DE69635114T2 - Proteinfarnesyltransferase-inhibitoren in kombination mit hmgcoa-reduktase-inhibitoren zur behandlung von aids - Google Patents

Proteinfarnesyltransferase-inhibitoren in kombination mit hmgcoa-reduktase-inhibitoren zur behandlung von aids Download PDF

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Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung ist auf medizinischem Gebiet einsetzbar. Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere eine Anti-AIDS-Zusammensetzung, die eine Proteinfarnesyltransferase(PFT)-Inhibitor und einen Hydroxymethylglutaryl-CoA-Reduktase-Inhibitor als Mittel, das Farnesylpyrophosphat in vivo verringert, als wirksame Bestandteile enthält.
  • STAND DER TECHNIK
  • Die ras-Onkogene werden durch Mutation aktiviert, und ihre Translationsprodukte, die ras-Proteine, spielen eine wichtige Rolle bei der Transformation von normalen Zellen zu Krebszellen. Aktive ras-Onkogene werden in vielen Krebsarten, wie z.B. kolorektalem Karzinom und Pankreaskrebs, und zwar in 25% menschlicher Krebsarten, beobachtet. Die Unterdrückung der Aktivierung der ras-Onkogene oder die Inhibierung der Funktion ihrer Produkte, der ras-Proteine, führt deshalb zu einer Prophylaxe von Carcinogenese und sollte eine Antitumor-Wirkung hervorrufen.
  • Andererseits wurde kürzlich festgestellt, dass die ras-Proteine zu ihrer Funktion eine Farnesylierung erfordern, und dass die Inhibierung der Farnesylierung die ras-Proteine daran hindert, sich an Zellmembranen zu konzentrieren, und somit die carcinogene Transformation von Zellen blockiert. Die Aktivierung der ras-Onkoproteine kann durch Inhibieren der Proteinfarnesyltransferase (PFT), dem Enzym, das die Farnesylierung der ras-Proteine katalysiert, gesenkt werden. Da das Enzym an der Farnesylierung einer begrenzten Zahl von Proteinen im Körper beteiligt ist, sind PFT-Inhibitoren als sichere und selektive Anti-Tumormittel vielversprechend. Aus diesem Grund sind kürzlich eine Anzahl von PFT-Inhibitoren entwickel worden [Cell, Bd. 57, 1167–1177 (1989); Proc. Natl. Acad. Sci. Bd. 86, 8323–8327 (1989), Proc. Natl. Acad. Sci., Bd. 90, 2281–2285 (1993); Science, Bd. 245, 379–385 (1989); Science, Bd. 260, 1934–1937 (1993); Science, Bd. 260, 1937–1942 (1993); J. Biol. Chem., Bd. 266, 15575–15578 (1991); J. Antibiotics, Bd. 46, 222–227 (1993); japanische ungeprüfte Patentpublikation JP-A-5-201869; japanische ungeprüfte Patentpublikation JP-A-5-213992].
  • Eine kürzlich durchgeführte Untersuchung durch die Erfinder der vorliegenden Anmeldung zeigte, dass diese PFT-Inhibitoren die Reaktivierung von statischen Viren durch Unterdrücken der Entwicklung von reifen ras-Proteinen blockieren kann, und als Anti-AIDS(HIV)-Mittel brauchbar sind (japanische Patentanmeldung JP-6-331691).
  • Um sie als Arzneimittel zu entwickeln, ist jedoch immer noch das Problem vorhanden, dass die meisten dieser PFT-Inhibitoren in Zellen geringe Aktivitäten aufweisen und in vivo keine ausreichende Wirkung besitzen.
  • Es wurde berichtet, dass von Mitteln, die Farnesylpyrophosphat in vivo senken, insbesondere solchen, die die Biosynthese von Farnesylpyrophosphat inhibieren, wie z.B. Hydroxymethylglutaryl-CoA-Reduktase(HMG-CoA-Reduktase)-Inhibitoren, erwartet wird, dass sie eine Anti-Tumor-Wirkung zeigen, indem sie die Funktion der ras-Onkoproteine unterdrücken (J. Biol, Chem., Bd. 265, 19937–19941 (1990)]. Diese Mittel zeigen jedoch ziemlich unbefriedigende Anti-Tumor-Aktivitäten, wenn sie allein verwendet werden.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Aufgabenstellung der vorliegenden Erfindung ist, ein Anti-AIDS-Mittel bereitzustellen, das die Funktion des ras-Onkoproteins unterdrückt und dadurch eine Anti-AIDS-Wirkung ausübt.
  • Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung haben festgestellt, dass Zusammensetzungen, die einen Proteinfarnesyltransferase-Inhibitor in Kombination mit einem Hydroxymethylglutaryl-CoA-Reduktase-Inhibitor als Mittel, das Farnesylpyrophosphat in vivo verringert, enthalten, die Funktion der ras-Onkoproteine beträchtlich unterdrückt und als Anti-Tumor- oder Anti-AIDS-Mittel brauchbar ist, und haben die vorliegende Erfindung erzielt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine Anti-AIDS-Zusammensetzung bereit und beschreibt eine Anti-Tumor-Zusammensetzung, die einen Proteinfarnesyltransferase-Inhibitor und ein Mittel, das Farnesylpyrophosphat in vivo verringert, als aktive Bestandteile enthält.
  • Die hier verwendeten Symbole und Bezeichnungen werden erläutert.
  • Mittel, die die Biosynthese von Farnesylpyrophosphat inhibieren, sind Hydroxymethylglutaryl-GoA-Reduktase-Inhibitoren, wie z.B. Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin und Fluvastatin, die in Nature, Bd. 343, 425–430 (1990), beschrieben werden, und besonders bevorzugt sind Hydroxymethylglutaryl-CoA-Reduktase-Inhibitoren, wie Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin und Fluvastatin.
  • Es besteht keine Beschränkung im Hinblick auf den Proteinfarnesyltransferase-Inhibitor, solange dieser ein pharmazeutisch annehmbares Mittel ist, das die Funktion von Proteinfaresyltransferase in vivo inhibiert. In der vorliegenden Erfindung ist jedoch ein kompetitiver Inhibitor, der mit Farnesylpyrophosphat in Konkurrenz tritt, bevorzugt, und genannt werden können z.B. eine Verbindung der allgemeinen Formel [I-a]:
    Figure 00020001
    worin jeder der Reste
    Figure 00020002
    und
    Figure 00020003
    die gleich oder verschieden sein können, eine Arylgruppe oder eine aromatische heterocyclische Gruppe ist; A1a ist ein gesättigter oder ungesättigter aliphatischer C2-8-Kohlenwasserstoff-Rest, der Substituenten aufweisen kann, bestehend aus Niederalkylgruppen, Hydroxylgruppen, Niederhydroxyalkylgruppen, Niederalkoxygruppen, Carboxylgruppen, Niedercarboxyalkylgruppen, Arylgruppen und Aralkylgruppen; Q1a ist -(CH2)m- (worin m eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist) oder -(CH2)n-W1a-(CH2)p- (worin W1a ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Vinylengruppe oder eine Ethinylengruppe ist; jedes der Symbole n und p, die gleich oder verschieden sein können, eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist); R1a ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkoxygruppe oder eine Aryl- oder aromatische heterocyclische Gruppe ist, die Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Niederalkylgruppen oder Niederalkoxygruppen; jeder der Reste R2a, R7a und R8a, die gleich oder verschieden sein können, ist ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Niederalkylgruppe oder eine Niederalkoxygruppe; jeder der Reste R3a und R4a, die gleich oder verschieden sein können, ist ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Carboxylgruppe, eine Niederalkoxycarbonylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Niederalkylcarbamoylgruppe, eine Niederalkylgruppe, eine Niederhydroxyalkylgruppe, eine Niederfluoralkylgruppe, eine Niederalkoxygruppe; R5a ist eine Niederalkylgruppe; und R6a ist ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe; oder eine Verbindung der allgemeinen Formel [I-b]:
    Figure 00030001
    worin jeder der Reste
    Figure 00030002
    und
    Figure 00030003
    die gleich oder verschieden sein können, eine Arylgruppe oder eine aromatische heterocyclische Gruppe ist; A1b eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische C2-8-Kohlenwasserstoffgruppe ist, die Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Niederalkylgruppen, Hydroxylgruppen, Niederhydroxyalkylgruppen, Niederalkoxygruppen, Carboxylgruppen, Niedercarboxyalkylgruppen, Arylgruppen und Aralkylgruppen; jeder der Reste X1b und Y1b, die gleich oder verschieden sein können, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Carboxylgruppe, -CHR10b- (worin R10b ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe ist) oder -NR11b- (worin R11b ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe ist) ist, oder X1b und Y1b zusammen eine Vinylengruppe oder eine Ethinylengruppe bedeuten; jeder der Reste R1b, R2b, R3b, R8b und R9b, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Niederalkylgruppe oder eine Niederalkoxygruppe ist; jeder der Reste R4b und R5b, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Carboxylgruppe, eine Niederalkoxycarbonylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Niederalkylcarbamoylgruppe, eine Niederalkylgruppe, eine Niederhydroxyalkylgruppe, eine Niederfluoralkylgruppe oder eine Niederalkoxygruppe ist; R6b eine Niederalkylgruppe ist; und R7b ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe ist, mit der Maßgabe, dass, wenn einer der Reste X1b oder Y1b ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder -NR11b- (worin R11b die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt) ist, der andere eine Carbonylgruppe oder -CHR10b- (worin R10b die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt) ist.
  • Die durch die allgemeine Formel [I-a] oder [I-b] repräsentierten Verbindungen werden im Detail unter Bezugnahme auf die Definition der Symbole und Bezeichnungen und der bevorzugten Ausführungsformen beschrieben.
  • Die Arylgruppe bedeutet eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe oder eine Anthrylgruppe, vorzugsweise eine Phenylgruppe oder eine Naphthylgruppe.
  • Die aromatische heterocyclische Gruppe bedeutet eine 5- oder 6-gliedrige monocyclische aromatische heterocyclische Gruppe, die ein oder zwei Heteroatome enthält, die gleich oder verschieden sein können, und ausgewählt sind aus Sauerstoffatomen, Stickstoffatomen und Schwefelatomen, oder eine kondensierte aromatische heterocyclische Gruppe, die aus einer solchen monocyclischen aromatischen heterocyclischen Gruppe, die mit der vorstehend genannten Arylgruppe kondensiert ist, oder aus den gleichen oder verschiedenen einringigen aromatischen heterocyclischen Gruppen, die miteinander kondensiert sind, ausgebildet ist. Genannt werden können z.B. eine Pyrrolylgruppe, eine Imidazolylgruppe, eine Pyrazolylgruppe, eine Pyridylgruppe, eine Pyrazinylgruppe, eine Pyrimidinylgruppe, eine Pyridazinylgruppe, eine Oxazolylgruppe, eine Isoxazolylgruppe, eine Furylgruppe, eine Thienylgruppe, eine Thiazolylgruppe, eine Isothiazolylgruppe, eine Indolylgruppe, eine Benzofuranylgruppe, eine Benzothienylgruppe, eine Benzimidazolylgruppe, eine Benzoxazolylgruppe, eine Benzisoxazolylgruppe, eine Benzothiazolylgruppe, eine Benzisothiazolylgruppe, eine Indazolylgruppe, eine Purinylgruppe, eine Chinolylgruppe, eine Isochinolylgruppe, eine Phthalazinylgruppe, eine Naphthyridinylgruppe, eine Chinoxalinylgruppe, eine Chinazolinylgruppe, eine Cinnolinylgruppe und eine Pteridinylgruppe. Bevorzugt sind insbesondere eine Furylgruppe, eine Thienylgruppe, eine Pyridylgruppe, eine Pyrimidinylgruppe, eine Oxazolylgruppe, eine Isoxazolylgruppe, eine Thiazolylgruppe, eine Benzofuranylgruppe, eine Benzothienylgruppe, eine Benzimidazolylgruppe, eine Benzoxazolylgruppe, eine Benzothiazolylgruppe und eine Chinolylgruppe.
  • Die Niederalkylgruppe bedeutet eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Butylgruppe, eine sec-Butylgruppe, eine tert-Butylgruppe, eine Pentylgruppe oder eine Hexylgruppe, und vorzugsweise eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe.
  • Die Aralkylgruppe bedeutet eine vorstehend genannte Niederalkylgruppe, die mit der vorstehend genannten Arylgruppe substituiert ist, wie z.B. eine Benzylgruppe, eine Phenethylgruppe, eine 3-Phenylpropylgruppe, eine 1-Naphthylmethylgruppe, eine 2-Naphthylmethylgruppe und eine 1-(2-Naphthyl)ethylgruppe, vorzugsweise eine Benzylgruppe, eine Phenethylgruppe oder eine 2-Naphthylmethylgruppe.
