WO1997005902A1

WO1997005902A1 - Composition medicinale

Info

Publication number: WO1997005902A1
Application number: PCT/JP1996/002241
Authority: WO
Inventors: Mari Yonemoto; Kenji Tanaka; Yoshikazu Iwasawa
Original assignee: Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1995-08-09
Filing date: 1996-08-08
Publication date: 1997-02-20
Also published as: ATE302613T1; DE69635114T2; US6083985A; EP0856315A4; DE69635114D1; EP0856315B1; EP0856315A1

Description

明細書医薬組成物

技術分野

本発明は医薬の分野で有用である。更に詳しくは、本発明は有効成分として蛋白質ーファルネシルトランスフヱラーゼ（PFT) 阻害剤及び生体内でフアルネシルピロリン酸の減少を来す薬剤を配合してなる抗腫瘍性又は抗エイズ性組成物に関する。

背景技術

ras癌遺伝子は突然変異により活性化され、その翻訳生産物である Ras蛋白は正常細胞を癌細胞へと形質転換する上で、重要な役割を果たしている。この ras癌遺伝子の活性化は、結腸直腸癌や膝臓癌等の多くの癌で観察され、その割合はヒト癌全体の約 25 %に達すると言われている。したがって、これら ras癌遺伝子の活性化を抑えたり、また、その生産物たる Ras蛋白の機能を阻害すれば、癌化の抑制に繫り抗癌効果が期待できる。

ところで、最近、 Ras蛋白の機能発現には、 Ras蛋白自身のフアルネシル化が必要であり、このフアルネシル化を阻害すると、 Ras蛋白の細胞膜への局在性が抑えられ、癌細胞への形質転換が阻害されることが明らかとなった。蛋白質ーフアルネシルトランスフヱラ一ゼ（PFT) は、この Ras蛋白のフアルネシル化を触媒する酵素であり、この酵素を阻害すれば発癌 Ras蛋白の機能発現を抑えることができる。また、この酵素は生体内において、極めて限られた蛋白のフアルネシルイヒにしか関与せず、そのため、この酵素の阻害剤は、安全で、非常に選択性の高い抗癌剤となることが期待される。これら観点から、近年、数多くの PFT阻害剤が開発されてきた [セル（Cell)、第 57巻、 1167— 1177頁（1989年）：プロシ一ディング'ナショナル.アカデミー'ォブ，サイエンス（Proc.NatLAcad.Sci·)、第 86巻、 8323 - 8327頁 (1989年)；同第 90巻、 2281 - 2285頁（1993年）：サイエンス（Science)、第 245卷、 379 - 385頁（1989年）：同第 260巻、 1934― 1937 K ( 1993年）；同第 260 卷、 1937 - 1942頁（1993年）；ジャーナル ·ォブ ·バイオ口ジカル ·ケミストリー（ Biol.Chem.)、第 266巻、 15575— 15578頁（1991年）；ジャーナル 'ォブ ·アンティバイオテイクス（丄 Antibiotics),第 46巻、 222 - 227 頁（1993年）；特開平 5 - 201869号公報；同 5 - 213992号公報等参照]。また、最近、本発明者らの研究により、上記 PFT阻害剤が成熟型 Rasの発現を抑制することにより、無症候期からウイルスが再活性化する過程を阻害できるので抗エイズ（HIV)剤として有用であることが見出された（特願平 6 一 331691号)。

しかしながら、現在までのところ、これら報告された殆どの PFT阻害剤は細胞内での活性が低かったり、 in vivo (生体内）での効果が不充分である等、なお医薬としての開発には問題が残されている。

一方、生体内でフアルネシルピロリン酸の減少を来す薬剤、中でもヒドロキシメチルグルタリル CoA還元酵素（HMG CoA reductase) 阻害剤等のフアルネシルピロリン酸の生合成阻害剤については癌遺伝子蛋白質 Rasの機能発現を抑制することにより、抗腫瘍効果が期待できることが報告されている [ジャーナル ·ォブ ·バイオ口ジカル 'ケミストリ一（J.Biol.Chem.)、第 265巻、 19937— 19941頁（1990年）参照]。しかしながら、それ自体単剤では、その抗腫瘍活性は医薬として極めて不十分である。発明の開示

本発明の目的は、癌遺伝子蛋白質 Rasの機能発現を抑制し、その結果、抗腫癟又は抗エイズ効果をもたらす新規な抗腫瘍剤又は抗エイズ剤を提供することである。

本発明者らは、蛋白質—フアルネシルトランスフェラーゼ阻害剤及び生体内でフアルネシルピロリン酸の減少を来す薬剤を組み合わせることにより、当該組成物が癌遺伝子蛋白質 Rasの機能発現を著しく抑制し、その結果、抗腫瘍剤又は抗エイズ剤として有用であることを見出し本発明を完成した。本発明は、有効成分として蛋白質ーフアルネシルトランスフェラーゼ阻害剤及び生体内でフアルネシルピロリン酸の減少を来す薬剤を配合してなる抗腫癌性又は抗エイズ性組成物に関する。本明細書に記載された記号及び用語について説明する。

生体内でフアルネシルピロリン酸の減少を来す薬剤としては、当該作用を有し、医薬として許容されうる薬剤であれば何ら限定されることはないが、例えばフアルネシルピロリン酸の生合成阻害剤が好ましく、中でも、例えばネイチヤー（Nature)、第 343卷、 425— 430頁（1990年）に記載された口パスタチン、シンパスタチン、プラバスタチン、フルパスタチン等に代表されるヒドロキシメチルグルタリル CoA還元酵素阻害剤又はヒドロキシメチルグル夕リル CoA合成酵素阻害剤等のフアルネシルピロリン酸の生合成過程を阻害する薬剤等が挙げられ、特にロバスタチン、シンバスタチン、プラバス夕チン、フルバスタチン等のヒドロキンメチルグルタリル CoA還元酵素阻害剤が好ましい。

蛋白質ーフアルネシルトランスフェラーゼ阻害剤としては、生体内で蛋白質—フアルネシルトランスフヱラーゼの機能を阻害し、医薬として許容されうる薬剤であれば何ら限定されることはな L、が、本発明においては特にフマルネシルピロリン酸に対して競合的に拮抗する阻害剤が好ましく、例えば一般式 [I - a]

[式中、

は同一又は異なって、ァリール基又は複素芳香環基を： A'^aは低級アルキル基、水酸基、低級ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級カルボキシアルキル基、ァリール基及びァラルキル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよ L、炭素数 2ないし 8の飽和又は不飽和脂肪族炭化水素基を； Q'^aは— （CH₂)_m― (ここにおいて、 mは 1ないし 6の整数を意味する）又は— （CH₂)_n— W^la— (CH₂)_P - (ここにおいて、 W^laは酸素原子、硫黄原子、ビニレン基又はェチニレン基を； n及び pは同一又は異なつて、 0ないし 3の整数を意味する）で表される基を： R^laは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、又はハロゲン原子、低級ァルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよいァリール基若しくは複素芳香環基を； R^2a、 R^7a及び R^8aは同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基又は低級ァルコキシ基を； R^3a及びは同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シァノ基、カルボキシル基、低級アルコキシ力ルボニル基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、低級フルォロアルキル基又は低級アルコキシ基を； R^5aは低級アルキル基を： R^6aは水素原子又は低級アルキル基を意味する] で表される化合物又は一般式 [I一 b]

I一 b ]

[式中、

は同一又は異なって、ァリール基又は複素芳香環基を； A'^bは低級アルキル基、水酸基、低級ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級カルボキシアルキル基、ァリール基及びァラルキル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよ L、炭素数 2ないし 8の飽和又は不飽和脂肪族炭化水素基を； X^lb及び Υ' は同一又は異なって、酸素原子、硫黄原子、力ルポ二ル基、一 CHRⁱⁿ " - （ここにおいて、 FT "'は水素原子又は低級アルキル基を示す）若しくは一 NR'¹"— （ここにおいて、 R¹¹ は水素原子又は低級アルキル基を示す）で表される基、又は X'¹'及び Y¹"が一緒になつてビニレン基若しくはェチニレン基を； R' _R、 _R、 FT及び _R は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を； R-^b 及び R^5bは同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シァノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、低級フルォロアルキル基又は低級アルコキシ基を； R^Sbは低級アルキル基を； R^7bは水素原子又は低級アルキル基を意味する。ただし、 ^11]及び γ'»のいずれか一方が酸素原子、硫黄原子又は一 NR"b _ (ここにおいて、

R^llbは前記の意味を有する）で表される基を意味する場合、他方はカルボニル基又は一 CHR^1()b— （ここにおいて、 R'°^bは前記の意味を有する）で表される基を意味する] で表される化合物力挙げられる。

上記一般式 [I一 a] 又は [I— b] で表される化合物に関し、その記号及び用語の定義について説明し、合わせてその好適な例について詳述する。

ァリール基とは、フヱニル基、ナフチル基又はアントリル基を意味し、フヱニル基、ナフチル基が好適である。

複素芳香環基とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より、同一又は異なつて選ばれる 1又は 2の複素原子を含有する 5員若しくは 6員の単環式芳香族複素環基又は該単環式芳香族複素環基と前記ァリール基が縮合した、若しくは同一又は異なる該単環式芳香族複素環基が互いに縮合した縮合環式芳香族複素環基を意味し、例えばピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ビラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ォキサゾリル基、イソキサゾリル基、フリル基、チェニル基、チアゾリル基、ィソチアゾリル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチェ二ル基、ベンゾィミダゾリル基、ベンゾォキサゾリル基、ベンゾイソキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基等が^げられ、中でもフリル基、チェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ォキサゾリル基、ィソキサゾリル基、チァゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチェニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾォキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基等が好適である。

低級アルキル基とは、炭素数 1ないし 6の直鎖状又は分岐状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、 sec—ブチル基、 tert—ブチル基、ペンチル基、へキシル基等が挙げられ、中でもメチル基、ェチル基等が好適である。

ァラルキル基とは、前記ァリ一ル基を有する前記低級アルキル基を意味し、例えばべンジル基、フヱネチル基、 3—フヱニルプロピル基、 1—ナフチルメチル基、 2—ナフチルメチル基、 1— (2—ナフチル）ェチル基等が挙げられ、中でもべンジル基、フヱネチル基、 2—ナフチルメチル基等が好適である。低級ヒドロキンアルキル基とは、水酸基を有する前記低級アルキル基、即ち、炭素数 1ないし 6のヒドロキシアルキル基を意味し、例えばヒドロキシメチル基、ヒドロキンェチル基、ヒドロキンプロピル基、ヒドロキンブチル基等が挙げられ、中でもヒドロキシメチル基、ヒドロキシェチル基等が好適でめる。

低級アルコキシ基とは、炭素数 1ないし 6のアルコキシ基又はアルキレンジォキシ基を意味し、例えばメ卜キシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプ口ポキシ基、ブトキシ基、 tert—ブトキシ基、メチレンジォキシ基、ェチレンジォキシ基、トリメチレンジォキシ基等が挙げられ、中でもメトキシ基、ェトキシ基、メチレンジォキシ基等が好適である。

低級カルボキシアルキル基とは、カルボキシル基を有する前記低級アルキル基、即ち、炭素数 1ないし 7のカルボキシアルキル基を意味し、例えばカルボキシメチル基、カルボキシェチル基、カルボキシプロピル基、カルボキシブチル基等が挙げられ、中でもカルボキンメチル基、カルボキンェチル基等が好適である。

飽和脂肪族炭化水素基としては、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、へキサメチレン基、ヘプタメチレン基、ォクタメチレン基が挙げられ、例えばトリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基等が好適である。

不飽和脂肪族炭化水素基とは、炭素鎖上任意の位置に 1又は 2以上、好ましくは 1又は 2の二重結合を有する不飽和脂肪族炭化水素基を意味し、例えばビ二レン基、プロぺニレン基、 1一ブテニレン基、 2—ブテニレン基、 1, 3—ブタジェ二レン基、 1 -ペンテ二レン基、 2 -ペンテ二レン基、 1， 3—ペン夕ジェニレン基、 1, 4一ペンタジェ二レン基、 1—へキセニレン基、 2—へキセニレン基、 3—へキセニレン基、 1, 3—へキサジェニレン基、 1, 4—へキサジェ二レン基、 1， 5—へキサジェニレン基、 1. 3, 5—へキサトリエ二レン基、 1 一へプテニレン基、 2—へプテニレン基、 3—へプテニレン基、 1, 3—ヘプ夕ジェニレン基、 1, 4一ヘプタジェ二レン基、 1, 5—ヘプタジェ二レン基、 1， 6—ヘプタジェ二レン基、 1， 3, 5—ヘプ夕トリエ二レン基、 1一ォクテ二レン基、 2—ォクテ二レン基、 3—ォクテ二レン基、 4一ォクテ二レン基、 1, 3— ォクタジェニレン基、 1, 4一才クタジェニレン基、 1， 5—才クタジェニレン基、 1， 6—才クタジェニレン基、 1, 7—才クタジェニレン基、 2, 4—才クタジェニレン基、 2, 5—才クタジェニレン基、 2, 6—才クタジェニレン基、 3, 5—才クタジェニレン基、 1, 3， 5—ォクタトリエ二レン基、 2， 4, 6—ォク夕トリエ二レン基、 1, 3, 5， 7—才クタテトラエ二レン基等が挙げられ、中でもプロぺニレン基、 1—ブテニレン基、 1, 3—ブタジェニレン基、 1—ペンテ二レン基等が好適である。

ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、例えばフッ素原子、塩素原子が好適である。

低級アルコキシ力ルポニル基とは、炭素数 1ないし 7のアルコキシカルボ二ル基を意味し、例えばメトキシカルボニル基、エトキンカルボニル基、プロポキシ力ルボニル基、ブトキシカルボニル基、 tert—ブトキシカルボニル基等が挙げられ、中でもメトキシカルボニル基、エトキンカルボニル基等が好適である。

低級アルキル力ルバモイル基とは、前記低級アルキル基により、モノ置換又はジ置換された力ルバモイル基を意味し、例えばメチルカルバモイル基、ェチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジェチルカルバモイル基等が挙げられる。

低級フルォロアルキル基とは、フッ素原子を有する前記低級アルキル基、即ち、炭素数 1ないし 6のフルォロアルキル Sを意味し、例えばフルォロメチル¾£、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル基、 1 一フルォロェチル ffi、 2—フルォロェチル基、 2. 2, 2—トリフルォロェチル基、ペンタフルォロェチル基等が挙げられる。

—般式 [I— a] 又は [I— b] で表される化合物の塩としては、医薬として許容されうる慣用的なものを意味し、例えばカルボキシル基における塩基付加塩、又は塩基性窒素原子における酸付加塩の塩類を挙げることができる。該塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、力リウム塩等のアル力リ金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアル力リ土類金属塩；例えばァンモニゥム塩；例えばトリメチルァミン塩、トリェチルァミン塩、ジシクロへキシルァミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールァミン塩、プロ力イン塩、 N， N' —ジベンジルエチレンジァミン塩等の有機ァミン塩等が挙げられる。

該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えばマレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、くえん酸塩、ァスコルビン酸塩、トリフルォロ酢酸塩等の有機酸塩；例えばメ夕ンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p— トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。

一般式 [I一 a] 又は [I一 b] で表される化合物のエステルとしては、医薬として許容されうる慣用的なものを意味し、例えばメチル基、ェチル基、プ口ピル基、イソプロピル基、ブチル基、 sec—ブチル基、 tert—ブチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基等の低級アルキル基とのエステル、ベンジル基、フヱネチル基等のァラルキル基とのエステル、ァリル基、 2—ブテニル基等の低級アルケニル基とのエステル、メトキシメチル基、 2—メトキシェチル基、 2—ェトキシェチル基等の低級アルコキシアルキル基とのエステル、ァセ卜キンメチル基、ビバロイルォキシメチル基、 1 一ビバロイルォキシェチル基等の低級アルカノィルォキンアルキル基とのエステル、メトキシカルボニルメチル基、イソプロポキシ力ルポ二ルメチル基等の低級アルコキシカルボニルアルキル基とのエステル、カルボキシメチル基等の低級カルボキシァルキル基とのエステル、 1― (ェトキシカルボニルォキシ）ェチル基、 1 一（シクロへキシルォキシカルボニルォキシ）ェチル基等の低級アルコキシカルボニルォキシアルキル基とのエステル、力ルバモイルォキシメチル基等の低級力ルバモイルォキシアルキル基とのエステル、フタリジル基とのエステル、

(5—メチルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソール—4一ィル）メチル基等の（5 一置換一 2—ォキソ一 1, 3—ジォキソールー 4—ィノレ）メチル基とのエステル等が挙げられる。

更に末端の力ルボキシル基又は式中 Aで表される飽和若しくは不飽和脂肪族炭化水素基上にカルボキシル基若しくは低級カルボキシアルキル基を有する場合の当該カルボキシル基のァ位又は <5位に水酸基が存在するとき、当該水酸基とカルボキシル基の間で分子内エステル、即ち、 5員又は 6員のラクトン環を形成してもよい。

また、一般式 [I一 a] 又は [I— b] で表される化合物は、その置換基の態様によって、光学異性体、ジァステレオ性体、幾何異性体等の立体異性体が存在する場合があるが、本発明はこれら全ての立体異性体及びそれらの混合物をも包含する。中でも、一般式 [Γ 一 a - 1]

I * 一 a— 1 ]

若しくは一般式 [Γ - a - 2]

Γ - a - 2 ]

[式中、

A'^a、 Q'\ R^{ R² R^3a、 R^,a、 R⁵\ R^Ba、 R^7a及び R^Baは前記の意味を有する] で表される化合物、又は一般式 [Γ 一 b— 1]

若しぐは一般式 [Γ - b - 2]

中、

A'^b、 X'^b、 Y^lb、 R^lb、 R^2b、 R^3b、 R^1b、 R^5b、 R^6b、 R^7b、 R^8b及び R^9bは前記の意味を有する] で表される化合物が好ましい。

また Q^laにおける— （CH₂)_n— W^la— (CH₂)_P - (ここにおいて、 W^la、 n及び Pは前記の意味を有する）で表される基において、 W^laがビニレン基の場合、該基に基づく幾何異性体として、 E異性体（トランス異性体）及び Z異性体（シス異性体）が存在するが、 E異性体がより好適である。

—般式 [I一 b] の式中、 X'^b及び Y^lbは同一又は異なって、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、一 CHR'°^b— （ここにおいて、 R'°^bは水素原子又は低級アルキル基を示す）若しくは— NR'^lh— （ここにおいて、 R^Hbは水素原子又は低級アルキル基を示す）で表される基、又は X'^b及び Y^lbが一緒になつてビニレン基若しくはェチニレン基を意味する。ただし、 X'^b及び Y^lbのいずれか一方が酸素原子、硫黄原子又は一 NR^{1 1}" - (ここにおいて、 R ^bは前記の意味を有する）で表される基を意味する ±δ台、他方はカルボニル基又は一 CHR^lub— (ここにおいて、 R^IQbは前記の意味を有する）で表される基を意味する。一般式 [I一 b] の式中、 X'^bが— NR''^b— （ここにおいて、 R^llbは前記の意味を有する）で表される基であり、かつ Y'^hがカルボニル基である化合物、 X^,b が酸素原子であり、かつ Y'^bがー CHR'°^b— （ここにおいて、 R^10bは前記の意味を有する）で表される基である化合物又は X'^b及び Y^lbがともに一 CHR'°^b— (ここにおいて、 R'°^bは前記の意味を有する）で表される基である化合物が好ましい。

—般式 [I一 a] 又は [I - b] の式中、 A^la又は A'^bで表される低級アルキル基、水酸基、低級ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級カルボキシアルキル基、ァリール基及びァラルキル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよ tヽ炭素数 2ないし 8の飽和又は不飽和脂肪族炭化水素基とは、無置換の前記飽和脂肪族炭化水素基若しくは前記不飽和脂肪族炭化水素基又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記飽和脂肪族炭化水素基若しくは前記不飽和脂肪族炭化水素基を意味し、該置換基は低級アルキル基、水酸基、低級ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシ基、力ルポキシル基、低級カルボキシアルキル基、ァリール基及びァラルキル基からなる群より、同一又は異なって 1又は 2以上、好ましくは 1ないし 3選択することができる。

A'^a又は A^lbが式 [a] 一 (CH₂) _t - - (CH₂) - [_a]

(ここにおいて、 R '。は水素原子、水酸基、低級ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシ基又はカルボキシル基を； R'¹は水素原子、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシル基又は低級カルボキシアルキル基を； R'²は水素原子、低級ヒドロキシアルキル基又はカルボキシル基を； R¹³は水素原子、水酸基又はカルボキシル基を； t及び uは同一又は異なって、 0ないし 2の整数を意味する）で表される基である化合物及び A^la又は A'^bが式 [b] OH

—— (CH₂)_V-C = C一 (CH₂)_W-CH- (CH₂)_X—— [_b]

R 12 R 13

(ここにおいて、 R'²は水素原子、低級ヒドロキシアルキル基又はカルボキシル基を； R'³は水素原子、水酸基又はカルボキシル基を； Vは 0又は 1を； w及び Xは同一又は異なって、 0ないし 2の整数を意味する）で表される基である化合物が好適である。

A^la又は Α' 、'式 [a]で表される場合、 R'°としては、水素原子、水酸基、力ルボキシル基等が、 R¹¹としては、カルボキシル基、カルボキシメチル基等の低級カルボキシアルキル基等が、 R¹²及び R'³としては水素原子、カルボキシル基等が好適であり、 t及び uとしては同一又は異なって、 0又は 1が好適である。

A^la又は A^lbが式 [b] で表される場合、 R'²としてはヒドロキシメチル基等の低級ヒドロキシアルキル基、カルボキシル基等が、 R¹³としては水素原子力、'、 v、 w及び Xとしては 0が特に好適である。

一般式 [I一 a] の式中、 Q'^aとしては、 Q^laがー（CH₂)_m - (ここにおいて、 mは前記の意味を有する）で表される基の場合、 mは 1ないし 4のときが好適であり、一（CH₂)_n— W'^a— (CH₂)_P - (ここにおいて、 W'^a、 n及び pは前記の意味を有する）で表される基の場合、 W'。はビニレン基又はェチニレン基、より好ましくはビニレン基のとき力く、また n及び pは同一又は異なって、 0又は 1のときが好ましい。

—般式 [I一 a] 又は [I一 b] で表される化合物の

については、

がフヱニル基、ナフチル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチェ二ル基又はベンゾォキサゾリル基である場合、 Ar² - 又は (^ Ar³ がフヱニル基である場合及び又は

( Ad がナフチル基、ベンゾフラニル基又はべンゾチェ二ル基である場合が好適であ。

—般式 [I一 a] の式中、 R'^aにおけるハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよいァリール基若しくは複素芳香環基とは、無置換の前記ァリ一ル基若しくは前記複素芳香環基又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記ァリ一ル基若しくは前記複素芳香環基を意味し、該置換基はハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より、同一又は異なって 1又は 2以上選択することができるが、中でも無置換の前記ァリール基又は複素芳香環基等が好ましい。

一般式 [I一 a] で表される化合物中、式

で表される基としては、例えば

(ここにおいて、 R^I は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級ァルコキン基を； R^2aaは水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基を意味する）で表される基、ナフチル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチェ二ル基、ベンゾチァゾリル基、ベンゾォキサゾリル基及びべンゾィミダゾリル基等が挙げられ、より具体的にはフヱニル基、 2—べンゾ [b] フラニル基、 2—ベンゾ [b] チェニル基、 2—ナフチル基、 2—べンゾォキサゾリル基等が好ましい。

で表される基としては、例えば

(ここにおいて、 R^3a及び ΙΤΊま前記の意味を有する）で表される基、ナフチル基及び環上に R^3aを有するピリジル基、フリル基若しくはチェニル基等が挙げられ、より具体的には 4一フルオロフヱニル基、 4ークロロフヱニル基、 4一メチルフエニル基、 3—フルオロー 4—メチルフエニル基、 4一フルオロー 3 一メチルフエニル基、 3—クロ口— 4一メチルフエニル基、 4一クロ口— 3— メチルフヱニル基、 3, 4ージクロロフェニル基、 3， 4ージメチルフヱニル基、 4ーメトキシフヱニル基、 3， 4ージメトキシフヱ二ノレ基、 4一二トロフエニル基、 4—アミノフヱニル基、 4—ヒドロキシフヱニル基、 4—力ルバモイルフェニル基、 4ーメチルカルバモイルフヱニル基、 4ーヒドロキンメチルフエ二ル基、 4ートリフルォロメチルフヱニル基、 4一シァノフエニル基、 4ーメトキンカルボニルフヱニル基、 3, 4—メチレンジォキシフヱニル基、 4—ヒドロキシー 3—メトキシフヱニル基、 3 -ヒドロキシー 4ーメトキシフヱニル基、 3， 4一ビス（メトキシカルボニル）フヱニル基、 3， 4—ビス（ヒドロキシメチル）フエニル基、 1—ナフチル基、 2—ナフチル基、 5—メチルフリル基、 5 一メチルチェニル基、 6—メチルー 3—ピリジル基等が好ましい。

R 又は R^6bとしては、メチル基、ェチル基、プロピル基等が好適であり、特にメチル基、ェチル基等が好ましい。

R'^ia又は R^7bとしては、水素原子、メチル基、ェチル基、プロピル基等が好適であり、特に水素原子、メチル基等が好ましい。

式

(ここにおいて、 R^7aa及び R^8aaは同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を意味する）で表される基、ナフチル基、キノリル基、ベンゾォキサゾリル基、ベンゾフラニル基及びベンゾチェニル基等が挙げられ、より具体的には 3, 4—ジクロロフヱニル基、 3, 4—ジフルオロフヱニル基、 3， 4ージメチルフエニル基、 2—ナフチル基、 2—ベンゾォキサゾリル基、 2—べンゾ [b] フラニル基、 2—べンゾ [b] チェニル基、 5—べンゾ [b] チェニル基等が好ましい。

—般式 [I一 a] 又は [I一 b] で表される化合物の具体例としては、例えば

N— {(IRS, 2RS, 4E) 一 2— (4—クロ口フエニル）一 1一メチル一5— (2—ナフチル）一 4一ペンテ二ル} - N - (2—ナフチルメチル）カルバモィルメチルコハク酸、

N - {(IRS, 2RS, 4E) - 2 - (4—クロ口フエニル）一 1—メチルー 5— (1—ナフチル）一 4一ペンテ二ル} 一 N— （2—ナフチルメチル）カルバモィルメチルコハク酸、

