DE69911770T2 - Neue 3-aryl-propionsäurederivate und analoge - Google Patents

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte neue 3-Aryl-2-hydroxypropionsäure-Derivate und -Analoga, ein Verfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen mit Nutzen bei klinischen Zuständen, die mit Insulinresistenz assoziiert sind, Verfahren zu ihrer therapeutischen Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Bei vielen Personen mit oder ohne Diabetes mellitus ist Insulinresistenz anzutreffen, welche als verringerte Empfindlichkeit gegenüber den Wirkungen von Insulin im gesamten Körper oder in einzelnen Geweben, wie Skelettmuskel, Myokard, Fett und Leber, definiert ist. Das Insulinresistenzsyndrom (IRS) bezieht sich auf einen Cluster von Manifestationen einschließlich Insulinresistenz mit begleitender Hyperinsulinämie, möglicherweise insulinunabhängigem Diabetes mellitus (NIDDM), arterieller Hypertonie, zentraler (visceraler) Adipositas, Dyslipidämie, die in Form von gestörten Lipoproteinspiegeln beobachtet wird, welche in der Regel durch erhöhte Konzentrationen an VLDL (very low densitiy lipoproteins = Lipoproteine sehr niedriger Dichte) und verringerte Konzentrationen an HDL (high density lipoproteins = Lipoproteine hoher Dichte) gekennzeichnet ist, und verringerter Fibrinolyse.
  • Bei neueren epidemiologischen Forschungsarbeiten hat sich herausgestellt, daß Personen mit Insulinresistenz ein stark erhöhtes Risiko kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität laufen und insbesondere an Myokardinfarkt und Schlaganfall leiden. Bei insulinunabhängigem Diabetes mellitus verursachen diese mit Arteriosklerose in Zusammenhang stehenden Zustände bis zu 80% aller Todesfälle.
  • In der klinischen Medizin ist gegenwärtig noch nicht allgemein bekannt, daß man bei IRS die Insulinempfindlichkeit erhöhen und so die Dyslipidämie, von der angenommen wird, daß sie das beschleunigte Fortschreiten der Arteriosklerose verursacht, korrigieren muß.
  • Des weiteren steht derzeit keine Pharmakotherapie zur Verfügung, mit der die mit IRS einhergehenden metabolischen Störungen hinreichend korrigiert werden können. Bisher konzentrierte man sich bei der Behandlung von NIDDM auf die Korrektur der mit der Krankheit einhergehenden gestörten Regulierung des Kohlenhydratmetabolismus. Zur Blutzuckernormalisierung bedient man sich häufig der Stimulierung der endogenen Insulinsekretion mit Sekretagoga, wie Sulfonylharnstoffen, und gegebenenfalls der Verabreichung von exogenem Insulin, was jedoch allenfalls die Insulinresistenz weiter verstärkt und weder andere Manifestationen von IRS korrigiert noch die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität verringert. Darüber hinaus birgt eine derartige Behandlung ein beträchtliches Risiko von Hypoglykämie mit den damit einhergehenden Komplikationen.
  • Andere therapeutische Strategien konzentrierten sich auf Aberrationen des Metabolismus oder der Resorption von Glucose, einschließlich Biguaniden, wie Methformin, oder Glucosidase-Inhibitoren, wie Acarbose. Diese Mittel waren zwar in gewissem Maße wirksam, jedoch ist ihre begrenzte klinische Wirkung mit Nebenwirkungen verbunden.
  • Bei einer therapeutischen Strategie verwendet man Insulinsensibilisierer, wie die Thiazolindione, die zumindest teilweise ihre Wirkungen über einen agonistischen Einfluß auf nukleare Rezeptoren vermitteln. Der Prototyp dieser Klasse ist Ciglitazon. In Tiermodellen von IRS scheinen diese Verbindungen die Insulinresistenz und die damit einhergehende Hypertriglyceridämie und Hyperinsulinämie sowie Hyperglykämie bei Diabetes durch Verbesserung der Insulinempfindlichkeit über eine Wirkung auf den Transport und Verabreichung von Lipiden, die zu einer erhöhten Insulinwirkung im Skelettmuskel-, Leber- und Fettgewebe führt, zu korrigieren.
  • Ciglitazon sowie später beschriebene Thiazolidindione in der klinischen Entwicklung wurden entweder wegen angeblicher unannehmbarer Toxizität aufgegeben oder zeigen eine unzureichende Wirksamkeit. Daher besteht Bedarf an neuen und besseren Verbindungen mit insulinsensibilisierenden Eigenschaften.
  • Stand der Technik
  • Verbindungen der Formel
    Figure 00030001
    und bestimmte Derivate davon, die in der US 5 306 726 und der WO 91/19702 beschrieben werden, sollen zur Verwendung als hypoglykämische und hypocholesterinämische Mittel und gemäß der US 5 232 945 zur Verwendung bei der Behandlung von Hypertonie geeignet sein.
  • In der AU 650 429 werden strukturverwandte Verbindungen beschrieben, die aber andere Eigenschaften haben sollen, nämlich diuretische Eigenschaften, blutdrucksenkende Eigenschaften, der Thrombozytenaggregation entgegenwirkende Eigenschaften und Antilipoxygenase-Eigenschaften.
  • In der EP 139 421 werden Verbindungen beschrieben, die den Blutlipid- und Blutzuckerspiegel herabsetzen können. Zu diesen Verbindungen gehören Troglitazon, eine Verbindung, die es für die Behandlung von NIDDM oder verringerter Glucosetoleranz bis zur Marktreife gebracht hat.
  • In der WO 97/31907 werden Verbindungen beschrieben, die eine gute blutglucosesenkende Wirkung zeigen und daher zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Hyperglykämie oder Dyslipidämie geeignet sein sollen und für die Verwendung bei der Behandlung von Typ-II-Diabetes geeignet sind.
  • Diese Verbindungen sollen auch zur Verwendung für die Behandlung und/oder Prophylaxe von anderen Krankheiten einschließlich Typ-I-Diabetes, Hypertriglyceridämie, Syndrom X, Insulinresistenz, Herzversagen, diabetischer Dyslipidämie, Hyperlipidämie, Hypercholesterinämie, Hypertonie und Herz-Kreislauf-Erkrankungen, insbesondere Arteriosklerose, geeignet sein.
  • Darstellung der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00040001
    und Stereoisomere und optische Isomere und Racemate davon sowie pharmazeutisch unbedenkliche Salze, Solvate und kristalline Formen davon, wobei in der Formel A in der ortho-, meta- oder para-Position steht und für
    Figure 00050001
    R Wasserstoff;
    -ORa, worin Ra für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Alkylaryl steht;
    -NRaRb, worin Ra und Rb gleich oder verschieden sind, Ra die oben angegebene Bedeutung besitzt und Rb für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Alkylaryl, Cyano, -OH, -O-Alkyl, -O-Aryl, -O-Alkylaryl, -CORc oder -SO2Rd, worin Rc Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Alkylaryl bedeutet und Rd Alkyl, Aryl oder Alkylaryl bedeutet, steht;
    bedeutet;
    R1 Alkyl, Aryl, Alken, Alken, Cyano;
    -ORe, worin Re für Alkyl, Acyl, Aryl oder Alkylaryl steht;
    -O-[CH2]m-ORf, worin Rf für Wasserstoff, Alkyl, Acyl, Aryl oder Alkylaryl steht und m für eine ganze Zahl von 1 bis 8 steht;
    -OCONRaRc, worin Ra und Rc die oben angegebene Bedeutung besitzen;
    -SRd, worin Rd die oben angegebene Bedeutung besitzt;
    -SO2NRaRf, worin Rf und Ra die oben angegebene Bedeutung besitzen;
    -SO2ORa, worin Ra die oben angegebene Bedeutung besitzt;
    -COORd, worin Rd die oben angegebene Bedeutung besitzt;
    bedeutet;
    R2 Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Aryl oder Alkylaryl bedeutet;
    R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Alkylaryl bedeuten;
    n für eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht;
    D in der ortho-, meta- oder para-Position steht und für
    -OSO2Rd, worin Rd die oben angegebene Bedeutung besitzt;
    -OCONRfRa, worin Rf und Ra die oben angegebene Bedeutung besitzen;
    -NRcCOORd, worin Rc und Rd die oben angegebene Bedeutung besitzen;
    -NRcCORa, worin Rc und Ra die oben angegebene Bedeutung besitzen;
    -NRcRd, worin Rc und Rd die oben angegebene Bedeutung besitzen;
    -NRcSO2Rd, worin Rc und Rd die oben angegebene Bedeutung besitzen;
    -NRcCONRaRk, worin Ra, Rc und Rk gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Alkylaryl bedeuten;
    -NRcCSNRaRk, worin Ra, Rc und Rk gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Alkylaryl bedeuten;
    -SO2Rd, worin Rd die oben angegebene Bedeutung besitzt;
    -SORd, worin Rd die oben angegebene Bedeutung besitzt;
    -SRc, worin Rc die oben angegebene Bedeutung besitzt;
    -SO2NRaRf, worin Rf und Ra die oben angegebene Bedeutung besitzen;
    -SO2ORa, worin Ra die oben angegebene Bedeutung besitzt;
    -CN;
    -CONRcRa, worin Rc und Ra die oben angegebene Bedeutung besitzen;
    steht;
    D' in der ortho-, meta- oder para-Position steht und für
    Wasserstoff, Alkyl, Acyl, Aryl, Alkylaryl, Halogen, -CN, -NO2, -NRfRb, worin Rf und Rb die oben angegebene Bedeutung besitzen;
    -ORf, worin Rf die oben angegebene Bedeutung besitzt;
    -OSO2Rd, worin Rd die oben angegebene Bedeutung besitzt;
    steht;
    D'' in der ortho-, meta- oder para-Position steht und für
    Wasserstoff, Alkyl, Acyl, Aryl, Alkylaryl, Halogen, -CN, -NO2, -NRfRb, worin Rf und Rb die oben angegebene Bedeutung besitzen;
    -ORf, worin Rf die oben angegebene Bedeutung besitzt;
    -OSO2Rd, worin Rd die oben angegebene Bedeutung besitzt;
    steht;
    wobei der Begriff "Aryl" eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-, Furyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppe oder ein kondensiertes Ringsystem einer dieser Gruppen bezeichnet;
    der Begriff "Alkyl" eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine cyclische Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bezeichnet
    und der Begriff "substituiert" eine durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxy-, Halogen-, Amino-, Thiol-, Nitro-, Hydroxyl-, Acyl-, Aryl- oder Cyanogruppen substituierte Alkyl- oder Arylgruppe gemäß obiger Definition bezeichnet.
  • Zur einfacheren Bezugnahme werden die Definitionen der obigen Formel I im folgenden als in Kategorie A definiert bezeichnet. Sofern nicht anders vermerkt, entsprechen die Definitionen der verschiedenen Substituenten in der gesamten vorliegenden Anmeldung den unter Kategorie A angegebenen Definitionen.
  • Die Verbindungen der Formel I sind bei Zuständen, die mit Insulinresistenz assoziiert sind, überraschend wirksam.
  • Kategorie A2: Nach einer Ausführungsform enthält die vorliegende Erfindung (S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-[methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäure und 3-{4-[2-(4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl)ethoxy]-phenyl}-(S)-2-ethoxypropansäure nicht.
  • Kategorie A3: bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind diejenigen der Formel I, worin
    A in der meta- oder para-Position steht und für
    Figure 00080001
    steht, wobei
    R Wasserstoff;
    -ORa, worin Ra die in Kategorie A angegebene Bedeutung besitzt;
    -NRaRb, worin Ra und Rb gleich oder verschieden sind, Ra die in Kategorie A angegebene Bedeutung besitzt und Rb für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Alkylaryl, Cyano, -OH, -O-Alkyl, oder -O-Alkylaryl steht;
    bedeutet;
    R1 Cyano;
    -ORd, worin Rd die in Kategorie A angegebene Bedeutung besitzt;
    -O-[CH2]m-ORa, worin m und Ra die in Kategorie A angegebene Bedeutung besitzen;
    bedeutet;
    R2 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet;
    R3 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet;
    R4 Wasserstoff bedeutet;
    n für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht;
    D in der ortho-, meta- oder para-Position steht und für
    -OSO2Rd, worin Rd die in Kategorie A angegebene Bedeutung besitzt;
    OCONRaRc, worin Ra und Rc die in Kategorie A angegebene Bedeutung besitzen;
    -NRcCOORd, worin Rc und Rd die in Kategorie A angegebene Bedeutung besitzen;
    -NRcCORa, worin Rc und Ra die in Kategorie A angegebene Bedeutung besitzen;
    -NRcRd, worin Rc und Rd die in Kategorie A angegebene Bedeutung besitzen;
    -NRcSO2Rd, worin Rc und Rd die Kategorie A angegebene Bedeutung besitzen;
    -NRcCONRkRc, worin Ra, Rc und Rk die in Kategorie A angegebene Bedeutung besitzen;
    NRcCSNRaRk, worin Ra, Rc und Rk die in Kategorie A angegebene Bedeutung besitzen;
    -SO2Rd, worin Rd die in Kategorie A angegebene Bedeutung besitzt;
    -SRc, worin Rc die in Kategorie A angegebene Bedeutung besitzt;
    -CN;
    -CONRaRc, worin Ra und Rc die in Kategorie A angegebene Bedeutung besitzen;
    steht;
    D' in der ortho-, meta- oder para-Position steht und für
    Wasserstoff, Alkyl, Alkylaryl, Halogen, -CN oder -NO2;
    -ORh, worin Rh Wasserstoff oder Alkyl bedeutet; steht;
    D'' in der ortho-, meta- oder para-Position steht und für
    Wasserstoff, Alkyl, Alkylaryl, Halogen, -CN oder -NO2;
    -ORh, worin Rh die oben angegebene Bedeutung besitzt;
    steht.
  • Kategorie A4: weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind diejenigen innerhalb von Kategorie A3, worin
    A in der meta- oder para-Position steht;
    R -ORa, worin Ra für Wasserstoff, Alkyl oder Alkylaryl steht;
    -NHRb, worin Rb für Wasserstoff, Alkyl, Alkylaryl, Cyano, -O-Alkyl oder -O-Alkylaryl steht;
    bedeutet;
    R1 -O-Alkyl bedeutet;
    R2 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet;
    R3 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet;
    R4 Wasserstoff bedeutet;
    n für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht;
    D in der ortho-, meta- oder para-Position steht und für
    -NRcCOORd, worin Rc und Rd die in Kategorie A angegebene Bedeutung besitzen;
    steht;
    D' für Wasserstoff steht;
    D'' für Wasserstoff steht.
  • Kategorie A5: weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind diejenigen innerhalb von Kategorie A4, worin
    A in der para-Position steht;
    R -OH, -O-Alkyl oder -O-Alkylaryl;
    -NH2, -NHO-Alkylaryl oder -NHCN bedeutet;
    R1 -O-Alkyl, vorzugsweise -O-Niederalkyl, bedeutet;
    R2 Wasserstoff bedeutet;
    R3 Wasserstoff bedeutet;
    n für die ganze Zahl 1 steht;
    D in der para-Position steht und für -NRhCOORd, worin Rd die in Kategorie A angegebene Bedeutung besitzt und Rh Wasserstoff oder Alkyl bedeutet; steht.
  • Kategorie A6: weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind diejenigen innerhalb von Kategorie A5, worin
    D für -NRjCOO-Alkyl, worin Rj Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, steht.
  • Kategorie A7: weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind diejenigen innerhalb von Kategorie A3, worin
    A in der meta- oder para-Position steht;
    R -ORa, worin Ra für Wasserstoff, Alkyl oder Alkylaryl steht;
    NHRb, worin Rb für Wasserstoff, Alkyl, Alkylaryl, Cyano, -O-Alkyl oder -O-Alkylaryl steht; bedeutet;
    R1 -O-Alkyl bedeutet;
    R2 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet;
    R3 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet;
    R4 Wasserstoff bedeutet;
    n für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht;
    D in der ortho-, meta- oder para-Position steht und für
    -NRcCORa, worin Rc und Ra die in Kategorie A angegebene Bedeutung besitzen;
    steht;
    D' für Wasserstoff steht;
    D'' für Wasserstoff steht.
  • Kategorie A8: weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind diejenigen innerhalb von Kategorie A7, worin
    A in der para-Position steht;
    R -OH, -O-Alkyl oder -O-Alkylaryl;
    -NH2, -NHO-Alkylaryl oder -NHCN bedeutet;
    R1 -O-Alkyl, vorzugsweise -O-Niederalkyl, bedeutet;
    R2 Wasserstoff bedeutet;
    R3 Wasserstoff bedeutet;
    n für die ganze Zahl 1 steht;
    D in der para-Position steht und für -NRhCORd, worin
    Rd die in Kategorie A angegebene Bedeutung besitzt und Rh Wasserstoff oder Alkyl bedeutet; steht.
  • Kategorie A9: weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind diejenigen innerhalb von Kategorie A8, worin
    D für -NHCORd, worin Rd die in Kategorie A angegebene Bedeutung besitzt, steht.
  • Kategorie A10: weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind diejenigen innerhalb von Kategorie A3, worin
    A in der meta- oder para-Position steht;
    R -ORa, worin Ra für Wasserstoff, Alkyl oder Alkylaryl steht;
    -NHRb, worin Rb für Wasserstoff, Alkyl, Alkylaryl, Cyano, -O-Alkyl oder -O-Alkylaryl steht; bedeutet;
    R1 -O-Alkyl bedeutet;
    R2 Wasserstoff bedeutet;
    R3 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet;
    R4 Wasserstoff bedeutet;
    n für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht;
    D in der ortho-, meta- oder para-Position steht und für
    -SO2Rd, worin Rd die in Kategorie A angegebene Bedeutung besitzt;
    steht;
    D' für Wasserstoff steht;
    D'' für Wasserstoff steht.
  • Kategorie A11: weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind diejenigen innerhalb von Kategorie A10, worin
    A in der para-Position steht;
    R -OH, -O-Alkyl oder -O-Alkylaryl;
    -NH2, -NHO-Alkylaryl oder -NHCN bedeutet;
    R1 -O-Alkyl, vorzugsweise -O-Niederalkyl, bedeutet;
    R3 Wasserstoff bedeutet;
    n für die ganze Zahl 1 steht;
    D in der para-Position steht und für -SO2Rd, worin Rd die in Kategorie A angegebene Bedeutung besitzt; steht.
  • Kategorie A12: weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind diejenigen in Kategorie A3, worin
    A in der meta- oder para-Position steht;
    R -ORa, worin Ra für Wasserstoff, Alkyl oder Alkylaryl steht;
    -NHRb, worin Rb für Wasserstoff, Alkyl, Alkylaryl, Cyano, -O-Alkyl oder -O-Alkylaryl steht;
    bedeutet;
    R1 -O-Alkyl bedeutet;
    R2 Wasserstoff bedeutet;
    R3 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet;
    R4 Wasserstoff bedeutet;
    n für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht;
    D in der ortho-, meta- oder para-Position steht und für
    -SRd, worin Rd die in Kategorie A angegebene Bedeutung besitzt;
    steht;
    D' für Wasserstoff steht;
    D'' für Wasserstoff steht.
  • Kategorie A13: weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind diejenigen innerhalb von Kategorie A12, worin
    A in der para-Position steht;
    R -OH, -O-Alkyl oder -O-Alkylaryl;
    -NH2, -NHO-Alkylaryl oder -NHCN bedeutet;
    R1 -O-Alkyl, vorzugsweise -O-Niederalkyl, bedeutet;
    R3 Wasserstoff bedeutet;
    n für die ganze Zahl 1 steht;
    D in der para-Position steht und für -SRd, worin Rd die in Kategorie A angegebene Bedeutung besitzt;
    steht.
  • Kategorie A14: weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind diejenigen innerhalb von Kategorie A3, worin
    A in der meta- oder para-Position steht;
    R -ORa, worin Ra für Wasserstoff, Alkyl oder Alkylaryl steht;
    -NHRb, worin Rb für Wasserstoff, Alkyl, Alkylaryl, Cyano, -O-Alkyl oder -O-Alkylaryl steht;
    bedeutet;
    R1 -O-Alkyl bedeutet;
    R2 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet;
    R3 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet;
    R4 Wasserstoff bedeutet;
    n für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht;
    D in der ortho-, meta- oder para-Position steht und für
    -OCONRaRc, worin Ra und Rc die in Kategorie A angegebene Bedeutung besitzen;
    steht;
    D' für Wasserstoff steht;
    D'' für Wasserstoff steht.
  • Kategorie A15: weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind diejenigen innerhalb von Kategorie A14, worin
    A in der para-Position steht;
    R -OH, -O-Alkyl oder -O-Alkylaryl;
    -NH2, -NHO-Alkylaryl oder -NHCN bedeutet;
    R2 Wasserstoff bedeutet;
    R3 Wasserstoff bedeutet;
    n für die ganze Zahl 1 steht;
    D in der para-Position steht und für -OCONHRd, worin Rd die in Kategorie A angegebene Bedeutung besitzt;
    steht.
  • Kategorie A16: weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind diejenigen innerhalb von Kategorie A15, worin
    R1 -O-Alkyl, vorzugsweise -O-Niederalkyl, bedeutet;
    D für -OCONH-Alkyl steht.
  • Kategorie A17: weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind diejenigen innerhalb von Kategorie A3, worin
    A in der meta- oder para-Position steht;
    R -ORa, worin Ra für Wasserstoff, Alkyl oder Alkylaryl steht;
    -NHRb, worin Rb für Wasserstoff, Alkyl, Alkylaryl, Cyano, -O-Alkyl oder -O-Alkylaryl steht;
    bedeutet;
    R1 -O-Alkyl bedeutet;
    R2 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet;
    R3 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet;
    R4 Wasserstoff bedeutet;
    n für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht;
    D in der ortho-, meta- oder para-Position steht und für
    -NRcSO2Rd, worin Rc und Rd die in Kategorie A angegebene Bedeutung besitzen;
    steht;
    D' für Wasserstoff steht;
    D'' für Wasserstoff steht.
  • Kategorie A18: weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind diejenigen innerhalb von Kategorie A17, worin
    A in der para-Position steht;
    R -OH, -O-Alkyl oder -O-Alkylaryl;
    -NH2, -NHO-Alkylaryl oder -NHCN bedeutet;
    R2 Wasserstoff bedeutet;
    R3 Wasserstoff bedeutet;
    n für die ganze Zahl 1 steht;
    D in der para-Position steht und für -NRhSO2Rd, worin Rd die in Kategorie A angegebene Bedeutung besitzt und Rh Wasserstoff oder Alkyl bedeutet;
    steht.
  • Kategorie A19: weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind diejenigen innerhalb von Kategorie A18, worin
    R1 -O-Alkyl, vorzugsweise -O-Niederalkyl, bedeutet;
    D für -NRhSO2-Alkyl, worin Rh Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, steht.
  • Kategorie A20: weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind diejenigen innerhalb von Kategorie A3, worin
    A in der meta- oder para-Position steht;
    R -ORa, worin Ra für Wasserstoff, Alkyl oder Alkylaryl steht;
    -NHRb, worin Rb für Wasserstoff, Alkyl, Alkylaryl, Cyano, -O-Alkyl oder -O-Alkylaryl steht;
    bedeutet;
    R1 -O-Alkyl bedeutet;
    R2 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet;
    R3 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet;
    R4 Wasserstoff bedeutet;
    n für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht;
    D in der ortho-, meta- oder para-Position steht und für
    -NRcRd, worin Rc und Rd die in Kategorie A angegebene Bedeutung besitzen;
    steht;
    D' für Wasserstoff steht;
    D'' für Wasserstoff steht.
  • Kategorie A21: weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind diejenigen innerhalb von Kategorie A20, worin
    A in der para-Position steht;
    R -OH, -O-Alkyl oder -O-Alkylaryl;
    -NH2, -NHO-Alkylaryl oder -NHCN bedeutet;
    R2 Wasserstoff bedeutet;
    R3 Wasserstoff bedeutet;
    n für die ganze Zahl 1 steht;
    D in der para-Position steht und für -NRhRd, worin Rd die in Kategorie A angegebene Bedeutung besitzt und Rh Wasserstoff oder Alkyl bedeutet;
    steht.
  • Kategorie A22: weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind diejenigen innerhalb von Kategorie A21, worin
    R1 -O-Alkyl, vorzugsweise -O-Niederalkyl, bedeutet;
    D für -NRh-Alkyl, worin Rh Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, steht.
  • Kategorie A23: weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind diejenigen innerhalb von Kategorie A3, worin
    A in der meta- oder para-Position steht;
    R -ORa, worin Ra für Wasserstoff, Alkyl oder Alkylaryl steht;
    -NHRb, worin Rb für Wasserstoff, Alkyl, Alkylaryl, Cyano, -O-Alkyl oder -O-Alkylaryl steht;
    bedeutet;
    R1 -O-Alkyl bedeutet;
    R2 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet;
    R3 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet;
    R4 Wasserstoff bedeutet;
    n für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht;
    D in der ortho-, meta- oder para-Position steht und für
    -NRcCONRaRk, worin Ra, Rc und Rk die in Kategorie A angegebene Bedeutung besitzen;
    steht;
    D' für Wasserstoff steht;
    D'' für Wasserstoff steht.
  • Kategorie A24: weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind diejenigen innerhalb von Kategorie A23, worin
    A in der para-Position steht;
    R -OH, -O-Alkyl oder -O-Alkylaryl;
    -NH2, -NHO-Alkylaryl oder -NHCN bedeutet;
    R2 Wasserstoff bedeutet;
    R3 Wasserstoff bedeutet;
    n für die ganze Zahl 1 steht;
    D in der para-Position steht und für -NHCONHRd, worin Rd die in Kategorie A angegebene Bedeutung besitzt;
    steht.
  • Kategorie A25: weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind diejenigen innerhalb von Kategorie A24, worin
    R1 -O-Alkyl, vorzugsweise -O-Niederalkyl, bedeutet;
    D für -NHCONH-Alkyl steht.
  • Kategorie A26: weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind diejenigen innerhalb von Kategorie A3, worin
    A in der meta- oder para-Position steht;
    R -ORa, worin Ra für Wasserstoff, Alkyl oder Alkylaryl steht;
    -NHRb, worin Rb für Wasserstoff, Alkyl, Alkylaryl, Cyano, -O-Alkyl oder -O-Alkylaryl steht;
    bedeutet;
    R1 -O-Alkyl bedeutet;
    R2 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet;
    R3 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet;
    R4 Wasserstoff bedeutet;
    n für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht;
    D in der ortho-, meta- oder para-Position steht und für
    -NRcCSNRaRk, worin Ra, Rc und Rk die in Kategorie A angegebene Bedeutung besitzen;
    steht;
    D' für Wasserstoff steht;
    D'' für Wasserstoff steht.
  • Kategorie A27: weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind diejenigen innerhalb von Kategorie A26, worin
    A in der para-Position steht;
    R -OH, -O-Alkyl oder -O-Alkylaryl;
    -NH2, -NHO-Alkylaryl oder -NHCN bedeutet;
    R2 Wasserstoff bedeutet;
    R3 Wasserstoff bedeutet;
    n für die ganze Zahl 1 steht;
    D in der para-Position steht und für -NHCSNHRd, worin Rd die in Kategorie A angegebene Bedeutung besitzt;
    steht.
  • Kategorie A28: weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind diejenigen innerhalb von Kategorie A27, worin
    R1 -O-Niederalkyl bedeutet;
    D für -NHCSNH-Alkyl steht.
  • Kategorie A29: weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind diejenigen innerhalb von Kategorie A3, worin
    A in der meta- oder para-Position steht;
    R -ORa, worin Ra für Wasserstoff, Alkyl oder Alkylaryl steht;
    -NHRb, worin Rb für Wasserstoff, Alkyl, Alkylaryl, Cyano, -O-Alkyl oder -O-Alkylaryl steht;
    bedeutet;
    R1 -O-Alkyl bedeutet;
    R2 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet;
    R3 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet;
    R4 Wasserstoff bedeutet;
    n für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht;
    D in der ortho-, meta- oder para-Position steht und für
    -OSO2Rd, worin Rd die in Kategorie A angegebene Bedeutung besitzt;
    steht;
    D' für Wasserstoff steht;
    D'' für Wasserstoff steht.
  • Kategorie A30: weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind diejenigen innerhalb von Kategorie A29, worin
    A in der para-Position steht;
    R -OH, -O-Alkyl oder -O-Alkylaryl;
    -NH2, -NHO-Alkylaryl oder -NHCN bedeutet;
    R2 Wasserstoff bedeutet;
    R3 Wasserstoff bedeutet;
    n für die ganze Zahl 1 steht;
    D in der para-Position steht und für -OSO2-Alkyl oder -OSO2-Alkylaryl steht.
  • Kategorie A31: weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind diejenigen innerhalb von Kategorie A30, worin
    R1 -O-Alkyl, vorzugsweise -O-Niederalkyl, bedeutet;
    D für -OSO2-Alkyl steht.
  • Kategorie A32: weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind
    2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}-ethoxy)phenyl]propansäure;
    3-{4-[2-(4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl)ethoxy]-phenyl}-2-ethoxypropansäure;
    2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-methansulfonylphenyl)-ethoxy]phenyl}propansäure;
    2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-methylsulfanylphenyl)-ethoxy]phenyl}propansäure;
    2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-isobutyrylaminophenyl}-ethoxy)phenyl)propansäure;
    3-{4-[2-(4-tert.-Butylcarbamoyloxyphenyl)ethoxy]-phenyl}-2-ethoxypropansäureethylester;
    2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-methansulfonylaminophenyl)-ethoxy]phenyl}propansäure;
    N-Cyano-2-ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonylphenyl}-ethoxy)phenyl]propansäureamid;
    N-Benzyloxy-2-ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäureamid;
    2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}-ethoxy)phenyl]propansäureamid;
    2-Ethoxy-3-{4-[3-(3-methansulfonyloxyphenyl)-propoxy]phenyl}propansäureethylester;
    2-Ethoxy-3-(4-{2-[4-(2-propansulfonyloxy)phenyl]-ethoxy}phenyl)propansäure;
    3-[4-{2-(4-[tert.-Butoxycarbonyl(methyl)amino]phenyl)-ethoxy}phenyl]-(S)-2-ethoxypropansäure;
    (S)-2-Ethoxy-3-[4-{2-[4-(methoxycarbonylamino)phenyl)ethoxy]phenyl}propansäure;
    2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-methylcarbamoyloxyphenyl)ethoxy]-phenyl}propansäureethylester;
    3-[4-{2-(4-Benzyloxycarbonylamino]phenyl)ethoxy}-phenyl]-(S)-2-ethoxypropansäure;
    3-{4-[2-(4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl)ethoxy]-3-methoxyphenyl}-2-ethoxypropansäure;
    3-[4-(2-{4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl}ethoxy)-phenyl]-2-(2,2,2-trifluorethoxy)propansäuremethylester;
    (S)-2-Ethoxy-3-(4-{2-[4-(phenylsulfonyl)phenyl]ethoxy}-phenyl)propansäure;
    und, sofern zutreffend, Stereoisomere und optische Isomere und Racemate davon sowie pharmazeutisch unbedenkliche Salze, Solvate und kristalline Formen davon.
  • Kategorie A33: weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind Verbindungen, bei denen es sich um eines der möglichen Enantiomere handelt.
  • Wenn der Substituent D eine Alkylgruppe enthält, so sind als Alkylgruppen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und tert.-Butyl bevorzugt.
  • Wenn der Substituent R1 für eine Alkylgruppe steht, so sind Alkylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt. Wenn der Substituent ORa für eine Alkylarylgruppe steht, so handelt es sich hierbei vorzugsweise um Benzyl.
  • Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung soll der Begriff „pharmazeutisch unbedenkliche Salze" solche Basensalze wie die Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze, Aluminium-, Zink- und Bismuthsalze, Ammoniumsalze, Salze mit basischen Aminosäuren und Salze mit organischen Aminen einschließen, aber nicht darauf beschränkt sein.
  • In der Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen soll eine gegebene chemische Formel oder ein gegebener chemischer Name alle Stereoisomere und optischen Isomere und Racemate davon (mit Ausnahme der Verbindungen der Kategorie A2) sowie Gemische der separaten Enantiomere in verschiedenen Anteilen, sofern derartige Isomere und Enantiomere existieren, sowie pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon und Solvate davon, wie beispielsweise Hydrate, einschließen. Isomere lassen sich nach üblichen Methoden trennen, z. B. durch Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation. Die Enantiomere lassen sich durch Racemattrennung isolieren, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation, Trennung oder HPLC. Die Diastereomere lassen sich durch Trennung von isomeren Gemischen isolieren, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation, HPLC oder Flash-Chromatographie. Alternativ dazu kann man die Stereoisomere aus chiralen Edukten durch chirale Synthese unter racemisierungs- und epimerisierungsfreien Bedingungen oder durch Derivatisierung mit einem chiralen Reagens herstellen. Alle Stereoisomere fallen in den Schutzbereich der Erfindung.
  • Die folgenden Definitionen gelten in der gesamten Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen.
  • Sofern nicht anders vermerkt, bezeichnet der Begriff „Alkyl" eine gerade oder verzweigte, gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine cyclische Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Der Begriff „Niederalkyl" bezeichnet eine gerade oder verzweigte, gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine cyclische Alkylgruppe mit 3 Kohlenstoffatomen. Beispiele für die Alkyl- und Niederalkylgruppen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl und gerad- und verzweigtkettiges Pentyl und Hexyl sowie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
  • Sofern nicht anders vermerkt, bezeichnet der Begriff „Alkoxy" eine O-Alkylgruppe, worin Alkyl die oben angegebene Bedeutung besitzt.
  • Sofern nicht anders angegeben, soll der Begriff „Halogen" Fluor, Chlor, Brom oder Iod bedeuten.
  • Sofern nicht anders vermerkt, bezeichnet der Begriff „Aryl" eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-, Furyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppe oder ein kondensiertes Ringsystem einer dieser Gruppen, wie Naphthyl.
  • Sofern nicht anders vermerkt, bedeutet der Begriff „substituiert" eine durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxy-, Halogen-, Amino-, Thiol-, Nitro-, Hydroxyl-, Acyl-, Aryl- oder Cyanogruppen substituierte Alkyl- oder Arylgruppe gemäß obiger Definition.
  • Sofern nicht anders vermerkt, bezeichnet der Begriff „Alkylaryl" eine Gruppe
    Figure 00250001
    worin n für eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht und Rr und Ri gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder eine Alkyl- oder Arylgruppe gemäß obiger Definition stehen.
  • Sofern nicht anders vermerkt, bezeichnet der Begriff „Acyl" eine Gruppe
    Figure 00250002
    worin Rj für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Aryl und Alkylaryl gemäß obiger Definition steht.
  • Sofern nicht anders vermerkt, bezeichnen die Begriffe „Alkenyl" und „Alkinyl" eine gerade oder verzweigte, gegebenenfalls substituierte ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit einer oder mehreren Doppel- oder Dreifachbindungen und maximal 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 3 Kohlenstoffatomen.
  • Sofern nicht anders vermerkt, bezeichnet der Begriff „Schutzgruppe" (Rp) eine Schutzgruppe gemäß dem Standardwerk „Protecting groups in Organic Synthesis", 2. Auflage (1991), von Greene und Wuts. Bei der Schutzgruppe kann es sich auch um ein Polymerharz, wie Wang-Harz oder 2-Chlortritylchlorid-harz, handeln.
  • Herstellungsverfahren
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können wie nachstehend beschrieben nach einem der Verfahren A-J hergestellt werden. Die Erfindung ist jedoch nicht auf diese Verfahren beschränkt, sondern man kann die Verbindungen auch so herstellen, wie es im Stand der Technik für strukturverwandte Verbindungen beschrieben wird.
  • A. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, worin R2 und R4 für Wasserstoff stehen, können durch eine Kondensationsreaktion, wie eine Knoevenagel- oder Wittig-Reaktion, einer Carbonylverbindung der Formel II
    Figure 00260001
    mit einer Verbindung der Formel III oder IV
    Figure 00260002
    worin D, D' , D'' , n, R, R1 und R3 die in Kategorie A angegebene Bedeutung besitzen und L1 = L2 = L3 für Phenyl stehen oder L1 = L2 für ORd (worin Rd die in Kategorie A angegebene Bedeutung besitzt) und L3 für =O steht, gegebenenfalls mit anschließender Reduktion der erhaltenen Doppelbindung und Abspaltung von Schutzgruppen hergestellt werden.
  • A1. Im Kondensationsschritt vermischt man ungefähr äquimolare Reaktandenmengen in Gegenwart einer Base, wie Natriumacetat, Piperidinacetat, LDA oder Kalium-tert.-butoxid, um die Verbindung der Formel I, worin A für die ungesättigte Gruppierung steht, bereitzustellen. Dieser Schritt kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden, wobei im letzteren Fall die Temperatur so hoch sein sollte, daß die Reaktionsmischung zumindest teilweise schmilzt; eine bevorzugte derartige Temperatur liegt im Bereich von 100°C bis 250°C.
  • Zuweilen muß man ein Dehydratisierungsmittel, wie p-Toluolsulfonsäure, zugeben, damit sich die Doppelbindung bildet.
  • Bei einer typischen derartigen Reaktion vereinigt man das Aldehyd- oder Keton-Edukt und die Verbindung der Formel III in ungefähr äquimolaren Mengen und mit einem molaren Überschuß, vorzugsweise 1-5fach, an wasserfreiem Natriumacetat und erhitzt die Mischung, bis sie schmilzt, gegebenenfalls unter Vakuum. Die Verbindung der Formel I, worin A für die ungesättigte Gruppierung steht, kann dann durch Mischen mit Wasser und Aceton und anschließendes Abfiltrieren des gebildeten Niederschlags isoliert werden. Das Rohprodukt kann gegebenenfalls gereinigt werden, z. B. durch Umkristallisieren oder nach standardmäßigen chromatographischen Methoden.
  • Diese Reaktion kann zweckmäßigerweise auch in einem Lösungsmittel, wie Toluol, in Gegenwart von Piperidinacetat durchgeführt werden. Die Reaktionsmischung wird zur Entfernung von Wasser in einer Dean-Stark-Apparatur unter Rückfluß erhitzt. Dann wird die Lösung abgekühlt und das Olefinprodukt nach Standardmethoden isoliert und gereinigt.
  • Man kann die Umsetzung auch so durchführen, daß man den Aldehyd oder das Keton und die Verbindung der Formel III in trockenem Tetrahydrofuran vermischt, bei –20°C langsam Kalium-tert.-butoxid zugibt und die Reaktion mit Essigsäure quencht. Das Rohprodukt wird isoliert und dann in Toluol gelöst und zur Entfernung von Wasser in einer Dean-Stark-Apparatur mit p-Toluolsulfonsäure unter Rückfluß erhitzt. Das Produkt wird dann nach Standardmethoden isoliert und gereinigt.
  • A2. Die Umsetzung kann auch in Gegenwart von Titan(IV)chlorid und Pyridin in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, durchgeführt werden.
  • A3. Der Kondensationsschritt könnte auch als Wittig-Reaktion (siehe Comprehensive Organic Synthesis, Band 1, S. 755–781, Pergamon Press) oder wie im Versuchsteil beschrieben durchgeführt werden.
  • Dabei werden ungefähr äquimolare Mengen der Reaktanden II und IV in Gegenwart einer Base, wie Tetramethylguanidin oder Kaliumcarbonat, in 1–5fachem molarem Überschuß vermischt. Diese Reaktion kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Dichlormethan oder Isopropanol, bei einer geeigneten Temperatur (–10°C bis +60°C) und über einen ausreichend langen Zeitraum durchgeführt werden.
  • Zur Herstellung der Verbindung der Formel II koppelt man eine Verbindung der Formel V
    Figure 00280001
    mit einer Verbindung der Formel VI
    Figure 00290001
    worin D, D', D'', n und R3 die in Kategorie A angegebene Bedeutung besitzen, bei beispielsweise Alkylierungsbedingungen oder durch eine Mitsunobu-Reaktion (Tsunoda, Tetr. Lett. 34, 1639–42 (1993)), gegebenenfalls mit anschließenden Modifikationen der D-Gruppen wie im Versuchsteil beschrieben.
  • Die Gruppe R1 kann für -OH oder eine Abgangsgruppe, wie Halogen, Sulfonat oder Triflat stehen.
  • Die Alkylierungsreaktion und die Mitsunobu-Reaktion können wie nachstehend oder im Versuchsteil beschrieben durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel III, IV, V oder VI sind im Handel erhältlich oder können nach dem Durchschnittsfachmann bekannten Standardmethoden aus im Handel erhältlichen Edukten oder nach den im Versuchsteil beschriebenen Verfahrensweisen hergestellt werden.
  • Die Reduktion des Olefins kann nach einer der zahlreichen zur Reduktion von Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen bekannten Reduktionsmethoden erfolgen, wie z. B. durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, Magnesium- oder Natriumamalgam in einem niederen Alkohol, wie Methanol, oder Wasserstoffüberträger, wie 2,5-Dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediethylester.
  • Die katalytische Hydrierung kann in Alkohol, Cellosolven, protischen polaren organischen Lösungsmitteln, Ethern, niederen aliphatischen Säuren und insbesondere in Methanol, Ethanol, Methoxyethanol, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan, Essigsäureethylester oder Essigsäure für sich alleine oder im Gemisch durchgeführt werden. Beispiele für den verwendeten Katalysator sind Palladiumschwarz, Palladium auf Aktivkohle, Platinoxid oder Wilkinson-Katalysator. Diese Reaktion kann je nach der Reaktivität der beabsichtigen Reaktion bei verschiedenen Temperaturen und Drücken durchgeführt werden.
  • Im Fall einer Wasserstoffübertragungsreaktion mit 2,5-Dimethyl-1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediethylester vermischt man äquimolare Mengen der Reaktanden und erhitzt die Mischung unter Inertatmosphäre oder unter Vakuum zum Schmelzen (140°C–250°C).
  • B. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, worin A für -CR3R9-CR1R2-COR, worin R4 Wasserstoff bedeutet, steht, können durch Umsetzung einer Carbonylverbindung der Formel II
    Figure 00300001
    mit einer Verbindung der Formel VII
    Figure 00300002
    worin D, D', D'', n, R1 und R3 die in Kategorie A angegebene Bedeutung besitzen und R2 für Alkyl, Aryl oder Alkylaryl steht, und anschließende Dehydroxylierung und gegebenenfalls Abspaltung von Schutzgruppen hergestellt werden.
  • Hierbei setzt man die Verbindung der Formel II in eine Verbindung der Formel VII in Gegenwart einer starken Base, wie LDA, in einem inerten Lösungsmittel um und gibt danach ein Dehydroxylierungsmittel, wie Bortrifluorid-Etherat, zu.
