BG104962A - Пиролидини като инхибитори на неуроаминидази - Google Patents

Пиролидини като инхибитори на неуроаминидази Download PDF

Info

Publication number
BG104962A
BG104962A BG104962A BG10496200A BG104962A BG 104962 A BG104962 A BG 104962A BG 104962 A BG104962 A BG 104962A BG 10496200 A BG10496200 A BG 10496200A BG 104962 A BG104962 A BG 104962A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
carboxylic acid
pyrrolidine
hydrogen
alkyl
alkenyl
Prior art date
Application number
BG104962A
Other languages
English (en)
Inventor
Clarence MARING
Yu-Gui Gu
Hui-Ju Chen
Yuanwei Chen
David DEGOEY
William FLOSI
Vincent Giranda
David GRAMPOVNIK
Warren KATI
Dale Kempf
Larry Klein
Allan KRUEGER
Zhen Lin
Darold Madigan
Keith MCDANIEL
Steven Muchmore
Hing Sham
Kent Stewart
Vincent STOLL
Minghua Sun
Gary Wang
Sheldon Wang
Yibo Xu
Ming YEUNG
Chen Zhao
April Kennedy
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Publication of BG104962A publication Critical patent/BG104962A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Съединенията с формула@@са полезни за инхибиране на неураминидази на болестотворни микроорганизми, по-специално на грипна неураминидаза. Изобретението се отнася и до състави и методи за профилактика и лечение на болести, причинени от микроорганизми,имащи неураминидаза, както и до методи за получаване на съединения и синтетични междинни съединения, използвани при тези методи.

Description

ПИРОЛИДИНИ КАТО ИНХИБИТОРИ НА НЕУРАМИНИДАЗИ
Област на техниката
Настоящето изобретение се отнася до нови съединения, състави и методи за инхибиране на неураминидаза и по-специално грипна неураминидаза. Изобретението също така разглежда състав и методи за превенция и лечение на грип и метод за получаване на такива съединения и междинни съединения, използвани при тези методи.
Предшестващо състояние на техниката
Редица болестотворни микроорганизми притежават неураминидаза (известна също като сиалидаза), която участва в процеса на репликация на микроорганизма. По-специално, неураминидаза притежават вируси от групите ортомиксовирус и парамиксовирус. Болести, свързани с парамиксовируси, включват болести, свързани с респираторния синцитиален вирус (RSV), пневмония и бронхит (свързани с парамиксовирус тип 3) и ларинготрахеобронхит (свързан с парамиксовирус тип 1). Някои от найважните болестотворни микроорганизми при човека и/или при други животни, които съдържат неураминидаза, включват Vibrio cholerae, Clostridium perfringens, Streptococcus pneumoniae, Arthrobacter sialophilus, грипен вирус, парагрипен вирус, паротитен вирус, вирус на нюкасълска болест, вирус на птича чума, конски грипен вирус и вируса Sendai.
Смъртността, предизвикана от грип, е сериозен проблем по целия свят. Болестта напада хора, нисши животни и някои птици. Въпреки че съществуват ваксини, съдържащи умаломощен грипен вирус, тези ваксини осигуряват само имунологична защита срещу някои грипни щамове и са по-малко ефективни при иначе казано имунологично компроментирани групи от населението, като възрастни хора, малки деца и при тези, които страдат от хронични респираторни болести. Загубата на производителност поради отсъствия вследствие грипно заболяване се изчислява на 1 билиона долара годишно.
Съществуват два основни щама на грипния вирус (означени като А и В). Понастоящем са налице само няколко фармацевтични продукта, изпитани за лечение на грип. Те включват амантадин и римантадин, които са активни само по отношение на щама А на грипния вирус, и рибаварин, при който съществува ограничението доза-токсичност. По време на лечението с тези средства се появява бързо мутантен вирус, който е резистентен на амантадин и римантадин.
Неураминидаза е един от двата главни вирусни протеина, които се подават от обвивката на грипния вирус. По време на освобождаването на възпроизведения вирус от заразените клетки неураминидазата отцепва крайни остатъчни групи на сиаловата киселина от гликопротеините, гликолипидите и олигозахаридите върху клетъчната повърхност. Инхибирането на ензимната активност на неураминидазата води до агрегация на възпроизведения вирус върху повърхността. Такъв вирус не е в състояние да зарази нови клетки и вирусната репликация следователно се забавя или блокира. Рентгено-кристалографски изследвания и подреждането на последователностите показва, че остатъчните групи, които са в директен контакт със сиалокиселинната част на субстрата се съхраняват стриктно в неураминидазата от всичките грипни щамове А и В. Следователно съединение, което се свързва към
сиалокиселинната област на свързване от активното място на неураминидазата, ще блокира репликацията и на двата щама А и В на грипния вирус. Съединения, които са инхибитори на грипната неураминидаза, биха били полезни за превенция на грипна инфекция, както и за лечение на грипната инфекция.
Следващите източници разкриват производни на неураминовата киселина с установена полза, указана след всеки източник:
L. Von Itzstein, et al., Европейска патентна заявка No. ЕР539204, публикувана на 28 април 1993 (противовирусно средство);
Т. Honda, et al., Европейска патентна заявка No. ЕР823428, публикувана на 11 февруари 1998 (инхибитор на сиалидаза; лечение на грип);
Т. Honda, et al., Международна патентна заявка No. WO98/06712, публикувана на 19 февруари 1998 (инхибитор на сиалидаза; инфлуенца remedy);
L. Von Itzstein, et al., Международна патентна заявка No. WO95/20583. публикувана на 3 август 1995 (инхибитор на вирусната неураминидаза; лечение на грип);
Р. Smith, Международна патентна заявка No. W095/18800, публикувана на 13 юли 1995 (инхибитор на вирусната неураминидаза);
Р. Colman, et al., Международна патентна заявка No. WO92/06691, публикувана на 30 април 1992 (инхибитор на вирусната неураминидаза);
L. Von Itzstein, et al., Американски патент No. 5,648,379, издаден на 15 юли 1997 (лечение на грип);
Р. Reece, et al., Международна патентна заявка No. WO97/32214, публикувана на 4 септември 1997 (свързване към активното място на неураминидазата на грипния вирус); и
P. Reece, et al., Международна патентна заявка No. WO98/21243, публикувана на 23 май 1998 (противогрипно средство).
Следващите източници разкриват производни на сиаловата киселина с установена полза, указана след всеки източник:
Y. Ohira, et al., Международна патентна заявка No. WO98/11083, публикувана на 19 март 1998 (противовирусно средство);
Y. Ohira, Европейска патентна заявка No. ЕР882721, публикувана на 9 декември 1998 (противовирусно средство); и
B. Glanzer, et al., Helvetica Chimica Acta 74 343-369 (1991) (инхибитор на неураминидазата на холерния вибрион).
Следващите източници разкриват бензенови производни, циклохексанови производни или циклохексенови производни с установена полза, указана след всеки източник:
Y. Babu, et al., Американски патент No. 5,602,277, издаден на 11 февруари 1997 (инхибитори на неураминидазата);
M. Luo, et at., Американски патент No. 5,453,533, издаден на 26 септември 1995 (инхибитор на грипната неураминидаза; лечение на грип);
Y. Babu, et al., Международна патентна заявка No. WO96/30329, публикувана на 3 октомври 1996 (инхибитори на неураминидазата; лечение на грип);
N. Bischofberger, et al., Американски патент No. 5,763,483, издаден на 9 юни 1998 (инхибитор на неураминидазата); и
К. Kent, et al., Международна патентна заявка No. 98/07685, публикувана на 26 февруари 1998 (междинни съединения за получаване на инхибитори на неураминидазата).
C. Kim, et al., Международна патентна заявка No. WO98/17647, публикувана на 30 април 1998 разкрива пиперидинови производни, полезни като инхибитори на неураминидазата.
N. Bischofberger, et al., Международна патентна заявка No. WO96/26933, публикувана на 6 септември 1996 разкрива редица заместени 6-членни пръстенни съединения, полезни като инхибитори на неураминидазата.
Следващите източници разкриват дихидропиранови производни полезни като инхибитори на вирусната неураминидаза:
D. Andrews, et al., Международна патентна заявка No. WO97/06157, публикувана на 20 февруари 1997; и
Р. Cherry, et al., Международна патентна заявка No. WO96/36628, публикувана на 21 ноември 1996.
С. Kim, et al., Американски патент No. 5,512,596, издаден на 30 април 1996 разкрива 6-членни пръстенни ароматни производни, полезни като инхибитори на неураминидазата.
G. Diana, et al., Международна патентна заявка No. WO98/03487, публикувана на 29 януари 1998 разкрива заместени пиридазини, полезни за лечение на грип.
В. Horenstein, et al., Международна патентна заявка No. WO99/06369, публикувана на 11 февруари 1999 разкрива пиперазинови производни, полезни като инхибитори на неураминидазата.
Y. Babu, et at., Международна патентна заявка No. WO97/47194, публикувана на 18 декември 1997 разкрива заместени циклопентани, полезни като инхибитори на неураминидазата и за лечение на грип.
L. Czollner, et al., Helvetica Chirnica Acta 73 1338-1358 (1990) разкрива пиролидинови аналози на неураминова киселина, полезни като инхибитори на холерния вибрион на сиалидазите.
