOH i etanol og omrøres i

4 timer deretter konsentreres den, opptas i natriumbi-karbonatløsning og ekstraheres med etylacetat. Den vandige fase sures ved 0°C med saltsyre til pH 2 og ekstraheres med etylacetat. Eddikesterfasen vaskes med Sole, tørkes, konsentreres og residuet omkrystalliseres fra etylacetat/eter. Man erholder 1,96 g 2-propylmalonsyremonoamid, smp. 13 70 C.

Analogt fremstiller man av etyl-2-fenetylmalonamat 2-fenetylmalonamidsyre, smp. 141,5°C, utgangssyren for eksempel 58-59.

(+) og (-) 2-isopropylmalonsyremonoamidet (utgangsamidet i eksempel 11) kan man fremstille som beskrevet i det følgende: 5,5 g rac-2-isopropylmalonsyremonoamid og 12,0 g kinidin oppløses i 100 ml kokende vann, podes med noen krystaller åv kinidinsaltet av (S)-(+)-2-isopropylmalonsyremonoamid og utkrystalliseres deretter. Krystallisatet filtreres, vaskes med vann og eter og tørkes; det erholdes 8,3 g kinidinsalt av (S)-(+)-2-isopropylmalonsyremonoamid.

Dette salt oppløses i 10%ig saltsyre, og det får stå ved 5°C, de utfelte krystaller filtreres, vaskes med vann, tørkes og omkrystalliseres enda en gang fra vann under tilsetning av noen dråper IN saltsyre. Derved erholder man 720 mg (S)-(+)-2-isopropylmalonsyremonoamid, smp. 174°C, [ot]<2>5°89 = +45,6° (etanol, c=l) .

Den ved krystallisasjonen av kinidinsaltet oppståtte moderlut surgjøres med 10%ig saltsyre og får stå ved 5°C, de utfelte krystaller filtreres, vaskes med vann, tørkes og omkrystalliseres igjen fra vann under tilsetning av noen dråper IN saltsyre. Man erholder 850 mg (R)-(-)-2-isopropylmalonsyremonoamid, smp. 176°C, [a]<2>5°89 =-45,6°

(etanol, c=l).

Utgangssyren for eksempel 42 kan man fremstille som føl-ger: a) Til en løsning av 13,6 g malonsyremetylestermono-klorid i 100 ml metylenklorid tilsettes dråpevis 20,6 g tiomorfolin. Etter omrøring fortynnes blandingen med 200 ml metylenklorid, vaskes i skilletrakt med vann, deretter tørkes, filtreres og inndampes. Residuet renses ved kromatografi på kiselgel med metylenklorid og deretter med metylenklorid/aceton (1:1). Man erholder 17,6 g metyl-tetrahydro-6-okso-4H-l,4-tiazin-4-propionat.

b) Til en løsning av 17,3 g av esteren fra a) i 170 ml aceton tilsetter man dråpevis 85 ml IN kalilut. Etter

omrøring og filtrering inndampes, residuet røres inn i 200 ml aceton og filtreres deretter. Filterkaken vaskes med aceton og tørkes. En vandig løsning av det oppståtte kaliumsalt kromatograferes på en kationebyttersøyle med vann. Eluatet inndampes til tørrhet, residuet behandles med eter og filtreres. Man erholder 13 g tetrahydro-S-okso-4H-l,4-tiazin-4-propionsyre, smp. 119-120°C.

Utgangssyrene for eksempel 44 fremstiller man som følger: a) Til en løsning av 5,6 g metyl-l-karbamoylcyklo-pentankarboksylat i 66 ml aceton tilsettes dråpevis 33 ml IN kalilut. Etter omrøring tilsettes blandingen 250 ml aceton, det utfelte kaliumsalt avfiltreres og vaskes deretter med aceton og tørkes. b) En løsning av 5,79 g kaliumsalt i 35 ml vann sur-gjøres ved 0°C med 4 ml konsentrert saltsyre til pH 1. Felningen avfiltreres, vaskes med vann og deretter med dietyleter. Etter tørking erholder man 3,5 g 1-karbamoyl-cyklopentankarboksylsyre.

Man kan fremstille utgangssyren for eksempel 46 som føl-ger: Til 26 ml 25%ig vandig ammoniak tilsettes dråpevis ved -10 °C en løsning av 10,4 g metoksymalonsyremonometylester i 70 ml metylenklorid. Etter omrøring inndampes blandingen, residuet løses i vann og kromatograferes på en kationebytter med vann. Eluatet konsentreres, residuet behandles med dietyleter og avfiltreres. Felningen vaskes med eter og tørkes. Man erholder 8,9 g metoksymalonamid-syre, smp. 128-130°C.

Utgangssyren for eksempel 49 kan fremstilles som følger: En løsning av 1,79 g karbamoylmetyltioeddiksyre i 42 ml vann tilsettes 3,71 g monoperoksyftalsyre-magnesiumsalt-heksahydrat. Etter omrøring avfiltreres, filtratet konsentreres og surgjøres med 2 ml konsentrert saltsyre. Etter avfiltrering perkoleres filtratet over en kationebytter, elueres med vann, og eluatet inndampes til tørr-het. Residuet oppslemmes med aceton og avfiltreres. Man vasker med aceton og tørker. Man erholder 1,65 g rac-[(karbamoylmetyl)sulfinyl]eddiksyre, smp. 137-138°C.

De lavere alkylestere som tilsvarer syrene med formel Q<a->OH er kjent eller kan fremstilles i analogi med de kjente estere, f.eks. som beskrevet i det følgende utgående fra monoesteren med formel H-(X)n-COOR", hvor R" er lavere alkyl, over dikarboksylsyremonoesteren med formel HOCO-(X)n-COOR". Således kan man fremstille utgangssyren for eksempel 2f) som følger: a) Til 11 ml diisopropylamin og 5 g 4Å molekylsikt i 75 ml THF tilsettes dråpevis ved -15°C 48 ml av en 1.6M n-butyllitium-løsning i heksan. Etter 15 minutter avkjø-les reaksjonsblandingen til -78°C og tilsettes dråpevis til en løsning av 9,5 g etyl-1,3-dioksolan-2-karboksylat i 50 ml THF. Etter 20 minutters omrøring innledes C02 ved en temperatur under -70°C. Etter metning omrøres i 20 minutter ved -75"C og deretter oppvarmes til værelsestemperatur. Etter avdunstning av C02-gassen konsentreres reaksjonsblandingen, residuet tilsettes mettet bikarbon-atløsning og eddikester, eddikesterfasen kastes, vann-fasen surgjøres med kaliumhydrogensulfat til pH 2 og ekstraheres med eddikester. Eddikesterfasen tørkes og konsentreres.

b) Til en løsning av 1,08 g av produktet fra a), 1,1 ml trietylamin og 3 g molekylsikt 4Å i 30 ml THF tilsettes

dråpevis ved 0°C 0,93 ml klormaursyreisobutylester i 5 ml THF. Etter 40 minutters omrøring innledes i 10 minutter ammoniak-gass og reaksjonsblandingen omrøres deretter over natten. Etter dette filtreres, filtratet konsentreres, og residuet kromatograferes på kiselgel med metylenklorid/metanol (95:5). Det erholdes 420 mg etyl-2-karba-moyl-1,3-dioksolan-2-karboksylat, smp. 99-100"C.

c) En løsning av 190 mg av produktet fra b) i 10 ml metanol tilsettes 1 ml 2N KOH i metanol og omrøres i 90

minutter ved værelsestemperatur. Deretter tilsettes en løsning av 280 mg kaliumhydrogensulfat i 1 ml vann, reaksjonsblandingen filtreres, og filtratet inndampes. Man erholder 2-karbamoyl-l,3-dioksolan-2-karboksylsyre.