  • Die Niederhydroxyalkylgruppe bedeutet die vorstehende Niederalkylgruppe mit Hydroxygruppe(n), nämlich eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. eine Hydroxymethylgruppe, eine Hydroxyethylgruppe, eine Hydroxypropylgruppe oder Hydroxybutylgruppe, vorzugsweise eine Hydroxymethylgruppe oder eine Hydroxyethylgruppe.
  • Die Niederalkoxygruppe bedeutet eine Alkoxy- oder Alkylendioxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine Propoxygruppe, eine Isopropoxygruppe, eine Butoxygruppe, eine tert-Buoxygruppe, eine Methylendioxygruppe, eine Ethylendioxygruppe oder eine Trimethylendioxygruppe, vorzugsweise eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe oder eine Methylendioxygruppe.
  • Die Niedercarboxyalkylgruppe bedeutet die vorstehende Niederalkylgruppe mit Carboxylgruppe(n), nämlich eine Carboxyalkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie z.B. eine Carboxymethylgruppe, eine Carboxyethylgruppe, eine Carboxypropylgruppe oder eine Carboxybutylgruppe, vorzugsweise eine Carboxymethylgruppe oder eine Carboxyethylgruppe.
  • Als gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe kann genannt werden eine Ethylengruppe, eine Trimethylengruppe, eine Tetramethylengruppe, eine Pentamethylengruppe, eine Hexamethylengruppe, eine Heptamethylengruppe oder eine Octamethylengruppe. Besonders bevorzugt ist eine Trimethylengruppe, eine Tetramethylengruppe oder eine Pentamethylengruppe.
  • Die ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit einer oder mindestens zwei Doppelbindungen, vorzugsweise einer oder zwei Doppelbindungen, an optionalen Positionen der Kohlenstoffkette, wie z.B. eine Vinylengruppe, eine Propenylengruppe, eine 1-Butenylengruppe, eine 2-Butenylengruppe, eine 1,3-Butadienylengruppe, eine 1-Pentenylengruppe, eine 2-Pentenylengruppe, eine 1,3-Pentadienylengruppe, eine 1,4-Pentadienylengruppe, eine 1-Hexenylengruppe, eine 2-Hexenylengruppe, eine 3-Hexenylengruppe, eine 1,3-Hexadienylengruppe, eine 1,4-Hexadienylengruppe, eine 1,5-Hexadienylengruppe, eine 1,3,5-Hexatienylengruppe, eine 1-Heptenylengruppe, eine 2-Heptenylengruppe, 3-Heptenylengruppe, eine 1,3-Heptadienylengruppe, eine 1,4-Heptadienylengruppe, eine 1,5-Heptadienylengruppe, eine 1,6-Heptadienylengruppe, eine 1,3,5-Heptatrienylengruppe, eine 1-Octenylengruppe, eine 2-Octenylengruppe, eine 3-Octenylengruppe, 4-Octenylen, eine 1,3-Octadienylengruppe, eine 1,4-Octadienylengruppe, eine 1,5-Octadienylengruppe, eine 1,6-Octadienylengruppe, eine 1,7-Octadienylengruppe, eine 2,4-Octadienylengruppe, eine 2,5-Octadienylengruppe, eine 2,6-Octadienylengruppe, eine 3,5-Octadienylengruppe, eine 1,3,5-Octatrienylengruppe, eine 2,4,6-Octatrienylengruppe oder eine 1,3,5,7-Octatetraenylengruppe, vorzugsweise eine Propenylengruppe, eine 1-Butenylengruppe, eine 1,3-Butadienylengruppe oder eine 1-Pentenylengruppe.
  • Das Halogenatom bedeutet ein Fluoratom, eine Chloratom, ein Bromatom oder ein Iodatom, vorzugsweise ein Fluoratom oder ein Chloratom.
  • Die Niederalkoxycarbonylgruppe bedeutet eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie z.B. eine Methoxycarbonylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Propoxycarbonylgruppe, eine Butoxycarbonylgruppe oder eine tert-Butoxycarbonylgruppe, vorzugsweise eine Methoxycarbonylgruppe oder eine Ethoxycarbonylgruppe.
  • Die Niederalkylcarbamoylgruppe bedeutet eine Carbamoylgruppe, die mit einer oder zwei der obigen Niederalkylgruppen substituiert ist, wie z.B. eine Methylcarbamoylgruppe, eine Ethylcarbamoylgruppe, eine Dimethylcarbamoylgruppe oder eine Diethylcarbamoylgruppe.
  • Die Niederfluoralkylgruppe bedeutet die vorstehende Niederalkylgruppe mit Fluoratom(en), nämlich eine Fluoralkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. eine Fluormethylgruppe, eine Difluormethylgruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine 1-Fluorethylgruppe, eine 2-Fluorethylgruppe, eine 2,2,2-Trifluorethylgruppe oder eine Pentafluorethylgruppe.
  • Das Salz der Verbindung der Formel [I-a] oder [I-b] ist ein übliches pharmazeutisch annehmbares Salz und kann z.B. ein Basen-Additionssalz der Carboxylgruppe, oder ein Säure-Additionssalz des basischen Stickstoffs sein.
  • Das Basen-Additionssalz kann z.B. ein Alkalimetallsalz, wie z.B. ein Natriumsalz oder ein Kaliumsalz; ein Erdalkalimetallsalz, wie z.B. ein Calciumsalz oder ein Magnesiumsalz; ein Ammoniumsalz; ein Satz eines organischen Amins, wie z.B. ein Trimethylaminsalz, ein Triethylaminsalz, ein Dicyclohexylaminsalz, ein Ethanolaminsalz, ein Diethanolaminsalz, ein Triethanolaminsalz, ein Procainsalz oder ein N,N'-Dibenzylethylendiaminsalz, sein.
  • Das Säure-Additionssalz kann z.B. ein Salz einer anorganischen Säure sein, wie z.B. ein Hydrochlorid, ein Sulfat, ein Nitrat, ein Phosphat oder ein Perchlorat; ein Salz einer organischen Säure, wie z.B. ein Maleat, ein Fumarat, ein Tartrat, ein Citrat, ein Ascorbat oder ein Trifluoracetat; oder ein Sulfonat, wie z.B. ein Methansulfonat, ein Isethionat, ein Benzolsulfonat oder ein p-Toluolsulfonat.
  • Das Ester der Verbindung der Formel [I-a] oder [I-b] bedeutet einen üblichen pharmazeutisch annehmbaren Ester und kann z.B. ein Ester sein mit einer Niederalkylgruppe, wie z.B. einer Methylgruppe, einer Ethylgruppe, einer Propylgruppe, einer Isopropylgruppe, einer Butylgruppe, einer sec-Butylgruppe, einer tert-Butylgruppe, einer Cyclopropylgruppe oder einer Cyclopentylgruppe, ein Ester mit einer Aralkylgruppe, wie z.B. einer Benzylgruppe oder einer Phenethylgruppe, ein Ester mit einer Niederalkenylgruppe, wie z.B. einer Allylgruppe oder einer 2-Butenylgruppe, ein Ester mit einer Niederalkoxyalkylgruppe, wie z.B. einer Methoxymethylgruppe, einer 2-Methoxyethylgruppe oder einer 2-Ethoxyethylgruppe, ein Ester mit einer Niederalkanoyloxyalkylgruppe, wie z.B. einer Acetoxymethylgruppe, einer Pivaloyloxymethylgruppe oder einer 1-Pivaloyloxyethylgruppe, ein Ester mit einer Niederalkoxycarbonylalkylgruppe, wie z.B. einer Methoxycarbonylmethylgruppe oder einer Isopropoxycarbonylmethylgruppe, ein Ester mit einer Niedercarboxyalkylgruppe, wie z.B. einer Carboxymethylgruppe, ein Ester mit einer Niederalkoxycarbonyloxyalkylgruppe, wie z.B. einer 1-(Ethoxycarbonyloxy)ethylgruppe oder einer 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethylgruppe, ein Ester mit einer Niedercarbamoyloxyalkylgruppe, wie z.B. einer Carbamoyloxymethylgruppe, ein Ester mit einer Phthalidylgruppe oder ein Ester mit einer (5-substituierten 2-Oxo-1,3-dioxol-4-yl)methylgruppe, wie z.B. einer (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methylgruppe.
  • Wenn eine Hydroxylgruppe in γ- oder δ-Position der terminalen Carboxylgruppe oder einer Carboxylgruppe ist, wenn eine solche Carboxylgruppe oder Niedercarboxyalkylgruppe an der durch A in der Formel repräsentierten gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe vorhanden ist, kann eine solche Hydroxylgruppe und eine Carboxylgruppe einen intramolekularen Ester, nämlich einen 5- oder 6-gliedrigen Lactonring bilden.
  • Eine durch die allgemeine Formel [I-a] oder [I-b] repräsentierte Verbindung kann, abhängig von der Form ihrer Substituenten, Stereoisomere aufweisen, wie z.B. optische Isomere, Diastereomere und geometrische Isomere. Die vorliegende Erfindung umfasst alle diese Stereoisomeren und ihre Mischungen. Bevorzugt ist insbesondere eine Verbindung der allgemeinen Formel [I'-a-1]:
    Figure 00060001
    oder der allgemeinen Formel [I'-a-2]:
    Figure 00060002
    worin
    Figure 00060003
    A1a, Q1a, R1a, R2a, R3a, R4a, R5a, R6a, R7a und R8a die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel [I'-b-1]:
    Figure 00070001
    oder der allgemeinen Formel [I'-b-2]:
    Figure 00070002
    worin
    Figure 00070003
    A1b, X1b,Y1b, R1b, R2b, R3b, R4b, R5b, R6b, R7b, R8b und R9b die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen. Wenn W1a eine Vinylengruppe ist, weist die Gruppe -(CH2)n-W1a-(CH2)p- (worin W1a, n und p die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen) als Q1a geometrische Isomere auf, das E-Isomer (das trans-Isomer) und das Z-Isomer (das cis-Isomer) im Verhältnis zur Vinylengruppe. In einem solchen Fall ist das E-Isomer bevorzugt.
  • In der allgemeinen Formel [I-6] ist jeder der Reste X1b und Y1b, die gleich oder verschieden sein können, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Carbonylgruppe, -CHR10b- (worin R10b ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe ist) oder -NR11b- (worin R11b ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe ist), oder X1b und R1b zusammen bedeuten eine Vinylengruppe oder eine Ethinylengruppe, mit der Maßgabe, dass, wenn entweder X1b oder Y1b ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder -NR11b- (worin R11b die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt) ist, der andere eine Carbonylgruppe oder eine -CHR10b-Gruppe (worin R10b die oben angegebene Bedeutung besitzt) ist.
  • Als Verbindung, repräsentiert durch die allgemeine Formel [I-b], wird eine Verbindung bevorzugt, in der X1b -NR11b- (worin R11b die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt) und Y1b eine Carbonylgruppe ist, eine Verbindung, worin X1b ein Sauerstoffatom ist und Y1b -CHR10b- ist (worin R10b die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt) oder eine Verbindung, worin beide Reste X1b und Y1b -CHR10b- sind (worin R10b die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt).
  • In der allgemeinen Formel [I-a] oder [I-b] bedeutet die gesättigte oder ungesättigte aliphatische C2-8-Kohlenwasserstoffgruppe als A1a oder A1b, die Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Niederalkylgruppen, Hydroxylgruppen, Niederhydroxyalkylgruppen, Niederalkoxygruppen, Carboxylgruppen, Niedercarboxylalkylgruppen, Arylgruppen und Aralkylgruppen, eine vorstehend erwähnte gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die nicht substituiert ist oder eine vorstehend erwähnte gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die einen oder mindestens zwei gleiche oder verschiedene Substituenten, vorzugsweise 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituen ten, an optionalen substituierbaren Positionen aufweist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Niederalkylgruppen, Hydroxylgruppen, Niederhydroxyalkylgruppen, Niederalkoxygruppen, Carboxylgruppen, Niedercarboxyalkylgruppen, Arylgruppen und Aralkylgruppen.
  • Eine Verbindung, worin A1a oder A1b eine Gruppe der Formel [a] ist:
    Figure 00080001
    (worin R10 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Niederhydroxyalkylgruppe, eine Niederalkoxygruppe oder eine Carboxylgruppe ist; R11 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, eine Carboxylgruppe oder eine Niedercarboxyalkylgruppe ist; R12 ein Wasserstoffatom, eine Niederhydroxyalkylgruppe oder eine Carboxylgruppe ist; R13 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Carboxylgruppe ist; und jedes der Symbole t und u, die gleich oder verschieden sein können, eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist), und eine Verbindung, worin A1a oder A1b eine Gruppe der Formel [b] ist:
    Figure 00080002
    (worin R12 ein Wasserstoffatom, eine Niederhydroxyalkylgruppe oder eine Carboxylgruppe ist; R13 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Carboxylgruppe ist; v 0 oder 1 ist; und jedes der Symbole w und x, die gleich oder verschieden sein können, eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist) sind bevorzugt.
