MXPA00011611A - Nuevo derivado iii del acido 3-aril-2-hidroxipropionico - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un compuesto nuevoácido 3- { 4-[2-(4-ter-butoxicarbonilaminofenil) etoxi]fenil}- (s)-2- etoxipropanoico que tiene la fórmula (I) y sales, solvatos y formas cristalinas del mismo aceptables farmacéuticamente, un proceso y productos intermediarios para su manufactura, preparaciones farmacéuticas que los contienen y el uso del compuesto en condiciones clínicas asociadas con la resistencia a la insulina.

Description

NUEVO DERIVADO III DEL ACIDO 3-ARIL-2-HIDROXIPROPIONICO Campo de la Invención La presente invención se refiere a un derivado de ácido 3-aril-2-hidroxipropionico nuevo, a un proceso y producto intermedio para preparar tal compuesto, que tiene utilidad en condiciones clínicas asociadas con la resistencia a la insulina, a métodos para su uso terapéutico y a composiciones farmacéuticas que lo contienen.

Antecedentes de la Invención La resistencia a la insulina, definida como sensibilidad reducida a las acciones de la insulina en todo el cuerpo o tejidos individuales, tales como músculo esquelético, miocardio, tejido adiposo y hígado, prevalece en muchos individuos con o sin diabetes mellitus. El síndrome de resistencia a la insulina, IRS, se refiere a un grupo de manifestaciones que incluyen resistencia a la insulina con hiperinsulinemia asociada, posiblemente diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM) ; hipertensión arterial; obesidad central (abdominal) ; dislipidemia observada como niveles de lipoproteína trastornados tipicamente caracterizados por concentraciones de VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad) elevadas y concentraciones Ref. 0125169 de HDL (lipoproteínas de alta densidad) reducidas y fribinolisis reducida.

Una investigación epidemiológica reciente ha documentado que los individuos con resistencia a la insulina corren un riesgo incrementado enormemente de morbilidad y mortalidad cardiovascular, sufriendo notablemente de infarto de miocardio y ataque de parálisis. En la diabetes mellitus no insulinodependiente, estas condiciones relacionadas a la aterosclerosis causan hasta el 80% de todas las muertes.

En medicina clínica ' hay en la actualidad solo conocimientos limitados de la necesidad de incrementar la sensibilidad a la insulina en el IRS (síndrome de resistencia a la insulina) y de este modo corregir la dislipidemia, la cual se considera que causa el progreso acelerado de la aterosclerosis.

Además, no hay en la actualidad ninguna farmacoterapia disponible para corregir adecuadamente los trastornos metabólicos asociados con el IRS (síndrome de resistencia a la insulina) . Hasta la fecha, el tratamiento de la NIDDM (diabetes mellitus no insulinodependiente) se ha enfocado sobre la corrección del control trastornado del metabolismo de carbohidratos asociado con la enfermedad. La estimulación de la secreción de insulina endógena mediante secretagogos, parecidos a las sulfonilureas, y sí es necesario administración de insulina exógena son métodos usados frecuentemente para normalizar el azúcar en la sangre pero que, quizás, además aumentará la resistencia a la insulina y no corregirá las otras manifestaciones del . ISR (síndrome de resistencia a la insulina) ni reducirá la morbilidad y mortalidad cardiovascular. Además tal tratamiento comprende un riesgo significante de hipoglucemia con complicaciones asociadas.

Otras estrategias terapéuticas se han enfocado sobre las aberraciones en el metabolismo o absorción de glucosa, incluyendo las biguanidas, tal como metformina,' o inhibidores de glucosidasa, tal como acarbosa. Aunque estos agentes han sido eficaces hasta cierto punto, su efecto clínico limitado se asocia con efectos laterales.

Una estrategia terapéutica nueva comprende el uso de agentes de sensibilización a la insulina, tales como las tiazolidindionas, las cuales, al menos en parte, regulan sus efectos vía una acción agonística sobre los receptores nucleares. La ciglitazona es el prototipo en esta clase. En modelos animales con IRS (síndrome de resistencia a la insulina) , estos compuestos parecen corregir la resistencia a la insulina y la hipe'rtrigliceridemia y hiperinsulinemia asociada, así como la hiperglucemia en diabetes, mejorando la sensibilidad a la insulina vía un efecto sobre el transporte y manipulación de lípidos, que lleva a una acción de la insulina mejorada en el músculo esquelético, hígado y tejido adiposo.

La ciglitazona, así como las tiazolidindionas descritas después en el desarrollo clínico, ambas se han descontinuado según se dice debido a la toxicidad inaceptable o debido a que muestran potencia inadecuada. Por lo tanto, hay una necesidad por compuestos nuevos y mejores con propiedades de sensibilización a la insulina.

Técnica anterior Los compuestos de la fórmula y ciertos derivados de los mismos descritos en el documento US 5 306 726 y WO91/19702 son útiles como agentes hipoglucémicos y hipocolesterolémicos, y en el documento US 5 232 945 son útiles en el tratamiento de hipertensión.

El documento AU 650 429 describe compuestos relacionados estructuralmente, pero reivindica que tienen propiedades diferentes: propiedades diuréticas, antihipertensivas, antiagregación de plaquetas y antilipoxigenasas .

El documento EP 139 421 describe compuestos que tienen la capacidad de reducir los niveles de lípido en la sangre y los niveles de azúcar en la sangre . Entre estos compuestos está la troglitazona, un compuesto que ha alcanzado el mercado para el tratamiento de la NIDDM (diabetes mellitus no insulinodependiente) o tolerancia a la glucosa reducida .

Descripción de la Invención De manera sorprendente se ha encontrado actualmente que el compuesto nuevo ácido 3-{4-[2- (4- er-butoxicarbonilaminofenil) etoxi]fenil}- (S) -2-etoxipropanoico que tiene la fórmula I es efectivo en condiciones asociadas con la resistencia a la insulina.

La invención también se refiere a sales, solvatos, tales como hidratos, y formas cristalinas aceptables farmacéuticamente del compuesto de la fórmula I .

En la presente especificación, la expresión "sales aceptables farmacéuticamente" se destina a definir, pero no se limita a, tales sales como las sales de metal alcalino (por ejemplo sodio, litio y potasio) , sales de metal alcalinotérreo (por ejemplo calcio, bario y magnesio) , sales de aluminio, zinc y bismuto, sales de amonio, sales con aminoácidos básicos, tales como arginina, lisina, y sales con aminas orgánicas, tales como etanolamina, etilendiamina, trietanolamina, bencilfenetilamina, dietilamina, trometamina, benzatina, cloroprocaína, colina, meglumina, procaína, clemizol y piperazina .

En toda las especificación y las reivindicaciones fijadas, una formula o nombre químico dado incluirá todas las sales del mismo, formas cristalinas y solvatos del mismo, tales como por ejemplo hidratos, aceptables farmacéuticamente.

Métodos de Preparación El compuesto de la invención se puede preparar como se resume a continuación conforme a cualquiera de los métodos A-H. Sin embargo, la invención no se limita a estos métodos, el compuesto también se puede preparar como se describe para los compuestos relacionados estructuralmente en la técnica anterior.

A. El compuesto de la fórmula I de la invención se puede preparar convirtiendo un compuesto de la fórmula II en donde A es -ORp, en donde Rp es un grupo de protección, por ejemplo etilo, o A es un grupo auxiliar quiral, tal como una amina quiral, por ejemplo (R) -fenilglicinol, un alcohol quiral, tal como mentol o una oxazolidinona quíral, tal como (S) -4-bencil-2-oxazolidinona. La conversión se puede llevar a cabo como una hidrólisis, la cual puede ser ya sea acida o básica y se puede llevar a cabo conforme a los métodos estándar conocidos para cualquier experto en la técnica o como se describe en la parte experimental .

B. El compuesto de la fórmula I o de la fórmula II, en donde A es un grupo auxiliar quiral o -ORp y Rp es como se define anteriormente, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula III en donde X es -OH o un grupo de salida, tal como un sulfonato o un halógeno, con un compuesto de la fórmula IV rv en donde Q es H y A es un grupo auxiliar guiral, -OH o -0Rp, y Rp es como se define anteriormente. La reacción se puede llevar a cabo ya sea por una reacción de alquilación o una reacción de Mitsunobu.

