JPH07316076A - 制癌剤 - Google Patents
制癌剤Info
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- JPH07316076A JPH07316076A JP10935594A JP10935594A JPH07316076A JP H07316076 A JPH07316076 A JP H07316076A JP 10935594 A JP10935594 A JP 10935594A JP 10935594 A JP10935594 A JP 10935594A JP H07316076 A JPH07316076 A JP H07316076A
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】本発明は、３−ハイドロキシ−３−メチルグル
タリルコエンザイムＡ還元酵素阻害剤及びプロテインフ
ァルネシル基転移酵素阻害剤を併用して有効成分とする
ことを特徴とする制癌剤を提供するものである。 【効果】３−ハイドロキシ−３−メチルグルタリルコエ
ンザイムＡ還元酵素阻害剤とプロテインファルネシル基
転移酵素阻害剤を併用することにより、これらの薬剤を
低濃度で使用した場合においても高い制癌作用が示され
る。従って、これらの薬剤を併用することにより、優れ
た薬理作用を示す制癌剤として使用することができる。
タリルコエンザイムＡ還元酵素阻害剤及びプロテインフ
ァルネシル基転移酵素阻害剤を併用して有効成分とする
ことを特徴とする制癌剤を提供するものである。 【効果】３−ハイドロキシ−３−メチルグルタリルコエ
ンザイムＡ還元酵素阻害剤とプロテインファルネシル基
転移酵素阻害剤を併用することにより、これらの薬剤を
低濃度で使用した場合においても高い制癌作用が示され
る。従って、これらの薬剤を併用することにより、優れ
た薬理作用を示す制癌剤として使用することができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、３−ハイドロキシ−３
−メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害剤とプ
ロテインファルネシル基転移酵素阻害剤を有効成分とす
る制癌剤に関する。
−メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害剤とプ
ロテインファルネシル基転移酵素阻害剤を有効成分とす
る制癌剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】３−ハイドロキシ−３−メチルグルタリ
ルコエンザイムＡ還元酵素は、コレステロ−ル合成系の
律速酵素であり、３−ハイドロキシ−３−メチルグルタ
リルコエンザイムＡよりメバロン酸を生成する活性を有
する。その阻害剤は、血清コレステロール低下剤として
高脂血症の治療に広く用いられている（Hunninghake, C
urr. Opin. Lipidol., 3巻, 22頁 (1992)）。その作用
機序は、コレステロール合成の主要臓器である肝臓のコ
レステロール合成を抑制することにより肝臓のコレステ
ロール要求性を高め、ＬＤＬ受容体数を増加させて血中
からのコレステロールの消長を促進することであると考
えられている（S. M. Grundy, N. Engl. J. Med., 319
巻, 24頁 (1988) ）。
ルコエンザイムＡ還元酵素は、コレステロ−ル合成系の
律速酵素であり、３−ハイドロキシ−３−メチルグルタ
リルコエンザイムＡよりメバロン酸を生成する活性を有
する。その阻害剤は、血清コレステロール低下剤として
高脂血症の治療に広く用いられている（Hunninghake, C
urr. Opin. Lipidol., 3巻, 22頁 (1992)）。その作用
機序は、コレステロール合成の主要臓器である肝臓のコ
レステロール合成を抑制することにより肝臓のコレステ
ロール要求性を高め、ＬＤＬ受容体数を増加させて血中
からのコレステロールの消長を促進することであると考
えられている（S. M. Grundy, N. Engl. J. Med., 319
巻, 24頁 (1988) ）。
【０００３】また、３−ハイドロキシ−３−メチルグル
タリルコエンザイムＡ還元酵素阻害剤は、細胞の増殖に
必要なメバロン酸の供給を抑制することから、高い用量
における細胞増殖抑制作用が報告されている（A. Corsi
niら、Atherosclerosis, 101巻, 117 頁 (1993) ）。
タリルコエンザイムＡ還元酵素阻害剤は、細胞の増殖に
必要なメバロン酸の供給を抑制することから、高い用量
における細胞増殖抑制作用が報告されている（A. Corsi
niら、Atherosclerosis, 101巻, 117 頁 (1993) ）。
【０００４】このような３−ハイドロキシ−３−メチル
グルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害剤として、メバ
スタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタ
チン等が知られている（A. Endo ら、 Nat. Prod. Re
p., 10巻、 541 頁 (1993) ）。
グルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害剤として、メバ
スタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタ
チン等が知られている（A. Endo ら、 Nat. Prod. Re
p., 10巻、 541 頁 (1993) ）。
【０００５】一方、プロテインファルネシル基転移酵素
は、メバロン酸経路で合成されるファルネシル二リン酸
を基質として、細胞質タンパクにファルネシル基を転移
する活性を有している。癌遺伝子産物であるp21Ras や
低分子ＧＴＰ結合タンパクは、Ｃ末端のシステイン残基
がファルネシル基により修飾され活性化される。したが
って、癌細胞においては、プロテインファルネシル基転
移酵素活性が上昇しているものと考えられている（J.