  • Wenn A1a oder A1b durch [a] repräsentiert wird, ist R10 vorzugsweise ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Carboxylgruppe, R11 vorzugsweise eine Carboxylgruppe oder eine Niedercarboxyalkylgruppe, wie z.B. eine Carboxymethylgruppe, jeder der Reste R12 und R13 ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylgruppe, und jedes der Symbole t und u, die gleich oder verschieden sein können, ist vorzugsweise 0 oder 1.
  • Wenn A1a oder A1b durch Formel [b] repräsentiert wird, ist R12 vorzugsweise eine Niederhydroxyalkylgruppe, wie z.B. eine Hydroxymethylgruppe oder eine Carboxylgruppe, R13 ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom, und jedes der Symbole v, w und x ist vorzugsweise 0.
  • In der allgemeinen Formel [I-a] ist, wenn Q1a -(CH2)m- ist (worin m die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt), m vorzugsweise 1 bis 4, und wenn Q1a -(CH2)n-W1a-(CH2)p- ist (worin W1a, n und p die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen), ist W1a vorzugsweise eine Vinylengruppe oder eine Ethinylengruppe, insbesondere eine Vinylengruppe, und jedes der Symbole n und p, die gleich oder verschieden sein können, ist vorzugsweise 0 oder 1.
  • Im Hinblick auf
    Figure 00080003
    ist in der durch die allgemeine Formel [I-a] oder [I-b] repräsentierten Verbindung
    Figure 00080004
    vorzugsweise eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe, eine Benzofuranylgruppe, eine Benzothienylgruppe oder eine Benzoxazolylgruppe,
    Figure 00090001
    vorzugsweise eine Phenylgruppe und
    Figure 00090002
    ist vorzugsweise eine Naphthylgruppe, eine Benzofuranylgruppe oder eine Benzothienylgruppe.
  • In der allgemeinen Formel [I-a] bedeutet die Aryl- oder aromatische heterocyclische Gruppe, die Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Niederalkylgruppen und Niederalkoxygruppen, als R1a die vorstehend angegebene Aryl- oder aromatische heterocyclische Gruppe, die nicht substituiert ist, oder die vorstehend angegebene Aryl- oder aromatische heterocyclische Gruppe, die einen oder mindestens zwei gleiche oder verschiedene Substituenten an optionalen substituierbaren Positionen aufweist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Niederalkylgruppen und Niederalkoxygruppen. Bevorzugt ist insbesondere die vorstehend genannte unsubstituierte Aryl- oder aromatische heterocyclische Gruppe.
  • In der durch die allgemeine Formel [I-a] repräsentierten Verbindung kann die durch die Formel:
    Figure 00090003
    repräsentierte Gruppe z.B.
    Figure 00090004
    (worin R1aa ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Niederalkylgruppe oder eine Niederalkoxygruppe bedeutet; und R2aa ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Niederalkylgruppe bedeutet), eine Naphthylgruppe, eine Benzofuranylgruppe, eine Benzothienylgruppe, eine Benzothiazolylgruppe, eine Benzoxazolylgruppe oder eine Benzimidazolylgruppe sein, und ist vorzugsweise eine Phenylgruppe, eine 2-Benzo[b]furanylgruppe, eine 2-Benzo[b]thienylgruppe, eine 2-Naphthylgruppe oder eine 2-Benzoxazolylgruppe.
  • Die durch die Formel
    Figure 00090005
    repräsentierte Gruppe kann z.B.
    Figure 00090006
    (worin R3a und R4a die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen), eine Naphthylgruppe oder eine Pyridyl-, Furyl- oder Thienylgruppe, die R3a am Ring aufweist, sein, und ist vorzugsweise eine 4-Fluorphenylgruppe, eine 4-Chlorphenylgruppe, eine 4-Methylphenylgruppe, eine 3-Fluor-4-methylphenylgruppe, eine 4-Fluor-3-methylphenylgruppe, eine 3-Chlor-4-methylphenylgruppe, eine 4-Chlor-3-methylphenylgruppe, eine 3,4-Dichlorphenylgruppe, eine 3,4-Dimethylphenylgruppe, eine 4-Methoxyphenylgruppe, eine 3,4-Dimethoxyphenylgruppe, eine 4-Nitrophenylgruppe, eine 4-Aminophenylgruppe, eine 4-Hydroxyphenylgruppe, eine 4- Carbamoylphenylgruppe, eine 4-Methylcarbamoylphenylgruppe, eine 4-Hydroxymethylphenylgruppe, eine 4-Trifluormethylphenylgruppe, eine 4-Cyanophenylgruppe, eine 4-Methoxycarbonylphenylgruppe, eine 3,4-Methylendioxyphenylgruppe, eine 4-Hydroxy-3-methoxyphenylgruppe, eine 3-Hydroxy-4-methoxyphenylgruppe, eine 3,4-Bis(methoxycarbonyl)phenylgruppe, eine 3,4-Bis(hydroxymethyl)phenylgruppe, eine 1-Naphthylgruppe, eine 2-Naphthylgruppe, eine 5-Methylfurylgruppe, eine 5-Methylthienylgruppe oder eine 6-Methyl-3-pyridylgruppe.
  • R5a oder R6b ist vorzugsweise eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe oder eine Propylgruppe, insbesondere eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe.
  • R6a oder R7a ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe oder eine Propylgruppe, insbesondere ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.
  • Die durch
    Figure 00100001
    repräsentierte Gruppe kann z.B.
    Figure 00100002
    (worin jeder der Reste R1aa und R8aa, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Niederalkylgruppe oder eine Niederalkoxygruppe ist), eine Naphthylgruppe, eine Chinolylgruppe, eine Benzoxazolylgruppe, eine Benzofuranylgruppe oder eine Benzothienylgruppe sein, vorzugsweise eine 3,4-Dichlorphenylgruppe, eine 3,4-Difluorphenylgruppe, eine 3,4-Dimethylphenylgruppe, eine 2-Naphthylgruppe, eine 2-Benzoxazolylgruppe, eine 2-Benzo[b]furanylgruppe, eine 2-Benzo[b]thienylgruppe oder eine 5-Benzo[b]thienylgruppe.
  • Spezifische Beispiele der durch die allgemeine Formel [I-a] oder [I-b] repräsentierten Verbindung sind z.B.:
    N-{(1RS,2RS,4E)-2-(4-Chlorphenyl)-1-methyl-5-(2-naphthyl)-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethylbernsteinsäure,
    N-{(1RS,2RS,4E)-2-(4-Chlorphenyl)-1-methyl-5-(1-naphthyl)-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethylbernsteinsäure,
    N-{(1RS,2RS)-2-(4-Chlorphenyl)-1-methyl-5-(2-naphthyl)pentyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoyl-methylbernsteinsäure,
    N-{(1RS,2RS)-2-(4-Chlorphenyl)-1-methyl-4-(2-naphthoxy)butyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethylbernsteinsäure,
    N-{(1RS,2RS)-2-(4-Chlorphenyl)-1-methyl-4-(2-naphthyl)butyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethylbernsteinsäure,
    N-{(1RS,2RS)-2-(4-Chlorphenyl)-1-methyl-6-(2-naphthyl)hexyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethylbernsteinsäure,
    N-{(1RS,2RS)-2-(4-Chlorphenyl)-1-methyl-5-phenyl-4-pentinyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethylbernsteinsäure,
    N-{(1RS,2RS,4E)-2-(4-Methoxyphenyl)-1-methyl-5-(2-naphthyl)-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethylbernsteinsäure,
    N-{(1RS,2RS,4E)-1-Methyl-2-(4-methylphenyl)-5-(2-naphthyl)-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethylbernsteinsäure,
    N-{(1RS,2RS,4E)-1-Methyl-5-(2-naphthyl)-2-(4-nitrophenyl)-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethylbernsteinsäure,
    N-{(1RS,2RS,4E)-2-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-5-(2-naphthyl)-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethylbernsteinsäure,
    N-{(1RS,2RS,4E)-1-Methyl-5-(2-naphthyl)-2-(4-trifluormethylphenyl)-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethylbernsteinsäure,
    N-{(1RS,2RS,4E)-1-Methyl-5-(2-naphthyl)-2-phenyl-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethylbernsteinsäure,
    N-{(1RS,2RS,4E)-1-Methyl-2-(6-methyl-3-pyridyl)-5-(2-naphthyl)-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethylbernsteinsäure,
    N-{(1RS,2RS,6E)-2-(4-Chlorphenyl)-1-methyl-7-phenyl-6-heptenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethylbernsteinsäure,
    N-{(1RS,2RS,6E)-2-(4-Chlorphenyl)-1-methyl-7-(2-naphthyl)-6-heptenyl}-N-naphthylmethyl)carbamoylmethylbernsteinsäure,
    N-{(1RS,2RS,4E)-2-(4-Chlorphenyl)-1-methyl-5-(2-naphthyl)-4-pentenyl}-N-(3-chinolylmethyl)carbamoylmethylbernsteinsäure,
    N-{(1RS,2RS,4E)-2-(4-Chlorphenyl)-1-methyl-5-(2-naphthyl)-4-pentenyl}-N-(3,4-difluorbenzyl)carbamoylmethylbernsteinsäure,
    N-(2-Benzoxazolylmethyl)-N-{(1RS,2RS,4E)-2-(4-chlorphenyl)-1-methyl-5-(2-naphthyl)-4-pentenyl}carbamoylmethylbernsteinsäure,
    N-(2-Benz[b]thienylmethyl)-N-{(1RS,2RS,4E)-2-(4-chlorphenyl)-1-methyl-5-(2-naphthyl)-4-pentenyl}carbamoylmethylbernsteinsäure,
    N-{(1RS,2RS,4E)-1-Methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-5-(2-naphthyl)-4-pentenyl}-N-(naphthylmethyl)carbamoylmethylbernsteinsäure,
    (2R*)-2-[N-{(1S*,2S*,4E)-2-(4-Chlorphenyl)-1-methyl-5-(2-naphthyl)-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethyl]bernsteinsäure,
    (2R*)-2-[N-{(1R*,2R*,4E)-2-(4-Chlorphenyl)-1-methyl-5-(2-naphthyl)-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethyl]bernsteinsäure,
    (2S*)-2-[N-{(1R*,2R*,4E)-2-(4-Chlorphenyl)-1-methyl-5-(2-naphthyl)-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethyl]bernsteinsäure,
    (2S*)-2-[N-{(1S*,2S*,4E)-2-(4-Chlorphenyl)-1-methyl-5-(2-naphthyl)-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethyl]bernsteinsäure,
    5-[N-{(1RS,2RS,4E)-2-(4-Chlorphenyl)-1-methyl-5-(2-naphthyl)-4-pentenyl}-N-(3,4-naphthylmethyl)carbamoyl)pentansäure,
    (2R*)-2-[N-{(1RS,2RS,4E)-5-(2-Benzoxazolyl)-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethyl]bernsteinsäure,
    (2R*)-2-[N-{(1RS,2RS,4Z)-5-(2-Benzoxazolyl)-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethyl]bernsteinsäure,
    (2R*)-2-[N-(2-Benzo[b]furanylmethyl)-N-{(1RS,2RS,4E)-5-(2-benzoxazolyl)-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-pentenyl}carbamoylmethyl]bernsteinsäure,
    (2R*)-2-[N-(2-Benzo[b]thienylmethyl)-N-{(1RS,2RS,4E)-5-(2-benzoxazolyl)-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-pentenyl}carbamoylmethyl]bernsteinsäure,
    (2R*)-2-[N-{(1RS,2RS,4E)-5-(2-Benzoxazolyl)-2-{3,4-bis(methoxycarbonyl)phenyl}-1-methyl-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethyl]bernsteinsäure,
    (2R*)-2-[N-(2-Benzo[b]thienylmethyl)-N-{(1RS,2RS,4E)-5-(2-benzoxazolyl)-2-(4-methoxycarbonylphenyl)-1-methyl-4-pentenyl}carbamoylmethyl]bernsteinsäure,
    (2R*)-2-[N-(2-Benzo[b]thienylmethyl)-N-{(1RS,2RS,4E)-5-(2-benzoxazolyl)-2-(4-cyanophenyl)-1-methyl-4-pentenyl}carbamoylmethyl]bernsteinsäure,