Analogt erholder man 2-karbamoyl-m-dioksan-2-karboksyl-syre (utgangssyren til eksempel 3m) av etyl-m-dioksan-2-karboksylat.

Syrene med formel (R<3>,R<4>)NCO(X)n-COOH, hvor X er en gruppe =CHN(R,R°), kan man fremstille utgående fra den tilsvarende dikarboksylsyremonoester med formel HOCO-X-COOR" over et tilsvarende succinimid og den tilsvarende amidester med formel H2NCO-X-COOR", f.eks. som beskrevet i det følgende for utgangssyren i eksempel 9.

a) Til 54 ml THF tilsettes ved 0°C 4,54 g dicyklo-heksylkarbodiimid, 4,16 g acetamino-monoetylmalonat og

2,53 g N-hydroksysuccinimid. Etter 1 times omrøring får løsningen oppvarmes til værelsestemperatur og omrøres over natten. Da avkjøles løsningen til 0"C og filtreres. Filtratet tilsettes 20 ml 25%ig vandig ammoniakløsning,

og det får stå hele dagen ved værelsestemperatur og over natten ved 4°C. Siden inndampes løsningen, den gjenværen-de vandige løsning tilsettes natriumbikarbonat. Den vandige fase adskilles, den organiske fase vaskes med mettet kokesaltløsning, tørkes deretter og konsentreres. Residuet filtreres i etylacetatholdig heksan. De erholdte krystaller vaskes med eter og tørkes deretter. Man erholder 1,2 g [D,L]-N-acetyl-2-karbamoylglycinetylester, smp. 126-128°C.

b) Til en suspensjon av 1,09 g av amidesteren fra a) i 7 ml aceton tilsettes dråpevis en løsning av 5,8 ml IN

kalilut. Etter 3 timers omrøring konsentreres blandingen, og residuet oppløses i vandig natriumbikarbonatløsning. Løsningen ekstraheres med etylacetat, den vandige fase surgjøres under kjøling med saltsyre til pH 3 og perkoleres deretter over en ionebytter. Eluatet konsentreres til tørrhet, og residuet behandles med aceton. Man erholder 500 mg [D,L]-N-acetyl-2-karbamoylglycin, smp. 120°C (spaltning).

Utgangssyren med formel (R<3>,R<4>)NCO(X)n-COOH, hvor minst en av R<3> og R<4> er forskjellig fra H, kan man fremstille ved omsetning av den tilsvarende syreester med formel HOC(O)-(X)n-C(0)0-R" med et amin HN(R<3>,R<4>).

Man kan fremstille utgangssyren for eksempel 10d) som

følger:

En løsning av 3 g malonsyremonometylester i 15 ml 40%ig vandig dimetylamin konsentreres etter 18 timers omrøring, filtreres gjennom en sterkt sur kationebytter, konsentreres til tørrhet og krystalliseres fra kloroform. Konsentrering av moderluten og krystallisering fra eter gir 1,3 g dimetylkarbamoyleddiksyre, smp. 72-76°C.

Oxetanonene med formel I har verdifulle farmakologiske egenskaper. De hemmer særlig pankreaslipase og kan derfor anvendes ved bekjempning eller forebygging av obesitas, hyperlipemi, atherosklerose og arteriosklerose.

Hemningen av pankreaslipase ved oxetanonene med formel I kan vises eksperimentelt, ved at man titrimetrisk bestem-mer den ved spaltningen av triolein ved svinepankreas-lipase frisatte oljesyre. Til en emulsjon som inneholder 1 mM taurodeoksycholat, 9 mM taurocholat, 0,1 mM koleste-rin, 1 mM Eilezithin, 15 mg/ml BSA, 2 mM tris-HCl, 100 mM natriumklorid, 1 mM kalciumklorid og substratet triolein, tilsetter man den i etanol eller dimetylsulfoksid (10 % av emulsjonsvolumet) oppløste forbindelse med formel I og starter reaksjonen ved å tilsette 1-3 ug svinepankreasli-pase. pH-verdien holdes under reaksjonen ved tilsetning av natronlut på 8. Av det under 10 minutter erholdte forbruk av natronlut beregnes IC50-verdien. IC50-verdien er den konsentrasjon, ved hvilken lipaseaktiviteten hem-mes med 50%. Følgende tabelle inneholder de for forbindelsene med formel I erholdte IC50-verdier i ^g/ml.

Den akutte toksisitet (etter en gangs oral administrasjon til mus) beløper seg på mer enn 5000 mg/kg for produktene fra eksemplene 3d, 3h, 3i, 31, 4a og 10a, b, e og f.

Oxetanonene med formel I kan anvendes som legemiddel, f.eks. i form av farmasøytiske preparater. De farmasøytiske preparater kan administreres oralt, f.eks. i form av tabletter, lakktabletter, dragéer, hård- og bløtgelatin-kapsler, løsninger, emulsjoner eller suspensjoner.

For fremstilling av farmasøytiske preparater kan oppfinnel-sens produkter administreres med farmasøytisk inerte,

uorganiske eller organiske bærere. Som slike bærere kan man for tabletter, lakktabletter, dragéer og hårdgelatinkapsler anvende f.eks. laktose, maisstivelse eller derivater derav, talkum, stearinsyre eller dens salter. Til bløtgelatin-kapsler egner seg som bærer f.eks. planteoljer, vokser, fetter, halvfete og flytende polyoler; alt etter virke-stoffets beskaffenhet er dog i bløtgelatinkapsler overhodet ingen bærer nødvendig. For fremstilling av løsninger og

siruper egner seg som bærer f.eks. vann, polyoler, sak-karose, invertsukker og glukose.

De farmasøytiske preparater kan dessuten inneholde konser-veringsmidler, løsningsmidler, stabiliseringsmidler, fuktighetsmidler, emulgeringsmidler, søtningsmidler, farve-stoff er, aromastoffer, salter for forandring av det osmo-tiske trykk, buffer, overtrekksmidler eller antioksydanter. De kan også i tillegg inneholde terapeutisk verdifulle stoffer.

Som nevnt, kan forbindelsene med formel I anvendes ved bekjempning eller forebygging av sykdommer og således spesielt ved bekjempning eller forebygging av obesitas, hyperlipemi, atherosklerose og arteriosklerose. Doseringen kan variere innen vide grenser og må naturligvis anpasses i hvert enkelt tilfelle de individuelle forhold. I alminne-lighet burde ved oral administrasjon en dagsdose på ca. 0,1 mg til 100 mg/kg kroppsvekt være passende.

De følgende eksempler skal belyse foreliggende oppfinnelse nærmere. Samtlige temperaturer er angitt i celsiusgrader.

Eksempel 1

Til en løsning av 574 mg (3S,4S)-3-etyl-4-[(R)-2-hydroksy-nonadecyl] -2-oxetanon, 525 mg trifenylfosfin, 290 mg 2-isopropylmalonsyremonoamid og 2 g molekylsikt (4Å) i 10 ml THF tilsettes under omrøring ved 0° 0,4 ml azodikarboksyl-syrediisopropylester. Etter 30 minutters omrøring ved 0° og en time ved værelsestemperatur filtreres reaksjonsblandingen, molekylsikten vaskes med eter, og løsnings-middelet avdampes. Residuet løses i heksan og ekstraheres med metanol/vann (7:3). Heksanfasen fortynnes med eter, tørkes og inndampes. Residuet kromatograferes med metylenklorid/ eter (9:1) på kiselgel. Man erholder a) 239 mg (S)-[[(2S,3S)-3-etyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]-oktadecyl-(R eller S)-2-isopropylmalonamat, smp. 115° og b) 266 mg (S)-[[(2S,3S)-3-etyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]-oktadecyl-(S eller R)-2-isopropylmalonamat, smp. 118°.