Следващите източници разкриват аналози на сиастатин В, полезни като инхибитори на неураминидазата:
Y. Nishimura, et al., Natural Product Letters 139-44 (1992); и
Y. Nishimura, et al., Natural Product Letters 133-38 (1992).
C. Penn, Английска патентна заявка No. GB2292081, публикувана на 14 февруари 1996 разкрива използването на инхибитор на неураминидазата в комбинация с грипна ваксина.
Обект на изобретението е да предостави съединения, които инхибират неураминидазата на болестотворни микроорганизми; поспециално - вирусната неураминидаза; и още по-специално - грипната неураминидаза.
Обект на изобретението е също така да предостави съединения, които инхибират неураминидазата от А и от В щамове на грипния вирус.
Друг обект на изобретението е да осигури профилактика на грипна инфекция при хора и други бозайници.
Друг обект на изобретението е да предостави лечение на грипна инфекция при хора и други бозайници.
Друг обект на изобретението е да предостави съединения, притежаващи активност към вируса на грип А и вируса на грип В посредством инхибиране на грипната неураминидаза при орално приемане на тези съединения.
Друг обект на изобретението е да предостави съединение, което може да бъде транспортирано ефективно от плазмата в белодробната бронхоалвеоларна течност при хора и други бозайници с цел да блокира репликацията на грипния вирус в тъканите.
Техническа същност на изобретението
Настоящето изобретение разкрива съединения, притежаващи формула I:
Ί
Υ.
R6 ι
или техни фармацевтично приемливи сол, естер или пролекарство, където R} е избран от групата, включваща
(a) -СО2Н, (b) -СН2СО2Н, (с) -SO3H, (d) -CH2SO3H, (е) -SO2H, (f) -CH2SO2H, (g) -PO3H2, (h) -CH2PO3H2, (i) -PO2H, (j) -CH2PO2H, (k) тетразолил, (1) -СН2-тетразолил, (m) -C(=O)-NH-S(O)2-R11, (n) -CH2C(=O)-NH-S(O)2-Rn, (o) -SO2N(T-Rn)R12 и (p) -CH2SO2N(T-R11)R12, където T е избран от групата, включваща (i) връзка, (ii) -С(=0)-, (iii) -С(=О)О-, (iv) -C(=O)S-, (v) -C(=O)NR36-, (vi) -C(=S)O-, (vii) -C(=S)S- и (viii) -C(=S)NR36-,
Rn е избран от групата, включваща (i) СГС12 алкил, (ii) C2-C12 алкенил, (iii) циклоалкил, (iv) (циклоалкил)алкил, (v) (циклоалкил)алкенил, (vi) циклоалкенил, (vii) (циклоалкенил)алкил, (viii) (циклоалкенил)алкенил, (ix) арил, (х) (арил)алкил, (xi) (арил)алкенил, (xii) хетероциклен, (xiii) (хетероциклен)алкил и (xiv) (хетероциклен)алкенил; и
R12 и R36 са избрани независимо от групата, включваща (i) водород, (ii) CrC12 алкил, (iii) С2-С12 алкенил, (iv) циклоалкил, (v) (циклоалкил)алкил, (vi) (циклоалкил) алкенил, (vii) циклоалкенил, (viii) (циклоалкенил)алкил, (ix) (циклоалкенил)алкенил, (х) арил, (xi) (арил)алкил, (хп) (арил)алкенил, (xiii) хетероциклен, (xiv) (хетероциклен) алкил и (xv) (хетероциклен)алкенил;
X е избран от групата, включваща (a) -C(=O)-N(R*)-, (b) -N(R*)-C(=O)-, (с) -C(=S)-N(R*)-,
О (d) -N(R*)-C(=S)-, (е) -N(R*)-SO2- и (f) -SO2-N(R*)-, където R‘ е водород, СрСз нисш алкил или циклопропил;
R2 е избран от групата, включваща (а) водород, (Ь) СГС6 алкил, (с) С2-С6 алкенил, (d) С3-С6 циклоалкил, (е) С5-С6 циклоалкенил, (f) хало СГС6 алкил и (g) хало С2-С6 алкенил;
или R2-X- е
където Yx е -СН2-, -О-, -S- или -ΝΗ- и Υ2 е -С(=О)- или -C(Raa)(Rbb)където Raa и Rbb са независимо избрани от групата, включваща водород, СрСз нисш алкил, хидроксиметил, 1-хидроксиетил, 2хидроксиетил, аминометил, 1-аминоетил, 2-аминоетил, тиолметил, 1тиолетил, 2-тиолетил, метоксиметил, N-метиламинометил и метилтиометил;
R3 и R4 са избрани независимо от групата, включваща (а) водород, (b) циклоалкил, (c) циклоалкенил, (d) хетероциклен, (е) арил и (f) -Z-R14 където Z е (i) -C(R37a)(R37b)-, (ii) -C(R47)=C(R48)-, (iii) -C=C-, (iv) -C(=O)-, (v) -C(=S)-, (vi) -C(=NR15)-, (vii) -C(R37a)(OR37c)-, (viii) -C(R37a)(SR37c)-, (ix) -C(R37a)(N(R37b)(R37c))-, (x) -C(R37a)(R37b)-O-, (xi) -C(R37a)(R37b)-N(R37c)-, (xii) -C(R37a)(R37b)-N(O)(R37c)-, (xiii) -C(R37a)(R37b)-N(OH)-, © (xiv) -C(R37a)(R37b)-S-, (XV) -C(R37a)(R37b)-S(O)-, (xvi) -C(R37a)(R37b)-S(O)2-, (xvii) -C(R37a)(R37b)-C(=O)-, (xviii) -C(R37a)(R37b)-C(=S)-, (xix) -C(R37a)(R37b)-C(=NRls)-, (xx) -C(R37a)(OR37c)-C(=O)-, (xxi) -C(R37a)(SR37c)-C(=O)-, (xxii) -C(R37a)(OR37c)-C(=S)-, (xxiii) -C(R37a)(SR37c)-C(=S)-, (xxiv) -C(=O)-C(R37a)(OR37c)-, (xxv) -C(=O)-C(R37a)(SR37c)-, (xxvi) -C(=S)-C(R37a)(OR37c)-, (xxvii) -C(=S)-C(R37a)(SR37c)-, (xxviii) -C(R37a)(OR37c)-C(R37a)(OR37c)-, ©(xxix) -C(R37a)(SR37c)-C(R37a)(OR37c)-, (xxx) -C(R37a)(OR37c)-C(R37a)(SR37c)-, (xxxi) -C(R37a)(SR37c)-C(R37a)(SR37c)-, (xxxii) -C(=O)-C(=O)-, (xxxiii) -C(=S)-C(=S)-, (xxxiv) -C(=O)-O-, (xxxv) -C(=O)-S-, (xxxvi) -C(=S)-O-, (xxxvii) -C(=S)-S-, (xxxviii) -C(=O)-N(R37a)-, (xxxix) -C(=S)-N(R37a)-, (xl) -C(R37a)(R37b)-C(=O)-N(R37a)-, (xii) -C(R37a)(R37b)-C(=S)-N(R37a)-, (xiii) -C(R37a)(R37b)-C(=O)-O(xliii) -C(R37a)(R37b)-C(=O)-S-, (xUv) -C(R37a)(R37b)-C(=S)-O-, (xlv) -C(R37a)(R37b)-C(=S)-S-, (xlvi)-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=O)-, (xlvii) -C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=S)-, (xlviii) -C(R37a)(R37b)-O-C(=O)-, (xlix) -C(R37a)(R37b)-S-C(=O)-, (1) -C(R37a)(R37b)-O-(=S)-, (li) -C(R37a)(R37b)-S-C(=S)-, (lii)-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=O)-N(R37a)-, (liii) -C(R37 a)(R37b)-N(R37b)-C(=S)-N(R37a)-, (liv)-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=O)-O-, (lv)-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=O)-S-, (lvi)-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=S)-O-,
O (lvii)-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=S)-S-, (lviii) -C-(R37a)(R37b)-O-C(=O)-N(R37a)-, (lix)-C(R37a)(R37b)-S-C(=O)-N(R37a)-, (lx)-C(R37a)(R37b)-O-C(=S)-N(R37a)-, (Ixi)-C(R37a)(R37b)-S-C(=S)-N(R37a)-, (lxii) -C(R37a)(R37b)-O-C(=O)-O-, (lxiii) -C(R37a)(R37b)-S-C(=O)-O-, (lxiv) -C(R37a)(R37b)-O-C(=O)-S-, (Ixv) -C(R37a)(R37b)-S-C(=O)-S-, ©(lxvi) -C(R37a)(R37b)-O-C(=S)-O-, (lxvii) -C(R37a)(R37b)-S-C(=S)-O-, (Ixviii) -C(R37a)(R37b)-O-C(=S)-S-, (bdx) -C(R37a)(R37b)-S-C(=S)-SИЛИ (lxx) -C(R37a)(R37b)-C(R37a)(OR37c)-;
R«e (i) водород, (ii) CrC12 алкил, (iii) халоалкил, (iv) хидроксиалкил, (v) тиол-заместен алкил, (vi) И37сО-заместен алкил, (vii) К37с8-заместен алкил, (viii) аминоалкил, (ix) (R37c)NH-3aMecTeH алкил, (х) (R37a)(R37c)N-3aMecTeH алкил, (xi) R37aO-(O=)C-3aMecTeH алкил, (xii) R37aS-(O=)C-3aMecTeH алкил, (xiii) R37aO-(S=)C-3aMecTeH алкил, (xiv) R37aS-(S=)C-3aMecTeH алкил, (xv) (R37aO)2-P(=O)-3aMecTeH алкил, (xvi) цианоалкил,
(xvii) C2-C12 алкенил, (xviii) халоалкенил, (xix) C2-C12 алкинил, (xx) циклоалкил, (xxi) (циклоалкил)алкил, (xxii) (циклоалкил)алкенил, (xxiii) (циклоалкил)алкинил, (xxiv) циклоалкенил, (xxv) (циклоалкенил)алкил, (xxvi) (циклоалкенил)алкенил, (xxvii) (циклоалкенил)алкинил, (xxviii) арил, (xxix) (арил)алкил, (xxx) (арил)алкенил, (xxxi) (арил)алкинил, (xxxii) хетероциклен, (xxxiii) (хетероциклен)алкил, (xxxiv) (хетероциклен)алкенил или (xxxv) (хетероциклен)алкинил, при условие, че R14 е различен от водород, когато Z е
-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=O)-O-,
