JP4209684B2 - 新しい化合物 - Google Patents
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Description
本発明は、インスリン抵抗性に伴う臨床的症状において用途を有する、ある種の新規なグアニジン及びアミジン酸誘導体及び類似体、このような化合物を調製するための方法、その療法的使用及びこれらを含有する医薬的組成物に関する。
全身又は骨格筋、心筋層、脂肪組織及び肝臓のような個々の組織におけるインスリンの作用に対する減少した感受性として定義されるインスリン抵抗性は、糖尿病の又はそうでない多くの個人において明らかにされている。インスリン抵抗性症候群、IRSは、高インスリン血症を伴うインスリン抵抗性、おそらく2型糖尿病、動脈性高血圧、中心(内臓性)肥満症、典型的には上昇したVLDL(超低比重リポタンパク質)及び減少したHDL(高比重リポタンパク質)濃度、小さい濃厚なLDL(低密度リポタンパク質)粒子の存在、並びに減少した線維素溶解によって特徴付けられる異常なリポタンパク質水準として観察される異脂質血症を含む発症の集団を指す。
本発明は、以下の一般式(I):
式Aは、オルト、メタ又はパラ位(好ましくはメタ又はパラ位、理想的にはパラ位)に位置し、そして以下の式:
Rは、水素;
Raが水素、アルキル、アリール又はアルキルアリールを表す−ORa;
Ra及びRbが同一又は異なっており、そしてRaが上記で定義した通りであり、そしてRbが水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、シアノ、−OH、−Oアルキル、−Oアリール、−Oアルキルアリール、−CORc又は−SO2Rdを表し、ここにおいてRcは水素、アルキル、アリール又はアルキルアリールを表し、そしてRdはアルキル、アリール又はアルキルアリールを表す−NRaRbであり;
R1は、アルキル、アリール、アルケン、アルキン、シアノ;
Reがアルキル、アシル、アリール又はアルキルアリールである−ORe;
Rfが水素、アルキル、アシル、アリール又はアルキルアリールを表し、そしてmが整数1−8を表す−O−[CH2]m−ORf;
Ra及びRcが上記で定義した通りである−OCONRaRc;
Rdが上記で定義した通りである−SRd;
Rf及びRaが上記で定義した通りである−SO2NRaRf;
Rdが上記で定義した通りである−SO2ORd;
Rdが上記で定義した通りである−COORdであり;
R2は、水素、ハロゲン(好ましくはフッ素)、アルキル、アリール、又はアルキルアリールであり、
R3及びR4は、同一又は異なっており、そしてそれぞれが水素、アルキル、アリール、又はアルキルアリールを表し、
nは、整数1−6であり、
Dは、オルト、メタ又はパラ位(好ましくはメタ又はパラ位、理想的にはパラ位)に位置し、そして以下の式:
(U)(T)C(H)−NH−
を表し、
Uは、=NRf又はNRaRfから選択され、ここにおいてRaは上記で定義した通りであり、そしてRfは上記で定義した通りであり、そして更に−COORd、−CN、−OH、−SO2Rd及び−CORaを含んでなることができ、ここにおいてRa及びRdは上記で定義した通りであり;
Tは、Uにおいて定義した基(Uが=NRfである場合、Tは=NRfであることはできないことを除く)であるか、或いは水素、又はR1から選択される基であり、ここにおいてR1は上記で定義されており;
D’は、オルト、メタ又はパラ位(好ましくはオルト又はメタ位)に位置し、そして
水素、アルキル、アシル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン、−CN、−NO2、Rf及びRbが上記で定義した通りである−NRfRb;
Rfが上記で定義した通りである−ORf;
Rdが上記で定義した通りである−OSO2Rdを表し;
D’’は、オルト、メタ又はパラ位(好ましくはオルト又はメタ位)に位置し、そして
水素、アルキル、アシル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン、−CN、−NO2、Rf及びRbが上記で定義した通りである−NRfRb;
Rfが上記で定義した通りである−ORf;
Rdが上記で定義した通りである−OSO2Rdを表す;]
の化合物並びに立体及び光学異性体、及びこれらのラセミ体、並びに医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体、及びこれらの結晶質形態に関する。
カテゴリーA2:本発明の好ましい化合物は、
Aが、メタ又はパラ位に位置し、そして以下の式:
Rは、水素;
RaがカテゴリーAで定義した通りである−ORa;
Ra及びRbが同一又は異なっており、そしてRaがカテゴリーAで定義した通りであり、そしてRbが水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、シアノ、−OH、−Oアルキル又は−Oアルキルアリールを表す−NRaRbであり;
R1は、シアノ;
RdがカテゴリーAで定義された通りである−ORd;
m及びRaがカテゴリーAで定義された通りである−O−[CH2]m−ORaであり;
R2は、水素又はアルキルであり;
R3は、水素又はアルキルであり;
R4は、水素であり;
nは、整数2−4であり;
Dは、オルト、メタ又はパラ位に位置し、そして以下の式:
D’は、オルト、メタ又はパラ位に位置し、そして
水素、アルキル、アルキルアリール、ハロゲン、−CN又は−NO2;
Rhが水素又はアルキルである−ORhを表し;
D’’は、オルト、メタ又はパラ位に位置し、そして
水素、アルキル、アルキルアリール、ハロゲン、−CN又は−NO2;
Rhが上記で定義した通りである−ORhを表す;]
を表す、式Iのものである。
Aが、メタ又はパラ位に位置し;
Rが、Raが水素、アルキル又はアルキルアリールである−ORa;
Rbが水素、アルキル、アルキルアリール、シアノ、−Oアルキル又は−Oアルキルアリールである−NHRbであり;
R1が、−Oアルキルであり;
R2が、水素又はアルキルであり;
R3が、水素又はアルキルであり;
R4が、水素であり;
nが、整数2−4であり;
Dが、パラ位に位置し、そして以下の式:
D’が、水素であり、
D’’が、水素である、カテゴリーA2に含まれるものである。
Aが、パラ位に位置し;
Rが、−OH、−Oアルキル又は−Oアルキルアリール;
−NH2、−NHOアルキルアリール又は−NHCNであり;
R1が、−Oアルキル、好ましくは−O低級アルキルであり;
R2が、水素であり;
R3が、水素であり;
nが、整数2ないし3であり;
Dが、パラ位に位置し、そして以下の式:
Dが、以下の式:
カテゴリーA6:本発明の更に好ましい化合物は、
Rが、−OH、−Oアルキル又は−Oアルキルアリールである、カテゴリーA5に含まれるものである。
Dが、以下の式:
Dが、以下の式:
カテゴリーA7に含まれるものである。
