HU218272B

HU218272B - Oxetanone derivatives, pharmaceutical compositions comprising same and process for producing them

Info

Publication number: HU218272B
Application number: HU61/91A
Authority: HU
Inventors: Derungs Romano Dr; Muerki Hans Peter Dr; Stalder Henri Dr; Szente Andre Dr
Priority date: 1990-02-26
Filing date: 1991-02-20
Publication date: 2000-07-28
Also published as: HUT56557A; FI910925A; PT96887A; JP2753403B2; ES2082869T3; IL97148A0; IE910631A1; EP0444482A3; DK0444482T3; IL97148A; KR0183036B1; KR910021391A; MC2226A1; EP0444482A2; ATE133167T1; JPH0770099A; DE59107262D1; AU7122891A; GR3019618T3; AU645291B2

Abstract

A találmány (I) általános képletű új oxetanonokra (mely képletben R1jelentése adott esetben monohalogénezett 1–8 szénatomos alkilcsoport,2–8 szénatomos alkenil-, 2–8 szénatomos alkinil-, C1–8-alkil-tio-,fenil-tio-, fenil-C1–4-alkil-tio-, fenil-NH-, naftil-NH-, fenil-C1–4-alkil-O–CO–NH-, naftil-- C1–4-alkil-O–CO–NH-, perfluorozott fenil-C1–C4-alkil-, perfluorozott naftil-C1–4-alkil-, fenil-C1–4-alkil- vagynaftil-C1–C4-alkil-csoport; R2 jelentése 9–18 szénatomos alkil- vagyalkadienil-csoport; és Q jelentése Q1, Q2 és Q3 általános képletűcsoport; ahol a Q1 általános képletű csoportban n értéke 1 vagy 0; R3és R4 jelentése külön-külön hidrogénatom vagy 1–4 szénatomosalkilcsoport, vagy R3 és R4 a nitrogénatommal együtt, amelyhezkapcsolódik, morfolino- vagy tetrahidro-4H-1,4-tiazino-csoportotképez; és X jelentése 1–8 szénatomos alkiléncsoport, 2–7 szénatomosalkeniléncsoport; 5–7 tagú, két oxigénatomot tartalmazó, telítettheterociklikus kétértékű csoport; 3–7 szénatomos cikloalkilén- vagycikloalkeniléncsoport, C2–5-alkanoil-NH–CH=, (fenil-C1–4-alkil-O–CO–NH)CHCH2-, (naftil-C1–4-alkil-O–CO–NH)–CHCH2-, (fenil-C1–4-alkil-O–CO–NH)CH-, (naftil-C1–4-alkil-O–CO–NH)CH-, (fenil-C1–4-alkil)-C1–C4-alkilén-, C1–C4-alkoxi-C1–4-alkilén-csoport, oxigén- vagy kénatommal vagy szulfinil- vagyszulfonilcsoporttal megszakított C2–8-alkilén-csoport vagy C1–4-alkil-tio-C1–4-alkilén-csoport; ahol a Q2 általános képletű csoportban X’jelentése adott esetben 1–4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy egy vagykét 1–4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített C1–4-alkilén-csoport, vagy C3–7-cikloalkilén-csoport, és R3 és R4 jelentésehidrogénatom; ahol a Q3 általános képletű csoportban R3 jelentésehidrogénatom) és ezek előállítására vonatkozik. Az (I) általánosképletű új vegyületek elhízás, hiperlipémia, ateroszklerózis ésarterioszklerózis kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászatikészítmények előállítására alkalmazhatók. ŕ

Description

(naftil-C,_₄-alkil-O-CO-NH)CH-, (fenil-C, _₄-alkil)-C,-C₄-alkilén-, C,-C₄alkoxi-C|_₄-alkilén-csoport, oxigén- vagy kénatommal vagy szulfinil- vagy szulfonilcsoporttal megszakított C₂_₈-alkilén-csoport vagy C , ₄-alki 1-tio-Cj _₄-alkilén-csoport;

ahol a Q² általános képletű csoportban

X’ jelentése adott esetben 1 -4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített C₁₄-alkilén-csoport, vagy C₃_₇-cikloalkilén-csoport, és R³ és R⁴ jelentése hidrogénatom;

ahol a Q³ általános képletű csoportban R³ jelentése hidrogénatom) és ezek előállítására vonatkozik.

Az (I) általános képletű új vegyületek elhízás, hiperlipémia, ateroszklerózis és arterioszklerózis kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására alkalmazhatók.

Találmányunk új oxetanonszármazékokra, e vegyüle- 15 tek előállítására és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre és azok előállítására vonatkozik.

Találmányunk tárgya közelebbről eljárás I általános képletű új oxetanonszármazékok (mely képletben 20

R¹ jelentése adott esetben monohalogénezett 1-8 szénatomos alkilcsoport, 2-8 szénatomos alkenil-,

2-8 szénatomos alkinil-, C,_₈-alkil-tio-, fenil-tio-, fenil-C ]_₄-alkil-tio-, fenil-NH-, naftil-ΝΗ-, fenil-C,_₄alkil-O-CO-ΝΗ-, naftil-C,_₄-alkil-O-CO-NH-, per- 25 fluorozott fenil-C,_₄-alkil-, perfluorozott naftil-C,_₄alkil-, fenil-C ₁₄-alkil- vagy naftil-C,_₄-alkil-csoport;

R² jelentése 9-18 szénatomos alkil- vagy alkadienilcsoport;

és 30

Q jelentése Q¹, Q² vagy Q³ általános képletű csoport; ahol a Q¹ általános képletű csoportban n értéke 1 vagy 0;

R³ és R⁴ jelentése külön-külön hidrogénatom vagy

1- 4 szénatomos alkilcsoport, vagy 35

R³ és R⁴ a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, morfolino- vagy tetrahidro-4H1,4-tiazino-csoportot képez; és

X jelentése 1-8 szénatomos alkiléncsoport,

2- 7 szénatomos alkeniléncsoport; 5-7 tagú, két 40 oxigénatomot tartalmazó, telített heterociklikus kétértékű csoport; 3-7 szénatomos cikloalkilénvagy cikloalkeniléncsoport,

C_{2 5}-alkanoil-NH - CH=, (fenil-C, _₄-alkil-O-CO-NH)CHCH₂-, 45 (naftil-C,_₄-alkil-O-CO-NH)-CHCH₂-, (fenil-C, ₄-alkil-O-CO-NH)CH-,

I 50 (naftil-C,„₄-alkil-O-CO-NH)CH-, (fenil-C, _₄-alkil)-C, _₄-alkilén-,

C,_₄-alkoxi-C, -C₄-alkilén-csoport, oxigénvagy kénatommal vagy szulfinil- vagy szulfonil- 55 csoporttal megszakított C₂„₈-alkilén-csoport vagy C, _₄-alkil-tio-C, _₄-alkilén-csoport;

ahol a Q² általános képletű csoportban

X’ jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy egy vagy két 1-4 szénatomos 60 alkilcsoporttal helyettesített C, ₄-alkilén-csoport vagy C₃_₇-cikloalkilén-csoport, és R³ és R⁴ jelentése hidrogénatom;

ahol a Q³ általános képletű csoportban R³ jelentése hidrogénatom) és optikai izomerjeik előállítására, és maguk a vegyületek.

Az alkil-, alkenil- és alkadienilcsoportok egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek. Az alkilcsoport például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, butil-, izobutil-, pentil-, hexil-, undecil- vagy heptadecilcsoport lehet.

Előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyekben

Q jelentése Q¹ általános képletű csoport;

R¹ jelentése 1-8 szénatomos alkil-, 2-8 szénatomos alkenil-, 1-8 szénatomos alkil-tio-, fenil-tio-, fenilC,_₄-alkil-tio- vagy fenil-C,_₄-alkil-csoport;

R² jelentése 9-18 szénatomos alkilcsoport;

X jelentése 1-8 szénatomos alkiléncsoport; 5-7 tagú, két oxigénatomot tartalmazó, telített kétértékű heterociklikus csoport; 3-7 szénatomos cikloalkiléncsoport, C₂_₅-alkanoil-NHCH = , fenil-C,_₄alkil-C, _₄-alkilén-csoport, C, _₄-alkoxi-C, _₄-alkilén-csoport, oxigén- vagy kénatommal megszakított 2-8 szénatomos alkiléncsoport vagy C,„₄-alkil-tioC, ₄-alkiléncsoport; és n, R³ és R⁴ jelentése a fent megadott.

Előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek azok az I általános képletű vegyületek, amelyekben

Q jelentése Q¹ általános képletű csoport;

R¹ jelentése adott esetben monohalogénezett 1-8 szénatomos alkilcsoport, 2-8 szénatomos alkenil-, 2-8 szénatomos alkinil-, 1-8 szénatomos alkiltio-, fenil-C,„₄-alkil-tio-„ anilino- vagy fenil-C, ₄alkil-OCONH- csoport;

X jelentése 1-8 szénatomos alkiléncsoport; 5-7 tagú, két oxigénatomot tartalmazó, telített kétértékű heterociklikus csoport; C₃_₇ szénatomos cikloalkilén- vagy cikloalkeniléncsoport, C₂_₃-alkanoil-NH-CH=, benzil-oxi-karbonil-NH-CH = , (benzil-oxi-karbonil-NH)-CHCH₂-, C,_₄-alkoxi-C,_₄-alkilén-csoport vagy kénatommal vagy szulfinilcsoporttal megszakított C₂_₈-alkilén-csoport;

és n, R², R³ és R⁴ jelentése a fent megadott.

HU 218 272 Β

Előnyösek továbbá azok az I általános képletű oxetanonok, amelyekben Q jelentése Q² általános képletű csoport;

R¹ jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport;

R² jelentése 9-18 szénatomos alkilcsoport;

R³ és R⁴ jelentése hidrogénatom és

X’jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített C₁_₄-alkilén-csoport vagy C₃_₇-cikloalkilén-csoport.

Előnyösek továbbá azok az I általános képletű vegyületek, amelyekben Q jelentése Q³ általános képletű csoport;

R³ jelentése hidrogénatom;

R¹ 1-8 szénatomos alkilcsoport, előnyösen hexilcsoport; és

R² jelentése 9-18 szénatomos alkilcsoport, előnyösen undecilcsoport.

Az I általános képletű oxetanonok különösen előnyös képviselői azok a származékok, amelyekben Q jelentése Q¹ képletű csoport; R* jelentése metil-, etil-, propil-, hexil-, 2-butenil-, 3-metil-2-butenil-, 2-propinil-, metil-tio-, pentil-tio-, 5-klór-pentil-, benzil-, feniltio-, benzil-tio-, pentafluor-benzil-, anilino- vagy benzil-oxi-karbonil-amino-csoport; R² jelentése undecil-, heptadecil- vagy 8,11-heptadekadienilcsoport; R³ és R⁴jelentése hidrogénatom, metil- vagy izopropilcsoport vagy R³ és R⁴ a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, morfolino- vagy tiomorfolino-csoportot képeznek; n értéke 1 vagy 0; X jelentése -(CH₂)j_₈-, etilidén-, propilidén-, izopropilidén-, butilidén-, izobutilidén-, pentilidén-, izopentilidén-, tercier butil-metilén-, dimetil-vinilidén-, ciklopentilidén-, ciklohexilidén-, fenil-etilidén-, fenil-propilidén-, 1,2-ciklohexilén-, ciklohex-3-en-l,6-ilén, acetamido-metilén-, benzil-oxi-karbonil-amino-metilén-, 1 -benzil-oxi-karbonil-amino-l,2-etilén-, metilén-oxi-metilén-, metiléntio-metilén-, metilén-szulfinil-metilén-, etilén-tio-etilén-, etilén-szulfmil-etilén-, metoxi-metilén- vagy etilén- vagy propilén-dioxi-metilén-csoport.

Különösen előnyösek azok az I általános képletű oxetanonszármazékok, amelyekben Q jelentése Q² csoport; R¹ jelentése hexilcsoport; R² jelentése undecilcsoport és X’ jelentése etilén-, l-metoxi-l,2-etilénvagy 1,2-ciklohexiléncsoport.

Az I általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok: (S)-l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil-(S)-2-izopropil-malonamát; (S)-l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil-(S) vagy (R)-2-karbamoil-valerát;

(all Z,S)-l-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]9,12-oktadekadienil-(S)-2-izopropil-malonamát; (S)-1-[[(2S,3S) vagy (2R,3R)-4-oxo-3-(pentil-tio)-2oxetanil]-metil]-dodecil-(S)-2-izopropil-malonamát; (S)-1-[[(2S,3S) vagy (2R,3R)-4-oxo-3-(pentil-tio)-2oxetanil]-metil]-dodecil-[S: R(2: l)]-2-izopropil-malonamát;

(S)-l-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-oktadecil-(S) vagy (R)-2-tercier butil-malonamát;

(S)-l-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-oktadecil-1 -karbamoil-ciklopentán-karboxilát;

(S)-l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil-(RS)-2-benzil-malonamát;

(S)-l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-3-[(2karbamoil-etil)-tio]-propionát;

5-oxo-D-prolin-(S)-l-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-oktadecil-észter;

5-oxo-L-prolin-(S)-l-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-oktadecil-észter; különösen (S)-l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil-(S) vagy (R)-2-izopropil-malonamát; (S)-l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil-(RS)-2-karbamoil-valerát (1:1 arányú epimerkeverék);

(all Z,S)-l-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]9,12-oktadekadienil-(S vagy R)-2-izopropil-malonamát; (S)-l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil-(RS)-2-karbamoil-4-metil-valerát (1:1 arányú (epimerkeverék);

(S)-l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil-1 -karbamoil-ciklohexánkarboxilát; (S)-l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil-(RS)-2-metil-malonamát (1:1 arányú epimerkeverék);

(S)-1 - [ [(2 S, 3 S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil-(RS)-2-etil-malonamát (1:1 arányú epimerkeverék); (S)-l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil-(RS)-2-butil-malonamát (1:1 arányú epimerkeverék); (S)-l-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-oktadecil-1 -karbamoil-ciklohexánkarboxilát;

(S)-1-[[(2S,3S vagy 2R,3R)-4-oxo-3-(pentil-tio)-2-oxetanil]-metil]-dodecil-[S:R vagy R:2(2: l)]-2-izopropilmalonamát;

(S)-l-[[(2R,3R)-3-benzil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]dodecil-(S) vagy (R)-2-izopropil-malonamát.

Az I általános képletű oxetanonok legalább három aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, és ezért optikailag aktív enantiomerek, ezek keverékei (például racemátok) vagy diasztereomerek alakjában lehetnek jelen.

Az I általános képletű oxetanonokat önmagában ismert módon állíthatjuk elő úgy, hogy

a) valamely Ila általános képletű alkoholt valamely

Q^a-OH általános képletű savval észterezünk (mely képletben Q^a jelentése Q¹ vagy Q³ képletű csoport); vagy

b) valamely Hb általános képletű savat ciklizálunk; vagy

c) valamely IIc általános képletű savban (mely képletben T jelentése valamely T¹ vagy T² képletű csoport) a T csoportban lévő karboxilcsoportot (R³,R⁴)NCO- képletű amidcsoporttá alakítjuk; és

i) kívánt esetben egy I általános képletű epimerkeveréket az egyes epimerekre szétválasztunk.

Az a) eljárás szerinti észterezést trifenil-foszfin és azodikarbonsav-diészter (például di-tercier butil- vagy diizopropil-észter) jelenlétében, oldószerben (például valamely éterben, mint például tetrahidrofuránban) szobahőmérsékleten vagy hűtés közben - például 0 °C és -5 °C közötti hőmérsékleten - végezhetjük el.

HU 218 272 Β

A b) eljárás szerinti ciklizálást oldószerben (például metilén-kloridban, dimetil-formamidban vagy acetonitrilben) molekulaszitával például 2-(lH-benzotriazol-l-il)1,1,3,3-tetrametil-uronium-hexafluor-foszfát (HBTU) és bázis (például trietil-amin) jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy 50 °C-ig terjedő hőmérsékleten végezhetjük el.

A c) eljárás szerinti amidálást ammónia vagy egy (R³R⁴)NH általános képletű amin oldatával (például acetonitriles közegben), HBTU jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy 40 °C-ig terjedő hőmérsékleten végezhetjük el.

Az epimerkeveréknek az egyes epimerekre történő szétválasztását például szilikagélen végzett kromatografálással hajthatjuk végre, és eluálószerként például etilacetát/hexán/metilén-klorid elegyet alkalmazhatunk.

A (Ha) általános képletű alkoholok ismertek (például a 0 185 359 A2 számú európai szabadalmi bejelentésből) vagy ismert (Ha) általános képletű alkoholok előállításával analóg módon, illetve az A-I., M. és O-T. példákban leírtak szerint állíthatók elő.

A Ilb) és IIc) általános képletű kiindulási savak önmagukban ismert módon állíthatók elő például a megfelelő (Ha) általános képletű alkoholokból kiindulva, a J. és K. példában [(Ilb) általános képletű savak], illetve a K., L. és N. példában [(IIc) általános képletű savak] leírtak szerint.

A. példa

a) 720 g 30%-os nátrium-metilát-oldat és 1200 ml metanol oldatához nitrogénatmoszférában 465 g acetecetsav-metil-észtert, majd 458 g etil-bromidot adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, a metanolt ledesztilláljuk, a maradékot jeges vízbe öntjük, n-hexánnal és vízzel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és szárítjuk. Az oldószer eltávolítása és desztilláció után 328 g 2-acetil-vajsavmetil-észtert kapunk, fp.: 77-79 °C/20 hPa.

b) 144,17 g, az a) bekezdés szerint előállított metilésztert 0-5 °C-on argonatmoszférában 26,4 g nátriumhidrid és 1250 ml tetrahidrofurán szuszpenziójához adunk. Az elegyet 0-5 °C-on másfél órán át keverjük, majd -10 °C-ra hűtjük. Ezen a hőmérsékleten 675 ml 1,56 M hexános n-butil-lítiumot adunk hozzá. Az elegyet 30 percen át -10 °C-on keverjük, majd 149,3 g sztearinsav-metil-észter 250 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet másfél órán át -10 °C-on keverjük, majd argonatmoszférában 250 ml 37%-os sósav és 300 g jég elegyéhez adjuk. Az elegyet hexánnal és vízzel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk.