En una reacción de alquilación, el grupo de salida X puede ser un sulfonato, tal como mesilato, nosilato, tosilato, o un halógeno, tal como bromo o yodo. Los compuestos de fórmula III y IV, en cantidades equimolares aproximadamente o con un exceso de cualquier compuesto, se calientan hasta la temperatura de reflujo en un solvente inerte, tal como isopropanol o acetonitrilo, en la presencia de una base, tal como carbonato potásico o carbonato de cesio.

La mezcla se puso a reflujo durante el tiempo necesario, típicamente entre 0.5 horas hasta 24 horas, el procedimiento de elaboración usualmente incluye filtración, para la eliminación de la sal sólida, evaporación, neutralización (cuando A=-0H) y extracción con agua y un solvente orgánico, tal como diclorometano, acetato de etilo, o éter dietílico. El producto sin purificar se purifica sí se desea, por ejemplo, por recristalización o por métodos cromatográficos estándar.

La reacción de Mitsunobu se puede llevar a cabo conforme a los métodos estándar o como se describe en, por ejemplo, Tsunoda T., Yamamiaya Y., Ito S., Tetrahedron Letters, 2A, 1639-1642 (1993) o O. Mitsunobu, Synthesis, 1981, p.l. Cuando se usa una reacción de Mitsunobu, A no puede ser -OH.

En una reacción de Mitsunobu típica, se mezclan un compuesto de fórmula III, en donde el grupo X es un grupo hidroxilo, y un compuesto de fórmula IV, en cantidades equimolares aproximadamente o con un exceso de cualquier compuesto, en un solvente inerte, tal como cloroformo, diclorometano, o tetrahidrofurano. Un ligero exceso molar, 1-4 equivalentes, de un azodicarboxilato, tal como DEAD o ADDP y una fosfina (1-4 equivalentes) , tal como tributilfosfina o trifenilfosfina se adicionan y la mezcla de reacción se agitó a una temperatura bastante alta - por ejemplo temperatura ambiente - y un tiempo bastante largo (1-24 horas) para obtener el producto, el cual se puede elaborar con métodos de la literatura estándar y sí se desea se puede purificar, por ejemplo, por métodos cromatográficos estándar.

El compuesto de fórmula III se puede preparar por procedimientos estándar conocidos para cualquier experto en la técnica, a partir de materiales de inicio disponibles comercialmente o como se describe en la sección experimental .

El compuesto de fórmula IV, en donde Q es H y A es un grupo auxiliar quiral, -OH o -0RP, en donde Rp es como se define anteriormente, se puede preparar como se describe a continuación en la parte experimental, o convirtiendo un compuesto de fórmula IV en 'donde Q es Rq, en donde Rq es un grupo de protección, por ejemplo bencilo, y A es un grupo auxiliar quiral, -OH o -ORp, en donde Rp es como se define anteriormente.

C. El compuesto de fórmula II, en donde A es un grupo auxiliar quiral, y el compuesto de fórmula IV, en donde A es un grupo auxiliar quiral y Q es hidrógeno o Rq, en donde Rq es como se define anteriormente, se pueden preparar por separación diastereoisomérica del compuesto de la fórmula V en donde A es un grupo auxiliar quiral, Q es hidrógeno, -CH2CH2Ph-4-NHC00tBu o Rq, en donde Rq es como se define anteriormente. La separación de los diastómeros se puede llevar a cabo ya sea por cristalización o por cromatografía. La separación cromatográfica se puede llevar a cabo como se describe en la parte experimental .

El compuesto de fórmula V, en donde A es un grupo auxiliar quiral, Q es hidrógeno, -CH2CH2Ph-4-NHCOOtBu o Rq, en donde Rq es como se define anteriormente, se puede preparar convirtiendo un compuesto de fórmula VI en donde Q es hidrógeno, -CH2CH2Ph-4-NHC00tBu o Rq y Rx es hidrógeno o Rp, en donde Rq y Rp son como se definen anteriormente, por ejemplo haciéndolo reaccionar con una amina quiral o un alcohol quiral .

El compuesto de fórmula V cuando A es una amina quiral se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VI con una amina quiral, tal como (R) -fenilglicinol, por ejemplo en la presencia de un sistema de acoplamiento de péptido (por ejemplo EDC, DCC, HBTU, TBTU, PyBop o cloruro de oxalilo en DMF) , una base apropiada (por ejemplo piridina, DMAP, TEA o DiPEA) y un solvente orgánico adecuado (por ejemplo diclorometano, acetonitrilo o DMF) de acuerdo a métodos bien conocidos para aquellos expertos en la técnica o como se describe en los ejemplos.

El compuesto de fórmula V cuando A es un alcohol quiral se puede preparar de la misma manera usando un alcohol quiral, tal como mentol, en lugar de una amina quiral, o por el método de anhídrido en mezcla con cloruro de pivaloilo y sal de litio del alcohol quiral .

El compuesto de fórmula V, en donde A es un grupo auxiliar quiral y Q es hidrógeno, -CH2CH2Ph-4-NHOOtBu o Rq, en donde Rq es como se define anteriormente, y el compuesto de fórmula VI, en donde Q es hidrógeno, -CH2CH2Ph-4-NHCOOtBu o Rq y Rx es hidrógeno o Rp, en donde Rq y Rp son como se definen anteriormente, se puede preparar por reducción de un compuesto de fórmula VII VI! en donde A es un grupo auxiliar quiral, -OH, o -0Rp, en donde Rp es como se define anteriormente y Q es hidrógeno, -C?2CH2Ph-4-NHCOOBu o Rq, en donde Rq es como se define anteriormente, y sí se desea, seguido por eliminación de grupos de protección.

La reducción de la olefina se puede llevar a cabo usando una amplia variedad de métodos de reducción conocidos para reducir los enlaces dobles carbono-carbono, tal como hidrogenación catalítica en la presencia de un catalizador apropiado, o reactivos de transferencia de hidrógeno, tal como dietil-2, 5 -dimetil -1, 4-dihidropiridina-3, 5-dicarboxilato.

La hidrogenación catalítica se puede llevar a cabo en alcohol, celosolves, solventes orgánicos polares próticos, éteres, ácidos alifáticos inferiores, y particularmente en metanol, etanol, metoxietanol, dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, acetato de etilo o ácido acético ya sea solos o en mezcla. Los ejemplos de los catalizadores usados incluyen negro de paladio, paladio sobre carbón vegetal, óxido de platino o catalizador de Wilkinson.

Esta reacción se puede llevar a cabo a temperaturas y presiones diferentes dependiendo de la reactividad de la reacción pretendida .

En el caso de la reacción de transferencia de hidrógeno con dietil-2, 5-dimetil-l,4-dihidropiridina-3, 5-dicarboxilato, la reacción se puede llevar a cabo mezclando cantidades equimolares de reactivos y calentando la mezcla hasta la temperatura de fusión (140-250°C)- bajo una atmósfera inerte o bajo vacío.

El compuesto de fórmula VII, en donde A es un grupo auxiliar quiral, -OH, o -0RP, en donde Rp es como se define anteriormente y Q es hidrógeno, -CH2CH2Ph-4-NHC00tBu o Rq, en donde Rq es como se define anteriormente, se puede preparar por una reacción de condensación, tal como una reacción del tipo de Knoevenagel o Witting, de un compuesto de carbonilo de la fórmula VIII en donde Q es hidrógeno, -CH2CH2Ph-4-NHCOOtBu o Rq, en donde Rq es como se define anteriormente, con un compuesto de la fórmula IX en cuya fórmula, A es un grupo auxiliar quiral, -OH, -0RP, en donde Rp es como se define anteriormente, o la fórmula X en la cual A es un grupo auxiliar quiral, o -ORp, en donde Rp es como se define anteriormente, L1 = L2 = L3 son fenilo o L1 = L2 son Oalquilo y L3 es =O, y, sí se desea, seguido por eliminación de grupos de protección, por una reacción de arilación como se describe en, por ejemplo, Cacchi S., Ciattini P.G., Morera E., Ortar G., Tetrahedron Letters, 28(28) 1987, pp. 3039-3042.