-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=S)-O-,
-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=O)-S-,
-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=S)-S-, -C(R37a)(R37b)-O-C(=O)-O-,
-C(R37a)(R37b)-O-C(=S)-O-, -C(R37a)(R37b)-S-C(=0)-0-, -C(R37a)(R37b)-S-C(=S)-O-,-C(R37a)(R37b)-O-C(=O)-S-, -C(R37a)(R37b)-O-C(=S)-S-, -C(R37a)(R37b)-S-C(=O)-S- или -C(R37a)(R37b)-S-C(=S)-S-;
R37a, R37b, R47 и R48 във всеки един случай са избрани независимо от групата, включваща (i) водород, (п) СГС12 алкил, (iii) халоалкил, (iv) хидроксиалкил, (ν) алкоксиалкил, (vi) С2-С12 алкенил, (vii) халоалкенил, (viii) С2-С12 алкинил, (ix) циклоалкил, (х) (циклоалкил)алкил, (xi) (циклоалкил)алкенил, (xii) (циклоалкил)алкинил, (xiii) циклоалкенил, (xiv) (циклоалкенил)алкил, (xv) (циклоалкенил)алкенил, (xvi) (циклоалкенил)алкинил, (xvii) арил, (xviii) (арил)алкил, (xix) (арил)алкенил, (хх) (арил)алкинил, (xxi) хетероциклен, (xxii) (хетероциклен)алкил, (xxiii) (хетероциклен)алкенил и (xxiv) (хетероциклен)алкинил;
R37c във всеки един случай е независимо избран от групата, включваща (i) водород, (й) СГС12 алкил, (iii) халоалкил, (iv) С2-С12 алкенил, (ν) халоалкенил, (vi) С2-С12 алкинил, (vii) циклоалкил, (viii) (циклоалкил)алкил, (ix) (циклоалкил)алкенил, (х) (циклоалкил) алкинил, (xi) циклоалкенил, (xii) (циклоалкенил)алкил, (xiii) (циклоалкенил)алкенил, (xiv) (циклоалкенил)алкинил, (xv) арил, (xvi) (арил)алкил, (xvii) (арил)алкенил, (xviii) (арил)алкинил, (xix) хетероциклен, (хх) (хетероциклен) алкил, (xxi) (хетероциклен) алкенил, (xxii) (хетероциклен)алкинил, (xxiii) -C(=O)-R14, (xxiv) -C(=S)-R14, (xxv) -S(O)2-R14 и (xxvi) хидроксиалкил;
или когато Z e -C(R37a)(R37b)-N(R37c)-, тогава N(R37c) и R14, взети заедно, са азидогрупа;
или когато Z е -C(R37a)(R37b)-N(O)(R37c)-, тогава N(O)(R37c) и
R14, взети заедно, са N-окислен 3-7-членен хетероциклен пръстен, съдържащ най-малко един N-окислен пръстенен азотен атом;
или когато Z е -C(R37a)(OR37c)-, -C(R37a)(SR37c)- или
-C(R37a)(N(R37b)(R37c))-, тогава R37a, R14 и въглеродният атом, с който са свързани, взети заедно образуват циклопентилов, циклопентенилов, циклохексилов или циклохексенилов пръстен;
R15 е избран от групата, включваща (i) водород, (ii) хидрокси, (iii) амино, (iv) СГС12 алкил, (ν) халоалкил, (vi) С2-С12 алкенил, (vii) халоалкенил, (viii) циклоалкил, (ix) (циклоалкил)алкил, (х) (циклоалкил)-алкенил, (xi) циклоалкенил, (xii) (циклоалкенил)алкил, (xiii) (циклоалкенил)алкенил, (xiv) арил, (xv) (арил) алкил, (xvi) (арил) алкенил, (xvii) хетероциклен, (xviii) (хетероциклен)алкил и (xix) (хетероциклен)алкенил;
или R3 и R4 взети заедно с атома, към който са прикачени, образуват карбоциклен или хетероциклен пръстен, съдържащ от 3 до 8 пръстенни атома;
R5 е избран от групата, включваща (а) водород, (b) -CH(R38)2, (с) -O-R40, (d) С2-С4 алкинил, (е) циклопропил, (f) циклобутил, (g) -C(=Q!)-R17 и (h) -N(R19)2, където Qx е О, S или N(R18);
R17 и R18 са независимо избрани във всеки един случай от групата, включваща водород, метил и етил;
R19, R38 и R40 са независимо избрани във всеки един случай, от групата включваща (i) водород, (ii) СГС12 алкил, (iii) халоалкил, (iv) С2-С 12 алкенил, (ν) халоалкенил, (vi) циклоалкил, (vii) (циклоалкил)алкил, (viii) (циклоалкил)алкенил, (ix) циклоалкенил, (х) (циклоалкенил)алкил, (xi) (циклоалкенил)алкенил, (xii) арил, (xiii) (арил)алкил, (xiv) (арил) алкенил, (xv) хетероциклен, (xvi) (хетероциклен)алкил и (xvii) (хетероциклен)алкенил;
Y е избран от групата, включваща (а) водород, (Ь) СГС5 алкил, (с) СГС5 халоалкил, (d) С2-С5 алкенил, (е) С2-С5 халоалкенил, (f) С2-С5 алкинил, (g) С3-С5 циклоалкил, (h) С3-С5 циклоалкил-СрДО-Сз-алкил, (i) С5 циклоалкенил, (j) С5 циклоалкенил-СрДО-Сз-алкил, (k) С5 циклоалкенил-С2-до-С3-алкенил, (1) -(CHR39)nOR2o, (m) -CH(OR20)-CH2(OR20), (n) -(CHR39)nSR21, (ο) -(CHR39)nCN, (ρ) -(CHR39)nN3, (q) фенил, (г) халозаместен фенил, (s) -(CHR39)nC(=Q2)R22, (t) -(CHR39)nN(=Q3), (u) -N(O)=CHCH3, (v) -(CHR39)nNR23R24, (w) хало и (x) хетероциклен пръстен, съдържащ от 3 до 6 пръстенни атома;
където η е 0, 1 или 2; Q2 е О, S, NR25 или CHR26; и Q3 е NR41 или CHR42;
R2q във всеки един случай е независимо (i) водород, (п) метил, (iii) етил, (iv) н-пропил, (ν) изопропил, (vi) СГС3 халоалкил, (vii) винил, (viii) пропенил, (ix) изопропенил, (х) алил, (xi) С2-Сз халоалкенил, (хп) амино, (xiii) -NHCH3, (xiv) -N(CH3)2, (xv) -NHCH2CH3, (xvi) -N(CH3)(CH2CH3), (xvii) -N(CH2CH3)2 или (xviii) -N(=CH2);
R2ie (i) водород, (ii) метил, (iii) етил, (iv) н-пропил, (v) изопропил, (vi) Q-C3 халоалкил, (vii) винил, (viii) пропенил, (ix) изопропенил, (x) алил или (xi) C2-C3 халоалкенил;
I R-22 (i) водород, (ii) метил, (iii) етил, (iv) н-пропил, (v) изопропил, (vi) хидрокси, (vii) тиол, (viii) метокси, (ix) етокси, (x) н-пропокси, (xi) изопропокси, (xii) циклопропилокси, (xiii) метилтио, (xiv) етилтио, (xv) н-пропилтио, (xvi) изопропилтио, (xvii) циклопропилтио, (xviii) винил, (xix) пропенил, (xx) изопропенил, (xxi) алил, (xxii) -N(R28a)(R28b), (xxiii) -CH2R29, (xxiv) аминометил, (xxv) хидроксиметил, (xxvi) тиолметил, (xxvii) -NHNH2, (xxviii) -N(CH3)NH2 или © (xxix) -NHNH(CH3);
R23 и R39 са независимо водород или метил;
R41 и R42 са независимо водород, метил или етил;
R24 е избран от групата, включваща (i) водород, (ii) СГС4 алкил, (iii) С2-С4 алкенил, (iv) С2-С4 алкинил, (ν) циклопропил, (vi) -C(=Q4)-R3q, (v) -OR31 и (vi) -N(R32)2, където Q4 e O, S или N(R33);
φ
R25 е водород, хидрокси, метил, етил, амино, -CN или -NO2;
R26 групата е водород, метил или етил;
R28a водород, хидрокси, метил, етил, амино, -NHCH3, -N(CH3)2, метокси, етокси или -CN;
R28b е водород, метил или етил;
или R28a, R28b и азотът, с който са свързани, взети заедно представляват азетидинил;
R29 групата е водород, хидрокси, тиол, метил, етил, амино, метокси, етокси, метилтио, етилтио, метиламино или етиламин;
R30 групата е водород, метил, етил, -OR34, -SR34, -N(R35)2, -NHOH, -NHNH2, -N(CH3)NH2 или -N(CH2CH3)NH2;
R31 и R32 заместителите във всеки един случай са независимо водород, метил или етил;
R33 групата е водород, хидрокси, метил, етил, амино, -CN или -NO2;
R34 групата е метил или етил;
R35 групата е независимо водород, метил или етил;
при условие, че когато Q2 е CHR26, тогава R22 е избран от групата, включваща водород, -СН3, -С2Н5, -С3Н7, -ОСН3, -SCH3, -О-С2Н5 и -S-C2H5, и при условие, че когато R3 и R4 са поотделно водород, тогава Y е различен от водород;
R6 и R7 са избрани независимо от групата, включваща (а) водород, (Ь) СГС12 алкил, (с) С2-С12 алкенил, (d) циклоалкил, (е) (циклоалкил)алкил, (f) (циклоалкил)алкенил, (g) циклоалкенил, (h) (циклоалкенил)алкил, (i) (циклоалкенил)алкенил, (j) арил, (к) (арил)алкил, (1) (арил)алкенил, (т) хетероциклен, (п) (хетероциклен)алкил и (о) (хетероциклен)алкенил; и
R8,R9 и R10 са избрани независимо от групата, включваща (а) водород, (Ь) СГС6 алкил, (с) С2-С6 алкенил, (d) С3-С6 циклоалкил, (е) Сз-С6 циклоалкенил и (f) флуор при условие, че общият брой атоми, различни от водород, във всеки от Rg, R9 и Rio е 6 или помалко.