  • Die Umsetzung kann wie im Versuchsteil beschrieben oder nach dem Durchschnittsfachmann bekannten Standardverfahren durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel VII sind im Handel erhältlich oder nach Standardmethoden zugänglich.
  • C. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, worin A für CR3R4-CR1R2-COR steht, können durch eine Alkylierungsreaktion mit einer Verbindung der Formel VIII
    Figure 00310001
    worin X für eine Abgangsgruppe, wie Halogen, Sulfonate oder Triflate, steht, an einer Verbindung der Formel VII
    Figure 00310002
    worin D, D', D'', n, R, R1, R2, R3 Und R4 die in Kategorie A angegebene Bedeutung besitzen, und gegebenenfalls anschließende Abspaltung von Schutzgruppen hergestellt werden.
  • Im Alkylierungsschritt wird die Verbindung der Formel VII in Gegenwart einer oder mehrerer Basen, wie Kaliumcarbonat, Triethylbenzylammoniumchlorid, Natriumhydrid, LDA, Butyllithium oder LHMDS, und in einem inerten Lösungsmittel, wie Acetonitril, DMF oder Dichlormethan, bei einer geeigneten Temperatur und über einen geeigneten Zeitraum mit einer Verbindung der Formel VIII umgesetzt. Die Umsetzung kann wie in den Beispielen beschrieben oder nach literaturbekannten Standardverfahren durchgeführt werden (Synth. Comm. 19(788) 1167–1175 (1989)).
  • Die Verbindung der Formel VIII kann aus einem Alkohol der Formel IX
    Figure 00320001
    wobei D, D', D'', n, R3 und R4 die in Kategorie A angegebene Bedeutung besitzen, nach Standardverfahren oder wie im Versuchsteil beschrieben hergestellt werden.
  • Die Verbindung der Formel IX kann aus einer Verbindung der Formel II entweder durch Reduktion mit einem Reduktionsmittel, das bekanntlich eine Carbonylgruppe in eine Hydroxylgruppe umwandelt, wie Lithiumborhydrid oder Natriumborhydrid, oder durch Umsetzung mit einer metallorganischen Verbindung, wie einem Organolithium- oder Grignard-Reagens, nach Standardverfahren oder wie im Versuchsteil beschrieben hergestellt werden.
  • D. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
    Figure 00330001
    mit einer Verbindung der Formel X
    Figure 00330002
    worin D, D' , D'', n und A die in Kategorie A angegebene Bedeutung besitzen und R1 für -OH oder eine Abgangsgruppe, wie Halogen, Sulfonat oder Triflat, steht, entweder durch eine Alkylierungsreaktion oder eine Mitsunobu-Reaktion gegebenenfalls mit anschließender Abspaltung von Schutzgruppen hergestellt werden.
  • Die Verbindung der Formel X kann gemäß Verfahren A aus im Handel erhältlichen Edukten und Verbindungen der Formel III oder IV hergestellt werden.
  • D1. Bei einer Alkylierungsreaktion kann die Abgangsgruppe R1 ein Sulfonat, wie Mesylat, Nosylat, Tosylat, oder ein Halogen, wie Brom oder Iod, stehen. Die Verbindungen der Formel V und X werden in ungefähr äquimolaren Mengen oder mit einem Überschuß einer der beiden Verbindungen in einem inerten Lösungsmittel, wie Isopropanol oder Acetonitril, in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, auf Rückflußtemperatur erhitzt.
  • Die Mischung wird über den erforderlichen Zeitraum, in der Regel zwischen 0,5 h und 24 h, erhitzt, wonach bei der Aufarbeitung in der Regel zur Abtrennung von festem Salz filtriert, eingedampft und mit Wasser und einem organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Essigsäureethylester oder Diethylester, extrahiert wird. Das Rohprodukt wird gegebenenfalls gereinigt, z. B. durch Umkristallisieren oder nach standardmäßigen chromatographischen Methoden.
  • D.2. Die Mitsunobu-Reaktion kann nach Standardmethoden durchgeführt werden.
  • Bei einer typischen Mitsunobu-Reaktion vermischt man eine Verbindung der Formel V, worin die Gruppe R1 für eine Hydroxylgruppe steht, und eine Verbindung der Formel X in ungefähr äquimolaren Mengen oder mit einem Überschuß einer der beiden Verbindungen in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, Dichlormethan oder Tetrahydrofuran. Man gibt einen leichten molaren Überschuß eines Azodicarboxylats (1–4 Äquivalente), wie z. B. DEAD oder ADDP, und ein Phosphin (1–4 Äquivalente), wie Tributylphosphin oder Triphenylphosphin, zu und rührt den Ansatz bei einer so hohen Temperatur, beispielsweise Raumtemperatur, und über einen so langen Zeitraum (1-24 Stunden), daß man das Rohprodukt erhält, welches nach standardmäßigen Literaturmethoden aufgearbeitet und gegebenenfalls gereinigt werden kann, z. B. nach standardmäßigen chromatographischen Methoden.
  • E. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, worin A für -CR3R4-CR1R2-COR, worin R, R2, R3 und R4 die in Kategorie A angegebene Bedeutung besitzen und R1
    -ORe, worin Re die in Kategorie A angegebene Bedeutung besitzt,
    -O-[CH2]m-ORf, worin m und Rf die in Kategorie A angegebene Bedeutung besitzen,
    -OCONRaRc, worin Ra und Rc die in Kategorie A angegebene Bedeutung besitzen, bedeutet, steht,
    können durch Umwandlung einer Verbindung der Formel XI
    Figure 00350001
    worin D, D', D'', n, R, R2, R3 und R4 die in Kategorie A angegebene Bedeutung besitzen und X'' für -OH steht, gegebenenfalls mit anschließender Abspaltung von Schutzgruppen hergestellt werden.
  • Die Reaktion kann als Alkylierungsreaktion, Mitsunobu-Reaktion, Veresterungsreaktion oder durch Umsetzung mit Isocyanaten durchgeführt werden. Die Alkylierungsreaktion kann mit verschiedenen Alkylierungsmitteln, wie Alkylhalogenid, durchgeführt werden. Die Veresterungsreaktion kann mit verschiedenen Acylierungsmitteln, wie Cl-CO-Rd (worin Rd die in Kategorie A angegebene Bedeutung besitzt) durchgeführt werden, und die Mitsunobu-Reaktion kann mit einem Alkohol, wie Phenol durchgeführt werden. Die Umsetzungen können nach dem Fachmann bekannten Methoden oder wie in den Beispielen beschrieben durchgeführt werden.
  • Die Verbindung der Formel XI kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel V
    Figure 00350002
    mit einer Verbindung der Formel XII
    Figure 00350003
    worin D, D', D'', n, R, R2, R3 und R4 die in Kategorie A angegebene Bedeutung besitzen und R1 für -OH oder eine Abgangsgruppe, wie Halogen, Sulfonat oder Triflat, steht und X'' für -OH steht, gegebenenfalls mit anschließender Abspaltung von Schutzgruppen hergestellt werden.
  • Die Umsetzung kann wie oben beschrieben oder nach dem Durchschnittsfachmann bekannten Standardmethoden durchgeführt werden.
  • Die Verbindung der Formel XII kann nach Literaturverfahren aus im Handel erhältlichen Edukten hergestellt werden.
  • F. Die Verbindungen der Formel I, worin A für -CR3R4-CR1R2-COR steht und R, R2, R3 und R4 die in Kategorie A angegebene Bedeutung besitzen und R1 für -SRd, worin Rd die in Kategorie A angegebene Bedeutung besitzt, steht, können durch Umsetzen der Verbindung der Formel XIII
    Figure 00360001
    worin D, D', D'', n, R, R2, R3 und R4 die in Kategorie A angegebene Bedeutung besitzen und X' für Halogen steht, mit einem Thiol mit einer Substitutionsreaktion hergestellt werden. Die Umsetzung kann nach dem Fachmann bekannten Verfahren oder wie in den Beispielen beschrieben durchgeführt werden.
  • Die Verbindung der Formel XIII kann gemäß Verfahren D aus im Handel erhältlichen Edukten oder aus nach Standardverfahren aus im Handel erhältlichen Edukten hergestellten Edukten hergestellt werden.
  • G. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, worin D für -OSO2Rd, -SRc, -OCONRfRa, -NRcCOORd, -NRcCORa, NRcRd, -NRcCONRaRk, NRcSO2Rd und -NRcCSNRaRk, worin Ra, Rc, Rd, Rf, Rg und Rk die in Kategorie A angegebene Bedeutung besitzen, steht, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XIV
    Figure 00370001
    worin D', D'', n und A die in Kategorie A angegebene Bedeutung besitzen und X1 für -OH, -SH oder -NRcH steht, mit einem geeigneten Reagens, wie einem Sulfonylhalogenid, Isocyanat, Acylhalogenid, Chlorameisensäureester, Anhydrid oder einem Alkylhalogenid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Toluol, und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin oder Pyridin, und gegebenenfalls mit anschließender Abspaltung von Schutzgruppen hergestellt werden.
  • Die Umsetzung kann nach dem Fachmann bekannten Verfahren oder wie in den Beispielen beschrieben durchgeführt werden.
  • H. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, worin R für -OH steht, können aus einer Verbindung der Formel I, worin R für -ORp, worin Rp eine Schutzgruppe, wie Alkyl, Aryl, Alkylaryl oder ein Polymerharz, wie Wang-Harz oder 2-Chlortritylchlorid-Harz, bedeutet, steht, durch hydrolytische Abspaltung der Schutzgruppen hergestellt werden. Die Hydrolyse kann nach Standardverfahren unter basischen oder sauren Bedingungen durchgeführt werden.
  • I. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, worin R für -NRaRb steht, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin R für -OH steht, mit einer Verbindung der Formel HNRaRb in Gegenwart eines Peptidkopplungssystems (z. B. EDC, DCC, HBTU, TBTU oder PyBop oder Oxalylchlorid in DMF), einer geeigneten Base (z. B. Pyridin, DMAP, TEA oder DiPEA) und eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z. B. Dichlormethan, Acetonitril oder DMF) nach dem Fachmann bekannten Verfahren oder wie in den Beispielen beschrieben hergestellt werden.
  • J. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, worin D für -SO2Rd oder -SORd, worin Rd die in Kategorie A angegebene Bedeutung besitzt, steht, können durch Oxidation einer Verbindung der Formel XV
    Figure 00380001
    worin D', D'', n und A die in Kategorie A angegebene Bedeutung besitzen und X2 für -SORd oder -SRd, worin Rd die in Kategorie A angegebene Bedeutung besitzt, steht, mit Oxidationsmitteln, wie m-Chlorperoxybenzoesäure oder Wasserstoffperoxid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, gegebenenfalls mit anschließender Abspaltung von Schutzgruppen hergestellt werden. Die Umsetzungen können nach Standardvorschriften oder wie im Versuchsteil beschrieben durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen können nach herkömmlichen Methoden aus ihren Reaktionsgemischen isoliert werden.
  • Wie für den Fachmann ersichtlich ist, kann man zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf alternative und gelegentlich zweckmäßigere Art und Weise die obenaufgeführten einzelnen Verfahrensschritte in anderer Reihenfolge durchführen und/oder die einzelnen Reaktionen in einer anderen Stufe der Gesamtroute durchführen (d. h. man kann chemische Transformationen an anderen Zwischenprodukten durchführen, als sie oben einer bestimmten Reaktion zugeordnet worden sind).
  • Bei jedem der obigen Herstellungsverfahren A-J kann man gegebenenfalls Hydroxylgruppen, Aminogruppen oder andere reaktive Gruppen mit einer Schutzgruppe RP schützen, wie in dem Standardwerk „Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Auflage (1991), von Greene und Wuts beschrieben. Bei der Schutzgruppe Rp kann es sich auch um ein Harz handeln, wie z. B. Wang-Harz oder 2-Chlortritylchlorid-Harz. Die Schützung und Entschützung funktioneller Gruppen kann vor oder nach einem beliebigen der oben beschriebenen Reaktionsschritte erfolgen. Schutzgruppen können nach dem Fachmann gutbekannten Methoden abgespalten werden.
  • Unter einem „interten Lösungsmittel" ist ein Lösungsmittel zu verstehen, das keine die Ausbeute des gewünschten Produkts beeinträchtigende Reaktion mit den Edukten, Reagentien, Zwischenprodukten oder Produkten eingeht.
  • Pharmazeutische Zubereitungen
  • Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt normalerweise auf oralem, parenteralem, intravenösem, intramuskulärem oder subkutanem Wege oder auf anderen Injektionswegen, auf buccalem, rektalem, vaginalem, transdermalem und/oder nasalem Wege und/oder per Inhalation in Form von pharmazeutischen Zubereitungen, die den Wirkstoff entweder in Form einer freien Säure oder als pharmazeutisch unbedenkliches organisches oder anorganisches Basenadditionssalz in einer pharmazeutisch unbedenklichen Dosierungsform enthalten. Je nach zu behandelnder Erkrankung und zu behandelndem Patienten sowie Verabreichungsweg können die Zusammensetzungen in variierenden Dosen verabreicht werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit anderen Therapeutika, die zur Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen, die mit der Entwicklung und dem Fortschreiten von Arteriosklerose einhergehen, wie z. B. Hypertonie, Hyperlipidämien, Dyslipidämien, Diabetes und Adipositas geeignet sind, kombiniert werden.
  • Geeignete Tagesdosen der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der therapeutischen Behandlung von Menschen liegen bei etwa 0,0001–100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,001–10 mg/kg Körpergewicht.
  • Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildet somit eine pharmazeutische Formulierung, die eine der erfindungsgemäßen Verbindungen oder pharmazeutisch unbedenkliche Derivate davon zusammen mit pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoffen, Verdünnungsmitteln und/oder Trägern enthält.
  • Pharmakologische Eigenschaften
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) werden auf die Prophylaxe und/oder Behandlung von klinischen Zuständen, die mit verringerter Insulinempfindlichkeit (Insulinresistenz) und damit assoziierten Stoffwechselstörungen einhergehen, ausgelegt werden. Zu diesen klinischen Zuständen gehören u. a. abdominale Adipositas, arterielle Hypertonie, Hyperinsulinämie, Hyperglykämie, insulinunabhängiger Diabetes mellitus (NIDDM) und die charakteristischer weise mit Insulinresistenz auftretende Dyslipidämie. Diese Dyslipidämie, die auch als atherogenes Lipoproteinprofil des Phänotyps B bekannt ist, ist durch mäßig erhöhte nichtveresterte Fettsäuren, erhöhte VLDL-Triglyceride, wenig HDL-Cholesterin und die Gegenwart von kleinen, dichten LDLs (Low Density Lipoproteins = Lipoproteine niedriger Dichte) gekennzeichnet. Es wird erwartet, daß die Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen die mit Arteriosklerose einhergehende kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität herabsetzt. Zu diesen kardiovaskulären Krankheitszuständen gehören zu Myokardinfarkt, cerebrovaskulärer Verschlußkrankheit und peripherer Arterieninsuffizienz der unteren Extremitäten führende Makroangiopathien. Es wird außerdem erwartet, daß die Verbindungen der Formel (I) aufgrund ihrer insulinsensibilisierenden Wirkung das Fortschreiten klinischer Zustände, die mit chronischer Hyperglykämie bei Diabetes einhergehen, wie die zu Nierenleiden und Netzhautschäden führenden Mikroangiopathien, verzögern. Des weiteren können die Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung verschiedener außerhalb des Herz-Kreislauf-Systems auftretender Zustände, die mit Insulinresistenz einhergehen, wie dem polycystischen Ovarialsyndrom geeignet sein.
  • Ausführungsbeispiele
  • Zur Durchführung der 1H-NMR- und 13C-NMR-Messungen dienten Spektrometer der Bauart BRUKER ACP 300 oder Varian UNITY plus 400, 500 oder 600 mit einer 1H-Betriebsfrequenz von 300, 400, 500 bzw. 600 MHz und einer 13C-Betriebsfrequenz von 75, 100, 125 bzw. 150 MHz.
  • Sofern nicht anders vermerkt, sind die chemischen Verschiebungen in ppm angegeben, wobei das Lösungsmittel als interner Standard diente.
  • Beispiel 1. 2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäureethylester
  • (a) 2-(4-Methansulfonyloxyphenyl)ethylmethansulfonat
  • p-Hydroxyphenethylalkohol (15 g; 0,108 mol) wurde in Dichlormethan gelöst. Nach Zugabe von Triethylamin (27,3 g; 0,27 mol) wurde bei 0°C eine Lösung von Methansulfonylchlorid (27,2 g; 0,239 mol) in Dichlormethan zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen und dann bei Raumtemperatur gerührt und mittels DC verfolgt. Dann wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat mit Wasser gewaschen. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, was 28 g (Ausbeute 88%) 2-(4-Methansulfonyloxyphenyl)ethylmethansulfonat ergab.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 2,85 (s, 3H), 3,05 (t, 2H), 3,15 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 7,2 (dm, 2H), 7,25 (dm, 2H).
    13C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ 34,8, 37,3, 69,6, 122,2, 130,5, 135,8, 148,1:
  • (b) 4-[2-(4-Formylphenoxy)ethyl]phenylmethansulfonat
  • 2-(4-Methansulfonyloxyphenyl)ethylmethansulfonat (30 g; 0,102 mol) wurde in Acetonitril gelöst und langsam zu einer Mischung aus p-Hydroxybenzaldehyd (31,1 g; 0,255 mol) und Kaliumcarbonat (41,46 g; 0,3 mol) in Acetonitril gegeben und unter Rückfluß erhitzt, bis das 2-(4-Methansulfonyloxyphenyl)ethylmethansulfonat verbraucht war. Nach Abfiltrieren der Salze wurde das Lösungsmittel in Vakuum abgezogen und Dichlormethan zugegeben. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und eingedampft. Durch Reinigung mittels Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel wurden 21,6 g (Ausbeute 66%) 4-[2-(4-Formylphenoxy)ethyl]phenylmethansulfonat erhalten.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 3,05–3,15 (t, 2H; s, 3H), 4,2 (t, 2H), 6,95 (dm, 2H), 7,3 (dm, 2H), 7,8 (dm, 2H), 9,8 (s, 1H).
    13C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ 37,3, 38,3, 63,4, 116,1, 122,1, 129,2, 130,6, 132,6, 138,1, 147,7, 162,6, 191,7.
  • (c) 2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-methansulfonyloxyphenyl)-ethoxy]phenyl}acrylsäureethylester
  • Eine Lösung von 4-[2-(4-Formylphenoxy)ethyl]-phenylmethansulfonat (4,49 g; 14,0 mmol) und (1,2-Diethoxy-2-oxoethyl)(triphenyl)phosphoniumchlorid (5,62 g; 13,1 mmol) in Chloroform (50 ml) wurde bei 0°C langsam mit Tetramethylguanidin (1,73 g; 15,0 mmol) versetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde mit Diethylether versetzt, wobei Triphenylphosphinoxid in Form von weißen Kristallen kristallisierte, die abfiltriert wurden. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an Kiesegel unter Verwendung von Essigsäureethylester in Heptan (Gradient 1,25–100%) als Elutionsmittel gereinigt. Das Rohprodukt kristallisierte beim Stehen aus. Durch Umkristallisieren wurden 2,18 g (Ausbeute 35%) 2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-methansulfonyloxyphenyl)ethoxy]-phenyl}acrylsäureethylester in Form von weißen Kristallen erhalten.
    1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 1,34–1,38 (2t, 2 × 6H, J = 7 Hz für beide), 3,11 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,13 (s, 3H), 3,98 (q, 2H, J = 7 Hz), 4,2 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 4,28 (q, 2H, J = 7 Hz), 6,87 (dm, 2H, J = 9 Hz, nicht aufgelöst), 6,95 (s, 1H), 7,23 (dm, 2H, J = 9 Hz, nicht aufgelöst), 7,33 (dm, 2H, J = 9 Hz, nicht aufgelöst), 7,73 (dm, 2H, J = 9 Hz, nicht aufgelöst).
    13C-NMR (125 MHz; CDCl3): δ 14,3, 15,5, 35,0, 37,3, 61,0, 67,5, 68,1, 114,4, 122,0, 123,8, 126,6, 130,5, 131,7, 137,7, 143,1, 147,9, 159,0, 164,9.
  • (d) 2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}-ethoxy)phenyl]propansäureethylester
  • 2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-methansulfonyloxyphenyl)-ethoxy]phenyl}acrylsäureethylester (1,47 g, 3,38 mmol) wurde in Essigsäureethylester (50 ml) mit Pd/C (0,74 g, 5%) als Katalysator bei Normaldruck hydriert. Die Reaktionsmischung wurde über Celite filtriert, getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, was 1,44 g (Ausbeute 98%) 2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}-ethoxy)phenyl]propansäureethylester ergab.
    1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 1,16 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,23 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,92–2,96 (m, 2H), 3,09 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,13 (s, 3H), 3,31–3,38 (m, 1H), 3,56–3,63 (m, 1H), 3,94–3,98 (m, 1H), 4,12–4,19 (m, 4H), 6,8 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, nicht aufgelöst), 7,14 (dm, 2H, J = 8,9 Hz, nicht aufgelöst), 7,22 (dm, 2H, J = 8,9 Hz, nicht aufgelöst), 7,33 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nicht aufgelöst).
    13C-NMR (125 MHz; CDCl3): δ 14,2, 15,0, 35,1, 37,2, 38,4, 60,7, 66,1, 68,1, 80,3, 114,3, 121,9, 129,5, 130,4, 130,5, 138,0, 147,8, 157,4, 172,5.
  • Beispiel 2. 2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ehtoxy)phenyl]propansäure
  • Eine Lösung von 2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäureethylester (in Beispiel 1d beschrieben) (1,12 g; 2,56 mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde langsam mit einer Lösung von Lithiumhydroxidhydrat (0,12 g; 2,82 mmol) in Wasser (10 ml) versetzt. Nach 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde Wasser (50 ml) zugegeben und das Tetrahydrofuran im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde mit Salzsäure (2 M) angesäuert und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurde 1 g (Ausbeute 96%) 2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäure erhalten.
    1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 1,17 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,91– 2,99 (m, 1H), 3,03–3,11 (m, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,39– 3,47 (m, 1H), 3,57–3,64 (m, 1H), 4,01–4,06 (m, 1H), 4,14 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 6,81 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nicht aufgelöst), 7,15 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nicht aufgelöst), 7,22 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nicht aufgelöst), 7,33 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nicht aufgelöst).
    13C-NMR (125 MHz; CDCl3): δ 15,0, 35,1, 37,2, 37,8, 66,8, 68,1, 79,7, 114,4, 121,9, 128,8, 130,49, 130,52, 137,9, 147,8, 157,5, 169,1.
  • Beispiel 3. N-Cyano-2-ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäureamid
  • Eine Lösung von 2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäure (in Beispiel 2 beschrieben) (0,8 g; 1,96 mmol) in Acetonitril (20 ml) wurde bei 0°C mit DCC (0,444 g, 2,15 mmol) und N-Hydroxysuccinimid (0,247 g; 2,15 mmol) versetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde ein Niederschlag abfiltriert, wonach Diisopropylamin (1 ml; 5,88 mmol) und Cyanamid (0,165 g; 3,92 mmol) zugegeben wurden. Nach Rühren über Nacht wurde die Reaktionsmischung auf Kaliumhydrogensulfat (1 M, 20 ml) gegossen, wonach die Mischung mit Essigsäureethylester extrahiert wurde. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und vom Lösungsmittel befreit. Durch Chromatographie des Rohprodukts and Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Heptan/Essigsäure (10 : 10 : 1) als Elutionsmittel wurden 0,755 g (Ausbeute 89%) N-Cyano-2-ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäureamid erhalten.
    1H-NMR (500 MHz; CD3OD): δ 7,39 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,16 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,79 (dd, J = 8,6 Hz und 4,5 Hz, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 3,07 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,86 (dd, J = 13,9 Hz und 4,5 Hz, 1H), 2,75 (dd, J = 13,9 Hz und 8,6 Hz, 1H), 1,07 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
  • Beispiel 4. N-Benzyloxy-2-ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäureamid
  • Eine Lösung von 2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäure (in Beispiel 2 beschrieben) (1,65 g; 4,04 mmol) in Acetonitril (25 ml) wurde bei 0°C mit DCC (1 g; 4,85 mmol) und N-Hydroxysuccinimid (0,56 g; 4,85 mmol) versetzt. Nach 1 Stunde wurde ein Niederschlag abfiltriert wonach Diisopropylethylamin (1,82 g; 14,1 mmol) und Benzylhydroxylamin (1,24 g; 8,08 mmol) in Acetontril gelöst zugegeben wurden. Nach Rühren über Nacht wurde Salzsäure (2 ) zugegeben und die Mischung mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Natriumcarbonatlösung gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Das nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibende Rohprodukt wurde mittels Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Heptan (Gradient 10–100% Essigsäureethylester) als Elutionsmittel gereinigt, was 1,36 g (Ausbeute 66%) N-Benzyloxy-2-ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäureamid ergab.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1,01 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 2,82– 2,90 (m, 1H), 3,03–3,11 (m, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,36 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,91–3,96 (m, 1H), 4,13 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 4,76 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 4,88 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 6,79 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, nicht aufgelöst), 7,12 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, nicht aufgelöst), 7,21 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, nicht aufgelöst), 7,27–7,36 (m, 7H), 8,69 (s, 1 NH).
    13C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ 15,0, 35,1, 37,3, 37,8, 66,7, 68,2, 78,3, 81,0, 114,2, 121,9, 128,5, 128,8, 129,17, 129,23, 130,5, 130,8, 135,0, 138,0, 147,8, 157,5, 168,8.
  • Beispiel 5. 2-Ethoxy-3-[4-{2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäureamid
  • Durch eine Mischung aus 2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäure (in Beispiel 2 beschrieben) (2,9 g; 7,1 mmol) und Benzotriazol-1-yl-oxy-tris-pyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphat (3,7 g; 7,1 mmol) in DMF (30 ml) wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden Ammoniak (g) geblasen. Dann wurden Wasser und Essigsäureethylester zugegeben. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Das Rohprodukt wurde in Diethylether kristallisiert, was 2,5 g (Ausbeute 86%) 2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäureamid in Form eines weißen Pulvers ergab.
    1H-NMR (300 MHz; CDCl3): δ 1,13 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 2,80– 2,90 (m, 1H), 3,05–3,14 (m, 6H), 3,36–3,56 (m, 2H), 3,84–3,91 (m, 1H), 4,14 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 5,38 (s br, 1 NH), 6,42 (s br, 1 NH), 6,80 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, nicht aufgelöst), 7,15 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, nicht aufgelöst), 7,19–7,27 (m, 2H), 7,34 (dm, 2H, J = 8,1 Hz, nicht aufgelöst).
    13C-NMR (75 MHz; CDCl3): δ 15,2, 35,2, 37,3, 38,0, 66,6, 68,1, 81,4, 114,2, 122,0, 129,7, 130,58, 130,64, 138,0, 147,8, 157,3, 175,2.
  • Beispiel 6. 2-Cyano-3-{4-[2-(4-methansulfonyloxyphenyl)ethoxy]phenyl}acrylsäureethylester
  • Eine Mischung aus 4-[2-(4-Formylphenoxy)ethyl]phenylmethansulfonat (in Beispiel 1b beschrieben) (2 g; 6,24 mmol), Cyanoessigsäureethylester (1,41 g; 12,48 mmol) und Natriumacetat (1,34 g; 15,6 mmol) wurde auf 120°C erhitzt. Die Mischung, die beim Erhitzen schmolz, wurde dann abkühlen gelassen. Nach Zugabe von Dichlormethan wurde die Lösung mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Durch Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel unter Verwendung von Heptan/Essigsäureethylester (Gradient 9 : 1 bis 1 : 1) als Elutionsmittel und anschließende Kristallisation wurden 1,98 g (Ausbeute 77%) 2-Cyano-3-{4-[2-(4-methansulfonyloxyphenyl)ethoxy]phenyl}acrylsäureethylester erhalten.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1,37 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 3,13 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,13 (s, 3H), 4,24 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 4,35 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 6,95 (dm, 2H, J = 9 Hz, nicht aufgelöst), 7,23 (dm, 2H, J = 9 Hz, nicht aufgelöst), 7,32 (dm, 2H, J = 9 Hz, nicht aufgelöst), 7,97 (dm, 2H, J = 9 Hz, nicht aufgelöst), 8,15 (s, 1H).
    13C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ 14,2, 34,9, 37,4, 62,4, 68,6, 99,6, 115,2, 116,1, 122,1, 124,6, 130,5, 133,6, 137,3, 148,0, 154,3, 162,8, 163,1.
  • Beispiel 7. 2-Cyano-3-{4-[2-(4-methansulfonyloxyphenyl)ethoxy]phenyl}propansäureethylester
  • Eine Mischung aus 2-Cyano-3-{4-[2-(4-methansulfonyloxyphenyl)ethoxy]phenyl}acrylsäureethylester (in Beispiel 6 beschrieben) (1,69 g; 4,07 mmol) und 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäurediethylester (2,06 g; 8,14 mmol) wurde unter Vakuum langsam auf mehr als 190°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das Rohprodukt wurde mittels Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Heptan/Essigsäureethylester (Gradient 2 : 1 bis 1 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, was 1,55 g (Ausbeute 91%) 2-Cyano-3-{4-[2-(4-methansulfonyloxyphenyl)ethoxy]-phenyl}propansäureethylester ergab.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1,17 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,96– 3,16 (m, 6H), 3,66–3,72 (m, 1H), 4,05 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 4,13 (q, 2H, J = 7 Hz), 6,73 (dm, 2H, J = 8,5 Hz, nicht aufgelöst), 7,09–7,19 (m, 4H), 7,25 (dm, 2H, J = 8,5 Hz, nicht aufgelöst).
    13C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ 13,4, 34,3, 34,5, 36,7, 39,3, 114,3, 116,0, 121,15, 127,2, 129,6, 130,1, 137,4, 147,5, 157,7, 165,2.
  • Beispiel 8. 2-Cyano-3-{4-[2-(4-methansulfonyloxyphenyl)ethoxy]phenyl}propansäure
  • Eine Mischung aus 2-Cyano-3-{4-[2-(4-methansulfonyloxyphenyl)ethoxy]phenyl}propansäureethylester (in Beispiel 7 beschrieben) (0,9 g; 2,16 mmol), Lithiumhydroxidhydrat (0,12 g; 2,86 mmol), Methanol (5 ml), Wasser (5 ml) und Tetrahydrofuran (10 ml) wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Nach Zugabe von Wasser wurde die Mischung mit Diethylether gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wurde mittels Kristallisation in Diisopropylether gereinigt, was 0,56 g (Ausbeute 67%) 2-Cyano-3-{4-[2-(4-methansulfonyloxyphenyl)ethoxy]phenyl}propansäure ergab.
    1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 3,02–3,3 (m, 7H), 3,7–3,8 (m, 1H), 4,15 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 6,8–6,9 (m, 2H), 7,15–7,27 (m, 4H), 7,27–7,4 (m, 2H), 8,67 (s, 1H, OH).
    13C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ 34,8, 35,0, 37,3, 39,9, 68,2, 114,9, 115,6, 122,0, 127,0, 130,2, 130,6, 137,8, 147,8, 158,3, 170,0.
  • Beispiel 9. 2-Cyano-3-{4-[2-(4-methansulfonyloxyphenyl)ethoxy]phenyl}acrylsäure
  • 2-Cyano-3-{4-[2-(4-methansulfonyloxyphenyl)ethoxy]-phenyl}acrylsäureethylester (in Beispiel 6 beschrieben) (0,201 g, 0,483 mmol), Lithiumhydroxid (0,04 g; 1,67 mmol); Methanol (2,3 ml) und Wasser (2,3 ml) wurde 23 Stunden bei 40°C gerührt. Nach Zugabe von weiterem Wasser wurde das Methanol im Vakuum abgezogen und die Mischung mit Kaliumhydrogensulfat angesäuert. Dann wurde die Mischung mit Essigsäureethylester extrahiert, wonach die organische Phase getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und im Vakuum eingedampft wurde. Die Rohprodukte wurden mittels präparativer HPLC unter Verwendung von Acetonitril (Gradient 30– 60%)/Ammoniumacetat (0,1 M) gereinigt. Die Fraktionen wurden mit Kaliumhydrogensulfat angesäuert und dann mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft, was 7 mg 2-Cyano-3-{4-[2-(4-methansulfonyloxyphenyl)ethoxy]-phenyl}acrylsäure und 21,8 mg 2-Cyano-3-{4-[2-(4-hydroxyphenyl)ethoxy]phenyl}acrylsäure ergab.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 3,11 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,12 (s, 3H), 4,23 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 6,94 (dm, 2H, J = 9 Hz, nicht aufgelöst), 7,22 (dm, 2H, J = 8,5 Hz, nicht aufgelöst), 7,31 (dm, 2H, J = 8,5 Hz, nicht aufgelöst), 7,95 (dm, 2H, J = 9 Hz, nicht aufgelöst), 8,13 (s, 1H).
    13C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ 34,9, 37,4, 68,6, 99,6, 115,2, 116,3, 122,1, 124,5, 130,5, 133,6, 137,3, 148,0, 154,7, 162,8, 164,9.
  • Beispiel 10. 2-{4-[2-(4-Methansulfonyloxyphenyl)-ethoxy]benzyliden}malonsäuredimethylester
  • Trockenes Tetrahydrofuran (50,8 ml) wurde unter Argon bei 0°C mit einer Lösung von Titantetrachlorid (4,82 g; 25,4 mmol) und Tetrachlorkohlenstoff (6,35 ml) versetzt. Die Mischung wurde mit einer Lösung von 4-[2-(4-Formylphenoxy)ethyl]phenylmethansulfonat (in Beispiel 1b beschrieben) (4,07 g; 12,7 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (6,35 ml) und dann mit Malonsäuredimethylester (1,68 ml, 12,7 mmol) versetzt. Schließlich wurde über einen Zeitraum von 3 Stunden Pyridin (4,02 g; 50,8 mmol) in Tetrahydrofuran (8,9 ml) zugegeben. Dann wurde die Reaktionsmischung 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser wurde die Mischung mit einem Gemisch aus Diethylether und Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und die wäßrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und im Vakuum eingedampft, was 5,34 g (Ausbeute 97%) 2-{4-[2-(4-Methansulfonyloxyphenyl)ethoxy]benzyliden}-malonsäuredimethylester ergab.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 3,12 (t, 2H, J = 7), 3,14 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,2 (t, 2H, J = 7 Hz), 6,9 (dm, 2H, J = 9 Hz, nicht aufgelöst), 7,24 (dm, 2H, J = 9 Hz, nicht aufgelöst), 7,31–7,41 (m, 4H), 7,7 (s, 1H).
    13C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ 34,9, 37,3, 52,5, 52,6, 68,3, 114,9, 122,0, 122,9, 125,4, 130,5, 131,5, 137,5, 142,4, 147,9, 160,7, 164,8, 167,5.
  • Beispiel 11. 2-{4-[2-(4-Methansulfonyloxyphenyl)-ethoxy]benzyl}malonsäuredimethylester
  • 2-{4-[2-(4-Methansulfonyloxyphenyl)ethoxy]benzyliden}-malonsäuredimethylester (in Beispiel 10 beschrieben) (2,31 g; 5,32 mmol) wurde in Essigsäureethylester (140 ml) und Essigsäure (5 ml) mit Pd/C (0,8 g) als Katalysator 2,5 Stunden bei Normaldruck hydriert und dann über Hyflo filtriert. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, wonach Dichlormethan und verdünnte Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben wurden. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und im Vakuum eingedampft, was 2,35 g (Ausbeute 100) 2-{4-[2-(4-Methansulfonyloxyphenyl)-ethoxy]benzyl}malonsäuredimethylester ergab.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 3,10 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,14 (s, 3H), 3,17 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 3,64 (t, 1H, J = 7,6), 3,71 (s, 6H), 4,15 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 6,81 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, nicht aufgelöst), 7,11 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, nicht aufgelöst), 7,24 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, nicht aufgelöst), 7,34 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, nicht aufgelöst).
    13C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ 33,9, 35,1, 36,0, 37,3, 52,5, 53,8, 68,2, 114,6, 121,9, 129,8, 130,0, 130,5, 137,9, 147,9, 157,5, 169,2.
  • Beispiel 12. 2-Ethoxy-3-{3-[3-(4-methansulfonyloxyphenyl)propoxy]phenyl}propansäureethylester
  • (a) 3-(3-Benzyloxyphenyl)-2-ethoxyacrylsäureethylester
  • Eine Lösung von 3-Benzyloxybenzaldehyd (11,7 g; 55 mmol) und (1,2-Diethoxy-2-oxoethyl)(triphenyl)-phosphoniumchlorid (20,1 g; 46,8 mmol) in Dichlormethan (200 ml) wurde bei 0°C langsam mit Tetramethylguanidin (6,5 g; 56,6 mmol) versetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Dann wurde Diethylether zugegeben und unlösliches Material abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Tetrahydrofuran (0,5%) in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt. Der verbleibende Aldehyd wurde durch 2 Tage Rühren mit Natriumbisulfit in Wasser und Diethylether entfernt. Dann wurden die Phasen getrennt und die organische Schicht im Vakuum eingedampft, was 10,5 g (Ausbeute 69%) 3-(3-Benzyloxyphenyl)-2-ethoxyacrylsäureethylester ergab.
    1H-NMR (300 MHz; CDCl3): δ 1,4 (m, 6H), 4,02 (q, 2H), 4,32 (q, 2H), 5,12 (s, 2H), 6,97 (nicht aufgelöst, 2H), 7,3–7,5 (m, 7H), 7,7 (nicht aufgelöst, 1H).
    13C-NMR (75 MHz; CDCl3): δ 14,3, 15,6, 61,2, 67,7, 69,9, 115,6, 116,1, 123,2, 123,7, 127,4, 128,0, 128,6, 129,4, 135,0, 137,0, 144,9, 158,8, 164,6.
  • (b) 2-Ethoxy-3-(3-hydroxyphenyl)propansäureethylester
  • 3-(3-Benzyloxyphenyl)-2-ethoxyacrylsäureethylester (10,4 g; 31,8 mmol) wurde in Essigsäureethylester mit Pd/C (trocken, 10%) als Katalysator bei Normaldruck hydriert. Die Reaktionsmischung wurde über Celite filtriert, wonach das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen wurde. Da das Edukt nicht vollständig verbraucht worden war, wurde die Hydrierung wiederholt, was 7 g (Ausbeute 92%) 2-Ethoxy-3-(3-hydroxyphenyl)propansäureethylester ergab.
    1H-NMR (300 MHz; CDCl3): δ 1,15 (t, 3H), 1,22 (t, 3H), 2,95 (m, 2H), 3,4 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,15 (q, 2H).
    13C-NMR (75 MHz; CDCl3): δ 14,1, 15,0, 39,2, 61,2, 66,4, 80,2, 113,9, 116,5, 121,2, 129,4, 137,2, 138,5, 156,0.
  • (c) 3-(4-Methansulfonyloxyphenyl)propylmethansulfonat
  • 3-(4-Methansulfonyloxyphenyl)propylmethansulfonat wurde in Analogie zu Beispiel 1a aus 3-(4-Hydroxyphenyl)-1-propanol synthetisiert.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 2,1 (q, 2H), 2,8 (t, 2H), 3,0 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,23–7,27 (m, 4H).
    13C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ 31,7, 32,1, 38,4, 38,5, 69,8, 123,2, 131,1, 140,9, 148,7.
  • (d) 2-Ethoxy-3-{3-[3-(4-methansulfonyloxyphenyl)-propoxy]phenyl}propansäureethylester
  • Eine Mischung aus 2-Ethoxyy-3-(3-hydroxyphenyl)propansäureethylester (1,47 g; 6,18 mmol) und Kaliumcarbonat (2,56 g; 18,54 mmol) in Acetonitril (15 ml) wurde tropfenweise mit einer Lösung von 3-(4-Methansulfonyloxyphenyl)propylmethansulfonat (1,905 g; 6,18 mmol) in Acetonitril (13 ml) versetzt. Nach 5 Stunden Erhitzen unter Rückfluß wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und Wasser zugegeben. Dann wurde die Mischung zweimal mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Durch Reinigung mittels Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Diethyletter/Petrolether (Gradient 33% bis 100% Diethylether) wurden 1,80 g (Ausbeute 65%) 2-Ethoxy-3-{3-[3-(4-methansulfonyloxyphenyl)propoxy]phenyl}propansäureethylester erhalten.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1,17 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 2,05–2,14 (m, 2H), 2,84 (t, 2H, J = 7,5), 2,97–3,01 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,33–3,42 (m, 1H), 3,58–3,66 (m, 1H), 3,96 (t, 2H, J = 6 Hz), 4,0–4,05 (m, 1H), 4,15–4,23 (m, 2H), 6,74–6,87 (m, 3H), 7,17– 7,24 (m, 3H), 7,25–7,30 (m, 2H).
    13C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ 14,2, 15,0, 30,7, 31,6, 37,2, 39,4, 60,8, 66,2, 66,5, 80,1, 112,8, 115,6, 121,8, 121,9, 129,2, 130,0, 138,8, 141,0, 147,4, 158,8, 172,4.
  • Beispiel 13. 2-Ethoxy-3-[3-(3-{4-Methansulfonyloxyphenyl}propoxy)phenyl]propansäure
  • Eine Lösung von 2-Ethoxy-3-{3-[3-(4-methansulfonyloxyphenyl)propoxy]phenyl}propansäureethylester (in Beispiel 12d beschrieben) (0,889 g; 1,97 mmol) in Tetrahydrofuran (9 ml) wurde langsam mit Lithiumhydroxidhydrat (91,1 mg; 2,7 mmol) in Wasser (6,6 ml) versetzt. Nach 5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Tetrahydrofuran durch Eindampfen im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde mit Diethylether und Essigsäureethylester gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit Kaliumhydrogensulfat (1 M) angesäuert und mit Essigsäureethylester und Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, was 0,91 g 2-Ethoxy-3-[3-(3-{4-Methansulfonyloxyphenyl}propoxy)phenyl]propansäure ergab.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1,20 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 2,05– 2,15 (m, 2H), 2,84 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,95–3,03 (m, 1H), 3,11–3,17 (m, 4H), 3,46–3,65 (m, 2H), 3,95 (t, 2H, 3 = 6,1 Hz), 4,09–4,14 (m, 1H), 6,77–6,81 (m, 2H), 6,82 (dm, 1H, J = 7,81 Hz, nicht aufgelöst), 7,19–7,29 (m, 5H).
    13C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ 15,0, 30,7, 31,6, 37,3, 38,6, 66,5, 67,0, 79,5, 113,0, 115,6, 121,88, 121,90, 129,4, 130,0, 138,0, 141,0, 147,4, 158,9, 173,9.