N— {(IRS, 2RS) —2— (4—クロ口フエニル）一 1—メチル— 5— (2 一ナフチル）ペンチル} 一 N— （2—ナフチルメチル）力ルバモイルメチルコハク酸、

N— {(IRS, 2RS) —2— (4—クロ口フエニル）一 1—メチル—4一 (2 一ナフ卜キシ）ブチル } 一 N— （2—ナフチルメチル）力ルバモイルメチルコハク酸、

N - {(IRS, 2RS) - 2 - (4一クロ口フエニル）一 1—メチル—4一 (2 一ナフチル）ブチル } 一 N— (2—ナフチルメチル）力ルバモイルメチルコハ夕酸、 N— {(IRS, 2RS) 一 2— （4一クロ口フエニル）一 1ーメチルー 6— (2 一ナフチル）へキシル } -N- (2—ナフチルメチル）力ルバモイルメチルコハク酸、

N - {(IRS, 2RS) 一 2— (4—クロ口フエニル） ― 1—メチルー 5—フエ二ルー 4一ペンチ二ル} -N- (2—ナフチルメチル）力ルバモイルメチルコハク酸、

N - {(IRS, 2RS, 4E) 一 2— （4—メ卜キシフヱニル）一 1ーメチルー 5 一（2—ナフチル） —4一ペンテ二ル} -N- (2—ナフチルメチル）力ルバモイルメチルコハク酸、

N- {(IRS, 2RS, 4E) —1一メチル—2- (4—メチルフエニル）一 5—

(2—ナフチル）一 4一ペンテ二ル} -N- (2—ナフチルメチル）カルバモィルメチルコハク酸、

N— {(IRS, 2RS, 4E) 一 1一メチル -5— （2—ナフチル） —2— （4一ニトロフエニル）一 4一ペンテ二ル} -N- (2—ナフチルメチル）カルバモィルメチルコハク酸、

N— {(IRS, 2RS, 4E) -2- (4—フルオロフェニル） — 1ーメチルー 5 一（2—ナフチル） — 4—ペンテ二ル} -N - (2—ナフチルメチル）力ルバモイルメチルコハク酸、

N— {(1RS， 2RS， 4E) — 1—メチルー 5— （2—ナフチル）一 2— （4一トリフルォロメチルフヱニル）一 4一ペンテ二ル} 一 N— (2—ナフチルメチノレ）力ルバモイルメチルコハク酸、

N— {(IRS, 2RS, 4E) — 1—メチル— 5— (2—ナフチル）一 2—フエ二ルー 4一ペンテ二ル} -N- (2—ナフチルメチル）力ルバモイルメチルコハク酸、

N - {(1RS， 2RS, 4E) — 1—メチルー 2— （6 -メチル - 3—ピリジル）一 5— (2—ナフチル）一 4—ペンテ二ル} - N - (2—ナフチルメチル）力ルバモイルメチルコハク酸、

N - {(IRS, 2RS, 6E) -2- (4—クロ口フエニル） - 1—メチルー 7— フエニル— 6—ヘプテニル } -N- (2—ナフチルメチル）力ルバモイルメチノレコハク酸、 N— { (IRS, 2RS, 6E) - 2 - (4—クロロフヱニル）一 1ーメチルー 7— (2—ナフチル）一 6—ヘプテニル } - N - (2—ナフチルメチル）カルバモィルメチルコハク酸、

N - { (IRS, 2RS, 4E) —2— (4一クロ口フエニル）一 1一メチル一5— (2—ナフチル）一 4一ペンテ二ル} 一 N— （3—キノリルメチル）カルバモィルメチルコハク酸、

N - { (IRS, 2RS, 4E) 一 2— (4—クロ口フエニル） ― 1 -メチル - 5— (2—ナフチル）一 4一ペンテ二ル} — N— （3， 4—ジフルォロベンジル）力ルバモイルメチルコハク酸、

N - (2—べンゾォキサゾリルメチル）一 N— {(1RS， 2RS, 4E) - 2 - (4 一クロ口フエニル）一 1一メチル一5— (2—ナフチル）一4一ペンテ二ル} 力ルバモイルメチルコハク酸、

N— （2—べンゾ [b] チェニルメチル）一 N— {(IRS, 2RS， 4E) 一 2— (4一クロ口フエニル） - 1—メチルー 5— (2—ナフチル）一 4一ペンテ二ル} 力ルバモイルメチルコハク酸、

N - {(IRS, 2RS, 4E) 一 1一メチル一2— （3， 4—メチレンジォキシフエニル）一 5— （2—ナフチル）一 4一ペンテ二ル} — N— （2—ナフチルメチル）力ルバモイルメチルコハク酸、

(2R*) 一 2— [N— {(IS*, 2S*. 4E) 一 2— (4—クロ口フエニル）一 1 ーメチルー 5— （2—ナフチル） _ 4一ペンテ二ル} - N - (2—ナフチルメチル）力ルバモイルメチル] コハク酸、

(2R*) 一 2— [N - {(1R*， 2R*. 4E) 一 2— (4—クロ口フエニル）一 1 ーメチルー 5— （2—ナフチル） —4一ペンテ二ル} — N— （2—ナフチルメチル）力ルバモイルメチル] コハク酸、

(2S*) 一 2— [N— {(1R*. 2R*. 4E) 一 2— （4一クロ口フエニル）一 1 ーメチルー 5— （2—ナフチル） —4一ペンテ二ル} - N - (2—ナフチルメチル）力ルバモイルメチル] コハク酸、

(2S*) — 2— [N - { (IS*, 2S*. 4E) —2— (4—クロロフヱニル）一 1 ーメチルー 5— （2—ナフチル）ー4一ペンテ二ル} 一 N— （2—ナフチルメチル）力ルバモイルメチル] コハク酸、 5 - [N - {(IRS, 2RS, 4E) - 2 - (4一クロ口フエニル）一 1一メチル一 5— （2—ナフチル）一 4一ペンテ二ル} - N - (2—ナフチルメチル）力ルバモイル] ペンタン酸、

(2R*) —2— [N— {(IRS, 2RS, 4E) — 5— （2—べンゾォキサゾリル） —1一メチル一2— （3， 4ーメチレンジォキシフエニル）一4一ペンテ二ル} 一 N— （2—ナフチルメチル）力ルバモイルメチル] コハク酸、

(2R*) - 2 - [N— {(IRS, 2RS, 4Z) — 5— （2—べンゾォキサゾリル）一 1一メチル一2— （3, 4—メチレンジォキシフエニル）一4—ペンテニル） - N - (2—ナフチルメチル）力ルバモイルメチル] コハク酸、

(2R*) 一 2— [N— （2—べンゾ [b] フラニルメチル）一 N— {(1RS， 2RS,

4E) 一 5— (2—べンゾォキサゾリル）一 1—メチルー 2— （3， 4ーメチレンジォキシフヱニル）一 4一ペンテ二ル} 力ルバモイルメチル] コハク酸、

(2R*) 一 2— [N— （2—べンゾ [b] チェニルメチル） - N - {(IRS, 2RS, 4E) 一 5— （2—べンゾォキサゾリル）一 1 -メチル—2 - (3, 4 -メチレンジォキシフエニル）一 4一ペンテ二ル} 力ルバモイルメチル] コハク酸、

(2R*) — 2— [N - [(IRS. 2RS, 4E) - 5 - (2—べンゾォキサゾリル） - 2 - {3, 4—ビス（メトキシカルボニル）フヱニル} 一 1—メヂルー 4—ぺンテニル] 一 N— （2—ナフチルメチル）力ルバモイルメチル] コハク酸、

(2R*) 一 2— [N - (2—べンゾ [b] チェニルメチル）一 N— {(IRS, 2RS, 4E) - 5 - (2—べンゾォキサゾリル）一 2— （4ーメトキシカルボニルフエニル）一 1—メチルー 4一ペンテ二ル} 力ルバモイルメチル] コハク酸、

(2R*) 一 2— [N - (2—べンゾ [b] フラニルメチル） — N— {(IRS, 2RS, 4E) 一 5— （2—ベンゾォキサゾリル） —2— （4ーメトキシカルボニルフエニル）一 1 一メチル— 4—ペンテ二ル} 力ルバモイルメチル] コハク酸、 (2R*) 一 2— [N - (2—べンゾ [b] チェニルメチル）一 N— {(IRS, 2RS,

4E) 一 5— （2—べンゾォキサゾリル） —2— （4一シァノフエニル） — 1一メチルー 4一ペンテ二ル} 力ルバモイルメチル] コハク酸、

(2R*) 一 2— [N— （5—べンゾ [b] チェニルメチル）一 N— { (IRS, 2RS, 4E) 一 5— （2—べンゾォキサゾリル）一 2— （4ーメトキシカルボニルフエニル）一 1一メチル— 4一ペンテ二ル} 力ルバモイルメチル] コハク酸、 N - {(IRS, 2RS, 4E) —5— （3—クロ口一 4一メチルフエニル）一 2— (4—クロ口フエニル）一 1ーメチルー 4一ペンテ二ル} - N - (2—ナフチルメチル）力ルバモイルメチルコハク酸、

N - {(IRS, 2RS, 4Z) —5— （3—クロ口— 4ーメチルフヱニル） —2— (4一クロ口フエニル）一 1ーメチルー 4—ペンテ二ル} - N - (2—ナフチルメチル）力ルバモイルメチルコハク酸、

N— {(IRS, 2RS, 4E) —5— （2—ベンゾ [b] フラニル）一 2— (4 - クロ口フエニル）一 1ーメチルー 4—ペンテ二ル} - N - (2—ナフチルメチル）力ルバモイルメチルコハク酸、

N - {(IRS, 2RS, 4Z) — 5— （2—べンゾ [b] フラニル）一 2— （4ークロロフヱニル）一 1ーメチルー 4—ペンテ二ル} - N - (2—ナフチルメチル）力ルバモイルメチルコハク酸、

N— {(IRS, 2RS, 4E) 一 5— （2—べンゾォキサゾリル） —2— （4—クロロフエニル） — 1ーメチルー 4—ペンテ二ル} - N - (2—ナフチルメチル）力ルバモイルメチルコハク酸、

N一 {(1RS， 2RS, 4Z) 一 5— （2—べンゾォキサゾリノレ）一 2— （4ークロロフヱニル）一 1ーメチルー 4—ペンテ二ル} — N— （2—ナフチルメチル）力ルバモイルメチルコハク酸、

N - {(1RS， 2RS, 4E) 一 5— (2 -ベンゾィミダゾリル）一 2— (4—クロロフエニル）一 1ーメチルー 4一ペンテ二ル} - N - (2—ナフチルメチル）力ルバモイルメチルコハク酸、

N - {(IRS, 2RS, 4E) - 2 - (4—クロ口フエニル）一 1ーメチルー 5 - (3, 4—メチレンジォキシフエニル）一4一ペンテ二ル} - N - (2—ナフチルメチル）力ルバモイルメチルコハク酸、

N一 {(IRS, 2RS, 4E) 一 5— （2—ベンゾチァゾリル）一 2— （4一クロ口フエニル）一 1ーメチルー 4一ペンテ二ル} - N - (2—ナフチルメチル）力ルバモイルメチルコハク酸、

N - { (I RS, 2RS, 4E) —5— （2 -ベンゾォキサゾリル）一 2 - （4ーシァノフエニル）一 1ーメチルー 4一ペンテ二ル} - N - (2—ナフチルメチル）力ルバモイルメチルコハク酸、 4 - [N - {(IRS, 2RS， 4E) —5— （2—べンゾォキサゾリル） — 1—メチルー 2— (3, 4—メチレンジォキシフエニル）一 4一ペンテ二ル} - N - (2—ナフチルメチル）力ルバモイル] — 1, 2, 3—ブタントリカルボン酸、

3— [N— {(IRS, 2RS, 4E) - 5 - (2—べンゾォキサゾリル）一 1ーメチルー 2— (3, 4—メチレンジォキシフエニル） —4一ペンテ二ル} - N -

(2—ナフチルメチル）力ルバモイル] 一 1, 2, 2—プロパントリカルボン酸、 (2S， 3R) 一 4— [N - {(IRS, 2RS, 4E) 一 5— (2—ベンゾォキサゾリル）一 1ーメチルー 2— (3， 4—メチレンジォキシフエニル）一4一ペンテ二ル} — N— （2—ナフチルメチル）力ルバモイルメチル] ー3—カルボキシー —2—ヒドロキシブタン酸、

4一 [N— {(IRS, 2RS, 4E) - 5 - (2—ベンゾォキサゾリル）一 1ーメチルー 2— （3, 4—メチレンジォキシフエニル）一 4一ペンテ二ル} - N - (2—ナフチルメチル）力ルバモイル] 一 3—カルボキシー 4ーメトキシブタン酸、

5 - [N - {(IRS, 2RS, 4E) - 5 - (2—べンゾォキサゾリル）一 1—メチル一 2— （3, 4—メチレンジォキシフエニル）ー4一ペンテ二ル} - N - (2—ナフチルメチル）力ルバモイル] 一 4一カルボキシー 3—カルボキシメチルペンタン酸、

1一 [N - {(IRS, 2RS, 4E) —5— （2—ベンゾォキサゾリル） — 2— (4 ーメトキシカルボニルフエニル）一 1ーメチルー 4—ペンテ二ル} 一 N— （2 一ナフチルメチル）力ルバモイル] 一 1， 2, 3—プロパントリカルボン酸、