Eksempel 2

Analogt med eksempel 1 erholder man av (3S,4S)-3-heksyl-4-[(R)-2-hydroksytridecyl]-2-oxetanon og 2-isopropylmalonsyremonoamid

a) (S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso)-2-oxetanyl]metyl]-dodecyl-(R eller S)-2-isopropylmalonamat, smp. 136° og b) (S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]-dodecyl-(S eller R)-2-isopropylmalonamat, smp. 82°; c) av (3S,4S)-3-heksyl-4-[(R)-2-hydroksytridecyl]-2-oxetanon og isopropylidenmalonsyremonoamid erholder man (S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]dodecyl-2-karba-moyl-3-metylcrotonat, smp. 108-111°; d) av (3S,4S)-3-heksyl-4-[(R)-2-hydroksytridecyl]-2-oxetanon og 2-propylmalonsyremonoamid erholder man (S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]dodecyl-(RS)-2-karbamoylvalerat (epimerer 1:1), smp. 92-94°; e) av (3S,4S)-3-etyl-4-[(R)-2-hydroksynonadecyl]-2-oxetanon og 2-propylmalonsyremonoamid erholder man (S)-l-[[(2S,3S)-3-etyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]oktadecyl-(RS)-2-karbamoylvalerat (epimerer 1:1), smp. 78-80°; f) av (3S,4S)-etyl-4-[(R)-2-hydroksynonadecyl]-2-oxetanon og 2-karbamoyl-l,3-dioksolan-2-karboksylsyre erholder man

(S)-l-[[(2S,3S)-3-etyl-4-okso-2-oxetanyl]-metyl]oktadecyl-2-karbamoyl-l,3-dioksolan-2-karboksylat, smp. 95°;

g) av (3S,4S)-3-etyl-4-[(R,10Z,13Z)-2-hydroksy-10,13-nonadecadienyl]-2-oxetanon og 2-isopropylmalonsyremonoamid

erholdt man

1. (all Z,S)-l-[[(2S,3S)-3-etyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]-9,12-oktadecadienyl-(R eller S)-2-isopropylmalonamat,

smp. 87-88° (fra eter) og

2. (all Z,S)-l-[[(2S,3S)-3-etyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]-9,12-oktadecadienyl-(S eller R)-2-isopropylmalonamat, IR: 3393, 1840, 1716, 1647, 1185 cm"<1>.

Eksempel 3

Analogt med eksempel 1 erholder man ved reaksjon av (3S,4S)-3-heksyl-4-[(R)-2-hydroksytridecyl]-2-oxetanonet med de følgende amider følgende esteramider: a) med 4-karbamoylsmørsyre erholdes 4-karbamoylsmørsyre-(S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]dodecylester, smp. 67-68°, b) med 3-karbamoylpropionsyre erholdes 3-karbamoylpropionsyre-(S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]-metyl]dodecylester, smp. 50,5-51°, c) med 2-karbamoyleddiksyre erholdes 2-karbamoyleddiksyre-(S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]-dodecylester, smp. 86,5-87°, d) med oksalsyremonoamid erholdes (S)-1-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]dodecyloksamat, smp. 77-78°, e) med metylkarbamoyleddiksyre erholdes (S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]dodecyl-N-metylmalonamat, smp. 63-67°, f) med rac-2-karbamoyl-4-metylvaleriansyre erholdes (S)-1- [[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]dodecyl-(RS)-2- karbamoyl-4-metylvalerat (epimerer 1:1), smp. 102-104°, g) med 1-karbamoylcykloheksankarboksylsyre erholdes (S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]dodecyl-l-karbamoylcykloheksankarboksylat, smp. 50-52°, h) med 2,2-dimetylmalonamidsyre erholdes (S)-l-[[(2S,3S)-3-heksy1-4-okso-2-oxetanyl]metyl]dodecyl-2,2-dimety1-malonamat, [a]<2>D° = -23,8° (CHC13, c = 0,9%), i) med rac-2-metylmalonamidsyre erholdes (S)-l-[[(2S,3S)-3- heksyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]dodecyl-(RS)-2-metylmalon-amat (epimerer 1:1), smp. 107-108°, j) med rac-2-etylmalonamidsyre erholdes (S)-1-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]dodecyl-(RS)-2-etyl-malonamat (epimerer 1:1), smp. 87-90°, k) med rac-2-butylmalonamidsyre erholdes (S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]dodecyl-(RS)-2-butylmalonamat (epimerer 1:1), smp. 96-98°, 1) med 2,2-dietylmalonamidsyre erholdes (S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]dodecyl-2,2-diety1-malonamat, [a]2D° =-21,1° (CHC13, c = 1%),

m) med 2-karbamoyl-m-dioksan-2-karboksylsyre erholdes (S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]dodecyl-2-karbamoyl-m-dioksan-2-karboksylat, smp. 51°.

Eksempel 4

Analogt med eksempel 1 ble det av (3S,4S)-3-etyl-4-[(R)-2-hydroksynonadecyl]-2-oxetanon og

a) av 1-karbamoylcykloheksankarboksylsyre erholdt (S)-l-[[(2S,3S)-3-etyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]oktadecyl-l-karbamoylcykloheksankarboksylat, smp. 78-79° og b) av 2-karbamoyl-m-dioksan-2-karboksylsyre erholdt (S)-1- [[(2S,3S)-3-etyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]oktadecyl-2-karbamoyl-m-dioksan-2-karboksylat, smp. 79°.

Eksempel 5

Analogt med eksempel 1 erholder man av ((3R,4R eller 3S,4S)-4-[(R)-2-hydroksytridecyl]-3-pentyltio-2-oxetanon og 2- isopropyIma1onsyreamid

a) (S)-l-[[(2R,3R eller 2S,3S)-4-okso-3-pentyltio-2-oxe-tanyl]metyl]dodecyl-(R eller S)-2-isopropylmalonamat, MS: 354 [M<+>«-(2-isopropylmalonsyreamid)]; IR (cm"<1>): 3397, 2924, 1829, 1731, 1657, 1120 og b) (S)-l-[[(2R,3R eller 2S,3S)-4-okso-3-pentyltio-2-oxe-tanyl] metyl] dodecyl- (S eller R)-2-isopropylmalonamat, smp.

77-78° (dietyleter).

Eksempel 6

Analogt med eksempel 1 erholder man av (3S,4S eller 3R,4R)-4-[(R)-2-hydroksytridecyl]-3-pentyltio-2-oxetanon og 2-isopropylmalonsyreamid a) (S)-l-[[(2S,3S eller 2R,3R)-4-okso-3-pentyltio-2-oxe-tanyl]metyl]dodecyl-(R eller S)-2-isopropylmalonamat, smp.

133° (etylacetat) og

b) (S)-1-[[(2S,3S eller 2R,3R)-4-okso-3-pentyltio-2-oxe-tanyl]metyl]dodecyl-[S:R eller R:S (2:1)]-2-isopropylmalonamat, smp. 102-104° (etylacetat).