Предпочитани съединения от изобретението са съединения, притежаващи относителната стереохимия, показана с формула II:
II или техни фармацевтично приемливи соли, естери или пролекарства, където Rx, R2, R3, R4, R5, R6> R7> Rs> R9> Rio> X и Y са според дефинираното по-горе и където R3 и R4 са различни.
Други предпочитани съединения от изобретението са съединения, притежаващи относителната стереохимия, показана с формула III:
или техни фармацевтично приемливи соли, естери или пролекарства, където R15 R2, r3, r4, r5, R6, R7, r8> r9> rio> X и Y са според дефинираното по-горе и където R3 и R4 са различни.
Други предпочитани съединения от изобретението са съединения, притежаващи формула I, или II, или III, или техни фармацевтично приемливи соли, естери или пролекарства, където Rt е според дефинираното по-горе;
-X-R2 е R2-C(=O)-NH-, R2-NH-C(=O)-, R2-NH-SO2- или R2-SO2NH-, където R2 е СГС3 нисш алкил, хало СГС3 нисш алкил, С2-С3 алкенил или хало С2-С3 алкенил, или -X-R2 е
където Y] е -СН2-, -О-, -S- или -NH- и Y2 е -С(=О)- или -C(Raa)(Rbb)-, където Raa и Rbb са избрани независимо от групата, включваща водород, СГС3 нисш алкил, хидроксиметил, 1-хидроксиетил, 2хидроксиетил, аминометил, 1-аминоетил, 2-аминоетил, тиолметил, 1тиолетил, 2-тиолетил, метоксиметил, N-метиламинометил и метилтиометил;
R3 и R4 са независимо избрани от водород, хетероциклен и -ZR14, където Z и R14 са дефинирани както по-горе и където единият от R3 и R4 е различен от водород;
R5 е водород или нисш алкил;
R6 и R7 са независимо водород или нисш алкил;
R8 и R9 са независимо водород, флуоро или нисш алкил;
R10 е водород, флуоро или нисш алкил; и
Y е С2-С5 алкенил, С2-С5 халоалкенил, -C(=Q2)R22, -N(=Q3), -N(O)=CHCH3, -NR23R24 или хетероциклен пръстен, съдържащ от 3 до 6 пръстенни атома, където R22, R23> R24> Q2 и Q3 ca дефинирани както по-горе.
Повече предпочитани съединения от изобретението са съединения, притежаващи формула I, или II, или III, или техни сол, естер или пролекарство, където R] е дефиниран както по-горе;
-X-R2 е R2-C(=O)-NH-, R2-NH-C(=O)-, R2-NH-SO2- или R2-SO2NH-, където R2 е СГС3 нисш алкил, хало СГС3 нисш алкил, С2-С3 алкенил или хало С2-С3 алкенил, или -X-R2 е
където Yj е -СН2- и Y2 е -С(=О)- или -C(Raa)(Rbb)-, където Raa и Rbb са избрани независимо от групата, включваща водород, СГС3 нисш алкил, хидроксиметил, 1-хидроксиетил и 2-хидроксиетил;
R3 и R4 са независимо избрани от водород, хетероциклен и -ZR14, където Z и R14 са дефинирани както по-горе и където единият от R3 и R4 е различен от водород;
R5 е водород или нисш алкил;
R6 и R7 са независимо водород или нисш алкил;
R8 и R9 са независимо водород или нисш алкил;
R10 е водород или нисш алкил; и
Y е С2-С5 алкенил, С2-С5 халоалкенил, -C(=Q2)R22, -N(=Q3),
-N(O)=CHCH3 или хетероциклен пръстен, съдържащ 5 пръстенни атома и съдържащ също така една или две двойни връзки, където R22, Q2 и Q3 са дефинирани както по-горе.
Още повече предпочитани съединения от изобретението са съединения, притежаващи формула I, или II, или III, или техни фармацевтично приемливи сол, естер или пролекарство, където R] е дефиниран както по-горе;
-X-R2 е R2-C(=O)-NH-, R2-NH-C(=O)-, R2-NH-SO2- или R2-SO2NH-, където R2 е CrC3 нисш алкил, хало СГС3 нисш алкил, С2-С3 алкенил или хало СГС3 алкенил, или -X-R2 е
Y2 където Yi е -СН2- и У2 е -С(=О)- или -C(Raa)(Rbb)- където Raa и Rbb са избрани независимо от групата, включваща водород, СГС3 нисш алкил, хидроксиметил, 1-хидроксиетил и 2-хидроксиетил;
R3 и R4 са независимо избрани от водород, хетероциклен и -Z-R14, където Z и R14 са дефинирани както по-горе и където единият от R3 и R4 е различен от водород;
R5 е водород или нисш алкил;
R6 и R7 са независимо водород или нисш алкил;
R8 и R9 са независимо водород или нисш алкил;
R10 е водород или нисш алкил; и
Y е С2-С5 алкенил, С2-С5 халоалкенил или хетероциклен пръстен, съдържащ 5 пръстенни атома съдържащ също така една или две двойни връзки.
По-силно предпочитани съединения от изобретението са съединения, притежаващи формула I, или II, или III, или техни фармацевтично приемливи сол, естер или пролекарство, където Ri е -СО2Н;
-X-R2 е R2-C(=O)-NH-, R2-NH-C(=O)-, R2-NH-SO2- или R2-SO2NH-, където R2 е CrC3 нисш алкил или хало СгС3 нисш алкил;
R3 и R4 са независимо избрани от водород, хетероциклен и -ZR14, където Z и R14 са дефинирани както по-горе и където единият от R3 и R4 е различен от водород;
R5 е водород или нисш алкил;
R6 и R7 са независимо водород или нисш алкил;
R8 и R9 са независимо водород или нисш алкил;
R10 е водород или нисш алкил; и
Y е С2-С5 алкенил, С2-С5 халоалкенил или хетероциклен пръстен, съдържащ 5 пръстенни атома и съдържащ също така една или две двойни връзки.
Особено силно предпочитани съединения от изобретението са съединения, притежаващи формула I, или II, или III, или техни фармацевтично приемливи сол, естер или пролекарство, където R] е -СО2Н;
-X-R2 е R2-C(=O)-NH-, R2-NH-C(=O)-, R2-NH-SO2- или R2-SO2NH-, където R2 е CrC3 нисш алкил или хало СГС3 нисш алкил;
R4 е водород или нисш алкил и R3 е хетероциклен или -Z-R14, където Z и R14 са дефинирани както по-горе;
R5 е водород;
R6 и R7 са водород;
R8 и R9 са водород;
R10 е водород; и
Y е С2-С5 алкенил, С2-С5 халоалкенил или хетероциклен пръстен, съдържащ 5 пръстенни атома и съдържащ също така една или две двойни връзки.