En el paso de condensación, se mezclan cantidades equimolares aproximadamente de reactivos en la presencia de una base, para proporcionar el compuesto de olefina. Este paso se puede llevar a cabo en la presencia de un solvente inerte o en la ausencia de un solvente a una temperatura entre -20 °C y la temperatura de fusión para la mezcla. Sería necesario adicionar un agente de deshidratación para obtener el compuesto de olefina.

En tal reacción típica, se mezclan los compuestos de fórmula VIII y fórmula IX en un solvente, tal como tetrahidrofurano. Lentamente se adiciona ter-butóxido potásico anhidro a temperatura baja, es decir, -20 °C. La reacción se enfria repentinamente con ácido acético. El producto sin purificar se aisla, se vuelve a disolver en tolueno y se pone a reflujo con ácido p-toluensulfónico en un aparato Dean-Stark. La solución se enfría y el producto se aisla y purifica conforme a métodos estándar, (véase Groger T., Waldmann E., Monatsh Chem 89, 1958, p 370) .

El paso de condensación también se podría llevar a cabo como una reacción del tipo de Witting (véase, por ejemplo, Comprehensive Organic Synthesis vol. 1 p. 755-781 Pergamon Press) o como se describe en la parte experimental.

En tal reacción típica, cantidades equimolares aproximadamente de reactivos de fórmula VIII y fórmula X, se agitaron en la presencia de una base, tal como tetrametilguanidina o carbonato potásico en un exceso molar de 1-5 veces. Este paso se puede llevar a cabo en la presencia de un solvente inerte, tal como diclorometano o acetonitrilo y a una temperatura adecuada (-10°C + 60 °C) y a un tiempo bastante largo.

El compuesto de la fórmula VIII cuando Q es -CH2CH2Ph-4-NHC00tBu se puede preparar acoplando un compuesto de fórmula III, en donde X es -OH o un grupo de salida, tal como un sulfonato o un halógeno, con un compuesto de la fórmula XI Cuando X es un grupo de salida, tal como un sulfonato o un halógeno, la reacción se puede llevar a cabo como una reacción de alguilación y cuando X es -OH, como una reacción de Mitsunobu como se describe anteriormente .

D. El compuesto de fórmula I o fórmula II, en donde A es -0RP y R es como se define anteriormente y el compuesto de fórmula IV, en donde A es -OH o -ORp y Q es H o Rq, en donde Rp y Rq son como se definen anteriormente, se puede preparar por separación enantiomérica, tal como cromatografía quiral del compuesto de la fórmula V en donde A es -OH o ORp, Q es H, -CH2CH2Ph-4-NHCOOtBu o Rq, en donde Rp y Rq son como se definen anteriormente.

E. El compuesto de la fórmula I o de la fórmula II, en donde A es un grupo auxiliar quiral, o -ORp, en donde Rp es como se define anteriormente, y el compuesto de fórmula IV, en donde A es un grupo auxiliar quiral, -OH, o -ORp, en donde Rp es como se define anteriormente y Q es hidrógeno o Rq, en donde Rq es como se define anteriormente, se puede preparar por reducción asimétrica de un compuesto de la fórmula VII Vil en donde A es un grupo auxiliar quiral, -OH, o -0Rp, en donde Rp es como se define anteriormente y Q es hidrógeno, -CH2CH2Ph-4-NHCOOtBu o Rq, en donde Rq es como se define anteriormente. La reducción asimétrica se puede llevar a cabo usando una amplia variedad de métodos de reducción, los cuales son conocidos para reducir los enlaces dobles carbono-carbono, tal como hidrogenación catalítica en la presencia de un catalizador quiral apropiado, tal como Rh-BINAP o [Et-DuPHOS-Rh(COD)] o hidrogenación catalítica con un catalizador apropiado, tal como paladio sobre carbón vegetal usando el grupo auxiliar quiral para inducir la asimetría.

La hidrogenación catalítica se puede llevar a cabo en una amplia variedad de solventes, tales como alcohol, celosolves, solventes orgánicos polares próticos, éteres, ácidos alifáticos inferiores, y particularmente en metanol, etanol, metoxietanol, dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, acetato de etilo o ácido acético, ya sea solos o en una mezcla. La reacción puede proceder a temperaturas y presiones diferentes dependiendo de la reactividad de la reacción pretendida.

F. El compuesto de la fórmula I o de la fórmula II, en donde A es un grupo auxiliar quiral, o -0RP, en donde Rp es como se define anteriormente, y el compuesto de fórmula IV, en donde A es un grupo auxiliar quiral, -OH, o -0Rp, en donde Rp es como se define anteriormente y Q es hidrógeno o Rq, en donde Rq es como se define anteriormente, se puede preparar convirtiendo un compuesto de la fórmula XII en donde A es un grupo auxiliar quiral, -OH, o -ORp, en donde Rp es como se define anteriormente, y Q es hidrógeno, -CH2CH2Ph-4-NHC00Bu o Rq, en donde Rq es como se define anteriormente, con la estereoquímica requerida, dependiente de las condiciones de reacción usadas .

La reacción se puede llevar a cabo como una reacción de alquilación, usando una variedad de agentes de alquilación, tal como halogenuro de etilo o sulfato de dietilo (véase por ejemplo Benedict D.R., Bianchi T.A., Cate L.A., Synthesis (1979), pp. 428-429, Barluenga J., Alonso-Cires L., Campos P.J., Asensio G., Synthesis, 1983, p. 53-55, Bull Chem Soc Jpn, 1986, 59, 2481, S. Patai, The Chemistry of the Ether Linkage, Wiley-Interscience NY, 1967, 445-498 o Suirvey of Organic Synthesis vol. 1, Wiley-Interscience 1970, NY, p. 285-328) .

El compuesto de fórmula XII, en donde A es un grupo auxiliar quiral, -OH, o -0R, en donde Rp es como se define anteriormente, y Q es hidrógeno, -CH2CH2Ph-4-NHCOOtBu o Rq, en donde Rq es como se define anteriormente, se puede preparar por reducción asimétrica de un compuesto de la fórmula XIII en donde A es un grupo auxiliar quiral, -OH, o -0RP, en donde Rp es como se define anteriormente, y Q es hidrógeno, -CH2CH2Ph-4-NHCOOtBu o Rq, en donde Rq es como se define anteriormente .

La reducción asimétrica se puede llevar a cabo usando una amplia variedad de métodos de reducción, los cuales son conocidos para reducir las cetonas enantioselectivamente (véase Flynn G.A., Beight D.W., Tetrahedron Letters, 29(4), 1988, pp. 423-426) .

El compuesto de fórmula XII, en donde A es un grupo auxiliar quiral y Q es hidrógeno, -CH2CH2Ph-4-NHCOOtBu o Rq, en donde Rq es como se define anteriormente, se puede preparar también por reducción quiral reducida de un compuesto de fórmula XIII, en donde A es un grupo auxiliar quiral y Q es hidrógeno, -CH2CH2Ph-4-NHC00tBu o Rq, en donde Rq es como se define anteriormente (véase Xiang Y.B., Snow K. , Belley M., J. Org. Chem., 1993, 58, pp 993-994).

El compuesto de fórmula XII, en donde A es un grupo auxiliar quiral, -OH o -ORp, en donde Rp es como se define anteriormente, Q es hidrógeno, -CH2CH2Ph-4-NHCOOtBu o Rq, en donde Rq es como se define anteriormente, se puede preparar convirtiendo un compuesto de la fórmula XIV en donde A es un grupo auxiliar quiral, -OH o -ORp, en donde Rp es como se define anteriormente, y Q es hidrógeno, -CH2CH2Ph-4-NHCOOtBu o Rq, en donde Rq es como se define anteriormente, con la estereoquímica requerida, dependiente de las condiciones de reacción usadas (véase, por ejemplo K. Koga, C.C. Wu and S. Yamada, Tetrahedron Letters, no. 25, 1971, p 2283-2286, Kunz H. , Lerchen H-G., Tetrahedron Letters, 28(17) 1987, pp. 1873-1876) .

G. El compuesto de fórmula II, en donde A es un grupo auxiliar quiral, y el compuesto de fórmula IV, en donde A es un grupo auxiliar quiral y Q es Rq, en donde Rq es como se define anteriormente, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XV en donde X es un grupo de salida, tal como un halógeno o un sulfonato, y Q es -CH2CH2Ph-4-NHC00Bu o Rq, en donde Rq es como se define anteriormente, con un compuesto de la fórmula IX en donde A es un grupo auxiliar quiral.

