ES2209457T3 - Nuevos derivados del acido 3-aril-propionico, y analogos. - Google Patents

Nuevos derivados del acido 3-aril-propionico, y analogos.

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ES2209457T3 ES99930060T ES99930060T ES2209457T3 ES 2209457 T3 ES2209457 T3 ES 2209457T3 ES 99930060 T ES99930060 T ES 99930060T ES 99930060 T ES99930060 T ES 99930060T ES 2209457 T3 ES2209457 T3 ES 2209457T3
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Tord Inghardt
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Abstract

Un compuesto que tiene la **fórmula** y a los isómeros ópticos y estereoisómeros y racematos de los mismos, así como a sus formas cristalinas, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables, fórmula en la que A se sitúa en la posición orto, meta o para y representa en la que R es hidrógeno; -ORa, en la que Ra representa hidrógeno, alquilo, arilo o alquilarilo; -NRaRb, en la que Ra y Rb son los mismos o diferentes, y Ra es como se define anteriormente y Rb representa hidrógeno, alquilo, arilo, alquilarilo, ciano, -OH, - Oalquilo, -Oarilo, -Oalquilarilo, -CORc o - SO2Rd, en la que Rc representa hidrógeno, alquilo, arilo o alquilarilo y Rd representa alquilo, arilo o alquilarilo; R1 es alquilo, arilo, alqueno, alquino, ciano; -ORe, en la que Re es alquilo, acilo, arilo o alquilarilo; -O-[CH2]m-ORf, en la que Rf representa hidrógeno, alquilo, acilo, arilo o alquilarilo, y m representa un número entero 1-8; -OCONRaRc, en la que Ra y Rc son como se definen anteriormente; -SRd, en la que Rd es comose define anteriormente; -SO2NRaRf, en la que Rf y Ra son como se definen anteriormente; -SO2ORa, en la que Ra es como se define anteriormente; -COORd, en la que Rd es como se define anteriormente; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo, arilo, o alquilarilo, R3 y R4 son los mismos o diferentes y cada uno representa hidrógeno, alquilo, arilo, o alquilarilo, en los que el término "arilo" se refiere a un grupo fenilo, furilo, tienilo o piridilo, sustituido o no sustituido; o a un sistema de anillo condensado de cualquiera de estos grupos; en los que el término "alquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido o no sustituido, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o a un alquilo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono y en los que el término "sustituido" se refiere a un grupo alquilo o arilo, como se define anteriormente, que está sustituido con uno o más grupos alquilo, alcoxi, halógeno, amino, tiol, nitro, hidroxi, acilo, arilo o ciano.

Description

Nuevos derivados del ácido 3-aril-propiónico, y análogos.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a ciertos nuevos derivados de ácido 3-aril-2-hidroxipropiónico y a los análogos, a un procedimiento para la preparación de tales compuestos, que tienen utilidad en estados clínicos asociados con resistencia a la insulina, los métodos para su uso terapéutico, y a las composiciones farmacéuticas que los contienen.
Antecedentes de la invención
La resistencia a la insulina, definida como la sensibilidad reducida a las acciones de la insulina en todo el cuerpo o en tejidos individuales tales como el músculo esquelético, el miocardio, tejidos grasos e hígado, predomina en muchos individuos con o sin diabetes melitus. El síndrome de la resistencia a la insulina, IRS, se refiere a un grupo de manifestaciones que incluyen la resistencia a la insulina acompañada de hiperinsulinemia, posiblemente diabetes melitus no dependiente de insulina (NIDDM), hipertensión arterial, obesidad central (visceral), dislipidemia observada como niveles desajustados de lipoproteínas caracterizados típicamente por concentraciones elevadas de VLDL (lipoproteínas de densidad muy baja) y reducidas de HDL (lipoproteínas de densidad alta), y una fribrinolisis reducida.
La investigación epidemiológica reciente ha documentado que los individuos con resistencia a la insulina corren un riesgo enormemente aumentado de morbidez y mortalidad cardiovascular, sufriendo principalmente infarto de miocardio y apoplejías. En la diabetes melitus no dependiente de insulina estos estados relacionados con la aterosclerosis causan hasta el 80% de todas las muertes.
En la medicina clínica actualmente hay una conciencia sólo limitada de la necesidad de aumentar la sensibilidad a la insulina en el IRS, y de este modo corregir la dislipidemia, que se considera la causa del progreso acelerado de aterosclerosis.
Además, actualmente no hay farmacoterapia disponible para corregir adecuadamente los desajustes metabólicos asociados con IRS. Hasta la fecha, el tratamiento de NIDDM se ha enfocado en la corrección del control desajustado del metabolismo de carbohidratos asociado con la enfermedad. La estimulación de la secreción de insulina endógena, por medio de segregadores, como sulfonilureas, y, si es necesario, la administración de insulina exógena, son métodos usados frecuentemente para normalizar el azúcar de la sangre pero que, si acaso, potenciará más la resistencia a la insulina y no corregirá las otras manifestaciones de IRS ni reducirá la morbidez y mortalidad cardiovascular. Además, tal tratamiento implica un riesgo significativo de hipoglicemia con complicaciones asociadas.
Otras estrategias terapéuticas se han centrado sobre las aberraciones en el metabolismo o absorción de la glucosa, incluyendo biguanidas, tales como metformina, o inhibidores de glucosidasa, tal como acarbosa. Aunque estos agentes han sido eficaces en cierto grado, su efecto clínico limitado está asociado con efectos secundarios.
Una estrategia terapéutica nueva implica el uso de agentes que sensibilizan a la insulina, tales como las tiazolidinadionas que, al menos en parte, median sus efectos mediante una acción agonista sobre receptores nucleares. La ciglitazona es el prototipo en esta clase. En modelos animales de IRS, estos compuestos parecen corregir la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia e hipertrigliceridemia asociadas, así como la hiperglicemia en la diabetes, mejorando la sensibilidad a la insulina mediante un efecto sobre transporte y manejo de lípidos, conduciendo a una acción mejorada de la insulina en el músculo esquelético, el hígado y los tejidos adiposos.
La ciglitazona, así como las últimas tiazolidindionas descritas en el desarrollo clínico, se ha suspendido, según se afirma, debido a toxicidad inaceptable o muestra una potencia inadecuada. Por lo tanto, hay necesidad de nuevos y mejores compuestos con propiedades sensibilizantes a la insulina.
Técnica anterior
Se afirma que los compuestos de la fórmula
1
y
100
y ciertos derivados de los mismos descritos en los documentos US 5.306.726 y WO 91/19702, son útiles como agentes hipoglicémicos e hipocolesterolémicos, y en el documento US 5.232.945 se afirma que son útiles en el tratamiento de la hipertensión.
El documento AU 650.429 describe compuestos estructuralmente relacionados, pero reivindica tener propiedades diferentes: diuréticas, antihipertensivas, antiagregantes de plaquetas y propiedades anti-lipoxigenasa.
El documento EP 139.421 describe compuestos que tienen la capacidad de disminuir los niveles de lípidos y de azúcar en la sangre. Entre estos compuestos está la troglitazona, un compuestos que ha alcanzado el índice para el tratamiento del NIDDM o tolerancia disminuida a la glucosa.
El documento WO 97/31907 describe compuestos que se reivindica que muestran una buena actividad reductora de la glucosa en la sangre, y por lo tanto son de uso en el tratamiento y/o profilaxis de hiperglicemia, dislipidemia, y son de uso particular en el tratamiento de la diabetes Tipo II.
También se reivindican que estos compuestos son de uso para el tratamiento y/o profilaxis de otras enfermedades que incluyen diabetes Tipo I, hipertrigliceridemia, síndrome X, resistencia a la insulina, insuficiencia cardiaca, dislipidemia diabética, hiperlipidemia, hipercolesteremia, hipertensión y enfermedad cardiovascular, especialmente aterosclerosis.
Descripción de la invención
La invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I)
2
y a los isómeros ópticos y estereoisómeros y racematos de los mismos, así como a sus formas cristalinas, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables, fórmula en la que
A se sitúa en la posición orto, meta o para y representa
---
\melm{\delm{\para}{R ^{4} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{3} }}
---
\melm{\delm{\para}{R ^{2} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{1} }}
---COR 
\hskip0.5cm
o 
\hskip0.5cm
---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R ^{3} }}
= 
\uelm{C}{\uelm{\para}{R ^{1} }}
---COR,
en la que
R es hidrógeno;
-OR^{a}, en la que R^{a} representa hidrógeno, alquilo, arilo o alquilarilo;
-NR^{a}R^{b}, en la que R^{a} y R^{b} son los mismos o diferentes, y R^{a} es como se define anteriormente y R^{b} representa hidrógeno, alquilo, arilo, alquilarilo, ciano, -OH, -Oalquilo, -Oarilo, -Oalquilarilo, -COR^{c} o -SO_{2}R^{d}, en la que R^{c} representa hidrógeno, alquilo, arilo o alquilarilo y R^{d} representa alquilo, arilo o alquilarilo;
R^{1} es alquilo, arilo, alqueno, alquino, ciano;
-OR^{e}, en la que R^{e} es alquilo, acilo, arilo o alquilarilo;
-O-[CH_{2}]_{m}-OR^{f}, en la que R^{f} representa hidrógeno, alquilo, acilo, arilo o alquilarilo, y m representa un número entero 1-8;
-OCONR^{a}R^{c}, en la que R^{a} y R^{c} son como se definen anteriormente;
-SR^{d}, en la que R^{d} es como se define anteriormente;
-SO_{2}NR^{a}R^{f}, en la que R^{f} y R^{a} son como se definen anteriormente;
-SO_{2}OR^{a}, en la que R^{a} es como se define anteriormente;
-COOR^{d}, en la que R^{d} es como se define anteriormente;
R^{2} es hidrógeno, halógeno, alquilo, arilo, o alquilarilo,
R^{3} y R^{4} son los mismos o diferentes y cada uno representa hidrógeno, alquilo, arilo, o alquilarilo,
n es un número entero 1-6,
D está situado en la posición orto, meta o para, y representa
-OSO_{2}R^{d}, en la que R^{d} es como se define anteriormente;
-OCONR^{f}R^{a}, en la que R^{f} y R^{a} son como se definen anteriormente;
-NR^{c}COOR^{d}, en la que R^{c} y R^{d} son como se definen anteriormente;
-NR^{c}COR^{a}, en la que R^{c} y R^{a} son como se definen anteriormente;
-NR^{c}COR^{a}, en la que R^{c} y R^{a} son como se definen anteriormente;
-NR^{c}R^{d}, en la que R^{c} y R^{d} son como se definen anteriormente;
-NR^{c}SO_{2}R^{d}, en la que R^{c} y R^{d} son como se definen anteriormente;
-NR^{c}CONR^{a}R^{k}, en la que R^{a}, R^{c} y R^{k} son los mismos o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, alquilo, arilo, o alquilarilo;
-NR^{c}CSNR^{a}R^{k}, en la que R^{a}, R^{c} y R^{k} son los mismos o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, alquilo, arilo o alquilarilo;
-SO_{2}R^{d}, en la que R^{d} es como se define anteriormente;
-SOR^{d}, en la que R^{d} es como se define anteriormente;
-SR^{c}, en la que R^{c} es como se define anteriormente;
-SO_{2}NR^{a}R^{f}, en la que R^{f} y R^{a} son como se definen anteriormente;
-SO_{2}OR^{a}, en la que R^{a} es como se define anteriormente;
-CN,
-CONR^{c}R^{a}, en la que R^{c} y R^{a} son como se definen anteriormente;
D' está situado en la posición orto, meta o para, y representa
hidrógeno, alquilo, acilo, arilo, alquilarilo, halógeno, -CN, -NO_{2}, -NR^{f}R^{b}, en la que R^{f} y R^{b} son como se definen anteriormente;
-OR^{f}, en la que R^{f} es como se define anteriormente;
-OSO_{2}R^{d}, en la que R^{d} es como se define anteriormente;
D'' está situado en la posición orto, meta o para, y representa
hidrógeno, alquilo, acilo, arilo, alquilarilo, halógeno, -CN, -NO_{2}, -NR^{f}R^{b} en la que R^{f} y R^{b} son como se definen anteriormente;
-OR^{f}, en la que R^{f} es como se define anteriormente;
-OSO_{2}R^{d}, en la que R^{d} es como se define anteriormente;
en los que el término "arilo" se refiere a un grupo fenilo, furilo, tienilo o piridilo, sustituido o no sustituido; o a un sistema de anillo condensado de cualquiera de estos grupos;
en los que el término "alquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido o no sustituido, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o a un alquilo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono y en los que el término "sustituido" se refiere a un grupo alquilo o arilo, como se define anteriormente, que está sustituido con uno o más grupos alquilo, alcoxi, halógeno, amino, tiol, nitro, hidroxi, acilo, arilo o ciano.
Para comodidad de referencia, las definiciones de la fórmula I anterior se refieren de aquí en adelante como definidas en la Categoría A. Salvo que se indique de otro modo, las definiciones de diversos sustituyentes se definen en la Categoría A en toda la presente solicitud.
Los compuestos de la fórmula I son sorprendentemente efectivos en estados asociados con resistencia a la insulina.
Categoría A2: En una realización de la presente invención no está comprendido el ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-[metanosulfoniloxifenil}etoxi)fenil]propanoico, ni el ácido 3-{4-[2-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)etoxi]fenil}-(S)-2-etoxipropanoico.
Categoría A3: Los compuestos preferidos de la presente invención son aquellos de la fórmula I, en las que A está situado en la posición meta o para y representa,
---
\melm{\delm{\para}{R ^{4} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{3} }}
---
\melm{\delm{\para}{R ^{2} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{1} }}
---COR,
en la que
R es hidrógeno;
-OR^{a}, en la que R^{a} es como se define en la Categoría A;
-NR^{a}R^{b}, en la que R^{a} y R^{b} son los mismos o diferentes y R^{a} es como se define en la Categoría A y R^{b} representa hidrógeno, alquilo, arilo, alquilarilo, ciano, -OH,
-Oalquilo u -Oalquilarilo;
R^{1} es ciano;
-OR^{d}, en la que R^{d} es como se define en la Categoría A;
-O-[CH_{2}]_{m}-OR^{a}, en la que m y R^{a} son como se definen en la Categoría A;
R^{2} es hidrógeno o alquilo;
R^{3} es hidrógeno o alquilo;
R^{4} es hidrógeno;
n es un número entero 1-3;
D está situado en la posición orto, meta o para y representa
-OSO_{2}R^{d}, en la que R^{d} es como se define en la Categoría A;
-OCONR^{a}R^{c}, en la que R^{a} y R^{c} son como se definen en la Categoría A;
-NR^{c}COOR^{d}, en la que R^{c} y R^{d} son como se definen en la Categoría A;
-NR^{c}COR^{a}, en la que R^{c} y R^{a} son como se definen en la Categoría A;
-NR^{c}R^{d}, en la que R^{c} y R^{d} son como se definen en la Categoría A;
-NR^{c}SO_{2}R^{d}, en la que R^{c} y R^{d} son como se definen en la Categoría A;
-NR^{c}CONR^{k}R^{c}, en la que R^{a}, R^{c} y R^{k} son como se definen en la Categoría A;
-NR^{c}CSNR^{a}R^{k}, en la que R^{a}, R^{c} y R^{k} son como se definen en la Categoría A;
-SO_{2}R^{d}, en la que R^{d} es como se define en la Categoría A;
-SR^{c}, en la que R^{c} es como se define en la Categoría A;
-CN;
-CONR^{a}R^{c}, en la que R^{a} y R^{c} son como se definen en la Categoría A;
D' está situado en la posición orto, meta o para, y representa
hidrógeno, alquilo, alquilarilo, halógeno, -CN o -NO_{2};
-OR^{h}, en la que R^{h} es hidrógeno o alquilo;
D'' está situado en la posición orto, meta o para y, representa
hidrógeno, alquilo, alquilarilo, halógeno, -CN o -NO_{2};
-OR^{h}, en la que R^{h} es como se define anteriormente.
Categoría A4: compuestos preferidos adicionales de la presente invención son aquellos dentro de la Categoría A3, en los que
A está situado en la posición meta o para;
R es -OR^{a}, en la que R^{a} es hidrógeno, alquilo o alquilarilo;
-NHR^{b}, en la que R^{b} es hidrógeno, alquilo, alquilarilo, ciano, -Oalquilo u -Oalquilarilo;
R^{1} es -Oalquilo;
R^{2} es hidrógeno o alquilo;
R^{3} es hidrógeno o alquilo;
R^{4} es hidrógeno;
n es un número entero 1-3,
D está situado en la posición orto, meta o para, y representa
-NR^{c}COOR^{d}, en la que R^{c} y R^{d} son como se definen en la Categoría A;
D' es hidrógeno;
D'' es hidrógeno.
Categoría A5: compuestos preferidos adicionales de la presente invención son aquellos dentro de la Categoría A4, en los que
A está situado en la posición para;
R es -OH, -Oalquilo u -Oalquilarilo;
-NH_{2}, -NHOalquilarilo o -NHCN;
R^{1} es -Oalquilo, preferiblemente -Oalquilo inferior;
R^{2} es hidrógeno;
R^{3} es hidrógeno;
n es el número entero 1;
D está situado en la posición para, y representa
-NR^{h}COOR^{d}, en la que R^{d} es como se define en la Categoría A y R^{h} representa hidrógeno o alquilo.
Categoría A6: compuestos preferidos adicionales de la presente invención son aquellos dentro de la Categoría A5, en los que
D es -NR^{j}COOalquilo en la que R^{1} representa hidrógeno y alquilo inferior.
Categoría A7: compuestos preferidos adicionales de la presente invención son aquellos dentro de la Categoría A3, en los que
A está situado en la posición meta o para.
R es -OR^{a}, en la que R^{a} es hidrógeno, alquilo o alquilarilo;
-NHR^{b}, en la que R^{b} es hidrógeno, alquilo, alquilarilo, ciano, -Oalquilo u -Oalquilarilo;
R^{1} es -Oalquilo;
R^{2} es hidrógeno o alquilo;
R^{3} es hidrógeno o alquilo;
R^{4} es hidrógeno;
n es un número entero 1-3;
D está situado en la posición orto, meta o para, y representa
-NR^{c}COR^{a}, en la que R^{c} y R^{a} son como se define en la Categoría A;
D' es hidrógeno.
D'' es hidrógeno.
Categoría A8: compuestos preferidos adicionales de la presente invención son aquellos dentro de la Categoría A7 en los que
A está situado en la posición para;
R es -OH, Oalquilo u -Oalquilarilo;
-NH_{2}, -NHOalquilarilo o -NHCN;
R^{1} es -Oalquilo, preferiblemente -Oalquilo inferior;
R^{2} es hidrógeno;
R^{3} es hidrógeno;
n es el número entero 1;
D está situado en la posición para, y representa -NR^{h}COR^{d}, en la que
R^{d} es como se define en la Categoría A y R^{h} representa hidrógeno o alquilo.
Categoría A9: compuestos preferidos adicionales de la presente invención son aquellos dentro de la Categoría A8, en los que
D es -NHCOR^{d}, en la que R^{d} es como se define en la Categoría A.
Categoría A10: compuestos preferidos adicionales de la presente invención son aquellos dentro de la Categoría A3, en los que
A está situado en la posición meta o para,
R es -OR^{a}, en la que R^{a} es hidrógeno, alquilo o alquilarilo;
-NHR^{b}, en la que R^{b} es hidrógeno, alquilo, alquilarilo, ciano, -Oalquilo o
-Oalquilarilo;
R^{1} es -Oalquilo,
R^{2} es hidrógeno;
R^{3} es hidrógeno o alquilo;
R^{4} es hidrógeno;
N es un número entero 1-3;
D está situado en la posición orto, meta o para y representa -SO_{2}R^{d}, en la que R^{d} es como se define en la Categoría A;
D' es hidrógeno;
D'' es hidrógeno.
Categoría A11: compuestos preferidos adicionales de la presente invención son aquellos dentro de la Categoría A10, en los que
A está situado en la posición para;
R es -OH, -Oalquilo u -Oalquilarilo;
-NH_{2}, -NHOalquilarilo o -NHCN;
R^{1} es -Oalquilo, preferiblemente -Oalquilo inferior;
R^{3} es hidrógeno;
N es el número entero 1;
D está situado en la posición para y representa -SO_{2}R^{d}, en la que R^{d} es como se define en la Categoría A.
Categoría A12: compuestos preferidos adicionales de la presente invención son aquellos dentro de la Categoría A3, en los que
A está situado en la posición meta o para,
R es -OR^{a}, en la que R^{a} es hidrógeno, alquilo o alquilarilo;
-NHR^{b}, en la que R^{b} es hidrógeno, alquilo, alquilarilo, ciano, -Oalquilo u -Oalquilarilo;
R^{1} es -Oalquilo;
R^{2} es hidrógeno;
R^{3} es hidrógeno o alquilo,
R^{4} es hidrógeno;
n es un número entero 1-3;
D está situado en la posición orto, meta o para y, representa
-SR^{d}, en la que R^{d} es como se define en la Categoría A;
D' es hidrógeno;
D'' es hidrógeno.
Categoría A13: compuestos preferidos adicionales de la presente invención son aquellos dentro de la Categoría A12, en los que
A está situado en la posición para;
R es -OH, -Oalquilo, -Oalquilarilo;
-NH_{2}, -NHOalquilarilo o -NHCN;
R^{1} es -Oalquilo, preferiblemente -Oalquilo inferior;
R^{3} es hidrógeno;
n es el número entero 1;
D está situado en la posición para, y representa -SR^{d}, en la que R^{d} es como se define en la Categoría A.
Categoría A14: compuestos preferidos adicionales de la presente invención son aquellos dentro de la Categoría A3, en los que
A está situada en la posición meta o para,
R es -OR^{a}, en la que R^{a} es hidrógeno, alquilo, alquilarilo;
-NHR^{b}, en la que R^{b} es hidrógeno, alquilo, alquilarilo, ciano, -Oalquilo o -Oalquilarilo;
R^{1} es -Oalquilo;
R^{2} es hidrógeno o alquilo;
R^{3} es hidrógeno o alquilo;
R^{4} es hidrógeno;
n es un número entero 1-3,
D está situado en la posición orto, meta o para, y representa
-OCONR^{a}R^{c}, en la que R^{a} y R^{c} son como se definen en la Categoría A;
D' es hidrógeno;
D'' es hidrógeno.
Categoría A15: compuestos preferidos adicionales de la presente invención son aquellos dentro de la Categoría A14, en los que
A está situado en la posición para;
R es -OH, -Oalquilo, -Oalquilarilo;
-NH_{2}, -NHOalquilarilo, -NHCN;
R^{2} es hidrógeno;
R^{3} es hidrógeno;
n es el número entero 1;
D está situada en la posición para, y representa
-OCONHR^{d}, en la que R^{d} es como se define en la Categoría A.
Categoría A16: compuestos preferidos adicionales de la presente invención son aquellos dentro de la Categoría A15, en los que
R^{1} es -Oalquilo, preferiblemente -Oalquilo inferior;
D es -OCONHalquilo.
Categoría A17: compuestos preferidos adicionales de la presente invención son aquellos dentro de la Categoría A3, en los que
A está situado en la posición meta o para,
R es -OR^{a}, en la que R^{a} es hidrógeno, alquilo, alquilarilo;
-NHR^{b}, en la que R^{b} es hidrógeno, alquilo, alquilarilo, ciano, -Oalquilo o
-Oalquilarilo;
R^{1} es -Oalquilo,
R^{2} es hidrógeno o alquilo;
R^{3} es hidrógeno o alquilo,
R^{4} es hidrógeno;
n es un número entero 1-3;
D está situado en la posición orto, meta o para, y representa
-NR^{c}SO_{2}R^{d}, en la que R^{c} y R^{d} son como se define en la Categoría A;
D' es hidrógeno;
D'' es hidrógeno.
Categoría A18: compuestos preferidos adicionales de la presente invención son aquellos dentro de la Categoría A17, en los que
A está situado en la posición para;
R es -OH, -Oalquilo, -Oalquilarilo;
-NH_{2}, -NHOalquilarilo o -NHCN;
R^{2} es hidrógeno;
R^{3} es hidrógeno;
n es el número entero 1;
D está situado en la posición para, y representa
-NR^{h}SO_{2}R^{d}, en la que R^{d} es como se define en la Categoría A y R^{h} es hidrógeno o alquilo.
Categoría A19: compuestos preferidos adicionales de la presente invención son aquellos dentro de la Categoría A18, en los que
R^{1} es -Oalquilo, preferiblemente -Oalquilo inferior;
D es -NR^{h}SO_{2}alquilo en la que R^{h} es como se describe anteriormente.
Categoría A20: compuestos preferidos adicionales de la presente invención son aquellos dentro de la Categoría A3, en los que
A está situado en la posición meta o para;
R es -OR^{a}, en la que R^{a} es hidrógeno, alquilo o alquilarilo;
-NHR^{b}, en la que R^{b} es hidrógeno, alquilo, alquilarilo, ciano, -Oalquilo o
-Oalquilarilo;
R^{1} es -Oalquilo;
R^{2} es hidrógeno o alquilo;
R^{3} es hidrógeno o alquilo;
R^{4} es hidrógeno;
n es un número entero 1-3;
D está situado en la posición orto, meta o para, y representa
NR^{c}R^{d}, en la que R^{c} y R^{d} son como se define en la Categoría A;
D' es hidrógeno;
D'' es hidrógeno.
Categoría A21: compuestos preferidos adicionales de la presente invención son aquellos dentro de la Categoría A20, en los que
A está situado en la posición para;
R es -OH, -Oalquilo, -Oalquilarilo;
-NH_{2}, -NHOalquilarilo o -NHCN;
R^{2} es hidrógeno;
R^{3} es hidrógeno;
n es el número entero 1;
D está situado en la posición para, y representa
-NR^{h}R^{d} en la que R^{d} es como se define en la Categoría A y R^{h} es hidrógeno o alquilo.
Categoría A22: compuestos preferidos adicionales de la presente invención son aquellos dentro de la Categoría A21, en los que
R^{1} es -Oalquilo, preferiblemente -Oalquilo inferior;
D es -NR^{h}alquilo en la que R^{h} es hidrógeno o alquilo.
Categoría A23: compuestos preferidos adicionales de la presente invención son aquellos dentro de la Categoría A3, en los que
A está situado en la posición meta o para;
R es -OR^{a}, en la que R^{a} es hidrógeno, alquilo o alquilarilo;
-NHR^{b}, en la que R^{b} es hidrógeno, alquilo, alquilarilo, ciano, -Oalquilo o
-Oalquilarilo;
R^{1} es Oalquilo;
R^{2} es hidrógeno o alquilo;
R^{3} es hidrógeno o alquilo,
R^{4} es hidrógeno;
n es un número entero 1-3;
D está situado en la posición orto, meta o para, y representa
-NR^{c}CONR^{a}R^{k}, en la que R^{a}, R^{c} y R^{k} son como se define en la Categoría A;
D' es hidrógeno;
D'' es hidrógeno.
Categoría A24: compuestos preferidos adicionales de la presente invención son aquellos dentro de la Categoría A23, en los que
A está situada en la posición para;
R es -OH, -Oalquilo, -Oalquilarilo;
-NH_{2}, -NHOalquilarilo o -NHCN;
R^{2} es hidrógeno;
R^{3} es hidrógeno;'
n es el número entero 1;
D está situado en la posición para, y representa
-NHCONHR^{d}, en la que R^{d} es como se define en la Categoría A.
Categoría A25: compuestos preferidos adicionales de la presente invención son aquellos dentro de la Categoría A24, en los que
R^{1} es -Oalquilo, preferiblemente -Oalquilo inferior;
D es -NHCONHalquilo.
Categoría A26: compuestos más preferidos de la presente invención son aquellos de la Categoría A3, en los que
A está situado en la posición meta o para;
R es -OR^{a}, en la que R^{a} es hidrógeno, alquilo o alquilarilo;
-NHR^{b}, en la que R^{b} es hidrógeno, alquilo, alquilarilo, ciano, -Oalquilo o -Oalquilarilo;
R^{1} es Oalquilo;
R^{2} es hidrógeno o alquilo;
R^{3} es hidrógeno o alquilo;
R^{4} es hidrógeno;
n es un número entero 1-3;
D está situado en la posición orto, meta o para, y representa
-NR^{c}CSNR^{a}R^{k}, en la que R^{a}, R^{c} y R^{k} son como se define en la Categoría A;
D' es hidrógeno;
D'' es hidrógeno.
Categoría A27: compuestos preferidos adicionales de la presente invención son aquellos dentro de la Categoría A26, en los que
A está situada en la posición para;
R es -OH, -Oalquilo, -Oalquilarilo;
-NH_{2}, -NHOalquilarilo o -NHCN;
R^{2} es hidrógeno;
R^{3} es hidrógeno;
n es el número entero 1;
D está situado en la posición para, y representa
-NHCSNHR^{d}, en la que R^{d} es como se define en la Categoría A.
Categoría A28: compuestos preferidos adicionales de la presente invención son aquellos dentro de la Categoría A27, en los que
R^{1} es -Oalquilo inferior.
D es -NHCSNHalquilo.
Categoría A29: compuestos preferidos adicionales de la presente invención son aquellos dentro de la Categoría A3, en los que
A está situado en la posición meta o para;
R es -OR^{a}, en la que R^{a} es hidrógeno, alquilo, alquilarilo;
-NHR^{b}, en la que R^{b} es hidrógeno, alquilo, alquilarilo, ciano, -Oalquilo o -Oalquilarilo;
R^{1} es -Oalquilo;
R^{2} es hidrógeno o alquilo;
R^{3} es hidrógeno o alquilo;
R^{4} es hidrógeno;
n es un número entero 1-3;
D está situada en la posición orto, meta o para, y representa
-OSO_{2}R^{d}, en la que R^{d} es como se define en la Categoría A;
D' es hidrógeno;
D'' es hidrógeno.
Categoría A30: compuestos preferidos adicionales de la presente invención son aquellos dentro de la Categoría A29, en los que
A está situado en la posición para;
R es -OH, -Oalquilo, -Oalquilarilo;
-NH_{2}, -NHOalquilarilo o -NHCN;
R^{2} es hidrógeno;
R^{3} es hidrógeno;
n es el número entero 1;
D está situado en la posición para, y representa
-OSO_{2}alquilo o -OSO_{2}alquilarilo.
Categoría A31: compuestos preferidos adicionales de la presente invención son aquellos dentro de la Categoría A30, en los que
R^{1} es -Oalquilo, preferiblemente -Oalquilo inferior;
D es -OSO_{2}alquilo.
Categoría A32: compuestos preferidos adicionales de la invención son
Ácido 2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi)-fenil]propanoico;
Ácido 3-{4-[2-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoico;
Ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-metanosulfonilfenil)etoxi]fenil}-propanoico;
Ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-metilsulfanilfenil)etoxi]fenil}-propanoico;
Ácido 2-etoxi-3-[4-(2-{4-isobutirilaminofenil)etoxi)fenil]-propanoico;
Éster etílico del ácido 3-{4-[2-(4-terc-butilcarbamoiloxifenil)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoico;
Ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-metanosulfonilaminofenil)etoxi]-fenil}propanoico;
Amina N-ciano-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfonilfenil}etoxi)-fenil]propanoico;
Amida N-benciloxi-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi)fenil]propanoico;
Amida 2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi)-fenil]propanoico;
Éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[3-(3-metanosulfoniloxifenil)propoxi]fenil}propanoico;
Ácido 2-etoxi-3-(4-{2-[4-(2-propanosulfoniloxi)fenil]etoxi}-fenil)propanoico;
Ácido 3-[4-{2-(4-[terc-butoxicarbonil(metil)amino]fenil)-etoxi}fenil]-(S)-2-etoxipropanoico;
Ácido (S)-2-etoxi-3-[4-{2-[4-(metoxicarbonilamino)fenil)-etoxi]fenil}propanoico;
Éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-metilcarbamoiloxifenil)etoxi]fenil}propanoico;
Ácido 3-[4-{2-(4-[benciloxicarbonilamino]fenil)etoxi}fenil]-(S)-2-etoxipropanoico;
Ácido 3-{4-[2-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)etoxi]-3-metoxifenil}-2-etoxipropanoico;
Éster metílico del ácido 3-[4-(2-{4-terc-butoxicarbonilaminofenil}etoxi)fenil]-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propanoico;
Ácido (S)-2-etoxi-3-(4-{2-[4(fenilsulfonil)fenil]etoxi}-fenil)propanoico;
y, cuando sea applicable, los isómeros ópticos y estereoisómeros y racematos de los mismos, así como los sales, solvatos y formas cristalinas farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Categoría A33: compuestos preferidos adicionales de la presente invención son compuestos que son uno de los enantiómeros posibles.
Cuando se incluye el alquilo en el sustituyente D, los alquilo preferidos son metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo terciario.
Cuando el sustituyente R^{1} representa un grupo alquilo, los alquilo preferidos son grupos alquilo que tienen de 2 a 6 átomos de carbono.
Cuando el sustituyente OR^{a} representa un grupo alquilarilo, el alquilarilo preferido es bencilo.
En la presente memoria, la expresión "sales farmacéuticamente aceptables" pretende definir pero sin limitar a sales de bases tales como las sales de metales alcalinos, sales de metales alcalino térreos, sales de aluminio, zinc y bismuto, sales de amonio, sales con aminoácidos básicos, y sales con aminas orgánicas.
A lo largo de la memoria y las reivindicaciones adjuntas, un nombre o formula química dado abarcará todos sus isómeros ópticos y estereoisómeros y racematos (con excepción de los compuestos de la Categoría A2), así como mezclas en diferentes proporciones de los enantiómeros separados, cuando existen tales isómeros y enantiómeros, así como sus sales farmacéuticamente aceptables y sus solvatos tales como, por ejemplo, hidratos. Los isómeros se pueden separar usando técnicas convencionales, por ejemplo, cromatografía o cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden aislar por separación del racemato, por ejemplo por cristalización fraccionada, resolución o HPLC. Los diastereómeros se pueden aislar por separación de las mezclas de isómeros, por ejemplo, por cristalización fraccionada, HPLC o cromatografía ultrarrápida. Alternativamente, los estereoisómeros se pueden obtener por síntesis quiral a partir de materiales de partida quirales en condiciones en las que no se provocará racemización o epimerización, o por derivatización, con un agente reactivo quiral. Todos los esteroisómeros se incluyen dentro del alcance de la invención.
Las siguientes definiciones se aplicarán a lo largo de toda la memoria y las reivindicaciones anejas.
Salvo que se exprese o indique de otro modo, el término "alquilo" significa un grupo alquilo sustituido o no sustituido, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un alquilo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. La expresión "alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo sustituido o no sustituido, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, o un alquilo cíclico que tiene 3 átomos de carbono. Ejemplos de dicho alquilo y alquilo inferior incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, t-butilo y pentilo y hexilo de cadena lineal y ramificada, así como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Salvo que se exprese o indique de otro modo, el término "alcoxi" significa un grupo O-alquilo, en el que el alquilo es como se define anteriormente.
Salvo que se exprese o indique de otro modo, el término "halógeno" significará flúor, cloro, bromo o yodo.
Salvo que se exprese o indique de otro modo, el término "arilo" se refiere a un grupo fenilo, furilo, tienilo o piridilo, sustituido o no sustituido, o un sistema de anillo condensado de cualquiera de estos grupos, tal como naftilo.
Salvo que se exprese o indique de otro modo, el término "sustituido" significa un grupo alquilo o un grupo arilo, como se define anteriormente, que está sustituido con uno o más grupos alquilo, alcoxi, halógeno, amino, tiol, nitro, hidroxi, acilo, arilo o ciano.
Salvo que se exprese o indique de otro modo, el término "alquilarilo" significa un
---
\melm{\delm{\para}{R ^{1} }}{(C) _{n} }{\uelm{\para}{R ^{r} }}
---arilo
en la que n es un número entero de 1 a 6, y R^{r} y R^{i} son los mismos o diferentes y cada uno representa hidrógeno o un grupo alquilo o arilo como se describe anteriormente.
Salvo que se exprese o indique de otro modo, el término "acilo" se refiere a un grupo
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---R^{j},
en el que R^{j} es hidrógeno, alquilo, alcoxi, arilo y alquilarilo como se describe anteriormente.
Salvo que se exprese o indique de otro modo, los terminos "alquenilo" y "alquinilo" significan un grupo hidrocarburo no saturado, sustituido o no sustituido, lineal o ramificado, que tiene uno o más enlaces dobles o triples, y que tiene un máximo de 6 átomos de carbono, preferiblemente 3 átomos de carbono.
Salvo que se exprese o indique de otro modo, la expresión "grupo protector" (R^{p}) se refiere a un grupo protector como se describe en el texto estándar "Protecting groups in Organic synthesis", 2ª Edición (1991) de Greene y Wuts. El grupo protector también puede ser una resina polímera tal como resina Wang o resina de cloruro 2-clorotritilo.
Métodos de preparación
Los compuestos de la invención se pueden preparar como se resume más abajo según cualquiera de los métodos A-J. Sin embargo, la invención no está limitada a estos métodos, y los compuestos se pueden preparar también como se describe para los compuestos estructuralmente relacionados en la técnica anterior.
A. Los compuestos de la invención de fórmula I, en la que R^{2} y R^{4} son hidrógeno, se pueden preparar por una reacción de condensación, tal como una reacción tipo Knoevenagel o Wittig, de un compuesto carbonilo de fórmula II
5
con un compuesto de fórmula III o IV
6
en cuyas fórmulas D, D', D'', n, R, R^{1} y R^{3} son como se definen en la Categoría A, y L^{1} = L^{2} = L^{3} son fenilo o L^{1} = L^{2} son OR^{d} (en la que R^{d} es como se define en la Categoría A) y L^{3} es =O, y, si se desea, seguido de la reducción del enlace doble obtenido y eliminación de los grupos protectores.
A1. En la etapa de condensación, se mezclan cantidades aproximadamente equimolares de agentes reaccionantes en presencia de una base, tal como acetato de sodio, acetato de piperidina, LDA o terc-butóxido de potasio, para proporcionar el compuesto de fórmula I en la que A es el resto insaturado. Esta etapa se puede llevar a cabo en presencia de un disolvente inerte, o en ausencia de disolvente, en cuyo caso la temperatura debe ser suficientemente alta para causar al menos una fusión parcial de la mezcla de reacción, tal temperatura preferida está en el intervalo de 100ºC a 250ºC.
Algunas veces es necesario añadir un agente deshidratante tal como ácido p-toluenosulfónico, a fin de lograr la formación del enlace doble.
En una reacción típica semejante, el material de partida, de tipo cetona o aldehído, y el compuesto de la fórmula III se combinan en cantidades aproximadamente equimolares, y en un exceso molar, preferiblemente 1-5 veces, de acetato de sodio anhidro, y la mezcla se calienta hasta fundirse, si es necesario a vacío. El compuesto de la formula I, en el que A es el resto insaturado, se puede aislar después mezclando con agua y acetona, seguido de filtración del precipitado formado. El producto bruto se puede purificar si se desea, por ejemplo por recristalización o por métodos cromatográficos estándares.
Esta reacción se puede realizar también convenientemente en un disolvente, tal como tolueno, en presencia de acetato de piperidina. La mezcla de reacción se pone a reflujo en un aparato Dean-Stark para eliminar el agua. La disolución se enfría entonces y el producto de olefina se aísla y se purifica, por métodos estándares.
La reacción se puede realizar también mezclando el aldehído o cetona y el compuesto de la fórmula III en tetrahidrofurano seco, añadiendo lentamente terc-butóxido de potasio a -20ºC y paralizando la reacción con ácido acético. El producto bruto se aísla y después se disuelve en tolueno y se pone a reflujo con ácido p-toluenosulfónico en un aparato Dean-Stark para eliminar el agua. El producto se aísla después y se purifica, por métodos estándares.
A2. La reacción se puede realizar también en presencia de cloruro de titanio(IV) y piridina, en un disolvente inerte, tal como cloroformo.
A3. La etapa de condensación también podría realizarse como una reacción tipo Wittig (véase. Comprehensive Organic Synthesis vol. 1 p. 755-781 Pergamon Press), o como se describe en la parte experimental.
Se mezclan cantidades aproximadamente equimolares de los agentes reaccionantes II y IV, en presencia de una base, tal como tetrametilguanidina o carbonato de potasio en un exceso molar de 1-5 veces. Esta reacción se puede llevar a cabo en presencia de un disolvente inerte, tal como diclorometano o isopropanol, a una temperatura adecuada (-10ºC - + 60ºC) y en un tiempo bastante prolongado.
El compuesto de la formula II se prepara acoplando un compuesto de fórmula V
7
con un compuesto de fórmula VI
8
en cuyas fórmulas D, D', D'', n y R^{3} son como se definen en la Categoría A, en, por ejemplo, condiciones de alquilación, o mediante una reacción de Mitsunobu (Tsunoda, Tetr. Lett. 34, 1639-42 (1993), seguido, cuando sea necesario, de modificaciones de los grupos D como se describe en la sección experimental.
El grupo R^{1} puede ser -OH o un grupo saliente, tal como halógeno, sulfonato o triflato.
La reacción de alquilación y la reacción de Mitsunobu pueden llevarse a cabo como se describe abajo, o como se indica en la sección experimental.
Los compuestos de formulas III, IV, V o VI están cada uno comercialmente disponibles, o se pueden preparar por procedimientos estándares conocidos por cualquier experto en la técnica, a partir de los materiales de partida comercialmente disponibles o por procedimientos descritos en la sección experimental.
La reducción de la olefina se puede llevar a cabo usando una amplia variedad de métodos reductores conocidos para reducir los enlaces dobles carbono-carbono, tal como hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador apropiado, magnesio o amalgama de sodio, en un alcohol inferior tal como metanol, o agentes reactivos de transferencia de hidrógeno tal como 2,5-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dietilo.
La hidrogenación catalítica se puede realizar en alcohol, cellosolves, disolventes orgánicos polares próticos, éteres, ácidos alifáticos inferiores, y particularmente en metanol, etanol, metoxietanol, dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, acetato de etilo o ácido acético, usados solos o en mezcla. Ejemplos del catalizador usado incluyen negro de paladio, paladio sobre carbón activado, óxido de platino o catalizador de Wilkinson. La reacción puede transcurrir a temperaturas y presiones diferentes, dependiendo de la reactividad de la reacción buscada.
En el caso de la reacción de transferencia de hidrógeno con 2,5-dimetilo-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilat de dietilo, se mezclan cantidades equimolares de agentes reaccionantes, y la mezcla se calienta hasta fusión (140ºC-250ºC) en una atmósfera inerte o a vacío.
B. Los compuestos de la invención de fórmula I, en la que A= -CR^{3}R^{4}-CR^{1}R^{2}-COR, en la que R^{4} es hidrógeno, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto carbonílico de fórmula II
9
con un compuesto de fórmula VII
VIIH---
\melm{\delm{\para}{R _{2} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{1} }}
---COR
en cuyas fórmulas D, D', D'', n, R^{1} y R^{3} son como se definen en la Categoría A, y R^{2} es alquilo, arilo o alquilarilo, seguido de deshidroxilación y, si es necesario, de la eliminación de los grupos protectores.
En la reacción, el compuesto de formula II se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula VII en presencia de una base fuerte, tal como LDA, en un disolvente inerte, seguido de adición de un agente deshidroxilante tal como eterato de trifluoruro de boro.
La reacción se puede llevar a cabo como se describe en la sección experimental, o por métodos estándares conocidos por cualquier experto en la técnica.
El compuesto de la formula VII está comercialmente disponible o se puede preparar por procedimientos estándares.
C. Los compuestos de la invención de fórmula I, en los que A=CR^{3}R^{4}-CR^{1}R^{2}-COR, se pueden preparar mediante una reacción de alquilación con un compuesto de fórmula VIII
10
en la que X es un grupo saliente, tal como halógeno, sulfonatos o triflatos, en un compuesto de fórmula VII,
VIIH---
\melm{\delm{\para}{R ^{2} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{1} }}
---COR
en cuyas fórmulas D, D', D'', n, R, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se definen en la Categoría A y, si se desea, seguido de la eliminación de los grupos protectores.
