JPS62292717A - 成人ｔ−細胞白血病／リンパ腫制御用のアバロンおよびアバロ−ルおよびそれら誘導体の使用方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ３、発明の詳細な説明 （産業上の利用分野） 本発明は、成人Ｔ−細胞白血病／リンパ腫の制御用アバ
ロン（ａｖａｒｏｎｅ）およびアバロール（ａｖａｒｏ
ｆ）およびそれらの誘導体の使用に関する。

（従来の技術） アバロンおよびそのハイドロキノン誘導体（アバロール
）は、海洋海綿ディジデア　アバラ（Ｄｙｓｉｄｅａ　
ａｖａｒａ）中に存在する天然物質である［テトラヘド
ロンレターズ１９７４年、３４０１〜３４０４頁：ジャ
ーナル　オブ　ザ　ケミカル　ソサイエテイー、パーキ
ンＩ、　１４０８〜１４１４頁１９１６年（丁ｅｔｒａ
ｈｅｄＪ’ｏｎｌｅｔｔｅｒｓ　１９７４．３４０１−
３４０４；Ｊ、Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｐｅｒｋｉｎ　
１、１４０Ｂ−１４１４（１９７６））］。１１９８６
１１月３０に公開されたドイツ特許公開明１書第３４２
７３８３号は、アバロン、アバロールおよびその誘導体
が、特に癌および伝染病の治療に対してこれの好適と思
われろ抗腫瘍性、抗菌性および抗真菌性の性質を有する
ことが記載されている。ざらに、その中でこれらの化合
物がインビトロで単純ヘルペス（庖疹）ウィルスに対し
てまたＲＮＡウィルスに対して明確なウィルス静的（ｖ
ｉｒｏｓｔａｔｉｃ）使用を示すことが記載されている
。しかしながら、今までのところＲＮＡウィルスの制御
の可能性に関する有効なデータはなかった。

これに加えて、アバロンおよびその誘導体が、抗突然変
異物活性を有することが見い出された［ミューチージョ
ン　リサーチ　１４４巻、６３〜６６頁１９８５年（Ｍ
ｕｔａｔｉｏｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　１４４．６３−６
６　（１９８５月。ついに、アバロンおよびその誘導体
が抗白血病作用を有することが見い出された［キャンサ
ー、リサーチ　１９８５年、４５（１０）、　４８２２
〜４８２６頁（Ｃａｎｃｅｒ、Ｒｅｓ、　１９８５；４
５（１０４８２２−４８２６）コ。この抗白血病作用の
存在は、マウス白血病細胞Ｌ５１７８−Ｙを使用したイ
ンビボと同様にインビトロ研究から誘導された。しかし
ながら、現在に至るまで腫瘍細胞と成人下−細胞白血病
と同作用を引き起こすウィルスとの関係は知られていな
い。それ故、成人Ｔ−細胞白血病／リンパ腫の制御用ア
バロン、アバロールおよびその誘導体を使用することは
自明でなかった。

（発明が解決しようとする問題点） 本発明の目的は、成人Ｔ−細胞白面病／リンパ腫を制御
する有望な方法を提供することにある。

成人Ｔ−細胞白血病（ＡＴＬ）／リンパ腫疾病は、ヒｌ
−Ｔ−細胞−リンパ親和性ウィルスタイプＩ　［ｈｕｍ
ａｎ　Ｔ　−ｃｅｌｌ　−１ｙｍｐｈｏｔｒｏｐｉｃ　
ｖｉｒｕｓ　ｏｆ　Ｔｙｐｅｌｌ（Ｈ且Ｖ−Ｉ　；　Ｒ
ＮＡ−ウィルス）によるＴ−細胞の攻繋によって引き起
こされる。ＡＴＬは、南西日本、キャリヒーン（ｃａｒ
ｉｂｅａｎ）および中央アフリカの風土病である。例え
ば日本において、１０％から２０％の成人がＨＴＬＶ−
Ｉに感染しており、その結果毎年１００から２００人の
成人がＨＴＩＶ−Ｉで感染し、１年以内に半分以上が死
亡する。成人Ｔ−細胞白面病の有効な処置は現在まで行
なわれていない。

（問題点を解決するための手段〉 驚くべきことに、アバロンまたはアバロールおよびそれ
ら誘導体が成人Ｔ−細胞白血病／リンパ、糧の抑制に対
して極めて適合することが見い出された。

それ故に、本発明の目的は、−ｉ式（工ａ）で表わされ
るアバロンおよびその誘導体、一般式で表わされるアバ
ロールおよびその誘導体、およびそれらの３，４−ジヒ
ドロ誘導体［但し、式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立
して水素原子または炭素数１〜４のアルキルアミノ基を
現わし、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基ま
たは炭素数２〜６のアシル基または生理学的に簡単に加
水分解可能なエーテルまたはエステル基でおり、また両
方のＲ３基は共に炭素数４〜６のジアシル基を現わす。

］およびそれらの生理的に適合する塩または該化合物の
混合物を成人下−細胞白血病／リンパ腫制御用に使用す
ることでおる。

前記化合物のなかでアバロン（一般式■ａ：Ｒ１＝Ｒ２
−ト１）およびアバロール（一般式■ｂ：Ｒ’　＝Ｒ−
＝Ｒ３＝Ｈ）の使用が好ましい。一般式■ａの化合物の
なかでＲ１およびＲ２成分の一つは水素原子であること
が好ましく、そして一般式Ｉｂ化合物のなかでＲ１およ
びＲ２成分の両者は水素原子であることが好ましい。

アミン基を含む一般式■ａおよびＩｂの化合物は、酸付
加塩として使用し得る。ここでは塩酸、硫酸、リン酸、
酒石酸、乳酸、マレイン酸等の通常の生理学的に適切な
無敗または有１ｊ［の塩類が関係する。

Ｒ３が１」でおる一般式Ｉｂの化合物は、水酸化ナトリ
ウム、アルキルアミン類、ヒドロキシアルキルアミン類
等の通常生理学的に適切な無敗または有機塩基を有する
塩類としても使用し得る。

アバロールおよびＲ３＝Ｈである一般式１ｂの化合物の
生理的に簡単に加水分解可能なエステル類およびエーテ
ル類は、体内でそれに対応するハイドロキノン化合物に
酵素的または化学的に簡単に加水分解可能である。好適
なエステル類としては、例えばオルトギ酸エステル、ピ
ルビン酸のようなα−ケ１へカルボン酸類のエステル類
、トルエンスルフォン酸エステル等がある。好適なエー
テル類としては、例えばメトキシメチルエーテル、テト
ラヒドロピラニルエーテル等がある。

アバロンおよびアバロールの調製法は、西ドイツ特許出
願公開明細占第３４２７３８３号に記載されている。こ
の目的のため海洋海綿デイジデアアバラはエチルアセテ
−１・で抽出される。アバロンおよびアバロールは、抽
出物からシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより回
収されろ。アバロンは、アバロールから銀酸化物の酸化
で同様に調製される。

一般式Ｉａの誘導体は、アバロンとＣ，−Ｃ４のアルキ
ルアミン１１塩（例えば、メチル−、エヂルー、プロピ
ル−、イソプロピル−１ｎ−ブチル−、イソブチル−お
よび［−ブチルアミン塩酸塩）とを反応させ、そして１
ｑられた化合物を必要により生理学的に適切な酸類を有
する塩類に転化することにより、！される。このため、
ピリジン存在下５０％エタノール中で行なうことが好ま
しい；ジー　シミノ、■ス　デ　ローザ、ニス　デ　ス
テエフ１ノ、エル　カリエロ　アンド　エル　ツアネツ
テイ、エクスベリエンティア、３８Ｑ８９６Ｍ１９８２
年（Ｇ、Ｃ１ｍ１ｎｏ、Ｓ、ｄｅ　Ｒｏｓａ、Ｓ、ｄｅ
　５ｔｅｒａｎｏ、Ｌ。

Ｃａｒｉｅｌｌｏ　ａｎｄ　Ｌ、Ｚａｎｅｔｔｉ、　Ｅ
ｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ　３８，８９６（１９８２）　］
。このようにして得られた３′−および４′　−アルキ
ルアミノアバロン類の異性１水温合物は、シリカゲルの
カラムタロマドグラフィーで分離し得る。

−ＩＩ式１ｂの誘導体は、アバロールまたはアミノ基が
保護されているそのアルキルアミノ誘導体と炭素数２〜
６の塩化アシルまたはそれに対応するカルボン酸無水物
と反応させることにより調製される。塩化アシル類とし
て、例えばアセチル−、プロピオニル−１ｎ−ブチリル
−１ｎ−バレロイル−１およびカプロノイルクロライド
のような直鎖塩化アシル類、またはイソブヂリルー、イ
ソバレロイル−１２−メチルブチリル−およびトリメチ
ルアセチルクロライドのような分枝塩化アシル類が使用
できる。好適７ｄ：Ｍ無水物として例えばアセトアンハ
イドライド、プロピオン酸無水物、酪酸無水物、吉草酸
無水物および他のカルボン酸無水物のような直鎖酸無水
物類、またはイソ酪酸無水物、イソ吉草酸無水物、２−
メチル酪酸無水物およびトリメチルアセＩ・アンハイド
ライドのような分枝駿無水物が考慮される。炭素数４〜
６のジカルボン酸クロライドまたは炭素数４〜６のジカ
ルボン酸の；児水物が使用されろと、一般式Ｉｂの環状
エステル類が得られる。