    (2R*)-2-[N-(5-Benzo[b]thienylmethyl)-N-{(1RS,2RS,4E)-5-(2-benzoxazolyl)-2-(4-methoxycarbonylphenyl)-1-methyl-4-pentenyl}carbamoylmethyl]bernsteinsäure,
    N-{(1RS,2RS,4E)-5-(3-Chlor-4-methylphenyl)-2-(4-chlorphenyl)-1-methyl-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethylbernsteinsäure,
    N-{(1RS,2RS,4Z)-5-(3-Chlor-4-methylphenyl)-2-(4-chlorphenyl)-1-methyl-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethylbernsteinsäure,
    N-{(1RS,2RS,4E)-5-(2-Benzo[b]furanyl)-2-(4-chlorphenyl)-1-methyl-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethylbernsteinsäure,
    N-{(1RS,2RS,4Z)-5-(2-Benzo[b]furanyl)-2-(4-chlorphenyl)-1-methyl-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethylbernsteinsäure,
    N-{(1RS,2RS,4E)-5-(2-Benzoxazolyl)-2-(4-chlorphenyl)-1-methyl-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethylbernsteinsäure,
    N-{(1RS,2RS,4Z)-5-(2-Benzoxazolyl)-2-(4-chlorphenyl)-1-methyl-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethylbernsteinsäure,
    N-{(1RS,2RS,4E)-5-(2-Benzimidazolyl)-2-(4-chlorphenyl)-1-methyl-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethylbernsteinsäure,
    N-{(1RS,2RS,4E)-2-(4-Chlorphenyl)-1-methyl-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethylbernsteinsäure,
    N-{(1RS,2RS,4E)-5-(2-Benzothiazolyl)-2-(4-chlorphenyl)-1-methyl-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethylbernsteinsäure,
    N-{(1RS,2RS,4E)-5-(2-Benzothiazolyl)-2-(4-cyanophenyl)-1-methyl-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethylbernsteinsäure,
    4-[N-{(1RS,2RS,4E)-5-(2-Benzoxazolyl)-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoyl]-1,2,3-butantricarbonsäure,
    3-[N-{(1RS,2RS,4E)-5-(2-Benzoxazolyl)-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoyl]-1,2,2-propantricarbonsäure,
    (2S,3R)-4-[N-{(1RS,2RS,4E)-5-(2-Benzoxazolyl)-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethyl]-3-carboxy-2-hydroxybutansäure,
    4-[N-{(1RS,2RS,4E)-5-(2-Benzoxazolyl)-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoyl]-3-carboxy-4-methoxybutansäure,
    5-[N-{(1RS,2RS,4E)-5-(2-Benzoxazolyl)-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoyl]-4-carboxy-3-carboxymethylpentansäure,
    1-[N-{(1RS,2RS,4E)-5-(2-Benzoxazolyl)-2-(4-methoxycarbonylphenyl)-1-methyl-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoyl]-1,2,3-propantricarbonsäure,
    (3R*)-4-[N-{(1RS,2RS,4E)-5-(2-Benzoxazolyl)-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoyl]-3-methoxybutansäure,
    (3S*)-4-[N-{(1RS,2RS,4E)-5-(2-Benzoxazolyl)-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoyl]-3-methoxybutansäure,
    N-{(1RS,2RS,4E)-5-(2-Benzoxazolyl)-2-(4-carboxyphenyl)-1-methyl-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethylbernsteinsäure,
    N-[(1RS,2RS,4E)-5-(2-Benzoxazolyl)-1-methyl-2-{4-(N-methylcarbamoyl)phenyl}-4-pentenyl]-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethylbernsteinsäure,
    (2R*)-2-[N-{(1RS,2RS,4E)-5-(2-Benzoxazolyl)-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1-methyl-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethyl]bernsteinsäure,
    N-{(1RS,2RS,4E)-2-(4-Hydroxymethylphenyl)-1-methyl-5-(2-naphthyl)-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethylbernsteinsäure,
    N-{(1RS,2RS,4E)-2-(4-Aminophenyl)-1-methyl-5-(2-naphthyl)-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethylbernsteinsäure,
    Dinatrium-(3RS,4RS)-4-[N-{(1RS,2RS,4E)-5-(2-Benzoxazolyl)-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoyl]-3-carboxylato-4-hydroxybutanoat,
    N-{(1RS,2RS,4E)-5-(2-Benzoxazolyl)-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)-5-oxotetrahydrofuran-2-carboxamid,
    Natrium-4-[N-{(1RS,2RS,4E)-5-(2-Benzoxazolyl)-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoyl-4-hydroxybutanoat,
    4-[N-{(1RS,2RS,4E)-5-(2-Benzoxazolyl)-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoyl]-2-oxotetrahydrofuran-3-yl-essigsäure,
    (2R*)-2-[N-{(1R*,2R*,4E)-5-(2-Benzoxazolyl)-2-(4-methoxycarbonylphenyl)-1-methyl-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethyl]bernsteinsäure,
    (2R*)-2-[N-{(1S*,2S*,4E)-5-(2-Benzoxazolyl)-2-(4-methoxycarbonylphenyl)-1-methyl-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethyl]bernsteinsäure,
    (2R*)-2-[N-(2-Benzo[b]thienylmethyl-N-{(1S*,2S*,4E)-5-(2-benzoxazolyl)-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-pentenyl}carbamoylmethyl]bernsteinsäure,
    (2R*)-2-[N-(2-Benzo[b]thienylmethyl-N-{(1R*,2R*,4E)-5-(2-benzoxazolyl)-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-pentenyl}carbamoylmethyl]bernsteinsäure,
    (2R*)-2-[N-{(1RS,2RS)-5-(2-Benzoxazolyl)-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)pentyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethyl]bernsteinsäure,
    (2R*)-2-[N-(2-Benzo[b]thienylmethyl-N-{(1RS,2RS)-5-(2-benzoxazolyl)-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)pentyl}carbamoylmethyl]bernsteinsäure,
    (2R*)-2-[N-{(1R*,2R*)-5-(2-Benzoxazolyl)-1-methyl-2-(4-methoxycarbonylphenyl)-1-methylpentyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethyl]bernsteinsäure,
    Dinatrium-(3S,4S)-4-[N-{(1R,2R,4E)-5-(2-Benzoxazolyl)-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoyl]-3-carboxylato-4-hydroxybutanoat,
    Natrium-(3S,4S)-4-[N-{(1R,2R,4E)-5-(2-Benzoxazolyl)-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoyl]-3-ethoxycarbonyl-4-hydroxybutanoat,
    4-[N-{(1R,2R,4E)-5-(2-Benzoxazolyl)-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoyl]-3-tert-butoxycarbonyl-4-hydroxy-3-butensäure,
    4-[N-{(1R,2R,4E)-5-(2-Benzoxazolyl)-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoyl]-4-hydroxy-3-methoxycarbonyl-3-butensäure,
    4-[N-{(1R,2R,4E)-5-(2-Benzoxazolyl)-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoyl]-4-hydroxy-3-isopropoxycarbonyl-3-butensäure,
    4-[N-{(1R,2R,4E)-5-(2-Benzoxazolyl)-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoyl]-3-cyclohexyloxycarbonyl-4-butensäure,
    4-[N-{(1R,2R,4E)-5-(2-Benzoxazolyl)-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoyl]4-hydroxy-3-(2-methoxyethoxy)carbonyl-3-butensäure,
    4-[N-{(1R,2R,4E)-5-(2-Benzoxazolyl)-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoyl]-3-benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-3-butensäure,
    4-[N-{(1R,2R,4E)-5-(2-Benzoxazolyl)-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoyl]-3-cyclopentyloxycarbonyl-4-hydroxy-3-butensäure,
    4-[N-{(1R,2R,4E)-5-(2-Benzoxazolyl)-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoyl]-4-hydroxy-3-(3-tetrahydrofuranyloxycarbonyl)-3-butensäure,
    4-[N-{(1R,2R,4E)-5-(2-Benzoxazolyl)-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoyl]-4-hydroxy-3-(2-hydroxy-1-hydroxymethylethoxycarbonyl)-3-butensäure,
    3-Allyloxycarbonyl-4-[N-{(1R,2R,4E)-5-(2-benzoxazolyl)-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoyl]-4-hydroxy-3-butensäure,
    4-[N-{(1R,2R,4E)-5-(2-Benzoxazolyl)-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-1-methyl-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoyl]-3-carboxymethylcarbonyl-4-hydroxy-3-butensäure,
    5-[N-{(1R,2R,4E)-5-(2-Benzoxazolyl)-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoyl]-4-ethoxycarbonyl-5-hydroxy-4-pentensäure,
    5-[N-{(1R,2R,4E)-5-(2-Benzoxazolyl)-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoyl]-4-tert-butoxycarbonyl-5-hydroxy-4-pentensäure,
    4-[N-{(1R,2R,4E)-5-(2-Benzoxazolyl)-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoyl]-4-hydroxy-3-hydroxymethyl-3-butensäure,
    4-[N-{(1RS,2RS,SE)-6-(2-Benzoxazolyl)-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-5-hexenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoyl]-3-tert-butoxycarbonyl-4-hydroxy-3-butensäure,
    (2S*,3R*)-4-[N-{(1R,2R,4E)-5-(2-Benzoxazolyl)-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoyl]-1,2,3-butantricarbonsäure,
    (2R*,3S*)-4-[N-{(1R,2R,4E)-5-(2-Benzoxazolyl)-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoyl]-1,2,3-butantricarbonsäure,
    N-[(1RS,2RS)-1-Methyl-2-(4-nitrophenyl)-3-{5-phenylcarbamoyl)-2-furyl}propyl]-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethylbernsteinsäure,
    N-[(1RS,2RS)-3-{5-(3,4-Dimethoxyphenylcarbamoyl)-2-furyl}-1-methyl-2-(4-nitrophenyl)propyl]-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethylbernsteinsäure,
    N-[(1RS,2RS)-3-{5-(2-Hydroxyphenylcarbamoyl)-2-furyl}-1-methyl-2-(4-nitrophenyl)propyl]-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethylbernsteinsäure,
    N-[(1RS,2RS)-1-Methyl-3-{5-(N-methylphenylcarbamoyl)-2-furyl}-2-(4-nitrophenyl)propyl]-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethylbernsteinsäure,
    N-[(1RS,2RS)-1-Methyl-2-(4-nitrophenyl)-3-{5-(3-pyridylcarbamoyl)-2-furyl}propyl]-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethylbernsteinsäure-hydrochlorid,
    N-[(1RS,2RS)-1-Methyl-2-(4-nitrophenyl)-3-{5-(4-pyridylcarbamoyl)-2-furyl}propyl]-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethylbernsteinsäure-hydrochlorid,
    N-[(1RS,2RS)-1-Methyl-2-(4-nitrophenyl)-3-{5-(5-pyrimidinylcarbamoyl)-2-furyl}propyl]-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethylbernsteinsäure-hydrochlorid,
    N-[(1RS,2RS)-1-Methyl-2-(4-nitrophenyl)-3-{5-(2-thiazolylcarbamoyl)-2-furyl}propyl]-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethylbernsteinsäure-hydrochlorid,
    N-[(1RS,2RS)-2-(4-Chlorphenyl)-1-methyl-3-{5-(phenylcarbamoyl)-2-furyl}propyl]-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethylbernsteinsäure,
    N-[(1RS,2RS)-2-(4-Chlorphenyl)-1-methyl-3-(3-phenylcarbamoylphenyl)propyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethylbernsteinsäure,
    N-[(1RS,2RS)-2-(4-Chlorphenyl)-1-methyl-3-{3-(phenylcarbamoyl)-5-isoxaolyl}propyl]-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethylbernsteinsäure,
    N-[(1RS,2RS)-2-(4-Chlorphenyl)-1-methyl-3-{4-(phenylcarbamoyl)-2-pyridyl}propyl]-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethylbernsteinsäure,