Eksempel 7

Analogt med eksempel 1 erholder man av (3R,4R)-3-benzyl-4-[(R)-2-hydroksytridecyl]-2-oxetanon og 2-isopropylmalonsyremonoamid en epimerblanding, som adskilles ved kromato-graf i på kiselgel med etylacetat/heksan/metylenklorid (1:2:2) til a) (S)-l-[[(2R,3R)-3-benzyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]dode-cyl- (R eller S)-2-isopropylmalonamat, smp. 85-87° (metylenklorid) og b) (S)t(2R/3R)-3-benzyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]dode-cyl-(S eller R)-2-isopropylmalonamat, smp. 108-110° (metylenklorid) .

Eksempel 8

Analogt med eksempel 1 erholder man av (3S,4S)-3-benzyl-4-t(R)-2-hydroksytridecyl]-2-oxetanon og 2-isopropylmalonsyremonoamid en epimerblanding, som ved kromatografi på silikagel med etylacetat/heksan/metylenklorid (1:2:2) adskilles til

a) (S)-l-t t(2S,3S)-3-benzyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]-dodecyl-(R eller S)-2-isopropylmalonamat, smp. 107-108°

(metylenklorid) og

b) (S)-l-t[(2S,3S)-3-benzyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]-dodecyl-(S eller R)-2-isopropylmalonamat, smp. 148-149°

(metylenklorid).

Eksempel 9

Til en til -10°C avkjølt suspensjon av 1,06 g (3S,4S)-3-heksyl-4-[(R)-2-hydroksytridecyl]-2-oxetanon, 480 mg [D,L]-N-acetyl-2-karbamoylglycin, 1,1 g trifenylfosfin og 1,2 g molekylsikt (4Å) i 12 ml THF tilsettes 1,03 g azodi-karboksylsyre-di-t-butylester. Etter 1 times omrøring ved 0°C og over natten ved værelsestemperatur bearbeides reaksjonsblandingen som beskrevet i eksempel 1. Man erholder a) 190 mg (S)-1-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]-metyl]dodecyl-(R eller S)-2-acetamidomalonamat, smp. 125-126° og b) 100 mg (S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]-metyl]dodecyl-(RS)-2-acetamidomalonamat (epimerer 1:1),

smp. 110-116°, [a]<2>D<5> = -8° (c = 0,5, CHC13).

Eksempel 10

Analogt med eksempel 1 dog under anvendelse av følgende amider erholdes følgende esteramider: a) av oksalsyremonoamid erholdes (S)-l-[[(2S,3S)-3-etyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]oktadecyloksamat, smp. 99-100°, b) av karbamoyleddiksyre erholdes (S)-l-[[(2S,3S)-3-etyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]oktadecylmalonamat, smp. 90,5-91,5°, c) av metylkarbamoyleddiksyre erholdes (S)-l-[[(2S,3S)-3-etyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]oktadecyl-N-metylmalonamat, smp. 84-85°, d) av dimetylkarbamoyleddiksyre erholdes (S)-1-[[(2S,3S)-3-etyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]oktadecyl-N,N-dimetyl-malonamat, smp. 66-67°, e) av rac-2-metylmalonamidsyre erholdes (S)-l-[[(2S,3S)-3-etyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]oktadecyl-(RS)-2-metylmalon-amat (epimerer 1:1), smp. 91,5-92°, f) av 3-karbamoylpropionsyre erholdes (S)-l-[[(2S,3S)-3-etyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]oktadecyl-succinamat, smp.

74,5-75,7°.

Eksempel 11

Analogt med eksempel 1, dog under anvendelse av (S)-(+)-hhv. (±)-2-isopropylmalonsyremonoamid, erholder man a) (S)-[[(2S,3S)-3-etyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]okta-decyl-(R)-2-isopropylmalonamat, smp. 115° og b) (S)-[[(2S,3S)-3-etyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]okta-decyl-(S)-2-isopropylmalonamat, smp. 118°.

Eksempel 12

Analogt med eksempel 1, 2a) b) og 11 erholder man av (3S,4S)-3-heksyl-4-[(R)-2-hydroksytridecyl]-2-oxetanon og (±)- hhv. (S)-(+)-2-isopropylmalonsyremonoamid

a) (S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]do-decyl- (R) -2-isopropylmalonamat, smp. 136° hhv. b) (S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]do-decyl-(S)-2-isopropylmalonamat, smp. 82°; c) av (3S,4S)-3-heksyl-4-[(R)-2-hydroksytridecyl]-2-oxetanon og 2-propylmalonsyremonoamid erholder man etter kromatografisk adskillelse på kiselgel med metylenklorid/- acetonitril (85:15) 1. (S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]dode-cyl-(R eller S)-2-karbamoylvalerat, smp. 113° (fra metanol/vann) og 2. (S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]dode-cyl-(S eller R)-2-karbamoylvalerat, smp. 85°.

Eksempel 13

Analogt med eksempel 1, 2g) og 11 erholder man av (3S,4S)-3-etyl-4-[(R,10Z,13Z)-2-hydroksy-10,13-nonadecadienyl]-2-oxetanon og (±)- hhv. (S)-(+)-2-isopropylmalonsyremonoamid

a) (all Z,S)-l-[[(2S,3S)-3-etyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]-9,12-oktadecadienyl-(R)-2-isopropylmalonamat, smp. 87-88°

(fra eter) og

b) (all Z,S)-l-[[(2S,3S)-3-etyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]-9,12-oktadecadienyl-(S)-2-isopropylmalonamat, smp. 109°

(fra vandig metanol).

Eksempel 14

Analogt med eksempel 1, 6 og 11 erholder man av (3S,4S eller 3R,4R)-4-[(R)-2-hydroksytridecyl]-3-pentyltio-2-oxetanon og (±)- hhv. (S)-(+)-2-isopropylmalonsyreamid

a) (S)-l-[[(2S,3S eller 2R,3R)-4-okso-3-pentyltio-2-oxe-tanyl]metyl]dodecyl-(R)-2-isopropylmalonamat, smp. 133°

(etylacetat),

b) (S)-l-[[(2S,3S eller 2R,3R)-4-okso-3-pentyltio-2-oxe-tanyl]metyl]dodecyl-(S)-2-isopropylmalonamat, smp. 93°

(dietyleter/heksan) og

c) (S)-l-[[(2S,3S eller 2R,3R)-4-okso-3-pentyltio-2-oxe-tanyl]metyl]dodecyl-[S:R (2:1)]-2-isopropylmalonamat, smp.

102-104° (etylacetat).

Eksempel 15

Analogt med eksempel 1 og 11 ble det av (3S,4S eller 3R,4R)-benzyl-4-[(R)-2-hydroksytridecyl]-2-okso-3-oxetan-karbamat og (S)-(+)-2-isopropylmalonsyremonoamid erholdt

(S)-l-[[(2S,3S eller 2R,3R)-3-[1-(benzyloksy)formamido]-4-oks o-2-oxetanyl]metyl]dodecyl-(S)-2-isopropylmalonamat, smp. 133° (fra eter/heksan).

Eksempel 16

Analogt med eksempel 1 og 11 ble det

a) av (3R,4R)-4-[(R)-2-hydroksytridecyl]-3-(fenyltio)-2-oxetanon og (S)-(+)-2-isopropylmalonsyremonoamid erholdt

(S)-1-[[(2R,3R)-4-okso-3-(fenyltio)-2-oxetanyl]metyl]do-decyl- (S) -2-isopropylmalonamat, smp. 88° (eter), b) av (3S,4S)-4-[(R)-2-hydroksytridecyl]-3-(fenyltio)-2-oxetanon og 2-isopropylmalonsyremonoamid erholdt (S)-l-[[(2S,3S)-4-okso-3-(fenyltio)-2-oxetanyl]metyl]dodecyl-(RS)-2-isopropylmalonamat (1:1 epimerer), smp. 109° (eter), c) av (3R,4R)-4-[(R)-2-hydroksytridecyl]-3-(fenyltio)-2-oxetanon og 2-isopropylmalonsyremonoamid erholdt det samme

produkt som under a) og (S)-l-[[(2R,3R)-4-okso-3-(fenyltio) -2-oxetanyl]metyl]dodecyl-2-isopropylmalonamat (R:S = 7:1), smp. 85° (eter).