一般式Ｉｂの化合物は、ピリジンの存在下塩化アシル類
またはカルボン酸無水物類と反応させることが好ましい
［ニス、デ　ローザ、エル、ミネイル、アール、リシオ
　アンド　ジー、ソダノ。

ジャーナル　オブ　す　ケミカル　ソ→ナイヤティパー
キンＩ、　１９７６．１４０８−１４１４；オルガニカ
ム、ヴ工一エーベー、トイチャー　ウエアラーク　デル
ヴイツセンシャフテン、１３版、ベルリン１９７４４４
１　〜４４６頁（Ｓ、ｄｅ　　Ｒｏｓａ、Ｌ、Ｈｉｎａ
ｌｅ、Ｒ，Ｒｉｃｃｉ。

ａｎｄ　Ｇ、　５ｏｄａｎｏ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、
Ｐｅｒｋｉｎ　１．１９７６．１４０８〜１４１４：Ｏ
ｒｇａｎｉｋｕｍ、ＶＥＢ　Ｄｅｕｔｓｃｈｅｒ　Ｖｅ
ｒ！ａｇ　ｄｅｒＷｉｓｓ　　　ｅｎｓｃｈａｆｔｃｎ
、　１３ｔｈ　ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｂｅｒｌｉｎ　１９７
４゜１）ａ（］ｅＳ、　４４１〜４４６）］。

アバロールおよび化合物Ｉｂの炭素数１〜４のアルキル
エーテル類は、ハイドロキノン化合物、好ましくはそれ
らのＮａまたはに塩、とそれに対応する炭素数１〜４の
アルキルハライドまたはジー０１〜Ｃ４−アルキル−サ
ルフェートと反応させることにより調製し得る。

本発明に従って使用される化合物は、投与単位形態で生
産される製剤組成物の形態で一般に使用され、そして体
系的に、即ち経口、直腸または非経口（筋肉内、静脈内
そして皮下）で投与し１７る。

その組成物は、一般式ＩａまたはＩｂまたはそれらの生
理学的に適切な塩のいずれか一つの化合物を成人Ｔ−細
胞白血病／リンパ腫の処置、除去、軽減または病状軽減
の有効量または免疫欠陥除去歴を、製剤上適りな賦形剤
および／またはアジュバントと共に含む。かかる製剤は
、例えば製剤上可能な賦形剤と共に０．５〜９８重量％
の本発明の少なくとも一つの化合物を含む。

製剤が一投与単位形態であると、本発明に従って使用さ
れる１０〜１００ｍｃ＋の化合物を含むことが好ましい
。

製剤は、経口投薬用に、例えば錠剤、香錠、カプセルま
たは粉末などの固形または、例えば水［生または油性懸
濁液、シロップ剤、エリシキル、溶剤または液体を充填
したカプセルのような液状として存在し得る。

好適な経口剤は、錠剤またはカプセルの形態でおり、結
合剤（例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソ
ルビトール リビニルピロリドン）、充填剤、（例えば、乳糖、糖、
コーンスターチ、馬鈴＠澱粉、リン酸カルシウム、ソル
ビトールまたはグリシン）、潤滑剤（例えば、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールま
たはシリシカ）崩１衷剤、（例えば、ｔｔｙＪ）および
湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）等の通常の
賦形剤を含み得る。

非経ロ用ツ４剤は、例えば静脈注射用溶剤または筋肉注
射用油懸濁液の通常の製剤上賦形剤と共に本発明に使用
される溶液又は懸濁液の形態が一般的である。非経口投
薬用に好適な製剤は、本発明の０．１〜１０重１％の化
合物を水、またはグリセリン、プロピレングリコール、
またはポリエチレングリコル類またはそれらの混合物等
の脂肪族ポリアルコールから成る賦形剤に溶解すること
によりｊｑられる。ポリエチレングリコール類は、水お
よび有機溶媒の両者に可溶であり、その分子ｔが２００
〜１５００の範囲である非揮発性の通常の液体ポリエチ
レングリコール類の混合物である。

直腸投薬用製剤は、生薬、即ち、ココア乳脂、水素化脂
肪類、ポリワックス類またはポリエチレングリコール類
等の好適な生薬基剤を１〜１０重量％結合した本発明の
化合物の形態である。

製剤は、通常の方法、例えば錠剤化、本発明で使用する
化合物を生薬基剤と結合させ、塩化ナトリウム、ナトリ
ウムジハイドロジエンホスフエート、エデト酸二ナトリ
ウム（エチレンジアミノ四酢酸ジナトリウム塩）、ペン
シルアルコールまたは水酸化ナトリウム等の通常の付加
物をｐＨ調整の目的で組み合わせた注射用水ｉｄ液の本
発明で使用する化合物の溶液を無菌口過してアンプルま
たは滴瓶に充填することにより調製される。

成人下−細胞白血病／リンパ腫の処置方法は、この処置
を必要とする患者に治療学的（抗ウィルスまたは抗肝癌
）活性１のアバロン、アバロールまたはれこれら化合物
の誘導体またはこれらの化合物またはこの製剤学的適合
塩の投与から成る。

服用はおおむね投与の特定な形態および治療法の目的に
よる。投与プログラムと同様に個々の服用の大きさは医
者による特定のケースの最良の判断に基づいて決定され
１ｑ、そしてそれは年齢、患者の体重、体調、投与経路
、種Ｍおよび病気の過酷さ等の関係が考慮されなければ
ならない。通常１日の服用量は１〜１０１００Ｏであり
、好ましくは１０〜５００ｍ５、特に好ましくは５０〜
５００ｍ３でおる。

沿置明間は、疾病の種類および痛みによる。通常それは
、例えば４〜６週間のように数週間以上にわたる。

（作用） 本発明に従って使用する化合物は、ヒトＴ−細胞白血病
ウィルスタイプＩ（＋−（ＴＬＶ−１＞およびウィルス
（抗ウイルス性および抗腫瘍性活性の両者を有する）に
よって攻撃されるＴ−細胞に対して種々な方法で作用す
る。これらの化合物は、それ故ＨＴＬＶ−ウィルスによ
って引き起こされろ病気の処置用に使用される。

本発明に従って使用する化合物の抗ウイルス性および抗
腫瘍性活性を次例としてアバロンを使用する。製剤学的
インビトロ試験システムに基づいて以下に試験する。

このために、ＭＴ−２、ＡＴＬ−３１およびＡＴＬ−１
に細胞系が使用される。これらの細胞系は、ハシノ、エ
イチ等、プロシーディング　オブザ　ナショナル　アカ
デミ−サイエンス　ＵＳＡ　　８０．６０６１〜６０６
５　（１９８３）　　［ｔｌａｓｈｉｎｏ　Ｈ，、ｅｔ
ａｔ、　Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔ、　　Ａｃａｄｅｍｙ　５
ｃｉｅｎｃｅ　ＩＪＳＡ　８０．６０６１−６０６５　
（１９８３）］およびミョシ、ジエー等、ネイチＰ−２
９４，７７０〜７７１　（１９８１）　　［１ｙｏｓｈ
ｉ、　Ｊ、、　ｅｔａｌ、、　Ｎａｔｕｒｅ　２９４，
７７０−７７１（１９８１）］に記載されている。これ
らのすべての細胞系はＨＴＬＶ−プロウィルスを含み、
かつこれらの細胞系のうち主としてＭＴ−２およびＡＴ
Ｌ−３Ｉもレトロ　ウィルス　抗原を表わしかつトＩＴ
ＬＶ、Ｉウィルスを産生する。

試験方法 ＨＴＬＶ−１逆転写酵素の事Δ製および検定条件二本実
験に使用するＨＴＬＶ−ＩＩＩ逆転写酵素は［ピー、ニ
ス、サリン、ワイ、タグチ、デー、シュン、Ｔ−、ソー
ントン、アール、シー、ガロ。

ビー、オエベルク、バイオケミカル　ファーマコロジー
３４巻１９８５年４０７５〜４０乃頁に従って調製され
たもの（ｐｒｅｐａｒｅｄ　ｂｙ　ｔｈｅ　ｍｅｔｈｏ
ｄ　ｏｆ　Ｐ、Ｓ、５ａｒｉｎ。

Ｙ１丁ａｇｕｃｈ、Ｄ、Ｊｕｎ、Ａ、丁ｈｏｒ’ｎｔｏ
ｎ、Ｒ，Ｃ，Ｇａｌ　ｌｏ、Ｂ、Ｏｅｂｅｒｇ。

Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　、　３４．　１
９８５．　　Ｉ）ａｏｅｓ４０７５　ｔｏ　４０７９）
］、　Ｄ　Ｅ　Ａ　Ｅ−セルロース、ホスホセルロース
およびビトロキシ７パタイトの逐次クロマトグラフィー
で精製した。精製酵素は、５０！ｌ１１４のトリス−＋
１ｃＩ　　（＋ヘリスヒドロキシメチルアミノメタン）
（ｐＨ７，５）　、１ｍ）Ｉのジチオスレイトール（Ｄ
ＴＴ＞　、０．０１％のトリ）ヘンＸ−１０ＣＨＴｒｉ
ｔｏｎ　Ｘ　−１００）および２０％グリセリン中に貯
蔵した。