En la etapa de alquilación, el compuesto de fórmula VII se hace reaccionar con un compuesto de fórmula VIII en presencia de una o más bases, tales como carbonato de potasio, cloruro de trietilbencilamonio, hidruro de sodio, LDA, butil-litio o LHMDS, y en un disolvente inerte, tal como acetonitrilo, DMF o diclorometano, a una temperatura y tiempo adecuados. La reacción se puede llevar a cabo como se describe en los ejemplos o mediante métodos estándares conocidos en la bibliografía. (Synth. Comm. 19(788) 1167-1175 (1989)).
El compuesto de fórmula VIII se puede preparar a partir de un alcohol de fórmula IX
11
en la que D, D', D'', n, R^{3} y R^{4} son como se definen en la Categoría A, usando métodos estándares o como se describe en la sección experimental.
El compuesto de la fórmula IX se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula II reduciendo con una gente reductor conocido para convertir un grupo carbonilo en un grupo hidroxilo, tal como borohidruro de litio o borohidruro de sodio, o por reacción con un compuesto organometálico tal como un organolitio o un reactivo Grignard, mediante métodos estándares o como se describe en la sección experimental.
D. Los compuestos de la invención de fórmula I se pueden preparar por reacción de un compuesto de la fórmula
12
con un compuesto de la fórmula X
13
en cuyas fórmulas D, D', D'', n y A son como se definen en la Categoría A, y R^{1} es -OH o un grupo saliente tal como halógeno, sulfonato, triflato, mediante una reacción de alquilación o una reacción de Mitsunobu, y seguido, cuando sea necesario, de la eliminación de los grupos protectores.
El compuesto de fórmula X se puede preparar según el método A a partir de materiales de partida comercialmente disponibles y compuestos de fórmula III o IV.
D1. En una reacción de alquilación, el grupo saliente R^{1} puede ser un sulfonato, tal como mesilato, nosilato, tosilato, o halógeno, tal como bromo o yodo. Los compuestos de fórmula V y X, en cantidades aproximadamente equimolares o con un exceso de uno de los compuestos, se calientan a temperatura de reflujo en un disolvente inerte, tal como isopropanol o acetonitrilo, en presencia de una base, tal como carbonato de potasio o carbonato de cesio.
La mezcla se pone a reflujo durante el tiempo necesario, típicamente entre 0,5 h a 24 h, el procedimiento de tratamiento normalmente incluye filtración, para eliminación de la sal sólida, evaporación y extracción con agua y un disolvente orgánico, tal como diclorometano, acetato de etilo, o éter dietílico. El producto bruto se purifica, si se desea, por ejemplo, por recristalización o por métodos cromatográficos estándares.
D2. La reacción de Mitsunobu se puede llevar a cabo según los métodos estándares.
En una reacción de Mitsunobu típica, se mezclan un compuesto de fórmula V, en la que el grupo R^{1} es un grupo hidroxilo, y un compuesto de fórmula X, en cantidades aproximadamente equimolares o con un exceso de uno de los compuestos, en un disolvente inerte, tal como cloroformo, diclorometano, o tetrahidrofurano. Se añade un ligero exceso molar de un azodicarboxilato (1-4 equivalentes), tal como DEAD o ADDP, y una fosfina (1-4 equivalentes), tal como tributilfosfina o trifenilfosfina, y la mezcla de reacción se agita a una temperatura suficientemente alta, por ejemplo a temperatura ambiente, y durante un tiempo bastante largo (1-24 horas) para obtener el producto bruto, el cual se puede tratar de acuerdo con los métodos de la bibliografía estándar y, si se desea, se purifica, por ejemplo, por métodos cromatográficos estándares.
E. Los compuestos de la invención de fórmula I, en la que A es -CR^{3}R^{4}-CR^{1}R^{2}-COR, en la que R, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se define en la Categoría A, y R^{1} es
-OR^{e}, en la que R^{e} es como se define en la Categoría A,
-O-[CH_{2}]_{m}-OR^{f}, en la que m y R^{f} son como se definen en la Categoría A,
-OCONR^{a}R^{c}, en la que R^{a} y R^{c} son como se definen en la Categoría A,
se pueden preparar convirtiendo un compuesto de fórmula XI
14
en la que D, D', D'', n, R, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se definen en la Categoría A, y X'' es -OH, seguido, si es necesario, de la eliminación de los grupos protectores.
La reacción se puede llevar a cabo como una reacción de alquilación, una reacción de Mitsunobu, una reacción de esterificación o por reacción con isocianatos. La reacción de alquilación se puede llevar a cabo usando una variedad de agentes alquilantes, tal como haluro de alquilo. La reacción de esterificación se puede llevar a cabo usando una variedad de agentes acilantes, tal como Cl-CO-R^{d} (en la que R^{d} es como se define en la Categoría A), y la reacción de Mitsunobu se puede llevar a cabo usando un alcohol tal como fenol. Las reacciones se pueden llevar a cabo según los métodos conocidos por los expertos en la técnica, o como se describen en los ejemplos.
El compuesto de fórmula XI se puede preparar por reacción de un compuesto de fórmula V
15
con un compuesto de fórmula XII
16
en la que D, D', D'', n, R, R^{2}, R^{3}, R^{4} son como se definen en la Categoría A, y R^{1} es -OH o un grupo saliente tal como halógeno, sulfonato o triflato, y X'' es -OH, seguido, si es necesario, de la eliminación de los grupos protectores. La reacción se puede realizar como se describe anteriormente o por métodos estándares conocidos por cualquier experto en la técnica.
El compuesto de la fórmula XII se puede preparar según los métodos de la bibliografía a partir de materiales de partida comercialmente disponibles.
F. Los compuestos de la fórmula I, en la que A es -CR^{3}R^{4}-CR^{1}R^{2}-COR, y R, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se definen en la Categoría A, y R^{1} es
-SR^{d}, en la que R^{d} es como se define en la Categoría A,
se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula XIII
17
en la que D, D', D'', n, R, R^{2}, R^{3}, R^{4} son como se definen en la Categoría A, y X' es halógeno, un tiol en una reacción de sustitución. La reacción se puede llevar a cabo de acuerdo con los métodos conocidos por los expertos en la técnica o como se describe en los ejemplos.
El compuesto de fórmula XIII se puede preparar según el método D a partir de materiales de partida comercialmente disponibles o a partir de materiales de partida preparados por procedimientos estándares a partir de materiales de partida comercialmente disponibles.
G. Los compuestos de la invención de fórmula I, en la que D es -OSO_{2}R^{d}, -SR^{c}, -OCONR^{f}R^{a}, -NR^{c}COOR^{d},
-NR^{c}COR^{a}, NR^{c}R^{d}, -NR^{c}CONR^{a}R^{k}, NR^{c}SO_{2}R^{d} y -NR^{c}CSNR^{a}R^{k}, en la que R^{a}, R^{c}, R^{d}, R^{f}, R^{g} y R^{k} son como se definen en la Categoría A, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XIV
18
en el que D', D'', n y A son como se definen en la Categoría A y X^{1} = -OH, -SH o -NR^{c}H, con un agente reactivo adecuado, tal como un haluro de sulfonilo, isocianato, haluro de acilo, cloroformiato, anhídrido o un haluro de alquilo en un disolvente inerte, tal como diclorometano o tolueno, y, cuando sea necesario, en presencia de una base, tal como trietilamina o piridina, y eventualmente seguido de la eliminación de grupos protectores.
La reacción se puede llevar a cabo de acuerdo con los métodos conocidos por los expertos en la técnica, o como se describen en los ejemplos.
H. Los compuestos de la invención de fórmula I, en la que R es -OH, se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula I, en la que R es -OR^{P}, en el que R^{P} es un grupo protector tal como alquilo, arilo, alquilarilo, o una resina polímera tal como una resina Wang o resina de cloruro de 2-clorotritilo, por eliminación del grupo protector por hidrólisis. La hidrólisis se puede realizar según métodos estándares, en condiciones básicas o ácidas.
I. El compuesto de la invención de fórmula I en la que R es -NR^{a}R^{b}, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I, en la que R es -OH, con un compuesto de fórmula HNR^{a}R^{b}, en presencia de un sistema de acoplamiento de péptidos (por ejemplo EDC, DCC, HBTU, TBTU o PyBop o cloruro de oxalilo, en DMF), una base apropiada (por ejemplo, piridina, DMAP, TEA o DiPEA) y un disolvente orgánico adecuado (por ejemplo, diclorometano, acetonitrilo o DMF) de acuerdo con los métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica o como se describen en los ejemplos.
J. Los compuestos de la invención de fórmula I, en la que D es -SO_{2}R^{d} o -SOR^{d}, en las que R^{d} es como se define en la Categoría A, se pueden preparar oxidando un compuesto de fórmula XV
19
en la que D', D'', n y A son como se definen en la Categoría A y X^{2} es -SOR^{d} o -SR^{d}, en la que R^{d} es como se define en la Categoría A, con agentes oxidantes tales como ácido m-cloroperoxibenzoico o peróxido de hidrógeno en un disolvente inerte tal como diclorometano, seguido eventualmente de la eliminación de grupos protectores. Las reacciones se pueden llevar a cabo según los procedimientos estándares, o como se describen en la sección experimental.
Los compuestos de la invención se pueden aislar a partir de sus mezclas de reacción usando técnicas convencionales.
Las personas expertas en la técnica apreciarán que, a fin de obtener compuestos de la invención de una forma alternativa, y en algunas ocasiones más conveniente, las etapas del proceso individuales mencionadas anteriormente se pueden realizar en diferentes órdenes, y/o las reacciones individuales se pueden realizar en diferentes etapas en la ruta global (es decir, las transformaciones químicas se pueden realizar sobre intermedios diferentes a aquellos asociados anteriormente con una reacción particular).
En cualquiera de los métodos de preparación precedentes A-J, cuando sea necesario, los grupos hidroxi, amino u otros grupos reactivos se pueden proteger usando un grupo protector, R^{P}, como se describe en el texto estándar "Protective groups in Organic Synthesis", 2ª Edición (1991) por Greene y Wuts. El grupo protector R^{P} también puede ser una resina, tal como resina Wang o resina de cloruro de 2-clorotritilo. La protección y desprotección de grupos funcionales puede tener lugar antes o después de cualquiera de las etapas de reacción descritas anteriormente. Los grupos protectores se pueden eliminar según técnicas que son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica.
La expresión "disolvente inerte" se refiere a un disolvente que no reacciona con los materiales de partida, agentes reactivos, intermedios o productos, de una forma que afecte adversamente al rendimiento del producto deseado.
Preparaciones farmacéuticas
Los compuestos de la invención se administrarán normalmente por vía oral, parenteral, intravenosa, intramuscular, subcutánea o inyectable, por vía bucal, rectal, vaginal, transdérmica y/o nasal y/o mediante inhalación, en forma de preparaciones farmacéuticas que comprenden el ingrediente activo bien como un ácido libre, o como una sal de adición de bases orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptable, en una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del trastorno y del paciente a tratar, y de la vía de administración, las composiciones se pueden administrar en dosis variables.
Los compuestos de la invención también se pueden combinar con otros agentes terapéuticos que son útiles en el tratamiento de trastornos asociados con el desarrollo y progreso de la aterosclerosis, tal como hipertensión, hiperlipidemias, dislipidemias, diabetes y obesidad.
Las dosis diarias adecuadas de los compuestos de la invención en el tratamiento terapéutico de seres humanos son de alrededor de 0,0001-100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente 0,001-10 mg/kg de peso corporal.
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona de este modo una formulación farmacéutica que incluye cualquiera de los compuestos de la invención, o sus derivados farmacéuticamente aceptables, en mezcla con adyuvantes, diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
Propiedades farmacológicas
Los presentes compuestos de fórmula (I) se adaptarán para la profilaxis y/o tratamiento de estados clínicos asociados con sensibilidad reducida a la insulina (resistencia a la insulina), y asociados con transtornos metabólicos. Estos estados clínicos incluirán, pero no están limitados a, obesidad abdominal, hipertensión arterial, hiperinsulinemia, hiperglicemia, diabetes melitus no dependiente de insulina (NIDDM) y la dislipidemia que aparece de forma característica parecida con la resistencia a la insulina. Esta dislipidemia, también conocida como el perfil de lipoproteína aterogénica de fenotipo B, está caracterizada por niveles moderadamente elevados de ácidos grasos no esterificados, niveles elevados de triglicéridos de lipoproteínas de densidad muy baja (VLDL), nivel bajo de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) y la presencia de, lipoproteínas de baja densidad (LDL) pequeñas, densas. Se espera que el tratamiento con los presentes compuestos disminuya la morbidez y mortalidad cardiovascular asociada con aterosclerosis. Estos estados de la enfermedad cardiovascular incluyen macro-angiopatías causantes de infartos de miocardio, enfermedad cerebrovascular e insuficiencia arterial periférica de las extremidades inferiores. Debido a sus efectos sensibilizantes a la insulina, también se espera que los compuestos de fórmula (I) reduzcan el progreso de los estados clínicos asociados con hiperglicemia crónica en diabetes como las micro-angiopatías causantes de enfermedades renales y daños retínicos. Además, los compuestos también pueden ser útiles en el tratamiento de diversos estados ajenos al sistema cardiovascular asociados con la resistencia a la insulina, como el síndrome ovárico policístico.
Ejemplos de trabajo
Las medidas ^{1}H NMR y ^{13}CNMR se han realizado en espectrómetros BRUKER ACP 300 o Varian UNITY plus 400, 500 o 600, operando a frecuencias de ^{1}H de 300, 400, 500 y 600 MHz, respectivamente, y a frecuencias de ^{13}C de 75, 100, 125 y 150 MHz, respectivamente.
Salvo que se indique de otro modo, los desplazamientos químicos se dan en ppm con el disolvente como patrón interno.
Ejemplo 1 Éster etílico del ácido 2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi)fenil]propanoico (a) Metanosulfonato de 2-(4-Metanosulfoniloxifenil)etilo
Se disolvió alcohol p-hidroxifenetílo (15 g; 0,108 moles) en diclorometano. Se añadió trietilamina (27,3 g; 0,27 moles) seguido de adición de una disolución de cloruro de metanosulfonilo (27,2 g; 0,239 moles) en diclorometano a 0ºC. La mezcla de reacción se dejó que alcanzase la temperatura ambiente, después se agitó a temperatura ambiente y se siguió por TLC. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se lavó con agua, las fases se separaron, y la fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se evaporó a vacío para dar 28 g (rendimiento de 88%) de metanosulfonato de 2-(4-metanosulfoniloxifenil)etilo.
^{1}H-NMR(400 MHz; CDCl_{3}): \delta 2,85 (s, 3H), 3,05 (t, 2H), 3,15 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 7,2 (dm, 2H), 7,25 (dm, 2H).
^{13}C-NMR (100 MHz; CDCl_{3}): \delta 34,8, 37,3, 69,6, 122,2, 130,5, 135,8, 148,1
(b) Metanosulfonato de 4-[2-(4-formilfenoxi)etil]fenilo
Se disolvió metanosulfonato de 2-(4-metanosulfoniloxifenil)etilo (30 g; 0,102 moles) en acetonitrilo y se añadió lentamente a una mezcla de p-hidroxibenzaldehído (31,1 g; 0,255 moles) y carbonato potásico (41,46 g; 0,3 moles) en acetonitrilo, y se puso a reflujo hasta que se consumió el metanosulfonato de 2-(4-metanosulfoniloxifenil)etilo. Las sales se separaron por filtración, el disolvente se evaporó a vacío, y se añadió diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua y se evaporó. La purificación por cromatografía en gel de sílice usando diclorometano como eluyente dio 21,6 g (rendimiento 66%) de metanosulfonato de 4-[2-(4-formilfenoxi)etil]fenilo.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 3,05-3,15 (t, 2H; s, 3H), 4,2 (t, 2H), 6,95 (dm, 2H), 7,2 (dm, 2H), 7,3 (dm, 2H), 7,8 (dm, 2H), 9,8 (s, 1 H).
^{13}C-NMR (100 MHz; CDCl_{3}): \delta 37,3, 38,3, 63,4, 116,1, 122,1, 129,2, 130,6, 132,6, 138,1, 147,7, 162,6, 191,7.
(c) Éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-metanosulfoniloxifenil)etoxi]fenil}acrílico
Se añadió lentamente tetrametilguanidina (1,73 g; 15,0 mmoles) a una disolución de metanosulfonato de 4-[2-(4-formilfenoxi)etil]fenilo (4,49 g; 14,0 mmoles) y cloruro de (1,2-dietoxi-2-oxoetil)(trifenil)fosfonio (5,62 g; 13,1 mmoles) en cloroformo (50 ml) a 0ºC. Tras agitar a temperatura ambiente durante toda la noche, el disolvente se evaporó a vacío. Cuando se añadió éter dietílico al residuo, cristalizó óxido de trifenilfosfina como cristales blancos que se separaron por filtración. El filtrado se evaporó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo en heptano (gradiente 1,25-100%) como eluyentes. El producto bruto cristalizó al dejar reposar. La recristalización dio 2,18 g (rendimiento 35%) de éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-metanosulfoniloxi-fenil)etoxi]-fenil}acrílico como cristales blancos.
^{1}H-NMR (500 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,34-1,38 (2t, 2x6H, J=7 Hz para ambos), 3,11 (t, 2H, J=6 Hz), 3,13 (s, 3H), 3,98 (q, 2H, J=7 Hz), 4,2 (t, 2H, J=6,8 Hz), 4,28 (q, 2H; J=7 Hz), 6,87 (dm, 2H, J=9 Hz, sin resolver), 6,95 (s, 1 H), 7,23 (dm, 2H, J=9 Hz, sin resolver), 7,33 (dm, 2H; J=9 Hz, sin resolver), 7,73 (dm, 2H, J=9 Hz, sin resolver).
^{13}C-NMR (125 MHz; CDCl_{3}): \delta 14,3, 15,5, 35,0, 37,3, 61,0, 67,5, 68,1, 114,4, 122,0, 123,8, 126,6, 130,5; 131,7, 137,7, 143,1, 147,9, 159,0, 164,9.
(d) Éster etílico del ácido 2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi)fenil]propanoico
Se hidrogenó éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-metanosulfoniloxifenil)etoxi]fenil}acrílico (1,47 g; 3,38 mmoles) durante 3 horas a presión atmosférica en acetato de etilo (50 ml) usando Pd/C (0,74 g, 5%) como catalizador. La mezcla de reacción se filtró a través de celita, se secó (sulfato de magnesio), y el disolvente se evaporó a vacío para dar 1,44 g (rendimiento 98%) de éster etílico del ácido 2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi)fenil]propanoico.
^{1}H-NMR (500 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,16 (t, 3H, J=7 Hz), 1,23 (t, 3H, J=7 Hz), 2,92-2,96 (m, 2H), 3,09 (t, 2H, J=6,6 Hz), 3,13 (s, 3H), 3,31-3,38 (m, 1H), 3,56-3,63 (m, 1H), 3,94-3,98 (m, 1H), 4,12-4,19 (m, 4H), 6,8(dm, 2H, J=8,8 Hz, sin resolver), 7,14 (dm, 2H, J=8,9 Hz, sin resolver), 7,22 (dm, 2H, J=8,9 Hz, sin resolver), 7,33 (dm, 2H, J=8,6 Hz, sin resolver).
^{13}C-NMR (125 MHz; CDCl_{3}): \delta 14,2, 15,0, 35,1, 37,2, 38,4, 60,7, 66,1, 68,1, 80,3, 114,3, 121,9, 129,5, 130,4, 130,5, 138,0, 147,8, 157,4, 172,5.
Ejemplo 2 Ácido 2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi)fenil]propanoico
Se añadió lentamente hidróxido de litio hidratado(0,12 g; 2,82 mmoles) disuelto en agua (10 ml) a una disolución de éster etílico del ácido 2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi)-fenil]propanoico (descrito en el Ejemplo 1d) (1,12 g; 2,56 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml). Tras agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, se añadió agua (50 ml) y se eliminó el tetrahidrofurano por evaporación a vacío. El residuo se acidificó con ácido clorhídrico (2M), y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases combinadas se secaron con sulfato de magnesio. La evaporación del disolvente dio 1 g (rendimiento 96%) de ácido 2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi)-fenil]propanoico.
^{1}H-NMR (500 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,17 (t, 3H, J=7 Hz), 2,91-2,99 (m, 1H), 3,03-3,11 (m, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,39-3,47 (m, 1 H), 3,57-3,64 (m, 1H), 4,01-4,06 (m, 1H), 4,14 (t, 2H, J=6,7 Hz), 6,81 (dm, 2H, J=8,6 Hz, sin resolver), 7,15 (dm, 2H, J=8,6 Hz, sin resolver), 7,22 (dm, 2H, J=8,6 Hz, sin resolver), 7,33 (dm, 2H, J=8,6 Hz, sin resolver).
^{13}C-NMR (125 MHz; CDCl_{3}): \delta 15,0, 35,1, 37,2, 37,8, 66,8, 68,1, 79,7, 114,4, 121,9, 128,8, 130,49, 130,52, 137,9, 147,8, 157,5, 169,1.
Ejemplo 3 Amida del ácido N-ciano-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi)fenil]propanoico
Se añadieron DCC (0,444 g; 2,15 mmoles) y N-hidroxi-succinimida (0,247 g; 2,15 mmoles) a una disolución de ácido 2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi)-fenil]-propanoico (descrito en el Ejemplo 2) (0,8 g; 1,96 mmoles) en acetonitrilo (20 ml) a 0ºC. Tras agitar a temperatura ambiente durante toda la noche se separó por filtración un precipitado y se añadieron diisopropiletilamina (1 ml; 5,88 mmoles) y cianamida (0,165 g; 3,92 mmoles). Tras agitar durante toda la noche, la mezcla de reacción se vertió en hidrógeno sulfato de potasio (1 M, 20 ml), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se evaporó. La cromatografía del producto bruto en gel de sílice usando acetato de etilo: heptano: ácido acético (10:10:1) como eluyente dio 0,755 g (rendimiento 89%) de amida del ácido N-ciano-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi)-fenil]propanoico.
^{1}H NMR (500 MHz; CD_{3}OD): \delta 7,39 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,25 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,14 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,79 (d, J=8,6 Hz, 2H), 4,16 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,79 (dd, J=8,6 Hz y 4,5 Hz, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 3,07 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,86 (dd, J=13,9 Hz y 4,5 Hz, 1H), 2,75 (dd, J=13,9 Hz y 8,6 Hz, 1H), 1,07 (t, J=7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 4 Amida del ácido N-benciloxi-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi)fenil]propanoico
Se añadieron DCC (1 g; 4,85 mmoles) y ácido N-hidroxi-succinimida (0,56 g; 4,85 mmoles) a una disolución de ácido 2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi)fenil]-propanoico (descrito en el Ejemplo 2) (1,65 g; 4,04 mmoles) en acetonitrilo (25 ml) a 0ºC. Tras 1 hora, se separó por filtración un precipitado, y se añadieron diisopropiletilamina (1,82 g; 14,1 mmoles) y bencil-hidroxilamina (1,24 g; 8,08 mmoles) disueltas en acetonitrilo. Tras agitar durante toda la noche, se añadió ácido clorhídrico (2M), y la mezcla se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se lavó con disolución de carbonato de sodio y se secó (sulfato de magnesio). El disolvente se eliminó, y el producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo: heptano (gradiente 10-100% de acetato de etilo) como eluyente para dar 1,36 g (rendimiento 66%) de amida del ácido N-benciloxi-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxi- fenil}etoxi)fenil]propanoico.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,01(t, 3H, J=7,1 Hz), 2,82-2,90 (m, 1H), 3,03-3,11 (m, 3H); 3,12 (s, 3H), 3,36 (q, 2H, J=7,1 Hz), 3,91-3,96 (m, 1H), 4,13 (t, 2H, J=6,8 Hz), 4,76 (d, 1H. J= 11,4 Hz), 4,88 (d, 1H, J=11,4 Hz) 6,79 (dm, 2H, 3=8,8Hz, sin resolver), 7,12 (dm, 2H, J=8,8 Hz, sin resolver), 7,21 (dm; 2H, J=8,8 Hz; sin resolver), 7,27-7,36 (m, 7H), 8,69 (s, 1NH).
^{13}C-NMR(100 MHz; CDCl_{3}): \delta 15,0; 35,1, 37,3, 37,8, 66,7, 68,2, 78,3, 81 ,0, 114,2, 121,9, 128,5, 128,8, 129,17, 129,23, 130,5, 130,8, 135,0, 138,0, 147,8, 157,5, 168,8.
Ejemplo 5 Amida del ácido 2-etoxi-3-[4-{2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi)fenil]propanoico
Se burbujeó amoníaco (g) a través de una mezcla de ácido 2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi)-fenil]propanoico (descrito en el Ejemplo 2) (2,9 g; 7,1 mmoles) y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio (3,7 g; 7,1 mmoles) en DMF (30 ml) durante 3 horas a temperatura ambiente. Se añadieron agua y acetato de etilo. Las fases se separaron, la fase orgánica se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio, y el disolvente se evaporó a vacío. El producto bruto se cristalizó en éter dietílico para dar 2,5 g (rendimiento 86%) de polvo blanco de amida del ácido 2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi)fenil]propanoico.
^{1}H-NMR (300 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,13 (t, 3H, J=6,8 Hz), 2,80-2,90 (m, 1H), 3,05-3,14 (m, 6H), 3,36-3,56 (m, 2H), 3,84-3,91 (m, 1H), 4,14 (t, 2H, J=6,5 Hz), 5,38 (s br, 1NH), 6,42 (s br, 1NH), 6,80 (dm, 2H, J=8,8 Hz, sin resolver), 7,15 (dm, 2H, J=8,8 Hz, sin resolver), 7,19-7,27 (m, 2H), 7,34 (dm, 2H, J=8,1 Hz, sin resolver).
^{13}C-NMR (75 MHz; CDCl_{3}): \delta 15,2, 35,2, 37,3, 38,0, 66,6, 68,1, 81,4, 114,2, 122,0, 129,7; 130,58, 130,64, 138,0, 147,8, 157,3, 175,2.
Ejemplo 6 Éster etílico del ácido 2-ciano-3-{4-[2-(4-metanosulfoniloxifenil)etoxi]fenil}acrílico
Una mezcla de metanosulfonato de 4-[2-(4-formilfenoxi)etilo]fenilo (descrito en el Ejemplo 1b) (2 g; 6,24 mmoles), cianoacetato de etilo (1,41 g; 12,48 mmoles) y acetato de sodio (1,34 g; 15,6 mmoles) se calentó hasta 120ºC. La mezcla que se fundió por calentamiento se dejó después enfriar. Se añadió diclorometano, la disolución se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y el disolvente se evaporó a vacío. La cromatografía del producto bruto en gel de sílice usando heptano: acetato de etilo (gradiente 9:1 a 1:1) como eluyente, seguido de cristalización, dio 1,98 g (rendimiento 77%) de éster etílico del ácido 2-ciano-3-{4-[2-(4-metanosulfoniloxifenil)etoxi]fenil}acrílico.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,37 (t, 3H, J=7,1 Hz), 3,13 (t, 2H, J=6,8 Hz), 3,13 (s, 3H),4,24 (t, 2H, J=6,8 Hz), 4,35 (q, 2H, J=7,1 Hz), 6,95 (dm, 2H, J=9 Hz, sin resolver), 7,23 (dm, 2H, J=9 Hz, sin resolver), 7,32 (dm, 2H, 3=9 Hz, sin resolver), 7,97 (dm, 2H, J=9 Hz, sin resolver), 8,15 (s, 1H).
^{13}C-NMR (100 MHz; CDCl_{3}): \delta 14,2, 34,9, 37,4, 62,4, 68,6, 99,6, 115,2, 116,1 , 122,1, 124,6, 130,5, 133,6, 137,3, 148,0, 154,3, 162,8, 163,1.
Ejemplo 7 Éster etílico del ácido 2-ciano-3-{4-[2-(4-metanosulfoniloxifenil)etoxi]fenil}propanoico
Una mezcla de éster etílico del ácido 2-ciano-3-{4-[2-(4-metanosulfoniloxifenil)etoxi]fenil}acrílico (descrito en el Ejemplo 6) (1,69 g; 4,07 mmoles) y 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridin dicarboxilato de dietilo (2,06 g; 8,14 mmoles) se calentó lentamente a más de 190ºC a vacío y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice usando heptano: acetato de etilo (gradiente 2:1 hasta 1:1) como eluyente para dar 1,55 g (rendimiento 91 %) de éster etílico del ácido 2-ciano-3-{4-[2-(4- metanosulfoniloxifenil)etoxi]fenil}propanoico.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,17 (t, 3H, J=7 Hz), 2,96-3,16 (m, 6H), 3,66-3,72(m, 1H), 4,05 (t, 2H, J=6,8 Hz), 4,13 (q, 2H, J=7 Hz), 6,73 (dm, 2H, J=8,5 Hz, sin resolver), 7,09-7,19 (m, 4H), 7,25 (dm, 2H, J=8,5 Hz, sin resolver).
^{13}C-NMR (100 MHz; CDCl_{3}): \delta 13,4; 34,3, 34,5, 36,7, 39,3, 114,3, 116,0, 121,5, 127,2, 129,6, 130,1, 137,4, 147,5, 157,7, 165,2.
Ejemplo 8 Ácido 2-ciano-3-{4-[2-(4-metanosulfoniloxifenil)etoxi]fenil}propanoico
Una mezcla de éster etílico del ácido 2-ciano-3-{4-[2-(4-metanosulfoniloxifenil)etoxi]fenil}propanoico (descrito en el Ejemplo 7) (0,9 g; 2,16 mmoles), hidróxido de litio hidratado (0,12 g; 2,86 mmoles), metanol (5 ml), agua (5 ml) y tetrahidrofurano (10 ml), se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió agua, y la mezcla se lavó con éter dietílico. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró y se evaporó a vacío. El producto bruto se purificó por cristalización en éter diisopropílico para dar 0,56 g (rendimiento 67%) de ácido 2-ciano-3-{4-[2-(4-metanosulfoniloxifenil)etoxi]fenil}-propanoico.
^{1}H-NMR (500 MHz; CDCl_{3}): \delta 3,02-3,3 (m, 7H), 3,7-3,8 (m, 1H), 4,15 (t, 2H, J=6,7 Hz), 6,8-6-9 (m, 2H), 7,15-7,27 (m, 4H), 7,27-7,4 (m, 2H), 8,67 (s, 1H, OH).
^{13}C-NMR (100 MHz; CDCl_{3}): \delta 34,8, 35,0, 37,3, 39,9, 68,2, 114,9, 115,6, 122,0, 127,0, 130,2, 130,6, 137,8, 147,8, 158,3, 170,0.
Ejemplo 9 Ácido 2-ciano-3-(4-[2-{4-metanosulfoniloxifenil)etoxi]fenil}acrílico
Se agitó éster etílico del ácido 2-ciano-3-{4-[2-(4-metanosulfoniloxifenil)etoxi]fenil}acrílico (descrito en el Ejemplo 6) (0,201 g; 0,483 mmoles), hidróxido de litio (0,04 g; 1,67 mmoles), metanol (2,3 ml) y agua (2,3 ml) a 40ºC durante 23 horas. Se añadió más agua, se eliminó el metanol por evaporación a vacío, y la mezcla se acidificó usando hidrogeno sulfato de potasio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró y se evaporó a vacío. Los productos brutos se purificaron en HPLC preparativa usando acetonitrilo (gradiente 30-60%): acetato de amonio (0,1 M). Las fracciones se acidificaron con hidrógeno sulfato de potasio y después se extrajeron con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y se evaporaron a vacío para dar 7 mg de ácido 2-ciano-3-{4-[2-(4-metanosulfoniloxifenil)etoxi]-fenil)acrílico y 21,8 mg de ácido 2-ciano-3-{4-[2-(4-hidroxifenil)etoxi]fenil}-acrílico.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 3,11 (t, 2H, J=6,8 Hz), 3,12 (s, 3H), 4,23 (t, 2H, J=6,8 Hz), 6,94 (dm, 2H, J=9 Hz, sin resolver), 7,22 (dm, 2H, J=8,5 Hz, sin resolver), 7,31 (dm, 2H, J=8,5 Hz, sin resolver), 7,95 (dm, 2H, J=9 Hz, sin resolver), 8,13 (s, 1H).
^{13}C-NMR (100 MHz; CDCl_{3}): \delta 34,9, 37,4, 68,6, 99,6, 115,2, 116,3, 122,1, 124,5, 130,5, 133,6, 137,3, 148,0, 154,7, 162,8, 164,9.
Ejemplo 10 Éster dimetílico del ácido 2-{4-[2-(4-metanosulfoniloxifenil)etoxi]benciliden}malónico
Se añadió una disolución de tetracloruro de titanio (4,82 g; 25,4 mmoles) y tetracloruro de carbono (6,35 ml) a tetrahidrofurano seco (50,8 ml) a 0ºC en argón. A la mezcla se añadió una disolución de metanosulfonato de 4-[2-(4-formilfenoxi)etil]fenilo (descrito en el Ejemplo 1b) (4,07 g; 12,7 mmoles) en tetrahidrofurano seco (6,35 ml), y después malonato de dimetilo (1,68 ml, 12,7 mmoles). Finalmente se añadió piridina (4,02 g; 50,8 mmoles) en tetrahidrofurano (8,9 ml) durante 3 horas. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añadió agua, y la mezcla se extrajo con una mezcla de éter dietílico y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se evaporaron a vacío para dar 5,34 g (rendimiento 97%) de éster dimetílico del ácido 2-{4-[2-(4-metanosulfoniloxifenil)etoxi]benciliden}malónico.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 3,12 (t, 2H, J=7), 3,14 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,2 (t, 2H, J=7 Hz), 6,9 (dm, 2H, J=9 Hz, sin resolver), 7,24 (dm, 2H, J=9 Hz, sin resolver), 7,31-7,41 (m, 4H), 7,7 (s, 1H).
^{13}C-NMR (100 MHz; CDCl_{3}): \delta 34,9, 37,3, 52,5, 52,6, 68,3, 114,9, 122,0; 122,9, 125,4, 130,5, 131,5, 137,5, 142,4, 147,9, 160,7, 164,8, 167,5.
Ejemplo 11 Éster dimetílico del ácido 2-{4-[2-(4-metanosulfoniloxifenil)etoxi]bencil}malónico
Se hidrogenó éster dimetílico del ácido 2-{4-[2-(4-metanosulfoniloxifenil)etoxi]benciliden}malónico (descrito en el Ejemplo 10) (2,31 g; 5,32 mmoles) durante 2,5 horas a presión atmosférica en acetato de etilo (140 ml) y ácido acético (5 ml) usando Pd/C (0,8 g) como catalizador, y después se filtró a través de hyflo. El disolvente se evaporó a vacío, se añadieron diclorometano y disolución de bicarbonato sódico diluida y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio), se filtró y se evaporó a vacío para dar 2,35 g (rendimiento 100%) de éster dimetílico del ácido 2-{4-[2-(4-metanosulfoniloxifenil)etoxi]bencil}malónico.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 3,10 (t, 2H, J=6,6 Hz), 3,14 (s, 3H), 3,17 (d, 2H, J=7,6 Hz), 3,64 (t, 1H, J=7,6), 3,71 (s, 6H), 4,15 (t, 2H, J=6,6 Hz), 6,81 (dm, 2H, J=8,8 Hz, sin resolver), 7,11 (dm, 2H, J=8,8 Hz, sin resolver), 7,24 (dm, 2H, J=8,8 Hz, sin resolver), 7,34 (dm, 2H, J=8,8 Hz, sin resolver).
^{13}C-NMR(100 MHz; CDCl_{3}): \delta 33,9, 35,1, 36,0, 37,3, 52,5, 53,8,68,2,114,6,121,9, 129,8, 130,0, 130,5, 137,9, 147,9, 157,5, 169,2.
Ejemplo 12 Éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{3-[3-(4-metanosulfoniloxifenil)propoxi]fenil}propanoico (a) Éster etílico del ácido 3-(3-benciloxifenil)-2-etoxiacrílico
Se añadió lentamente tetrametilguanidina (6,5 g; 56,6 mmoles) a una disolución de 3-benciloxibenzaldehído (11,7 g; 55 mmoles) y cloruro de (1,2-dietoxi-2-oxoetil)(trifenil) fosfonio (20,1 g; 46,8 mmoles) en diclorometano (200 ml) a 0ºC. Tras agitar a temperatura ambiente durante toda la noche, el disolvente se evaporó a vacío. Se añadió éter dietílico, y el material insoluble se separó por filtración. El filtrado se lavó con disolución de bicarbonato sódico, se secó (sulfato de magnesio), se filtró, y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando tetrahidrofurano (0,5%) en diclorometano como eluyente. Se eliminó el aldehído que quedaba agitando con bisulfito de sodio en agua y éter dietílico durante 2 días. Las fases se separaron, y la fase orgánica se evaporó a vacío para dar 10,5 g (rendimiento 69%) de éster etílico del ácido 3-(3-benciloxifenil)-2-etoxiacrílico.
^{1}H-NMR (300 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,4 (m, 6H), 4,02 (q, 2H), 4,32 (q; 2H), 5,12 (s, 2H), 6,97 (sin resolver, 2H), 7,3-7,5 (m, 7H), 7,7 (sin resolver, 1 H).
^{13}C-NMR (75 MHz; CDCl_{3}): \delta 14,3, 15,6, 61,2, 67,7, 69,9, 115,6, 116,1, 123,2, 123,7, 127,4, 128,0, 128,6, 129,4, 135,0, 137,0, 144,9, 158,8, 164,6.
(b) Éster etílico del ácido 2-etoxi-3-(3-hidroxifenil)propanoico
Se hidrogenó éster etílico del ácido 3-(3-benciloxifenil)-2-etoxiacrílico (10,4 g; 31,8 mmoles) a presión atmosférica en acetato de etilo usando Pd/C (seco, 10%) como catalizador. La mezcla de reacción se filtró a través de celita, y el disolvente se evaporó a vacío. El material de partida no se consumió completamente, por lo que se repitió la hidrogenación para dar 7 g (rendimiento 92%) de éster etílico del ácido 2-etoxi-3-(3-hidroxifenil)propanoico.
^{1}H-NMR (300 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,15 (t, 3H), 1,22 (t, 3H), 2,95 (m, 2H), 3,4 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,15 (q, 2H).
^{13}C-NMR (75 MHz; CDCl_{3}): \delta 14,1, 15,0, 39,2, 61,2, 66,4, 80,2, 113,9, 116,5, 121,2, 129,4, 137,2, 138,5, 156,0.
(c) metanosulfonato de 3-(4-metanosulfoniloxifenil)propilo
Se sintetizó metanosulfonato de 3-(4-metanosulfoniloxifenil)propilo usando el mismo método como en el Ejemplo 1a a partir de 3-(4-hidroxifenil)-1-propanol.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 2,1 (q, 2H), 2,8 (t, 2H), 3,0 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,23-7,27 (m, 4H).
^{13}C-NMR (100 MHz; CDCl_{3}): \delta 31,7, 32,1, 38,4, 38,5, 69,8, 123,2, 131,1, 140,9, 148,7.
(d) Éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{3-[3-(4-metanosulfoniloxifenil)propoxi]fenil}propanoico
Se añadió gota a gota metanosulfonato de 3-(4-metanosulfoniloxifenil)propilo (1,905 g; 6,18 mmoles) disuelto en acetonitrilo (13 ml) a una mezcla de éster etílico del ácido 2-etoxi-3-(3-hidroxifenil)-propanoico (1,47 g; 6,18 mmoles) y carbonato de potasio (2,56 g; 18,54 mmoles) en acetonitrilo (15 ml). La mezcla se puso a reflujo durante 5 horas, después se evaporó el disolvente a vacío y se añadió agua. La mezcla se extrajo dos veces con diclorometano, se secó (sulfato de sodio), se filtró, y el disolvente se evaporó a vacío. La purificación por cromatografía en gel de sílice usando éter dietílico/éter de petróleo (gradiente 33% a 100% de éter dietílico) dio 1,80 g (rendimiento 65%) de éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{3-[3-(4-metanosulfoniloxifenil)propoxi]fenil}propanoico.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,17 (t, 3H, J=7 Hz), 1,24 (t, 3H, J=7,3 Hz), 2,05-2,14 (m, 2H), 2,84 (t, 2H, J=7,5 Hz), 2,97-3,01, (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,33-3,42 (m, 1H), 3,58-3,66 (m, 1H), 3,96 (t, 2H, J=6 Hz), 4,0-4,05 (m, 1H), 4,15-4,23 (m, 2H), 6,74-6,87 (m, 3H), 7,17-7,24 (m, 3H), 7,25-7,30 (m, 2H).
^{13}C-NMR (100 MHz; CDCl_{3}): \delta 14,2, 15,0, 30,7, 31,6, 37,2, 39,4, 60,8, 66,2, 66,5, 80,1, 112,8, 115,6, 121,8, 121,9, 129,2, 130,0, 138,8, 141,0, 147,4, 158,8, 172,4.
Ejemplo 13 Ácido 2-etoxi-3-[3-(3-{4-metanosulfoniloxifenil}propoxi)fenil]propanoico
Se añadió lentamente hidróxido de litio hidratado(91,1 mg; 2,7 mmoles) en agua (6,6 ml) a una disolución de éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{3-[3-(4-metanosulfoniloxifenil)propoxi]fenil}propanoico (descrito en el Ejemplo 12d) (0,889 g; 1,97 mmoles) en tetrahidrofurano (9 ml). Tras agitar a temperatura ambiente durante 5 horas se eliminó el tetrahidrofurano por evaporación a vacío. El residuo se lavó con éter dietílico y acetato de etilo. La fase acuosa se acidificó con hidrógeno sulfato de potasio (1 M), y se extrajo con acetato de etilo y diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y el disolvente se evaporó a vacío para dar 0,91 g de ácido 2-etoxi-3-[3-(3-{4- metanosulfoniloxifenil}propoxi)fenil]propanoico.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,20 (t, 3H, J=7,1 Hz), 2,05-2,15 (m, 2H), 2,84 (t, 2H, J=7,6 Hz), 2,95-3,03, (m, 1H), 3,11-3,17 (m, 4H), 3,46-3,65 (m, 2H), 3,95 (t, 2H, 3=6,1 Hz), 4,09-4,14 (m, 1H), 6,77-6,81 (m, 2H), 6,82 (dm, 1H, J=7,81 Hz, sin resolver), 7,19-7,29 (m, 5H).
^{13}C-NMR (100 MHz; CDCl_{3}): \delta 15,0, 30,7, 31,6, 37,3, 38,6, 66,5, 67,0, 79,5, 113,0, 115,6, 121,88, 121,90, 129,4, 130,0, 138,0, 141,0, 147,4, 158,9, 173,9.
Ejemplo 14 Éster metílico del ácido 3-{4-[2-(4-metanosulfoniloxifenil)etoxi]fenil}-2-metoxipropanoico (a) Éster metílico del ácido 3-(4-benciloxifenil)-2-metoxipropanoico
Se añadieron óxido de plata(I) (2,43 g; 10,5 mmoles), tamices moleculares (4 \ring{A}, 2g) y yoduro de metilo (2,97 g; 20,9 mmoles) a una disolución de éster metílico del ácido 3-(4-benciloxifenil)-2-hidroxipropanoico (2,0 g; 6,98 mmoles) en diclorometano seco (20 ml). La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 72 horas, se filtró a través de celita y se lavó con agua. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y se evaporó a vacío para dar 1,93 g (rendimiento 92%) de un aceite de éster metílico del ácido 3-(4-benciloxifenil)-2-metoxipropanoico.
^{1}H-NMR (500 MHz; CDCl_{3}): \delta 2,90-3,01 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,91-3,96 (m, 1H), 5,04 (s, 2H), 6,90 (dm, 2H, J=8,6 Hz, sin resolver), 7,13 (dm, 2H, J=8,6 Hz, sin resolver), 7,29-7,35 (m, 1H), 7,35-7,40 (m, 2H), 7,40-7,43 (m, 2H).
(b) Éster metílico del ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-metoxipropanoico
Se hidrogenó éster metílico del ácido 3-(4-benciloxifenil)-2-metoxipropanoico (1,91 g; 6,36 mmoles) en metanol (30 ml) usando Pd/C (5%, húmedo, 0,9 g) como catalizador. La mezcla se filtró a través de celita, y el filtrado se evaporó a vacío para dar 1,16 g (rendimiento 87%) de éster metílico del ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-metoxipropanoico.