Eksempel 17

Analogt med eksempel 1 og 11 ble det av (S)-(+)-2-isopropylmalonsyremonoamid og av følgende alkoholer fremstilt følgende estere: a) av (3S,4S eller 3R,4R)-4-[(R)-2-hydroksynonadecyl]-3-(metyltio)-2-oxetanon erholdt man (S)-l-[[(2S,3S eller 2R,3R)-3-(metyltio)-4-okso-2-oxetanyl]metyl]oktadecyl-(S)-2-isopropylmalonamat, smp. 133° (fra eter), b) av (3R,4R eller 3S,4S)-4-[(R)-2-hydroksynonadecyl]-3-(metyltio)-2-oxetanon erholdt man (S)-l-[[(2R,3R eller 2S,3S)-3-(metyltio)-4-okso-2-oxetanyl]metyl]oktadecyl-(S)-2-isopropylmalonamat, smp. 103° (fra eter),

c) av (3S,4R eller 3R,4S)-4-[(R)-2-hydroksynonadecyl]-3-(metyltio)-2-oxetanon erholdt man (S)-l-[[(2R,3S eller

2S,3R)-3-(metyltio)-4-okso-2-oxetanyl]metyl]oktadecyl-(S)-2-isopropylmalonamat, smp. 96° (fra eter/heksan),

d) av (3R,4S eller 3S,4R)-4-[(R)-2-hydroksynonadecyl]-3-(metyltio)-2-oxetanon erholdt man (S)-l-[[(2S,3R eller

2R,3S)-3-(metyltio)-4-okso-2-oxetanyl]metyl]oktadecyl-(S)-2- isopropylmalonamat, smp. 120° (fra eter/heksan).

Eksempel 18

Analogt med eksempel 1 og 11 ble det av (R)-(-)-2-isopropylmalonsyremonoamid og a) av (3S,4S eller 3R,4R)-4-[(R)-2-hydroksynonadecyl]-3-(metyltio)-2-oxetanon erholdt (S)-l-[[(2S,3S eller 2R,3R)-3- (metyltio)-4-okso-2-oxetanyl]metyl]oktadecyl-(R)-2-isopropylmalonamat, smp. 96° (fra eter), b) av (3R,4R eller 3S,4S)-4-[(R)-2-hydroksynonadecyl]-3-(metyltio)-2-oxetanon erholdt (S)-l-[[(2R,3R eller 2S,3S)-3-(metyltio)-4-okso-2-oxetanyl]metyl]oktadecyl-(R)-2-isopropylmalonamat, smp. 87° (fra eter/heksan).

Eksempel 19

Analogt med eksempel 1 og 11 ble det av (S)-(+)-2-isopropylmalonsyremonoamid og av følgende alkoholer fremstilt følgende estere: a) av (3S,4S eller 3R,4R)-3-(benzyltio)-4-[(R)-2-hydr-oksytridecyl] -2-oxetanon fikk man (S)-l-[[(2S,3S eller

2R,3R)-3-(benzyltio)-4-okso-2-oxetanyl]metyl]dodecyl-(S)-2-

isopropylmalonamat, smp. 84° (fra pentan),

b) av (3R,4R eller 3S,4S)-3-(benzyltio)-4-[(R)-2-hydr-oksytridecyl] -2-oxetanon fikk man (S)-l-[[(2R,3R eller

2S,3S)-3-(benzyltio)-4-okso-2-oxetanyl]metyl]dodecyl-(S)-2-isopropylmalonamat, smp. 65° (fra eter/pentan),

c) av (3S,4R eller 3R,4S)-3-(benzyltio)-4-[(R)-2-hydr-oksytridecyl] -2-oxetanon fikk man

1. (S)-l-[[(2S,3R eller 2R,3S)-3-(benzyltio)-4-okso-2-oxetanyl]metyl]dodecyl-(S)-2-isopropylmalonamat, smp. 69°

(fra pentan) og

2. (S)-l-[[(2R,3S eller 2S,3R)-3-(benzyltio)-4-okso-2-oxetanyl]metyl]dodecyl-(S)-2-isopropylmalonamat, smp. 106°

(fra heksan).

Eksempel 20

Analogt med eksempel 1 og 11 ble det av (R)-(-)-2-isopropylmalonsyremonoamid og og følgende alkoholer erholdt følgende estere: a) av (3S,4S eller 3R,4R)-3-(benzyltio)-4-[(R)-2-hydr-oksytridecyl] -2-oxetanon fikk man (S)-l-[[(2S,3S eller 2R,3R)-3-(benzyltio)-4-okso-2-oxetanyl]metyl]dodecyl-(R)-2-isopropylmalonamat, smp. 130° (fra eter/pentan), b) av (3R,4R eller 3S,4S)-3-(benzyltio)-4-[(R)-2-hydr-oksytridecyl] -2-oxetanon fikk man (S)-l-[[(2R,3R eller 2S,3S)-3-(benzyltio)-4-okso-2-oxetanyl]metyl]dodecyl-(R)-2-isopropylmalonamat, smp. 119° (fra heksan/pentan), c) av (3S,4R og 3R,4S)-3-(benzyltio)-4-[(R)-2-hydroksy-tridecyl] -2-oxetanon fikk man 1. (S)-l-[[(2S,3R eller 2R,3S)-3-(benzyltio)-4-okso-2-oxetanyl]metyl]dodecyl-(R)-2-isopropylmalonamat, smp. 132°

(fra eter/pentan),

2. (S)-l-[[(2R,3S eller 2S,3R)-3-(benzyltio)-4-okso-2-oxetanyl]metyl]dodecyl-(R)-2-isopropylmalonamat, smp. 102°

(fra eter/pentan).

Eksempel 21

Analogt med eksempel 1 og 11 ble det ved reaksjon av (3R,4R)-3-etyl-4-[(R)-2-hydroksynonadecyl]-2-oxetanon a) med (S)-(+)-2-isopropylmalonsyremonoamid erholdt (S)-1-[[(2R,3R)-3-etyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]oktadecyl-(S)-2-isopropylmalonamat, smp. 116-118° (metylenklorid), b) med 1-karbamoylcykloheksankarboksylsyre erholdt (S)-l-[[(2R,3R)-3-etyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]oktadecyl-l-karbamoylcykloheksankarboksylat, smp. 71-74°.

Eksempel 22

Analogt med eksempel 1 og 11 ble det

a) av (S)-(+)-2-isopropylmalonsyremonoamid og (3R,4R)-4-[(R)-2-hydroksynonadecyl]-3-metyl-2-oxetanon erholdt (S)-l-[[(2R,3R)-3-metyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]oktadecyl-(S)-2-isopropylmalonoamat, smp. 124-126° (fra eddikester/heksan), b) av rac-2-t-butylmalonsyremonoamid og (3R,4R)-4-[(R)-2-hydroksynonadecyl]-3-metyl-2-oxetanon erholdt (S)-l-[[(2R,3R)-3-metyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]oktadecyl-(RS)-2-t-butylmalonamat (epimerer 1:1), smp. 51-54° (eddikester/- heksan).