  • Beispiel 14. 3-{4-[2-(4-Methansulfonyloxyphenyl)-ethoxy]phenyl}-2-methoxypropansäuremethylester
  • (a) 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-methoxypropansäuremethylester
  • Eine Lösung von 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-hydroxypropansäuremethylester (2,0 g; 6,98 mmol) in trockenem Dichlormethan (20 ml) wurde mit Silber(I)-oxid (2,43 g; 10,5 mmol), Molekularsieb (4 Å, 2 g) und Methyliodid (2,97 g; 20,9 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 72 Stunden unter Rückfluß erhitzt, über Celite filtriert und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, was 1,93 g (Ausbeute 92%) 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-methoxypropansäuremethylester in Form eines Öls ergab.
    1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 2,90–3,01 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,91–3,96 (m, 1H), 5,04 (s, 2H), 6,90 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nicht aufgelöst), 7,13 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nicht aufgelöst), 7,29–7,35 (m, 1H), 7,35– 7,40 (m, 2H), 7,40–7,43 (m, 2H).
  • (b) 3-(4-Hydroxyphenyl)-2-methoxypropansäuremethylester
  • 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-methoxypropansäuremethylester (1,91 g; 6,36 mmol) wurde in Methanol (30 ml) mit Pd/C (5%, feucht, 0,9 g) als Katalysator hydriert. Dann wurde die Mischung über Celite filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, was 1,16 g (Ausbeute 87%) 3-(4-Hydroxyphenyl)-2-methoxypropansäuremethylester ergab.
    1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 2,93–3,03 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,94–3,99 (m, 1H), 5,02–5,12 (s br, 1 OH), 6,77 (dm, 2H, J = 8,3 Hz, nicht aufgelöst), 7,11 (dm, 2H, J = 8,3 Hz, nicht aufgelöst).
  • (c) 3-{4-[2-(4-Methansulfonyloxyphenyl)ethoxy]phenyl}-2-methoxypropansäuremethylester
  • 3-(4-Hydroxyphenyl)-2-methoxypropansäuremethylester wurde in Analogie zu Beispiel 1(b) mit 2-(4-Methansulfonyloxyphenyl)ethylmethansulfonat (in Beispiel 1a beschrieben) alkyliert, was 3-{4-[2-(4-Methansulfonyloxyphenyl)ethoxy]phenyl}-2-methoxypropansäuremethylester ergab.
    1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 2,9–3,0 (m, 2H), 3,09 (t, 2H, 3 = 6,7 Hz), 3,13 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,72 (s 3H), 3,90–3,95 (m, 1H), 4,14 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 6,80 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nicht aufgelöst), 7,11 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nicht aufgelöst), 7,22 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nicht aufgelöst), 7,33 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nicht aufgelöst).
  • Beispiel 15. 3-{4-[2-(4-Methansulfonyloxyphenyl)-ethoxy]phenyl}-2-methoxypropansäure
  • 3-{4-[2-(4-Methansulfonyloxyphenyl)ethoxy]phenyl}-2-methoxypropansäuremethylester (in Beispiel 14 beschrieben) wurde in Analogie zu Beispiel 2 hydrolysiert, was 3-{4-[2-(4-Methansulfonyloxyphenyl)-ethoxy]phenyl}-2-methoxypropansäure ergab.
    1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 2,91–2,99 (m, 1H), 3,03–3,10 (m, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,94–3,99 (m, 1H), 4,13 (t, 2H), 6,81 (dm, 2H, J = 8,3 Hz, nicht aufgelöst), 7,15 (dm, 2H, J = 8,3 Hz, nicht aufgelöst), 7,21 (dm, 2H, J = 8,3 Hz, nicht aufgelöst), 7,32 (dm, 2H, J = 8,3 Hz, nicht aufgelöst), 9,36 (bs, 1H).
    13C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ 35,0, 37,1, 37,7, 58,5, 68,1, 81,2, 114,4, 121,9, 128,7, 130,3, 130,5, 137,9, 147,8, 157,5, 176,3.
  • Beispiel 16. 2-Hexyloxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl)ethoxy)phenyl]propansäuremethylester
  • (a) 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-hexyloxypropansäuremethylester
  • 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-hydroxypropansäuremethylester (0,4243 g; 1,482 mmol) wurde in trockenem Dichlormethan (10 ml) gelöst. Nach Zugabe von Silber(I)-oxid (1,717 g; 7,41 mmol) wurde langsam Hexyliodid (0,943 g; 4,45 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Molekularsieb (3 Å) versetzt, weitere 4 Tage gerührt und dann filtriert. Nach Abziehen des Lösungsmittels und 5 Stunden evakuieren bei 60°C wurden 0,48 g (87% Ausbeute) 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-hexyloxypropansäuremethylester erhalten.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 0,88 (t, 3H), 1,18–1,34 (m, 6H), 1,47–1,60 (m, 2H), 2,91–3,10 (m, 2H), 3,22–3,29 (m, 1H), 3,52–3,59 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,95–4,02 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 6,91 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, nicht aufgelöst), 7,16 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, nicht aufgelöst), 7,30–7,46 (m, 5H).
    13C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ 14,0, 22,6, 25,6, 29,5, 31,5, 38,5, 51,8, 70,0, 71,0, 80,6, 114,6, 127,5, 127,9, 128,5, 129,6, 130,4, 137,1, 157,6, 173,0.
  • (b) 2-Hexyloxy-3-(4-hydroxyphenyl)propansäuremethylester
  • 2-Hexyloxy-3-(4-hydroxyphenyl)propansäuremethylester wurde in Analogie zu Beispiel 14b aus 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-hexyloxypropansäuremethylester in Essigsäureethylester hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 0,87 (t, 3H), 1,17–1,33 (m, 6H), 1,46–1,58 (m, 2H), 2,89–3,0 (m, 2H), 3,21–3,30 (m, 1H), 3,51–3,59 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,94–4,0 (m, 1H), 6,75 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, nicht aufgelöst), 7,10 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, nicht aufgelöst), 7,27 (bs, 1H, OH).
    13C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ 14,0, 22,6, 25,6, 29,5, 31,5, 38,5, 51,8, 71,0, 80,6, 115,1, 129,3, 130,6, 154,3, 173,1.
  • (c) 2-Hexyloxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäuremethylester
  • 2-Hexyloxy-3-(4-hydroxyphenyl)propansäuremethylester (0,33 g, 1,19 mmol) und 2-(4-Methansulfonyloxyphenyl)ethanol (0,2578 g; 1,19 mmol) wurden unter Argon in Dichlormethan (5 ml) gelöst. Nach Zugabe von Azodicarbonyldipiperidin (0,451 g; 1,789 mmol) wurde Triphenylphosphin (0,375 g; 1,423 mmol) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur gerührt und nach 2 Stunden mit weiterem Dichlormethan (2 ml) versetzt. Dann wurde die Reaktionsmischung noch 18 Stunden gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser, Natriumhydrogencarbonatlösung, verdünnter Kaliumhydrogensulfatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Chromatographie des Rückstands an Kieselgel unter Verwendung von Heptan/Essigsäureethylester (2 : 1 bis 1 : 1) als Elutionsmittel wurden 0,381 g (67% Ausbeute) 2-Hexyloxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)-phenyl]propansäuremethylester erhalten.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 0,86 (t, 3H), 1,16–1,32 (m, 6H), 1,46–1,58 (m, 2H), 2,90–3,01 (m, 2H), 3,10 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,14 (s, 3H), 3,21–3,28 (m, 1H), 3,51–3,58 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,95–4,0 (m, 111), 4,15 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 6,81 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, nicht aufgelöst), 7,14 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, nicht aufgelöst), 7,24 (dm, 2H, J = 8,3 Hz, nicht aufgelöst), 7,35 (dm, 2H, J = 8,3 Hz, nicht aufgelöst).
    13C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ 14,0, 22,5, 25,5, 29,5, 31,5, 35,1, 37,2, 38,4, 51,7, 68,1, 70,9, 80,5, 114,3, 121,9, 129,5, 130,4, 130,5, 137,9, 147,8, 157,4, 172,9.
  • Beispiel 17. 2-Hexyloxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäure
  • Eine Lösung von 2-Hexyloxy-3-[4-{2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäuremethylester (in Beispiel 16 beschrieben) (0,37 g; 0,77 mmol) in Tetrahydrofuran (3,5 ml) wurde bei Raumtemperatur langsam mit einer Lösung von Lithiumhydroxidhydrat (0,036 g; 0,85 mmol) in Wasser (2,6 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Entfernung von Tetrahydrofuran eingedampft. Der Rückstand wurde mit Kaliumhydrogensulfat (1 M) bis pH < 2 angesäuert und dann mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Durch Eindampfen zur Entfernung des Lösungsmittels wurden 0,349 g (97,5) 2-Hexyloxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäure erhalten.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 0,88 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 1,18– 1,34 (m, 6H), 1,48–1,60 (m, 2H), 2,94–2,97 (m, 1H), 3,06–3,13 (m, 3H), 3,14 (s, 3H), 3,36–3,43 (m, 1H), 3,50–3,57 (m, 1H), 4,02–4,07 (m, 1H), 4,16 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 6,82 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, nicht aufgelöst), 7,15 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, nicht aufgelöst), 7,24 (dm, 2H, J = 8,3 Hz, nicht aufgelöst), 7,35 (dm, 2H, J = 8,3 Hz, nicht aufgelöst).
    13C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ 13,9, 22,4, 25,4, 29,3, 31,4, 35,0, 37,1, 37,8, 68,0, 71,2, 79,9, 114,2, 121,8, 129,0, 130,4, 130,42, 137,8, 147,8, 157,4, 176,5.
  • Beispiel 18. 2-Ethoxy-3-{4-[2-(3-methansulfonyloxyphenyl)ethoxy]phenyl}propansäureethylester
  • (a) 2-(3-Methansulfonyloxyphenyl)ethylmethansulfonat
  • Eine Lösung von 3-Hydroxyphenethylalkohol (5 g, 36,2 mmol) und Triethylamin (12,5 ml; 90,5 mmol) in Dichlormethan wurde bei –10°C langsam mit Methansulfonylchlorid (9,09 g; 79,6 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, wonach das feste Material abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, was 9,3 g (Ausbeute 87%) 2-(3-Methansulfonyloxyphenyl)ethylmethansulfonat ergab.
  • (b) 2-Ethoxy-3-{4-[2-(3-methansulfonyloxyphenyl)-ethoxy]phenyl}propansäureethylester
  • 2-Ethoxy-3-{4-[2-(3-methansulfonyloxyphenyl)ethoxy]-phenyl}propansäureethylester wurde in Analogie zu Beispiel 1(b) aus 2-Ethoxy-3-(4-hydroxyphenyl)propansäureethylester (in Beispiel 20b beschrieben) und 2-(3-Methansulfonyloxyphenyl)ethylmethansulfonat synthetisiert.
  • Beispiel 19. 2-Ethoxy-3-{4-[2-(3-methansulfonyloxyphenyl)ethoxy]phenyl}propansäure
  • 2-Ethoxy-3-{4-[2-(3-methansulfonyloxyphenyl)ethoxy]-phenyl}propansäure wurde in Analogie zu Beispiel 2 aus 2-Ethoxy-3-{4-[2-(3-methansulfonyloxyphenyl)ethoxy]-phenyl}propansäureethylester (in Beispiel 18 beschrieben) synthetisiert.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7,34 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,15 (m, 3H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,16 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 4,03 (dd, J = 7,7 und 4,3 Hz, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 3,10 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,05 (dd, J = 14,2 und 4,3 Hz, 1H), 2,94 (dd, J = 14,2 und 7,7 Hz, 1H), 1,16 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
    13C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ 174,7, 157,5, 149,3, 141,1, 130,5, 129,9, 128,8, 128,0, 122,6, 119,9, 114,4, 79,7, 68,0, 66,8, 37,7, 37,3, 35,4, 15,0.
  • Beispiel 20. 2-Ethoxy-3-{4-[2-(2-methansulfonyloxyphenyl)ethoxy]phenyl}propansäureethylester
  • (a) 2-(2-Methansulfonyloxyphenyl)ethylmethansulfonat
  • Eine Lösung von 2-(2-Hydroxyphenyl)ethanol (5 g; 36 mmol) und Triethylamin (7,99 g; 79 mmol) in Dichlormethan wurde bei 10°C langsam mit Methansulfonylchlorid (9 g; 79 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen und dann auf eine Mischung aus Salzsäure und Eis gegossen. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand kristallisierte beim Stehen aus, was 9,4 g (Ausbeute 89%) 2-(2-Methansulfonyloxyphenyl)ethylmethansulfonat ergab.
    1H-NMR (300 MHz; CDCl3): δ 2,85 (s, 3H), 3,15 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 7,2–7,35 (m, 4H).
    13C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ 30,3, 37,2, 38,5, 69,0, 122,4, 127,6, 128,8, 129,6, 131,8, 147,5.
  • (b) 2-Ethoxy-3-(4-hydroxyphenyl)propansäureethylester
  • 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-ethoxyacrylsäureethylester (in Beispiel 38a beschrieben) (62 g; 0,19 mol) wurde in Essigsäureethylester (400 ml) mit Pd/C (10%) als Katalysator bei Normaldruck hydriert. Die Mischung wurde über Celite filtriert und im Vakuum eingedampft, was 45,6 g (Ausbeute 100%) 2-Ethoxy-3-(4-hydroxyphenyl)propansäureethylester ergab.
    1H-NMR (600 MHz; CDCl3): δ 1,17 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,23 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,95 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 3,35–3,42 (m, 1H), 3,58–3,64 (m, 1H), 4,0 (t, 1H, J = 6,6 Hz), 4,17 (q, 2H, J = 7 Hz), 5,97 (s, 1 OH), 6,74 (dm, 2H, J = 8,5 Hz, nicht aufgelöst), 7,08 (dm, 2H, J = 8,5 Hz, nicht aufgelöst).
    13C-NMR (125 MHz; CDCl3): δ 14,0, 14,8, 38,3, 61,0, 66,1, 80,3, 115,1, 128,2, 130,3, 154,8, 173,0.
  • (c) 2-Ethoxy-3-{4-[2-(2-methansulfonyloxyphenyl)-ethoxy)phenyl}propansäureethylester
  • 2-Ethoxy-3-(4-hydroxyphenyl)propansäureethylester wurde in Analogie zu Beispiel 1(b) mit 2-(2-Methansulfonyloxyphenyl)ethylmethansulfonat alkyliert, was 2-Ethoxy-3-{4-[2-(2-methansulfonyloxyphenyl)-ethoxy]phenyl}propansäureethylester ergab.
    1H-NMR (300 MHz; CDCl3): δ 1,2 (2 × t, 6H), 2,85 (d, 2H), 3,07 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,25–3,38 (m, 1H), 3,5–3,65 (m, 1H), 3,9–4,0 (in, 1H), 4,15 (m, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,1–7,45 (nicht aufgelöstes m, 6H).
  • Beispiel 21. 2-Ethoxy-3-{4-[2-(2-methansulfonyloxyphenyl)ethoxy]phenyl}propansäure
  • 2-Ethoxy-3-{4-[2-(2-methansulfonyloxyphenyl)ethoxy]-phenyl}propansäureethylester (in Beispiel 20 beschrieben) wurde in Analogie zu Beispiel 2 hydrolysiert, was 2-Ethoxy-3-{4-[2-(2-methansulfonyloxyphenyl)ethoxy]phenyl}propansäure ergab.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7,41 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,19 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,03 (dd, J = 7,7 und 4,3 Hz, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 3,18 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,06 (dd, J = 14,2 und 4,3 Hz, 1H), 2,94 (dd, J = 14,2 und 7,7 Hz, 1H), 1,6 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
    13C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ 175,7, 157,5, 147,6, 131,5, 131,4, 130,5, 128,9, 128,1, 127,3, 122,1, 114,4, 79,7, 67,1, 66,8, 38,2, 37,8, 30,0, 15,0.
  • Beispiel 22. 2-Ethoxy-3-{3-{2-(4-methansulfonyloxyphenyl)ethoxy]phenyl}propansäureethylester
  • (a) 4-[2-(3-Formylphenoxy)ethyl]phenylmethansulfonat
  • 3-Hydroxybenzaldehyd wurde in Analogie zu Beispiel 1b mit 2-(4-Methansulfonyloxyphenyl)ethylmethansulfonat (im Beispiel 1a beschrieben) alkyliert, was 4-[2-(3-Formylphenoxy)ethyl]phenylmethansulfonat ergab.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 3,12 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 3,13 (s, 3H), 4,23 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 7,13–7,18 (m, 1H), 7,22–7,26 (m, 2H), 7,32–7,38 (m, 3H), 7,40–7,47 (m, 2H), 9,95 (s, 1H).
    13C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ 34,9, 37,2, 68,3, 112,7, 121,7, 121,9, 123,5, 128,6, 130,4, 137,5, 147,8, 159,1, 191,9.
  • (b) 2-Ethoxy-3-{3-[2-(4-methansulfonyloxyphenyl)-ethoxy]phenyl}acrylsäureethylester
  • 2-Ethoxy-3-{3-[2-(4-methansulfonyloxyphenyl)ethoxy]-phenyl}acrylsäureethylester wurde in Analogie zu Beispiel 1c aus 4-[2-(3-Formylphenoxy)ethyl]phenylmethansulfonat und (1,2-Diethoxy-2-oxoethyl)(triphenyl)phosphoniumchlorid synthetisiert.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1,34 (2 × t, 6H, J = 7 Hz), 3,04–3,09 (m, 5H), 3,99 (q, 2H, J = 7 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 7 Hz), 4,27 (scheinbares q, 2H, J = 7 Hz), 6,8–6,85 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,1–7,25 (m, 3H), 7,28–7,33 (m, 3H), 7,39–7,42 (m, 1H).
    13C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ 14,0, 15,3, 34,7, 36,8, 60,8, 67,4, 67,9, 115,2, 121,7, 122,7, 123,2, 129,1, 130,2, 134,7, 137,6, 144,7, 147,7, 158,3, 164,1.
  • (c) 2-Ethoxy-3-{3-[2-(4-methansulfonyloxyphenyl)-ethoxy]phenyl}propansäureethylester
  • 2-Ethoxy-3-{3-[2-(4-methansulfonyloxyphenyl)-ethoxy]phenyl}acrylsäureethylester (3,69 g; 8,50 mmol) wurde in Essigsäureethylester (70 ml) und Essigsäure (0,5 ml) mit Pd/C als Katalysator 3,5 Stunden bei Normaldruck hydriert und dann über Hyflo filtriert. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurden Dichlormethan und Wasser zugegeben, wonach die Phasen getrennt wurden. Die organische Phase wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und im Vakuum eingedampft, was 3,45 g (Ausbeute 93%) 2-Ethoxy-3-{3-[2-(4- methansulfonyloxyphenyl)ethoxy]phenyl}propansäureethylester ergab.
    1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 1,16 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,22 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,95–2,99 (m, 2H), 3,09 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 3,13 (s, 3H), 3,31–3,39 (m, 1H), 3,56–3,64 (m, 1H), 3,98–4,02 (m, 1H), 4,13–4,20 (m, 4H), 6,73– 6,85 (m, 3H), 7,15–7,25 (m, 3H), 7,34 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nicht aufgelöst).
    13C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ 14,2, 15,0, 35,1, 37,2, 39,3, 60,8, 68,0, 80,1, 112,7, 115,6, 121,9 (überlappende Signale), 129,2, 130,5, 138,0, 138,8, 147,8, 158,5, 172,5.
  • Beispiel 23. 2-Ethoxy-3-{3-[2-(4-methansulfonyloxyphenyl)ethoxy]phenyl}propansäure
  • Eine Lösung von 2-Ethoxy-3-{3-[2-(4-methansulfonyloxyphenyl)ethoxy]phenyl}propansäureethylester (in Beispiel 22 beschrieben) (1,66 g; 3,80 mmol) in Tetrahydrofuran (17 ml) wurde bei 0°C langsam mit Lithiumhydroxidhydrat (0,175 g; 4,18 mmol) in Wasser (5 ml) versetzt. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Tetrahydrofuran durch Eindampfen in Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Diethylether extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, was 1,5 g (96,5 Ausbeute) 2-Ethoxy-3-{3-[2-(4-methansulfonyloxyphenyl)ethoxy]-phenyl}propansäure ergab.
    1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 1,13 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,91– 2,98 (m, 1H), 3,03–3,09 (m, 3H), 3,09 (s, 3H), 3,33– 3,41 (m, 1H), 3,56–3,64 (m, 1H), 4,03–4,08 (m, 1H), 4,13 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 6,75 (dd, 1H, J = 8,3, 2,07 Hz), 6,81 (s, 1H), 6,84 (d, 1H, J = 7,45 Hz), 7,14–7,23 (m, 3H), 7,31 (dm, 2H, J = 8,56 Hz, nicht aufgelöst), 10,91 (bs, 1H, OH).
    13C-NMR (125 MHz; CDCl3): δ 14,8, 35,0, 37,0, 38,8, 66,4, 67,9, 76,5, 112,7, 115,6, 121,78, 121,81, 129,1, 130,4, 137,8, 138,5, 147,7, 158,4, 176,7.
  • Beispiel 24. 2-Ethoxy-3-{4-[3-(3-methansulfonyloxyphenyl)propoxy]phenyl}propansäureethylester
  • (a) 3-(3-Methansulfonyloxyphenyl)propylmethansulfonat
  • Eine Lösung von 3-(3-Hydroxyphenyl)-1-propanol (3,03 g; 19,9 mmol) und Triethylamin (6,04 g; 59,7 mmol) in Dichlormethan wurde bei –20°C langsam mit Methansulfonylchlorid (4,77 g; 41,8 mmol) in Dichlormethan (20 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen, wonach festes Material abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde mit Natriumhydrogencarbonatlösung (3mal) und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Durch Reinigung mittels Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (Gradient 0–8% Methanol) wurden 4,22 g (Ausbeute 69%) 3-(3-Methansulfonyloxyphenyl)-propylmethansulfonat erhalten.
    1H-NMR (300 MHz; CDCl3): δ 2,0 (m, 2H), 2,7 (t, 2H), 2,9 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 7,05–7,15 (m, 3H), 7,2–7,3 (m, 1H).
    13C-NMR (75 MHz; CDCl3): δ 30,3, 31,2, 37,3, 37,4, 68,9, 119,8, 122,1, 127,6, 130,1, 143,0, 149,4.
  • (b) 2-Ethoxy-3-{4-[3-(3-methansulfonyloxyphenyl)-propoxy]phenyl}propansäureethylester
  • 2-Ethoxy-3-(4-hydroxyphenyl)propansäureethylester (in Beispiel 20b beschrieben) wurde in Analogie zu Beispiel 1(b) mit 3-(3-Methansulfonyloxyphenyl)propylmethansulfonat alkyliert, was 2-Ethoxy-3-{4-[3-(3-methansulfonyloxyphenyl)propoxy]phenyl}propansäureethylester ergab.
    1H-NMR (300 MHz; CDCl3): δ 1,15 (t, 3H), 1,2 (t, 3H), 2,1 (gvint, 2H), 2,8 (t, 2H), 2,95 (d, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,3–3,4 (m, 1H), 3,55–3,65 (m, 1H), 3,85–4,0 (m, 3H), 4,15 (q, 2H), 6,8 (d, 2H), 7,1–7,22 (m, 5H), 7,35 (t, 1H).
    13C-NMR (75 MHz; CDCl3): δ 14,2, 15,1, 30,6, 31,9, 37,2, 38,4, 60,8, 66,2, 66,5, 80,4, 114,2, 119,5, 122,0, 127,6, 129,3, 129,9, 130,4, 144,2, 149,4, 157,6, 172,5.
  • Beispiel 25. 2-Ethoxy-3-{4-[3-(3-methansulfonyloxyphenyl)propoxy]phenyl}propansäure
  • 2-Ethoxy-3-{4-[3-(3-methansulfonyloxyphenyl)propoxy]-phenyl}propansäureethylester (in Beispiel 24b beschrieben) wurde in Analogie zu Beispiel 2 hydrolysiert, was 2-Ethoxy-3-{4-[3-(3-methansulfonyloxyphenyl)propoxy]phenyl}propansäure ergab.
    1H-NMR (300 MHz; CDCl3): δ 1,15 (t, 3H), 2,1 (qvint, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,9–3,07 (m, 2H), 3,1 (s, 3H), 3,37– 3,47 (m, 1H), 3,57–3,67 (m, 1H), 3,95 (t, 2H), 4,05 (m, 1H), 6,8 (d, 2H), 7,1–7,2 (m, SH), 7,35 (t, 1H).
    13C-NMR (75 MHz; CDCl3): δ 15,0, 30,6, 31,9, 37,3, 37,9, 66,5, 66,7, 79,8, 114,3, 119,5, 122,0, 127,6, 128,8, 129,9, 130,5, 144,2, 149,4, 157,8, 176,4.
  • Beispiel 26. 2-Ethoxy-3-(4-{2-[4-(2-propansulfonyloxy)phenyl]ethoxy}phenyl)propansäureethylester
  • (a) 3-{4-[2-(4-Benzyloxyphenyl)ethoxy]phenyl}-2-ethoxypropansäureethylester
  • Eine Lösung von 2-Ethoxy-3-(4-hydroxyphenyl)propansäureethylester (in Beispiel 20b beschrieben) (7 g, 30 mmol), 2-(4-Benzyloxyphenyl)ethanol (6,8 g, 30 mmol) und Triphenylphosphin (7,8 g; 30 mmol) in Dichlormethan wurde mit Azodicarbonyldipiperidin (7,5 g; 30 mmol) versetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und Diethylether zugegeben. Nach 1 Stunde wurde das feste Material abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Durch Reinigung mittels Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Dichlormethan als Elutionsmittel wurden 10 g (Ausbeute 75%) 3-{4-[2-(4-Benzyloxyphenyl)ethoxy]-phenyl}-2-ethoxypropansäureethylester erhalten.
    1H-NMR (300 MHz; CDCl3): δ 1,15–1,30 (m, 6H), 2,95 (d, 2H), 3,05 (t, 2H), 3,3–3,42 (m, 1H), 3,58–3,7 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,05–4,25 (m, 4H), 5,05 (s, 2H), 6,85 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,1–7,25 (m, 4H), 7,3–7,5 (m, SH).
    13C-NMR (75 MHz; CDCl3): δ 14,3, 15,1, 35,0, 38,5, 60,8, 66,2, 68,9, 70,0, 80,5, 114,4, 114,9, 127,5, 128,0, 128,6, 129,3, 130,0, 130,4, 130,6, 137,1, 157,5, 157,6, 172,6.
  • b) 2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-hydroxyphenyl)ethoxy]phenyl}-propansäureethylester
  • 3-{4-[2-(4-Benzyloxyphenyl)ethoxy]phenyl}-2-ethoxypropansäureethylester (16 g; 35,6 mmol) wurde in Essigsäureethylester (300 ml) mit Pd/C (trocken, 10%) als Katalysator bei Normaldruck hydriert. Die Mischung wurde über Celite filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, was 11,2 g (Ausbeute 88%) 2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-hydroxyphenyl)ethoxy]phenyl}propansäureethylester ergab.
    1H-NMR (300 MHz; CDCl3): δ 1,1–1,30 (m, 6H), 2,9–3,05 (m, 4H), 3,3–3,45 (m, 1H), 3,55–3,70 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,1 (t, 2H), 4,02 (q, 2H), 6,5 (s br, 1 OH), 6,75– 6,85 (m, 4H), 7,05–7,2 (m, 4H).
    13C-NMR (75 MHz; CDCl3): δ 14,2, 15,0, 34,9, 38,4, 61,1, 66,3, 69,0, 80,4, 114,4, 115,5, 129,1, 129,8, 130,0, 130,4, 154,7, 157,6, 173,0.
  • (c) 2-Ethoxy-3-(4-{2-[4-(2-propansulfonyloxy)phenyl]-ethoxy}phenyl)propansäureethylester
  • Eine Lösung von 2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-hydroxyphenyl)-ethoxy]phenyl}propansäureethylester (1,5 g; 4,18 mmol) in trockenem Dichlormethan (20 ml) wurde langsam mit Triethylamin (0,64 g; 6,28 mmol) versetzt. Nach Abkühlen auf 0°C wurde langsam Isopropylsulfonylchlorid (0,9 g; 6,28 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und mit Wasser versetzt, wonach die Mischung mit Dichlormethan extrahiert wurde. Die organische Phase wurde mit Salzsäure (1 M) und Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum eingedampft, was 1,75 g (Ausbeute 90%) 2-Ethoxy-3-(4-{2-[4-(2-propansulfonyloxy)phenyl]ethoxy}phenyl)-propansäureethylester ergab.
    1H-NMR 500 MHz; CDCl3): δ 1,16 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,22 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,55 (d, 6H, J = 6,7 Hz), 2,92–2,96 (m, 2H), 3,08 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,31–3,38 (m, 1H), 3,41–3,50 (m, 1H), 3,55–3,64 (m, 1H), 3,94–3,98 (m, 1H), 4,11– 4,19 (m, 4H), 6,80 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nicht aufgelöst), 7,14 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nicht aufgelöst), 7,21 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nicht aufgelöst), 7,31 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nicht aufgelöst).
  • Beispiel 27. 2-Ethoxy-3-(4-{2-[4-(2-propansulfonyloxy)phenyl]ethoxy}phenyl)propansäure
  • 2-Ethoxy-3-(4-{2-[4-(2-propansulfonyloxy)phenyl]-ethoxy}phenyl)propansäureethylester (in Beispiel 26 beschrieben) wurde in Analogie zu Beispiel 2 hydrolisyert, was 2-Ethoxy-3-(4-{2-[4-(2-propansulfonyloxy)phenyl]ethoxy}phenyl)propansäure ergab.
    1H-NMR 500 MHz; CDCl3): δ 1,17 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,54 (d, 6H, J = 6,8 Hz), 2,91–2,98 (m, 1H), 3,03–3,1 (m, 3H), 3,38–3,52 (m, 2H), 3,55–3,65 (m, 1H), 4,01–4,06 (m, 1H), 4,14 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 6,81 (dm, 1H, J = 8,6 Hz, nicht aufgelöst), 7,15 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nicht aufgelöst), 7,21 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nicht aufgelöst), 7,31 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nicht aufgelöst), 7,96 (bs, 1H).
    13C-NMR (125 MHz; CDCl3): δ 15,0, 16,7, 35,1, 37,8, 52,3, 66,8, 68,2, 79,7, 114,4, 121,9, 128,8, 130,4, 130,5, 137,4, 147,6, 157,5, 175,7.
  • Beispiel 28. 2-Ethoxy-3-(4-{2-[4-(4-nitrobenzolsulfonyloxy)phenyl]ethoxy}phenyl)propansäureethylester
  • 2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-hydroxyphenyl)ethoxy]phenyl}propansäureethylester (in Beispiel 26b beschrieben) wurde in Analogie zu Beispiel 26(c) mit 4-Nitrobenzolsulfonylchlorid verestert, was 2-Ethoxy-3-(4-{2-[4-(4-nitrobenzolsulfonyloxy)phenyl]ethoxy}-phenyl)propansäureethylester ergab.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1,16 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,23 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,92–2,97 (m, 2H), 3,05 (t, 3H, J = 6,5 Hz), 3,30–3,39 (m, 1H), 3,54–3,65 (m, 1H), 3,93– 3,99 (m, 1H), 4,12 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 4,16 (q, 2H, J = 7 Hz), 6,77 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, nicht aufgelöst), 6,93 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, nicht aufgelöst), 7,14 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, nicht aufgelöst), 7,23 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, nicht aufgelöst), 8,03 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, nicht aufgelöst), 8,36 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, nicht aufgelöst).
  • Beispiel 29. 2-Ethoxy-3-(4-{2-[4-(4-nitrobenzolsulfonyloxy)phenyl]ethoxy}phenyl)propansäure
  • 2-Ethoxy-3-(4-{2-[4-(4-nitrobenzolsulfonyloxy)phenyl]-ethoxy}phenyl)propansäureethylester (in Beispiel 28 beschrieben) wurde in Analogie zu Beispiel 2 hydrolysiert, was 2-Ethoxy-3-(4-{2-[4-(4-nitrobenzolsulfonyloxy)phenyl]ethoxy}phenyl)propansäure ergab.
    1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 1,16 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,91– 3,01 (m, 1H), 3,01–3,08 (m, 2H), 3,37–3,45 (m, 1H), 3,58–3,66 (m, 1H), 4,0–4,06 (m, 1H), 4,08–4,14 (m, 2H), 6,78 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nicht aufgelöst), 6,92 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nicht aufgelöst), 7,15 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nicht aufgelöst), 7,23 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nicht aufgelöst), 8,02 (dm, 2H, J = 9,1 Hz, nicht aufgelöst), 8,34 (dm, 2H, J = 9,1 Hz, nicht aufgelöst), 9,56 (bs, 1H).
    13C-NMR 125 MHz; CDCl3): δ 14,9, 35,0, 37,8, 66,6, 67,9, 79,6, 114,2, 115,3, 121,9, 124,2, 129,0, 129,8, 130,4, 138,3, 140,9, 147,7, 150,8, 157,4, 176,3.
  • Beispiel 30. 2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-phenylmethansulfonyloxyphenyl)ethoxy]phenyl}propansäureethylester
  • 2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-hydroxyphenyl)ethoxy]phenyl}-propansäureethylester (in Beispiel 26b beschrieben) (0,54 g; 1,5 mmol) wurde in Dichlormethan (15 ml) gelöst und mit Triethylamin (0,23 g; 0,31 ml; 2,25 mmol) versetzt. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und mit einer Lösung von Benzylsulfonylchlorid (0,43 g; 2,25 mmol) in Dichlormethan (5 ml) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen und über Nacht gerührt. Nach Zugabe von Wasser wurde die organische Schicht abgetrennt und die wäßrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzsäure (1 M), Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen mit Natriumsulfat und Eindampfen wurde ein hellgelbes Öl erhalten. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie an Siliciumoxid gereinigt. Die Verbindung wurde mit Heptan/Essigsäureethylester (9 : 1 gefolgt von 1 : 1) eluiert. Reine Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, was 0,55 g (71%) 2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-phenylmethansulfonyloxyphenyl)ethoxy]phenyl}propansäureethylester ergab.
    1H-NMR (300 MHz; CDCl3): δ 1,18 (t, 3H); 1,25 (t, 3H); 2,97 (d, 2H); 3,09 (t, 2H); 3,30–3,45 (m, 1H); 3,55– 3,70 (m, 1H); 3,98 (t, 1H); 4,14 (t, 2H); 4,19 (q, 2H); 4,52 (s, 2H); 6,82 (d, 2H); 7,08 (d, 2H); 7,17 (d, 2H); 7,29 (d, 2H); 7,40–7,53 (m, 5H).
    13C-NMR (75 MHz; CDCl3): δ 14,6, 15,4, 35,5, 38,8, 57,0, 61,9, 66,5, 68,5, 80,6, 114,5, 122,2, 127,5, 129,2, 129,5, 129,7, 130,1, 130,6, 131,1, 137,9, 148,0, 157,6, 172,7.
  • Beispiel 31. 2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-phenylmethansulfonyloxyphenyl)ethoxyphenyl}propansäure
  • 2-Ethoxy-3-(4-[2-(4-phenylmethansulfonyloxyphenyl)-ethoxy]phenyl}propansäureethylester (in Beispiel 30 beschrieben) (0,21 g; 0,41 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (4 ml) gelöst und tropfenweise mit einer Lösung von Lithiumhydroxid (0,021 g; 0,48 mmol) in Wasser (1 ml) versetzt. Die erhaltene Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Salzsäure (2 M) angesäuert. Durch Extraktion mit Essigsäureethylester, Trocknen mit Magnesiumsulfat und Eindampfen wurde 0,184 g (92%) 2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-phenylmethansulfonyloxyphenyl]ethoxy)phenyl}propansäure in Form eines Öls erhalten.
    1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 1,20 (t, 3H); 2,94–3,01 (dd, 1H); 3,06–3,13 (m, 3H); 3,41–3,52 (m, 1H); 3,58–3,69 (m, 1H); 4,06 (dd, 1H); 4,15 (t, 2H); 4,53 (s, 2H); 6,84 (d, 2H); 7,09 (d, 2H); 7,18 (d, 2H); 7,31 (d, 2H); 7,44–7,48 (m, 5H).
    13C-NMR (125 MHz; CDCl3): δ 15,3, 35,4, 38,1, 57,0, 67,1, 68,5, 80,0, 114,7, 122,2, 127,5, 129,1, 129,2, 129,5, 130,7, 130,8, 131,1, 137,9, 148,1, 157,8, 175,6.
  • Beispiel 32. 2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-methansulfonyloxyphenyl)ethoxy]phenyl}butansäureethylester
  • (a) 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-ethoxy-3-methylacrylsäureethylester
  • Eine Lösung von 2-Ethoxyphosphonoessigsäuretriethylester (2,95 g; 11 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre bei –50°C mit LHMDS (11 ml, 11 mmol, 1 M in Tetrahydrofuran) versetzt, wonach die Mischung 1,5 Stunden gerührt und dann auf 2°C kommen gelassen wurde. Nach langsamer Zugabe einer Lösung von 1-(3-Benzyloxyphenyl)ethanon (2,3 g; 10 mmol) in Tetrahydrofuran wurde die erhaltene Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde gesättigte Ammoniumchloridlösung (40 ml) zugegeben, und nach 1 Stunde wurden die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert, wonach die organischen Phasen vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit wurden. Durch zweimalige Reinigung mittels Chromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Heptan als Elutionsmittel wurden 0,6 g (Ausbeute 18%) 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-ethoxy-3-methylacrylsäureethylester in Form eines Gemischs aus Z- und E-Isomeren erhalten, welches ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • Hauptisomer
  • 1H-NMR 500 MHz; CDCl3): δ 0,99 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,37 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,13 (s, 3H), 3,88 (q, 2H, J = 7 Hz), 4,0 (q, 2H, J = 7 Hz), 5,11 (s, 2H), 6,94 (dm, 2H, J = 9 Hz, nicht aufgelöst), 7,11 (dm, 2H, J = 9 Hz, nicht aufgelöst), 7,33–7,50 (m, 5H).
  • (b) 3-(4-Hydroxyphenyl)-2-ethoxybutansäureethylester
  • 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-ethoxy-3-methylacrylsäureethylester (1,58 g; 4,64 mmol) wurde in Essigsäureethylester (20 ml) mit Pd/C (feucht) als Katalysator bei Normaldruck hydriert. Nach Filtration über Celite wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, was 1,1 g (Ausbeute 94%) 3-(4-Hydroxyphenyl)-2-ethoxybutansäureethylester in Form eines diastereomeren Gemisches ergab.
  • Hauptisomer
  • 1H-NMR 500 MHz; CDCl3): δ 1,17 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,25 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,32 (d, 3H, J = 7 Hz), 3,17 (gvint, 1H, J = 7 Hz), 3,29–3,38 (m, 1H), 3,60–3,68 (m, 1H), 3,88– 3,92 (m, 2H), 4,18 (q, 2H, J = 7 Hz), 5,2 (bs, 10H), 6,71–6,77 (m, 2H), 7,11–7,16 (m, 2H).
  • (c) 2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-methansulfonyloxyphenyl)-ethoxy]phenyl}butansäureethylester
  • 3-(4-Hydroxyphenyl)-2-ethoxybutansäureethylester wurde in Analogie zu Beispiel 1(b) mit 2-(4-Methansulfonyloxyphenyl)ethylmethansulfonat (in Beispiel 1a beschrieben) alkyliert, was 2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-methansulfonyloxyphenyl)ethoxy]phenyl}butansäureethylester in Form eines diastereomeren Gemisches ergab.
  • Hauptisomer
  • 1H-NMR 500 MHz; CDCl3): δ 1,15 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,31 (d, 3H, J = 7 Hz), 2,99–3,20 (m, 6H), 3,28–3,35 (m, 1H), 3,58–3,65 (m, 1H), 3,88 (d, 1H, J = 6,5 Hz), 4,14–4,20 (m, 4H), 6,83 (dm, 2H, J = 8,5 Hz, nicht aufgelöst), 7,18 (dm, 2H, J = 8,5 Hz, nicht aufgelöst), 7,25 (dm, 2H, J = 8,5 Hz, nicht aufgelöst), 7,36 (dm, 2H, J = 8,5 Hz, nicht aufgelöst).
  • Beispiel 33. 2-Ethoxy-(3-{4-[2-(4-methansulfonyloxyphenyl)ethoxy]phenyl}butansäure
  • 2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-methansulfonyloxyphenyl)ethoxy]phenyl}butansäureethylester (in Beispiel 32 beschrieben) wurde in Analogie zu Beispiel 2 hydrolysiert, was 2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-methansulfonyloxyphenyl)ethoxy]phenyl}butansäure in Form eines diastereomeren Gemisches ergab.
  • Hauptisomer
  • 1H-NMR 400 MHz; CDCl3): δ 1,20 (t, 3H, J = 8 Hz), 1,37 (d, 3H, J = 7,2 Hz), 3,06–3,15 (m, 5H), 3,15–3,25 (m, 1H), 3,40–3,50 (m, 1H), 3,62–3,72 (m, 1H), 3,93 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 6,81 (m, 2H, J = 8,8 Hz, nicht aufgelöst), 7,17 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, nicht aufgelöst), 7,23 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, nicht aufgelöst), 7,33 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, nicht aufgelöst).
    13C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ 15,0, 17,9, 35,1, 37,2, 41,7, 67,6, 68,1, 83,5, 114,2, 121,9, 129,2, 130,5, 133,5, 138,0, 147,8, 157,5, 17'',4.
  • Beispiel 34. 2-Ethoxy-3-[4-(4-{2-methansulfonyloxyphenyl}butoxy)phenyl]propansäure
  • (a) 4-(2-Benzyloxyphenyl)-3-buten-1-ol
  • 2-Benzyloxybenzaldehyd (8 g; 37 mmol), (3-Hydroxypropyl)triphenylphosphoniumbromid (19,5 g; 47 mmol) und Kaliumcarbonat (6,6 g; 48 mmol) wurden in Isopropanol gemischt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt und dann filtriert, wonach das Filtrat eingedampft wurde. Durch Chromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Dichlormethan (bis zu 5%) als Elutionsmittel wurden 8,4 g (87,6) 4-(2-Benzyloxyphenyl)-3-buten-1-ol erhalten. Gemäß NMR wurden sowohl cis- als auch trans-4-(2-Benzyloxyphenyl)-3-buten-1-ol gebildet.