Други особено силно предпочитани съединения от изобретението са съединения, притежаващи формула I, или II, или III,
или техни фармацевтично приемливи сол, естер или пролекарство, където Rj е -СО2Н;
-X-R2 е R2-C(=O)-NH-, R2-NH-C(=O)-, R2-NH-SO2- или R2-SO2NH-, където R2 е CrC3 нисш алкил или хало СГС3 нисш алкил;
R4 е водород или нисш алкил и R3 е (а) хетероциклен, (Ь) алкил, (с) циклоалкил, (d) циклоалкилалкил, (е) алкенил, (f) алкинил, (g) -C(=O)-R14, (h) -C(R37a)(OR37c)-R14 или (i) -C(R37a)(R37b)N(O)(R37c)Ri4, където R14 e (i) алкил, (ii) циклоалкил, (iii) циклоалкилалкил, (iv) алкенил, (v) халоалкил, (vi) халоалкенил, (vii) арил, (viii) арилалкил, (ix) хетероциклен, (x) (хетероциклен)алкил, (xi) хидроксиалкил, (xii) алкоксиалкил, (xiii) цианоалкил, (xiv) (R37aO)-(O=)C-3aMecTeH алкил или (xv) (R37aO)2-P(=O)-3aMecTeH алкил;
R37a и R37b са избрани независимо от групата, включваща (i) водород, (ii) нисш алкил и (iii) нисш алкенил; и R37ce водород, (ii) нисш алкил или (iii) нисш алкенил;
R5 е водород;
R6 и R7 са водород;
R8 и R9 са водород;
R10 е водород; и
Y е С2-С5 алкенил, С2-С5 халоалкенил или хетероциклен пръстен, съдържащ 5 пръстенни атома и съдържащ също така една или две двойни връзки.
Най-силно предпочитани съединения от изобретението са съединения, притежаващи формула I, или II, или III, или техни фармацевтично приемливи сол, естер или пролекарство, където Rj е -СО2Н;
-X-R2 е R2-C(=O)-NH-, R2-NH-C(=O)-, R2-NH-SO2- или R2-SO2NH-, където R2 е СГС3 нисш алкил или хало СГС3 нисш алкил;
R4 е водород и R3 е (а) хетероциклен, (Ь) алкил или (с) -C(R37a)(OR37c)-Ri4, където R14 е (i) алкил, (п) циклоалкил, (iii) циклоалкилалкил, (iv) алкенил, (ν) халоалкил, (vi) халоалкенил, (vii) арил, (viii) арилалкил, (ix) хетероциклен, (х) (хетероциклен)алкил, (xi) хидроксиалкил, (xii) алкоксиалкил, (xiii) цианоалкил, (xiv) (R37aO)-(=O)C-3aMecTeH алкил или (xv) (R37aO)2-P(=O)-3aMecTeH алкил;
R37a и R37b са избрани независимо от групата, включваща (i) водород, (п) нисш алкил и (iii) нисш алкенил; и
Кз7с е водород, (п) СГС3 нисш алкил или (iii) алил;
R5 е водород;
R6 и R7 са водород;
R8 и R9 са водород;
R10 е водород; и
Y е С2-С5 алкенил, С2-С5 халоалкенил или хетероциклен пръстен, съдържащ 5 пръстенни атома и съдържащ също така една или две двойни връзки.
Други най-силно предпочитани съединения от изобретението са съединения, притежаващи формула I, или II, или III, или техни фармацевтично приемливи сол, естер или пролекарство, където Rj е -СО2Н;
-X-R2 е R2-C(=O)-NH- или R2-SO2-NH-, където R2 е СГС3 нисш алкил или хало СГС3 нисш алкил;
R4 е водород и R3 е (а) хетероциклен, (Ь) алкил или (с) -C(R37a)(OR37c)-R14, където R14 е (i) нисш алкил, (ii) нисш алкенил, (iii) хидрокси-заместен нисш алкил или (iv) алкокси-заместен нисш алкил;
&37а е (i) водород, (ii) нисш алкил или (iii) нисш алкенил; и
К-37с е (i) водород, (ii) СГС3 нисш алкил или (iii) алил;
R5 е водород;
R6 и R7 са водород;
R8 и R9 са водород;
R10 е водород; и
Y е С2-С5 алкенил, С2-С5 халоалкенил или хетероциклен пръстен, съдържащ 5 пръстенни атома и съдържащ също така една или две двойни връзки.
Други най-силно предпочитани съединения от изобретението са съединения, притежаващи формула I, или II, или III, или техни фармацевтично приемливи сол, естер или пролекарство, където Ri е -СО2Н;
-X-R2 е R2-C(=O)-NH- или R2-SO2-NH-, където R2 е СГС3 нисш алкил или хало СГС3 нисш алкил;
R4 е водород и R3 е -C(R37a)(OR37c)-R14, където R14 е нисш алкил или нисш алкенил;
R-37a е нисш алкил или нисш алкенил; и
R-37c е водород, С1-С3 нисш алкил или алил;
R5 е водород;
R6 и R7 са водород;
R8 и R9 са водород;
R10 е водород; и
Y е С2-С5 алкенил, С2-С5 халоалкенил или хетероциклен пръстен, съдържащ 5 пръстенни атома и съдържащ също така една или две двойни връзки.
Предпочитаните заместители Ri включват -СО2Н или естери или пролекарства на съединенията. Предпочитаните естери включват
С2-С6 нисши алкилови естери или заместени или незаместени бензилови естери. Предпочитаните заместители Rx също така включват -S(O)2NHC(=O)R11, където Rn е дефиниран както по-горе.
Най-силно предпочитани заместители R] включват -СО2Н или естери или пролекарства на съединенията. Най-силно предпочитани естери включват С2-С5 нисши алкилови естери или заместени или незаместени бензилови естери.
Предпочитани заместители -X-R2 включват R2-C(=O)-NH-,
алкил, хало СГС3 нисш алкил, С2-С3 алкенил или хало С2-С3 алкенил, или -X-R2 е
където Y! е -СН2-, -О-, -S- или -NH- и Y2 е -С(=О)- или -C(Raa)( Rbb)-, където Raa и Rbb са избрани независимо от групата, включваща водород, СГС3 нисш алкил, хидроксиметил, 1-хидроксиетил, 2хидроксиетил, аминометил, 1-аминоетил, 2-аминоетил, тиолметил, 1тиолетил, 2-тиолетил, метоксиметил, N-метиламинометил и метил тиометил.
Повече предпочитани заместители -X-R2 включват R2-C(=O)NH-, R2-NH-C(=0)-, R2-NH-SO2- или R2-SO2-NH-, където R2 е СГС3 нисш алкил, хало СГС3 нисш алкил, С2-С3 алкенил или хало С2-С3 алкенил, или -X-R2 е
където Yj е -СН2- и Υ2 е -С(=О)- или -C(Raa)(Rbb)-, където Raa и Rbb са избрани независимо от групата, включваща водород, СГС3 нисш алкил, хидроксиметил, 1-хидроксиетил и 2-хидроксиетил.
Още повече предпочитани заместители-Х^2 включват R2-C(=O)-NH-, R2-NH-C(=O)-, R2-NH-SO2- или R2-SO2-NH-, където R2 е CrC3 нисш алкил, хало СГС3 нисш алкил, С2-С3 алкенил или хало С2-С3 алкенил.
По-силно предпочитани заместители -X-R2 включват R2-C(=O)-NH-, R2-NH-C(=O)-, R2-NH-SO2- или R2-SO2-NH-, където R2 е Сх-С3 нисш алкил или хало С4-С3 нисш алкил.
Още по-силно предпочитани заместители -X-R2 включват R2-C(=O)-NH-, R2-NH-C(=O)-, R2-NH-SO2- или R2-SO2-NH-, където R2 е CrC2 нисш алкил или хало Сх-С2 нисш алкил и по-специално, CH3-C(=O)-NH-, CF3-C(=O)-NH-, CH3-SO2-NH- или CF3-SO2-NH-.
Предпочитаните заместители R3 и R4 са избрани независимо от групата, включваща водород, хетероциклен и -Z-R14, където Z и R14 са определени според най-обширно дефинираното преди това и където единият от R3 и R4 е различен от водород.
По-силно предпочитаният заместител R4 е водород или нисш алкил и R3 включва хетероциклен или -Z-R14, където Z и R14 са определени според най-обширно дефинираното преди това.
Още по-силно предпочитаният заместител R4 е водород или нисш алкил и R3 включва (а) хетероциклен, (Ь) алкил, (с) циклоалкил, (d) циклоалкилалкил, (е) алкенил, (f) алкинил, (g) -C(=O)-R14, (h) -C(R37a)(OR37c)-Ri4 или (i) -C(R37a)(R37b)-N(O)(R37c)R14 където R14 e (i) алкил, (ii) циклоалкил, (iii) циклоалкилалкил, (iv) алкенил, (v) халоалкил, (vi) халоалкенил, (vii) арил, (viii) арилалкил, (ix) хетероциклен, (x) (хетероциклен)алкил, (xi) хидроксиалкил, (xii) алкоксиалкил, (xiii) цианоалкил, (xiv) (R37aO)-(=O)Cзаместен алкил или (xv) (R37aO)-P(=O)-заместен алкил;
R37a и R37b са избрани независимо от групата, включваща (i) водород, (ii) нисш алкил и (iii) нисш алкенил; и
R37c е (i) водород, (ii) нисш алкил или (iii) нисш алкенил.