カテゴリーA10:本発明の更に好ましい化合物は、可能性のある鏡像異性体の一つである化合物である。
a)Design of Prodrugs,edited by H.Bundgaard,(Elsevier,1985)and Methods in Enzymology.42:309−396,edited by K.Widder,et al.(Academic Press,1985);
b)A Textbook of Drug Design and Development,edited by Krogsgaard−Larsen and H.Bundgaard,Chapter 5“Design and Application of Prodrugs”,by H.Bundgaard
p.113−191 (1991);
c)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8:1−38(1992);
d)H.Bundgaard,et al.,Journal of Pharmaceutical Sciences,77:285(1988);and
e)N.Kakeya,et al.,Chem Pharm Bull,32:692(1984);
を参照されたい。
他に記述又は指示しない限り、用語“アルキル”は、1ないし6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の、置換された又は非置換のアルキル基、或いは3ないし6個の炭素原子を有する環式アルキルを示す。好ましくは用語“アルキル”は、1ないし3個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の、置換された又は非置換のアルキル基、或いは3個の炭素原子を有する環式アルキルを示す。前記のアルキルの例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、並びに直鎖及び分枝鎖のペンチル及びヘキシル、並びにシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。
他に記述又は指示しない限り、用語“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素を意味するものである。
他に記述又は指示しない限り、用語“アシル”は、以下の式:
他に記述又は指示しない限り、用語“アルケニル”及び“アルキニル”は、一つ又はそれより多い二重又は三重結合を有し、そして最大6個の炭素原子、好ましくは3個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖の、置換された又は非置換の不飽和炭化水素基を示す。
3−{4−[(4−{[アニリノ(メチルイミノ)メチル]アミノ}フェネチル)オキシ]フェニル}−2−エトキシプロパン酸;
3−{4−[(4−{[アニリノ(フェニルイミノ)メチル]アミノ}フェネチル)オキシ]フェニル}−2−エトキシプロパン酸;
3−(4−{[4−({[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ][(tert−ブトキシカルボニル)イミノ]メチル}アミノ)−フェネチル]オキシ}フェニル)−2−エトキシプロパン酸;
3−(4−{[4−({[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ][(tert−ブトキシカルボニル)イミノ]メチル}アミノ)−フェネチル]オキシ}フェニル)−2(S)−エトキシプロパン酸;
(2S)−3−(4−{4−[4−({[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ][(tert−ブトキシカルボニル)イミノ]メチル}−アミノ)フェニル]ブトキシ}フェニル)−2−エトキシプロパン酸;及び
(2S)−3−(4−{3−[4−({[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ][(tert−ブトキシカルボニル)イミノ]メチル}アミノ)フェニル]プロポキシ}フェニル)−2−エトキシプロパン酸;並びに
医薬的に受容可能なその塩;
を含む。
本発明の化合物は、以下に概略記載するように、方法A−Jのいずれによっても調製することができる。然しながら、本発明は、これらの方法に制約されず、化合物は、更に、従来の技術における構造的に関連する化合物のために記載されているようも調製することもできる。
典型的なこのような反応においては、概略等モル量のアルデヒド又はケトン出発物質及び式IIIの化合物、並びにモル過剰の、好ましくは1−5倍の無水の酢酸ナトリウムを混合し、そして混合物を、必要な場合真空下で、溶融するまで加熱する。次いでAが不飽和部分である式Iの化合物は、水及びアセトンと混合することによって単離し、、続いて形成された沈殿物を濾過することができる。粗製生成物は、所望する場合、例えば再結晶化又は標準的なクロマトグラフィー的方法によって精製することができる。
A3.この縮合工程は、更にWittig型反応(Comprehensive Organic Synthesis vol.1 p.755−781 Pergamon Press参照)又は実験の部に記載されているように調製することもできる。
アルキル化反応及びMitsunobu反応は、以下に記載するように行うことができる。
式VIIの化合物は、商業的に入手可能であるか、又は標準的な手順によって調製することができるかのいずれかである。
典型的なMitsunobu反応において、R1基がヒドロキシル基である式Vの化合物、及び式Xの化合物を、概略等モル量又は一方の化合物の過剰で、クロロホルム、ジクロロメタン、又はテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で混合する。僅かにモル過剰の(1−4当量)DEAD又はADDPのようなアゾジカルボン酸塩、及びトリブチルホスフィン又はトリフェニルホスフィンのようなホスフィン(1−4当量)を加え、そして反応混合物を充分高い温度、例えば室温で、そして充分に長い時間(1−24時間)撹拌して、粗製生成物を得て、これを標準的な文献的方法によって後処理し、そして所望する場合、例えば標準的なクロマトグラフィー的方法によって精製する。
ReがカテゴリーAが定義した通りである−ORe、
m及びRfがカテゴリーAが定義した通りである−O−[CH2]m−ORf、
Ra及びRcがカテゴリーAで定義した通りである−OCONRaRc
であるAが−CR3R4−CR1R2−CORである式Iの化合物は、以下の式XI:
式XIIの化合物は、文献的方法によって商業的に入手可能な出発物質から調製することができる。
RdがカテゴリーAで定義した通りである−SRd
である式Iの化合物は、以下の式XIII:
J.Sが=NRFであり、そしてTが−NRaRfである式Iの化合物は、式XVIの化合物を、その非置換のアミジン又はグアニジン(例えばN,N’−ジ−boc−N’−トリフリルグアニジン又はN,N’−ジ−Cbz−N’−トリフリルグアニドと反応させ、続いて脱保護することによって)に転換し、続いてアルキル化、アシル化し、そして塩化スルホニルと反応させること、及び置換された誘導体のための文献中の他の既知の方法によって調製することができる。
別の方法、そしてある場合には更に都合のよい様式で本発明の化合物を得るために、本明細書中で先に記述した個々の方法の工程を異なった順序で行うことができ、及び/又は個々の反応を全体の経路の異なった段階で行うことができる(即ち化学的転換を、本明細書中の先の特定の反応に関連した異なった中間体に行うことができる)ことを当業者は認識するものである。
本発明の化合物は、通常、経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下又は他の注射可能な方法、口腔内、直腸、膣、経皮及び/又は鼻腔経路及び/又は吸入により、活性成分を遊離の酸、又は医薬的に受容可能な有機又は無機塩基の付加塩のいずれかとして含んでなる医薬製剤の形態で、医薬的に受容可能な投与剤形で投与されるものである。疾患及び治療される患者並びに投与の経路によって、組成物は、投与量を変化させて投与することができる。
本発明の更なる側面によれば、従って本発明のいずれもの化合物、又は医薬的に受容可能なその誘導体を、医薬的に受容可能なアジュバント、希釈剤及び/又は担体との混合物として含む医薬製剤が提供される。
式(I)の本発明の化合物は、インスリンに対する減少した感受性(インスリン抵抗性)及び付随する代謝性疾患に伴う臨床的症状の予防及び/又は治療に対して適合するものである。これらの臨床的症状は、制約されるものではないが、腹部肥満症、動脈性高血圧、高インスリン血症、高血糖症、非インスリン依存性糖尿病(NIDDM)及びインスリン抵抗性に伴い特徴的に発生する異脂質血症を含むものである。更に表現型Bのアテローム発生のリポタンパク質側面としても知られる異脂質血症は、中程度に上昇した非エステル化脂肪酸、上昇した超低比重リポタンパク質(VLDL)トリグリセリド、低い高比重リポタンパク質(HDL)コレステロール及び小さい濃厚な低比重リポタンパク質(LDL)の存在によって特徴付けられる。本発明の化合物による治療は、アテローマ性動脈硬化に伴う心臓血管の罹病率及び死亡率を低下させることが期待される。これらの心臓血管疾病の症状は、心筋梗塞を起こす大血管障害、脳血管性疾病及び下肢の末梢動脈不全を含む。そのインスリン感作効果化合物のために、式(1)の化合物は、更に腎臓疾病及び網膜損傷を起こす大血管障害のような糖尿病における慢性の高血糖症に伴う臨床的症状の進行を減少することが期待される。更にこの化合物は、多嚢胞性卵巣症候群のようなインスリン抵抗性に伴う心臓血管系以外の各種の症状の治療において有用であることができる。
1H NMR及び13C NMR測定は、BRUKER ACP 300又はVarian UNITY plus 400、500又は600分光計で、それぞれ300、400、500及び600MHzの1H周波数、及びそれぞれ75、100、125及び150MHzの13C周波数で操作した。
他に記述しない限り、化学シフトは溶媒を内部標準としたppmで与えられる。
本発明の化合物の生物学的活性を、Umea ob/ob系の肥満体の糖尿病のマウスで試験した。マウスのグループは、試験化合物を摂食によって一日一回7日間受けた。実験の最後の日に、マウスを投与の2時間後の絶食状態で麻酔し、そして血液を切開した動脈から収集した。血漿をグルコース、インスリン及びトリグリセリド濃度に対して分析した。同じ年齢の治療されない肥満体の糖尿病のマウスのグループを対照として使用した。マウスの体重を実験の前後に測定し、そして得られた体重の増加を対照マウスの体重増加と比較した。試験グループのマウスのグルコース、インスリン及びトリグリセリドの水準の個々の値を、対照グループの対応する値のパーセントの範囲として表示した。
IRS インスリン抵抗性症候群
VLDL 超低比重リポタンパク質
HDL 高比重リポタンパク質
LHMDS リチウムヘキサメチルジシリルアミン
DMF ジメチルホルムアミド
HOBtxH2O 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール−水和物
DMSO ジメチルスルホキシド
DIBAL 水素化ジイソブチルアルミニウム
t 三重線
s 単一線
d 二重線
q 四重線
qvint 五重線
m 多重線
br 幅広線。
3−{4−[(4−アミノフェネチル)オキシ]フェニル}−2−エトキシプロパン酸(20mg、0.061ミリモル)及びN’−メチル−N−フェニルカルバミミドチオ酸(phenylcarbamimidothioate)メチル(11.5mg、0.064ミリモル)を、0.3mlのDMF中で混合した。トリエチルアミン(25.5ml、0.183ミリモル)を加えた。次いで混合物を氷浴中で冷却し、そして塩化水銀(II)(18mg、0.066ミリモル)を加えた。30分後、冷却浴を取り除いた。反応混合物を一晩撹拌した。水(1ml)及び酢酸エチル(0.5ml)を加え、そして次いでハイドロマトリックス(hydromatrix)(約0.5g)を加えた。しばらくたった後、混合物を濾過した。濾液を乾燥状態まで蒸発した。残留物の、酢酸エチル/ヘプタン(10:90、次いで25:75、そして次いで50:50)を溶出剤として使用した、ISOLUTEカラム(SI、500mg/3ml)のクロマトグラフィーにより、5mg、収率18%の所望の生成物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):d 1.10(t,J=7Hz,3H),2.76(dd,J=14,7Hz,1H),2.91(dd,J=14,5Hz,1H),2.93(d,J=5Hz,3H),2.98(t,J=7Hz,2H),3.15−3.23(m,1H),3.33−3.41(m,1H),3.61(s,br,2H),3.83(dd,J=7,5Hz,1H),4.06−4.10(m,2H),6.66(d,J=8.4Hz,2H),6.76(d,J=8.8Hz,2H),6.84(d,J=8.8Hz,2H),6.92(s,br,2H),7.07(d,J=8.8Hz,2H),及び7.39−7.43(m,3H)。
