NO165192B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive glyserolderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive glyserolderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO165192B
NO165192B NO844635A NO844635A NO165192B NO 165192 B NO165192 B NO 165192B NO 844635 A NO844635 A NO 844635A NO 844635 A NO844635 A NO 844635A NO 165192 B NO165192 B NO 165192B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
oxy
carbonyl
propoxy
formula
propyl
Prior art date
Application number
NO844635A
Other languages
English (en)
Other versions
NO844635L (no
NO165192C (no
Inventor
Richard Barner
Kaspar Burri
Paul Hadvary
Klaus Mueller
Jean-Marie Cassal
Georges Hirth
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO844635L publication Critical patent/NO844635L/no
Publication of NO165192B publication Critical patent/NO165192B/no
Publication of NO165192C publication Critical patent/NO165192C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • C07D213/20—Quaternary compounds thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye glyserolderivater som viser terapeutisk aktivitet.
Glyseroldrivatene som fremstilles ifølge oppfinnelsen er forbindelser av foremelen
hvor en av restene R<1>, R<2> og R<3> er en gruppe U av formelen OY<1> eller X1-C(0)-( A1) n- Z1, en annen er en gruppe V av formelen OY<2> eller X<2->C(0)-(A<2>)p-Z<2>, og den gjenstående er en gruppe W av formelen X<3>T-(C2_6~alkylen-N(Het)Q~; hvor en av X<1>, X<2> og X<3> er oksygen eller NH og de to resterende er oksygenjY1 er C10_2g<->alkyl eller C10_26-alkenyl;
Y<2> er C, -alkyl, C_ ,,-alkenyl, C_ -cykloalklyl,
1—o z—o J—o
C2_5-cykloalkenyl, fenyl eller benzyl; A<1> og A<2> er oksygen eller NH; n og p er tallet 1 eller 0; Z1 er Cg_25-alkyl eller <Cg_>25-alkenyl; Z<2> er C1_5-alkyl, C2_5-alkenyl, fenyl eller, dersom (A<2>)p ikke er oksygen, også kan være hydrogen; T er karbonyl, C(0)0 eller C(0)NH eller, dersom X<3> er oksygen, også kan være metylen; -N(Het)er en 5- til 7-leddet aromatisk heterocyklisk rest fra gruppen av pyridinium, tiazolinum og N-metylimidazolium, og Q~ er anionet fra en sterk organisk eller uorganisk syre og deres hydrater.
De anvendte uttrykkene "alkyl" og "alkenyl" betegner rettkjedede eller forgrenede, mettede respektive monoumettede radikaler, som metyl, etyl, propyl isopropyl, 2-propenyl, butyl, isobutyl, heksadecyl, heptadecyl, oktadecyl og oktadecenyl, spesielt metyl og oktadecyl. Eksempler på C_ .,-cykloalkylradikaler Y<2> er cyklopropyl og cykloheksyl, på C5_g-cykloalkenylradikaler Y<2> 2-cyklopentenyl og spesielt 2-cykloheksenyl. C2_6-alkylengrupper kan være rett-kjedede eller forgrenede. Eksempler på slike er n-butylen, 2-metyl-propylen og spesielt etylen og propylen.
Eksempler på anioner fra sterke organiske eller uorganiske syrer er Cj _4~alkylsulfonyloksy, fenylsulfonyloksy, tosyloksy, kamfer-10-sulfonyloksy , henholdsvis Cl , Br~, J , C104 ,
SO" POT og N0~
Forbindelsene ifølge formel I kan være hydratiserte. Hydratiseringen kan følge som et ledd i fremstillingsprosessen eller være en følge av de hyg.roskopiske egenskapene for en i utgangspunktet vannfri forbindelse av formel I.
Forbindelsene av formel I inneholder minst ett asymmetrisk C-atom, og kan dermed foreligge som optisk aktive enantiomere, som diasteromere eller blandinger derav, f.eks. som racemat.
3 Foretrukne forbindelser av formel I er de hvor R er en
gruppe W.
Foretrukne forbindelser av formel I er videre de hvor R 1 er oktadecylkarbamoyloksy, R <2> metoksyformamido, metoksy eller
3
spesielt metoksykarbonyloksy og/eller hvor R er 4-(1-pyridiniumklorid)-n-butyryloksy, 4-(1-pyridiniumiodid)-n-butyryloksy, 4-(3-tiazoliumklorid)-n-butyryloksy eller spesielt 4-(3-tiazoliumiodid)-n-butyryloksy.
Eksempler på slike forbindelser er spesielt
3-[3-[[(R)-2-(metoksykarbonyloksy)-3-[(oktadecylkarbamoyl) oxy]propyoksy]karbonyl]propy1]tiazoliumiodid, og 3-[3-[[(S)-2-[(metoksykarbonyl)oksy]-3-[(oktadecylkarbamoyl) oksy]propoksy]karbonyl]propy1]tiazoliumiodid, og 1-[3-[[(RS)-2-[(metoksykarbonyl)oksy]-3-[(oktadecylkarbamoyl) oksy]propoksy]karbonyl]propy1]pyridiniumklorid, og 1 -[3-[[(RS)-2-(1-metoksyformamido-3-(oktadecylkarbamoyloksy) propoksy]karbonyl]propyl]tiazoliumklorid, og 1-[3-[[(S)-2-[(metoksykarbonyl)oksy]-3-[(oktadecylkarbamoyl) oksy]propoksy]karbonyl]propy1]pyridiniumiodid, og 1-[3-[[(R)-2-[(metoksykarbonyl)oksy]-3-[(oktadecylkarbamoyl) oksy]propoksy]karbonyl]propyl]pyridiniumklorid og 3-[3-[[(RS)-2-metoksy-3-[(oktadecylkarbamoyl)oksy]propoksy] karbonyl]propy1]tiazoliumklorid.
Forbindelsene av formel I og deres hydrater kan fremstilles ved at man
a) omsetter en forbindelse av formelen
hvor restene R<4>, R<5> og R<6> har samme betydning som restene R<1>,
R<2> og R<3>, mén hvor det istedenfor gruppen -N(Het)Q~ foreligger en avspaltbar gruppe, med et amin av formelen N(Het).
Eksempler på avspaltbare grupper som finnes i forbindelsene av formel II er klor, brom, jod, mesyloksy, fenylsulfonyloksy og tosyloksy. Reaksjonen mellom forbindelse II og et amin N(Het) kan gjennomføres ved en temperatur opptil tilbake-strømningstemperaturen for reaksjonsblandingen, hensiktsmessig ved ca. 80°C, eventuelt i et oppløsningsmiddel som f.eks. acetonitril, nitrometan eller et aromatisk hydrokarbon, f.eks. toluen eller benzen.
Forbindelsene av formel II kan fremstilles fra forbindelsen med formel VIII og IX etter følgende reaksjonsskjerna:
I forbindelsene av formel VII har radikalene R , R og R samme betydning som radikalene R 1, R 2 og R 3, men istedenfor ,gruppen U eller V foreligger en eventuelt beskyttet hydroksy-eller amino-gruppe eller en azido-gruppe.
11 12
I forbindelsene av formel VIII har radikalene R , R og
13 12 3
R samme betydning som radikalene R , R og R , men istedenfor gruppen W foreligger en eventuelt beskyttet hydroksy- eller amino-gruppe eller en azido-gruppe.
I forbindelsene av IX er ett av radikalene R<14>, R15 og R16
en eventuelt beskyttet hydroksy- eller amino-gruppe eller en azido-gruppe, en annen er en gruppe U eller V, og. den siste er en gruppe W hvor det istedenfor -N(Het)Q foreligger en avspaltbar gruppe.
17 18
I forbindelsene av formel X er ett av radikalene R , R eller R en eventuelt beskyttet hydroksy- eller amino-gruppe eller en azido-gruppe, en annen er en eventuelt' beskyttet hydroksy-gruppe, og den siste er en gruppe U eller V.
Eksempler på beskyttede hydroksy- og amino-grupper er eter-grupper, som f.eks. benzyloksy, trityloksy eller 2-tetra-hydropyranyloksy, f.eks. suksinimid, ftalimid, benzyl-oksykarbonylamino eller t-butoksykarbonylamino.