Най-силно предпочитаният заместител R4 е водород, a R3 включва (а) хетероциклен, (Ь) алкил или (с) -C(R37a)(OR37c)-R14, където R14 е (i) алкил, (ii) циклоалкил, (iii) циклоалкилалкил, (iv) алкенил, (ν) халоалкил, (vi) халоалкенил, (vii) арил, (viii) арилалкил, (ix) хетероциклен, (х) (хетероциклен)алкил, (xi) хидроксиалкил, (xii) алкоксиалкил, (xiii) цианоалкил, (xiv) (R37aO)-(=O)C-3aMecTeH алкил или (xv) (R37aO)-P(=O)-3aMecTeH алкил;
R37a и R37b са избрани независимо от групата, включваща (i) водород, (ii) нисш алкил и (iii) нисш алкенил; и
R37c е (i) водород, (ii) СГС3 нисш алкил или (iii) алил.
Също така най-силно предпочитаният заместител R4 е водород, a R3 включва (а) хетероциклен, (Ь) алкил или (с) -C(R37a)(OR37c)-R14, където R14 е (i) нисш алкил, (ii) нисш алкенил, (iii) хидроксизаместен нисш алкил или (iv) алкоксизаместен нисш алкил;
R37a е (i) водород, (ii) нисш алкил или (iii) нисш алкенил; и
R37c е (i) водород, (ii) СГС3 нисш алкил или (iii) алил.
Също така най-силно предпочитани, заместител R4 е водород и R3 включва -C(R37a)(OR37c)-R14, където R14 е нисш алкил или нисш алкенил;
R37a е нисш алкил или нисш алкенил; и
R37c е водород, СГС3 нисш алкил или алил и по-специално, където R37c е водород или метил.
Предпочитаните заместители R5 включват водород или нисш алкил. Най-силно предпочитаният R5 е водород.
Предпочитаните заместители R6 и R7 включват независимо водород и нисш алкил. Най-силно предпочитаните R6 и R7 са водород.
Предпочитаните заместители Rg, R9 и R1o включват независимо водород, флуоро и нисш алкил. Най-силно предпочитаните R8, R9 и R10 са водород.
Предпочитаният заместител Y включва С2-С5 алкенил, С2-С5 халоалкенил, -C(=Q2)R22> -N(=Q3), -N(O)=CHCH3, -NR23R24 или хетероциклен пръстен, съдържащ от 3 до 6 пръстенни атома, където R22, R23> ^24> Q2 и Озса дефинирани както по-горе.
Повече предпочитаният заместител Y включва С2-С5 алкенил, С2-С5 халоалкенил, -C(=Q2)R22, -N(=Q3), -N(O)=CHCH3 или хетероциклен пръстен, съдържащ 5 пръстенни атома и съдържащ също така една или две двойни връзки, където R22, Q2 и Q3 са дефинирани както по-горе.
Още повече предпочитаният заместител Y включва С2-С5 алкенил, С2-С5 халоалкенил или хетероциклен пръстен, съдържащ 5 пръстенни атома и съдържащ също така една или две двойни връзки. Представителните алкенилови и халоалкенилови заместители Y включват:
-СН=СН2, -CH=CHF, -СН=СН-СН3, -CH=CH-CF3, -СН=СНС1, -CH=CHBr, -CH=CF2, -CH=CF(CH3), -CH=CF(CF3), -CH=CFC1, -CH=CFBr, -CH=C(CH3)2, -CH=C(CH3)(CF3), -CH=CC1(CH3), -CH=CBr(CH3), -CH=C(CF3)2, -CH=CC1(CF3), -CH=CBr(CF3), -CH=CC12, -CH=CClBr, -cf=ch2, -cf=chf, -cf=ch-ch3, -CF=CH-CF3, -CF=CHC1, -CF=CHBr, -CF=CF2, -CF=CF(CH3), -CF=CF(CF3), -CF=CFC1, -CF=CFBr, -CF=C(CH3)2, £ -CF=C(CH3)(CF3), -CF=CC1(CH3), -CF=CBr(CH3), -CF=C(CF3)2,
-CF=CC1(CF3), -CF=CBr(CF3), -CF=CC12, -CF=CClBr, -C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CHF, -C(CH3)=CH-CH3, -C(CH3)=CH-CF3, -C(CH3)=CHC1, -C(CH3)=CHBr, -C(CH3)=CF2, -C(CH3)=CF(CH3), -C(CH3)=CF(CF3), -C(CH3)=CFC1, -C(CH3)=CFBr, -C(CH3)=C(CH3)2, -C(CH3)=C(CH3)(CF3), -C(CH3)=CC1(CH3), -C(CH3)=CBr(CH3), -C(CH3)=C(CF3)2, -C(CH3)=CC1(CF3), -C(CH3)=CBr(CF3), -C(CH3)=CC12, -C(CH3)=CClBr, -C(CF3)=CH2, -C(CF3)=CHF, -C(CF3)=CH-CH3, -C(CF3)=CH-CF3, -C(CF3)=CHC1, -C(CF3)=CHBr, -C(CF3)=CF2, -C(CF3)=CF(CH3), -C(CF3)=CF(CF3), -C(CF3)=CFC1,
-C(CF3)=CFBr, -C(CF3)=C(CH3)2, -C(CF3)=C(CH3)(CF3),
-C(CF3)=CC1(CH3), -C(CF3)=CBr(CH3), -C(CF3)=C(CF3)2, -C(CF3)=CC1(CF3), -C(CF3)=CBr(CF3), -C(CF3)=CC12, -C(CF3)=CCIBr, -CCI=CH2, -CC1=CHF, -CC1=CH-CH3, -CC1=CH-CF3, -CC1=CHC1, -CCl=CHBr, -CC1=CF2, -CC1=CF(CH3), -CC1=CF(CF3), -CC1=CFC1, -CCl=CFBr, -CC1=(CH3)2, -CC1=C(CH3)(CF3), -CC1=CC1(CH3), -CCl=CBr(CH3), -CC1=C(CF3)2, -CC1=CC1(CF3), -CCl=CBr(CF3), -CC1=CC12, -CCl=CClBr, -CH=CH-CH2CH3, d -ch=cf-ch2ch3, -cf=ch-ch2ch3, -cf=cf-ch2ch3,
-CH=C(CH3)(CH2CH3), -CF=C(CH3)(CH2CH3), -CH=CC1(CH2CH3), -CF=CC1(CH2CH3), -C(CH3)=CH-CH2CH3, -C(CH3)=CF-CH2CH3, -CC1=CH-CH2CH3, -CC1=CF-CH2CH3, -C(CH2CH3)=CH2, -C(CH2CH3)=CHF, -C(CH2CH3)=CF2, -C(CH2CH3)=CH-CH3, -C(CH2CH3)=CF-CH3, -C(CH2CH3)=CH-C1, -C(CH2CH3)=CFC1.
Представителните заместители Y, които са хетероциклени пръстени, притежаващи 5 пръстенни атома и съдържащи също така една или две двойни връзки, включват:
© фуранил, дихидрофуранил, дидехидродиоксоланил, дитиолил, имидазолил, имидазолинил, изотиазолил, изотиазолинил, изоксазолил, изоксазолинил, оксадиазолил, оксадиазолинил, оксатиолил, оксазолил, оксазолинил, пиразолил, пиразолинил, пиролил, дихидропиролил, тетразолил, тетразолинил, тиадиазолил, тиадиазолинил, тиазолил, тиазолинил, тиенил, дихидротиенил, триазолил, триазолинил.
По-силно предпочитаните заместители Υ включват циспропенил, транс-пропенил, изобутенил, цмс-2-хлоровинил, винил, 2,2дифлуоровинил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изоксазолил.
Най-силно предпочитаните заместители Y включват циспропенил, цис-2-хлоровинил, винил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил.