Eksempel 23

En løsning av 277 mg (2S,3S,5S)-5-[[(cis)-2-karbamoylcyklo-heksyl]oksy]-2-heksyl-3-hydroksyheksadecansyre (eksempel Jd) i 24 ml metylenklorid og 3 ml DMF tilsettes 2 g molekylsikt (4Å), 240 mg HBTU og 240 ml trietylamin. Etter omrøring tilsettes 300 mg HBTU og 300 mg trietylamin. Deretter filtreres og filtratet konsentreres. Residuet fordeles mellom metanol/vann (7:3) og heksan og ekstraheres med heksan. Heksanfasen fortynnes med metylenklorid, tørkes og konsentreres og residuet omkrystalliseres fra eter/heksan. Herved erholder man a) 96 mg (IR eller S,2S eller R)-2-[[(S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]dodecyl]oksy]cykloheksan-karboksamid (1. cis-diastereomer), smp. 102° (fra eter/- heksan); b) analogt ble det av (2S,3S,5S)-5-[[(cis)-2-karbamoyl-cykloheksyl]oksy]-2-heksyl-3-hydroksyheksadecansyre (2.

diastereomere syre) i eksempel Je) erholdt (IS eller R,2R eller S)-2-[[(S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]-metyl]dodecyl]oksy]cykloheksankarboksamid (2. cis-diastereomer) , smp. 94° (fra eter/heksan).

Eksempel 24

En løsning av 42,5 mg (2S,3S,5S)-5-[(R/S)-2-karbamoyl-l-metoksyetoksy]-2-heksyl-3-hydroksydecansyre (eksempel Kd) i 10 ml metylenklorid/acetonitril (1:1) tilsettes 1 g molekylsikt (4Å), 0,1 ml trietylamin og 50 mg HBTU. Etter omrøring filtreres reaksjonsblandingen, konsentreres og residuet fordeles mellom heksan og metanol/vann (1:1); den vandig metanoliske fase ekstraheres med heksan, heksanfasen tørkes og konsentreres; deretter kromatograferes residuet på kiselgel med 5%ig metanol i metylenklorid. Herved erholder man 21 mg (R/S)-3-[[(S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]dodecyl]oksy]-3-metoksypropionamid (epimerer 3:1), smp. 54°.

Eksempel 25

I en løsning av 40 mg 3-[[(S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]dodecyl]oksy]propionsyre (eksempel L) i 2,5 ml acetonitril innblåses ammoniagass til metning og deretter tilsettes 50 mg HBTU. Deretter filtreres og inndampes og residuet kromatograferes med 5%ig metanol i metylenklorid. Det erholdes 32,5 mg (3S,4S)-4-[(S)-2-(2-karbamoyletoksy)tridecyl]-3-heksyl-2-oxetanon, smp. 35°.

Eksempel 26

En løsning av 33,5 mg (S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]dodecyl-hydrogenmalonat (eksempel N) i 2 ml acetonitril tilsettes 60 mg HBTU og 75 mg isopropylamin. Etter omrøring avfiltreres reaksjonsblandingen, filtratet konsentreres og residuet kromatograferes på kiselgel med heksan/metylenklorid/etylacetat (2:2:1). Det erholdes 31,1 mg (S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]-dodecyl-N-isopropylmalonamat, smp. 59°.

På analog måte som beskrevet i eksempel 1 ble følgende forbindelser fremstilt: Eksempel 27: (S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]-metyl]dodecyl-5-karbamoylvalerianat, smp. 50-51°, Eksempel 28: (S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]-metyl]dodecyl-6-karbamoylheksanoat, smp. 52-53°,

Eksempel 29: (S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]-metyl]dodecyl-7-karbamoylheptanoat, smp. 40-43°,

Eksempel 30: (S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]-metyl]dodecyl-9-karbamoylnonanoat, smp. 29-30°,

Eksempel 31: (S)-l-[[(2S,3S)-3-etyl-4-okso-2-oxetanyl]-metyl]oktadecyl-4-karbamoylbutyrat, smp. 74-75°,

Eksempel 32: (S)-l-[[(2S,3S)-3-etyl-4-okso-2-oxetanyl]-metyl]oktadecyl-adipamat, smp. 63,5-64,5°,

Eksempel 33: (S)-l-[[(2S,3S)-3-etyl-4-okso-2-oxetanyl]-metyl]oktadecyl-6-karbamoylheksanoat, smp. 71,5-72,5", Eksempel 34: (S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]-metyl]dodecyl-(R eller S)-2-t-butylmalonamat, smp. 53-54°, Eksempel 35: (S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]-metyl]dodecyl-(S eller R)-2-t-butylmalonamat, [ct]2D° = -16,4° (c = 0,8, CHC13),

Eksempel 36: (S)-l-[[(2S,3S)-3-etyl-4-okso-2-oxetanyl]-metyl]oktadecyl-(R eller S)-2-t-butylmalonamat, smp. 48-49°,

Eksempel 37: (S)-l-[[(2S,3S)-3-etyl-4-okso-2-oxetanyl]-metyl]oktadecyl-(S eller R)-2-t-butylmalonamat, smp. 81-82°,

Eksempel 38: (S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]-metyl]dodecyl-(S)-3-[l-(benzyloksy)formamido]succinamat, smp. 72-73°,

Eksempel 39: (S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]-metyl]dodecyl-cis-6-karbamoyl-3-cykloheksen-l-karboksylat, smp. 55-59°,

Eksempel 40: (S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]-metyl]dodecyl-cis-2-karbamoylcykloheksankarboksylat, smp. 76-77°,

Eksempel 41: (S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]-metyl]dodecyl-6-okso-4-morpholinpropionat, smp. 49-51°, Eksempel 42: (S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]-metyl]dodecyl-tetrahydro-6-okso-4H-l,4-tiaziir-4-propionat, smp. 59-61°,

Eksempel 43: (S)-l-[[(2S,3S)-3-etyl-4-okso-2-oxetanyl]-metyl]oktadecyl-l-karbamoylcyklopentankarboksylat, smp. 62-63°,

Eksempel 44: (S)-l-[[(2S,2S)-3-heksyl-4-okso-4-oxetanyl]-metyl]dodecyl-l-karbamoylcyklopentankarboksylat, smp. 40-41°,

Eksempel 45: (S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]-metyl]dodecyl-(RS)-2-benzylmalonomat (epimerer 1:1), smp. 86-92°,

Eksempel 46: (S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]-metyl]dodecyl-(RS)-2-metoksymalonamat (epimerer 1:1), smp.