A maradékot 2500 ml tetrahidrofuránban oldjuk, 76,1 g l,8-diaza-biciklo[5,4,0]undec-7-en-(l,5-5)-al (DBU) elegyítjük és argonatmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A lehűtött reakcióoldatot 37%-os sósavval, majd telített nátrium-klorid-oldattal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk és bepároljuk. A terméket etil-acetátban oldjuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, és egy éjjelen át 25 °C-on keverjük. A kiváló kristályokat szűrjük, etil-acetáttal mossuk és szárítjuk. 122,5 g 3-etil-6-heptadecil-4-hidroxi2H-pirán-2-ont kapunk, olvadáspont: 101-102 °C.

c) 100 g, a b) bekezdés szerint előállított pironhoz 100 g Raney-nikkelt és 2000 ml tetrahidrofuránt adunk. A hidrogénezést 25 °C-on 3 napon át végezzük. A katalizátort leszűrjük, és tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, és 10 °C-on 17 órán át keverjük. A kristályokat szűrjük, -10 °C-ra hűtött etil-acetáttal mossuk, és 17 órán át 40 °C-on szárítjuk. 90,54 g racém-(2RS,3RS,5SR)-2etil-5-heptadecil-3-hidroxi-ő-valeriolaktont kapunk, olvadáspont: 102 °C.

d) 191,3 g, a c) bekezdés szerint előállított δ-lakton 1250 ml toluollal képezett oldatához 138,5 g benzoesavanhidridet, majd 2,5 ml perklórsavat (70%-os) adunk. A reakcióelegyet 2,5 órán át keverjük, majd toluolban 1 n nátrium-hidroxid 20%-os nátrium-kloridoldattal képezett oldatával és utána telített nátrium-klorid-oldattal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, szárítjuk és bepároljuk. 243,4 g racém (2RS,3RS,5SR)3-benzoil-oxi-2-etil-5-heptadecil-5-valeriolaktont kapunk. Olvadáspont: 64,5-66 °C.

e) 243 g, a d) bekezdés szerint előállított benzoátot 450 ml toluolban 40 °C-on argonatmoszférában oldunk. Az oldathoz 1000 ml metanolt és 2,5 ml tömény kénsavat adunk, majd a reakcióelegyet 20 órán át 25 °C-on keverjük, utána a kénsavat trietil-aminnal semlegesítjük, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot tercier butilmetil-éterben oldjuk, és vízzel mossuk. A vizes fázist tercier butil-metil-éterrel extraháljuk, és a szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, a szárítószert leszűrjük, tercier butil-metil-éterrel mossuk, majd bepároljuk. 257 g racém (2RS,3RS,5SR)-3-benzoil-oxi2-etil-5-hidroxi-dokozánsav-metil-észtert kapunk.

f) 257 g, az e) bekezdés szerint előállított hidroxiésztert 1250 ml n-hexánban argonatmoszférában 152 g benzil-2,2,2-triklór-acetimidáttal elegyítünk. Ezután 3,2 ml trifluor-metán-szulfonsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük, majd a csapadékot szűrjük, és n-hexánnal mossuk. A szűrletet 5%-os nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és vízzel extraháljuk. Az egyesített hexános fázisokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Húszórás, -20 °C-on végzett keverés után a kristályokat szűrjük, n-hexánnal mossuk és kidobjuk. A szűrletet bepároljuk. 239,6 g racém (2RS,3RS,5SR)-3-benzoiloxi-5-benzil-oxi-2-etil-dokozánsav-metil-észtert kapunk.

g) 239,6 g, az f) bekezdés szerint előállított benzilétert 140 g kálium-hidroxid 1250 ml 95 térfogat/térfogat%-os metanol-víz eleggyel képezett oldatával argonatmoszférában 17 órán át 40 °C-on keverünk. A reakcióelegyet 40 °C-on bepároljuk, a szuszpenziót tercier butil-metil-éterben felvesszük, és egymás után 10%-os nátrium-klorid-oldattal, 1 n sósavval, majd ismét 10%-os nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, a szárítószert leszűrjük, és tercier butil-metil-éterrel mossuk. A szűrletet bepároljuk. 182,1 g racém-(2RS,3RS,5SR)-5-benzil-oxi2-etil-3-hidroxi-dokozánsavat kapunk.

h) 182,1 g, a g) bekezdés szerint előállított βhidroxisav 1250 ml metil-acetáttal képezett oldatához

HU 218 272 Β

33,3 g (S)-(-)-a-metil-benzil-amint csepegtetünk. Az oldatot a (2S,3S,5R)-5-benzil-oxi-2-etil-3-hidroxidokozánsav-fenetil-amin sójával (50 mg) beoltjuk, és 20 órán át állni hagyjuk. A kiváló kristályokat szüljük, -20 °C-ra hűtött metil-acetáttal mossuk, majd szárítjuk. A kapott 1. kristályfrakciót metil-acetátban forrón oldjuk, az oldatot 45 °C-ra hűtjük, és 50 mg (2S,3S,5R)-5benzil-oxi-2-etil-3-hidroxi-dokozánsav-fenetil-amin-sóval beoltjuk. Az oldatot 20 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kiváló kristályokat szüljük, -20 °C-ra hűtött metil-acetáttal mossuk és szárítjuk. A kapott 2. kristályfrakciót az 1. kristályfrakció feldolgozásával kapcsolatban leírt módon kezeljük, 39,4 g (2S,3S,5R)-5benzil-oxi-2-etil-3-hidroxi-dokozánsav-fenetil-amin-sót kapunk, olvadáspont: 92-95 °C.

i) 39,4 g, a h) bekezdés szerint előállított fenetilamin sót 400 ml tercier butil-metil-éterrel és 80 ml 1 n sósavval elegyítünk, és keverés közben oldunk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 31,4 g (2S,3S,5R)-5-benzil-oxi-2-etil-3-hidroxidokozánsavat kapunk, olvadáspont: 62-63,5 °C.

j) 24,5 g, az i) bekezdés szerint előállított B-hidroxisavat 250 ml piridinben oldunk, és 0 °C-on 17,6 g benzol-szulfo-kloridot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 0 °C-on 20 órán át keverjük, majd 5 ml vizet csepegtetünk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, a piridint eltávolítjuk. A kristálypépet tercier butil-metil-éterben felvesszük, és egymás után 2 n sósavval, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és 10%-os nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd aktív szénnel keverjük, a szárítószert és az aktív szenet leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 23,4 g (3S,4S)4-[(R)-2-benzil-oxi-nonadecil]-3-etil-2-oxetanont kapunk.

k) 23,4 g, aj) bekezdés szerint előállított oxetanon 250 ml tetrahidrofúránnal képezett oldatához 2,3 g 10%-os palládium-szén katalizátort adunk. A hidrogénezést 5 órán át végezzük, majd az oldatot szűrjük. A leszűrt katalizátort tetrahidrofúránnal mossuk, a szűrletet bepároljuk, a maradékot n-hexánban oldjuk és (3S,4S)-3-etil-4-[(R)-2-hidroxi-nonadecil]-2-oxetanonnal beoltjuk. A kristályokat 18 óra múlva szűrjük, hexánnal mossuk és szárítjuk. 16,1 g (3S,4S)-3-etil-4[(R)-2-hidroxi-nonadecil]-2-oxetanont kapunk, olvadáspont: 66,5-68 °C. Ez a termék az 1. példánál kiindulási anyagként felhasznált alkohol.

B. példa

a) 50 g (R)-3-hidroxi-tetradekánsav-metil-észtert, 35 g tercier butil-dimetil-klór-szilánt, 6,1 g 4-(dimetilamino)-piridint és 29,4 g trietil-amint 200 ml metilénkloridban oldunk, és 30 órán át szobahőmérsékleten, majd 16 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben keverjük. Ezután további 2 g tercier butil-dimetil-klór-szilánt adunk hozzá. A reakcióelegyet további 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, a kiváló trietil-aminhidroklorid-sót leszűijük, éterrel mossuk és a szűrletet bepároljuk. A maradékot éterben oldjuk, és egymás után vízzel, 0,5 M citromsavval, majd ismét vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk, és az illékony anyagokat nagyvákuumban 50 °C-on végzett ötórás melegítéssel eltávolítjuk, 71,8 g (R)-3(tercierbutil-dimetil-szilil-oxi)-tetradekánsav-metil-észtert kapunk. IR (cm¹) 1745, 12 541, 895, 776.

b) 18,63 g, az a) bekezdés szerint előállított terméket 100 ml éterben -70 °C és -75 °C közötti hőmérsékleten 65 ml 1 M hexános diizobutil-alumínium-hidridoldattal elegyítünk, és egy órán át ezen a hőmérsékleten keverünk. Ezután 2,5 ml izopropanolt, 10 ml vizet és 50 ml 0,5 M citromsavoldatot csepegtetünk 10 °C-ot meg nem haladó hőmérsékleten hozzá. Az éteres fázist elválasztjuk, a vizes réteget éterrel extraháljuk, az egyesített éteres fázisokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, és 5:1 arányú pentán-éter eleggyel eluáljuk. 14,47 g (R)-3-(tercier butil-dimetil-szililoxi)-tetradekanált kapunk. IR (cm-¹): 1728, 1254, 836, 775.

c) 2,55 ml diizopropil-amin és 45 ml tetrahidrofurán oldatát 0 °C-on 22,5 ml 1,6 M hexános n-butillítium-oldattal elegyítjük, majd 15 perces keverés után -75 °C-ra hűtjük. Ezután 2,92 g pentil-tio-ecetsav 9 ml tetrahidrofúránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 10 percen át keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, 5 percen át keverjük, és ismét -75 °C-ra hűtjük. Ezen a hőmérsékleten 2,4 g, a b) bekezdés szerint előállított aldehid 9 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 20 percen át keverjük, majd telített ammónium-klorid-oldatba öntjük, és hexánnal extraháljuk. A hexános fázist szárítjuk és bepároljuk. 3,89 g [2R(S,3R)S,5R]-5-(tercier-butil-dimetil-szilil-oxi)-3hidroxi-2-(pentil-tio)-hexadekánsavat kapunk négy diasztereomer keveréke alakjában.

d) 3,89 g, a c) bekezdés szerint előállított termék, 3,18 g 2-(lH-benzotriazol-l-il)-l,l,3,3-tetrametil-urónium-hexafluorfoszfát (HBTU), 2 g 4 -10 ¹⁰ m molekulaszita és 3 ml trietil-amin 130 ml metilén-klorid és 6 ml dimetil-formamid elegyével képezett oldatát 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot 3:7 arányú víz-metanol elegyben oldjuk és hexánnal extraháljuk. A hexános fázist szárítjuk és bepároljuk. 3,57 g [3R(S,4R)S]-4-[(R)-2(tercier butil-dimetil-szilil-oxi)-tridecil]-3-(pentil-tio)2-oxetanont kapunk négy diasztereomer keveréke alakjában.

e) 4,59 g, a d) bekezdés szerint előállított termék 200 ml acetonitrillel képezett oldatát 15 ml 40%-os fluor-hidrogénsavval elegyítjük. A reakcióelegyet 18 órán át keveijük, majd nátrium-hidrogén-karbonátoldatot adunk hozzá, hexánnal extraháljuk, és a hexános fázist szárítás után bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, és 1-5% étert tartalmazó metilén-klorid/éter elegyekkel eluáljuk. 699,9 mg 3R,4R(vagy 3S,4S)-4-[(R)-2-hidroxi-tridecil]-3-(pentiltio)-2-oxetanont (olvadáspont: 43 °C) és 691,2 mg (3S,4S) vagy (3R,4R)-4-[(R)-2-hidroxi-tridecil]-3(pentil-tio)-2-oxetanont (olvadáspont: 71 °C) kapunk.

HU 218 272 Β

A kapott két termék az 5. és 6. példánál kiindulási anyagként felhasznált alkohol.

C. példa

a) 18 ml 1 M tetrahidrofurános lítium-bisz(trimetilszilil)-amid-oldatot argonatmoszférában -75 °C-on 1,8 ml etil-acetáttal elegyítünk, 30 percen át ezen a hőmérsékleten keverünk, majd 4,8 g (R)-3-benzil-oxi-tetradekanál 15 ml tetrahidrofúránnal képezett oldatával elegyítjük, és fél órán át -78 °C-on keverjük. A reakcióelegyhez 3,8 ml tömény sósav és 6 ml víz oldatát csepegtetjük. A kapott oldatot etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. (3R,5R és 3S,5R)-5-benzil-oxi-3-hidroxi-hexadekánsav-etil-észtert (1:1) kapunk.

b) 4 ml diizopropil-amin és 12,5 ml tetrahidrofurán oldatát argonatmoszférában 0 °C-on 17 ml 1,6 M nhexános n-butil-lítium-oldattal elegyítjük. 15 perces keverés után 5 g, az a) bekezdés szerint előállított termék 2,5 ml tetrahidrofúránnal képezett oldatát csepegtetjük -50 °C-on hozzá. A reakcióelegyet 10 percen át -10 °C-on keverjük, majd a hőmérsékletet -50 °C-ra csökkentjük, 3,18 g benzil-bromid és 3,1 ml hexametil-foszforsav-triamid oldatát csepegtetjük hozzá, és -50 °C-on 15 percen át keverjük. A hűtőfurdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 0 °C-ra hűtjük, 50 ml telített nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá, tercier butil-metiléterrel extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, és 4:1 arányú n-hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. A maradékot szárítjuk. A (2R,3R,5R és 2S,3S,5R)-5-benzil-oxi-2-benzil-3-hidroxi-hexadekánsav-etil-észtert kapjuk 1:1 arányú treo-diasztereomer keverék alakjában.

c) 3,1 g, ab) bekezdés szerint előállított termék, 26 ml 2,5 nátrium-hidroxid-oldat és 37,2 ml etanol oldatát 50 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékleten 26 ml 2,5 n sósavval semlegesítjük. Az etanolt ledesztilláljuk, majd a maradékot tercier butil-metil-éterrel és vízzel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk és bepároljuk. 3 g maradék 109 ml metilén-kloriddal képezett oldatát argonatmoszférában keverjük, majd 2,59 g HBTU-t és 2,74 g molekulaszitát adunk hozzá. Ezután 5,5 ml dimetil-formamidot és 2,8 ml trietil-amint adagolunk be, a reakcióelegyet egy órán át keverjük, szűrjük és bepároljuk. A maradékot n-hexánban felvesszük, az oldatot vízzel extraháljuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Szilikagélen végzett kromatografálás és metilénkloridos eluálás után egy 1. transz-diasztereomert - (3S,4S vagy 3R,4R)-3-benzil-4-[(R)-2-benzil-oxi-tridecil]-2-oxetanont - (R_f=0,45; 5-40 pm kovasavgélen metilén-kloriddal végzett vékonyréteg-kromatográfia szerint) és egy 2. transz-diasztereomert - (3R,4R vagy 3S,4S)-3-benzil-4-[(R)-2-benzil-oxi-tridecil]-2oxetanont - (R_f=0,50; 5-40 pm kovasavgélen metilén-kloriddal végzett vékonyréteg-kromatográfia szerint) kapunk.

d) 646 mg, a c) bekezdés szerint előállított 2. transzdiasztereomer 65 ml tetrahidrofúránnal képezett oldatát 646 mg 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében egy órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet szűrjük és bepároljuk. A 7. példánál kiindulási alkoholként felhasznált transz-diasztereomert - (3R,4R)-3-benzil-4-[(R)2- hidroxi-tridecil]-2-oxetanont - kapjuk.

e) A c) bekezdés szerint előállított 1. transz-diasztereomerből a d) bekezdésben leírt módon a 8. példánál kiindulási ,4S)-3-bealkoholként felhasznált transzdiasztereomert - (3Snzil-4-[(R)-2-hidroxi-tridecil]-2oxetanont - állítunk elő.

D. példa

3,0 ml diizopropil-amin és 50 ml tetrahidrofurán oldatát 0 °C-on 12,0 ml 1,6 M hexános n-butil-lítium-oldattal elegyítjük, majd keverés közben -75 °C-ra hűtjük. Ezután 1,26 g Z-glicin és 10 ml tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és ismét -75 °C-ra hűtjük. Ezután 0,70 g (R)-3-(tercier butil-dimetil-szilil-oxij-tetradekanál 5 ml tetrahidrofúránnal képezett oldatát csepegtetjük -75 °C-on hozzá. A reakcióelegyet egy órán át -75 °Con, fél órán keresztül -40 °C és -50 °C közötti hőmérsékleten keverjük, majd 5 °C-ra melegítjük, utána ismét -75 °C-ra hűtjük, híg kálium-hidrogén-szulfát-oldatba öntjük, és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist szárítjuk, bepároljuk és metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. 540 mg [2R(S,3R)S,5R]-2-[l-(benzil-oxi-formamido]-5(tercier butil-dimetil-szilil-oxi)-3-hidroxi-hexadekánsavat kapunk négy diasztereomer keveréke alakjában.

A fenti termékből a B.d) példában ismertetett eljárással analóg módon benzil-4-[(R)-2-(tercier butil-dimetil-szilil-oxi)-tridecil]-2-oxo-3-oxetán-karbamátot állítunk elő, a két transz-diasztereomer δ-lakton 1:1 arányú keveréke alakjában, MS: 476 (M+ · -C₄H₉ ·).

A fenti keverékből a B.e) példában ismertetett eljárással analóg módon (3S,4S vagy 3R,4R)-benzil-4[(R)-2-hidroxi-tridecil]-2-oxo-3-oxetán-karbamátot [a 15. példa (S) felhasznált kiindulási alkohol; olvadáspont: 122-124 °C] és (3R,4R vagy 3S,4S)-benzil-4[(R)-2-hidroxi-tridecil]-2-oxo-3-oxetán-karbamátot (olvadáspont: 98-99 °C) állítunk elő.