Til fremstilling av en forbindelse av formel II kan man omsette en forbindelse av formel VIII, hvor f.eks. R 1 3 er hydroksy, med et halogenid av formel Hal-T-(C2_g-alkylen)-R, hvor R er en avspaltbar gruppe, Hal er et halogenatom og T har den ovenfor nevnte betydning, i nærvær av en base, som f.eks. pyridin, eller med et isocyanat av formelen 0=C=N-(C2_6-alkylen)-R.
Alternativt kan man overføre en forbindelse av formel IX, hvor f.eks. R<14> er hydroksy, til den tilsvarende forbindelse av formel II, hvor R<4> er en gruppe U eller V. Analogt kan man overføre en forbindelse av formel X, hvor f.eks. R<17> er hydroksy og R<19> er en beskyttet hydroksy- eller amino-gruppe, til den tilsvarende forbindelse av formel VIII, hvor R<11> er en gruppe U eller V.
En azido-gruppe eller beskyttet hydroksy- eller amino-gruppe, f.eks. R<13>, som inneholdes i en forbindelse av formel VIII, kan på kjent måte omvandles til de frie hydroksy- eller amino-grupper. En benzyl-gruppe kan avspaltes ved hydrogeno-lyse, f.eks. over palladium, en trityl-gruppe_ kan avspaltes ved hjelp av trifluoreddiksyre eller fortynnet saltsyre,
og en 2-tetrahydropyranyl-gruppe kan avspaltes ved hjelp av fortynnet saltsyre. En azido-gruppe kan, ved hjelp av et komplekst hydrid, som litiumaluminiumhydrid, eller ved hjelp av H2/Pd-C,overføres til en amino-gruppe. Analogt kan en azido-gruppe eller beskyttet hydroksy- eller amino-gruppe, som finnes i en forbindelse av formel VII, IX eller X, omvandles til frie hydroksy- eller amino-grupper.
Til fremstilling av en forbindelse av formelen IX, hvor f.eks. R^ er en gruppe W, hvor det istedenfor -N(Het)Q foreligger en avspaltbar gruppe, kan man behandle den tilsvarende forbindelse av formel X, hvor R 1 Q er hydroksy, på tilsvarende måte som beskrevet ovenfor for overføring av en forbindelse VIII til en forbindelse av formel II.
Overføringen av en forbindelse av formel IX til en forbindelse av formel VII kan utføres på samme måte som overføringen av en forbindelse II til en forbindelse I.
Forbindelsene av formelene II, III og VII er nye.
Forbindelsene av formel I og deres hydrater hemmer blodplateaktiveringsfaktoren (PAF) og kan anvendes ved bekjempelse, henholdsvis forebyggelse av sykdommer, som f.eks. trombose, apopleksi, hjerteinfarkt, angina pectoris, høyt blodtrykk og bronkialastma forårsaket ved allergi, og videre virke som betennelseshemmere og antireumatika.
Den hemmende virkning av PAF kan bestemmes som følger1: Platerikt plasma (PRP) ble fremstilt ved sentrifugering av kaninblod som inneholdt 1/10 volum-deler 90 mM trinatrium-citrat. Aggregeringen av blodplatene ble målt under om-røring ved 37°C ved hjelp av et aggregometer. To minutter etter at test-stoffet var tilsatt PRP, ble plate-aggregeringen utløst ved hjelp av en mindre enn maksimal dose PAF (4 nM). Den angitte IC5Q-verdi (uM) i tabellen nedenfor tilsvarer den konsentrasjonen av test-stoffet som halverer den PAF-utløste aggregeringen av blodplatene.
Som nevnt innledningsvis kan forbindelsene med formel I og deres hydrater anvendes i legemidler.
Legemiddelet kan foreskrives enteralt, f.eks. oralt, i form av
tabletter, belagte: tabletter, dragéer, hård- og mykgelatin-kapsler, oppløsninger, emulsjoner eller suspensjoner; eller rektalt, f.eks. i form av suppositorier eller spray. Legemiddelet kan imidlertid også foreskrives parenteralt, f.eks. i form av injeksjorosoppløsninger.
Til fremstilling av tabletter, belagte tabletter, dragéer
og hård-gelatinkapsler kan det virksomme stoff være blandet
med farmasøytisk inerte, uorganiske eller organiske eksipienser. Som slike eksipienser kan man for tabletter, dragéer og hård-gelatinkapsler f.eks. anvende laktose, maisstivelse eller derivater av disse, talk, stearinsyre eller salter av disse. For myk-gelatinkapsler er egnede eksipienser f.eks. vegetabilske oljer, voks, fett, halvfaste og flytende polyoler;
men avhengig av det virksomme stoffs beskaffenhet, kan eksipien er utelates for myk-gelatinkapsler. Til fremstillig av løsninger og sirup er egnede eksipienser f.eks. vann, polyol, sakkarose, invertsukker og glukose; for injeksjons-løsninger egner seg f.eks. vann, alkohol, polyol, glyserin og vegetabilske oljer; og for suppositorier er f.eks. naturlige eller herdede oljer, voks, fett og halvflytende eller flytende polyoler velegnet.
De farmasøytiske preparatene kan dessuten inneholde konser-veringsmidler, hjelpestoffer for oppløsning, stabiliserings-midler, fuktemidler, emulgeringsmidler, søtningsstoff, farge-stoff, smakstoff, salt til forandring av det osmotiske trykk, puffer, belegningsmiddel eller antioksidanter.
Doseringen av det virksomme stoff kan variere innen vide grenser og må naturligvis tilpasses i det enkelte tilfellet. Generelt vil ved oralt inntak en dose på 0,1 til 20 mg/kg, fortrinnsvis på 0,5 til 4 mg/kg, pr. dag være passende for en voksen person, selv om den angitte øvre grense også
kan overskrides dersom dette skulle vise seg hensiktsmessig.
Eksempel 1
A. Fremstillin<g>_<av_u>tgangsmaterialet
a) En oppløsning som er avkjølt til 0°C og består av 0,16 ml (1,35 mmol) 4-klorsmørsyreklorid i 1 ml kloroform tilsettes
dråpevis en oppløsning bestående av 0,5 g (1,15 mmol)
(S)-2-0-benzyi-1-O-oktadecylglyserol og 0,16 ml (1,15 mmol) trietylamin i 2 ml kloroform. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur, fortynnes med 5 ml kloroform og vaskes
med 5-:ml 1N NaOH og deretter 3 x 10 ml vann. Den organiske fasen tørkes og presses sammen. Resten kromatograferes under eluering med heksan-eter (19:1) på kiselgel. Man får (R)-2-0-benzyl-1-0-(4-klorbutyryl)-3-0-oktadecylglyserol som en oljeformet rest. b) En oppløsning av 0,4 g (0,74 mmol) (R)-2-0-benzyl-1-O-(4-klorbutyryl)-3-O-oktadecylglysérol i 20 ml iseddik omsettes med 0,120 g palladiumoksyd og hydrogen. Katalysatoren suges av og filtratet tørkes under redusert trykk. Man får (R)-1-0-(4-klorbutyryl)-3-O-oktade. ylglyserol med smeltepunkt 48°C. c) En oppløsning av 0,33 g (0,735 mmol) (R)-1-0-(4-klor-butyryl) -3-O-oktadecylglyserol i 10 ml dikloretan omsettes
med 10 ml (168 mmol) metylisocyanat ved 80°C. Oppløsningen dampes inn og resten kromatograferes under eluering med eter på kiselgel. Man får (R)-1-O-(4-klorbutyryl)-2-0-(metyl-karbamoyl) -3-0-oktadecylglyserol med smeltepunkt 61-62°C (dekomponering).
B- EE?55tillin2_av_p_roduktet
En oppløsning av 0,2 g-(0,395 mmol) (R)-1-0-(4-klorbutyryl)-2-0-(metylkarbamoyl)-3-0-oktadecylglyserol i 10 ml pyridin oppvarmes til 80°C i 16 timer. Løsningen dampes av og resten behandles medi toluen ved azeotrop destillasjon.
Resten omkrystalliseres fra eter. Man får 1-[3-[[(R)-2-[(metylkarbamoyl)oksy]-3-(oktadecyloksy)propoksy]karbonyl]-propyl]pyridinium-klorid med smeltepunkt 53-60°C (dekomponering).