3−{4−[(4−アミノフェネチル)オキシ]フェニル}−2−エトキシプロパン酸(20mg、0.061ミリモル)及びN’,N−ジフェニルカルバミミドチオ酸メチルヨウ化水素酸塩(23.7mg、0.064ミリモル)を、0.3mlのN,N−ジメチルホルムアミド中で混合した。トリエチルアミン(34ml、0.244ミリモル)を加えた。次いで混合物を氷浴中で冷却した。塩化水銀(II)(18mg、0.066ミリモル)を加えた。30分後、冷却浴を取り除いた。反応混合物を一晩撹拌した。水(1ml)及び酢酸エチル(0.5ml)を加え、そして次いでハイドロマトリックス(約0.5g)を加えた。しばらくたった後、混合物を濾過した。濾液を乾燥状態まで蒸発した。残留物の、酢酸エチル/ヘプタン(10:90、次いで25:75、そして次いで50:50)を溶出剤として使用した、ISOLUTEカラム(SI、500mg/3ml)のクロマトグラフィーにより、16mg、収率50%の所望の生成物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):d 1.20(t,J=7Hz,3H),2.95(dd,J=15,7Hz,1H),2.98(t,J=7Hz,2H),3.16(dd,J=15,4Hz,1H),3.48−3.62(m,2H),4.02−4.07(m,3H),6.78(d,J=8.8Hz,2H),7.01−7.05(m 1H),7.14(d,J=8.8Hz,4H),7.20−7.36(m,9H),7.48(d,J=8.8Hz,2H)及び8.32(s,1H)。
3−{4−[(4−アミノフェネチル)オキシ]フェニル}−2−エトキシプロパン酸(20mg、0.061ミリモル)及びtert−ブチル−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ](メチルスルファニル)メチリデンカルバメート(18.6mg、0.064ミリモル)を、0.3mlのDMF中で混合した。トリエチルアミン(25.5ml、0.183ミリモル)を加えた。次いで混合物を氷浴中で冷却した。塩化水銀(II)(18mg、0.066ミリモル)を加えた。30分後、冷却浴を取り除いた。反応混合物を一晩撹拌した。水(1ml)及び酢酸エチル(0.5ml)を加え、そして次いでハイドロマトリックス(約0.5g)を加えた。しばらくたった後、混合物を濾過した。濾液を乾燥状態まで蒸発した。残留物の、酢酸エチル/ヘプタン(10:90、次いで25:75、そして次いで50:50)を溶出剤として使用した、ISOLUTEカラム(SI、500mg/3ml)のクロマトグラフィーにより、15.4mg、収率44%の所望の生成物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):d 1.15(t,J=7Hz,3H),1.49(s,9H),1.54(s,9H),2.85(dd,J=15,8Hz,1H),3.06(t,J=7Hz,2H),3.09(dd,J=15,4Hz,1H),3.37−3.54(m,2H),3.95(dd,J=8,4Hz,1H),4.13(t,J=7Hz,2H),6.82(d,J=8.4Hz,2H),7.14(d,J=8.4Hz,2H),7.24(d,J=8.4Hz,2H),7.46(d,J=8.4Hz,2H),8.31(s,1H)及び9.87(s,1H)。
3−{4−[(4−アミノフェネチル)オキシ]フェニル}−2(S)−エトキシプロパン酸(223mg、0.61ミリモル)及びtert−ブチル−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ](メチルスルファニル)メチリデンカルバメート(186mg、0.64ミリモル)を、3mlのDMF中で混合した。トリエチルアミン(0.34ml、2.44ミリモル)を加えた。次いで混合物を氷浴中で冷却した。塩化水銀(II)(180mg、0.66ミリモル)を加えた。30分後、冷却浴を取り除いた。反応混合物を一晩撹拌した。水及び酢酸エチルを混合物に加えた。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空中で蒸発した。酢酸エチル/ヘプタン(10:90、次いで25:75)を溶出剤として使用した、残留物のシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、135mg、収率39%の所望の生成物を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3):d 1.14(t,J=7Hz,3H),1.48(s,9H),1.53(s,9H),2.84(dd,J=15,8Hz,1H),3.05(t,J=7Hz,2H),3.08(dd,J=15,4Hz,1H),3.37−3.53(m,2H),3.94(dd,J=8,4Hz,1H),4.12(t,J=7Hz,2H),6.82(d,J=8.4Hz,2H),7.14(d,J=8.4Hz,2H),7.23(d,J=8.4Hz,2H),7.46(d,J=8.4Hz,2H)8.33(s,1H)及び9.87(s,1H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3):d 15.05,27.90(3C),28.03(3C),35.17,38.02,66.99,68.62,81.68,82.52,83.30,114.35(2C),120.17(2C),128.83,129.44(2C),130.50(2C),133.93,135.75,149.0,150.66,153.25,157.62及び171.16。
(a)3−{4−[2−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノフェニル)エトキシ]フェニル}−(S)−2−エトキシプロパン酸
3−{4−[2−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノフェニル)エトキシ]フェニル}−2−エトキシプロパン酸の鏡像異性体を、キラル分離用HPLC(Chiralpak AD 250x20mm)で、ヘプタン、イソプロパノール及びトリフルオロ酢酸(80/20/0.5)を移動層として使用して分離して、3−{4−[2−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノフェニル)エトキシ]フェニル}−(S)−2−エトキシプロパン酸を純粋な鏡像異性体として得た。
1H−NMR(600MHz;CDCl3):( 1.17(t,3H),1.51(s,9H),2.93(dd,1H),3.02(t,2H),3.07(dd,1H),3.42−3.47(m,1H),3.55−3.6(m,1H),4.04(dd,1H),4.1(t,2H),6.5(bs,1H),6.8(d,2H),7.13(d,2H),7.19(d,2H),7.28(d,2H)。
13C−NMR(100MHz;CD3OD):( 15.3,28.7,36.1,39.3,67.1,69.9,80.7,81.3,115.4,120.0,130.3,130.7,131.4,134.2,138.8,155.4,159.1,176.0。
水(5.5ml)中の水酸化リチウム水和物(77mg;1.85ミリモル)を、3−{4−[2−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノフェニル)エトキシ]フェニル}−2−エトキシプロパン酸エチルエステル(0.77g;1.68ミリモル)のテトラヒドロフラン(7.6ml)中の溶液にゆっくりと加えた。室温で4時間撹拌した後、反応混合物を冷凍庫内で4日間保った。テトラヒドロフランを真空中の蒸発によって除去した。更に水を加え、そして混合物を塩酸でpH1に酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出し、水で2回洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発して、0.716gの3−{4−[2−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノフェニル)エトキシ]フェニル}−2−エトキシプロパン酸を得た。