^{1}H-NMR (500 MHz; CDCl_{3}): \delta 2,93-3,03 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,94-3,99 (m, 1H), 5,02-5,12 (s br, 1 OH), 6,77 (dm, 2H, J=8,3 Hz, sin resolver), 7,11 (dm, 2H, J=8,3 Hz, sin resolver).
(c) Éster metílico del ácido 3-{4-[2-(4-metanosulfoniloxifenil)etoxi]fenil}-2-metoxipropanoico
Se alquiló éster metílico del ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-metoxipropanoico con metanosulfonato de 2-(4-metanosulfoniloxifenil)etilo (descrito en el Ejemplo 1a) usando el mismo método que en el Ejemplo 1 (b), para dar éster metílico del ácido 3-{4-[2-(4-metanosulfoniloxifenil)etoxi]-fenil}-2-metoxipropanoico.
^{1}H-NMR (500 MHz; CDCl_{3}): \delta 2,9-3,0 (m, 2H), 3,09 (t, 2H, 3=6,7Hz), 3,13 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,90-3-95 (m, 1H), 4,14 (t, 2H, J=6,7 Hz), 6,80 (dm, 2H, J=8,6 Hz, sin resolver), 7,11 (dm, 2H, J=8,6 Hz, sin resolver), 7,22 (dm, 2H, J=8,6 Hz, sin resolver), 7,33 (dm, 2H, J=8,6 Hz, sin resolver).
Ejemplo 15 Ácido 3-{4-[2-(4-metanosulfoniloxifenil)etoxi]fenil}-2-metoxipropanoico
Se hidrolizó éster metílico del ácido 3-{4-[2-(4-metanosulfoniloxifenil)etoxi]fenil}-2-metoxipropanoico (descrito en el Ejemplo 14) usando el mismo método que en el Ejemplo 2 para dar ácido 3-{4-[2-(4-metanosulfoniloxifenil)etoxi]fenil}-2-metoxipropanoico
^{1}H-NMR (500 MHz; CDCl_{3}): \delta 2,91-2,99 (m, 1H), 3,03-3,10 (m, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,94-3,99 (m, 1H), 4,13 (t, 2H), 6,81 (dm, 2H, J=8,3 Hz, sin resolver), 7,15 (dm, 2H, J=8,3 Hz, sin resolver), 7,21 (dm, 2H, J=8,3 Hz, sin resolver), 7,32 (dm, 2H, J=8,3 Hz, sin resolver), 9,36 (bs, 1H).
^{13}C-NMR (100 MHz; CDCl_{3}): \delta 35,0, 37,1, 37,7, 58,5, 68,1, 81,2, 114,4; 121,9, 128,7, 130,3, 130,5, 137,9, 147,8, 157,5, 176,3.
Ejemplo 16 Éster metílico del ácido 2-hexiloxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi)fenil]propanoico (a) Éster metílico del ácido 3-(4-benciloxifenil)-2-hexiloxipropanoico
Se disolvió ester metílico del ácido 3-(4-benciloxifenil)-2-hidroxipropanoico (0,4243 g; 1,482 mmoles) en diclorometano seco (10 ml). Se añadió óxido de plata(I) (1,717 g; 7,41 mmoles), seguido de adición lenta de yoduro de hexilo (0,943 g; 4,45 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después se añadieron tamices moleculares (3\ring{A}), y la mezcla de reacción se agitó durante 4 días más, y después se filtró. El disolvente se evaporó y la evacuación a 60ºC durante 5 horas dio 0,48 g (87% de rendimiento) de éster metílico del ácido 3-(4-benciloxifenil)-2-hexiloxipropanoico.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 0,88 (t, 3H), 1,18-1,34 (m, 6H), 1,47-1,60 (m; 2H), 2,91-3,10 (m, 2H), 3,22-3-29 (m, 1H), 3,52-3,59 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,95-4,02 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 6,91 (dm, 2H, J=8,8 Hz, sin resolver), 7,16 (dm, 2H, J=8,8 Hz, sin resolver), 7,30-7,46 (m, 5H).
^{13}C-NMR (100 MHz; CDCl_{3}): \delta 14,0, 22,6,25,6, 29,5, 31,5, 38,5, 51,8, 70,0, 71,0, 80,6, 114,6, 127,5, 127,9, 128,5, 129,6, 130,4, 137,1, 157,6, 173,0.
(b) Éster metílico del ácido 2-hexiloxi-3-(4-hidroxifenil)-propanoico
Se preparó éster metílico del ácido 2-hexiloxi-3-(4-hidroxifenil)propanoico a partir de éster metílico del ácido 3-(4-benciloxifenil)-2-hexiloxipropanoico en acetato de etilo usando el mismo método que el descrito en el Ejemplo 14b.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 0,87 (t, 3H), 1,17-1,33 (m, 6H), 1,46-1,58 (m, 2H), 2,89-3,0 (m, 2H), 3,21-3-30 (m, 1H), 3,51-3,59 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,94-4,0 (m, 1H), 6,75 (dm, 2H, J=8,8 Hz, sin resolver), 7,10 (dm, 2H, J=8,8 Hz, sin resolver), 7,27 (bs, 1H, OH).
^{13}C-NMR (100 MHz; CDCl_{3}): \delta 14,0, 22,6, 25,6, 29,5, 31,5, 38,5, 51,8, 71,0, 80,6, 115,1, 129,3, 130,6, 154,3, 173,1.
(c) Éster metílico del ácido 2-hexiloxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi)fenil]propanoico
Se disolvió éster metílico del ácido 2-hexiloxi-3-(4-hidroxifenil)propanoico (0,33 g, 1,19 mmoles) y 2-(4-metanosulfoniloxifenil)etanol (0,2578 g; 1,19 mmoles) en diclorometano (5 ml) bajo argón. Se añadió azodicarbonil dipiperidina (0,451 g; 1,789 mmoles) seguido de adición de trifenilfosfina (0,375 g; 1,423 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente y, tras 2 horas, se añadió más diclorometano (2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante otras 18 horas y después se filtró. El filtrado se lavó con agua, disolución de hidrogeno carbonato de sodio, disolución de hidrogeno sulfato potásico diluido y salmuera, se secó con sulfato de sodio y se evaporó. La cromatografía del residuo en gel de sílice usando heptano: acetato de etilo (2:1 a 1:1) como eluyente dio 0,381 g (67% de rendimiento) de éster metílico del ácido 2-hexiloxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}-etoxi)fenil]-propanoico.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 0,86 (t, 3H), 1,16-1,32 (m, 6H), 1,46-1,58 (m, 2H), 2,90-3,01 (m, 2H), 3,10 (t, 2H, J=6,8 Hz), 3,14 (s, 3H), 3,21-3-28 (m, 1H), 3,51-3,58 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,95-4,0 (m, 111), 4,15 (t, 2H, J=6,8 Hz), 6,81 (dm, 2H, J=8,8 Hz, sin resolver), 7,14 (dm, 2H, J=8,8 Hz, sin resolver), 7,24 (dm, 2H, J=8,3 Hz, sin resolver), 7,35 (dm, 2H, J=8,3Hz, sin resolver).
^{13}C-NMR (100 MHz; CDCl_{3}): \delta 14,0, 22,5, 25,5, 29,5, 31,5, 35,1, 37,2, 38,4, 51,7, 68,1, 70,9, 80,5, 114,3, 121,9, 129,5, 130,4, 130,5, 137,9, 147,8, 157,4, 172,9.
Ejemplo 17 Ácido 2-hexiloxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi)fenil]propanoico
Se añadió lentamente a temperatura ambiente hidróxido de litio hidratado (0,036 g; 0,85 mmoles) disuelto en agua (2,6 ml) a una disolución de éster metílico del ácido 2-hexiloxi-3-[4-{2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi)fenil]propanoico (descrito en el Ejemplo 16) (0,37 g; 0,77 mmoles) en tetrahidrofurano (3,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas y después se evaporó para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo se acidificó con hidrogeno sulfato potásico (1 M) hasta un pH<2, y después se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó. La evaporación para eliminar el disolvente dio 0,349 g (97,5%) de ácido 2-hexiloxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}-etoxi)fenil]propanoico.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 0,88 (t, 3H, J=6,8 Hz), 1,18-1,34 (m, 6H), 1,48-1,60 (m, 2H), 2,94-2,97 (m, 1H), 3,06-3,13 (m, 3H), 3,14 (s, 3H), 3,36-3-43 (m, 1H), 3,50-3,57 (m, 1H), 4,02-4,07 (m, 1H), 4,16 (t, 2H, J=6,5 Hz), 6,82 (dm, 2H, J=8,8 Hz, sin resolver), 7,15 (dm, 2H, J=8,8 Hz, sin resolver), 7,24 (dm, 2H, J=8,3 Hz, sin resolver), 7,35 (dm, 2H, J=8,3Hz, sin resolver).
^{13}C-NMR (100 MHz; CDCl_{3}): \delta 13,9, 22,4, 25,4, 29,3, 31,4, 35,0, 37,1, 37,8, 68,0, 71,2, 79,9, 114,2, 121,8, 129,0, 130,4, 130,42; 137,8, 147,8, 157,4, 176,5.
Ejemplo 18 Éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(3-metanosulfoniloxifenil)etoxi]fenil}propanoico (a) metanosulfonato de 2-(3-metanosulfoniloxifenil)etilo
Se añadió lentamente cloruro de metanosulfonilo (9,09 g; 79,6 mmoles) a una disolución de alcohol 3-hidroxifenetílico (5 g; 36,2 mmoles) y trietilamina (12,5 ml; 90,5 mmoles) en diclorometano a -10ºC. La mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente, y después el material sólido se separó por filtración. El filtrado se lavó con disolución de bicarbonato sódico y salmera, se secó (sulfato de magnesio), y el disolvente se evaporó a vacío para dar 9,3 g (rendimiento 87%) de metanosulfonate de 2-(3-metanosulfoniloxifenil)etilo.
(b) Éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(3-metanosulfoniloxifenil)etoxi]fenil}propanoico
Se sintetizó éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(3-metanosulfoniloxifenil)etoxi]fenil}propanoico usando el mismo método que en el Ejemplo 1(b) a partir de éster etílico del ácido 2-etoxi-3-(4-hidroxifenil)propanoico (descrito en el Ejemplo 20b) y metanosulfonate de 2-(3-metanosulfoniloxifenil)-etilo.
Ejemplo 19 Ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(3-metanosulfoniloxifenil)etoxi]fenil}propanoico
Se sintetizó ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(3-metanosulfoniloxifenil)etoxi]fenil}propanoico a partir de éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(3-metanosulfoniloxifenil)-etoxi]fenil}propanoico (descrito en el Ejemplo 18) usando el mismo método que en el Ejemplo 2.
^{1}H NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 7,34 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,15 (m, 3H), 6,81 (d, J=8,6 Hz, 2H), 4,16 (t, J=6,7 Hz, 2H), 4,03 (dd, J= 7,7 y 4,3 Hz, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 3,10 (t, J=6,7 Hz, 2H), 3,05 (dd, J=14,2 y 4,3 Hz, 1H), 2,94 (dd, J=14,2 y 7,7 Hz, 1H), 1,16 (t, J=7,0 Hz, 3H).
^{13}C NMR (100 MHz; CDCl_{3}): \delta 174,7, 157,5, 149,3, 141,1, 130,5, 129,9, 128,8, 128,0, 122,6, 119,9, 114,4, 79,7, 68,0, 66,8, 37,7, 37,3, 35,4, 15,0.
Ejemplo 20 Éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(2-metanosulfoniloxifenil)etoxi]fenil}propanoico (a) Metanosulfonato de 2-(2-metanosulfoniloxifenil)etilo
Se añadió lentamente cloruro de metanosulfonilo (9 g; 79 mmoles) a una disolución de 2-(2-hidroxifenil)etanol (5 g; 36 mmoles) y trietilamina (7,99 g; 79 mmoles) en diclorometano a 10ºC. La mezcla de reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente y después se vertió en una mezcla de ácido clorhídrico y hielo. Las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó al dejar reposar para dar 9,4 g (rendimiento 89%) de metanosulfonato de 2-(2-metanosulfoniloxifenil)etilo.
^{1}H NMR (300 MHz; CDCl_{3}): \delta 2,85 (s, 3H), 3,15 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 7,2-7,35 (m, 4H).
^{13}C NMR (100 MHz; CDCl_{3}): \delta 30,3, 37,2, 38,5, 69,0, 122,4, 127,6, 128,8; 129,6, 131,8, 147,5.
(b) Éster etílico del ácido 2-etoxi-3-(4-hidroxifenil)propanoico
Se hidrogenó éster etílico del ácido 3-(4-benciloxifenil)-2-etoxiacrílico (descrito en el Ejemplo 38a) (62 g; 0,19 moles) en acetato de etilo (400 ml) a presión atmosférica usando Pd/C (10%) como catalizador. La mezcla se filtró a través de celita, y se evaporó a vacío para dar 45,6 g (rendimiento de 100%) de éster etílico del ácido 2-etoxi-3-(4-hidroxifenil)propanoico.
^{1}H-NMR (600 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,17 (t, 3H, J=7 Hz), 1,23 (t, 3H, J=7 Hz), 2,95 (d, 2H, J=6,6 Hz), 3,35-3,42 (m, 1H), 3,58-3,64 (m, 1H), 4,0 (t, 1 H, J=6,6 Hz), 4,17 (q, 2H, J=7 Hz), 5,97 (s, 1 OH), 6,74 (dm, 2H, J=8,5 Hz, sin resolver), 7,08 (dm, 2H, J=8,5 Hz, sin resolver).
^{13}C-NMR (125 MHz; CDCl_{3}): \delta 14,0, 14,8, 38,3, 61,0, 66,1, 80,3, 115,1, 128,2, 130,3, 154,8, 173,0.
(c) Éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(2-metanosulfoniloxifenil)etoxi]fenil}propanoico
Se alquiló éster etílico del ácido 2-etoxi-3-(4-hidroxifenil)propanoico con metanosulfonato de 2-(2-metanosulfoniloxifenil)etilo usando el mismo método que en el Ejemplo 1(b) para dar éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(2-metanosulfoniloxifenil)etoxi]fenil}-propanoico.
^{1}H NMR(300 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,2 (2xt, 6H) 2,85 (d, 2H), 3,07 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,25-3,38 (m, 1H), 3,5-3,65 (m, 1H), 3,9-4,0 (m, 1H), 4,15 (m, 2H); 6,77 (d, 2H), 7,1-7,45 (sin resolver m, 6H).
Ejemplo 21 Ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(2-metanosulfoniloxifenil)etoxi]fenil}propanoico
Se hidrolizó éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(2-metanosulfoniloxifenil)etoxi]fenil}propanoico (descrito en el Ejemplo 20) usando el mismo método que en el Ejemplo 2 para dar ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(2-metanosulfoniloxifenil)-etoxi]fenil}propanoico.
^{1}H NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 7,41 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,15 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,82 (d, J=8,4 Hz, 2H), 4,19 (t, J=6,8 Hz, 2H), 4,03 (dd, J=7,7 y 4,3 Hz, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 3,18 (t, J=6,8 Hz, 2H), 3,06 (dd, J=14,2 y 4,3 Hz, 1H), 2,94 (dd, J=14,2 y 7,7 Hz, 1H), 1,6 (t, J=7,0 Hz, 3H).
^{13}C NMR (100 MHz; CDCl_{3}): \delta 175,7, 157,5, 147,6, 131,5, 131,4, 130,5, 128,9, 128,1, 127,3, 122,1, 114,4, 79,7, 67,1, 66,8, 38,2, 37,8, 30,0, 15,0.
Ejemplo 22 Éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{3-[2-(4-metanosulfoniloxifenil)etoxi]fenil}propanoico (a) Metanosulfonato de 4-[2-(3-formilfenoxi)etilo]fenilo
Se alquiló 3-hidroxibenzaldehído con metanosulfonato de 2-(4-metanosulfoniloxifenil)-etilo (descrito en el Ejemplo 1a) usando el mismo método que en el Ejemplo 1b para dar 4-[2-(3-formilfenoxi)etilo]fenilmetanosulfonato.
^{1}H-NMR (400MHz; CDCl_{3}): \delta 3,12 (t, 2H, J=6,7 Hz), 3,13 (s, 3H), 4,23 (t, 2H, J=6,7 Hz), 7,13-7,18 (m, 1H), 7,22-7,26 (m, 2H), 7,32-7,38 (m, 3H), 7,40-7,47 (m, 2H), 9,95 (s, 1H).
^{13}C-NMR (100 MHz; CDCl_{3}): \delta 34,9, 37,2, 68,3, 112,7, 121,7, 121,9, 123,5, 128,6, 130,4, 137,5, 147,8, 159,1, 191,9.
(b) Éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{3-[2-(4-metanosulfoniloxifenil)etoxi]fenil}acrílico
Se sintetizó éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{3-[2-(4-metanosulfoniloxifenil)etoxi]fenil}acrílico a partir de metanosulfonato de 4-[2-(3-formilfenoxi)etil]fenilo y cloruro de (1,2-dietoxi-2-oxoetil)(trifenil)fosfonio usando el mismo método que en el Ejemplo 1c.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,34 (2x t, 6H, J=7 Hz), 3,04-3,09 (m, 5H), 3,99 (q, 2H, J=7 Hz), 4,15 (t, 2H, J=7 Hz), 4,27 (aparentemente q, 2H, J=7 Hz), 6,8-6,85 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,1-7,25 (m, 3H), 7,28-7,33 (m, 3H), 7,39-7,42 (m, 1H).
^{13}C-NMR (100 MHz; CDCl_{3}): \delta 14,0, 15,3, 34,7, 36,8, 60,8, 67,4, 67,9, 115,2, 121,7, 122,7, 123,2, 129,1, 130,2, 134,7, 137,6, 144,7, 147,7, 158,3, 164,1.
(c) Éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{3-[2-(4-metanosulfoniloxifenil)etoxi]fenil}propanoico
Se hidrogenó éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{3-[2-(4-metanosulfoniloxifenil)etoxi]fenil}acrílico (3,69 g; 8,50 mmoles) durante 3,5 horas a presión atmosférica en acetato de etilo (70 ml) y ácido acético (0,5 ml) usando Pd/C como catalizador, y después se filtró a través de hyflo. El disolvente se evaporó a vacío, se añadieron diclorometano y agua, y las fases se separaron. La fase orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró y se evaporó a vacío para dar 3,45 g (rendimiento de 93%) de éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{3-[2-(4-metanosulfoniloxifenil)etoxi]fenil}-propanoico.
^{1}H-NMR (500 MHz; CDCl_{3},): \delta 1,16 (t, 3H, J=7 Hz), 1,22 (t, 3H, J=7, Hz), 2,95-2,99 (m, 2H), 3,09 (t, 2H, J=6,7 Hz), 3,13 (s, 3H), 3,31-3,39 (m, 1H), 3,56-3,64 (m, 1H), 3,98-4,02 (m, 1H), 4,13-4,20 (m, 4H), 6,73-6,85 (m, 3H), 7,15-7,25 (m, 3H), 7,34 (dm, 2H, J=8,6 Hz, sin resolver).
^{13}C-NMR(100 MHz; CDCl_{3}): \delta 14,2; 15,0, 35,1, 37,2, 39,3, 60,8, 68,0, 80,1, 112,7, 115,6, 121,9 (señales superpuestas), 129,2, 130,5, 138,0, 138,8, 147,8, 158,5, 172,5.
Ejemplo 23 Ácido 2-etoxi-3-{3-[2-(4-metanosulfoniloxifenil)etoxi]fenil}propanoico
Se añadió lentamente hidróxido de litio hidratado (0,175 g; 4,18 mmoles) en agua (5 ml) a una disolución de éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{3-[2-(4-metanosulfoniloxifenil)etoxi]fenil}propanoico (descrito en el Ejemplo 22) (1,66 g; 3,80 mmoles) en tetrahidrofurano (17 ml) a 0ºC. Tras agitar a temperatura ambiente durante 2 horas el tetrahidrofurano se eliminó por evaporación a vacío. El residuo se extrajo con éter dietílico. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio), se filtró y el disolvente se evaporó a vacío para dar 1,5 g (96,5% de rendimiento) de ácido 2-etoxi-3-{3-[2-(4-metanosulfoniloxifenil)etoxi]-fenil}-propanoico.
^{1}H-NMR (500 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,13 (t, 3H, J=7 Hz), 2,91-2,98 (m, 1H); 3,03-3,09 (m, 3H), 3,09 (s, 3H), 3,33-3,41 (m, 1H), 3,56-3,64 (m, 1H), 4,03-4,08 (m, 1H), 4,13 (t, 2H, J=6,9 Hz), 6,75 (dd, 1 H, J=8,3, 2,07 Hz), 6,81 (s, 1H), 6,84 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,14-7,23 (m ,3H), 7,31 (dm, 2H, J=8,56 Hz, sin resolver), 10,91 (bs, 1H, OH).
^{13}C-NMR (125 MHz; CDCl_{3}): \delta 14,8; 35,0, 37,0, 38,8, 66,4, 67,9, 76,5, 112,7, 115,6, 121,78, 121,81, 129,1, 130,4, 137,8, 138,5, 147,7, 158,4, 176,7.
Ejemplo 24 Éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[3-(3-metanosulfoniloxifenil)propoxi]fenil}propanoico (a) Metanosulfonato de 3-(3-metanosulfoniloxifenil)propilo
Se añadió lentamente cloruro de metanosulfonilo (4,77 g; 41,8 mmoles) en diclorometano (20 ml) a una disolución de 3-(3-hidroxifenil)-1-propanol (3,03 g; 19,9 mmoles) y trietilamina (6,04 g; 59,7 mmoles) en diclorometano a -20ºC. La mezcla de reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente, y el material sólido se separó por filtración. El filtrado se lavó con disolución de bicarbonato sódico (3 veces) y salmuera, se secó (sulfato de magnesio), y el disolvente se evaporó a vacío. La purificación por cromatografía en gel de sílice usando diclorometano: metanol (gradiente 0-8% metanol) dio 4,22 g (rendimiento de 69%) de metanosulfonato de 3-(3-metanosulfoniloxifenil)propilo.
^{1}H-NMR (300 MHz; CDCl_{3}): \delta 2,0 (m, 2H), 2,7 (t, 2H); 2,9 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 7,05-7,15 (m, 3H), 7,2-7,3 (m, 1 H).
^{13}C-NMR (75 MHz; CDCl_{3}): \delta 30,3, 31,2, 37,3, 37,4, 68,9, 119,8, 122,1, 127,6, 130,1, 143,0, 149,4.
(b) Éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[3-(3-metanosulfoniloxifenil)propoxi]fenil}propanoico
Se alquiló éster etílico del ácido 2-etoxi-3-(4-hidroxifenil)propanoico (descrito en el Ejemplo 20b) con metanosulfonato de 3-(3-metanosulfoniloxifenil)propilo usando el mismo método que en el Ejemplo 1(b) para dar éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[3-(3-metanosulfoniloxifenil)-propoxi]-fenil}propanoico.
^{1}H-NMR (300 MHz; CDl_{3}:): \delta 1,15 (t, 3H), 1,2 (t, 3H), 2,1 (qvint, 2H), 2,8 (t, 2H), 2,95 (d, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,3-3,4 (m, 1H), 3,55-3,65 (m, 1H), 3,85-4,0 (m, 3H), 4,15 (q, 2H), 6,8 (d, 2H), 7,1-7,22 (m, 5H), 7,35 (t, 1H).
^{13}C-NMR (75 MHz; CDCl_{3}): \delta 14,2, 15,1, 30,6, 31,9, 37,2, 38,4, 60,8, 66,2, 66,5, 80,4, 114,2, 119,5, 122,0, 127,6, 129,3, 129,9, 130,4, 144,2, 149,4, 157,6,172,5.
Ejemplo 25 Ácido 2-etoxi-3-{4-[3-(3-metanosulfoniloxifenil)propoxi]fenil}propanoico
Se hidrolizó éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[3-(3-metanosulfoniloxifenil)propoxi]fenil)propanoico (descrito en el Ejemplo 24b) usando el mismo método que en el Ejemplo 2 para dar ácido 2-etoxi-3-{4-[3-(3-metanosulfoniloxifenil)propoxi]fenil}propanoico.
^{1}H-NMR (300 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,15 (t, 3H), 2,1 (qvint, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,9-3,07 (m, 2H), 3,1 (s, 3H), 3,37-3,47 (m, 1H), 3,57-3,67 (m, 1H), 3,95 (t, 2H), 4,05 (m, 1H), 6,8 (d, 2H), 7,1-7,2 (m, SH), 7,35 (t, 1H).
^{13}C-NMR (75 MHz; CDCl_{3}): \delta 15,0, 30,6, 31,9, 37,3, 37,9, 66,5, 66,7, 79,8, 114,3, 119,5, 122,0, 127,6, 128,8, 129,9, 130,5, 144,2, 149,4, 157,8, 176,4.
Ejemplo 26 Éster etílico del ácido 2-etoxi-3-(4-{2-[4-(2-propanosulfoniloxi)fenil]-etoxi}fenil)propanoico (a) Éster etílico del ácido 3-{4-[2-(4-benciloxifenil)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoico
Se añadió azodicarbonil dipiperidina (7,5 g; 30 mmoles) a éster etílico del ácido 2-etoxi-3-(4-hidroxifenil)propanoico (descrito en el Ejemplo 20b) (7 g; 30 mmoles), 2-(4-benciloxifenil)etanol (6,8 g; 30 mmoles) y trifenilfosfina (7,8 g; 30 mmoles) disueltos en diclorometano. Tras agitar a temperatura ambiente durante toda la noche, el disolvente se evaporó a vacío y se añadió éter dietílico. El material sólido se separó por filtración después de 1 hora, y el filtrado se evaporó a vacío. La purificación por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo: diclorometano como eluyente dio 10 g (rendimiento de 75%) de éster etílico del ácido 3-{4-(2-(4-benciloxifenil)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoico.
^{1}H-NMR (300 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,15-1,30 (m, 6H). 2,95 (d, 2H), 3,05 (t, 2H), 3,3-3,42 (m, 1H), 3,58-3,7 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,05-4,25 (m, 4H), 5,05 (s, 2H), 6,85 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,1-7,25 (m, 4H), 7,3-7,5 (m, SH).
^{13}C-NMR (75 MHz; CDCl_{3}): \delta 14,3, 15,1, 35,0, 38,5, 60,8, 66,2, 68,9, 70,0, 80,5, 114,4, 114,9, 127,5, 128,0, 128,6, 129,3, 130,0, 130,4, 130,6, 137,1, 157,5, 157,6, 172,6.
b) Éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-hidroxifenil)etoxi]fenil}propanoico
Se hidrogenó éster etílico del ácido 3-{4-[2-(4-benciloxifenil)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoico (16 g; 35,6 mmoles) a presión atmosférica en acetato de etilo (300 ml) usando Pd/C (seco, 10 %) como catalizador. La mezcla se filtró a través de celita y el disolvente se evaporó a vacío para dar 11,2 g (rendimiento de 88%) de éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-hidroxifenil)etoxi]fenil}-propanoico.
^{1}H-NMR (300 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,1-1,30 (m, 6H), 2,9-3,05 (m, 4H), 3,3-3,45 (m, 1H), 3,55-3,70 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,1 (t, 2H), 4,02 (q, 2H), 6,5 (s br, 1 OH), 6,75-6,85 (m, 4H), 7,05-7,2 (m, 4H).
^{13}C-NMR (75 MHz; CDCl_{3}): \delta 14,2, 15,0, 34,9, 38,4, 61,1, 66,3, 69,0, 80,4, 114,4, 115,5, 129,1, 129,8, 130,0, 130,4, 154,7, 157,6, 173,0.
(c) Éster etílico del ácido 2-etoxi-3-(4-{2-[4-(2-propanosulfoniloxi)fenil]etoxi}fenil)propanoico
Se añadió lentamente trietilamina (0,64 g; 6,28 mmoles) a una disolución de éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-hidroxifenil)etoxi]fenil}propanoico (1,5 g; 4,18 mmoles) en diclorometano seco (20 ml). Tras enfriar a 0ºC, se añadió lentamente cloruro de isopropilsulfonilo (0,9 g; 6,28 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente, se añadió agua y la mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico (1 M) y disolución de bicarbonato de sodio, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó a vacío para dar 1,75 g (rendimiento de 90%) de éster etílico del ácido 2-etoxi-3-(4-{2-[4-(2-propanosulfoniloxi)fenil]etoxi}fenil)propanoico.
^{1}H-NMR (500 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,16 (t, 3H, J=7 Hz), 1,22 (t, 3H; J=7 Hz), 1,55 (d, 6H, J=6,7 Hz), 2,92-2,96 (m, 2H), 3,08 (t, 2H, J=7 Hz), 3,31-3,38 (m, 1H), 3,41-3,50 (m, 1H), 3,55-3,64 (m, 1H), 3,94-3,98 (m, 1H), 4,11-4-19 (m, 4H), 6,80 (dm, 2H, J=8,6 Hz, sin resolver), 7,14 (dm, 2H, J=8,6 Hz, sin resolver), 7,21 (dm, 2H, J=8,6 Hz, sin resolver), 7,31 (dm, 2H, J=8,6 Hz, sin resolver).
Ejemplo 27 Ácido 2-etoxi-3-(4-{2-[4-(2-propanosulfoniloxi)fenil]etoxi}fenil)propanoico
Se hidrolizó éster etílico del ácido 2-etoxi-3-(4-{2-[4-(2-propanosulfoniloxi)fenil]etoxi}fenil)propanoico (descrito en el Ejemplo 26) usando el mismo método que en el Ejemplo 2 para dar ácido 2-etoxi-3-(4-{2-[4-(2-propanosulfoniloxi)fenil]etoxi}fenil)propanoico.
^{1}H-NMR (500 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,17 (t, 3H, J=7,2 Hz), 1,54 (d, 6H, J=6,8 Hz), 2,91-2,98 (m, 1H), 3,03-3,1 (m, 3H), 3,38-3,52 (m, 2H), 3,55-3,65 (m, 1H), 4,01-4,06 (m, 1H), 4,14 (t, 2H, J=6,9 Hz), 6,81 (dm, 2H, J=8,6 Hz, sin resolver), 7,15 (dm, 2H, J=8,6 Hz, sin resolver), 7,21 (dm, 2H, J=8,6 Hz, sin resolver), 7,31 (dm, 2H, J=8,6 Hz, sin resolver), 7,96 (bs, 1H).
^{13}C-NMR (125 MHz; CDCl_{3}): \delta 15,0, 16,7, 35,1, 37,8, 52,3, 66,8, 68,2, 79,7, 114,4, 121,9, 128,8, 130,4, 130,5, 137,4, 147,6, 157,5, 175,7.
Ejemplo 28 Éster etílico del ácido 2-etoxi-3-(4-{2-[4-(4-nitrobencenosulfoniloxi)fenil]etoxi}fenil)propanoico
Se esterificó éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-hidroxifenil)etoxi]fenil}propanoico (descrito en el Ejemplo 26b) con cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo usando el mismo método que en el Ejemplo 26(c) para dar ácido 2-etoxi-3-(4-{2-[4-(4-nitrobencenosulfoniloxi)fenil]-etoxi}-fenil)propanoico.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,16 (t, 3H, J=7 Hz), 1,23 (t, 3H, J=7 Hz), 2,92-2,97 (m, 2H), 3,05 (t, 3H, J=6,5 Hz), 3,30-3,39 (m, 1H), 3,54-3,65 (m, 1H), 3,93-3,99 (m, 1H), 4,12 (t, 2H, J=6,8 Hz), 4,16 (q, 2H, J=7 Hz), 6,77 (dm, 2H, J=8,8 Hz, sin resolver), 6,93 (dm, 2H, J=8,8 Hz, sin resolver), 7,14 (dm, 2H, J=8,8 Hz, sin resolver), 7,23 (dm, 2H, J=8,8 Hz, sin resolver), 8,03 (dm, 2H, J=8,8 Hz, sin resolver), 8,36 (dm, 2H, J=8,8 Hz, sin resolver).
Ejemplo 29 Ácido 2-etoxi-3-(4-{2-[4-(4-nitrobencenosulfoniloxi)fenil]etoxi}fenil)propanoico
Se hidrolizó éster etílico del ácido 2-etoxi-3-(4-{2-[4-(4-nitrobencenosulfoniloxi)fenil]etoxi}fenil)propanoico (descrito en el Ejemplo 28) por el mismo método que en el Ejemplo 2 para dar ácido 2-etoxi-3-(4-{2-[4-(4-nitrobencenosulfoniloxil)fenil]etoxi}fenil)propanoico.
^{1}H-NMR (500 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,16 (t, 3H, J=7 Hz), 2,91-3,01 (m, 1 H), 3,01-3,08 (m, 2H), 3,37-3,45 (m, 1 H), 3,58-3,66 (m, 1H), 4,0-4,06 (m, 1H) 4,08-4,14 (m, 2H), 6,78 (dm, 2H, J=8,6 Hz, sin resolver), 6,92 (dm, 2H, J=8,6 Hz, sin resolver), 7,15 (dm, 2H, J=8,6 Hz, sin resolver), 7,23 (dm, 2H, J=8,6 Hz, sin resolver), 8,02 (dm, 2H, J=9,1 Hz, sin resolver), 8,34 (dm, 2H, J=9,1 Hz, sin resolver), 9,56 (bs, 1H).
^{13}C-NMR (125 MHz; CDCl_{3}): \delta 14,9, 35,0, 37,8, 66,6, 67,9, 79,6, 114,2, 115,3, 121,9, 124,2, 129,0, 129,8, 130,4, 138,3, 140,9, 147,7, 150,8, 157,4, 176,3.
Ejemplo 30 Éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-fenilmetanosulfoniloxifenil)etoxi]fenil}propanoico
Se disolvió éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-hidroxifenil)etoxi]fenil}propanoico (descrito en el Ejemplo 26b) (0,54 g; 1,5 mmoles) en diclorometano (15 ml), y se añadió trietilamina (0,23 g; 0,31 ml; 2,25 mmoles). La disolución se enfrió a 0ºC, y se añadió cloruro de bencilsulfonilo (0,43 g; 2,25 mmoles) disuelto en diclorometano (5 ml). La mezcla resultante se dejó alcanzar en temperatura ambiente, y se agitó durante toda la noche. Se añadió agua, la capa orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico (1 M), hidrogeno carbonato de sodio y salmuera. Tras el secado con sulfato de sodio y evaporación, se obtuvo un aceite amarillo pálido. El producto bruto se purificó con cromatografía ultrarrápida en sílice. El compuesto se eluyó con heptano: acetato de etilo (9:1 seguido de 1:1). Las fracciones puras se reunieron y se evaporaron dando un rendimiento de 0,55 g (71%) de éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-fenilmetanosulfoniloxifenil)etoxi]fenil}propanoico.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,18 (t, 3H); 1,25 (t, 3H); 2,97 (d, 2H); 3,09 (t, 2H); 3,30-3,45 (m, 1H); 3,55-3,70 (m, 1H); 3,98 (t, 1H); 4,14 (t, 2H); 4,19 (q, 2H); 4,52 (s, 2H); 6,82 (d, 2H), 7,08 (d, 2H); 7,17 (d, 2H); 7,29 (d, 2H); 7,40-7,53 (m, 5H)
^{13}C-NMR (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 14,6, 15,4, 35,5, 38,8, 57,0, 61,9, 66,5, 68,5, 80,6, 114,5, 122,2, 127,5, 129,2, 129,5, 129,7, 130,1, 130,6, 131,1, 137,9, 148,0, 157,6, 172,7
Ejemplo 31 Ácido 2-etoxi-3-{4-[2-{4-fenilmetanosulfoniloxifenil)etoxifenil}propanoico
Se disolvió éster etílico del ácido 2-etoxi-3-(4-[2-(4-fenilmetanosulfoniloxifenil)etoxi]fenil}propanoico (descrito en el Ejemplo 30) (0,21 g; 0,41 mmoles) en tetrahidrofurano (4 ml), y se añadió gota a gota hidróxido de litio (0,021 g; 0,48 mmoles) disuelto en agua (1 ml). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche, y después se acidificó con ácido clorhídrico (2M). La extracción con acetato de etilo, el secado con sulfato de magnesio y la evaporación dieron 0,184 g (92%) de ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-fenilmetanosulfoniloxifenil]etoxi)fenil}-propanoico como un aceite.
^{1}H-NMR (500MHz, CDCl_{3}): \delta 1,20 (t, 3H); 2,94-3,01 (dd, 1H); 3,06- 3,13 (m, 3H); 3,41-3,52(m, 1H); 3,58-3,69 (m, 1H); 4,06 (dd, 1H); 4,15 (t, 2H); 4,53(s, 2H); 6,84(d, 2H); 7,09 (d, 2H), 7,18 (d, 2H); 7,31 (d, 2H); 7,44-7,48 
\hbox{(m,
5H)}
^{13}C-NMR (125 MHz, CDCl_{3}): \delta 15,3, 35,4, 38,1, 57,0, 67,1, 68,5, 80,0, 114,7, 122,2, 127,5, 129,1, 129,2, 129,5, 130,7, 130,8, 131:1, 137,9, 148,1, 157,8, 175,6
Ejemplo 32 Éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-metanosulfoniloxifenil)etoxi]fenil}butanoico (a) Éster etílico del ácido 3-(4-benciloxifenil)-2-etoxi-3-metilacrílico
Se añadió LHMDS (11 ml, 11 mmoles, 1 M en tetrahidrofurano) a una disolución de 2-etoxifosfonoacetato de trietilo (2,95 g; 11 mmoles) en tetrahidrofurano seco (30 ml) a -50ºC en atmósfera de nitrógeno; la mezcla se agitó durante 1,5 horas y después la temperatura se dejó subir hasta 2ºC. Se añadió lentamente 1-(3-benciloxifenil)etanona (2,3 g; 10 mmoles) disuelta en tetrahidrofurano, y la mezcla resultante se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Se añadió disolución de cloruro de amonio saturado (40 ml) y, tras 1 hora, las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo, las fases orgánicas se combinaron y el disolvente se evaporó a vacío. purificación por dos veces mediante cromatografía usando acetato de etilo: heptano como eluyente dio 0,6 g (rendimiento de 18%) de éster etílico del ácido 3-(4-benciloxifenil)-2-etoxi-3-metilacrílico como una mezcla de isómeros Z y E, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Isómero principal
^{1}H-NMR (500 MHz; CDCl_{3}): \delta 0,99 (t, 3H, J=7 Hz), 1,37 (t, 3H, J=7 Hz), 2,13 (s, 3H), 3,88 (q, 2H, J=7 Hz), 4,0 (q, 2H, J=7 Hz), 5,11 (s, 2H), 6,94 (dm, 2H, J=9 Hz, sin resolver), 7,11 (dm, 2H, J=9 Hz, sin resolver), 7,33-7,50 (m, 5H).
(b) Éster etílico del ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-etoxibutanoico
Se hidrogenó éster etílico del ácido 3-(4-benciloxifenil)-2-etoxi-3-metilacrílico (1,58 g; 4,64 mmoles) a presión atmosférica en acetato de etilo (20 ml) usando Pd/C (húmedo) como catalizador. Tras filtrar a través de celita, el disolvente se evaporó a vacío para dar (1,1 g; rendimiento 94%) de éster etílico del ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-etoxibutanoico como una mezcla diastereomérica.
Isómero principal
^{1}H-NMR (500 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,17 (t, 3H, J=7 Hz), 1,25 (t, 3H, J=7 Hz), 1,32 (d, 3H, J=7 Hz), 3,17 (qvint, 1H, J=7 Hz), 3,29-3,38 (m, 1H), 3,60-3,68 (m, 1H), 3,88-3,92 (m, 2H), 4,18 (q, 2H, J=7 Hz), 5,2 (bs, 10H), 6,71-6,77 (m, 2H), 7,11-7,16 (m, 2H).
(c) Éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-metanosulfoniloxifenil)etoxi]fenil}butanoico
Se alquiló éster etílico del ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-etoxibutanoico con metanosulfonato de 2-(4-metanosulfoniloxifenil)etilo (descrito en el Ejemplo 1a) usando el mismo método que en el Ejemplo 1(b) para dar éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-metanosulfoniloxifenil)etoxi]-fenil}butanoico como una mezcla diastereomérica.
Isómero principal
^{1}H-NMR (500 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,15 (t, 3H, J=7 Hz), 1,24 (t, 3H, J=7 Hz), 1,31 (d, 3H, J=7 Hz), 2,99-3,20 (m, 6H), 3,28-3,35 (m, 1H), 3,58- 3,65 (m, 1H), 3,88 (d, 1H, J=6,5 Hz), 4,14-4,20 (m, 4H), 6,83 (dm, 2H, J=8,5 Hz, sin resolver), 7,18 (dm. 2H, J=8,5 Hz, sin resolver), 7,25 (dm, 2H, J=8,5 Hz, sin resolver), 7,36 (dm, 2H, J=8,5 Hz, sin resolver).
Ejemplo 33 Ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-metanosulfoniloxifenil)etoxi]fenil)butanoico
Se hidrolizó éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-metanosulfoniloxifenil)etoxi]fenil}butanoico (descrito en el Ejemplo 32) usando el mismo método que en el Ejemplo 2 para dar ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-metanosulfoniloxifenil)etoxi]fenil}butanoico como una mezcla diastereomérica.
Isómero principal
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,20 (t, 3H, J=8 Hz), 1,37 (d, 3H; J=7,2 Hz), 3,06-3,15 (m, 5H), 3,15-3,25 (m, 1H), 3,40-3,50 (m, 1H), 3,62-3,72 (m, 1H), 3,93 (d, 1H, J=5,6 Hz), 4,15 (t, 2H, J=6,8 Hz), 6,81 (dm, 2H, J=8,8 Hz, sin resolver), 7,17 (dm, 2H, J=8,8 Hz, sin resolver), 7,23 (dm, 2H, J=8,8 Hz, sin resolver), 7,33 (dm, 2H, J=8,8 Hz, sin resolver). ^{13}C-NMR (100 MHz; CDCl_{3}): \delta 15,0, 17,9, 35,1, 37,2, 41,7, 67,6, 68,1, 83,5, 114,2, 121,9, 129,2, 130,5,133,5, 138,0, 147,8, 157,5, 17,4.
Ejemplo 34 Ácido 2-etoxi-3-[4-(4-{2-metanosulfoniloxi-fenil}butoxi)fenil]propanoico (a) 4-(2-benciloxifenil)-3-buten-1-ol
Se mezclaron en isoporopanol 2-benciloxibenzaldehído (8 g; 37 mmoles), bromuro de (3-hidroxipropil)-trifenilfosfonio (19,5 g; 47 mmoles) y carbonato potásico (6,6 g; 48 mmoles). La mezcla de reacción se puso a reflujo toda la noche y después se filtró, y el filtrado se evaporó. La cromatografía usando acetato de etilo: diclorometano (hasta el 5%) como eluyente dio 8,4 g (87,6%) de 4-(2-benciloxifenil)-3-buten-1-ol. Ambos cis y trans 4-(2-benciloxifenil)-3-buten-1-ol se formaron según la NMR.
^{1}H-NMR (300 MHz; CDCl_{3}) del isómero principal: \delta 1,9-2,05 (b, 1H, OH), 2,43-2,6 (m, 2H), 3,7-3,8 (m, 2H), 5,2 (s, 2H), 6,2-6,3 (m, 1H), 6,85-7,5 (m, 10H, sin resolver)
^{1}H-NMR (300 MHz; CDCl_{3}) del isómero secundario: d 1,9-2,05 (b, 1H, OH), 2,43-2,6 (m, 2H); 3,7-3,8 (m, 2H), 5,2 (s, 2H), 5,7-5,8 (m, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,85-7,5 (m, 9H, sin resolver).
(b) 4-(2-hidroxifenil)butanol
Se hidrogenó 4-(2-benciloxifenil)-3-buten-1-ol en etanol usando el mismo método que en el Ejemplo 20b.
^{1}H-NMR (300 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,5-1,73 (m, 4H), 2,65 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 6,75-6,9 (m, 2H), 7,02-7,15 (m, 2H), 7,4 (bs, 1H).
^{13}C-NMR (75,5 MHz; CDCl_{3}): \delta 26,4, 29,6, 31,5, 62,8, 115,6, 120,5, 127,1, 128,8, 130,3, 154,0.
(c) Metanosulfonato de 4-(2-metanosulfoniloxifenil)butilo
Se sintetizó metanosulfonato de 4-(2-metanosulfoniloxifenil)butilo usando el mismo método que en el Ejemplo 18a a partir de 4-(2-hidroxifenil)butanol.