(3R*) 一 4— [N— {(IRS, 2RS, 4E) — 5— （2—べンゾォキサゾリル）一 1一メチル一2— （3， 4ーメチレンジォキシフエニル）一 4一ペンテ二ル} - N - (2—ナフチルメチル）力ルバモイル] —3—メトキシブタン酸、 (3S*) 一 4一 [N— { (IRS, 2RS, 4E) — 5— (2一べンゾォキサゾリル）一 1一メチル一2— （3, 4—メチレンジォキシフエニル）一 4—ペンテ二ル} - N - (2—ナフチルメチル）力ルバモイル] —3—メ卜キンブタン酸、

N— { (1RS. 2RS, 4E) —5— （2—ベンゾォキサゾリル）一 2— （4一力ルボキシフヱニル）一 1ーメチルー 4一ペンテ二ル} 一 N— （2—ナフチルメチル）力ルバモイルメチルコハク酸、 N— [(IRS, 2RS, 4E) 一 5— （2—ベンゾォキサゾリル） - 1—メチル- 2— {4一（N—メチルカルバモイル）フヱニル} 一 4一ペンテニル] 一 N— (2—ナフチルメチル）力ルバモイルメチルコハク酸、

(2R*) - 2 - [N - {(IRS, 2RS, 4E) —5 - （2—べンゾォキサゾリル） —2— （4ーヒドロキシー 3—メトキシフエニル）一 1—メチルー 4一ペンテ二ル} 一 N— （2—ナフチルメチル）力ルバモイルメチル] コハク酸、

N - {(IRS, 2RS, 4E) —2— （4ーヒドロキンメチルフエニル）一 1ーメチルー 5— （2—ナフチル）一 4一ペンテ二ル} - N - (2—ナフチルメチル）力ルバモイルメチルコハク酸、

N— { (IRS, 2RS, 4E) 一 2— (4—ァミノフエ二ル）一 1一メチル一5—

(2—ナフチル）一 4一ペンテ二ル} 一 N— (2—ナフチルメチル）カルバモィルメチルコハク酸、

(3RS, 4RS) 一 4一 [N - {(1RS， 2RS, 4E) 一 5— （2—べンゾォキサゾリル）一 1一メチル—2— （3, 4—メチレンジォキシフエニル）一 4一ペンテ二ル} - N - (2—ナフチルメチル）力ルバモイル] 一 3—カルボキン— 4— ヒドロキシブ夕ン酸ニナトリウム、

N - {(IRS, 2RS, 4E) - 5— （2—べンゾォキサゾリル）一 1ーメチル— 2— （3， 4ーメチレンジォキシフエニル）一 4一ペンテ二ル} - N - (2—ナフチルメチル）一 5—才キソテトラヒドロフラン一 2—カルボキサミド、 4— [N— {(IRS, 2RS, 4E) 一 5— （2—べンゾォキサゾリル）一 1—メチル— 2— (3, 4—メチレンジォキシフエニル）ー4一ペンテ二ル} - N - (2—ナフチルメチル）] 力ルバモイルー 4ーヒドロキシブタン酸ナトリウム、 4— [N - {(IRS, 2RS, 4E) 一 5— （2—ベンゾォキサゾリル）一 1ーメチルー 2— (3， 4—メチレンジォキシフエニル） —4一ペンテニル） — N— (2—ナフチルメチル）力ルバモイル]一 2—才キソテトラヒドロフラン一 3— ィル酢酸、

(2R*) - 2 - [N - {(1R*. 2R*， 4E) — 5— （2—べンゾォキサゾリル）一 2— (4—メトキシカルボ二ルフヱニル）一 1ーメチルー 4一ペンテ二ル} 一 N - (2—ナフチルメチル）力ルバモイルメチル] コハク酸、

(2R*) - 2 - [N— {(IS*. 2S*. 4E) —5— （2—ベンゾォキサゾリル）一 2— (4—メトキシカルボ二ルフヱニル） — 1—メチルー 4一ペンテ二ル} 一 N— （2—ナフチルメチル）力ルバモイルメチル] コハク酸、

(2R*) 一 2— [N— (2—ベンゾ [b] チェニルメチル）一 N— {(IS*, 2S*. 4E) —5— （2—べンゾォキサゾリル） — 1ーメチルー 2— （3， 4ーメチレンジォキシフヱニル）一 4一ペンテ二ル} 力ルバモイルメチル] コハク酸、

(2R*) -2- [N- (2—べンゾ [b] チェニルメチル）一 N— {(1R*.2R*, 4E) —5— （2-ベンゾォキサゾリル） — 1ーメチルー 2— （3， 4—メチレンジォキシフヱニル）一 4一ペンテ二ル} 力ルバモイルメチル] コハク酸、

(2R*) —2— [N- {(IRS, 2RS) 一 5— （2—べンゾォキサゾリル）一 1 ーメチルー 2— （3， 4ーメチレンジォキシフエニル）ペンチル} -N- (2- ナフチルメチル）力ルバモイルメチル] コハク酸、

(2R*) -2- [N- (2—べンゾ [b]チェニルメチル）一 N— {(IRS.2RS) 一 5— （2—ベンゾォキサゾリノレ）一 1ーメチル一 2— (3， 4ーメチレンジォキシフヱニル）ペンチル} 力ルバモイルメチル] コハク酸、

(2R*) -2- [N- {(1R*. 2R*) -5- (2—べンゾォキサゾリル）一 2 一（4ーメトキシカルボニルフエニル） — 1—メチルペンチル} — N— （2— ナフチルメチル）力ルバモイルメチル] コハク酸、

(3S, 4S) 一 4一 [N- {(1R, 2R, 4E) 一 5— （2—ベンゾォキサゾリル）一 1ーメチルー 2— (3， 4—メチレンジォキシフエニル）一 4一ペンテ二ル} -N- (2—ナフチルメチル）力ルバモイル] —3—カルボキシー 4—ヒドロキシブタン酸ニナトリウム、

(3S, 4S) 一 4一 [N- {(1R, 2R, 4E) -5- (2—べンゾォキサゾリル）一 1—メチルー 2— (3, 4—メチレンジォキシフヱニル）一 4一ペンテ二ル} -N- (2—ナフチルメチル）力ルバモイル] 一 3—エトキンカルボ二ルー 4 —ヒドロキシブタン酸ナトリウム、

4— [N - {(1R, 2R, 4E) - 5 - (2—べンゾォキサゾリル）一 1ーメチノレ一 2— （3. 4—メチレンジォキシフエニル）一 4一ペンテ二ル} - N - (2 一ナフチルメチル）力ルバモイル] 一 3— tert—ブトキシカルボ二ルー 4ーヒドロキシー 3—ブテン酸、

4一 [N - {(1R, 2R, 4E) —5— (2—ベンゾォキサゾリル）一 1ーメチルー 2— （3, 4—メチレンジォキシフエニル）一4一ペンテ二ル} 一 N— (2 一ナフチルメチル）力ルバモイル] —4—ヒドロキシー 3—メトキシカルボ二ルー 3—ブテン酸、

4一 [N— {(1R， 2R, 4E) - 5 - (2—べンゾォキサゾリル）一 1—メチルー 2— (3, 4—メチレンジォキシフヱニル） —4一ペンテ二ル} - N - (2 一ナフチルメチル）力ルバモイル] —4ーヒドロキシー 3—イソプロポキシ力ルポ二ルー 3—ブテン酸、

4一 [N - {(1R, 2R, 4E) —5— （2—べンゾォキサゾリル）一 1ーメチルー 2— （3， 4ーメチレンジォキシフエニル）一4一ペンテ二ル} - N - (2 一ナフチルメチル）力ルバモイル] 一 3—シクロへキシルォキシカルボ二ルー 4ーヒドロキシ— 3—ブテン酸、

4一 [N— { (1R， 2R, 4E) — 5— （2—ベンゾォキサゾリル）一 1ーメチルー 2— (3， 4ーメチレンジォキシフエニル）一4一ペンテ二ル} 一 N— （2 一ナフチルメチル）力ルバモイル] 一 4ーヒドロキシー 3— （2—メトキシェトキシ）カルボ二ルー 3—ブテン酸、

4 - [N - {(1R, 2R, 4E) —5— （2—ベンゾォキサゾリル）一 1—メチルー 2— （3， 4ーメチレンジォキシフエニル）一4一ペンテ二ル} - N - (2 一ナフチルメチル）力ルバモイル] —3—べンジルォキシカルボニル— 4—ヒドロキシー 3—ブテン酸、

4— [N - {(1R 2R, 4E) 一 5— (2—ベンゾォキサゾリル）一 1—メチルー 2— (3, 4—メチレンジォキシフエニル）一 4一ペンテ二ル} — N— (2 一ナフチルメチル）力ルバモイル] 一 3—シクロペンチルォキシカルボ二ルー 4ーヒドロキシ一 3—ブテン酸、

4一 [N - {(1R, 2R, 4E) 一 5— （2—べンゾォキサゾリル）一 1ーメチルー 2— （3， 4ーメチレンジォキシフエニル） — 4—ペンテ二ル} — N— (2 一ナフチルメチル）力ルバモイル] —4ーヒドロキシ— 3— （3—テトラヒドロフラニルォキシカルボニル）一 3—ブテン酸、

4一 [N— { ( 1R, 2R, 4E) 一 5— （2—ベンゾォキサゾリル）一 1—メチルー 2— （3, 4—メチレンジォキシフエニル）一4一ペンテ二ル} - N - (2 一ナフチルメチル）力ルバモイル] —4ーヒドロキン一 3— （2—ヒドロキシ — 1ーヒドロキシメチルェトキシカルボニル）一 3—ブテン酸、

3—ァリルォキシカルボ二ルー 4一 [N— {(1R, 2R, 4E) 一 5— (2—べンゾォキサゾリル）一 1ーメチルー 2— (3, 4—メチレンジォキシフエニル） —4一ペンテ二ル} -N- (2—ナフチルメチル）力ルバモイル] 一 4-ヒド口キン一 3—ブテン酸、

4— [N- {(1R, 2R, 4E) — 5— （2—べンゾォキサゾリル） —2— （3, 4ーメチレンジォキシフエニル）一 1—メチル一 4—ペンテ二ル} -N- (2 一ナフチルメチル）力ルバモイル] 一 3—カルボキンメチルカルボ二ルー 4一ヒドロキシー 3—ブテン酸、

5— [N - {(1R, 2R, 4E) — 5— (2—ベンゾォキサゾリル）一 1ーメチルー 2— (3, 4—メチレンジォキシフエニル）一 4—ペンテ二ル} 一 N— (2 —ナフチルメチル）力ルバモイル] 一 4—エトキンカルボ二ルー 5—ヒドロキシー 4一ペンテン酸、

5— - [N— {(1R, 2R, 4E) -5- (2 -ベンゾォキサゾリル）一 1—メチノレ一 2— （3, 4—メチレンジォキシフエニル）一 4—ペンテ二ル} -N- (2

—ナフチルメチル）力ルバモイル] 一 4一 tert—ブトキシカルボ二ルー 5—ヒドロキシー 4—ペンテン酸、

4ー [N— {(1R, 2R, 4E) —5— （2 -ベンゾォキサゾリル） — 1—メチルー 2— （3， 4ーメチレンジォキシフエニル）一 4一ペンテ二ル} — N— (2 一ナフチルメチル）力ルバモイル] 一 4—ヒドロキシ— 3—ヒドロキシメチル -3-ブテン酸、

4- [N- {(IRS, 2RS, 5E) 一 6— （2—べンゾォキサゾリル）一 1ーメチルー 2— （3， 4—メチレンジォキシフエニル）一 5—へキセニル} - N - (2—ナフチルメチル）力ルバモイル] 一 3— tert—ブトキシカルボ二ルー 4 ーヒドロキシー 3—ブテン酸、

(2S*. 3R*) -4- [N- {(1R. 2R, 4E) -5— (2—ベンゾォキサゾリル）一 1一メチル一2— （3， 4—メチレンジォキシフエニル）一4—ペンテ二一 N— （2—ナフチルメチル）力ルバモイル] — 1, 2， 3—ブタントリ力ルボン酸、

(2R*, 3S*) 一 4— [N— {(1R, 2R 4E) 一 5— (2—べンゾォキサゾリノレ）一 1—メチルー 2— （3， 4ーメチレンジォキシフエニル）一 4一ペンテ二ノレ } - N - (2—ナフチルメチル）力ルバモイル] — 1, 2, 3—ブタン卜リカルボン酸、

N - [ (IRS, 2RS) 一 1—メチル—2— （4一二トロフヱニル）一 3— {5 - (フヱ二ルカルバモイル）一 2—フリル } プロピル] 一 N— （2—ナフチルメチル）力ルバモイルメチルコハク酸、

N - [(IRS, 2RS) 一 3— {5 - (3， 4ージメトキシフヱ二ルカルバモイル）一 2—フリノレ} 一 1ーメチルー 2— （4一二トロフエニル）プロピル] — N— (2—ナフチルメチル）力ルバモイルメチルコハク酸、

N - [ (IRS, 2RS) —3— {5 - (2—ヒドロキシフエ二ルカルバモイル）一

2—フリル } —1ーメチルー 2— （4一二トロフエニル）プロピル] 一 N— (2 一ナフチルメチル）力ルバモイルメチルコハク酸、

N - [ (IRS, 2RS) 一 1一メチル—3— {5 - (N—メチルフエ二ルカルバモイル）一 2—フリル } 一 2— （4一二トロフヱニル）プロピル] 一 N— (2 一ナフチルメチル）力ルバモイルメチルコハク酸、