E. példa

A B. példában ismertetett eljárással analóg módon tio-fenoxi-ecetsavból és (R)-3-[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil-oxi]-tetradekanálból kiindulva

a) [2R(S,3R)S,5R]-5-(tercier butil-dimetil-szilil-oxi)3- hidroxi-2-(fenil-tio)-hexadekánsavon (négy diasztereomer keveréke) és

b) [3R(S,4R)S]-4-[(R)-2-(tercier butil-dimetil-szililoxi)-tridecil]-3-(fenil-tio)-2-oxetanonon [négy diasztereomer keveréke; IR (cm-¹): 2927, 2855, 1833, 1254] keresztül (3S,4S)-4-[(R)-2-hidroxi-tridecil]-3-(fenil-tio)-2-oxetanont (olvadáspont: 79 °C; éterből) és (3R,4R)-4-[(R)2-hidroxi-tridecil]-3-(fenil-tio)-2-oxetanont (op.: 47 °C éterből; a 16. példánál felhasznált kiindulási alkohol) állítunk elő.

HU 218 272 Β

F. példa

a) 117 g Meldrumsav és 131 ml piridin 1,5 liter metilén-kloriddal képezett oldatához 270 ml sztearinsav-kloridot csepegtetünk 15 °C-ot meg nem haladó hőmérsékleten. A reakcióelegyet keverés után 4 n sósavval mossuk, a vizes fázist metilén-kloriddal utánextraháljuk, a metilén-kloridos fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metanolban felvesszük, és keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Lehűlés után a kiváló kristályokat szűrjük, metilén-kloridban oldjuk, kovasavgélen kromatografáljuk, és metilén-kloriddal eluáljuk. 175 g metil-3-oxo-eikozanoátot kapunk. Olvadáspont: 52-54 °C.

b) 9,1 mg [(R)-2,2’-bisz(difenil-foszfmo)-6,6’-dimetil-bifenil]-ruténium-diacetát és 20 ml metilén-klorid oldatához 1,84 mg acetil-klorid 1,84 ml metanollal képezett oldatát adjuk. A kapott oldatot 39,8 g, az a) bekezdés szerint előállított ketoészterrel együtt 170 ml metanolban 35 bar nyomáson 60 °C-on hidrogénezzük. A reakcióelegyhez metilén-kloridot adunk, majd szárazra pároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, éterrel eluáljuk, és n-hexánból átkristályosítjuk. 35,7 g (R)-3-hidroxi-eikozánsav-metil-észtert kapunk, olvadáspont: 64-64,5 °C.

c) A b) bekezdés szerinti termékből a B. példában ismertetett eljárással analóg módon (R)-3-(tercier butil-dimetil-szilil-oxi)-eikozánsav-metil-észteren, IR (cm¹): 1745,1255, 836;

(R)-3-(tercier butil-dimetil-szilil-oxi)-eikozanálon, IR (cm-*): 1728,1463,1255, 1104, 836, 775; [2R(S,3R)S,5R]-5-(tercier butil-dimetil-szilil-oxi)-3hidroxi-2-(metil-tio)-dokozánsavon (négy diasztereomer keveréke), MS: 533 (M+H)⁺;

4-[(R)-2-(tercier butil-dimetil-szilil-oxi)-nonadecil]-3(metil-tio)-2-oxetanonon (két transz-diasztereomer 1:1 arányú keveréke), IR (cm¹): 1834, 1463, 1256, 1106, 836 és 4-[(R)-2-(tercier butil-dimetil-szilil-oxi)nonadecil]-3-(metil-tio)-2-oxetanonon (két cisz-diasztereomer 1:1 arányú keveréke), IR (cm-¹): 1834, 1463, 1256,1106,1066, 836 keresztül a 17. példánál kiindulási anyagként felhasznált alábbi alkoholokat állítjuk elő:

(3S,4R vagy 3R,4S)-4-[(R)-2-hidroxi-nonadecil]-3(metil-tio)-2-oxetanon, olvadáspont: 65 °C (metilénkloridból);

(3R,4S vagy 3S,4R)-4-[(R)-2-hidroxi-nonadecil]-3(metil-tio)-2-oxetanon, olvadáspont: 67 °C (metilénkloridból);

(3R,4R vagy 3S,4S)-4-[(R)-2-hidroxi-nonadecil]-3(metil-tio)-2-oxetanon, olvadáspont: 71 °C (éterből); (3S,4S vagy 3R,4R)-4-[(R)-2-hidroxi-nonadecil]-3(metil-tio)-2-oxetanon, olvadáspont: 80 °C (éterből).

G. példa

A B. példában ismertetett eljárással analóg módon (benzil-tio)-ecetsavból és (R)-3-[(l,l-dímetíl-etil)-dimetil-szilil-oxi]-tetradekanálból a [2R(S,3R)S,5R]-2(benzil-tio)-5-[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil-oxi]-3hidroxi-hexadekánsavon (négy diasztereomer keveréke) és [3R/S,4R)S]-3-(benzil-tio)-4-[(R)-2-(tercier butil-dimetil-szilil-oxi)-tridecil]-2-oxetanonon (4 diasztereomer keveréke),

MS: 506 (M⁺) keresztül a 19. és 20. példában kiindulási anyagként felhasznált alábbi alkoholokat állítjuk elő: (3S,4S vagy 3R,4R)-3-(benzil-tio)-4-[(R)-2-hidroxitridecil]-2-oxetanon, olvadáspont: 65 °C (éterből); (3R,4R vagy 3S,4S)-3-(benzil-tio)-4-[(R)-2-hidroxitridecil]-2-oxetanon, MS: 374 (M+ · -H2O) és (3R,4S és 3S,4R)-3-(benzil-tio)-4-[(R)-2-hidroxi-tridecil]-2-oxetanon, MS: 374 (M⁺-H20). (1:1 arányú diasztereomerkeverék.)

H. példa

a) 104 g, az A.h) példa 1. kristályosításánál kapott anyalúgot vízben és metilén-kloridban oldunk. Jéghűtés közben a pH-t tömény sósavval 1-re állítjuk be, a metilén-kloridos fázist elválasztjuk, a vizes réteget metilén-kloriddal extraháljuk, a metilén-kloridos fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 86,7 g feldúsított (2R,3R,5S)-5-benzil-oxi-2-etil-3-hidroxi-dokozánsavat kapunk, amelyet 500 ml etil-acetátban oldunk, és hűtés közben 220,6 g (R)-(+)-a-metil-benzil-aminnal elegyítjük. Etil-acetát hozzáadása után visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, szűrjük és kristályosítjuk. A kapott kristályokat etil- és metil-acetátból átkristályosítjuk. 70,0 g (2R,3R,5S)-5-benzil-oxi-2-etil-3-hidroxi-dokozánsav-fenetil-amin-sótkapunk, olvadáspont: 88-91 °C.

b) Az A.i)j)k) példában ismertetett eljárással analóg módon a fenti sóból a (2R,3R,5S)-5-benzil-oxi-2-etil-3hidroxi-dokozánsavon (olvadáspont: 61,5-63 °C) és a (3R,4R)-4-[(S)-2-benzil-oxi-nonadecil]-3-etil-2-oxetanonon (olvadáspont: 38-40 °C) keresztül a (3R,4R)-3-etil-4-[(S)-2-hidroxi-nonadecil]-2-oxetanont (olvadáspont: 66-68 °C) állítjuk elő.

c) 14,2 g, az előző bekezdés szerint előállított termék és 8,65 g trifenil-foszfin 250 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát 5 °C-on 1,19 ml hangyasavval és 5,12 g dietil-azo-dikarboxilát 20 ml tetrahidrofüránnal képezett oldatával elegyítjük. Ezután további 0,4 ml hangyasavat, 2,9 g trifenil-foszfint és 1,7 ml dietil-azodikarboxilátot adunk hozzá. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. 13,1 g (R)-l-[[(2R,3R)-3-etil-4-oxo-2oxetanil]-metil]-oktadecil-formiátot kapunk.

A kapott terméket 150 ml metanolban oldjuk, és 15 °C-on 0,114 g p-toluolszulfonsav-monohidráttal elegyítjük. A reakcióelegyet keverés után bepároljuk, a maradékot metilén-klorid és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk, és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázist szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. 9,5 g (3R,4R)-3-etil-4-[(R)-2-hidroxi-nonadecil]-2-oxetanont kapunk, olvadáspont: 80-82 °C. Ez a termék a 21. példánál kiindulási anyagként felhasznált alkohol.

I. példa

a) 42,5 ml diizopropil-amin 500 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatához -20 °C-on 187,5 ml n-butillítium-oldatot (1,6 mólos hexános) csepegtetünk. Az ol7

HU 218 272 Β datot keverés közben -65 °C-ot meg nem haladó hőmérsékleten 39,9 g (S)-(-)-2-hidroxi-l,2,2-trifenil-etilacetát 600 ml tetrahidrofuránnal képezett szuszpenziójához csepegtetjük. A reakcióelegyet 0 °C-ra hagyjuk felmelegedni, majd keverés után -70 °C-ra hűtjük és 51,2 g (R)-3-[(tercier butil)-dimetil-szilil-oxi]-eikozanál 400 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyhez keverés után -70 °C-on 500 ml telített ammónium-klorid-oldatot csepegtetünk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot víz és éter között megosztjuk, éterrel extraháljuk, az éteres fázist vízzel mossuk, bepároljuk, a maradékot 1 liter metilénkloridban felvesszük, szárítjuk és bepároljuk. 91,9 g (S)-(2-hidroxi-l,2,2-trifenil-etil)-[3R:3S(4: l),5R]-5(tercier-butil-dimetil-szilil-oxi)-3-hidroxi-dokozanoátot kapunk. IR(cm-*): 3525, 1719, 1448, 1250, 1159, 838, 697.

b) 90,8 g, az előző bekezdés szerint előállított termék és 1 liter metanol oldatát 22,15 ml 5,4 mólos metanolos nátrium-metilát-oldattal elegyítjük. Az oldatot keverés után bepároljuk, a maradékot éter és telített ammónium-klorid-oldat között megosztjuk, és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist szárítjuk, bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, és hexán/etilacetát eleggyel eluáljuk. 4,27 g metil-(3R,5R)-5-(tercier butil-dimetil-szilil-oxi)-3-hidroxi-dokozanoátot kapunk. IR(cm-i): 3521, 3468, 1738, 1254, 1168, 1137, 1105.

c) Az előző bekezdés szerint előállított terméket a B.e) és C.b), c) példában ismertetett eljárással analóg módon a metil-(2R,3R,5R)-5-(tercier butil-dimetilszilil-oxi)-3-hidroxi-2-metil-dokozanoáton [IR (cm¹): 3522, 1739, 1464, 1254, 1066] és a (3R,4R)-4-[(R)-2(tercier butil-dimetil-szilil-oxi)-nonadecil]-3-metil-2oxetanonon [IR(cm-') 1830, 1464, 1254, 1129, 1071] keresztül a (3R,4R)-4-[(R)-2-hidroxi-nonadecil]-3-metil-2-oxetanonná [olvadáspont: 82,5-84 °C, etil-acetát és hexán elegyéből) alakítjuk. Ez a 22. példánál kiindulási anyagként felhasznált alkohol.

J példa

a) 1,1 g (3S,4S)-3-hexil-4-[(R)-2-hidroxi-tridecil]2-oxetanon, 1,6 g trifenil-foszfin, 0,825 g szalicilamid és 3 g molekulaszita (4-10 ¹⁰ m) 20 ml tetrahidrofuránnal képezett elegyét 0 °C-ra hűtjük. Ezután 1,4 g azo-dikarbonsav-di-(tercier butil)-észtert adunk hozzá, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, keverjük és bepároljuk. A maradékot 70:30 arányú metanol-víz elegy és hexán között megosztjuk, és hexánnal extraháljuk. A hexános fázist szárítjuk, bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, és 4:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. 0,727 g o-[[(S)l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil]oxi]-benzamidot kapunk. MS: 474 (M+H)⁺.

b) 972 mg, az előző bekezdés szerint előállított terméket 12 ml metanolban oldunk, és 0,2 g kálium-karbonátot adunk hozzá. A reakcióelegyet keverés után bepároljuk, a maradékot 7:3 arányú metanol-víz elegy és hexán között megosztjuk, és hexánnal extraháljuk. A hexános fázist szárítjuk és bepároljuk. 854 mg metil-(2S,3S,5S)-5(o-karbamoil-fenoxi)-2-hexil-3-hidroxi-hexadekanoátot kapunk. MS: 369 [M⁺ •-(o-karbamoil-fenoxi)].

c) 850 mg, a b) bekezdés szerint előállított terméket 12 ml 98:2 arányú metanol/víz elegyben oldunk, és 800 mg 5%-os ródium/alumínium-oxid katalizátor jelenlétében 100 °C-on és 100 bar nyomáson hidrogénezünk. A reakcióelegyet szűrjük, bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, és 1:1 arányú hexán/etilacetát eleggyel eluáljuk. 213 mg metil-(2S,3S,5S)-5[[(cisz)-2-karbamoil-ciklohexil]-oxi]-2-hexil-3-hidroxihexadekanoátot (1. diasztereomer), MS: 367 [M⁺-(H₂NCOC₆H₁₀ +H₂O)], 204 mg keverékffakciót és 142 mg metil-(2S,3S,5S)-5-[[(cisz)-2-karbamoil-ciklohexil]-oxi]-2-hexil-3-hidroxi-hexadekanoátot (2. diasztereomer), MS: 367 [M+ · -(H₂NCOC₆H₁₀ · • +H₂O)] kapunk.

d) 210 mg fenti 1. diasztereomert 10 ml acetonban oldunk, 3 ml 1 n kálium-hidroxid-oldattal elegyítjük, majd a reakcióelegyet keverés után kálium-hidrogénszulfát-oldatba öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist szárítjuk és bepároljuk. 277 mg (2S,3S,5S)-5[[(cisz)-2-karbamoil-ciklohexil]-oxi]-2-hexil-3-hidroxi-hexadekánsavat (1. diasztereomer) kapunk. Ez a vegyület a 23.a) példa szerinti eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált sav.

e) A 2. diasztereomerből a d) bekezdésben ismertetett eljárással analóg módon (2S,3S,5S)-5-[[(cisz)-2karbamoil-ciklohexil]-oxi]-2-hexil-3-hidroxi-hexadekánsavat (2. diasztereomer) állítunk elő. Ez a vegyület a 23 .b) példa szerinti eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált sav.

K. példa

a) A H.c) példában ismertetett eljárással analóg módon (3 S,4S)-3-hexil-4-[(R)-2-hidroxi-tridecil]-2-oxetanonból és hangyasavból, az (S)-l-[[(2S,3S)-3-hexil-4oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil-formiáton keresztül [IR (cm-i) 1826, 1725, 1177, 1122] (3S,4S)-3-hexil-4[(S)-2-hidroxi-tridecil]-2-oxetanont állítunk elő. Olvadáspont: 63-64 °C (hexánból).

b) 1,8 g, az előző bekezdés szerint előállított hidroxi-B-lakton, 1,3 g piridinium-p-toluolszulfonát és 2 g molekulaszita (4· 10 ¹⁰ m) 10 ml 3,3-dimetoxi-propionsav-metil-észterrel képezett elegyét 100 °C-on argonatmoszférában keverjük, majd a reakcióelegyet szűrjük, a maradékot bepároljuk, kovasavgélen kromatografáljuk, és éter/metilén-klorid eleggyel eluáljuk. Az alábbi vegyületeket kapjuk:

1. 213 mg metil-(E)-3-[[(S)-l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo2-oxetanil]-metil]-dodecil]-akrilát, IR (cnr¹): 1827, 1714,1643,1622, 1192; és

2. 826 mg metiI-[R/S]-3-[[(S)-l-[[(2S,3S)-3-hexil-4oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil]-oxi]-3-metoxi-propionát (1:1 arányú epimerkeverék), IR (cm-*): 1824, 1743, 1438,1117.

c) 235 mg, b)2. terméket 25 ml 0,02 n nátriumhidroxid-oldatban szuszpendálunk, és a reakcióelegyet acetonnal hígítjuk. Ezután 24 órán át keverjük, majd 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal megsavanyít8

HU 218 272 Β juk és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist szárítjuk, bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, és metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. 60 mg (2S,3S,5S)-2-hexil-3-hidroxi-5-[(R/S)-l-metoxi-2-(metoxi-karbonil)-etoxi]-hexadekánsavat kapunk, MS: 337 (M+ Ή2Ο+ O)-(CH₃O)-CH₂-COOCH₃).

d) 58 mg, az előző bekezdés szerint előállított vegyület és 4 ml cseppfolyós ammónia oldatát autoklávban 50 °C-on melegítjük. Ezután az ammóniagázt távozni hagyjuk, a maradékot kálium-hidrogén-szulfát-oldattal elegyítjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázist szárítjuk és bepároljuk. 42,5 mg (2S,3S,5S)-5-[(R/S)-2-karbamoil-l-metoxietoxi]-2-hexil-3-hidroxi-hexadekánsavat kapunk. Ez a 24. példánál kiindulási anyagként felhasznált sav.

L. példa

200 mg, a K.b)l. példa szerinti terméket 10 ml tetrahidrofuránban 200 mg 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, és 1% étert tartalmazó metilén-kloriddal eluáljuk. 99 mg metil-3-[[(S)-l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil]-oxi]-propionátot kapunk. MS: 285 [M+-(C_nH₂₃·)].

544 mg fenti vegyület 49 ml 0,02 n nátrium-hidroxid-oldattal képezett szuszpenzióját acetonitrillel elegyítjük. A képződő oldatot vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal megsavanyítjuk, a reakcióelegyet éterrel extraháljuk, az éteres fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, és előbb 2% étert tartalmazó metilén-kloriddal, majd 5% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal eluáljuk. 43,7 mg 3-[[(S)-l[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil]oxi]-propionsavat kapunk, IR (cm⁴): 1823, 1715, 1466, 1105. Ez a vegyület a 25. példa szerinti eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált sav.