^{1}H-NMR (300 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,7-1,83 (m, 4H), 2,7-2,88 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,2-7,3 (m, 4H).
^{13}C-NMR (75,5 MHz; CDCl_{3}): \delta 25,8, 28,6, 29,3, 37,2, 38,3, 69,8, 122,0, 127,4, 127,6, 130,8, 134,7, 147,5.
(d) Éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-(4-(2-metanosulfoniloxifenil)butoxi]fenil}propanoico
Se sintetizó éster etílico del ácido 2-etoxi-3-(4-{4-(2-metanosulfoniloxifenil)butoxi]fenil}propanoico usando el mismo método que en el Ejemplo 1b a partir de éster etílico del ácido 2-etoxi-3-(4-hidroxifenil)propanoico (descrito en el Ejemplo 20b) y metanosulfonato de 4-(2-metanosulfoniloxifenil)butilo.
(e) Ácido 2-etoxi-3-[4-(4-{2-metanosulfoniloxifenil}butoxi)-fenil]propanoico
Se disolvió éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-(4-(2-metanosulfoniloxifenil)butoxi]fenil}propanoico (2,7 g; 5,8 mmoles) en tetrahidrofurano: agua (1:3, 100ml). Se añadió hidróxido de litio (0,36 g; 8,7 mmoles) disuelto en una pequeña cantidad de agua. La mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente y después se evaporó. El residuo se redisolvió en acetato de etilo y ácido clorhídrico (2M), y se extrajo. Tras la separación, la fase orgánica se extrajo con hidróxido de sodio (1 M, 30 ml). La fase acuosa se enfrió, se acidificó con ácido clorhídrico (concentrado) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, y la evaporación dio 2 g (79% de rendimiento) de ácido 2-etoxi-3-[4-(4-{2- metanosulfoniloxifenil}butoxi)fenil]propanoico.
^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,2 (t, 3H); 1,86 (m, 4H), 2,81 (t, 2H), 2,94-3,0 (m, 1H), 3,06-3,11 (m, 1H), 3,2 (s, 3H), 3,43-3,48 (m, 1H), 3,6-3,65 (m, 1H), 4,0 (t, 3H), 4,95-4,08 (m, 1H), 6,84 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,25-7,28 (m, 2H), 7,32-7,35 (m, 2H).
^{13}C-NMR (100 MHz, CDCl_{3}): \delta 15,2, 26,7, 29,2, 30,0, 38,0, 38,4, 67,0, 67,7, 80,0, 114,6, 122,2, 127,5, 127,7, 128,8, 130,7, 131,0, 135,3, 147,7, 158,1, 175,8.
Ejemplo 35 Éster etílico del ácido 2-etoxi-3-[4-(2-{4-metilosulfoniloxifenil}etoxi)-2-nitrofenil]propanoico (a) Ácido 3-(4-benciloxi-2-nitrofenil)-2-oxopropanoico
Se añadió etóxido de potasio (505 g; 6 moles) a una disolución de etanol (710 ml) y éter dietílico (4,8 l), y la mezcla se enfrió a 0ºC. Se añadió lentamente 4-(benciloxi)-1-metil-2-nitrobenceno (639,8 g; 3 moles) disuelto en oxalato de dietilo (900g; 6,16 moles) y tolueno (1500 ml) durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a 0ºC y después se dejó enfriar toda la noche. Tras 5 días a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y la torta del filtrado se lavó con éter dietílico (2 l). La torta se trató entonces con agua (10 l), hidróxido de sodio (5 M, 0,8 l) y se extrajo tres veces con éter dietílico (3x3 l). La fase acuosa se enfrió y se acidificó en dos etapas mientras se agitaba con ácido clorhídrico: agua (1:1; 0,9 l). Primero hasta pH 5 y la mezcla de reacción se agitó después durante 1 hora antes de que la acidificación continuará hasta pH 2. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo: cloruro de sodio. La filtración, tras 1 hora, dio 849,5 g (89,8%) de ácido 3-(4-benciloxi-2-nitrofenil)-2-oxopropanoico
^{1}H-NMR (500 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 4,33(s, 2H), 5,21(s, 2H), 7,32-7,36(m, 2H), 7,39-7,50(m, 5H), 7,65(d, J= 2,6 Hz, 1H)
(b) Éster metílico del ácido 3-(4-benciloxi-2-nitrofenil)-2-oxopropanoico
Se disolvió ácido 3-(4-benciloxi-2-nitrofenil)-2-oxopropanoico (40 g; 0,127 moles) en metanol (300 ml). Se añadió ácido clorhídrico (conc., 10 ml) en agitación. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3,5 horas y después se evaporó hasta sequedad. Se añadieron diclorometano y agua al residuo, y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con disolución de hidrogenocarbonato sódico diluida y agua, y se secó con sulfato de magnesio. La filtración a través de una columna corta de gel de sílice y la evaporación dio 29,6 g (71% de rendimiento) de éster metílico del ácido 3-(4-benciloxi-2-nitrofenil)-2-oxopropanoico como un sólido amarillo.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,93(s, 3H), 4,46(s, 2H), 5,14(s, 2H), 7,22(br, 2H), 7,36-7,45(m, 5H) 7,79(s, 1H).
(c) Éster metílico del ácido 3-(4-benciloxi-2-nitrofenil)-2-hidroxipropanoico
Se disolvió éster metílico del ácido 3-(4-benciloxi-2-nitrofenil)-2-oxopropanoico (4,1 g; 12,4 mmoles) en metanol (60 ml). Se añadió borohidruro de sodio (0,5 g; 13,12 mmoles) en porciones en agitación. Tras una hora, la TLC (gel de sílice, acetato de etilo: heptano, 1:1) mostró que quedaba material de partida y la formación de un subproducto. La mezcla de reacción se enfrió entonces en un baño helado y se añadió más borohidruro de sodio (0,2 g; 5,26 mmoles). Tras la adición, la mezcla se agitó a 0ºC hasta que se consumió el material de partida. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad. Se añadieron acetato de etilo y agua al residuo, y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. La cromatografía del producto bruto en gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo en heptano como eluyente dio 2,5 g (61% de rendimiento) de éster metílico del ácido 3-(4-benciloxi-2-nitrofenil)-2-hidroxipropanoico como un producto aceitoso.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,86(d, J= 6 Hz, 1H, OH), 3,12 (dd, J= 14,8 Hz, 1H), 3,47 (dd, J= 14,4 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,45-4,51(m, 1H), 5,10(s, 2H), 7,15(dd, J= 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,35-7,43(m, 5H) y 7,54(d, J= 2,7 Hz, 1H).
(d) Éster metílico del ácido 2-etoxi-3-(4-benciloxi-2-nitrofenil)propanoico
Se disolvió éster metílico del ácido 3-(4-benciloxi-2-nitrofenil)-2-hidroxipropanoico (1,86 g; 5,6 mmoles) en diclorometano (20 ml). Se añadieron tamices moleculares (4\ring{A}, 1,9 g). Se añadió después óxido de plata(I) (1,96 g; 8,4 mmoles) mientras se agitaba, seguido de adición de yodoetano (1,63 ml; 20,4 mmoles). Tras 6 días agitando a temperatura ambiente la reacción no se completó según TLC, por lo que se añadió más óxido de plata(I) y yodoetano. La mezcla de reacción se agitó durante 3 días más, después se filtró a través de celita, y el filtrado se evaporó hasta sequedad. La cromatografía del producto bruto en gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo en heptano como eluyente dio 1,6 g de aceite (80% de rendimiento) de éster metílico del ácido 2-etoxi-3-(4-benciloxi-2-nitrofenil)propanoico
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,13(t, J= 7 Hz, 3H), 3,23 (dd, J= 14, 8 Hz, 1H), 3,29-3,37 (m, 2H), 3,58-3,66 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 4,15 (dd, J= 8, 4,5 Hz, 1H). 5,12(s, 2H), 7,15 (dd, J= 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,31 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,36-7,45 (m, 5H), 7,55 (d, J= 2,5 Hz, 1H).
(e) Éster metílico del ácido 2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-nitrofenil)propanoico
Se disolvió éster metílico del ácido 2-etoxi-3-(4-benciloxi-2-nitrofenil)propanoico (1,5 g; 4,06 mmoles) en diclorometano (8 ml) y se añadió sulfuro de dimetilo (8 ml). Se añadió con agitación eterato dietílico de trifluoruro de boro (5,0 ml; 40,6 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y después se vertió en agua y se añadió más diclorometano. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó con sulfato de magnesio. La evaporación para eliminar el disolvente dio 1,04 g (95% de rendimiento) de éster metílico del ácido 2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-nitrofenil)propanoico.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,15(t, J= 7 Hz, 3H); 3,26 (dd, J= 14, 7,5 Hz, 1H), 3,34-3,42 (m, 2H), 3,58-3,66 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,19(dd, J= 7,5, 5,5 Hz, 1H), 6,38(s, 1H), 6,96 (dd, J= 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J= 8,5 Hz, 1H). 7,37 (d, J= 2,5 Hz, 1H).
(f) Éster metílico del ácido 2-etoxi-3-[4-{2-{4-metilsulfoniloxifenil}etoxi)-2-nitrofenil]propanoico
Se mezclaron metanosulfonato de 2-(4-metanosulfoniloxifenil)etilo (1,14 g; 3,87 mmoles), éster metílico del ácido 2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-nitrofenil)-propanoico (1,04 g; 3,86 mmoles) y carbonato potásico (1,07 g; 7,75 mmoles) en acetonitrilo (aprox. 100 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 horas y según la TLC la reacción no se completó. Se añadió otra porción de metanosulfonato de 2-(4-metanosulfoniloxifenil)etilo (0,2 g; 0,68 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo toda la noche, y después se evaporó hasta sequedad. Se añadieron acetato de etilo y agua al residuo. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. La cromatografía del producto bruto en gel de sílice con un gradiente de acetato de etilo/heptano como eluyente dio 1,47 g (81% de rendimiento) de éster etílico del ácido 2-etoxi-3-[4-(2-{4-metilsulfoniloxifenil}-etoxi)-2-nitrofenil]propanoico.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,12(t, J= 7 Hz, 3H), 3,14 (t, J= 7 Hz, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,21 (dd, J= 14, 8 Hz, 1H), 3,30-3,67 (m, 2H), 3,57-3,65 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 4,13 (dd, J= 8, 5 Hz, 1H), 4,22 (t, J= 7 Hz, 2H), 7,06 (dd, J= 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,26 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,29 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,44 (d, J= 2,5 Hz, 1H).
Ejemplo 36 Ácido 2-etoxi-3-[4-(2-{4-metilsulfoniloxi-fenil}etoxi)-2-nitrofenil]propanoico
Se disolvió éster metílico del ácido 2-etoxi-3-[4-(2-{4-metilsulfoniloxifenil}etoxi)-2-nitrofenil]propanoico (descrito en el Ejemplo 35) (0,8 g; 1,71 mmoles) en tetrahidrofurano (8 ml). Se añadió con agitación una disolución de monohidrato de hidróxido de litio (0,086 g; 2,05 mmoles) en agua (8 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y después se evaporó para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo se extrajo con éter dietílico, se acidificó hasta un pH \approx3 con ácido clorhídrico (10%) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó y se obtuvieron 0,72 g (93% de rendimiento) de ácido 2-etoxi-3-[4-(2-{4-metilsulfoniloxi-fenil}etoxi)-2-nitrofenil]propanoico.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,13 (t, J= 7 Hz, 3H), 3,13 (t, J= 6,5 Hz, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,23 (dd, J= 14, 8 Hz, 1H), 3,36-3,43 (m, 1H), 3,48 (dd, J= 14,5 Hz, 1H), 3,59-3,66 (m, 1H), 4,15 (dd, J= 8,5 Hz, 1H), 4,22 (t, J= 6,5 Hz, 2H), 7,06 (dd, J= 8,5 2,5 Hz, 1H), 7,25 (d, J= 8,5 Hz, 2H). 7,30 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J= 8,5 Hz, 2H) y 7,43 (d, J=2,5 Hz, 1H).
^{13}C-NMR (100 MHz, CDCl_{3}): \delta 14,89, 34,88, 34,91, 37,33, 67,10, 68,79, 78,31, 110,13, 119,64, 122,09(2C), 123,30, 130,52(2C), 134,33, 137,29, 147,94, 150,22, 157,93 y 175,41.
Ejemplo 37 Ácido 2-etoxi-3-[4-(2-{3-metoxi-4-metano-sulfoniloxifenil)etoxi)fenil]propanoico (a) Éster etílico del ácido 2-etoxi-3-[4-(2-{3-metoxi-4-metanosulfoniloxifenil}etoxi)fenil]propanoico
Se disolvió metanosulfonato de 2-[3-metoxi-4-{metilsulfoniloxi}fenil]etilo (descrito en el documento WO 98/
57941) (1,6 g; 4,9 mmoles) en acetonitrilo. Se añadió carbonato de potasio (1 g; 7,2 mmoles) seguido de adición de éster etílico del ácido 2-etoxi-3-(4-hidroxifenil)propanoico (descrito en el Ejemplo 20b) (1 g; 4,2 mmoles). La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 2 horas y después se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se evaporó el acetonitrilo y el residuo se redisolvió en éter y se lavó con agua. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se evaporó. La NMR mostró la formación del producto estirénico correspondiente y que la reacción no se completó, por lo que el producto bruto se redisolvió en acetonitrilo y se añadió más metanosulfonato de 2-[3-metoxi-4-{metilosulfoniloxi}fenil]etilo (0,5 g; 1,5 mmoles). La mezcla se puso a reflujo durante 2 horas más. El residuo se redisolvió en éter dietílico y se lavó con agua. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. La cromatografía del producto bruto dio 1 g de una mezcla que, según la NMR, contenía 60% (0,68 g, 34,7% de rendimiento) de éster etílico del ácido 2-etoxi-3-[4-(2-{3-metoxi-4-metanosulfoniloxifenil}etoxi)-fenil]propanoico y 40% (0,32 g) de metanosulfonato de 2-[3-metoxi-4-{metilsulfoniloxi}fenil]etilo. Esta mezcla se usó sin purificación adicional en la etapa siguiente.
^{1}H-NMR (300 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,13 (t, 3H), 1,2 (t, 3H), 2,92 (d, 2H), 2,96-3,1 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 3,27 (m, 1H), 3,52-3,67 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,97 (t, 1H), 4,1-4,2 (m, 4H), 6,78-6,98 (m, 4H, sin resolver), 7,1-7,23 (m, 3H, sin resolver).
(b) Ácido 2-etoxi-3-[4-(2-{3-metoxi-4-metanosulfoniloxi-fenil}etoxi)fenil]propanoico
Se hidrolizó éster etílico del ácido 2-etoxi-3-[4-(2-{3-metoxi-4-metanosulfoniloxifenil)etoxi}fenil]propanoico
usando el mismo método que en el Ejemplo 13 para dar ácido 2-etoxi-3-[4-(2-{3-metoxi-4-metanosulfoniloxifenil}etoxi)fenil]-propanoico.
^{1}H-NMR (600 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,16 (t, 3H), 2,92-2,97 (m, 1H), 3,30-3,09 (m, 3H), 3,16 (s, 3H), 3,39-3,45 (m, 1H), 3,57-3,63 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 4,01-4,05 (m, 1H), 4,15 (t, 2H), 6,81 (d, 2H, J=7,8 Hz), 6,87 (d, 1H, J=7,8 Hz), 6,93 (s, 1H), 7,15 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,22 (d, 1H, J=7,8 Hz).
^{13}C-NMR (150 MHz; CDCl_{3}): \delta 15,2, 35,9, 38,0, 38,4, 56,2, 67,0, 68,4, 79,9, 114,0, 114,6, 121,7, 124,6, 129,1, 130,8, 137,2, 139,3, 151,4, 157,8, 176,0
Ejemplo 38 Éster etílico del ácido 3-{4-[2-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoico (a) Éster etílico del ácido 3-(4-benciloxifenil)-2-etoxiacrílico
Se añadió lentamente tetrametilguanidina (42,3 g; 0,37 moles) a una disolución de 4-benciloxibenzaldehído (75,6 g; 0,36 moles) y cloruro de (1,2-dietoxi-2-oxoetil)(trifenil) fosfonio (130,7 g; 0,304 moles) disuelto en cloroformo (800 ml) a 0ºC. Tras agitar a temperatura ambiente toda la noche, el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se disolvió en éter dietílico, el material insoluble se separó por filtración y el filtrado se lavó con bicarbonato sódico y se secó (sulfato de magnesio). El procedimiento se repitió una vez y después el producto bruto se agitó toda la noche con una disolución en agua saturada de bisulfito de sodio. El material sólido se separó por filtración, el producto se extrajo con éter dietílico, se secó (sulfato de magnesio) y el disolvente se evaporó a vacío para dar 85 g (rendimiento de 73%) de éster etílico del ácido 3-(4-benciloxifenil)-2-etoxiacrílico.
^{1}H-NMR (300 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,35 (m, 6H), 4,0 (q, 2H), 4,3 (q, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,95 (s+m sin resolver, 1+3H), 7,3-7,45 (m, 5H), 7,75 (d, 2H).
^{13}C-NMR(125 MHz; CDCl_{3}): \delta 14,4, 15,6, 61,0, 67,5, 70,0, 114,8, 124,0, 126,7, 127,5, 128,1, 128,6, 131,7, 136,7, 143,1, 159,2, 165,0:
(b) Éster terc-butilo del ácido 4-(2-hidroxietil)-fenilcarbámico
Se añadió bicarbonato de di-terc-butilo (7,95 g; 36 mmoles) a una mezcla de alcohol p-aminofenetilo (5 g; 36 mmoles) en tetrahidrofurano a 0ºC. Tras agitar a temperatura ambiente toda la noche, el disolvente se evaporó a vacío para dar 8 g (rendimiento 94%) de éster terc-butilo del ácido 4-(2-hidroxietilo)fenilcarbámico.
^{1}H-NMR (400 MHz; DMSO-d_{6}): \delta 1,5 (s, 9H), 2,65 (dd, 2H), 3,55 (dd, 2H), 4,6 (s, br, 1 OH), 7,1 (sin resolver, 2H), 7,35 (sin resolver, 2H), 9,1 (s, 1 NH).
^{13}C-NMR (100 MHz; DMSO-d_{6}): \delta 28,3, 38,6, 62,5, 78,9, 118,3, 129,1, 133,2, 136,6, 153,0.
(c) Éster etílico del ácido 3-{4-[2-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoico
Se disolvieron éster terc-butilo del ácido 4-(2-hidroxietilo)fenilcarbámico (1,03 g; 4,34 mmoles) y éster etílico del ácido 2-etoxi-3-(4-hidroxifenil)propanoico (descrito en el Ejemplo 20b) (1,03 g; 4,34 mmoles) en diclorometano en argón a temperatura ambiente. Se añadieron azodicarbonildipiperidina (1,65 g; 6,5 mmoles) y después trifenilfosfina (1,37 g; 5,2 mmoles). Tras agitar a temperatura ambiente durante 6 horas el disolvente se evaporó a vacío. La purificación por cromatografía en gel de sílice usando heptano: acetato de etilo (2:1) como eluyente dio 1,78 g (rendimiento de 89%) de éster etílico del ácido 3-{4-[2-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)etoxi]-fenil}-2-etoxi-propanoico.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,17 (t, 3H, J=7 Hz), 1,23 (t, 3H, J=7 Hz), 1,53 (s, 9H), 2,94-2,97 (m, 2H), 3,03 (t, 2H, J=7,1 Hz), 3,31-3,40 (m, 1H), 3,56-3,65 (m, 1H), 3,95-4,0 (m, 1H), 4,11 (t, 2H, J=7,1 Hz), 4,17 (q, 2H, J=7 Hz), 6,60 (s, 1 NH), 6,81 (dm, 2H, J=8,3 Hz, sin resolver), 7,15 (dm, 2H, J=8,3 Hz, sin resolver), 7,20 (dm, 2H, J=8,3 Hz, sin resolver), 7,31 (dm, 2H, J=8,3 Hz, sin resolver).
^{13}C-NMR (100 MHz; CDCl_{3},): \delta 14,1, 15,0, 28,3, 35,0, 38,4, 60,7, 66,1, 68,6, 80,26, 80,32, 114,3, 118,7, 128,2, 129,4, 130,3, 132,8, 136,7, 152,8, 157,5, 172,4.
Ejemplo 39 Ácido 3-{4-[2-(4-terc-butoxicarbonilamino-fenil)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoico
Se añadió lentamente hidróxido de litio hidratado (77 mg; 1,85 mmoles) en agua (5,5 ml) a una disolución de éster etílico del ácido 3-{4-[2-(4-terc-butoxicarbonil-aminofenil)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoico (descrito en el Ejemplo 38) (0,77 g; 1,68 mmoles) en tetrahidrofurano (7,6 ml). Tras agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, la mezcla de reacción se mantuvo en un congelador durante 4 días. Se eliminó el tetrahidrofurano por evaporación a vacío. Se añadió más agua y la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico hasta un pH 1. El producto se extrajo con acetato de etilo, se lavó dos veces con agua, se secó (sulfato de sodio), se filtró y el disolvente se evaporó a vacío para dar 0,712 g (98,7% de rendimiento) de ácido 3-{4-[2-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoico.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,18 (t, 3H, J=7 Hz), 1,54 (s, 9H), 2,93-3,10 (m, 4H), 3,36-3,45 (m, 1H), 3,60-3,69 (m, 1H), 4,02-4,07 (m, 1H), 4,12 (t, 2H, J=7 Hz), 6,83 (dm, 2H, J=8,8 Hz, sin resolver), 7,15-7,23 (m, 4H), 7,27-7,34 (m, 2H), 10,28 (bs, 1 NH).
^{13}C-NMR (100 MHz; CDCl_{3}): \delta 15,0, 28,3, 35,2, 38,0, 66,7, 68,8, 79,9, 80,7, 114,6, 119,1, 129,0, 129,4, 130,4, 133,1, 136,8, 153,2, 157,8, 175,3.
Ejemplo 40 Ácido 3-[4-{2-(4-[terc-butoxicarbonil(metil}-amino]fenil)etoxi}fenil]-(S)-2-etoxipropanoico (a) 4-Metilbencenosulfonato de 2-[4-(terc-butoxicarbonil-amino)fenil]etilo
Se suspendió éster terc-butílico del acido 4-(2-hidroxietilo)fenilcarbámico (descrito en el Ejemplo 38b) (170 g; 0,716 moles) en diclorometano (1,7 1) y se colocó en un baño de hielo. Se añadió piridina (113 g; 1,43 moles) dando una disolución amarilla clara. Se disolvió cloruro de p-toluenosulfonilo (205 g; 1,07 moles) en diclorometano (850 ml) y se añadió lentamente, con agitación, a la mezcla de reacción durante 45 minutos. La mezcla de reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente toda la noche. La disolución se lavó entonces con agua (4 x 1 l) y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó a presión reducida hasta que el peso fue 440 g. El aceite parduzco que queda se vertió lentamente en heptano (1,6 L) con agitación vigorosa. Tras aproximadamente 20 segundos el aceite comenzó a cristalizar. El precipitado espeso se separó por filtración, se lavó con heptano (200 ml) y se secó a vacío a 40ºC toda la noche. Este procedimiento dio 274 g (97,8% de rendimiento) del 4-metilbencenosulfonato de 2-[4-(terc-butoxicarbonilamino)-fenil]etilo bruto. Una muestra del producto bruto (8 g) se recristalizó en etanol (30 ml) y agua (3 ml) dando 7,1 g (88,8% de rendimiento) de 4-metilbencenosulfonato de 2-[4-(terc-butoxicarbonilamino)fenil]etilo puro.
^{1}H-NMR (500 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,55 (s, 9H), 2,47 (s, 3H), 2,93 (t, 2H, J=7,0 Hz), 4,20 (t, 2H, J=7,0 Hz), 6,45 (s, 1 NH), 7,05 (d, 2H), 7,24-7,34 (m, 4H), 7,72 (d, 2H).
^{13}C-NMR (100 MHz; CDCl_{3}): \delta 21,6, 28,3, 34,7, 70,7, 80,5, 118,7, 127,8, 129,4, 129,7, 130,7, 133,0, 137,2, 144,6, 152,7.
(b) 4-metilbencenesulfonato de 2-[4-{terc-butoxicarbonil-(metil)amino}fenil]etilo
Se disolvió 4-metilbencenosulfonato de 2-[4-(terc-butoxicarbonilamino)fenil]etilo (0,5 g; 1,28 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml). Se añadió yodometano (0,906 g; 6,38 mmoles) seguido de hidruro de sodio (0,061 g; 2,54 moles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después se evaporó. El residuo se extrajo con éter dietílico y agua. La fase orgánica se secó y se evaporó y se obtuvo 0,52 g (96,5% de rendimiento) de 4-metilbencenosulfonato de 2-[4-{terc-butoxicarbonil(metil)-amino}fenil]etilo.
^{1}H-NMR (300 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,45 (s, 9H), 2,44 (s, 3H), 2,93 (t, 2H), 3,23 (s, 3H), 4,19 (t, 2H), 7,05-7,15 (m, 4H), 7,30 (d, 2H), 7,71 (d, 2H).
(c) Éster etílico del ácido 3-(4-benciloxifenil)-2-etoxipropanoico
Se hidrogenó éster etílico del ácido 3-(4-benciloxifenil)-2-etoxiacrílico (descrito en el Ejemplo 38a) (0,5 g; 1,5 mmoles) a presión atmosférica usando rodio en carbón (5%; 50 mg) como catalizador en metanol (20 ml). El producto bruto se purificó por cromatografía usando heptano: acetato de etilo (5:1) como eluyente para dar 50 mg (rendimiento 10%) de éster etílico del ácido 3-(4-benciloxifenil)-2-etoxipropanoico.
^{1}H NMR (300 MHz; CDCl_{3}): \delta 7,47-7,30 (m, 5H), 7,17 (d, J=8,8, 2H), 6,91 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,17 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,98 (t, J=6,6 Hz, 1H), 3,61 (dq, J-8,9 y 6,8 Hz, 1H), 3,36 (dq, J=8,9 y 6,8 Hz, 1H), 2,97 (d, J=6,6 Hz, 2H), 1,22 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,18 (t, J=6,8 Hz, 3H).
^{13}C NMR (75 MHz; CDCl_{3}): \delta 172,6, 157,6, 137,1, 130,4, 129,5, 128,6, 127,9, 127,5, 114,6, 80,4, 70,0, 66,2, 60,8, 38,5, 15,1, 14,2.
(d) Ácido 3-(4-benciloxifenil)-2-etoxipropanoico
Se añadió hidróxido de litio hidratado (7,4 g; 177 mmoles) disuelto en agua (150 ml) a una disolución de éster etílico del ácido 3-(4-benciloxifenil)-2-etoxipropanoico (23,25 g; 70,8 mmoles) en dioxano (150 ml). Tras agitar a temperatura ambiente durante toda la noche, se evaporó el dioxano a vacío, se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico (1 N) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó y el disolvente se evaporó a vacío para dar 21,1 g (rendimiento 99,2%) de ácido 3-(4-benciloxifenil)-2-etoxipropanoico.
^{1}H NMR(300 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,15 (t, 3H), 2,9-3,1 (m, 2H), 3,35-3,45 (m, 1H), 3,6-3,7 (m, 1H), 3,95-3,41 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,25-7,5 (m, 5H).
^{13}C NMR (75 MHz; CDCl_{3}): \delta 15,0, 38,1 , 66,6, 70,0, 79,9, 114,7, 127,5, 128,0, 128,6, 129,3, 130,5, 137,1, 157,7, 176,3.
(e) Amida 3-(4-benciloxifenil)-(S)-2-etoxi-N-(2-hidroxi-(R)-1-feniletil)propanoica y amida 3-(4-benciloxifenil)-(R)-2-etoxi-N-(2-hidroxi-(R)-1-feniletil)propanoica
Se añadieron EDC (2,03 g; 10,61 mmoles), diisopropiletilamina (1,84 ml; 10,61 mmoles) y HOBtxH_{2}O (1,43 g; 10,61 mmoles) a una disolución de ácido 3-(4-benciloxifenil)-2-etoxipropanoico (2,92 g; 9,74 mmoles) en diclorometano seco (30 ml) enfriado en un baño de hielo. Tras 30 minutos se eliminó el baño de hielo y se añadió (R)-fenilglicina (1,46 g; 10,61 mmoles). Tras agitar a temperatura ambiente toda la noche se añadió acetato de etilo (100 ml) y la mezcla se lavó con hidrogenosulfato potásico (1 M), disolución de bicarbonato sódico saturado, disolución de carbonato sódico y agua. La fase orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró y se evaporó a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo: heptano para dar 1,5 g (rendimiento de 37%) de amida 3-(4-benciloxifenil)-(S)-2-etoxi-N-(2-hidroxi-(R)-1-feniletil)propanoica y 1,25 g (rendimiento 31%) de amida 3-(4-benciloxifenil)-(R)-2-etoxi-N-(2-hidroxi-(R)-1-feniletil)propanoica.
Amida 3-(4-benciloxifenil)-(S)-2-etoxi-N-(2-hidroxi-(R)-1-feniletil)propanoica
^{1}H NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 7,43-7,27 (m, 8H), 7,22 (d, J=8,3 Hz, 4H), 7,13 (d, NH, J=7,8 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8,3 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 5,01 (m, 1H), 3,99 (dd, J=6,8 y 3,9 Hz, 1H), 3,69 (m, 2H), 3,50 (q, J=6,8 Hz, 2H), 3,15 (dd, J=14,2 y 3,9 Hz, 1H), 2,97 (dd, J=14,2 y 6,8 Hz, 1H), 2,94 (m, OH, 1H), 1,16 (t, J=6,8 Hz, 3H).
^{13}C NMR (100 MHz; CDCl_{3}): \delta 172,3, 157,5, 138,9, 137,0, 130,7, 129,4, 128,6, 128,4, 127,7, 127,6, 127,3, 126,5, 114,4, 81,0, 69,8, 66,3, 66,0, 55,3, 37,8, 15,1.
Amida 3-(4-benciloxifenil)-(R)-2-etoxi-N-(2-hidroxi-(R)-1-feniletil)propanoica
^{1}H NMR (400 MHZ; CDCl_{3}): \delta 7,49-7,20 (m, 9H), 7,13 (d, J=8,8 Hz, 4H), 7,08 (d; J=8,3 Hz, 4H), 6,86 (d, J=8,8 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 5,01 (m, 1H), 4,01 (dd, J=6,8 y 3,9 Hz, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,16 (m, OH, 1H), 3,09 (dd, J=14,2 y 3,9 Hz, 1H), 2,91 (dd, J=14,2 y 6,8 Hz, 1H), 1,21 (t, J=6,8 Hz, 3H).
^{13}C NMR (100 MHz; CDCl_{3}): \delta 172,3, 157,4, 138,6, 137,0, 130,6, 129,3, 128,5, 128,4, 127,8, 127,4, 127,3, 126,4, 114,4, 81 ,1 , 69,8, 66,4, 66,1, 54,9, 37,5, 15,1.
(f) Ácido 3-(4-benciloxifenil)-2-(S)-etoxipropanoico
Se hidrolizó amida 3-(4-benciloxifenil)-(S)-2-etoxi-N-(2-hidroxi-(R)-1-feniletil)propanoica (8,9 g; 21,22 mmoles) con ácido sulfúrico concentrado (27 ml) en agua (104 ml) y dioxano (104 ml) a 90ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (220 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio) y el disolvente se evaporó a vacío para dar 6,85 g de una mezcla de ácido 3-(4-benciloxifenil)-2-(S)-etoxipropanoico y ácido (S)-2-etoxi-3-(4-hidroxifenil)-propanoico que se usó sin purificación posterior.
^{1}H NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 7,47-7,30 (m, 5H), 7,19 (d, J=8,8, 2H), 6,93 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,06 (dd, J=7,8 y 4,4 Hz, 1H), 3,64 (dq, J=9,8 y 6,8 Hz, 1H), 3,44 (dq, J=9,8 y 6,8 Hz, 1H), 3,09 (dd, J=14,2 y 4,4 Hz, 1H), 2,98 (dd, J=14,2 y 7,8 Hz, 1H), 1,19 (t, J=6,8 Hz, 3H).
(g) Éster etílico del ácido 3-(4-benciloxifenil)-2-(S)-etoxipropanoico
Se burbujeó cloruro de hidrógeno (g) a través de una disolución de ácido 3-(4-benciloxifenil)-2-(S)-etoxipropanoico (6,85 g; 22,8 mmoles) en etanol (400 ml). Se añadió lentamente cloruro de tionilo (2 ml; 27,4 mmoles), y la mezcla de reacción se puso a reflujo durante 2 horas. El disolvente se evaporó para dar 8 g de una mezcla de éster etílico del ácido 3-(4-benciloxifenil)-2-(S)-etoxipropanoico y éster etílico del ácido (S)-2-etoxi-3-(4-hidroxifenil)-propanoico que se usó sin purificación posterior.
^{1}H NMR (300 MHz; CDCl_{3}): \delta 7,47-7,30 (m, 5H), 7,17 (d, J=8,8, 2H), 6,91 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,17 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,98 (t, J=6,6 Hz, 1H), 3,61 (dq, J=8,9 y 6,8 Hz, 1H), 3,36 (dq, J=8,9 y 6,8 Hz, 1H), 2,97 (d, J=6,6 Hz, 2H), 1,22 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,18 (t, J=6,8 Hz, 3H).
^{13}C NMR (75 MHz; CDCl_{3}): \delta 172,6, 157,6, 137,1, 130,4, 129,5, 128,6, 127,9, 127,5, 114,6, 80,4, 70,0, 66,2, 60,8, 38,5, 15,1, 14,2.
(h) Éster etílico del ácido (S)-2-etoxi-3-(4-hidroxifenil)propanoico
Se hidrogenó ácido 3-(4-benciloxifenil)-2-(S)-etoxipropanoico (7,13 g; 21,7 mmoles) a presión atmosférica durante 2 horas en acetato de etilo (70 ml) usando Pd/C como catalizador. La purificación por cromatografía en gel de sílice usando tolueno: acetato de etilo como eluyente dio 3,83 g (rendimiento en la etapa 3 de 76%) de éster etílico del ácido (S)-2-etoxi-3-(4-hidroxifenil)propanoico.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta b 1,18 (t,3H, J=6,8 Hz), 1,24 (t, 3H, J=7 Hz), 2,96 (d, 2H, J=6,5 Hz), 3,34-3,43 (m, 1H), 3,57-3,66 (m, 1H), 4,00 (t, 1 H, 6,5 Hz), 4,18 (q, 2H, J=7 Hz), 5,30 (s, 1 OH), 6,74 (dm; 2H; J=8,5 Hz, sin resolver), 7,10 (dm, 2H, J=8,5 Hz, sin resolver).
^{13}C-NMR (100 MHz; CDCl_{3}): \delta 14,2, 15,0, 38,4, 60,9, 66,2, 80,4, 115,1, 129,0, 130,5, 154,5, 172,7.
(i) Ácido 3-[4-{2-(4-[terc-butoxicarbonil(metil)amino]-fenil)etoxi}fenil]-(S)-2-etoxipropanoico
Se pulverizó hidróxido de sodio (0,044 g; 1,1 mmoles) y se disolvió en DMSO (10 ml). Se añadió éster etílico del ácido (S)-2-etoxi-3-(4-hidroxifenil)propanoico (0,2 g; 0,84 mmoles) y la mezcla se agitó durante 10 minutos antes de añadir 4''-metilbencenosulfonato de 2-[4-{terc-butoxicarbonil(metil)amino}fenil]etilo (0,34 g; 0,84 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y después, según LC-MS, se consumieron todos los materiales de partida y se formó el correspondiente éster. Se añadieron agua (10 ml), tetrahidrofurano (5 ml) e hidróxido de sodio (0,9 g; 22,5 mmoles), y la mezcla se agitó toda la noche y después se concentró por evaporación. El residuo se trató con acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de sodio y se evaporaron. El producto bruto se cromatografió con diclorometano: metanol (95:5) como eluyente. El producto, un aceite, se disolvió en agua y una pequeña cantidad de etanol y acetonitrilo. La disolución se enfrió con nitrógeno líquido. La liofilización durante tres días dio un compuesto sólido puro, 0,19 g (51% de rendimiento) de ácido 3-[4-{2-(4-[terc-butoxicarbonil(metil)amino]fenil)etoxi}fenil]-(S)-2-etoxi-propanoico como una sustancia sólida blanca
^{1}H-NMR (500 MHz; CD_{3}OD): \delta 1,10 (t, 3H), 1,45 (s, 9H), 2,86 (m, 1H), 3,01-3,04 (m, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,32 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 6,80 (d, 2H), 7,16-7,20 (m, 4H), 7,28 (d, 2H).
^{13}C-NMR (125,7 MHz; CDCl_{3}): \delta 15,3, 28,6, 36,4, 38,0, 40,4, 66,8, 69,5, 81,5, 115,2, 126,8, 130,3, 131,3, 137,6, 143,2, 156,5, 158,7.
Ejemplo 41 Éster etílico del ácido (S)-2-etoxi-3-(4-[2-{4-(metoxicarbonilamino)fenil}etoxi]-fenil)propanoico (a) Éster etílico del ácido 3-{4-[2-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)etoxi]fenil}-(S)-2-etoxipropanoico
Se mezclaron en acetonitrilo (1200 ml) metanosulfonato de 2-[4-(terc-butoxicarbonilamino)fenil]etilo (descrito en el Ejemplo 40a) (52,9 g; 0,168 mmoles), éster etílico del ácido (S)-2-etoxi-3-(4-hidroxifenil)propanoico (descrito en el Ejemplo 40h) (40 g; 0,168 mmoles) y carbonato potásico (69,5 g; 0,503 mmoles), y se pusieron a reflujo durante toda la noche. Se añadió otra porción de metanosulfonato de 2-[4-(terc-butoxicarbonilamino)feniletilo (2,5 g; 7,9 mmoles). La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 8 horas más y después se filtró. La evaporación del filtrado dio 76,6 g de éster etílico del ácido 3-{4-[2-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)etoxi]fenil}-(S)-2-etoxipropanoico. Este lote de éster etílico del ácido 3-{4-[2-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)etoxi]fenil}-(S)-2-etoxipropanoico (76,6 g) se combinó con otro lote de éster etílico del ácido 3-{4-[2-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)etoxi]fenil}-(S)-2-etoxipropanoico (74,1 g) y se purificó dos veces por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice. Primero con tolueno seguido de metanol como eluyentes, y en segundo lugar tolueno con acetato de etilo (2-5%). Este procedimiento dio 69,9 g de éster etílico del ácido 3-{4-[-(terc-3-{4-[2-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)etoxi]fenil}-(S)-2-etoxipropanoico puro.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): d 1,16 (t, 3H), 1,22 (t, 3H), 1,51 (s, 9H), 2,94 (d, 2H), 3,02 (t, 2H), 3,31-3,38 (m, 1H), 3,55-3,63 (m, 1H), 3,95 (t, 1H), 4,10 (t, 2H), 4,16 (q, 2H), 6,45 (bs, 1H), 6,8 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,29 (d, 2H).
(b) Hidrocloruro de éster etílico del ácido 3-{4-[2-(4-aminofenil)etoxi]fenil}-(S)-2-etoxipropanoico
Se añadió ácido trifluoroacético (12 ml; 0,0706 moles) a una disolución de éster etílico del ácido 3-{4-[2-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)etoxi]fenil}-(S)-2-etoxipropanoico (30 g; 0,065 moles) en diclorometano (150 ml). La mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente y después se lavó tres veces con agua. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. El ^{1}H-NMR del producto mostró una mezcla de producto y material de partida. El producto bruto (27,3 g) se redisolvió en acetato de etilo, se añadió acetato de etilo saturado con ácido clorhídrico (500 ml) y la mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La evaporación dio 24,7 g (96,5% de rendimiento) de hidrocloruro de ácido 3-{4-[2-(4-aminofenil)etoxi]fenil}-(S)-2-etoxipropanoico.
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): d 1,14(t, J= 7 Hz, 3H), 1,20 (t, J= 7 Hz, 3H), 2,91-2-93 (m, 2H), 3,02 (t, J= 7 Hz, 2H), 3,29-3,36 (m, 1H), 3,54- 3,61 (m, 1H), 3,94 (dd, J= 7,3, 5,8 Hz, 1H), 4,08 (t, J= 7 Hz, 2H), 4,14 (q, J= 7 Hz, 2H), 6,76 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,12 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,27 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,45 (d, J= 8,3 Hz, 2H).
^{13}C-NMR (100 MHz, CDCl_{3}): d 14,18, 15,02, 35,22, 38,40, 60,77, 66,16, 68,00, 80,31, 114,29(2C), 123,39(2C), 128,16, 129,50, 130,39(2C), 130,42(2C), 139,69, 157,29, 172,53.
(c) Éster etílico del ácido (S)-2-etoxi-3-(4-[2-{4-(metoxicarbonilamino)fenil}etoxi]fenil)propanoico
Se disolvió hidrocloruro del éster etílico del ácido 3-{4-[2-(4-aminofenil)etoxi]fenil}-(S)-2-etoxipropanoico (0,55 g; 1,4 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml) y se añadió lentamente cloroformiato de metilo (0,534g; 5,68 mmoles). La mezcla de reacción se examinó continuamente con HPLC y tras 6 días se consumió todo el material de partida. Se añadió agua a la mezcla, se evaporó el tetrahidrofurano y el residuo se extrajo tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y se evaporó, y se obtuvieron 0,525 g (90,2%) de éster etílico del ácido (S)-2-etoxi-3-(4-[2-{4-(metoxicarbonilamino)fenil}etoxi]fenil)-propanoico.
^{1}H-NMR (600 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,15 (t, 3H), 1,22 (t, 3H), 2,90-2,97 (m, 2H), 3,03 (t, 2H), 3,31-3,37 (m, 1H), 3,55-3,62 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,95 (q, 1H); 4,11 (t, 3H), 4,16 (q, 2H), 6,60 (bs, NH), 6,80 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,32 (bd, 2H)
^{13}C-NMR (150 MHz; CDCl_{3}): b 14,4; 15,5, 35,3, 38,7, 45,2, 52,5, 61,0, 66,4, 68,9, 80,6, 114,5, 129,5, 129,8, 130,6, 157,8, 172,8, 179,7
Ejemplo 42 Ácido (S)-2-etoxi-3-(4-[2-{4-(metoxicarbonil-amino)fenil]etoxi]fenil)propanoico
Se disolvió éster etílico del ácido (S)-2-etoxi-3-(4-[2-{4-(metoxicarbonilamino)fenil]etoxi]fenil)propanoico (descrito en el Ejemplo 41) (0,52g; 1,25 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) y se añadió lentamente hidróxido de litio (0,034 g; 1,42 mmoles) disuelto en agua (2 ml). La mezcla de reacción se agitó toda la noche, se añadió ácido clorhídrico (1 M, 1 ml) y se evaporó el tetrahidrofurano. El residuo se extrajo tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y se evaporó, y se obtuvieron 0,47 g (99% de rendimiento) de ácido (S)-2-etoxi-3-[4-{2-[4-(metoxicarbonilamino)fenil)-etoxi]fenil}propanoico.
^{1}H-NMR (600 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,16 (t, 3H), 2,91-3,05 (m, 2H), 3,03 (t, 2H), 3,38-3,45 (m, 1 H), 3,56-3,63 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,03 (q, 1H), 4,11 (t, 3H), 6,80 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,30 (bs, 2H).
^{13}C-NMR (150 MHz; CDCl_{3}): \delta 15,3, 35,4, 38,1, 52,6, 67,0, 68,9, 80,0, 114,7, 129,0, 129,8, 130,7, 157,9, 175,6
Ejemplo 43 Éster metílico del ácido 3-[4-{2-(4-[terc-butoxicarbonilamino]fenil)etoxi}fenil]-2-etilsulfanil-propanoico (a) Éster metílico del ácido 3-(4-benciloxifenil)-2-etilsulfanilpropanoico
Se disolvió hidróxido de potasio (0,092 g; 1,64 mmoles) en metanol. Se añadieron etanotiol (0,133 g; 2,14 mmoles) y éster metílico del ácido 3-(4-benciloxifenil)-2-cloropropanoico (0,5 g; 1,64 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se añadió éter dietílico (15 ml). La mezcla se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por adición de carbón activo en metanol. La mezcla se agitó durante 15 minutos y el carbón activo se separó por filtración. La evaporación del disolvente dio 0,47 g (86,7% rendimiento) de éster metílico del ácido 3-(4-benciloxifenil)-2-etilsulfanilpropanoico.