Eksempel 2
A-. Fremst ill ing_av_u't2angsmaterialet
a) En oppløsning av 0,5 g (1,15 mmol) (S)-2-0-benzyl-1-0-oktadecylglyserol•in 25 ml diklormetan omsettes med 0,3 ml
pyridin og avkjøles, til 0°C. Oppløsningen omsettes med 0,2 ml
(1,99 mmol) klormaursyre-2-brometylester, omrøres ved romtemperatur, omsettes med 10 ml vann og forsures med 1N HC1
til pH 3. Den organiske fasen vaskes med vann, tørkes og dampes inn. Resten kromatograferes ved eluering med eter-N-heksan (1:1) på kiselgel. Man får (R)-2-0-benzyl-1-[(2-brometoksy) karbonyl]-3-O-oktadec.ylglyserol i form av en olje. b) På tilsvarende måte som i eksempel 1 A. b) fås fra (R)-2-0-benzyl-1-[(2-brometoksy)karbonyl]-3-0-oktadecylglyserol, (R)-1-[(2-brometoksy)karbonyl]-3-0-oktade ylglyserol med smeltepunkt 64-65°C (petroleumseter). c) En oppløsning av 0,26 g (0,52 mmol) (R)-1-[(2-brom-etoksy ) karbonyl ] -3-0-oktadecylglyserol i 5 ml diklormetan
omsettes med en oppløsning av 1 ml (10,5 mmol) acetanhydrid og 0,050 g (0,45 mmol) N,N-dimetylaminopyridin. Reaksjonsblandingen omsettes med en mettet oppløsning av natriumbikarbonat og ekstraheres med diklormetan. Den organiske fasen vaskes med vann, tørkes og dampes inn. Ved kromato-graf i på kiselgel ved eluering med n-heksan-eter (1:1) får man (R)-2-0-acetyl-1-O-(2-brometoksy)-3-0-oktadeCylglyserol i form av en olje.
B. Fremstillin2_av_p_rod<u>ktet
En oppløsning av 0,37 g (0,688 mmol) (R)-2-0-acetyl-1-0-(2-brometoksy)-3-0-oktadecylglyserol i 10 ml pyridin oppvarmes til 80°C i 3 timer. Oppløsningen dampes av og resten behandles med toluen ved azeotrop destillasjon. Resten omkrystalliseres fra aceton-eter. Man får 1 -[2-[[[ (R)-2-0-acetyl-3-(oktadecyloksy)propoksy]karbonyl]oksy]etyl]pyridinium-bromid med smeltepunkt 55-60°C (dekomponering).
Eksempel 3
A .
a) På tilsvarende måte som i eksempel 1 A. c) overføres (R)-1-0-oktadecyl-3-0-tritylglyserol til (R)-2-0-(metyl-karbamoyl) -1 -O-oktade. yl-3-0-tritylglyserol i form av en ol je. b) En oppløsning av 0,57 g (0,91 mmol) (R)-2-0-(metyl-karbamoyl) -1-O-oktadecyl-3-O-tritylglyserol i 15 ml diklormetan omsettes med 0,5 ml trifluor-eddiksyre. Oppløsningen vaskes med vann og med natriumbikarbonat, tørkes og dampes inn. Resten omkrystalliseres fra dikloro-metan-n-heksan. Man får (S)-2-0-(metylkarbamoyl)-1-0-oktadecylglyserol med smeltepunkt 68-69°C. c) På tilsvarened måte som i eksempel 2 A. a) overføres (S)-2-0-(metylkarbamoyl)-1-O-oktadecylglyserol til (R)-1-0-[(2-brometoksy)karbonyl]-2-0-(metylkarbamoyl)-3-0-oktadecylglyserol med smeltepunkt 62-65°C.
B> Fr^ms^illing_ay_prod^iktet
En oppløsning av 0,15 g (0,27 mmol) (R)-1-0-[(2-brometoksy)-karbonyl]-2-0-(metylkarbamoyl)-3-0-oktadecylglyserol i 5 ml pyridin oppvarmes til 60°C i 20 timer. Oppløsningen dampes av og resten behandles med toluen ved azeotrop destillasjon. Resten omkrystalliseres fra aceton. Man får 1-[2-[[[(R)-2-[(metylkarbamoyl)oksy]-3-(oktadecyloksy)propoksy]karbonyl]-oksy]etyl]byridinium-bromid med smeltepunkt 94°C (dekomponering) .
Eksempel 4
På tilsvarende måte som i eksempel 3 får man ved å anvende tiazol istedenfor pyridin 3-[2-[[[(R)-2-[(metylkarbamoyl)-oksy]-3-(oktadecyloksy)propoksy]karbonyl]oksy]etyl]tiazolium-bromid med •' smeltepunkt 75°C (dekomponering).
Eksempel 5
A. E£§EJ§tiIiiS2_5Y_ytgan2smaterialet
En oppløsning av 0,17 g (0,474 mmol) (S)-2-0-metyl-1-0-oktadec.ylglyserol i 10 ml dikloretan omsettes med 1 ml (11,63 mmol) 2-kloretylisocyanat og oppvarmes til 80°C i 24 timer. Løsningen dampes av og resten kromatograferes på kiselgel. Etter eluering med diklormetan-eter (9:1)
får man (R)-1-0-[(2-kloretyl)karbamoyl]-2-0-mety1-3-fl-ok tadecyl glyserol i form av en olje.
B* Fremst illin^_av_p^od^k^et ;En oppløsning av 0,035 g (0,075 mmol) (R)-1-0-f(2-kloretyl)-karbamoyl]-2-0-metyl-3-0-oktadecylglyserol omsettes med 5 ml pyridin og oppvarmes til 80°C i 3 dager. Oppløsningen, dampes av og resten behandles med toluen ved hjelp av azeotrop destillasjon. Resten omkrystalliseres fra aceton. Man får 1-[2-[1-[(R)-2-metoksy-3-(oktadecyloksy)propoksy]-formamido]etyl]pyridinium-klorid med smeltepunkt 6 5°C (dekomponering). ;Eksempel 6 ;A. Fr^m^tillin2_av_utgan2smaterialet ;På tilsvarende måte som i eksempel 2 A. a) overføres (S)-2-0-metyl-1-O-oktadecylglyserol til (R)-1-O-[(2-brom-etoksy) karbonyl ] -2-0-metyl-3-0-oktadec.ylglyserol i form av en olje. ;B. EE§S?§tillin2_§v_produktet ;På tilsvarende måte som i eksempel 2 B. overføres (R)-1-0-[(2-brometoksy)karbonyl]-2-O-mety1-3-O-oktadecylglyserol til 1 -[2-[[[(R)-2-metoksy-3-(oktadecyloksy)propoksy]-karbonyl]oksy]etylIpyridinium-bromid med smeltepunkt 5 3°C (dekomponering). ;Eksempel 7 ;På tilsvarende måte som i eksemplene 5 og 6 får man med ut-gangspunkt i (RS)-2-0-metyl-1-O-oktadecylkarbamoyl-glyserol henholdsvis ;a) 1-[2-[1-[(RS)-2-metoksy-3-(oktadecylkarbamoyloksy)-propoksy]formamido]etyl]pyridinium-klorid med smeltepunkt ;59-60°C (etylacetat), og ;b) 1-[2-[[[(RS)-2-metoksy-3-[(oktadecylkarbamoyl)oksy]-propoksy]karbonyl]oksy]etyl]pyridinium-bromid med smeltepunkt 85-86°C (etylacetat). ;Eksempel 8 ;A. <Fremstillin>2_<av>_<ut>2<angsmaterialet>;En oppløsning av 0,3 g (0,745 mmol) (S)-2-0-(metoksykarbonyl)-1- O-oktadecylglyserol i 15 ml dikloretan omsettes med 2 ml (23,36 mmol) 2-kloretylisocyanat, og oppvarmes til 80°C i 24 timer. Oppløsningen dampes av og resten omkrystalliseres fra aceton-eter. Man får (R)-1-0-[(2-kloretyl)karbamoyl]-2- 0-(metoksykarbonyl)-3-0-oktadecylglyserol med smeltepunkt 77-78°C. ;B* Frems^illin^_av_p^od^ktet
En oppløsning av 0,07 g (0,137 mmol) (R)-1-0-[(2-kloretyl)-karbamoyl]-2-0-(metoksykarbonyl)-3-0-oktadecylglyserol i 10 ml pyridin oppvarmes til 80°C i 3 dager. Løsningen dampes av og resten omkrystalliseres fra aceton-n-heksan.