    1H-NMR (300 MHz; CDCl3) des Hauptisomers: δ 1,9–2,05 (b, 1H, OH), 2,43–2,6 (m, 2H), 3,7–3,8 (m, 2H), 5,2 (s, 2H), 6,2–6,3 (m, 1H), 6,85–7,5 (m, 10H, nicht aufgelöst)
    1H-NMR (300 MHz; CDCl3) des Nebenisomers: d 1,9–2,05 (b, 1H, OH), 2,43–2,6 (m, 2H), 3,7–3,8 (m, 2H), 5,2 (s, 2H), 5,7–5,8 (m, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,85–7,5 (m, 9H, nicht aufgelöst).
  • (b) 4-(2-Hydroxyphenyl)butanol
  • 4-(2-Benzyloxyphenyl)-3-buten-1-ol wurde in Analogie zu Beispiel 20b in Ethanol hydriert.
    1H-NMR (300 MHz; CDCl3) δ 1,5–1,73 (m, 4H), 2,65 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 6,75–6,9 (m, 2H), 7,02–7,15 (m, 2H), 7,4 (bs, 1H)
    13C-NMR (75,5 MHz; CDCl3): δ 26,4, 29,6, 31,5, 62,8, 115,6, 120,5, 127,1, 128,8, 130,3, 154,0.
  • (c) 4-(2-Methansulfonyloxyphenyl)butylmethansulfonat.
  • 4-(2-Methansulfonyloxyphenyl)butylmethansulfonat wurde in Analogie zu Beispiel 18a aus 4-(2-Hydroxyphenyl)butanol synthetisiert.
    1H-NMR (300 MHz; CDCl3) δ 1,7–1,83 (m, 4H), 2,7–2,88 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,2–7,3 (m, 4H).
    13C-NMR (75,5 MHz; CDCl3): δ 25,8, 28,6, 29,3, 37,2, 38,3, 69,8, 122,0, 127,4, 127,6, 130,8, 134,7, 147,5.
  • (d) 2-Ethoxy-3-{4-(4-(2-methansulfonyloxyphenyl)-butoxy]phenyl}propansäureethylester
  • 2-Ethoxy-3-(4-{4-(2-methansulfonyloxyphenyl)butoxy]-phenyl}propansäureethylester wurde in Analogie zu Beispiel 1b aus 2-Ethoxy-3-(4-hydroxyphenyl)-propansäureethylester (im Beispiel 20b beschrieben) und 4-(2-Methansulfonyloxyphenyl)butylmethansulfonat synthetisiert.
  • (e) 2-Ethoxy-3-[4-(4-{2-methansulfonyloxyphenyl}-butoxy)phenyl]propansäure
  • 2-Ethoxy-3-{4-(4-(2-methansulfonyloxyphenyl)butoxy]phenyl}propansäureethylester (2,7 g; 5,8 mmol) wurde in Tetrahydrofuran/Wasser (1 : 3, 100 ml) gelöst. Dann wurde eine Lösung von Lithiumhydroxid (0,36 g; 8,7 mmol) in etwas Wasser zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester und Salzsäure (2 M) aufgelöst und extrahiert. Nach Abtrennung wurde die organische Phase mit Natriumhydroxid (1 M, 30 ml) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde abgekühlt, mit Salzsäure (konz.) angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, was 2 g (79% Ausbeute) 2-Ethoxy-3-[4-(4-{2-methansulfonyloxyphenyl}butoxy)phenyl]propansäure ergab.
    1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 1,2 (t, 3H), 1,86 (m, 4H), 2,81 (t, 2H), 2,94–3,0 (m, 1H), 3,06–3,11 (m, 1H), 3,2 (s, 3H), 3,43–3,48 (m, 1H), 3,6–3,65 (m, 1H), 4,0 (t, 3H), 4,95–4,08 (m, 1H), 6,84 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,25–7,28 (m, 2H), 7,32–7,35 (m, 2H).
    13C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ 15,2, 26,7, 29,2, 30,0, 38,0, 38,4, 67,0, 67,7, 80,0, 114,6, 122,2, 127,5, 127,7, 128,8, 130,7, 131,0, 135,3, 147,7, 158,1, 175,8.
  • Beispiel 35. 2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methylsulfonyloxyphenyl}ethoxy)-2-nitrophenyl]propansäuremethylester
  • (a) 3-(4-Benzyloxy-2-nitrophenyl)-2-oxopropansäure
  • Eine Lösung von Ethanol (710 ml) und Diethylether (4,8 l) wurde mit Kaliumethoxid (505 g; 6 mol) versetzt, wonach die Mischung auf 0°C abgekühlt wurde. Dann wurde über einen Zeitraum von 30 Minuten langsam eine Lösung von 4-(Benzyloxy)-1-methyl-2-nitrobenzol (639,8 g; 3 mol) in Oxalsäurediethylester (900 g; 6,16 mol) und Toluol (1500 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei 0°C gerührt und dann über Nacht kalt stehengelassen. Nach 5 Tagen bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung filtriert und der Filterkuchen mit Diethylether (2 l) gewaschen. Der Kuchen wurde dann mit Wasser (10 l) und Natriumhydroxid (5 M, 0,8 l) behandelt und dreimal mit Diethylether (3 × 3 l) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde abgekühlt und in zwei Schritten unter Rühren mit Salzsäure/Wasser (1 : 1, 0,9 l) angesäuert. Zuerst bis pH 5, wonach die Reaktionsmischung 1 Stunde gerührt und dann weiter bis pH 2 angesäuert wurde. Die Reaktionsmischung wurde in einem Eis/Natriumchlorid-Bad gekühlt. Durch Filtration nach 1 Stunde wurden 849,5 g (89,8) 3-(4-Benzyloxy-2-nitrophenyl)-2-oxopropansäure erhalten.
    1H-NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 4,33 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 7,32–7,36 (m, 2H), 7,39–7,50 (m, 5H), 7,65 (d, J = 2,6 Hz, 1H)
  • (b) 3-(4-Benzyloxy-2-nitrophenyl)-2-oxopropansäuremethylester
  • 3-(4-Benzyloxy-2-nitrophenyl)-2-oxopropansäure (40 g; 0,127 mol) wurde in Methanol (300 ml) gelöst. Dann wurde unter Rühren Salzsäure (konz., 10 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan und Wasser versetzt, wonach die Phasen getrennt wurden. Die organische Phase wurde mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Filtrieren über eine kurze Kieselgelsäule und Eindampfen wurden 29,6 g (71% Ausbeute) 3-(4-Benzyloxy-2-nitrophenyl)-2-oxopropansäuremethylester in Form eines gelben Feststoffs erhalten.
    1H-NMR (300 MHz; CDCl3): δ 3,93 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 7,22 (br, 2H), 7,36–7,45 (m, 5H), 7,79 (s, 1H).
  • (c) 3-(4-Benzyloxy-2-nitrophenyl)-2-hydroxypropansäuremethylester
  • 3-(4-(Benzyloxy-2-nitrophenyl)-2-oxopropansäuremethylester (4,1 g; 12,4 mmol) wurde in Methanol (60 ml) gelöst. Die Lösung wurde unter Rühren portionsweise mit Natriumborhydrid (0,5 g; 13,12 mmol) versetzt. TLC (Kieselgel, Essigsäureethylester/Heptan, 1 : 1) nach einer Stunde zeigte zurückgebliebenes Edukt und die Bildung eines Nebenprodukts. Dann wurde die Reaktionsmischung in einem Eisbad abgekühlt und mit weiterem Natriumborhydrid (0,2 g; 5,26 mmol) versetzt. Danach wurde die Mischung bei 0°C gerührt, bis das Edukt verbraucht war. Dann wurde die Reaktionsmischung bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester und Wasser versetzt, wonach die Phasen getrennt wurden. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und in Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel unter Verwendung eines Gradienten von Essigsäureethylester in Heptan als Elutionsmittel wurden 2,5 g (61% Ausbeute) 3-(4-Benzyloxy-2-nitrophenyl)-2-hydroxypropansäuremethylester in Form eines Ölprodukts erhalten.
    1H-NMR (300 MHz; CDCl3): δ 2,86 (d, J = 6 Hz, 1H, OH), 3,12 (dd, J = 14,8 Hz, 1H), 3,47 (dd, J = 14,4 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,45–4,51 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 7,15 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,35– 7,43 (m, 5H) und 7,54 (d, J = 2,7 Hz, 1H).
  • (d) 2-Ethoxy-3-(4-benzyloxy-2-nitrophenyl)propansäuremethylester
  • 3-(4-Benzyloxy-2-nitrophenyl)-2-hydroxypropansäuremethylester (1,86 g; 5,6 mmol) wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst. Dann wurde Molekularsieb (4 Å, 1,9 g) zugegeben. Nach Zugabe von Silber(I)-oxid (1,96 g; 8,4 mmol) unter Rühren wurde Iodethan (1,63 ml; 20,4 mmol) zugegeben. Nach 6 Tagen Rühren bei Raumtemperatur war die Reaktion gemäß TLC nicht abgeschlossen, so daß weiteres Silber(I)-oxid und Iodethan zugegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde weitere 3 Tage gerührt und dann über Celite filtriert, wonach das Filtrat bis zur Trockne eingedampft wurde. Durch Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel unter Verwendung eines Gradienten von Essigsäureethylester in Heptan als Elutionsmittel wurden 1,6 g (80% Ausbeute) 2-Ethoxy-3-(4-benzyloxy-2- nitrophenyl)propansäuremethylester in Form eines Öls erhalten.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1,13 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,23 (dd, J = 14,8 Hz, 1H), 3,29–3,37 (m, 2H), 3,58–3,66 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 4,15 (dd, J = 8, 4,5 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 7,15 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,36–7,45 (m, 5H), 7,55 (d, J = 2,5 Hz, 1H).
  • (e) 2-Ethoxy-3-(4-hydroxy-2-nitrophenyl)propansäuremethylester
  • 2-Ethoxy-3-(4-benzyloxy-2-nitrophenyl)propansäuremethylester (1,5 g, 4,06 mmol) wurde in Dichlormethan (8 ml) gelöst und mit Dimethylsulfid (8 ml) versetzt. Dann wurde unter Rühren Bortrifluorid-Diethyletherat (5,0 ml; 40,6 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in Wasser gegossen und mit weiterem Dichlormethan versetzt. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen zur Entfernung des Lösungsmittels wurden 1,04 g (95% Ausbeute) 2-Ethoxy-3-(4-hydroxy-2-nitrophenyl)propansäuremethylester erhalten.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1,15 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,26 (dd, J = 14, 7,5 Hz, 1H), 3,34–3,42 (m, 2H), 3,58–3,66 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,19 (dd, J = 7,5, 5,5 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,96 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,5 Hz, 1H).
  • (f) 2-Ethoxy-3-[4-{2-{4-methylsulfonyloxyphenyl}-ethoxy)-2-nitrophenyl]propansäuremethylester
  • 2-(4-Methansulfonyloxyphenyl)ethylmethansulfonat (1,14 g; 3,87 mmol), 2-Ethoxy-3-(4-hydroxy-2-nitrophenyl)propansäuremethylester (1,04 g; 3,86 mmol) und Kaliumcarbonat (1,07 g; 7,75 mmol) wurden in Acetonitril (ungefähr 100 ml) vermischt. Die Reaktionsmischung wurde 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wonach die Reaktion gemäß TLC nicht vollständig war. Es wurde eine weitere Portion 2-(4-Methansulfonyloxyphenyl)ethylmethansulfonat (0,2 g; 0,68 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt und dann bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester und Wasser versetzt. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase mit Kochsalzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gradienten von Essigsäureethylester/Heptan als Elutionsmittel wurden 1,47 g (81% Ausbeute) 2-Ethoxy-3-[4-{2-{4-methylsulfonyloxyphenyl}ethoxy)-2-nitrophenyl]propansäuremethylester erhalten.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1,12 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,14 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,21 (dd, J = 14,8 Hz, 1H), 3,30–3,67 (m, 2H), 3,57–3,65 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 4,13 (dd, J = 8,5 Hz, 1H), 4,22 (t, J = 7 Hz, 2H) 7,06 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H); 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 2,5 Hz, 1H).
  • Beispiel 36. 2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methylsulfonyloxyphenyl}ethoxy)-2-nitrophenyl]propansäure
  • 2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methylsulfonyloxyphenyl}ethoxy)-2-nitrophenyl]propansäuremethylester (in Beispiel 35 beschrieben) (0,8 g; 1,71 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (8 ml) gelöst. Dann wurde unter Rühren eine Lösung von Lithiumhydroxidmonohydrat (0,086 g; 2,05 mmol) in Wasser (8 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Entfernung von Tetrahydrofuran eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether extrahiert, mit Salzsäure (10%ig) auf pH ~3 angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Abziehen des Lösungsmittels wurden 0,72 g (93% Ausbeute) 2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methylsulfonyloxyphenyl}ethoxy)-2-nitrophenyl]propansäure erhalten.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1,13 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,13 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,23 (dd, J = 14,8 Hz, 1H), 3,36–3,43 (m, 1H), 3,48 (dd, J = 14,5 Hz, 1H), 3,59–3,66 (m, 1H), 4,15 (dd, J = 8,5 Hz, 1H), 4,22 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 7,06 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H); 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 2H) und 7,43 (d, J = 2,5 Hz, 1H).
    13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 14,89, 34,88, 34,91, 37,33, 67,10, 68,79, 78,31, 110,13, 119,64, 122,09(2C), 123,30, 130,52(2C), 134,33, 137,29, 147,94, 150,22, 157,93 und 175,41.
  • Beispiel 37. 2-Ethoxy-3-[4-(2-{3-methoxy-4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäure
  • (a) 2-Ethoxy-3-[4-(2-{3-methoxy-4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäureethylester
  • 2-[3-Methoxy-4-{methylsulfonyloxy}phenyl]ethylmethansulfonat (in WO 98/57941 beschrieben) (1,6 g; 4,9 mmol) wurde in Acetonitril gelöst. Nach Zugabe von Kaliumcarbonat (1 g; 7,2 mmol) wurde 2-Ethoxy-3-(4-hydroxyphenyl)propansäureethylester (im Beispiel 20b beschrieben) (1 g; 4,2 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der nach Abziehen des Acetonitrils verbleibende Rückstand wurde in Diethylether wieder gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das NMR zeigte, daß sich das entsprechende Styrolprodukt gebildet hatte und daß die Reaktion nicht vollständig war, so daß das Rohprodukt wieder in Acetonitril gelöst und mit weiterem 2-[3-Methoxy-4-{methylsulfonyloxy}phenyl]ethylmethansulfonat (0,5 g; 1,5 mmol) versetzt wurde. Die Mischung wurde weitere 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Diethylether wieder gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Chromatographie des Rohprodukts wurde 1 g eines Gemisches erhalten, das gemäß NMR 60% (0,68 g, 34,7 Ausbeute) 2-Ethoxy-3-[4-(2-{3-methoxy-4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäureethylester und 40% (0,32 g) 2-[3-Methoxy-4-{methylsulfonyloxy}phenyl]-ethylmethansulfonat enthielt. Dieses Gemisch wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
    1H-NMR (300 MHz; CDCl3): δ 1,13 (t, 3H), 1,2 (t, 3H), 2,92 (d, 2H), 2,96–3,1 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 3,27 (m, 1H), 3,52–3,67 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,97 (t, 1H) 4,1– 4,2 (m, 4H); 6,78–6,98 (m, 4H, nicht aufgelöst), 7,1– 7,23 (m, 3H, nicht aufgelöst).
  • (b) 2-Ethoxy-3-[4-(2-{3-methoxy-4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäure
  • 2-Ethoxy-3-[4-(2-{3-methoxy-4-methansulfonyloxyphenyl)-ethoxy}phenyl]propansäureethylester wurde in Analogie zu Beispiel 13 hydrolysiert, was 2-Ethoxy-3-[4-(2-{3-methoxy-4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäure ergab.
    1H-NMR (600 MHz; CDCl3): δ 1,16 (t, 3H), 2,92–2,97 (m, 1H), 3,30–3,09 (m, 3H), 3,16 (s, 3H), 3,39–3,45 (m, 1H), 3,57–3,63 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 4,01–4,05 (m, 1H), 4,15 (t, 2H), 6,81 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,93 (s, 1H), 7,15 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 7,8 Hz).
    13C-NMR (150 MHz, CDCl3): δ 15,2, 35,9, 38,0, 38,4, 56,2, 67,0, 68,4, 79,9, 114,0, 114,6, 121,7, 124,6, 129,1, 130,8, 137,2, 139,3, 151,4, 157,8, 176,0.
  • Beispiel 38. 3-{4-[2-(4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl)ethoxy]phenyl)-2-ethoxypropansäureethylester
  • (a) 3-(4-Benzyloxyphenyl)2-ethoxyacrylsäureethylester
  • Eine Lösung von 4-Benzyloxybenzaldehyd (75,6 g; 0,36 mol) und (1,2-Diethoxy-2-oxoethyl)(triphenyl)-phosphoniumchlorid (130,7 g; 0,304 mol) in Chloroform (800 ml) wurde bei 0°C langsam mit Tetramethylguanidin (42,3 g; 0,37 mol) versetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in Diethylether gelöst und das unlösliche Material abfiltriert, wonach das Filtrat mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und getrocknet wurde (Magnesiumsulfat). Diese Verfahrensweise wurde einmal wiederholt, wonach das Rohprodukt über Nacht mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbisulfitlösung gerührt wurde. Das feste Material wurde abfiltriert, wonach das Produkt mit Diethylether extrahiert, getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit wurde, was 85 g (Ausbeute 73%) 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-ethoxyacrylsäureethylester ergab.
    1H-NMR (300 MHz; CDCl3): δ 1,35 (m, 6H), 4,0 (q, 2H), 4,3 (q, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,95 (s + m nicht aufgelöst, 1 + 3H), 7,3–7,45 (m, 5H), 7,75 (d, 2H).
    13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ 14,4, 15,6, 61,0, 67,5, 70,0, 114,8, 124,0, 126,7, 127,5, 128,1, 128,6, 131,7, 136,7, 143,1, 159,2, 165,0.
  • (b) 4-(2-Hydroxyethyl)phenylcarbamidsäure-tert.-butylester
  • Eine Mischung aus p-Aminophenethylalkohol (5 g; 36 mmol) in Tetrahydrofuran wurde bei 0°C mit Di-tert.-butyldicarbonat (7,95 g, 36 mmol) versetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, was 8 g (Ausbeute 94%) 4-(2-Hydroxyethyl)phenylcarbamidsäure-tert.-butylester ergab.
    1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 1,5 (s, 9H), 2,65 (dd, 2H), 3,55 (dd, 2H), 4,6 (s, br, 1 OH), 7,1 (nicht aufgelöst, 2H), 7,35 (nicht aufgelöst, 2H), 9,1 (s, 1 NH).
    13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 28,3, 38,6, 62,5, 78,9, 118,3; 129,1, 133,2, 136,6, 153,0.
  • (c) 3-{4-[2-(4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl)ethoxy]-phenyl}-2-ethoxypropansäureethylester
  • 4-(2-Hydroxyethyl)phenylcarbamidsäure-tert.-butylester (1,03 g; 4,34 mmol) und 2-Ethoxy-3-(4-hydroxyphenyl)propansäureethylester (in Beispiel 20b beschrieben) (1,03 g; 4,34 mmol) wurden unter Argon bei Raumtemperatur in Dichlormethan gelöst. Dann wurde Azodicarbonyldipiperidin (1,65 g; 6,5 mmol) gefolgt von Triphenylphosphin (1,37 g; 5,2 mmol) zugegeben. Nach 6 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Durch Reinigung mittels Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Heptan/Essigsäureethylester (2 : 1) als Elutionsmittel wurden 1,78 g (Ausbeute 89%) 3-{4-[2-(4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl)ethoxy]phenyl}-2-ethoxypropansäureethylester erhalten.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1,17 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,23 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,53 (s, 9H), 2,94–2,97 (m, 2H), 3,03 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 3,31–3,40 (m, 1H), 3,56–3,65 (m, 1H), 3,95–4,0 (m, 1H), 4,11 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 4,17 (q, 2H, J = 7 Hz), 6,60 (s, 1 NH), 6,81 (dm, 2H, J = 8,3 Hz, nicht aufgelöst), 7,15 (dm, 2H, J = 8,3 Hz, nicht aufgelöst), 7,20 (dm, 2H, J = 8,3 Hz, nicht aufgelöst), 7,31 (dm, 2H, J = 8,3 Hz, nicht aufgelöst).
    13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 14,1, 15,0, 28,3, 35,0, 38,4, 60,7, 66,1, 68,6, 80,26, 80,32, 114,3, 118,7, 128,2, 129,4, 130,3, 132,8, 136,7, 152,8, 157,5, 172,4.
  • Beispiel 39. 3-{4-[2-(4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl)ethoxy]phenyl}-2-ethoxypropansäure
  • Eine Lösung von 3-{4-[2-(4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl)ethoxy]phenyl}-2-ethoxypropansäureethylester (in Beispiel 38 beschrieben) (0,77 g; 1,68 mmol) in Tetrahydrofuran (7,6 ml) wurde langsam mit Lithiumhydroxidhydrat (77 mg; 1,85 mmol) in Wasser (5,5 ml) versetzt. Nach 4 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung 4 Stunden im Gefrierschrank aufbewahrt. Dann wurde das Tetrahydrofuran durch Eindampfen im Vakuum entfernt. Nach Zugabe von weiterem Wasser wurde die Mischung mit Salzsäure bis pH 1 angesäuert. Das Produkt wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, was 0,712 g (98,7% Ausbeute) 3-{4-[2-(4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl)ethoxy]phenyl}-2-ethoxypropansäure ergab.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1,18 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,54 (s, 9H), 2,93–3,10 (m, 4H), 3,36–3,45 (m, 1H), 3,60– 3,69 (m, 1H), 4,02–4,07 (m, 1H), 4,12 (t, 2H, J = 7 Hz), 6,83 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, nicht aufgelöst), 7,15–7,23 (m, 4H), 7,27–7,34 (m, 2H), 10,28 (bs, 1 NH).
    13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 15,0, 28,3, 35,2, 38,0, 66,7, 68,8, 79,9, 80,7, 114,6, 119,1, 129,0, 129,4, 130,4, 133,1, 136,8, 153,2, 157,8, 175,3.
  • Beispiel 40. 3-[4-{2-(4-[tert.-Butoxycarbonyl(methyl}amino]phenyl)ethoxy}phenyl]-(S)-2-ethoxypropansäure
  • (a) 2-[4-(tert.-Butoxycarbonylamino)phenyl]ethyl-4-methylbenzolsulfonat
  • 4-(2-Hydroxyethyl)phenylcarbamidsäure-tert.-butylester (in Beispiel 38b beschrieben) (170 g; 0,716 mol) wurde in Dichlormethan (1,7 l) suspendiert und in ein Eisbad gestellt. Durch Zugabe von Pyridin (113 g; 1,43 mol) wurde eine klare gelbe Lösung erhalten. Dann wurde die Reaktionsmischung unter Rühren über einen Zeitraum von 45 Minuten langsam mit einer Lösung von p- Toluolsulfonylchlorid (205 g; 1,07 mol) in Dichlormethan (850 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht auf Raumtemperatur kommen gelassen. Dann wurde die Lösung mit Wasser (4 × 1 l) gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, bis das Gewicht 440 g betrug. Das verbleibende bräunliche Öl wurde unter kräftigem Rühren langsam in Heptan (1,6 l) gegossen. Nach ungefähr 20 Sekunden begann das Öl zu kristallisieren. Der schwere Niederschlag wurde abfiltriert, mit Heptan (200 ml) gewaschen und über Nacht bei 40°C im Vakuum getrocknet. So wurden 274 g (97,8 Ausbeute) rohes 2-[4-(tert.-Butoxycarbonylamino)phenyl]ethyl-4-methylbenzolsulfonat erhalten. Eine Probe des Rohprodukts (8 g) wurde aus Ethanol (30 ml) und Wasser (3 ml) umkristallisiert, was 7,1 g (88,8% Ausbeute) reines 2-[4-(tert.-Butoxycarbonylamino)phenyl]ethyl-4-methylbenzolsulfonat ergab.
    1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 1,55 (s, 9H), 2,47 (s, 3H), 2,93 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 4,20 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 6,45 (s, 1 NH), 7,05 (d, 2H), 7,24–7,34 (m, 4H), 7,72 (d, 2H).
    13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 21,6, 28,3, 34,7, 70,7, 80,5, 118,7, 127,8, 129,4, 129,7, 130,7, 133,0, 137,2, 144,6, 152,7.
  • (b) 2-[4-{tert.-Butoxycarbonyl(methyl)amino}phenyl]-ethyl-4-methylbenzolsulfonat
  • 2-[4-(tert.-Butoxycarbonylamino)phenyl]ethyl-4-methylbenzolsulfonat (0,5 g; 1,28 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst. Nach Zugabe von Iodmethan (0,906 g; 6,38 mmol) wurde Natriumhydrid (0,061 g; 2,54 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether und Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft, was 0,52 g (96,5 Ausbeute) 2-[4-{tert.-Butoxycarbonyl(methyl)amino}phenyl]ethyl-4-methylbenzolsulfonat ergab.
    1H-NMR (300 MHz; CDCl3): δ 1,45 (s, 9H), 2,44 (s, 3H), 2,93 (t, 2H), 3,23 (s, 3H), 4,19 (t, 2H), 7,05–7,15 (m, 4H), 7,30 (d, 2H), 7,71 (d, 2H).
  • (c) 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-ethoxypropansäureethylester
  • 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-ethoxyacrylsäureethylester (in Beispiel 38a beschrieben) (0,5 g; 1,5 mmol) wurde mit Rhodium auf Kohle (5%; 50 mg) als Katalysator in Methanol (20 ml) bei Normaldruck hydriert. Das Rohprodukt wurde mittels Chromatographie unter Verwendung von Heptan/Essigsäureethylester (5 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, was 50 mg (Ausbeute 10%) 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-ethoxypropansäureethylester ergab.
    1H-NMR (300 MHz; CDCl3): δ 7,47–7,30 (m, 5H), 7,17 (d, J = 8,8, 2H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,17 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,98 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 3,61 (dq, J = 8,9 und 6,8 Hz, 1H), 3,36 (dq, J = 8,9 und 6,8 Hz, 1H), 2,97 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,18 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
    13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 172,6, 157,6, 137,1, 130,4, 129,5, 128,6, 127,9, 127,5, 114,6, 80,4, 70,0, 66,2, 60,8, 38,5, 15,1, 14,2.
  • (d) 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-ethoxypropansäure
  • Eine Lösung von 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-ethoxypropansäureethylester (23,25 g; 70,8 mmol) in Dioxan (150 ml) wurde mit einer Lösung von Lithiumhydroxidhydrat (7,4 g; 177 mmol) in Wasser (150 ml) versetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Dioxan im Vakuum abgezogen, mit Wasser versetzt und die Mischung mit Essigsäureethylester extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit Salzsäure (1 N) angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, was 21,1 g (Ausbeute 99,2) 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-ethoxypropansäure ergab.
    1H-NMR (300 MHz; CDCl3): δ 1,15 (t, 3H), 2,9–3,1 (m, 2H), 3,35–3,45 (m, 1H), 3,6–3,7 (m, 1H), 3,95–3,41 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,25–7,5 (m, 5H) .
    13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 15,0, 38,1, 66,6, 70,0, 79,9, 114,7, 127,5, 128,0, 128,6, 129,3, 130,5, 137,1, 157,7, 176,3.
  • (e) 3-(4-Benzyloxyphenyl)-(S)-2-ethoxy-N-(2-hydroxy(R)-1-phenylethyl)propansäureamid und 3-(4-Benzyloxyphenyl)-(R)-2-ethoxy-N-(2-hydroxy-(R)-1-phenylethyl)-propansäureamid
  • Eine Lösung von 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-ethoxypropansäure (2,92 g; 9,74 mmol) in trockenem Dichlormethan (30 ml) wurde auf einem Eisbad gekühlt und mit EDC (2,03 g; 10,61 mmol), Diisopropylethylamin (1,84 ml; 10, 61 mmol) und HOBt × H2O (1,43 g; 10,61 mmol) versetzt. Nach 30 Minuten wurde das Eisbad weggenommen und (R)-Phenylglycin (1,46 g; 10,61 mmol) zugegeben. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde Essigsäureethylester (100 ml) zugegeben und die Mischung mit Kaliumhydrogensulfat (1 M), gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Das Rohprodukt wurde mittels Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Heptan gereinigt, was 1,5 g (Ausbeute 37%) 3-(4-Benzyloxyphenyl)-(S)-2-ethoxy-N-(2-hydroxy-(R)-1-phenylethyl)propansäureamid und 1,25 g (Ausbeute 31%) 3-(4-Benzyloxyphenyl)-(R)-2-ethoxy-N-(2-hydroxy-(R)-1-phenylethyl)propansäureamid ergab.
  • 3-(4-Benzyloxyphenyl)-(S)-2-ethoxy-N-(2-hydroxy-(R)-1-phenylethyl)propansäureamid
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7,43–7,27 (m, 8H), 7,22 (d, J = 8,3 Hz, 4H), 7,13 (d, NH, J = 7,8 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 5,01 (m, 1H), 3,99 (dd, J = 6,8 und 3,9 Hz, 1H), 3,69 (m, 2H), 3,50 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,15 (dd, J = 14,2 und 3,9 Hz, 1H), 2,97 (dd, J = 14,2 und 6,8 Hz, 1H), 2,94 (m, OH, 1H), 1,16 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
    13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 172,3, 157,5, 138,9, 137,0, 130,7, 129,4, 128,6, 128,4, 127,7, 127,6, 127,3, 126,5, 114,4, 81,0, 69,8, 66,3, 66,0, 55,3, 37,8, 15,1.
  • 3-(4-Benzyloxyphenyl)-(R)-2-ethoxy-N-(2-hydroxy-(R)-1-phenylethyl)propansäureamid
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7,49–7,20 (m, 9H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 4H), 7,08 (d, J = 8,3 Hz, 4H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 5,01 (m, 1H), 4,01 (dd, J = 6,8 und 3,9 Hz, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,16 (m, OH, 1H), 3,09 (dd, J = 14,2 und 3,9 Hz, 1H), 2,91 (dd, J = 14,2 und 6,8 Hz, 1H), 1,21 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
    13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 172,3, 157,4, 138,6, 137,0, 130,6, 129,3, 128,5, 128,4, 127,8, 127,4, 127,3, 126,4, 114,4, 81,1, 69,8, 66,4, 66,1, 54,9, 37,5, 15,1.
  • (f) 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(S)-ethoxypropansäure
  • 3-(4-Benzyloxyphenyl)-(S)-2-ethoxy-N-(2-hydroxy-(R)-1-phenylethyl)propansäureamid (8,9 g; 21,22 mmol) wurde mit konzentrierter Schwefelsäure (27 ml) in Wasser (104 ml) und Dioxan (104 ml) 5 Stunden bei 90°C hydrolysiert. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (220 ml) gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, was 6,85 g eines Gemischs aus 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(S)-ethoxypropansäure und (S)-2-Ethoxy-3-(4-hydroxyphenyl)propansäure ergab, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7,47–7,30 (m, 5H), 7,19 (d, J = 8,8, 2H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,06 (dd, J = 7,8 und 4,4 Hz, 1H), 3,64 (dq, J = 9,8 und 6,8 Hz 1H), 3,44 (dq, J = 9,8 und 6,8 Hz, 1H), 3,09 (dd, J = 14,2 und 4,4 Hz, 1H), 2,98 (dd, J = 14,2 und 7,8 Hz, 1H), 1,19 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
  • (g) 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(S)-ethoxypropansäureethylester
  • Durch eine Lösung von 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(S)-ethoxypropansäure (6,85 g; 22,8 mmol) in Ethanol (400 ml) wurde Chlorwasserstoff (g) geblasen. Dann wurde langsam Thionylchlorid (2 ml; 27,4 mmol) zugegebenen und die Reaktionsmischung 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Durch Abziehen des Lösungsmittels wurden 8 g eines Gemischs aus 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(S)-ethoxypropansäureethylester und (S)-2-Ethoxy-3-(4-hydroxyphenyl)propansäureethylester erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    1H-NMR (300 MHz; CDCl3): δ 7,47–7,30 (m, 5H), 7,17 (d, J = 8,8, 2H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,17 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,98 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 3,61 (dq, J = 8,9 und 6,8 Hz, 1H), 3,36 (dq, J = 8,9 und 6,8 Hz, 1H), 2,97 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,18 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
    13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 172,6, 157,6, 137,1, 130,4, 129,5, 128,6, 127,9, 127,5, 114,6, 80,4, 70,0, 66,2, 60,8, 38,5, 15,1, 14,2.
  • (h) (S)-2-Ethoxy-3-(4-hydroxyphenyl)propansäureethylester
  • 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(S)-ethoxypropansäure (7,13 g; 21,7 mmol) wurde in Essigsäureethylester (70 ml) mit Pd/C als Katalysator 2 Stunden bei Normaldruck hydriert. Durch Reinigung mittels Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Toluol/Essigsäureethylester als Elutionsmittel wurden 3,83 g (Ausbeute in 3 Schritten: 76%) (S)-2-Ethoxy-3-(4-hydroxyphenyl)propansäureethylester erhalten.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δb 1,18 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,96 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 3,34–3,43 (m, 1H), 3,57–3,66 (m, 1H), 4,00 (t, 1H, 6,5 Hz), 4,18 (q, 2H, J = 7 Hz), 5,30 (s, t OH), 6,74 (dm, 2H, J = 8,5 Hz, nicht aufgelöst), 7,10 (dm, 2H, J = 8,5 Hz, nicht aufgelöst).
    13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 14,2, 15,0, 38,4, 60,9, 66,2, 80,4, 115,1, 129,0, 130,5, 154,5, 172,7.
  • (i) 3-[4-{2-(4-[tert.-Butoxycarbonyl(methyl)amino]-phenyl)ethoxy}phenyl]-(S)-2-ethoxypropansäure
  • Natriumhydroxid (0,044 g; 1,1 mmol) wurde pulverisiert und in DMSO (10 ml) gelöst. Nach Zugabe von (S)-2-Ethoxy-3-(4-hydroxyphenyl)propansäureethylester (0,2 g; 0,84 mmol) wurde die Mischung 10 Minuten gerührt und dann mit 2-[4-{tert.-Butoxycarbonyl(methyl)amino}-phenyl]ethyl-4-methylbenzolsulfonat (0,34 g; 0,84 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach gemäß LC-MS die gesamten Edukte verbraucht waren und sich der entsprechende Ester gebildet hatte. Nach Zugabe von Wasser (10 ml), Tetrahydrofuran (5 ml) und Natriumhydroxid (0,9 g; 22,5 mmol) wurde die Mischung über Nacht gerührt und dann durch Eindampfen auf konzentriert. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester und Wasser behandelt. Nach Phasentrennung wurde die wäßrige Phase zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde mit Dichlormethan/Methanol (95 : 5) als Elutionsmittel chromatographiert. Das als Produkt erhaltene Öl wurde in Wasser und etwas Ethanol und Acetonitril gelöst. Die Lösung wurde mit flüssigem Stickstoff abgekühlt. Durch 3 Tage Gefriertrocknen wurde eine reine feste Verbindung erhalten, nämlich 0,19 g (51% Ausbeute) 3-[4-{2-(4-[tert.-Butoxycarbonyl(methyl)amino]phenyl)- ethoxy}phenyl]-(S)-2-ethoxypropansäure in Form einer weißen festen Substanz.
    1H-NMR (500 MHz; CD3OD): δ 1,10 (t, 3H), 1,45 (s, 9H), 2,86 (m, 1H), 3,01–3,04 (m, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,32 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 6,80 (d, 2H), 7,16–7,20 (m, 4H), 7,28 (d, 2H).
    13C-NMR (125,7 MHz, CDCl3): δ 15,3, 28,6, 36,4, 38,0, 40,4, 66,8, 69,5, 81,5, 115,2, 126,8, 130,3, 131,3, 137,6, 143,2, 156,5, 158,7.
  • Beispiel 41. (S)-2-Ethoxy-3-(4-[2-{4-(methoxycarbonylamino)phenyl}ethoxy]phenyl)propansäureethylester
  • (a) 3-{4-[2-(4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl)-ethoxy]phenyl}-(S)-2-ethoxypropansäureethylester
  • 2-[4-(tert.-Butoxycarbonylamino)phenyl]ethylmethansulfonat (in Beispiel 40a beschrieben) (52,9 g; 0,168 mmol), (S)-2-Ethoxy-3-(4-hydroxyphenyl)propansäureethylester (in Beispiel 40h beschrieben) (40 g; 0,168 mmol) und Kaliumcarbonat (69,5 g; 0,503 mmol) wurden in Acetonitril (1200 ml) vermischt und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde eine weitere Portion 2-[4-(tert.-Butoxycarbonylamino)phenyl]ethylmethansulfonat (2,5 g, 7,9 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde weitere 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann filtriert. Durch Eindampfen des Filtrats wurden 76,6 g 3-{4-[2-(4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl)ethoxy]phenyl}-(S)-2-ethoxypropansäureethylester erhalten. Diese Charge von 3-{4-[2-(4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl)ethoxy]phenyl}-(S)-2-ethoxypropansäureethylester (76,6 g) wurde mit einer anderen Charge von 3-{4-[2-(4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl)ethoxy]phenyl}-(S)-2-ethoxypropansäureethylester (74,1 g) gereinigt und zweimal mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Zunächst mit Toluol gefolgt von Methanol als Elutionsmittel und das zweite Mal mit Toluol mit Essigsäureethylester (2–5%). Dadurch wurden 69,9 g reiner 3-{4-[-(tert.-3-{4-[2-(4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl)ethoxy]phenyl}-(S)-2-ethoxypropansäureethylester erhalten.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): d 1,16 (t, 3H), 1,22 (t, 3H), 1,51 (s, 9H), 2,94 (d, 2H), 3,02 (t, 2H), 3,31–3,38 (m, 1H), 3,55–3.63 (m, 1H), 3,95 (t, 1H), 4,10 (t, 2H) 4,16 (q, 2H), 6,45 (bs, 1H), 6,8 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,29 (d, 2H).
  • (b) 3-{4-[2-(4-Aminophenyl)ethoxy]phenyl}-(S)-2-ethoxypropansäureethylester-hydrochlorid
  • Eine Lösung von 3-{4-[2-(4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl)ethoxy]phenyl}-(S)-2-ethoxypropansäureethylester (30 g; 0,065 mol) in Dichlormethan (150 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (12 ml; 0,0706 mol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das 1H-NMR des Produkts zeigte ein Gemisch aus Produkt und Edukt. Das Rohprodukt (27,3 g) wurde in Essigsäureethylester gelöst und nach Zugabe von salzsäuregesättigtem Essigsäureethylester (500 ml) über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Durch Eindampfen wurden 24,7 g (96,5% Ausbeute) 3-{4-[2-(4-Aminophenyl)ethoxy]phenyl}-(S)-2-ethoxypropansäureethylester-hydrochlorid erhalten.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): d 1,14 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,20 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,91–2,93 (m, 2H), 3,02 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,29–3,36 (m, 1H), 3,54–3,61 (m, 1H), 3,94 (dd, J = 7,3 Hz, 1H), 4,08 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,14 (q, J = 7 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 2H).
    13C-NMR (100 MHz, CDCl3): d 14,18, 15,02, 35,22, 38,40, 60,77, 66,16, 68,00, 80,31, 114,29 (2C), 123,39 (2C), 128,16, 129,50, 130,39 (2C), 130,42 (2C), 139,69, 157,29, 172,53.
  • (c) (S)-2-Ethoxy-3-(4-[2-{4-(methoxycarbonylamino)phenyl}-ethoxy]phenyl)propansäureethylester
  • 3-{4-[2-(4-Aminophenyl)ethoxy]phenyl}-(S)-2-ethoxypropansäureethylester-hydrochlorid (0,55 g; 1,4 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst und langsam mit Chlorameisensäuremethylester (0,534 g; 5,68 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde kontinuierlich mittels HPLC überprüft, und nach 6 Tagen war das gesamte Edukt verbraucht. Die Mischung wurde mit Wasser versetzt, wonach das Tetrahydrofuran abgedampft und der Rückstand dreimal mit Essisäureethylester extrahiert wurde. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, was 0,525 g (90,2) (S)-2-Ethoxy-3-(4-[2-{4-(methoxycarbonylamino)phenyl}-ethoxy]phenyl)propansäureethylester ergab.
    1H-NMR (600 MHz; CDCl3): δ 1,15 (t, 3H), 1,22 (t, 3H), 2,90–2,97 (m, 2H), 3,03 (t, 2H), 3,31–3,37 (m, 1H), 3,55–3,62 (m, 1H), 3,77 (s, 3 H), 3,95 (q, 1H), 4,11 (t, 3H), 4,16 (q, 2H), 6,60 (bs, NH), 6,80 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,32 (bd, 2H).
    13C-NMR (150 MHz, CDCl3): b 14,4, 15,5, 35,3, 38,7, 45,2, 52,5, 61,0, 66,4, 68,9, 80,6, 114,5, 129,5, 129,8, 130,6, 157,8, 172,8, 179,7.
  • Beispiel 42. (S)-2-Ethoxy-3-(4-[2-{4-(methoxycarbonylamino)phenyl]ethoxy)phenyl)propansäure
  • (S)-2-Ethoxy-3-(4-[2-{4-(methoxycarbonylamino)phenyl]ethoxy]phenyl)propansäureethylester (in Beispiel 41 beschrieben) (0,52 g; 1,25 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst und langsam mit einer Lösung von Lithiumhydroxid (0,034 g; 1,42 mmol) in Wasser (2 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt und mit Salzsäure (1 M, 1 ml) versetzt, wonach das Tetrahydrofuran abgedampft wurde. Der Rückstand wurde dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, was 0,47 g (99% Ausbeute) (S)-2-Ethoxy-3-(4-{2-[4-(methoxycarbonylamino)phenyl)ethoxy)phenyl}propansäure ergab.
    1H-NMR (600 MHz; CDCl3): δ 1,16 (t, 3H), 2,91–3,05 (m, 2H), 3,03 (t, 2H), 3,38–3,45 (m, 1H), 3,56–3,63 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,03 (q, 1H), 4,11 (t, 3H), 6,80 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,30 (bs, 2H).
    1H-NMR 150 MHz, CDCl3): δ 15,3, 35,4, 38,1, 52,6, 67,0, 68,9, 80,0, 114,7, 129,0, 129,8, 130,7, 157,9, 175,6.