B. Gibbs, Cell, 65 巻， 1頁 (1991)）。
は、メバロン酸経路で合成されるファルネシル二リン酸
を基質として、細胞質タンパクにファルネシル基を転移
する活性を有している。癌遺伝子産物であるp21Ras や
低分子ＧＴＰ結合タンパクは、Ｃ末端のシステイン残基
がファルネシル基により修飾され活性化される。したが
って、癌細胞においては、プロテインファルネシル基転
移酵素活性が上昇しているものと考えられている（J.
B. Gibbs, Cell, 65 巻， 1頁 (1991)）。
【０００６】本酵素の阻害剤の一つであるｄ−リモネン
及びその代謝物は、齧歯類の乳癌細胞に対する増殖抑制
効果を有することが知られている（P.L. Crowellら J.
Biol. Chem., 266巻, 17679 頁 (1991) ）。これらの化
合物は正常細胞の増殖は抑制しないことより、ｄ−リモ
ネンは癌細胞において活性が上昇したプロテインファル
ネシル基転移酵素を阻害するが、正常細胞における正常
レベルのプロテインファルネシル基転移酵素については
阻害しないと考えられている。
及びその代謝物は、齧歯類の乳癌細胞に対する増殖抑制
効果を有することが知られている（P.L. Crowellら J.
Biol. Chem., 266巻, 17679 頁 (1991) ）。これらの化
合物は正常細胞の増殖は抑制しないことより、ｄ−リモ
ネンは癌細胞において活性が上昇したプロテインファル
ネシル基転移酵素を阻害するが、正常細胞における正常
レベルのプロテインファルネシル基転移酵素については
阻害しないと考えられている。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、３−ハ
イドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ還元
酵素阻害剤とプロテインファルネシル基転移酵素阻害剤
を併用することにより、これらの薬剤を低濃度で使用し
た場合においても高い制癌作用を示すことを見出し、本
発明を完成させた。
イドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ還元
酵素阻害剤とプロテインファルネシル基転移酵素阻害剤
を併用することにより、これらの薬剤を低濃度で使用し
た場合においても高い制癌作用を示すことを見出し、本
発明を完成させた。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は、（１）３−ハ
イドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ還元
酵素阻害剤及びプロテインファルネシル基転移酵素阻害
剤を併用して有効成分とすることを特徴とする制癌剤に
関する。
イドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ還元
酵素阻害剤及びプロテインファルネシル基転移酵素阻害
剤を併用して有効成分とすることを特徴とする制癌剤に
関する。
【０００９】特に、（２）（１）記載の制癌剤のうち、
以下の一般式（Ｉ）で示される化合物：
以下の一般式（Ｉ）で示される化合物：
【００１０】
【化１６】
【００１１】［式中、Ｒ1 は、一般式（ＩＩ）で示され
る基：
る基：
【００１２】
【化１７】
【００１３】（式中、Ｘは炭素数１乃至８個を有する直
鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を示し、Ｙは水素原子、
水酸基又はメチル基を示す。）、下記式（ＩＩＩ）で示
される基：
鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を示し、Ｙは水素原子、
水酸基又はメチル基を示す。）、下記式（ＩＩＩ）で示
される基：
【００１４】
【化１８】
【００１５】下記式（ＩＶ）で示される基：
【００１６】
【化１９】
【００１７】又は下記式（Ｖ）で示される基：
【００１８】
【化２０】
【００１９】を示す。］又はその開環体又はその塩又は
そのエステル体の１種又は２種以上、及び、下記式（Ｖ
Ｉ）で示される化合物
そのエステル体の１種又は２種以上、及び、下記式（Ｖ
Ｉ）で示される化合物
【００２０】
【化２１】
【００２１】下記式（ＶＩＩ）で示される化合物
【００２２】
【化２２】
【００２３】又は下記式（ＶＩＩＩ）で示される化合物
【００２４】
【化２３】
【００２５】の１種又は２種以上を併用して有効成分と
することを特徴とする制癌剤に関する。
することを特徴とする制癌剤に関する。
【００２６】本発明において好ましくは、（３）（１）
又は（２）記載の制癌剤のうち、以下の一般式（ＩＸ）
で示される化合物：
又は（２）記載の制癌剤のうち、以下の一般式（ＩＸ）
で示される化合物：
【００２７】
【化２４】
【００２８】［式中、Ｒ2 は、一般式（ＩＩ）で示され
る基：
る基：
【００２９】
【化２５】
【００３０】（式中、Ｘ及びＹは前述したものと同意義
を示す。）］又はその開環体又はその塩又はそのエステ
ル体の１種又は２種以上、及び、下記式（ＶＩ）で示さ
れる化合物
を示す。）］又はその開環体又はその塩又はそのエステ
ル体の１種又は２種以上、及び、下記式（ＶＩ）で示さ
れる化合物
【００３１】
【化２６】
【００３２】下記式（ＶＩＩ）で示される化合物
【００３３】