1H−NMR(400MHz;CDCl3):d 1.18(t,3H,J=7Hz),1.54(s,9H),2.93−3.10(m,4H),3.36−3.45(m,1H),3.60−3.69(m,1H),4.02−4.07(m,1H),4.12(t,2H,J=7Hz),6.83(dm,2H,J=8.8Hz,分離せず),7.15−7.23(m,4H),7.27−7.34(m,2H),10.28(bs,1H)。
13C−NMR(100MHz;CDCl3):d 15.0,28.3,35.2,38.0,66.7,68.8,79.9,80.7,114.6,119.1,129.0,129.4,130.4,133.1,136.8,153.2,157.8,175.3。
4−(2−ヒドロキシエチル)フェニルカルバミン酸tert−ブチルエステル(1.03g;4.34ミリモル)及び2−エトキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸エチルエステル(1.03g;4.34ミリモル)を、ジクロロメタン中にアルゴン下の室温で溶解した。アゾジカルボニルジピペリジン(1.65g;6.5ミリモル)、そしてその後トリフェニルホスフィン(1.37g;5.2ミリモル)を加えた。室温で6時間撹拌した後、溶媒を真空中で蒸発した。ヘプタン:酢酸エチル(2:1)を溶出剤として使用したシリカゲルのクロマトグラフィーによる精製により、1.78g(収率89%)の3−{4−[2−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノフェニル)エトキシ]−フェニル}−2−エトキシプロパン酸エチルエステルを得た。
1H−NMR(400MHz;CDCl3):d 1.17(t,3H,J=7Hz),1.23(t,3H,J=7Hz),1.53(s,9H),2.94−2.97(m,2H),3.03(t,2H,J=7.1Hz),3.31−3.40(m,1H),3.56−3.65(m,1H),3.95−4.0(m,1H),4.11(t,2H,J=7.1Hz),4.17(q,2H,J=7Hz),6.60(s,1NH),6.81(dm,2H,J=8.3Hz,分離せず),7.15(dm,2H,J=8.3Hz,分離せず),7.20(dm,2H,J=8.3Hz,分離せず),7.31(dm,2H,J=8.3Hz,分離せず)。
13C−NMR(100MHz;CDCl3):d 14.1,15.0,28.3,35.0,38.4,60.7,66.1,68.6,80.26,80.32,114.3,118.7,128.2,129.4,130.3,132.8,136.7,152.8,157.5,172.4。
二炭酸ジ−tert−ブチル(7.95g;36ミリモル)を、p−アミノフェネチルアルコール(5g;36ミリモル)のテトラヒドロフラン中の0℃の混合物に加えた。室温で一晩撹拌した後、溶媒を真空中で蒸発して、8g(収率94%)の4−(2−ヒドロキシエチル)フェニルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H−NMR(400MHz;DMSO−d6):d 1,5(s,9H),2,65(dd,2H),3,55(dd,2H),4,6(bs,1OH),7,1(分離せず,2H),7,35(分離せず,2H),9,1(s,1NH)。
13C−NMR(100MHz;DMSO−d6):d 28.3,38.6,62.5,78.9,118.3,129.1,133.2,136.6,153.0。
3−(4−ベンジルオキシフェニル)−2−エトキシアクリル酸エチルエステル(62g;0.19モル)を、酢酸エチル(400ml)中で、常圧でPd/C(10%)を触媒として使用して水素化した。混合物をセライトを通して濾過し、そして真空中で蒸発して、45.6g(収率100%)の2−エトキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸エチルエステルを得た。
1H−NMR(600MHz;CDCl3):d 1.17(t,3H,J=7Hz),1.23(t,3H,J=7Hz),2.95(d,2H,J=6.6Hz),3.35−3.42(m,1H),3.58−3.64(m,1H),4.0(t,1H,J=6.6Hz),4.17(q,2H,J=7 Hz),5.97(s,1OH),6.74(dm,2H,J=8.5Hz,分離せず),7.08(dm,2H,J=8.5Hz,分離せず)。
13C−NMR(125MHz;CDCl3):d 14.0,14.8,38.3,61.0,66.1,80.3,115.1,128.2,130.3,154.8,173.0。
テトラメチルグアニジン(33g;0.286モル)を、4−ベンジルオキシベンズアルデヒド(59.1g;0.278モル)及び101.8g;0.237モル)の塩化(1,2−ジエトキシ−2−オキシエチル)(トリフェニル)ホスホニウムの、ジクロロメタン(600ml)中の0℃の溶液に加えた。室温で一晩撹拌した後、溶媒を真空中で蒸発した。残留物をジエチルエーテル中に溶解し、不溶性物質を濾過して除去し、そして濾液を蒸発した。残留物を重硫酸ナトリウム(飽和水溶液)及びジエチルエーテルと一晩撹拌した。固体物質を濾過して除去した。濾液をジエチルエーテルで抽出し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、そして溶媒を真空中で蒸発した。粗製生成物のフラッシュクロマトグラフィー及びイソプロパノール中の再結晶化によって精製して、66.8g(収率86.3%)の3−(4−ベンジルオキシフェニル)−2−エトキシアクリル酸エチルエステルを得た。
13C−NMR(125MHz;CDCl3):d 14.4,15.6,61.0,67.5,70.0,114.8,124.0,126.7,127.5,128.1,128.6,131.7,136.7,143.1,159.2,165.0。