    (2R*)-2-[N-(2-Benzo[b]thienylmethyl)-N-[(1RS,2RS)-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-3-{5-(phenylcarbamoyl)-2-furyl}propyl]carbamoylmethyl]bernsteinsäure,
    (2R*)-2-[N-(2-Benzo[b]thienylmethyl)-N-[(1RS,2RS)-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-3-{5-(3-pyridylcarbamoyl)-2-furyl}propyl]carbamoylmethyl]bernsteinsäure-hydrochlorid,
    Monopivaloylmethyl-(2R*)-2-[N-(2-benzo[b]thienylmethyl)-N-[(1RS,2RS)-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-3-{5-(phenylcarbamoyl)-2-furyl}propyl]carbamoylmethyl]succinat,
    (2R*)-2-[N-{(1RS,2RS)-2-(4-Methoxycarbonylphenyl)-1-methyl-3-(3-phenoxymethylphenyl)propyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethyl]bernsteinsäure,
    (2R*)-2-[N-[(1RS,2RS)-2-(4-methoxycarbonylphenyl)-1-methyl-3-{3-phenoxymethyl)-5-(1,2,4-oxadiazolyl)}propyl]-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethyl]bernsteinsäure,
    (2R*)-2-[N-[(1RS,2RS)-2-(4-Methoxycarbonylphenyl)-1-methyl-3-{(E)-3-styrylphenyl}propyl]-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethyl]bernsteinsäure,
    (2R*)-2-[N-[(1RS,2RS)-2-(4-Methoxycarbonylphenyl)-1-methyl-3-{3-(2-phenylethyl)phenyl}propyl]-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethyl]bernsteinsäure,
    N-{(1RS,2RS)-2-(4-Chlorphenyl)-1-methyl-3-(4-phenylethinylphenyl)propyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethylbernsteinsäure,
    N-[(1RS,2RS)-2-(4-Chlorphenyl)-1-methyl-3-{(E)-3-styrylphenyl}propyl]4-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethylbernsteinsäure,
    N-{(1RS,2RS)-2-(4-Methoxycarbonylphenyl)-1-methyl-3-(5-phenoxymethyl-2-furyl)propyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethylbernsteinsäure,
    4-[N-[(1RS,2RS)-1-Methyl-2-(4-nitrophenyl)-3-{5-(phenylcarbamoyl)-2-furyl}propyl]-N-(2-naphthylmethyl)carbamoyl]-1,2,3-butantricarbonsäure,
    Dinatrium-(3RS,4RS)-3-carboxy-4-hydroxy-4-[N-[(1RS,2RS)-1-methyl-2-(4-nitrophenyl)-3-{5-phenylcarbamoyl)-2-furyl}propyl]-N-(2-naphthylmethyl)carbamoyl]butanoat,
    Dinatrium-(3SR,4SR)-3-carboxy-4-hydroxy-4-[N-[(1RS,2RS)-1-methyl-2-(4-nitrophenyl)-3-{5-phenylcarbamoyl)-2-furyl}propyl]-N-(2-naphthylmethyl)carbamoyl]butanoat,
    3-tert-Butoxycarbonyl-4-hydroxy-4-[N-[(1RS,2RS)-1-methyl-2-(4-nitrophenyl)-3-{5-(phenylcarbamoyl)-2-furyl}propyl]-N-(2-naphthylmethyl)carbamoyl]-3-butensäure,
    3-tert-Butoxycarbonyl-4-hydroxy-4-[N-[(1RS,2RS)-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-3-{5-(phenylcarbamoyl)-2-furyl}propyl]-N-(2-naphthylmethyl)carbamoyl]-3-butensäure,
    3-tert-Butoxycarbonyl-4-hydroxy-4-[N-{(1RS,2RS)-1-methyl-2-(4-nitrophenyl)-3-(3-phenoxymethylphenyl)propyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoyl]-3-butensäure,
    4-Hydroxy-3-methoxycarbonyl-4-[N-(1RS,2RS)-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-3-{5-(phenylcarbamoyl)-2-furyl}propyl]-N-(2-naphthylmethyl)carbamoyl]-3-butensäure,
    3-Allyloxycarbonyl-4-hydroxy-4-[N-[(1RS,2RS)-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-3-{5-(phenylcarbamoyl)-2-furyl}propyl]-N-(2-naphthylmethyl)carbamoyl]-3-butensäure,
    5-Hydroxy-4-isopropoxycarbonyl-5-[N-[(1RS,2RS)-1-methyl-2-(4-nitrophenyl)-3-{5-(phenylcarbamoyl)-2-furyl}propyl]-N-(2-naphthylmethyl)carbamoyl]-4-pentensäure und
    3-tert-Butoxycarbonyl-4-[N-(2,3-dichlorbenzyl)-N-[(1RS,2RS)-1-methyl-2-(4-nitrophenyl)-3-{5-(phenylcarbamoyl)2-furyl}propyl]carbamoyl]-4-hydroxy-3-butensäure.
  • Die durch die allgemeine Formel [I-a] oder [I-b] repräsentierten Verbindungen werden in den japanischen Patentanmeldungen JP 6-210646, JP 6-212147 und JP 7-109067 und den internationalen Patentpublikationen WO 96/05168 und WO 96/05169 beschrieben, und weisen gegenüber Proteinfarnesyltransferase (PFT) eine inhibitorische Aktivität auf.
  • Die Verbindungen sind PFT-Inhibitoren, die mit Farnesylpyrophosphat in Wettbewerb stehen. Erfindungsgemäß können als PFT-Inhibitoren, die mit Farnesylpyrophosphat in Wettbewerb stehen, zusätzlich zu diesen Verbindungen die in Drug Development Research, Bd. 34, 121–137 (1995) beschriebenen Verbindungen genannt werden.
  • Die erfindungsgemäß verwendeten durch [I-a] oder [I-b] repräsentierten Verbindungen werden über verschiedene Reaktionen, die für organische Synthesen verwendet werden, erhalten. Für ihre Herstellung können spezifischerweise die in den japanischen Patentanmeldungen JP 6-210646, JP 6-212147 und JP 7-109067 und den internationalen Patentpublikationen, wie WO 96/05168 und WO 96/05169 beschriebenen Methoden verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäße Anti-AIDS-Zusammensetzung und die hier beschriebene Anti-Tumor-Zusammensetzung unterdrückt die Funktion des ras-Onkoproteins und ist als Anti-Tumormittel und Anti- AIDS-Mittel, vorzugsweise als Anti-Tumormittel für Dickdarmkrebs, Pankreaskrebs, myloische Leukämie, Lungenkrebs, Hautkrebs, Schilddrüsenkrebs usw., insbesondere für Pankreaskrebs, brauchbar.
  • Die erfindungsgemäße Anti-AIDS-Zusammensetzung und die Anti-Tumor-Zusammensetzung kann als Anti-Tumormittel oder als Anti-AIDS-Mittel oral oder parenteral in Form einer pharmazeutischen Formulierung, die für den Weg der Verabreichung geeignet ist, verabreicht werden. Die erfindungsgemäße Anti-AIDS-Zusammensetzung und die Anti-Tumor-Zusammensetzung kann klinisch in Form verschiedener pharmazeutischer Formulierungen verabreicht werden, die für den Weg der Verabreichung geeignete pharmazeutisch annehmbare Additive enthält. Als Additive können verschiedene pharmazeutisch übliche Additive verwendet werden, wie z.B. Gelatine, Lactose, Saccharose, Titanoxid, Stärke, kristalline Cellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Maisstärke, mikrokristallines Wachs, Alvolen, Magnesiummetasilikataluminat, wasserfreies Calciumphosphat, Zitronensäure, Trinatriumcitrat, Hydroxypropylcellulose, Sorbit, Sorbitanfettsäureester, Polysorbat, Sucrosefettsäureester, Polyoxyethylen-gehärtetes Castoröl, Polyvinylpyrrolidon, Magnesiumstearat, leichtes Siliciumdioxid (light silicic anhydride), Talk, Pflanzenöl, Benzylalkohol, Gummiarabikum, Propylenglykol, Polyalkylenglykol, Cyclodextrin und Hydroxypropylcyclodextrin.
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendete Zusammensetzung kann eine Formulierung sein, die diese Additive enthält, z.B. eine feste Formulierung, wie z.B. Tabletten, Kapseln, Granulate, Pulver oder Suppositorien; oder eine flüssige Formulierung, wie z.B. Sirupe, Elixiere oder Injektionspräparate. Diese Formulierungen können gemäß auf dem Gebiet der Arzneimittelformulierungen allgemein verwendeten konventionellen Methoden hergestellt werden. Die flüssigen Formulierungen können Lösungen oder Suspensionen in Wasser oder anderen geeigneten Lösungsmitteln sein, die kurz vor der Verabreichung hergestellt wurden. Insbesondere die Injektionspräparate können, abhängig vom Fall, Lösungen oder Suspensionen in physiologischer Kochsalzlösung oder Glucoselösung sein, und können einen Puffer oder ein Konservierungsmittel enthalten.
  • Solche pharmazeutische Formulierungen enthalten einen Proteinfarnesyltransferase-Inhibitor und ein Mittel, das Farnesylpyrophosphat in vivo senkt, in einer Gesamtmenge von 1,0 bis 100 Gew.-%, vorzugsweise von 1,0 bis 60 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Formulierung, als wirksame Bestandteile.
  • Eine solche Formulierung kann andere therapeutisch wirksame Verbindungen enthalten.
  • Das Gewichtsverhältnis des Proteinfarnesyltransferase-Inhibitors zum Mittel, das Farnesylpyrophosphat in vivo senkt, liegt in einem Bereich von 0,001:1 bis 1000:1, vorzugsweise von 0,01:1 bis 100:1.
  • Wenn die erfindungsgemäße Anti-AIDS-Zusammensetzung oder die hier beschriebene Anti-Tumor-Zusammensetzung als Arzneimittel verwendet wird, variiert die Dosis und die Häufigkeit der Verabreichung abhängig vom Geschlecht, Alter, Gewicht, dem Zustand des Patienten und der Art und dem Ausmaß der gewünschten therapeutischen Wirkung. Im allgemeinen ist es jedoch bevorzugt, die Zusammensetzung an einen Erwachsenen im Falle einer oralen Verabreichung mit einer täglichen Dosis von 0,05 bis 100 mg/kg einmal oder mehrmals am Tag zu verabreichen, und im Falle einer parenteralen Verabreichung mit einer täglichen Dosis von 0,005 bis 10 mg/kg einmal oder mehrmals am Tag.
  • BESTE ERFINDUNGSGEMÄßE AUSFÜHRUNGSFORM
  • Die vorliegende Erfindung wird nun detaillierter durch Beispiele erläutert, wobei jedoch darauf hinzuweisen ist, dass die vorliegende Erfindung nicht darauf beschränkt ist.
  • BEISPIEL 1
  • (Formulierungsbeispiel 1)
  • Zu 2 Teilen der im Herstellungsbeispiel 5 hergestellten Verbindung und 1 Teil Simvastatin wurden 97 Teile Lactose zugegeben und gut gemischt, um 100 Teile eines Pulvers herzustellen. Das Pulver wurde mit einer durch Mischen von 1 Teil Hydroxypropylcellulose und gereinigtem Wasser hergestellten Knetflüssigkeit geknetet und granuliert. Die Granulate wurden durch ein 20/mesh-Sieb hindurchgeführt, getrocknet und auf eine bestimmte Größe gesiebt.
  • BEISPIEL 2
  • (Formulierungsbeispiel 2)
  • Zu 1 Teil der im Herstellungsbeispiel 5 hergestellten Verbindung und 1 Teil Simvastatin wurden 20 Teile Lactose und 5 Teile Maisstärke zugegeben und gut gemischt. Das resultierende Pulver wurde mit Ethanol nach der üblichen Methode granuliert, getrocknet und gesiebt, und 0,5% Magnesiumstearat damit gemischt. Die Mischung wurde nach einer üblichen Methode zu Tabletten verarbeitet, die die im Herstellungsbeispiel 5 hergestellte Verbindung und Simvastatin in einer Gesamtmenge von 10 mg pro Tablette enthielten.
  • BEISPIEL 3
  • (Pharmakologisches Testbeispiel 1)
  • Die inhibitorische Wirkung auf die Farnesylierung von ras-Protein in NIH3T3-Zellen, in die aktiviertes ras-Gen eingeführt worden war, wurde gemessen unter Verwendung der in den Herstellungsbeispielen 3 und 5 hergestellten Verbindungen als PFT-Inhibitoren und L-654 969 (ein aktiver Metabolit von Simvastatin) als ein Hydroxymethylglutaryl-CoA-Reduktase-Inhibitor.