\newpage
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,23 (t, 3H), 2,63 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 5,04 (s, 2H), 6,89 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 7,30-7,45 (m, 5H).
(b) Éster metílico del ácido 2-etilsulfanil-3-(4-hidroxifenil)propanoico
Se disolvió éster metílico del ácido 3-(4-benciloxifenil)-2-etilosulfanil propanoico (0,37 g; 1,12 mmoles) en diclorometano (3,5 ml). Se añadió sulfuro de dimetilo (3 ml), seguido de adición de eterato de trifluoruro de boro (1,6 g; 11 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y después se paralizó con agua (3 ml). Se añadió más diclorometano y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó dos veces con salmuera y se secó con sulfato de sodio. La evaporación del disolvente dio 0,2 g (74,3% de rendimiento) de éster metílico del ácido etilsulfanil-3-(4-hidroxifenil)propanoico.
^{1}H-NMR (300 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,23 (t, 3H), 2,62 (q, 2H), 2,90 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 6,73 (d, 2H), 7,05 (d, 2H).
(c) Éster metílico del ácido 3-[4-{2-(4-[terc-butoxicarbonilamino]fenil)etoxi}fenil]-2-etilsulfanil-propanoico
Se pulverizó hidróxido de sodio (0,045 g; 1,25 mmoles) y se añadió a DMSO (10 ml). Se añadió éster metílico del ácido 2-etilsulfanil-3-(4-hidroxifenil)propanoico (0,21 g; 0,87 mmoles) seguido de adición de 4-metilbencenosulfonato de 2-[4-(terc-butoxicarbonilamino)fenil]etilo (descrito en el Ejemplo 40a) (0,342; 0,87 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después se consumieron todos los materiales de partida según LC-MS. Se añadieron agua (10 ml) y tetrahidrofurano (5 ml), y la agitación se continuó toda la noche. Después la mezcla de reacción se trató con éter dietílico y agua y a fin de evitar la formación de espuma se añadió ácido clorhídrico diluido. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó tres veces con agua. Las fases acuosas se combinaron y se lavaron una vez con éter dietílico. Todas las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de sodio y se evaporaron. La cromatografía en éter: éter de petróleo (1:9 y 1:3) dio 0,18 g (41,4% de rendimiento) de éster metílico del ácido 3-[4-{2-(4-[terc-butoxicarbonilamino]fenil)etoxi}-fenil]-2-etilsulfanilpropanoico.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,22 (t, 3H), 1,51 (s, 9H), 2,61 (m, 2H), 2,89 (m, 1H); 3,01 (t, 2H). 3,12 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 4,09 (t, 2H), 6,79 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,29 (d, 2H).
^{13}C-NMR (100 MHz; CDCl_{3}): \delta 14,6, 25,9, 28,6, 35,3, 37,3, 48,4, 52,3, 68,9, 80,7, 114,7, 119,0, 129,7, 130,1, 130,4, 133,1, 137,0, 153,0, 157,9, 173,0
Ejemplo 44 Ácido 3-[4-{2-(4-[terc-butoxicarbonilamino]-fenil)etoxi}fenil]-2-etilsulfanilpropanoico
Se pulverizó hidróxido de sodio (0,14 g; 3,5 mmoles) y se añadió a DMSO (15 ml). Se añadió éster metílico del ácido 2-etilsulfanil-3-(4-hidroxifenil)propanoico (descrito en el Ejemplo 43b) (0,21 g, 0,87 mmoles), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de añadir 4-metilbencenosulfonato de 2-[4-(terc-butoxicarbonilamino)fenil]etilo (descrito en el Ejemplo 40a) (0,342 g; 0,87 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se disolvió hidróxido de sodio (1,08 g; 2,7 mmoles) en agua (15 ml) y se añadió a la mezcla de reacción seguido de la adición de tetrahidrofurano (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se evaporaron la mayoría de los disolventes. El residuo se trató con éter dietílico y agua, y las fases se separaron. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se evaporó. La cromatografía del residuo en gel de sílice usando un sistema de gradiente de éter de petróleo: éter dietílico (90:10,75:25,25:75 y 0:100) dio 0,41 g (34% de rendimiento) de ácido 3-[4-{2-(4-[terc-butoxicarbonilamino]fenil)etoxi}fenil]-2-etilsulfanil-propanoico.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,02 (t, 3H), 1,50 (s, 9H), 2,44 (m, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,92 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,96 (m, 2H), 6,68 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,23 (d, 2H).
Ejemplo 45 Éster bencílico del ácido 3-{4-[2-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoico
Se disolvió ácido 3-{4-[2-(4-terc-butoxicarbonilamino-fenil)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoico (descrito en el Ejemplo 39) (1 g; 2,33 mmoles) en una disolución de diclorometano y trietilamina (0,235 g; 2,56 mmoles) y la mezcla se enfrió a 0ºC. Se añadió cloroformiato de bencilo (0,4 g; 2,33 mmoles) seguido de la adición de DMAP (0,28 g; 2,33 mmoles) tras 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente y después se extrajo con hidrogenocarbonato sódico saturado, hidrogenosulfato potásico (0,5 M) y salmuera. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se evaporó. La cromatografía en gel de sílice usando diclorometano con metanol (1%) como eluyente dio 0,36 g (29,7%) de éster bencílico del ácido 3-{4-[2-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoico.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,18 (t, 3H), 1,53 (s, 9H), 2,98 (d, 2H), 3,07 (t, 2H), 3,32-3,4 (m, 1H), 3,56-3,65 (m, 1H), 4,03 (t, 1H), 4,16 (t, 2H), 5,15 (s, 2H), 6,53 (bs, 1H), 6,8 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,25-7,38 
\hbox{(m, 7H).}
^{13}C-NMR (100 MHz; CD_{3}OD): \delta 14,2, 27,6, 34,9, 38,2, 65,9; 66,4, 68,7, 76,6, 80,3, 114,3, 118,8, 128,15, 128,2, 128,3, 128,8, 129,2, 130,3, 133,0, 135,8, 137,7, 154,2, 158,0, 172,8.
Ejemplo 46 4-(2-[4-{2-etoxi-3-oxopropil)fenoxi]etil)-fenilcarbamato de terc-butilo
Se disolvió éster etílico del ácido 3-{4-[2-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoico (descrito en el Ejemplo 38) (3,78g; 8,2 mmoles) en diclorometano seco, y la disolución se enfrió a -78ºC. Se añadió lentamente DIBAL (20%, 15,9 ml; 19 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC y se siguió mediante TLC. Tras 4 horas se añadió otra porción de DIBAL (15,9 ml; 19 mmoles). La reacción se paralizó con cloruro de amonio acuoso y la adición dio como resultado un precipitado espeso. La mezcla se filtró a través de hyflo y el filtrado se evaporó. El residuo se redisolvió en acetato de etilo y la cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo: (gradiente 12,5-100% de acetato de etilo) dio 0,9 g (26,3% de rendimiento) de 4-(2-[4-{2-etoxi-3-oxopropil}fenoxi]etilo)-fenilcarbamato de terc-butilo.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,19 (t, 3H), 1,53 (s, 9H), 2,80-2,86 (m, 1H), 2,90-2,96 (m, 1H), 3,04 (t, 2H), 3,40-3,50 (m, 1H), 3,55-3,66 (m, 1H), 3,79-3,84 (m, 1H), 4,13 (t, 2H), 6,51 (bs, 1H), 6,83 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 9,68 (s, 1H)
^{13}C-NMR (100 MHz; CDCl_{3}): \delta 15,5, 28,6, 35,4, 36,1, 66,8, 69,0, 80,7, 85,4, 114,7, 119,0, 128,9; 129,7, 130,6, 133,1, 137,0, 153,1, 157,9, 204,0.
Ejemplo 47 4-[2-(4-{3-[bencil(etil)amino]-2-etoxi-3-oxopropil}fenoxi)etil]fenilcarbamato de terc-butilo
Se disolvió ácido 3-(4-[2-{4-terc-butoxicarbonil-aminofenil)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoico (descrito en el Ejemplo 39) (6,09 g; 14,2 mmoles) en acetonitrilo (150 ml), y la disolución se enfrió hasta 0ºC. Se añadieron DCC (3,51 g; 17 mmoles), HO-Su (1,96 g; 17 mmoles) y DIPEA (2,2 g; 17 mmoles), y se agitó durante 15 minutos antes de añadir N-etilbencilamina (2,72 g; 17 mmoles). La mezcla de reacción se agitó toda la noche y después se filtró y se evaporó. Se añadió ácido clorhídrico (2 M, 200 ml) al aceite residual, y la mezcla obtenida se extrajo después tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución de hidrogenocarbonato de sodio, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. La cromatografía del residuo en gel de sílice con heptano: acetato de etilo (1,25-100%), usando la técnica del gradiente de elusión, dio 5,32 g (68,5% de rendimiento) de 4-[2-(4-{3-[bencil(etil)amino]-2-etoxi-3-oxopropil}fenoxi)etil]fenilcarbamato de terc-butilo.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,17 (t, 3H), 1,53 (s, 9H), 2,94-3,13 (m; 4H), 3,39-3,47 (m, 1H), 3,58-3,66 (m, 1H), 4,06-4,09 (m, 1H), 4,13 (t, 2H), 6,58 (b, 1H), 6,77-6,85 (m, 3H), 7,17-7,23 (m, 3H), 7,26-7,32 (m, 2H)
^{13}C-NMR (100 MHz; CDCl_{3}): \delta 15,0, 28,4, 35,2, 38,9, 66,9, 68,8, 79,7; 80,6, 113,2, 116,0, 119,1, 121,9, 129,2, 129,4, 133,2, 136,8, 138,3, 153,1, 158,9, 174,4
Ejemplo 48 Éster etílico del ácido 3-{3-[2-(terc-butoxicarbonilancinofenil)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoico (a) metanosulfonato de 2-[4-(terc-butoxicarbonilamino)-fenil]etilo
Se disolvió éster terc-butílico del ácido 4-(2-hidroxietil)fenilcarbámico (descrito en el Ejemplo 38b) (2,46 g; 10,38 mmoles) en diclorometano (21 ml). Se añadió trietilamina (2,17 ml; 15,6 mmoles), y la mezcla se agitó durante 20 min, y después se enfrió en un baño de hielo. Se añadió lentamente cloruro de metanosulfonilo (1,25 g; 10,9 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 3,5 horas y el precipitado formado se separó por filtración. El filtrado se evaporó y el residuo se redisolvió en acetato de etilo. Se formó un nuevo precipitado y se separó por filtración, y el filtrado se evaporó. La cromatografía en gel de sílice usando heptano: acetato de etilo (2:1, 1:1) dio 3 g (100% de rendimiento) de metanosulfonatode 2-[4-(terc-butoxicarbonilamino)fenil}etilo.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,52 (s, 9H), 2,87 (s, 3H), 3,01 (t, 2H), 4,39 (t, 2H), 7,16 (d, 2H, J=8,45 Hz), 6,45 (bs, 1H), 7,33 (d, 2H, J=8,45 Hz)
^{13}C-NMR (100 MHz; CDCl_{3}): \delta 28,2, 34,8, 37,1, 70,2, 80,3, 118,6, 129,2, 130,5, 137,3, 152,6.
(b) Éster etílico del ácido 3-{3-[2-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoico
Se disolvió éster etílico del ácido 2-etoxi-3-(3-hidroxifenil)propanoico (0,76 g, 3,2 mmoles) en acetonitrilo (30 ml). Se añadió carbonato potásico (0,53 g; 3,8 mmoles) seguido de adición de metanosulfonato de 2-[4-(4-terc-butoxicarbonilamino)fenil]etilo (1 g; 3,2 mmoles). La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 4,5 horas y después se añadió más acetonitrilo (20 ml). La mezcla se puso a reflujo toda la noche y después se evaporó. El residuo se redisolvió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. La cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo: hexano (1:4) como eluyente dio 0,8 g (54,6% de rendimiento) de éster etílico del ácido 3-{3-[2-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoico. El producto se liofilizó antes del uso en la siguiente etapa.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,17 (t, 3H), 1,32 (t, 3H), 1,52 (s, 9H), 2,98 (d, 2H), 3,04 (t, 2H), 3,32-3,4 (m, 1H), 3,57-3,65 (m, 1H), 4,01 (t, 1H), 4,13 (t, 2H), 4,18 (q,2H). 6,51 (bs, 1H), 6,76 (d, 1H, J=7,98 Hz), 6,79-6,85 (m, 2H), 7,17 (d, 1H, J=7,97 Hz), 7,2 (d, 2H, J=8,28 Hz), 7,31 (d, 2H, J=8,28 Hz).
^{13}C-NMR (100 MHz; CDCl_{3}): \delta 14,4, 15,3, 28,6, 35,5, 39,6, 61,0, 66,4, 68,9, 80,4, 80,6, 113,0, 115,9, 119,0, 122,0, 129,4, 129,7, 133,2, 137,1, 1_{3}9,0, 153,1, 158,9, 172,7
Ejemplo 49 Ácido 3-{3-[2-(4-terc-butoxicarbonilamino-fenil)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoico
Se disolvió éster etílico del ácido 3-{3-[2-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoico (descrito en el Ejemplo 48) (0,8g; 1,74 mmoles) en tetrahidrofurano (15 ml). Se añadió lentamente hidróxido de litio hidratado (0,073 g; 1,74 mmoles) disuelto en agua (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 horas. Se añadió más hidróxido de litio hidratado (0,036 g; 0,87 mmoles) y la agitación se continuó durante 2 horas más. Se evaporó cuidadosamente el tetrahidrofurano y se añadió una gran cantidad de agua. El pH se ajustó hasta alrededor de 12 con hidróxido de sodio (2M), y la disolución se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se enfrió hasta <10ºC, se acidificó con hidrogenosulfato de potasio (1 M) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y se secó con sulfato de sodio. La evaporación dio 0,53 g (70,9% rendimiento) de ácido 3-{3-[2-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoico.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,17 (t, 3H), 1,53 (s, 9H), 2,94-3,13 (m, 4H), 3,39-3,47 (m, ^{1}H), 3,58-3,66 (m, 1H), 4,06-4,09 (m, 1H), 4,13 (t, 2H), 6,58 (b, 1H), 6,77-6,85 (m, 3H), 7,17-7,23 (m, 3H), 7,26-7,32 (m, 2H)
^{13}C-NMR (100 MHz; CDCl_{3}): \delta 15,0, 28,4, 35,2, 38,9, 66,9, 68,8, 79,7; 80,6, 113,2, 116,0, 119,1, 121,9, 129,2, 129,4, 133,2, 136,8, 138,3, 153,1, 158,9, 174,4
Ejemplo 50 Ácido 3-[4-{2-(4-[terc-butoxicarbonilamino]-fenil)etoxi}fenil]-2-etoxi-2-metilpropanoico (a) Éster etílico del ácido 3-(4-benciloxifenil)-2-etoxi-3-hidroxi-2-metilpropanoico
Se mezclaron di-isopropilamina (1,1 ml; 7,78 mmoles) y tetrahidrofurano seco (35 ml) y se enfriaron a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió lentamente n-butil-litio (1,6 M en hexano, 4,7 ml; 7,52 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. Se disolvió ester etílico del ácido 2-etoxipropionico en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco y se añadió lentamente a la mezcla LDA. La disolución se agitó durante 30 minutos a baja temperatura, y después se añadió 4-benciloxibenzaldehído seguido 2 minutos después por adición de disolución de cloruro de amonio saturado (20 ml). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo dos veces con éter y las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con ácido clorhídrico (0,3 M, 100 ml) y salmuera, se secaron con sulfato de magnesio y se evaporaron. La purificación del residuo por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo: tolueno (1:9) con trietilamina (0,1%) como eluyente dio 1,63 g (68%) de éster etílico del ácido 3-(4-benciloxifenil)2-etoxi-3-hidroxi-2-metil-propanoico.
^{1}H-NMR(400 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,18 (t, 3H, J=7,0 Hz), 1,26 (t, 3H, 7,1 Hz), 1,41 (s, 3H), 3,26 (br, 1H), 3,44-3,60 (m, 2H), 4,06-4,15 (m, 2H), 4,77 (s, 1 H), 5,07 (s, 2H), 6,93 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,30 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,32-7,47 (m, 5H)
^{13}C-NMR (100 MHz; CDCl_{3}): \delta 14,1, 15,6, 17,1, 60,3, 60,8, 69,9, 78,0, 82,9, 114,0, 127,4, 127,8, 128,5, 128,7, 131,5, 137,0, 158,5, 172,4
(b) Éster etílico del ácido 3-(4-benciloxifenil)-2-etoxi-2-metil propanoico
Se disolvieron éster etílico del ácido 3-(4-benciloxifenil)-2-etoxi-3-hidroxi-2-metilpropanoico (0,358 g; 1 mmoles) y trietilsilano (0,32 ml; 2 mmoles) en diclorometano seco (4 ml) y se enfriaron a 0ºC, y después se añadió eterato de trifluoruro de boro (0,284 g; 2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó después a 0ºC durante 2,5 horas y después se paralizó por adición de hidrogenocarbonato sódico (10 ml) y diclorometano (10 ml). La capa acuosa se extrajo tres veces con éter dietílico. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio. La evaporación del disolvente dio 0,349 g (100% de rendimiento) de éster etílico del ácido 3-(4-benciloxifenil)-2-etoxi-2-metilpropanoico.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,19-1,26 (m, 6H), 1,31 (s, 3H), 2,97 (s, 2H). 3,38-3,53 (m, 2H), 4,15 (dq, 2H, J=7,1), 5,03 (s, 2H), 6,87 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,12 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,28-7,45 (m, 5H)
^{13}C-NMR (100 MHz; CDCl_{3}): \delta 14,2, 15,7, 20,3, 44,2, 60,0, 60,8, 70,0, 80,8, 114,3, 127,5, 127,9, 128,5, 128,7, 131,4, 137,2, 157,6, 174,2
(c) Éster etílico del ácido 2-etoxi-3-(4-hidroxifenil)-2-metilpropanoico
Se hidrogenó éster etílico del ácido 3-(4-benciloxifenil)-2-etoxi-2-metilpropanoico (0,34 g; 0,99 mmoles) durante 18 horas a presión atmosférica en acetato de etilo usando Pd/C (0,05 g) como catalizador, y después se filtró a través de hyflo. El disolvente se evaporó y se obtuvieron 0,249 g (98% de rendimiento) de éster etílico del ácido 2-etoxi-3-(4-hidroxifenil)-2-metilpropanoico.
^{1}H-NMR(400 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,21 (t, 3H, J=7,0 Hz), 1,23 (t, 3H, J=7,1 Hz), 1,32 (s, 3H), 2,95 (s, 2H), 3,38-3,54 (m, 2H), 4,14 (dq, 2H, J=7,1), 6,70 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,04 (d, 2H, J=8,8 Hz)
^{13}C-NMR (100 MHz; CDCl_{3}): \delta 14,2, 15,6, 20,3, 44,2, 60,0, 60,9, 80,8, 114,8, 128,2, 131,5, 154,5, 174,4
(d) Ácido 3-[4-{2-(4-[terc-butoxicarbonilamino]fenil)-etoxi}fenil]-2-etoxi-2-metilpropanoico
Se pulverizó hidróxido de sodio (0,105 g; 2,63 mmoles) y se disolvió en DMSO (8 ml). A 4 ml de esta disolución se le añadieron 4-metilbencenosulfonato de 2-[4-(terc-butoxicarbonilamino)fenil]etilo (descrito en el Ejemplo 40a) (0,515 g; 1,316 mmoles) y éster etílico del ácido 2-etoxi-3-(4-hidroxifenil)2-metilpropanoico (0,331 g; 1,316 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se añadió el volumen restante (4 ml) de la disolución de hidróxido de sodio y agua (1 ml). Se formó un precipitado que se disolvió por adición de tetrahidrofurano (1 ml). La mezcla se dejó estar toda la noche y después se evaporó. El residuo se redisolvió en diclorometano y agua, y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo una vez con diclorometano, se acidificó con ácido clorhídrico (1 M), se extrajo varias veces con acetato de etilo y éter dietílico. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio y se evaporaron. La purificación del producto bruto por cromatografía ultrarrápida y HPLC preparativa dio 0,103 g (17,1% de rendimiento) de ácido 3-[4-{2-(4-[terc-butoxicarbonilamino]fenil)etoxi}fenil]-2-etoxi-2-metil-propanoico.
^{1}H-NMR (600 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,24 (t, 3H, J=7,0 Hz), 1,46 (s, 3H), 1,52 (s, 9H), 2,36 (s, 2H), 3,02 (t, 2H, J=6,9 Hz), 4,10 (t, 2H, J=6,9 Hz), 6,55 (br, 1 H), 6,79 (d, 2H J=8,6 Hz), 7,08 (d, 2H J=8,6 Hz), 7,14-7,28 (m, 5H), 7,29 (br, 1 H)
^{13}C-NMR (75 MHz; CDCl_{3}): \delta 15,5, 20,9, 28,3, 35,1, 42,3, 59,5, 68,6, 80,6, 81,0, 114,2, 118,8, 127,5, 129,4, 131,1, 132,9, 136,7; 153,0, 157,8, 176,1
Ejemplo 51 Éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-metilcarbamoiloxifenil)etoxi]fenil}propanoico
Se añadió lentamente isocianato de metilo (70 mg; 1,22 mmoles) a una mezcla de trietilamina (180 mg; 1,17 mmoles) y éster etílico del ácido 2-etoxi-3-(4-[2-{4-hidroxifenil)etoxi]fenil}propanoico (descrito en el Ejemplo 26b) (418 mg; 1,17 mmoles) en diclorometano (5 ml). Tras agitar a temperatura ambiente durante 2,5 horas se evaporó a vacío el exceso de isocianato de metilo, y se añadieron agua y diclorometano. Las fases se separaron. Se añadieron agua e hidrogenosulfato de potasio (1 M) a la fase orgánica. Las fases se separaron, la fase orgánica se evaporó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en sílice usando tolueno: éter dietílico (gradiente 4:1 a 3:1) como eluyente para dar 229 mg (rendimiento de 47%) de éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-metilcarbamoiloxifenil)etoxi]fenil}propanoico.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,2 (t, 3H, J=7,0 Hz), 1,26 (t, 3H), 2,87 (d, 3H, J=4,9 Hz), 2,97-3,01 (m, 2H), 3,09 (t, 2H, J=7,0 Hz), 3,35-3,43 (m, 1H), 3,59-3,68 (m, 1H), 3,99-4,03 (m, 1H), 4,16 (t, 2H, J=7,0 Hz), 4,20 (q, 2H), 5,25 (m, 1 NH), 6,84 (dm, 2H, J=8,6 Hz, sin resolver), 7,09 (dm, 2H, J=8,3 Hz, sin resolver); 7,18 (dm, 2H, J=8,6 Hz, sin resolver), 7,28 (dm, 2H, J=8,3 Hz, sin resolver).
^{13}C-NMR (100 MHz; CDCl_{3}): \delta 14,1, 14,9, 27,5, 35,0, 38,3, 60,6, 66,0, 68,4, 80,2, 114,2, 121,4, 129,2, 129,6, 130,2, 135,1, 149,6, 155,3,157,4, 172,4.
Ejemplo 52 Éster etílico del ácido 3-[4-{2-(4-[benciloxicarbonilamino]fenil)etoxi}fenil]-(S)-2-etoxi-propanoico
Se mezcló hidrocloruro del éster etílico del ácido 3-{4-[2-(4-aminofenil)etoxi]fenil}-(S)-2-etoxipropanoico (descrito en el Ejemplo 41 b) (0,6 g; 1,67 mmoles, trietilamina (0,17 g; 1,67 mmoles) y cloroformiato de bencilo (0,28 g; 1,67 mmoles) en tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche, y después se evaporó. El residuo se trató con disolución de hidrogenocarbonato de sodio y éter dietílico. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. Según el espectro NMR quedaban materiales de partida. El residuo se disolvió después en tetrahidrofurano y se añadieron trietilamina y cloroformiato de bencilo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente y después se evaporó. El tratamiento como se describe anteriormente dio un producto bruto que se purificó con HPLC preparativa (Kromasil C8, 7 \mum, 50x250 mm), usando acetonitrilo (70-100%) en tampón de acetato de amonio (pH 7) como fase móvil, dio 0,180 g (22% de rendimiento) de éster etílico del ácido 3-[4-{2-(4-[benciloxicarbonilamino]fenil)etoxi}fenil]-(S)-2-etoxipropanoico.
^{1}H-NMR (600 MHz, CDCl_{3}): d 1,16 (t, 3H), 1,22 (t, 3H), 2,94 (d, 2H), 3,03 (t, 2H), 3,32-3,37 (m, 1H), 3,57-3,62 (m, 1H), 3,96 (t, 1H), 4,11 (t, 2H), 4,16 (q, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,75 (bs, 1H), 6,8 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,3-7,41 (m, 7H).
^{13}C-NMR (150 MHz; CDCl_{3}): d 15,3, 15,3, 35,4, 38,7, 61,0, 66,4, 67,2, 68,9, 80,7, 114,6, 119,1, 128,5, 128,6, 128,8, 129,0, 129,8, 130,7, 136,3, 153,9, 157,8, 172,8.
Ejemplo 53 Ácido 3-[4-{2-(4-[benciloxicarbonilamino]-fenil)etoxi}fenil]-(S)-2-etoxipropanoico
Se disolvió éster etílico del ácido 3-[4-{2-(4-[benciloxicarbonilamino]fenil)etoxi}fenil]-(S)-2-etoxipropanoico
(descrito en el Ejemplo 52) (0,16 g; 0,32 mmoles) en tetrahidrofurano y se añadió hidróxido de litio (9 mg; 0,38 mmoles) disuelto en agua (1 ml). La mezcla resultante se agitó toda la noche. Se añadió ácido clorhídrico (1 M; 1 ml). Se evaporó el tetrahidrofurano, y el residuo acuoso restante se extrajo tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y se evaporó para dar 0,14 g (92,8% de rendimiento) de ácido 3-[4-{2-(4-benciloxicarbonilamino]-fenil)etoxi}fenil]-(S)-2-etoxipropanoico.
^{1}H-NMR(600 MHz; CDCl_{3}): d 1,16 (s, 3H), 2,91-3,08 (m; 4H), 3,38-3,45 (m, 1H), 3,56-3,64 (m, 1H), 4,00-4,05 (m, 1H), 4,07-4,14 (m, 4H), 5,20 (s, 2H), 6,81 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,28-7,42 (m, 7H).
^{13}C-NMR (150 MHz; CDCl_{3}): d 15,3, 35,4, 38,1, 67,0, 67,3, 68,9, 80,1, 114,7, 119,2, 128,5,128,6, 128,8, 129,0, 129,8, 130,7, 136,3, 153,9, 157,9, 175,5.
Ejemplo 54 Éster etílico del ácido 3-{4-[2-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)etoxi]-3-metoxifenil}-2-etoxi-propanoico (a) Éster etílico del ácido 3-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-etoxiacrílico
Se disolvió 4-benciloxi-3-metoxibenzaldehído (7 g; 28,8 mmoles) y cloruro de (1,2-dietoxi-2-oxoetil)(trifenil) fosfonio (13,6 g; 31 mmoles) en isopropanol, y la mezcla de reacción se enfrió a -10ºC. Se añadió carbonato potásico (6 g; 43 mmoles). La mezcla resultante se agitó toda la noche y la temperatura se dejó alcanzar la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó. Se añadió éter dietílico al residuo y la mezcla resultante se agitó durante un tiempo y después el material insoluble se separó por filtración. El filtrado se lavó con disolución de hidrogenosulfonato de potasio y agua, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. Se añadió éter isopropílico al residuo. Precipitó el óxido de trifenilfosfina y se separó por filtración, y el filtrado se evaporó. La cromatografía del residuo en gel de sílice usando tolueno con acetato de etilo (0,1%, 3%) como eluyente dio 5,2 g de éster etílico del ácido 3-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-etoxiacrílico. Puesto que el producto no fue lo bastante puro, se agitó con éter de petróleo, el material insoluble se separó por filtración y el filtrado se evaporó para dar 4 g (38% de rendimiento) de éster etílico del ácido 3-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-etoxiacrílico puro.
^{1}H-NMR (300 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,33-1,5 (m, 6H), 3,92 (s, 3H), 4,03 (q, 2H), 4,3 (q, 2H), 5,16 (s,2H), 6,88 (d, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,27-7,5 (m, 6H).
(b) Éster etílico del ácido 3-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-etoxipropanoico
Se disolvió éster etílico del ácido 3-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-etoxiacrílico (5,5 g, 15,4 mmoles) en acetato de etilo y se hidrogenó usando Pd/C (seco, 5%). La mezcla de reacción se filtró a través de celita. La evaporación del filtrado dio 4 g (97% de rendimiento) de éster etílico del ácido 3-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-etoxipropanoico.
\newpage
^{1}H-NMR (600 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,16 (t, 3H), 1,23 (t, 3H), 2,9 (m, 2H), 3,28-3,36 (m, 1H), 3,55-3,63 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,95 (m, 1H), 4,16 (m, 2H), 5,63 (bs, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,76-6,85 (m, 2H).
^{13}C-NMR (150 MHz; CDCl_{3}): \delta 14,4, 15,3, 39,2, 56,0, 61,0, 66,4, 80,7, 112,4, 114,3, 122,2, 129,3, 144,6; 146,4, 172,8.
(c) Éster etílico del ácido 3-{4-[2-{4-terc-butoxicarbonilaminofenil)etoxi]-3-metoxifenil}-2-etoxi-propanoico
Se disolvió éster etílico del ácido 3-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-2-etoxipropanoico (0,5 g; 1,86 mmoles) en acetonitrilo y se añadió carbonato de potasio (0,53 g; 3,91 mmoles). Se añadió 4-metilbencenosulfonato de 2-[4-(terc-butoxicarbonilamino)fenil]etilo (descrito en el Ejemplo 40a)(0,755 g, 1,92 mmoles). La mezcla resultante se agitó y se puso a reflujo toda la noche, y después se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se trató con hidróxido de sodio (0,5 M) y éter dietílico. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó con sulfato de magnesio. La evaporación dio 0,7 g (77,2% de rendimiento) de éster etílico del ácido 3-{4-[2-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)etoxi]-3-metoxifenil}-2-etoxipropanoico.
^{1}H-NMR (300 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,18 (t,3H), 1,27 (t, 3H), 1,52 (s, 9H), 2,95 (d, 2H), 3,1 (t, 2H), 3,3-3,43 (m, 1H), 3,58-3,7 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,98 (t, 1H), 4,13-4,25 (m, 4H), 6,48 (bs, 1H), 6,78-6,87 (m, 3H), 7,12 (d, 2H), 7,27-7,35 (m, 2H).
(d) Ácido 3-{4-[2-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)etoxi]-3-metoxifenil}-2-etoxipropanoico
Se disolvió ester etílico del ácido 3-{4-[2-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)etoxi]-3-metoxifenil}-2-etoxi-propanoico (0,7 g; 1,34 mmoles) en tetrahidrofurano y agua (1:1), se añadió hidróxido de litio hidratado (0,09 g; 2,13 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó toda la noche. Se añadió agua y se evaporó el tetrahidrofurano. El residuo acuoso restante se extrajo una vez con éter dietílico, se acidificó con hidrogenosulfato de potasio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio. La evaporación dio 0,5 (76% de rendimiento) de ácido 3-{4-[2-(4-terc-butoxicarbonil-aminofenil)etoxi]-3-metoxifenil}-2-etoxipropanoico.
^{1}H-NMR (400 MHz; CD_{3}OD): \delta 1,12 (t, 3H), 1,49 (s, 9H), 2,82-2,89 (m, 1H), 2,92-3,0 (m, 3H), 3,31-3,38 (m, 1H), 3,54-3,63 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,97-4,02 (m, 1H), 4,07-4,13 (m, 2H), 6,74 (m, 2H), 6,8 (m, 1H), 7,17 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 8,75 (bs, 1H).
^{13}C-NMR (100 MHz; CD_{3}OD): \delta 14,2, 27,6, 34,9, 38,5, 55,4, 65,9, 70,2, 79,5, 80,1, 113,9, 114,0, 118,8, 121,8, 129,1, 130,8, 132,9, 137,6, 147,3, 149,5, 154,3, 174,9.
Ejemplo 55 Ácido 3-{3-[2-(4-terc-butoxicarbonilamino-fenil)etoxi]-4-metoxifenil}-2-etoxipropanoico
Se sintetizó ácido 3-{3-[2-(4-terc-butoxicarbonil-aminofenil)etoxi]-4-metoxifenil}-2-etoxipropanoico a partir de 3-benciloxi-4-metoxibenzaldehído según el procedimiento descrito en el Ejemplo 54.
^{1}H-NMR (400 MHz; CD_{3}OD): \delta 1,1 (t, 3H), 1,5 (s, 9H), 2,8-2,88 (m, 1H), 2,91-3,02 (m, 3H), 3,32-3,37 (m, 1H), 3,53-3,61 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,95 (m, 1H), 4,1-4,15 (m, 2H), 6,77 (m, 1H), 6,81-6,85 (m, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 8,75 (bs, 1H).
^{13}C-NMR (100 MHz; CD_{3}OD): \delta 14,2, 27,6, 34,9, 38,4, 55,5, 65,9, 70,1, 79,5, 80,0, 112,4, 115,4, 118,8, 122,0, 129,2, 130,4, 132,9, 137,6, 148,2, 148,6, 154,2, 174,8.
Ejemplo 56 Ácido (S)-2-etoxi-3[4-(2-[4-([{4-(terc-butil)ciclohexil}oxi]carbonilamino)fenil]etoxi)fenil]-propanoico (a) Hidrocloruro del ácido 3-{4-[2-(4-aminofenil)-etoxi]fenil}-(S)-2-etoxipropanoico
Se añadió agua (200 ml) a una disolución de hidrocloruro de éster etílico del ácido 3-{4-[2-(4-aminofenil)etoxi]fenil}-(S)-2-etoxipropanoico (descrito en el Ejemplo 41b) (15 g; 42 mmoles) en tetrahidrofurano (100 ml). Se disolvió hidróxido de litio (3,4 g; 84 mmoles) en una pequeña cantidad de agua mientras se agitaba y después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se evaporó el tetrahidrofurano y el residuo restante se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico (2 M) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio. La evaporación dio 6,4 g de hidrocloruro de ácido 3-{4-[2-(4-aminofenil)etoxi]fenil}-(S)-2-etoxipropanoico. La fase acuosa ácida, anterior, se neutralizó con hidróxido de sodio hasta un pH 5 y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. Este procedimiento dio 1,4 g más del producto deseado. El rendimiento total de hidrocloruro del ácido 3-{4-[2-(4-aminofenil)etoxi]fenil}-(S)-2-etoxipropanoico fue 7,8 g (50,8%).
^{1}H-NMR (500 MHz, CD_{3}OD): \delta 1,12(t, J= 7 Hz, 3H), 2,85(dd, J= 14, 8 Hz, 1H), 2,94 (t, J= 7 Hz, 2H), 2,97 (dd, J= 14, 4,5 Hz, 1H), 3,31-3,37 (m,1H), 3,56-3,62(m, 1H), 3,98(dd, J= 8, 4,5 Hz, 1H), 4,08 (t, J= 7 Hz, 2H), 6,77 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 6,80 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,09 (d, J= 8,6 Hz, 2H) y 7,14 (d, J= 8,8 Hz, 2H).
^{13}C-NMR (125 MHz, CD_{3}OD): \delta 15,31, 36,05, 39,37, 67,09, 70,20, 81,49, 115,34(2C), 117,74(2C), 130,76(2C), 130,81, 130,94, 131,41(2C), 144,82, 159,10, 176,35.
(b) Ácido (S)-2-etoxi-3[4-(2-[4-[{4-(terc-butil)ciclohexil}-oxi]carbonilamino)fenil]etoxi)fenil]-propanoico
Se mezclaron hidrocloruro del ácido 3-{4-[2-(4-aminofenil)etoxi]fenil}-(S)-2-etoxipropanoico (0,2 g, 0,547 mmoles) e hidrogenocarbonato de sodio (0,05 g, 0,595 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y después se añadió cloroformiato de 4-terc-butilciclohexilo (0,131 g, 0,599 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche y después se añadió un poco más de cloroformiato de 4-terc-butilciclohexilo puesto que la reacción no se completó según HPLC. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas más y después se evaporó hasta sequedad.
Se añadieron acetato de etilo y agua al residuo y las fases se separaron. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó. La cromatografía en gel de sílice (Isolute, SI) usando diclorometano: heptano (1:1), seguido de diclorometano, y después metanol: diclorometano (1:99) como eluyentes dio 0,28 g (93% de rendimiento) ácido (S)-2-etoxi-3[4-(2-[4-([{4-(terc butil)ciclohexil}oxi]carbonilamino)fenil]etoxi)fenil]-propanoico.
^{1}H-NMR (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 0,86(s, 9H), 0,99-1,18(m, 3H), 1,10 (t, J= 7 Hz, 3H), 1,35 (dd, br, J= 24, 12 Hz, 2H), 1,83(d, br, J= 12 Hz, 2H), 2,08 (d, br, J= 12 Hz, 2H), 2,83 (dd, J= 14,5, 8 Hz, 1H), 2,92-2,98 (m, 3H), 3,29-3,36 (m, 1H), 3,53-3,61 (m, 1H), 3,97 (dd, J= 8, 4,5 Hz, 1H, 4,08 (t, J= 7 Hz, 2H), 4,48-4,56 (m 1H), 6,79 (d, J= 8,5 Hz), 7,12 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,17 (d, J= 8,5 Hz, 2H) y 7,32 (d, J= 8,5 Hz).
^{13}C-NMR (100MHz, CD_{3}OD): \delta 15,30, 26,63(2C), 28,04(3C), 33,07, 33,60(2C), 36,10, 39,32, 67,13, 69,90, 75,41, 81,30, 115,37(4C), 120,02, 130,34(2C), 130,73, 131,42(2C), 134,40, 138,57, 155,80, 159,06, 176,05.
Ejemplo 57 Éster etílico del ácido (S)-2-etoxi-3-(4-{2-[4-(fenoxicarbonilamino)fenil]etoxi}fenil)propanoico
Se disolvió hidrocloruro de éster etílico del ácido 3-{4-[2-(4-aminofenil)etoxi]fenil}-(S)-2-etoxipropanoico (descrito en el Ejemplo 41b) (0,55 g; 1,4 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml). Se añadió lentamente cloroformiato de fenilo (0,675 g; 3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente y se examinó continuamente con HPLC, y tras 3 días se consumieron todos los materiales de partida. Se añadió agua, se evaporó el tetrahidrofurano y el residuo se extrajo tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. La purificación del producto bruto con HPLC preparativa (Kromasil C8, 7 \mum, 50x250 mm), usando acetonitrilo (70%) en tampón de acetato de amonio (pH 7) como una fase móvil, dio 0,46 g (96,3% rendimiento) de éster dietílico del ácido (S)-2-etoxi-3-(4-{2-[4-(fenoxicarbonilamino)fenil]etoxi]fenil)propanoico.
^{1}H-NMR (300 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,18 (t, 3H), 1,24 (s, 9H), 2,96 (d, 2H), 3,07 (t, 2H), 3,31-3,41 (m, 1H), 3,55-3,68 (m, 1H), 3,98 (t, 2H), 4,10-4,23 (m, 4H), 6,83 (d,2H), 6,96 (bs, NH), 7,12-7,31 (m, 9H), 7,37-7,45 (m, 4H)
^{13}C-NMR (75 MHz; CDCl_{3}): \delta 15,5, 28,6, 35,4, 36,1, 66,8, 69,0, 80,7, 85,4, 114,7, 119,0, 128,9,129,7, 130,6, 133,1, 137,0, 153,1, 157,9, 204,0
Ejemplo 58 Éster etílico del ácido 3-[4-(2-{4-terc-butoxicarbonilaminofenil}etoxi)fenil]-2-(2-metoxietoxi)-propanoico (a) 2-(2-metoxietoxi)acetato de bencilo
Se disolvieron ácido 2-(2-metoxietoxi)acético (10 g; 75 mmoles) y bromuro de tetrabutilamonio (25,3 g; 75 mmoles) en disolución de hidróxido de sodio (2 M; 75 ml; 75 mmoles). Se añadió bromuro de bencilo (15,3 g; 89 mmoles) disuelto en diclorometano (150 ml). La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 4 horas. Tras la separación, la fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. La cromatografía usando diclorometano como eluyente dio 17,5 g (94%) de 2-(2-metoxietoxi)acetato de bencilo.
^{1}H-NMR (500 MHz; CD_{3}OD): d 3,41 (s, 3H), 3,62 (t, 2H), 3,77 (t, 2H), 4,24 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 7,31-7,45 (m, 511).
(b) Éster bencílico del ácido (Z)-3-[4-(benciloxi)fenil]-2-(2-metoxietoxi)-2-propenoico
Se disolvieron 4-(benciloxi)benzaldehído (3,00 g; 14,0 mmoles) y 2-(2-metoxietoxi)acetato de bencilo (4,23 g; 17,0 mmoles) en tetrahidrofurano seco (100 ml) y se enfriaron a -20ºC. Se añadió lentamente terc-butóxido de potasio (1,91 g; 17,0 mmoles) disuelto en tetrahidrofurano seco (10 ml), y la reacción se agitó toda la noche a -20ºC. La reacción se paralizó con ácido acético (0,85 g; 14,0 mmoles). El producto bruto se aisló, se redisolvió en tolueno y se puso a reflujo toda la noche con ácido p-toluenosulfónico (0,24 g; 1,4 mmoles) en un aparato Dean-Stark para separar el agua. La disolución se enfrió, se lavó con hidrogenocarbonato de sodio, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. La purificación del producto bruto con HPLC preparativa (Kromasil C8, 10 \mum, 50x500 mm), usando acetonitrilo (50-70%) en tampón de acetato de amonio (pH 7) como fase móvil, dio 1,83 g (29% de rendimiento) de éster bencílico del ácido (Z)-3-[4-(benciloxi)fenil]-2-(2-metoxietoxi)-2-propenoico.
^{1}H-NMR (500 MHz; CD_{3}OD): \delta 3,36 (s, 3H), 3,65-3,72 (m, 2H), 4,09-4,17 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,05 (s, 1 H), 7,32-7,50 (m, 10H), 7,81 (d, 2H).
(c) Ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-(2-metoxietoxi)propanoico
Se hidrogenó éster bencílico del ácido (Z)-3-[4-(benciloxi)fenil]-2-(2-metoxietoxi)-2-propenoico (1,75 g; 4,2 mmoles) en metanol (50 ml) a presión atmosférica usando Pd/C (5%) como catalizador. La mezcla se filtró a través de celita y se evaporó a vacío para dar ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-(2-metoxietoxi)propanoico 0,83 g (88% de rendimiento).
^{1}H-NMR (500 MHz; CD_{3}OD): \delta 2,90-2,97 (m, 1H), 3,10-3,16 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,49-3,52 (m, 1H), 3,55-3,63 (m, 2H), 3,65-3,72 (m, 1H), 4,12 (q, 1H), 6,74 (d, 2H), 7,10 (d, 2H).
(d) Éster metílico del ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-(2-metoxietoxi)propanoico
Se disolvió ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-(2-metoxi-etoxi)propanoico (0,80 g, 3,1 mmoles) en metanol saturado con ácido clorhídrico, y se puso a reflujo durante dos horas. La mezcla se evaporó a vacío para dar éster metílico del ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-(2-metoxietoxi)propanoico 0,84 g (99% de rendimiento).
^{1}H-NMR (500 MHz; CD_{3}OD): \delta 2,97-3,02 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,50-3,57 (m, 4H), 3,73 (s, 3H), 4,08-4,17 (m, 1H), 6,75 (d, 2H), 7,11 (d, 2H).