Man får 1-[2-[1-[(R)-2-[(metoksykarbonyl)oksy]-3-(oktadecyl-oksy)propoksy]formamido]etyl]pyridiniumklorid med smeltepunkt 83°C (dekomponering).
Eksempel 9
På tilsvarende måte som i eksempel 8 B. får man ved anvendelse av tiazol istedenfor pyridin 3-[2-[1-[(R)-2-[(metoksykarbonyl)-oksy]-3-(oktadecyloksy)propoksy]formamido]etyl]tiazolium-klorid med smeltepunkt 72°C.
Eksempel 10
A. Fremstillin2_av_utgangsmateria
På tilsvarende måte som i eksempel 2 A. a) får man fra (S)-2-0-(metoksykarbonyl)-1-O-oktadecylglyserol forbindelsen (R)-1-0-[(2-brometoksy)karbonyl]-2-0-(metoksykarbonyl)-3-O-oktadec.ylglyserol i form av en olje.
B. Frems^i^lin^_ay_Drod^ktet
På tilsvarende måte som i eksempel 6 B. får man fra (R)-1-0-[(2-brometoksy)karbonyl]-2-0-(metoksykarbonyl)-3-0-oktadecylglyserol forbindelsen 1-[2-[[(R)-2-[(metoksykarbonyl)-oksy]-3-(oktadecyloksy)propoksy]karbonyl]oksy]etyl]pyridinium-bromid med smeltepunkt 84-85°C (dekomponering).
Eksempel 11
På tilsvarende måte som i eksempel 10 B. får man fra (R)-1-0-[(2-brometyloksy)karbonyl]-2-0-(metoksykarbonyl)-3-0-(oktadecylkarbamoyl)glyserol forbindelsen 1-[2-[[[(R)-2-[(metoksykarbonyl)oksy]-3-(oktadecylkarbamoyl)oksy]propoksy]-karbonyl]okey]:etyl]pyridinium-bromid med smeltepunkt 54°C (dekomponering). Utgangsmaterialet kan fåes på tilsvarende måte som i eksempel 10 A.
Eksempel 12
På tilsvarende måte som i eksempel 10 B. får man ved anvendelse av tiazol istedenfor pyridin 3-[2-[[[(R)-2-[(metoksy-karbonyl) oksy]-3-(oktadecyloksy)propoksy]karbonyl]oksy]-etyl]tiazolium-bromid med smeltepunkt 147°C (dekomponering).
Eksempel 13
A. Fremstillin2_av_ut2angsmaterialet
a) På tilsvarende måte som i eksempel 5 A. får man fra (S)-2-0-benzyl-1-O-oktadecylglyserol forbindelsen (R)-2-0-benzyl-1-0-[(2-kloretyl)karbamoyl]-3-0-oktadecylglyserol 1 form av en ol je. b) På tilsvarende måte som i eksempel 1 A. b) får man fra ,(R) -2-0-benzyl-1-0-[ (2-kloretyl) karbamoyl]-3-0-oktandecyl-glyserol forbindelsen (R)-1-[(2-kloretyl)karbamoyl]-3-0-oktadecylglyserol med smeltepunkt 70°C. c) På tilsvarende måte som i eksempel 1 A. c) får man fra (R)(2-kloretyl)karbamoyl]-3-0-oktadecylglyserol forbindelsen (R)-1-O-t(2-kloretyl)karbamoyl]-2-0-(metylkarbamoyl)-3-0-oktadecylglyserol med smeltepunkt 91-92°C.
B- Eremstilling_av_produktet
På tilsvarende måte som i eksempel 8 B. får man fra (R)-1-0-[(2-kloretyl)karbamoyl]-2-0-(metylkarbamoyl)-3-0-oktadecylglyserol forbindelsen 1—[2—[1—[(R)—(2-metylkarbamoyl)-3-(oktadecyloksy)propoksy]formamino]etyl]pyridinium-klorid,
MS: M<+> = 550.
Eksempel 14
A • Fremstillin^_av_u^g^ngsmaterialet
a) En oppløsning av 7,75 g (10,5 mmol) (RS)i-11-O-oktadecyl-2-0-tosyl-3-0-tritylglyserol i 75 ml tørr DMF ble tilsatt
2 g natriumazid (30,8 mmol). Oppløsningen ble omrørt i 3 timer ved 100°C under utelukkelse av fuktighet. Etter filtrering av det faste stoffet ble oppløsningsmiddelet destillert av og resten ble kromatografert på kiselgel med toluen-pyridin (99:1 uttrykt ved volum). Etter krystalli-sering fra n-heksan får man 4,05 g (RS)-1-0-oktadecyl-2-deoksy-2-azido-3-0-tritylglyserol (63,3% av teoretisk utbytte) , smeltepunkt 58-59°C. b) En oppløsning av 3,6 g (5,88 mmol) (RS)-1-O-oktadecyl-2-deoksy-2-azido-3-0-tritylglyserol i 20 ml tørr eter ble, under utelukkelse av fuktighet, dråpevis tilsatt en suspensjon av 130 mg LiAlH^ (3,4 mmol) i 50 ml tørr eter. Etter avslutning av Nyutviklingen ble blandingen omrørt i 10 minutter ved romtemperatur. Deretter ble en isbit tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter. Deretter ble eterfasen adskilt. Den faste fasen ble vasket med eter og den samlede eterfasen ble tørket. Etter avdestillering av oppløsnings-middelet ble resten kromatografert på en kiselgel-søyle med eter-metanol (9:1 uttrykt ved volum). Etter krystallisasjon fra n-heksan fikk man 3,1 g (RS)-1-0-oktadecyl-2-deoksy-2-amino-3-O-trityl-glyserol (90,1% av teoretisk utbytte), smeltepunkt 56-57°C.
c) En oppløsning, oppvarmed til 95°C, bestående av 4,65 g (RS)-1-0-oktadecyl-2-deoksy-2-amino-3-0-tritylglyserol
(7,94 mmol) i 100 ml dioksan ble tilsatt 5 ml 25% vandig HCl, og reaksjonsblandingen ble holdt ved 95°C i 30 minutter.
Ved avkjøling fikk man 2,75 g (utbytte: 87,4%) (RS)-1-0-oktadecyl-2-deoksy-2-aminoglyserol-hydroklorid, med smelte-
punkt 110-111°C.
d) En oppløsning av 2,75 g (RSM-0-oktadecyl-2-deoksy-2-aminoglyserol-hydroklorid (7,24 mmol) i 30 ml metanol ble
dråpevis tilsatt 1,4 g KOH (25 mmol) i 5 ml E^O under om-
røring. Deretter ble metanolen avdestillert. Resten ble tilsatt 10 ml H^O og 100 ml diklormetan. Blandingen ble under omrøring dråpevis tilsatt 0,89 g metylkloroformiat (9,4 mmol). Etter 1 1/2 times omrøring ved romtemperatur ble fasene skilt fra hverandre ved hjelp av en skilletrakt.
Den organiske fasen ble vasket med H^ O og tørket, og etter avdestillering av oppløsningsmiddelet og overskuddet av reagens ble resten krystallisert fra n-heksan. Man fikk 2,90 g (RS)-1-0-oktadecyl-2-deoksy-2-(1-metoksyformamido)-glyserol (100% utbytte) med smeltepunkt 63-64°C.
e) Til en oppløsning av 0,4 g (RS)-1-0-oktadecyl-2-deoksy-2-(1-metoksyformamido)glyserol (1 mmol) i 5 ml kloroform
og 0,25 ml pyridin, ble det på isbad dråpevis tilsatt 0,2 ml
2-kloretylkloroformiat (.1,4 mmol) i 2 ml kloroform under utelukkelse av fuktighet. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Etter opparbeiding av reaksjonsblandingen ble den filtrert med eter over kiselgel, og produktet ble krystallisert fra n-heksan. Det ble oppnådd 0,475 g (RS)-1-0-[(2-kloretoksy)karbonyl]-2-deoksy-2-(1-metoksyformamido)-3-0-oktadecylglyserol (93,5% av teoretisk) , smeltepunkt 58-59°C.