(2S)−3−{4−[4−(4−アミノフェニル)ブトキシ]フェニル}−2−エトキシプロパン酸(140mg、0.392ミリモル)を、THF(10ml)中に溶解した。1,3−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−2−メチル−2−チオプソイド尿素(116mg、0.392ミリモル)を加え、そして次いでN,N−ジイソプロピルエチルアミン(126mg、0.979ミリモル)を加えた。混合物を室温で12日間撹拌し、そしてその後、真空中で乾燥状態まで蒸発した。水及び酢酸エチルを残留物に加えた。次いで混合物を1%の塩酸でpH約3に酸性化した。二相を分離した。水相を酢酸エチル(×2)で抽出した。全ての有機相を混合し、そして食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発した。残留物の、DCM、そして次いでMeOH/DCM(1:99)を溶出剤として使用したISOLUTEカラム(SI、2g/6ml)のクロマトグラフィーにより、油状物を得た。油状物の、DCM、そして次いでMeOH/DCM(0.5:99.5)を溶出剤として使用したISOLUTEカラム(SI、2g/6ml)の再度のクロマトグラフィーにより、88mgの所望の生成物を37.5%の収率で得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3):d 1.17(t,J=7Hz,3H),1.50(s,9H),1.54(s,9H),1.73−1.83(m,4H),2.64(t,J=7Hz,2H),2.94(dd,J=8,14Hz,1H),3.06(dd,J=4,14Hz,1H),3.40−3.46(m,1H),3.57−3.63(m,1H),3.94(t,J=6Hz,2H),4.03(dd,J=8,4Hz,1H),6.82(d,J=8.5Hz,2H),7.15(d,J=7.5Hz,4H),7.49(d,J=8.5Hz,2H)及び10.27(s,br,1H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3):d 15.01,27.79,28.13(6C),28.75,34.96,37.83,66.75,67.65,79.53,79.83,83.58,114 32(2C),122.32(2C),128.53,128.76(2C),130.38(2C),134.45,138.78,153.29,153.55,157.95,163.48及び175.05。
(a)(2S)−3−{4−[4−(4−アミノフェニル)ブトキシ]フェニル}−2−エトキシプロパン酸
(2S)−2−エトキシ−3−{4−[4−(4−ニトロフェニル)ブトキシ]フェニル}プロパン酸(805mg、2.078ミリモル)を酢酸エチル(20ml)中に溶解した。少量のPd/C(10%、56%水分)を加えた。水素化を常圧下の室温で行い、そして反応をHPLCによって追跡した。2.5時間後、反応は完結した。混合物を濾過(セライト)した。濾液を真空中で蒸発した。残留物の、DCM、次いでMeOH/DCM(2:98)を溶出剤として使用したISOLUTEカラム(SI、2g/6ml)のクロマトグラフィーにより、655mgの所望の生成物を88%の収率で得た。
1H NMR(500MHz,CD3OD):d 1.11(t,J=7Hz,3H),1.70−1.76(m,4H),2.56(t,J=7Hz,2H),2.83(dd,J=14,8Hz,1H),2.95(dd,J=14,4Hz,1H),3.30−3.35(m,1H),3.55−3.61(m,1H),3.92(t,J=6Hz,2H),3.96(dd,J=8,4Hz,1H),6.73(d,J=8Hz,2H),6.78(d,J=8.6Hz,2H),6.99(d,J=8Hz,2H)及び7.13(d,J=8.6Hz,2H)。
(2S)−2−エトキシ−3−{4−[4−(4−ニトロフェニル)ブトキシ]フェニル}プロパン酸エチル(1.05g、2.527ミリモル)を、THF(20ml)中に溶解した。撹拌下で、水(10ml)中の水酸化リチウム(78.7mg、3.285ミリモル)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。これを真空中で蒸発して、THFを除去した。残留物をジエチルエーテルで抽出した。得られた水相を10%の塩酸でpH約3に酸性化し、そして次いで酢酸エチル(×2)で抽出した。有機相を混合し、そして水及び食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空中で蒸発した。所望する生成物(926mg)を95%の収率で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):d 1.19(t,J=7Hz,3H),1.80−1.91(m,4H),2.81(t,J=7Hz,2H),2.97(dd,J=14,7Hz,1H),3.09(dd,J=14,4Hz,1H),3.44−3.51(m 1H),3.58−3.66(m,1H),3.98(t,J=6Hz,2H),4.07(dd,J=7,4Hz,1H),6.83(d,J=8.8Hz,2H),7.17(d,J=8.8Hz,2H),7.36(d,J=8.8Hz,2H)及び8.16(d,J=8.8Hz,2H)。
(S)−2−エトキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸エチルエステル(1.0g、4.197ミリモル)及びメタンスルホン酸4−(4−ニトロフェニル)ブチル(1.204g、4.406ミリモル)を、アセトニトリル(20ml)中で混合した。炭酸カリウム(無水、870mg、6.295ミリモル)を加えた。混合物を還流で一晩加熱した。次いで真空中で蒸発した。水及び酢酸エチルを残留物に加えた。二相を分離した。有機相を水及び食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空中に蒸発によって除去した。残留物の、酢酸エチル/ヘプタン(25:75)を溶出剤として使用したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、所望の生成物(1.62g)を収率93%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):d 1.17(t,J=7Hz,3H),1.24(t,J=7Hz,3H),1.80−1.90(m,4H),2.80(t,J=7Hz,2H),2.94−2.98(m,2H),3.32−3.40(m 1H),3.57−3.65(m 1H),3.95−4.0(m,3H),4.18(q,J=7Hz,2H),6.81(d,J=8.8Hz,2H),7.16(d,J=8.8Hz,2H),7.36(d,J=8.8Hz,2H)及び8.15(d,J=8.8Hz,2H)。
4−(4−ニトロフェノール)−1−ブタノール(2.5g、12.166ミリモル)を、DCM(50ml)中に溶解した。溶液を氷浴中で冷却した。トリエチルアミン(2.45ml、15.2ミリモル)を加え、そして次いで塩化メタンスルホニル(1.533g、13.382ミリモル)を滴下した。1時間後、氷浴を取り除いた。混合物を更に4時間撹拌した。反応混合物を水、炭酸水素ナトリウム水溶液(1%)及び水(×3)で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空中で蒸発し、そして所望の生成物(3.25g)を収率98%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):d 1.79−1.83(m,4H),2.76−2.80(m,2H),3.02(s,3H),4.25−4.29(m,2H),7.35(d,J=7Hz,2H)及び8.16(d,分割を伴う,2H)。