En el paso de alquilación, el compuesto de fórmula XV se hace reaccionar con un compuesto de fórmula IX en la presencia de una o más bases, tales como carbonato potásico, cloruro de trietilbencilamonio, hidruro sódico, LDA, butil-litio o LHMDS en un solvente inerte de reacción, tal como acetonitrilo, DMF o diclorometano a una temperatura y tiempo adecuado. La reacción se puede llevar a cabo usando métodos estándar conocidos en la literatura (véase, por ejemplo Pearsson W.H., Cheng M.C., J. Org. Chem., 51 (19) 1986, 3746-3748, Myers A.G., Yang B.H., Gleason J.L., J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, pp 9361-9362, Negrete G.R., Konopelski J.P., Tetrahedron Assymetry, 2, 2, pp. 105-108, 1991, Davies S.G., Sanganee H.J., Tetrahedron Assymetry, 6, 3, pp. 671-674, 1995, Hulin B., Newton L.S., Lewis D.M., Genereux P.E., Gibbs E.M., Clark D.A. J. Med. Chem. 39, 3897-3907 (1996) y Savignac M., Durand J-O, Genet J-P, Tetrahedron Assymetry, 5, 4, pp. 717-722, 1994) .

El compuesto de fórmula XV, en donde X es un grupo de salida, tal como un halógeno o un sulfonato, y Q es -CH2CH2Ph-4-NHC00Bu o Rq, en donde Rq es como se define anteriormente, se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula XVI XVI en donde Q es -CH2CH2Ph-4-NHC00tBu o Rq, en donde Rq es como se define anteriormente, usando métodos estándar conocidos para cualquier experto en la técnica.

El compuesto de fórmula XVI, en donde Q es -CH2CH2Ph-4-NHCOOBu o Rq, en donde Rq es como se define anteriormente, se puede preparar por reducción de un compuesto de fórmula VIII, en donde Q es -CH2CH2Ph-4-NHCOOBu o Rq, en donde Rq es como se define anteriormente, por métodos estándar conocidos para cualquier experto en la técnica.

H. El compuesto de la invención de fórmula I y el compuesto de fórmula IV, en donde A es -OH y Q es hidrógeno o Rq, en donde Rq es como se define anteriormente, se puede preparar por separación del racemato del mismo y, sí se desea, seguido por neutralización. La separación se puede llevar a cabo por cristalización separativa de una sal que consiste del racemato de, ya sea el compuesto de la invención de fórmula I, o el compuesto de fórmula IV, y una base quiral, tal como quinina, en un solvente inerte, tal como acetato de etilo o tolueno (véase, por ejemplo Duhamel P., Duhamel L., Danvy D., Plaquevent J. C, Giros B., Gros C, Schwartz J.C., Lecomte J.M., US 5136076, Stephani R., Cesare V., J. Chem. Ed., 10, 1997, p. 1226 y Yamamoto M., Hayashi M., Masaki M., Nohira H., Tetrahedron Assymetry, 2, 6, pp. 403-406, 1991) .

Los compuestos de la invención se pueden aislar de sus mezclas de reacción usando técnicas convencionales .

Las personas expertas en la técnica apreciarán que, para obtener los compuestos de la invención de una manera alternativa y en ciertas ocasiones, de manera más conveniente, los pasos de proceso individuales mencionados anteriormente se pueden llevar a cabo en diferente orden, y/o las reacciones individuales se pueden llevar a cabo en diferente etapa en la ruta global (es decir, las transformaciones químicas se pueden llevar a cabo con diferentes productos intermedios a aquellos asociados anteriormente con una reacción particular) .

En cualquiera de los métodos precedentes de preparación A-H, donde sea necesario, los grupos hidroxi, amino u otros grupos se pueden proteger usando un grupo de protección, Rp o Rq como se describen en el texto estándar "Protective groups in Organic Synthesis", 2nd Edition (1991) by Greene and Wuts.

El grupo de protección Rp y Rq también puede ser una resina, tal como resina de Wang o resina de cloruro de 2-clorotritilo.

La protección y desprotección de grupos funcionales puede tener lugar antes de o después de cualguiera de los pasos de reacción descritos anteriormente. Los grupos de protección se pueden eliminar de acuerdo a técnicas las cuales son bien conocidas para aguellos expertos en la técnica.

La expresión "solvente inerte" se refiere a un solvente el cual no reacciona con los materiales de inicio, reactivos, productos intermedios o productos de una manera la cual afecte desfavorablemente el rendimiento del producto deseado.

Salvo declaración o indicación contraria, el término grupo auxiliar quiral indica un grupo quiral, tal como un alcohol o amina quiral, por ejemplo (-) -mentol, (+) -isomentol, (-)-norneol, (R) -2-fenilglicinol, (S) -2-fenilglicinol, (R) -4-fenil-2-oxazolidinona o (S) -4-bencil-2-oxazolidinona, cuyo grupo quiral cuando se une a un grupo carbonilo se puede adherir fácilmente al ácido correspondiente.

Productos intermedios a) Cuando se prepara el compuesto de la fórmula I de la invención, es particularmente útil un producto intermedio de la fórmula IV IV en donde Q es hidrógeno y A es -OH o -0RP, en donde Rp es un grupo de protección, por ejemplo etilo, o A es un grupo auxiliar quiral, tal como una amina quiral, por ejemplo (R) -fenilglicinol, o un alcohol quiral, tal como mentol, o una oxazolidinona quiral, tal como (S) -4-bencil-2-oxazolidinona. Este se prepara como se describe anteriormente. Bajo el mismo principio se describe su uso como producto intermedio para la preparación del compuesto final de la invención. b) Cuando se prepara el compuesto de la fórmula I de la invención, es particularmente útil un producto intermedio de la fórmula III en donde X es -OH o un grupo de salida, tal como un sulfonato o un halógeno. Este se prepara como se describe anteriormente.

Bajo el mismo principio se describe su uso como producto intermedio para la preparación del producto final de la invención.

Preparaciones farmacéuticas El compuesto de la invención será administrado normalmente vía la ruta oral, parenteral, intravenosa, bucal, rectal, vaginal, transdermal y/o nasal y/o vía inhalación, en la forma de preparaciones farmacéuticas que comprenden el ingrediente activo ya sea como un ácido libre, o una sal de adición básica orgánica o inorgánica aceptable farmacéuticamente, en una forma de dosificación aceptable farmacéuticamente. Las composiciones pueden ser administradas en dosis variables dependiendo de la enfermedad y paciente que se trata y la ruta de administración.

El compuesto de la invención también se puede combinar con otros agentes terapéuticos, los cuales son útiles en el tratamiento de desordenes asociados con el desarrollo y progreso de la aterosclerosis, tal como hipertensión, hiperlipidemias, dislipidemias, diabetes y obesidad.

Las dosis diarias adecuadas del compuesto de la invención en el tratamiento terapéutico de humanos son aproximadamente 0.005-5 mg/kg de peso corporal, de manera preferible 0.01-0.5 mg/kg de peso corporal .

Conforme a un aspecto adicional de la invención se proporciona de este modo una formulación farmacéutica que incluye el compuesto de la invención, o derivados aceptables farmacéuticamente del mismo, en mezcla opcional con adyuvantes, diluyentes y/o portadores aceptables farmacéuticamente.