M. példa

A C.b) és c) példában ismertetett eljárással analóg módon metil-(3R,5R)-5-(tercier butil-dimetil-szilil-oxi)3-hidroxi-dokozanoátot [I.b) példa] propargil-bromiddal reagáltatunk. A kapott metil-(2R,3R,5R)-5-(tercier butildimetil-szilil-oxi)-3-hidroxi-2-(2-propinil)-dokozanoátot [IR (cm-¹): 3310, 2120, 1740, 1255] elszappanosítjuk, majd a kapott (2R,3R,5R)-5-(tercier butil-dimetil-szililoxi)-3-hidroxi-2-(2-propinil)-dokozánsavat [IR (cm¹): 3315, 2120, 1715, 1255] (3R,4R)-4-[(R)-2-(tercier butildimetil-szilil-oxi)-nonadecil]-3-(2-propinil)-2-oxetanonná ciklizáljuk. IR (cm⁴): 3315, 2130, 1830, 1255.

A védőcsoportot a B.e) példában ismertetett eljárással analóg módon lehasítva (3R,4R)-4-[(R)-2-hidroxinonadecil]-3-(2-propinil)-2-oxetanont kapunk, olvadáspont: 62-63 °C (etil-acetátból). Ez a vegyület a 60. példa szerinti eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált alkohol.

N. példa

Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon (3S,4S)-3-hexil-4-[(R)-2-hidroxi-tridecil]-2-oxetanon és malonsav-monobenzil-észter reakciójával benzil(S)-l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]dodecil-malonátot állítunk elő. IR (cm⁴): 1824, 1734, 1149, 1125.

430 mg fenti terméket 15 ml tetrahidrofuránban 100 mg palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. A reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 361 mg (S)-l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]metil]-dodecil-hidrogén-malonátot kapunk. IR (cm-¹): 1824, 1745. Ez a vegyület a 26. példánál kiindulási anyagként felhasznált sav.

O. példa

1,96 g, az M. példa szerint előállított alkoholt 50 ml etil-acetátban 0,25 g 10%-os palládium/szén jelenlétében hidrogénezünk. A reakcióelegyet szűrjük, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, és etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. 1,44 g (3R,4R)-4-[(R)-2-hidroxi-nonadecil]-3-propil-2-oxetanont kapunk, olvadáspont: 84-85 °C (etil-acetát és hexán elegyéből). Ez a vegyület a 61. példánál kiindulási anyagként felhasznált alkohol.

P. példa

a) (R)-3-(tercier butil dimetil-szilil-oxi)-tetradekanálból [B.b) példa] a C.a)b)c) példában ismertetett eljárással analóg módon etil-(3R- és 3S,5R)-5-(tercier butildimetil-szilil-oxi)-3-hidroxi-hexadekanoáton (epimerkeverék) és etil-(R és S)-2-[(lR és lS,3R)-3-(tercier butil-dimetil-szilil-oxi)-l-hidroxi-tetradecil]-5-metil-4hexanoáton (1:1 arányú treo-diasztereomerek) keresztül (3R,4R és 3S,4S)-4-[(R)-2-(tercier butil-dimetil-szililoxi)-tridecil]-3-(3-metil-2-butenil)-2-oxetanont (1:1 arányú transz-diasztereomerek) állítunk elő.

b) 1,87 g, az a) bekezdés szerint előállított termék 50 ml acetonitrillel képezett oldatát 6,2 ml 40%-os fluor-hidrogénsavval elegyítjük. Keverés után nátriumhidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, majd metilénkloriddal extraháljuk, a metilén-kloridos fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, és etil-acetát, metilén-klorid és n-hexán 1:4,5:4,5 arányú elegyével eluáljuk. A kromatografálás során a 62-65. példánál kiindulási anyagként felhasznált alábbi alkoholokat kapjuk:

(3S,4S)-4-[(R)-2-hidroxi-tridecil]-3-(3-metil-2-butenil)-2-oxetanon, 1. transz-diasztereomer, R_f=0,31 és (3R,4R)-4-[(R)-2-hidroxi-tridecil]-3-(3-metil-2-butenil)-2-oxetanon, 2. transz-diasztereomer, R_f=0,26 [5-10 μ kovasavgélen 1:4,5:4,5 arányú etil-acetát/metilén-klorid/n-hexán eleggyel végrehajtott vékonyrétegkromatografálás],

Q. példa

Etil-(3R,5R és 3S,5R)-5-benzil-oxi-3-hidroxi-hexadekanoátból [1:1; C.a) példa] a C.b)-e) példákban ismertetett eljárással analóg módon, az etil-(2R,3R,5R és 2S,3S,5R)-5-benzil-2-(5-klór-pentil)-3-hidroxi-hexadekanoáton (treo-diasztereomerek) a (3S,4S vagy 3R,4R)4-[(R)-2-benzil-oxi-tridecil]-3-(5-klór-pentil)-2-oxe9

HU 218 272 Β tanon, 1. transz-diasztereomer, R_f=0,47; és a (3R,4R vagy 3S,4S)-4-[(R)-2-benzil-oxi-tridecil]-3-(5-klór-pentil)-2-oxetanonon, 2. transz-diasztereomer, R_f=0,28 (5-40 pm kovasavgélen és metilén-kloriddal végzett kromatografálás) keresztül a 66-69. példánál kiindulási anyagként felhasznált alábbi alkoholokat állítjuk elő:

(3R,4R vagy 3S,4S)-3-(5-klór-pentil)-4-[(R)-2-hidroxitridecil]-2-oxetanon és (3S,4S vagy 3R,4R)-3-(5-klór-pentil)-4-[(R)-2-hidroxitridecil]-2-oxetanon.

R. példa (R)-3 -(tercier butil-dimetil-szilil-oxi)-tetradekanálból [B.b) példa] a C.b) és c) példában ismertetett eljárással analóg módon etil-(R és S,E)-2-[(lR és lS,3R)-3-(tercier butil-dimetil-szilil-oxi)-tetradecil]-4-hexanoáton (1,1 treo-diasztereomerek) és (3R,4R és 3S,4S)-3-[(E)-2-butenil]-4-[(R)-2-(tercier butil-dimetil-szilil-oxi)-tridecil]-2-oxetanonon (1:1 arányú transz-diasztereomerek) keresztül a 70-73. példánál kiindulási anyagként felhasznált alábbi alkoholokat állítjuk elő:

(3S,4S vagy 3R,4R)-3-[(E)-2-butenil]-4-[(R)-2-hidroxi-tridecil]-2-oxetanon, 1. transz-diasztereomer, R_f=0,475 és (3R,4R vagy 3S,4S)-3-[(E)-2-butenil]-4[(R)-2-hidroxi-tridecil]-2-oxetanon, 2. transz-diasztereomer, R_f=0,44 [kovasavgélen 1:2:2 arányú etil-acetát/metilén-klorid/n-hexán eleggyel végzett kromatografálás és vékonyréteg-kromatografálás],

5. példa

Etil-(3R,5R és 3S,5R)-5-benzil-oxi-3-hidroxi-hexadekanoátból [1:1; C.a) példa] a C.b) és c) példában ismertetett eljárással analóg módon etil-(2R,3R és 2S,3S,5R)-5-benzil-oxi-3-hidroxi-2-(2,3,4,5,6-pentafluor-benzil)-hexadekanoáton (treo-diasztereomerek) és (3R,4R és 3S,4S)-4-[(R)-2-benzil-oxi-tridecil]-3(2,3,4,5,6-pentafluor-benzil)-2-oxetanonon (transzdiasztereomerek) keresztül a 74-77. példánál kiindulási anyagként felhasznált alábbi alkoholokat állítjuk elő:

(3S,4S vagy 3R,4R)-4-[(R)-2-hidroxi-tridecil]-2(2,3,4,5,6-pentafluor-benzil)-2-oxetanon, 1. transzdiasztereomer, R_f=0,43 és (3R,4R vagy 3S,4S)-4-[(R)-2-hidroxi-tridecil]-2(2,3,4,5,6-pentafluor-benzil)-2-oxetanon, 2. transz-diasztereomer, R_f=0,39 [kovasavgélen 1:4,5:4,5 arányú etil-acetát/metilén-klorid/n-hexán eleggyel végrehajtott kromatografálás és vékonyréteg-kromatografálás],

T. példa

a) 0,5 ml diizopropil-amin és 15 ml tetrahidrofurán oldatát 0 °C-on 2,0 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítiumoldattal elegyítjük, és keverés közben -75 °C-ra hűtjük. Ez után 765 mg N-benzil-N-fenil-glicin-metil-észter 3 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát adjuk hozzá. Keverés után 700 mg (R)-3-(tercier butil-dimetil-szililoxi)-tetradekanál [B.b) példa] és 5 ml tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet -75 °C-on keveijük, majd vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist szárítjuk, bepároljuk, hexán és 7:3 arányú metanol-víz elegy között megosztjuk, a hexános fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, és 5:1 arányú pentán-éter eleggyel eluáljuk. 96,3 mg metil-(5R)-2-(N-benzil-anilino)-5-(tercier butil-dimetilszilil-oxi)-3-hidroxi-hexadekanoátot, [A-diasztereomer, MS: 540 (M+--C₄H₉·)] és 142,8 mg metil-(5R)-2-(Nbenzil-anilino)-5-(tercier butil-dimetil-szilil-oxi)-3hidroxi-hexadekanoátot [B-diasztereomer, MS: 540 (M+--C₄H₉·)] és a fenti két diasztereomer keverékét (313,4 mg) kapunk.

b) 134 mg B-diasztereomert 3 ml 0,1 n nátriumhidroxid-oldatban szuszpendálunk, és annyi acetonitrilt adunk hozzá, hogy átlátszó oldat képződjék. Keverés után vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldatba öntjük, éterrel extraháljuk, az éteres fázist szárítjuk és bepároljuk. Kovasavgélen végzett kromatografálás és 9:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel végzett eluálás után 108 mg (5R)-2-(N-benzil-anilino)-5-(tercier butil-dimetil-szilil-oxi)-3-hidroxi-hexadekánsavat kapunk [Bdiasztereomer, MS: 526 (M⁺ ·-C₄H₉·)]·

c) Az a) bekezdés szerinti A-diasztereomerből (5R)-2-(N-benzil-anilino)-5-(tercier butil-dimetil-szilil-oxi)-3-hidroxi-hexadekánsavat [A-diasztereomer, MS: 526 (M⁺ -C₄H₉ ·)] állítunk elő.

d) 1,1 g, a b) bekezdés szerint előállított B-diasztereomer, 1,1 g HBTU, 0,5 g trietil-amin és 2 molekulaszita (4-10^-10 m) 50 ml acetonitrillel képezett elegyét keverjük, majd szűrjük és bepároljuk. A terméket kovasavgélen kromatografáljuk, és metilén-kloriddal eluáljuk. 1,04 g (3R,4R) vagy (3S,4S)-3-(N-benzil-anilino)4-[(R)-2-(tercier butil-dimetil-szilil-oxi)-tridecil]-2-oxetanont (B-diasztereomer) kapunk, MS: 566 (M+H)⁺.

e) A fenti eljárással analóg módon a c) bekezdés szerint előállított A-diasztereomerből (3S,4S) vagy (3R,4R)-3-(N-benzil-anilino)-4-[(R)-2-(tercier butil-dimetil-szilil-oxi)-tridecil]-2-oxetanont (A-diasztereomer) állítunk elő, MS: 566 (M+H)+.

f) 1,0 g, a d) bekezdés szerint előállított B-diasztereomert 30 ml tetrahidrofuránban 0,8 g 10%-os palládium-szén jelenlétében hidrogénezünk. A reakcióelegyet szüljük, és a szűrletet bepároljuk. 834 mg (3R,4R) vagy (3S,4S)-3-anilino-4-[(R)-2-(tercier butil-dimetilszilil-oxi)-tridecil]-2-oxetanont kapunk, B-diasztereomer, MS: 475 (M+-).

g) A fenti eljárással analóg módon az e) bekezdés szerinti A-diasztereomerből (3S,4S) vagy (3R,4R)-3anilino-4-[(R)-2-(tercier butil-dimetil-szilil-oxi)-tridecil]-2-oxetanont állítunk elő, A-diasztereomer, MS: 475 (M+-).

h) Az f) és g) bekezdés szerint előállított terméket külön-külön a B.e) példában ismertetett eljárással analóg módon (3R,4R) vagy (3S,4S)-3-anilino-4-[(R)-2hidroxi-tridecil]-2-oxetanonná, B-diasztereomer, olvadáspont: 104 °C, illetve (3S,4S) vagy (3R,4R)-3-anilino-4-[(R)-2-hidroxi-tridecil]-2-oxetanonná, A-diasztereomer, olvadáspont: 60-62 °C

HU 218 272 Β alakítunk. Ezek a vegyületek a 79. példánál kiindulási anyagként felhasznált alkoholok.

A Q^a-OH általános képletű savak ismertek vagy az ismert savakkal analóg módon állíthatók elő, például egy megfelelő kis szénatomszámú alkil-észter oldószerben (például acetonban vagy metanolban) alkálifémhidroxiddal (például kálium-hidroxiddal) alkoholban (például etanolban vagy metanolban) történő elszappanosításával. így például a 2.d) és 2.e) példánál kiindulási anyagként felhasznált savat a következőképpen állíthatjuk elő:

3,8 g 2-propil-malonamidsav-etil-észter 30 ml acetonnal képezett oldatát 22 ml 1 n etanolos kálium-hidroxid-oldattal elegyítjük. A reakcióelegyet 4 órán át keverjük, majd bepároljuk, a maradékot nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban felvesszük, és etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist 0 °C-on sósavval pH=2 értékre savanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetát és éter elegyéből átkristályosítjuk. 1,96 g 2-propil-malonsav-monoamidot kapunk. Olvadáspont: 137 °C.

A fenti eljárással analóg módon etil-2-fenetil-malonamátból 141,5 °C-on olvadó 2-fenetil-malonamidsavat állítunk elő. Ez az 58-59. példáknál kiindulási anyagként felhasznált sav.

A (+)- és (-)-2-izopropil-malonsav-monoamidot (a

11. példánál felhasznált kiindulási amid) a következőképpen állítjuk elő:

5,5 g racém-2-izopropil-malonsav-monoamidot és 12,0 g kinidint 100 ml forrásban levő vízben oldunk, az (S)-(+)-2-izopropil-malonsav-monoamid kinidinsójának néhány kristályával beoltjuk, majd kristályosítjuk. A kiváló kristályokat szűrjük, vízzel és éterrel mossuk, majd szárítjuk. 8,3 g (S)-(+)-2-izopropil-malonsavmonoamid-kinidin-sót kapunk, amelyet 10%-os sósavban oldunk, az oldatot 5 °C-on állni hagyjuk, a kiváló kristályokat szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd vízből néhány csepp 1 n sósav hozzáadása mellett átkristályosítjuk. 720 mg (S)-(+)-2-izopropil-malonsav-monoamidot kapunk, olvadáspont: 174 °C, [a]|^₉=+45,6° (c=l, etanol).

A kinidinsó kristályosításánál nyert anyalúgot 10%-os sósavval megsavanyítjuk és 5 °C-on állni hagyjuk. A kiváló kristályokat szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk és vízből néhány csepp 1 n sósav hozzáadása mellett átkristályosítjuk. 850 mg (R)-(-)-2-izopropil-malonsav-monoamidot kapunk, olvadáspont: 176 °C, [a]^9=-45,6° (c=l, etanol).

A 42. példánál kiindulási anyagként felhasznált savat a következőképpen állítjuk elő:

a) 13,6 g malonsav-metil-észter-monoklorid és 100 ml metilén-klorid oldatához 20,6 g tiomorfolint csepegtetünk. Az elegyet keverés után 200 ml metilénkloriddal hígítjuk, választótölcsérben vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen végzett kromatografálással és metilén-kloriddal, majd 1:1 arányú metilén-klorid/aceton eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. 17,6 g metil-tetrahidro-B-oxo4H-1,4-tiazin-4-propionátot kapunk.

b) 17,3 g az a) bekezdés szerint előállított észter 170 ml acetonnal képezett oldatához 85 ml 1 n káliumhidroxid-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet keverés után szűrjük, majd bepároljuk, a maradékot 200 ml acetonnal elkeveijük és szűrjük. A szűrőlepényt acetonnal mossuk és szárítjuk. A képződő káliumsó vizes oldatát kationcserélő oszlopon vízzel kromatografáljuk. Az eluátumot szárazra pároljuk, a maradékot éterrel eldörzsöljük és szűrjük. 13 g tetrahidro-B-oxo-4H-l,4-tiazin4-propionsavat kapunk, olvadáspont: 119-120 °C.

A 44. példánál kiindulási anyagként felhasznált savat a következőképpen állítjuk elő:

a) 5,6 g metil-1-karbamoil-ciklopentán-karboxilát és 66 ml aceton oldatához 33 ml 1 n kálium-hidroxidoldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet keverés után 250 ml acetonnal elegyítjük, a kiváló káliumsót szűrjük, majd acetonnal mossuk és szárítjuk.

b) 5,79 g fenti káliumsó és 35 ml víz oldatát 0 °C-on 4 ml tömény sósavval pH=l értékre savanyítjuk. A kiváló csapadékot szűrjük, majd vízzel és dietiléterrel mossuk. Szárítás után 3,5 g 1-karbamoil-ciklopentán-karbonsavat kapunk.

A 46. példánál kiindulási anyagként felhasznált savat a következőképpen állítjuk elő:

ml 25%-os vizes ammónium-hidroxid-oldathoz -10 °C-on 10,4 g metoxi-malonsav-monometil-észter 70 ml metilén-kloriddal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet keverés után bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk, és kationcserélőn vízzel kromatografáljuk. Az eluátumot bepároljuk, a maradékot dietil-éterben eldörzsöljük és szűrjük. A csapadékot éterrel mossuk és szárítjuk. 8,9 g metoxi-malonamidsavat kapunk. Olvadáspont: 128-130 °C.