【化２７】
【００３４】又は下記式（ＶＩＩＩ）で示される化合物
【００３５】
【化２８】
【００３６】の１種又は２種以上を併用して有効成分と
することを特徴とする制癌剤であり、最適には、（４）
（１）、（２）又は（３）記載の制癌剤のうち、下記式
（Ｘ）で示される化合物
することを特徴とする制癌剤であり、最適には、（４）
（１）、（２）又は（３）記載の制癌剤のうち、下記式
（Ｘ）で示される化合物
【００３７】
【化２９】
【００３８】及び下記式（ＶＩ）で示される化合物
【００３９】
【化３０】
【００４０】を併用して有効成分とすることを特徴とす
る制癌剤、に関するものである。
る制癌剤、に関するものである。
【００４１】本発明で用いられる３−ハイドロキシ−３
−メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害剤とし
ては、例えば、上記一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＸ）で
示される化合物が好適に用いられ、さらに好適には、一
般式（ＩＸ）で示される化合物が用いられる。
−メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害剤とし
ては、例えば、上記一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＸ）で
示される化合物が好適に用いられ、さらに好適には、一
般式（ＩＸ）で示される化合物が用いられる。
【００４２】一般式（Ｉ）において基Ｒ1 が一般式（Ｉ
Ｉ）で示される場合、及び一般式（ＩＸ）において基Ｒ
2 が一般式（ＩＩ）で示される場合、Ｘは炭素数１乃至
８個を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を示す。
Ｉ）で示される場合、及び一般式（ＩＸ）において基Ｒ
2 が一般式（ＩＩ）で示される場合、Ｘは炭素数１乃至
８個を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を示す。
【００４３】ここで炭素数１乃至８個を有する直鎖状又
は分枝鎖状のアルキル基としては、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、1,1-ジメチルプロピル、
ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、
イソペンチル、2-メチルブチル、ネオペンチル、1-エチ
ルプロピル、ヘキシル、4-メチルペンチル、3-メチルペ
ンチル、2-メチルペンチル、1-メチルペンチル、3,3-ジ
メチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチ
ル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,3-ジ
メチルブチル、2-エチルブチル、ヘプチル、オクチルを
挙げることができ、好適には炭素数1 乃至5 個の直鎖又
は分枝鎖アルキル基を挙げることができる。
は分枝鎖状のアルキル基としては、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、1,1-ジメチルプロピル、
ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、
イソペンチル、2-メチルブチル、ネオペンチル、1-エチ
ルプロピル、ヘキシル、4-メチルペンチル、3-メチルペ
ンチル、2-メチルペンチル、1-メチルペンチル、3,3-ジ
メチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチ
ル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,3-ジ
メチルブチル、2-エチルブチル、ヘプチル、オクチルを
挙げることができ、好適には炭素数1 乃至5 個の直鎖又
は分枝鎖アルキル基を挙げることができる。
【００４４】一般式（Ｉ）において、基Ｒ1 が一般式
（ＩＩ）で示される場合、Ｙは水素原子、水酸基又はメ
チル基を示し、好適には水酸基、メチル基であり、更に
好適には水酸基である。
（ＩＩ）で示される場合、Ｙは水素原子、水酸基又はメ
チル基を示し、好適には水酸基、メチル基であり、更に
好適には水酸基である。
【００４５】前記一般式（ＩＩ）で示される基のうち、
最適には、Ｘは炭素数１乃至８個を有する直鎖状又は分
枝鎖状のアルキル基であり、Ｙが水酸基である基であ
る。
最適には、Ｘは炭素数１乃至８個を有する直鎖状又は分
枝鎖状のアルキル基であり、Ｙが水酸基である基であ
る。
【００４６】前記化合物（Ｉ）を有する化合物の開環体
とは、下記式（ＸＩ）で示される化合物をいう。
とは、下記式（ＸＩ）で示される化合物をいう。
【００４７】
【化３１】
【００４８】［式中、Ｒ3 は、前述したＲ1 と同意義を
示す。］ 前記化合物（ＩＸ）を有する化合物の開環体とは、下記
式（ＸＩＩ）で示される化合物をいう。
示す。］ 前記化合物（ＩＸ）を有する化合物の開環体とは、下記
式（ＸＩＩ）で示される化合物をいう。
【００４９】
【化３１】
【００５０】［式中、Ｒ4 は、前述したＲ2 と同意義を
示す。］ 前記一般式（Ｉ）又は（ＩＸ）を有する化合物の開環体
の塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等の
アルカリ金属塩が好ましい。
示す。］ 前記一般式（Ｉ）又は（ＩＸ）を有する化合物の開環体
の塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等の
アルカリ金属塩が好ましい。
【００５１】前記一般式（Ｉ）又は（ＩＸ）を有する化
合物の開環体のエステル体としては、例えば、炭素数１
乃至８個を有するアルキルエステル体であり、このよう
なアルキルとしては前述のＸで述べたアルキル基と同様
のものを挙げることができる。
合物の開環体のエステル体としては、例えば、炭素数１
乃至８個を有するアルキルエステル体であり、このよう
なアルキルとしては前述のＸで述べたアルキル基と同様
のものを挙げることができる。
【００５２】本発明で使用される一般式（Ｉ）で示され
る化合物のうちＲ1 が一般式（ＩＩ）で示される基であ
る具体的な化合物、及び、一般式（ＩＸ）で示される化
合物のうちＲ2 が一般式（ＩＩ）で示される基である具
体的な化合物として、以下の表１で掲げるものが挙げら
れる。なお、表中、H は水素原子、OHは水酸基を示す。
る化合物のうちＲ1 が一般式（ＩＩ）で示される基であ
る具体的な化合物、及び、一般式（ＩＸ）で示される化
合物のうちＲ2 が一般式（ＩＩ）で示される基である具
体的な化合物として、以下の表１で掲げるものが挙げら
れる。なお、表中、H は水素原子、OHは水酸基を示す。
【００５３】
【表１】 これらのうち、好適な化合物としては、化合物番号19、
20、21、42の化合物であり、さらに好適には、化合物番
号20の化合物である。
20、21、42の化合物であり、さらに好適には、化合物番
号20の化合物である。
【００５４】化合物番号19の化合物はメバスタチン（J.
Antibiot., 29巻、1346頁 (1976)）、20の化合物（式
（Ｘ）で示される化合物）の開環体はプラバスタチン・
ナトリウム（J. Antibiot., 36巻、887 巻 (1983) ）、
21の化合物はロバスタチン（J. Antibiot., 32巻、852
頁 (1979) ）として公知の化合物である。また、化合物
番号40の化合物は、シンバスタチン（特開昭56-122375
号：J. Med. Chem. 29, 849-852, (1986) ）として公知
の化合物である。
Antibiot., 29巻、1346頁 (1976)）、20の化合物（式
（Ｘ）で示される化合物）の開環体はプラバスタチン・
ナトリウム（J. Antibiot., 36巻、887 巻 (1983) ）、
21の化合物はロバスタチン（J. Antibiot., 32巻、852
頁 (1979) ）として公知の化合物である。また、化合物
番号40の化合物は、シンバスタチン（特開昭56-122375
号：J. Med. Chem. 29, 849-852, (1986) ）として公知
の化合物である。
【００５５】一般式（Ｉ）において基Ｒ1 が一般式（Ｉ
Ｉ）で示される化合物、及び一般式（ＩＸ）において基
Ｒ2 が一般式（ＩＩ）で示される化合物の製造法は、例
えば、特開昭56-122375 号、特開昭56-138181 号、J.A
m.Chem.Soc.,112, 3018 (1990) 、J.Org.Chem.57,7133-
7139 (1992)等に記載されている。
Ｉ）で示される化合物、及び一般式（ＩＸ）において基
Ｒ2 が一般式（ＩＩ）で示される化合物の製造法は、例
えば、特開昭56-122375 号、特開昭56-138181 号、J.A
m.Chem.Soc.,112, 3018 (1990) 、J.Org.Chem.57,7133-
7139 (1992)等に記載されている。
【００５６】また、本発明で使用される一般式（Ｉ）で
示される化合物のうち、Ｒ1 が式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）
または（Ｖ）で示される基である化合物も好適な化合物
である。
示される化合物のうち、Ｒ1 が式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）
または（Ｖ）で示される基である化合物も好適な化合物
である。
【００５７】このうち、Ｒ1 が式（ＩＩＩ）で示される
化合物はＨＲ−７８０（Tetrahedron Lett., 31 巻、25
45頁 (1990) ）、Ｒ1 が式（ＩＶ）で示される化合物は
ＢＭＹ２２０８９（J. Med. Chem., 32 巻、 2038頁 (19
89) ）、Ｒ1 が式（Ｖ）で示される化合物はダルバスタ
チン（Eur. J. Med., Chem., 27 巻、 735 頁 (1992)）
としてそれぞれ公知の化合物である。
化合物はＨＲ−７８０（Tetrahedron Lett., 31 巻、25
45頁 (1990) ）、Ｒ1 が式（ＩＶ）で示される化合物は
ＢＭＹ２２０８９（J. Med. Chem., 32 巻、 2038頁 (19
89) ）、Ｒ1 が式（Ｖ）で示される化合物はダルバスタ
チン（Eur. J. Med., Chem., 27 巻、 735 頁 (1992)）
としてそれぞれ公知の化合物である。
【００５８】本発明で用いられるプロテインファルネシ
ル基転移酵素阻害剤としては、前述した式（ＶＩ）（Ｖ