Propiedades farmacológicas El presente compuesto de fórmula (I) será adaptado para la profilaxis y/o tratamiento de condiciones clínicas asociadas con sensibilidad a la insulina reducida (resistencia a la insulina) y desordenes metabólicos asociados. Estas condiciones clínicas incluirán, pero no serán limitadas a, obesidad abdominal, hipertensión arterial, hiperinsulinemia, hiperglucemia (diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM) ) y la dislipidemia (alteraciones de lipoproteína plasmática) que aparecen característicamente con la resistencia a la insulina. Esta dislipidemia, también conocida como el perfil de lipoproteína aterogénica del fenotipo B, se caracteriza por ácidos grasos no esterificados elevados moderadamente, triglicéridos de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) elevados, colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) bajo y la presencia de lipoproteínas de baja densidad (LDL), densas, pequeñas. El tratamiento con el presente compuesto se espera que reduzca la morbilidad y mortalidad cardiovascular asociadas con la aterosclerosis. Estas condiciones de enfermedad cardiovascular incluyen macroangiopatias gue causan infarto de miocardio, enfermedad cerebrovascular e insuficiencia arterial periférica de las extremidades inferiores . Debido a su efecto de sensibilización a la insulina, el compuesto de fórmula (I) también se espera que reduzca el progreso de condiciones clínicas asociadas con la hiperglucemia crónica en diabetes parecida a las microangiopatias que causan enfermedad renal y daño retinal. Además, el compuesto puede ser útil en el tratamiento de varias condiciones fuera del sistema cardiovascular asociado con la resistencia a la insulina parecida al síndrome ovárico poliquístico. El compuesto de la invención es un agente de sensibilización a la insulina no tóxico con efecto terapéutico sorprendentemente bueno y propiedades farmacocinéticas y sin ganancia de peso indeseable.

Procedimientos Experimentales Generales Las medidas de ^?-RM y 13C-RMN se llevaron a cabo en espectrómetros BRUKER ACP 300 y Varían UNITY plus 400 y 500, que operan a frecuencias para el XH de 300, 400 y 500 MHz respectivamente, y a frecuencias para el 13C de 75, 100 y 125 MHz respectivamente.

Salvo declaración contraria, los desplazamientos químicos se dan en ppm con el solvente como estándar interno .

Ejemplo 1. Acido 3-{4-[2- (4- ter-butoxicarbonilaminofenil) -etoxi]fenil}- (S) -2-etoxipropanoico a) Ester etílico del ácido 3- (4-benciloxifenil) -2-etoxiacrílico A una solución de 4-benciloxibenzaldehido (59.1 g; 0.278 moles) y cloruro de (1, 2-dietoxi-2-oxietil) (trifenil) fosfonio (101.8 g; 0.237 moles) en diclorometano (600 mi) a 0°C se adicionó tetrametilguanidina (33 g; 0.286 moles) . Después de agitar a temperatura ambiente toda la noche, el solvente se evaporó al vacio. El residuo se disolvió en éter dietílico, se filtró el material insoluble y el filtrado se evaporó. El residuo se agitó toda la noche con bisulfito sódico (solución acuosa saturada) y éter dietílico. El material sólido se filtró, el filtrado se extrajo con éter dietílico, se secó (sulfato magnésico) y el solvente se evaporó al vacío. La purificación del producto sin purificar por cromatografía de evaporación instantánea en isopropanol dio 66.8 g (86.3% de rendimiento) de éster etílico del ácido 3- (4-benciloxifenil) -2-etoxiacrílico. 13C-RMN (125 MHz; CDCl3) : d 14.4, 15.6, 61.0, 67.5, 70.0, 114.8, 124.0, 126.7, 127.5, 128.1, 128.6, 131.7, 136.7, 143.1, 159.2, 165.0. (b) Ester etílico del ácido 2-etoxi-3- (4 -hidroxifenil) propanoico El éster etílico del ácido 3- (4-benciloxifenil) -2-etoxiacrílico (62 g; 0.19 moles) se hidrogenó en acetato de etilo (400 mi) a presión atmosférica usando Pd/C (10%) como catalizador. La mezcla se filtró a través de almohadilla de CELITE™ y se evaporó al vacío para dar 45.6 g (100% de rendimiento) de éster etílico del ácido 2-etoxi-3- (4-hidroxifenil) propanoico .

XH-RMN (600 MHz; CDCl3) : d 1.17 (t, 3H, J=7 Hz) , 1.23 (t, 3H, J=7 Hz) , 2.95 (d, 2H, J=6.6 Hz) , 3.35-3.42 (m, ÍH) , 3.58-3.64 (m, 1H) , 4.0 (t, ÍH, J=6.6 Hz) , 4.17 (q, 2H, J=7 Hz) , 5.97 (s, 1 OH) , 6.74 (dm, 2H, J=8.5 Hz, indeterminado), 7.08 (dm, 2H, J=8.5 Hz, indeterminado) . 13C-RMN (125 MHz; CDCl3) : d 14.0, 14.8, 38.3, 61.0, 66.1, 80.3, 115.1, 128.2, 130.3, 154.8, 173.0. (c) Ester ter-butílico del ácido 4- (2-hidroxietil) fenilcarbámico A una mezcla de alcohol p-aminofenetílico (5 g; 36 mmoles) en tetrahidrofurano a 0°C se adicionó dicarbonato de di-terbutilo (7.95 g; 36 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente toda la noche, el solvente se evaporó al vacío para dar 8 g (94% de rendimiento) de éster ter-butílico del ácido 4- (2-hidroxietil) fenilcarbámico.

XH-RMN (400 MHz; DMS0-d6) : d 1,5 (s, 9H) , 2,65 (dd, 2H) , 3,55 (dd, 2H) , 4,6 (bs, 1 OH), 7,1 (indeterminado, 2H) , 7,35 (indeterminado, 2H) , 9,1 (s, 1 NH) . 13C-RMN (100 MHz; DMSO-d6) : d 28.3, 38.6, 62.5, 78.9, 118.3, 129.1, 133.2, 136.6, 153.0. (d) Ester etílico del ácido 3 -{4-[2- (4- er-butoxicarbonilaminofenil) etoxi]fenil}-2-etoxipropanoico El éster ter-butílico del ácido 4- (2-hidroxietil) fenilcarbámico (1.03 g; 4.34 mmoles) y éster etílico del ácido 2-etoxi-3- (4 -hidroxifenil)propanoico (1.03 g; 4.34 mmoles) se disolvieron en diclorometano bajo argón a temperatura ambiente. A la mezcla se adicionaron dipiperidina de azodicarbonilo (1.65 g; 6.5 mmoles) y después trifenilfosfina (1.37 g; 5.2 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 6 horas, el solvente se evaporó al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice usando heptano : acetato de etilo (2:1) como eluyente dio 1.78 g (89% de rendimiento) de éster etílico del ácido 3 -{4-[2- (4 - ter-butoxicarbonilaminofenil) etoxi]fenil}-2-etoxipropanoico .

XH-RMN . (400 MHz; CDCl3) : 6 1.17 (t, 3H, J=7 Hz) , 1.23 (t, 3H, J=7 Hz) , 1.53 (s, 9H) , 2.94-2.97 (m, 2H) , 3.03 (t, 2H, J=7.1 Hz) , 3.31-3.40 (m, ÍH) , 3.56-3.65 (m, ÍH) , 3.95-4.0 (m, ÍH) , 4.11 (t, 2H, J=7.1 Hz) , 4.17 (q, 2H, J=7 Hz) , 6.60 (s, 1NH) , 6.81 (dm, 2H, J=8.3 Hz, indeterminado), 7.15 (dm, 2H, J=8.3 Hz, indeterminado), 7.20 (dm, 2H, J=8.3 Hz, indeterminado), 7.31 (dm, 2H, J=8.3 Hz, indetermiando) . 13C-RMN (100 MHz; CDCl3) : d 14.1, 15.0, 28.3, 35.0, 38.4, 60.7, 66.1, 68.6, 80.26, 80.32, 114.3, 118.7, 128.2, 129.4, 130.3, 132.8, 136.7, 152.8, 157.5, 172.4. (e) ácido 3-{4-[2- (4- ter-butoxicarbonilaminofenil) etoxi]fenil}-2-etoxipropanoico A una solución de éster etílico del ácido 3-{4-[2- (4- ter-butoxicarbonilaminofenil) etoxi]fenil}-2-etoxipropanoico (0.77 g; 1.68 mmoles) en tetrahidrofurano (7.6 mi) se adicionó lentamente hidróxido de litio hidratado (77 mg; 1.85 mmoles) en agua (5.5 mi). Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, la mezcla de reacción se conservó en un refrigerador durante 4 días. El tetrahidrofurano se eliminó por evaporación al vacío. A la mezcla se adicionó más agua y la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico hasta pH 1. El producto se extrajo con acetato de etilo, se lavó dos veces con agua, se secó (sulfato sódico) , se filtró y el solvente se evaporó al vacío para dar 0.716 g de ácido 3-{4-[2- (4- fcer-butoxicarbonilaminofenil) etoxi]fenil}-2-etoxipropanoico.