A 49. példánál kiindulási anyagként felhasznált savat a következőképpen állítjuk elő:

1,79 g karbamoil-metil-tio-ecetsav és 42 ml víz oldatához 3,71 g monoperoxiftálsav-magnéziumsóhexahidrátot adunk. A reakcióelegyet keverés után szűrjük, a szűrletet bepároljuk, és 2 ml tömény sósavval megsavanyítjuk. Az elegyet szűrjük, a szűrletet kationcserélőn perkoláljuk, vízzel eluáljuk, és az eluátumot szárazra pároljuk. A maradékot acetonban felvesszük és szűrjük, majd acetonnal mossuk és szárítjuk. 1,65 g racém [(karbamoil-metil)-szulfinil]-ecetsavat kapunk, olvadáspont: 137-138 °C.

A Q^a-OH általános képletű savaknak megfelelő kis szénatomszámú alkil-észterek ismertek vagy az ismert észterekkel analóg módon állíthatók elő, például az alábbiakban ismertetésre kerülő módon a H-(X)_n-COOR” általános képletű monoészterekből (ahol R’ ’ jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport) kiindulva, a HOCO-(X)_n-COOR” általános képletű dikarbonsav-monoésztereken keresztül. így például a

2.f) példánál kiindulási anyagként felhasznált savat a következőképpen állíthatjuk elő:

a) 11 ml diizopropil-amin és 5 g (4 · 10^_1° m) molekulaszita 75 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatához -15 °C-on 48 ml 1,6 mólos hexános butil-lítium-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 15 perc múlva -78 °C-ra hűtjük, és 9,5 g etil-l,3-dioxolán-2-karbo11

HU 218 272 Β xilát 50 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet 20 percen át keverjük, majd -70 °C-on szén-dioxidot vezetünk be. Az elegyet telítődés után -75 °C-on 20 percen át keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A szén-dioxid-gáz eltávolítása után a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot telített hidrogén-karbonát-oldattal és etilacetáttal elegyítjük, az etil-acetátos fázist elöntjük, a vizes réteg pH-ját kálium-hidrogén-szulfáttal 2-re savanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist szárítjuk és bepároljuk.

b) 1,08 g, az a) bekezdés szerint előállított termék, 1,1 ml trietil-amin és 3 g (4 10“° m) molekulaszita 30 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatához 0 °C-on, 0,93 ml klór-hangyasav-izobutil-észter 5 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük. Az elegyet 40 percen át kevertetjük, majd 10 percen keresztül ammóniagázt vezetünk be, és utána egy éjjelen át keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, és 95:5 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. 420 mg etil-2-karbamoil-l,3-dioxolán-2-karboxilátot kapunk. Olvadáspont: 99-100 °C.

c) 190 mg, a b) bekezdés szerint előállított termék 10 ml metanollal képezett oldatát 1 ml metanolos 2 n kálium-hidroxid-oldattal elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 90 percen át keverjük, majd 280 mg kálium-hidrogén-szulfát 1 ml vízzel képezett oldatát adjuk hozzá, a reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Ily módon 2-karbamoil-l,3-dioxolán-2karbonsavat kapunk.

A fenti eljárással analóg módon etil-m-dioxán-2karboxilátból 2-karbamoil-m-dioxán-2-karbonsavat állítunk elő. Ez a vegyület a 3m) példánál kiindulási anyagként felhasznált sav.

Az (R³R⁴)NCO(X)„-COOH általános képletű savakat [ahol X jelentése =CHN(R,R°) általános képletű csoport] a megfelelő HOCO-X-COOR” általános képletű dikarbonsav-monoészterekből kiindulva, a megfelelő szukcinimiden és a megfelelő H₂NCO-X-COOR” általános képletű amid-észteren keresztül állítjuk elő. Az eljárást a 9. példánál kiindulási anyagként felhasznált sav előállítása kapcsán mutatjuk be.

a) 54 ml tetrahidrofuránhoz 0 °C-on 4,54 g diciklohexil-karbodiimidet, 4,16 g acetamino-monoetil-malonátot és 2,53 g N-hidroxi-szukcinimidet adunk. A reakcióelegyet egyórás keverés után szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd egy éjjelen át keverjük. Ezután 0 °C-ra hűtjük és szűrjük. A szűrletet 20 ml 25%-os vizes ammónium-hidroxi-oldattal elegyítjük, egy napon át szobahőmérsékleten, majd egy éjszakán keresztül 4 °C-on állni hagyjuk. Az oldatot bepároljuk, a visszamaradó vizes oldatot nátrium-hidrogén-karbonáttal elegyítjük. A vizes fázist elválasztjuk, a szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetátot tartalmazó hexánban szűrjük. A képződő kristályokat éterrel mossuk és szárítjuk. 1,2 g (DL)-N-acetll-2-karbamoil-glicinetil-észtert kapunk. Olvadáspont: 126-128 °C.

b) 1,09 g, az a) bekezdés szerint előállított amidészter 7 ml acetonnal képezett oldatához 5,8 ml 1 n kálium-hidroxid-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet háromórás keverés után bepároljuk, és a maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban oldjuk. Az oldatot etil-acetáttal extraháljuk, a vizes fázist hűtés közben sósavval pH=3 értékre savanyítjuk, majd ioncserélőn perkoláljuk. Az eluátumot szárazra pároljuk, és a maradékot acetonnal eldörzsöljük. 500 mg (DL)-N-acetil-2-karbamoil-glicint kapunk, olvadáspont: 120 °C (bomlás).

Azokat a (R³R⁴)NCO(X)n-COOH általános képletű kiindulási savakat, amelyekben R³ és R⁴ közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű, a megfelelő HOC(O)-(X)n-C(O)O-R” általános képletű savészter és HN(R³R⁴) általános képletű amin reakciójával állítjuk elő.

így például a lO.d) példánál kiindulási anyagként felhasznált sav előállítása a következőképpen történik:

g malonsav-monometil-észter 15 ml 40%-os vizes dimetil-aminnal képezett oldatát 18 órás keverés után bepároljuk, erősen savas kationcserélőn átszűrjük, szárazra pároljuk, és kloroformból kristályosítjuk. Az anyalúg bepárlása és éteres kristályosítás után 1,3 g dimetilkarbamoil-ecetsavat kapunk, olvadáspont: 72-76 °C.

Az I általános képletű oxetanonok értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, különösen a pankreászlipázt gátolják, és ennek megfelelően elhízás, hiperlipémia, ateroszklerózis és arterioszklerózis kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók.

Az I általános képletű oxetanonok pankreászlipázgátló hatását oly módon határozzuk meg, hogy a trióiéin sertés-pankreászlipáz által történő hasításakor felszabaduló olajsavat titrimetriásan mérjük. Az 1 mM taurodeoxikolátot, 9 mM taurokolátot, 0,1 mM koleszterint, 1 mM tojáslecitint, 15 mg/ml BSA-t, 2 mM triszHCl-t, 100 mM nátrium-kloridot, 1 mM kalcium-kloridot és a trioleinszubsztrátumot tartalmazó emulzióhoz az I általános képletű vegyület etanolos vagy dimetilszulfoxidos oldatát (az emulzió térfogatának 10%-a) adjuk, és a reakciót 1-3 pg sertés-pankreászlipáz hozzáadásával megindítjuk. A pH-t a reakció alatt nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával 8 értéken tartjuk. Az IC₅₀értéket a 10 perc alatt mért nátrium-hidroxid-fogyásból határozzuk meg. IC₅₀ értéknek a lipázaktivitást fél maximálisan gátló koncentrációt tekintjük. Az alábbi

I. táblázatban számos I általános képletű vegyület IC₅₀-értékét tüntetjük fel (pg/ml-ben).

1. táblázat

Példák	l.a), 11.a)	l.b), 1 l.b)	2.b), 12.b)	2.d)	2.e)	2.f)	2g)l„ 13.a)	2.g)2.
IC₅₀	0,032	0,025	0,063	0,12	0,051	0,47	0,052	0,013
Példák	3.C)	3.d)	3.e)	3.1)	3-g)	3.h)	3.1)	3j)

HU 218 272 Β

1. táblázat (folytatás)

Példák	l.a), 11.a)	l.b), 1 l.b)	2.b), 12.b)	2.d)	2.e)	2.f)	2g)l.,13.a)	2.g)2.
IC₅o	0,39	0,90	1,41	0,083	0,294	2,1	0,42	0,16
Példák	3.k)	31.	4.a)	6.b,14.c)	7.b)	lO.a)	lO.b)	lO.c)
IC₅₀	0,12	0,78	0,16	0,056	0,079	0,083	0,042	0,1
Példák	lO.d)	lO.e)	lO.f)	37	43	45	51	78.c)	78.d)
IC50	0,47	0,027	0,32	0,034	0,12	0,047	0,36	0,28	0,051

A 4 202 824 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban többek között aszparaginszármazékokat írtak le, így például a tetrahidroesterastin (THE) került ismertetésre. Ezzel szemben az X helyén =CHN(R,R°) csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek malonamidok. Ezek a vegyületek a THE hatását felülmúlják: a fenti teszt során a THE IC₅₀-értéke 400 pg/ml.

A 3d, 3h, 3i, 31, 4a és 10a, b, e és f példák szerint előállított termékek akut toxicitása (egyszeri orális adagolás után, egéren) 5000 mg/kg feletti érték.

Az I általános képletű oxetanonokat a gyógyászatban orálisan (például tabletta, bevonatos tabletta, drazsé, kemény- és lágyzselatin kapszula, oldat, emulzió vagy szuszpenzió) adagolható készítmények alakjában alkalmazhatjuk.

A gyógyászati készítményeket oly módon állítjuk elő, hogy az I általános képletű hatóanyagot inért, gyógyászatilag alkalmas szervetlen vagy szerves hordozóanyagokkal összekeveqük. A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és keményzselatin kapszulák előállításánál hordozóanyagként például talkumot, kukoricakeményítőt vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit alkalmazzuk. A lágyzselatin kapszulák hordozóanyagként például növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, félszilárd vagy folyékony poliolokat tartalmazhatnak; a lágyzselatin kapszulák azonban - a hatóanyag tulajdonságaitól függően - hordozó nélkül is elkészíthetők. Az oldatok és szirupok hordozóanyagként például vizet, poliolokat, szacharózt, invertcukrot és glükózt tartalmazhatnak.

A gyógyászati készítmények továbbá konzerválószereket, oldásközvetítőket, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló-, édesítőszereket, aromaanyagokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, puffereket, bevonatanyagokat vagy antioxidánsokat, továbbá kívánt esetben gyógyászatilag értékes más anyagokat is tartalmazhatnak.

Találmányunk tárgya ennek megfelelően továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy valamely I általános képletű oxetanont és adott esetben egy vagy több gyógyászatilag értékes más anyagot galenikus formára hozunk. Az I általános képletű vegyületek - mint már említettük - betegségek - különösen elhízás, hiperlipémia, ateroszklerózis és arterioszklerózis - kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók. A dózis tág határokon belül változhat, és természetesen az adott eset körülményeitől függ. Orális adagolás esetén a napi dózis körülbelül 0,1-100 mg/kg testtömeg.

Az I általános képletű oxetanonokat továbbá iparilag gyártott élelmiszerekhez - elsősorban zsírokhoz, olajokhoz, vajhoz, margarinhoz, csokoládéhoz stb. - is adhatjuk. Ezek az iparilag gyártott élelmiszerek körülbelül 0,1-5 tömeg% I általános képletű oxetanont tartalmazhatnak, és előállításuk ugyancsak találmányunk tárgyát képezi.

Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

1. példa

574 mg (3S,4S)-3-etil-4-[(R)-2-hidroxi-nonadecil]-2-oxetanon, 525 mg trifenil-foszfín, 290 mg 2izopropil-malonsav-monoamid és 2 g molekulaszita (4-10 ¹⁰ m) 10 ml tetrahidrofüránnal képezett oldatához keverés közben 0 °C-on 0,4 ml azodikarbonsavdiizopropilésztert adunk. A reakcióelegyet 30 percen át 0 °C-on, majd egy órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük, a molekulaszitát éterrel mossuk, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot hexánban oldjuk, és 7:3 arányú metanol-víz eleggyel extraháljuk. A hexános fázist éterrel hígítjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, és 9:1 arányú metilén-klorid/éter eleggyel eluáljuk. Az alábbi vegyületeket kapjuk:

a) 239 mg (S)-l[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2oxetanil]-metil]-oktadecil-(R vagy S)-2-izopropil-malonamát, olvadáspont: 115 °C; és

b) 266 mg (S)-l-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]metil]-oktadecil-(S vagy R)-2-izopropil-malonamát, olvadáspont: 118 °C.

2. példa

Az 1. példában Ismertetett eljárással analóg módon (3S,4S)-3-hexil-4-[(R)-2-hidroxi-tridecil]-2-oxetanonból és 2-izopropil-malonsav-monoamidból

a) (S)-1 -[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]dodecil-(R vagy S)-2-izopropil-malonamátot, olvadáspont: 136°C;és

b) (S)-l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]dodecil-(S vagy R)-2-izopropil-malonamátot, olvadáspont: 82 °C;

c) (3S,4S)-3-hexil-4-[(R)-2-hldroxi-tridecil]-2-oxetanonból és izopropilidén-malonsav-monoamidból (S)-1-[[(2S, 3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]dodecil-2-karbamoil-3-metil-krotonátot, olvadáspont: 108-111 °C;

HU 218 272 Β

d) (3S,4S)-3-hexil-4-[(R)-2-hidroxi-tridecil]-2-oxetanonból és 2-propil-malonsav-monoamidból (S)-l[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil(RS)-2-karbamoil-valerátot (1:1 arányú epimerkeverék), olvadáspont: 92-94°C;

e) (3S,4S)-3-etil-4-[(R)-2-hidroxi-nonadecil]-2-oxetanonból és 2-propil-malonsav-monomaidból (S)-l[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-oktadecil(RS)-2-karbamoil-valerátot (1:1 arányú epimerkeverék), olvadáspont: 78-80 °C;

f) (3S,4S)-3-etil-4-[(R)-2-hidroxi-nonadecil]-2-oxetanonból és 2-karbamoil-l,3-dioxolán-2-karbonsavból (S)-l-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]oktadecil-2-karbamoil-l,3-dioxolán-2-karboxilátot, olvadáspont: 95 °C;

g) (3S ,4S)-3-etil-4- [(R, 10Z, 13Z)-2-hidroxi-10,13nonadekadienil]-2-oxetanonból és 2 izopropil-malonsav-monoamidból

1) (all Z,S)-l-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-9,12-oktadekadienil-(R vagy S)-2-izopropil-malonamátot, olvadáspont: 87-88 °C (éterből); és

2) (all Z,S)-l-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-9,12-oktadekadienil-(S vagy R)-2-izopropil-malonamátot, IR: 3393,1840, 1716, 1647,1185 cmállítunk elő.

3. példa

Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon (3S,4S)-3-hexil-4-[(R)-2-hidroxi-tridecil]-2-oxetanon és az alábbi amidok reakciójával a felsorolt észter-amidokat állítjuk elő:

a) 4-karbamoil-vajsav felhasználásával 4-karbamoilvajsav-(S)-l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil-észtert, olvadáspont: 67-68 °C;

b) 3-karbamoil-propionsav felhasználásával 3-karbamoil-propionsav-(S)-l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil-észtert, olvadáspont: 50,5-51 °C;

c) 2-karbamoil-ecetsav felhasználásával 2-karbamoilecetsav-(S)-l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]metilj-dodecil-észtert, olvadáspont: 86,5-87 °C;

d) oxálsav-monomaid felhasználásával (S)-1-[[(2S,3S)3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil-oxamátot, olvadáspont: 77-78 °C;

e) metil-karbamoil-ecetsav felhasználásával (S)-l[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil-Nmetil-malonamátot, olvadáspont: 63-67 °C;

f) racém-2-karbamoil-4-metil-valeriánsav felhasználásával (S)-l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]dodecil-(RS)-2-karbamoil-4-metil-valerátot (1:1 arányú epimerkeverék), olvadáspont: 102-104 °C;

g) 1-karbamoil-ciklohexán-karbonsav felhasználásával (S)-l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil-1 -karbamoil-ciklohexánkarboxilátot, olvadáspont: 50-52 °C;

h) 2,2-dimetil-malonamidsav felhasználásával (S)-l[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil-2,2dimetil-malonamátot, [a]^=-23,8° (c=0,9%, kloroform);

i) racém-2-metil-malonamidsav felhasználásával (S)-l[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil(RS)-2-metil-malonamátot (1:1 arányú epimerkeverék), olvadáspont: 107-108°C;

j) racém-2-etil-malonamidsav felhasználásával (S)-l[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil(RS)-2-etil-malonamátot (1:1 arányú epimerkeverék), olvadáspont: 87-90 °C;

k) racém-2-butil-malonamidsav felhasználásával (S)-l[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil(RS)-2-butil-malonamátot (1:1 arányú epimerkeverék), olvadáspont: 96-98 °C;

l) 2,2-dietil-malonamidsav felhasználásával (S)-l[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil-2,2dietil-malonamátot [a]^=-21,l° (c=l%, kloroform);

m) 2-karbamoil-m-dioxán-2-karbonsav felhasználásával (S)-l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]dodecil-2-karbamoil-m-dioxán-2-karboxilátot, olvadáspont: 51 °C állítunk elő.

4. példa

Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon (3S,4S)-3-etil-4-[(R)-2-hidroxi-nonadecil]-2-oxetanon és

a) 1-karbamoil-ciklohexán-karbonsav reakciójával (S)l-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-oktadecil1 -karbamoil-ciklohexánkarboxilátot, olvadáspont: 78-79 °C, és

b) 2-karbamoil-m-dioxán-2-karbonsav reakciójával (S)-l-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-oktadecil-2-karbamoil-m-dioxán-2-karboxilátot, olvadáspont: 79 °C állítunk elő.