逆転写酵素の検定は、５０ｍ）ｌのトリス−ＩＣ＋（１
）Ｈ７，５）　、５ｍＨのＤＴＴ、１Ｏｍ）ｌのＨｇＣ
ｌ２．１００ｍＨの塩化カリウム、０．０１％のトリト
ンＸ−１００（Ｃ３Ｈ１７−Ｃ５Ｈ４−（ＯＣＲ２°Ｈ
２）　９−１Ｏ−ＯＨ）またはＮＰ４ｏ（非イオン性洗
剤、ノニデット（Ｎｏｎｉｄｅｔ　Ｐ２Ｏ）シグマカン
パＴ−の商標、即ちオクチルフェノールエチレンオキシ
ド濃縮物）、鋳型始動物質（プライマー）としての１０
μ９／ｍｌの（ｄＴ＞　　、（Ａ＞ｎ　（オリゴ−また
はボリヌクレオチド、オリゴデオキシチミジル酸および
ポリアデニル酸のハイプリント（雑ｆｌ　＞　＝ｔｊ合
体）および［３ト１］−デオキシチミジン１〜リホスフ
エート（［３Ｈ］−ｄＴＴＰ）を含む反応混合物中で行
なった。反応混合物は、３７°Ｃで１時間インキュベー
トし、その反応を５０μ７の酵ａ−を尺ＮＡおよび’１
ｍ）Ｉのピロリン酸ナトリウムを含む２ｍｌの１０％１
〜リクロロ酢酸溶液（ＴＣＡ）を加えて停止させた。サ
ンプルは、ミリポアフィルタ−（０，４５μｍ）を通し
て口過し、最初５％の丁ＣＡ−溶液（５ｘ）そしてその
１す２／ｎｆ！の７０％エタノールで洗浄した。０液を
加熱ランプで乾燥し、そこですぐシンチレーション液を
加えて、牧射能をβ−シンチレーション計数器で測定し
た。

細胞培養条件： Ｉｔ［ｌ胞培養条件、エイチ　ホシノ等プロシーディン
グ　オブ　ザ　ナショナル　アカデミ−オブサイエンス
（米国）靭、　１９８３．７３３〜７３４１　［Ｈ，Ｈ
ｏ５ｈｉｎｏ、　　　　ｅｔ　　ａｌ、、Ｐｒｏｃ、　
　Ｍａｔ、　　Ａｃａｄ、　　Ｓｃｉ、（ＵＳＡ）　　
８０゜１９８３、７３３７−７３４１１記載の条件に従
って使用した。

免疫蛍光検定： 免疫蛍光検定は、メタノール：アセトン（１：１）固定
化ＡＴＬ−３−１１ｆ［胞をレトロウィルス抗原に対し
て標準化ＡＴＬ−患者血清（コード３ＫＩ。

エイチ、ホシノ等、前の文献引用句参照）を使用して実
施した。製剤処置されたまたはされないＡＴＬ−３〜Ｉ
細胞は、トキソプラズマ症スライド上に固定された。室
温にて、３０分間、メタノール−アセトン（１：１）で
固定後、使用するまで一２０’Ｃでスライドを密封プラ
スチック容器中に保存した。ＡＴＬ−患者血清を細胞に
加え、］時間加湿チャンバー中で室温にてインキュベー
トし、０．２５％トリトン　Ｘ−１００を含むＰＢＳ（
生理食塩水リン＠塩緩衝液）で２時間洗浄した。

細胞をウサギ抗ヒトＩＣＩＧ（キャペル　ラボラトリー
ズ［Ｃａｐｅｌｌ　ｔａｂｓ、］　）　ｗ識化さｎた）
）’ｖオレセイン（ＦＩＴＣ）で１時間処理し、そして
０゜２５％トリトンＸ−１００を含むＰＢＳ援衝液で１
夜洗浄した。５０％グリセリンがスライドに加えられて
細胞蛍光がラフイス蛍光顕微鏡［ＺｅｉＳＳｆｌｕｏｒ
ｅｓｃｅｎｃｅ　ｍ１ｃｒｏｓｃｏｐｅ　Ｊによりより
定された。

１、細胞成長： ＡＴＬ−３−Ｉ、ＭＴ−２およびＡＴＬ−コに細胞を２
０％ウシ血清を含む培養培地中３Ｘ１０３細胞／　ｃｉ
５ａ’ｆｉ度でペトリ皿の中に植えつけた。２日間イン
キュベート後、細胞の密度がＡＴＬ−３−１：１３．２
ｘ１０３細胞／ｃｒ？ｔ、　ＭＴ−２：　１２、．４Ｘ
１０３細胞／ｃｍ、　ＡＴＬ　−１Ｋ　：　１５゜７Ｘ
１０３細胞／　ｃｍの量となった。これらの値は対照値
とした。

その後すぐにこれらの細胞のサンプルは、アバロンおよ
びアバロールの異なる濃度で２日間思理された。次の結
果が得られた。

＝１　剤８度　　細胞濃度Ｘ１０３／Ｃｌ１ｉ（μ（Ｊ
／ｍｌ＞　　ＡＴＬ−３−Ｉ　　）１ｒ−２ＡＴＬ−Ｉ
Ｋ対照感染　　０　　　　１３．２　　１２．４１５．
７アバロール　１．９　　　　９．４　　　Ｂ、１　１
３．４（感染細胞）５．０　　　　　Ｂ、７　　７．９
　１０．３アバロン　　０．５　　　　８．１　　７．
８　７．２（感染、１胞＞１．０　　　　６．７　　５
．０　４．９５．０　　　　３．１　　１．７　０．２
アバロールおよびより広範囲にわたるアバロンは、ＡＴ
Ｌ細胞の成長速度を抑制したことは明らかでおる。アバ
ロンに関して、５０％成長抑制濃度値は、ＡＴＬ−３−
Ｉに対して１．１μｇ／ｌｎｆ！ＭＴ−２に対して０．
８μｇ／雇およびＡＴＬ−Ｋに対して０．８μｇ／ｄ−
″Ｃ必る。

ＡＴＬ−３−１に対するアバロールまたはアバロンの２
日間添加がＨ丁ＬＶ−Ｉウィルスの産生を停止するかど
うかが試編された。逆転写酵素が培養培地中のウィルス
量に対する基準として選択された。それ故逆転写酵素の
抑制がウィルス産生抑制を示す。結果を次の表に示す。

化合物濃度　　逆転写酵素活性 添加化合物　（μｇ／ｌｄ）　　　　　（％）なし　　
　　　　　　　　　　１００ アバロール　　　１　　　　　　　８３アバロン　　　
　０．５　　　　　５４５　　　　　　１Ｂ アバロールまたはアバロンで処理されていないＡＴＬ−
３−Ｉの上澄液において、逆転写酵素の相当の活性が示
されたのは明らかである。アバロールおよびアバロンの
添加は、上澄み液中の逆転写酵素の服用量−依存（ｄｏ
ｓｅ　−ｄｅｐｅｄｅｎｔ）減少を導く。たとえ０．５
μＣＪ／ｌｄの極小量の服用量でも、５０％抑制が観察
される。それゆえ、本発明に従って使用する化合物、特
にアバロンは、５μＱ／ｒｉｄの服用量において実質上
完全にウィルス慶製を抑制することが可能である。

現の抑制 抑制作用を有することが見い出された。ＡＴＬ−３−Ｉ
細胞が被試験化合物なしで培養された時、し１−ロウィ
ルス性抗原があった。被試験化合物でＡＴＬ−３−Ｉ細
胞のインキ１ベーシヨン後、強い保護効果が観察された
。次の結果が得られた。

化合物濃度　　レトロウィルス性 添加化合物　（μ９／雇）　　抗原の発現（％〉なし　
　　　　　　　　　　　１００ アバロール　　１　　　　　　　　８２アバロン　　　
０．５　　　　　　６３１、０　　　　　　３７ ５．０　　　　　　１４ アバロールおよび特にアバロンがレトロウィルス抗原の
発現に著しい減少を起したのは明らかである。

毒性 オスＮＭＲＩマウスにおいてアバロンのインビボ（ｉｎ
　ｖｉｖｏ）　毒性（ｍｑ化合物／ｋｇ）は、次のよう
である： 急性毒性：　ＬＤ５ｏ１８１．２（２６９，１）。

ＬＤＩｏ　　１１１．１（１５６，４）亜急性毒性：Ｌ
Ｄ５０　１７２．１（２１８，４）。

しＤ　１０　１０９．７（１３８，６）［ミュラー等、
キャンサー　リサーチ１９８５年４５巻４８２２〜４８
２６頁（）ｆｕｌｌｅｒ　ｅｔ　ａｌ、、Ｃａｎｃｅｒ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ　１９８５．４５　、４８２２〜４８
２６）Ｊ同定 本発明の活性抗ウイルス性および抗腫瘍性成分または製
剤（よ、次のような一般式を有する；アバロン ２−（（ＩＲ）　−１，２，３，４，４ａ、７，８．８
ａα−オクタヒドロ−］β、２β、ｄａβ、５−テトラ
メチル−１−ナフチノしメチル］−キノン アバロンの分子式 ％式％ およびその３．４−ジヒドロ誘導体。

化合物３．４−ジヒドロアバロールは、エル、ミネール
等のテトラヘドロン　レターズ３５Ｑ３４０１〜３４０
４頁１９７４年およびミュラー等のキセンサー　リサー
チ４５巻４８２２〜４８２６頁１９８５年［Ｌ、）ｆｉ
ｎａｌｅ　　ｅｔ　　ａｌ、、丁ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
　　Ｌｅｔｔｅｒｓ　　３　６　。

３４０１〜３４０４　（１９７４）ａｎｄ　）ｌ’ｊｌ
ｌｅｒ　ｅｔ　ａｌ、、ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ
、　４５　、４８２２〜４８２６　（１９８５月から既
知であり、そして３，４−ジヒドロアバロンは以下のよ
うに簡単に合成される。