B .
£2E?!55iå2il3-oktadec_.Yllp_rogoksY2k i^i2 i2 E
0,3 g (0,59 mmol) (RS)-1-0-[(2-kloretoksy)karbonyl]-2-deoksy-2-(1-metoksyformamido)-3-0-oktadecylglyserol ble omsatt med 5 ml tørr pyridin ved 80°C i 24 timer. Produktet ble kromatografert på kiselgel med kloroform-metanol (7:3)
og deretter med kloroform-metanol-vann (60:35:5). Produktet som var løst i metanol ble deretter underkastet en perkolering med 10 ml av en anion-bytter i Cl -form. Det ble oppnådd 125 mg av en beige forbindelse (36% av teoretisk utbytte) med smeltepunkt 152-154°C.
Eksempel 15
A. FE§m§tilling_av_ut2angsmaterialet
På tilsvarende måte som i eksempel 14 A. e) ble (RS)-1-0-oktadeeyl-2-deoksy-2-(1 -metylformamido.) glyserol med 3-klor-propionylklorid overført til (RS)-1-0-(3-klorpropionyl)-2-deoksy-2-(1-metoksyformamido)-3-0-oktadecylglyserol med smeltepunkt 65-66°C.
B. Fremstilling_av_produktet
På tilsvarende måte som i eksempel 14 B. ble (RS)-1-0-(3-klorpropionyl)-2-deoksy-2-(1-metoksyformamido)-3-0-oktadecylglyserol overført til 1 -[2-[[(RS)-2-(1-metoksyformamido)-3-(oktadecyloksy)propoksy]karbonyl]etyl]pyridinium-klorid, smeltepunkt 190-192°C.
Eksempel 16
På tilsvarende måte som i eksempel 15 ble (RS)-1-O-oktadecyl-2-deoksy-2-(1-metoksyformamido)glyserol med 4-klorbutyryl-klorid overført til (RS)-1-0-oktadecyl-2-deoksy-2-(1-metoksyformamido)-3-0-(4-klorbutyryl)glyserol, smeltepunkt 73-74°C, og den sistnevnte ble overført til 1 -[3-[[[(RS)-2-(1-metoksyformamido)-3-(oktadecyloksy)propoksy]karbonyl]oksy]propy1]-pyridinium-klorid, med smeltepunkt 200°C (dekomponering).
Eksempel 17
A- EE§5§tilling_av_utgan2smaterialet
0,75 g (1,87 mmol) (RS)-1-0-oktadecyl-2-deoksy-2-(1-metoksyformamido)glyserol ble omsatt med 1 ml 2-kloretylisocyanat i 2 timer ved 100°C under utelukkelse av fuktighet. Etter avslutning av reaksjonen ble overskuddet av reagens avdestillert og resten krystallisert fra n-heksan. Det ble oppnådd 0,88 g (92,8% av teoretisk utbytte) (RS)-1-O-[(2-kloretyl)karbamoyl]-2-deoksy-2-(1-metoksyformamido)-3-0-oktadecylglyserol , smeltepunkt 73-74°C.
B- F£§™§tillin^_av_prod^k^et
På tilsvarende måte som i eksempel 14 B. ble (RS)-1-0-[(2-kloretyl)karbamoyl]-2-deoksy-2-(1-metoksyformamido)-3-0-oktadecylglyserol overført til 1 -[2-[1 -[(RS)-2-(1-metoksyformamido)-3-(oktadecyloksy)propoksy]formamido]etyl]pyridinium-klorid, med smeltepunkt 195-19 7°C.
Eksempel 18
A- Fremstillin2_ay_utgangsmaterial2l:
a) På tilsvarende måte som i eksempel 14 A. a) ble (RS)-1-0-oktadecyl-3-0-tosylglyserol overført til (RS)-1-0-oktadec.yl-3-deoksy-3-azidoglyserol med smeltepunkt 42°C (n-heksan). b) En oppløsning av 5 g (RS)-1-0-oktadecyl-3-deoksy-3-azidoglyserol i 75 ml THF ble hydrert med 2,5 g 10% palladium-kull ved normaltrykk og romtemperatur. Etter 3 timer ble katalysatoren filtrert fra, løsningsmiddelet ble avdestillert og produktet (RS)-1-0-oktadecyl-3-deoksy-3-aminoglyserol ble krystallisert fra kloroform-heksan. Det ble oppnådd 4,1 g hvite krystaller (88,2% av teoretisk utbytte) med smeltepunkt 68°C. c) En oppløsning av 1,72 g (5 mmol) (RS)-1-O-oktadecyl-3-deoksy-3-aminoglyserol i 20 ml diklormetan ble tilsatt 2 ml av en vandig oppløsning av 0,5 g KOH. Under røring av to-fasesystemet ble 0,7 ml 2-brometylkloroformiat dråpevis tilsatt (tilsvarer 1,035 g, henholdsvis 5,52 mmol).
Etter én times omrøring ved romtemperatur ble fasene adskilt. Den organiske fasen ble vasket med f^O og tørket, oppløsnings-middelet og overskuddet av reagens ble avdestillert, og resten ble krystallisert fra n-heksan. Det ble oppnådd 2,1 g (84,8% av teoretisk utbytte) (RS)-1-0-oktadecyl-3-deoksy-3-[1-(2-brom)etoksyformamido]glyserol med smeltepunkt 72-74°C.
d) 0,5 g (1.01 mmol) (RS)-1-0-oktade.cyl-3-deoksy-3-[ 1 -
(2-brom)etoksyformamido]glyserol ble omsatt med 2 ml metylisocyanat i nærvær av 0,05 ml diisopropyletylamin ved 40°C (tilbakestrøm) i 2 timer. Deretter ble overskuddet av reagens avdestillert, og resten krystallisert fra n-heksan.
Det ble oppnådd 0,49 g (87,9% av teoretisk utbytte) (RS)-1-0-oktadejCyl-2-O- (metylkarbamoyl) -3-deoksy-3- [ 1 - ( 2-brom) - etoksyformamido]-glyserol med smeltepunkt 91-92°C.
B. Fr^m^t^llin^_av_p_rod^ktet
En oppløsning av 0,3 g (0,60 mmol) (RS)-1-O-oktadecyl-2-O-(metylkarbamoyl)-3-deoksy-3-[1 -(2-brom)etoksyformamido]-glyserol i 1 ml nitrometan ble tilsatt 2 ml tørr pyridin. Reaksjonen fikk finne sted ved 80°C i 24 timer. Opparbeidingen og rensingen ble gjennomført tilsvarende eksempel 14 B. bortsett fra at ione-utbytteren forelå i Br -form. Det ble oppnådd 0,1 g (26,1% av teoretisk utbytte) 1 -[2-[[(RS)-2-[(metylkarbamoyl)oksy]-3-(oktadecyloksy)propy1]karbamoyl]-etyl]pyridinium-bromid, med smeltepunkt 195°C (dekomponering).
Eksempel 19
Det ble fremstilt
a) tilsvarende eksempel 1, 3-metyl-1-[3-[[(R)-[(metyl-karbamoyl) oksy],—3.- (oktadecyloksy) propoksy ]karbonyl]propy 1-imidazol-klorid i form av en voks, MS:M<+>= 552; b) tilsvarende eksempel 3, 1-[2-[[[(S)-[(metylkarbonyl)-oksy]-3-(oktade.cyloksy)propoksy]karbonyl]oksy]etyl]pyridinium-bromid, smp. 9 6°C (dekomponering); c) tilsvarende eksempel 6, 1-[2-[[[3-metoksy-2(R)-(okta-decyloksy ) propoksy]karbonyl]oksy]etyl]pyridinium-bromid, smeltepunkt 47°C fra aceton (dekomponering); d) tilsvarende eksempel 5 og 16, 1 -[3-[[(R)-2-(benzyloksy)-3-(oktadecyloksy)propoksy]karbonyl]propyl]pyridinium-klorid i form av en voks; MS:M<+> = 582; e) tilsvarende eksempel 8, 1-[2-[1-[(R)-2-[(metoksykarbonyl)-oksy]-1-[(oktadecyloksy)metyl]etoksy]formamido]etyl]pyridinium-klorid, smp. 5 7°C.