ＩＩ）及び／又は（ＶＩＩＩ）で示される化合物が好適
であり、特に、式（ＶＩ）で示される化合物が好適に用
いられる。
ル基転移酵素阻害剤としては、前述した式（ＶＩ）（Ｖ
ＩＩ）及び／又は（ＶＩＩＩ）で示される化合物が好適
であり、特に、式（ＶＩ）で示される化合物が好適に用
いられる。
【００５９】式（ＶＩ）で示される化合物はｄ−リモネ
ンとして公知の化合物であり（Helv. Chim. Acta., 46
巻、 1480頁 (1963) ）、式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）で
示される化合物は、その代謝物として公知の化合物であ
る（J. Agric. Food Chem.,24巻、377頁、 (1976)）。ま
た、これらがプロテインファネルシル基転移酵素を阻害
することも公知である（J. Biol. Chem., 266 巻、 1767
9 頁 (1991) ）。
ンとして公知の化合物であり（Helv. Chim. Acta., 46
巻、 1480頁 (1963) ）、式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）で
示される化合物は、その代謝物として公知の化合物であ
る（J. Agric. Food Chem.,24巻、377頁、 (1976)）。ま
た、これらがプロテインファネルシル基転移酵素を阻害
することも公知である（J. Biol. Chem., 266 巻、 1767
9 頁 (1991) ）。
【００６０】本発明において、３−ハイドロキシ−３−
メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害剤及びプ
ロテインファルネシル基転移酵素阻害剤を併用して投与
する場合、種々の形態で併用投与される。その投与形態
としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、
シロップ剤等による経口投与、または、静脈内、筋肉内
もしくは皮下の注射剤、点滴剤、座剤等による非経口投
与をあげることができる。これらの各種製剤は、常法に
したがって、２種の主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑
沢剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング
剤などの医薬の製剤技術分野において通常使用し得る既
知の補助剤を用いて製剤化することができる。その使用
量は、症状、年齢、体重、投与方法によって異なるが、
通常は成人対して１日３−ハイドロキシ−３−メチルグ
ルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害剤を 2〜80 mg 、
プロテインファルネシル基転移酵素阻害剤を 20 〜800
mg併用投与することができる。
メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害剤及びプ
ロテインファルネシル基転移酵素阻害剤を併用して投与
する場合、種々の形態で併用投与される。その投与形態
としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、
シロップ剤等による経口投与、または、静脈内、筋肉内
もしくは皮下の注射剤、点滴剤、座剤等による非経口投
与をあげることができる。これらの各種製剤は、常法に
したがって、２種の主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑
沢剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング
剤などの医薬の製剤技術分野において通常使用し得る既
知の補助剤を用いて製剤化することができる。その使用
量は、症状、年齢、体重、投与方法によって異なるが、
通常は成人対して１日３−ハイドロキシ−３−メチルグ
ルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害剤を 2〜80 mg 、
プロテインファルネシル基転移酵素阻害剤を 20 〜800
mg併用投与することができる。
【００６１】
【作用】本発明で使用される二種の化合物の併用による
制癌作用は以下の方法で測定することができる。
制癌作用は以下の方法で測定することができる。
【００６２】すなわち、二種の化合物が含まれる培地に
おけるヒト癌細胞とヒト正常細胞のＤＮＡの合成能を比
較することにより、ヒト癌細胞に対する特異的な阻害効
果を測定することができる。この場合、それぞれ一種の
化合物しか含まない培地に比較して二種の化合物を添加
した培地を使用したときのヒト癌細胞に対する特異的な
阻害効果を見ることにより、二種の化合物の併用効果を
算定することができる。
おけるヒト癌細胞とヒト正常細胞のＤＮＡの合成能を比
較することにより、ヒト癌細胞に対する特異的な阻害効
果を測定することができる。この場合、それぞれ一種の
化合物しか含まない培地に比較して二種の化合物を添加
した培地を使用したときのヒト癌細胞に対する特異的な
阻害効果を見ることにより、二種の化合物の併用効果を
算定することができる。
【００６３】ヒト癌細胞としては、培養が可能な細胞株
ならばいずれのものも使用し得るが、肝癌やリンパ腫由