N - [ (IRS, 2RS) — 1—メチルー 2— （4一二トロフユニル）一 3— - (3—ピリジルカルバモイル）一 2—フリル } プロピル] 一 N— （2—ナフチルメチル）力ルバモイルメチルコハク酸塩酸塩、

- [ (IRS, 2RS) — 1ーメチルー 2— （4一二トロフヱニル） — 3— {5 ― (4一ピリジルカルバモイル）一 2—フリル } プロピル] —N— （2—ナフチルメチル）力ルバモイルメチルコハク酸塩酸塩、

N— [ (IRS, 2RS) 一 1ーメチルー 2— （4一二トロフエニル）一 3— {5 - (5—ピリミジニルカルバモイル）一 2—フリル } プロピル] 一 N— (2— ナフチルメチル）力ルバモイルメチルコハク酸塩酸塩、

N - [ (IRS, 2RS) 一 1ーメチルー 2— (4—二トロフエニル） — 3— {5 一（2—チアゾリルカルバモイル） —2—フリル } プロピル] 一 N— (2—ナフチルメチル）力ルバモイルメチルコハク酸塩酸塩、

N - [ ( IRS, 2RS) - 2 - (4一クロ口フエニル） — 1—メチルー 3— {5 一（フヱ二ルカルバモイル） - 2—フリル } プロピル] 一 N— （2—ナフチルメチル）力ルバモイルメチルコハク酸、 N - {(IRS, 2RS) 一 2— （4一クロ口フエニル）一 1ーメチルー 3— (3 一フヱニルカルバモイルフヱニル）プロピル） — N— （2—ナフチルメチル）力ルバモイルメチルコハク酸、

N- [(IRS, 2RS) 一 2— （4ークロロフヱニル）一 1一メチル一3— {3 - (フエ二ルカルバモイル）一 5—イソォキサゾリノレ } プロピル] — N— （2 一ナフチルメチル）力ルバモイルメチルコハク酸、

N - [(IRS, 2RS) - 2 - (4一クロロフヱニル） — 1—メチル— 3— {4 一（フヱ二ルカルバモイル）一 2—ピリジル } プロピル] — N— （2—ナフチルメチル）力ルバモイルメチルコハク酸、

(2R*) -2- [N- (2—べンゾ [b]チェニルメチル）一 N— [(IRS, 2RS) 一 1—メチルー 2— (3 4ーメチレンジォキシフエニル）ー3— {5- (フエ二ルカルバモイル）一 2—フリノレ} プロピル] 力ルバモイルメチル] コヽク酸、

(2R*)一 2— [N— （2—べンゾ [b]チェニルメチル）一 N— [(IRS, 2RS) 一 1ーメチルー 2— (3 4ーメチレンジォキシフエニル）一3— {5- (3— ピリジルカノレくモィル）一 2 -フリノレ）プ口ピル] 力ノレくモィルメチル] コハク酸塩酸塩、

(2R*) -2- [N— （2—べンゾ [b]チェニルメチル） — N— [(IRS, 2RS) — 1—メチルー 2— (3, 4—メチレンジォキシフエニル）一3- {5- (フエ二ルカルバモイル）ー2—フリル } プロピル] 力ルバモイルメチル] コハク酸モノビバロイルォキシメチルエステル

(2R*) 一 2— [N— {(IRS, 2RS) 一 2— （4ーメトキシカルボニルフエ二ル） — 1一メチル一3— （3—フヱノキシメチルフエニル）プロピル } -N- (2—ナフチルメチル）力ルバモイルメチル] コハク酸、

(2R*) 一 2— [N— [(IRS, 2RS) -2- (4ーメトキシカルボニルフエ二ノレ）一 1—メチルー 3— {3- (フヱノキシメチル）一 5— (1 2, 4一ォキサジァゾリル） } プロピル] 一 N— （2—ナフチルメチル）力ルバモイルメチル] コハク酸、

(2R*) 一 2— [N— [(IRS, 2RS) —2— （4ーメトキシカルボニルフエ二ル）一 1一メチル—3— {(E) 一 3—スチリルフエ二ル} プロピル] — N— (2—ナフチルメチル）力ルバモイルメチル] コハク酸、 (2R*) —2— [N— [(IRS, 2RS) 一 2— （4ーメトキシカルボ二ルフヱ二ル）一 1—メチル—3— {3 - (2—フエニルェチル）フエ二ル} プロピル] 一 N— (2—ナフチルメチル）力ルバモイルメチル] コハク酸、

N— {(IRS, 2RS) — 2— （4一クロ口フエニル）一 1ーメチルー 3— （4 —フエ二ルェチ二ルフヱニル）プロピル } 一 N— （2—ナフチルメチル）カルバモイルメチルコハク酸、

N一 [(IRS, 2RS) 一 2— (4—クロロフヱニル） — 1ーメチルー 3— {(E) 一 3—スチリルフエ二ル} プロピル] — N— （2—ナフチルメチル）カルバモィルメチルコハク酸、

N— {(IRS, 2RS) 一 2— （4ーメトキシカルボ二ルフヱニル）一 1ーメチル—3— （5—フエノキシメチルー 2 -フリル）プロピル） - N - (2—ナフチルメチル）力ルバモイルメチルコハク酸、

4 - [N - [(IRS, 2RS) — 1ーメチルー 2— (4—二トロフヱニル）一 3 一 {5— （フヱ二ルカルバモイル）一 2—フリル）プロピル] 一 N— （2—ナフチルメチル）力ルバモイル] 一 1, 2, 3—ブタントリカルボン酸、

(3RS, 4RS) ー3—カルボキシー 4—ヒドロキシ— 4一 [N— [(IRS, 2RS)

— 1ーメチルー 2— （4一二トロフエニル） —3— {5— （フエ二ルカルバモィル）一 2—フリル } プロピル] 一 N— (2—ナフチルメチル）力ルバモイル] ブタン酸ニナトリウム、

(3SR, 4SR) 一 3 -カルボキシ— 4—ヒドロキシ— 4一 [N— [(IRS, 2RS) 一 1ーメチルー 2— （4一二トロフエニル）一 3— {5 - (フエ二ルカルバモィル） —2—フリル）プロピル] — N— (2—ナフチルメチル）力ルバモイル] ブタン酸ニナトリウム、

3— tert—ブトキシカルボ二ルー 4ーヒドロキシ— 4一 [N - [(IRS, 2RS) — 1一メチル—2— （4一二トロフエニル）一 3— {5 - (フヱ二ルカルバモィル）ー2—フリル } プロピル] 一 N— （2—ナフチルメチル）力ルバモイル] 一 3 -ブテン酸、

3— tert—ブトキシカルボ二ルー 4ーヒドロキン一 4一 [N— [(IRS. 2RS) — 1一メチル一2— （3, 4—メチレンジォキシフエニル）一 3— {5 - (フエ二ルカルバモイル）一 2—フリル } プロピル] — N— (2—ナフチルメチル）力ルバモイル] 一 3—ブテン酸、

3— tert—ブトキシカルボ二ルー 4—ヒドロキシ— 4一 [N - {(IRS, 2RS) — 1—メチルー 2— (4—二トロフエニル） —3— （3—フエノキシメチルフェニル）プロピル } - N - (2—ナフチルメチル）力ルバモイル] 一 3—ブテン酸、

4ーヒドロキシ一 3—メトキシカルボ二ルー 4一 [N— [(IRS, 2RS) — 1 —メチルー 2— （3, 4—メチレンジォキシフエニル）一 3— {5 - (フエニル力ルバモイル）一 2—フリル）プロピル] 一 N— （2—ナフチルメチル）カルバモイル] 一 3—ブテン酸、

3—ァリルォキシカルボ二ルー 4ーヒドロキシー 4一 [N— [(IRS, 2RS)

— 1—メチル一 2— (3， 4—メチレンジォキシフエニル）一 3— {5 - (フエ二ルカルバモイル） —2—フリル } プロピル] 一 N— （2—ナフチルメチル）力ルバモイル] —3—ブテン酸、

5—ヒドロキシー 4一イソプロポキシカルボニル— 5— [N - [(IRS. 2RS) — 1ーメチルー 2— (4—二トロフヱニル） —3— {5— （フエ二ルカルバモィル）一 2—フリル } プロピル] 一 N— (2—ナフチルメチル）力ルバモイル] 一 4一ペンテン酸及び

3— tert—ブトキシカルボ二ルー 4— [N— （2, 3—ジクロ口ベンジル）一 N— [(IRS, 2RS) — 1ーメチルー 2— (4—二トロフヱニル）一 3— {5 - (フヱ二ルカルバモイル）一 2—フリル } プロピル] 力ルバモイル] 一 4ーヒドロキシー 3—ブテン酸等力挙げられる。

—般式 [I一 a] 又は [I一 b] で表される化合物は、特願平 6— 210646号、特願平 6 - 212147号及び特願平 7 - 109067号明細書並びに国際公開 W096 ノ 05168号及び W096ノ 05169号公報に記載の化合物であり、蛋白質-ファルネシルトランスフヱラ一ゼ（PFT) 阻害活性を有する。

上記化合物は PFT阻害剤の中でも、特にフアルネシルピロリン酸に対して競合的に拮抗する阻害剤である。本発明における、フアルネシルピロリン酸に対して競合的に拮抗する PFT阻害剤としては、これら化合物の他に、例えばドラッグ ' ディべロップメン卜 · リサーチ ( Drug Development Research) , 第 34卷、 121— 137頁（1995年）等に記載の PFT阻害剂が^ げられる。

次に本発明に係る一般式 [I一 a] 又は [I一 b] で表される化合物は、各種の有機合成反応を駆使して製造することができる。それら具体的製法については、例えば本発明者及び本出願人に係る特願平 6 - 210646号、特願平 6 - 212147号及び特願平 7 - 109067号明細書並びに国際公開 WO96Z05168号及び WO96Z05169号公報に記載の方法等が利用できる。

本発明の抗腫瘍性又は抗エイズ性組成物は、癌遺伝子蛋白質 Rasの機能発現を著しく抑制し、抗腫瘍剤又は抗エイズ剤として、より好ましくは大腸癌、滕臓癌、骨髄性白血病、肺癌、皮膚癌、甲状腺癌等、中でも滕臓癌に対する抗腫瘍剤として有用である。

本発明の抗腫瘍性又は抗エイズ性組成物は、経口又は非経口的に投与することができ、そしてそのような投与に適する形態に製剤化することにより、抗腫瘍剤又は抗エイズ剤として供することができる。本発明の抗腫瘍性又は抗エイズ性組成物を臨床的に用いるにあたり、その投与形態に合わせ、薬剤学的に許容される添加剤を加えて各種製剤化の後投与することも可能である。その際の添加剤としては、製剤分野において通常用いられる各種の添加剤が使用可能であり、例えばゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキンプロピルメチルセルロース、カルボキンメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水りん酸カルシウム、クェン酸、クェン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキンエチレン硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシゥ厶、軽質無水ゲイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、ァラビァゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン又はヒドロキシプロビルシクロデキストリン等が挙げられる。

これらの添加剤との混合物として製剤化される剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは坐剤等の固形製剤；又は例えばシロップ剤、エリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等が挙げられ、これらは、製剤分野における通常の方法に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。また、特に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。

これらの製剤は、有効成分として蛋白質ーフアルネシルトランスフユラーゼ阻害剤及び生体内でファルネシルピロリン酸の減少を来す薬剤を全薬剤の

1.0〜100重量％、好ましくは 1.0〜60重量％の割合で含有することができる。これらの製剤は、また、治療上有効な他の化合物を含んでいてもよい。

また、蛋白質ーフアルネシルトランスフヱラーゼ阻害剤と生体内でファルネシルピロリン酸の減少を来す薬剤との重量比は 0.001： 1〜1000： 1であればよいが、特にその重量比が 0.01： 1〜100： 1であることが好ましい。

本発明の抗腫瘍性又は抗エイズ性組成物を医薬として使用する場合、その投与量及び投与回数は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目的とする治療効果の種類と範囲等により異なるが、一般に経口投与の場合、成人 1曰あたり、 0.05〜： lOOmgZkgを 1〜数回に分けて、また非経口投与の場合は、 0. 005〜 10mg/kgを 1〜数回に分けて投与するのが好ましい。発明を実施するための最良の形態

実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによつて何ら限定されるものではな L、。

実施例 1

(製剤実施例 1)

製造例 5の化合物 2部及びシンパスタチン 1部に乳糖 97部を加え、よく混合して 100倍散を製造した。この粉末にヒドロキシプロピルセルロース 1部に精製水を加えて製した練合液を加えて練合し、造粒した。 20メッシュ篩を通して整粒し、乾燥した後、一定粒度に篩分けし顆粒剤とした。実施例 2

(製剤実施例 2)

製造例 5の化合物 1部及びシンパスタチン 1部に乳糖 20部、コーンスターチ 5部を加え、よく混合した。常法によりエタノールで造粒乾燥整粒し、これに 0.5 %のステアリン酸マグネシウムを加え、混合した後、常法により、 1錠に製造例 5の化合物及びシンパスタチンを 10mg含有する錠剤とした。実施例 3

(薬理試験例 1)