Eksempel 20
Tilsvarende eksempel 7 b) og eksempel 15 ble det fremstilt
a) 1-[3-[[(RS)-2-metoksy-3-0-[(oktadecylkarbamoyl)oksy]-propoksy]karbonyl]propyl]pyridinium-klorid i form av en farge-løs voks, MS:M<+> = 549; b) 3-[3-[[(RS)-2-metoksy-3-t(oktadecylkarbamoyl)oksy]-propoksy]karbonyl]propyl]tiazolium-klorid, smp. 60-62°C
fra etylacetat.
Eksempel 21
Tilsvarende eksempel 11 og eksempel 16 ble det fremstilt
a) 1-[3-[[(RS)-2-[(metoksykarbonyl)oksy]-3-[(oktadecyl-karbamoyl) oksy]propoksy]k arbony1]propy1]pyridinium-klorid, smp. 51°C; b) 1-[3-[[(R)-2-[(metoksykarbonyl)oksy]-3-[(oktadecyl-karbamoyl) oksy]propoksy]karbonyl]propy1]pyridinium-klorid, smp. 55 C; c) 1-[3-[[(S)-2-[(metoksykarbonyl)oksy]-3-[[(oktadecyl-karbamoyl) oksy]propoksy]karbonyl]propy1]pyridinium-klorid, MS:M+ = 593; d) 1-[3-[[(S)-2-[(metoksykarbonyl)oksy]-3-[(oktadedyl-karbamoyl)oksy]propoksy]karbonyl]propyl]pyridinium-iodid, MS:M<+> = 593; e) 3-[3-[[(R)-2-[(metoksykarbonyl)oksy]-3-[(oktadecyl-karbamoyl) oksy]propoksy]karbonyl]propyl]tiazolium-iodid, smp. 64°C (dekomponering); f) 3-[3-[[(S)-2-[(metoksykarbonyl)oksy]-3-[(oktadecyl-karbamoyl) oksy]propoksy]karbonyl]propyl]tiazolium-iodid,
smp. 71°C .
Eksempel 22
Analogt eksemplene ovenfor ble det fremstilt
a) 1-[4-[2-[(metylkarbamoyl)oksy]-3-(oktadecyloksy)-propoksy]butyl]pyridinium-bromid, smp. 193°C; b) 1-[3-[[(RS)-2-[(metylkarbonyl)oksy]-3-(oktadekanoyl-oksy)propoksy]karbonyl]propyl]pyridinium-klorid i form av
en voks, MS:M+ = 564.
Eksempel 23
A. EE§S§£iili22_5Y_ytgangsmaterialet
a) 15,35 g (RS)-1-0-benzyl-3-0-tritylglyserol (36,15 mM)
(Heiv. Chim. Acta 65, 1982, 1059) ble løst i 75 ml kloroform.
Det ble tilsatt 1i0; ml pyridin, deretter 10,5 g tosylklorid.
Etter 24 timer i romtemperatur ble kloroformen avdestillert. Resten ble løst i 50 ml pyridin, 10 ml H.,0 og deretter til-
satt 10 g KHC03. Etter avdestillering av oppløsningsmiddelet ble resten løst i toluen, den faste delen ble skilt fra, deretter ble den organiske fasen ristet med H20, tørket og inn-dampet. Produktet ble krystallisert fra smeiten ved avkjøling, utbytte 95%, smeltepunkt 98-100°C.
b) Tilsvarende eksempel 14 A. a) til 14 A. d) ble det frem-stilte (RS)-1-O-benzyl-2-O-tosyl-3-O-tritylglyserol overført
til følgende forbindelser i angitt rekkefølge
(RS)-1-0-benzyl-2-deoksy-2-azido-3-0-tritylglyserol,
(RS)-1-0-benzyl-2-deoksy-2-amino-3-0-tritylglyserol,
smp. 67-69°C,
(RS)-1-0-benzyl-2-deoksy-2-aminoglyserol-hydroklorid,
smp. 148-149°C, og
(RS)-1-0-benzyl-2-deoksy-2-(1-metoksyformamido)-
glyserol.
c) 0,45 g (RS)-1-0-benzyl-2-deoksy-2-(1-metoksyformamido)-glyserol (1,88 mM) ble omsatt med 0,6 g oktadecylisocyanat,
og oppløsningen ble oppvarmet til 9 0°C i 1 time. Den ble kromatografert på kiselgel med en blanding av toluen og eddikester (4:1). Etter krystallisasjon fra n-heksan fikk man 0,65 g (RS)-1-0-benzyl-2-deoksy-2-(1-metoksyformamido)-3-0-(oktadecylkarbamoyl)glyserol, smeltepunkt 65-67°C.
d) 4,9 g (RS)-1-0-benzyl-2-deoksy-2-(1-metoksyformamido)-3-0-(oktadecylkarbamoyl)glyserol løst.i 75 ml THF ble hydrert
i nærvær av 1 g 10% Pd-kull, ved lett H2~overtrykk. Det ble oppnådd 4,05 g (RS)-2-deoksy-2-(1-metoksyformamido)-1-0-oktadecylkarbamoylglyserol, smeltepunkt 86°C (fra n-heksan).
e) Til en oppløsning av 2 g (RS)-2-deoksy-2-(1-metoksyformamido)-1-O-oktadec.ylkarbamoylglyserol (4,5 mM) i 20 ml
kloroform og 0,7 ml trietylamin ble det på isbad dråpevis tilsatt 0,75 ml 4-klorsmørsyreklorid (6,68 mM) . Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Etter opparbeiding ble reaksjonsproduktet filtrert på kiselgel med diklormetan/eter (1:1). Det ble oppnådd 2,3 g (RS)-1-0-(4-klorbutyryl)-2-deoksy-2-(1-metoksyformamido)-3-0-(oktadecylkarbamoyl)glyserol etter krystallisasjon fra n-heksan, smeltepunkt 68-70°C.
Tilsvarende eksempel 14 B. ble det fra 0,4 g av kloridet fremstilt under A. e) oppnådd 0,2 g 1 -[3-[[(RS)-2-(1-metoksyformamido)-3-(oktadecylkarbamoyloksy)propoksy]-karbonyl]propyl]pyridiniumklorid (44% av teoretisk utbytte), smeltepunkt 200°C (dekomponering).
Eksempel 24
Tilsvarende eksempel 23 B. ble det oppnådd 1 -[3-[[(RS)-2-(1-metoksyformamido)-3-(oktadecylkarbamoyloksy)propoksy]-karbonyl]propyl]tiazoliumklorid, smeltepunkt 180°C (dekomponering).
Eksempel 25
A • EE§5?§t illin2_av_utgangsmater ialet
a) Tilsvarende eksempel 14 A. a) og b) ble (RS)-1-0-tosyl-3-0-benzylglyserol (Heiv. Chim. Acta 65, 1982, 1059)
via (RS)-1-deoksy-1-azido-3-O-benzylglyserol overført til
(RS)-1-deoksy-1-amino-3-0-benzylglyserol, smeltepunkt 76-77°c: b) 0,33 g (RS)-1-deoksy-1-amino-3-O-benzylglyserol ble løst i 20 ml diklormetan og omsatt med 0,8 g stearoylklorid.
Blandingen ble omrørt i nærvær av en vandig oppløsning av
KOH. Det fra den organiske fase oppnådde (RS)-1-deoksy-1-oktadekanamido-3-0-benzylglyserol ble kromatografert på
kiselgel med eter. Etter krystallisasjonen fra n-heksan fikk man 0,5 g krystaller, smeltepunkt 72-73°C.
c) 0,45 g (RS)-1-deoksy-1-oktadekanamido-3-O-benzyl-
glyserol (1 mM) ble acetylert med 0,2 g eddiksyreanhydrid
og 20 mg 4-dimetylaminopyridin som katalysator. Etter opp-arbeidelse, filtrering på kiselgel med heksan/eter (1:1)
og krystallisasjon i n-heksan ble det oppnådd 0,49 g (RS)-1-deoksy-1-oktadekanamido-2-0-acetyl-3-O-benzylglyserol, smeltepunkt 53-55°C.
d) Tilsvarende eksempel 23 A. d) og e) ble denne benzyl-
eteren via (RS)-1-deoksy-1-oktadekanamido-2-0-acetylglyserol,
smeltepunkt 66-68°C (fra n-heksan) overført til
(RS)-2-0-acetyl-1-O-(4-klorbutyryl)-3-deoksy-3-oktadekanamido-glyserol, smeltepunkt 55-56°C.