３．４−ジヒドロアバロールからの３，４−ジヒドロア
バロンの合成 ０．３ｇの３．４−ジヒドロアバロールを１０ｄのジエ
チルエーテルに溶解して０．２５９の酸化鑵を加える。

２時間混合後、反応混合物を口過して０液に２ｇのＷｌ
酸ナトリウムを加える。１夜１ｉＩ１．置後、硫酸すｌ
〜ツリウム０別する。生成３．４−ジヒドロアバロンは
、ｎ−ヘキサンから結晶化して精製状態で得られる。

プロドラッグ類または先駆物質またはそれらの製剤 化合物アバロンとアバロールそしてそれらの３．４−ジ
ヒドロ誘導体は、本発明の製剤組成物として使用または
具体化されて生きている動物体へ導入後転化または代謝
する化合物の形態で投薬できるであろう。かかる化合物
は、一般に今日ではプロドラッグまたは先駆物質と称さ
れ、その代表的な例はそれらのエステルおよびアルキル
アミン誘導体を含む。すでに示したようにいくらかのこ
れらの化合物は従来の技術において既知であり、その他
のものは対応する既知の方法で作られる。かかるプロド
ラッグおよび先駆物質およびそれらの製剤の代表例を前
記または後述する。

（実施例） 次の実施例は、本発明の説明用であって限定を意図する
ものではない。

実施例１ アバロンおよびアバロール ３ｋｇの（含水）新鮮な海綿をスターミックスミキサー
（Ｓｔａｒｍｉｘ丁Ｆ′ｍ１ｘｅｒ）で粉砕し、２５０
ｄの酢酸エチルで抽出する；このようにして得られた抽
出物を硫酸マグネシウム上で乾燥して口過する。

０液を濃縮して乾燥する。残留物（約５０９）を約１０
０ｍ’のベンゼンに投入して溶離剤としてベンゼンを用
いシリカゲルカラム（約２００９＞のクロマトグラフィ
ーにかける。アバロンは溶出液中に現われ、一方アバロ
ールはカラムに留まる。

アバロールは、ベンゼンと酢酸エチル（９０：１０　Ｖ
／Ｖ）の混合液で溶出する。溶出液を濃縮して乾燥し、
アバロールをその後ジクロロメタン−アセトンからの結
晶化により純粋な形態で得る。アバロンをベンゼンから
再結晶化して精製する。収量二０．７ｇのアバロン：８
．９ｇの７バロール；アバロンのＭＰ（融点）：６２〜
６４°Ｃ；アバロールのＭＰ：１４８〜１５０″Ｃ０ 実施例２ ３′−エチルアミノ−アバロンおよび４′−エチルアミ
ノ−アバロン ａ）２．５９の塩酸エチルアミンと５ｄのピリジンを５
００ｍＣｌのアバロンと１０００ｍ１．の５０％エタノ
ールの溶液に加え、２０時間後エタノールをウォーター
ジェットポンプの減圧下で留去する。

水性残留物をジクロロメタン抽出し、濃縮ジクロロメタ
ン抽出物を）ｄ離削をジクロロメタンとしてシリカゲル
カラム（約３０９）のクロマｌ−グラフィーにかける。

この方法で３′　−エチルアミノ−アバロンと４′−エ
チルアミノ−アバロンの分離が可能で必る；数回はそれ
ぞれ４８０ｍ０と４２０ｍ９である。

類似方法で次の物が得られた： ｂ）３′　−プロピルアミノおよび４′−プロピルアミ
ノアバロン Ｃ）３′−イソプロピルアミノおよび４′　−イソプロ
ピルアミノアバロン ｄ）３’　−ｎ−ブチルアミノおよび４’−ｎ−ブチル
アミノアバロン。

実施例３ アバロールジアセテート ａ）５００ｍＣｌのアバロールを２０威の無水ピリジン
に溶解し、１９の塩化アセチルを（般盪しながら少ａづ
つその溶液に加える。溶液を常法で仕上げ、濃縮して乾
燥し、そして残留物を沸騰へプクン抽出する。冷却後、
エステルを結晶化させる。

それをヘキサンから再結晶させる；ＭＰ：６２〜６４°
Ｃ；収足約４３０ｍＣＪ。

類似方法で次の物を得た。

ｂ）アバロールジプロピオネート Ｃ）アバロールシカプロネート Ｄ〉アバロールジトリメチルアセテート。

実力負側４ アバロールシカプロネート ａ）３００ｍｏのアバロールを２５ｍ１の無水ピリジン
に溶解し、０．６ｇの無水カプロン酸を振盪しながら少
量ずつその溶液に加える。溶液を常法で仕上げ、濃縮し
て乾燥し、その残留物を沸騰へブタン抽出する。それを
アセトンから再結晶化し、その後ヘキサンから再結晶化
させる。

収量：２１０ｍｇ。

類似方法で次の物を得た。

ｂ）アバロールジインバレリアネート Ｃ〉アバロールジエチルメチルアセテートＤ）アバロー
ルスクシネート。

装剤粗成物の実施例 次の実施例の配合物において、それぞれの場合の活性物
質として、本発明自体に従がい、おるいは本発明に従か
う他の化合物と混合して使用する化合物のいずれか一つ
を使用し得る。

実施例ａ 錠剤配合物 活性物質＊１０ｍｇ ラクトース　　　　　　　１８ｍ（１ 馬鈴茜澱粉　　　　　　　３８ｍ０ ゼラチン　　　　　　　　　２ｍ。

タ　　ル　　り　　　　　　　　　　　　　　２ｍｐス
テアリン酸マグネシウム　　　　０．１ｍｇ＊例えばア
バロン、アバロール、３，４−ジヒドロ　　アバロン、
３，４−ジヒドロアバロール、または　　それらのプロ
ドラッグまたは前駆体。

Ｘ激■上 錠剤配合物 活性物質＊１０ｍｇ 馬鈴薯澱粉　　　　　　　４０ｍｇ ポリビニルピロリドン　　　　　５ｍＣＪ錠剤は糖の着
色層で被覆される。

実施例Ｃ カプセル配合物 活性物質″”　　　　　　　　１０ｍｇコーンスターチ
　　　　　　９Ｑｍｇ ラクトース　　　　　　　５０卸 タ　　ル　　り　　　　　　　　　　　　　　２ｍＯこ
の混合物をゼラチンカプセルに充填する。

実施例ｄ ン主　　射　　）夜 活性物質＊１２ｍｇ ソルビトール　　　　　　４０１１１０無菌水　　　　
　　　　　　１厩まで 実施例ｅ 液体経口配合物 活性物質＊２３ サッカロース　　　　　　２５０９ グルコース　　　　　　　　３００り ｄ−ソルビトール　　　　１５０９ 寒　　　天　　　　　　　　　　　　　　０．１５９メ
チルパラベン　　　　　　　０．５９プロピルパラベン
　　　　　　０．０５９香味物質（オレンジフレーバー
〉　１０Ｊタルドラジン黄（丁ａｒｔａｚｉｎ　ｙｅｌ
ｌｏｗ）純水　　　　　　　　　１０１００Ｏまで実施
例ｆ 液体経口配合物 活性物質″２　　　　　　　２９ トラ力カント　　　　　　　　７９ グリセリン　　　　　　　５０９ サッカロース　　　　　４００９ メチルパラベン　　　　　　０．５３ プロピルパラベン　　　　　０．０５ｙ香味物質　　　
　　　　　１０ｇ （黒カランツのフレーバー） 赤色素Ｎα２Ｃ，Ｅ、　１８４　　　０．０２９純水　
　　　　　　　１０００ｍまで 実施例Ｑ 液体経口配合物 活性物質＊　　　　　　　　２．４ｇ サッカロース　　　　　４００　ｇ 橙皮のチンキ剤　　　　　２０９ 甘味橙皮のチンキ剤　　　１５り 純水　　　　　　　　１０００／ＩＩ！まで次のにおい
て、アバロールおよびアバロンが他の活性化合物または
成分と組み合せると有効であり：それらを使用しても被
処置対象の免疫反応に悪影響を与えず：そして有利な食
餌療法が半減期増大のため計画し得ることを立証する。

アバロール／アバロンの伯の化合物との組合せへの適用 アバロールおよびアバロンを他の化合物と組み合せて使
用することも有利である。

実施例： 組み合せに関する研究は、アバロールおよびアバロンと
ジエチルジチオカーバメート（ＤＤＣ）とを用いインビ
トロで実施した。以前、ＤＤＣは、インごトロおよびイ
ンビボの両者において、エイズ患者の免疫転形（ｉｍｍ
ｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ）活性［ラング等、ランセ
ット２巻１０６６頁、１９８５年（ｔａｎｇ　ｅｔ　ａ
ｌ、、Ｌａｎｃｅｔ：３　：　１０６６　；　１９８５
）コおよびスーパーオキシドジスムターゼ（Ｓ　ＯＤ　
ａｓｅ）の抑制による作用を有することが示された「ヘ
イキラー等、ジャーナル　オブ　バイオロジカル　ケミ
ストリー２５１巻２１８２〜２１８５頁；１９７６年お
よびヘイキラー等、イン：スーパーオキシド　アンド　
スーパーオキシド　ジスムターゼ（エディケーションズ
、エイ、エム、マイケルソン、ジエイ。