65-67°,

Eksempel 47: (S)-l-[ [ (2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]-metyl]dodecyl-[(karbamoyl)tio]acetat, smp. 58-60°, Eksempel 48: (S)-l-[[(2S,3S)-3-etyl-4-okso-2-oxetanyl]-metyl]oktadecyl-[(karbamoylmetyl)tio]acetat, smp. 83-84°, Eksempel 49: (S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]-metyl]dodecyl-[(RS)-(karbamoylmetyl)sulfinyl]acetat (epimerer 1:1), smp. 55-59°,

Eksempel 50: (S)-1-[[(2S,3S)-3-etyl-4-okso-2-oxetanyl]-metyl]oktadecyl-[(RS)-(karbamoylmetyl)tio]acetat-S-oksid, smp.' 80-82 °,

Eksempel 51: (S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]-metyl]dodecyl-3-[(2-karbamoyletyl)tio]propionat, smp. 73-74°,

Eksempel 52: (S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]-metyl]dodecyl-3-[(RS)-(2-karbamoyletyl)sulfinyl]propionat (epimerer 1:1), smp. 48-51°,

Eksempel 53: (S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]-metyl]dodecyl-(karbamoylmetoksy)acetat, smp. 52-53°, Eksempel 54: (S)-l-[[(2S,3S)-3-etyl-4-okso-2-oxetanyl]~ metyl]oktadecyl-(karbamoylmetoksy)acetat, smp. 75-76°, Eksempel 55: (S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]-metyl]dodecyl-(RS)-2-[l-(benzyloksy)formamido]malonamat (epimerer 1:1), smp. 94-95°,

Eksempel 56: (S)-l-[[(2S,3S)-3-etyl-4-okso-2-oxetanyl]-metyl]oktadecyl-(RS)-2-isobutylmalonamat (epimerer 1:1), smp. 96-99°,

Eksempel 57a) : (S)-l-[[(2S,3S)-3-etyl-4-okso-2-oxetanyl]-metyl]oktadecyl-(RS)-2-benzylmalonamat (epimerer 1:1), smp. 96-103°,

Eksempel 57b^ : (S)-l-[[(2S,3S)-3-etyl-4-okso-2-oxetanyl]-metyl]oktadecyl-(R eller S)-2-benzylmalonamat, smp. 118-120°,

Eksempel 58: (S)-1-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]-metyl]dodecyl-(RS)-2-fenetylmalonamat (epimerer 1:1), smp. 92-93°,

Eksempel 59: (S)-l-[[(2S,3S)-3-etyl-4-okso-2-oxetanyl]-metyl]oktadecyl-(RS)-2-fenetylmalonamat (epimerer 1:1), smp. 97-98°.

Eksempel 60

Analogt med eksempel 1 og 11 ble det av (S)-(+)-2-isopropylmalonsyremonoamid og (3R,4R)-4-[(R)-2-hydroksynonadec-yl] -3- (2-propynyl) -2-oxetanon (eksempel M) erholdt (S)-l-[[(2R,3R)-4-okso-3-(2-propynyl)-2-oxetanyl]metyl]oktadecyl-(S)-2-isopropylmalonamat, smp. 92-95°C (fra eddikester/- heksan).

Eksempel 61

Analogt med eksempel 1 og 11 blir det av (S)-(+)-2-isopropylmalonsyremonoamid og (3R,4R)-4-[(R)-2-hydroksynona-decyl] -3-propyl-2-oxetanon (eksempel 0) erholdt (S)-l-t[(2R,3R)-4-okso-3-propyl-2-oxetanyl]metyl]oktadecyl-(S)-2-isopropylmalonamat, smp. 90-93° (fra eddikester/heksan).

På analog måte som beskrevet i eksempel 1 og 11 ble det fremstilt følgende forbindelser: Eksempel 62: (S)-l-[[(2S,3S)-3-(3-metyl-2-butenyl)-4-okso-2-oxetanyl]metyl]dodecyl-(R eller S)-2-isopropylmalonamat, smp. 100-102°,

Eksempel 63: (S)-l-[[(2S,3S)-3-(3-metyl-2-butenyl)-4-okso-2-oxetanyl]metyl]dodecyl-(S eller R)-2-isopropylmalonamat, smp. 120-121°,

Eksempel 64: (S)-l-[[(2R,3R)-3-(3-metyl-2-butenyl)-4-okso-2-oxetanyl]metyl]dodecyl-(R eller S)-2-isopropylmalonamat, smp. 60-62°,

Eksempel 65: (S)-l-[[(2R,3R)-3-(3-metyl-2-butenyl)-4-okso-2-oxetanyl]metyl]dodecyl-(S eller R)-2-isopropylmalonamat, smp. 76-78°,

Eksempel 66: (S)-1-[[(2S,3S eller 2R,3R)-3-(5-klorpentyl)-4-okso-2-oxetanyl]metyl]dodecyl-(S)-2-isopropylmalonamat, smp. 66-72°,

Eksempel 67: (S)-l-[[(2S,3S eller 2R,3R)-3-(5-klorpentyl)-4-okso-2-oxetanyl]metyl]dodecyl-(R)-2-isopropylmalonamat, smp. 130°,

Eksempel 68: (S)-1-[[(2R,3R eller 2S,3S)-3-(5-klorpentyl)-4-okso-2-oxetanyl]metyl]dodecyl-(S)-2-isopropylmalonamat, smp. 44-50°,

Eksempel 69: (S)-1-[[(2R,3R eller 2S,3S)-3-(5-klorpentyl)-4-okso-2-oxetanyl]metyl]dodecyl-(R)-2-isopropylmalonamat, smp. 85-87°,

Eksempel 70: (S)-1-(2S,3S eller 2R,3R)-[[3-[(E)-2-butenyl]-4-okso-2-oxetanyl]metyl]dodecyl-(R eller S)-2-isopropylmalonamat, smp. 105-107°,

Eksempel 71; (S)-1-(2S,3S eller 2R,3R)-[[3-[(E)-2-butenyl]-4-okso-2-oxetanyl]metyl]dodecyl-(S eller R)-2-isopropylmalonamat, smp. 96-98°,

Eksempel 72: (S)-2-(2R,3R eller 2S,3S)-[[3-[(E)-2-butenyl]-4-okso-2-oxetany1]metyl]dodecyl-(S)-2-isopropyIma1onamat, smp. 89-90°,

Eksempel 73: (S)-1-(2R,3R eller 2S,3S)-[[3-[(E)-2-butenyl]-4-okso-2-oxetanyl]metyl]dodecyl-(R)-2-isopropylmalonamat, smp. 60-63°,

Eksempel 74: (S)-1-[[(2R,3R eller 2S,3S)-3-(2,3,4,5,6-pentafluorbenzyl)-2-oxetanyl]metyl]dodecyl-(R)-2-isopropylmalonamat, smp. 107-109°,

Eksempel 75: (S)-1-[[(2R,3R eller 2S,3S)-3-(2,3,4,5,6-pentafluorbenzyl)-2-oxetanyl]metyl]dodecyl-(S)-2-isopropylmalonamat, smp. 115-118°,

Eksempel 76: (S)-1-[[(2S,3S eller 2R,3R)-3-(2,3,4,5,6-pentafluorbenzyl)-2-oxetanyl]metyl]dodecyl-(R)-2-isopropylmalonamat, smp. 88-90°,

Eksempel 77: (S)-1-[[(2S,3S eller 2R,3R)-3-(2,3,4,5,6-pentafluorbenzyl)-2-oxetanyl]metyl]dodecyl-(S)-2-isopropylmalonamat, smp. 52-55°.

Eksempel 78

Analogt med eksempel 1 og 2 dog under anvendelse av (R)-eller (S)-2-pyrrolidon-5-karboksylsyre istedet for 2-isopropylmalonsyremonoamid erholder man

a) 5-okso-D-prolin-(S)-1-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]dodecylester, <1>H-NMR (CDC13) : 0,88 (m,6H); 1,26 (m,26H); 1,55-1,9 (m,4H); 1,95-2,55 (m,6H); 3,21 (m,lH); 4,25 (m,lH); 4,31 (m,lH); 5,14 (m,lH); 5,80 (S,1H) ppm. , b) 5-okso-L-prolin-(S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]dodecylester, smp. 51-52°, c) 5-okso-D-prolin-(S)-l-[[(2S,3S)-3-etyl-4-okso-2-oxeta-nyl]metyl]oktadecylester, smp. 55° (dietyleter), d) 5-okso-L-prolin-(S)-1-[[(2S,3S)-3-etyl-4-okso-2-oxeta-nyl ]metyl]oktadecylester, smp. 57-58°.