5. példa

Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon (3R,4R vagy 3S,4S)-4-[(R)-2-hidroxi-tridecil]-3(pentil-tio)-2-oxetanon és 2-izopropil-malonsav-amid reakciójával

a) (S)-1-[[2R,3R vagy 2S,3S)-4-oxo-3-(pentil-tio)-2oxetanil]-metil]-dodecil-(R vagy S)-2-izopropil-malonamátot, MS: 354 [M⁺ -2-izopropil-malonsav-amid]; IR(cm-i): 3397, 2924, 1829, 1731, 1657, 1120; és

b) (S)-1-[[(2R,3R vagy 2 S,3S)-4-oxo-3-(pentil-tio)-2oxetanil]-metil]-dodecil-(S vagy R)-2-izopropil-malonamátot olvadáspont: 77-78 °C (dietil-éterből) állítunk elő.

6. példa

Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon (3S,4S- vagy 3R,4R)-4-[(R)-2-hidroxi-tridecil]-3-(pentil-tio)-2-oxetanon és 2-izopropil-malonsav-amid reakciójával

a) (S)-1-[[(2S,3S vagy 2R,3R)-4-oxo-3-(pentil-tio)-2oxetanil]-metil]-dodecil-(R vagy S)-2-izopropil-malonamátot, olvadáspont: 133 °C (etil-acetátból); és

b) (S)-1-[[(2S,3S vagy 2R,3R)-4-oxo-3-(pentil-tio)-2oxetanil]-metil]-dodecil-[S:R vagy R:S (2:l)]-2-izopropil-malonamátot, olvadáspont: 102-104 °C (etilacetátból) állítunk elő.

HU 218 272 Β

7. példa

Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon (3R,4R)-3-benzil-4-[(R)-2-hidroxi-tridecil]-2-oxetanon és 2-izopropil-malonsav-monoamid reakciójával egy epimerkeveréket állítunk elő, amelyet szilikagélen 1:2:2 arányú etil-acetát/hexán-metilén-klorid eleggyel végrehajtott eluálással az alábbi epimerekre választunk szét:

a) (S)-l-[[(2R,3R)-3-benzil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]dodecil-(R vagy S)-2-izopropil-malonamát, olvadáspont: 85-87 °C (metilén-kloridból); és

b) (S)-l-[[(2R,3R)-3-benzil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]dodecil-(S vagy R)-2-izopropil-malonamát, olvadáspont: 108-110 °C (metilén-kloridból).

8. példa

Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon (3S,4S)-3-benzil-4-[(R)-2-hidroxi-tridecil]-2-oxetanon és 2-izopropil-malonsav-monoamid reakciójával egy epimerkeveréket állítunk elő, amelyet szilikagélen 1:2:2 arányú etil-acetát/hexán/metilén-klorid eleggyel végzett kromatografálással az alábbi epimerekre választunk szét:

a) (S)-l-[[(2S,3S)-3-benzil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]dodecil-(R vagy S)-2-izopropil-malonamát, olvadáspont: 107-108 °C (metilén-klorid); és

b) (S)-l-[[(2S,3S)-3-benzil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]dodecil-(S vagy R)-2-izopropil-malonamát, olvadáspont: 148-149 °C (metilén-klorid).

9. példa

1,06 g (3S,4S)-3-hexil-4-[(R)-2-hidroxi-tridecil]-2oxetanon, 480 mg (DL)-N-acetil-2-karbamoil-glicin, 1,1 g trifenil-foszfin és 1,2 g molekulaszita (4 10¹⁰ m) 12 ml tetrahidrofuránnal képezett, -10 °C-ra hűtött szuszpenziójához 1,03 g azodikarbonsav-di-tercier butil-észtert adunk. A reakcióelegyet egy órán át 0 °C-on, majd egy éjjelen keresztül szobahőmérsékleten keveijük és az

1. példában leírt módon feldolgozzuk. Az alábbi vegyületeket kapjuk:

a) 190 mg (S)-l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]metil]-dodecil-(R vagy S)-2-acetamido-malonamát, olvadáspont: 125-126 °C; és

b) 100 mg (S)-l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil-(RS)-2-acetamido-malonamát (1:1 arányú epimerkeverék), olvadáspont: 110-116 °C, [a]^⁵=-8° (c=0,5, kloroform).

10. példa

Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi amidok felhasználásával a felsorolt észteramidokat állítjuk elő:

a) oxálsav-monoamidból (S)-l-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo2-oxetanil]-metil]-oktadecil-oxamátot, olvadáspont: 99-100°C;

b) 2-karbamoil-ecetsavból (S)-l-[[(2S,3S)-3-etil-4oxo-2-oxetanil]-metil]-oktadecil-malonamátot, olvadáspont: 90,5-91,5 °C;

c) metil-karbamoil-ecetsavból (S)-l-[[(2S,3S)-3-etil-4oxo-2-oxetanil]-metil]-oktadecil-N-metil-malonamátot, olvadáspont: 84-85 °C;

d) dimetil-karbamoil-ecetsavból (S)-l-[[(2S,3S)-3-etil4-oxo-2-oxetanil]-metil]-oktadecil-N,N-dimetil-malonamátot, olvadáspont: 66-67 °C;

e) racém 2-metil-malonamidsavból (S)-l-[[(2S,3S)-3etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-oktadecil-(RS)-2-metilmalonamátot (1:1 arányú epimerkeverék), olvadáspont: 91,5-92 °C;

f) 3-karbamoil-propionsav felhasználásával (S)-l[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-oktadecil-3-karbamoil-propionsav-észtert, olvadáspont: 74,5-75,7 °C.

11. példa

Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el azzal a változtatással, hogy (S)-(-t-)-, illetve (±)-2-izopropil-malonsav-monoamidot alkalmazunk. Az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

^a) (S)-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-oktadecil-(R)-2-izopropil-malonamát, olvadáspont: 115 °C; és

b) (S)-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-oktadecil-(S)-2-izopropil-malonamát, olvadáspont: 118 °C.

12. példa

Az 1., 2.a), b) és 11. példában ismertetett eljárással analóg módon (3S,4S)-3-hexil-4-[(R)-2-hidroxi-tridecil]-2-oxetanonból és (±)-, illetve (S)-(+)-2-izopropilmalonsav-monoamidból

a) (S)-l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil-(R)-2-izopropil-malonamátot, olvadáspont: 136 °C; illetve

b) (S)-l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil-(S)-2-izopropil-malonamátot, olvadáspont: 82 °C;

c) (3S,4S)-3-hexil-4-[(R)-2-hidroxi-tridecil]-2-oxetanonból és 2-propil-malonsav-monoamidból kovasavgélen 85:15 arányú metilén-klorid/acetonitril eleggyel végzett kromatográfiás szétválasztás után

1. (S)-l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil-(R vagy S)-2-karbamoil-valerátot, olvadáspont: 113 °C (metanol-víz); és

2. (S)-l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil-(S vagy R)-2-karbamoil-valerátot, olvadáspont: 85 °C állítunk elő.

13. példa

Az 1., 2.g) és 11. példában ismertetett eljárással analóg módon (3S,4S)-3-etil-4-[(R,10Z,13Z)-2-hidroxi10,13-nonadekadienil]-2-oxetanonból és (+)-, illetve (S)-(+)-2-izopropil-malonsav-monoamidból

a) (all Z,S)-l-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]9.12- kotadekadienil-(R)-2-izopropil-malonamátot, olvadáspont: 87-88 °C (éterből) és

b) (all Z,S)-l-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]9.12- oktadekadienil-(S)-2-izopropil-malonamátot, olvadáspont: 109 °C (vizes metanolból) állítunk elő.

14. példa

Az 1., 6. és 11. példában ismertetett eljárással analóg módon (3S,4S vagy 3R,4R)-4-[(R)-2-hidroxi-tridecil]-3-(pentil-tio)-2-oxetanonból és (+)-, illetve (S)(+)-2-izopropil-malonsav-amidból

HU 218 272 Β

a) (S)-1-[[(2S,3S vagy 2R,3R)-4-oxo-3-(pentil-tio)-2oxetanil]-metil]-dodecil-(R)-2-izopropil-malonamátot, olvadáspont: 133 °C (etil-acetát);

b) (S)-1-[[(2S,3S vagy 2R,3R)-4-oxo-3-(pentil-tio)-2oxetanil]-metil]-dodecil-(S)-2-izopropil-malonamátot, olvadáspont: 93 °C [dietil-éter/hexán] és

c) (S)-1-[[(2S,3S vagy 2R,3R)-4-oxo-3-(pentil-tio)-2oxetanil]-metil]-dodecil-[S:R (2: l)]-2-izopropil-malonamátot, olvadáspont: 102-104 °C (etil-acetát) állítunk elő.

15. példa

Az 1. és 11. példában ismertetett eljárással analóg módon (3S,4S vagy 3R,4R)-benzil-4-[(R)-2-hidroxi-tridecil]-2-oxo-3-oxetán-karbamátból és (S)-(+)-2-izopropilmalonsav-monoamidból (S)-1-[[(2S,3S vagy 2R,3R)-3[l-(benzil-oxi)-formamido]-4-oxo-2-oxetanil]-metil]dodecil-(S)-2-izopropil-malonamátot állítunk elő, olvadáspont: 133 °C (éter-hexán).

16. példa

Az 1. és 11. példában ismertetett eljárással analóg módon

a) (3R,4R)-4-[(R)-2-hidroxi-tridecil]-3-(fenil-tio)-2oxetanonból és (S)-(+)-2-izopropil-malonsav-monoamidból (S)-l-[[(2R,3R)-4-oxo-3-(fenil-tio)-2-oxetanil]-metil]-dodecil-(S)-2-izopropil-malonamátot, olvadáspont: 88 °C (éterből);

b) (3S,4S)-4-[(R)-2-hidroxi-tridecil]-3-(fenil-tio)-2oxetanonból és 2-izopropil-malonsav-monoamidból (S)-l-[[(2S,3S)-4-oxo-3-(fenil-tio)-2-oxetanil]-metil]dodecil-(RS)-2-izopropil-malonamátot (1:1 arányú epimerkeverék), olvadáspont: 109 °C (éter);

c) (3R,4R)-4-((R)-2-hidroxi-tridecil]-3-(fenil-tio)-2oxetanonból és 2-izopropil-malonsav-monoamidból az a) bekezdés szerinti terméket és (S)-l-[[(2R,3R)-4oxo-3-(fenil-tio)-2-oxetanil]-metil]-dodecil-2-izopropil-malonamátot (R:S=7:1), olvadáspont: 85 °C (éter) állítunk elő.

17. példa

Az 1. és 11. példában ismertetett eljárással analóg módon (S)-(+)-2-izopropil-malonsav-monoamidból és az alábbi alkoholokból a felsorolt észtereket állítjuk elő:

a) (3S,4S vagy 3R,4R)-4-[(R)-2-hidroxi-nonadecil]-3(metil-tio)-2-oxetanon felhasználásával (S)-1-[[(2S,3S vagy 2R,3R)-3-(metil-tio)-4-oxo-2-oxetanil]-metil]oktadecil-(S)-2-izopropil-malonamátot, olvadáspont: 133 °C (éterből);

b) (3R,4R vagy 3S,4S)-4-[(R)-2-hidroxi-nonadecil]-3(metil-tio)-2-oxetanon felhasználásával (S)-1-[[(2R,3R vagy 2S,3S)-3-(metil-tio)-4-oxo-2-oxetanil]-metil]oktadecil-(S)-2-izopropil-malonamátot, olvadáspont: 103 °C (éterből);

c) (3S,4R vagy 3R,4S)-4-[(R)-2-hidroxi-nonadecil]-3(metil-tio)-2-oxetanon felhasználásával (S)-1-[[(2R,3S vagy 2S,3R)-3-(metil-tio)-4-oxo-2-oxetanil]-metil]oktadecil-(S)-2-izopropil-malonamátot, olvadáspont: 96 °C (éter-hexán elegyből);

d) (3R,4S vagy 3S,4R)-4-[(R)-2-hidroxi-nonadecil]-3(metil-tio)-2-oxetanon felhasználásával (S)-1-[[(2S,3R vagy 2R,3S)-3-(metil-tio)-4-oxo-2-oxetanil]-metil]oktadecil-(S)-2-izopropil-malonamátot, olvadáspont: 120 °C (éter/hexán elegyből],

18. példa

Az 1. és 11. példában ismertetett eljárással analóg módon (R)-(-)-2-izopropil-malonsav-monoamidból

a) (3S,4S vagy 3R,4R)-4-[(R)-2-hidroxi-nonadecil]-3(metil-tio)-2-oxetanonnal történő reagáltatással (S)-l[[(2S,3S vagy 2R,3R)-3-(metil-tio)-4-oxo-2-oxetanil]metil]-oktadecil-(R)-2-izopropil-malonamátot, olvadáspont : 96 °C (éterből); és

b) (3R,4R vagy 3S,4S)-4-[(R)-2-hidroxi-nonadecil]-3(metil-tio)-2-oxetanonnal történő reagáltatással (S)-l[[(2R,3R vagy 2S,4S)-3-(metil-tio)-4-oxo-2-oxetanil]metil]-oktadecil-(R)-2-izopropil-malonamátot, olvadáspont: 87 °C (éter-hexán elegyből) állítunk elő.

19. példa

Az 1. és 11. példában ismertetett eljárással analóg módon (S)-(+)-2-izopropil-malonsav-monoamidból az alábbi alkoholokkal történő reagáltatással a felsorolt észtereket állítjuk elő:

a) (3S,4S vagy 3R,4R)-3-(benzil-tio)-4-[(R)-2-hidroxitridecil]-2-oxetanon felhasználásával (S)-1-[[(2S,3S vagy 2R,3R)-3-(benzil-tio)-4-oxo-2-oxetanil]-metil]dodecil-(S)-2-izopropil-malonamátot, olvadáspont: 84 °C (pentánból);

b) (3R,4R vagy 3S,4S)-3-(benzil-tio)-4-[(R)-2-hidroxitridecil]-2-oxetanon felhasználásával, (S)-1-[[(2R,3R vagy 2 S,3 S)-3 -(benzil-tio)-4-oxo-2-oxetanil]-metil]dodecil-(S)-2-izopropil-malonamátot, olvadáspont: 65 °C (éter-pentán elegyből);

c) (3S,4R és 3R,4S)-3-(benzil-tio)-4-[(R)-2-hidroxi-tridecil]-2 -oxetanonból

1. (S)-1-[[(2S,3R vagy 2R,3S)-3-(benzil-tio)-4-oxo-2oxetanil]-metil]-dodecil-(S)-2-izopropil-malonamátot, olvadáspont: 69 °C (pentánból);

2. (S)-1-[[(2R,3S vagy 2S,3R)-3-(benzil-tio)-4-oxo-2oxetanil]-metil]-dodecil-(S)-2-izopropil-malonamátot, olvadáspont; 106 °C (hexánból).

20. példa

Az 1. és 11. példában ismertetett eljárással analóg módon (R)-(-)-2-izopropil-malonsav-monoamid és az alábbi alkoholok reakciójával a felsorolt észtereket állítjuk elő:

a) (3S,4S vagy 3R,4R)-3-(benzíl-tio)-4-[(R)-2-hidroxitridecil]-2-oxetanon felhasználásával (S)-1-[[(2S,3S vagy 2R,3R)-3 -(benzil-tio)-4-oxo-2-oxetanil]-metil]dodecil-(R)-2-izopropil-malonamátot, olvadáspont: 130 °C (éter-pentán elegyből);

b) (3R,4R vagy 3S,4S)-3-(benzil-tio)-4-[(R)-2-hidroxitridecil]-2-oxetanon felhasználásával (S)-1-[[(2R,3R vagy 2S,3S)-3-(benzil-tio)-4-oxo-2-oxetanil]-metil]dodecil-(R)-2-izopropil-malonamátot, olvadáspont: 119 °C (hexán-pentán elegyből);

HU 218 272 Β

c) (3S,4R és 3R,4S)-3-(benzil-tio)-4-[(R)-2-hidroxi-tridecil]-2-oxetanon felhasználásával

1. (S)-1-[[(2S,3R vagy 2R,3S)-3-(benzil-tio)-4-oxo-2oxetanil]-metil]-dodecil-(R)-2-izopropil-malonamátot, olvadáspont: 132 °C (éter-pentán elegyből);

2· (S)-[[(2R,3S vagy 2S,3R)-3-(benzil-tio)-4-oxo-2oxetanil]-metil]-dodeciI-(R)-2-izopropil-malonamátot, olvadáspont: 102 °C, (éter-pentán elegyből).

21. példa

Az 1. és 11. példában ismertetett eljárással analóg módon (3R,4R)-3-etil-4-[(R)-hidroxi-nonadedil]-2oxetanonból

a) (S)-(+)-2-izopropil-malonsav-monoamiddal történő reagáltatással (S)-l-[[(2R,3R)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]metil]-oktadecil-(S)-2-izopropil-malonamátot, olvadáspont: 116-118 °C (metilén-kloridból);

b) 1-karbamoil-ciklohexán-karbonsavval történő reagáltatással (S)-l-[[(2R,3R)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-oktadecil-1 -karbamoil-ciklohexánkarboxilátot, olvadáspont: 71-74°C állítunk elő.

22. példa

Az 1. és 11. példában ismertetett eljárással analóg módon

a) (S)-( + )-2-izopropil-malonsav-monoamid és (3R,4R)-4-[(R)-2-hidroxi-nonadecil]-3-metil-2-oxetanon reakciójával (S)-l-[[(2R,3R)-3-metil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-oktadecil-(S)-2-izopropil-malonamátot, olvadáspont: 124-126 °C (etil-acetát/hexán elegyből);

b) racém 2-tercier butil-malonsav-monoamid és (3R,4R)-4-[(R)-2-hidroxi-nonadecil]-3-metil-2-oxetanon reakciójával (S)-l-[[(2R,3R)-3-metil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-oktadecil-(RS)-2-tercier butil-malonamátot (1:1 arányú epimerkeverék), olvadáspont: 51-54 °C (etil-acetát és hexán elegyéből) állítunk elő.