(e) Éster metílico del ácido 3-[4-(2-{4-terc-butoxicarbonilaminofenil}etoxi)fenil]-2-(2-metoxietoxi)propanoico
Se mezclaron 4-metilbencenosulfonato de 2-[4-{terc-butoxicarbonil(metilo)amino}fenil]etilo (descrito en el Ejemplo 40a) (0,50 g; 1,26 mmoles), éster metílico del ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-(2-metoxietoxi)propanoico (0,32g; 1,26 mmoles) y carbonato de potasio (0,35 g; 2,64 mmoles) en acetonitrilo (20 ml), y se puso a reflujo toda la noche. Se añadió agua, se evaporó el acetonitrilo y el residuo se extrajo tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. La purificación del producto bruto con HPLC preparativa (Kromasil C8, 7 \mum, 50x250 mm), usando acetonitrilo (50-70%) en tampón de acetato de amonio (pH 7) como fase móvil, dio 0,34 g (58% de rendimiento) de éster metílico del ácido 3-[4-(2-{4-terc-butoxicarbonilaminofenil}etoxi)fenil]-2-(2-metoxietoxi)propanoico.
^{1}H-NMR (500 MHz; CDCl_{3}): d 1,54 (s, 9H), 2,97-3,02 (m, 2H), 3,05 (t, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,48-3,55 (m, 4H), 3,72 (s, 3H), 4,09-4,17 (m, 3H), 6,64 (bs, NH), 6,82 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,32 (d, 2H).
^{13}C-NMR (125 MHz; CDCl_{3}): d 14,5, 15,5, 28,6, 35,4, 38,7, 52,1, 59,2, 69,0, 70,3, 72,2, 81,3, 114,6, 119,1, 129,4, 129,7, 130,6, 133,1, 137,1, 153,2, 157,9, 173,0.
Ejemplo 59 Ácido 3-[4-(2-{4-terc-butoxicarbonilamino-fenil}etoxi)fenil]-2-(2-metoxietoxi)propanoico
Se disolvió éster metílico del ácido 3-[4-(2-{4-terc-butoxicarbonilaminofenil}etoxi)fenil]-2-(2-metoxietoxi)-propanoico (descrito en el Ejemplo 58) (0,26 g; 0,55 mmoles) en tetrahidrofurano: agua (1:3, 4 ml). Se añadió hidróxido de litio (16,0 mg; 0,66 mmoles) disuelto en una pequeña cantidad de agua. La mezcla de reacción se agitó dos horas a temperatura ambiente y después se evaporó. El residuo se redisolvió en éter dietílico y ácido clorhídrico (2M), y se extrajo. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y se evaporó para dar 0,235 g (92% de rendimiento) de ácido 3-[4-(2-{4-terc-butoxicarbonilaminofenil}etoxi)fenil]-2-(2-metoxietoxi)propanoico.
H-NMR (500 MHz; CDCl_{3}): d 1,46 (s, 9H), 2,83-3,02 (m, 3H), 3,27 (s, 3H), 3,38-3,65 (m, 3H), 3,99 (q, 1 H), 4,03-4,10 (m, 2H), 6,75 (d; 2H), 7,08-7,16 (m, 4H), 7,26 (bd, 2H).
^{13}C-NMR (125 MHz; CDCl_{3}): d 28,5, 35,2, 38,4, 58,9, 69,0, 70,2, 71,9, 81,1, 114,6,119,1, 129,6, 130,6, 133,0, 137,1, 153,2, 157,7, 174,6.
Ejemplo 60 Éster metílico del ácido 3-[4-(2-{4-terc-butoxicarbonilaminofenil}etoxi)fenil]-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propanoico
Se sintetizó éster metílico del ácido 3-[4-(2-{4-terc-butoxicarbonilaminofenil}etoxi)fenil]-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)propanoico usando el mismo método que en el Ejemplo 62(a) a partir de éster metílico del ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propanoico y éster terc-butílico del ácido 4-(2-hidroxietilo)fenilcarbámico (descrito en el Ejemplo 38b).
^{1}H-NMR (300 MHz; CD_{3}OD): d 1,54 (s, 9H), 2,95-3,12 (m, 4H), 3,63-3,74 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,95-4,04 (m, 1H), 4,12 (t, 3H), 4,16-4,22 (m, 1H), 6,59 (bs, NH), 6,83 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,32 (t, 2H).
^{13}C-NMR (75 MHz; CD_{3}OD): d 28,7, 35,42, 38,5, 52,4, 67,9, 68,4, 69,0, 81,7, 114,7, 119,0, 121,9, 125,6, 128,4, 129,7, 130,6, 133,1, 137,0, 153,1, 158,0, 171,5.
Ejemplo 61 Ácido 3-[4-{2-{4-terc-butoxicarbonilamino-fenil}etoxi)fenil]-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propanoico
Se disolvió éster metílico del ácido 3-[4-(2-{4-terc-butoxicarbonilaminofenil}etoxi)fenil]-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)propanoico (descrito en el Ejemplo 60) (0,27 g; 0,52 mmoles) en tetrahidrofurano y agua (2:1), se añadió hidróxido de litio (0,015 g; 0,62 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó toda la noche. Se añadió agua y se evaporó el tetrahidrofurano. El agua restante del residuo se extrajo una vez con éter dietílico, se acidificó con ácido clorhídrico diluido y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio. La evaporación dio 0,22 g (85% de rendimiento) de ácido 3-[4-(2-{4-terc-butoxicarbonilaminofenil}etoxi)fenil]-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propanoico.
^{1}H-NMR (500 MHz; CD_{3}OD): d 1,47 (s, 3H), 3,01-3,08 (m, 3H), 3,12-3,17 (m, 1H). 3,68-3,78 (m,1H), 3,98-4,07 (m, 1H), 4,23 (q, 1H), 6,84 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,31 (m, 2H).
^{13}C-NMR (125 MHz; CD_{3}OD): d 28,7,35,42, 38,5, 67,9, 68,4, 69,0, 81,7, 114,7, 119,0, 121,9, 125,6, 128,4, 129,7, 130,6, 133,1, 137,0, 153,1, 158,0, 171,5.
Ejemplo 62 Éster etílico del ácido 2-etoxi-3-(4-[2-{4-metanosulfonilaminofenil)etoxi]fenil}propanoico (a) Éster etílico del ácido 3-{4-[2-(4-aminofenil)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoico
Se disolvieron alcohol 4-aminofenetílico (1,39 g; 10,2 mmoles) y éster etílico del ácido 2-etoxi-3-(4-hidroxifenil)propanoico (descrito en el Ejemplo 20b) (2,42 g; 10,2 mmoles) en diclorometano (35 ml), en argón, a temperatura ambiente. Se añadieron azodicarbonildipiperidina (3,85 g; 15,2 mmoles) y posteriormente trifenilfosfina (3,20 g; 12,2 mmoles). Tras agitar a temperatura ambiente durante 1 minuto se añadió diclorometano (30 ml), y tras 21 horas el disolvente se evaporó a vacío. La purificación por cromatografía en gel de sílice usando heptano: acetato de etilo (3:2) como eluyente dio 3,12 g (rendimiento de 86%) de éster etílico del ácido 3-{4-[2-(4-aminofenil)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoico.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,18 (t, 3H, J=7 Hz), 1,24 (t, 3H, J=7 Hz), 2,95-3,02 (m, 4H), 3,31-3,42 (m, 1H), 3,58-3,67 (m, 3H), 3,96-4-02 (m, 1H), 4,10 (t, 2H, J=7 Hz), 4,13 (q, 2H, J=7 Hz), 6,66 (dm, 2H, J=8,3 Hz, sin resolver), 6,83 (dm, 2H, J=8,3 Hz, sin resolver), 7,08 (dm, 2H, J=8,3 Hz, sin resolver), 7,16 (dm, 2H, J=8,3 Hz, sin resolver).
^{13}C-NMR (100 MHz; CDCl_{3}): \delta 14,1, 15,0, 34,9, 38,4, 60,7, 66,1, 69,0, 80,3, 114,3, 115,2, 127,9, 129,1, 129,7, 130,3, 144,8, 157,6, 172,5.
(b) Éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-metanosulfonilaminofenil)etoxi]fenil}propanoico
Se añadieron trietilamina (0,544 g; 2,99 mmoles) y posteriormente cloruro de metanosulfonilo (0,392 g; 2,99 mmoles) a una disolución de éster etílico del ácido 3-{4-[2-(4-aminofenil)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoico (0,89 g; 2,49 mmoles) en diclorometano (8,9 ml) a 0ºC. Tras agitar a temperatura ambiente durante 20 horas, la mezcla de reacción se vertió en una mezcla de ácido clorhídrico y hielo. Se añadió diclorometano, las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua, se secó (sulfato de sodio), se filtró y el disolvente se evaporó a vacío. La purificación por cromatografía en gel de sílice usando heptano: acetato de etilo (3:2) como eluyente dio 0,78 g (rendimiento de 72%) de éster dietílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-metanosulfonilaminofenil)etoxi]fenil}propanoico.
^{1}H-NMR (500 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,18 (t, 3H, J=7 Hz), 1,25 (t, 3H, J=7 Hz), 2,96-2,99 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 3,07 (t, 2H, J=7 Hz), 3,34-3,43 (m, 1H), 3,59-3,66 (m, 1H), 3,98-4-03 (m, 1H), 4,13-4,22 (m, 4H), 6,83 (dm, 2H, J=8,8 Hz, sin resolver), 7,16 (dm, 2H, J=8,8 Hz, sin resolver), 7,22 (dm, 2H, J=8,5 Hz, sin resolver), 7,28 (dm, 2H, J=8,5 Hz, sin resolver).
^{13}C-NMR (125 MHz; CDCl_{3}): \delta 14,1, 15,0, 35,0, 38,3, 39,0, 60,7, 66,1, 68,3, 80,2, 114,2, 121,2, 129,3, 130,1, 130,3, 135,1, 135,7, 157,4, 172,5.
Ejemplo 63 Ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-metanosulfonil-aminofenil)etoxi]fenil}propanoico
Se disolvió éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-metanosulfonilaminofenil)etoxi]fenil}propanoico (descrito en el Ejemplo 62) (0,554 g; 1,27 mmoles) en tetrahidrofurano (5,7 ml). Se disolvió hidróxido de litio hidratado (0,137 g; 3,26 mmoles) en agua, y se añadió en porciones durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se conservó en el refrigerador toda la noche. Se evaporó el tetrahidrofurano a vacío. El residuo acuoso se lavó con acetato de etilo, se acidificó con ácido clorhídrico (1 M) a pH 1-2 y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio), se filtró y el disolvente se evaporó a vacío para dar 0,54 g (rendimiento de 100%) de ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-metanosulfonilaminofenil)etoxi]fenil}propanoico.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,17 (t, 3H, J=7 Hz), 2,93-3,0 (m, 4H), 3,0-3,09 (m, 3H), 3,37-3,47 (m, 1H), 3,59-3,68 (m, 1H); 4,03-4-08 (m, 1H), 4,12 (t, 2H, J=7 Hz), 6,82 (dm, 2H, J=8,8 Hz, sin resolver), 7,14-7,29 (m, 6H), 7,40 (s, 1 NH), 9,02 (bs, 1H).
^{13}C-NMR (100 MHz; CDCl_{3}): \delta 14,9, 35,0, 37,8, 39,0, 66,5, 68,3, 79,6, 114,3, 121,2, 128,8, 130,0, 130,3, 135,1, 135,6, 157,4, 176,3.
Ejemplo 64 Éster etílico del ácido (S)-2-etoxi-3-[4-{2-(4-[metilsulfonil(metil)amino]fenil)etoxi}fenil]propanoico (a) Éster etílico del ácido (S)-2-etoxi-3-[4-{2-(4-[metilsulfonilamino]fenil)etoxi}fenil]propanoico
Se mezclaron hidrocloruro de éster etílico del ácido 3-{4-[2-(4-aminofenil)etoxi]fenil}-(S)-2-etoxipropanoico (descrito en el Ejemplo 41b) (0,45 g; 1,26 mmoles), diclorometano (10 ml), cloruro de metanosulfonilo (0,216 g; 1,88 mmoles) y trietilamina (0,318 g; 3,14 mmoles) a 0ºC y se agitaron durante 3 horas a esa temperatura y después a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo (50 ml). Se separó por filtración la sal de hidrocloruro de trietilamina y el filtrado se evaporó. El residuo se redisolvió y se extrajo con acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó una vez más con agua, se secó con sulfato de sodio y se evaporó. La cromatografía con éter dietílico: éter de petróleo (1:3, 1:1, 3:1) como eluyente dio 0,18 g (32,8% de rendimiento) de éster etílico del ácido (S)-2-etoxi-3-[4-{2-(4- [metilsulfonilamino]fenil)etoxi}fenil]propanoico.
^{1}H-NMR (500 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,21 (t, 3H), 1,28 (t, 3H), 2,99 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 3,11 (m, 2H), 3,39 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 4,15-4,25 (m, 4H), 6,84 (d, 2H), 7,17-7,23 (m, 4H), 7,30-7,35 (m, 2H).
(b) Éster etílico del ácido (S)-2-etoxi-3-[4-{2-(4-[metilsulfonil(metil)amino]fenil)etoxi}fenil]propanoico
Se disolvió éster etílico del ácido (S)-2-etoxi-3-[4-{2-(4-[metilsulfonilamino]fenil)etoxi}fenil]propanoico (0,17 g; 0,39 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml). Se añadieron yodometano (0,277 g; 1,95 mmoles) e hidruro de sodio (0,019 g; 0,79 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después se evaporó. El residuo se redisolvió y se extrajo con éter dietílico y agua. La fase orgánica se lavó una vez más con agua, se secó con sulfato de sodio y se evaporó. La cromatografía con acetato de etilo: éter de petróleo (1:1) dio 0,098 g (55,8% de rendimiento) de éster etílico del ácido (S)-2-etoxi-3-[4-{2-(4-[metilsulfonil(metil)amino]fenil)etoxi}fenil]propanoico.
^{1}H-NMR (300 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,16 (t, 3H), 1,23 (t, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,94 (m, 2H), 3,08 (m, 2H); 3,31 (s, 3H), 3,36 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 4,10-4,20 (m, 4H), 6,80 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,31 (m, 4H).
^{13}C-NMR (75,4 MHz; CDCl_{3}): \delta 14,1, 15,1, 35,0-35,5 (2C), 38,0-38,7 (2C), 60,7, 66,1, 68,2, 80,3, 114,2, 126,2, 129,3, 129,8, 130,3, 137,8, 139,6, 157,3, 172,3
Ejemplo 65 Ácido 3-(4-{2-[4-(2,4,5-triclorobenceno-sulfonilamino)fenil]etoxi}fenil)(S)-2-etoxipropanoico
Se mezclaron hidrocloruro de ácido 3-{4-[2-(4-aminofenil)etoxi]fenil}-(S)-2-etoxipropanoico (descrito en el Ejemplo 56a) (0,2 g; 0,547 mmoles) e hidrogenocarbonato de sodio (0,05 g; 0,6 mmoles) en acetonitrilo (10 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla se enfrió después en un baño de hielo, y se añadió cloruro de 2,4,5-triclorobencenosulfonilo (0,184 g; 0,657 mmoles). Tras la adición, se retiró el baño de hielo, y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas y después se evaporó hasta sequedad. Se añadieron acetato de etilo y agua al residuo, y las fases se separaron. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó. La cromatografía en gel de sílice (Isolute, SI) usando diclorometano y después metanol (2%) en diclorometano como eluyente dio 0,28 g (89% de rendimiento) de ácido 3-(4-{2-[4-(2,4,5-triclorobencenosulfonilamino)fenil]etoxi]fenil)-(S)-2-etoxipropanoico.
^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,21 (t, J= 7 Hz, 3H), 2,98 (dd, J= 14,5, 7,5 Hz, 1H), 3,03 (t, J= 6,5 Hz, 2H), 3,09 (dd, J=14,5, 4,5 Hz, 1H), 3,44-3,50(m, 1H); 3,61-3,67(m, 1H), 4,08(dd, J= 7,5, 4,5 Hz, 1H), 4,12 (t, J= 7 Hz, 2H), 6,81 (d, J= 8 Hz, 2H), 7,10 (d, J= 8Hz, 2H), 7,17 (d, J= 8 Hz, 2H), 7,21 (d, J= 8 Hz, 2H), 7,29(s, 1H), 7,63(s, 1H) y 8,10(s, 1H).
^{13}C-NMR(125 MHz, CDCl_{3}): \delta 15,0, 35,0, 37,7, 66,8, 68,1, 79,7, 114,4(2C), 122,1(2C), 128,8, 129,9, 130,1(2C), 130,5 (2C), 132,1, 132,8, 133,0, 133,3, 135,9, 136,7, 138,2, 157,5, 175.
Ejemplo 66 Éster etílico del ácido 3-[4-{2-(4-bencilsulfonilaminofenil)etoxi}fenil]-2-(S)-etoxipropanoico
Se disolvió hidrocloruro de éster etílico del ácido 3-{4-[2-(4-aminofenil)etoxi]fenil}-(S)-2-etoxipropanoico (descrito en el Ejemplo 41b) (0,5 g; 1,27 mmoles) en diclorometano (10 ml) y se añadió trietilamina (0,39 ml; 2,8 mmoles). La mezcla se enfrió a 0ºC. Se añadió cloruro de fenilmetanosulfonilo (0,32 g; 1,68 mmoles). La mezcla de reacción se agitó entonces toda la noche y la temperatura se dejó alcanzar la temperatura ambiente. Se añadió agua y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. La cromatografía del residuo en gel de sílice usando acetato de etilo/heptano como eluyente dio 0,245 g (38% de rendimiento) de éster etílico del ácido 3-[4-{2-(4-bencilsulfonilaminofenil)etoxi}fenil]-2-(S)-etoxipropanoico.
^{1}H-NMR (600 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,15 (t, J= 7 Hz, 3H), 1,15 (t, J= 7 Hz, 3H), 2,91-2,97 (m, 2H), 3,06 (t, J= 7 Hz, 2H), 3,32-3,37 (m, 1H), 3,57-3,62 (m, 1H), 3,96 (dd, J= 8,6 Hz, 1H), 4,13-4,17 (m, 4H), 4,29 (s, 2H), 6,82 (d, 8,4 Hz, 2H), 7,10 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,15 (d, J= 9 Hz, 2H), 7,24-7,26 (m, 4H) y 7,30-7,32(m, 3H).
^{13}C-NMR (150 MHz, CDCl_{3}): \delta 14,15, 14,99, 35,03, 35,37, 57,31, 60,74, 66,10, 68,36, 80,27, 114,25(2C), 120,31(2C), 128,51, 128,74(2C), 128,80, 129,35, 130,04(2C), 130,35(2C), 130,78(2C), 135,12, 135,22, 157,43, 172,50.
Ejemplo 67 Ácido 3-[4-{2-(4-bencilsulfonilaminofenil)-etoxi}fenil]-2-(S)-etoxipropanoico
Se disolvió éster etílico del ácido 3-[4-{2-(4-bencilsulfonilaminofenil)etoxi}fenil]-2-(S)-etoxipropanoico (descrito en el Ejemplo 66) (0,15 g; 0,29 mmoles) en tetrahidrofurano (2 ml). Se añadió hidróxido de litio (0,0084 g; 0,35 mmoles) en agua (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Tras 6 horas, la reacción se examinó por TLC (gel de sílice, acetato de etilo:heptano 50:50) y no se completó. Se añadió más hidróxido de litio (aprox. 0,01 g), y la mezcla de reacción se agitó toda la noche, y se evaporó el tetrahidrofurano. La disolución restante se extrajo con éter dietílico. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico (1%) hasta un pH-2, y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio, y el disolvente se evaporó. La cromatografía del residuo en gel de sílice (Isolute, SI) usando diclorometano y después diclorometano: metanol (98:2) como eluyente dio 0,125 g (88% de rendimiento) de ácido 3-[4-{2-(4-bencilsulfonilaminofenil)etoxi}fenil]-2-(S)-etoxipropanoico.
^{1}H-NMR(500 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,20 (t, J= 7 Hz, 3H), 2,97 (dd, J= 14,8 Hz, 1 H), 3,07(dd, J = 14, 4,5 Hz, 1 H), 3,09(t, J = 7 Hz, 2H), 3,41-3,47 (m, 1H), 3,60-3,66 (m, 1H), 4,05 (dd, J= 8, 4,5 Hz, 1H), 4,18 (t, J= 7 Hz, 2H), 4,33 (s, 2H), 6,86 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,14 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,27-7,30 (m, 4H) y 7,35-7,37 (m, 3H).
^{13}C-NMR(125 MHz, CDCl_{3}): \delta 14,97, 35,04, 37,83, 57,32, 66,65, 68,36, 79,66, 114,36(2C), 120,31(2C), 128,45, 128,76 (2C), 128,83(2C), 130,07(2C), 130,44(2C), 130,81(2C), 135,10, 135,21, 157,57, 175,78.
Ejemplo 68 Éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-isobutirilaminofenil)etoxi]fenil}propanoico (a)N-[4-(2-hidroxietilo)fenil]isobutiramida
Se añadió lentamente anhídrido de ácido 2-metilpropanoico (24,15 g; 153 mmoles) a una disolución caliente de alcohol 4-aminofenetílico (21 g; 153 mmoles) en acetona (200 ml). La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 1 hora y después se añadió más anhídrido de ácido 2-metilopropanoico (1 g). El reflujo se continuó durante 1,5 hora, y después se evaporó el disolvente a vacío. La recristalización del residuo sólido en diclorometano:heptano dio 30,7 g (rendimiento de 97%) de N-[4-(2-hidroxietil)fenil]isobutiramida como cristales blancos.
^{1}H-NMR (400 MHz; Acetona-d_{6}): \delta 1,20 (d, 6H, J=6,7 Hz), 2,54-2,64 (m, 1H), 2,80 (t, 2H, J=7 Hz), 3,40 (t, I OH, J=5,6 Hz), 3,75-3,80 (m, 2H), 7,13 (dm 2H, J=8,5 Hz, sin resolver), 7,53 (dm, 2H, J=8,5 Hz, sin resolver), 8,77 (s br, 1 NH).
(b) Éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-isobutirilaminofenil)etoxi]fenil}propanoico
Se añadió éter etílico del ácido 2-etoxi-3-(4-hidroxifenil)propanoico (descrito en el Ejemplo 20b) (0,71 g; 2,97 mmoles) disuelto en diclorometano (5 ml) a una mezcla de N-[4-(2-hidroxietil)fenil]isobutiramida (0,5 g; 2,47 mmoles), azodicarbonildipiperidina (0,75 g; 2,97 mmoles) y trifenilfosfina (0,78 g; 2,97 mmoles) en diclorometano (15 ml). Tras agitar a temperatura ambiente toda la noche, la mezcla de reacción se filtró y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando heptano: acetato de etilo (gradientee 3:1 a 1:1) como eluyente para dar 0,69 g (rendimiento 65%) de éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-isobutirilaminofenil)-etoxi]fenil}propanoico.
^{1}H NMR (500 MHz; CDCL_{3}): \delta 7,47 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,22 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,13 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,80 (d, J=8,6 Hz, 2H), 4,16 (q, J=7,1 Hz, 2H), 4,11 (t, J=7,1 Hz, 2H), 3,96 (dd, J=7,4 y 6,0 Hz, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 3,04 (t, J=7,1 Hz, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,50 (sept, J=6,9 Hz; 1H), 1,25 (d, J=6,9 Hz, 6H), 1,22 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,16 (t, J=7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 69 Acido 2-etoxi-3-[4-(2-{4-isobutirilamino-fenil}etoxi)fenil]propanoico
Se hidrolizó 2-etoxi-3-{4-[2-(4-isobutirilamino-fenil)etoxi]fenil}propanoico (descrito en el Ejemplo 68) usando el mismo método que en el Ejemplo 2 para dar ácido 2-etoxi-3-[4-(2-{4-isobutirilaminofenil}etoxi)fenil]-propanoico.
^{1}HNMR (300 MHz; CDCl_{3}): \delta 7,46 (d, 8,3 Hz, 2H), 7,37 (s, NH, 1H), 7,20 (d, J=8,3 z, 2H), 7,13 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,79 (d, J=8,5 Hz, 2H), 4,11 (m, 2H), 4,02 (dd, J=7,6 y 4,6 Hz, 1H); 3,60 (dq, J=9,3 y 7,0 Hz, 1H), 3,40 (dq, J=9,3 y 7,0 Hz, 1H), 3,02 (m, 3H), 2,93 (dd, J=14.1 y 7,7 Hz, 1H); 2,50 (m, 1H), 1,23 (d, J=6,9 Hz, 6H), 1,14 (t, J=7,0 Hz, 3H).
^{13}C NMR (75 MHz; CDCl_{3}) \delta 175,5, 175,3, 157,7, 136,4, 134,2, 130,5, 129,5, 128,8, 120,1, 114,4, 79,8, 68,6, 66,7, 37,9, 36,6, 35,2, 19,6, 15,0
Ejemplo 70 Éster etílico del ácido (S)-2-etoxi-3-{4-[2-(4-isobutirilaminofenil)etoxi]fenil}propanoico (a) Éster etílico del ácido (S)-2-etoxi-3-{4-[2-(4-isobutirilaminofenil)etoxi]fenil}propanoico
Se añadieron azodicarbonildipiperidina (0,99 g; 3,93 mmoles) y trifenilfosfinna (1,03 g; 3,93 mmoles) a un disolución de N-[4-(2-hidroxietil)fenil]isobutiramida (descrito en el Ejemplo 68a) (0,79 g; 3,93 mmoles) y éster etílico del ácido (S)-2-etoxi-3-(4-hidroxifenil)propanoico (descrito en el Ejemplo 40h) (0,78 g; 3,27 mmoles) en diclorometano seco (25 ml). Tras agitar a temperatura ambiente toda la noche se añadió más N-[4-(2-hidroxietil)fenil]isobutiramida, azodicarbonildipiperidina (0,16 g; 0,65 mmoles) y trifenilfosfina (0,17 g; 0,65 mmoles). Tras agitar durante 24 horas, la mezcla de reacción se filtró y el disolvente se evaporó a vacío. La purificación por cromatografía en gel de sílice usando heptano: acetato de etilo (2:1) como eluyente dio 1,22 g (rendimiento 87%) de éster etílico del ácido (S)-2-etoxi-3-{4-(2-(4-isobutirilaminofenil)etoxi]fenil}propanoico.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,17 (t, 3H, J=7 Hz), 1,20-1,26 (m, 9H), 2,55 (qvint, 1H, J=6,7 Hz), 2,95-2,98 (m, 2H), 3,03 (t, 2H, J=7 Hz), 3,33-3,41 (m, 1H), 3,57-3,65 (m, 1H), 3,98-4,02 (m, 1H), 4,12 (t, 2H, J=7 Hz), 4,17 (q, 2H, J=7 Hz), 6,82 (dm, 2H, J=8,6 Hz, sin resolver), 7,15 (dm, 2H, J=8,6 Hz, sin resolver), 7,20 (dm, 2H, J=8,6 Hz, sin resolver), 7,53 (dm, 2H, J=8,6 Hz, sin resolver).
^{13}C-NMR (100 MHz; CDCl_{3}): \delta 14,0, 14,9, 19,4, 35,0, 36,1, 38,2, 60,6, 65,9, 68,4, 80,1, 114,1, 120,0, 129,0, 129,1, 130,1, 133,7, 136,6, 157,3, 172,4, 175,6.
Ejemplo 71 Ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-isobutirilamino-fenil}etoxi)fenil]propanoico
Se hidrolizó éster etílico del ácido (S)-2-etoxi-3-{4-[2-(4-isobutirilaminofenil)etoxi]fenil}propanoico (descrito en el Ejemplo 70) usando el mismo método que en el Ejemplo 2 para dar ácido (S)-2-etoxi-3-{4-[2-(4-metanosulfonilfenil)-etoxi]fenil}propanoico.
^{1}H-NMR (500 MHz; CDCL_{3}): \delta 1,17 (t, 3H, J=7 Hz), 1,70 (d, 6H, J=7,3 Hz), 2,45-2,57 (m, 1H), 2,91-2,98 (m, 1H), 3,01-3,10 (m, 1H), 3,39-3,48 (m, 1H), 3,56-3,65 (m, 1H), 4,01-4,06 (m, 1H), 4,12 (t, 2H, J=7 Hz), 6,80 (dm, 2H, J=8,8 Hz, sin resolver), 7,14 (dm, 2H, J=8,8 Hz, sin resolver); 7,22 (dm, 2H, J=8,3 Hz, sin resolver), 7,31 (bs, 1 NH), 7,47 (dm, 2H, J=8,3 Hz, sin resolver).
^{13}C-NMR (125 MHz; CDCL_{3}): \delta 15,0, 19,6, 35,2, 36,6, 37,8, 66,7, 68,6, 79,8, 114,4, 120,0, 128,7, 129,4, 130,4, 134,1, 136,4, 157,7, 174,6, 175,3.
Ejemplo 72 Éster etílico del ácido 2-etoxi-3-(4-{2-[4-(isobutiril-N-metilamino)fenil]etoxi}fenil)propanoico
Se disolvió éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-metilaminofenil)etoxi]fenil}propanoico (descrito en el Ejemplo 99) (0,477 mg; 1,28 mmoles) en una disolución de anhídrido isobutírico (2 ml) y piridina (4 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió tolueno y se evaporó a vacío. La purificación del producto bruto por cromatografía en gel de sílice usando heptano: acetato de etilo (1:1) como eluyente dio 0,44 g (rendimiento 78%) de éster etílico del ácido 2-etoxi-3-(4-{2-[4-(isobutiril-N-metilamino)fenil]etoxi}fenil)
propanoico
^{1}H NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 7,33 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,15 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,12 (d, J=8,2 Hz, 2H), 6,82 (d, J=8,6 Hz, 2H), 4,17 (m, 4H), 3,97 (dd, J=7,1 y 6,1 Hz, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,11 (t, J=7,1 Hz, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,52 (sept, J=6,7 Hz, 1H), 1,23 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,16 (t, J=6,9 Hz, 3H), 1,03 (d, J=6,7 Hz, 6H).
Ejemplo 73 Ácido 2-etoxi-3-(4-{2-[4-(isobutiril-N-metil-amino)fenil]etoxi}fenil)propanoico
Se añadió hidróxido de litio hidratado (62 mg; 1,48 mmoles) disuelto en agua (2 ml) a una disolución de éster etílico del ácido 2-etoxi-3-(4-{2-[4-(isobutiril-N-metilamino)fenil]etoxi}fenil)-propanoico (descrito en el Ejemplo 72) (435 mg; 0,98 mmoles) en tetrahidrofurano (6 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico (2 M) hasta un pH 4. Se evaporó el tetrahidrofurano a vacío, se añadió agua (5 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (10 ml). La fase orgánica se secó (sulfato de sodio) y el disolvente se evaporó a vacío para dar 398 mg (rendimiento 98%) de ácido 2-etoxi-3-(4-{2-[4-(isobutiril-N-metilamino)fenil]etoxi}fenil)-propanoico.
^{1}H-NMR (300 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,02 (d, 6H, J=6,6 Hz), 1,16 (t, 3H, J-7 Hz), 2,49 (qvint, 1H, J-6,6 Hz), 2,84-3,15 (m, 4H), 3,22 (s, 3H), 3,29-3,46 (m, 1H), 3,52-3,69 (m, 1H), 3,94-4,06 (m, 1H), 4,17 (t, 2H, J=6,6 Hz), 6,82 (dm, 2H, J=8,4 Hz, sin resolver); 7,05-7,22 (m, 4H). 7,33 (dm, 2H, J=8 Hz, sin resolver).
^{13}C-NMR (75 MHz; CDCL_{3}): \delta 15,1, 19,6, 31,0, 35,3, 37,6, 38,0, 66,6, 68,2, 79,8, 114,4, 127,2, 129,3, 130,4, 130,5, 138,3, 142,4, 157,5, 175,3, 178,0.
Ejemplo 74 Ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-(2,2-difenil-acetilamino)fenil}etoxi)fenil]propanoico
Se mezclaron hidrocloruro de ácido 3-{4-[2-(4-aminofenil)etoxi]fenil}-(S)-2-etoxipropanoico (descrito en el Ejemplo 56a) (0,2 g; 0,547 mmoles) e hidrogenocarbonato de sodio (0,05 g; 0,6 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió cloruro de 2,2-difenilacetilo (0,151 g; 0,656 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y después se evaporó hasta sequedad. Se añadió acetato de etilo y agua al residuo, y las fases se evaporaron. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó. La cromatografía en gel de sílice (Isolute, SI), usando diclorometano como eluyente, dio el producto bruto y la purificación posterior por cromatografía en columna en gel de sílice usando diclorometano con metanol (0,5 -10%) como eluyente dio 0,18 g (63% rendimiento) de ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-(2,2-difenilacetilamino)fenil}etoxi)fenil]-propanoico.
^{1}H-NMR (500 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,99 (t, J= 7 Hz, 3H), 2,72 (dd, J= 14,3, 8 Hz, 1H), 2,86 (dd, J= 14,3, 4,5 Hz, 1H), 2,93 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 3,19-3,25 (m, 1H), 3,48-3,54 (m, 1H), 3,83 (dd, J= 8, 4,5 Hz, 1H), 4,08 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 5,17 (s, 1H), 6,78 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,10 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,21-7,25 (m, 4H), 7,30-7,36 (m, 8H), 7,54 (d, J= 8,3 Hz, 2H) y 10,42(s, 1H).
^{13}C-NMR (125 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 15,23, 34,59, 37,95, 57,42, 64,65, 68,22, 80,32, 114,14(2C), 119,43(2C), 126,96 (2C), 128,51(4C), 128,71(4C), 129,34(2C), 130,32(2C), 130,48, 133,62, 137,54, 140,20(2C), 156,97, 169,89, 174,2 (encontrado por GHMBC).
Ejemplo 75 Ácido 3-{4-[2-{4-(4-[terc-butil]benzoil)-aminofenil}etoxi]fenil}-2-(S)-etoxipropanoico
Se disolvió hidrocloruro del ácido 3-{4-[2-(4-aminofenil)etoxi]fenil}-(S)-2-etoxipropanoico (descrito en el Ejemplo 56a) (0,2 g; 0,547 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml). Se añadió hidrogenocarbonato de sodio (0,053 g; 0,631 mmoles), y la mezcla se agitó durante un rato. Se añadió cloruro de 4-terc-butilbenzoilo (0,118 g; 0,6 mmoles). La mezcla de reacción se agitó toda la noche y después se evaporó hasta sequedad. Se añadieron diclorometano y agua al residuo, y las fases se separaron. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó. La cromatografía del residuo en gel de sílice (Isolute, SI) usando diclorometano:heptano (1:1), diclorometano y finalmente metanol: diclorometano (1:99) como eluyentes dio 0,238g (89% rendimiento) de ácido 3-{4-[2-{4-(4-[terc-butil]benzoil)aminofenil}etoxi]fenil}-2-(S)-etoxipropanoico.
^{1}H-NMR (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 1,11 (t, J= 7 Hz, 3H), 1,35 (s, 9H), 2,85 (dd, J= 14, 8 Hz, 1H), 2,96 (dd, J= 14, 5 Hz, 1H), 3,04 (t, J= 7 Hz, 2H), 3,30-3,37 (m, 1H), 3,54-3,61 (m, 1H), 3,98 (dd, J= 8, 5 Hz, 1H), 4,15 (t, J= 7 Hz, 2H), 6,81 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,14 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,29 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,54 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,60 (d, J= 8,3 Hz, 2H) y 7,86 (d, J= 8,8 Hz, 2H).
^{13}C-NMR (150 MHz, CD_{3}OD): \delta 15,31, 31,56(3C), 35,80, 36,23; 39,32, 67,12, 69,79, 81,29, 115,37(2C), 122,44(2C), 126,51(2C), 128,48(2C), 130,34(2C), 130,76, 131,43(2C), 133,31, 136,24, 138. Is, 156,51, 159,06, 168,72, 176,04.
Ejemplo 76 Ácido 3-{4-[2-{4-(4-[terc-butil]benzoil)-aminofenil}etoxi]fenil}-2-(S)-etoxipropanoico
Se disolvió hidrocloruro del ácido 3-{4-[2-(4-aminofenil)etoxi]fenil}-(S)-2-etoxipropanoico (descrito en el Ejemplo 56a) (0,2 g; 0,547 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml). Se añadió hidrogenoacetato de sodio (0,053 g; 0,631 mmoles) y la mezcla se agitó durante un rato. Se añadió cloruro de 4-terc-butilbenzoilo (0,118 g; 0,6 mmoles). La mezcla de reacción se agitó toda la noche y después se evaporó hasta sequedad. Se añadió diclorometano y agua al residuo, y las fases se separaron. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó. La cromatografía del residuo en gel de sílice (Isolute, SI) usando diclorometano:heptano (1:1), y después diclorometano y finalmente metanol: diclorometano (1:99) como eluyentes dio 0,238g (89% rendimiento) de ácido 3-{4-[2-{4-(4-[terc-butil]-benzoilo)aminofenil}etoxi]fenil}-2-(S)-etoxipropanoico.
^{1}H-NMR(400 MHz, CD_{3}OD): \delta 1,11 (t, J= 7 Hz, 3H), 1,35 (s, 9H), 2,85 (dd, J= 14, 8 Hz, 1H), 2,96 (dd, J= 14, 5 Hz, 1H), 3,04 (t, J= 7 Hz, 2H), 3,30-3,37 (m, 1H), 3,54-3,61 (m, 1H); 3,98 (dd, J= 8,5 Hz, 1H), 4,15 (t, J= 7 Hz, 2H), 6,81 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,14 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,29 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,54 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,60(d, J= 8,3 Hz, 2H) y 7,86 (d, J= 8,8 Hz, 2H).
^{13}C-NMR (150 MHz, CD_{3}OD): \delta 15,31, 31,56(3C), 35,80, 36,23, 39,32, 67,12, 69,79, 81,29, 115,37(2C), 122,44(2C), 126,51(2C), 128,48(2C), 130,34(2C), 130,76, 131,43(2C), 133,31, 136,24, 138,15, 156,51, 159,06, 168,72, 176,04.
Ejemplo 77 Éster etílico del ácido 2-(S)-etoxi-3-(4-{2-[4-(formilamino)fenil]etoxi}fenil)propanoico
Se disolvió ácido fórmico (0,0585 g, 1,27 mmoles) en diclorometano (2 ml). Se añadió imidazol (0,0874 g; 1,27 mmoles) a la disolución, seguido de adición de trietilamina (0,353 ml, 2,54 mmoles). La mezcla se agitó durante un rato, y después se añadió lentamente cloruro de oxalilo (0,161 g; 1,27 mmoles) en diclorometano (2 ml). La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. Una mezcla de hidrocloruro de éster etílico del ácido 3-{4-[2-(4-aminofenil)etoxi]fenil}-(S)-2-etoxipropanoico (descrito en el Ejemplo 41b) (0,5 g, 1,27 mmoles) y trietilamina (0,176 ml; 1,27 mmoles) en diclorometano (3 ml) se añadió a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se añadió agua y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó. La cromatografía del residuo en gel de sílice (isolute, SI) usando heptano, después acetato de etilo/heptano (5%), seguido de acetato de etilo/heptano (10%) y después acetato de etilo/heptano (25%) como eluyentes dio 0,230 g (47% de rendimiento) de éster etílico del ácido 2-(S)-etoxi-3-(4-{2-[4-(formilamino)fenil]etoxi}fenil)propanoico.
^{1}H-NMR(600 MHz, CDCl_{3}, tautómeros): \delta 1,14 (t, J= 7 Hz, 3H), 1,21 (t, con pequeños desdoblamientos, J= 7 Hz, 3H), 2,90-2,97 (m, 2H), 3,01-3,05 (m, 2H), 3,32-3,37 (m, 1H), 3,56-3,61 (m, 1H), 3,96 (dd, J= 7,6, 5,6 Hz, 1H), 4,09-4,09-4,17 (m, 4H), 6,79 (dd, J= 8,7. 8,7 Hz, 2H), 7,03 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,12 (d, d, J= 8,7, 8,4 Hz, 2H), J= 7,22 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,25 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,84 y 8,30 (s, s, 1H), 8,41 y 8,65 (d, d, J= 11,1 Hz, 11,5 Hz, 1H).
^{13}C-NMR(125 MHz, CDCl_{3}, tautómeros): \delta 14,09, 14,95, 34,98(35,09), 60,72, 66,07, 68,29(68,44), 80,20, 114,23(2C), 118,93(120,05, 2C), 129,12(129,22), 129,39, 130,12(130,28; 2C), 130,26(2C), 134,56(135,10), 135,44, 157,36(157,41), 159,27(162,63), 172,54.
Ejemplo 78 Ácido (S)-2-etoxi-3-(4-{[4-(formilamino)-fenetil]oxi}fenil)propanoico
Se mezcló hidrocloruro del ácido 3-{4-[2-(4-aminofenil)etoxi]fenil}-(S)-2-etoxipropanoico (descrito en el Ejemplo 56a) (0,115 g, 0,314 mmoles) en tetrahidrofurano (3 ml) con una mezcla de ácido fórmico (0,5 ml) y anhídrido acético (0,3 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se evaporó el tetrahidrofurano. Se añadieron acetato de etilo y agua en el residuo. Las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó. La cromatografía del residuo en gel de sílice (Isolute, SI) usando diclorometano, después metanol/diclorometano (1%), segudo de metanol/diclorometano (2%) como eluyentes dio 0,07 g (rendimiento de 62%) de ácido (S)-2-etoxi-3-(4-{[4-(formilamino)fenetil]oxi}fenil)-propanoico.
^{1}H-NMR de tautómeros (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,21 (t, J= 7 Hz, 3H), 2,97-3,12 (m, 4H), 3,43-3,49 (m, 1H), 3,64-3,71 (m, 1H), 4,07-4,10 (dd, J= 7,5, 4,5 Hz, 1H), 4,12-4,17 (m, 2H), 6,82-6,86 (m, 2H), 7,07 (d, J= 8,3 Hz, 2H de un tautómero), 7,18-7,21 (m, 2H), 7,26(d, J= 8,3 Hz, 2H de un tautómero), 7,30 (d, J= 8,3 Hz, 2H de un tautómero), 7,52 (d, J= 8,3 Hz, 2H de un tautómero), 7,85 (s, 1H de un tautómero), 8,37 (s, 1H de un tautómero), 8,64 (d, J= 11,4 Hz, 1H de un tautómero), 9,12 (d, J= 11,4 Hz, 1H de un tautómero).
^{13}C-NMR de tautómeros (125 MHz, CDCl_{3}): \delta 14,99, 35,05(35,15), 37,93, 66,53, 68,29(68,44), 79,78, 114,34(2C), 119,1S(120,22, 2C), 128,94(129,04), 129,50(130,22, 2C), 130,42(130,44, 2C), 134,75(135,20), 135,93, 157,48(157,54), 159,68(163,71), 175,75.
Ejemplo 79 Éster metílico del ácido 2-{4-[2-(4-fenilsulfanilfenil)etoxi]bencil}butanoico (a) Éster metílico del ácido 2-(4-hidroxibencil)butanoico
El ácido 2-[(4-hidroxifenil)metileno]butanoico (10,48 g; 54,5 mural) se puso a reflujo durante 24 horas en una disolución de ácido sulfúrico (1%) en metanol (150 ml). El disolvente se evaporó y se añadió agua (100 ml). La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo, las fases orgánicas se combinaron, se secaron (sulfato de magnesio) y el disolvente se evaporó a vacío. El producto bruto (9 g, 43,6 mmoles) se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación posterior ni identificación.
Se hidrogenó en metanol usando paladio en carbón (5%, 3 g) como catalizador. La mezcla se filtró a través de celita y el disolvente se evaporó. La purificación por cromatografía en gel de sílice usando diclorometano: metanol (gradiente 0,5-100% de metanol) como eluyente dio 6,8 g (rendimiento 60% sobre dos etapas) de éster metílico del ácido 2-(4-hidroxibencil)-butanoico.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 0,91(t, 3H, J=7,7 Hz), 1,55-1,84 (m, 2H), 2,57 (m, 1H), 2,68 (dd, 1H, J=6,2 Hz y 6,6 Hz), 2,82 (dd, 1H, J=6,2 Hz y 6,6 Hz), 3,61 (s, 3H), 5,58 (s, 1 OH), 6,71 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,99 (d, 2H, J=8,4 Hz).
^{13}C-NMR (100 MHz; CDCl_{3}): \delta 11,73, 25,09, 37,31, 49,57, 51,47, 115,22, 115,22, 129,87, 129,87, 131,26, 154,21, 176,55.