^- MN (400 MHz; CDC13) : d 1.18 (t, 3H, J=7 Hz) , 1.54 (s, 9H) , 2.93-3.10 (m, 4H) , 3.36-3.45 (m, ÍH) , 3.60-3.69 (m, ÍH) , 4.02-4.07 (m, ÍH) , 4.12 (t, 2H, J=7 Hz) , 6.83 (dm, 2H, J=8.8 Hz, indeterminado), 7.15-7.23 (m, 4H) , 7.27-7.34 (m, 2H) , 10.28 (bs, ÍH) . 13 C-RMN (100 MHz; CDC13) : d 15.0, 28.3, 35.2, 38.0, 66.7, 68.8, 79.9, 80.7, 114.6, 119.1, 129.0, 129.4, 130.4, 133.1, 136.8, 153.2, 157.8, 175.3. (f) ácido 3-{4-[2- (4- ter-butoxicarbonilaminofenil) etoxijfenil}-(S) -2-etoxipropanoico.

Los enantiómeros de ácido 3-{4-[2- (4- er-butoxicarbonilaminofenil) etoxi]fenil}-2-etoxipropanoico se separaron por HPLC preparativa quiral (Chiralpak AD 250x20 mm) usando heptano, isopropanol y ácido trifluoroacético (80/20/0.5) como fase móvil dando ácido 3-{4-[2- (4- ter-butoxicarbonilaminofenil) etoxi]-fenil}- (S) -2-etoxipropanoico como un enantiómero puro. XH-RMN (600 MHz; CDC13) : d 1.17 (t, 3H) , 1.51 (s, 9H) , 2.93 (dd, 1H) , 3.02 (t, 2H) , 3.07 (dd, 1H) , 3.42-3.47 (m, ÍH) , 3.55-3.6 (m, ÍH) , 4.04 (dd, ÍH) , 4.1 (t, 2H) , 6.5 (bs, ÍH) , 6.8 (d, 2H) , 7.13 (d, 2H) , 7.19 (d, 2H) , 7.28 (d, 2H) . 13 C-RMN (100 MHz; CD3OD) : d 15.3, 28.7, 36.1, 39.3, 67.1, 69.9, 80.7, 81.3, 115.4, 120.0, 130.3, 130.7, 131.4, 134.2, 138.8, 155.4, 159.1, 176.0.

Ejemplo 2: ácido 3-{4-[2- (4- er-butoxicarbonilaminofenil) etoxijfenil}- (S) -2-etoxipropanoico. a) Ester etílico del ácido 3- (4-benciloxifenil) -2- etoxipropanoico El éster etílico del ácido 3- (4-benciloxifenil) -2-etoxiacrílico (descrito en el Ejemplo la) (0.5 g; 1.5 mmoles) se hidrogenó a presión atmosférica usando rodio sobre carbón vegetal como catalizador (5%, 50 mg) en metanol (20 mi) , El producto sin purificar se purificó por cromatografía usando heptano: acetato de etilo (5:1) como eluyente para dar 50 mg (10% de rendimiento) de éster etílico del ácido 3- (4-benciloxifenil) -2-etoxipropanoico.

E RMN (300 MHz; CDC13) : d 7.47-7.30 (m, 5H) , 7.17 (d, J=8.8, 2H) , 6.91 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 5.06 (s, 2H) , 4.17 (q, J=7.2 Hz, 2H) , 3.98 (t, J=6.6 Hz, ÍH) , 3.61 (dq, J=8.9 y 6.8 Hz, ÍH) , 3.36 (dq, J=8.9 y 6.8 Hz, ÍH) , 2.97 (d, J=6.6 Hz, 2H) , 1.22 (t, J=7.2 Hz, 3H) , 1.18 (t, J=6.8 Hz, 3H) . 13C RMN (75 MHz, CDCl3) : d 172.6, 157.6, 137.1, 130.4, 129.5, 128.6, 127.9, 127.5, 114.6, 80.4, 70.0, 66.2, 60.8, 38.5, 15.1, 14.2. b) ácido 3- (4-benciloxifenil) -2-etoxipropionico A una solución de éster etílico del ácido 3- (4-benciloxifenil) -2-etoxipropanoico (23.25 g; 70.8 mmoles) en dioxano (150 mi) se adicionó hidróxido de litio hidratado (7.4 g; 177 mmoles) disuelto en agua (150 mi). Después de agitar a temperatura ambiente toda la noche, el dioxano se evaporó al vacío, se adicionó agua y la mezcla se lavó con éter dietílico. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico (ÍM) y el producto sin purificar se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó y el solvente se evaporó al vacío para dar 21.1 g (99.2% de rendimiento) de ácido 3- (4-benciloxifenil) -2-etoxipropanoico.

XH RMN (300 MHz; CDC13) : d 1.15 (t, 3H) , 2.9-3.1 (m, 2H) , 3.35-3.45 (m, ÍH) , 3.6-3.7 (m, ÍH) , 3.95-3.41 (m, ÍH) , 5.05 (s, 2H) , 6.95 (d, 2H) , 7.2 (d, 2H) , 7.25-7.5 (m, 5H) . 13C RMN (75 MHz; CDC13) : d 15.0, 38.1, 66.6, 70.0, 79.9, 114.7, 127.5, 128.0, 128.6, 129.3, 130.5, 137.1, 157.7, 176.3. c) amida del ácido 3- (4-benciloxifenil) - (S) -2-etoxi-N- (2-hidroxi- (R) -1-feniletil) propanoico A una solución de ácido 3- (4-benciloxifenil) -2-etoxipropanoico (2.92 g; 9.74 mmoles) en diclorometano seco (30 mi) se adicionaron EDC (2.03 g; 10.61 mmoles), diisopropiletilamina (1.84 mi, 10.61 mmoles) y HOBt x H2O (1.43 g; 10.61 mmoles) en un baño de hielo. Después de 30 minutos, el baño de hielo se retiro y se adicionó (R) -fenilglicinol (1.46 g; 10.61 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente toda la noche, se adicionó acetato de etilo (100 mi) y la solución se lavó con sulfato ácido de potasio (ÍM) , solución de bicarbonato sódico saturada, solución de carbonato sódico y salmuera. La fase orgánica se secó (sulfato sódico) , se filtró y el solvente se evaporó al vacío.

El producto sin purificar se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo :heptano para dar 1.5 g (37% de rendimiento) de amida del ácido 3- (4-benciloxifenil) - (S) -2-etoxi-N- (2-hidroxi- (R) -1-feniletil)propanoico y 1.25 g (31% de rendimiento) de amida del ácido 3- (4-benciloxifenil) -(R) -2-etoxi-N- (2-hidroxi- (R) -l-feniletil)propanoico.

XH RMN (400 MHz; CDC13) : d 7.43-7.27 (m, 8H) , 7.22 (d, J=8.3 Hz, 4H) , 7.13 (d, NH, J=7.8 Hz , ÍH) , 6.96 (d, J=8.3 Hz, ÍH) , 5.08 (s, 2H) , 5.01 (m, ÍH) , 3.99 (dd, J=6.8 y 3.9 Hz, ÍH) , 3.69 (m, 2H) , 3.50 (q, J=6.8 Hz, 2H) , 3.15 (dd, J=14.2 y 3.9 Hz, ÍH) , 2.97 (dd, J=14.2 y 6.8 Hz, ÍH) , 2.94 (m, OH, ÍH) , 1.16 (t, J=6.8 Hz, 3H) . 13C RMN (100 MHz; CDC13) : d 172.3, 157.5, 138.9, 137.0, 130.7, 129.4, 128.6, 128.4, 127.7, 127.6, 127.3, 126.5, 114.4, 81.0, 69.8, 66.3, 66.0, 55.3, 37.8, 15.1. d) Acido 3- (4-benciloxifenil) - (S) -2-etoxipropanoico La amida del ácido 3- (4-benciloxifenil) - (S) -2-etoxi-N- (2-hidroxi- (R) -l-feniletil)propanoico (8.9 g; 21.22 mmoles) se hidrolizó con ácido sulfúrico concentrado (27 mi) en agua (104 mi) y dioxano (104 mi) a 90 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (220 mi) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (sulfato sódico) y el solvente se evaporó al vacío para dar 6.85 g de una mezcla de ácido 3- (4-benciloxifenil) -2- (S) -etoxipropanoico y ácido (S)-2-etoxi-3- (4-hidroxifenil) -propanoico, la cual se usó sin purificación adicional .