来の細胞株が好適に用いられる。肝癌由来の細胞株がさ
らに好適に用いられ、最適には、HepG2 株である。
ならばいずれのものも使用し得るが、肝癌やリンパ腫由
来の細胞株が好適に用いられる。肝癌由来の細胞株がさ
らに好適に用いられ、最適には、HepG2 株である。
【００６４】ヒト正常細胞としては、培養が可能な細胞
ならばいずれのものも使用し得るが、好適にはヒト皮膚
繊維芽細胞である。さらに好適には、5 〜20代の細胞で
ある。培養に使用される培地としては、これらの細胞の
培養が可能な培地であればいずれのものも使用し得る
が、ウシ胎児血清含有ダルベッコ変法イーグル培地にて
培養したことが好ましい。
ならばいずれのものも使用し得るが、好適にはヒト皮膚
繊維芽細胞である。さらに好適には、5 〜20代の細胞で
ある。培養に使用される培地としては、これらの細胞の
培養が可能な培地であればいずれのものも使用し得る
が、ウシ胎児血清含有ダルベッコ変法イーグル培地にて
培養したことが好ましい。
【００６５】細胞のＤＮＡ合成能は、 3Ｈ−チミジンの
細胞への取り込みを測定することにより算定することが
できる。
細胞への取り込みを測定することにより算定することが
できる。
【００６６】
【実施例】 以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細
に説明するが、本発明はこれに限定されない。
に説明するが、本発明はこれに限定されない。
【００６７】実施例１ ３−ハイドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイム
Ａ還元酵素阻害剤としてプラバスタチンナトリウム、プ
ロテインファルネシル基転移酵素としてｄ−リモネンを
用い、ヒト肝癌由来細胞株 HepG2 （癌細胞）とヒト皮
膚繊維芽細胞（正常細胞）への影響を調べた。
Ａ還元酵素阻害剤としてプラバスタチンナトリウム、プ
ロテインファルネシル基転移酵素としてｄ−リモネンを
用い、ヒト肝癌由来細胞株 HepG2 （癌細胞）とヒト皮
膚繊維芽細胞（正常細胞）への影響を調べた。
【００６８】プラバスタチンナトリウムは J. Org. Che
m. 57, 7133-7139, (1992)記載の方法で得た。ｄ−リモ
ネンは、アルドリッチ社よりガスクロマトグラフ99% の
純度のものを購入した。
m. 57, 7133-7139, (1992)記載の方法で得た。ｄ−リモ
ネンは、アルドリッチ社よりガスクロマトグラフ99% の
純度のものを購入した。
【００６９】ヒト肝癌由来細胞株 HepG2 はアメリカン
・タイプ・オブ・セル・カルチャ−（ATCC HB 8065）よ
り入手した。ヒト皮膚繊維芽細胞は正常人よりバイオプ
シーにて取得し、実験には継代数 5〜20代の細胞を用い
た。これらの細胞は通常はウシ胎児血清含有ダルベッコ
変法イーグル培地にて培養した。
・タイプ・オブ・セル・カルチャ−（ATCC HB 8065）よ
り入手した。ヒト皮膚繊維芽細胞は正常人よりバイオプ
シーにて取得し、実験には継代数 5〜20代の細胞を用い
た。これらの細胞は通常はウシ胎児血清含有ダルベッコ
変法イーグル培地にて培養した。
【００７０】細胞のＤＮＡ合成能は、 3Ｈ−チミジンの
細胞への取り込みを測定することにより算定した。
細胞への取り込みを測定することにより算定した。
【００７１】ＤＮＡ合成の測定において培地中で用いた
ヒトＬＤＬは、超遠心法により調製した（M.S. Brown
ら、Proc. Natl. Acad. Sci., U.S.A., 71巻, 788 頁
(1974) ）。すなわち、健常人より 0.1% ＥＤＴＡ存在
下で血液を採取し、10℃、2500rpm で 15 分間の遠心
に付して血清を得た。得られた血清に臭化ナトリウムを
添加して比重を 1.019 に調整した後、10℃、40,000 r
pm で 20 時間の超遠心操作に付して上層をＬＤＬ画分
とした。ＬＤＬ画分は生理食塩水にて 24 時間の透析に
付した後使用した。
ヒトＬＤＬは、超遠心法により調製した（M.S. Brown
ら、Proc. Natl. Acad. Sci., U.S.A., 71巻, 788 頁
(1974) ）。すなわち、健常人より 0.1% ＥＤＴＡ存在
下で血液を採取し、10℃、2500rpm で 15 分間の遠心
に付して血清を得た。得られた血清に臭化ナトリウムを
添加して比重を 1.019 に調整した後、10℃、40,000 r
pm で 20 時間の超遠心操作に付して上層をＬＤＬ画分
とした。ＬＤＬ画分は生理食塩水にて 24 時間の透析に
付した後使用した。
【００７２】ＤＮＡ合成を測定するため、各細胞を96穴
マイクロプレートに 3.2×103/ウェルの密度で、2%ＢＳ
Ａ、200 μg/ml ヒトＬＤＬ含有ダルベッコ変法イーグ
ル培地にて、プラバスタチンナトリウム、ｄ−リモネン
の存在下又は非存在下で培養した。プラバスタチンは
0.1 mM 、ｄ−リモネンは 1 mM の濃度でそれぞれ使用
した。
マイクロプレートに 3.2×103/ウェルの密度で、2%ＢＳ
Ａ、200 μg/ml ヒトＬＤＬ含有ダルベッコ変法イーグ
ル培地にて、プラバスタチンナトリウム、ｄ−リモネン
の存在下又は非存在下で培養した。プラバスタチンは
0.1 mM 、ｄ−リモネンは 1 mM の濃度でそれぞれ使用
した。
【００７３】培養開始24時間経過後、 3Ｈ−チミジン