  • NIH3T3-Zellen, in die das aktivierte ras-Gen eingeführt worden war, wurden auf Kulturschalen 3 Tage lang kultiviert, und jede der in den Herstellungsbeispielen 3 und 5 hergestellten Verbindungen mit verschiedenen Konzentrationen allein oder in Kombination mit 0,15 μM oder 5 μM L-654 969 (bei dieser Konzentration inhibiert L-654 969 selbst die Farnesylierung der ras-Proteine nicht) zugefügt. Die Zellen wurden 24 Stunden lang kultiviert, von den Schalen abgeschabt und gemäß der in J. Biol. Chem., Bd. 268, 18415 (1993), beschriebenen Methode gelöst. Die Zell-Lösungen wurden bei 12.000 g 5 Minuten lang zentrifugiert und die Überstände als Zellextrakte verwendet. Die Zellextrakte wurden einer SDS-Polyacrylamid-Gelelektrophorese unterworfen, um das farnesylierte ras-Protein und das unfarnesylierte ras-Protein zu trennen. Die Proteine am Gel wurden auf Nitrocellulose-Membranen überführt und mit einem Anti-ras-Protein-Antikörper als Test reagieren gelassen (die Reaktion mit dem primären Antikörper). Nach dem Antiprimärer-Antikörper wurde ein Peroxidase-konjugierter Antikörper (ein sekundärer Antikörper) reagieren gelassen, und das ras-Protein mittels eines Chemolumineszenz-Amplifikationskits bestimmt. Das Verhältnis an unfarnesyliertem ras-Protein wurde unter Verwendung eines Densitometers bestimmt und als inhibitorische Aktivität definiert. Wie in Tabelle 1 und Tabelle 2 gezeigt, erhöhten sich die inhibitorischen Aktivitä ten der PFT-Inhibitoren (die Verbindungen der Herstellungsbeispiele 3 oder 5) bei der Farnesylierung von ras-Proteinen in Gegenwart von L-654 969 synergistisch und konzentrationsabhängig.
  • Tabelle 1 Inhibitorische Aktivität der Verbindung des Herstellungsbeispiels 3 auf die Farnesylierung von ras-Proteinen
    Figure 00190001
  • Tabelle 2 Inhibitorische Aktivität der Verbindung des Herstellungsbeispiels 5 auf die Farnesylierung von ras-Proteinen
    Figure 00190002
  • BEISPIEL 4
  • (Pharmakologisches Testbeispiel 2)
  • Die inhibitorische Aktivität auf die Proliferation von BMJ1-Zellen wurde unter Verwendung der im Herstellungsbeispiel 3, 4 oder 5 hergestellten Verbindungen und L-654 969 untersucht. Die BMJ1-Zellen, die durch Einführen eines Hormon-induzierbaren aktivierten ras-Gens in BALB3T3-Zellen, eine von Mäusen abgeleitete etablierte Zelllinie erhalten wurden, wurden transformiert durch Zugeben von Dexamethason zur Kultur, um ein aktiviertes ras-Protein zu erzeugen. Zur Bewertung der inhibitorischen Wirkungen der PFT-Inhibitoren auf die Zell-Proliferation wurde die 50%-Proliferations-inhibitorische Konzentration für jede Verbindung durch Zugeben jeder Verbindung zu einer transformierten BMJ1-Zellkultur in verschiedenen Konzentrationen und Zählen der Zahl der Zellen nach Inkubation ermittelt. Die Zellzahlen wurden nach der in Proc. Am. Assoc. Cancer Res., Bd. 30, 612 (1989), beschriebenen SRB-Methode gezählt. Wie in Tabelle 3 gezeigt, erhöhten sich die 50%-Zellproliferations-inhibitorischen Aktivitäten der PFT-Inhibitoren (der Verbindungen der Herstellungsbeispiele 3 bis 5) in Gegenwart von 0,8 μM (bei dieser Konzentration inhibierte L-654 969 selbst die Zellproliferation nicht) synergistisch und konzentrationsabhängig.
  • Tabelle 3 Proliferations-inhibitorische Wirkung der kombinierten Verwendung von PFT-Inhibitoren und L-654 969
    Figure 00200001
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 1
  • Herstellung von (2R*)-2-(N-{(1RS,2R5,4E)-5-(2-benzoxazolyl)-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethyl]bernsteinsäure und (2R*)-2-[N-{(1RS,2RS,4Z)-5-(2-benzoxazolyl)-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethyl]bernsteinsäure
  • (1) Herstellung von Di-tert-butyl-(2R*)-2-[N-{(1RS,2RS)-4,4-diethoxy-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)butyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethyl]succinat
  • 436 mg N-{(1RS,2RS)-4,4-diethoxy-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)butyl}-2-naphthylmethylamin, 346 mg 1,2-Di-tert-butyl (R*)-1,2,3-Propantricarboxylat, hergestellt in Bezugsbeispiel 1, und 122 mg 4-Dimethylaminopyridin wurden in 5 ml Methylenchlorid gelöst und mit 249 mg 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid bei Raumtemperatur 14 Stunden lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat verdünnt, dann hinter einander mit 1 N Chlorwasserstoffsäure, gesättigtem wässerigem Natriumhydrogencarbonat und gesättigtem wässerigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silikagel-Säulenchromatographie [Hexan/Ethylacetat = 10/1 → 5/1] gereinigt und ergab 636 mg (Ausbeute 90%) der Titelverbindung als farblose schaumige Substanz.
  • (2) Herstellung von Di-tert-butyl-(2R*)-2-[N-{(1RS,2RS)-3-formyl-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)propyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethyl]succinat
  • 636 mg Di-tert-butyl-(2R*)-2-[N-{(1RS,2RS)-4,4-diethoxy-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)butyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethyl]succinat wurden in 12 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 3 ml 2 N Chlorwasserstoffsäure bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Nach Zugabe von gesättigtem wässerigem Natriumhydrogencarbonat wurde die Reaktionslösung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wässerigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, und 567 mg (stöchiometrische Ausbeute) der Titelverbindung als farblose ölige Substanz erhalten.
  • (3) Herstellung von Di-tert-butyl-(2R*)-2-[N-{(1RS,2RS,4E)-5-(2-benzoxazolyl-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethyl]succinat
  • 53 mg 60% öliges Natriumhydrid, suspendiert in 5 ml Tetrahydrofuran, wurden mit 634 mg 2-Benzoxazolylmethyl(triphenyl)phosphoniumbromid bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Es wurden 536 mg Di-tert-butyl (2R*)-2-[N-{(1RS,2RS)-3-formyl-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)propyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethyl]succinat in 5 ml Tetrahydrofuran zugegeben und die Reaktionslösung bei Raumtemperatur 12 Stunden lang gerührt. Nach Zugabe von Wasser wurde die Reaktionslösung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wässerigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mittels Silikagel-Säulenchromatographie [Hexan/Ethylacetat = 10/1 → 5/1] gereinigt und ergab 528 mg (Ausbeute 79%) der Titelverbindung und 105 mg (Ausbeute 16%) des Z-Isomers der Titelverbindung als farblose schaumige Feststoffe.
  • (4) Herstellung von (2R*)-2-[N-{(1RS,2RS,4E)-5-(2-benzoxazolyl)-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethyl]bernsteinsäure
  • 486 mg Di-tert-butyl-(2R*)-2-[N-{(1RS,2RS,4E)-5-(2-benzoxazolyl)-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethyl]succinat in 10 ml Ameisensäure wurden bei Raumtemperatur 12 Stunden lang gerührt. Die Ameisensäure wurde im Vakuum abgedampft, wobei 412 mg (stöchiometrische Ausbeute) der Titelverbindung als weißer Feststoff zurückblieben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0,91–1,00 (3H, m), 2,30–3,70 (8H, m), 4,20–5,30 (3H, m), 5,90–5,94 (2H, m), 6,43 (1H, d, J = 15,7 Hz), 6,57–6,76 (4H, m), 7,26–7,84 (11H, m)
    FAB-MS: 635 (M + H)
  • Das vorstehend beschriebene Verfahren wurde mit Di-tert-butyl-(2R*)-2-[N-{(1RS,2RS,4Z)-5-(2-benzoxazolyl)-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethyl]succinat unter Erhalt des Z-Isomers der Titelverbindung durchgeführt.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 2
  • Herstellung von 4-[N-{(1RS,2RS,4E)-5-(2-Benzoxazolyl)-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoyl]-1,2,3-butantricarbonsäure
  • (1) Herstellung von Triethyl-4-[N-{(1RS,2RS,4E)-4,4-diethoxy-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoyl]-1,2,3-butantricarboxylat
  • 80 mg N-{(1RS,2RS)-4,4-diethoxy-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)butyl}-2-naphthylmethylamin, 100 mg 2,3,4-Triethyl-1,2,3,4-butantetracarboxylat, hergestellt in Bezugsbeispiel 2, und 27 mg 4-Dimethylaminopyridin wurden in 5 ml Methylenchlorid gelöst und mit 43 mg 1-Ethyl-3-(3-dimethylamino propyl)carbodiimid-hydrochlorid bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat verdünnt, dann hinter einander mit 1 N Chlorwasserstoffsäure, gesättigtem wässerigem Natriumhydrogencarbonat und gesättigtem wässerigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silikagel-Säulenchromatographie [Ethylacetat] gereinigt und durch Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie gereinigt [Lobar columnTM, Größe B, LichroprepTMSi60 (Merck & Co., Inc.); Hexan/Ethylacetat = 2/1] und ergab 54 mg (Ausbeute 40%) Titelverbindung als farblosen schaumigen Feststoff.
  • (2) Herstellung von 4-[N-{(1RS,2RS,4E)-5-(2-benzoxazolyl)-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoylmethyl]-1,2,3-butantricarbonsäure
  • Das in (1) erhaltenen N-acylierte Produkt wurde auf gleiche Weise im Herstellungsbeispiel 1 in Triethyl-[N-{(1RS,2RS,4E)-5-(2-benzoxazolyl)-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-pentenyl}-N-(2-naphthyl-methyl)carbamoylmethyl]carbamoyl-1,2,3-butantricarboxylat überführt. Der resultierende Ester wurde in 1 ml Tetrahydrofuran gelöst und nach der Zugabe von 0,5 ml 3 N Natriumhydroxid bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit 1 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit gesättigtem wässerigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde mittels Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie [Lobar columnTM, Größe A, RP-8 (Merck & Co., Inc.); Acetonitril/0,1% wässerige Trifluoressigsäure = 1/1] gereinigt und ergab 14 mg (Ausbeute 52%) Titelverbindung als weißes Pulver.
    1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ: 0,80–1,00 (3H, m), 2,30–3,75 (9H, m), 4,20–5,30 (3H, m), 5,85–5,95 (2H, m), 6,40–6,80 (5H, m), 7,20–7,50 (6H, m), 7,55–7,85 (5H, m)
    FAB-MS: 639 (M + H)
  • Die Verbindung des Herstellungsbeispiels 3 wurde auf die gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 2 unter Verwendung des entsprechenden Carbonsäure-Derivats anstelle des 2,3,4-Triethyl-1,2,3,4-butantetracarboxylats als Ausgangsmaterial hergestellt.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 3
  • 3-[N-{(1RS,2RS,4E)-5-(2-benzoxazolyl)-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoyl]-1,2,3-propantricarbonsäure
    • 1H-NMR (CD3COCD3) δ: 0,82–1,04 (3H, m), 2,50–3,90 (7H, m), 5,93–7,97 (21H, m)
    • FAB-MS: 679 (M + H)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 4
  • Herstellung von Dinatrium-(3RS,4RS)-4-[N-{(1RS,2RS,4E)-5-(2-benzoxazolyl)-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoyl]-3-carboxylato-4-hydroxybutanoat
  • (1) Herstellung von (2RS,3RS)-2-[N-(1RS,2RS,4E)-5-(2-benzoxazolyl)-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoyl]-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonsäure
  • 47 mg tert-Butyl-(2RS,3RS)-[N-{(1RS,2RS,4E)-5-(2-benzoxazolyl)-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoyl]-5-oxotetrahydrofuran-3-carboxylat [synthetisier aus [N-{(1RS,2RS)-4,4-diethoxy-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)butyl}-2-naphthylmethylamin und (2RS,3RS)-tert-Butoxycarbonyl-5-oxotetrahydrofuran-2-carbonsäure auf gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 1] wurden in 1 ml Ameisensäure gelöst und bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum eingedampft, und zum Rückstand Toluol zugegeben und eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde mittels Silikagel-Säulenchromatographie [Hexan/Ethylacetat = 2/1 → Chloroform/Methanol = 50/1] gereinigt und ergab 20 mg (Ausbeute 46%) der Titelverbindung als weißen Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0,99 und 1,10 (total 3H, jedes d, J = 6,2 Hz, 6,3 Hz), 2,50–3,10 (5H, m), 4,15–4,25 und 4,37–4,47 (total 1H, jedes m), 4,50–5,35 (4H, m), 5,73, 5,75, 5,88 und 5,94 (total 2H, jedes s), 6,07 und 6,36 (total 1H, jedes d, J = 15,8 Hz, 15,8 Hz), 6,60–6,75 (4H, m), 7,25–7,82 (11H, m)
    FAB-MS: 633 (M + H)
  • (2) Dinatrium-(3RS,4RS)-4-[N-{(1RS,2RS,4E)-5-(2-benzoxazolyl)-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoyl]-3-carboxylato-4-hydroxybutanoat
  • 8 mg des vorstehend erhaltenen Lactons wurden in einer Mischung aus 1 ml Methanol und 1 ml Tetrahydrofuran gelöst und 26 μl wässeriges 1 N Natriumhydroxid unter Kühlen mit Eis unter Rühren zugegeben. Die Reaktionslösung wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten gerührt und im Vakuum zur Trockne eingedampft und ergab 10 mg (stöchiometrische Ausbeute) der Titelverbindung als weißen Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0,91 und 1,03 (total 3H, jedes d, J = 6,0 Hz, 6,7 Hz), 2,35–3,40 (6H, m), 4,60–5,10 (4H, m), 5,86 und 5,90 (total 2H, jedes s), 6,00 und 6,93 (5H, jedes m), 7,28–8,01 (11H, m)
    FAB-MS: 695 (M + H)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 5
  • Herstellung von 4-[N-{(1R,2R,4E)-5-(2-Benzoxazolyl)-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoyl]-3-tert-butoxycarbonyl-4-hydroxy-3-butensäure
  • (1) Herstellung von Methyl-(3S,4S)-4-[N-{(1R,2R,4E)-5-(2-benzoxazolyl)-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoyl]-3-tert-butoxycarbonyl-4-hydroxybutanoat
  • 193 mg tert-Butyl-(2S,3S)-2-[N-{(1R,2R,4E)-5-(2-benzoxazolyl)-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoyl]-5-oxotetrahydrofuran-3-carboxylat [synthetisiert aus N-{(1R,2R)-4,4-diethoxy-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)butyl}-2-naphthylamin, hergestellt in Bezugsbeispiel 5, und (2S,3S)-3-tert-Butoxycarbonyl-5-oxotetrahydrofuran-2-carbonsäure, erhalten in Bezugsbeispiel 4, auf gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 1] in einer Mischung von 5 ml Tetrahydrofuran und 2 ml Wasser, wurden mit 0,31 ml wässerigem 1 N Natriumhydroxid bei Raumtemperatur 15 Stunden lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 1 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert (auf ca. pH 4) und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Trocknungsmittel abfiltriert, und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Die resultierende Carbonsäure wurde in Ethylacetat gelöst, und ein geringer Überschuss Diazomethan bei Raumtemperatur zugegeben. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, und der Rückstand wurde mittels Silikagel- Säulenchromatographie [Hexan/Ethylacetat = 2/1] gereinigt und ergab 202 mg (stöchiometrische Ausbeute) Titelverbindung als farblose ölige Substanz.