H RMN (400 MHz; CDC13) : d 7.47-7.30 (m, 5H) , 7.19 (d, J=8.8, 2H) , 6.93 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 5.10 (s, 2H) , 4.06 (dd, J=7.8 y 4.4 Hz, 1H) , 3.64 (dq, J=9.8 y 6.8 Hz, ÍH) , 3.44 (dq, J=9.8 y 6.8 Hz, 1H) , 3.09 (dd, J=14.2 y 4.4 Hz, ÍH) , 2.98 (dd, J=14.2 y 7.8 Hz, ÍH) , 1.19 (t, J=6.8 Hz, 3H) . e) Ester etílico del ácido 3- (4-benciloxifenil) - (S) -2-etoxipropanoico A través de una solución de ácido 3- (4-benciloxifenil) -2- (S) -etoxipropanoico (6.85 g) en etanol (400 mi) se burbujeó cloruro de hidrógeno (g) . Lentamente se adicionó cloruro de tionilo (2 mi, 27.4 mmoles) y la mezcla de reacción se puso a reflujo durante 2 horas. El solvente se evaporó al vacío para dar 8 g de una mezcla de éster etílico del ácido 3- (4-benciloxifenil) - (S) -2-etoxi-propanoico y éster etílico del ácido (S) -2-etoxi-3- (4- hidroxifenil)propanoico, la cual se usó sin purificación adicional .

XH RMN (300 MHz; CDC13) : d 7.47-7.30 (m, 5H) , 7.17 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 6.91 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 5.06 (s, 2H) , 4.17 (q, J=7.2 Hz, 2H) , 3.98 (t, J=6.6 Hz, ÍH) , 3.61 (dq, J=8.9 y 6.8 Hz, ÍH) , 3.36 (dq, J=8.9 y 6.8 Hz, ÍH) , 2.97 (d, J=6.6 Hz, 2H) , 1.22 (t, J=7.2 Hz, 3H) , 1.18 (t, J=6.8 Hz, 3H) . 13C RMN (75 MHz; CDC13) : d 172.6, 157.6, 137.1, 130.4, 129.5, 128.6, 127.9, 127.5, 114.6, 80.4, 70.0, 66.2, 60.8, 38.5, 15.1, 14.2. f) Ester etílico del ácido (S) -2-etoxi-3- (4-hidroxifenil) propanoico El éster etílico del ácido 3- (4-ben.ciloxifenil) - (S) -2-etoxipropanoico se hidrogenó a presión atmosférica durante 2 horas en acetato de etilo usando Pd/C como catalizador. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice usando tolueno : acetato de etilo como eluyente dio 3.83 g (75% de rendimiento en tres pasos) de éster etílico del ácido (S) -2-etoxi-3- (4 -hidroxifenil) propanoico.

XH-RMN (400 MHz; CDC13) : d 1.18 (t, 3H, J=6.8 Hz) , 1.24 (t, 3H, J=7 Hz) , 2.96 (d, 2H, J=6.5 Hz) , 3.34-4.43 (m, ÍH) , 3.57-3.66 (m, ÍH) , 4.00 (t, ÍH, 6.5 Hz) , 4.18 (q, 2H, J=7 Hz) , 5.30 (s, 1 OH), 6.74 (dm, 2H, J=8.5 Hz, indeterminado), 7.10 (dm, 2H, J=8.5 Hz, indeterminado). 13C-RMN (100 MHz; CDC13) : d 14.2, 15.0, 38.4, 60.9, 66.2, 80.4, 115.1, 129.0, 130.5, 154.5, 172.7. g) 2-[4- ( er-Butoxicarbonilamino) fenil]etilmetanosulfonato El éster ter-butílico del ácido 4- (2-hidroxietil) fenilcarbámico (descrito en el Ejemplo 1 (c) ) (2.46 g; 10.38 mmoles) se disolvió en diclorometano (21 mi) . A la mezcla se adicionó trietilamina (2.17 mi; 15.6 mmoles) y la mezcla se agitó durante 20 minutos y luego se enfrió en un baño de hielo. Lentamente se adicionó cloruro de metanosulfonilo (1.25 g, 10.9 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 3.5 horas y el precipitado formado se filtró. El filtrado se evaporó y el residuo se volvió a disolver en acetato de etilo. Un precipitado nuevo se formó y se filtró y el filtrado se evaporó. La cromatografía sobre sílice usando heptano: acetato de etilo (2:1, 1:1) dio 3 g (100% de rendimiento) de 2-[4-(ter-butoxicarbonilamino) fenil]etilmetanosulfonato .

XH-RMN (400 MHz; CDC13) : d 1.52 (s, 9H, ) , 2.87 (s, 3H) , 3.01 (t, 2H) , 4.39 (t, 2H) , 7.16 (d, 2H, J=8.45 Hz) , 6.45 (bs, ÍH) , 7.33 (d, 2H, J=8.45 Hz) .

"C-RMN (100 MHz; CDC13) : d 28.2, 34.8, 37.1, 70.2, 80.3, 118.6, 129.2, 130.5, 137.3, 152.6. (h) Ester etílico del ácido 3-{4-[2- (4- er-butoxicarbonilaminofenil) etoxi]fenil}- (S) -2-etoxipropanoico El 2-[4- ( ter-butoxicarbonilamino) fenil]etilmetanosulfonato (52.9 g; 0.168 mmoles), éster etílico del ácido (S) -2-etoxi-3- (4-hidroxifenil)propanoico (40 g; 0.168 mmoles) y carbonato potásico (69.5 g; 0.503 mmoles) se mezclaron en acetonitrilo (1200 mi) y se pusieron a reflujo toda la noche. Otra porción del 2-[4-( er-butoxicarbonilamino) -fenil]etil-metanosulfonato (2.5 g; 7.9 mmoles) se adicionó. La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 8 horas más, luego se filtró. La evaporación del filtrado dio 76.6 g de éster etílico del ácido 3-{4-[2- (4- er-butoxicarbonilaminofenil) etoxi]fenil}- (S) -2-etoxipropanoico.

Este lote de éster etílico del ácido 3-{4-[2-(4-ter-butoxicarbonilaminofenil) etoxijfenil}- (S) -2 -etoxipropanoico (76.6 g) se combinó con otro lote de éster etílico del ácido 3-{4-[2- (4- ter-butoxicarbonilaminofenil) etoxijfenil}- (S) -2-etoxi-propanoico (74.1 g) y se purificó por cromatografía de evaporación instantánea sobre sílice usando primero tolueno y luego metanol como eluyente. Esto dio una fracción principal de 80 g de éster, la cual se dividió en dos porciones de 40 g cada una y se purificó por cromatografía sobre sílice usando tolueno: acetato de etilo (2-5 %) como eluyente. Este procedimiento dio 69.9 g de éster etílico del ácido 3-{4-[2-(4-ter-butoxicarbonilaminofenil) etoxijfenil}- (S) -2-etoxipropanoico.

^-RMN (400 MHz; CDC13) : d 1.16 (t 3H) , 1.22 (t, 3H) , 1.51 (s, 9H) , 2.94 (d, 2H) , 3.02 (t, 2H) , 3.31-3.38 (m, ÍH) , 3.55-3.63 (m, ÍH) , 3.95 (t, ÍH) , 4.10 (t, 2H) , 4.16 (q, 2H) , 6.45 (bs, ÍH) , 6.8 (d, 2H) , 7.13 (d, 2H) , 7.19 (d, 2H) , 7.29 (d, 2H) . (i) Acido 3-{4-[2- (4- er-butoxicarbonilaminofenil) etoxijfenil}-(S) -2 -etoxipropanoico.