  • Beispiel 43. 3-[4-{2-(4-[tert.-Butoxycarbonylamino]-phenyl)ethoxy}phenyl]-2-ethylsulfanylpropansäuremethylester
  • (a) 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-ethylsulfanylpropansäuremethylester
  • Kaliumhydroxid (0,092 g; 1,64 mmol) wurde in Methanol gelöst. Dann wurden Ethanthiol (0,133 g; 2,14 mmol) und 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-chlorpropansäuremethylester (0,5 g; 1,64 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Diethylether (15 ml) versetzt. Dann wurde die Mischung filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Zugabe von Aktivkohle in Methanol gereinigt. Die Mischung wurde 15 Minuten gerührt, wonach die Aktivkohle abfiltriert wurde. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurden 0,47 g (86,7% Ausbeute) 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-ethylsulfanylpropansäuremethylester erhalten.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1,23 (t, 3H), 2,63 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 5,04 (s, 2H), 6,89 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 7,30–7,45 (m, 5H).
  • (b) 2-Ethylsulfanyl-3-(4-hydroxyphenyl)propansäuremethylester
  • 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-ethylsulfanylpropansäuremethylester (0,37 g; 1,12 mmol) wurde in Dichlormethan (3,5 ml) gelöst. Nach Zugabe von Dimethylsulfid (3 ml) wurde Bortrifluorid-Etherat (1,6 g; 11 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser (3 ml) gequencht. Nach Zugabe von weiterem Dichlormethan wurden die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen des Lösungsmittels wurden 0,2 g (74,3 Ausbeute) Ethylsulfanyl-3-(4-hydroxyphenyl)propansäuremethylester erhalten.
    1H-NMR (300 MHz; CDCl3): δ 1,23 (t, 3H), 2,62 (q, 2H), 2,90 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 6,73 (d, 2H), 7,05 (d, 2H).
  • (c) 3-[4-{2-(4-[tert.-Butoxycarbonylamino]phenyl)-ethoxy}phenyl]-2-ethylsulfanylpropansäuremethylester
  • Natriumhydroxid (0,045 g; 1,25 mmol) wurde pulverisiert und zu DMSO (10 ml) gegeben. Nach Zugabe von 2-Ethylsulfanyl-3-(4-hydroxyphenyl)propansäuremethylester (0,21 g; 0,87 mmol) wurde 2-[4-(tert.-Butoxycarbonylamino)phenyl]ethyl-4-methylbenzolsulfonat (in Beispiel 40a beschrieben) (0,342 g, 0,87 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach gemäß LC-MS das gesamte Edukt verbraucht war. Nach Zugabe von Wasser (10 ml) und Tetrahydrofuran (5 ml) wurde über Nacht weiter gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Diethylether und Wasser behandelt und zur Vermeidung von Schaumbildung mit verdünnter Salzsäure versetzt. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase dreimal mit Wasser gewaschen. Die wäßrigen Phasen wurden vereinigt und erneut mit Diethylether gewaschen. Alle organischen Phasen wurden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
  • Durch Chromatographie in Ether/Petrolether (1 : 9 und 1 : 3) wurden 0,18 g (41,4% Ausbeute) 3-[4-{2-(4-[tert.-Butoxycarbonylamino]phenyl)ethoxy}phenyl]-2-ethylsulfanylpropansäuremethylester erhalten.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1,22 (t, 3H), 1,51 (s, 9H), 2,61 (m, 2H), 2,89 (m, 1H), 3,01 (t, 2H), 3,12 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 4,09 (t, 2H), 6,79 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,29 (d, 2H).
    13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 14,6, 25,9, 28,6, 35,3, 37,3, 48,4, 52,3, 68,9, 80,7, 114,7, 119,0, 129,7, 130,1, 130,4, 133,1, 137,0, 153,0, 157,9, 173,0.
  • Beispiel 44. 3-[4-{2-(4-[tert.-Butoxycarbonylamino]-phenyl)ethoxy}phenyl]-2-ethylsulfanylpropansäure
  • Natriumhydroxid (0,14 g; 3,5 mmol) wurde pulverisiert und zu DMSO (15 ml) gegeben. Nach Zugabe von 2-Ethylsulfanyl-3-(4-hydroxyphenyl)propansäuremethylester (in Beispiel 43b beschrieben) (0,21 g, 0,87 mmol) wurde die erhaltene Mischung 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 2-[4-(tert.-Butoxycarbonylamino)phenyl]ethyl-4-methylbenzolsulfonat (in Beispiel 40a beschrieben) (0,342 g; 0,87 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung mit einer Lösung von Natriumhydroxid (1,08 g; 2,7 mmol) in Wasser (15 ml) gefolgt von Tetrahydrofuran (5 ml) versetzt. Danach wurde die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der nach Abdampfen des größten Teils des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde mit Diethylether und Wasser behandelt, wonach die Phasen getrennt wurden. Die organische Schicht wurde mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Chromatographie des Rückstands an Kieselgel unter Verwendung eines Gradientensystems aus Petrolether/Diethylether (90 : 10, 75 : 25, 25 : 75 und 0 : 100) wurden 0,41 g (34% Ausbeute) 3-[4-{2-(4-[tert.- Butoxycarbonylamino]phenyl)ethoxy}phenyl]-2-ethylsulfanylpropansäure erhalten.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1,02 (t, 3H), 1,50 (s, 9H), 2,44 (m, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,92 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,96 (m, 2H), 6,68 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,23 (d, 2H).
  • Beispiel 45. 3-{4-[2-(4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl)ethoxy]phenyl}-2-ethoxypropansäurebenzylester
  • 3-{4[2-(4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl)ethoxy]-phenyl}-2-ethoxypropansäure (in Beispiel 39 beschrieben) (1 g; 2,33 mmol) wurde in einer Lösung von Dichlormethan und Triethylamin (0,235 g; 2,56 mmol) gelöst, wonach die Mischung auf 0°C abgekühlt wurde. 10 Minuten nach Zugabe von Chlorameisensäurebenzylester (0,4 g; 2,33 mmol) wurde DMAP (0,28 g; 2,33 mmol) zugegeben.
  • Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogensulfat (0,5 M) und Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan mit Methanol (1%) als Elutionsmittel wurden 0,36 g (29,7) 3-{4-[2-(4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl)ethoxy]phenyl}-2-ethoxypropansäurebenzylester erhalten.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1,18 (t, 3H), 1,53 (s, 9H), 2,98 (d, 2H), 3,07 (t, 2H), 3,32–3,4 (m, 1H), 3,56–3,65 (m, 1H), 4,03 (t, 1H), 4,16 (t, 2H), 5,15 (s, 2H), 6,53 (bs, 1H), 6,8 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,25–7,38 (m, 7H).
    13C-NMR (100 MHz, CD3OD): δ 14,2, 27,6, 34,9, 38,2, 65,9, 66,4, 68,7, 76,6, 80,3, 114,3, 118,8, 128,15, 128,2, 128,3, 128,8, 129,2, 130,3, 133,0, 135,8, 137,7, 154,2, 158,0, 172,8.
  • Beispiel 46. 4-(2-[4-{2-Ethoxy-3-oxopropyl}phenoxy]-ethyl)phenylcarbamidsäure-tert.-butylester
  • 3-{4-[2-(4-tert-Butoxycarbonylaminophenyl)ethoxy]-phenyl}-2-ethoxypropansäureethylester (in Beispiel 38 beschrieben) (3,78 g; 8,2 mmol) wurde in trockenem Dichlormethan gelöst, wonach die Lösung auf –78°C abgekühlt wurde. Dann wurde langsam DIBAL (20%ig, 15,9 ml; 19 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei –78°C gerührt und mittels DC verfolgt. Nach 4 Stunden wurde eine weitere Portion DIBAL (15,9 ml; 19 mmol) zugegeben.
  • Die Reaktion wurde mit wäßrigem Ammoniumchlorid gequencht, wobei sich ein schwerer Niederschlag bildete. Die Mischung wurde über Hyflo filtriert, wonach das Filtrat eingedampft wurde. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst, wonach Chromatographie an Kieselgel mit Essigsäureethylester/Heptan (Gradient 12,5–100 Essigsäureethylester) 0,9 g (26,3 Ausbeute) 4-(2-[4-{2-Ethoxy-3-oxopropyl}phenoxy]ethyl)phenylcarbamidsäure-tert.-butylester ergab.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1,19 (t, 3H), 1,53 (s, 9H), 2,80–2,86 (m, 1H), 2,90–2,96 (m, 1H), 3,04 (t, 2H), 3,40–3,50 (m, 1H), 3,55–3,66 (m, 1H), 3,79–3,84 (m, 1H), 4,13 (t, 2H), 6,51 (bs, 1H), 6,83 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 9,68 (s, 1H).
    13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 15,5, 28,6, 35,4, 36,1, 66,8, 69,0, 80,7, 85,4, 114,7, 119,0, 128,9, 129,7, 130,6, 133,1, 137,0, 153,1, 157,9, 204,0.
  • Beispiel 47. 4-[2-(4-{3-[Benzyl(ethyl)amino]-2-ethoxy-3-oxopropyl}phenoxy)ethyl]phenylcarbamidsäuretert.-butylester
  • 3-(4-[2-{4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl)ethoxy]-phenyl}-2-ethoxypropansäure (in Beispiel 39 beschrieben) (6,09 g; 14,2 mmol) wurde in Acetonitril (150 ml) gelöst, wonach die Lösung auf 0°C abgekühlt wurde. Nach Zugabe von DCC (3,51 g; 17 mmol), HO-Su (1,96 g; 17 mmol) und DIPEA (2,2 g; 17 mmol) wurde 15 Minuten gerührt und dann N-Ethylbenzylamin (2,72 g; 17 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt und dann filtriert und eingedampft. Das verbleibende Öl wurde mit Salzsäure (2 M, 200 ml) versetzt, wonach die erhaltene Mischung dann dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert wurde. Die organische Phase wurde mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
  • Durch Chromatographie des Rückstands an Kieselgel mit Heptan/Essigsäureethylester (1,25–100) unter Verwendung der Gradientenelutionstechnik wurden 5,32 g (68,5 Ausbeute) 4-[2-(4-{3-[Benzyl(ethyl)amino]-2-ethoxy-3-oxopropyl}phenoxy)ethyl]phenylcarbamidsäuretert.-butylester erhalten.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1,17 (t, 3H), 1,53 (s, 9H), 2,94–3,13 (m, 4H), 3,39–3,47 (m, 1H), 3,58–3,66 (m, 1H), 4,06–4,09 (m, 1H), 4,13 (t, 2H), 6,58 (b, 1H), 6,77–6,85 (m, 3H), 7,17–7,23 (m, 3H), 7,26–7,32 (m, 2H).
    13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 15,0, 28,4, 35,2, 38,9, 66,9, 68,8, 79,7, 80,6, 113,2, 116,0, 119,1, 121,9, 129,2, 129,4, 133,2, 136,8, 138,3, 153,1, 158,9, 174,4.
  • Beispiel 48. 3-{3-[2-(tert.-Butoxycarbonylanzinophenyl)ethoxy]phenyl}-2-ethoxypropansäureethylester
  • (a) 2-[4-(tert.-Butoxycarbonylamino)phenyl]ethylmethansulfonat
  • 4-(2-Hydroxyethyl)phenylcarbamidsäure-tert.-butylester (in Beispiel 38b beschrieben) (2,46 g; 10,38 mmol) wurde in Dichlormethan gelöst (21 ml). Nach Zugabe von Triethylamin (2,17 ml; 15,6 mmol) wurde die Mischung 20 min gerührt und dann auf einem Eisbad gekühlt. Dann wurde langsam Methansulfonylchlorid (1,25 g; 10,9 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3,5 Stunden gerührt, wonach der gebildete Niederschlag abfiltriert wurde. Der nach Eindampfen des Filtrats verbleibende Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst. Es bildete sich ein neuer Niederschlag, wonach das Filtrat eingedampft wurde. Durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Heptan/Essigsäureethylester (2 : 1, 1 : 1) wurden 3 g (100% Ausbeute) 2-[4-(tert.-Butoxycarbonylamino)phenyl]ethylmethansulfonat erhalten.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1,52 (s, 9H), 2,87 (s, 3H), 3,01 (t, 2H), 4,39 (t, 2H), 7,16 (d, 2H, J = 8,45 Hz), 6,45 (bs, 1H), 7,33 (d, 2H, J = 8,45 Hz)
    13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 28,2, 34,8, 37,1, 70,2, 80,3, 118,6, 129,2, 130,5, 137,3, 152,6.
  • (b) 3-{3-[2-(4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl)-ethoxy]phenyl}-2-ethoxypropansäureethylester
  • 2-Ethoxy-3-(3-hydroxyphenyl)propansäureethylester (0,76 g, 3,2 mmol) wurde in Acetonitril (30 ml) gelöst. Nach Zugabe von Kaliumcarbonat (0,53 g; 3,8 mmol) wurde 2-[4-(4-tert.-Butoxycarbonylamino)phenyl]ethylmethansulfonat (1 g; 3,2 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 4,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann mit weiterem Acetonitril (20 ml) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Chromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (1 : 4) als Elutionsmittel wurden 0,8 g (54,6% Ausbeute) 3-{3-[2-(4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl)ethoxy]phenyl}-2-ethoxypropansäureethylester erhalten.
  • Das Produkt wurde vor der Verwendung im nächsten Schritt gefriergetrocknet.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1,17 (t, 3H), 1,32 (t, 3H), 1,52 (s, 9H), 2,98 (d, 2H), 3,04 (t, 2H), 3,32–3,4 (m, 1H), 3,57–3,65 (m, 1H), 4,01 (t, 1H), 4,13 (t, 2H), 4,18 (q, 2H), 6,51 (bs, 1H), 6,76 (d, 1H, J = 7,98 Hz), 6,79–6,85 (m, 2H), 7,17 (d, 1H, J = 7,97 Hz), 7,2 (d, 2H, J = 8,28 Hz), 7,31 (d, 2H), J = 8,28 Hz).
    13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 14,4, 15,3, 28,6, 35,5, 39,6, fit.0, 66,4, 68,9, 80,4, 80,6, 113,0, 115,9, 119,0, 122,0, 129,4, 129,7, 133,2, 137,1, 139,0, 153,1, 158,9, 172,7.
  • Beispiel 49. 3-{3-[2-(4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl)ethoxy]phenyl}-2-ethoxypropansäure
  • 3-{3-[2-(4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl)ethoxy]-phenyl}-2-ethoxypropansäureethylester (in Beispiel 48 beschrieben) (0,8 g; 1,74 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (15 ml) gelöst. Dann wurde langsam eine Lösung von Lithiumhydroxidhydrat (0,073 g; 1,74 mmol) in Wasser (5 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 4,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von weiterem Lithiumhydroxidhydrat (0,036 g; 0,87 mmol) wurde noch 2 Stunden gerührt. Dann wurde das Tetrahydrofuran vorsichtig abgedampft und eine große Menge Wasser zugegeben. Der pH-Wert wurde mit Natriumhydroxid (2 M) auf etwa 12 eingestellt, wonach die Lösung mit Essigsäureethylester extrahiert wurde. Die wäßrige Phase wurde auf <10°C abgekühlt, mit Kaliumhydrogensulfat (1 M) angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen wurden 0,53 g (70,9% Ausbeute) 3-{3-[2-(4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl)-ethoxy]phenyl}-2-ethoxypropansäure erhalten.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1,17 (t, 3H), 1,53 (s, 9H), 2,94–3,13 (m, 4H), 3,39–3,47 (m, 1H), 3,58–3,66 (m, 1H), 4,06–4,09 (m, 1H), 4,13 (t, 2 H), 6,58 (b, 1H), 6,77– 6,85 (m, 3H), 7,17–7,23 (m, 3H), 7,26–7,32 (m, 2H)
    13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 15,0, 28,4, 35,2, 38,9, 66,9, 68,8, 79,7, 80,6, 113,2, 116,0, 119,1, 121,9, 129,2, 129,4, 133,2, 136,8, 138,3, 153,1, 158,9, 174,4.
  • Beispiel 50. 3-[4-{2-(4-[tert.-Butoxycarbonylamino]-phenyl)ethoxy}phenyl]-2-ethoxy-2-methylpropansäure
  • (a) 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-ethoxy-3-hydroxy-2-methylpropansäureethylester
  • Diisopropylamin (1,1 ml; 7,78 mmol) und trockenes Tetrahydrofuran (35 ml) wurden vermischt und unter Stickstoffatmosphäre auf –78°C abgekühlt. Nach langsamer Zugabe von n-Butyllithium (1,6 M in Hexan, 4,7 ml; 7,52 mmol) wurde die Reaktionsmischung 15 Minuten gerührt. 2-Ethoxypropionsäureethylester wurde in etwas trockenem Tetrahydrofuran gelöst und langsam zu der LDA-Mischung gegeben. Die Lösung wurde 30 Minuten bei tiefer Temperatur gerührt und dann mit 4-Benzyloxybenzaldehyd und 2 Minuten später mit gesättigter Ammoniumchloridlösung (20 ml) versetzt. Dann wurde die Mischung auf Raumtemperatur kommen gelassen, wonach die Schichten getrennt wurden. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit Ether extrahiert, wonach die organischen Phasen vereinigt und mit Salzsäure (0,3 M, 100 ml) und Kochsalzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft wurden. Durch Reinigung des Rückstands mittels Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Toluol (1 : 9) mit Triethylamin (0,1%) als Elutionsmittel wurden 1,63 g (68%) 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-ethoxy-3-hydroxy-2-methylpropansäureethylester erhalten.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1,18 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,26 (t, 3H, 7,1 Hz), 1,41 (s, 3H), 3,26 (br, 1H), 3,44–3,60 (m, 2H), 4,06–4,15 (m, 2H), 4,77 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 6,93 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,30 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,32–7,47 (m, 5H)
    13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 14,1, 15,6, 17,1, 60,3, 60,8, 69,9, 78,0, 82,9, 114,0, 127,4, 127,8, 128,5, 128,7, 131,5, 137,0, 158,5, 172,4.
  • (b) 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-ethoxy-2-methylpropansäureethylester
  • 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-ethoxy-3-hydroxy-2-methylpropansäureethylester (0,358 g; 1 mmol) und Triethylsilan (0,32 ml; 2 mmol) wurden in trockenem Dichlormethan (4 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt, wonach Bortrifluorid-Etherat (0,284 g; 2 mmol) zugegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde dann 2,5 Stunden bei 0°C gerührt und dann durch Zugabe von gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (10 ml) und Dichlormethan (10 ml) gequencht. Die wäßrige Schicht wurde dreimal mit Diethylether extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurden 0,349 g (100% Ausbeute) 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-ethoxy-2-methylpropansäureethylester erhalten.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1,19–1,26 (m, 6H), 1,31 (s, 3H), 2,97 (s, 2H), 3,38–3,53 (m, 2H), 4,15 (dq, 2H, J = 7,1), 5,03 (s, 2H), 6,87 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,12 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,28–7,45 (m, 5H)
    13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 14,2, 15,7, 20,3, 44,2, 60,0, 60,8, 70,0, 80,8, 114,3, 127,5, 127,9, 128,5, 128,7, 131,4, 137,2, 157,6, 174,2
  • (c) 2-Ethoxy-3-(4-hydroxyphenyl)-2-metehylpropansäureethylester
  • 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-ethoxy-2-methylpropansäureethylester (0,34 g; 0,99 mmol) wurde in Essigsäureethylester mit Pd/C (0,05 g) als Katalysator 18 Stunden bei Normaldruck hydriert und dann über Hyflo filtriert. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurden 0,249 g (98% Ausbeute) 2-Ethoxy-3-(4-hydroxyphenyl)-2-metehylpropansäureethylester erhalten.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1,21 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,23 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,32 (s, 3H), 2,95 (s, 2H), 3,38–3,54 (m, 2H), 4,14 (dq, 2H, J = 7,1), 6,70 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,04 (d, 2H, J = 8,8 Hz)
    13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 14,2, 15,6, 20,3, 44,2, 60,0, 60,9, 80,8, 114,8, 128,2, 131,5, 154,5, 174,4
  • (d) 3-[4-{2-(4-[tert.-Butoxycarbonylamino]phenyl)-ethoxy}phenyl]-2-ethoxy-2-methylpropansäure
  • Natriumhydroxid (0,105 g; 2,63 mmol) wurde pulverisiert und in DMSO (8 ml) gelöst. 4 ml dieser Lösung wurden mit 2-[4-(tert.-Butoxycarbonylamino)phenyl]ethyl-4-methylbenzolsulfonat (in Beispiel 40a) (0,515 g; 1,316 mmol) und 2-Ethoxy-3-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpropansäureethylester (0,331 g; 1,316 mmol) versetzt, wonach die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Danach wurden das restliche Volumen (4 ml) der Natriumhydroxidlösung und Wasser (1 ml) zugegeben. Es bildete sich ein Niederschlag, der durch Zugabe von Tetrahydrofuran (1 ml) gelöst wurde. Die Mischung wurde über Nacht stehengelassen und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan und Wasser gelöst, wonach die Phasen getrennt wurden. Die wäßrige Phase wurde noch einmal mit Dichlormethan extrahiert, mit Salzsäure (1 M) angesäuert und einige Male mit Essigsäureethylester und Diethylether extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Reinigung des Rohprodukts mittels Flash-Chromatographie und präparativer HPLC wurden 0,103 g (17,1% Ausbeute) 3-[4-{2-(4-[tert.-Butoxycarbonylamino]phenyl)ethoxy}-phenyl]-2-ethoxy-2-methylpropansäure erhalten.
    1H-NMR (600 MHz; CDCl3): δ 1,24 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,46 (s, 3H), 1,52 (s, 9H), 2,36 (s, 2H), 3,02 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 4,10 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 6,55 (br, 1H), 6,79 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7, 08 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,14–7,28 (m, 5H), 7,29 (br, 1H)
    13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 15,5, 20,9, 28,3, 35,1, 42,3, 59,5, 68,6, 80,6, 81,0, 114,2, 118,8, 127,5, 129,4, 131,1, 132,9, 136,7, 153,0, 157,8, 176,1
  • Beispiel 51. 2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-methylcarbamoyloxyphenyl)ethoxy]phenyl}propansäureethylester
  • Eine Mischung aus Triethylamin (180 mg; 1,17 mmol) und 2-Ethoxy-3-(4-[2-{4-hydroxyphenyl)ethoxy]phenyl}propansäureethylester (in Beispiel 26b beschrieben) (418 mg; 1,17 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde langsam mit Methylisocyanat (70 mg; 1,22 mmol) versetzt. Nach 2,5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde der Überschuß an Methylisocyanat in Vakuum abgezogen, wonach Wasser und Dichlormethan zugegeben wurden. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase mit Wasser und Kaliumhydrogensulfat (1 M) versetzt. Dann wurden die Phasen getrennt, wonach die organische Phase im Vakuum eingedampft wurde und der Rückstand mittels Chromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung von Toluol/Diethylether (Gradient 4 : 1 bis 3 : 1) als Elutionsmittel gereinigt wurde, was 229 mg (Ausbeute 47%) 2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-methylcarbamoyloxyphenyl)-ethoxy]phenyl}propansäureethylester ergab.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1,2 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,26 (t, 3H), 2,87 (d, 3H, J = 4,9 Hz), 2,97–3,01 (m, 2H), 3,09 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,35–3,43 (m, 1H), 3,59–3,68 (m, 1H), 3,99–4,03 (m, 1H), 4, 16 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 4,20 (q, 2H), 5,25 (m, 1 NH), 6,84 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nicht aufgelöst), 7,09 (dm, 2H, J = 8,3 Hz, nicht aufgelöst), 7,18 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nicht aufgelöst), 7,28 (dm, 2H, J = 8,3 Hz, nicht aufgelöst).
    13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 14,1, 14,9, 27,5, 35,0, 38,3, 60,6, 66,0, 68,4, 80,2, 114,2, 121,4, 129,2, 129,6, 130,2, 135,1, 149,6, 155,3, 157,4, 172,4.
  • Beispiel 52. 3-[4-{2-(4-[Benzyloxycarbonylamino]-phenyl)ethoxy}phenyl]-(S)-2-ethoxypropansäureethylester
  • 3-{4-[2-(4-Aminophenyl)ethoxy]phenyl}-(S)-2-ethoxy propansäureethylester-hydrochlorid (in Beispiel 41b beschrieben) (0,6 g; 1,67 mmol), Triethylamin (0,17 g; 1,67 mmol) und Chlorameisensäurebenzylester (0,28 g; 1,67 mmol) wurden in Tetrahydrofuran vermischt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Diethylether behandelt. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Gemäß NMR-Spektren war noch Edukt übrig. Daher wurde der Rückstand in Tetrahydrofuran gelöst und mit Triethylamin und Chlorameisensäurebenzylester versetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur gerührt und dann eingedampft. Durch Aufarbeitung gemäß obiger Beschreibung wurde ein Rohprodukt erhalten, das mittels präparativer HPLC (Kromasil C8, 7 μm, 50 × 250 mm) unter Verwendung von Acetonitril (70–100) in Ammoniumacetatpuffer (pH 7) als mobile Phase gereinigt wurde, was 0,180 g (22% Ausbeute) 3-[4-{2-(4-[Benzyloxycarbonylamino]phenyl)ethoxy}phenyl]-(S)-2-ethoxypropansäureethylester ergab.
    1H-NMR (600 MHz; CDCl3): d 1,16 (t, 3H), 1,22 (t, 3H), 2,94 (d, 2H), 3,03 (t, 2H), 3,32–3,37 (m, 1H), 3,57– 3,62 (m, 1H), 3,96 (t, 1H), 4,11 (t, 2H), 4,16 (q, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,75 (bs, 1H), 6,8 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,3–7,41 (m, 7H).
    13C-NMR (150 MHz, CDCl3): d 15,3, 15,3, 35,4, 38,7, 61,0, 66,4, 67,2, 68,9, 80,7, 114,6, 119,1, 128,5, 128,6, 128,8, 129,0, 129,8, 130,7, 136,3, 153,9, 157,8, 172,8.
  • Beispiel 53. 3-[4-{2-(4-[Benzyloxycarbonylamino]-phenyl)ethoxy}phenyl]-(S)-2-ethoxypropansäure
  • 3-[4-{2-(4-[Benzyloxycarbonylamino]phenyl)ethoxy}phenyl]-(S)-2-ethoxypropansäureethylester (in Beispiel 52 beschrieben) (0,16 g; 0,32 mmol) wurde in Tetrahydrofuran gelöst und mit einer Lösung von Lithiumhydroxid (9 mg; 0,38 mmol) in Wasser (1 ml) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde über Nacht gerührt und dann mit Salzsäure (1 M; 1 ml) versetzt. Dann wurde das Tetrahydrofuran abgedampft und der verbleibende wäßrige Rückstand dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, was 0,14 g (92,8 Ausbeute) 3-[4-{2-(4-[Benzyloxycarbonylamino]phenyl)ethoxy}phenyl]-(S)-2-ethoxypropansäure ergab.
    1H-NMR (600 MHz; CDCl3): d 1,16 (s, 3H), 2,91–3,08 (m, 4H), 3,38–3,45 (m, 1H), 3,56–3,64 (m, 1H), 4,00–4,05 (m, 1H), 4,07–4,14 (m, 4H), 5,20 (s, 2H), 6,81 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,28–7,42 (m, 7H).
    13C-NMR (150 MHz, CDCl3): d 15,3, 35,4, 38,1, 67,0, 67,3, 68,9, 80,1, 114,7, 119,2, 128,5, 128,6, 128,8, 129,0, 129,8, 130,7, 136,3, 153,9, 157,9, 175,5.
  • Beispiel 54. 3-{4-[2-(4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl)ethoxy]-3-methoxyphenyl}-2-ethoxypropansäure
  • (a) 3-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-2-ethoxyacrylsäureethylester
  • 4-Benzyloxy-3-methoxybenzaldehyd (7 g; 28,8 mmol) und (1,2-Diethoxy-2-oxoethyl)(triphenyl)phosphoniumchlorid (13,6 g; 31 mmol) wurden in Isopropanol gelöst, wonach die Reaktionsmischung auf –10°C abgekühlt wurde. Nach Zugabe von Kaliumcarbonat (6 g; 43 mmol) wurde die erhaltene Mischung über Nacht gerührt und die Temperatur auf Raumtemperatur kommen gelassen. Dann wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether versetzt, wonach die erhaltene Mischung eine zeitlang gerührt wurde, wonach unlösliches Material abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde mit Kaliumhydrogensulfatlösung und Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Isopropylether versetzt. Triphenylphosphinoxid fiel aus und wurde abfiltriert, wonach das Filtrat eingedampft wurde.
  • Durch Chromatographie des Rückstands an Kieselgel unter Verwendung von Toluol mit Essigsäureethylester (0,1%, 3%) als Elutionsmittel wurden 5,2 g 3-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-2-ethoxyacrylsäureethylester erhalten. Da das Produkt nicht rein genug war, wurde es mit Petrolether gerührt, wonach unlösliches Material abfiltriert und das Filtrat eingedampft wurde, was 4 g (38% Ausbeute) reinen 3-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-2-ethoxyacrylsäureethylester ergab.
    1H-NMR (300 MHz; CDCl3): δ 1,33–1,5 (m, 6H), 3,92 (s, 3H), 4,03 (q, 2H), 4,3 (q, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,27–7,5 (m, 6H).
  • (b) 3-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-2-ethoxypropansäureethylester
  • 3-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-2-ethoxyacrylsäureethylester (5,5 g, 15,4 mmol) wurde in Essigsäureethylester gelöst und mit Pd/C (trocken, 5%) hydriert. Die Reaktionsmischung wurde über Celite filtriert. Durch Eindampfen des Filtrats wurden 4 g (97% Ausbeute) 3-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-2-ethoxypropansäureethylester erhalten.
    1H-NMR (600 MHz; CDCl3): δ 1,16 (t, 3H), 1,23 (t, 3H), 2,9 (m, 2H), 3,28–3,36 (m, 1H), 3,55–3,63 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,95 (m, 1H), 4,16 (m, 2H), 5,63 (bs, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,76–6,85 (m, 2H).
    13C-NMR (150 MHz, CDCl3): δ 14,4, 15,3, 39,2, 56,0, 61,0, 66,4, 80,7, 112,4, 114,3, 122,2, 129,3, 144,6, 146,4, 172,8.
  • (c) 3-{4-[2-{4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl)-ethoxy]-3-methoxyphenyl}-2-ethoxypropansäureethylester
  • 3-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-2-ethoxypropansäureethylester (0,5 g; 1,86 mmol) wurde in Acetontritril gelöst und mit Kaliumcarbonat (0,53 g; 3,91 mmol) versetzt. Dann wurde 2-[4-(tert.- Butoxycarbonylamino)phenyl]ethyl-4-methylbenzolsulfonat (in Beispiel 40a beschrieben) (0,755 g, 1,92 mmol) zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde gerührt und über Nacht unter Rückfluß erhitzt und dann filtriert, wonach das Filtrat eingedampft wurde. Der Rückstand wurde mit Natriumhydroxid (0,5 M) und Diethylether behandelt. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen wurden 0,7 g (77,2% Ausbeute) 3-{4-[2-(4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl)ethoxy]-3-methoxyphenyl}-2-ethoxypropansäureethylester erhalten.
    1H-NMR (300 MHz; CDCl3): δ 1,18 (t, 3H), 1,27 (t, 3H), 1,52 (s, 9H), 2,95 (d, 2H), 3,1 (t, 2H), 3,3–3,43 (m, 1H), 3,58–3,7 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,98 (t, 1H), 4,13–4,25 (m, 4H), 6,48 (bs, 1H), 6,78–6,87 (m, 3H), 7,12 (d, 2H), 7,27–7,35 (m, 2H).
  • (d) 3-{4-[2-(4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl)-ethoxy]-3-methoxyphenyl}-2-ethoxypropansäure
  • 3-{4-[2-(4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl)ethoxy]-3-methoxyphenyl}-2-ethoxypropansäureethylester (0,7 g; 1,34 mmol) wurde in Tetrahydrofuran und Wasser (1 : 1) gelöst und mit Lithiumhydroxidhydrat (0,09 g; 2,13 mmol) versetzt, wonach die Reaktionsmischung über Nacht gerührt wurde. Dann wurde Wasser zugegeben und das Tetrahydrofuran abgedampft. Der verbleibende wäßrige Rückstand wurde einmal mit Diethylether extrahiert, mit Kaliumhydrogensulfat angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen wurden 0,5 g (76% Ausbeute) 3-{4-[2-(4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl)ethoxy]-3-methoxyphenyl}-2-ethoxypropansäure erhalten.
    1H-NMR (400 MHz; CD3OD): δ 1,12 (t, 3H), 1,49 (s, 9H), 2,82–2,89 (m, 1H), 2,92–3,0 (m, 3H), 3,31–3,38 (m, 1H), 3,54–3,63 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,97–4,02 (m, 1H), 4,07–4,13 (m, 2H), 6,74 (m, 2H), 6,8 (m, 1H), 7,17 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 8,75 (bs, 1H).
    13C-NMR (100 MHz, CD3OD): δ 14,2, 27,6, 34,9, 38,5, 55,4, 65,9, 70,2, 79,5, 80,1, 113,9, 114,0, 118,8, 121,8, 129,1, 130,8, 132,9, 137,6, 147,3, 149,5, 154,3, 174,9.
  • Beispiel 55. 3-{3-[2-(4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl)ethoxy]-4-methoxyphenyl}-2-ethoxypropansäure
  • 3-{3-[2-(4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl)ethoxy]-4-methoxyphenyl}-2-ethoxypropansäure wurde in Analogie zu Beispiel 54 aus 3-Benzyloxy-4-methoxybenzaldehyd synthetisiert.
    1H-NMR (400 MHz; CD3OD): δ 1,1 (t, 3H), 1,5 (s, 9H), 2,8–2,88 (m, 1H), 2,91–3,02 (m, 3H), 3,32–3,37 (m, 1H), 3,53–3,61 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,95 (m, 1H), 4,1– 4,15 (m, 2H), 6,77 (m, 1H), 6,81–6,85 (m, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 8,75 (bs, 1H).
    13C-NMR (100 MHz, CD3OD): δ 14,2, 27,6, 34,9, 38,4, 55,5, 65,9, 70,1, 79,5, 80,0, 112,4, 115,4, 118,8, 122,0, 129,2, 130,4, 132,9, 137,6, 148,2, 148,6, 154,2, 174,8.
  • Beispiel 56. (S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-[4-([{4-(tert.-butyl)cyclohexyl}oxy]carbonylamino)phenyl]ethoxy)-phenyl]propansäure
  • (a) 3-{4-[2-(4-Aminophenyl)ethoxy]phenyl}-(S)-2-ethoxypropansäure-hydrochlorid
  • Eine Lösung von 3-{4-[2-(4-Aminophenyl)ethoxy]phenyl}-(S)-2-ethoxypropansäureethylester-hydrochlorid (in Beispiel 41b beschrieben) (15 g; 42 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde mit Wasser (200 ml) versetzt. Dann wurde unter Rühren eine Lösung von Lithiumhydroxid (3,4 g; 84 mmol) in etwas Wasser zugegeben, wonach die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach Abdampfen des Tetrahydrofurans wurde der verbleibende Rückstand zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit Salzsäure (2 M) angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen wurden 6,4 g 3-{4-[2-(4-Aminophenyl)ethoxy]phenyl}-(S)-2-ethoxypropansäurehydrochlorid erhalten. Die saure wäßrige Phase von oben wurde mit Natriumhydroxid bis pH ~5 neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Dabei wurden weitere 1,4 g des gewünschten Produkts erhalten. Die Gesamtausbeute an 3-{4-[2-(4-Aminophenyl)ethoxy]phenyl}-(S)-2-ethoxypropansäurehydrochlorid betrug 7,8 g (50,8%).
    1H-NMR (500 MHz; CD3OD): δ 1,12 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,85 (dd, J = 14,8 Hz, 1H), 2,94 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,97 (dd, J = 14, 4,5 Hz, 1H), 3,31–3,37 (m, 1H), 3,56–3,62 (m, 1H), 3,98 (dd, J = 8, 4,5 Hz, 1H), 4,08 (t, J = 7 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,6 Hz, 2H) und 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
    13C-NMR (125 MHz, CD3OD): δ 15,31, 36,05, 38,37, 67,09, 70,20, 81,49, 115,34(2C), 117,74(2C), 130,76(2C), 130,81, 130,94, 131,41(2C), 144,82, 159,10, 176,35.
  • (b) (S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-[4-[{4-(tert.-butyl)cyclohexyl}oxy]carbonylamino)phenyl]ethoxy)phenyl]propansäure
  • 3-{4-[2-(4-Aminophenyl)ethoxy]phenyl}-(S)-2-ethoxypropansäure-hydrochlorid (0,2 g, 0,547 mmol) und Natriumhydrogencarbonat (0,05 g, 0,595 mmol) wurden in Tetrahydrofuran (5 ml) gemischt, 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Chlorameisensäure-4-tert.-butylcyclohexylester (0,131 g, 0,599 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mit etwas mehr Chlorameisensäure-4-tert.-butylcyclohexylester versetzt, da die Reaktion gemäß HPLC nicht vollständig war. Die Reaktionsmischung wurde weitere 2 Stunden gerührt und dann bis zur Trockne eingedampft.
  • Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester und Wasser versetzt, wonach die Phasen getrennt wurden. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Durch Chromatographie an Kieselgel (Isolute, SI) unter Verwendung von Dichlormethan/Heptan (1 : 1) gefolgt von Dichlormethan und dann Methanol/Dichlormethan (1 : 99) als Elutionsmittel wurden 0,28 g (93% Ausbeute) (S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-[4-([{4-(tert.-butyl)cyclohexyl}oxy]-carbonylamino)phenyl]ethoxy)phenyl]propansäure erhalten.
    1H-NMR (400 MHz; CD3OD): δ 0,86 (s, 9H), 0,99–1,18 (m, 3H), 1,10 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,35 (dd, br, J = 24, 12 Hz, 2H), 1,83 (d, br, J = 12 Hz, 2H), 2,08 (d, br, J = 12 Hz, 2H), 2,83 (dd, J = 14,5, 8 Hz, 1H), 2,92–2,98 (m, 3H), 3,29–3,36 (m, 1H), 3,53–3,61 (m, 1H), 3,97 (dd, J = 8, 4,5 Hz, 1H), 4,08 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,48–4,56 (m, 1H), 6,79 (d, J = 8,5 Hz), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 2H) und 7,32 (d, J = 8,5 Hz).
    13C-NMR (100 MHz, CD3OD): δ 15,30, 26,63(2C), 28,04(3C), 33,07, 33,60(2C), 36,10, 39,32, 67,13, 69,90, 75,41, 81,30, 115,37(4C), 120,02, 130,34(2C), 130,73, 131,42(2C), 134,40, 138,57, 155,80, 159,06, 176,05.
  • Beispiel 57. (S)-2-Ethoxy-3-(4-{2-[4-(phenoxycarbonylamino)phenyl]ethoxy}phenyl)propansäuree thylester
  • 3-{4-[2-(4-Aminophenyl)ethoxy]phenyl}-(S)-2-ethoxypropansäureethylester-hydrochlorid (in Beispiel 41b beschrieben) (0,55 g; 1,4 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst. Dann wurde langsam Chlorameisensäurephenylester (0,675 g; 3 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur gerührt und kontinuierlich mittels HPLC überprüft, und nach 3 Tagen war das gesamte Edukt verbraucht. Nach Zugabe von Wasser wurde das Tetrahydrofuran abgedampft und der Rückstand dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Reinigung des Rohprodukts mittels präparativer HPLC (Kromasil C8, 7 μm, 50 × 250 mm) unter Verwendung von Acetonitril (70%) in Ammoniumacetatpuffer (pH 7) als mobile Phase wurden 0,46 g (96,3% Ausbeute) (S)-2-Ethoxy-3-(4-{2-[4-(phenoxycarbonylamino)phenyl]ethoxy}phenyl)propansäureethylester erhalten.
    1H-NMR (300 MHz; CDCl3): δ 1,18 (t, 3H), 1,24 (s, 9H), 2,96 (d, 2H), 3,07 (t, 2H), 3,31–3,41 (m, 1H), 3,55– 3,68 (m, 1H), 3,98 (t, 2H), 4,10–4,23 (m, 4H), 6,83 (d, 2H), 6,96 (bs, NH), 7,12–7,31 (m, 9H), 7,37–7,45 (m, 4H).
    13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 15,5, 28,6, 35,4, 36,1, 66,8, 69,0, 80,7, 85,4, 114,7, 119,0, 128,9, 129,7, 130,6, 133,1, 137,0, 153,1, 157,9, 204,0.
  • Beispiel 58. 3-[4-(2-{4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl}ethoxy)phenyl]-2-(2-methoxyethoxy)propansäuremethylester
  • (a) 2-(2-Methoxyethoxy)essigsäurebenzylester
  • 2-(2-Methoxyethoxy)essigsäure (10 g; 75 mmol) und Tetrabutylammoniumbromid (25,3 g; 75 mmol) wurden in Natriumhydroxidlösung (2 M; 75 ml; 75 mmol) gelöst. Dann wurde eine Lösung von Benzylbromid (15,3 g; 89 mmol) in Dichlormethan (150 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abtrennung wurde die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel wurden 17,5 g (94%) 2-(2-Methoxyethoxy)-essigsäurebenzylester erhalten.
    1H-NMR (500 MHz; CD3OD): d 3,41 (s, 3H), 3,62 (t, 2H), 3,77 (t, 2H), 4,24 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 7,31–7,45 (m, 511).
  • (b) (Z)-3-[4-(Benzyloxy)phenyl]-2-(2-methoxyethoxy)-2-propensäurebenzylester
  • 4-(Benzyloxy)benzaldehyd (3,00 g; 14,0 mmol) und 2-(2-Methoxyethoxy)essigsäurebenzylester (4,23 g; 17,0 mmol) wurden in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst und auf –20°C abgekühlt. Nach langsamer Zugabe einer Lösung von Kalium-tert.-butoxid (1,91 g; 17,0 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde die Reaktionsmischung über Nacht bei –20°C gerührt. Dann wurde die Reaktion mit Essigsäure (0,85 g; 14,0 mmol) gequencht. Das Rohprodukt wurde isoliert, in Toluol gelöst und zur Abtrennung des Wassers über Nacht in einer Dean-Stark-Apparatur mit p-Toluolsulfonsäure (0,24 g; 1,4 mmol) unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Lösung abgekühlt, mit Natriumhydrogencarbonat gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Reinigung des Rohprodukts mittels präparativer HPLC (Kromasil C8, 10 μm, 50 × 500 mm) unter Verwendung von Acetonitril (50–70%) in Ammoniumacetatpuffer (pH 7) als mobile Phase wurden 1,83 g (29% Ausbeute) (Z)-3-[4-(Benzyloxy)phenyl]-2-(2-methoxyethoxy)-2-propensäurebenzylester erhalten.