PFT阻害剤として製造例 3又は 5の化合物を、ヒドロキシメチルダルタリル CoA還元酵素阻害剤として L— 654， 969 (シンパスタチンの活性代謝物）を用いて、活性化 ras遺伝子を組み込んだ NIH3T3細胞における、 Ras蛋白質のファルネシルイヒに対する阻害効果を測定した。

活性化 ras遺伝子を組み込んだ NIH3T3細胞を培養プレー卜にまき、培養 3曰後、培養中に各濃度の製造例 3の化合物若しくは製造例 5の化合物を、それぞれ単独か、又は 0.15 若しくは 5 M (単独ではいずれの濃度においても Ras蛋白質のフアルネシル化は阻害しない濃度）の L一 654， 969とともに添加した。ジャーナル ·ォブ ·バイオロジカル ·ケミストリ一（J.Biol. Chem.). 第 268卷、 18415頁（1993年）に記載の方法に従って細胞を 24時間培養後、プレー卜より剥し、細胞を溶解した。 12000_gで 5分間遠心し、上清を細胞抽出物として用いた。細胞抽出物の SDSポリアクリルアミドゲル電気泳動を行いファルネシル化した Ras蛋白質とファルネシル化していない Ras蛋白質を分離した。ゲル上の蛋白質をニトロセルロース膜に転写し、抗 Ras蛋白質抗体をプローブとして反応させた（1次抗体反応)。抗 1次抗体、ぺルォキシダーゼ抱合体（2次抗体）を反応後、化学発光増強キットにて Ras蛋白質を検出した。フアルネシル化していない Ras蛋白質の割合をデンシドメーターで定量し阻害活性とした。表 1及び表 2に示したとおり、 PFT阻害剤（製造例 3又は 5の化合物）の Ras蛋白質のフアルネシル化に対する阻害活性は、 L— 654, 969の存在により、相乗的かつ濃度依存的に増強した。表 1 製造例 3の化合物の Ras蛋白暂のファルネシル化阻害活性

L - 654,969 ( M) 製造例³ 随率 (o_/o)

の化合物（ M) ロ（

10 32

None 3 ND

1 ND

10 67

0.15 3 27

1 ND

10 90

5 3 88

1 55 表 2 製造例 5の化合物の Ras蛋白暂のファルネシル化阻害活性

L - 654,969 ( M) 製造例⁵ 阻 (o_/o)

の化合物（ M) ⁰⁾

3 32

None 1 ND

0.3 ND

3 72

0.15 1 18

0.3 ND

3 95

5 1 86

0.3 43

ND： not detected 実施例 4

(薬理試験例 2)

製造例 3の化合物、製造例 4の化合物又は製造例 5の化合物及び L - 654， 969を用い、 BMJ1細胞における細胞増殖阻害作用を調べた。 BMJ1細胞はマウス由来樹立細胞株である BALB3T3細胞にホルモン誘導型の活性化型 ras 遺伝子を導入したもので、培 ¾液にデキサメタゾンを加えることで活性化型 Ras蛋白を発現し、形質転換を起こした。 PFT阻害剤の細胞増殖阻害効果の /05902 33一

評価は、形質転換した BMJ1細胞の培養液に各種濃度の各化合物を加えて培養し、培養後の細胞数を測定することで各化合物の 50%増殖阻害濃度を算出した。細胞数の測定は、プロシーディング ·ォブ ·アメリカン ·ァソシエーシヨン 'キャンサー · リサーチ（Proc.Am.Assoc.Cancer Res.)、第 30卷、 612頁（1989年）に記載の SRB法に従った。表 3に示したとおり、 PFTP且害剤（製造例 3〜5の化合物）の 50%細胞増殖阻害濃度は、 L一 654, 969が 0. S/iM (単独では細胞増殖を全く阻害しない濃度）存在することにより、相乗的かつ濃度依存的に増強した。表 3 PFT阻豁 IIと L - 654,969の併用による細胞増殖阻害作用

50%増殖阻害濃度（IC₅₀ μΜ)

化合物 L - 654,969 L - 654,969 非存在下 0.8 M存在下製造例³の化合物 130 11

製造例⁴の化合物 105 6.5

製造例 5の化合物 3.1 0.93 製造例 1

(2R*) 一 2— [N- {(IRS, 2RS, 4E) -5- (2—べンゾォキサゾリル）一 1—メチルー 2— （3, 4—メチレンジォキシフエニル）一 4—ペンテニル）一 N— （2—ナフチルメチル）力ルバモイルメチル] コハク酸及び（2R*) — 2_ 「N— {(IRS, 2RS, 4Z) —5— （2—べンゾォキサゾリル）一 1ーメチノレ一 2— （3, 4—メチレンジォキシフエニル）一4—ペンテニル } -N- (2 —ナフチルメチル）力ルバモイルメチル] コハク酸の製造

(1) (2R*) — 2— [N- {(IRS, 2RS) 一 4, 4ージエトキシー 1—メチルー 2— （3, 4—メチレンジォキシフエニル）ブチル } -N- (2—ナフチルメチル）力ルバモイルメチル] コハク酸ジー tert—ブチルエステルの製造

N - {(IRS, 2RS) - 4. 4—ジエトキン一 1—メチル一 2— (3, 4—メチレンジォキシフエニル）ブチル } — 2—ナフチルメチルァミン 436mg、参考例 1で得られた（IT) 一 1, 2, 3—プロパントリカルボン酸 1, 2—ジ -tert— ブチルエステル 346mg及び 4 -ジメチルアミノピリジン 122mgを塩化メチレン 5mlに溶解し、塩酸 1ーェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル）力ルボジイミド 249mgを加えて室温で 14時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈後、 1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー [へキサン酢酸ェチル = 10 1→5 1] により精製して、標題化合物 636mg (収率 90 %) を無色泡状物質として得た。

(2) (2R*) - 2 - [N— { (IRS, 2RS) — 3—ホルミル一 1ーメチルー 2— (3, 4—メチレンジォキシフヱニル）プロピル } 一 N— （2—ナフチルメチル）力ルバモイルメチル] コハク酸ジ— tert—ブチルエステルの製造

(2R*) —2— [N— {(IRS, 2RS) 一 4, 4—ジエトキン一 1 —メチルー 2 ― (3, 4ーメチレンジォキシフヱニル）ブチル } - N - (2—ナフチルメチル）力ルバモイルメチル] コハク酸ジー tert—ブチルエステル 636mgをテトラヒドロフラン 12mlに溶解し、 2規定塩酸 3mlを加えて室温で 3時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去し、標題化合物 567mg (収率定量的）を無色油状物として得た。

(3) (2R*) 一 2— [N— {(IRS, 2RS, 4E) 一 5— （2—べンゾォキサゾリル）一 1ーメチルー 2— （3， 4ーメチレンジォキシフエニル）一 4—ペンテ二ル} - N - (2 -ナフチルメチル）力ルバモイルメチル] コハク酸ジ— tert - ブチルエステルの製造

60 %油性水素化ナトリウム 53mgをテトラヒドロフラン 5mlに懸濁し、 2 一べンゾォキサゾリルメチル（トリフヱニル）ホスホニゥムブロミド 634mg を加えて室温で 30分間攪拌した。（2R*) —2 - [N - {(IRS, 2RS) - 3 - ホルミル一 1ーメチルー 2— (3， 4—メチレンジォキシフエニル）プロピル } 一 N— （2—ナフチルメチル）力ルバモイルメチル] コハク酸ジー tert—ブチルエステル 563mgのテトラヒドロフラン 5ml溶液を加え、室温で 12時問攪拌後、反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [へキサンノ酢酸ェチル = 10ノ 1→5 1] により精製して、標題化合物 528mg (収率 79。/₀) 及び標題化合物の Z—体 105mg (収率 16 %) をそれぞれ無色泡状固体として得た。 (4) (2R*) 一 2— [N— {(IRS, 2RS, 4E) —5— （2—べンゾォキサゾリノレ）一 1一メチル一2— （3， 4ーメチレンジォキシフエニル）一 4—ペンテ二ル} - N - (2—ナフチルメチル）力ルバモイルメチル] コハク酸の製造

(2R*) - 2 - [N - {(IRS, 2RS, 4E) 一 5— (2—べンゾォキサゾリル）一 1ーメチルー 2— （3, 4—メチレンジォキシフエニル）一 4—ペンテ二ル} 一 N— (2—ナフチルメチル）力ルバモイルメチル] コハク酸ジー tert—ブチルエステル 486mgをギ酸 10mlに溶解し、室温で 12時間攪拌後、ギ酸を減圧留去して、標題化合物 412mg (収率定量的）を白色固体として得た。

Ή -画 R (CDC1₃) δ ： 0.91 - 1.00 (3Η, m)， 2.30― 3.70 (8H, m), 4.20 - 5.30 (3H, m), 5.90 - 5.94 (2H, m)， 6.43 (1H, d, J = 15.7Hz), 6. 57 - 6.76 (4H, m), 7.26 - 7.84 (11H, m)

FAB - MS： 635 (M + H) 同様に（2R*) - 2 - [N— {(IRS, 2RS, 4Z) —5— （2—べンゾォキサゾリル）一 1ーメチルー 2— （3. 4—メチレンジォキシフエニル）一4—ペンテニル } 一 N— （2—ナフチルメチル）力ルバモイルメチル] コハク酸ジー tert—ブチルエステルを用い、他は上記と同様に処理することにより標題化合物の Z—体が得られる。製造例 2

4 - 「N— {(IRS, 2RS, 4E) - 5 - (2—べンゾォキサゾリル）一 1ーメチルー 2— （3, 4—メチレンジォキシフエニル） —4一ペンテ二ル} — N— (2—ナフチルメチル）力ルバモイル 1 一 1, 2， 3—ブタントリカルボン酸の製造

(1) 4 - [N - {(IRS, 2RS, 4E) —4， 4—ジェトキシ一 1—メチルー 2— (3, 4ーメチレンジォキシフエニル）一 4—ペンテ二ル} - N - (2—ナフチルメチル）力ルバモイル] — 1, 2, 3—ブタントリカルボン酸トリェチルエステルの製造

N— {(IRS, 2RS) 一 4， 4—ジエトキン一 1 一メチル一 2— （3, 4—メチレンジォキシフヱニル）ブチル } 一 2—ナフチルメチルァミン 80mg、参考例 2で得られた 1, 2, 3， 4一ブタンテトラカルボン酸 2， 3, 4—トリェチルエステル lOOmg及び 4—ジメチルァミノピリジン 27mgを塩化メチレン 5mlに溶解し、塩酸 1—ェチル—3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド 43mgを加えて室温で一夜攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈後、 1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー [酢酸ェチル] で粗精製後、中圧液体クロマトグラフィー [Lobar col n™、 size B、 Lic roprep™Si60 (メルク社製）；へキサン/酢酸ェチル = 2/1] により精製して、標題化合物 54mg (収率 40 %) を無色泡状固体として得た。

(2) 4 - [N - {(IRS, 2RS, 4E) - 5 - (2—ベンゾォキサゾリル）ー 1 一メチルー 2— （3, 4—メチレンジォキシフエニル）ー4一ペンテ二ル} - N -

(2—ナフチルメチル）力ルバモイル] 一 1, 2, 3—ブタントリカルボン酸の製造

上記（1)で得られた N—ァシル化体を製造例 1と同様に処理して、 4一 [N 一 {(IRS, 2RS, 4E) - 5 - (2—べンゾォキサゾリル）一 1—メチル—2— (3， 4ーメチレンジォキシフエニル）一 4—ペンテ二ル} - N - (2—ナフチルメチル）力ルバモイル] 一 1, 2， 3—ブタントリカルボン酸トリェチルエステルを製造し、得られたエステル体をテトラヒドロフラン lmlに溶解後、 3規定水酸化ナトリウム水溶液 0.5mlを加えて室温で一夜放置した。反応液を酢酸ェチルで希釈後、 1規定塩酸を加えて酸性とし、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、残渣を中圧液体クロマトグラフィー [Lobar column™^ size A、 RP— 8 (メルク社製）：ァセトニトリル /0.1 %トリフルォロ酢酸水溶液 = 1/1] により精製して、標題化合物 14mg (収率 52 %) を白色粉末として得た。

Ή一 NMR (CDCln + CD,OD) δ 0.80 - 1.00 (3Η, m 2.30一 3.75 (9H, m), 4.20 - 5.30 (3H, m), 5.85— 5.95 (2H, m), 6.40 - 6.80 (5H, m)， 7.20 - 7.50 (6H, m), 7.55 - 7.85 (5H, m)

FAB― MS： 693 (M + H) 上記反応で原料として使用した、 1, 2, 3, 4一ブタンテトラカルボン酸 2， 3, 4一トリェチルエステルに代えて対応するカルボン酸誘導体を用い、他は製造例 2と同様な反応を行って製造例 3の化合物を得た。製造例 3

3- [N- {(IRS, 2RS, 4E) -5- (2—ベンゾォキサゾリル）一 1—メチルー 2— （3， 4—メチレンジォキシフヱニル）一 4一ペンテ二ル} -N- (2—ナフチルメチル）力ルバモイル 1 一 1. 2, 2—プロパン卜リカルボン酸 Ή一 NMR (CD₃COCD₃) 6 ： 0.82― 1.04 (3H, m), 2.50 - 3.90 (7H, m), 5.93— 7.97 (21H, m)