塩化4−(3−{4−[(2S)−2−カルボキシ−2−エトキシエチル]フェノキシ}プロピル)ベンゼナミニウム(152mg、0.4ミリモル)をイソプロピルアルコール(3ml)中に入れた。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.28ml、1.6ミリモル)を加えた。混合物を5分間撹拌し、次いで1,3−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−2−メチル−2−チオプソイド尿素(290mg、0.4ミリモル)を加えた。混合物を室温で7日間撹拌し、そしてその後真空中で乾燥状態まで蒸発した。水及び酢酸エチルを残留物に加えた。混合物を1%の塩酸でpH約5に酸性化し、そしてある程度の沈殿物を得た。二相の混合物を濾過し、そして次いで分離した。水相のpHを更に約3に調節し、そして水相を酢酸エチル(×2)で抽出した。全ての有機相を混合し、そして食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空中で蒸発した。残留物の、ヘプタン/DCM(50:50)、次いでDCM、そしてMeOH/DCM(0.5:99.5)を溶出剤として使用した、ISOLUTEカラム(SI、2g/6ml)のクロマトグラフィーにより、所望の生成物(63mg)を27%の収率で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):d 1.18(t,J=7Hz,3H),1.52及び1.54(s,s,頭部で分離,18H),2.04−2.11(m,2H),2.78(t,J=7Hz,2H),2.95(dd,J=14,8Hz,1H),3.07(dd,J=14,4Hz,1H),3.40−3.48(m,1H),3.57−3.65(m,1H),3.94(t,6.3Hz,2H),4.04(dd,J=8,4 Hz,1H),6.83(d,J=8.8Hz,2H),7.16(d,J=8.8Hz,2H),7.17(d,J=8.3Hz,2H),7.50(d,J=8.3Hz,2H) 及び10.28(br,1H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3):d 15.0,28.09(6C),30.80,31.55,37.84,66.73,66.78,79.53,79.83,83.59,114.39(2C),122.37(2C),128.59,128.86(2C),130.40(2C),134.62,138.06,153.28,153.54,157.91,163.48及び175.17。
(a)塩化4−(3−{4−[(2S)−2−カルボキシ−2−エトキシエチル]フェノキシ}プロピル)ベンゼナミニウム
(2S)−3−[4−(3−{4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]フェニル}プロポキシ)フェニル]−2−エトキシプロパン酸(301mg、0.679ミリモル)を、酢酸エチル(15ml)中に溶解し、そして溶液を氷浴中で冷却した。塩化水素(ガス)を10分間泡状で通した酢酸エチル(氷浴中で冷却、55ml)を滴下した。添加後、混合物を1時間撹拌した。HPLCは反応が完結したことを示し、そしてある程度の沈殿物ができた。次いで混合物を真空中で濃縮し、そして更に沈殿が起こった。白色の固体を濾過によって収集した。次いでこれをジエチルエーテル(×2)で洗浄し、そして真空中で乾燥し、そして230mgの所望の生成物を収率89%で得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6):d 1.02(t,J=7Hz,3H),1.95−2.01(m,2H),2.73(t,J=7.5Hz,2H),2.78(dd,J=14,8Hz,1H),2.87(dd,J=14,5Hz,1H),3.26−3.32(m,1H),3.47−3.53(m,1H),3.86−3.94(m,3H),6.81(d,J=8.6Hz,2H),7.11(d,J=8.6Hz,2H),7.20(br,2H),7.31(d,J=8Hz,2H)及び9.77(br,3H)。
(2S)−3−[4−(3−{4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]フェニル}プロポキシ)フェニル]−2−エトキシプロパン酸エチル(350mg、0.742ミリモル)をTHF(10ml)中に溶解した。撹拌下で、水(5ml)中の水酸化リチウムを加えた。混合物を室温で撹拌し、そしてHPLCで追跡した。4時間後、反応は停止した。更に水酸化リチウム(9mg)を加えた。混合物を一晩撹拌した。次いでこれを蒸発して、THFを除去した。残留物をジエチルエーテルで抽出し、そして次いで10%の塩酸でpH約3に酸性化し、そして酢酸エチル(×2)で抽出した。有機相を混合し、そして食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発し、そして白色の固体生成物(315mg)が収率96%で残った。
1H NMR(400MHz,CDCl3):d 1.19(t,J=7Hz,3H),1.54(s,9H),2.03−2.10(m,2H),2.76(t,J=7Hz,2H),2.97(dd,J=14,8Hz,1H),3.07(dd,J=14,4Hz,1H),3.39−3.46(m,1H),3.61−3.68(m,1H),3.93(t,6.3Hz,2H),4.05(dd,J=8,4Hz,1H),6.83(d,J=8.8Hz,2H),7.13(d,J=8.8Hz,2H),7.18(d,J=8.8Hz,2H)及び7.26(br,2H)。