（37kBq/ウェル）を添加した。添加より２時間経過後、
細胞内への 3Ｈ−チミジンの取り込みを量を測定するこ
とによりＤＮＡ合成能を求めた。
（37kBq/ウェル）を添加した。添加より２時間経過後、
細胞内への 3Ｈ−チミジンの取り込みを量を測定するこ
とによりＤＮＡ合成能を求めた。
【００７４】細胞増殖の測定は、細胞を 60 mm ディッ
シュに 1.5 × 105/ ウェルの濃度で巻き、阻害剤存在
下で 72 時間培養し、細胞数をカウントすることにより
行った。ヒト肝癌由来細胞株 HepG2 についての実験結
果を図１に示す。
シュに 1.5 × 105/ ウェルの濃度で巻き、阻害剤存在
下で 72 時間培養し、細胞数をカウントすることにより
行った。ヒト肝癌由来細胞株 HepG2 についての実験結
果を図１に示す。
【００７５】図中、横軸は、Ｐ：プラバスタチンナトリ
ウム単独添加、Ｌ：ｄ−リモネン単独添加、Ｐ＋Ｌ：プ
ラバスタチンとｄ−リモネンの併用添加を表す。縦軸
は、非添加の場合を 100% として、ＤＮＡの合成率を表
す。
ウム単独添加、Ｌ：ｄ−リモネン単独添加、Ｐ＋Ｌ：プ
ラバスタチンとｄ−リモネンの併用添加を表す。縦軸
は、非添加の場合を 100% として、ＤＮＡの合成率を表
す。
【００７６】0.1 mM プラバスタチン又は 1 mM ｄ−リ
モネン単独添加ではＤＮＡ合成の有為な抑制は見られな
かったが、両阻害剤の併用添加により、ＤＮＡ合成は非
添加の場合の50% まで低下した。
モネン単独添加ではＤＮＡ合成の有為な抑制は見られな
かったが、両阻害剤の併用添加により、ＤＮＡ合成は非
添加の場合の50% まで低下した。
【００７７】細胞増殖は、両阻害剤の単独添加では有為
な抑制は見られなかったが、併用添加により非添加の場
合の約35% まで低下した。
な抑制は見られなかったが、併用添加により非添加の場
合の約35% まで低下した。
【００７８】また、ヒト皮膚繊維芽細胞について同様の
実験を行った結果を図２に示す。
実験を行った結果を図２に示す。
【００７９】図中、横軸のＰ、Ｌ、Ｐ＋Ｌ及び縦軸は図
１と同意義を示す。
１と同意義を示す。
【００８０】0.1 mM プラバスタチン又は 1 mM ｄ−リ
モネン単独添加ではＤＮＡ合成の有為な抑制は見られ
ず、また、併用添加においても、ＤＮＡ合成に有為な低
下は見られなかった。さらに、細胞増殖においても、単
独添加及び併用添加の間で差は見られなかった。
モネン単独添加ではＤＮＡ合成の有為な抑制は見られ
ず、また、併用添加においても、ＤＮＡ合成に有為な低
下は見られなかった。さらに、細胞増殖においても、単
独添加及び併用添加の間で差は見られなかった。
【００８１】この結果より、正常細胞においては、プラ
バスタチンとｄ−リモネンの併用添加は細胞ＤＮＡの合
成や細胞増殖に影響を与えず、これらの併用添加は癌細
胞特異的な効果であることが明らかになった。
バスタチンとｄ−リモネンの併用添加は細胞ＤＮＡの合
成や細胞増殖に影響を与えず、これらの併用添加は癌細
胞特異的な効果であることが明らかになった。
【００８２】製剤例１ 処方 プラバスタチン 10 mg リモネン 100 mg 乳糖 100 mg トウモロコシ澱粉 148.8 mgステアリン酸ナトリウム 1.2 mg 全量 360 mg 上記処方の粉末を混合し、20 メッシュのふるいを通し
たのち、この粉末 340mg を２号ゼラチンカプセルに入
れ、カプセル剤とした。
たのち、この粉末 340mg を２号ゼラチンカプセルに入
れ、カプセル剤とした。
【００８３】
【発明の効果】以上のように、３−ハイドロキシ−３−
メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害剤とプロ
テインファルネシル基転移酵素阻害剤を併用することに
より、これらの薬剤を低濃度で使用した場合においても
高い制癌作用が示される。従って、これらの薬剤を併用
することにより、優れた薬理作用を示す制癌剤として使
用することができる。
メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害剤とプロ
テインファルネシル基転移酵素阻害剤を併用することに
より、これらの薬剤を低濃度で使用した場合においても
高い制癌作用が示される。従って、これらの薬剤を併用
することにより、優れた薬理作用を示す制癌剤として使
用することができる。
【図１】ヒト肝癌細胞由来株 HepG2 のＤＮＡ合成に対
するプラバスタチンナトリウム及び／またはｄ−リモネ
ンの抑制効果図
するプラバスタチンナトリウム及び／またはｄ−リモネ
ンの抑制効果図
【図２】ヒト皮膚繊維芽細胞のＤＮＡ合成に対するプラ
バスタチンナトリウム及び／またはｄ−リモネンの抑制
効果図
バスタチンナトリウム及び／またはｄ−リモネンの抑制
効果図
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/44 Ｃ０７Ｄ 405/06 ２１３ ２５７ // Ｃ０７Ｄ 309/30 Ｄ (Ａ６１Ｋ 31/365 31:015） (Ａ６１Ｋ 31/365 31:19） (Ａ６１Ｋ 31/41 31:015） (Ａ６１Ｋ 31/41 31:19） (Ａ６１Ｋ 31/44 31:015） (Ａ６１Ｋ 31/44 31:19） (Ｃ０７Ｄ 405/06 213:24 309:30） (Ｃ０７Ｄ 405/06 257:04 309:30）