    • (2) Herstellung von Methyl-4-[N-{(1R,2R,4E)-5-(2-benzoxazolyl)-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoyl]-3-tert-butoxycarbonyl-4-hydroxybutanoat in 2 ml Chloroform wurden mit 42 mg des Dess-Martin-Reagens (Periodenan) bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde in eine Mischung aus gesättigtem wässerigem Natriumhydrogencarbonat und gesättigtem wässerigem Natriumthiosulfat gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wässerigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silikagel-Dünnschichtchromatographie [KieselgelTM 60F254, ArtTM 5744; Hexan/Ethylacetat = 3/2] gereinigt und ergab 14,7 mg (Ausbeute 41%) der Titelverbindung als farblose ölige Substanz.
  • (3) Herstellung von 4-[N-{(1R,2R,4E)-5-(2-Benzoxazolyl-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoyl]-3-tert-butoxycarbonyl-4-hydroxy-3-butensäure
  • 9,9 mg Methyl-4-N-{(1R,2R,4E)-5-(2-benzoxazolyl)-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-pentenyl}-N-(2-naphthylmethyl)carbamoyl]-3-tert-butoxycarbonyl-4-hydroxy-3-butenoat in einer Mischung aus 3 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Wasser wurden mit 140 μl wässerigem 1 N Natriumhydroxid bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 1 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Trocknungsmittel abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silikagel-Dünnschichtchromatographie [KieselgelTM 60F254, ArtTM 5744; Chloroform/Methanol = 10/1] gereinigt und ergab 6,9 mg (Ausbeute 70%) der Titelverbindung als farblose schaumige Substanz.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0,96–1,06 (3H, m), 1,41–1,51 (9H, m), 2,30–3,29 (5H, m), 4,15–4,98 (4H, m), 5,88–6,34 (3H, m), 6,41–6,74 (4H, m), 7,21–7,88 (11H, m)
    FAB-MS: 705 (M + H)
  • BEZUGSBEISPIEL 1
  • Herstellung und optische Auflösung von 1,2-Di-tert-butyl-1,2,3-propantricarboxylat
  • 13,1 ml einer 1,5 M-Cyclohexanlösung von Lithiumdiisopropylamid wurden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst, und eine Tetrahydrofuran-Lösung (10 ml) von 2,96 g Benzylacetat unter Kühlen bei –70°C unter Rühren zugegeben. Die resultierende Lösung wurde bei der gleichen Temperatur 30 Minuten lang gerührt. Dann wurde eine Tetrahydrofuran-Lösung (10 ml) von 2,96 g Di-tert-butylmaleat tropfenweise zugegeben, und die Lösung wurde bei der gleichen Temperatur 30 Minuten lang gerührt. Zur Reaktionslösung wurden 20 ml Wasser und 50 ml Ethylacetat zur Extraktion zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigtem wässerigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknete, und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde in 50 ml Dioxan gelöst und mit 0,4 g eines 10%-Palladium/Kohle-Katalysators bei Raumtemperatur bei einem Wasserstoff-Atmosphärendruck 20 Stunden lang reduziert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde in Hexan ausgefällt und der Niederschlag durch Filtration gesammelt und getrocknet und ergab 3,02 der Titelverbindung als farbloses kristallines Pulver, Schmp. 55–57°C.
  • 12,97 g des so erhaltenen Di-tert-butylesters und 13,24 g von Cinchonidin wurden in 1 l Kohlenstofftetrachlorid unter Erwärmen gelöst und die Lösung angeimpft und bei Raumtemperatur 24 Stunden lang stehengelassen. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und die Auflösung der Kristalle. in 1 l heißem Kohlenstofftetrachlorid, Animpfen der Lösung und 24-stündiges Stehenlassen bei Raumtemperatur wurden zweimal wiederholt und 6,66 g des Cinchonidinsalzes der Titelverbindung erhalten, das der Einfachheit halber als (S*)-Isomer bezeichnet wurde,
    [α]20 D –62,7° (c 1,0 Chloroform).
  • Das so erhaltene Cinchonidinsalz wurde in einer eisgekühlten Mischung aus Ethylether und 1 N Chlorwasserstoffsäure gelöst, und die organische Schicht abgetrennt und nach einer üblichen Methode nachbehandelt und ergab das (S*)-Isomer der Titelverbindung als farblose ölige Substanz
    [α]20 D +4,44° (c 0,92 Chloroform).
  • Das Cinchonidinsalz des anderen Enantiomers, das in der während der obigen optischen Auflösung erhaltenen anderen Fraktion reichlich enthalten war, wurde in die freie Säure überführt und mit Chinin in Isopropylether auf ähnliche Weise behandelt unter Erhalt des Enantiomers, das der Einfachheit halber als (R*)-Isomer bezeichnet wurde.
  • BEZUGSBEISPIEL 2
  • Herstellung von 2,3,4-Triethyl-(2RS,3SR)-1,2,3,4-butantetracarboxylat
  • 1,17 g Tetraethyl-(2RS,3SR)-1,2,3,4-butantetracarboxylat wurden in einer Mischung aus 5 ml Methanol und 5 ml Wasser gelöst und mit 142 mg Lithiumhydroxid-monohydrat bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Ethanol wurde im Vakuum abgedampft, und Diethylether wurde zur Verteilung zur verbleibenden Lösung zugegeben. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt, mit 1 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Trocknungsmittel abfiltriert, und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silikagel-Säulenchromatographie [Chloroform/Methanol = 100/1 → 30/1] gereinigt und ergab 460 mg der Titelverbindung als farblose ölige Substanz.
  • BEZUGSBEISPIEL 3
  • Herstellung von (2RS,3RS)-3-tert-Butoxycarbonyl-5-oxotetrahydrofuran-2-carbonsäure
  • (1) Herstellung von (2RS,3SR)-2-Diphenylmethoxycarbonyl-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonsäure
  • 262 mg (2RS,3SR)-5-oxotetrahydrofuran-2,3-dicarbonsäure in 5 ml Aceton wurden mit 291 mg Diphenyldiazomethan bei Raumtemperatur 20 Minuten lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Silikagel-Säulenchromatographie [Chloroform/Methanol = 100/1 → 10/1] gereinigt und ergab 163 mg der Titelverbindung als weißes Pulver.
  • (2) Herstellung von 3-tert-Butyl-2-diphenylmethyl-(2RS,3RS)-5-oxotetrahydrofuran-2,3-dicarboxylat
  • 163 mg (2RS,3SR)-2-Diphenylmethoxycarbonyl-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonsäure, 59 mg 4-Dimethylaminoipyridin und 36 mg tert-Butanol in 4 ml Methylenchlorid wurden mit 110 mg 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid bei Raumtemperatur 13 Stunden lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Methylenchlorid verdünnt, hinter einander mit 10%iger wässeriger Zitronensäure, gesättigtem wässerigem Natriumhydrogencarbonat und gesättigtem wässerigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wird abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silikagel-Säulenchromatographie [Hexan/Ethylacetat = 10/1] gereinigt und ergab 148 mg der Titelverbindung als farblose ölige Substanz.
  • (3) Herstellung von (2RS,3RS)-3-tert-Butoxycarbonyl-5-oxotetrahydrofuran-2-carbonsäure
  • 148 mg 3-tert-Butyl-2-diphenylmethyl(2RS,3RS)-5-oxotetrahydrofuran-2,3-dicarboxylat in 4 ml Ethylacetat wurden mit 15 mg eines 10%-Palladium/Kohle-Katalysators bei Raumtemperatur unter Wasserstoff-Atmosphärendruck 15 Stunden lang katalytisch reduziert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde mit Benzol gewaschen und ergab 66 mg der Titelverbindung als weißes kristallines Pulver.
  • BEZUGSBEISPIEL 4
  • Herstellung von (2S,3S)-3-tert-butoxycarbonyl-5-oxotetrahydrofuran-2-carbonsäure
  • (1) Herstellung von 3-tert-Butyl-1,2-diethyl-(1S,2R)-1-hydroxy-1,2,3-propantricarboxylat
  • 31 ml einer 1,69 M-Hexanlösung von n-Butyllithium wurden in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst, und 7,1 ml Diisopropylamin unter Eiskühlung dazugegeben. Die resultierende Lösung wurde bei der gleichen Temperatur 10 Minuten lang gerührt und dann auf –78°C abgekühlt. 4,94 g Diethyl-(S)-malat in 20 ml Tetrahydrofuran wurden tropfenweise bei oder unterhalb von –50°C zugegeben, und die resultierende Reaktionslösung bei –20°C 1,5 Stunden lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf –78°C abgekühlt, und eine Lösung von 5,58 g tert-Butylbromacetat und 4,66 g Hexamethylphosphorsäuretriamid in 20 ml Tetrahydrofuran tropfenweise bei oder unterhalb von –50°C zugegeben. Die resultierende Reaktionslösung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde in 150 ml 0,5 N Chlorwasserstoffsäure gegossen und mit Diethylether extrahiert und die organische Schicht wurde mit gesättigtem wässerigem Natriumhydrogencarbonat und gesättigtem wässerigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde mit Silikagel-Säulenchromatographie [Hexan/Ethylacetat = 5/1 → 4/1] gereinigt und ergab 3,88 g der Titelverbindung als gelbe ölige Substanz.
  • (2) Herstellung von (2S,3R)-5-Oxotetrahydrofuran-2,3-dicarbonsäure
  • 16,49 g 3-tert-Butyl-1,2-diethyl-(1S,2R)-1-hydroxy-1,2,3-propantricarboxylat, 100 ml Essigsäure und 50 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wurden gemischt und bei 70°C 5 Stunden lang gerührt. Die Essigsäure und Chlorwasserstoffsäure wurden im Vakuum verdampft, und der Rückstand wurde wieder in 100 ml Essigsäure und 50 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gelöst. Die resultierende Lösung wurde bei 70°C 12 Stunden lang gerührt. Die Essigsäure und Chlorwasserstoffsäure wurden im Vakuum verdampft, und der Rückstand wurde in 100 ml Trifluoressigsäure bei 60°C 5 Stunden lang gerührt. Die Trifluoressigsäure wurde im Vakuum verdampft, und der Rückstand aus Hexan-Ethylacetat kristallisiert, und ergab 9,38 g der Titelverbindung als weißes Pulver.