Предпочитаните съединения от изобретението обхващат съединения, избрани от групата, включваща: (±)-(2КД$,5К,ГК)-2-(1-Ацетамидо-2-етил-2-хидрокси)бутил-3-(щ/спропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
(±)-(2R,3S,5R, l'R,2'S)-2-( 1-Ацетамидо-2-хидрокси-2-метил)пентил-3(цис-пропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
© (±)-(2К.,38,5И,1^2'8)-2-(1-Ацетамидо-2-етил-2-хидрокси)пентил-3(гщс-пропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина; (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-2-(l-AijeTaMHflO-2-xnapoKCH)neHTHn-3-(qucпропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина;
(±)-(2R,3R,5R,rR,2'R)-2-(l-A4eTaMHAO-2,3-AHXHflpoKCH)nponra-3-(qMCпропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
(±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-2-(l-An;eTaMHflO-2-xHflpoKCH-4-BHH^)6yT^-3(цмс-пропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
(-)-(2R,3S,5R, l'S)-2-( 1 - Ацетамидо-2-етил)бутил-3-(гщс-пропен- 1-ил)пиролидин-5-карбоксилат, амониева сол;
(±)-(2К,38,5И,ГИ,2^-2-(1-Ацетамидо-2,3-диметокси)пропил-3-(/щспропен- 1-ил )-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
(±)-(2К,38,5Я,1^2'8)-2-(1-Ацетамидо-2-метокси-2-винил)етил-3-(циспропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
(±)-(2К,38,5КД'8)-2-(1-Ацетамидо-2-етил)бутил-3-(цмс-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина;
(±)-(2R,3S,5R,rS,3'S)-2-(l-AijeTaMHflo-2-(N-H3onporatJi-N-MeTmiaMHHOЬ1-оксид))етил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
(±)-(2R,3S,5R,rS,3'S)-2-(l-A4eTaMHflo-2-(N-eTHn-N-MeTHnaMHHO-Nоксид) )етил-3-(цис-пропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
(±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-2-(l-A4eTaMHflO-2-MeTOKCH)6yTM-3-(i4UC-nponeH1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
(±)-(2И,38,5К,1^,2'8)-2-(1-Ацетамидо-2-метокси)пентил-3-(цмспропен- 1-ил )-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
(±)-(2R,3R,5R,l^,2'S)-2-(l-A4eTaMHflO-2-XHflpOKCH)6yrniJi-3-(mipa3(iii-3ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
(±)-(2R,3S,5R, l'R,2'S)-2-( 1-Ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(цмс© пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
(±)-(2R,3S,5R,rR,2'R)-2-(l-AiteTaMHflo-l-(3,6-flHXHflpo-2-H-nHpaH-2ил))пропил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
(id^R^S^RJ'R^'S^^l-AueTaMHflO^-MeTOKCH^^m^eTHa-S-^ucпропен- 1-ил )-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
(±)-(2R,3S,5R,rR,2'S,3'S)-2-(l-AiteTaMHflo-2-xHflpoKCH-3-MeT^)neHT^3-(цмс-пропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
(±)-(2И,38,5Р,1^,2'8)-2-(1-Ацетамидо-2-метокси-4-винил)бутил-3(цис-пропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
© (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R,2'S)-2-( 1-Ацетамидо-2-хидрокси-3-циано)пропил-3(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
(±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-2-(l-AijeTaMHao-1-(3,6-дихидро-2-Н-пиран-2ил))метил-3-(цис-пропен-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
(±)-(21<,38,5И,1^,2'8)-2-(1-Ацетамидо-2,3-диметокси)пропил-3-(цмспропен- 1-ил )-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
(±)-(2R,3S,5R, l'R, 2'S)-2-( 1-Ацетамидо-2-хидроксиметил-2хидрокси)пентил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
(±)-(2R,3S,5RJR,2'S)-2-(l-AneTaMHflo-2-eTOKCH)neHTmi-3-(i(uc-nponeH1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
(±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-2-(1-Ацетамидо-2-хидрокси-3-диметил)бутил-3(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
(±)-(2К,38,5К,ГК,2'8)-2-(1-Ацетамидо-2-етокси-3-винил)пропил-3-(цмспропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
(±)-(2R,3S,5R, l'R,2'S)-2-( 1-Ацетамидо-2-хидрокси-2-(пропен-2ил))етил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
(±)-(2R,3S,5R, l'R,2'S)-2-( 1 -Ацетамидо-2-хидрокси)хексил-3-(циспропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
(±)-(2R,3S,5R, l'S)-2-( 1-Ацетамидо-3-метил)бутил-3-(^«с-пропен- 1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина;
(±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-2-(l-Aii;eTaMHflO-2-xHHpOKCH)6yT^-3-BHH™пиролидин-5-карбоксилна киселина;
(±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-2-(l-AHeTaMHflo-2-XHflpoKCH)neHTHn-3-BHHHflпиролидин-5-карбоксилна киселина;
(±)-(2И,38,5И,1^,2^)-2-(1-Ацетамидо-2-хидроксиетил-2хидрокси)пентил-3-(1<мс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
(±)-(2К,38,5К,1^,2^)-2-(1-Ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина;
(±)-(2R,3S,5RJ'R,2'R)-2-(l-A4eTaMHflO-2-MeTOKCH)neHTiui-3-(qucпропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
(±)-(2R,3S,5R, l'R,2'R)-2-( 1-Ацетамидо-2-хидрокси)пентил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина;
(±)-(2R,3S,5R,rR)-2-(l-AiieTaMHflo-2-XHflpoKCH)eiwi-3-(i{uc-nponeH-lил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
(±)-(2И,38,5И,Г8)-2-(1-Ацетамидо-3-метил)бутил-3-(цис-2-хлоро-вин1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
(±)-(2R,3R,5RJS)-2-(l-AHeTaMHflo-3-Me'nui)6yTHJi-3-(mipa3Cui-3-Hfl)пиролидин-5-карбоксилна киселина;
(±)-(2R,3S,5RJS,31^)-2-( 1-Метамидо-3-хидрокси)пентил-3-(циспропен- 1-ил )-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
(±)-(2В^^,1'8)-2-(1-Ацетамидо-3-метил)бутил-3-(тиазол-4-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина;
(±)-(2R,3R,5R,rS)-l-TpeT-ByTOKCHKap6oHM-2-(l-an;eTaMHflO-3метил)бутил-3-(тиазол-2-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
(±)-(2В,38^,1'8)-2-(1-Ацетамидо-3-метил)бутил-3-винил-пиролидин5-карбоксилна киселина;
(±)-(2Е,38^,Г8)-2-(1-Ацетамидо-3-метил)бутил-3-(2,2-дифлуоро-вин1 -ил) -пиро л идин-5 -карбоксилна киселина;
(±)-(2Е^^,1'8)-2-(1-Ацетамидо-3-метил)бутил-3-(пиразол-3-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина;
(±)-(2Еда^,Г8)-2-(1-Ацетамидо-3-метил)бутил-3-(изоксазол-3-ил)пиро лидин-5-карбоксилна киселина;
(±)-(2R,ЗR,5R,ΓS)-2-(l-Aцeτaмидo-3-мeτил)бyτил-3-(изoκcaзoл-5-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина;
(±)-(2R,ЗR,5R,ΓS)-2-(l-Aцeτaмидo-3-мeτил)бyτил-3-(имидaзoл-2-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина;
Ф (±)-(2R,ЗR,5R,ΓS)-2-(l-Aцeτaмидo-3-мeτил)бyτил-3-(имидaзoл-4-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина; и (±)-(2S,ЗR,5R,ΓS)-2-(l-Aцeτaмидo-3-мeτил)бyτил-3-aминo-πиpoлидин5-карбоксилна киселина;
или техни фармацевтично приемливи сол, естер или пролекарство.
Повече предпочитани съединения от изобретението включват съединения, избрани от групата, включваща:
(±)-(2R,3S,5R,rR)-2-(l-AneTaMHflo-2-eTM-2-XHflpoKCH)6yT^-3-(qucпропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
(±)-(2И,38^,ГЯ,2'8)-2-(1-Ацетамидо-2-хидрокси-2-метил)пентил-3(цис-пропен- 1-ил )-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
(±)-(2К,38,5К,ГК,2'8)-2-(1-Ацетамидо-2-етил-2-хидрокси)пентил-3(цис-пропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
(±)-(2к,38,5К,ГК,2'8)-2-(1-Ацетамидо-2-хидрокси)пентил-3-(1щспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина сол на трифлуорооцетната киселина;
(±)-(2R,3R,5R,rR,2'R)-2-(l-A4eTaMHflO-2,3-flHXHflpoKCH)nponHn-3-(qucпропен- 1-ил )-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
(±)-(2Я,38,5К,1^,2'8)-2-(1-Ацетамидо-2-хидрокси-4-винил)бутил-3(цмс-προι 1сн- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
(Д-(2К,38,5КД^)-2-(1-Ацетамидо-2-етил)бутил-3-(1щс-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилат, амониева сол;
(±)-(2К,38,5И,1^,2'Я)-2-(1-Ацетамидо-2,3-диметокси)пропил-3-(цмспропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
(+)-(2 R,3S,5 И,ГК,2'8)-2-(1-Ацетамидо-2-метокси-2-винил)етил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
(+)-(2к38,5КД^)-2-(1-Ацетамидо-2-етил)бутил-3-(цмс-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина;
(±)-(2R,3S,5R,rS,3'S)-2-(l-A4eTaMHflO-2-(N-H3onponra-N-MeTHflaMHHON-оксид) )стил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
(±)-(2R,3S,5R,rS,3'S)-2-(l-AL(eTaMHflO-2-(N-eTM-N-MeTMaMHHO-Nоксид))етил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
(±)-(2Н,38,5ИД^,2'8)-2-(1-Ацетамидо-2-метокси)бутил-3-(цмс-пропен1 -ил) -пиролидин-5-карбоксилна киселина;
(±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-2-(l-AijeTaMHflo-2-MeTOKCH)neH'nui-3-(qucпропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
(±)-(2Н,ЗК,5К,ГК,2'8)-2-(1-Ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(пиразол-3ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
(±)-(2К,38,5КД^,2^)-2-(1-Ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(циспропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
(±)-(2R,3S,5R, l'R,2'R)-2-( 1-Ацетамидо-1-(3,6-дихидро-2-Н-пиран-2ил))пропил-3-(цис-пропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
(±)-(21<38^Д^,2^)-2-(1-Ацетамидо-2-метокси-2-алил)етил-3-(1щспропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
(±)-(2R,3S,5R,rR,2'S,3'S)-2-(l-AHeTaMHflo-2-xHHpoKCH-3-MeTra)neHT™© 3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
(±)Д2ИЛ8^Д^Д'8)-2-(1-Ацетамидо-2-метокси-4-винил)бутил-3(цмс-пропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
(±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-2-(l-AHeTaMHflo-2-xHflpoKCH-3-HHaHo)nponra-3(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
(±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-2-(l-AHeTaMHflo-l-(3,6-flHXHHpo-2-H-nHpaH-2ил))метил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
(±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-2-(l-An,eTaMHflo-2,3-HHMeTOKCH)nponM-3-(i<ucпропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
ф (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-2-(l-AHeTaMHflo-2-xHjipoKCHMe'nui-2хидрокси)пентил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
(±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-2-(l-AHeTaMHflO-2-eTOKCH)neHTHH-3-(i{Mc-nponeH1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
(±)Д2ИД8дИД^Д'8)-2Д1-Ацетамидо-2-хидрокси-3-диметил)бутил-3(1щс-пропен- 1-ил )-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
(±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-2-(l-AijeTaMHflO-2-eTOKCH-3-BHHra)nponra-3-(i<MCпропен- 1-ил )-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
(±)Д2КЛ8,5НД^,2'8)-2-(1-Ацетамидо-2-хидрокси-2-(пропенил-2ил))етил-3-(цмс-пропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина; и (±)-(2К,38,5К,ГК,2'8)-2-(1-Ацетамидо-2-хидрокси)хексил-3-(цмспропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
или техни фармацевтично приемливи сол, естер или пролекарство.