23. példa

277 mg (2S,3S,5S)-5-[[(cisz)-2-karbamoil-ciklohexil-oxi]-2-hexil-3-hidroxi-hexadekánsav [J.d) példa], 24 ml metilén-klorid és 3 ml dimetil-formamid oldatához 2 g molekulaszitát (4 · 10-¹⁰ m), 240 mg HBTU-t és 240 mg trietil-amint adunk. A reakcióelegyhez keverés után további 300 mg HBTU-t és 300 mg trietil-amint adunk. A reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 7:3 arányú metanol-víz elegy és hexán között megosztjuk, és hexánnal extraháljuk. A hexános fázist metilén-kloriddal hígítjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éter-hexán elegyből átkristályosítjuk. Ily módon

a) 96 mg (ÍR vagy S,2S vagy R)-2-[[(S)-l-[[(2S,3S)-3hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil]-oxi]-ciklohexán-karboxamidot (1. cisz-diasztereomer), olvadáspont: 102 °C (éter-hexán elegyből) kapunk.

b) A fenti eljárással analóg módon (2S,3S,5S)-5[[(cisz)-2-karbamoil-ciklohexil]-oxi]-2-hexil-3-hidroxi-hexadekánsavból [a J.e) példában a 2. diasztereomer sav] (IS vagy R,2R vagy S)-2-[[(S)-l-[[(2S,3S)-3hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil]-oxi]-ciklohexán-karboxamidot (2. cisz-diasztereomer), olvadáspont: 94 °C (éter-hexán elegyből) állítunk elő.

24. példa

42.5 mg (2S,3S,5S)-5-[(R/S)-2-karbamoil-l-metoxietoxi]-2-hexil-3-hidroxi-hexadekánsav [K.d) példa] 10 ml 1:1 arányú metilén-klorid/acetonitril eleggyel képezett oldatához 1 g molekulaszitát (4-10^-10 m), 0,1 ml trietil-amint és 50 mg HBTU-t adunk. A reakcióelegyet keverés után szűrjük, bepároljuk, és a maradékot hexán és 1:1 arányú metanol-víz elegy között megosztjuk. A vizes metanolos fázist hexánnal extraháljuk, a hexános fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 5% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal eluáljuk. 21 mg [R/S]-3-[[(S)-l[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil]oxi]-3-metoxi-propionamidot (3 :1 arányú epimerkeverék) kapunk. Olvadáspont: 54 °C.

25. példa mg 3-[[(S)-l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil]-oxi]-propionsav (L. példa) 2,5 ml acetonitrillel képezett oldatát ammóniagázzal telítjük, majd 50 mg HBTU-t adunk hozzá. A reakcióelegyet szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, és 5% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal eluáljuk. 32,5 mg ((3S,4S)-4-[(S)-2-(2-karbamoil-etoxi)-tridecil]-3-hexil-2-oxetanont kapunk. Olvadáspont: 35 °C.

26. példa

33.5 mg (S)-l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]metil]-dodecil-hidrogén-malonát (N. példa) 2 ml acetonitrillel képezett oldatához 60 mg HBTU-t és 75 mg izopropil-amint adunk. A reakcióelegyet keverés után szűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, és 2:2:1 arányú hexán/metilén-klorid/etil-acetát eleggyel eluáljuk. 31,1 mg (S)-l[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil-Nizopropll-malonamátot kapunk. Olvadáspont: 59 °C.

Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

27. példa (S)-(l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil)-5-karbamoil-valerianát, olvadáspont: 50-51 °C.

28. példa (S)-(l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]dodecil)-6-karbamoil-hexanoát, olvadáspont: 52-53 °C.

29. példa (S)-( 1 -[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil)-7-karbamoil-heptanoát, olvadáspont: 40-43 °C.

30. példa (S)-(l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetaml]-metil]-dodecil)-9-karbamoil-nonanoát, olvadáspont: 29-30 °C.

HU 218 272 Β

31. példa (S)-(l-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-oktadecil)-4-karbamoil-butirát, olvadáspont: 74-75 °C.

32. példa (S)-(l-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]oktadecil)-5-karbamoil-valerianát, olvadáspont:

63.5- 64,5 °C.

33. példa (S)-(l-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]oktadecil)-6-karbamoil-hexanoát, olvadáspont:

71.5- 72,5 °C.

34. példa (S)-(l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-oxetanil]-metil]dodecil)-(R vagy S)-2-tercier butil-malonamát, olvadáspont: 53-54 °C.

35. példa (S)-(l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]dodecil)-(S vagy R)-2-tercier butil-malonamát, [a]^=16,4° (c=0,8, kloroform).

36. példa (S)-(l-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-oktadecil)-(R vagy S)-2-tercier butil-malonamát, olvadáspont: 48-49°C.

37. példa (S)-(l-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-oktadecil)-(S vagy R)-2-tercier butil-malonamát, olvadáspont: 81-82 °C.

38. példa (S)-( 1 -[[(2S,3 S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil)-(S)-3-[ 1 -(benzil-oxi)-formamido]-szikcinamát, olvadáspont: 72-73 °C.

39. példa (S)-(l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil)-cisz-6-karbamoil-3-ciklohexán-1 -karboxilát, olvadáspont: 55-59 °C.

40. példa (S)-(l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]dodecil)-cisz-2-karbamoil-ciklohexánkarboxilát, olvadáspont: 76-77 °C.

41. példa (S)-(l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]dodecil)-B-oxo-B-morfolino)-propionát, olvadáspont: 49-51°C.

42. példa (S)-( 1 -[[(2S,3 S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil)-B-oxo-B-4H-1,4-tiazino-propionát, olvadáspont: 59-61°C.

43. példa (S)-(l-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil] oktadecil)-1 -karbamoil-ciklopentán-karboxilát, olva dáspont: 62-63 °C.

44. példa (S)-(l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil] dodecil)-1 -karbamoil-ciklopentán-karboxilát, olvadás pont: 40-41 °C.

45. példa (S)-(l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil] dodecil)-(RS)-2-benzil-malonamát (1:1 arányú epimer keverék), olvadáspont: 86-92 °C.

46. példa (S)-(l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil] dodecil)-(RS)-2-metoxi-malonamát (1:1 arányú epi merkeverék), olvadáspont: 65-67 °C.

47. példa (S)-(l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil] dodecil)-[(karbamoil-tio]-acetát, olvadáspont 58-60 °C.

48. példa (S)-(l-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil] oktadecil)-[(karbamoil-metil)-tio]-acetát, 83-84 °C.

49. példa (S)-(l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil] metil]-dodecil)-[(RS)-(karbamoil-metil)-szulfinil] acetát (1:1 arányú epimerkeverék), olvadáspont 55-59 °C.

50. példa (S)-(l-[[(2S,3S)-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil] metil]-oktadecil)-[(RS)-(karbamoil-metil)-szulfonil] acetát, olvadáspont: 80-82 °C.

57. példa (S)-(l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]· dodecil)-3-[(2-karbamoil-etil)-tio]-propionát, olvadáspont: 73-74 °C.

52. példa (S)-(l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]· dodecil)-3-[(RS)-(2-karbamoil-etil)-szulfinil] propionát (1:1 arányú epimerkeverék), olvadáspont: 48-51°C.

53. példa (S)-( 1 - [ [(2 S ,3 S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]dodecil)-(karbamoil-metoxi)-acetát, olvadáspont: 52-53 °C.

54. példa (S)-(l-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]oktadecil)-(karbamoil-metoxi)-acetát, olvadáspont: 75-76 °C.

HU 218 272 Β

55. példa (S)-(l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]dodecil)-(RS)-2-[l-(benzil-oxi)-formamido]-malonamát (1:1 arányú epimerkeverék, olvadáspont: 94-95 °C.

56. példa (S)-(l-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-oktadecil)-(RS)-2-izobutil-malonamát (1:1 arányú epimerkeverék), olvadáspont: 96-99 °C.

57a. példa (S)-(l-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-oktadecil)-(RS)-2-benzil-malonamát (1:1 arányú epimerkeverék), olvadáspont: 96-103 °C.

57b. példa (S)-(l-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]oktadecil)-(R vagy S)-2-benzil-malonamát, olvadáspont: 118-120 °C.

58. példa (S)-(l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]dodecil)-(RS)-2-fenetil-malonamát, (1:1 arányú epimerkeverék), olvadáspont: 92-93 °C.

59. példa (S)-(l-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-oktadecil)-(RS)-2-fenetil-malonamát (1:1 arányú epimerkeverék), olvadáspont: 97-98 °C.

60. példa

Az 1. és 11. példában ismertetett eljárással analóg módon (S)-( + )-2-izopropil-malonsav-monoamid és (3R,4R)-4-[(R)-2-hidroxi-nonadecil]-3-(2-propinil)-2oxetanon (M. példa) reakciójával (S)-(l-[[(2S,3S)-4oxo-3-(2-propinil)-2-oxetanil]-metil]-oktadecil)-(S)-2izopropil-malonamátot állítunk elő. Olvadáspont: 92-95 °C (etil-acetát és hexán elegyéből).

61. példa

Az 1. és 11. példában ismertetett eljárással analóg módon (S)-(+)-2-izopropil-malonsav-monoamid és (3R,4R)-4-[(R)-2-hidroxi-nonadecil]-3-propil-2-oxetanon (O. példa) reakciójával (S)-(l-[[(2R,3R)-4-oxo3-propil-2-oxetanil]-metil]-oktadecil)-(S)-2-izopropilmalonamátot állítunk elő. Olvadáspont: 90-93 °C (etil-acetát és hexán elegyéből).

Az 1. és 11. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

62. példa (S)-(l-[[(2S,3S)-3-(3-metil-2-butenil)-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil)-(R vagy S)-2-izopropil-malonamát, olvadáspont : 100-102 °C.

63. példa (S)-(l-[[(2S,3S)-3-(3-metil-2-butenil)-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil)-(S vagy R)-2-izopropil-malonamát, olvadáspont: 120-121 °C.

64. példa (S)-(l-[[(2R,3R)-3-(3-metil-2-butenil)-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil)-(R vagy S)-2-izopropil-malonamát, olvadáspont: 60-62 °C.

65. példa (S)-(l-[[(2R,3R)-3-(3-metil-2-butenil)-4-oxo-2oxetanil]-metil]-dodecil)-(S vagy R)-2-izopropil-malonamát, olvadáspont: 76-78 °C.

66. példa (S)-(1-[[(2S,3S vagy 2R,3R)-3-(5-klór-pentil)-4oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil)-(S)-2-izopropil-malonamát, olvadáspont: 66-72 °C.

67. példa (S)-(1-[[(2S,3S vagy 2R,3R)-3-(5-klór-pentil)-4oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil)-(R)-2-izopropil-malonamát, olvadáspont: 130 °C.

68. példa (S)-(1-[[(2R,3R vagy 2S,3S)-3-(5-klór-pentil)-4oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil)-(S)-2-izopropil-malonamát, olvadáspont: 44-50 °C.

69. példa (S)-(1-[[(2R,3R vagy 2S,3S)-3-(5-klór-pentil)-4oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil)-(R)-2-izopropil-malonamát, olvadáspont: 85-87 °C.

70. példa (S)-(1-(2S,3S vagy 2R,3R)-[[3-[(E)-2-butenil]-4oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil)-(R vagy S)-2-izopropil-malonamát, olvadáspont: 105-107 °C.

71. példa (S)-(1-(2S,3S vagy 2R,3R)-[[3-[(E)-2-butenil]-4oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil)-(S vagy R)-2-izopropil-malonamát, olvadáspont: 96-98 °C.

72. példa (S)-(1-(2R,3R vagy 2S,3S)-[[3-[(E)-2-butenil)-4oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil)-(S)-2-izopropil-malonamát, olvadáspont: 89-90 °C.

73. példa (S)-(1-(2R,3R vagy 2S,3S)-[[3-[(E)-2-butenil)-4oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil)-(R)-2-izopropil-malonamát, olvadáspont: 60-63 °C.

74. példa (S)-(1-[[(2R,3R vagy 2S,3S)-3-(2,3,4,5,6-pentafluor-benzil)-2-oxetanil]-metil]-dodecil)-(R)-2-izopropil-malonamát, olvadáspont: 107-109 °C.

75. példa (S)-(1-[[(2R,3R vagy 2S,3S)-3-(2,3,4,5,6-pentafluor-benzil)-2-oxetanil]-metil]-dodecil)-(S)-2-izopropil-malonamát, olvadáspont: 115-118 °C.

HU 218 272 Β

76. példa (S)-(1-[[(2S,3S vagy 2R,3R)-3-(2,3,4,5,6-pentafluor-benzil)-2-oxetanil]-metil]-dodecil)-(R)-2-izopropil-malonamát, olvadáspont: 88-90 °C.

77. példa (S)-(1-[[(2S,3S vagy 2R,3R)-3-(2,3,4,5,6-pentafluor-benzil)-2-oxetanil]-metil]-dodecil)-(S)-2-izopropil-malonamát, olvadáspont: 52-55 °C.

78. példa

Az 1. és 2. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el azzal a változtatással, hogy 2-izopropil-malonsav-monoamid helyett (R)- vagy (S)-2-pirrolidon-5-karbonsavat alkalmazunk. Az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

a) 5-oxo-D-prolin-(S)-[l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2oxetanil]-metil]-dodecil]-észter, Ή-NMR (CDC1₃: 0,88) (m, 6H); 1,26 (m, 26H); 1,55-1,9 (m, 4H); 1,95-2,55 (m, 6H); 3,21 (m, 1H); 4,25 (m, 1H); 4,31 (m, 1H); 5,14 (m, 1H); 5,80 (s, 1H) ppm.

b) 5-oxo-L-prolin(S)-[l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecilj-észter, olvadáspont: 51-52 °C.

c) 5-oxo-D-prolin-(S)- [ 1 - [ [(2S,3 S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-oktadecil]-észter, olvadáspont: 55 °C (dietil-éter).

d) 5-oxo-L-prolin-(S)-[ 1 -[[(2S,3 S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-oktadecil]-észter, olvadáspont: 57-58 °C.

79. példa

Az 1. és 11. példában ismertetett eljárással analóg módon (S)-(+)-2-izopropil-malonsav-monoamidból

a) (3R,4R vagy 3S,4S)-3-anilino-[(R)-2-hidroxi-tridecil]-2-oxetanonnal (B-diasztereomer; T. példa) történő reagáltatással (S)-(1-[[(2R,3R vagy 2S,3S)-3anilino-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil)-(S)-2-izopropil-malonamátot (B-diasztereomer), olvadáspont: 92 °C; és

b) (3S,4S vagy 3R,4R)-3-anilino-4-[(R)-2-hidroxi-tridecil]-2-oxetanonnal (A-diasztereomer, T. példa) történő reagáltatással (S)-(1-[[(2S,3S vagy 2R,3R)-3anilino-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil)-(S)-2-izopropil-malonamátot, (A-diasztereomer), olvadáspont: 77 °C, állítunk elő.

Az alábbi példák szerint a megadott összetételű gyógyászati készítményeket önmagukban ismert módszerekkel állítjuk elő.

80. példa

Alábbi összetételű lágyzselatin kapszulákat készítünk:

Komponens Mennyiség, kapszulánként

I általános képletű oxetanon 50 mg

Közepes lánchosszúságú triglicerid 450 pl

81. példa

Alábbi összetételű keményzselatin kapszulákat készítünk:

Komponens Mennyiség, mg/kapszula

I általános képletű oxetanon 20,0 mg

Kristályos tejcukor 37,0 mg

Mikrokristályos cellulóz 20,0 mg

Poli(vinil-pirrolidon) 8,5 mg

Keményítő karboxi-metil-éternátriumsó 8,5 mg

Talkum 4,5 mg

Magnézium-sztearát 1,5 mg

A kapszula töltőtömege 100,0 mg

82. példa

Alábbi összetételű tablettákat készítünk: Komponens Mennyiség, tablettánként

I általános képletű oxetanon 30,0 g

Vízmentes tejcukor 118,8

Mikrokristályos cellulóz 30,0

Poli(vinil-pirrolidon) 10,0

Karboxi-metil-cellulóz polimer 10,0

Magnézium-sztearát 1,2

A tabletta össztömege 200,0 mg

83. példa

Alábbi összetételű, szabályozott hatóanyag-leadású és a gyomorban hosszabb időn át tartózkodó tablettákat készítünk:

Komponens Mennyiség

I általános képletű oxetanon 60,0 mg

Tejcukor pulv. 70,0 mg

Hidroxi-propil-metil-cellulóz 52,5 mg

Poli(vinil-pirrolidon) 7,5 mg

Talkum 8,0 mg

Magnézium-sztearát 1,0 mg

Kolloid kovasav 1,0 mg

A mag tömege 200,0 mg

Hidroxi-propil-metil-cellulóz 2,5 mg

Talkum 1,25 mg

Titán-dioxid 1,25 mg

A filmbevonat tömege 5,0 mg

84. példa

Alábbi összetételű porkeveréket készítünk:

Komponens Mennyiség

I általános képletű oxetanon 200,0 mg

Etil-vanillin 10,0 mg

Aszpartám 30,0 mg

Porlasztva szárított sovány tejpor 4760,0 mg

Össztömeg 5000,0 mg

Claims

1.1 általános képletű oxetanonok (mely képletben

R' jelentése adott esetben monohalogénezett 1-8 szénatomos alkilcsoport, 2-8 szénatomos alkenil-, 2-8 szénatomos alkinil-, C_{J 8}-alkil-tio-, fenil-tio-, fenil-Ci_₄-alkil-tio-, fenil-NH-, naftil-ΝΗ-, fenil-Cj_₄20

HU 218 272 Β θ'5: Sá X c θ'oá alkil-O-CO-ΝΗ-, naflil-Cj ₄-alkil-O-CO-NH-, perfluorozott fenil-C₁₄-alkil-, perfluorozott naftilC, ₄-alkil-„ fenil-C₁_₄-alkil- vagy naftil-C₁_₄-alkilcsoport;

R² jelentése 9-18 szénatomos alkil- vagy alkadienilcsoport; és

R³ és R⁴ jelentése külön-külön hidrogénatom vagy

1- 4 szénatomos alkilcsoport, vagy R³ és R⁴ a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, morfolino- vagy tetrahidro-4H1,4-tiazino-csoportot képez; és

X jelentése 1-8 szénatomos alkiléncsoport,

2- 7 szénatomos alkeniléncsoport; 5-7 tagú, két oxigénatomot tartalmazó, telített heterociklikus kétértékű csoport; 3-7 szénatomos cikloalkilén- vagy cikloalkeniléncsoport, C_{2 5}-alkanoil-NH - CH=, (feml-C₁₄-alkil-O-CO-NH)CHCH₂-, (naftil-C, _₄-alkil-O-CO-NH)- CHCH₂-, (fenil-C, ₄-alkil-O-CO-NH)CH-, (naftil-C,_₄-alkil-O-CO-NH)CH-, (fenil-C, _₄-alkil)-C, _₄-alkilén-, C, _₄-alkoxiC,_₄-alkilén-csoport, oxigén- vagy kénatommal vagy szulfinil- vagy szulfonilcsoporttal megszakított C₂_8-alkilén-csoport vagy Cj _₄-alkil-tioC] _₄-alkilén-csoport;

ahol a Q² általános képletű csoportban X’ jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített C, ₄-alkilén-csoport vagy C_{3 7}-cikloalkilén-csoport, és R³ és R⁴ jelentése hidrogénatom;

ahol a Q³ általános képletű csoportban R³ jelentése hidrogénatom).