(b) Éster metílico del ácido 2-{4-[2-(4-fenilsulfanilfenil)etoxi]bencil}butanoico
Se disolvieron 2-(4-fenilsulfanilfenil)etanol (0,5 g; 2,17 mmoles), azodicarbonildipiperidina (0,66 g, 2,6 mmoles) y trifenilfosfina (0,68 g, 2,6 mmoles) en diclorometano (20 ml) a temperatura ambiente. Tras agitar durante 10 minutos, se añadió éster metílico del ácido 2-(4-hidroxibencil)butanoico (0,54 g, 2,6 mmoles) disuelto en diclorometano (5 ml). Tras agitar a temperatura ambiente toda la noche se añadió más azodicarbonildipiperidina (0,33 g) y más trifenilfosfina (0,34 g). El material sólido se separó por filtración después de 2 horas, y el filtrado se evaporó a vacío. La purificación por cromatografía en gel de sílice usando heptano: acetato de etilo (5:1) como eluyente dio 0,638 g (rendimiento de 70%) de éster metílico del ácido 2-{4-[2-(4-fenilsulfanilfenil)etoxi]bencil}butanoico.
^{1}HNMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 7,33-7,20 (m, 9H), 7,05 (d, J=8,3 Hz, 2H), 6,79 (d, J=8,3 Hz, 2H), 4,13 (t, J=7,0 Hz, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,05 (t, J=7,0, 2H) 2,86, (dd, J=13,7 y 8,4 Hz, 1H), 2,68 (dd, J=13,7 y 6,5 Hz, 1H), 2,54 (m, lH), 1,59 (m, 2H), 0,90 (t, J=7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 80 Ácido 2-{4-[2-(4-fenilsulfanilfenil)etoxi]-bencil}butanoico
Se añadió lentamente hidróxido de sodio (3 ml, 1 M) a una disolución de éster metílico del ácido 2-{4-[2-(4-fenilsulfanilfenil)etoxi]bencil}butanoico (descrito en el Ejemplo 79) (0,59 g, 1,4 mmoles) en dioxano (12 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, después a 50ºC durante 4 horas. Se añadió hidróxido de litio (50 mg) y la mezcla se agitó a 70ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico (6 M), se añadió agua (20 ml) y el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml), se lavó con agua (25 ml), se secó (sulfato de sodio) y el disolvente se evaporó a vacío para dar 0,53 g (rendimiento de 93%) del producto deseado.
^{1}H NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 7,34-7,28 (m, 7H), 7,24 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,10 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,82 (d, J=8,7 Hz, 2H), 4,15 (t, J=7,0 Hz, 2H), 3,08 (t, J=7,0 Hz, 2H), 2,93 (dd, J=13,9 y 7,7 Hz, 1H), 2,72 (dd, J=13,9 y 7,0 Hz, 1H). 2,58 (m, 1H), 1,63 (m, 2H), 0,97 (t, J=7,3 Hz, 3H).
^{13}C NMR (100 MHz; CDCl_{3}): \delta 181,3, 157,3, 137,7, 136,3, 133,2, 131,6, 131,3, 130,5, 129,9, 129,8, 129,1, 126,8, 114,5, 68,3, 49,0, 36,9, 35,4, 24,7, 11,6.
Ejemplo 81 Éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-metilsulfanilfenil)etoxi]fenil}propanoico
Se hizo reaccionar 2-(4-metilsulfanilfenil)etanol con éster etílico del ácido 2-etoxi-3-(4-hidroxifenil)propanoico (descrito en el Ejemplo 20b) usando el mismo método que en el Ejemplo 38(c) para dar éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-metilosulfanilfenil)-etoxi]-fenil}propanoico.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,17 (t, 3H), 1,24 (t, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,94-2,97 (m, 2H), 3,05 (t, 2H), 3,32-3,40 (m, 1H), 3,57-3,65 (m, 1H), 3,95-3,99 (m, 1H), 4,11-4,21 (t+q, 4H), 6,82 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,2-7,28 (m, 4H).
Ejemplo 82 Ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-metilsulfanilfenil)-etoxi]fenil}propanoico
Se hidrolizó el éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-metilsulfanilfenil)etoxi]fenil}propanoico (descrito en el Ejemplo 81) usando el mismo método que en el Ejemplo 2 pero con dioxano en lugar de tetrahidrofurano, para dar ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-metilsulfanilfenil)etoxi]-fenil}propanoico.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,19 (t, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,92-2,99 (dd, 1H) 3,03-3,11 (dd+t, 3H), 3,41-3,50 (m, 1H), 3,59-3,65 (m, 1H), 4,04-4,07 (dd, 1H). 4,14 (t, 2H), 6,83 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,20-7,28 (m, 4H).
^{13}C-NMR (100 MHz; CDCl_{3}): \delta 16,1, 17,3, 36,4, 38,8, 68,0, 69,6, 80,9, 115,5, 128,2, 129,7, 130,6, 131,6, 136,4, 137,3, 158,8, 175,9.
Ejemplo 83 Éster metílico del ácido 3-{4-[2-(4-metilsulfanilfenil)etoxi]fenil}-2-fenoxipropanoico (a) Éster metílico del ácido 3-(4-benciloxifenil)-2-fenoxipropanoico
El éster metílico del ácido 3-(4-benciloxifenil)-2-hidroxipropanoico se hizo reaccionar con fenol usando el mismo método que en el Ejemplo 38(c), para dar éster metílico del ácido 3-(4-benciloxifenil)-2-fenoxipropanoico.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 3,21 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,80 (dd, 1H, J=5,4 Hz; 7,3 Hz), 5,31 (s, 2H), 6,86 (dm, 2H, J=7,8 Hz, sin resolver), 6,96 (m, 3H), 7,25 (m, 4H), 7,38 (m, 5H).
(b) Éster metílico del ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-fenoxipropanoico
Se hidrogenó éster metílico del ácido 3-(4-benciloxifenil)-2-fenoxipropanoico (0,47 g; 1,3 mmoles) en acetato de etilo (20 ml) usando Pd/C (18 mg; 5%) como catalizador a presión atmosférica y a temperatura ambiente durante 23 horas. Como la reacción fue muy lenta, el catalizador se cambió a hidróxido de paladio, se añadió etanol (95%, 10 ml) y la presión se elevó a 4 bar. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y el filtrado se concentró a vacío para dar 0,34 g (rendimiento 95%) de éster metílico del ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-fenoxipropanoico.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 3,19 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,79 (dd, 1H, J=5,4 Hz; 7,3 Hz), 6,76 (dm, 2H, J=8,3 Hz, sin resolver), 6,85 (dd, 2H, J=1,0 Hz; 8,8 Hz), 6,97 (m, 1H), 7,16 (dm, 2H, J=8,8 Hz, sin resolver), 7,27 (m, 2H).
(c) Éster metílico del ácido 3-{4-[2-(4-metilsulfanilfenil)etoxi]fenil}-2-fenoxipropanoico
El éster metílico del ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-fenoxipropanoico se hizo reaccionar con 2-(4-metilsulfanilfenil)etanol usando los mismos métodos que en el Ejemplo 38(c), para dar éster etílico del ácido 3-{4-[2-(4-metilsulfanilfenil)etoxi]fenil}-2-fenoxipropanoico.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 2,50 (s, 3H), 3,07 (t, 2H, J=7,0 Hz), 3,22 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,16 (t, 2H, J=7,0 Hz), 4,81 (dd, 1 H, J=5,2 Hz; 7,5 Hz), 6,87 (m, 4H), 6,99 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,26 (m, 8H).
Ejemplo 84 Ácido 3-{4-[2-(4-metilsulfanilfenil)etoxi]-fenil}-2-fenoxipropanoico
Se hidrolizó éster metílico del ácido 3-{4-[2-(4-metilosulfanilfenil)etoxi]fenil}-2-fenoxipropanoico (descrito en el Ejemplo 83) usando el mismo método que en el Ejemplo 2, para dar el ácido 3-{4-[2-(4-metilsulfanil-fenil)-etoxi]fenil}-2-fenoxipropanoico.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 2,50 (s, 3H), 3,07 (t, 2H, J=7,3 Hz), 3,26 (d, 2H, J=6,4 Hz), 4,15 (t, 2H, J=6,8 Hz), 4,84 (t, 1H, J=5,4 Hz), 6,88 (m, 4H), 7,05 (dt, 1 H, J=1,0 Hz; 7,3 Hz), 7,27 (m; 8H).
^{13}C-NMR (100 MHz; CDCl_{3}): \delta 17,3, 36,3, 39,1, 69,7, 78,7, 115,7, 116,5, 123,2, 128,2, 129,3, 130,6, 130,8, 131,7, 136,4, 137,4, 158,6, 160,0, 177,9.
Ejemplo 85 Éster etílico del ácido (S)-2-etoxi-3-(4-{2-[4-(fenilsulfanil)fenil]etoxi}fenil)propanoico
Se disolvieron 2-[4-(fenilsulfanil)fenil]-1-etanol (1,22 g; 5,12 mmoles), trifenilfosfina (2 g; 7,6 mmoles) y 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina en diclorometano (15 ml). Tras 10 minutos, se añadió una disolución de ácido (S)-2-etoxi-3-(4-hidroxifenil)propanoico (descrito en el Ejemplo 40b) en diclorometano (15 ml), y la mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. El material sólido se separó por filtración y el disolvente se evaporó. La cromatografía del residuo en gel de sílice usando acetato de etilo: éter de petróleo (40-60ºC), (1:99, 5:95 y 10:90) dio 1,24 g (rendimiento 47%) de éster etílico del ácido (S)-2-etoxi-3-(4-{2-[4-(fenilsulfanil)fenil]-etoxi}fenil)
propanoico.
^{1}H-NMR (500 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,21 (t, 3H), 1,28 (t, 3H), 3,00 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 4,16-4,24 (m, 4H), 6,86 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,26-7,38 (m, 9H).
Ejemplo 86 Ácido (S)-2-etoxi-3-(4-{2-[4-(fenilsulfanil)-fenil]etoxi}fenil)propanoico
Se disolvió éster etílico del ácido (S)-2-etoxi-3-(4-{2-[4-(fenilsulfanil)fenil]etoxi}fenil)propanoico (descrito en el Ejemplo 85) (0,55 g; 1,22 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml) y agua (5 ml). Se añadió hidróxido de litio (0,035 g; 1,46 mmoles), y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió ácido clorhídrico acuoso a la disolución hasta un pH=1. El disolvente se evaporó y el residuo se redisolvió en agua y éter dietílico. Las fases se separaron y la capa orgánica se lavó una vez con agua y se secó con sulfato de sodio. El disolvente se evaporó. La cromatografía del residuo en gel de sílice usando éter dietílico: etanol (95:5) como eluyente dio 0,40 g (rendimiento 78%) de ácido (S)-2-etoxi-3-(4-{2-[4-(fenilsulfanil)-fenil]etoxi}fenil)propanoico.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,18 (t, 3H), 2,97 (m, 1H); 3,07 (m, 3H), 3,42 (m, 1H), 3,63 \delta (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 4,15 (m, 2), 6,83 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,20-7,26 (m, 3H), 7,26-7,35 (m, 6H).
Ejemplo 87 Éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-metanosulfonilfenil)etoxi]fenil}propanoico
Se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (0,73 g; 4,20 mmoles) a una disolución de éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-metilsulfanilfenil)etoxi]fenil}propanoico (descrito en el Ejemplo 81) (0,65 g; 1,68 mmoles) en diclorometano (20 ml) a 0ºC. Tras agitar a temperaturaambiente durante 3 horas, se añadió agua (20 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml), se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se secó (sulfato de sodio), se filtró y el disolvente se evaporó a vacío. La purificación por cromatografía en gel de sílice usando heptano: acetato de etilo (1:1) como eluyente dio 0,399 g (rendimiento 56%) de éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-metanosulfonilfenil)etoxi]fenil}propanoico ligeramente contaminado con ácido 3-cloroperoxibenzoico.
^{1}H NMR (600 MHz; CDCl_{3}): \delta 7,89 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,49 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,15 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,80 (d, J=8,7 Hz, 2H), 4,19 (t, J=6,5 Hz, 2H), 4,17 (m, 2H), 3,96 (dd, J=7,4 y 5,8 Hz, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 3,17 (t, 3=6,5, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,95 (m, 2H), 1,23 (t, J =7,1, 3H), 1,16 (t, J=7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 88 Ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-metanosulfonil-fenil)etoxi]fenil}propanoico
Se añadió hidróxido de litio hidratado (57 mg; 1,37 mmoles) disuelto en agua (2 ml) a una disolución de éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-metanosulfonil-fenil)etoxi]fenil}propanoico (descrito en el Ejemplo 87) (384 mg; 0,91 mmoles) en 6 ml de tetrahidrofurano. Tras agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió más hidróxido de litio hidratado (30 mg) disuelto en agua (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas más. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico (2 M) hasta un pH 4. Se evaporó el tetrahidrofurano a vacío, se añadió agua (5 ml) y el producto se extrajo con acetato de etilo (10 ml). La fase orgánica se lavó con agua, se secó (sulfato de sodio) y el disolvente se evaporó a vacío. La purificación por cromatografía en gel de sílice usando heptano: acetato de etilo: ácido acético (10:10:1) como eluyente dio 0,307 g (rendimiento 86%) de ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-metanosulfonilfenil)etoxi]fenil}propanoico como un aceite amarillo pálido que cristalizó cuando se secó a vacío.
^{1}H-NMR (300 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,16 (t, 3H, J=7 Hz), 2,87-3,10 (m, 5H), 3,16 (t, 2H, J=6,4 Hz), 3,36-3,48 (m, 1H), 3,53-3,66 (m, 1H), 3,98-4,07 (m, 1H), 4,18 (t, 2H, J=6,4Hz), 6,75-6,85 (m, 2H), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,46-7,55 (m, 2H), 7,86-7,96 (m, 2H).
^{13}C-NMR (75 MHz; CDCl_{3}): \delta 11,4, 35,7, 37,8, 44,6, 66,7, 67,6, 79,8, 114,4, 127,5, 129,0, 129,1, 130,0, 130,6, 145,2, 157,4, 175,4.
Ejemplo 89 Éster etílico del ácido (S)-2-etoxi-3-(4-{2-(4-(fenilsulfonil)fenil]etoxi}fenil)propanoico
Se disolvió éster etílico del ácido (S)-2-etoxi-3-(4-{2-[4-(fenilsulfanil)fenil]etoxi}fenil)propanoico (descrito en el Ejemplo 85) (0,6 g; 1,33 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) y se añadió ácido 3-cloroperbenzoico. La disolución se agitó 2 horas a 60ºC. Se repartió entre agua y éter dietílico. La capa orgánica se lavó tres veces con agua, se secó con sulfato de sodio y el disolvente se evaporó. La cromatografía del residuo, gradiente elución con éter dietílico: éter de petróleo (40-60ºC) 33:67, 50:50 y 67:33, dio 0,31 g (rendimiento 48%) de éster etílico de ácido (S)-2-etoxi-3-(4-{2-[4-(fenilsulfonil)fenil]-etoxi}fenil)-propanoico.
Ejemplo 90 Ácido (S)-2-etoxi-3-(4-{2-[4-(fenilsulfonil)-fenil]etoxi}fenil)propanoico
Se disolvió éster etílico del ácido (S)-2-etoxi-3-(4-{2-[4-(fenilsulfonil)fenil]etoxi}fenil)propanoico (descrito en el Ejemplo 89) (0,34 g; 0,70 mmoles) en THF (5 ml) y agua (5 ml). Se añadió hidróxido de litio a la disolución (0,022 g; 0,092 mmoles), y la disolución se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Se añadió ácido clorhídrico acuoso hasta un pH= 3-4. El disolvente se evaporó hasta un pequeño volumen. El producto restante se repartió entre agua y éter dietílico. La capa acuosa se extrajo una vez con éter dietílico. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y el disolvente se evaporó. Cromatografía del producto bruto, gradiente de elución (99:1, 95:5 y 90:10). El producto se aisló como un aceite viscoso. El aceite se disolvió en agua y acetonitrilo, y se congeló mediante nitrógeno líquido. La liofilización durante 24 horas dio 0,18 g (rendimiento 56%) de ácido (S)-2-etoxi-3-(4-{2-[4-(fenilsulfonil)fenil]-etoxi}fenil)propanoico.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,07 (t, 3H), 2,83-2,95 (m, 1H), 2,95-3,10 (m, 3H), 3,30-3,44 (m, 1H), 3,44-3,58 (m, 1H), 3,91-4,01 (m, 1H), 4,02-4,13 (m, 2H), 6,72 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,43-7,56 (m, 3H), 7,85 (d, 2H), 7,92 (d, 2H).
^{1}H-NMR (500 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,15 (t, 3H), 1,22 (t, 3H), 2,93 (m, 2H), 3,11 (t, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 4,14-4,22 (m, 4H), 6,76 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,56-7,62 (m, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,97 (d, 2H).
Ejemplo 91 Éster etílico del ácido 3-{4-[2-(4-terc-butilcarbamoiloxifenil)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoico
Se añadió lentamente isocianato de terc-butilo (0,14 g; 1,4 mmoles) a una disolución de éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-hidroxifenil)etoxi]fenil}propanoico (descrito en el Ejemplo 26b) (0,5 g; 1,4 mmoles) en tolueno (5 ml), y después la mezcla de reacción se agitó toda la noche. La mezcla bruta se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo:heptano (gradiente 1,25-80% acetato de etilo) como eluyente para dar 0,13 g (rendimiento 20%) de éster etílico del ácido 3-{4-[2-(4-terc-butilcarbamoiloxifenil)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoico.
^{1}H-NMR (500 MHz CDCl_{3}): \delta 1,16 (t, 3H, J=7 Hz), 1,20 (t, 3H, J=7 Hz), 1,38 (s, 9H), 2,92-2,99 (m, 2H),3,05 (t, 2H, J=7 Hz), 3,31-3,38 (m, 1H), 3,55-3,64 (m, 1H), 3,94-3,99 (m, 1H), 4,0 (t, 2H, J=7 Hz), 4,16 (q, 2H, J=7 Hz),5,10 (bs, NH), 6,80 (dm, 2H, J=8,5 Hz; sin resolver), 7,05 (dm, 2H, J=8,5 Hz, sin resolver), 7,14 (dm, 2H, J=8,5 Hz, sin resolver), 7,25 (dm, 2H, J=8,5 Hz, sin resolver).
^{13}C-NMR (125 MHz; CDCl_{3}): \delta 14,9, 35,0, 37,8, 66,6, 67,9, 79,6, 114,2, 115,3, 121,9, 124,2, 129,0, 129,8, 130,4, 138,3, 140,9, 147,7, 150,8, 157,4, 176,3.
Ejemplo 92 Ácido 3-{4-[2-(4-terc-butilcarbamoiloxi-fenil)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoico
Se hidrolizó éster etílico del ácido 3-{4-[2-(4-terc-butilcarbamoiloxifenil)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoico (descrito en el Ejemplo 91) usando el mismo método que en el Ejemplo 2, para dar ácido 3-{4-[2-(4-terc-butilcarbamoiloxifenil)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoico.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,17 (t, 3H, J=7 Hz), 1,32 (s, 9H), 2,90-2,97 (m, 2H), 3,01 (t, 2H, J=7 Hz), 3,40-3,50 (m, 1H), 3,53-3,65 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 4,10 (t, 2H, J=7 Hz), 6,79 (dm, 2H, J=8,5 Hz, sin resolver), 6,81 (dm, 2H, J=8,5 Hz, sin resolver); 7,11-7,16 (m, 4H)
Ejemplo 93 Éster etílico del ácido 3-{4-[2-(4-bencilcarbamoiloxifenil)etoxi]fenil}-2-etoxi-propanoico
Se disolvió éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-hidroxifenil)etoxi]fenil}propanoico (descrito en el Ejemplo 26b) (0,36g; 1,0 mmoles) en diclorometano seco (25 ml) y se añadió isocianato de bencilo (0,20 g; 0,185 ml; 1,5 mmol) seguido de adición de trietilamina (0,22 ml; 1,5 mmol). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La fase de diclorometano se lavó con ácido diluido, hidrogneocarbonato de sodio y salmuera, se secó con sulfato de sodio y se evaporó para dar 0,4 g (81%) de éster etílico del ácido 3-{4-[2-(4-bencilcarbamoiloxifenil)-etoxi]fenil}-2-etoxipropanoico bruto. El material bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa usando un gradiente de acetonitrilo-agua-acetato de amonio como fase móvil. Las fracciones que contienen el producto puro re reunieron y el acetonitrilo se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con agua, se secó con sulfato de sodio y se evaporó para dar 0,23 g (48%) de éster etílico del ácido 3-{4-[2-(4-bencilcarbamoiloxi-fenil)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoico puro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,19 (t, 3H); 1,25 (t, 3H); 2,97 (d, 2H); 3,08 (t, 2H); 3,31-3,44 (m, 1H); 3,56-3,69 (m, 1H); 3,99 (t, 1H); 4,14 (t, 2H); 4,18 (q, 2H); 4,45 (s, 2H); 6,83 (d, 2H), 7,11 (d, 2H); 7,17 (d, 2H); 7,29 (d, 2H); 7,32-7,42 (m, 5H)
^{13}C-NMR (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 14,2, 15,0, 35,1, 38,4, 45,1, 60,7, 66,1, 68,4, 80,3, 114,2, 121,4, 127,4, 127,5, 128,6, 129,2, 129,7, 130,2, 135,2, 137,9, 149,5, 154,6, 157,3, 172,4
Ejemplo 94 Éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-fenilcarbamoiloxifenil)etoxi]fenil}propanoico
Se preparó éster etílico del ácido 2-etoxi-3-(4-[2-{4-fenilcarbamoiloxifenil)etoxi]fenil}propanoico como se describe en el Ejemplo 93 partiendo de éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-hidroxifenil)etoxi]fenil}propanoico (0,18 g; 0,5 mmol) (descrito en el Ejemplo 26b), isocianato de fenilo (0,18 g; 0,16 ml; 1,5 mmol) y trietilamina (0,22 ml; 1,6 mmol) en diclorometano seco (25 ml). Tras la HPLC preparativa de fase inversa, usando un gradiente de acetonitrilo-agua-acetato de amonio como fase móvil, se obtuvo 0,073 g (30%) de éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-fenilcarbamoiloxifenil)etoxi]fenil}propanoico puro.
^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,19 (t, 3H); 1,25 (t; 3H); 2,98 (d, 2H); 3,10 (t, 2H); 3,34-3,43 (m, 1H); 3,58-3,68 (m, 1H); 4,00 (t, 1H); 4,16 (t, 2H); 4,19 (q, 2H); 6,84 (d, 2H); 7,11 (t, 1H); 7,16 (d, 2H); 7,17 (d, 2H); 7,32 (d, 2H); 7,35 (t, 2H); 7,46 (d, 2H); 7,08 (bs, 1H)
^{13}C-NMR (100,6 MHz, CDCl_{3}): \delta 14,2, 15,0, 35,1, 38,4, 60,8, 66,2, 68,5, 80,4, 114,3, 118,7, 121,6, 123,8; 129,1, 129,3, 129,9, 130,4, 135,8, 137,38, 149,1, 151,7, 157,5, 172,5
Ejemplo 95 Ácido 3-[4-(2-[4-({bencilamino}carbonilamino)-fenil]etoxi)fenil](S)-2-etoxipropanoico
Se mezclaron hidrocloruro del ácido 3-{4-[2-(4-aminofenil)etoxi]fenil}-(S)-2-etoxipropanoico (descrito en el
Ejemplo 56a) (0,2 g; 0,547 mmoles) e hidrogenocarbonato de sodio (0,053 g; 0,631 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml), y se agitaron a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió isocianato de bencilo (0,087 g; 0,653 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y después se evaporó hasta sequedad. Se añadieron diclorometano y agua al residuo, y las fases se separaron. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó.
La cromatografía en gel de sílice (Isolute, SI) usando diclorometano y después metanol (1%) en diclorometano como eluyente dio 0,19 g (75% rendimiento) de ácido 3-[4-(2-[4-({bencilamino}carbonilamino)fenil]etoxi)fenil]-(S)-2-etoxi-propanoico.
^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,19 (t, J= 7 Hz, 3H), 2,97 (dd, J= 14,5, 7,5 Hz, 1H), 3,02 (t, J= 7 Hz, 2H), 3,07 (dd, J= 14,5, 4,5 Hz, 1H), 3,44-3,50 (m, 1H), 3,59-3,65 (m, 1H), 4,06 (dd, J= 7,5, 4,5 Hz, 1H), 4,10 (t, J= 7Hz, 2H), 4,43 (d, J= 4,5Hz, 2H), 5,30 (br, 1H), 6,78 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,02 (br, 1H), 7,14 (d, J= (8,5 Hz, 2H), 7,18 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,21 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,26-7,35 (m, 5H).
^{13}C-NMR (125 MHz, CDCl_{3}): \delta 15,01, 35,10, 37,91, 44,09, 66,49, 68,44, 79,81, 114,34(2C), 121,99(2C), 127,28, 127,33 (2C), 128,58(2C), 128,85, 129,79(2C), 130,42(2C), 134,31, 136,41, 138,77, 156,94, 157,53, 175,37.
Ejemplo 96 Ácido (S)-2-teoxi-3-[4-(2-{4-[({4-[(trifluorometil)sulfanil]anilino}carbonil)amino]fenil}-etoxi)-fenil]propanoico
Se disolvió hidrocloruro del ácido 3-{4-[2-(4-aminofenil)etoxi]fenil}-(S)-2-etoxipropanoico (descrito en el Ejemplo 56a) (0,2 g; 0,547 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml). Se añadió hidrogenocarbonato de sodio (0,051 g; 0,607 mmoles), y la mezcla se agitó durante un pequeño espacio detiempo. Se añadió isocianato de 4-(trifluorometiltio)fenilo (0,126 g; 0,575 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y después se evaporó hasta sequedad. Se añadieron acetato de etilo y agua al residuo, y las fases se separaron. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó. La cromatografía del residuo en gel de sílice (isolute, SI) usando diclorometano, metanol: diclorometano (1:99) y después metanol: diclorometano (2:98) como eluyentes dio 0,17 g (57% rendimiento) de ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-[({4- [(trifluorometil)sulfanil]anilino}carbonil)amino]fenil}-etoxi)fenil]propanoico.
^{1}H-NMR(400 MHz, CD_{3}OD): \delta 1,09 (t, J= 7Hz, 3H), 2,84 (dd, J= 14,8 Hz, 1H), 2,93-2,98 (m, 3H), 3,28-3,36 (m, 1H), 3,53-3,60 (m, 1H), 3,97 (dd, 8,5 Hz, 1H), 4,08 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 6,77 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,12 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,20 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,35 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,54 (s, 4H).
^{13}C-NMR (125 MHz, CD_{3}OD): \delta 15,31, 36,11, 39,30, 67,12, 69,82, 81,28, 115,34(2C), 117,06, 120,40(2C), 120,76 (2C), 130,47(2C), 130,70, 131,17 (q, J= 305 Hz), 131,41(2C), 134,77, 138,35, 138,55(2C), 143,93, 154,82, 159,04, 176,12.
Ejemplo 97 Ácido 3-{4-[2-(4-[{terc-butilamino)carbonil]-aminofenil)etoxi]fenil}-2-(S)-etoxipropanoico
Se mezclaron hidrocloruro de ácido 3-{4-[2-(4-aminofenil)etoxi]fenil}-(S)-2-etoxipropanoico (descrito en el Ejemplo 56a) (0,2 g; 0,547 mmoles) e hidrogenocarbonato de sodio (0,053 g; 0,631 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml), y se agitaron a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió isocianato de 4-terc-butilo (0,059 g; 0,595 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche, y después se evaporó hasta sequedad. Se añadieron diclorometano y agua al residuo, y las fases se separaron. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó. La cromatografía en gel de sílice (Isolute, SI) usando heptano/diclorometano (50%), y después diclorometano seguido de metanol/diclorometano(1%) como eluyentes dio 0,15 g (64% rendimiento) de ácido 3-{4-[2-(4-[(terc-butilamino)carbonil]aminofenil)etoxi]fenil}-2-(S)-etoxipropanoico.
^{1}H-NMR (600 MHz, CD_{3}OD): \delta 1,10 (t, J=7Hz, 3H), 1,34 (s, 9H), 2,84 (dd, J= 14, 8 Hz, 1H), 2,92-2,96 (m, 3H), 3,29-3,34 (m, 1H), 3,54-3,59 (m, 1H), 3,96 (dd, J= 8, 4,5 Hz, 1H), 4,06 (t, J= 7 Hz, 2H), 6,78 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,11 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,14 (d, J= 8,4 Hz, 2H) y 7,22 (d, J= 8,4 Hz, 2H).
^{13}C-NMR (150 MHz, CDCl_{3}): \delta 15,31, 29,66(3C), 36,08, 39,31, 51,04, 67,11, 69,94, 81,29, 115,35(2C), 120,18(2C), 130,31(2C), 130,69,131,40(2C), 133,56, 139,35, 157,46, 159,06 y 176,07.
Ejemplos 98 y 99
Éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-metilaminofenil)etoxi]fenil}propanoico y éster etílico del ácido 3-{4-[2-(4-dimetilaminofenil)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoico
Se añadieron formaldehído (0,273 ml; 3,36 mmoles, disolución al 37% en peso en agua) y Pd/C (100 mg, 10%) a una disolución de éster etílico del ácido 3-{4-[2-(4-aminofenil)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoico (descrito en el Ejemplo 62a) (0,96 g; 2,69 mmoles) en acetato de etilo (15 ml), y después se hidrogenó a presión atmosférica y a temperatura ambiente durante 4 horas. La filtración a través de celita y la purificación por cromatografía en gel de sílice usando heptano: acetato de etilo (gradiente 4:1 a 1:1) como eluyente dio 0,49 g (rendimiento 49%) de éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-metilaminofenil)etoxi]fenil}-propanoico y 0.24 g (rendimiento 23%) de éster etílico del ácido 3-{4-[2-(4-dimetilammofenil)etoxi]fenil}-2-etoxi-propanoico.
Éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-metilaminofenil)etoxi]fenil}propanoico
^{1}H NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 7,13 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,10 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,81 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,58 (d, J=8,5 Hz, 2H), 4,16 (q, J=7,1 Hz, 2H), 4,08 (t, J=7,4 Hz, 2H), 3,96 (dd, J=7,3 y 5,9 Hz, 1H), 3,59 (dq, J=9,2 y 7,0, 1H), 3,34 (dq, J=9,2 y 7,0 Hz, 1H), 2,98 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,94 (m, 2H).
^{13}C NMR (100 MHz; CDCl_{3}): \delta 172,6, 157,7, 147,9, 130,3, 129,7, 129,1, 126,8, 114,3, 112,6, 80,5, 69,2, 66,2, 60,7, 38,5, 34,9, 30,9, 15,1, 14,2.
Éster etílico del ácido 3-{4-[2-(4-dimetilaminofenil)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoico
^{1}H NMR (500 MHz; CD_{3}OD): \delta 7,12 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,10 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,80 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,75 (d, J=8,6Hz, 211), 4,11 (q, J=7,1 Hz, 2H), 4,07 (t, J=7,0 Hz, 2H), 4,01 (dd, J=7,5 y 5,7 Hz, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,36 (m, 1H). 2,93 (t, J=7,0 Hz, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,87 (s, 6H), 1,17 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,12 (t, J=7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 100 Ácido 3-{4-[2-(4-dimetilaminofenil)etoxi]-fenil}-2-etoxipropanoico
Se añadió hidróxido de litio hidratado (38 mg; 0,90 mmoles) disuelto en agua (2 ml) a una disolución de éster etílico del ácido 3-{4-[2-(4-dimetilaminofenil)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoico (descrito en el Ejemplo 99) (232 mg; 0,60 mmoles) en tetrahidrofurano (6 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico (2 M) a pH 5. Se evaporó el tetrahidrofurano a vacío, se añadió agua (5 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (10+5 ml), se secó (sulfato de sodio) y el disolvente se evaporó a vacío. La purificación por filtración en gel de sílice dio 180 mg (rendimiento 84%) de ácido 3-{4-[2-(4-dimetiloaminofenil)etoxi]-fenil}-2-etoxipropanoico.
^{1}H NMR (600 MHz; CDCl_{3}): \delta 7,15 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,13 (d, J=8,3 Hz, 2H), 6,81 (d, J=8,3 Hz, 2H), 6,74 (d, J=8,3 Hz, 2H), 4,12 (t, J=7,3 Hz, 2H), 4,03 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,06 (dd, J=14,1 y 3,8, 1H), 2,99 (t, J-7,3 Hz, 2H), 2,93 (m, 1H), 2,92 (s, 6H), 1,16 (t, J=7,0 Hz, 3H).
^{13}C NMR(150 MHz; CDCl_{3}): \delta 174,9, 157,8, 149,4; 130,4, 129,6, 128,6, 126,6, 114,4, 113,3, 79,9, 69,1, 66,8, 41,0, 37,8, 34,8, 15,0.
Ejemplo 101 Ácido (S)-2-etoxi-3-(4-{2-(4-({3-[(4-metil-fenil)sulfonil]-3-fenil-(R/S)-propil}amino)fenil]etoxi}-fenil)propanoico
Se disolvió 3-fenil-3-(4-metilfenil)propionaldehído (0,166 g; 0,57 mmoles) en tetrahidrofurano (3 ml) y se añadió ácido sulfúrico (4M; 0,041 ml; 0,164 mmoles) con agitación, seguido de adición de hidrocloruro de ácido 3-{4-[2-(4-aminofenil)etoxi]fenil}-(S)-2-etoxipropanoico (descrito en el Ejemplo 56a) (0,2 g; 0,547 mmoles) disuelto en tetrahidrofurano (2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos, después se enfrió a 0ºC en un baño de hielo, y se añadió borohidruro de sodio (0,042 g; 1,10 mmoles). Tras la adición, se retiró el baño frío. La mezcla se agitó toda la noche, y después se evaporó para eliminar el tetrahidrofurano. Se añadieron acetato de etilo y agua en el residuo, y la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó después. La cromatografía en gel de sílice (Isolute, SI) usando diclorometano y después metanol (1%) en diclorometano como eluyente dio 0,13 g (40% rendimiento) de ácido (S)-2-etoxi-3-(4-{2-[4-({3-[(4-metilfenil)sulfonil]-3-fenil-(R/S)-propil}amino)fenil]etoxi}fenil)propanoico.
^{1}H-NMR(500 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,18 (t, J= 7 Hz, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,39-2,46 (m, 1H), 2,71-2,78 (m, 1H), 2,92-3,00 (m, 3H), 3,05-3.1 l(m, 2H), 3,15-3,22 (m, 1H), 3,43-3,50 (m, 1H), 3,56-3,63 (m, 1H), 4,04-4,10 (m, 3H), 4,24 (dd, J= 10,6, 3,9 Hz, 1H), 6,45 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 6,83 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,05 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,11-7,20 (m, 4H), 7,25-7,34 (m, 5H), 7,39 (d, J= 8,5 Hz, 2H).
^{13}C-NMR (125MHz, CDCl_{3}): \delta 15,03, 21,58, 27,99, 34,89, 37,68, 41,48, 66,77, 69,04, 69,15, 79,79, 113,12(2C), 114,41 (2C), 127,25, 128,57(2C), 128,88(2C), 129,00(2C), 129,24(2C), 129,79(2C), 129,83(2C), 130,44(2C), 132,31, 134,18, 144,46, 147,27, 157,82, 174,05.
Ejemplo 102 Ácido (S)-2-Etoxi-3-(4-{2-[4-(3,3,3-trifluoro-2-metil-(R/S)-propilamino)fenil]etoxi}fenil)-propanoico
Se disolvió 2-(trifluorometil)propionaldehído (0,0724 g; 0,574 mmoles) en tetrahidrofurano (3 ml) y se añadió ácido sulfúrico (4 M; 0,041 ml; 0,164 mmoles) con agitación, seguido de adición de hidrocloruro del ácido 3-{4-[2-{4-aminofenil)etoxi]fenil}-(S)-2-etoxipropanoico (descrito en el Ejemplo 56a) (0,2 g; 0,547 mmoles) disuelto en tetrahidrofurano (2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos, después se enfrió hasta 0ºC en un baño de hielo, y se añadió borohidruro de sodio (0,042 g; 1,10 mmoles). Tras la adición, se retiró el baño frió. La mezcla se agitó toda la noche, y después se evaporó para eliminar el tetrahidrofurano. Se añadieron acetato de etilo y agua al residuo y la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó después. La cromatografía en gel de sílice (Isolute, SI) usando diclorometano y después 1% de metanol en diclorometano como eluyente dio 0,13 g (40% de rendimiento) de ácido (S)-2-etoxi-3-(4-{2-[4-(3,3,3-trifluoro-2-metil-(R/S)-propilamino)fenil]etoxi}fenil)propanoico.
^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,20 (t, J= 7 Hz, 3H), 1,22 (d, J= 7 Hz, 3H), 2,51-2,61 (m, 1H), 2,98 (dd, J= 14,5, 8 Hz, 1H), 3,01 (t, J= 7 Hz, 2H), 3,08 (dd, J= 14,5,4 Hz, 1H), 3,16 (dd, J= 14, 7 Hz, 1H), 3,41-3,47 (m, 1H), 3,52 (dd, J= 14, 5,5 Hz, 1H), 3,61-3,67 (m, 1H), 4,06 (dd, J= 8, 4 Hz, 1H), 4,12 (t, J= 7 Hz, 2H), 6,61(d, J= 8 Hz, 2H), 6,85 (d, J= 8 Hz, 2H), 7,14 (d, J= 8 Hz, 2H), 7,18 (d, J= 8 Hz, 2H).
^{13}C-NMR (125 MHz, CDCl_{3}): \delta 11,43, 14,98, 34,84, 37,43 (q, J= 25 Hz), 37,89, 43,88, 66,70, 68,99, 79,80, 113,11(2C), 114,37(2C), 127,63, 127,85 (q, J= 279 Hz), 128,65, 129,93(2C), 130,39(2C), 145,62, 157,74, 176,24.
Ejemplo 103 Éster etílico del ácido 3-{4-[2-(4-cianofenil)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoico
Se sintetizó éster etílico del ácido 3-{4-[2-(4-cianofenil)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoico usando el mismo método que en el Ejemplo 38(c) usando éster etílico del ácido 2-etoxi-3-(4-hidroxifenil)propanoico (descrito en el Ejemplo 20b) (6,62 g; 27,78 mmoles) y alcohol p-cianofenetílico (2,73 g; 18,52 mmoles). La reacción se interrumpió tras 2 horas. La purificación por cromatografía en gel de sílice usando primero diclorometano y después éter de petróleo: éter dietílico como eluyentes dio una mezcla de producto y material de partida que se disolvió en acetato de etilo y se lavó con hidróxido de sodio (1 N). La fase orgánica se lavó con agua, se secó (sulfato de sodio), se filtró y el disolvente se evaporó para dar 4,23 g (rendimiento 62%) de éster etílico del ácido 3-{4-[2-(4-cianofenil)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoico.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,16 (t, 3H, J=7 Hz), 1,23 (t, 3H, J=7 Hz), 2,93-2,97 (m, 2H), 3,14 (t, 2H, J=6,4 Hz), 3,3-3,4 (m, 1H), 3,56-3,65 (m, 3H), 3,94-3,99 (m, 1H), 4,14-4,26 (m, 4H), 6,8 (dm, 2H, J=8,6 Hz, sin resolver), 7,15 (dm, 2H, J=8,6 Hz, sin resolver), 7,4 (dm, 2H, J=8,3 Hz, sin resolver), 7,60 (dm, 2H, J=8,3 Hz, sin resolver).
^{13}C-NMR (100 MHz; CDCl_{3}): \delta 14,1, 15,0, 35,8, 38,4, 60,7, 66,1, 67,5, 80,2, 110,3, 114,2, 118,8, 129,66, 129,74, 130,4, 132,1, 144,2, 157,2, 172,4.
Ejemplo 104 Éster etílico del ácido 3-{4-[2-(4-cianofenil)etoxi]fenil}-2-fenilsulfanilpropiónico
Se hizo reaccionar éster etílico del ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-fenilsulfanilpropanoico con alcohol p-cianofenetílico usando el mismo método que en el Ejemplo 38(c), para dar éster etílico del ácido 3-{4-[2-(4-cianofenil)etoxi]fenil}-2-fenilsulfanilpropiónico.
^{1}H-NMR (600 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,08 (t, 3H), 2,99 (dd, 1H), 3,1-3,2 (m, 3H), 3,84 (dd, 1H), 3,97-4,07 (m, 2H), 4,16 (t, 2H), 6,77 (dm, 2H, J=8,7 Hz, sin resolver), 7,10 (dm, 2H, J=8,4 Hz, sin resolver), 7,26-7,31 (m, 3H), 7,39 (dm, 2H, J=8,0 Hz, sin resolver), 7,41-7,45 (m, 2H), 7,60 (dm, 2H, J=8,4 Hz, sin resolver).
Ejemplo 105 Ácido 3-{4-[2-(4-cianofenil)etoxi]fenil}-2-fenilsulfanilpropanoico
Se hidrolizó éster etílico del ácido 3-{4-[2-(4-cianofenil)etoxi]fenil}-2-fenilsulfanilpropiónico (descrito en el Ejemplo 104) usando el mismo método que en el Ejemplo 2, para dar ácido 3-{4-[2-(4-cianofenil)etoxi]fenil}-2-fenilsulfanilpropanoico.
^{1}H-NMR (500 MHz; CDCl_{3}): \delta 2,96-3,2 (m, 1H), 3,07-3,14 (m, 3H), 3,77-3,83 (m, 1H), 4,14 (t, 2H, J=6,5 Hz), 6,78 (dm, 2H, J=8,8 Hz, sin resolver), 7,10 (dm, 2H, J=8,8 Hz, sin resolver), 7,23-7,28 (m, 3H), 7,3 (dm, 2H, J=8,3 Hz, sin resolver), 7,38-7,43 (m, 2H), 7,56 (dm, 2H, J=8,3 Hz, sin resolver).
^{13}C-NMR (125 MHz; CDCl_{3}): \delta 35,7, 36,7, 52,1, 67,5, 110,3, 114,5, 118,8, 128,2, 129,0, 129,70; 129,73, 130,1, 132,1, 132,7, 133,0, 144,1, 157,4, 177,3.
Ejemplo 106 Éster etílico del ácido 2-etoxi-3-[4-(2-{4-(isopropilaminocarbonil)fenil}etoxi)-fenil]propanoico (a) 4-[2-(4-formilfenoxi)etilo]benzonitrilo
Se disolvió p-hidroxibenzaldehído (24,9 g; 203,8 mmoles) en diclorometano (seco). Se añadió ADDP (47,2 g; 187 mmoles) seguido de adición de trifenilfosfina (49 g; 187 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos y después se añadió en porciones alcohol p-cianofenetílico (25 g; 110 mmoles) disuelto en una pequeña cantidad de diclorometano (seco) durante una hora. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche, se filtró y se evaporó. La cromatografía del residuo en gel de sílice usando acetato de etilo:heptano como eluyente dio 9,7 g (22,7% de rendimiento) de 4-[2-(4-formilfenoxi)etilo]-benzonitrilo.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 3,21 (t, 2H), 4,30 (t, 2H), 6,99 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 9,89 (s, 1H).
^{13}C-NMR (100 MHz CDCl_{3}): \delta 36,2, 69,4, 110,8, 116,5, 120,4, 131,3, 131,6, 133,33, 133,73, 145,8, 164,8, 192,8.
(b) Ácido 4-[2-(4-formilfenoxi)etil]benzoico
Se puso a reflujo 4-[2-(4-formilfenoxi)etil]benzonitrilo (9,7 g; 38,6 mmoles) en ácido sulfúrico (150 ml) y agua (150 ml) durante 1 hora. La evaporación dio 10 g (100% de rendimiento) de ácido 4-[2-(4-formilfenoxi)etil]benzoico.
^{1}H-NMR (500 MHz; DMSO-d_{6}): d 3,13 (t, 2H), 4,33 (t; 2H), 7,12 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,89 (d, 2H), 9,86 (s, 1H).