  • (3) Herstellung von (2S,3R)-2-Benzyloxycarbonyl-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonsäure
  • 5,2 g von (2S,3R)-5-Oxotetrahydrofuran-2,3-dicarbonsäure in 88 ml Aceton wurden mit 6,5 g 1,1'-Dicyclohexylcarbodiimid bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. 3,26 ml Benzylalkohol wurden zugegeben, und die Reaktionslösung bei der gleichen Temperatur 12 Stunden lang gerührt. Die unlöslichen Anteile wurden abfiltriert, und das Filtrat im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silikagel- Säulenchromatographie [Hexan/Ethylacetat = 4/1 → Chloroform/Methanol = 50/1] gereinigt und ergab 7,93 g der Titelverbindung als gelben Feststoff.
  • (4) Herstellung von 2-Benzyl-3-tert-butyl-(2S,3S)-5-oxotetrahydrofuran-2,3-dicarboxylat
  • Zu 7,93 g (2S,3R)-2-Benzyloxycarbonyl-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonsäure in 75 ml Chloroform wurden hinter einander 5,5 g 4-Dimethylaminopyridin, 8,6 g 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid und 5,7 ml tert-Butylalkohol zugegeben, und die resultierende Reaktionslösung wurde bei Raumtemperatur 60 Stunden lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde in mit Eis gekühlte 1 N Chlorwasserstoffsäure gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Trocknungsmittel abfiltriert, das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rückstand durch Silikagel-Säulenchromatographie [Hexan/Ethylacetat = 5/1] gereinigt und ergab 6,48 g der Titelverbindung als weißen Feststoff.
  • (5) Herstellung von (2S,3S)-3-tert-Butoxycarbonyl-5-oxotetrahydrofuran-2-carbonsäure
  • 6,4 g 2-Benzyl-3-tert-butyl-(2S,3S)-5-oxotetrahydrofuran-2,3-dicarboxylat in 80 ml Ethylacetat wurden mit 640 mg eines 10%-Palladium/Kohle-Katalysators bei Raumtemperatur unter Wasserstoff-Atmosphärendruck 3 Stunden lang reduziert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat zur Trockne eingedampft und 4,39 g der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
  • BEZUGSBEISPIEL 5
  • Herstellung von N-{(1R,2R)-4,4-Diethoxy-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)butyl}-2-naphthylmethylamin
  • (1) Herstellung von 5,5-Diethoxy-3-(3,4-methylendioxyphenyl)pentan-2-on
  • Zu 11,7 g 3,4-Methylendioxyphenylaceton in 100 ml Dimethylformamid wurden 2,76 g 60%iges öliges Natriumhydrid unter Eiskühlung unter Rühren zugegeben, und nach dem Rühren bei der gleichen Temperatur während 30 Minuten wurden 20,9 g Iodacetaldehyddiethylacetal in 20 ml Dimethylformamid zugegeben. Die Reaktionslösung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt und zwischen Wasser und Ethylether aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wässerigem Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silikagel-Säulenchromatographie [Hexan/Ethylacetat = 15/1 → 10/1] gereinigt und ergab 18,3 g der Titelverbindung.
  • (2) Herstellung von (2RS,3SR)-5,5-Diethoxy-3-(3,4-methylendioxyphenyl)pentan-2-ol
  • Zu 18,3 g 5,5-Diethoxy-3-(3,4-methylendioxyphenyl)pentan-2-on in 200 ml Tetrahydrofuran wurden 65 ml einer 1 M-Tetrahydrofuranlösung von Lithium-tri-sec-butylborhydrid unter Kühlen bei –78°C unter Rühren zugegeben, und die resultierende Lösung bei der gleichen Temperatur 1 Stunde lang gerührt. Zu der gerührten und mit Eis gekühlten Reaktionslösung wurden 109 ml 3 N-wässeriges Natriumhydroxid zugegeben und dann 48 ml wässeriges 30%-Wasserstoffperoxid allmählich tropfenweise zugegeben. Die Reaktionslösung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt und zwischen Ethylether und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wässerigem Natriumthiosulfat und gesättigtem wässerigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silikagel-Säulenchromatographie [Hexan/Ethylacetat = 10/1 → 3/1] gereinigt und ergab 16,8 g der Titelverbindung.
  • (3) Herstellung von (2S,3R)-5,5-Diethoxy-3-(3,4-methylendioxyphenyl)pentan-2-ol
  • Zu 31,98 g (2RS,3SR)-5,5-Diethoxy-3-(3,4-methylendioxyphenyl)pentan-2-ol in 320 ml Vinylacetat wurden 15,1 ml Triethylamin zugegeben. Die resultierende Reaktionslösung wurde mit 1,0 g immobilisierter Lipase (Toyozyme LIP) bei 30°C 16 Stunden lang gerührt. Nach Zugabe von weiteren 0,9 g immobilisierter Lipase wurde die Lösung bei der gleichen Temperatur 46 Stunden lang gerührt. Die unlöslichen Anteile wurden abfiltriert und das Filtrat mit Ethylacetat verdünnt, hinter einander mit 1 N Chlorwasserstoffsäure, gesättigtem wässerigem Natriumhydrogencarbonat und gesättigtem wässerigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silikagel-Säulenchromatographie [Hexan/Ethylacetat = 5/1 → 1/1] gereinigt und ergab 18,40 g (2R,3S)-2-Acetoxy-5,5-diethoxy-3-(3,4-methylendioxyphenyl)pentan und 16,05 g der Titelverbindung als farblose ölige Substanzen.
  • (4) Herstellung von (1R,2R)-4,4-Diethoxy-1-methyl-2-(3,4-meethylendioxy)phenylbutylamin
  • Zu 15,2 g (2S,3R)-5,5-Diethoxy-3-(3,4-methylendioxyphenyl)pentan-2-ol in 130 ml eisgekühltem Ethylacetat wurden 14,0 ml Triethylamin und 6,0 ml Methansulfonylchlorid unter Rühren zugegeben, und die resultierende Reaktionslösung bei der gleichen Temperatur 30 Minuten lang gerührt. Nach Zugabe von gesättigtem wässerigem Natriumhydrogencarbonat wurde die Reaktionslösung bei Raumtemperatur 30 Minuten lang heftig gerührt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wässerigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Dann wurde der Rückstand in 100 ml Dimethylformamid gelöst und mit 16,7 g Natriumazid bei 120°C 1 Stunde lang unter Rühren erhitzt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und zwischen Ethylether und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit gesättigtem wässerigem Natriumchlorid gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der resultierende Rückstand wurde mit 13,5 g Triphenylphosphin in 100 ml Tetrahydrofuran, das 10% Wasser enthielt, unter Erhitzen 4 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Silikagel-Säulenchromatographie [Ethylacetat → Ethylacetat/Methanol = 10/1] gereinigt und ergab 11,8 g der Titelverbindung.
  • (5) Herstellung von N-{(1R,2R)-4,4-Diethoxy-1-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)butyl}-2-naphthylmethylamin
  • 11,8 g (1R,2R)-4,4-Diethoxy-1-methyl-2-(3,4-methylendioxy)phenylbutylamin in 80 ml Methanol wurden mit 5,98 g 2-Naphthaldehyd bei 60°C 3 Stunden lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf 0°C abgekühlt und mit 2,27 g Natriumborhydrid bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wässerigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silikagel-Säulenchromatographie [Hexan/Ethylacetat = 10/1 → 2/1] gereinigt und ergab 16,6 g der Titelverbindung.
  • INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
  • Die erfindungsgemäße Anti-AIDS-Zusammensetzung unterdrückt die Funktion der ras-Onkoproteine aufgrund der Kombination eines Proteinfarnesyltransferase-Inhibitors und eines Hydroxymethylglutaryl-CoA-Reduktase-Inhibitors als Mittel, das Farnesylpyrophosphat in vivo senkt, beträchtlich und ist als Anti-AIDS-Mittel geeignet.

Claims (5)

  1. Verwendung von (i) einem Proteinfarnesyltransferase-Inhibitor und (ii) einem Hydroxymethylglutaryl-CoA-Reduktase-Inhibitor als Mittel, das Farnesylpyrophosphat in vivo senkt zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von AIDS, wobei das Arzneimittel als aktive Bestandteile den Proteinfarnesyltransferase-Inhibitor und das Mittel, das Farnesylpyrophosphat in vivo senkt, enthält.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, worin der Hydroxymethylglutaryl-CoA-Reduktase-Inhibitor Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin oder Fluvastatin ist.
  3. Verwendung nach Anspruch 1, worin der Proteinfarnesyltransferase-Inhibitor ein kompetitiver Inhibitor ist, der mit Farnesylpyrophosphat in Konkurrenz steht.
  4. Verwendung nach Anspruch 1, worin der Proteinfarnesyltransferase-Inhibitor eine Verbindung der allgemeinen Formel [I-a] oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Ester davon ist.
    Figure 00300001
    worin jeder der Reste
    Figure 00300002
    und
    Figure 00300003
    die gleich oder verschieden sein können, eine Arylgruppe oder eine aromatische heterocyclische Gruppe ist; A1a ist eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische C2-8-Kohlenwasserstoffgruppe, die Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkylgruppen, Hydroxylgruppen, C1-6-Hydroxyalkylgruppen, C1-6-Alkoxygruppen, Carboxylgruppen, C1-7-Carboxyalkylgruppen, Arylgruppen und Aralkylgruppen; Q1a -(CH2)m- (worin m eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist) oder -(CH2)n-W1a-(CH2)p- (worin W1a ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Vinylengruppe oder eine Ethinylengruppe ist; jedes der Symbole n und p, die gleich oder verschieden sein können, eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist) ist; R1a ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine C1-6-Alkylgruppe, eine C1-6-Alkoxygruppe oder eine Aryl- oder aromatische heterocyclische Gruppe, die Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halognatomen, C1-6-Alkylgruppen und C1-6-Alkoxygruppen, ist; jeder der Reste R2a, R7a und R8a, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine C1-6-Alkylgruppe oder eine C1-6- Alkoxygruppe ist; jeder der Reste R3a und R4a, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Carboxylgruppe, eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Niederalkylcarbamoylgruppe, eine C1-6-Alkylgruppe, eine C1-6-Hydroxyalkylgruppe, eine C1-6-Fluoralkylgruppe, eine C1-6-Alkoxygruppe ist; R5a eine C1-6-Alkylgruppe ist; und R6a ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe ist; worin die Niederalkylcarbamoylgruppe eine Carbamoylgruppe ist, die mit einer oder zwei C1-6-Alkylgruppe(n) substituiert ist.
  5. Verwendung nach Anspruch 1, worin der Proteinfarnesyltransferase-Inhibitor eine Verbindung der allgemeinen Formel [I-b] oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein Ester davon ist:
    Figure 00310001
    worin jeder der Reste
    Figure 00310002
    und
    Figure 00310003
    die gleich oder verschieden sein können, eine Arylgruppe oder eine aromatische heterocyclische Gruppe ist; A1b eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische C2-8-Kohlenwasserstoffgruppe ist, die Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkylgruppen, Hydroxylgruppen, C1-6-Hydroxyalkylgruppen, C1-6-Alkoxygruppen, Carboxylgruppen, C1-7-Carboxyalkylgruppen, Arylgruppen und Aralkylgruppen; jeder der Reste X1b und Y1b, die gleich oder verschieden sein können, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Carbonylgruppe, -CHA10b- (worin R10b ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe ist) oder -NR11b- (worin R11b ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe ist) ist, oder X1b und Y1b zusammen eine Vinylengruppe oder eine Ethinylengruppe bedeuten; jeder der Reste R1b, R2b, R3b, R8b und R9b, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine C1-6-Alkylgruppe oder eine C1-6-Alkoxygruppe ist; jeder der Reste R4b und R5b, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Carboxylgruppe, eine C1-7-Alkoxycarbonylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Niederalkylcarbamoylgruppe, eine C1-6-Alkylgruppe, eine C1-6-Hydroxyalkylgruppe, eine C1-6-Fluoralkylgruppe oder eine C1-6-Alkoxygruppe ist; R6b eine C1-6-Alkylgruppe ist; und R7b ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe ist, mit der Maßgabe, dass, wenn einer der Reste X1b oder Y1b ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder -NR11b- (worin R11b die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt) ist, der andere Rest eine Carbonylgruppe oder -CHR10b- (worin R10b die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt) ist, worin die Niederalkylcarbamoylgruppe eine Carbamoylgruppe ist, die mit einer oder zwei C1-6-Alkylgruppe(n) substituiert ist.
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