    1H-NMR (500 MHz; CD3OD): δ 3,36 (s, 3H), 3,65–3,72 (m, 2H), 4,09–4,17 (m, 2H), 5,11 1 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,32–7,50 (m, 10H), 7,81 (d, 2H).
  • (c) 3-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2-methoxyethoxy)propansäure
  • (Z)-3-[4-(Benzyloxy)phenyl]-2-(2-methoxyethoxy)-2-propensäurebenzylester (1,75 g; 4,2 mmol) wurde in Methanol (50 ml) mit Pd/C (5%) als Katalysator bei Normaldruck hydriert. Die Mischung wurde über Celite filtriert und im Vakuum eingedampft, was 0,83 g (88% Ausbeute) 3-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2-methoxyethoxy)-propansäure ergab.
    1H-NMR (500 MHz; CD3OD): δ 2,90–2,97 (m, 1H), 3,10–3,16 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,49–3,52 (m, 1H), 3,55–3,63 (m, 2H), 3,65–3,72 (m, 1H), 4,12 (q, 1H), 6,74 (d, 2H), 7,10 (d, 2H).
  • (d) 3-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2-methoxyethoxy)propansäuremethylester
  • 3-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2-methoxyethoxy)propansäure (0,80 g; 3,1 mmol) wurde in salzsäuregesättigtem Methanol gelöst und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde im Vakuum eingedampft, was 0,84 g (99% Ausbeute) 3-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2-methoxyethoxy)-propansäuremethylester ergab.
    1H-NMR (500 MHz; CD3OD): δ 2,97–3,02 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,50–3,57 (m, 4H), 3,73 (s, 3H), 4,08–4,17 (m, 1H), 6,75 (d, 2H), 7,11 (d, 2H).
  • (e) 3-[4-(2-{4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl}-ethoxy)phenyl]-2-(2-methoxyethoxy)propansäuremethylester
  • 2-[4-{tert.-Butoxycarbonyl(methyl)amino}phenyl]ethyl-4-methylbenzolsulfonat (in Beispiel 40a beschrieben) (0,50 g; 1,26 mmol), 3-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2-methoxyethoxy)propansäuremethylester (0,32 g; 1,26 mmol) und Kaliumcarbonat (0,35 g; 2,64 mmol) wurden in Acetonitril (20 ml) vermischt und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von Wasser wurde das Acetonitril abgedampft und der Rückstand dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Reinigung des Rohprodukts mittels präparativer HPLC (Kromasil C8, 7 μm, 50 × 250 mm) unter Verwendung von Acetonitril (50 bis 70%) in Ammoniumacetatpuffer (pH 7) als mobile Phase wurden 0,34 g (58% Ausbeute) 3-[4-(2-{4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl}ethoxy)phenyl]-2-(2-methoxyethoxy)propansäuremethylester erhalten.
    1H-NMR (500 MHz; CDCl3): d 1,54 (s, 9H), 2,97–3,02 (m, 2H), 3,05 (t, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,48–3,55 (m, 4H), 3,72 (s, 3H), 4,09–4,17 (m, 3H), 6,64 (bs, NH), 6,82 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,32 (d, 2H).
    13C-NMR (125 MHz, CDCl3): d 14,5, 15,5, 28,6, 35,4, 38,7, 52,1, 59,2, 69,0, 70,3, 72,2, 81,3, 114,6, 119,1, 129,4, 129,7, 130,6, 133,1, 137,1, 153,2, 157,9, 173,0.
  • Beispiel 59. 3-[4-(2-{4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl}ethoxy)phenyl]-2-(2-methoxyethoxy)propansäure
  • 3-[4-(2-{4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl}ethoxy)-phenyl]-2-(2-methoxyethoxy)propansäuremethylester (in Beispiel 58 beschrieben) (0,26 g; 0,55 mmol) wurde in Tetrahydrofuran/Wasser (1 : 3, 4 ml) gelöst. Dann wurde eine Lösung von Lithiumhydroxid (16,0 mg; 0,66 mmol) in etwas Wasser zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Diethylether und Salzsäure (2 M) gelöst und extrahiert. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, was 0,235 g (92% Ausbeute) 3-[4-(2-{4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl}ethoxy)phenyl]-2-(2-methoxyethoxy)propansäure ergab.
    1H-NMR (500 MHz; CDCl3): d 1,46 (s, 9H), 2,83–3,02 (m, 3H), 3,27 (s, 3H), 3,38–3,65 (m, 3H), 3,99 (q, 1H), 4,03–4,10 (m, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,08–7,16 (m, 4H), 7,26 (bd, 2H).
    13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ 28,5, 35,2, 38,4, 58,9, 69,0, 70,2, 71,9, 81,1, 114,6, 119,1, 129,6, 130,6, 133,0, 137,1, 153,2, 157,7, 174,6.
  • Beispiel 60. 3-[4-(2-{4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl}ethoxy)phenyl]-2-(2,2,2-trifluorethoxy)propansäuremethylester.
  • 3-[4-(2-{4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl}ethoxy)-phenyl]-2-(2,2,2-trifluorethoxy)propansäuremethylester wurde in Analogie zu Beispiel 62(a) aus 3-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2,2,2-trifluorethoxy)propansäuremethylester und 4-(2-Hydroxyethyl)phenylcarbamidsäure-tert.-butylester (in Beispiel 38b beschrieben) synthetisiert.
    1H-NMR (300 MHz; CD3OD): d 1,54 (s, 9H), 2,95–3,12 (m, 4H), 3,63–3,74 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,95–4,04 (m, 1H), 4,12 (t, 3H), 4,16–4,22 (m, 1H), 6,59 (bs, NH), 6,83 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,32 (t, 2H).
    13C-NMR (75 MHz, CD3OD): d 28,7, 35,42, 38,5, 52,4, 67,9, 68,4, 69,0, 81,7, 114,7, 119,0, 121,9, 125,6, 128,4, 129,7, 130,6, 133,1, 137,0, 153,1, 158,0, 171,5.
  • Beispiel 61. 3-[4-{2-{4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl}ethoxy)phenyl]-2-(2,2,2-trifluorethoxy)propansäure
  • 3-[4-(2-{4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl}ethoxy)-phenyl]-2-(2,2,2-trifluorethoxy)propansäuremethylester (in Beispiel 60 beschrieben) (0,27 g; 0,52 mmol) wurde in Tetrahydrofuran und Wasser (2 : 1) gelöst und mit Lithiumhydroxid (0,015 g; 0,62 mmol) versetzt, wonach die Reaktionsmischung über Nacht gerührt wurde. Nach Zusatz von Wasser wurde das Tetrahydrofuran abgedampft. Der verbleibende wäßrige Rückstand wurde einmal mit Diethylether extrahiert, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen wurden 0,22 g (85% Ausbeute) 3-[4-(2-{4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl}ethoxy)phenyl]-2-(2,2,2-trifluorethoxy)propansäure erhalten.
    1H-NMR (500 MHz; CD3OD): d 1,47 (s, 3H), 3,01–3,08 (m, 3H), 3,12–3,17 (m, 1H), 3,68–3,78 (m, 1H), 3,98–4,07 (m, 1H), 4,23 (q, 1H), 6,84 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,31 (m, 2H).
    13C-NMR (125 MHz; CD3OD): d 28,7, 35,42, 38,5, 67,9, 68,4, 69,0, 81,7, 114,7, 119,0, 121,9, 125,6, 128,4, 129,7, 130,6, 133,1, 137,0, 153,1, 158,0, 171,5.
  • Beispiel 62. 2-Ethoxy-3-(4-[2-{4-methansulfonylaminophenyl)ethoxy]phenyl}propansäureethylester
  • (a) 3-{4-[2-(4-Aminphenyl)ethoxy]phenyl}-2-ethoxypropansäureethylester
  • 4-Aminophenethylalkohol (1,39 g; 10,2 mmol) und 2-Ethoxy-3-(4-hydroxyphenyl)propansäureethylester (in Beispiel 20b beschrieben) (2,42 g; 10,2 mmol) wurden unter Argon bei Raumtemperatur in Dichlormethan (35 ml) gelöst. Nach Zugabe von Azodicarbonyldipiperidin (3,85 g; 15,2 mmol) wurde Triphenylphosphin (3,20 g; 12,2 mmol) zugegeben. Nach 1 Minute Rühren bei Raumtemperatur wurde Dichlormethan (30 ml) zugegeben, und nach 21 Stunden wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Durch Reinigung mittels Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Heptan/Essigsäureethylester (3 : 2) als Elutionsmittel wurden 3,12 g (Ausbeute 86%) 3-{4-[2-(4-Aminophenyl)ethoxy]phenyl}-2-ethoxypropansäureethylester erhalten.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1,18 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,95–3,02 (m, 4H), 3,31–3,42 (m, 1H), 3,58–3,67 (m, 3H), 3,96–4,02 (m, 1H), 4,10 (t, 2 H, J = 7 Hz), 4,13 (q, 2H, J = 7 Hz), 6,66 (dm, 2H, J = 8,3 Hz, nicht aufgelöst), 6,83 (dm, 2H, J = 8,3 Hz, nicht aufgelöst), 7,08 (dm, 2H, J = 8,3 Hz, nicht aufgelöst), 7,16 (dm, 2H, J = 8,3 Hz, nicht aufgelöst).
    13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 14,1, 15,0, 34,9, 38,4, 60,7, 66,1, 69,0, 80,3, 114,3, 115,2, 127,9, 129,1, 129,7, 130,3, 144,8, 157,6, 172,5.
  • (b) 2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-methansulfonylaminophenyl)-ethoxy]phenyl}propansäureethylester
  • Eine Lösung von 3-{4-[2-(4-Aminophenyl)ethoxy]phenyl}-2-ethoxypropansäureethylester (0,89 g; 2,49 mmol) in Dichlormethan (8,9 ml) wurde bei 0°C mit Triethylamin (0,544 g; 2,99 mmol) und danach mit Methansulfonylchlorid (0,392 g; 2,99 mmol) versetzt. Nach 20 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung auf ein Gemisch aus Salzsäure und Eis gegossen. Nach Zugabe von Dichlormethan wurden die Phasen getrennt, wonach die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit wurde. Durch Reinigung mittels Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Heptan/Essigsäureethylester (3 : 2) als Elutionsmittel wurden 0,78 g (Ausbeute 72%) 2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-methansulfonylaminophenyl)ethoxy]phenyl}propansäureethylester erhalten.
    1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 1,18 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,25 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,96–2,99 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 3,07 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,34–3,43 (m, 1H), 3,59–3,66 (m, 1H), 3,98–4,03 (m, 1H), 4,13–4,22 (m, 4H), 6,83 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, nicht aufgelöst), 7,16 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, nicht aufgelöst), 7,22 (dm, 2H, J = 8,5 Hz, nicht aufgelöst), 7,28 (dm, 2H, J = 8,5 Hz, nicht aufgelöst).
    13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ 14,1, 15,0, 35,0, 38,3, 39,0, 60,7, 66,1, 68,3, 80,2, 114,2, 121,2, 129,3, 130,1, 130,3, 135,1, 135,7, 157,4, 172,5.
  • Beispiel 63. 2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-methansulfonylaminophenyl)ethoxy]phenyl}propansäure
  • 2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-methansulfonylaminophenyl)ethoxy]-phenyl}propansäureethylester (in Beispiel 62 beschrieben) (0,554 g; 1,27 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (5,7 ml) gelöst. Dann wurde eine Lösung von Lithiumhydroxidhydrat (0,137 g; 3,26 mmol) in Wasser bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 30 Minuten portionsweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt. Dann wurde das Tetrahydrofuran im Vakuum abgedampft. Der wäßrige Rückstand wurde mit Essigsäureethylester gewaschen und mit Salzsäure (1 M) auf pH 1–2 angesäuert, wonach die Mischung mit Essigsäureethylester extrahiert wurde. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, was 0,54 g (Ausbeute 100%) 2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-methansulfonylaminophenyl)ethoxy]-phenyl}propansäure ergab.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1,17 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,93– 3,0 (m, 4H), 3,0–3,09 (m, 3H), 3,37–3,47 (m, 1H), 3,59 3,68 (m, 1H), 4,03–4,08 (m, 1H), 4,12 (t, 2H, J = 7 Hz), 6,82 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, nicht aufgelöst), 7,14–7,29 (m, 6H), 7,40 (s, 1 NH), 9,02 (bs, 1H).
    13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 14,9, 35,0, 37,8, 39,0, 66,5, 68,3, 79,6, 114,3, 121,2, 128,8, 130,0, 130,3, 135,1, 135,6, 157,4, 176,3.
  • Beispiel 64. (S)-2-Ethoxy-3-[4-{2-(4-[methylsulfonyl-(methyl)amino]phenyl)ethoxy}phenyl]propansäureethylester
  • (a) (S)-2-Ethoxy-3-[4-{2-(4-[methylsulfonylamino]-phenyl)ethoxy}phenyl]propansäureethylester
  • 3-{4-[2-(4-Aminophenyl)ethoxy]phenyl}-(S)-2-ethoxypropansäureethylester-hydrochlorid (in Beispiel 41b beschrieben) (0,45 g; 1,26 mmol), Dichlormethan (10 ml), Methansulfonylchlorid (0,216 g; 1,88 mmol) und Triethylamin (0,318 g; 3,14 mmol) wurden bei 0°C vermischt und 3 Stunden bei dieser Temperatur und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung in Essigsäureethylester (50 ml) gegossen. Nach Abfiltrieren von Triethylamin-Hydrochloridsalz wurde das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde wieder gelöst und mit Essigsäureethylester und Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde noch einmal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Chromatographie mit Diethylether/Petrolether (1 : 3, 1 : 1, 3 : 1) als Elutionsmittel wurden 0,18 g (32,8% Ausbeute) (S)-2-Ethoxy-3-[4-{2-(4-[methylsulfonylamino]phenyl)-ethoxy}phenyl]propansäureethylester erhalten.
    1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 1,21 (t, 3H), 1,28 (t, 3H), 2,99 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 3,11 (m, 2H), 3,39 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 4,15–4,25 (m, 4H), 6,84 (d, 2H), 7,17–7,23 (m, 4H), 7,30–7,35 (m, 2H).
  • (b) (S)-2-Ethoxy-3-[4-{2-(4-[methylsulfonyl(methyl)-amino]phenyl)ethoxy}phenyl]propansäureethylester
  • (S)-2-Ethoxy-3-[4-{2-(4-[methylsulfonylamino]phenyl)-ethoxy}phenyl]propansäureethylester (0,17 g; 0,39 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst. Nach Zugabe von Iodmethan (0,277 g; 1,95 mmol) und Natriumhydrid (0,019 g; 0,79 mmol) wurde die Reaktionsmischung 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde wieder gelöst und mit Diethylether und Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde noch einmal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Chromatographie mit Essigsäureethylester/Petrolether (1 : 1) wurden 0,098 g (55,8% Ausbeute) (S)-2-Ethoxy-3-[4-{2-(4-[methylsulfonyl(methyl)amino]phenyl)ethoxy}-phenyl]propansäureethylester erhalten.
    1H-NMR (300 MHz; CDCl3): δ 1,16 (t, 3H), 1,23 (t, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,94 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,36 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 4,10–4,20 (m, 4H), 6,80 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,31 (m, 4H).
    13C-NMR (75,4 MHz, CDCl3): δ 14,1, 15,1, 35,0–35,5(2C), 38,0–38,7(2C), 60,7, 66,1, 68,2, 80,3, 114,2, 126,2, 129,3, 129,8, 130,3, 137,8, 139,6, 157,3, 172,3.
  • Beispiel 65. 3-(4-{2-[4-(2,4,5-Trichlorbenzolsulfonylamino)phenyl]ethoxy}phenyl)-(S)-2-ethoxypropansäure
  • 3-{4-[2-(4-Aminophenyl)ethoxy]phenyl}-(S)-2-ethoxypropansäure-hydrochlorid (in Beispiel 56a beschrieben) (0,2 g; 0,547 mmol) und Natriumhydrogencarbonat (0,05 g; 0,6 mmol) wurden in Acetonitril (10 ml) vermischt und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung in einem Eisbad abgekühlt und mit 2,4,5-Trichlorbenzolsulfonylchlorid (0,184 g; 0,657 mmol) versetzt. Danach wurde das Eisbad weggenommen und die Reaktionsmischung 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester und Wasser versetzt, wonach die Phasen getrennt wurden. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Durch Chromatographie an Kieselgel (Isolute, SI) mit Dichlormethan und dann Methanol (2%) in Dichlormethan als Elutionsmittel wurden 0,28 g (89% Ausbeute) 3-(4-{2-[4-(2,4,5-Trichlorbenzolsulfonylamino)phenyl]ethoxy}phenyl)-(S)-2-ethoxypropansäure erhalten.
    1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 1,21 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,98 (dd, J = 14,5, 7,5 Hz, 1H), 3,03 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3.09 (dd, J = 14,5, 4,5 Hz, 1H), 3,44–3,50 (m, 1H), 3,61–3,67 (m, 1H), 4,08 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H), 4,12 (t, J = 7 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,63 (s, 1H) und 8,10 (s, 1H).
    13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ 15,0, 35,0, 37,7, 66,8, 68,1, 79,7, 114,4(2C), 122,1(2C), 128,8, 129,9, 130,1(2C), 130,5(2C), 132,1, 132,8, 133,0, 133,3, 135,9, 136,7, 138,2, 157,5, 175.
  • Beispiel 66. 3-[4-{2-(4-Benzylsulfonylaminophenyl)-ethoxy}phenyl]-2-(S)-ethoxypropansäureethylester
  • 3-{4-[2-(4-Aminophenyl)ethoxy]phenyl}-(S)-2-ethoxypropansäureethylester-hydrochlorid (in Beispiel 41b beschrieben) (0,5 g; 1,27 mmol) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und mit Triethylamin (0,39 ml; 2,8 mmol) versetzt. Dann wurde die Mischung auf 0°C abgekühlt und mit Phenylmethansulfonylchlorid (0,32 g; 1,68 mmol) versetzt. Danach wurde die Reaktionsmischung über Nacht gerührt und die Temperatur auf Raumtemperatur kommen gelassen. Nach Zugabe von Wasser wurden die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Chromatographie des Rückstands an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Heptan als Elutionsmittel wurden 0,245 g (38% Ausbeute) 3-[4-{2-(4-Benzylsulfonylaminophenyl)ethoxy}phenyl]-2-(S)-ethoxypropansäureethylester erhalten.
    1H-NMR (600 MHz; CDCl3): δ 1,15 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,15 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,91–2,97 (m, 2H), 3,06 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,32–3,37 (m, 1H), 3,57–3,62 (m, 1H), 3,96 (dd, J = 8,6 Hz, 1H), 4,13–4,17 (m, 4H), 4,29 (s, 2H), 6,82 (d, 8,4 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,24–7,26 (m, 4H) und 7,30–7,32 (m, 3H).
    13C-NMR (150 MHz, CDCl3): δ 14,15, 14,99, 35,03, 35,37, 57,31, 60,74, 66,10, 68,36, 80,27, 114,25(2C), 120,31(2C), 128,51, 128,74(2C), 128,80, 129,35, 130,04(2C), 130,35(2C), 130,78(2C), 135,12, 135,22, 157,43, 172,50.
  • Beispiel 67. 3-[4-{2-(4-Benzylsulfonylaminophenyl)-ethoxy}phenyl]-2-(S)-ethoxypropansäure
  • 3-[4-{2-(4-Benzylsulfonylaminophenyl)ethoxy}phenyl]-2-(S)-ethoxypropansäureethylester (in Beispiel 66 beschrieben) (0,15 g; 0,29 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (2 ml) gelöst und mit Lithiumhydroxid (0,0084 g; 0,35 mmol) in Wasser (2 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 6 Stunden war die Reaktion gemäß DC (Kieselgel, Essigsäureethylester/Heptan = 50 : 50) nicht vollständig. Nach Zugabe von weiterem Lithiumhydroxid (ungefähr 0,01 g) wurde die Reaktionsmischung über Nacht gerührt, wonach das Tetrahydrofuran abgedampft wurde. Die verbleibende Lösung wurde mit Diethylether extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit Salzsäure (1%ig) auf pH ~2 angesäuert und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Durch Chromatographie des Rückstands an Kieselgel (Isolute, SI) mit Dichlormethan und dann mit Dichlormethan/Methanol (98 : 2) als Elutionsmittel wurden 0,125 g (88% Ausbeute) 3-[4-{2-(4-Benzylsulfonyl aminophenyl)ethoxy}phenyl]-2-(S)-ethoxypropansäure erhalten.
    1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 1,20 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,97 (dd, J = 14,8 Hz, 1H), 3,07 (dd, J = 14, 4,5 Hz, 1H), 3,09 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,41–3,47 (m, 1H), 3,60–3,66 (m, 1H), 4,05 (dd, J = 8, 4,5 Hz, 1H), 4,18 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,33 (s, 2H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,27–7,30 (m, 4H) und 7,35–7,37 (m, 3H).
    13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ 14,97, 35,04, 37,83, 57,32, 66,65, 68,36, 79,66, 114,36(2C), 120,31(2C), 128,45, 128,76(2C), 128,83(2C), 130,07(2C), 130,44(2C), 130,81(2C), 135,10, 135,21, 157,57, 175,78.
  • Beispiel 68. 2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-isobutyrylaminophenyl)ethoxy]phenyl}propansäureethylester
  • (a) N-[4-(2-Hydroxyethyl)phenyl]isobuttersäureamid
  • Eine warme Lösung von 4-Aminophenethylalkohol (21 g; 153 mmol) in Aceton (200 ml) wurde langsam mit 2-Methylpropansäureanhydrid (24,15 g; 153 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und dann mit weiterem 2-Methylpropansäureanhydrid (1 g) versetzt. Nach weiteren 1,5 Stunden unter Rückfluß wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Durch Umkristallisieren des festen Rückstands in Dichlormethan/Heptan wurden 30,7 g (Ausbeute 97%) N-[4-(2-Hydroxyethyl)phenyl]isobuttersäureamid in Form von weißen Kristallen erhalten.
    1H-NMR (400 MHz; Aceton-d6): δ 1,20 (d, 6H, J = 6,7 Hz), 2,54–2,64 (m, 1H), 2,80 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,40 (t, I OH, J = 5,6 Hz), 3,75–3,80 (m, 2H), 7,13 (dm, 2H, J = 8,5 Hz, nicht aufgelöst), 7,53 (dm, 2H, J = 8,5 Hz, nicht aufgelöst), 8,77 (s, br, 1 NH).
  • (b) 2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-isobutyrylaminophenyl)-ethoxy]phenyl}propansäureethylester
  • Eine Mischung aus N-[4-(2-Hydroxyethyl)phenyl]iso buttersäureamid (0,5 g; 2,47 mmol), Azodicarbonyldipiperidin (0,75 g; 2,97 mmol) und Triphenylphosphin (0,78 g; 2,97 mmol) in Dichlormethan (15 ml) wurde mit einer Lösung von 2-Ethoxy-3-(4-hydroxyphenyl)propansäureethylester (in Beispiel 20b beschrieben) (0,71 g; 2,97 mmol) in Dichlormethan (5 ml) versetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Durch Reinigung des Rückstands mittels Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Heptan/Essigsäureethylester (Gradient 3 : 1 bis 1 : 1) als Elutionsmittel wurden 0,69 g (Ausbeute 65%) 2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-isobutyrylaminophenyl)-ethoxy]phenyl}propansäureethylester erhalten.
    1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 7,47 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,16 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,11 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,96 (dd, J = 7,4 und 6,0 Hz, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 3,04 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,50 (sept, J = 6,9 Hz, 1H), 1,25 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,16 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
  • Beispiel 69. 2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-isobutyrylaminophenyl}ethoxy)phenyl]propansäure
  • 2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-isobutyrylaminophenyl)ethoxy]-phenyl}propansäureethylester (in Beispiel 68 beschrieben) wurde in Analogie zu Beispiel 2 hydrolysiert, was 2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-isobutyrylaminophenyl}ethoxy)phenyl]propansäure ergab.
    1H-NMR (300 MHz; CDCl3): δ 7,46 (d, 8,3 Hz, 2H), 7,37 (s, NH, 1H), 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,11 (m, 2H), 4,02 (dd, J = 7,6 und 4,6 Hz, 1H), 3,60 (dq, J = 9,3 und 7,0 Hz, 1H), 3,40 (dq, J = 9,3 und 7,0 Hz, 1H), 3,02 (m, 3H), 2,93 (dd, J = 14 und 7,7 Hz, 1H), 2,50 (m, 1H), 1,23 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,14 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
    13C-NMR (75 MHz; CDCl3): δ 175,5, 175,3, 157,7, 136,4, 134,2, 130,5, 129,5, 128,8, 120,1, 114,4, 79,8, 68,6, 66,7, 37,9, 36,6, 35,2, 19,6, 15,0.
  • Beispiel 70. (S)-2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-isobutyrylaminophenyl)ethoxy]phenyl}propansäureethylester
  • (a) (S)-2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-isobutyrylaminophenyl)-ethoxy]phenyl}propansäureethylester
  • Eine Lösung von N-[4-(2-Hydroxyethyl)phenyl]isobuttersäureamid (in Beispiel 68a beschrieben) (0,79 g; 3,93 mmol) und (S)-2-Ethoxy-3-(4-hydroxyphenyl)propansäureethylester (in Beispiel 40h beschrieben) (0,78 g; 3,27 mmol) in trockenem Dichlormethan (25 ml) wurde mit Azodicarbonyldipiperidin (0,99 g; 3,93 mmol) und Triphenylphosphin (1,03 g; 3,93 mmol) versetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde mit weiterem N-[4-(2-Hydroxyethyl)phenyl]isobuttersäureamid, Azodicarbonyldipiperidin (0,16 g; 0,65 mmol) und Triphenylphosphin (0,17 g; 0,65 mmol) versetzt. Nach 24 Stunden Rühren wurde die Reaktionsmischung filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Durch Reinigung mittels Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Heptan/Essigsäureethylester (2 : 1) als Elutionsmittel wurden 1,22 g (Ausbeute 87%) (S)-2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-isobutyrylaminophenyl)ethoxy]phenyl}-propansäureethylester erhalten.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1,17 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,20– 1,26 (m, 9H), 2,55 (gvint, 1H, J = 6,7 Hz), 2,95–2,98 (m, 2H), 3,03 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,33–3,41 (m, 1H), 3,57–3,65 (m, 1H), 3,98–4,02 (m, 1H), 4,12 (t, 2H, J = 7 Hz), 4,17 (q, 2H, J = 7 Hz), 6,82 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nicht aufgelöst), 7,15 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nicht aufgelöst), 7,20 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nicht aufgelöst), 7,53 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nicht aufgelöst).
    13C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ 14,0, 14,9, 19,4, 35,0, 36,1, 38,2, 60,6, 65,9, 68,4, 80,1, 114,1, 120,0, 129,0, 129,1, 130,1, 133,7, 136,6, 157,3, 172,4, 175,6.
  • Beispiel 71. (S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-isobutyrylaminophenyl}ethoxy)phenyl]propansäure
  • (S)-2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-isobutyrylaminophenyl)-ethoxy]phenyl}propansäureethylester (in Beispiel 70 beschrieben) wurde in Analogie zu Beispiel 2 hydrolysiert, was (S)-2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-methansulfonylphenyl)ethoxy]phenyl}propansäure ergab.
    1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 1,17 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,70 (d, 6H, J = 7,3 Hz), 2,45–2,57 (m, 1H), 2,91–2,98 (m, 1H), 3,01–3,10 (m, 1H), 3,39–3,48 (m, 1H), 3,56–3,65 (m, 1H), 4,01–4,06 (m, 1H), 4,12 (t, 2H, J = 7 Hz), 6,80 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, nicht aufgelöst), 7,14 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, nicht aufgelöst), 7,22 (dm, 2H, J = 8,3 Hz, nicht aufgelöst), 7,31 (bs, 1 NH), 7,47 (dm, 2H, J = 8,3 Hz, nicht aufgelöst).
    13C-NMR (125 MHz; CDCl3): δ 15,0, 19,6, 35,2, 36,6, 37,8, 66,7, 68,6, 79,8, 114,4, 120,0, 128,7, 129,4, 130,4, 134,1, 136,4, 157,7, 174,6, 175,3.
  • Beispiel 72. 2-Ethoxy-3-(4-{2-[4-(isobutyryl-N-methylamino)phenyl]ethoxy}phenyl)propansäureethylester
  • 2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-methylaminophenyl)ethoxy]phenyl}propansäureethylester (in Beispiel 99 beschrieben) (0,477 mg; 1,28 mmol) wurde in einer Lösung von Isobuttersäureanhydrid (2 ml) und Pyridin (4 ml) gelöst, wonach die Reaktionsmischung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Dann wurde Toluol zugegeben und im Vakuum abgedampft. Durch Reinigung des Rohprodukts mittels Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Heptan/Essigsäureethylester (1 : 1) als Elutionsmittel wurden 0,44 g (Ausbeute 78%) 2-Ethoxy-3-(4-{2-[4-(isobutyryl-N-methylamino)phenyl]ethoxy}phenyl)propansäureethylester erhalten.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,17 (m, 4H), 3,97 (dd, J = 7,1 und 6,1 Hz, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,11 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,52 (sept, 1 = 6,7 Hz, 1H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,16 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
  • Beispiel 73. 2-Ethoxy-3-(4-{2-[4-(isobutyryl-N-methylamino)phenyl]ethoxy}phenyl)propansäure
  • Eine Lösung von 2-Ethoxy-3-(4-{2-[4-(isobutyryl-N-methylamino)phenyl]ethoxy}phenyl)propansäureethylester (in Beispiel 72 beschrieben) (435 mg; 0,98 mmol) in Tetrahydrofuran (6 ml) wurde mit einer Lösung von Lithiumhydroxidhydrat (62 mg; 1,48 mmol) in Wasser (2 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Salzsäure (2 M) auf pH 4 angesäuert. Nach Abziehen des Tetrahydrofurans in Vakuum wurde Wasser (5 ml) zugegeben und die Mischung mit Essigsäureethylester (10 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, was 398 mg (Ausbeute 98%) 2-Ethoxy-3-(4-{2-[4-(isobutyryl-N-methylamino)phenyl]ethoxy}phenyl)propansäure ergab.
    1H-NMR (300 MHz; CDCl3): δ 1,02 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,16 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,49 (gvint, 1H, J = 6,6 Hz), 2,84–3,15 (m, 4H), 3,22 (s, 3H), 3,29–3,46 (m, 1H), 3,52–3,69 (m, 1H), 3,94–4,06 (m, 1H), 4,17 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 6,82 (dm, 2H, J = 8,4 Hz, nicht aufgelöst), 7,05–7,22 (m, 4H), 7,33 (dm, 2H, J = 8 Hz, nicht aufgelöst).
    13C-NMR (75 MHz; CDCl3): δ 15,1, 19,6, 31,0, 35,3, 37,6, 38,0, 66,6, 68,2, 79,8, 114,4, 127,2, 129,3, 130,4, 130,5, 138,3, 142,4, 157,5, 175,3, 178,0.
  • Beispiel 74. (S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-(2,2-diphenylacetylamino)phenyl}ethoxy)phenyl]propansäure
  • 3-{4-[2-(4-Aminophenyl)ethoxy]phenyl}-(S)-2-ethoxypropansäure-hydrochlorid (in Beispiel 56a beschrieben) (0,2 g; 0,547 mmol) und Natriumhydrogencarbonat (0,05 g; 0,6 mmol) wurden in Tetrahydrofuran (5 ml) vermischt und 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 2,2-Diphenylacetylchlorid (0,151 g; 0,656 mmol) wurde die Reaktionsmischung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester und Wasser versetzt, wonach die Phasen getrennt wurden. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Durch Chromatographie an Kieselgel (Isolute, SI) unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel wurde Rohprodukt erhalten, und durch weitere Reinigung mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan mit Methanol (0,5–10%) als Elutionsmittel wurden 0,18 g (63% Ausbeute) (S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-(2,2-diphenylacetylamino)phenyl}ethoxy)phenyl]-propansäure erhalten.
    1H-NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 0,99 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,72 (dd, J = 14,3, 8 Hz, 1H), 2,86 (dd, J = 14,3, 4,5 Hz, 1H), 2,93 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,19–3,25 (m, 1H), 3,48–3,54 (m, 1H), 3,83 (dd, J = 8, 4,5 Hz, 1H), 4,08 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 5,17 (s, 1H), 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,21–7,25 (m, 4H), 7,30–7,36 (m, 8H), 7,54 (d, J = 8,3 Hz, 2H) und 10,42 (s, 1H).
    13C-NMR (125 MHz; DMSO-d6): δ 15,23, 34,59, 37,95, 57,42, 64,65, 68,22, 80,32, 114,14(2C), 119,43(2C), 126,96(2C), 128,51(4C), 128,71(4C), 129,34(2C), 130,32(2C), 130,48, 133,62, 137,54, 140,20(2C), 156,97, 169,89, 174,2 (gefunden mittels GHMBC).
  • Beispiel 75. 3-{4-[2-{4-(4-[tert.-Butyl]benzoyl)-aminophenyl}ethoxy]phenyl}-2-(S)-ethoxypropansäure
  • 3-{4-[2-(4-Aminophenyl)ethoxy]phenyl}-(S)-2-ethoxypropansäure-hydrochlorid (in Beispiel 56a beschrieben) (0,2 g; 0,547 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst. Nach Zugabe von Natriumhydrogencarbonat (0,053 g; 0,631 mmol) wurde die Mischung eine kleine Weile gerührt und dann mit 4-tert.-Butylbenzoylchlorid (0,118 g; 0,6 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt und dann bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan und Wasser versetzt, wonach die Phasen getrennt wurden. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Durch Chromatographie des Rückstands an Kieselgel (Isolute, SI) unter Verwendung von Dichlormethan/Heptan (1 : 1), dann Dichlormethan und schließlich Methanol/Dichlormethan (1 : 99) als Elutionsmittel wurden 0,238 g (89% Ausbeute) 3-{4-[2-{4-(4-[tert.-Butyl]benzoyl)aminophenyl}ethoxy]-phenyl}-2-(S)-ethoxypropansäure erhalten.
    1H-NMR (400 MHz; CD6OD): δ 1,11 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,35 (s, 9H), 2,85 (dd, J = 14,8 Hz, 1H), 2,96 (dd, J = 14,5 Hz, 1H), 3,04 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,30–3,37 (m, 1H), 3,54–3,61 (m, 1H), 3,98 (dd, J = 8,5 Hz, 1H), 4,15 (t, J = 7 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 2H) und 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
    13C-NMR (150 MHz; CD6OD): δ 15,31, 31,56(3C), 35,80, 36,23, 39,32, 67,12, 69,79, 81,29, 115,37(2C), 122,44(2C), 126,51(2C), 128,48(2C), 130,34(2C), 130,76, 131,43(2C), 133,31, 136,24, 138,IS, 156,51, 159,06, 168,72, 176,04.
  • Beispiel 76. 3-{4-[2-{4-(4-[tert.-Butyl]benzoyl)-aminophenyl}ethoxy]phenyl}-2-(S)-ethoxypropansäure
  • 3-{4-[2-(4-Aminophenyl)ethoxy]phenyl}-(S)-2-ethoxypropansäure-hydrochlorid (in Beispiel 56a beschrieben) (0,2 g; 0,547 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst. Nach Zugabe von Natriumhydrogencarbonat (0,053 g; 0,631 mmol) wurde die Mischung eine kleine Weile gerührt und dann mit 4-tert.-Butylbenzoylchlorid (0,118 g; 0,6 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt und dann bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan und Wasser versetzt, wonach die Phasen getrennt wurden. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Durch Chromatographie des Rückstands an Kieselgel (Isolute, SI) unter Verwendung von Dichlormethan/Heptan (1 : 1), dann Dichlormethan und schließlich Methanol/Dichlormethan (1 : 99) als Elutionsmittel wurden 0,238 g (89% Ausbeute) 3-{4-[2-{4-(4-[tert.-Butyl]benzoyl)aminophenyl}ethoxy]-phenyl}-2-(S)-ethoxypropansäure erhalten.
    1H-NMR (400 MHz; CD6OD): δ 1,11 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,35 (s, 9H), 2,85 (dd, J = 14,8 Hz, 1H), 2,96 (dd, J = 14,5 Hz, 1H), 3,04 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,30–3,37 (m, 1H), 3,54–3,61 (m, 1H), 3,98 (dd, J = 8,5 Hz, 1H), 4,15 (t, J = 7 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 2H) und 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
    13C-NMR (150 MHz; CD6OD): δ 15,31, 31,56(3C), 35,80, 36,23, 39,32, 67,12, 69,79, 81,29, 115,37(2C), 122,44(2C), 126,51(2C), 128,48(2C), 130,34(2C), 130,76, 131,43(2C), 133,31, 136,24, 138,15, 156,51, 159,06, 168,72, 176,04.
  • Beispiel 77. 2-(S)-Ethoxy-3-(4-{2-[4-(formylamino)-phenyl]ethoxy}phenyl)propansäureethylester
  • Eine Lösung von Ameisensäure (0,0585 g; 1,27 mmol) in Dichlormethan (2 ml) wurde mit Imidazol (0,0874 g; 1,27 mmol) gefolgt von Triethylamin (0,353 ml, 2,54 mmol) versetzt. Die Mischung wurde eine kleine Weile gerührt und dann langsam mit Oxalylchlorid (0,161 g; 1,27 mmol) in Dichlormethan (2 ml) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 30 Minuten gerührt und dann mit einer Mischung aus 3-{4-[2-(4-Aminophenyl)ethoxy]phenyl]-(S)-2-ethoxypropansäureethylester-hydrochlorid (in Beispiel 41b beschrieben) (0,5 g, 1,27 mmol) und Triethylamin (0,176 ml; 1,27 mmol) in Dichlormethan (3 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Wasser zugegeben, wonach die Phasen getrennt wurden. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Durch Chromatographie des Rückstands an Kieselgel (Isolute, SI) unter Verwendung von Heptan, dann Essigsäureethylester/Heptan (5%) gefolgt von Essigsäureethylester/Heptan (10%) und dann Essigsäureethylester/Heptan (25%) als Elutionsmittel wurden 0,230 g (47% Ausbeute) 2-(S)-Ethoxy-3-(4-{2-[4-(formylamino)phenyl]ethoxy}phenyl)propansäureethylester erhalten.
    1H-NMR (600 MHz; CDCl3, Tautomere): δ 1,14 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,21 (t, mit kleinen Aufspaltungen, J = 7 Hz, 3H), 2,90–2,97 (m, 2H), 3,01–3,05 (m, 2H), 3,32–3,37 (m, 1H), 3,56–3,61 (m, 1H), 3,96 (dd, J = 7,6, 5,6 Hz, 111), 4,09–4,09–4,17 (m, 411), 6,79 (d, d, J = 8,7, 8,7 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,12 (d, d, J = 8,7, 8,4 Hz, 2H), J = 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 7,84 und 8,30 (s, s, 1H), 8,41 und 8,65 (d, d, J = 11,1 Hz, 11,5 Hz, 1H).
    13C-NMR (125 MHz; CDCl3, Tautomere): δ 14,09, 14,95, 34,98(35,09), 60,72, 66,07, 68,29(68,44), 80,20, 114,23(2C), 118,93(120,05, 2C), 129,12(129,22), 129,39, 130,12(130,28,2C), 130,26(2C), 134,56 (135,10), 135,44, 157,36 (157,41), 159,27 (162,63), 172,54.
  • Beispiel 78. (S)-2-Ethoxy-3-(4-{[4-(formylamino)-phenethyl]oxy}phenyl)propansäure
  • 3-{4-[2-(4-Aminophenyl)ethoxy]phenyl}-(S)-2-ethoxypropansäure-hydrochlorid (in Beispiel 56a beschrieben) (0,115 g; 0,314 mmol) in Tetrahydrofuran (3 ml) wurde mit einer Mischung aus Ameisensäure (0,5 ml) und Essigsäureanhydrid (0,3 ml) vermischt. Die erhaltene Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, wonach das Tetrahydrofuran abgedampft wurde. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester und Wasser versetzt, wonach die Phasen getrennt wurden. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Durch Chromatographie des Rückstands an Kieselgel (Isolute, SI) unter Verwendung von Dichlormethan, dann Methanol/Dichlormethan (1%) gefolgt von Methanol/Dichlormethan (2%) als Elutionsmittel wurden 0,07 g (Ausbeute 62%) (S)-2-Ethoxy-3-(4-{[4-(formylamino)phenethyl]oxy}phenyl)propansäure erhalten.
    1H-NMR von Tautomeren (500 MHz; CDCl3): δ 1,21 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,97–3,12 (m, 4H), 3,43–3,49 (m, 1H), 3,64–3,71 (m, 1H), 4,07–4,10 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H), 4,12–4,17 (m, 2H), 6,82–6,86 (m, 2H), 7,07 (d, J = 8,3 Hz, 2H eines Tautomers), 7,18–7,21 (m, 2H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 2H eines Tautomers), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 2H eines Tautomers), 7,52 (d, J = 8,3 Hz, 2H eines Tautomers), 7,85 (s, 1H eines Tautomers), 8,37 (s, 1H eines Tautomers), 8,64 (d, J = 11,4 Hz, 1H eines Tautomers), 9,12 (d, J = 11,4 Hz, 1H eines Tautomers).
    13C-NMR von Tautomeren (125 MHz; CDCl3): δ 14,99, 35,05(35,15), 37,93, 66,53, 68,29(68,44), 79,78, 114,34(2C), 119,1, S(120,22, 2C), 128,94(129,04), 129,50(130,22, 2C), 130,42(130,44, 2C), 134,75(135,20), 135,93, 157,48(157,54), 159,68(163,71), 175,75.
  • Beispiel 79. 2-{4-[2-(4-Phenylsulfanylphenyl)ethoxy]-benzyl}butansäuremethylester
  • (a) 2-(4-Hydroxybenzyl)butansäuremethylester
  • 2-[(4-Hydroxyphenyl)methylen]butansäure (10,48 g; 54,5 mmol) wurde in einer Lösung von Schwefelsäure (1%ig) in Methanol (150 ml) 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel abgezogen und Wasser (100 ml) zugegeben. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert, wonach die organischen Phasen vereinigt, getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit wurden. Das Rohprodukt (9 g, 43,6 mmol) wurde ohne weitere Reinigung und Identifizierung direkt im nächsten Schritt verwendet.