Claims (4)
- 【請求項１】３−ハイドロキシ−３−メチルグルタリル
コエンザイムＡ還元酵素阻害剤及びプロテインファルネ
シル基転移酵素阻害剤を併用して有効成分とすることを
特徴とする制癌剤。 - 【請求項２】請求項１記載の制癌剤のうち、 以下の一般式（Ｉ）で示される化合物： 【化１】 ［式中、Ｒ1 は、一般式（ＩＩ）で示される基： 【化２】 （式中、Ｘは炭素数１乃至８個を有する直鎖状又は分枝
鎖状のアルキル基を示し、Ｙは水素原子、水酸基又はメ
チル基を示す。）、下記式（ＩＩＩ）で示される基： 【化３】 下記式（ＩＶ）で示される基： 【化４】 又は下記式（Ｖ）で示される基： 【化５】 を示す。］又はその開環体又はその塩又はそのエステル
体の１種又は２種以上、及び、下記式（ＶＩ）で示され
る化合物、 【化６】 下記式（ＶＩＩ）で示される化合物、 【化７】 又は下記式（ＶＩＩＩ）で示される化合物 【化８】 の１種又は２種以上を併用して有効成分とすることを特
徴とする制癌剤。 - 【請求項３】請求項１又は２記載の制癌剤のうち、 以下の一般式（ＩＸ）で示される化合物： 【化９】 ［式中、Ｒ2 は、一般式（ＩＩ）で示される基： 【化１０】 （式中、Ｘは炭素数１乃至８個を有する直鎖状又は分枝
鎖状のアルキル基を示し、Ｙは水素原子、水酸基又はメ
チル基を示す。）を示す。］又はその開環体又はその塩
又はそのエステル体の１種又は２種以上、及び、下記式
（ＶＩ）で示される化合物、 【化１１】 下記式（ＶＩＩ）で示される化合物、 【化１２】 又は下記式（ＶＩＩＩ）で示される化合物、 【化１３】 の１種又は２種以上を併用して有効成分とすることを特
徴とする制癌剤。 - 【請求項４】請求項１、２又は３記載の制癌剤のうち、
下記式（Ｘ）で示される化合物 【化１４】 及び下記式（ＶＩ）で示される化合物 【化１５】 を併用して有効成分とすることを特徴とする制癌剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10935594A JPH07316076A (ja) | 1994-05-24 | 1994-05-24 | 制癌剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10935594A JPH07316076A (ja) | 1994-05-24 | 1994-05-24 | 制癌剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07316076A true JPH07316076A (ja) | 1995-12-05 |
Family
ID=14508131
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10935594A Withdrawn JPH07316076A (ja) | 1994-05-24 | 1994-05-24 | 制癌剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07316076A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0856315A1 (en) * | 1995-08-09 | 1998-08-05 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicinal composition |
-
1994
- 1994-05-24 JP JP10935594A patent/JPH07316076A/ja not_active Withdrawn
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0856315A1 (en) * | 1995-08-09 | 1998-08-05 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicinal composition |
| EP0856315A4 (en) * | 1995-08-09 | 2003-04-23 | Banyu Pharma Co Ltd | DRUG |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20040830 |
|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20050405 |
|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Effective date: 20050419 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 |
|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20050422 |
|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20050602 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20050616 |
|
| A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20050706 |