(c) 4-[2-(4-formilfenoxi)etil]-N-isopropilbenzamida
Se disolvieron ácido 4-[2-(4-formilfenoxi)etil]-benzoico (8,11 g; 30 mmoles), TBTU (10,6 g; 33 mmoles) y DMAP (8,1 g; 66 mmoles) en DMF (85 ml). La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo, y se añadió isopropilamina (12 g; 200 mmoles) disuelta en DMF (100 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se añadió una gran cantidad de agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con hidrogneosulfato potásico (0,3 M), agua y salmuera, y se secó con sulfato de sodio. La evaporación dio 8 g (85,6% de rendimiento) de 4-[2-(4-formilfenoxi)etil]-N-isopropil-benzamida.
^{1}H-NMR (600 MHz; DMSO-d_{6}): \delta 1,13 (d, 6H), 3,06 (t, 2H), 3,45 (m, 1H), 4,22 (t, 2H), 6,94 (d,2H), 7,36 (d, 2H), 7,61 (d, 2H). 7,77 (d, 2H), 8,11 (d, 1H), 8,22 (s, 1H).
(d) Éster etílico del ácido 2-etoxi-3-([4-(2-{4-(isopropilaminocarbonil)fenil}etoxi)fenil]acrílico
Se disolvieron 4-[2-(4-formilfenoxi)etil]-N-isopropil-benzamida (2 g; 6,42 mmoles) y cloruro de (1,2-dietoxi-2-oxoetil)(trifenil)fosfonio (3 g; 7 mmoles) en cloroformo. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo. Se añadió tetrametilguanidina (1 g; 8,7 mmoles) en porciones. La mezcla de reacción se agitó todo un fin de semana y después se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en acetato de etilo, y el precipitado de óxido de trifenilfosfina se separó por filtración. El filtrado se evaporó. Los cristales se obtuvieron por congelación de una disolución etanol/agua del residuo. Los cristales se separaron por filtración y se lavaron con una mezcla muy fría de etanol/agua y se obtuvieron 12 g (44,1% de rendimiento) de éster etílico del ácido 2-etoxi-3-[4-(2-{4-(isopropiloaminocarbonil)fenil}-etoxi)fenil]acrílico.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,27 (d, 6H), 1,37 (t, 6H), 3,15 (t, 2H), 3,98 (q, 2H), 4,22 (t; 2H), 4,29 (m, 3H), 5,93 (bs, 1H), 6,88 (d, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,69-7,76 (m, 4H).
^{13}C-NMR (100,6 MHz CDCl_{3}): \delta 15,4, 16,6, 24,0, 36,6, 42,9, 62,1, 68,6, 69,2, 115,6, 125,0, 127,7, 128,1, 130,2, 132,8, 134,4, 142,9, 144,2, 160,2, 166,0, 167,5.
(e) Éster etílico del ácido 2-etoxi-3-[4-(2-{4-(isopropilaminocarbonil)fenil}etoxi)fenil]propanoico
Se hidrogenó éster etílico del ácido 2-etoxi-3-[4-(2-{4-(isopropilaminocarbonil)fenil}etoxi)fenil]acrílico usando el mismo método que en el Ejemplo 1(d) para dar éster etílico del ácido 2-etoxi-3-[4-(2-{4-(isopropilaminocarbonil)fenil}etoxi)fenil]propanoico.
^{1}H-NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,17 (t, 3H), 1,21-1,28 (m, 9H), 2,95 (d, 2H), 3,12 (t, 2H), 3,31-3,39 (m, 1H), 3,56-3,64 (m, 1H), 3,96 (t, 1H), 4,13-4,20 (m; 4H), 4,26-4,32 (m, 1H), 5,95 (bs, 1H), 6,8 (d, 2H), 7,14 (d, 2H); 7,33 (d,2H), 7,71 (d, 2H).
^{13}C-NMR (100 MHz; CDCl_{3}): \delta 15,3, 16,1, 24,0, 36,7, 39,6, 42,9, 61,8, 67,3, 69,2, 81,5, 115,4, 128,1,130,2,130,6, 131,5, 134,3, 143,1,158,5,167,6, 173,6.
Ejemplo 107 Ácido 2-etoxi-3-[4-(2-{4-(isopropilamino-carbonil)fenil}etoxi)fenil]propanoico
Se disolvió éster etílico del ácido 2-etoxi-3-[4-{2-{4-(isopropilaminocarbonil)fenil}etoxi)fenil]propanoico (descrito en el Ejemplo 106) (1 g; 2,34 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml). Se añadió lentamente en porciones hidróxido de litio (0,056 g; 2,34 moles) disuelto en agua (6 ml) durante 20 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después se diluyó con agua seguido de evaporación cuidadosa de tetrahidrofurano. La fase acuosa residual se extrajo una vez con éter dietílico, después se acidificó y se extrajo con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio y se evaporó.
El residuo se disolvió en metanol (10 ml) y se añadió hidróxido de sodio (0,109 g; 1,73 mmoles) en agua (3,5 ml). La disolución se evaporó y el residuo se redisolvió en agua. La liofilización dio 0,643 g (65,2% de rendimiento) de ácido 2-etoxi-3-[4-(2-{4-(isopropilaminocarbonil)fenil}-etoxi)fenil]propanoico.
^{1}H-NMR (400 MHz; D_{2}O): \delta 1,04 (t, 3H), 1,2 (d, 6H), 2,73-2,81 (m, 1H), 2,88-2,97 (m, 3H), 3,22-3,31 (m, 1H). 3,45-3,55 (m, 1H), 3,86-3,92 (m, 1H), 4,09 (m, 3H), 6,77 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,58 (d, 2H).
^{13}C-NMR (100 MHz; D_{2}O): \delta 15,3, 22,6, 33,8, 39,3, 43,4, 66,7, 69,6, 83,6, 115,9, 128,3, 130,2, 131,4, 132,3, 133,2, 143,9,170,5, 181,4
Ejemplo 108 Ácido (S)-2-etoxi-3-(4-{2-[4({[2-(metil-sulfonil)anilino]carbotioil}amino)fenil]etoxi}fenil)-propanoico
Se disolvió hidrocloruro de ácido 3-{4-[2-(4-aminofenil)etoxi]fenil}-(S)-2-etoxipropanoico (descrito en el Ejemplo 56a) (0,2 g; 0,547 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml). Se añadió hidrogenocarbonato de sodio (0,053 g; 0,631 mmoles) y la mezcla se agitó durante un pequeño espacio de tiempo. Después se añadió isocianato de 2-(metiltio)fenilo (0,108 g; 0,596 mmoles). La mezcla de reacción se agitó toda la noche y después se evaporó hasta sequedad. La cromatografía del residuo en gel de sílice usando diclorometano y después metanol en diclorometano (2%, 4%, 10% y 20%) como eluyente dio 0,21 g (75% de rendimiento) de ácido 2-(S)-2-etoxi-3-(4-{2-[4-({[2-(metilsulfanil)anilino]-carbotioil}amino)fenil]etoxi}-fenil)propanoico.
^{1}H-NMR (600 MHz; DMSO-d_{6}): \delta 0,96(t, J =7 Hz, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,70 (dd, J= 14,8 Hz, 1H), 2,81 (dd, J= 14, 5 Hz, 1H), 2,93 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 3,18-3,23 (m, 1H), 3,42-3,47 (m, 1H); 3,82 (dd, J=8, 5 Hz, 1H), 4,08 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 6,76 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,06 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,12 (dd, J= 7,7, 7,4 Hz, 1H), 7,19-7,26 (m, 4H), 7,31 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,39 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 9,21 (s, 1H) y 9,84 (s, 1H).
^{13}C-NMR (150 MHz; DMSO-d_{6}): \delta 15,29, 15,49, 34,88, 38,11, 65,22, 68,46, 80,25, 114,52(2C), 124,37(2C), 125,42, 126,67, 127,57, 129,14, 129,46(2C), 130,28, 130,70(2C), 135,44, 136,47, 136,89, 137,90, 157,34, 174,45, 180,86.
Ejemplo 109 Ácido 2-isopropoxi-3-[4-({4-[(metilsulfonil)-oxi]fenetil)-oxi)fenil]propanoico (a) 2-isopropoxiacetato de bencilo
Se sintetizó 2-isopropoxiacetato de bencilo usando el mismo método que en el Ejemplo 58a a partir de ácido isopropoxiacético.
^{1}H-NMR(500 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,23 (d, J= 6 Hz, 6H), 3,68-3,75 (m, 1H), 4,15 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 7,36-7,41 (m, 5H).
(b) 3-[4-(benciloxi)fenil]-2-isopropoxi-2-propenoato de bencilo
Se sintetizó 3-[4-(benciloxi)fenil]-2-isopropoxi-2-propenoato de bencilo a partir de 2-isopropoxiacetato de bencilo usando el mismo método que en el Ejemplo 58b.
^{1}H-NMR de mezcla de isómeros E y Z (400 MHz; CDCl_{3}): d 1,31 (d, J= 6 Hz, 6H de un isómero), 1,32 (d, J= 6 Hz, 6H de un isómero), 4,45-4,53 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 5,31 (s, 2H de un isómero), 5,32(s, 2H de un isómero), 6,98-7,01(m, 2H), 7,07(s, 1H de un isómero), 7,08(s, 1H de un isómero), 7,35-7,47(m, 10H), 7,81-7,85(m, 2H).
^{13}C-NMR(100 MHz; CDCl_{3}): \delta 22,41(2C), 66,60, 69,85, 74,31, 114,53(2C), 124,64, 126,79, 127,38(2C), 127,94, 128,10 (2C), 128,15, 128,50(4C), 131,84(2C), 135,89, 136,62, 141,64, 159,08, 164,81.
(c) Ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-isopropoxipropanoico
Se sintetizó ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-isopropoxipropanoico a partir de 3-(4-(benciloxi)fenil]-2-isopropoxi-2-propenoato de bencilo usando el mismo método que en el Ejemplo 58c.
^{1}H-NMR (500 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,08 (d, J= 6 Hz, 3H), 1,21 (d, J= 6 Hz, 3H), 2,93 (dd, J= 14, 8 Hz, 1H), 3,10 (dd, J= 14, 4 Hz, 1H), 3,56-3,63 (m, 1H), 4,14 (dd, J=8, 4 Hz, 1H), 6,80 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,15 (d, J= 8,3 Hz, 2H).
(d) Éster metílico del ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-isopropoxipropanoico
Se sintetizó 3-(4-hidroxifenil)-2-isopropoxipropanoato de metilo usando el mismo método que en el Ejemplo 58d a partir de ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-isopropoxipropanoico.
^{1}H-NMR (500 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,00 (d, J= 6 Hz, 3H), 1,18 (d, J= 6 Hz, 3H), 2,90 (dd, J= 14, 8,5 Hz, 1H), 2,98 (dd, J= 14, 5 Hz, 1H), 3,50-3,57 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 4,07 (dd, J= 8,5, 5 Hz, 1H). 6,78 (d, J= 8,3 Hz, 2H) y 7,13 (d, J= 8,3 Hz).
(e) Éster metílico del ácido 2-isopropoxi-3-[4-(2-{4-metilsulfoniloxifenil}etoxi)fenil]propanoico
Se sintetizó éster metílico del ácido 2-isopropoxi-3-[4-(2-{4-metilsulfoniloxifenil}etoxi)fenil]propanoico a partir de éster metílico del ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-isopropoxipropanoico y metanosulfonato de 2-(4-metanosulfoniloxifenil)etilo (descrito en el Ejemplo 1b) usando el mismo método que en el Ejemplo 58e.
^{1}H-NMR(500 MHz; CDCl_{3}): d 0,99 (d, J= 6 Hz, 3H), 1,17 (t, J= 6 Hz, 3H), 2,90 (dd, J= 13,8, 8,6 Hz, 1H), 2,97 (dd, J= 13,8, 5 Hz, 1H), 3,12 (t, J= 7 Hz, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,50-3,55 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 4,05 (dd, J= 8,6, 5 Hz, 1H), 4,17 (t, J= 7 Hz, 2H), 6,83 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,17 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,25 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,36 (d, J= 8,6 Hz, 2H)
^{13}C-NMR(100 MHz; CDCl_{3}): d 21,40, 22,49, 35,10, 37,23, 38,82, 51,80, 68,13, 72,39, 78,33, 114,20(2C), 121,90(2C), 129,62, 130,43(2C), 130,51(2C), 137,92, 147,80, 157,32, 173,48.
(f) Ácido 2-isopropoxi-3-[4-(2-{4-metilsulfoniloxifenil}-etoxi)fenil]propanoico
Se disolvió éster metílico del ácido 2-isopropoxi-3-[4-(2-{4-metilsulfoniloxifenil}etoxi)fenil]propanoico (0,1 g; 0,229 mmoles) en tetrahidrofurano (2 ml). Se añadió hidróxido de litio (0,006 g; 0,25 mmoles) en agua (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. Se evaporó el tetrahidrofurano. La disolución restante se extrajo con éter dietílico. La disolución se acidificó con ácido clorhídrico (1%) a pH 2 y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron con sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó y se obtuvieron 0,085 g (88% de rendimiento) de ácido 2-isopropoxi-3-[4-(2-{4-metilsulfoniloxifenil}etoxi)fenil]propanoico.
^{1}H-NMR(400 MHz; CDCl_{3}): \delta 0,99(d, J= 6 Hz, 3H), 1,15 (d, J= 6 Hz, 3H), 2,88 (dd, J= 13,6, 8,3 Hz, 1H), 3,01-3,11 (m, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,49-3,58 (m, 1H), 4,07 (dd, J= 8,3, 3,9 Hz, 1H), 4,13 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 6,80 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,14 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,21 (d, J= 8,8 Hz, 2H) y 7,32 (d, J= 8,3 Hz, 2H).
^{13}C-NMR(100 MHz; CDCl_{3}): \delta 21,68, 22,16, 35,07, 37,21, 38,29, 68,12, 73,12, 77,73, 114,28 (2C), 121,89 (2C), 129,02, 130,49 (2C), 130,57 (2C), 137,89, 147,79, 157,47 y 175,89.
Actividad biológica
La actividad biológica de los compuestos de la invención se ensayó en ratones diabéticos obesos de la estirpe Umeâ ob/ ob. Los grupos de ratones recibieron el compuesto de ensayo por cebadura una vez al día durante 7 días. En el último día del experimento, se anestesió a los animales 2 horas después de la dosis, en ayunas, y se recogió sangre de un corte en una arteria. El plasma se analizó para determinar la concentración de glucosa, insulina y triglicéridos. Un grupo de ratones diabéticos obesos sin tratar, de la misma edad, sirvió como grupo control. El peso de los ratones se midió antes y después del experimento, y el aumento de peso obtenido se comparó con el aumento de peso de los animales de control. Los valores individuales de niveles de glucosa, insulina y triglicéridos de los ratones del grupo de ensayo se expresaron como el intervalo en porcentaje de los valores de correspondientes al grupo control.
El "efecto terapéutico" deseado se calculó como el porcentaje de reducción media de las tres variables, glucosa, insulina y triglicéridos, por debajo de los niveles de los animales del grupo control. El efecto terapéutico de los compuestos ensayados según la invención se comparó con el mismo efecto del compuesto de troglitazona de la técnica anterior, administrado por cebadura en la dosis oral de 100 \mumol/kg durante 7 días.
Los efectos superiores de los compuestos ensayados según la invención, comparados con los de la troglitazona, cuando se dan a la misma dosis oral, demuestran la eficacia y potencia incrementada de los compuestos reivindicados.
Abreviaturas
NIDDM diabetes melitus no dependiente de insulina
IRS síndrome de resistencia a la insulina
VLDL lipoproteínas de densidad muy baja
HDL lipoproteínas de alta densidad
PPAR receptor activado de proliferador peroxisoma
LDA diisopropilamiduro de litio
LHMDS hexametildisililamina de litio
DMF dimetilformamida
DEAD azodicarboxilato de dietilo
ADDP azodicarbonildipiperidina
EDC 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
DCC diciclohexilcarbodiimida
H BTU hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
TBTU tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
PyBop hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirolidino-fosfonio
TEA trietilamina
DiPEA diisopropiletilamina
TLC cromatografía de capa fina
THF tetrahidrofurano
Pd/C paladio sobre carbón
HOBtxH_{2}O 1-hidroxibenzotriazol-hidratado
t triplete
s singlete
d duplete
q cuartete
quint quintete
m multiplete
br ancho
DMSO dimetilsulfóxido
DIBAL hidruro de diisobutilaluminio

Claims (41)

1. Un compuesto que tiene la fórmula general
20
y a los isómeros ópticos y estereoisómeros y racematos de los mismos, así como a sus formas cristalinas, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables, fórmula en la que
A se sitúa en la posición orto, meta o para y representa
---
\melm{\delm{\para}{R ^{4} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{3} }}
---
\melm{\delm{\para}{R ^{2} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{1} }}
---COR 
\hskip0.5cm
o 
\hskip0.5cm
---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R ^{3} }}
= 
\uelm{C}{\uelm{\para}{R ^{1} }}
---COR,
en la que
R es hidrógeno;
-OR^{a}, en la que R^{a} representa hidrógeno, alquilo, arilo o alquilarilo;
-NR^{a}R^{b}, en la que R^{a} y R^{b} son los mismos o diferentes, y R^{a} es como se define anteriormente y R^{b} representa hidrógeno, alquilo, arilo, alquilarilo, ciano, -OH, -Oalquilo, -Oarilo, -Oalquilarilo, -COR^{c} o -SO_{2}R^{d}, en la que R^{c} representa hidrógeno, alquilo, arilo o alquilarilo y R^{d} representa alquilo, arilo o alquilarilo;
R^{1} es alquilo, arilo, alqueno, alquino, ciano;
-OR^{e}, en la que R^{e} es alquilo, acilo, arilo o alquilarilo;
-O-[CH_{2}]_{m}-OR^{f}, en la que R^{f} representa hidrógeno, alquilo, acilo, arilo o alquilarilo, y m representa un número entero 1-8;
-OCONR^{a}R^{c}, en la que R^{a} y R^{c} son como se definen anteriormente;
-SR^{d}, en la que R^{d} es como se define anteriormente;
-SO_{2}NR^{a}R^{f}, en la que R^{f} y R^{a} son como se definen anteriormente;
-SO_{2}OR^{a}, en la que R^{a} es como se define anteriormente;
-COOR^{d}, en la que R^{d} es como se define anteriormente;
R^{2} es hidrógeno, halógeno, alquilo, arilo, o alquilarilo,
R^{3} y R^{4} son los mismos o diferentes y cada uno representa hidrógeno, alquilo, arilo, o alquilarilo,
n es un número entero 1-6,
D está situado en la posición orto, meta o para, y representa
-OSO_{2}R^{d}, en la que R^{d} es como se define anteriormente;
-OCONR^{f}R^{a}, en la que R^{f} y R^{a} son como se definen anteriormente;
-NR^{c}COOR^{d}, en la que R^{c} y R^{d} son como se definen anteriormente;
-NR^{c}COR^{a}, en la que R^{c} y R^{a} son como se definen anteriormente;
-NR^{c}COR^{a}, en la que R^{c} y R^{a} son como se definen anteriormente;
-NR^{c}R^{d}, en la que R^{c} y R^{d} son como se definen anteriormente;
-NR^{c}SO_{2}R^{d}, en la que R^{c} y R^{d} son como se definen anteriormente;
-NR^{c}CONR^{a}R^{k}, en la que R^{a}, R^{c} y R^{k} son los mismos o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, alquilo, arilo, o alquilarilo;
-NR^{c}CSNR^{a}R^{k}, en la que R^{a}, R^{c} y R^{k} son los mismos o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, alquilo, arilo o alquilarilo;
-SO_{2}R^{d}, en la que R^{d} es como se define anteriormente;
-SOR^{d}, en la que R^{d} es como se define anteriormente;
-SR^{c}, en la que R^{c} es como se define anteriormente;
-SO_{2}NR^{a}R^{f}, en la que R^{f} y R^{a} son como se definen anteriormente;
-SO_{2}OR^{a}, en la que R^{a} es como se define anteriormente;
-CN,
-CONR^{c}R^{a}, en la que R^{c} y R^{a} son como se definen anteriormente;
D' está situado en la posición orto, meta o para, y representa
hidrógeno, alquilo, acilo, arilo, alquilarilo, halógeno, -CN, -NO_{2}, -NR^{f}R^{b}, en la que R^{f} y R^{b} son como se definen anteriormente;
-OR^{f}, en la que R^{f} es como se define anteriormente;
-OSO_{2}R^{d}, en la que R^{d} es como se define anteriormente;
D'' está situado en la posición orto, meta o para, y representa
hidrógeno, alquilo, acilo, arilo, alquilarilo, halógeno, -CN, -NO_{2}, -NR^{f}R^{b} en la que R^{f} y R^{b} son como se definen anteriormente;
-OR^{f}, en la que R^{f} es como se define anteriormente;
-OSO_{2}R^{d}, en la que R^{d} es como se define anteriormente;
en los que el término "arilo" se refiere a un grupo fenilo, furilo, tienilo o piridilo, sustituido o no sustituido; o a un sistema de anillo condensado de cualquiera de estos grupos;
en los que el término "alquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido o no sustituido, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o a un alquilo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono y en los que el término "sustituido" se refiere a un grupo alquilo o arilo, como se define anteriormente, que está sustituido con uno o más grupos alquilo, alcoxi, halógeno, amino, tiol, nitro, hidroxi, acilo, arilo o ciano.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, con la excepción del ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxi-fenil}etoxi)fenil]propanoico, y ácido 3-{4-[2-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)etoxi]fenil}-(s)-2-etoxipropanoico.
3. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en los que A está situado en la posición meta o para y representa
---
\melm{\delm{\para}{R ^{4} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{3} }}
---
\melm{\delm{\para}{R ^{2} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{1} }}
---COR,
en la que
R es hidrógeno;
-OR^{a}, en la que R^{a} es como se define en la reivindicación 1;
-NR^{a}R^{b}, en la que R^{a} y R^{b} son los mismos o diferentes y R^{a} es como se define en la reivindicación 1 y R^{b} representa hidrógeno, alquilo, arilo, alquilarilo, ciano, -OH,
-Oalquilo u -Oalquilarilo;
R^{1} es ciano;
-OR^{d}, en la que R^{d} es como se define en la reivindicación 1;
-O-[CH_{2}]_{m}-OR^{a}, en la que m y R^{a} son como se definen la reivindicación 1;
R^{2} es hidrógeno o alquilo;
R^{3} es hidrógeno o alquilo;
R^{4} es hidrógeno;
n es un número entero 1-3;
D está situado en la posición orto, meta o para y representa
-OSO_{2}R^{d}, en la que R^{d} es como se define en la reivindicación 1;
OCONR^{a}R^{c}, en la que R^{a} y R^{c} son como se definen en la reivindicación 1;
-NR^{c}COOR^{d}, en la que R^{c} y R^{d} son como se definen en la reivindicación 1;
-NR^{c}COR^{a}, en la que R^{c} y R^{a} son como se definen en la reivindicación 1;
-NR^{c}R^{d}, en la que R^{c} y R^{d} son como se definen en la reivindicación 1;
-NR^{c}SO_{2}R^{d}, en la que R^{c} y R^{d} son como se definen en la reivindicación 1;
-NR^{c}CONR^{a}R^{k}, en la que R^{a}, R^{c} y R^{k} son como se definen en la reivindicación 1;
NR^{c}CSNR^{a}R^{k}, en la que R^{a}, R^{c} y R^{k} son como se definen en la reivindicación 1;
-SO_{2}R^{d}, en la que R^{d} es como se define en la reivindicación 1;
-SR^{c}, en la que R^{c} es como se define en la reivindicación 1;
-CN;
-CONR^{a}R^{c}, en la que R^{a} y R^{c} son como se definen en la reivindicación 1;
D' está situado en la posición orto, meta o para, y representa
hidrógeno, alquilo, alquilarilo, halógeno, -CN o -NO_{2};
-OR^{h}, en la que R^{h} es hidrógeno o alquilo;
D'' está situado en la posición orto, meta o para y, representa
hidrógeno, alquilo, alquilarilo, halógeno, -CN o -NO_{2};
-OR^{h}, en la que R^{h} es como se define anteriormente.
4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que
A está situado en la posición meta o para;
R es -OR^{a}, en la que R^{a} es hidrógeno, alquilo o alquilarilo;
-NHR^{b}, en la que R^{b} es hidrógeno, alquilo, alquilarilo, ciano, -Oalquilo u -Oalquilarilo;
R^{1} es -Oalquilo;
R^{2} es hidrógeno o alquilo;
R^{3} es hidrógeno o alquilo;
R^{4} es hidrógeno;
n es un número entero 1-3,
D está situado en la posición orto, meta o para, y representa
-NR^{c}COOR^{d}, en la que R^{c} y R^{d} son como se definen en la reivindicación 1;
D' es hidrógeno;
D'' es hidrógeno.
5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el que
A está situado en la posición para;
R es -OH, -Oalquilo u -Oalquilarilo;
-NH_{2}, -NHOalquilarilo o -NHCN;
R^{1} es -Oalquilo, preferiblemente -Oalquilo inferior;
R^{2} es hidrógeno;
R^{3} es hidrógeno;
n es el número entero 1;
D está situado en la posición para, y representa -NR^{h}COOR^{d}, en la que R^{d} es como se define en la reivindicación 1 y R^{h} representa hidrógeno o alquilo.
6. Un compuesto según la reivindicación 5, en el que
D es -NR^{j}COOalquilo en la que R^{j} representa hidrógeno y alquilo inferior.
7. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que
A está situado en la posición meta o para.
R es -OR^{a}, en la que R^{a} es hidrógeno, alquilo o alquilarilo;
NHR^{b}, en la que R^{b} es hidrógeno, alquilo, alquilarilo, ciano, -Oalquilo u -Oalquilarilo;
R^{1} es -Oalquilo;
R^{2} es hidrógeno o alquilo;
R^{3} es hidrógeno o alquilo;
R^{4} es hidrógeno;
n es un número entero 1-3;
D está situado en la posición orto, meta o para, y representa
-NR^{c}COR^{a}, en la que R^{c} y R^{a} son como se define en la reivindicación 1;
D' es hidrógeno.
D'' es hidrógeno.
8. Un compuesto según la reivindicación 7, en el que
A está situado en la posición para;
R es -OH, Oalquilo u -Oalquilarilo;
-NH_{2}, -NHOalquilarilo o -NHCN;
R^{1} es -Oalquilo, preferiblemente -Oalquilo inferior;
R^{2} es hidrógeno;
R^{3} es hidrógeno;
n es el número entero 1;
D está situado en la posición para, y representa -NR^{h}COR^{d}, en la que
R^{d} es como se define en la reivindicación 1 y R^{h} representa hidrógeno o alquilo.
9. Un compuesto según la reivindicación 8, en el que
D es -NHCOR^{d} alquilo, en la que R^{d} es como se define en la reivindicación 1.
10. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que
A está situado en la posición meta o para,
R es -OR^{a}, en la que R^{a} es hidrógeno, alquilo o alquilarilo;
-NHR^{b}, en la que R^{b} es hidrógeno, alquilo, alquilarilo, ciano, -Oalquilo o
-Oalquilarilo;
R^{1} es -Oalquilo,
R^{2} es hidrógeno;
R^{3} es hidrógeno o alquilo;
R^{4} es hidrógeno;
n es un número entero 1-3;
D está situado en la posición orto, meta o para y representa -SO_{2}R^{d}, en la que R^{d} es como se define en la reivindicación 1;
D' es hidrógeno;
D'' es hidrógeno.
11. Un compuesto según la reivindicación 10, en el que
A está situado en la posición para;
R es -OH, -Oalquilo u -Oalquilarilo;
-NH_{2}, -NHOalquilarilo o -NHCN;
R^{1} es -Oalquilo, preferiblemente -Oalquilo inferior;
R^{3} es hidrógeno;
n es el número entero 1;
D está situado en la posición para y representa -SO_{2}R^{d}, en la que R^{d} es como se define en la reivindicación 1.
12. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que
A está situado en la posición meta o para,
R es -OR^{a}, en la que R^{a} es hidrógeno, alquilo o alquilarilo;
-NHR^{b}, en la que R^{b} es hidrógeno, alquilo, alquilarilo, ciano, -Oalquilo u -Oalquilarilo;
R^{1} es -Oalquilo;
R^{2} es hidrógeno;
R^{3} es hidrógeno o alquilo,
R^{4} es hidrógeno;
n es un número entero 1-3;
D está situado en la posición orto, meta o para y, representa
-SR^{d}, en la que R^{d} es como se define en la reivindicación 1;
D' es hidrógeno;
D'' es hidrógeno.
13. Un compuesto según la reivindicación 12, en el que
A está situado en la posición para;
R es -OH, -Oalquilo, -Oalquilarilo;
-NH_{2}, -NHOalquilarilo o -NHCN;
R^{1} es -Oalquilo, preferiblemente -Oalquilo inferior;
R^{3} es hidrógeno;
n es el número entero 1;
D está situado en la posición para, y representa -SR^{d}, en la que R^{d} es como se define en la reivindicación 1.
14. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que
A está situada en la posición meta o para,
R es -OR^{a}, en la que R^{a} es hidrógeno, alquilo, alquilarilo;
-NHR^{b}, en la que R^{b} es hidrógeno, alquilo, alquilarilo, ciano, -Oalquilo o -Oalquilarilo;
R^{1} es -Oalquilo;
R^{2} es hidrógeno o alquilo;
R^{3} es hidrógeno o alquilo;
R^{4} es hidrógeno;
n es un número entero 1-3,
D está situado en la posición orto, meta o para, y representa
-OCONR^{a}R^{c}, en la que R^{a} y R^{c} son como se definen en la reivindicación 1;
D' es hidrógeno;
D'' es hidrógeno.
15. Un compuesto según la reivindicación 14, en el que
A está situado en la posición para;
R es -OH, -Oalquilo, -Oalquilarilo;
-NH_{2}, -NHOalquilarilo, -NHCN;
R^{2} es hidrógeno;
R^{3} es hidrógeno;
n es el número entero 1;
D está situada en la posición para, y representa
-OCONHR^{d}, en la que R^{d} es como se define en la reivindicación 1.
16. Un compuesto según la reivindicación 15, en el que
R^{1} es -Oalquilo, preferiblemente -Oalquilo inferior;
D es -OCONHalquilo.
17. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que
A está situado en la posición meta o para,
R es -OR^{a}, en la que R^{a} es hidrógeno, alquilo, alquilarilo;
-NHR^{b}, en la que R^{b} es hidrógeno, alquilo, alquilarilo, ciano, -Oalquilo o
-Oalquilarilo;
R^{1} es -Oalquilo,
R^{2} es hidrógeno o alquilo;
R^{3} es hidrógeno o alquilo,
R^{4} es hidrógeno;
n es un número entero 1-3;
D está situado en la posición orto, meta o para, y representa
-NR^{c}SO_{2}R^{d}, en la que R^{c} y R^{d} son como se define en la reivindicación 1;
D' es hidrógeno;
D'' es hidrógeno.
18. Un compuesto según la reivindicación 17, en el que
A está situado en la posición para;
R es -OH, -Oalquilo, -Oalquilarilo;
-NH_{2}, -NHOalquilarilo o -NHCN;
R^{2} es hidrógeno;
R^{3} es hidrógeno;
n es el número entero 1;
D está situado en la posición para, y representa
-NR^{h}SO_{2}R^{d}, en la que R^{d} es como se define en la reivindicación 1 y R^{h} es hidrógeno o alquilo.
19. Un compuesto según la reivindicación 18, en el que
R^{1} es -Oalquilo, preferiblemente -Oalquilo inferior;
D es -NR^{h}SO_{2}alquilo en la que R^{h} es hidrógeno o alquilo.
20. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que
A está situado en la posición meta o para;
R es -OR^{a}, en la que R^{a} es hidrógeno, alquilo o alquilarilo;
-NHR^{b}, en la que R^{b} es hidrógeno, alquilo, alquilarilo, ciano, -Oalquilo o
-Oalquilarilo;
R^{1} es -Oalquilo;
R^{2} es hidrógeno o alquilo;
R^{3} es hidrógeno o alquilo;
R^{4} es hidrógeno;
n es un número entero 1-3;
D está situado en la posición orto, meta o para, y representa
NR^{c}R^{d}, en la que R^{c} y R^{d} son como se define en la reivindicación 1;
D' es hidrógeno;
D'' es hidrógeno.
21. Un compuesto según la reivindicación 20, en el que
A está situado en la posición para;
R es -OH, -Oalquilo, -Oalquilarilo;
-NH_{2}, -NHOalquilarilo o -NHCN;
R^{2} es hidrógeno;
R^{3} es hidrógeno;
n es el número entero 1;
D está situado en la posición para, y representa
-NR^{h}R^{d} en la que R^{d} es como se define en la reivindicación 1 y R^{h} es hidrógeno o alquilo.
22. Un compuesto según la reivindicación 21, en el que
R^{1} es -Oalquilo, preferiblemente -Oalquilo inferior;
D es -NR^{h}alquilo en la que R^{h} es hidrógeno o alquilo.
23. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que
A está situado en la posición meta o para;
R es -OR^{a}, en la que R^{a} es hidrógeno, alquilo o alquilarilo;
-NHR^{b}, en la que R^{b} es hidrógeno, alquilo, alquilarilo, ciano, -Oalquilo o
-Oalquilarilo;
R^{1} es Oalquilo;
R^{2} es hidrógeno o alquilo;
R^{3} es hidrógeno o alquilo,
R^{4} es hidrógeno;
n es un número entero 1-3;
D está situado en la posición orto, meta o para, y representa
-NR^{c}CONR^{a}R^{k}, en la que R^{a}, R^{c} y R^{k} son como se define en la reivindicación 1;
D' es hidrógeno;
D'' es hidrógeno.
24. Un compuesto según la reivindicación 23, en el que
A está situada en la posición para;
R es -OH, -Oalquilo, -Oalquilarilo;
-NH_{2}, -NHOalquilarilo o -NHCN;
R^{2} es hidrógeno;
R^{3} es hidrógeno;
n es el número entero 1;
D está situado en la posición para, y representa
-NHCONHR^{d}, en la que R^{d} es como se define en la reivindicación 1.
25. Un compuesto según la reivindicación 24, en el que
R^{1} es -Oalquilo, preferiblemente -Oalquilo inferior;
D es -NHCONHalquilo.
26. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que
A está situado en la posición meta o para;
R es -OR^{a}, en la que R^{a} es hidrógeno, alquilo o alquilarilo;
-NHR^{b}, en la que R^{b} es hidrógeno, alquilo, alquilarilo, ciano, -Oalquilo o -Oalquilarilo;
R^{1} es Oalquilo;
R^{2} es hidrógeno o alquilo;
R^{3} es hidrógeno o alquilo;
R^{4} es hidrógeno;
n es un número entero 1-3;
D está situado en la posición orto, meta o para, y representa
-NR^{c}CSNR^{a}R^{k}, en la que R^{a}, R^{c} y R^{k} son como se definen en la reivindicación 1;
D' es hidrógeno;
D'' es hidrógeno.
27. Un compuesto según la reivindicación 26, en el que
A está situada en la posición para;
R es -OH, -Oalquilo, -Oalquilarilo;
-NH_{2}, -NHOalquilarilo o -NHCN;
R^{2} es hidrógeno;
R^{3} es hidrógeno;
n es el número entero 1;
D está situado en la posición para, y representa
-NHCSNHR^{d}, en la que R^{d} es como se define en la reivindicación 1.
28. Un compuesto según la reivindicación 27, en el que
R^{1} es -Oalquilo inferior.
D es -NHCSNHalquilo.
29. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que
A está situado en la posición meta o para;
R es -OR^{a}, en la que R^{a} es hidrógeno, alquilo, alquilarilo;
-NHR^{b}, en la que R^{b} es hidrógeno, alquilo, alquilarilo, ciano, -Oalquilo o -Oalquilarilo;
R^{1} es -Oalquilo;
R^{2} es hidrógeno o alquilo;
R^{3} es hidrógeno o alquilo;
R^{4} es hidrógeno;
n es un número entero 1-3;
D está situada en la posición orto, meta o para, y representa
-OSO_{2}R^{d}, en la que R^{d} es como se define en la reivindicación 1;
D' es hidrógeno;
D'' es hidrógeno.
30. Un compuesto según la reivindicación 29, en el que
A está situado en la posición para;
R es -OH, -Oalquilo, -Oalquilarilo;
-NH_{2}, -NHOalquilarilo o -NHCN;
R^{2} es hidrógeno;
R^{3} es hidrógeno;
n es el número entero 1;
D está situado en la posición para, y representa
-OSO_{2}alquilo o -OSO_{2}alquilarilo.
31. Un compuesto según la reivindicación 30, en el que
R^{1} es -Oalquilo, preferiblemente -Oalquilo inferior;
D es -OSO_{2}alquilo.
32. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que es
Ácido 2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi)-fenil]propanoico;
Ácido 3-{4-[2-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoico;
Ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-metanosulfonilfenil)etoxi]fenil}-propanoico;
Ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-metilsulfanilfenil)etoxi]fenil}-propanoico;
Ácido 2-etoxi-3-[4-(2-{4-isobutirilaminofenil)etoxi)fenil]-propanoico;
Éster etílico del ácido 3-{4-[2-(4-terc-butilcarbamoiloxifenil)etoxi]fenil}-2-etoxipropanoico;
Ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-metanosulfonilaminofenil)etoxi]-fenil}propanoico;
Amida N-ciano-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfonilfenil}-etoxi)-fenil]propanoico;
Amida N-benciloxi-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi)fenil]propanoico;
Amida 2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi)-fenil]propanoico;
Éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[3-(3-metanosulfoniloxifenil)propoxi]fenil}propanoico;
Ácido 2-etoxi-3-(4-{2-[4-(2-propanosulfoniloxi)fenil]etoxi}-fenil)propanoico;
Ácido 3-[4-{2-(4-[terc-butoxicarbonil(metil)amino]fenil)-etoxi}fenil]-(S)-2-etoxipropanoico;
Ácido (S)-2-etoxi-3-[4-{2-[4-(metoxicarbonilamino)fenil)-etoxi]fenil}propanoico;
Éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-metilcarbamoiloxifenil)etoxi]fenil}propanoico;
Ácido 3-[4-{2-(4-[benciloxicarbonilamino]fenil)etoxi}fenil]-(S)-2-etoxipropanoico;
Ácido 3-{4-[2-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)etoxi]-3-metoxifenil}-2-etoxipropanoico;
Éster metílico del ácido 3-[4-(2-{4-terc-butoxicarbonilaminofenil}etoxi)fenil]-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propanoico;
Ácido (S)-2-etoxi-3-(4-{2-[4(fenilsulfonil)fenil]etoxi}-fenil)propanoico;
y, cuando sea aplicable, los isómeros ópticos y estereoisómeros y racematos de los mismos, así como los sales, solvatos y formas cristalinas farmacéuticamente aceptables de los mismos.
33. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el compuesto es uno de los enantiómeros posibles.
34. Un procedimiento de preparación de un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por
a) condensar un compuesto de la fórmula II
23
con un compuesto de la fórmula III o IV
24
en cuyas fórmulas D, D', D'', n, R, R^{1} y R^{3} son como se definen en la reivindicación 1. y L^{1} = L^{2} = L^{3} son fenilo o L^{1} = L^{2} son OR (en la que R^{d} es como se define en la reivindicación 1) y L^{3} es =O, y si se desea, reduciendo el enlace doble y eliminando los grupos protectores, para la formación de un compuesto de fórmula I en la que R^{2} y R^{4} son 
\hbox{hidrógeno,
o}
b) hacer reaccionar un compuesto carbonilo de la fórmula II
25
con un compuesto de la fórmula VII
VIIH---
\melm{\delm{\para}{R ^{2} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{1} }}
---COR
en cuyas fórmulas D, D', D'', n, R^{1} y R^{3} son como se definen en la reivindicación 1 y R^{2} es alquilo, arilo o alquilarilo, seguido de deshidroxilación y, si es necesario, de la eliminación de los grupos protectores, para la formación de un compuesto de fórmula I en la que A es CR^{3}R^{4}-CR^{1}R^{2}-COR en la que R^{4} es hidrógeno, o
c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VIII
26
con un compuesto de la fórmula VII
VIIH---
\melm{\delm{
\para}{R ^{2} }}{C}{\uelm{
\para}{R ^{1} }}
---COR
en cuyas fórmulas D, D', D'', n, R, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se definen en la reivindicación 1 y X es un grupo saliente, y después, si es necesario, eliminar los grupos protectores, para la formación de un compuesto de la fórmula I en la que A es -CR^{3}R^{4}-CR^{1}R^{2}-COR, o
d) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula V
27
con un compuesto de la fórmula X
28
en cuyas fórmulas D, D', D'', n y A son como se definen en la reivindicación 1, y R^{1} es -OH o un grupo saliente, y después, si es necesario, eliminar los grupos protectores, o
e) convertir un compuesto de la fórmula XI
29
en la que D, D', D'', n, R, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se definen en la reivindicación 1 y X'' es -OH, seguido, si es necesario, de la eliminación de los grupos protectores, para la formación de un compuesto de la fórmula I, en el que A es
-CR^{3}R^{4}-CR^{1}R^{2}-COR, en la que R^{1} es
-OR^{e}, en la que R^{e} es como se define en la reivindicación 1,
-O-[CH_{2}]_{m}-OR^{f}, en la que m y R^{f} son como se definen en la reivindicación 1,
-OCONR^{a}R^{c}, en la que R^{a} y R^{c} son como se definen en la reivindicación 1,
f) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XIII
30
con un tiol, en la que D, D', D'', n, R, R^{2}, R^{3}, y R^{4} son como se definen en la reivindicación 1 y X' es halógeno, para la formación de un compuesto de la fórmula I en la que A es -CR^{3}R^{4}-CR^{1}R^{2}-COR, en la que R^{1} es -SR^{d}, en la que R^{d} es como se define en la reivindicación 1; o
g) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XIV
31
con un agente reactivo adecuado y seguido de la eliminación de los grupos protectores, en cuya fórmula D', D'', n y A son como se definen en la reivindicación 1 y X^{1} es -OH, -SH o -NR^{c}H, para la formación de un compuesto de la fórmula I, en la que D es OSO_{2}Rd, -SR^{c}, -OCONR^{f}R^{a}, -NR^{c}COOR^{d}, -NR^{c}COR^{a}, -NR^{c}R^{d}, NR^{c}CONR^{a}R^{k}, NR^{c}SO_{2}R^{d} y NR^{c}CSNR^{a}R^{k}, en la que R^{a}, R^{c}, R^{d}, R^{f}, R^{g} y R^{k} son como se definen en la reivindicación 1, o
h) hidrólisis de un compuesto de la fórmula I, en la que R es -OR^{p}, en la que -R^{p} es un grupo protector, para la formación de un compuesto de la fórmula I, en la que R es -OH, o
i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula I, en la que R es -OH, con un compuesto de la fórmula HNR^{a}R^{b}, en la que R^{a} y R^{b} son como se definen en la reivindicación 1, para la formación de un compuesto de la formula I en la que R es -NR^{a}R^{b}, o
j) oxidar un compuesto de la fórmula XV
32
y, si es necesario, seguido de la eliminación de los grupos protectores, en cuya fórmula D', D'', n y A son como se definen en la reivindicación 1 y X^{2} es -SOR^{d} o -SR^{d} en la que R^{d} es como se define en la reivindicación 1, para la formación de un compuesto de la fórmula I en la que D es -SO_{2}R^{d} o -SOR^{d}; con lo que después, si se desea, el compuesto obtenido según cualquiera de los métodos a)-j) se convierte en un estereoisómero, su sal farmacéuticamente aceptable y/o un solvato del mismo, tal como hidrato.
35. Un procedimiento según la reivindicación 34, caracterizado por la preparación de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 2-33.
36. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-33, para su uso en terapia.
37. Una formulación farmacéutica que contiene un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-33 como ingrediente activo opcionalmente unido a un vehículo, adyuvante y/o diluyente aceptable.
38. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-33, en la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de estados clínicos asociados con resistencia a la insulina.
39. Un uso según la reivindicación 38, en el que la profilaxis y/o tratamiento de los estados clínicos asociados con resistencia a la insulina es la profilaxis y/o tratamiento de la dislipidemia en tales estados.
40. Un uso según la reivindicación 38, en el que la profilaxis y/o tratamiento de estados clínicos asociados con resistencia a la insulina es la profilaxis y/o tratamiento de la hiperglicemia en la diabetes melitus no dependiente de insulina.
41. Una formulación farmacéutica para uso en la profilaxis y/o tratamiento de estados clínicos asociados con resistencia a la insulina, en la que el ingrediente activo es un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-33.
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