  • Es wurde in Methanol unter Verwendung von Palladium auf Kohle (5%, 3 g) als Katalysator hydriert. Dann wurde die Mischung über Celite filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Durch Reinigung mittels Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (Gradient 0,5–100 Methanol) als Elutionsmittel wurden 6,8 g (Ausbeute 60% über zwei Schritte) 2-(4-Hydroxybenzyl)butansäuremethylester erhalten.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 0,91 (t, 3H, J = 7,7 Hz), 1,55– 1,84 (m, 2H), 2,57 (m, 1H), 2,68 (dd, 1H, J = 6,2 Hz und 6,6 Hz), 2,82 (dd, 1H, J = 6,2 Hz und 6,6 Hz), 3,61 (s, 3H), 5,58 (s, 1 OH), 6,71 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,4 Hz).
    13C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ 11,73, 25,09, 37,31, 49,57, 51,47, 115,22, 115,22, 129,87, 129,87, 131,26, 154,21, 176,55.
  • (b) 2-{4-[2-(4-Phenylsulfanylphenyl)ethoxy]-benzyl}butansäuremethylester
  • 2-(4-Phenylsulfanylphenyl)ethanol (0,5 g; 2,17 mmol), Azodicarbonyldipiperidin (0,66 g; 2,6 mmol) und Triphenylphosphin (0,68 g; 2,6 mmol) wurden bei Raumtemperatur in Dichlormethan (20 ml) gelöst. Nach 10 Minuten Rühren wurde eine Lösung von 2-(4-Hydroxybenzyl)butansäuremethylester (0,54 g, 2,6 mmol) in Dichlormethan (5 ml) zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde mit weiterem Azodicarbonyldipiperidin (0,33 g) und weiterem Triphenylphosphin (0,34 g) versetzt. Nach 2 Stunden wurde festes Material abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Durch Reinigung mittels Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Heptan/Essigsäureethylester (5 : 1) als Elutionsmittel wurden 0,638 g (Ausbeute 70%) 2-{4-[2-(4-Phenylsulfanylphenyl)ethoxy]benzyl}butansäuremethylester erhalten.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7,33–7,20 (m, 9H), 7,05 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,13 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,05 (t, J = 7,0, 2H), 2,86 (dd, J = 13,7 und 8,4 Hz, 1H), 2,68 (dd, J = 13,7 und 6,5 Hz, 1H), 2,54 (m, 1H), 1,59 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
  • Beispiel 80. 2-{4-[2-(4-Phenylsulfanylphenyl)ethoxy]-benzyl}butansäure
  • Eine Lösung von 2-{4-[2-(4-Phenylsulfanylphenyl)-ethoxy]benzyl}butansäuremethylester (in Beispiel 79 beschrieben) (0,59 g, 1,4 mmol) in Dioxan (12 ml) wurde langsam mit Natriumhydroxid (3 ml, 1 M) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur und dann 4 Stunden bei 50°C gerührt. Nach Zugabe von Lithiumhydroxid (50 mg) wurde die Mischung 24 Stunden bei 70°C gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Salzsäure (6 M) angesäuert und mit Wasser (20 ml) versetzt, wonach das Produkt mit Essigsäureethylester (2 × 25 ml) extrahiert, mit Wasser (25 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit wurde, was 0,53 g (Ausbeute 93%) des gewünschten Produkts ergab.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7,34–7,28 (m, 7H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,15 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,08 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,93 (dd, J = 13,9 und 7,7 Hz, 1H), 2,72 (dd, J = 13,9 und 7,0 Hz, 1H), 2,58 (m, 1H), 1,63 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
    13C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ 181,3, 157,3, 137,7, 136,3, 133,2, 131,6, 131,3, 130,5, 129,9, 129,8, 129,1, 126,8, 114,5, 68,3, 49,0, 36,9, 35,4, 24,7, 11,6.
  • Beispiel 81. 2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-methylsulfanylphenyl)ethoxy]phenyl}propansäureethylester
  • 2-(4-Methylsulfanylphenyl)ethanol wurde in Analogie zu Beispiel 38 (c) mit 2-Ethoxy-3-(4-hydroxyphenyl)propansäureethylester (in Beispiel 20b beschrieben) umgesetzt, was 2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-methylsulfanylphenyl)ethoxy]phenyl}propansäureethylester ergab.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1,17 (t, 3H), 1,24 (t, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,94–2,97 (m, 2H), 3,05 (t, 2H), 3,32– 3,40 (m, 1H), 3,57–3,65 (m, 1H), 3,95–3,99 (m, 1H), 4,11–4,21 (t + q, 4H), 6,82 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,2– 7,28 (m, 4H).
  • Beispiel 82. 2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-methylsulfanylphenyl)ethoxy]phenyl}propansäure
  • 2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-methylsulfanylphenyl)ethoxy]-phenyl}propansäureethylester (in Beispiel 81 beschrieben) wurde in Analogie zu Beispiel 2 unter Verwendung von Dioxan anstelle von Tetrahydrofuran hydrolysiert, was 2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-methylsulfanylphenyl)ethoxy]phenyl}propansäure ergab.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1,19 (t, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,92–2,99 (dd, 1H), 3,03–3,11 (dd + t, 3H), 3,41–3,50 (m, 1H), 3,59–3,65 (m, 1H), 4,04–4,07 (dd, 1H), 4,14 (t, 2H), 6,83 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,20–7,28 (m, 4H).
    13C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ 16,1, 17,3, 36,4, 38, , 68,0, 69,6, 80,9, 115,5, 128,2, 129,7, 130,6, 131,6, 136,4, 137,3, 158,8, 175,9.
  • Beispiel 83. 3-{4-[2-(4-Methylsulfanylphenyl)ethoxy]-phenyl}-2-phenoxypropansäuremethylester
  • (a) 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-phenoxypropansäuremethylester
  • 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-hydroxypropansäuremethylester wurde in Analogie zu Beispiel 38(c) mit Phenol umgesetzt, was 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-phenoxypropansäuremethylester ergab.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 3,21 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,80 (dd, 1H, J = 5,4 Hz; 7,3 Hz), 5,31 (s, 2H), 6,86 (dm, 2H, J = 7,8 Hz, nicht aufgelöst), 6,96 (m, 3H), 7,25 (m, 4H), 7,38 (m, 5H)
  • (b) 3-(4-Hydroxyphenyl)-2-phenoxypropansäuremethylester
  • 3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-phenoxypropansäuremethylester (0,47 g; 1,3 mmol) wurde in Essigsäureethylester (20 ml) mit Pd/C (18 mg; 5%) als Katalysator bei Normaldruck und Raumtemperatur 23 Stunden hydriert. Da die Reaktion sehr langsam war, wurde der Katalysator gegen Palladiumhydroxid ausgetauscht, Ethanol (95%ig, 10 ml) zugegeben und der Druck auf 4 bar erhöht. Dann wurde die Reaktionsmischung über Celite filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, was 0,34 g (Ausbeute 95%) 3-(4-Hydroxyphenyl)-2-phenoxypropansäuremethylester ergab.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 3,19 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,79 (dd, 1H, J = 5,4 Hz; 7,3 Hz), 6,76 (dm, 2H, J = 8,3 Hz, nicht aufgelöst), 6,85 (dd, 2H, J = 1,0 Hz; 8,8 Hz), 6,97 (m, 1H), 7,16 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, nicht aufgelöst), 7,27 (m, 5H)
  • (c) 3-{4-[2-(4-Methylsulfanylphenyl)ethoxy]phenyl}-2-phenoxypropansäuremethylester
  • 3-(4-Hydroxyphenyl)-2-phenoxypropansäuremethylester wurde in Analogie zu Beispiel 38 (c) mit 2-(4-Methylsulfanylphenyl ethanol umgesetzt, was 3-{4-[2-(4-Methylsulfanylphenyl ethoxy]phenyl}-2-phenoxypropansäuremethylester ergab.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 2,50 (s, 3H), 3,07 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,22 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,16 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 4,81 (dd, 1H, J = 5,2 Hz; 7,5 Hz), 6,87 (m, 4H), 6,99 (t, 1H, J = 2,5 Hz), 7,26 (m, 8H).
  • Beispiel 84. 3-{4- 2-(4-Methylsulfanylphenyl)ethoxy]-phenyl}-2-phenoxypropansäure
  • 3-{4-[2-(4-Methylsulfanylphenyl)ethoxy]phenyl}-2-phenoxypropansäuremethylester (in Beispiel 83 beschrieben) wurde in Analogie zu Beispiel 2 hydrolysiert, was 3-{4-[2-(4-Methylsulfanylphenyl)-ethoxy]phenyl}-2-phenoxypropansäure ergab.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 2,50 (s, 3H), 3,07 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 3,26 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 4,84 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 6,88 (m, 4H), 7,05 (dt, 1H, J = 1,0 Hz; 7,3 Hz), 7,27 (m, 8H).
    13C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ 17,3, 36,3, 39,1, 69,7, 78,7, 115,7, 116,5, 123,2, 128,2, 129,3, 130,6, 130,8, 131,7, 136,4, 137,4, 158,6, 160,0, 177,9.
  • Beispiel 85. (S)-2-Ethoxy-3-(4-{2-[4-(phenylsulfanyl)phenyl]ethoxy}phenyl)propansäureethylester
  • 2-[4-(Phenylsulfanyl)phenyl)-1-ethanol (1,22 g; 5,12 mmol), Triphenylphosphin (2 g; 7,6 mmol) und 1,1'– (Azodicarbonyl)dipiperidin wurden in Dichlormethan (15 ml) gelöst. Nach 10 Minuten wurde eine Lösung von (S)-2-Ethoxy-3-(4-hydroxyphenyl)propansäure (in Beispiel 40b beschrieben) in Dichlormethan (15 ml) zugegeben und die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abfiltrieren des festen Materials wurde das Lösungsmittel abgedampft. Durch Chromatographie des Rückstands an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Petrolether (40– 60°C) (1 : 99, 5 : 95 und 10 : 90) wurden 1,24 g (Ausbeute 47%) (S)-2-Ethoxy-3-(4-{2-[4-(phenylsulfanyl)phenyl]-ethoxy}phenyl)propansäureethylester erhalten.
    1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 1,21 (t, 3H), 1,28 (t, 3H), 3,00 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 4,16–4,24 (m, 4H), 6,86 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,26–7,38 (m, 9H).
  • Beispiel 86. (S)-2-Ethoxy-3-(4-{2-[4-(phenylsulfanyl)phenyl]ethoxy}phenyl)propansäure
  • (S)-2-Ethoxy-3-(4-{2-[4-(phenylsulfanyl)phenyl]ethoxy}-phenyl)propansäureethylester (in Beispiel 85 beschrieben) (0,55 g; 1,22 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (5 ml) und Wasser (5 ml) gelöst. Nach Zugabe von Lithiumhydroxid (0,035 g; 1,46 mmol) wurde die Lösung 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde wäßrige Salzsäure zugegeben, bis die Lösung einen pH-Wert von 1 aufwies. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde in Wasser und Diethylether gelöst. Nach Phasentrennung wurde die organische Schicht einmal mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft. Durch Chromatographie des Rückstands an Kieselgel unter Verwendung von Diethylether/Ethanol (95 : 5) als Elutionsmittel wurden 0,40 g (Ausbeute 78%) (S)-2-Ethoxy-3-(4-{2-[4-(phenylsulfanyl)phenyl]ethoxy}-phenyl)propansäure erhalten.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1,18 (t, 3H), 2,97 (m, 1H), 3,07 (m, 3H), 3,42 (m, 1H), 3,63 6 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 4,15 (m, 2), 6,83 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,20–7,26 (m, 3H), 7,26–7,35 (m, 6H).
  • Beispiel 87. 2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-methansulfonylphenyl)ethoxy]phenyl}propansäureethylester
  • Eine Lösung von 2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-methylsulfanylphenyl)ethoxy]phenyl}propansäureethylester (in Beispiel 81 beschrieben) (0,65 g; 1,68 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde bei 0°C mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (0,73 g; 4,20 mmol) versetzt. Nach 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde Wasser (20 ml) zugegeben. Dann wurde die Mischung mit Essigsäureethylester (20 ml) extrahiert, mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Durch Reinigung mittels Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Heptan/Essigsäureethylester (1 : 1) als Elutionsmittel wurden 0,399 g (Ausbeute 56%) 2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-methansulfonylphenyl)ethoxy]phenyl}propansäureethylester erhalten, der leicht mit 3-Chlorperoxybenzoesäure verunreinigt war.
    1H-NMR (600 MHz; CDCl3): δ 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,19 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,17 (m, 2H), 3,96 (dd, J = 7,4 und 5,8 Hz, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 3,17 (t, 3 = 6,5, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,95 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,1, 3H), 1,16 (t, J = 7,0 Hz).
  • Beispiel 88. 2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-methansulfonylphenyl)ethoxy]phenyl}propansäure
  • Eine Lösung von 2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-methansulfonylphenyl)ethoxy]phenyl}propansäureethylester (in Beispiel 87 beschrieben) (384 mg; 0,91 mmol) in Tetrahydrofuran (6 ml) wurde mit einer Lösung von Lithiumhydroxidhydrat (57 mg; 1,37 mmol) in Wasser (2 ml) versetzt. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde weiteres Lithiumhydroxidhydrat (30 mg) in Wasser gelöst (1 ml) zugegeben. Dann wurde die Reaktionsmischung noch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Salzsäure (2 M) bis pH 4 angesäuert. Nach Abziehen des Tetrahydrofurans im Vakuum wurde Wasser (5 ml) zugegeben und das Produkt mit Essigsäureethylester (10 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Durch Reinigung mittels Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Heptan/Essigsäureethylester/Essigsäure (10 : 10 : 1) als Elutionsmittel wurden 0,307 g (Ausbeute 86%) 2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-methansulfonylphenyl)ethoxy]phenyl}propansäure in Form eines gelben Öls, das beim Vakuumtrocknen kristallisiert, erhalten.
    1H-NMR (300 MHz; CDCl3): δ 1,16 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,87– 3,10 (m, 5H), 3,16 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,36–3,48 (m, 1H), 3,53–3,66 (m, 1H), 3,98–4,07 (m, 1H), 4,18 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 6,75–6,85 (m, 2H), 7,10–7,20 (m, 2H), 7,46– 7,55 (m, 2H), 7,86–7,96 (m, 2H).
    13C-NMR (75 MHz; CDCl3): δ 11,4, 35,7, 37,8, 44,6, 66,7, 67,6, 79,8, 114,4, 127,5, 129,0, 129,1, 130,0, 130,6, 145,2, 157,4, 175,4.
  • Beispiel 89. (S)-2-Ethoxy-3-(4-{2-(4-(phenylsulfonyl)phenyl]ethoxy}phenyl)propansäureethylester
  • (S)-2-Ethoxy-3-(4-{2-[4-(phenylsulfanyl)phenyl]ethoxy}-phenyl)propansäureethylester (in Beispiel 85 beschrieben) (0,6 g; 1,33 mmol) wurde in Methylenchlorid (10 ml) gelöst und mit 3-Chlorperbenzoesäure versetzt. Die Lösung wurde 2 Stunden bei 60°C gerührt und dann zwischen Wasser und Diethylether verteilt. Die organische Schicht wurde dreimal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Durch Chromatographie des Rückstands unter Gradientenelution mit Diethylether/Petrolether (40–60°C) 33 : 67, 50 : 50 und 67 : 33 wurden 0,31 g (Ausbeute 48%) (S)-2-Ethoxy-3-(4-{2-(4-(phenylsulfonyl)phenyl]ethoxy}phenyl)propansäureethylester erhalten.
  • Beispiel 90. (S)-2-Ethoxy-3-(4-{2-[4-(phenylsulfonyl)phenyl]ethoxy}phenyl)propansäure
  • (S)-2-Ethoxy-3-(4-{2-(4-(phenylsulfonyl)phenyl]ethoxy}-phenyl)propansäureethylester (in Beispiel 89 beschrieben) (0,34 g; 0,70 mmol) wurde in THF (5 ml) und Wasser (5 ml) gelöst und mit Lithiumhydroxid (0,022 g; 0,092 mmol) versetzt, wonach die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Dann wurde wäßrige Salzsäure zugegeben, bis ein pH-Wert von 3–4 erreicht war. Nach Abdampfen des Lösungsmittels bis zu einem kleinen Volumen wurde das verbleibende Produkt zwischen Wasser und Diethylether verteilt. Die wäßrige Schicht wurde einmal mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Chromatographie des Rohprodukts, Gradientenelution (99 : 1, 95 : 5 und 90 : 10). Das Produkt wurde in Form eines viskosen Öls isoliert. Das Öl wurde in Wasser und Acetonitril gelöst und mit flüssigem Stickstoff eingefroren. Durch 24 Stunden Gefriertrocknen wurden 0,18 g (Ausbeute 56%) (S)-2-Ethoxy-3-(4-{2-[4-(phenylsulfonyl)phenyl]ethoxy}-phenyl)propansäure erhalten.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1,07 (t, 3H), 2,83–2,95 (m, 1H), 2,95–3,10 (m, 3H), 3,30–3,44 (m, 1H), 3,44–3,58 (m, 1H), 3,91–4,01 (m, 1H), 4,02–4,13 (m, 2H), 6,72 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,43–7,56 (m, 3H), 7,85 (d, 2H), 7,92 (d, 2H).
    1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 1,15 (t, 3H), 1,22 (t, 3H), 2,93 (m, 2H), 3,11 (t, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 4,14–4,22 (m, 4H), 6,76 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,56–7,62 (m, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,97 (d, 2H).
  • Beispiel 91. 3-{4-[2-(4-tert.-Butylcarbamoyloxyphenyl)ethoxy]phenyl}-2-ethoxypropansäureethylester
  • Eine Lösung von 2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-hydroxyphenyl)-ethoxy)phenyl}propansäureethylester (in Beispiel 26b beschrieben) (0,5 g; 1,4 mmol) in Toluol (5 ml) wurde langsam mit tert.-Butylisocyanat (0,14 g; 1,4 mmol) versetzt, wonach die Reaktionsmischung über Nacht gerührt wurde. Das Rohgemisch wurde mittels Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Heptan (Gradient 1,25–80% Essigsäureethylester) als Elutionsmittel gereinigt, was 0,13 g (Ausbeute 20%) 3-{4-[2-(4-tert.-Butylcarbamoyloxyphenyl)ethoxy]phenyl}-2-ethoxypropansäureethylester ergab.
    1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 1,16 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,20 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,38 (s, 9H), 2,92–2,99 (m, 2H), 3,05 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,31–3,38 (m, 1H), 3,55–3,64 (m, 1H), 3,94–3,99 (m, 1H), 4,0 (t, 2H, J = 7 Hz), 4,16 (q, 2H, J = 7 Hz), 5,10 (bs, NH), 6,80 (dm, 2H, J = 8,5 Hz, nicht aufgelöst), 7,05 (dm, 2H, J = 8,5 Hz, nicht aufgelöst), 7,14 (dm, 2H, J = 8,5 Hz, nicht aufgelöst), 7,25 (dm, 2H, J = 8,5 Hz, nicht aufgelöst).
    13C-NMR (125 MHz; CDCl3): δ 14,9, 35,0, 37,8, 66,6, 67,9, 79,6, 114,2, 115,3, 121,9, 124,2, 129,0, 129,8, 130,4, 138,3, 140,9, 147,7, 150,8, 157,4, 176,3.
  • Beispiel 92. 3-{4-[2-(4-tert.-Butylcarbamoyloxyphenyl)ethoxy]phenyl}-2-ethoxypropansäure
  • 3-{4-[2-(4-tert.-Butylcarbamoyloxyphenyl)ethoxy]-phenyl}-2-ethoxypropansäureethylester (in Beispiel 91 beschrieben) wurde in Analogie zu Beispiel 2 hydrolysiert, was 3-{4-[2-(4-tert.-Butylcarbamoyloxyphenyl)ethoxy]phenyl}-2-ethoxypropansäure ergab.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1,17 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,32 (s, 9H), 2,90–2,97 (m, 2H), 3,01 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,40– 3,50 (m, 1H), 3,53–3,65 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 4,10 (t, 2H, J = 7 Hz), 6,79 (dm, 2H, J = 8,5 Hz, nicht aufgelöst), 6,81 (dm, 2H, J = 8,5 Hz, nicht aufgelöst), 7,11–7,16 (m, 4H).
  • Beispiel 93. 3-{4-[2-(4-Benzylcarbamoyloxyphenyl)-ethoxy]phenyl}-2-ethoxypropansäureethylester
  • Eine Lösung von 2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-hydroxyphenyl)ethoxy]phenyl}propansäureethylester (in Beispiel 26b beschrieben) (0,36 g, 1,0 mmol) in trockenem Dichlormethan (25 ml) wurde mit Benzylisocyanat (0,20 g; 0,185 ml; 1,5 mmol) gefolgt von Triethylamin (0,22 ml; 1,5 mmol) versetzt. Die Lösung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Dichlormethanphase mit verdünnter Säure, Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, was 0,4 g (81%) rohen 3-{4-[2-(4-Benzylcarbamoyloxyphenyl)-ethoxy]phenyl}-2-ethoxypropansäureethylester ergab. Die Rohsubstanz wurde mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung eines Gradienten von Acetonitril/Wasser/Ammoniumacetat als mobile Phase gereinigt. Reines Produkt enthaltende Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum vom Acetonitril befreit. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, was 0,23 g (48%) reinen 3-{4-[2-(4-Benzylcarbamoyloxyphenyl)ethoxy]phenyl}-2-ethoxypropan säureethylester ergab.
    1H-NMR (300 MHz; CDCl3): δ 1,19 (t, 3H), 1,25 (t, 3H), 2,97 (d, 2H), 3,08 (t, 2H), 3,31–3,44 (m, 1H), 3,56– 3,69 (m, 1H), 3,99 (t, 1H), 4,14 (t, 2H), 4,18 (q, 2H), 4,45 (s, 2H), 6,83 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,32–7,42 (m, 5H).
    13C-NMR (75 MHz; CDCl3): δ 14,2, 15,0, 35,1, 38,4, 45,1, 60,7, 66,1, 68,4, 80,3, 114,2, 121,4, 127,4, 127,5, 128,6, 129,2, 129,7, 130,2, 135,2, 137,9, 149,5, 154,6, 157,3, 172,4.
  • Beispiel 94. 2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-phenylcarbamoyloxyphenyl)ethoxy]phenyl}propansäureethylester
  • 2-Ethoxy-3-(4-[2-{4-phenylcarbamoyloxyphenyl)ethoxy]phenyl}propansäureethyl -ester wurde in Analogie zu Beispiel 93 aus 2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-hydroxyphenyl)ethoxy]phenyl}propansäureethylester (0,18 g; 0,5 mmol) (in Beispiel 26b beschrieben), Phenylisocyanat (0,18 g; 0,16 ml; 1,5 mmol) und Triethylamin (0,22 ml; 1,6 mmol) in trockenem Dichlormethan (25 ml) hergestellt. Nach präparativer Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung eines Gradienten von Acetonitril/Wasser/Ammoniumacetat als mobile Phase wurden 0,073 g (30%) reiner 2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-phenylcarbamoyloxyphenyl)ethoxy]phenyl}propansäureethylester erhalten.
    1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 1,19 (t, 3H), 1,25 (t, 3H), 2,98 (d, 2H), 3,10 (t, 2H), 3,34–3,43 (m, 1H), 3,58– 3,68 (m, 1H), 4,00 (t, 1H), 4,16 (t, 2H), 4,19 (q, 2H), 6, 84 (d, 2H), 7,11 (t, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,35 (t, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,08 (bs, 1H).
    13C-NMR (100,6 MHz; CDCl3): δ 14,2, 15,0, 35,1, 38,4, 60,8, 66,2, 68,5, 80,4, 114,3, 118,7, 121,6, 123,8, 129,1, 129,3, 129,9, 130,4, 135,8, 137,38, 149,1, 151,7, 157,5, 172,5.
  • Beispiel 95. 3-[4-(2-[4-({Benzylamino}carbonylamino)phenyl]ethoxy)phenyl]-(S)-2-ethoxypropansäure
  • 3-{4-[2-(4-Aminophenyl)ethoxy]phenyl}-(S)-2-ethoxypropansäure-hydrochlorid (in Beispiel 56a beschrieben) (0,2 g; 0,547 mmol) und Natriumhydrogencarbonat (0,053 g; 0,631 mmol) wurden in Tetrahydrofuran (5 ml) vermischt und 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Benzylisocyanat (0,087 g; 0,653 mmol) wurde die Reaktionsmischung 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann bis zur Trockne eingedampft.
  • Der Rückstand wurde mit Dichlormethan und Wasser versetzt, wonach die Phasen getrennt wurden. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit.
  • Durch Chromatographie an Kieselgel (Isolute, SI) unter Verwendung von Dichlormethan und dann Methanol (1%) in Dichlormethan als Elutionsmittel wurden 0,19 g (75% Ausbeute) 3-[4-(2-[4-({Benzylamino}carbonylamino)-phenyl]ethoxy)phenyl]-(S)-2-ethoxypropansäure erhalten.
    1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 1,19 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,97 (dd, J = 14,5, 7,5 Hz, 1H), 3,02 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,07 (dd, J = 14,5, 4,5 Hz, 1H), 3,44–3,50 (m, 1H), 3,59–3,65 (m, 1H), 4,06 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H), 4,10 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,43 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 5,30 (br, 1H), 6,78 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,02 (br, 1H), 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,26– 7,35 (m, 5H).
    13C-NMR (125 MHz; CDCl3): δ 15,01, 35,10, 37,91, 44,09, 66,49, 68,44, 79,81, 114,34(2C), 121,99(2C), 127,28, 127,33(2C), 128,58(2C), 128,85, 129,79(2C), 130,42(2C), 134,31, 136,41, 138,77, 156,94, 157,53, 175,37.
  • Beispiel 96. (S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-[({4-[(trifluormethyl)sulfanyl]anilino}carbonyl)amino]phenyl}ethoxy)-phenyl]propansäure
  • Eine Lösung von 3-{4-[2-(4-Aminophenyl)ethoxy]phenyl}-(S)-2-ethoxypropansäure-hydrochlorid (in Beispiel 56a beschrieben) (0,2 g; 0,547 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde mit Natriumhydrogencarbonat (0,051 g; 0,607 mmol) versetzt, wonach die Mischung eine kleine Weile gerührt und dann mit 4-(Trifluormethylthio)phenylisocyanat (0,126 g; 0,575 mmol) versetzt wurde. Die Reaktionsmischung wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester und Wasser versetzt, wonach die Phasen getrennt wurden. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Durch Chromatographie des Rückstands an Kieselgel (Isolute; SI) unter Verwendung von Dichlormethan, Methanol/Dichlormethan (1 : 99) und dann Methanol/Dichlormethan (2 : 98) als Elutionsmittel wurden 0,17 g (57% Ausbeute) (S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-[({4-[(trifluormethyl)sulfanyl]anilino}carbonyl)amino]-phenyl}ethoxy)phenyl]propansäure erhalten.
    1H-NMR (400 MHz; CD3OD): δ 1,09 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,84 (dd, J = 14,8 Hz, 1H), 2,93–2,98 (m, 3H), 3,28–3,36 (m, 1H), 3,53–3,60 (m, 1H), 3,97 (dd, 8,5 Hz, 1H), 4,08 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,54 (s, 4H).
    13C-NMR (125 MHz; CD3OD): δ 15,31, 36,11, 39,30, 67,12, 69,82, 81,28, 115,34(2C), 117,06, 120,40(2C), 120,76(2C), 130,47(2C), 130,70, 131,17 (q, J = 305 Hz), 131,41(2C), 134,77, 138,35, 138,55(2C), 143,93, 154,82, 159,04, 176,12.
  • Beispiel 97. 3-{4-[2-(4-[{tert.-Butylamino)carbonyl]-aminophenyl)ethoxy]phenyl}-2-(S)-ethoxypropansäure
  • 3-{4-[2-(4-Aminophenyl)ethoxy]phenyl}-(S)-2-ethoxypropansäure-hydrochlorid (in Beispiel 56a beschrieben) (0,2 g; 0,547 mmol) und Natriumhydrogencarbonat (0,053 g; 0,631 mmol) wurden in Tetrahydrofuran (5 ml) vermischt und 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 4-tert.-Butylisocyanat (0,059 g; 0,595 mmol) wurde die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan und Wasser versetzt, wonach die Phasen getrennt wurden. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Durch Chromatographie an Kieselgel (Isolute; SI) unter Verwendung von Heptan/Dichlormethan (50%), dann Dichlormethan gefolgt von Methanol/Dichlormethan (1%) als Elutionsmittel wurden 0,15 g (64% Ausbeute) 3-{4-[2-(4-[(tert.-Butylamino)carbonyl]aminophenyl)ethoxy]phenyl}-2-(S)-ethoxypropansäure erhalten.
    1H-NMR (600 MHz; CD3OD): δ 1,10 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,34 (s, 9H), 2,84 (dd, J = 14,8 Hz, 1H), 2,92–2,96 (m, 3H), 3,29–3,34 (m, 1H), 3,54–3,59 (m, 1H), 3,96 (dd, J = 8, 4,5 Hz, 1H), 4,06 (t, J = 7 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H) und 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
    13C-NMR (150 MHz; CDCl3): δ 15,31, 29,66(3C), 36,08, 39,31, 51,04, 67,11, 69,94, 81,29, 115,35(2C), 120,18(2C), 130,31(2C), 130,69, 131,40(2C), 133,56, 139,35, 157,46, 159,06 und 176,07.
  • Beispiele 98 und 99. 2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-methylaminophenyl)ethoxy]phenyl}propansäureethylester und 3-{4-[2-(4-Dimethylaminophenyl)ethoxy]phenyl}-2-ethoxypropansäureethylester
  • Eine Lösung von 3-{4-[2-(4-Aminophenyl)ethoxy]phenyl}-2-ethoxypropansäureethylester (in Beispiel 62a beschrieben) (0,96 g; 2,69 mmol) in Essigsäureethylester (15 ml) wurde mit Formaldehyd (0,273 ml; 3,36 mmol, 37 Gew.-% Lösung in Wasser) und Pd/C (100 mg, 10%) versetzt und dann bei Normaldruck und Raumtemperatur 4 Stunden hydriert. Durch Filtration über Celite und Reinigung mittels Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Heptan/Essigsäureethylester (Gradient 4 : 1 bis 1 : 1) als Elutionsmittel wurden 0,49 g (Ausbeute 49%) 2-Ethoxy-3-{4-[2-(4- methylaminophenyl)ethoxy]phenyl}propansäureethylester und 0,24 g (Ausbeute 23%) 3-{4-[2-(4-Dimethylaminophenyl)ethoxy]phenyl}-2-ethoxypropansäureethylester erhalten.
  • 2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-methylaminophenyl)ethoxy]phenyl}-propansäureethylester
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,58 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,16 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,08 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,96 (dd, J = 7,3 und 5,9 Hz, 1H), 3,59 (dq, J = 9,2 und 7,0, 1H), 3,34 (dq, J = 9,2 und 7,0 Hz, 1H), 2,98 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,94 (m, 2H).
    13C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ 172,6, 157,7, 147,9, 130,3, 129,7, 129,1, 126,8, 114,3, 112,6, 80,5, 69,2, 66,2, 60,7, 38,5, 34,9, 30,9, 15,1, 14,2.
  • 3-{4-[2-(4-Dimethylaminophenyl)ethoxy]phenyl}-2-ethoxypropansäureethylester
    1H-NMR (500 MHz; CD3OD): δ 7,12 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,11 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,07 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,01 (dd, J = 7,5 und 5,7 Hz, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 2,93 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,87 (s, 6H), 1,17 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,12 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
  • Beispiel 100. 3-{4-[2-(4-Dimethylaminophenyl)ethoxy]-phenyl}-2-ethoxypropansäure
  • Eine Lösung von 3-{4-[2-(4-Dimethylaminophenyl)-ethoxy]phenyl}-2-ethoxypropansäureethylester (in Beispiel 99 beschrieben) (232 mg; 0,60 mmol) in Tetrahydrofuran (6 ml) wurde mit einer Lösung von Lithiumhydroxidhydrat (38 mg; 0,90 mmol) in Wasser (2 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Salzsäure (2 M) bis pH 5 angesäuert. Nach Abziehen des Tetrahydrofurans im Vakuum wurde Wasser (5 ml) zugegeben und die Mischung mit Essigsäureethylester (10 + 5 ml) extrahiert, getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Durch Reinigung mittels Filtration über Kieselgel wurden 180 mg (Ausbeute 84%) 3-{4-[2-(4-Dimethylaminophenyl)ethoxy]phenyl}-2-ethoxypropansäure erhalten.
    1H-NMR (600 MHz; CDCl3): δ 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,12 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 4,03 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,06 (dd, J = 14,1 und 3,8, 1H), 2,99 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,93 (m, 1H), 2,92 (s, 6H), 1,16 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
    13C-NMR (150 MHz; CDCl3): δ 174,9, 157,8, 149,4, 130,4, 129,6, 128,6, 126,6, 114,4, 113,3, 79,9, 69,1, 66,8, 41,0, 37,8, 34,8, 15,0.
  • Beispiel 101. (S)-2-Ethoxy-3-(4-{2-(4-({3-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-3-phenyl-(R/S)-propyl}amino)phenyl]-ethoxy}phenyl)propansäure
  • Eine Lösung von 3-Phenyl-3-(4-methylphenyl)propionaldehyd (0,166 g; 0,57 mmol) in Tetrahydrofuran (3 ml) wurde unter Rühren mit Schwefelsäure (4 M; 0,041 ml; 0,164 mmol) gefolgt von einer Lösung von 3-{4-[2-(4-Aminophenyl)ethoxy]phenyl}-(S)-2-ethoxypropansäure-hydrochlorid (in Beispiel 56a beschrieben) (0,2 g; 0,547 mmol) in Tetrahydrofuran (2 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten gerührt, dann in einem Eisbad auf 0°C abgekühlt und mit Natriumborhydrid (0,042 g; 1,10 mmol) versetzt. Danach wurde das Kühlbad weggenommen. Die Mischung wurde über Nacht gerührt und dann zur Entfernung des Tetrahydrofurans eingedampft. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester und Wasser versetzt, wonach die organische Phase abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Dann wurde das Lösungsmittel abgezogen. Durch Chromatographie an Kieselgel (Isolute, SI) unter Verwendung von Dichlormethan und dann Methanol (1%) in Dichlormethan als Elutionsmittel wurden 0,13 g (40% Ausbeute) (S)-2-Ethoxy-3-(4-{2-(4-({3-[(4-methyl phenyl)sulfonyl]-3-phenyl-(R/S)-propyl}amino)phenyl]-ethoxy}phenyl)propansäure erhalten.
    1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 1,18 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,39–2,46 (m, 1H), 2,71–2,78 (m, 1H), 2,92– 3,00 (m, 3H), 3,05–3,1 (m, 2H), 3,15–3,22 (m, 1H), 3,43–3,50 (m, 1H), 3,56–3,63 (m, 1H), 4,04–4,10 (m, 3H), 4,24 (dd, J = 10,6, 3,9 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,11–7,20 (m, 4H), 7,25–7,34 (m, 5H), 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2H).
    13C-NMR (125 MHz; CDCl3): δ 15,03, 21,58, 27,99, 34,89, 37,68, 41,48, 66,77, 69,04, 69,15, 79,79, 113,12(2C), 114,41(2C), 127,25, 128,57(2C), 128,88(2C), 129,00(2C), 129,24(2C), 129,79(2C), 129,83(2C), 130,44(2C), 132,31, 134,18, 144,46, 147,27, 157,82, 174,05.
  • Beispiel 102. (S)-2-Ethoxy-3-(4-{2-[4-(3,3,3-trifluor-2-methyl-(R/S)-propylamino)phenyl]ethoxy}phenyl)-propansäure
  • Eine Lösung von 2-(Trifluormethyl)propionaldehyd (0,0724 g; 0,574 mmol) in Tetrahydrofuran (3 ml) wurde unter Rühren mit Schwefelsäure (4 M; 0,041 ml; 0,164 mmol) gefolgt von einer Lösung von 3-{4-[2-{4-Aminophenyl)ethoxy]phenyl}-(S)-2-ethoxypropansäurehydrochlorid (in Beispiel 56a beschrieben) (0,2 g; 0,547 mmol) in Tetrahydrofuran (2 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten gerührt, dann in einem Eisbad auf 0°C abgekühlt und mit Natriumborhydrid (0,042 g; 1,10 mmol) versetzt. Danach wurde das Kühlbad weggenommen. Die Mischung wurde über Nacht gerührt und dann zur Entfernung des Tetrahydrofurans eingedampft. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester und Wasser versetzt, wonach die organische Phase abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft. Durch Chromatographie an Kieselgel (Isolute, SI) unter Verwendung von Dichlormethan und dann 1% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel wurden 0,13 g (40% Ausbeute) (S)-2-Ethoxy-3-(4-{2-[4-(3,3,3-trifluor-2-methyl-(R/S)-propylamino)phenyl]-ethoxy}phenyl)propansäure erhalten.
    1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 1,20 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,22 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,51–2,61 (m, 1H), 2,98 (dd, J = 14,5, 8 Hz, 1H), 3,01 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,08 (dd, J = 14,5, 4 Hz, 1H), 3,16 (dd, J = 14, 7 Hz, 1H), 3,41–3,47 (m, 1H), 3,52 (dd, J = 14, 5,5 Hz, 1H), 3,61–3,67 (m, 1H), 4,06 (dd, J = 8, 4 Hz, 1H), 4,12 (t, J = 7 Hz, 2H), 6,61 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8 Hz, 2H).
    13C-NMR (125 MHz; CDCl3): δ 11,43, 14,98, 34,84, 37,43 (q, J = 25 Hz), 37,89, 43,88, 66,70, 68,99, 79,80, 113,11(2C), 114,37(2C), 127,63, 127,85 (q, J = 279 Hz), 128,65, 129,93(2C), 130,39(2C), 145,62, 157,74, 176,24.
  • Beispiel 103. 3-{4-[2-(4-Cyanophenyl)ethoxy]phenyl}-2-ethoxypropansäureethylester
  • 3-{4-[2-(4-Cyanophenyl)ethoxy]phenyl}-2-ethoxypropansäureethylester wurde in Analogie zu Beispiel 38 (c) unter Verwendung von 2-Ethoxy-3-(4-hydroxyphenyl)propansäureethylester (in Beispiel 20b beschrieben) (6,62 g; 27,78 mmol) und p-Cyanophenethylalkohol (2,73 g; 18,52 mmol) synthetisiert. Die Reaktion wurde nach 2 Stunden unterbrochen. Durch Reinigung mittels Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan und dann Petrolether/Diethylether als Elutionsmittel wurde ein Gemisch aus Produkt und Edukt erhalten, das in Essigsäureethylester gelöst und mit Natriumhydroxid (1 N) gewaschen wurde. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und vom Lösungsmittel befreit, was 4,23 g (Ausbeute 62%) 3-{4-[2-(4-Cyanophenyl)ethoxy]phenyl}-2-ethoxypropansäureethylester ergab.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1,16 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,23 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,93–2,97 (m, 2H), 3,14 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,3–3,4 (m, 1H), 3,56–3,65 (m, 3H), 3,94– 3,99 (m, 1H), 4,14–4,26 (m, 4H), 6,8 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nicht aufgelöst), 7,15 (dm, 2H, J = 8,6 Hz, nicht aufgelöst), 7,4 (dm, 2H, J = 8,3 Hz, nicht aufgelöst), 7,60 (dm, 2H, J = 8,3 Hz, nicht aufgelöst).
    13C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ 14,1, 15,0, 35,8, 38,4, 60,7, 66,1, 67,5, 80,2, 110,3, 114,2, 118,8, 129,66, 129,74, 130,4, 132,1, 144,2, 157,2, 172,4.
  • Beispiel 104. 3-{4-[2-(4-Cyanophenyl)ethoxy]phenyl}-2-phenylsulfanylpropionsäureethylester
  • 3-(4-Hydroxyphenyl)-2-phenylsulfanylpropansäureethylester wurde in Analogie zu Beispiel 38(c) mit p-Cyanophenethylalkohol umgesetzt, was 3-{4-[2-(4-Cyanophenyl ethoxy]phenyl}-2-phenylsulfanylpropionsäureethylester ergab.
    1H-NMR (600 MHz; CDCl3): δ 1,08 (t, 3H), 2,99 (dd, 1H), 3,1–3,2 (in, 3H), 3,84 (dd, 1H), 3,97–4,07 (m, 2H), 4,16 (t, 2H), 6,77 (dm, 2H, J = 8,7 Hz, nicht aufgelöst), 7,10 (dm, 2H, J = 8,4 Hz, nicht aufgelöst), 7,26–7,31 (m, 3H), 7,39 (dm, 2H, J = 8,0 Hz, nicht aufgelöst), 7,41– 7,45 (m, 2H), 7,60 (dm, 2H, J = 8,4 Hz, nicht aufgelöst).
  • Beispiel 105. 3-{4-[2-(4-Cyanophenyl)ethoxy]phenyl}-2-phenylsulfanylpropansäure
  • 3-{4-[2-(4-Cyanophenyl)ethoxy]phenyl}-2-phenylsulfanylpropionsäureethylester (in Beispiel 104 beschrieben) wurde in Analogie zu Beispiel 2 hydrolysiert, was 3-{4-[2-(4-Cyanophenyl)ethoxy]phenyl}-2-phenylsulfanylpropansäure ergab.
    1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 2,96–3,2 (m, 1H), 3,07–3,14 (m, 3H), 3,77–3,83 (m, 1H), 4,14 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 6,78 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, nicht aufgelöst), 7,10 (dm, 2H, J = 8,8 Hz, nicht aufgelöst), 7,23–7,28 (m, 3H), 7,35 (dm, 2H, J = 8,3 Hz, nicht aufgelöst), 7,38–7,43 (m, 2H), 7,56 (dm, 2H, J = 8,3 Hz, nicht aufgelöst).
    13C-NMR (125 MHz; CDCl3): δ 35,7, 36,7, 52,1, 67,5, 110,3, 114,5, 118,8, 128,2, 129,0, 129,70, 129,73, 130,1, 132,1, 132,7, 133,0, 144,1, 157,4, 177,3.
  • Beispiel 106. 2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-(isopropylaminocarbonyl)phenyl}ethoxy)phenyl]propansäureethylester
  • (a) 4-[2-(4-Formylphenoxy)ethyl]benzonitril
  • Eine Lösung von p-Hydroxybenzaldehyd (24,9 g; 203,8 mmol) in Dichlormethan (trocken) wurde mit ADDP (47,2 g; 187 mmol) gefolgt von Triphenylphosphin (49 g; 187 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann über einen Zeitraum von einer Stunde portionsweise mit einer Lösung von p-Cyanophenethylalkohol (25 g; 110 mmol) in etwas Dichlormethan (trocken) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und eingedampft. Durch Chromatographie des Rückstands an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Heptan als Elutionsmittel wurden 9,7 g (22,7 Ausbeute) 4-[2-(4-Formylphenoxy)ethyl]benzonitril erhalten.