FAB - MS： 679 (M + H) 製造例 4

(3RS, 4RS) 一 4一 [N- {(IRS, 2RS, 4E) 一 5— （2—べンゾォキサゾリル）一 1—メチルー 2— （3, 4—メチレンジォキシフヱニル） —4一ペンテ二ル} -N- (2—ナフチルメチル）力ルバモイル] 一 3—カルボキシー 4一ヒドロキシブタン酸ニナトリウムの製造

(1) (2RS, 3RS) —2— [N- {(IRS, 2RS, 4E) -5- (2-ベンゾォキサゾリル）一1—メチルー 2— (3， 4ーメチレンジォキシフエニル）一4-ペンテニル } -N- (2—ナフチルメチル）力ルバモイル] —5—才キソテトラヒドロフラン— 3—カルボン酸の製造

(2RS, 3RS) —2— [N- {(IRS, 2RS, 4E) -5- (2—ベンゾォキサゾリル）一 1ーメチルー 2— （3， 4-メチレンジォキシフエニル）一4一ペンテ二ル} -N- (2—ナフチルメチル）力ルバモイル] 一 5—才キソテトラヒド口フラン一 3—力ルボン酸 tert—ブチルエステル [原料として N— {(1RS, 2RS) 一 4, 4ージエトキン一 1一メチル一 2— （3, 4—メチレンジォキシフェニル）ブチル } —2—ナフチルメチルァミンと（2RS， 3RS) — 3— tert— ブトキシカルボ二ルー 5—才キソテトラヒドロフラン一 2—力ルボン酸を用い、製造例 1と同様な方法により合成] 47mgをギ酸 lmlに溶解し、室温で一夜放置した。反応液を減圧留去後、残渣にトルエンを加えて再留去し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 [へキサン/酢酸ェチル = 2ノ1— クロ口ホルムメタノール = 50Z1]で精製して、標題化合物 20mg (収率 46 %) を白色固体として得た。

Ή - NMR (CDCla) δ : 0.99 and 1.10 (total 3H， each d， J = 6.2Hz, 6.3Hz), 2.50 - 3.10 (5H， m), 4.15 - 4.25 and 4.37 - 4.47 (total 1H, each m), 4.50 - 5.35 (4H， m)， 5.73, 5.75, 5.88 and 5.94 (total 2H, each s)， 6.07 and 6.36 (total 1H, each d, J = 15.8 Hz, 15.8Hz), 6. 60 - 6.75 (4H, m)， 7.25 - 7.82 (11H, m)

FAB - MS： 633 (M + H)

(2) (3RS, 4RS) 一 4一 [N— {(IRS, 2RS, 4E) —5— （2—ベンゾォキサゾリル）一 1—メチルー 2— (3， 4ーメチレンジォキシフエニル）ー4一ペンテニル } 一 N— (2—ナフチルメチル）力ルバモイル] —3—カルボキシ— 4 ーヒドロキシブタン酸ニナトリウム

上記で得られたラクトン体 8mgをメタノール lmlとテ卜ラヒドロフラン lmlの混液に溶解し、氷冷攪拌下、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 26 1を加えた後、室温で 10分間攪拌した。反応液を減圧乾固することにより、標題化合物 10mg (収率定量的）を白色固体として得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ : 0.91 and 1.03 (total 3H， each d， J = 6.0Hz,

6.7Hz), 2.35 - 3.40 (6H, m), 4.60 - 5.10 (4H, m)， 5.86 and 5.90 (total

2H, each s)， 6.00 and 6.93 (5H, each m), 7.28 - 8.01 (11H, m) FAB― MS： 695 (M + H) 製造例 5

4一「N— {(1R, 2R, 4E) 一 5— （2—べンゾォキサゾリル）一 1—メチルー 2— (3, 4—メチレンジォキシフエニル）一 4一ペンテ二ル} - N - (2 —ナフチルメチル）力ルバモイル 1—3— tert—ブトキシカルボ二ルー 4—ヒドロキシー 3—ブテン酸の製造

(1) (3S, 4S) 一 4— [N - {(1R, 2R, 4E) 一 5 - （2—べンゾォキサゾリル）一 1ーメチルー 2— （3, 4—メチレンジォキシフエニル）一 4一ペンテ二ノレ } - N - (2—ナフチルメチル）力ルバモイル] 一 3— tert—ブトキシカルボニルー 4ーヒドロキシブタン酸メチルエステルの製造

(2S, 3S) 一 2— [N— {(1R, 2R， 4E) —5— (2—ベンゾォキサゾリノレ）一 1ーメチルー 2— （3, 4—メチレンジォキシフエニル） —4一ペンテ二ル} 一 N— （2—ナフチルメチル）力ルバモイル] 一 5—ォキソテ卜ラヒドロフラン— 3—力ルボン酸 tert—ブチルエステル [原料として参考例 5で得られた N - {(1R, 2R) —4， 4—ジエトキン一 1 —メチルー 2— （3， 4—メチレンジォキシフヱニル）ブチル } —2—ナフチルァミンと参考例 4で得られた（2S, 3S)—3— tert—ブトキシカルボ二ルー 5—ォキソテトラヒドロフラン一 2— カルボン酸を用い、製造例 1と同様な方法により合成] 193mgをテ卜ラヒド口フラン 5mlと水 2mlの混合液に溶解し、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 0. 31mlを加え、室温で 15時間攪拌した。反応液を 1規定塩酸を加えて酸性（約 pH4) とした後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去した。得られたカルボン酸を酢酸ェチルに溶解し少過剰のジァゾメタンを室温で加えた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [へキサンノ酢酸ェチル = 2/1] により精製して、標題化合物 202mg (収率定量的）を無色油状物として得た。

(2) 4 - [N - {(1R, 2R， 4E) —5— (2—べンゾォキサゾリル）一 1ーメチルー 2— （3, 4—メチレンジォキシフエニル）一 4一ペンテ二ル} - N - (2—ナフチルメチル）力ルバモイル] 一 3— tert—ブトキンカルボニル— 4 ーヒドロキシー 3—ブテン酸メチルエステルの製造

(3S, 4S) 一 4一 [N - {(1R. 2R, 4E) 一 5— （2—べンゾォキサゾリル）一 1ーメチルー 2— （3, 4—メチレンジォキシフエニル）一 4—ペンテ二ル} - N - (2—ナフチルメチル）力ルバモイル] 一 3— tert—ブトキシカルボ二ルー 4ーヒドロキシブ夕ン酸メチルエステル 36mgをクロ口ホルム 2mlに溶解し、 Dess - Martin試薬（パーョーデナン） 42mgを加え、室温で 1時間授拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液の混合液に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ力ゲル薄層クロマトグラフィー [Kieselger^M60F_25il、 Art™ 5744；へキサン酢酸ェチル = 3Z2] により精製して、標題化合物 14.7mg (収率 41 %) を無色油状物として得た。

(3) 4一 [N— {(1R. 2R, 4E) — 5— （2—べンゾォキサゾリル） — 1ーメチル一 2— （3， 4—メチレンジォキシフエニル）一 4—ペンテ二ル} - N - (2—ナフチルメチル）力ルバモイル] — 3— tert—ブトキシカルボ二ルー 4 ーヒドロキシ— 3—ブテン酸の製造

4一 [N— {(1R, 2R, 4E) 一 5— （2—べンゾォキサゾリル） — 1—メチルー 2— （3, 4—メチレンジォキシフエニル）一 4—ペンテ二ル} - N - (2 —ナフチルメチル）力ルバモイル] — 3— tert—ブトキシカルボ二ルー 4—ヒドロキシー 3—ブテン酸メチルエステル 9.9mgをテトラヒドロフラン 3mlと水 1mlの混合液に溶解し、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 140 1を加え、室温で 4時間攪拌した。反応液を 1規定塩酸を加えて酸性とした後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリ力ゲル薄層クロマトグラフィー [Kieselgel™ 60F₂₅₄、 Art™5744；クロロホルム/メタノール： 10/1] により精製して、標題化合物 6.9mg (収率 70 %) を無色泡状物質として得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ ： 0.96一 1.06 (3H， m)， 1.41 - 1.51 (9H, m) , 2.30— 3.29 (5H， m)， 4.15 - 4.98 (4H, m)， 5.88 - 6.34 (3H， m)， 6.41— 6.74 (4H， m), 7.21 - 7.88 (11H, m)

FAB - MS： 705 (M + H) 参考例 1

1, 2, 3—プロパントリカルボン酸 1, 2—ジ— tert—ブチルエステルの製造及びその光学分割

リチウムジイソプロピルァミドの 1.5Mシクロへキサン溶液 13.1mlをテトラヒドロフラン 10mlに溶解し、一 70°Cで冷却撹拌下、酢酸べンジル 2.96gのテトラヒドロフラン溶液（10ml)を加えて同温度で 30分間撹拌した。次いでマレイン酸のジー tert—ブチルエステル 2.96gのテトラヒドロフラン溶液 (10ml) を滴下し、同温度で 30分間撹拌した。反応液に水 20ml及びェチルエーテル 50mlを加えて抽出し、有機層を分取後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をジォキサン 50mlに溶解し、 10 %パラジウム-炭素触媒 0.4gを加えて、室温水素常圧下、 20時間接触還元した。触媒を瀘別後、溶媒を減圧留去し、残渣をへキサンで処理して得られた沈殿を瀘取後、乾燥することにより、標題化合物 3.02gを無色結晶性粉末、 mp55— 57 °C、として得た。

上記で得られたジ― tert—ブチルエステル 12.97gとシンコニジン 13.24g を四塩化炭素 1Lに加熱して溶解後、種結晶を加えて室温で 24時間放置した。結晶を濾取後、再び四塩化炭素 1Lに熱時溶解し、種結晶を加えて室温で 24時間放置する操作を更に 2度繰り返すことにより、便宜上（S*) —体と命名した標題化合物のシンコニジン塩 6.66g、 — 62.7 ° (c 1.0, クロ口ホルム）を得た。

上記で得られたシンコニジン塩を、氷冷下、ェチルエーテルと 1規定塩酸の混液に溶解し、有機層を分取後、常法により後処理することにより、標題化合物の（S*) —体、 [ a ]² _D。 + 4.44° (c 0.92,クロ口ホルム）を無色油状物とし w7 o

上記の光学分割操作の際に得られたもう一方の鏡像異性体を多く含む画分を遊離の酸に変換後、キニーネを用いてィソプロピルエーテル中で同様の操作を行うと、便宜上（R*) —体と命名した鏡像異性体が得られた。参考例 2

(2RS, 3SR) - 1, 2, 3, 4一ブタンテトラカルボン酸 2， 3, 4—トリェチルエステルの製造

(2RS， 3SR) 一 1, 2, 3, 4—ブタンテトラカルボン酸テトラェチルエステル 1.17gをエタノール 5mlと水 5mlの混液に溶解し、水酸化リチウム一水和物 142mgを加え、室温で一夜攒拌した。エタノールを減圧下留去した後、ジェチルエーテルを加え分液した。水層を分取し、 1規定塩酸を加えて酸性とした後、ジェチルエーテルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィー [クロ口ホルム/メタノール = 100ノ1→30ノ 1] により精製して、標題化合物 460mgを無色油状物として得た。参考例 3

(2RS, 3RS) — 3— tertーブトキシカルボ二ルー 5—才キソテトラヒドロフラン— 2—カルボン酸の製造

(1) (2RS, 3SR) 一 2—ジフエニルメトキシカルボ二ルー 5—才キソテトラヒドロフラン一 3—力ルボン酸の製造

(2RS, 3SR) — 5 —才キソテトラヒドロフラン一 2， 3 —ジカルボン酸 262mgをァセトン 5mlに溶解し、ジフエニルジァゾメタン 291mgを加えて室温で 20分間攪拌した。反応液を減圧乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [クロ口ホルムノメタノール = 100Z1→10Z1] により精製して、標題化合物 163mgを白色粉末として得た。

(2) (2RS, 3RS) 一 5—才キソテトラヒドロフラン一 2, 3—ジカルボン酸 3 一 tert—ブチル 2—ジフヱニルメチルエステルの製造

(2RS, 3SR) 一 2—ジフエニルメトキシカルボ二ルー 5—才キソテトラヒド口フラン一 3—力ルボン酸 163mg、 4—ジメチルァミノピリジン 59mg及び tert—ブタノール 36mgを塩化メチレン 4mlに溶解し、塩酸 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド l lOmgを加えて室温で 13時間攪拌した。反応液を塩化メチレンで希釈後、 10 %クェン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシゥムにより乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [へキサンノ酢酸ェチル = 10ノ1] により精製して、標題化合物 148mgを無色油状物として得た。

(3) (2RS, 3RS) 一 3— tert一ブトキシカルポ二ルー 5—才キソテトラヒド口フラン一 2—力ルボン酸の製造

(2RS, 3RS) 一 5—才キソテトラヒドロフラン一 2, 3—ジカルボン酸 3— tert—ブチル 2—ジフエニルメチルエステル 148mgを酢酸ェチル 4ιηΠこ溶解し、 10 %パラジウム一炭素触媒 mgを加え、室温水素常圧下、 15時間接触還元した。触媒を濾別後、溶媒を減圧留去し、残渣をベンゼンで洗浄して、標題化合物 66mgを白色結晶性粉末として得た。参考例 4