エム、マツコード　アンド　アイ、フリードビッヒ）、
アカデミツクプレス、ニューヨーク；３６７〜３７３頁
団ｅｉｋｋｉｌａ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈ
ｅｍ、　　２５１　：　２１Ｂ２〜２１８５；１９７Ｂ
　ａｎｄ　）ｌｅｉｋｋｉｌａ　ｅｔ　ａｌ、、Ｉｎ：
５ｕｐｅｒｏｘｉｄｅ　ａｎｄ　５ｕｐｅｒｏｘｉｄｅ
　Ｄｉｓｍｕｔａｓｅ（ｅｄｓ、　Ａ。

Ｈ，Ｍｉｃｈｅｌｓｏｎ、Ｊ、Ｍ、）ｌｃｃｏｒｄ　ａ
ｎｄ　１．Ｆｒ１ｅｄｏｖｉｃｈ）、Ａｃａｄｅｍｉｃ
　　Ｐｒｅｓｓ、ＮｅＷ　Ｙｏｒｋ；ｐｐ、３６７〜３
７３）コ　。

ａ類広ユ Ｌ５１７８ｙマウスリンパ腫細胞は、１０％馬血清を足
したイーグルの最少必須培地の回転管培養で成長させた
［ミュラー等、キャンサー　リサーチ３９巻：１１０２
〜１１０７頁；１９７９年アンドミュラー等、キャンサ
ー　リサーチ４５　巻：　４８２２〜４８２６頁：１９
８５年（門ｕｌｌｅｒ　ｅｔ　ａｌ、、ＣａｎｃｅｒＲ
ｅｓ、　３９　：　１１０２〜１１０７　：　１９７９
　ａｎｄ　）ｆｕｌｌｅｒ　ｅｔ　ａｔ。

Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、４５　：　４８２２〜４８２６
　：　１９８５）　］　。用量反応実験のため５彪の培
養を５０００細胞／ｍｌの接種で開始して３７℃で７２
時間インキュベートした；対照の世代時間は、１０．４
〜１０．６時間であった。細胞成長は、コンピューター
付細胞計数機［１２８−チャンネルカウンター：サイト
コンブ、システム　ミハエリス：ビオトロンーメディチ
ンエレクトロ二カ、マインツ：西ドイツコによる細胞計
数により測定した。ＥＤ５０（＋／−標Ｑ偏差（ＳＤ）
）は、ロジット　レグレッション（１（Ｘｌｉｔ　ｒｅ
ｇｒｅｓｓｉｏｎ）　Ｅエル、ザックス、アンゲバンテ
、スタテイステイカ、スプリンガーフェアーラーク、ベ
ルリン１９８４年（Ｌ、　５ａｃｈｓ、　　Ａｎｇｅｖ
ａｎｄｔｅ　５ｔａｔｉｓｔｉｋ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−
Ｖｅｒｌａｐ、Ｂｅｒｌｉｎ　１９８４）Ｊで評価した
。アバロール／アバロン−ＤＣＣ結合の分別抑制濃度指
数（ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ　　　１ｎｈｉｂｉｔｏｒｙ
　Ｃ０ｎＣｅｎｔｒ’ａｔｉｏｎ、　Ｆ　Ｉ　Ｃ指数）
の数学的評価は、公開された式および実験条件に従って
行なった［ミュラー等、キャンサー　レターズ１巻、１
２７〜１３２頁：１９７６年アンド　フィリップス等、
アンチミクロ、エージエンッ　ケモザー９巻ニア３６〜
７４０頁、　１９７６年（Ｍｕｌｌｅｒ　ｅｔａｌ、、
Ｃａｎｃｅｒ　Ｌｅｔｔ、１　：　１２７〜１３２　；
１９７［３；ａｎｄＰｈｉｌｌｉｐｓ　ｅｔ　ａｌ、、
Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ、　Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔ
ｈｅｒ、　９　ニア３６〜７４０．　１９７６）　　コ
　。

ＦＩＣ＞１はアンタゴニスト性（拮抗性）：ＦＩＣ＝１
は加法的効果；ＦＩＣ＜１は相乗作用の示唆：そしてＦ
ＩＣ＜０．５は顕著な相乗作用と解釈する。

結果： この一連の試験においてし５１７ｓｙ細胞を確立Ｓ　Ｏ
Ｄ　ａｓｅ抑制剤ＤＤＣの不存在または存在下アバロー
ルでインキュベートした。ＤＤＣの不存右下、アバロー
ルに対するＥＤ５０が前述のとおりに（ミュラー等、キ
ャンサー　リサーチ４５巻４８２２〜４８２６頁；　１
９８５年「Ｈ旧１ｅｒ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｃａｎｃｅｒ
　Ｒｅｓ、　４５　：４Ｂ２２−４８２６；　１９８５
３）０．９４＋／−ｏ、　１４μＭであると決定された
。

培養に１．４６μＭまたは１．７１μ〜１濃度における
ＤＤＣの同時的添加は、０．２７＋／−０゜０４μＭお
よび０．１０８＋／−０，０１５μＭにまでＥＤ５０濃
度を著しく低下した。選ばれた２つのＤＤＣの濃度は、
アバロールの不存在下各々２６および２８％だけ細胞増
殖の抑制をさせた。

ＤＤＣとアバロール／アバロンとの混合の加法的効果の
ざらなる証拠としてＦＩＣ指標が決定された。

０．２：１から１．３：’１．Ｏ（アバロール／アバロ
ン：　ＤＤＣ＞の間の濃度比が選ばれた。計算されたＦ
ＩＣ指標は、アバロール／アバロンとＤＤＣの間の加法
的相互作用を示す０．８２と１゜０４の間の数値となっ
た（表）。

結論 これらの実験においてアバロールまたは７バロンが有効
な治療効果を生ずる他の治療剤と組合せてインビトロ投
薬し得ることが示される。

表 標準的なインキュベーション条件（５威と７２時間）を
選んだ。粗合せ比率は、ＸｆｉＭアバロール／アバロン
対ｙμ）ｉ　ＤＤＣに基づく。

桑の組合せ　　　濃度比　　　ＦＩＣ指数アバロール：
ＤＤＣＯ，３：１．０　　　　０．８７０．５：１．０
　　　　０．８２ １．３：１．０　　　　０．９０ アバロン：ＤＤＣＯ，２：１．０　　　　０．９２０．
４：１．０　　　　１．０４ ０．７：１．０　　　　０．９フ ィンビトロ研究：　以前の研究において白血病細胞から
誘導したＴ細胞が正常な丁またはＢリンパ球よりアバロ
ールによってより敏感に抑制されることが示された［ミ
ュラー等、キャンサー　リサーチ　４５巻；４８２２〜
４８２６頁；１９８５年およびミュラー等、ユーロピア
ン　ジャーナルオブ　キャンサー　クリニカル　オンコ
ロジー２２１４７３〜４７６頁：１９８６年（）！ｕｌ
ｌｅｒ　ｅｔａｌ、、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、　４５　
：　４８２２〜４８２６　：　１９８５　ａｎｄ）１ｕ
ｌｌｅｒ　ｅｔ　ａｌ、、Ｅｕｒ、Ｊ、Ｃａｎｃｅｒ　
Ｃｌ１ｎ、０ｎｃｏ１．２２　：４７３〜４７６　：　
１９８６）コ。リンパ種細胞成長は、０．３〜０．４μ
３／彪（＝０．９〜１．１μＨ）濃度範囲内で５０％だ
け抑制され、一方［３Ｈ］ｄＴｈｄ−結合速度は正常Ｔ
リンパ球において０゜５〜１．３μ７／威の範囲内で、
そして通常Ｂリンパ球において１．６〜１．９μ３／ｄ
の範囲内で５０％だけ抑制される。それ故に、次のイン
ビトロ研究は、０．５〜１．３μ９／ｄのアバロールを
用いて実施した。

ＲＩマウスを使用した前記実験から、アバロール化学治
療上の服囲が２６９．１ｍＭｋｇの５０％致死量におい
て１〜５０ｍｇ／ｋＯ範囲で必ることか判る「ミュラー
等、キャンサー　リサーチ　４５巻；４８２２〜４８２
６頁：１９８５年（Ｈｕｌｌｅｒ　ｅｔａｌ、、Ｃａｎ
ｃｅｒ　Ｒｅｓ、　４５　：　４Ｂ２２〜４８２６　：
　１９８５）　３゜雄スプラーグーダウレイラット（Ｓ
ｐｒａｇｕｅ　−Ｄａｖｌｅｙｒａｔｓ）の５０％致死
量（５日間処置）は２３５゜７ＩＩＩｇ／ｋｇと決定し
た。それ故、１〜３０ｍｇ／ｋｇ／注射のアバロンの日
々の服■が次のインビボ研究用に選択された。

理論的解釈：　後天性免疫不全症候群［エイズＡＩＤＳ
］患者および成人Ｔ−細胞白血病／リンパ腫の患者の処
置におけろアバロールおよびアバロンの適用に関して、
アバロールの免疫反応効果がインビトロおよびインビボ
で研究された。その結果、アバロールがインビボ抗白血
病服最において遅延性過敏症および抗体介在化過敏症に
は効果を生じさせないが、インビトロおよびインビボの
両者で抗体産生の刺激効果を示すことが現わされる。こ
れらの特性は、エイズ患者がＢ、ＢよびＴ細胞欠陥を示
すため極めて有利である［アマン等。

ジャーナル　オス　アメリカン　メディカルアソシエー
ション２５１巻：　１４７７〜１４４９頁１９８４年（
Ａｍｍａｎｎ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、Ａｍｅｒ、）ｌｅｄ
、Ａｓｓ、　２５１　：　１４７７〜１４４９　：　１
９８４）　］。