B. E£§2}St^llin2_ay_p_rod^k^et
Tilsvarende eksempel 14 B. ble det fra 0,3 g (RS)-2-O-acetyl-1-O-(4-klorbutyryl)-3-deoksy-3-oktadekanamidoglyserol oppnådd 0,16 g 1-[3-[[(RS)-2-acetoksy-3-oktandekanamidopropoksy]-karbonyl 3propyl]pyridiniumklorid (46% av teoretisk utbytte), smeltepunkt 220°C (dekomponering).
Eksempel 26
A. Fremstilling_av_ut2an<gsforb>indelsen
a) En oppløsning av 0,9 g (RS) -1 -deoksy-1.-amino-3-0-benzyl-glyserol (5mM) i 20 ml diklormetan ble tilsatt en vandig KOH-oppløsning. Blandingen ble under omrøring dråpevis tilsatt 1,7 g oktadecylkloroformiat i 10 ml diklormetan. Etter 1
times omrøring ved romtemperatur ble forbindelsen opparbeidet,
og den oppnådde forbindelse ble kromatografert på kiselgel med n-heksan/eter (1:1). Etter krystallisasjon fra n-heksan oppnådde man 1,6 g krystaller, smeltepunkt :58.-59°C.
b) 2,2 g (RS)-1-deoksy-1-[1 -(oktadecyloksy)formamido]-3-0-benzylglyserol ble acetylert med metylkloroformiat til 2,15 g
(RS)-1-deoksy-1-[1 -(oktadecyloksy)formamido]-2-0-metoksy-karbonyl-3-0-benzylglyserol, smeltepunkt 52-54°C (fra n-heksan). c) Tilsvarende eksempel 23 A. d) og e) ble fra den oppnådde benzyleter via (RS)-1-deoksy-1-[1 -(oktadecyloksy)formamido]-2-0-metoksykarbonylglyserol, smeltepunkt 56-57°C (fra n-heksan) (RS)-1-deoksy-1 -[1 -(oktadecyloksy)formamido]-2-0-metoksykarbonyl-3-0-(4-klorbutyryl)glyserol oppnådd.
B. Fremstillin2_ay_p_roduktet
Tilsvarende eksempel 14 B. ble 0,4 g (RS)-1-deoksy-1-[1-(oktadecyloksy)formamido]-2-0-metoksykarbonyl-3-0-(4-klor-butyryl) glyserol 0,15 g 1-[3-[[(RS)-2-[(metoksykarbonyl)oksy]
-3-[1-(oktadecyloksy)formamido]propoksy]karbonyl]propyl]-pyridiniumklorid (31,8% av teoretisk utbytte), smeltepunkt 168°C-

Claims (7)

1. ' Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive glyserolderivater av formelen hvor en av restene R<1>, R<2> og R<3> er en gruppe U av formelen OY<1> eller X1- C( 0)-( A1) n- Z1, en annen er en gruppe V av formelen OY<2> eller X<2->C(0)-(A<2>)p-Z<2>, og den gjenstående er en gruppe W av formelen X<3>T-(C2_g-alkylen-N(Het)Q~; hvor en av X<1>, X<2> og X<3> er oksygen eller NH og de to resterende er oksygen; y<l> er C10-26_alkyl eller C10-26_alkenyl; Y<2> er C1_6-alkyl, C2_g-alkenyl, C3_g-cykloalklyl, C2_5-cykloalkenyl, fenyl eller benzyl; A<1> og A<2> er oksygen eller NH; n og p er tallet 1 eller 0; Z<1> er Cg_25-alkyl eller Cg_25-alkenyl; Z<2> er C1_5-alkyl, C2_5-alkenyl, fenyl eller, dersom (A<2>)p ikke er oksygen, også kan være hydrogen; T er karbonyl, C(0)0 eller C(0)NH eller, dersom X<3> er oksygen, også kan være metylen; -N(Het)er en 5- til 7-leddet aromatisk heterocyklisk rest fra gruppen av pyridinium, tiazolinum og N-metylimidazolium, og Q- er anionet fra en sterk organisk eller uorganisk syre og deres hydrater, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse av formel hvor restene R<4>, R<5> og R<6> har samme betydning som restene R<1>, R<2> og R<3>, men hvor det istedenfor gruppen -N(Het)Q~ foreligger en avspaltbar gruppe, med et amin av formelen N(Het).
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3-[3-[[(S)-2-[(metoksykarbonyl)oksy]-3-[(oktadecylkarbamoyl)-oksy]propoksy]karbonyl]propyl]tiazoliumiodid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av l-[3-[[(RS)-2-[(metoksykarbonyl)oksy]-3-[(oktadecylkarbamoyl)-oksy]propoksy]karbonyl]propyl]pyridiniumklorid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av l-[3-[[(RS)-2-(1-metoksyformamido-3-(oktadecylkarbamoyl-oksy)-propoksy]karbonyl]propyl]tiazoliumklorid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av l-[3-[[(S)-2-[(metoksykarbonyl)oksy]-3-[(oktadecylkarbamoyl)-oksy]propoksy]karbonyl]propyl]pyridiniumiodid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
6. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av l-[3-[[(R)-2-[(metoksykarbonyl)oksy]-3-[(oktadecylkarbamoyl)-oksy]propoksy]karbonyl]propyl]pyridiniumklorid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
7. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3-[3-[[(RS)-2-metoksy-3-[(oktadecylkarbamoyl)oksy]propoksy]-karbonyl]propyl]tiazoliumklorid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
NO844635A 1983-12-30 1984-11-21 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive glyserolderivater. NO165192C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH698583 1983-12-30
CH449884 1984-09-20

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO844635L NO844635L (no) 1985-07-01
NO165192B true NO165192B (no) 1990-10-01
NO165192C NO165192C (no) 1991-01-09

Family

ID=25695617

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO844635A NO165192C (no) 1983-12-30 1984-11-21 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive glyserolderivater.

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4731373A (no)
EP (1) EP0147768B1 (no)
AU (1) AU571625B2 (no)
CA (1) CA1266476A (no)
DE (1) DE3476661D1 (no)
DK (2) DK160818C (no)
ES (2) ES8603374A1 (no)
FI (1) FI82686C (no)
HU (1) HU195775B (no)
IL (1) IL73920A (no)
MC (1) MC1639A1 (no)
NO (1) NO165192C (no)
NZ (1) NZ210633A (no)
PH (1) PH21482A (no)
PT (1) PT79783B (no)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4737518A (en) * 1984-04-03 1988-04-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Lipid derivatives, their production and use
WO1986001507A1 (en) * 1984-08-23 1986-03-13 Sandoz Ag Cyclimmonium salts
US4863941A (en) * 1985-06-18 1989-09-05 Hoffmann-La Roche Inc. Glycerol derivatives
GB8528959D0 (en) * 1985-11-25 1986-01-02 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
US5089657A (en) * 1987-03-11 1992-02-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Naphthalene anti-psoriatic agents
DE3879024T2 (de) * 1987-07-31 1993-10-07 Takeda Chemical Industries Ltd Pyridinium-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung.
US4920134A (en) * 1987-08-07 1990-04-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2-O-pyrimidinyl glycerol derivatives
ES2005031A6 (es) * 1987-10-13 1989-02-16 Uriach & Cia Sa J Procedimiento para la obtencion de 1,3-dioxolanos 2,4-disustituidos.
US5185334A (en) * 1989-07-31 1993-02-09 Schering Corporation 2,2-disubstituted glycerol and glycerol-like compounds, compositions and methods of use
WO1989007100A1 (en) * 1988-02-05 1989-08-10 Schering Corporation 2,2-disubstituted glycerol and glycerol-like compounds, compositions and methods of use
WO1989007099A1 (en) * 1988-02-05 1989-08-10 Schering Corporation 2,2-disubstituted glycerol and glycerol-like compounds, compositions and methods of use
EP0336142A3 (en) * 1988-04-04 1991-04-24 American Cyanamid Company Novel antagonists of platelet activating factor
US5273985A (en) * 1988-07-04 1993-12-28 Eisai Co., Ltd. Glycerin derivative and its pharmacological use
FI97883C (fi) * 1988-07-04 1997-03-10 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen glyserolijohdannaisen valmistamiseksi
EP0356765A3 (en) * 1988-08-19 1991-08-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Carboxylic acid derivatives, their production and use
US4981860A (en) * 1989-01-30 1991-01-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyridinium nitrate, composition containing same and their use for inhibiting platelet activating factor
ES2013834A6 (es) * 1989-01-30 1990-06-01 Uriach & Cia Sa J Procedimiento para la obtencion de derivados 4-sustituidos de 2-alcoxitetrahidrofurano.