El éster etílico del ácido 3-{4-[- (ter-butoxicarbonilaminofenil) etoxijfenil}- (S) -2 -etoxipropanoico (27 g; 0.06 mmoles) se disolvió en THF (250 mi), y se adicionó agua (250 mi) durante la agitación, seguido por adición de hidróxido de litio hidratado (3.75 g; 0.089 mmoles) disuelto en una pequeña cantidad de agua. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche y luego se- concentró por evaporación. El residuo se lavó una vez con acetato de etilo. La fase acuosa se acidificó en enfriamiento con ácido clorhídrico (2M) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato magnésico y se evaporó. El residuo se volvió a disolver en diclorometano y la cromatografía sobre sílice usando un sistema de gradiente de diclorometano:metanol (0-100%) dio 21.3 g (83% de rendimiento) de ácido 3-{4-[2- (4- ter-butoxicarbonilaminofenil) etoxijfenil}-(S) -2-etoxipropanoico.

XH-RMN (600 MHz; CDC13) : d 1.17 (t, 3H) , 1.51 (s, 9H) , 2.93 {dd, ÍH) , 3.02 (t, 2H) , 3.07 (dd, ÍH) , 3.42-3.47 (m, ÍH) , 3.55-3.6 (m, ÍH) , 4.04 (dd, ÍH) , 4.1 (t, 2H) , 6.5 (bs, ÍH) , 6.8 (d, 2H) , 7.13 (d, 2H) , 7.19 (d, 2H) , 7.28 (d, 2H) . 13C-RMN (100 MHz; CD3OD) : 5 15.3, 28.7, 36.1, 39.3, 67.1, 69.9, 80.7, 81.3, 115.4, 120.0, 130.3, 130.7, 131.4, 134.2, 138.8, 155.4, 159.1, 176.0.

Actividad Biológica La actividad biológica del compuesto de la invención se probó en ratones diabéticos obesos de la raza ob/ob Umea . Los grupos de ratones recibieron el compuesto de prueba por cebadura una vez diaria durante 7 días. En el último día del experimento, los animales se anestesiaron 2 horas después de la dosis en un estado sin alimento y se colectó sangre de una artería cortada. El plasma se analizó por concentración de glucosa, insulina y triglicéridos. Un grupo de ratones diabéticos obesos sin tratar de la misma edad sirvieron como control . El peso de los ratones se midió antes de y después del experimento y la ganancia de peso obtenida se comparó a la ganancia de peso de los animales de control . Los valores individuales para los niveles de glucosa, insulina y triglicéridos de los ratones del grupo de prueba se expresaron como el deseo en por ciento de los valores correspondientes del grupo de control .

El "efecto terapéutico" deseado se calculó como la reducción en por ciento promedio de las tres variables glucosa, insulina y triglicéridos debajo de los niveles en los animales de' control. El efecto terapéutico de los compuestos probados de acuerdo a la invención se comparó al mismo efecto con el compuesto troglitazona de la técnica anterior, administrados por cebadura en la dosis oral de 100 µmol/kg durante 7 días.

Los efectos superiores del compuesto probado de acuerdo a la invención en comparación a aquellos de la troglitazona cuando se dio en la misma dosis oral mostró la potencia y eficacia aumentada del compuesto reivindicado.

Abreviaturas NIDDM diabetes mellitus no insulinodependiente VLDL lipoproteínas de muy baja densidad HDL lipoproteínas de alta densidad IRS síndrome de resistencia a la insulina PPAR receptor activado del proliferador de peroxisomas DEAD azodicarboxilato de dietilo ADDP dipiperidina de azodicarbonilo EDC 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida EDCxHCl clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3- etilcarbodiimida DCC diciclohexilcarbodiimida HBTü hexafluorofosfato de O-benzotriazol-l-il-N,N,N' ,N' - tetrametiluronio TBTU tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-N,N,N' ,N' - tetrametiluronio PyBop hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris- pirolidino-fosfonio DMF dimetilformamida DMAP 4-dimetilaminopiridina TEA trietilamina DiPEA diisopropiletilamina BINAP 2,2' -bis (difenilfosfonio) -1,1' -binaftilo COD ciclooctadieno LDA diisopropilamida de litio LHMDS hexametildisililamina de litio TLC cromatografía en capa fina THF tetrahidrofurano Pd/C paladio sobre carbón vegetal HOBt x H20 1-hidroxibenzotriazol hidratado m multiplete triplete singulete d doblete cuartete qvint quíntete br amplio dm multiplete de doblete rae recemato Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes .

Claims (11)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto que tiene la fórmula y sales, solvatos y formas cristalinas aceptables farmacéuticamente del mismo.

2. Un proceso para la preparación de un compuesto de conformidad a la reivindicación 1, caracterizado porque el proceso comprende : a) convertir un compuesto de la fórmula II en donde A es un grupo auxiliar quiral o -0Rp, en donde Rp es un grupo de protección, o b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula III con un compuesto de la fórmula IV en cuyas fórmulas, A es -OH, un grupo auxiliar quiral o el grupo -0Rp, en donde Rp es un grupo de protección, X es -OH o un grupo de salida y Q es H, después de lo cual, sí es necesario, hidrolizar el compuesto obtenido, o c) separar diastereoisoméricamente un compuesto de la fórmula V en donde Q es -CH2CH2Ph-4-NHC00tBu y A es un grupo auxiliar quiral, después de lo cual, hidrolizar el compuesto obtenido, o d) separar enantioméricamente un compuesto de la fórmula V en donde Q es -CH2CH2Ph-4-NHC00tBu y A es -OH o -0Rp, en donde Rp es un grupo de protección, después de lo cual, sí es necesario, hidrolizar el compuesto obtenido, o e) reducir asimétricamente un compuesto de la fórmula VII Vil en donde Q es -CH2CH2Ph-4-NHC00tBu y A es -OH, un grupo auxiliar quiral o el grupo -0R, en donde Rp es un grupo de protección, después de lo cual, sí es necesario, hidrolizar el compuesto obtenido, o f) alquilar un compuesto de la fórmula XII en donde Q es -CH2CH2Ph-4-NHC00 Bu y A es -OH, un grupo auxiliar quiral o el grupo -ORp, en donde Rp es un grupo de protección, después de lo cual, sí es necesario, hidrolizar el compuesto obtenido, o g) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XV con un compuesto de la fórmula IX en cuyas fórmulas, X es un grupo de salida, Q es -CH2CH2Ph-4-NHCOOfcBu y A es un grupo auxiliar quiral usado para inducir la guiralidad en el compuesto, después de lo cual, hidrolizar el compuesto obtenido, o h) separar un racemato de la fórmula I1 después de lo cual, sí se desea, el compuesto obtenido conforme a cualquiera de los métodos a) -h) se convierte a una sal y/o un solvato, tal como un hidrato del mismo aceptable farmacéuticamente'.

3. Un compuesto de la fórmula IV en donde Q es hidrógeno y A es -OH, un grupo auxiliar quiral o el grupo -0RP, en donde Rp es un grupo de protección.

4. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 3 , caracterizado porque en la fórmula IV, A es -OH o -Oalquilo.

5. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 1 para uso en terapia.

6. Una formulación farmacéutica, caracterizada porque contiene un compuesto de conformidad a la reivindicación 1 como ingrediente activo opcionalmente junto con un portador, adyuvante y/o diluyente aceptable farmacéuticamente.

7. El uso de un compuesto de conformidad a la reivindicación 1 en la manufactura de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de condiciones clínicas asociadas con la resistencia a la insulina.

8. Un método para la profilaxis y/o tratamiento de condiciones clínicas asociadas con la resistencia a la insulina, caracterizado porque una cantidad activa terapéuticamente de un compuesto de conformidad a la reivindicación 1 se administra a un mamífero en necesidad de tal profilaxis y/o tratamiento.

9. Un método de conformidad a la reivindicación 8, caracterizado porque la profilaxis y/o tratamiento de condiciones clínicas asociadas con la resistencia a la insulina es la profilaxis y/o tratamiento de dislipidemia en tales condiciones .

10. Un método de conformidad a la reivindicación 8, caracterizado porque la profilaxis y/o tratamiento de condiciones clínicas asociadas con la resistencia a la insulina es la profilaxis ,y/o tratamiento de hiperglucemia en diabetes mellitus no insulinodependiente.

11. Una formulación farmacéutica para uso en la profilaxis y/o tratamiento de condiciones clínicas asociadas con la resistencia a la insulina, caracterizada porque el ingrediente activo es un compuesto de conformidad a la reivindicación 1.