    1H-NMR (40 MHz; CDCl3): δ 3,21 (t, 2H), 4,30 (t, 2H), 6,99 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 9,89 (s, 1H).
    13C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ 36,2, 69,4, 110,8, 116,5, 120,4, 131,3, 131,6, 133,33, 133,73, 145,8, 164,8, 192,8.
  • (b) 4-[2-(4-Formylphenoxy)ethyl]benzoesäure
  • 4-[2-(4-Formylphenoxy)ethyl]benzonitril (9,7 g; 38,6 mmol) wurde in Schwefelsäure (150 ml) und Wasser (150 ml) 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Durch Eindampfen wurden 10 g (100% Ausbeute) 4-[2-(4-Formylphenoxy)ethyl]benzoesäure erhalten.
    1H-NMR (500 MHz; DMSO-d6): d 3,13 (t, 2H), 4,33 (t, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,89 (d, 2H), 9,86 (s, 1H).
  • (c) 4-[2-(4-Formylphenoxy)ethyl]-N-isopropylbenzamid
  • 4-[2-(4-Formylphenoxy)ethyl]benzoesäure (8,11 g; 30 mmol), TBTU (10,6; 33 mmol) und DMAP (8,1 g; 66 mmol) wurden in DMF (85 ml) gelöst. Die Reaktionsmischung wurde auf einem Eisbad abgekühlt und mit einer Lösung von Isopropylamin (12 g; 200 mmol) in DMF (100 ml) versetzt. Dann wurde die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe einer großen Menge Wasser wurde die Mischung mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kaliumhydrogensulfat (0,3 M), Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen wurden 8 g (85,6 Ausbeute) 4-[2-(4-Formylphenoxy)ethyl]-N-isopropylbenzamid erhalten.
    1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6): δ 1,13 (d, 6H), 3,06 (t, 2H), 3,45 (m, 1H), 4,22 (t, 2H), 6,94 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 8,11 (d, 1H), 8,22 (s, 1H).
  • (d) 2-Ethoxy-3-([4-(2-{4-(isopropylaminocarbonyl)-phenyl}ethoxy)phenyl]acrylsäureethylester
  • 4-[2-(4-Formylphenoxy)ethyl]-N-isopropylbenzamid (2 g; 6,42 mmol) und (1,2-Diethoxy-2-oxoethyl)(triphenyl)-phosphoniumchlorid (3 g; 7 mmol) wurden in Chloroform gelöst. Die Reaktionsmischung wurde auf einem Eisbad abgekühlt und portionsweise mit Tetramethylguanidin (1 g; 8,7 mmol) versetzt. Dann wurde die Reaktionsmischung über das Wochenende gerührt und dann vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst, wonach das ausfallende Triphenylphosphinoxid abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde eingedampft. Durch Gefrieren einer Lösung des Rückstands in Ethanol/Wasser wurden Kristalle erhalten. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit einem sehr kalten Ethanol/Wasser-Gemisch gewaschen, was 12 g (44,1 Ausbeute) 2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-(isopropylaminocarbonyl)phenyl}ethoxy)phenyl]acrylsäureethylester ergab.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1,27 (d, 6H), 1,37 (t, 6H), 3,15 (t, 2H), 3,98 (q, 2H), 4,22 (t, 2H), 4,2 9 (m, 3H), 5,93 (bs, 1H), 6,88 (d, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,69–7,76 (m, 4H).
    13C-NMR (100,6 MHz; CDCl3): δ 15,4, 16,6, 24,0, 36,6, 42,9, 62,1, 68,6, 69,2, 115,6, 125,0, 127,7, 128,1, 130,2, 132,8, 134,4, 142,9, 144,2, 160,2, 166,0, 167,5.
  • (e) 2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-(isopropylaminocarbonyl)phenyl}ethoxy)phenyl]propansäureethylester
  • 2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-(isopropylaminocarbonyl)phenyl}-ethoxy)phenyl]acrylsäureethylester wurde in Analogie zu Beispiel 1(d) hydriert, was 2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-(isopropylaminocarbonyl)phenyl}ethoxy)phenyl]propansäureethylester ergab.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1,17 (t, 3H), 1,21–1,28 (m, 9H), 2,95 (d, 2H), 3,12 (t, 2H), 3,31–3,39 (m, 1H), 3,56–3,64 (m, 1H), 3,96 (t, 1H), 4,13–4,20 (m, 4H), 4,26–4,32 (m, 1H), 5,95 (bs, 1H), 6,8 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,71 (d, 2H).
    13C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ 15,3, 16,1, 24,0, 36,7, 39,6, 42,9, 61,8, 67,3, 69,2, 81,5, 115,4, 128,1, 130,2, 130,6, 131,5, 134,3, 143,1, 158,5, 167,6, 173,6.
  • Beispiel 107. 2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-(isopropylaminocarbonyl)phenyl}ethoxy)phenyl]propansäure
  • Eine Lösung von 2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-(isopropylaminocarbonyl)phenyl}ethoxy)phenyl]propansäureethylester (in Beispiel 106 beschrieben) (1 g; 2,34 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde langsam über einen Zeitraum von 20 Minuten portionsweise mit einer Lösung von Lithiumhydroxid (0,056 g; 2,34 mmol) in Wasser (6 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser verdünnt, wonach das Tetrahydrofuran vorsichtig abgedampft wurde. Die verbleibende wäßrige Phase wurde einmal mit Diethylether extrahiert und dann angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Essigsäureethylesterphase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
  • Der Rückstand wurde in Methanol (10 ml) gelöst und mit Natriumhydroxid (0,109 g; 1,73 mmol) in Wasser (3,5 ml) versetzt. Die Lösung wurde eingedampft und der Rückstand wieder in Wasser gelöst. Durch Gefriertrocknen wurden 0,643 g (65,2 Ausbeute) 2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-(isopropylaminocarbonyl)phenyl}-ethoxy)phenyl]propansäure erhalten.
    1H-NMR (400 MHz; D2O): δ 1,04 (t, 3H), 1,2 (d, 6H), 2,73–2,81 (m, 1H), 2,88–2,97 (m, 3H), 3,22–3,31 (m, 1H), 3,45–3,55 (m, 1H), 3,86–3,92 (m, 1H), 4,09 (m, 3H), 6,77 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,58 (d, 2H).
    1H-NMR (100 MHz; D2O): δ 15,3, 22,6, 33,8, 39,3, 43,4, 66,7, 69,6, 83,6, 115,9, 128,3, 130,2, 131,4, 132,3, 133,2, 143,9, 170,5, 181,4.
  • Beispiel 108. (S)-2-Ethoxy-3-(4-{2-[4-({[2-(methylsulfonyl)anilino]carbothioyl}amino)phenyl]ethoxy}-phenyl)propansäure
  • Eine Lösung von 3-{4-[2-(4-Aminophenyl)ethoxy]phenyl}-(S)-2-ethoxypropansäure-hydrochlorid (in Beispiel 56a beschrieben) (0,2 g; 0,547 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde mit Natriumhydrogencarbonat (0,053 g; 0,631 mmol) versetzt, wonach die Mischung eine kleine Weile gerührt wurde. Nach Zugabe von 2-(Methylthio)phenylisocyanat (0,108 g; 0,596 mmol) wurde die Reaktionsmischung über Nacht gerührt und dann bis zur Trockne eingedampft.
  • Durch Chromatographie des Rückstands an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan und dann Methanol in Dichlormethan (2%, 4%, 10% und 20%) als Elutionsmittel wurden 0,21 g (75% Ausbeute) 2-(S)-2-Ethoxy-3-(4-{2-[4-({[2-(methylsulfanyl)anilino]carbothioyl}amino)phenyl]- ethoxy}phenyl)propansäure erhalten.
    1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6): δ 0,96 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,70 (dd, J = 14,8 Hz, 1H), 2,81 (dd, J = 14,5 Hz, 1H), 2,93 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,18–3,23 (m, 1H), 3,42– 3,47 (m, 1H), 3,82 (dd, 3 = 8,5 Hz, 1H), 4,08 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,12 (dd, J = 7,7, 7,4 Hz, 1H), 7,19–7,26 (m, 4H), 7,31 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 9,21 (s, 1H) und 9,84 (s, 1H).
    13C-NMR (150 MHz; DMSO-d6): δ 15,29, 15,49, 34,88, 38,11, 65,22, 68,46, 80,25, 114,52(2C), 124,37(2C), 125,42, 126,67, 127,57, 129,14, 129,46(2C), 130,28, 130,70(2C), 135,44, 136,47, 136,89, 137,90, 157,34, 174,45, 180,86.
  • Beispiel 109. 2-Isopropoxy-3-[4-({4-[(methylsulfonyl)-oxy]phenethyl}oxy)phenyl]propansäure
  • (a) 2-Isopropoxyessigsäurebenzylester
  • 2-Isopropoxyessigsäurebenzylester wurde in Analogie zu Beispiel 58a aus Isopropoxyessigsäure synthetisiert.
    1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 1,23 (d, J = 6 Hz, 6H), 3,68– 3,75 (m, 1H), 4,15 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 7,36–7,41 (m, 5H.
  • (b) 3-[4-(Benzyloxy)phenyl]-2-isopropoxy-2-propensäurebenzylester
  • 3-[4-(Benzyloxy)phenyl]-2-isopropoxy-2-propensäurebenzylester wurde in Analogie zu Beispiel 58b aus 2-Isopropoxyessigsäurebenzylester synthetisiert.
    1H-NMR E- und Z-Isomerengemisch (400 MHz; CDCl3): d 1,31 (d, J = 6 Hz, 6H eines Isomers), 1,32 (d, J = 6 Hz, 6H eines Isomers), 4,45–4,53 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 5,31 (s, 2H eines Isomers), 5.32 (s, 2H eines Isomers), 6,98–7,01 (m, 2H), 7,07 (s, 1H eines Isomers), 7,08 (s, 1H, eines Isomers), 7,35–7,47 (m, 10H), 7,81–7,85 (m, 2H).
    13C-NMR (100 MHz; CDCl3): δ 22,41(2C), 66,60, 69,85, 74,31, 114,53(2C), 124,64, 126,79, 127,38(2C), 127,94, 128,10(2C), 128,15, 128,50(2C), 131,84(2C), 135,89, 136,62, 141,64, 159,08, 164,81.
  • (c) 3-(4-Hydroxyphenyl)-2-isopropoxypropansäure
  • 3-(4-Hydroxyphenyl)-2-isopropoxypropansäure wurde in Analogie zu Beispiel 58c aus 3-(4-(Benzyloxy)phenyl]-2-isopropoxy-2-propensäurebenzylester synthetisiert.
    1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 1,08 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 6 Hz, 3H), 2,93 (dd, J = 14, 8 Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 14,4 Hz, 1H), 3,56–3,63 (m, 1H), 4,14 (dd, J = 8,4 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 2H).
  • (d) 3-(4-Hydroxyphenyl)-2-isopropoxypropansäure methylester
  • 3-(4-Hydroxyphenyl)-2-isopropoxypropansäure methylester wurde in Analogie zu Beispiel 58d aus 3-(4-Hydroxyphenyl)-2-isopropoxypropansäure synthetisiert.
    1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 1,00 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,18 (d, J = 6 Hz, 3H), 2,90 (dd, J = 14, 8,5 Hz, 1H), 2,98 (dd, J = 14,5 Hz, 1H), 3,50–3,57 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 4,07 (dd, J = 8,5, 5 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,3 Hz, 2H) und 7,13 (d, J = 8,3 Hz).
  • (e) 2-Isopropoxy-3-[4-(2-{4-methylsulfonyloxyphenyl}-ethoxy)phenyl]propansäuremethylester
  • 2-Isopropoxy-3-[4-(2-{4-methylsulfonyloxyphenyl}-ethoxy)phenyl]propansäuremethylester wurde in Analogie zu Beispiel 58e aus 3-(4-Hydroxyphenyl)-2-isopropoxypropansäuremethylester und 2-(4-Methansulfonyloxyphenyl)ethylmethansulfonat (in Beispiel 1b beschrieben) synthetisiert.
    1H-NMR (500 MHz; CDCl3): d 0,99 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,17 (t, J = 6 Hz, 3H), 2,90 (dd, J = 13,8, 8,6 Hz, 1H), 2,97 (dd, J = 13,8, 5 Hz, 1H), 3,12 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,50–3,55 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 4,05 (dd, J = 8,6, 5 Hz, 1H), 4,17 (t, J = 7 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,6 Hz, 2H).
    13C-NMR (100 MHz; CDCl3): d 21,40, 22,49, 35,10, 37,23, 38,82, 51,80, 68,13, 72,39, 78,33, 114,20(2C), 121,90(2C), 129,62, 130,43(2C), 130,51(2C), 137,92, 147,80, 157,32, 173,48.
  • (f) 2-Isopropoxy-3-[4-(2-{4-methylsulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäure
  • Eine Lösung von 2-Isopropoxy-3-[4-(2-{4-methylsulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäuremethyl -ester (0,1 g; 0,229 mmol) in Tetrahydrofuran (2 ml) wurde mit Lithiumhydroxid (0,006 g; 0,25 mmol) in Wasser (2 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach das Tetrahydrofuran abgedampft wurde. Die verbleibende wäßrige Lösung wurde mit Diethylether extrahiert. Dann wurde die wäßrige Lösung mit Salzsäure (1%ig) auf pH ~2 angesäuert und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurden 0,085 g (88% Ausbeute) 2-Isopropoxy-3-[4-(2-{4-methylsulfonyloxyphenyl}ethoxy)-phenyl]propansäure erhalten.
    1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 0,99 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,15 (d, J = 6 Hz, 3H), 2,88 (dd, J = 13,6, 8,3 Hz, 1H), 3,01– 3,11 (m, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,49–3,58 (m, 1H), 4,07 (dd, J = 8,3, 3,9 Hz, 1H), 4,13 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,8 Hz, 2H) und 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 2H).
    13C-NMR (100 MHz; CDCl3) δ 21,68, 22,16, 35,07, 37,21, 38,29, 68,12, 73,12, 77,73, 114,28(2C), 121,89(2C), 129,02, 130,49(2C), 130,57(2C), 137,8.9, 147,79, 157,47 und 175,89.
  • Biologische Wirkung
  • Die biologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an adipösen diabetischen Mäusen vom Umeå-ob/ob-Stamm geprüft. Hierzu wurde die Testverbindung Gruppen von Mäusen über einen Zeitraum von 7 Tagen einmal täglich per Schlundsonde verabreicht. Am letzten Versuchstag wurden die Tiere 2h nach der Verabreichung nüchtern anästhesiert, wonach aus einer aufgeschnittenen Arterie Blut entnommen wurde. Das Plasma wurde hinsichtlich der Konzentration von Glukose, Insulin und Triglyzeriden analysiert. Als Kontrolle diente eine Gruppe unbehandelter adipöser diabetischer Mäuse gleichen Alters. Die Mäuse wurden vor und nach dem Versuch gewogen, wonach die erhaltene Gewichtszunahme mit der Gewichtszunahme der Kontrolltiere verglichen wurde. Die einzelnen Werte für Glukose-, Insulin- und Triglyzeridspiegel der Mäuse aus der Testgruppe wurden als Prozentsatz der entsprechenden Werte der Kontrollgruppe ausgedrückt.
  • Die gewünschte „therapeutische Wirkung" wurde als durchschnittliche prozentuale Verringerung der drei Variablen Glukose, Insulin und Triglyzeride unter die Spiegel in den Kontrolltieren berechnet. Die therapeutische Wirkung der geprüften erfindungsgemäßen Verbindungen wurde mit der gleichen Wirkung der vorbekannten Verbindung Troglitazon bei Verabreichung mittels Schlundsonde in einer oralen Dosis von 100 μmol/kg über einen Zeitraum von 7 Tagen verglichen.
  • Die überlegenen Wirkungen der geprüften erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu Troglitazon bei Verabreichung in der gleichen oralen Dosis belegen die erhöhte Stärke und Wirksamkeit der beanspruchten Verbindungen. Abkürzungen
    NIDDM insulinunabhängiger Diabetis mellitus
    IRS Insulinresistenzsyndrom
    VLDL Lipoproteine sehr niedriger Dichte
    HDL Lipoproteine hoher Dichte
    PPAR Peroxisomenproliferator-aktivierter Rezeptor
    LDA Lithiumdiisopropylamid
    LHMDS Lithiumhexamethyldisilylamin
    DMF Dimethylformamid
    DEAD Diethylazodicarboxylat
    ADDP Azodicarbonyldipiperidin
    EDC 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid
    DCC Dicyclohexylcarbodiimid
    HBTU O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat
    TBTU O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat
    PyBop Benzotriazol-1-yl-oxy-tris-pyrolidinophosphoniumhexafluorophosphat
    TEA Triethylamin
    DiPEA Diisopropylethylamin
    DC Dünnschichtchromatographie
    THF Tetrahydrofuran
    Pd/C Palladium auf Kohle
    HOBt × H2O 1-Hydroxybenzotriazolhydrat
    t Triplett
    s Singulett
    d Dublett
    q Quartett
    qvint Quintett
    m Multiplett
    br Breit
    DMSO Dimethylsulfoxid
    DIBAL Diisobutylaluminiumhydrid

Claims (41)

  1. Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 01630001
    und Stereoisomere und optische Isomere und Racemate davon sowie pharmazeutisch unbedenkliche Salze, Solvate und kristalline Formen davon, wobei in der Formel A in der ortho-, meta- oder para-Position steht und für
    Figure 01630002
    R Wasserstoff; -ORa, worin Ra für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Alkylaryl steht; -NRaRb, worin Ra und Rb gleich oder verschieden sind, Ra die oben angegebene Bedeutung besitzt und Rb für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Alkylaryl, Cyano, -OH, -O-Alkyl, -O-Aryl, -O-Alkylaryl, -CORc oder -SO2Rd, worin Rc Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Alkylaryl bedeutet und Rd Alkyl, Aryl oder Alkylaryl bedeutet, steht; bedeutet; R1 Alkyl, Aryl, Alkenyl, Alkinyl, Cyano; -ORe, worin Re für Alkyl, Acyl, Aryl oder Alkylaryl steht; -O-[CH2]m-ORf, worin Rf für Wasserstoff, Alkyl, Acyl, Aryl oder Alkylaryl steht und m für eine ganze Zahl von 1 bis 8 steht; -OCONRaRc, worin Ra und Rc die oben angegebene Bedeutung besitzen; -SRd, worin Rd die oben angegebene Bedeutung besitzt; -SO2NRaRf, worin Rf und Ra die oben angegebene Bedeutung besitzen; -SO2ORa, worin Ra die oben angegebene Bedeutung besitzt; -COORd, worin Rd die oben angegebene Bedeutung besitzt; bedeutet; R2 Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Aryl oder Alkylaryl bedeutet; R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Alkylaryl bedeuten; n für eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht; D in der ortho-, meta- oder para-Position steht und für -OSO2Rd, worin Rd die oben angegebene Bedeutung besitzt; -OCONRfRa, worin Rf und Ra die oben angegebene Bedeutung besitzen; -NRcCOORd, worin Rc und Rd die oben angegebene Bedeutung besitzen; -NRcCORa, worin Rc und Ra die oben angegebene Bedeutung besitzen; -NRcRd, worin Rc und Rd die oben angegebene Bedeutung besitzen; -NRcSO2Rd, worin Rc und Rd die oben angegebene Bedeutung besitzen; -NRcCONRaRk, worin Ra, Rc und Rk gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Alkylaryl bedeuten; -NRcCSNRaRk, worin Ra, Rc und Rk gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Alkylaryl bedeuten; -SO2Rd, worin Rd die oben angegebene Bedeutung besitzt; -OCONRaRc, worin Ra und Rc die oben angegebene Bedeutung besitzen; -SRd, worin Rd die oben angegebene Bedeutung besitzt; -SO2NRaRf, worin Rf und Ra die oben angegebene Bedeutung besitzen; -SO2ORa, worin Ra die oben angegebene Bedeutung besitzt; -COORd, worin Rd die oben angegebene Bedeutung besitzt; bedeutet; R2 Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Aryl oder Alkylaryl bedeutet; R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Alkylaryl bedeuten; n für eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht; D in der ortho-, meta- oder para-Position steht und für -OSO2Rd, worin Rd die oben angegebene Bedeutung besitzt; -OCONRfRa, worin Rf und Ra die oben angegebene Bedeutung besitzen; -NRcCOORd, worin Rc und Rd die oben angegebene Bedeutung besitzen; -NRcCORa, worin Rc und Ra die oben angegebene Bedeutung besitzen; -NRcRd, worin Rc und Rd die oben angegebene Bedeutung besitzen; -NRcSO2Rd, worin Rc und Rd die oben angegebene Bedeutung besitzen; -NRcCONRaRk, worin Ra, Rc und Rk gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Alkylaryl bedeuten; -NRcCSNRaRk, worin Ra, Rc und Rk gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Alkylaryl bedeuten; -SO2Rd, worin Rd die oben angegebene Bedeutung besitzt; -SORd, worin Rd die oben angegebene Bedeutung besitzt; -SRc, worin Rc die oben angegebene Bedeutung besitzt; -SO2NRaRf, worin Rf und Ra die oben angegebene Bedeutung besitzen; -SO2ORa, worin Ra die oben angegebene Bedeutung besitzt; -CN; -CONRcRa, worin Rc und Ra die oben angegebene Bedeutung besitzen; steht; D' in der ortho-, meta- oder para-Position steht und für Wasserstoff, Alkyl, Acyl, Aryl, Alkylaryl, Halogen, -CN, -NO2, -NRfRb, worin Rf und Rb die oben angegebene Bedeutung besitzen; -ORf, worin Rf die oben angegebene Bedeutung besitzt; -OSO2Rd, worin Rd die oben angegebene Bedeutung besitzt; steht; D'' in der ortho-, meta- oder para-Position steht und für Wasserstoff, Alkyl, Acyl, Aryl, Alkylaryl, Halogen, -CN, -NO2, -NRfRb, worin Rf und Rb die oben angegebene Bedeutung besitzen; -ORf, worin Rf die oben angegebene Bedeutung besitzt; -OSO2Rd, worin Rd die oben angegebene Bedeutung besitzt; steht; wobei der Begriff "Aryl" eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-, Furyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppe oder ein kondensiertes Ringsystem einer dieser Gruppen bezeichnet; der Begriff "Alkyl" eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine cyclische Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bezeichnet und der Begriff "substituiert" eine durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxy-, Halogen-, Amino-, Thiol-, Nitro-, Hydroxyl-, Acyl-, Aryl- oder Cyanogruppen substituierte Alkyl- oder Arylgruppe gemäß obiger Definition bezeichnet.
  2. Verbindung nach Anspruch 1 mit Ausnahme von (S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)-phenyl]propansäure und 3-{4-[2-(4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl)ethoxy]phenyl}-(S)-2-ethoxypropansäure.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin A in der meta- oder para-Position steht und für
    Figure 01670001
    R Wasserstoff; -ORa, worin Ra die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt; -NRaRb, worin Ra und Rb gleich oder verschieden sind, Ra die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und Rb für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Alkylaryl, Cyano, -OH, -O-Alkyl, oder -O-Alkylaryl steht; bedeutet; R1 Cyano; -ORd, worin Rd die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt; -O-[CH2]m-ORa, worin m und Ra die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen; bedeutet; R2 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet; R3 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet; steht wobei R4 Wasserstoff bedeutet; n für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht; D in der ortho-, meta- oder para-Position steht und für -OSO2Rd, worin Rd die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt; -OCONRaRc, worin Ra und Rc die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen; -NRcCOORd, worin Rc und Rd die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen; -NRcCORa, worin Rc und Ra die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen; -NRcRd, worin Rc und Rd die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen; -NRcSO2Rd, worin Rc und Rd die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen; -NRcCONRaRk, worin Ra, Rc und Rk die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen; -NRcCSNRaRk, worin Ra, Rc und Rk die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen; -SO2Rd, worin Rd die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt; -SRc, worin Rc die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt; -CN; -CONRaRc, worin Ra und Rc die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen; steht; D' in der ortho-, meta- oder para-Position steht und für Wasserstoff, Alkyl, Alkylaryl, Halogen, -CN oder -NO2; -ORh, worin Rh Wasserstoff oder Alkyl bedeutet; steht; D'' in der ortho-, meta- oder para-Position steht und für Wasserstoff, Alkyl, Alkylaryl, Halogen, -CN oder -NO2; -ORh, worin Rh die oben angegebene Bedeutung besitzt; steht.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, worin A in der meta- oder para-Position steht; R -ORa, worin Ra für Wasserstoff, Alkyl oder Alkylaryl steht; -NHRb, worin Rb für Wasserstoff, Alkyl, Alkylaryl, Cyano, -O-Alkyl oder -O-Alkylaryl steht; bedeutet; R1 -O-Alkyl bedeutet; R2 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet; R3 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet; R4 Wasserstoff bedeutet; n für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht; D in der ortho-, meta- oder para-Position steht und für -NRcCOORd, worin Rc und Rd die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen; steht; D' für Wasserstoff steht; D'' für Wasserstoff steht.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, worin A in der para-Position steht; R -OH, -O-Alkyl oder -O-Alkylaryl; -NH2, -NHO-Alky1ary1 oder -NHCN bedeutet; R1 -O-Alkyl, vorzugsweise -O-Niederalkyl, bedeutet; R2 Wasserstoff bedeutet; R3 Wasserstoff bedeutet; n für die ganze Zahl 1 steht; D in der para-Position steht und für -NRhCOORd, worin Rd die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und Rh Wasserstoff oder Alkyl bedeutet; steht.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, worin D für -NRjCOO-Alkyl, worin Rj Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, steht.
  7. Verbindung nach Anspruch 3, worin A in der meta- oder para-Position steht; R -ORa, worin Ra für Wasserstoff, Alkyl oder Alkylaryl steht; -NHRb, worin Rb für Wasserstoff, Alkyl, Alkylaryl, Cyano, -O-Alkyl oder -O-Alkylaryl steht; bedeutet; R1 -O-Alkyl bedeutet; R2 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet; R3 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet; R4 Wasserstoff bedeutet; n für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht; D in der ortho-, meta- oder para-Position steht und für -NRcCORa, worin Rc und Ra die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen; steht; D' für Wasserstoff steht; D'' für Wasserstoff steht.
  8. Verbindung nach Anspruch 7, worin A in der para-Position steht; R -OH, -O-Alkyl oder -O-Alkylaryl; -NH2, -NHO-Alky1aryl oder -NHCN bedeutet; R1 -O-Alkyl, vorzugsweise -O-Niederalkyl, bedeutet; R2 Wasserstoff bedeutet; R3 Wasserstoff bedeutet; n für die ganze Zahl 1 steht; D in der para-Position steht und für -NRhCORd, worin Rd die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und Rh Wasserstoff oder Alkyl bedeutet; steht.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, worin D für -NHCORd-Alkyl, worin Rd die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, steht.
  10. Verbindung nach Anspruch 3, worin A in der meta- oder para-Position steht; R -ORa, worin Ra für Wasserstoff, Alkyl oder Alkylaryl steht; -NHRb, worin Rb für Wasserstoff, Alkyl, Alkylaryl, Cyano, -O-Alkyl oder -O-Alkylaryl steht; bedeutet; R1 -O-Alkyl bedeutet; R2 Wasserstoff bedeutet; R3 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet; R4 Wasserstoff bedeutet; n für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht; D in der ortho-, meta- oder para-Position steht und für -SO2Rd, worin Rd die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt; steht; D' für Wasserstoff steht; D'' für Wasserstoff steht.
  11. Verbindung nach Anspruch 10, worin A in der para-Position steht; R -OH, -O-Alkyl oder -O-Alkylaryl; -NH2, -NHO-Alkylaryl oder -NHCN bedeutet; R1 -O-Alkyl, vorzugsweise -O-Niederalkyl, bedeutet; R3 Wasserstoff bedeutet; n für die ganze Zahl 1 steht; D in der para-Position steht und für -SO2Rd, worin Rd die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt; steht.
  12. Verbindung nach Anspruch 3, worin A in der meta- oder para-Position steht; R -ORa, worin Ra für Wasserstoff, Alkyl oder Alkylaryl steht; -NHRb, worin Rb für Wasserstoff, Alkyl, Alkylaryl, Cyano, -O-Alkyl oder -O-Alkylaryl steht; bedeutet; R1 -O-Alkyl bedeutet; R2 Wasserstoff bedeutet; R3 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet; R4 Wasserstoff bedeutet; n für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht; D in der ortho-, meta- oder para-Position steht und für -SRd, worin Rd die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt; steht; D' für Wasserstoff steht; D'' für Wasserstoff steht.
  13. Verbindung nach Anspruch 12, worin A in der para-Position steht; R -OH, -O-Alkyl oder -O-Alkylaryl; -NH2, -NHO-Alkylaryl oder -NHCN bedeutet; R1 -O-Alkyl, vorzugsweise --Niederalkyl, bedeutet; R3 Wasserstoff bedeutet; n für die ganze Zahl 1 steht; D in der para-Position steht und für -SRd, worin Rd die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt; steht.
  14. Verbindung nach Anspruch 3, worin A in der meta- oder para-Position steht; R -ORa, worin Ra für Wasserstoff, Alkyl oder Alkylaryl steht; -NHRb, worin Rb für Wasserstoff, Alkyl, Alkylaryl, Cyano, -O-Alkyl oder -O-Alkylaryl steht; bedeutet; R1 -O-Alkyl bedeutet; R2 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet; R3 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet; R4 Wasserstoff bedeutet; n für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht; D in der ortho-, meta- oder para-Position steht und für -OCONRaRc, worin Ra und Rc die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen; steht; D' für Wasserstoff steht; D'' für Wasserstoff steht.
  15. Verbindung nach Anspruch 14, worin A in der para-Position steht; R -OH, -O-Alkyl oder -O-Alkylaryl; -NH2, -NHO-Alkylaryl oder -NHCN bedeutet; R2 Wasserstoff bedeutet; R3 Wasserstoff bedeutet; n für die ganze Zahl 1 steht; D in der para-Position steht und für -OCONHRd, worin Rd die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt; steht.
  16. Verbindung nach Anspruch 15, worin R1 -O-Alkyl, vorzugsweise -O-Niederalkyl, bedeutet; D für -OCONH-Alkyl steht.
  17. Verbindung nach Anspruch 3, worin A in der meta- oder para-Position steht; R -ORa, worin Ra für Wasserstoff, Alkyl oder Alkylaryl steht; -NHRb, worin Rb für Wasserstoff, Alkyl, Alkylaryl, Cyano, -O-Alkyl oder -O-Alkylaryl steht; bedeutet; R1 -O-Alkyl bedeutet; R2 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet; R3 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet; R4 Wasserstoff bedeutet; n für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht; D in der ortho-, meta- oder para-Position steht und für -NRcSO2Rd, worin Rc und Rd die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen; steht; D' für Wasserstoff steht; D'' für Wasserstoff steht.
  18. Verbindung nach Anspruch 17, worin A in der para-Position steht; R -OH, -O-Alkyl oder -O-Alkylaryl; -NH2, -NHO-Alkylaryl oder -NHCN bedeutet; R2 Wasserstoff bedeutet; R3 Wasserstoff bedeutet; n für die ganze Zahl 1 steht; D in der para-Position steht und für -NRhSO2Rd, worin Rd die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und Rh Wasserstoff oder Alkyl bedeutet; steht.
  19. Verbindung nach Anspruch 18, worin R1 -O-Alkyl, vorzugsweise -O-Niederalkyl, bedeutet; D für -NRhSO2-Alkyl, worin Rh Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, steht.
  20. Verbindung nach Anspruch 3, worin A in der meta- oder para-Position steht; R -ORa, worin Ra für Wasserstoff, Alkyl oder Alkylaryl steht; -NHRb, worin Rb für Wasserstoff, Alkyl, Alkylaryl, Cyano, -O-Alkyl oder -O-Alkylaryl steht; bedeutet; R1 -O-Alkyl bedeutet; R2 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet; R3 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet; R4 Wasserstoff bedeutet; n für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht; D in der ortho-, meta- oder para-Position steht und für -NRcRd, worin Rc und Rd die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen; steht; D' für Wasserstoff steht; D'' für Wasserstoff steht.
  21. Verbindung nach Anspruch 20, worin A in der para-Position steht; R -OH, -O-Alkyl oder -O-Alkylaryl; -NH2, -NHO-Alkylaryl oder -NHCN bedeutet; R2 Wasserstoff bedeutet; R3 Wasserstoff bedeutet; n für die ganze Zahl 1 steht; D in der para-Position steht und für -NRhRd, worin Rd die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und Rh Wasserstoff oder Alkyl bedeutet; steht.
  22. Verbindung nach Anspruch 21, worin R1 -O-Alkyl, vorzugsweise -O-Niederalkyl, bedeutet; D für -NRh-Alkyl, worin Rh Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, steht.
  23. Verbindung nach Anspruch 3, worin A in der meta- oder para-Position steht; R -ORa, worin Ra für Wasserstoff, Alkyl oder Alkylaryl steht; -NHRb, worin Rb für Wasserstoff, Alkyl, Alkylaryl, Cyano, -O-Alkyl oder -O-Alkylaryl steht; bedeutet; R1 -O-Alkyl bedeutet; R2 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet; R3 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet; R4 Wasserstoff bedeutet; n für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht; D in der ortho-, meta- oder para-Position steht und für -NRcCONRaRk, worin Ra, Rc und Rk die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen; steht; D' für Wasserstoff steht; D'' für Wasserstoff steht.
  24. Verbindung nach Anspruch 23, worin A in der para-Position steht; R -OH, -O-Alkyl oder -O-Alkylaryl; -NH2, -NHO-Alkylaryl oder -NHCN bedeutet; R2 Wasserstoff bedeutet; R3 Wasserstoff bedeutet; n für die ganze Zahl 1 steht; D in der para-Position steht und für -NHCONHRd, worin Rd die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt; steht.
  25. Verbindung nach Anspruch 24, worin R1 -O-Alkyl, vorzugsweise -O-Niederalkyl, bedeutet; D für -NHCONH-Alkyl steht.
  26. Verbindung nach Anspruch 3, worin A in der meta- oder para-Position steht; R -ORa, worin Ra für Wasserstoff, Alkyl oder Alkylaryl steht; -NHRb, worin Rb für Wasserstoff, Alkyl, Alkylaryl, Cyano, -O-Alkyl oder -O-Alkylaryl steht; bedeutet; R1 -O-Alkyl bedeutet; R2 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet; R3 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet; R4 Wasserstoff bedeutet; n für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht; D in der ortho-, meta- oder para-Position steht und für -NRcCSNRaRk, worin Ra, Rc und Rk die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen; steht; D' für Wasserstoff steht; D'' für Wasserstoff steht.
  27. Verbindung nach Anspruch 26, worin A in der para-Position steht; R -OH, -O-Alkyl oder -O-Alkylaryl; -NH2, -NHO-Alkylaryl oder -NHCN bedeutet; R2 Wasserstoff bedeutet; R3 Wasserstoff bedeutet; n für die ganze Zahl 1 steht; D in der para-Position steht und für -NHCSNHRd, worin Rd die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt; steht.
  28. Verbindung nach Anspruch 27, worin R1 -O-Niederalkyl bedeutet; D für -NHCSNH-Alkyl steht.
  29. Verbindung nach Anspruch 3, worin A in der meta- oder para-Position steht; R -ORa, worin Ra für Wasserstoff, Alkyl oder Alkylaryl steht; -NHRb, worin Rb für Wasserstoff, Alkyl, Alkylaryl, Cyano, -O-Alkyl oder -O-Alkylaryl steht; bedeutet; R1 -O-Alkyl bedeutet; R2 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet; R3 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet; R4 Wasserstoff bedeutet; n für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht; D in der ortho-, meta- oder para-Position steht und für -OSO2Rd, worin Rd die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt; steht; D' für Wasserstoff steht; D'' für Wasserstoff steht.
  30. Verbindung nach Anspruch 29, worin A in der para-Position steht; R -OH, -O-Alkyl oder -O-Alkylaryl; -NH2, -NHO-Alkylaryl oder -NHCN bedeutet; R2 Wasserstoff bedeutet; R3 Wasserstoff bedeutet; n für die ganze Zahl 1 steht; D in der para-Position steht und für -OSO2-Alkyl oder -OSO2-Alkylaryl steht.
  31. Verbindung nach Anspruch 30, worin R1 -O-Alkyl, vorzugsweise -O-Niederalkyl, bedeutet; D für -OSO2-Alkyl steht.
  32. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der es sich um 2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}-ethoxy)phenyl]propansäure; 3-{4-[2-(4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl)-ethoxy]phenyl}-2-ethoxypropansäure; 2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-methansulfonylphenyl)-ethoxy]phenyl}propansäure; 2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-methylsulfanylphenyl)-ethoxy]phenyl propansäure; 2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-isobutyrylaminophenyl}-ethoxy)phenyl]propansäure; 3-{4-[2-(4-tert.-Butylcarbamoyloxyphenyl)ethoxy]-phenyl}-2-ethoxypropansäureethylester; 2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-methansulfonylaminophenyl)-ethoxy]phenyl propansäure; N-Cyano-2-ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäureamid; N-Benzyloxy-2-ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäureamid; 2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}-ethoxy)phenyl]propansäureamid; 2-Ethoxy-3-{4-[3-(3-methansulfonyloxyphenyl)-propoxy]phenyl}propansäureethylester; 2-Ethoxy-3-(4-{2-[4-(2-propansulfonyloxy)phenyl]-ethoxy}phenyl)propansäure; 3-[4-{2-(4-[tert.-Butoxycarbonyl(methyl)amino]-phenyl)ethoxy}phenyl]-(S)-2-ethoxypropansäure; (S)-2-Ethoxy-3-[4-{2-[4-(methoxycarbonylamino)-phenyl)ethoxy]phenyl}propansäure; 2-Ethoxy-3-{4-[2-(4-methylcarbamoyloxyphenyl)-ethoxy]phenyl}propansäureethylester; 3-[4-{2-(4-Benzyloxycarbonylamino]phenyl)ethoxy}-phenyl]-(S)-2-ethoxypropansäure; 3-{4-[2-(4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl)-ethoxy]-3-methoxyphenyl}-2-ethoxypropansäure; 3-[4-(2-{4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl}-ethoxy)phenyl]-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-propansäuremethylester; (S)-2-Ethoxy-3-(4-{2-[4-(phenylsulfonyl)phenyl]-ethoxy}phenyl)propansäure; und, sofern zutreffend, Stereoisomere und optische Isomere und Racemate davon sowie pharmazeutisch unbedenkliche Salze, Solvate und kristalline Formen davon handelt.
  33. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der es sich um eines der möglichen Enantiomere handelt.
  34. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R2 und R4 für Wasserstoff stehen, eine Verbindung der Formel II
    Figure 01800001
    mit einer Verbindung der Formel III oder IV
    Figure 01800002
    worin D, D', D'', n, R, R1 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und L1 = L2 = L3 für Phenyl stehen oder L1 = L2 für ORd (worin Rd die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt)
    Figure 01810001
    worin D, D', D'', n, R, R1, R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und X für eine Abgangsgruppe steht, umsetzt und danach gegebenenfalls Schutzgruppen abspaltet, oder d) eine Verbindung der Formel V
    Figure 01810002
    mit einer Verbindung der Formel X
    Figure 01810003
    worin D, D', D'', n und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und R1 für -OH oder eine Abgangsgruppe steht, umsetzt und danach gegebenenfalls Schutzgruppen abspaltet, oder e) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin A für -CR3R4-CR1R2-COR, worin R1 -ORe, worin Re die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, -O-[CH2]m-ORf, worin m und Rf die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, -OCONRaRc, worin Ra und Rc die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, bedeutet, steht, eine Verbindung der Formel XI
    Figure 01820001
    worin D, D', D'', n, R, R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und X'' für -OH steht, umwandelt und danach gegebenenfalls Schutzgruppen abspaltet, f) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin A für -CR3R4-CR1R2-COR, worin R1 -SRd, worin Rd die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, bedeutet, steht, eine Verbindung der Formel XIII
    Figure 01820002
    worin D, D', D'', n, R, R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und X' für Halogen steht, mit einem Thiol umsetzt; oder g) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der D für -OSO2Rd, -SRc, -OCONRfRa, -NRcCOORd, -NRcCORa, -NRcRd, -NRcCONRaRk, NRcSO2Rd und -NRcCSNRaRk, worin Ra, Rc, Rd, Rf, Rg und Rk die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung. besitzen, steht, eine Verbindung der Formel XIV
    Figure 01830001
    worin D', D'', n und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und X1 für -OH, -SH oder -NRcH steht, mit einem geeigneten Reagenz umsetzt und danach Schutzgruppen abspaltet, oder h) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R für -OH steht, eine Verbindung der Formel I, worin R für -ORp, worin Rp eine Schutzgruppe bedeutet, steht, hydrolysiert, oder i) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R für -NRaRb steht, eine Verbindung der Formel I, worin R für -OH steht, mit einer Verbindung der Formel HNRaRb, worin Ra und Rb die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt, oder j) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin D für -SO2Rd oder -SORd steht, eine Verbindung der Formel XV
    Figure 01830002
    und danach gegebenenfalls Schutzgruppen abspaltet worin D', D'', n und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und X2 für -SORd oder -SRd, worin Rd die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, steht, oxidiert und danach gegebenenfalls Schutzgruppen abspaltet; und danach gegebenenfalls die nach einem der Verfahren a) bis j) erhaltene Verbindung in ein Stereoisomer, ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon und/oder ein Solvat, wie ein Hydrat, davon umwandelt.
  35. Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 33 herstellt.
  36. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 33 zur Verwendung bei der Therapie.
  37. Pharmazeutisch Formulierung, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 33, gegebenenfalls zusammen mit einem unbedenklichen Träger, Hilfsstoff und/oder Verdünnungsmittel.
  38. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 33 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von klinischen Zuständen, die mit Insulinresistenz assoziiert sind.
  39. Verwendung nach Anspruch 38, bei der es sich bei der Prophylaxe und/oder Behandlung von klinischen Zuständen, die mit Insulinresistenz assoziiert sind, um die Prophylaxe und/oder Behandlung von Dyslipidämie bei derartigen Zuständen handelt.
  40. Verwendung nach Anspruch 38, bei der es sich bei der Prophylaxe und/oder Behandlung von klinischen Zuständen, die mit Insulinresistenz assoziiert sind, um die Prophylaxe und/oder Behandlung von Hyperglykämie bei insulinunabhängigem Diabetes mellitus handelt.
  41. Pharmazeutische Formulierung zur Verwendung bei der Prophylaxe und/oder Behandlung von klinischen Zuständen, die mit Insulinresistenz assoziiert sind, worin es sich bei dem Wirkstoff um eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 33 handelt.
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