１、インビトロ免疫グロブリン（Ｉｇ）産生方法： ヒト末梢血液にリンパ球（６Ｘ１０５細胞／ｄ）を２０
％ウシ胎児血清を加えたダルベツコ（Ｄｔｌｌｂｅｃｃ
ｏｓ）の最少必須培地でＯ〜２μ９／ｒｒｔｌのホーク
ライードマイトジェン（ＰＷＭ：シグマＮα９３７９　
）の存在下で６日間培養した。その検定は、微小力価板
［ダイナテッヒ（Ｄｙｎａｔｅｃｈ）　：　Ｍ　１２９
　Ｂ　］で最終容ｆｆ１２００μｍで行なった［ミュラ
ー等、ユーロピアン　ジャーナル　オス　キャンサー　
クリニカル　オンコロジ−２２巻：４７３〜４７６頁：
　１９８６年（Ｍｕｌｌｅｒ　ｅｔ　ａｌ、、Ｅｕｒ、
Ｊ、Ｃａｎｃｅｒ　Ｃ１１ｎ。

０ｎｃｏ１．２２　：　４７３〜４７６　：　１９Ｂ＆
）］。Ｏ〜３μｇ／ｄのアバロールを培養開始後０時間
または３日に加えた。上澄液を回収してヒト免疫グロブ
リン含量を検定した。

培養上澄液を抗ヒトＩｇＧ［ダコパツツ、ハンブルグ：
Ｐ２１４．；および抗ヒトＩｇＭ［ダコパッツ、Ｐ２１
５］を用いて酵素結合免疫吸収体検定法［ホードマン等
、クリニカル　イクスペリメンタル　イムノロジー　６
２巻：６９６〜７０４頁；　１９Ｂ５年（Ｈｏｕｔｍａ
ｎ　ｅｔ　ａｌ、、Ｃｌ１ｎ、Ｅｘｐ、Ｉｍｍｕｎｏｌ
。

６２：６９６〜７０４　；１９８５）　］で検定した。

これらの抗体はペンタオキシダーゼに抱合している。

結合酵素活性は、基質として２，２′　−アジノービス
（３−エチルベンズチアゾリンスルホン酸）［シグマＮ
ＱＡ−１８８８］を用いて測定された。

結果： 使用した検定条件のもとでヒト末梢白液リンパ球（非分
離）は、１．３μ９／ｍｌのＩＱＧと８゜９μｇ／−の
ＩｇＭを６日間の培養中に産生した（第１表）。生成物
は、ＰＷＭを加えて４．１ｎｇ／ｍ（ＩｑＧ）および１
２．３μ９／威（ＩＱＭ）に増加させられた。私は、ア
バロール処置後可能なＩＣＩ産生をさらに高感度で検出
するために、以前に最適以下であることを見い出した２
μ９／−のみのＰＷＭ濃度を使用した。これらの結果は
、ＰＷＭ（第１表）およびアバロール存在期間（０〜６
日または３〜６日）にかかわりなく０．３または１μ９
／ｄのアバロール処理した培養においてＩＣＩＧおよび
ＩｇＭ産生を顕著に増加することを示した。高アバロー
ル濃度においてＩＱ産生は正常値に元った。

２、インビボ免疫グロブリン（Ｉｑ）産生その化合物の
インビトロにおけるＢ細胞に対する機能的影響に関して
、私は（前面で）ＩｇＧとＩＣＩＭの分泌療法が７バロ
ールの非細胞増殖抑制濃度処理したヒトリンパ系細胞（
非分離）培養で刺激されることを見い出した。この発見
は、ジＰ−ンのプラーク試験結果に支持される。この実
験で７バロール治療量で前処置した羊赤血球で免疫化し
たマウス牌臓から調製した単細胞懸濁液が非処置動物か
らの碑文よりもより多くのプラーク形成細胞を含むこと
が示された。

方　法ニ ジャージ（Ｊｅｒｎｅ）とノルディン（Ｎｏｒｄｉｎ）
［サイエンス１４０巻：４０５〜４０６頁、　１９６３
年（Ｓｃｉｅｎｃｅ　１４０　：　４０５〜４０６．１
９６３）コのプラーク法は、カニングハム（Ｃｕｎｎｉ
ｎｇｈａｍ）とスツエンベルク（Ｓｚｅｎｂｅｒｇ）　
［イムノロジ−１４巻−５９９〜６０１頁；　１９６８
年（Ｉｍｍｕｎｏｌｏａ、　１４　：　５９９〜６０１
　：１９６８）１により与えられた修正したものを使用
した。簡単に言うと、グループ当り８匹のオスＮＭＲＩ
　（２０〜２２３）マウスを５×１０８ＳＲＢＣを含む
０．５ｄの生理的食塩水を腹膜腔内注射により０日に免
疫処置した。アバロール処置は、Ｏ〜＋４日または一４
〜Ｏ日のいずれかに腹膜腔内注射（ｉ、ｐ、）により行
なった。最終投薬１時間後に動物の頭を強打して殺して
出血させた。碑文を除き、そして単細胞懸濁液はプール
した碑文を１２０μｍメツシュ篩を通してかき裂（ｔｅ
ａｓｅ）いて調製した。赤血球を０．１５）ＩＮＨ４Ｃ
＋で溶菌後、細胞１ンχ当り２Ｍの７．５％Ｎａｔｌｃ
Ｏ３および１０ＩＩｄ！の１Ｍヘベス（ＨＥＰＥＳ）バ
ッファー溶液を含むハンクスの平衡塩類溶液（ハンクス
液）中で２度洗浄した。細胞を碑文当り２ｄ中に再懸濁
させた。グループ当り６個の力ニンガムチェンバー（Ｃ
ｕｎｎｉｎＱｈａｍ　ｃｈａｍｂｅｒｓ）は、０．５ｍ
ｌの５ＲＢＣ懸濁液（１０９／ｄ）および１２５μｐの
正常モルモット補体の混合物で充填した。３７℃で９０
〜１２０分間のインキュベーション後、プラーク数を計
算した。牌麿または１０６牌臓当りのプラークを計算し
た。

８匹のマウスのプール血液を遠心分離にかけ血清を１ｑ
た。ＩｇＭおよびＩＱＧの力１西は、メルカプトエタノ
ール法で測定した［ハドソン、エル。

アンド　ハイ、エフ。シー、プラクティカル　イムノロ
ジー、ブラックウェル　サイエンス、オツクスホード：
　１９８３年（ｌｌｕｄｓｏｎ、　Ｌ、　ａｎｄ　Ｈａ
ｙ、Ｆ、Ｃ，Ｐｒａｃｔｉｃａｌ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｏ
ｙ、　Ｂｌｏｃｋｗｅｌｌ　Ｓｃｉ、、　０ｘｆｏｒｄ
　；　１９８３）］ 結果 隘正シャーン検定法を適用して５Ｒ８Ｇ注射したマウス
Ｕ？　ｈ？ｉ中のプラーク形成細胞数をアバロール処置
なしでまたは処置して測定した（第２表）。

３０ｍ！Ｊ／に！ｊの７バロールでＯ〜＋４日処置した
動物は、２８　％増のプラーク形成細胞／？ＩＩＮを有
し、−４〜Ｏ日処置したものは２１％増であった。

３、遅延性過敏症（ＤＴＨ） 方　法： 羊赤血球（ＳＲＢＣ）に対する反応：ＤＴＨは、ラグラ
ンゲはａｇｒａｎｇｅ）等しジャーナル　オスイクスベ
リメンタル　メデイシン１３９巻：　　５２８〜５４２
頁：　１９７４年（Ｊ、Ｅｘｐ、Ｈｅｄ、　１３９：５
２８−５４２；１９７４）１およびリュー（Ｌｉｅｗ）
　　［ユーロピアン　ジャーナル　オス　イムノロジー
　７巻、７１４〜７１８頁；１９７７年（Ｅｕｒ、　Ｊ
、　　Ｉｍｍｕｎｏｌ、　７，７１４−７１８：１９７
７）ｌ　。

雄ＮＭＲＩマウス（２０〜２３９．″ｌＯ匹動物／グル
ープ）を１０８ＳＲＢＣ／４０ｔＪ、Ωで足パッド（肉
Ｖ止）に免疫処置した（０日）。４日（麦、１０９５Ｒ
ＢＧ／４０μΩを他の足パッドに注射した。２４時間後
、足の大ぎざをダイヤルゲージカリバー　オーツ　テス
ト　オー１〜［バー、ツ工−、クロニブリン、シュリュ
ツヒテルン、ジャーマニイ（１１，ｃ、Ｋｒｏｅｐｌｉ
ｎ、５ｃｈｌｕｃｈｔｅｒｎ、　Ｇｅｒｍａｎｙ）］で
）制定した。アバロール（０，１５％　［ｗ／ｖ］メチ
ルセルロ−ス ４日のいずれかにｉ，ｐ．で日々投与したａＤＴＨレベ
ルを２４時間後に測定したように定パッド増加として表
わした；ｍｍで表わす。非処置グループは、メチルセル
ロース単独でｉ．ｐ，注射した。

処置グループは、ウィルコックスオンのＵ−試験を用い
て対照と比較した［ザツクス、エル、アングバンテ　ス
タアテイテイカ、スプリングルーフエフ７−’ｙ、ベル
リン、１　９　８　４　（Ｓａｃｈｓ，Ｌ．Ａｎｇｅｗ
ａｎｄｔｅ　Ｓｔａｔｉｓｔｉｋ，　Ｓｐｒｉｎ（７ｅ
ｒ−　Ｖｅｒｌａｏ，Ｂｅｒｌｉｎ，１９８４）］。