(2S, 3S) — 3— tert—ブトキンカルボ二ルー 5—ォキソテトラヒドロフランー 2—力ルボン酸の製造

(1) (IS, 2R) — 1ーヒドロキン一 1, 2, 3—プロパントリカルボン酸 3— tert 一ブチル 1, 2—ジェチルエステルの製造

n—ブチルリチウムの 1.69Mへキサン溶液 31mlをテトラヒドロフラン

30mlに溶解し、氷冷下ジイソプロピルアミン 7.1mlを加え、同温度で 30分間攪拌した後、 — 78°Cに冷却した。（S) —リンゴ酸ジェチルエステル 4.94g のテトラヒドロフラン 20ml溶液を— 50°C以下で滴下し、 — 20°Cにて 1.5時間攪拌した。反応液を- 78°Cに冷却後、ブロモ酢酸 tert -ブチルエステル 5. 58gとへキサメチルりん酸トリアミド 4.66gのテトラヒドロフラン 20ml溶液を - 50 °C以下で滴下した後、室温にて 1時間攪拌した。反応液を 0.5規定塩酸 150mlに注ぎ、ジェチルェ—テルにて抽出した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシゥムにより乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [へキサン酢酸ェチル = 5Z1→4Z1] により精製して、標題化合物 3.88gを黄色油状物として得た。

(2) (2S, 3R) 一 5—才キソテトラヒドロフラン一 2， 3—ジカルボン酸の製造 (1S， 2R) 一 1ーヒドロキシー 1, 2, 3—プロパントリカルボン酸 3— tert 一ブチル 1， 2 -ジェチルエステル 16.49g、酢酸 100ml及び濃塩酸 50mlを混合し、 70°Cで 5時間攪拌した。減圧下酢酸及び塩酸を留去した後、残渣を再び酢酸 100ml、濃塩酸 50mlに溶解し、 70°Cで 12時間攪拌した。酢酸及び塩酸を減圧留去後、残渣にトリフルォロ酢酸 100mlを加え、 60°Cで 5時間攪拌した。トリフルォロ酢酸を減圧下留去し、残渣をへキサン一酢酸ェチルから結晶化することにより標題化合物 9.38gを白色粉末として得た。

(3) (2S, 3R) —2—べンジルォキシカルボ二ルー 5—ォキソテトラヒドロフラン一 3—力ルボン酸の製造

(2S, 3R) —5—才キソテトラヒドロフラン一 2， 3—ジカルボン酸 5.2gをアセトン 88mlに溶解し、 1, 1'一ジンクロへキシルカルポジイミド 6.5gを加え、室温で 2時間攪拌した。反応液にベンジルアルコール 3.26mlを加え、同温度で 12時間攪拌した。不溶物を濾去後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー [へキサン Z酢酸ェチル = 4ノ 1→クロ口ホルム /メタノール = 50ノ 1] により精製して、標題化合物 7.93gを黄色固体として得た。

(4) (2S, 3S) 一 5—才キソテトラヒドロフラン一 2, 3—ジカルボン酸 2—べンジル 3— tert一ブチルエステルの製造

(2S, 3R) —2—ベンジルォキシカルボ二ルー 5—ォキソテトラヒドロフランー 3—力ルボン酸 7.93gをクロ口ホルム 75mlに溶解し、 4ージメチルアミノビリジン 5.5g、塩酸 1一ェチル—3— （3—ジメチルァミノプロピル）カルボジィミド 8.6g及び tert—ブチルアルコール 5.7mlを順次加え、室温で 60時間攪拌した。反応液を氷冷した 1規定塩酸に注ぎ、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [へキサン/酢酸ェチル = 5Z1] により精製して、標題化合物 6.48gを白色固体として得た。

(5) (2S, 3S) 一 3— tertーブトキシカルボ二ルー 5—ォキソテトラヒドロフラン一 2—力ルボン酸の製造

(2S, 3S) —5—ォキソテトラヒドロフラン一 2, 3—ジカルボン酸 2—ベンジル 3— tert—ブチルエステル 6.4gを酢酸ェチル 80mlに溶解し、 10 %パラジゥム -炭素触媒 640mgを加え、室温水素常圧下 3時間接触還元した。触媒を濾別後、濾液を減圧乾固し、標題化合物 4.39gを白色固体として得た。参考例 5

N - {(1R, 2R) —4， 4ージエトキシ一 1ーメチルー 2— (3, 4—メチレンジォキシフヱニル）ブチル } — 2—ナフチルメチルァミンの製造

(1) 5, 5—ジェトキシー 3— (3, 4—メチレンジォキシフエニル）ペンタン一 2—オンの製造 3, 4—メチレンジォキシフエニルアセトン 11.7gをジメチルホルムアミド 100mlに溶解し、氷冷撹拌下、 60 %油性水素化ナトリウム 2.76gを加え、同温度で 30分間攪拌した後、ョードアセトアルデヒドジェチルァセタール 20. 9gのジメチルホルムアミド 20ml溶液を加えて室温で 2時間撹拌した。反応液に水とェチルエーテルを加えて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、次いで無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [へキサン Z酢酸ェチル = 15/1→ 10/1] により精製して、標題化合物 18.3_gを得た。

(2) (2RS, 3SR) —5, 5—ジエトキン一 3— （3, 4—メチレンジォキシフエニル）ペンタン— 2—オールの製造

5， 5—ジエトキシ一 3— （3, 4—メチレンジォキシフエニル）ペンタン一 2—オン 18.3gをテトラヒドロフラン 200mlに溶解し、 — 78°Cで冷却撹拌下、水素化トリー sec—ブチルホウ素リチウムの 1Mテトラヒドロフラン溶液 65mlを加えて同温度で 1時間撹拌した。反応液に、氷冷撹拌下、 3規定水酸化ナトリゥム水溶液 109mlを加え、続 Lヽて 30 %過酸化水素水 48mlを徐々に滴下後、室温で 1時間撹拌した。反応液にェチルエーテルと水を加えて抽出し、有機層を飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [へキサン/酢酸ェチル = 10/1 →3/1] により精製して、標題化合物 16.8gを得た。

(3) (2S, 3R) 一 5, 5—ジエトキシ一 3— (3， 4—メチレンジォキシフエ二ル）ペンタン一 2—オールの製造

(2RS, 3SR) —5, 5—ジエトキシー 3— （3, 4—メチレンジォキシフエ二ノレ）ペンタン— 2—オール 31.98gをビニルアセテート 320mlに溶解し、トリェチルアミン 15.1mlを加えた。次いで固定化リパーゼ（トヨチーム LIP) 1. 0gを加え、 30°Cで 16時間攪拌した。更に固定化リパーゼ 0.9gを加え、同温度で 46時間攪拌した。不溶物を濾去後、濾液を酢酸ェチルで希釈した後、 1 規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [へキサン/酢酸ェチル = 5/1 →1/1] により精製して、（2R， 3S) 一 2—ァセトキシー 5, 5—ジエトキシ - 3 - (3， 4ーメチレンジォキシフエニル）ペンタン 18.40g及び標題化合物 16.05gをそれぞれ無色油状物として得た。

(4) (1R, 2R) 一 4， 4ージエトキシー 1 —メチルー 2— (3， 4ーメチレンジォキシ）フヱニルブチルァミンの製造

(2S, 3R) 一 5， 5—ジエトキシ一 3— (3， 4ーメチレンジォキシフエニル）ペンタン— 2—オール 15.2gを酢酸ェチル 130mlに溶解し、氷冷撹拌下、トリェチルァミン 14.0mlと塩化メタンスルホニル 6.0mlを加えて同温度で 30 分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温で 30分間激しく撹拌した後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去した。続いて、残渣をジメチルホルムアミド 100mlに溶解し、アジ化ナトリウム 16. 7gを加えて 120°Cで 1時間加熱撹拌した。反応液を室温まで放冷後、ェチルエーテルと水を加えて抽出し、有機層を分取後、飽和食塩水で洗浄、次いで溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトリフエニルホスフィン 13.5gとともに 10 %含水テトラヒドロフラン 110ml中で 4時間加熱還流した。反応液を減圧乾固後、残渣をシリカゲルカラムグロマトグラフィー [酢酸ェチル→酢酸ェチル Zメタノール = 10 1] で精製して、標題化合物 11.8gを得た。

(5) N— {(1R, 2R) —4， 4ージエトキシー 1ーメチルー 2— （3， 4ーメチレンジォキシフエニル）ブチル } 一 2—ナフチルメチルァミンの製造

(1R, 2R) 一 4， 4—ジェトキシー 1 —メチルー 2— （3, 4—メチレンジォキシ）フエニルブチルアミン 11.8gをメタノール 80mUこ溶解し、 2—ナフトアルデヒド 5.98gを加えて 60°Cで 3時間撹拌した。反応液を 0°Cに冷却し、水素化ホウ素ナトリウム 2.27gを加え、室温で 1時間撹拌した。反応液を水に加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシゥムにより乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [へキサン酢酸ェチル = 10/1→2 1] で精製して、標題化合物 16.6gを得た。産業上の利用可能性本発明の抗腫瘍性又は抗エイズ性組成物は、蛋白質一ファルネシル卜ランスフエラーゼ阻害剤及び生体内でファルネシルピロリン酸の減少を来す薬剤を組み合わせることにより、癌遺伝子蛋白質 Rasの機能発現を著しく抑制し、抗腫瘍剤又は抗エイズ剤として有用である。

Claims

(1) 有効成分として蛋白質一ファルネシルトランスフェラ一ゼ阻害剤及び生体内でフアルネシルピロリン酸の減少を来す薬剤を配合してなる抗腫瘍性又は抗エイズ性組成物。請

(2) 生体内でフアルネシルピロリン酸の減少を来す薬剤がフアルネシルピロリン酸の生合成阻害剤である請求項 1記載の抗腫瘍性又は抗エイズ性組成物。

(3) ファルネシルピ口リン酸の生合成阻害剤がヒドロキシメチルグルタリル CoA還元酵素阻害剤である請求項 2記の載の抗腫瘍性又は抗エイズ性組成物。

(4) ヒドロキシメチルダルタリル CoA還元酵素阻害剤がロバスタチン、シンバス夕チン、プラバスタチン又はフルパスタチンである請求項 3記載の抗腫瘍性又は抗エイズ性組成物。

(5) 蛋白質ーフアルネシルトランスフヱラーゼ阻害剤囲がフアルネシルピロリン酸に拮抗する競合的阻害剤である請求項 1記載の抗腫瘍性又は抗エイズ性組成物。

(6) 蛋白質—フアルネシルトランスフェラーゼ阻害剤が一般式 [I一 a]

[ I一 a ]

[式中、

Ar² 及び Ar³し

は同一又は異なって、ァリール基又は複素芳香環基を： A'^aは低級アルキル基、水酸基、低級ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級カルボキシアルキル基、ァリール基及びァラルキル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよ t、炭素数 2ないし 8の飽和又は不飽和脂肪族炭化水素基を； Q^laは一（C¾)_m— （ここにおいて、 mは 1ないし 6の整数を意味する）又は— （CH₂)_n— W'^a— (CH₂)_P - (ここにおいて、 W^laは酸素原子、硫黄原子、ビニレン基又はェチニレン基を； n及び pは同一又は異なつて、 0ないし 3の整数を意味する）で表される基を； R^laは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、又はハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよいァリ一ル基若しくは複素芳香環基を； R^2a、 R^7a及び R^8aは同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基又は低級ァルコキシ基を； R^3a及び R^4aは同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シァノ基、カルボキシル基、低級アルコキシ力ルボニル基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、低級フルォロアルキル基又は低級アルコキシ基を； R^5aは低級アルキル基を； R^6aは水素原子又低級アルキル基を意味する] で表される化合物、その医薬として許容されうる塩又はエステルである請求項 1記載の抗腫瘍性又は抗エイズ性組成物。

(7) 蛋白質—フアルネシルトランスフヱラーゼ阻害剤が一般式 [I一 b]

[式中、

は同一又は異なって、ァリール基又は複素芳香環基を； A^lbは低級アルキル基、水酸基、低級ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級カルボキシアルキル基、ァリール基及びァラルキル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよ t、炭素数 2ないし 8の飽和又は不飽和脂肪族炭化水素基を； X^lh及び Y^lbは同一又は異なって、酸素原子、硫黄原子、力ルポ二ル基、 - CHR^,ob - (ここにおいて、 R^1C)bは水素原子又は低級アルキル基を示す）若しくは— NR'^lb— (ここにおいて、 R^llbは水素原子又は低級アルキル基を示す）で表される基、又は X^lb及び Y'^bが一緒になってビニレン基若しくはェチニレン基を； R'^b、 R² R^3b、 R^Bb及び R^9bは同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を； R"^b 及び R^5bは同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シァノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、低級フルォロアルキル基又は低級アルコキシ基を； R^6bは低級アルキル基を： R^7bは水素原子又は低級アルキル基を意味する。ただし、 X^lb及び Y^lbのいずれか一方が酸素原子、硫黄原子又は— NR^llb— (ここにおいて、 R^llbは前記の意味を有する）で表される基を意味する場合、他方はカルボニル基又は一 CHR^lt)b— （ここにおいて、 R^1Qbは前記の意味を有する）で表される基を意味する] で表される化合物、その医薬として許容されうる塩又はエステルである請求項 1記載の抗腫瘍性又は抗エイズ性組成物。

(8) 蛋白質一ファルネシルトランスフヱラ一ゼ阻害剤と生体内でファルネシルピロリン酸の減少を来す薬剤との重量比が 0.001： 1〜1000： 1である請求項 1記載の抗腫瘍性又は抗エイズ性組成物。