ES2010145A6 (es) * 1989-03-02 1989-10-16 Uriach & Cia Sa J Procedimiento para la obtencion de derivados de la 2-picolilamina.
US5391785A (en) * 1990-01-16 1995-02-21 La Jolla Pharmaceutial Company Intermediates for providing functional groups on the 5' end of oligonucleotides
IE922292A1 (en) * 1991-07-15 1993-01-27 Jolla Pharma Modified phosphorous intermediates for providing functional¹groups on the 5' end of oligonucleotides
ES2062943B1 (es) * 1993-03-23 1995-11-16 Uriach & Cia Sa J Nuevos derivados de la (2-metil-3-piridil) cianometilpiperazinas.
KR100361933B1 (ko) * 1993-09-08 2003-02-14 라 졸라 파마슈티칼 컴파니 화학적으로정의된비중합성결합가플랫폼분자및그것의콘주게이트
US6458953B1 (en) * 1998-12-09 2002-10-01 La Jolla Pharmaceutical Company Valency platform molecules comprising carbamate linkages
CN1434726A (zh) * 2000-06-08 2003-08-06 拉卓拉药物公司 包含高分子量聚环氧乙烷的多价平台分子
RU2414453C2 (ru) * 2008-07-17 2011-03-20 Сергей Иванович МАЛЕКИН 1-алкил-2-алкилкарбамоил-глицерины, обладающие антигипертензивной активностью, и способ их получения
WO2013147092A1 (ja) 2012-03-30 2013-10-03 三菱化学株式会社 エポキシ化合物の製造方法及びエポキシ化反応用触媒組成物
RU2621347C1 (ru) * 2016-05-27 2017-06-02 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Сибирский государственный медицинский университет "Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО СибГМУ Минздрава России) Способ получения 1-алкил-2-алкилкарбамоилглицеринов

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE932611C (de) * 1949-12-22 1955-09-05 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung von Polyalkylenglykolaethern isocyclischer Verbindungen
DE1199254B (de) * 1963-09-20 1965-08-26 Krewel Leuffen Gmbh Verfahren zur Herstellung von O, N-Dicarbaethoxyderivaten von substituierten 1, 3-Aminoalkoholen
NL133296C (no) * 1966-12-30
DE1954718A1 (de) * 1968-11-02 1970-06-18 Sumitomo Chemical Co Wasserloesliche antibakterielle Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3686238A (en) * 1970-01-19 1972-08-22 Syntex Corp Glycerol esterified with 2-naphthyl-acetic acids and fatty acids
US3671557A (en) * 1970-09-17 1972-06-20 Smith Kline French Lab 1,2-diacylglycerol 3-(2,2,2-trichloroethyl) carbonates
DE2422170C2 (de) * 1974-05-08 1982-09-23 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Polymerisierbare N,N-disubstituierte Carbamoyloxyalkylcarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DD121507B1 (de) * 1975-09-29 1989-11-29 Hans Brachwitz Verfahren zur herstellung von 1-o-acyl-und 1-0-alkyl-2-halogenpropandiol-(1,3)
GB1514389A (en) * 1975-12-08 1978-06-14 Abbott Lab Glycerides with antibacterial properties
DE2820892A1 (de) * 1978-05-12 1979-11-22 Nattermann A & Cie Neue strukturanaloga von glyveriden und verfahren zu deren herstellung
US4551532A (en) * 1980-05-08 1985-11-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Ethylene glycol derivatives having anti-protozoan, anti-fungal and anti-tumor activity
EP0054715A3 (de) * 1980-12-18 1982-09-22 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Propionsäureester, Herstellung dieser Verbindungen, Unkrautbekämpfungsmittel, die diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten, sowie Verwendung solcher Verbindungen und Mittel zur Bekämpfung von Unkräutern
US4493832A (en) * 1981-07-03 1985-01-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Certain glycerol-phosphoryl choline derivatives, compositions containing same and method of using same
JPS58192825A (ja) * 1982-05-06 1983-11-10 Takeda Chem Ind Ltd グリセロール誘導体
EP0094586A3 (en) * 1982-05-13 1984-06-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Glycerol derivatives, process for preparing same and pharmaceutical composition containing same
JPS5988447A (ja) * 1982-11-11 1984-05-22 Ono Pharmaceut Co Ltd グリセリン誘導体、その製造方法及びその誘導体を含有する薬剤
JPS60104066A (ja) * 1983-11-10 1985-06-08 Ono Pharmaceut Co Ltd グリセリン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
ES547020A0 (es) 1986-11-16
FI844332A0 (fi) 1984-11-05
DK514284D0 (da) 1984-10-26
DE3476661D1 (en) 1989-03-16
HU195775B (en) 1988-07-28
ES539136A0 (es) 1986-01-01
PT79783A (en) 1985-01-01
FI82686B (fi) 1990-12-31
NO844635L (no) 1985-07-01
IL73920A0 (en) 1985-03-31
EP0147768B1 (de) 1989-02-08
US4731373A (en) 1988-03-15
DK514284A (da) 1985-07-01
DK160818C (da) 1991-10-07
DK200590A (da) 1990-08-21
HUT37112A (en) 1985-11-28
EP0147768A3 (en) 1985-10-09
PT79783B (en) 1987-01-05
NO165192C (no) 1991-01-09
FI82686C (fi) 1991-04-10
CA1266476A (en) 1990-03-06
NZ210633A (en) 1988-08-30
DK200590D0 (da) 1990-08-21
EP0147768A2 (de) 1985-07-10
FI844332L (fi) 1985-07-01
AU571625B2 (en) 1988-04-21
DK160818B (da) 1991-04-22
ES8701138A1 (es) 1986-11-16
PH21482A (en) 1987-10-28
AU3719684A (en) 1985-07-04
IL73920A (en) 1988-06-30
MC1639A1 (fr) 1986-01-09
ES8603374A1 (es) 1986-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO165192B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive glyserolderivater.
DE60002193T2 (de) Metalloprotease inhibitoren
DE69615025T2 (de) Benzamid-derivate und deren verwendung als vasopressin-antagonisten
EP0611003B1 (en) Substituted phenyl sulfonamides as selective B3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
AU650182B2 (en) Novel azaheterocyclylmethyl-chromans
EP1527048B1 (fr) Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
DE69507293T2 (de) Benzamid-derivate als vasopressin-antagonisten
WO2003089411A1 (fr) Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl] benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
CN111183130B (zh) 苯并杂环衍生物及包含其的医药组合物
EP0403185A2 (en) Compounds having one or more aminosulfonyloxy radicals useful as pharmaceuticals
US5478856A (en) Styrene derivatives and salts thereof
RU2619105C2 (ru) Фенильное производное
UA75353C2 (en) N-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy]piridine-1-oxide-3-carboxamidine and a method for transformation thereof into pharmaceutically effective compounds
IE59434B1 (en) n-substituted diphenylpiperidines
US4863941A (en) Glycerol derivatives
HU190445B (en) Process for producing salicylic acid-derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
EP0090275B1 (en) Isoxazole (5,4-b) pyridines
NO309475B1 (no) Tiazolidinonforbindelser og terapeutisk eller forhindrende middel mot angina pectoris omfattende forbindelsene som aktiv bestanddel
JP2001521498A (ja) Ｏ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−ヒドロキシミック酸ハロゲン化物の製造方法
US5187293A (en) Glycerin derivatives
US5290939A (en) Process for the manufacture of brofaromine and analogs thereof
JPS64952B2 (no)
EP1870396B1 (en) Benzyloxypropylamine derivative
EP0094738B1 (en) Pharmaceutical benzodioxane compounds and process for their manufacture
US5693807A (en) Substituted hydroquinone derivatives