オキザゾロン（　Ｏｘａｚｏｌｏｎｃ）に対する接触ア
レルギーニオキサゾロンに対するアレルギー性接触皮「
言炎（ま、アツシャーランとプターカ（へｓｈｃｒｓｏ
ｎ　ａｎｄ　Ｐｔａｋ　）方法［イムノロジー　１５巻
：４０５〜４１６頁１９６８年（Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５
：４０５　〜４１６：　１９６８）　１と同様にゲージ
とデクランｔ〜（Ｂｕｒｅ　ａｎｄ　Ｄｃｑｒａｎｄ）
［エージエンツ　アンド　アクションズ　９巻：５４３
頁；　１９７９年（Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ａｃｔｉｏ
ｎｓ　９：　５３４；１９７９）］の方法に従って生じ
させた。雄ＮＭＲ　Ｉマウス（２０〜２２ｙ　；　１　
０匹／グループ）は　１００μｐのアセＩ・ン溶液中の
２％オキサシロンで削った腹部を感作された（０日）。

動物は、−１〜＋２日または＋６〜＋８日のいずれかに
日々アバロール（ｉ．ｐ．）処置した；対照グループは
、アバロールと同一期間、日々３０ｆｎ！Ｊ／ＫＦ１服
量で標準としてデオキシメタソーン（ｄｅｏｘｙｍｅｔ
ｈａｓｏｎｅ）　　［力ゼラーヘーヒスト（、Ｃａｓｅ
ｌｌａ−ｔｌｏｅｃｈｓｔ月を用いて経口で処置した。

感作処置後７日に１０μΩの３％オギサゾラン（Ｏｘａ
ｚｏｌａｎｅ）　（この濃度は、２％濃度よりもより再
産生結果を与えることを以前に見い出した。）溶液を一
方の耳の内部に局所的に適用し、他方の耳にはアセ１−
ン単独処置した。

２４時間後、動物を殺して８履く直径）片を両方の耳か
らパンチで切り取った。重量の違いを記載した。処置グ
ループは、Ｕ−試験を用いて対照と比較した。

結　果： アバロールの細胞介在または遅延性（型）敏感症への影
響、即ちマウスにおける反応は、二法で測定した：　（
ｉ）羊赤血球に対する反応および（ｉｉ）オキサシロン
感作に対する反応。羊赤血球（ＳＲＢＧ）に対する遅延
敏感症（ＤＴＨ）：アバロールを゛分類法″で記載した
二種の異なる時間に３つの異なる服量を投与した。−２
〜＋１（最終５ＲＢＣ投与に関して）の期間に与えると
、アバロールは１日当り３０ｍ３／に！Ｊ量までＮＭＲ
Ｉマウスにおいて５ＲＢＣに対するＤＴＨに顕著な免疫
抑制効果を起さなかった。しかし、免疫処置後＋２〜＋
４日に与えると、１０ｍ９／Ｋｓより多いアバロール投
与は、弱いが明らかな免疫抑制効果を生じさせた。

オキサシロンに対する接触アレルギー：第２解決法にお
いてマウスはオキサシロンで局所的に感作し、７日後同
−刺激物で対抗した。アバロールまたはデオキシメタソ
ーン（＝負対照）は、“分類法パで記載したように感作
化の日に関して一１〜２日または＋６日〜＋８日に投与
した。デオキシメタソーンは、ＤＴＨ反応に関して顕著
な抑制効果を起した（−１〜＋２日に処置したとすると
耳の厚みの２４時間増加［ｍ９１：＋６〜＋８日処胃に
おいて１０．２±６．０または１０．９±６゜１：それ
に対応する対照は、それぞれ２２．３±５．６と１８．
５±３．７である）。一方、−１〜＋２または＋６〜＋
８日のいずれかに３〜３０ＭＥ　／　ＫＥＩの投与範囲
の７バロールは、ＤＴＨオキサシロンに顕著な影響を与
えなかった（ｐ＞０．０５〉。

４、抗体介在敏感症（八Ｍ　Ｈ） 方法： 修正活性アルサス反応（Ａｒｔｈｕｓ　ｒｅａｃｔｉｏ
ｎ）は記載のように行なったしタイタス等、ジャーナル
オス　イムノロジカル　メソーズ　４５巻二６５〜７８
頁：　１９８１年（Ｔｉｔｕｓ　ｅｔ　ａｔ、、　Ｊ、
　Ｉｍｍｕｎｏｌ、　ＭｅｔｈｏｄＳ　４５：　６５−
７８：１９８１）１゜１２０ｓの雄スプラグーーダウレ
イ（Ｓｐｒａｇｕｅ　−Ｄａｗｌｅｙ）ラット（８匹／
グループ）は、その尾部つけ根に６５．６ｍ１．の０゜
９％生理食塩水中の４．４ｍｌの百日ぜきワクチン（ベ
ーリンクヴエルケ、マールブルク）に１００ｍ１パラフ
イン油中の０．７３の卵アルブミン（３Ｘ結晶）を加え
た０、５ｄの懸濁液を注射して免疫処置した。免疫９Ｂ
置３週間接、０．１ｄの０゜０３％卵アルブミン溶液を
後足に注射し、その定容積をウォータープレチルモルメ
ーターでその１卦直ちに、そして４時間接に■び測定し
た。動物は、次計画に従って、３〜３０ｍ５／Ｋｇのア
バロール（０，１５％［Ｗ／Ｖ　］のメチルセルロース
中の）を日々ｉ、ｐ、処置した：（ｉ＞−１〜＋２日（
ｉｉ）＋１８〜＋２１日または（ｉｉｉ　）対抗前２４
時および３０分の２度（０日は免疫処置日を表わす）。

対照は、メチルセルロースのみを受けた。

値をスチューデントのｒ〜試験を使用して対照グループ
と比較した［エル、ザックス、アンゲバンテ　スタアテ
イスティ力、スプリングルーフエアラーク、ベルリン：
　１９８４　（Ｌ、５ａｃｈｓ、　ＡｎｇｅＷａｎｄｔ
ｅ　５ｔａｔｉｓｔｉｋ、　Ｓｐｒｉｎｇｅｒ　−Ｖｅ
ｒｌａｇ、　Ｂｅｒｌ　ｉｎ；１９８４）］０結果： 私は、昨正アルサス反応を使用して卯アルアミンで生じ
たラット中のＡＭＨに対するアバロールの可能な効果を
測定した。その結果は、選択された次の計画にもかかわ
らずアバロールによりアルサス反応を著しく抑制しない
ことを示した；　（ｉ）＝１〜＋２日または（旦）免疫
処ｍの０日に関連して＋１８〜＋２１日または（ｉｉｉ
　）もし対抗前に卵アルブミンで直ちに適用したならば
。ラッｌ−の対抗前２４時および３０分にアバロール（
３０ｍＦｌ　／　ＫＦＩ　）処置した際に観察さた反応
の弱い抑制は、同様に重要でないことが見い出された（
ｐ＞０゜０５ン　。

要約 アバロールのリンパ様の系に対する影響がインビトロと
インビボの両方で研究された。アバロールは、インビト
ロヒトリンパ様細胞（非分離）培養およびマウス特賞中
インビボで若干数のプラーク形成細胞によってＩＱＧと
ＩＱＭの産生を顕著に増加させた。しかし、マウスのア
バロール前処置は、インビトロでマクロファージ含有お
よびマクロファージ除去リンパ球培養の両方において高
い［３Ｈ］〜ｄＴｈｄ結合速度を生じさせた。アバロー
ルの体液性免疫反応に対する抑制効果は、アルサス反応
で測定したように抗体介在敏感症反応の変化によって達
成されない。アバロールのインビボ（ラットまたはマウ
ス）細胞系免疫系の顕著な効果は、羊赤血球およびオキ
サシロンに対する遅延型敏感症反応に関する研究から削
がれたように見い出されなかった。インビトロおよび動
物データにおいてアバロールは有効な特性、例えばイン
ビトロ抗Ｈ１の効能および体液性免疫反応の促進を結合
せることか示されろ。

トリチウム標識化アバロールの半減期および器官分布ラ
ッ１〜の測定 動　物ニスプラグーダウレイ　ラット（、Ｉ）半減期 アバロールの治療量をラットに注射した（静脈内）。ア
バロールの次濃度を選択した：２ｍｇ／Ｋｇ。

１０ｍｇ／　Ｋ’ｊｔ３よび２０ｍ’ｊ／に’ｊ。トリ
チウム標識化アバロールは、トリチウムガス存在下アバ
ロールをジヒドロ−アバロールに転化することｒ冑た。

面液中における放射能の割合 （静脈注射修了後の時間） ２ｒｒｙ；ｔ／に３　　　９５　９１　７３　４１　２
３１０ｍｇ／に’Ｊ　　　　９６　８８　７２　４３　
２６２０ｍｇ／Ｋｇ９２　８３　７５　３９　２１これ
らの測定からラットにおいてアバロールの半減期が約２
２時間であることが立証されろ。

器官分布 器官分布は、トリチウム標識化アバロールを使用する同
一方法で測定した。測定は、静脈適用の修了後２４時に
行なった。

（以下余白） アバロール　　アバロール濃度 器　官　　投　与　囚　　（組織ｇ当りの１０　　　　
　　５．２ ２０　　　　　　５、８ ｎ　臓　　　　　２　　　　　１．７ １０　　　　　　１、９ ２０　　　　　　２、２ 肝臓　　２６．４ １０　　　　　　６．９ ２０　　　　　７．４ 腎臓　　２１．６ １０　　　　　　２．２ ２０　　　　　　２、４ 心臓　　２０．７ １０　　　　　　０．９ ２０　　　　　０．９ 宋丸　　２　　　０．４８ １０　　　　　　０．６３ ２０　　　　　　０．６７ 脳　　　　　　　　　　２　　　　　　　　０．４５１
０　　　　　０．５８ ２０　　　　　　０．６４ 皮膚　　２０．４ １０　　　　　　０．６ ２０　　　　　０、に れらの濃度は、放射能に基づいて測定した。