メタンスルホン酸3−{4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]フェニル}プロピル(360mg、1.093ミリモル)及び(S)−2−エトキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸エチルエステル(260mg、1.093ミリモル)を、アセトニトリル(30ml)中で混合した。炭酸カリウム(無水、226.6mg、1.639ミリモル)を加えた。混合物を還流で一晩加熱し、そしてその後、これを乾燥するまで蒸発した。酢酸エチル(20ml)及び水(5ml)を残留物に加えた。二相を分離し、そして水相を酢酸エチル(10ml×2)で抽出した。有機相を混合し、そして0.1Mの水酸化ナトリウム水溶液、水及び食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空中で蒸発し、そして油状の混合物が残った。油状混合物の、酢酸エチル/ヘプタン(20:80)を溶出剤として使用したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、所望の生成物(389mg)を収率75.5%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):d 1.18(t,J=7Hz,3H),1.24(t,J=7Hz,3H),1.53(s,9H),2.03−2.10(m,2H),2.76(t,J=7Hz,2H),2.96(d,J=6.3Hz,2H),3.33−3.41(m,1H),3.58−3.65(m,1H),3.93(t,6.3Hz,2H),3.99(t,J=6.3Hz,1H),4.18(q,J=7Hz,2H),6.46(s,br,1H),6.81(d,J=8Hz,2H),7.13(d,J=8Hz,2H),7.15(d,J=8Hz,2H)及び7.27(d,分割を伴う,J=8Hz,2H)。
DCM(15ml)中の4−(3−ヒドロキシプロピル)フェニルカルバミン酸tert−ブチル(327mg、1.301ミリモル)を、氷浴中で冷却した。トリエチルアミン(0.23ml、1.626ミリモル)を加え、そして次いで塩化メタンスルホニル(164mg、1.431ミリモル)を加えた。混合物を一晩撹拌し、そして温度を室温まで上がらせた。次いでこれを水、炭酸水素ナトリウム水溶液(1%)、水及び食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。真空中の蒸発により溶媒を除去して、所望の生成物(394mg)を収率92%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):d 1.53(s,9H),2.02−2.09(m,2H),2.71(t,J=7Hz,2H),3.00(s,3H),4.22(t,J=6.4Hz,2H),6.43(s,br,1H),7.12(d,J=8.4Hz,2H)及び7.30(d,J=8.4Hz,2H)。
3−{4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]フェニル}プロパン酸(1.33g、5.013ミリモル)及びBOP試薬(2.882g、6.517ミリモル)を、THF(30ml)中で混合した。DIPEA(907mg、7.018ミリモル)を加えた。混合物を10分間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(246mg、6.517ミリモル)を加えた。混合物を更に30分間撹拌し、そして次いで乾燥状態まで蒸発した。酢酸エチル及び水を残留物に加えた。有機相を水及び食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発し、そして油状混合物を得た。油状物の、酢酸エチル/ヘプタン(10:90、次いで25:75)を溶出剤として使用したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、所望の油状生成物(616mg)を収率49%で得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3):d 1.53(s,9H),1.84−1.90(m,2H),2.66(t,J=6.7Hz,2H),3.66(t,J=6.4Hz,2H),6.61(s,br,1H),7.12(d,J=8Hz,2H)及び7.28(d,分割を伴う,2H)。
THF(50ml)中のアミノヒドロケイ皮酸(1.652g、10.0ミリモル)を、氷浴中で冷却した。二炭酸ジ−t−ブチル(2.183g、10.0ミリモル)を加えた。混合物を週末にかけて撹拌し、そして温度を室温まで上がらせた。HPLCは反応が完結していないことを示した。更に100mgの二炭酸ジ−t−ブチルを加えた。混合物を更に3時間撹拌し、そして真空中で乾燥するまで蒸発した。残留物をDCM中に溶解し、そして水及び食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の蒸発により、所望の固体生成物(2.632g)を収率99%で得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD):d 1.50(s,9H),2.55(t,J=7.8Hz,3H),2.84(t,J=7.8Hz,2H),7.11(d,J=8.5Hz,2H)及び7.28(d,J=8.5Hz,2H)。
Claims (2)
- 以下の式(I):
Aは、オルト、メタ又はパラ位に位置し、そして以下の式:
Rは、R a が水素を表す−OR a であり;
R1は、R e がエチルである−OR e であり;
R2は、水素であり、
R3及びR4は水素であり、
nは、整数1−6であり、
Dは、オルト、メタ又はパラ位に位置し、そして以下の式:
Ra は水素を表し;
R f はメチル、フェニルまたは、R d が tert- ブチルを表す−OCOR d を表し;
D’は水素を表し;
D’’は水素を表す]
の化合物並びに立体及び光学異性体、及びこれらのラセミ体、並びに医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、互変異性体、及びこれらの結晶質形態。 - 3−{4−[(4−{[アニリノ(メチルイミノ)メチル]アミノ}フェネチル)オキシ]フェニル}−2−エトキシプロパン酸;
3−{4−[(4−{[アニリノ(フェニルイミノ)メチル]アミノ}フェネチル)オキシ]フェニル}−2−エトキシプロパン酸;
3−(4−{[4−({[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ][(tert−ブトキシカルボニル)イミノ]メチル}アミノ)−フェネチル]オキシ}フェニル)−2−エトキシプロパン酸;
3−(4−{[4−({[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ][(tert−ブトキシカルボニル)イミノ]メチル}アミノ)−フェネチル]オキシ}フェニル)−2(S)−エトキシプロパン酸;
(2S)−3−(4−{4−[4−({[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ][(tert−ブトキシカルボニル)イミノ]メチル}−アミノ)フェニル]ブトキシ}フェニル)−2−エトキシプロパン酸;又は
(2S)−3−(4−{3−[4−({[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ][(tert−ブトキシカルボニル)イミノ]メチル}アミノ)フェニル]プロポキシ}フェニル)−2−エトキシプロパン酸;及び
医薬的に受容可能なその塩;
から選択される、請求項1に記載の化合物。
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