2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben jelentése Q¹ általános képletű csoport; jelentése 1-8 szénatomos alkil-, 2-8 szénatomos alkenil-, 1-8 szénatomos alkil-tio-, fenil-tio-, fenilCi_₄-alkil-tio- vagy fenil-C , ₄-alkil-csoport; jelentése 9-18 szénatomos alkilcsoport; jelentése 1-8 szénatomos alkiléncsoport; 5-7 tagú, két oxigénatomot tartalmazó, telített kétértékű heterociklikus csoport; 3-7 szénatomos cikloalkiléncsoport, C_{2 5}-alkanoil-NHCH=, fenil-C _{t 4}-alkil-C_{l 4}-alkilén-csoport, C^-alkoxi-C^-alkilén-csoport, oxigén- vagy kénatommal megszakított 2-8 szénatomos alkiléncsoport vagy C,_₄-alkil-tio-C,_₄-alkiléncsoport; és

R³ és R⁴ jelentése az 1. igénypontban megadott.

3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben jelentése Q¹ általános képletű csoport; jelentése adott esetben monohalogénezett 1-8 szénatomos alkilcsoport, 2-8 szénatomos alkenil-, 2-8 szénatomos alkinil-, 1-8 szénatomos alkil-tio-, fenil-C, ₄-alkil-tio-, anilino- vagy fenil-C _{l 4}-alkilOCONH- csoport;

X jelentése 1-8 szénatomos alkiléncsoport; 5-7 tagú, két oxigénatomot tartalmazó, telített kétértékű heterociklikus csoport; C₃_₇ szénatomos cikloalkilén- vagy c ikloalkeniléncsoport, C₂ _ ₃- alkanoil-NH - CH =, benzil-oxi-karbonil-NH-CH=, (benzil-oxi-karbonilNH)-CHCH₂-,

C,_₄-alkoxi-C, ₄-alkilén-csoport vagy kénatommal vagy szulfinilcsoporttal megszakított C_{2 8}-alkiléncsoport;

és n, R², R³ és R⁴ jelentése a fent megadott.

4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben

Q jelentése Q¹ általános képletű csoport;

R¹ jelentése metil-, etil-, propil-, hexil-, 2-butenil-, 3metil-2-butenil-, 2-propinil-, metil-tio-, pentil-tio-, 5-klór-pentil-, benzil-, fenil-tio-, benzil-tio-, pentafluor-benzil-, anilino- vagy benzil-oxi-karbonil-amino-csoport;

R² jelentése undecil-, heptadecil- vagy 8,11-heptadekadienil-csoport;

R³ vagy R⁴ jelentése hidrogénatom, metil- vagy izopropilcsoport vagy

R³ és R⁴ a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, morfolino- vagy tiomorfolinocsoportot képeznek;

n értéke 1 vagy 0;

X jelentése -(CH₂),_₈-, etilidén-, propilidén-, izopropilidén-, butilidén-, izobutilidén-, pentilidén-, izopentilidén-, tercier butil-metilén-, dimetil-vinilidén-, ciklopentilidén-, ciklohexilidén-, fenil-etilidén-, fenil-propilidén-, 1,2-ciklohexilén-, ciklohex3-en-l,6-ilén, acetamido-metilén-, benzil-oxikarbonil-amino-metilén-, 1 -benzil-oxi-karbonil-amino-l,2-etilén-, metilén-oxi-metilén-, metilén-tiometilén-, metilén-szulfinil-metilén-, etilén-tio-etilén-, etilén-szulfinil-etilén-, metoxi-metilén- vagy etilén-, vagy propilén-dioxi-metilén-csoport.

5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben

Q jelentése Q² általános képletű csoport;

R¹ jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport;

R² jelentése 9-18 szénatomos alkilcsoport;

R³ és R⁴ jelentése hidrogénatom és

X’ jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített C,_₄-alkilén-csoport vagy C₃_₇-cikloalkilén-csoport.

6. Az 5. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben

R¹ jelentése hexilcsoport;

R² jelentése undecilcsoport és

X’ jelentése etilén-, l-metoxi-l,2-etilén- vagy 1,2-ciklohexiléncsoport.

7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben

Q jelentése Q³ általános képletű csoport;

R³ jelentése hidrogénatom;

R¹ 1-8 szénatomos alkilcsoport, előnyösen hexilcsoport; és

HU 218 272 Β

R² jelentése 9-18 szénatomos alkilcsoport, előnyösen undecilcsoport.

8. Az 1. igénypont szerinti alábbi vegyületek: (S)-l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil-(S)-2-izopropil-malonamát;

(S)-l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil-(S vagy R)-2-karbamoil-valerát;

(all Z,S)-l-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]9.12- oktadekadienil-(S)-2-izopropil-malonamát; (S)-1-[[(2S,3S vagy 2R,3R)-4-oxo-3-(pentil-tio)-2oxetanil]-metil]-dodecil-(S)-2-izopropil-malonamát; (S)-1-[[(2S,3S vagy 2R,3R)-4-oxo-3-(pentil-tio)-2-oxetanil]-metil]-dodecil-[S :R(2: l)]-2-izopropil-malonamát;

(S)-l-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-oktadecil-(S vagy R)-2-tercier butil-malonamát;

(S)-l-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil)-metil]-oktadecil-1 -karbamoil-ciklopentán-karboxilát;

(S)-l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil-3-[(2-karbamoll-etil)-tio]-propionát;

5-oxo-L-prolin-(S)-l-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-oktadecil-észter.

9. A 2. igénypont szerinti alábbi vegyületek: (S)-l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil-(S vagy R)-2-izopropil-malonamát;

(S)-l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil-(2S)-2-karbamoil-valerát (1:1 arányú epimerkeverék);

(all Z,S)-l-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]9.12- oktadekadienil-(S vagy R)-2-izopropil-malonamát; (S)-l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil-(RS)-2-karbamoil-4-metil-valerát (1:1 arányú epimerkeverék);

(S)-l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]dodecil-1 -karbamoil-ciklohexánkarboxilát; (S)-l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]dodecil-(RS)-2-metil-malonamát (1:1 arányú epimerkeverék);

(S)-l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]dodecil-(RS)-2-etil-malonamát (1:1 arányú epimerkeverék);

(S)-l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil-(RS)-2-butil-malonamát (1:1 arányú epimerkeverék); (S)-l-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-oktadecil-1 -karbamoil-ciklohexánkarboxilát;

(S)-1-[[(2S,3S vagy 2R,3R)-4-oxo-3-(pentil-tio)-2oxetanil]-metil]-dodecil-[S:R vagy R:S(2:l)]-2izopropil-malonamát;

(S)-l-[[(2R,3R)-3-benzil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil-(S vagy R)-2-izopropil-malonamát.

10. Gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként valamely, az 1. igénypont szerinti vegyületet és gyógyászatilag alkalmas inért hordozóanyagokat tartalmaznak.

11. A 10. igénypont szerinti, elhízás, hiperlipémia, ateroszklerózis és arterioszklerózis kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként valamely, az 1. igénypont szerinti vegyületet és gyógyászatilag alkalmas inért hordozóanyagot tartalmaznak.

12. Eljárás (I) általános képletű oxetanonok (mely képletben

R¹ jelentése adott esetben monohalogénezett 1-8 szénatomos alkilcsoport, 2-8 szénatomos alkenil-, 2-8 szénatomos alklnil-, C₁₈-alkil-tio-, feniltio-, fenil-C₁_₄-alkil-tio-, fenil-ΝΗ-, naftil-NH-, fenil-C,_₄-alkil-O-CO-NH-, naftil-C₁_₄-alkilO-CO-NH-, perfluorozott fenil-C, _₄-alkil-, perfluorozott naftil-C₁_₄-alkil-, fenil-C₁_₄-alkil- vagy naftil-C i _₄-alkil-csoport;

R² jelentése 9-18 szénatomos alkil- vagy alkadienilcsoport; és

Q jelentése Q¹, Q² vagy Q³ általános képletű csoport;

ahol a Q¹ általános képletű csoportban n értéke 1 vagy 0;

R³ és R⁴ jelentése külön-külön hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport, vagy R³ és R⁴ a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, morfolino- vagy tetrahidro-4H1,4-tiazino-csoportot képez; és

X jelentése 1-8 szénatomos alkiléncsoport, 2-7 szénatomos alkeniléncsoport; 5-7 tagú, két oxigénatomot tartalmazó, telített heterociklikus kétértékű csoport; 3-7 szénatomos cikloalkilénvagy cikloalkeniléncsoport,

C₇_₅-alkanoil-NH-CH=, (fenil-C ^-alkíl-O-CO-NHjCHCH,-, (fenil-C_l4-alkil-O-CO-NH)CH-, (naftil-C₁_₄-alkil-O-CO-NH)CH-, (fenil-C, _₄-alkil)-C,_₄-alkilén-, C, _₄-alkoxiC₁₄-alkilén-csoport, oxigén- vagy kénatommal, vagy szulfinil- vagy szulfonilcsoporttal megszakított C₂.₈-alkilén-csoport vagy Cj _₄-alkil-tioC,_₄-alkilén-csoport;

ahol a Q² általános képletű csoportban X’ jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített C,_₄-alkilén-csoport vagy C₃_ ₇-cikloalkilén-csoport, és R³ és R⁴ jelentése hidrogénatom;

ahol a Q³ általános képletű csoportban R³ jelentése hidrogénatom) és optikai izomeijeik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) Q helyén Q¹ vagy Q³ csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, valamely (Ila) általános képletű alkoholt valamely Q^a-OH általános képletű savval észterezünk (mely képletben Q^a jelentése Q¹ vagy Q³ általános képletű csoport);

vagy

HU 218 272 Β

b) valamely (Ilb) általános képletű savat (ahol Q,

R¹ és R² jelentése a tárgyi körben megadott) ciklizálunk; vagy

c) Q helyén Q¹ vagy Q² csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, valamely (IIc) általános képletű savban (mely képletben T jelentése valamely T¹ vagy T² általános képletű csoport és R¹ és R² a fenti jelentésű) a T csoportban levő karboxilcsoportot (R³,R⁴)NCO- általános képletű amidcsoporttá alakítjuk; és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű epimerkeveréket az egyes epimerekre szétválasztunk.

13. A 12. igénypont szerinti a) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben

Q jelentése Q¹ általános képletű csoport;

R¹ jelentése 1-8 szénatomos alkil-, 2-8 szénatomos alkenil-, 1-8 szénatomos alkil-tio-, fenil-tio-, fenilC| 4-alkil-tio- vagy fenil-C i„₄-alkil-csoport;

R² jelentése 9-18 szénatomos alkilcsoport;

X jelentése 1-8 szénatomos alkiléncsoport, 5-7 tagú, két oxigénatomot tartalmazó, telített kétértékű heterociklikus csoport; 3-7 szénatomos cikloalkiléncsoport, C₂_₅-alkanoil-NHCH = , fenil-C ₁₄-alkilC ] _₄-alkilén-csoport, C, _₄-alkoxi-C i _₄-alkilén-csoport, oxigén- vagy kénatommal megszakított 2-8 szénatomos alkiléncsoport vagy C, ₄-alkil-tioC!_₄-alkilén-csoport; és n, R³ és R⁴ jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

14. A 12. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben

Q jelentése Q¹ általános képletű csoport;

R¹ jelentése adott esetben monohalogénezett 1-8 szénatomos alkilcsoport, 2-8 szénatomos alkenil-, 2-8 szénatomos alkinil-, 1-8 szénatomos alkiltio-, fenil-C,₄-alkil-tio-, anilino- vagy fenil-C_l4alkil-OCONH- csoport;

X jelentése 1-8 szénatomos alkiléncsoport; 5-7 tagú, két oxigénatomot tartalmazó, telített kétértékű heterociklikus csoport; C₃_₇ szénatomos cikloalkilén- vagy cikloalkeniléncsoport, C_{2 3}-alkanoilNH-CH=, benzil-oxi-karbonil-NH-CH=, (benziloxi-karbonil-NH)- CHCH₂-,

C) ₄-alkoxi-C|_₄-alkilén-csoport vagy kénatommal vagy szulfinilcsoporttal megszakított C₂_₈-alkiléncsoport;

és n, R², R³ és R⁴ jelentése a fent megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

15. A 12. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben

Q jelentése Q¹ általános képletű csoport;

R² jelentése undecil-, heptadecil- vagy 8,11-heptadekadienilcsoport;

R³ és R⁴ jelentése hidrogénatom, metil- vagy izopropilcsoport, vagy

n értéke 1 vagy 0;

X jelentése -(CH₂)i__g-, etilidén-, propilidén-, izopropilidén-, butilidén-, izobutilidén-, pentilidén-, izopentilidén-, tercier butil-metilén-, dimetil-vinilidén-, ciklopentilidén-, ciklohexilidén-, fenil-etilidén-, fenil-propilidén-, 1,2-ciklohexilén-, ciklohex3-en-l,6-ilén, acetamido-metilén-, benzil-oxi-karbo nil-amino-metilén-, 1 -benzil-oxi-karbonil-amino1,2-etilén-, metilén-oxi-metilén-, metilén-tio-metilén-, metilén-szulfmil-metilén-, etilén-tio-etilén-, etilén-szulfmil-etilén-, metoxi-metilén- vagy etilénvagy propilén-dioxi-metilén-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

16. A 12. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Q jelentése Q² általános képletű csoport;

R* jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport;

R² jelentése 9-18 szénatomos alkilcsoport;

R³ és R⁴ jelentése hidrogénatom és

X’ jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített C]_₄-alkilén-csoport vagy C₃ _ 7-cikloalkilén-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

17. A 16. igénypont szerinti eljárás R¹ helyén hexilcsoportot, R² helyén undecilcsoportot és X’ helyén etilén-, l-metoxi-l,2-etilén- vagy 1,2-ciklohexiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

18. A 12. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben

Q jelentése Q³ általános képletű csoport;

R³ jelentése hidrogénatom;

R¹ 1-8 szénatomos alkilcsoport, előnyösen hexilcsoport; és

R² jelentése 9-18 szénatomos alkilcsoport, előnyösen undecilcsoport;

azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

19. A 12. igénypont szerinti eljárás (S)-1 - [ [(2 S ,3 S)-3 -hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil-(S)-2-izopropil-malonamát; (S)-l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil-(S vagy R)-2-karbamoil-valerát;

(all Z,S)-l-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]9,12-oktadekadienil-(S)-2-izopropil-malonamát; (S)-1-[[(2S,3S vagy 2R,3R)-4-oxo-3-(pentil-tio)-2-oxetanil]-metil]-dodecil-(S)-2-izopropil-malonamát; (S)-1-[[(2S,3S vagy 2R,3R)-4-oxo-3-(pentil-tio)-2-oxetanil]-metil]-dodecil-[S: R(2: l)]-2-izopropil-malonamát;

HU 218 272 Β (S)- l-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-oktadecil-(S vagy R)-2-tercier butil-malonamát; (S)-l-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-oktadecil-1 -karbamoil-ciklopentán-karboxilát;

(S)-1 -[[(2S,3 S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil-(RS)-2-benzil-malonamát;

(S)-l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil-3-[(2-karbamoil-etil)-tio]-propionát;

5-oxo-D-prolin-(S)-[l-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-oktadecil]-észter;

5-oxo-L-prolin-(S)-l-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-oxetanil]metil]-oktadecil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

20. A 13. igénypont szerinti eljárás (S)-l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil-(S vagy R)-2-izopropil-malonamát;

(S)-l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil-(RS)-2-karbamoil-valerát (1:1 arányú epimerkeverék);

(all Z,S)-l-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]9,12-oktadekadienil-(S vagy R)-2-izopropil-malonamát; (S)-l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil-(RS)-2-karbamoil-4-metil-valerát (1:1 arányú epimerkeverék);

(S)-l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil-1 -karbamoil-ciklohexánkarboxilát;

(S)-l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil-(RS)-2-metil-malonamát (1:1 arányú epimerkeverék);

(S)-l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil-(RS)-2-etil-malonamát (1:1 arányú epimerkeverék);

(S)-l-[[(2S,3S)-3-hexil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil-(RS)-2-butil-malonamát (1:1 arányú epimerkeverék);

(S)-l-[[(2S,3S)-3-etil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-oktadecil-1 -karbamoil-ciklohexánkarboxilát;

(S)-1-[[(2S,3S vagy 2R,3R)-4-oxo-3-(pentil-tio)-2-oxetanll]-metil]-dodecll-[S:R vagy R:S(2: l)]-2-izopropil-malonamát;

(S)-l-[[(2R,3R)-3-benzil-4-oxo-2-oxetanil]-metil]-dodecil-(S vagy R)-2-izopropil-malonamát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

21. Eljárás gyógyászati készítmények - különösen elhízás, hiperlipémia, ateroszklerózis és arterioszklerózis kezelésére és megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű oxetanont - a képletben Q, R> és R² jelentése a 12. igénypont szerinti - és kívánt esetben egy vagy több más, gyógyászatilag értékes anyagot galenikus formára hozunk.