しかし、放射性生産物の化学特性は、高圧液体クロマト
グラフィーで同定し、９０％以上のアバロールから成る
ことが見い出された。更に、血液中において１と合物の
バイオロジー活性は、酢酸エチル抽出後測定してインビ
トロＬ５１７８ｙ細胞系で評価した［ミュラー等、ヴ工
−、Ｔ−、ゲー等；コンポジション　オス　バイオケミ
カル　フィジオロジ−８０ｃ　巻４７−５２頁：　１９
Ｂ５年（）ｌｕｌｌｅｒｊｌｌ、Ｅ、Ｇ、　ｅｔ、、Ｃ
ｏｍｐ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｐｂｙｓｉｏｌ、　８０ｃ　
、　　４７−５２：１９８５）］。この系を使用して血
液中に存在する化合物のバイオロジー活性は、測定され
ダラム（３）を基に変換された。この解決法によると血
中濃度は、放射能に基づいて測定したものより５〜１５
％だけ低かった。

結論： １）アバロールは、体内で２２時間循環後若干バイオロ
ジー的不活性形態に変化する（１５％以下）。

２）アバロールは、抗腫瘍澗１１の静脈投与後長い半減
期を有する（約２２時間）。

３）アバロールは、血液−脳障壁に浸透する。

ラット体内におけるアバロールの諸特性は、ヒトにあけ
るアバロールのインビボ適用に対して高い適性があると
思われる。諸データに基づいてヒトにおけるアバロール
の治療上の適用に対して、１日当り唯１〜２回の注射が
０．３〜５μ９／血液ｄ範囲の有効な治療上服用量を保
証するために必要であることが推論される。

理論的解釈；インターフェロンγ産生刺激インターフェ
ロンγは、Ｔリンパ球免疫性のメディエータ（仲介する
もの）であり、マクロファージおよび細胞内と、１１１
胞外の両店原体に対して抗菌活性を高揚する他の潜在的
宿主防肯ｊ梱胞を誘導するリンフ才力インから誘導され
たキー（鍵）細胞であろう。エイズとエイズ関連複合体
の患者がγインターフエロン産生を弱めろこと示すこと
が認められる［エッチ、ダブリュ、マーレイ等；ザニュ
ーイングランド　ジャーナル　オス　メディシン　３１
３巻；　１５０．！ｌ〜１５１０頁、１９８５年（［１
，見、トＩＵ１’ｒａｙ　ｅｔ　　ａｌ、；丁ｈｅ　　
Ｎｅ５ｖ　　Ｅｎｇｌａｎｄ　　Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏ
ｒ　　）ｌｅｄｉｃｉｎｅ　３１３：１５０４−１５１
０　：　１９８５）］。この症症状用の分子的理由は、
抗原誘導インターロイキン−２分泌の著しい低下で必ろ
［エッチ、ダブリュ、マーレイ；ジャーナル　オス　ク
リニカル　インベスト　７６Ｗ　：　　１９５９−１９
６４頁：　１９Ｂ５年（１１、Ｗ、ＨＵＩ’ｌ’ａｙ、
’Ｊ、Ｃｌ１ｎ、Ｉｎｖｅｓｔ　７６；１９５９−１９
６４；１９８５）］０正常なインビボ状態においてイン
ターフェロンγは、インターロイキン−２により刺激さ
れるはずである丁リンパ球により産生されるワクシニア
または単純性等のウィルス類からの抗原は、免疫化ヒト
からのリンパ球にあけるインターフェロンγ分泌のきっ
かけとなり得る。

それ故、抗エイズまたは抗成人Ｔ−細胞白面病／リンパ
腫化学的治療剤がＴ−白血球中のガンマ−インターフェ
ロンを誘発する能力を提供することは、有利でおる。ア
バロールは、抗エイズと抗成人Ｔ−細胞白１ｆ［ｌ病／
リンパ腫活性の両者とインターフェロンガンマ−産生と
を結合する化合物である。実験を培養中抹消ヒトリンパ
球軟層（バフィーコート）細胞を使用してインビトロで
実施した。

コループラータ　グラジェント（Ｆｉｃｏｌ　ｌ　−Ｐ
ＩａＺｔＪｅｑｒａｄｉｅｎｔ）の遠心分離で調製して
２度洗浄した。

その後、細胞を分割して５Ｘ１，０００，０００細胞／
ｄの濃度に調節した。

インターフェロン測定；インターフェロンのレベルは酵
素免疫検定（ＥＩＡ）で決定した。インターフェロンγ
：９６ウエルの平底プレート（グライナー、ニュエルテ
インゲン）は、インターフェロンＴを確ル２するモノク
ローナル抗体で被’！した。

２００μΩの上）ａリンプルを被覆用に使用した同一抗
体から成る共）９インターフェロンγ−ベルオキシダー
ｔ：　（５０μＱ）と共にウェル当り７１［１えた。

２４時間のインキュベーション後、そのプレートを０．
５％　ｗ／ｖ　トウィーン２０　（Ｔｗｅｅｎ　２０）
を含む緩衝塩溶液で洗浄した。Ｍ素反応を過酸水素基質
を含む製剤により完結させた。その反応をウェル当り１
００μｐの硫酸を加えて１５分以内に止めた。インター
フェロン量は、試験サンプルの吸光度をインターフェロ
ンγの既知の値により作られた標準曲線と比較して決定
した。

インターフェロン：インターフェロンγは、ドイツ　グ
レンツ？ツバのホフマンーラ　ローへから購入した。

結果 成層細胞は、０〜９６時間アバロールの異なる濃度でイ
ンキュベーションた。結果を次に要約する：０．２　　
　　　　４　　１７　　２４　　２６　　２１０．５　
　　　　　４　　２３　　７４　　８９　１１８１．０
　　　　　　３　　２０　　５２　　　Ｇ２　　７３（
結果は、４つの類似実験の平均でおり、その標準Ｂ差は
１０％以下である。〉 これらのデータから、アバロールが０．５μ９／ｍｌの
屋適量でインビトロで顕著でかつ明確にインターフェロ
ンγを誘導することは立証される。

結論 アバロールは、更に治療上有益な効果を有する；ここ示
されたインビトロ研究では、アバロールがインビトロイ
ンターフェロンＴ産生を誘導し、かつ成人工細胞白商病
／リンパ腫において同一方法でインビボでも（乍用する
ことを示唆することを示す。

先の結論において、本発明がアバロンまたはアバロール
およびそれら誘導体および／またはそれらの前駆体およ
び／またはそれらのプロドラッグ類を使用して成人Ｔ−
細胞白面液、／リンパ腫の処置およびｆｆ１ｌｌ　ｉＯ
用の新規な方法また先にめげた特徴および利益を右ザる
すべての前述の拡大された使用に対してこれらの活性成
分を有する四薬１０成物を（Ｖ供することは明らかでお
る。

本発明は、明白な変更および等価が当業者に明らかにな
るように、操作の正確な詳細または記述の正確な組成物
、方法、工程又は実施態様に限定するものではなくて特
許請求の範囲に法律的に記載し得ろ仝範囲を限定すると
解すべきである。

特許出願人　　メルフ　ラント　コンパ二一ゲゼルシャ
フト　ミツト ベシュジンクテル　ハフツンタ ラント　コンパＴ−

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）成人Ｔ−細胞白血病／リンパ腫の処置に有効な医
   薬組成物の調製に対するアバロン、アバロール、該３，
   ４−ジヒドロ誘導体および該プロドラッグ類から選ばれ
   る化合物の使用方法。
2. （２）使用化合物がアバロンまたは一般式（ I ａ）誘
   導体、またはアバロールまたは一般式（ I ｂ）の誘導
   体： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ）▲数式、
   化学式、表等があります▼（ I ｂ） または（ I ａ）あるいは（ I ｂ）の３，４−ジヒドロ
   誘導体［但し式中Ｒ＾１およびＲ＾２は互いに独立して
   水素原子または炭素数１〜４のアルキルアミノ基を表わ
   し、Ｒ＾３は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基また
   は炭素数２〜６のアシル基または生理学的に簡単に加水
   分解可能なエーテルまたはエステル基であり、または両
   方のＲ＾３基は一緒に炭素数４〜６のジアシル基を表わ
   す。］またはこれらの生理学適合性塩、または該化合物
   の混合物である特許請求の範囲第１項に記載の方法。
3. （３）成人Ｔ−細胞白血病／リンパ腫の処置における効
   用を有する製剤組成物において、効用を阻害しない製剤
   学的に容認可能な担体とともに、アバロン、アバロール
   およびその３，４−ジヒドロ誘導体から成る群から選ば
   れた抗成人Ｔ−細胞白血病／リンパ腫の有効量の化合物
   から成る医薬組成物。
4. （４）成人Ｔ−細胞白血病／リンパ腫を処置する必要の
   ある患者に、処置をする方法において、アバロン、アバ
   ロールおよび該３，４−ジヒドロ誘導体から成る群から
   選ばれた抗成人Ｔ−細胞白血病／リンパ腫の有効量の化
   合物を投与する段階から成る方法。