Eksempel 79

Analogt med eksempel 1 og 11 ble det av (S)-(+)-2-isoprop-ylmalonsyre og a) av (3R,4R eller 3S,4S)-3-anilino-4-[(R)-2-hydroksytri-decyl] -2-oxetanon, diastereomer B (eksempel T) erholdt (S)-1-[[(2R,3R eller 2S,3S)-3-anilino-4-okso-2-oxetanyl]metyl]-dodecyl-(S)-2-isopropylmalonamat (diastereomer B), smp.

92°, og

b) av (3S,4S eller 3R,4R)-3-anilino-4-[(R)-2-hydroksytri-decyl] -2-oxetanon, diastereomer A (eksempel T) erholdt (S)-1-[[(2S,3S eller 2R,3R)-3-anilino-4-okso-2-oxetanyl]metyl]-dodecyl-(S)-2-isopropylmalonamat (diastereomer A), smp.

77°.

På i og for seg kjent måte fremstilles farmasøytiske preparater med følgende sammensetning:

Eksempel A

Bløtgelatinkapsler:

Mengde per kapsel

Eksempel B

Hårdgelatinkapsler:

Eksempel C Tabletter:

Eksempel D

Tabletter med kontrollert virkestoffavgivelse og forhøyet drøyetid i magen:

Eksempel E

Claims

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive oxetanoner med formel I hvor Q er en gruppe med formelen R<1> er(C^-Cg)alkyl eventuelt substituert med halogen; uforgrenet eller forgrenet (C2-C6)alkenyl; (C2-C4)-alkynyl; -S-A; benzyl eventuelt substituert med 1-5 halogenatomer på benzenringen; -NHC(=0)OR' eller anilino, hvor A = (C-L-Cg)alkyl, fenyl eller benzyl R<1> = benzyl R2 er (C6-C18) alkyl, (C6-C18) alkenyl eller alkadi-enyl, R<3> og R<4> er hydrogen eller C1-C4alkyl/ eller de danner sammen med det N-atom, som de er bundet til, morfolin eller tiomorfolin, n er tallet 1 eller 0, X er en med et O- eller S-atom eller med en sulfinyl- eller sulfonylgruppe avbrutt alkylengruppe, som inneholder inntil 8 C-atomer, eller X er forgrenet eller uforgrenet (C1-C8)alkylen eventuelt substituert med fenyl eller (C^-C^) alkoksy; (c2~c4)alkenylen; =CHNHC(=0)CH3; <=>CHNHC(=0)CH2C6<H>5; -CHNH(C(=0)OR')CH2-; eller og X' er (C-l-C^)alkylen eventuelt substituert med (Cx-C4)alkoksy; eller karakterisert ved at man a) forestrer en alkohol med formel med en syre med formel Q<a->OH, hvor Q<a> er en gruppe med formel Q<1> eller Q<3>, eller b) cykliserer en syre med formel (Q-0,R2)CHCH2CH(OH)CH(R<1>)-COOH Ilb eller c) i en syre med formel hvor T er en gruppe med formel HOCO(X)n-CO- T<1 >eller HOCO-X<»->T2 omvandler karboksygruppen i gruppen T til en amidgruppe (R<3>,R<4>)NCO-, og d) adskiller om ønsket en epimerblanding med formel I i de enkelte epimerer.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, der R<1> er metyl, etyl, propyl heksyl, 2-butenyl, 3-metyl-2-butenyl, 2-propynyl, metyltio, pentyltio, 5-klorpentyl, benzyl, fenyltio, benzyltio, pentafluorbenzyl, anilino eller benzyloksykarbonylamino, R<2> er undecyl, heptadecyl eller 8,11-heptadecadienyl, R<3> og R<4> er hydrogen, metyl eller isopropyl, eller sammen med N-atomet danner de en morfolino- eller tiomorfolinogruppe, n er tallet 1 eller 0, og X er gruppen ( CH2) 1. 8, etyliden, propyliden, isopropyliden, butyliden, isobutyliden, pentyliden, isopentyliden, t-butylmetylen, dimetylvinyliden, cyklopentyliden, cykloheksyliden, fenetyliden, fenylpropyliden, 1,2-cykloheksylen, cykloheks-3,4-en-l,6-ylen, acetamidometylen, benzyloksykarbonylaminometylen, 1-benzyloksykarbonylamino-l,2-etylen, metylenoksymetylen, metylehtiometylen, metylensulfinylmetylen, etylentioetylen, etylensulfinyletylen, metoksymetylen eller etylen- eller propylendioksymetylen, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, der R<1> er heksyl, R<2> er undecyl og X<1> er etylen, 1-metoksy-l,2-etylen eller 1,2-cykloheksylen, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, der Q er en gruppe Q<3>; R<3> er hydrogen, R<1> er heksyl, og R2 er undecyl, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av: (S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]do- decyl-(S)-2-isopropylmalonamat, (S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]do- decyl-(S eller R)-2-karbamoylvalerat, (all Z,S)-l-[[(2S,3S)-3-etyl-4-okso-2-oxetanyl]- metyl]-9,12-oktadecadienyl-(S)-2-isopropylmalonamat, (S)-l-[[(2S,3S eller 2R,3R)-4-okso-3-pentyltio-2- oxetanyl]metyl]dodecyl-(S)-2-isopropylmalonamat, (S)-l-[[(2S,3S eller 2R,3R)-4-okso-3-pentyltio-2- oxetanyl]metyl]dodecyl-[S:R (2:1)]-2-isopropylmalonamat, (S)-l-[[(2S,3S)-3-etyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]okta- decyl- (S eller R)-2-t-butylmalonamat, (S)-l-[[(2S,3S)-3-etyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]okta- decyl-l-karbamoylcyklopentankarboksylat, (S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]do- decyl-(RS)-2-benzylmalonamat, (S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]do- decyl-3-[(2-karbamoyletyl)tio]propionat, 5-okso-D-prolin-(S)-l-[[(2S,3S)-3-etyl-4-okso-2-oxe- tanyl ]metyl]oktadecylester, 5-okso-L-prolin-(S)-l-[[(2S,3S)-3-etyl-4-okso-2-oxe- tanyl]metyl]oktadecylester,karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av: (S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]do- decyl- (S eller R)-2-isopropylmalonamat, (S)-1-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]do- decyl- (RS) -2-karbamoylvalerat (epimerer 1:1), (all Z,S)-l-[[(2S,3S)-3-etyl-4-okso-2-oxetanyl]- metyl]-9,12-oktadecadienyl-(S eller R)-2-isopropylmalonamat , (S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]do- decyl- (RS)-2-karbamoyl-4-metylvalerat (epimerer 1:1) , (S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]do- decyl -1-karbamoy1cykloheksankarboksy1at, (S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]do- decyl- (RS)-2-metylmalonamat (epimerer 1:1), (S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]do- decyl-(RS)-2-etylmalonamat (epimerer 1:1), (S)-l-[[(2S,3S)-3-heksyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]do- decyl- (RS) -2-butylmalonamat (epimerer 1:1), (S)-l-[[(2S,3S)-3-etyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]okta- decyl-l-karbamoylcykloheksankarboksylat, (S)-l-[[(2S,3S eller 2R,3R)-4-okso-3-pentyltio-2- oxetanyl]metyl]dodecyl-[S:R eller R:S (2:1)]-2-isopropylmalonamat , (S)-l-t[(2R,3R)-3-benzyl-4-okso-2-oxetanyl]metyl]do- decyl-(S eller R)-2-isopropylmalonamat, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.