Терминът киселинно-защитна група, както е използван тук, се отнася до групи, използвани за защита на киселинни групи (например -СО2Н, -SO3H, -SO2H, -РО3Н2, -РО2Н групи и други) срещу нежеланите реакции по време на синтезните процедури. Традиционно използвани киселинно-защитни групи са описани от Т.Н. Greene и P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, New York (1991). Най-често такива киселинно-защитни групи са естерните.
Такива естери включват:
алкилестери, по-специално нисши алкилестери, които включват, но без да се ограничават до тях, етил-, н-пропил-, изопропил-, н-бутил-, втор-бутил-, изобутил-, mpem-бутил-, нпентилестери и други;
арилалкил естери, които включват, но без да се ограничават до тях, бензил-, фенетил-, 3-фенилпропил-, нафтилметилестери и др., където ариловата част на арилалкиловата група е незаместена или заместена, както беше дефинирано преди това;
силилестери, по-специално (три-нисш алкил)силилестери, (динисш алкил)(арил)силилестери и (нисш алкил)(ди-арил)силилестери, които включват, но без да се ограничават до тях, триметилсилил-, триетилсилил-, изопропилдиметилсилил-, трет-бутилдиметилсилил-, метилдиизопропилсилил-, метилди-трет-бутилсилил-, триизопропилсилил-, метилдифенилсилил-, изопропилдифенилсилил-, бутилдифенилсилил-, фенилдиизопропилсилилестери и др.;
Предпочитани киселинно-защитни групи са нисшите алкилестери.
Терминът активирана карбоксилна киселинна група, както е използван тук, се отнася до киселинни халогениди, като киселинни хлориди, а също така се отнася и до активирани естерни производни, които включват, но без да се ограничават до тях, анхидриди, получени от мравчена и оцетна киселина, анхидриди, получени от алкоксикарбонилхалогениди, като изобутилоксикарбонилхлорид и други анхидриди, получени при реакция на карбоксилната киселина с Ν,Ν'-карбонилдиимидазол и др., получени с N-хидроксисукцинимидестери, получени с N-хидроксифталимидестери, получени с Nхидроксибензотриазолестери, получени с ГЧ-хидрокси-5-норборненО 2,3-дикарбоксимидестери, получени с 2,4,5-трихлорофенолестери, рнитрофенолестери, получени с фенолестери, получени с пентахлорофенолестери, получени с 8-хидроксихинолинестери и др.
Терминът ацил, както е използван тук, се отнася до групи, притежаващи формула -C(=O)-R95, където R95 е водород или алкилова група. Предпочитаните алкилови групи като R95 са нисши алкилови групи. Представителните примери за ацилови групи включват групи, например като формил, ацетил, пропионил и др.
Терминът ациламино, както е използван тук, се отнася до ф групи, притежаващи формула -NHR89, където R89 е ацилова група.
Представителните примери за ациламино включват ацетиламино, пропиониламино и др.
Терминът алкенил, както е използван тук, се отнася до праворерижен или разклонен въглеводороден радикал, съдържащ от 2 до 15 въглеродни атома и съдържащ също така най-малко една въглерод-въглеродна двойна връзка. Терминът нисш алкенил се отнася до праворерижни или разклонени алкенилови радикали, съдържащи от 2 до 6 въглеродни атома. Представителните примери за алкенилови групи включват групи, например като винил, 2пропенил, 2-метил-1-пропенил, 3-бутенил, 4-пентенил, 5-хексенил и др.
Терминът алкенил ен, както е използван тук, се отнася до двувалентна група, получена от правоверижен или разклонен въглеводород, съдържащ от 2 до 15 въглеродни атома и съдържащ също така най-малко една въглерод-въглеродна двойна връзка. Терминът нисш алкенилен се отнася до двувалентна група, получена от правоверижна или разклонена алкенова група, притежаваща от 2 до 6 въглеродни атома. Представителните примери за алкениленови групи включват групи например като -СН=СН-, -СН2СН=СН-, -С(СН3)=СН-. -СН2СН=СНСН2- и др.
Терминът алкенилокси, както е използван тук, се отнася до групи, притежаващи формула -OR81, където R81 е алкенилова група.
Терминът алкокси, както е използван тук, се отнася до групи, притежаващи формула -OR99, където R99 е алкилова група. Предпочитани R99 групи са нисшите алкилови групи. Представителните примери за алкоксигрупи включват групи, например като метокси, етокси, щрети-бутокси и др.
Терминът алкоксиалкокси, както е използван тук, се отнася до групи, притежаващи формула -O-R96-O-R97, където R97 е нисш алкил, както е дефиниран тук, и R96 е нисша алкиленова група. Представителните примери за алкоксиалкокси групи включват групи, например като метоксиметокси, етоксиметокси, третбутоксиметокси и др.
Терминът алкоксиалкил, както е използван тук, се отнася до алкилов радикал, към който е прикачена алкокси група, например метоксиметил, метоксилпропил и др.
Терминът алкоксикарбонил, както е използван тук, се отнася до групи, притежаващи формула -C(=O)-R8q, където R80 е алкоксигрупа.
Терминът алкоксикарбонилалкил, както е използван тук, се отнася до групи, притежаващи формула -C(=O)-R79, прикачени към изходната молекула посредством алкиленова връзка, където R79 е алкоксигрупа.
Както е използван тук терминът алкил се отнася до правоверижни или разклонени въглеводородни радикали, съдържащи от 1 до 12 въглеродни атома. Терминът нисш алкил се отнася до правоверижни или разклонени алкилови радикали, съдържащи от 1 до 6 въглеродни атома. Представителните примери за алкилови групи включват групи, например като метил, етил, н-пропил изопропил, нбутил изобутил, ^mqp-бутил, трет-бутил н-пентил, 1-метилбутил, 2,2диметилбутил, 2-метилпентил, 2,2-диметилпропил, н-хексил и др. Въглеводородните вериги в алкиловите групи или алкиловите части на алкил-съдържащ заместител могат евентуално да бъдат прекъснати от един или два хетероатома или хетерогрупи, независимо избрани от групата, включваща кислород, -N(R27)- и сяра, където R27 във всеки един случай е независимо водород, нисш алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или арилалкил и където два такива хетероатома или хетерогрупи са разделени с най-малко един въглероден атом.
Терминът алкиламино, както е използван тук, се отнася до групи, притежаващи формула -NHR91, където R91 е алкилова група. Предпочитани R91 групи са нисшите алкилови групи. Представителните примери за алкиламино включват метиламино, етиламино и др.
Терминът алкилен, както е използван тук, се отнася до двувалентна група, получена от правоверижна или разклонена наситена въглеводородна група, притежаваща от 1 до 15 въглеродни атома. Терминът нисш алкилен се отнася до двувалентна група, получена от правоверижна или разклонена наситена въглеводородна група, притежаваща от 1 до 6 въглеродни атома. Представителните примери за алкиленови групи включват групи, например като метилен (-СН2-), 1,2-етилен (-СН2СН2-), 1,1-етилен (-СН(СН3)-), 1,3пропилен (-СН2СН2СН2-), 2,2-диметилпропилен (-СН2С(СН3)2СН2-) и др. Въглеводородните вериги в алкиленовите групи или алкиленовата част от алкилен-съдържащия заместител могат евентуално да бъдат прекъснати от един или два хетероатома или хетерогрупи, избрани независимо от групата, включваща кислород, -N(R27)- и сяра, където R27 във всеки един случай е независимо водород, нисш алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или арилалкил и където два такива хетероатома или хетерогрупи са разделени с най-малко един въглероден атом.
Терминът алкилсулфонил, както е използван тук, се отнася до групата, притежаваща формула -SO2-R78, където R78 е алкилова група. Предпочитани групи R78 са нисшите алкилови групи.
Терминът алкилсулфониламино, както е използван тук, се отнася до групата, притежаваща формула -SO2-R77, прикачена към изходната молекула чрез аминовръзка (-NH-), където R77 е алкилова група. Предпочитани групи R77 са нисшите алкилови групи.
Терминът алкинил, както е използван тук, се отнася до праворерижен или разклонен въглеводороден радикал, съдържащ от 2 до 15 въглеродни атома и съдържащ също така най-малко една въглерод-въглеродна тройна връзка. Терминът нисш алкинил се отнася до правоверижни или разклонени алкинилови радикали, съдържащи от 2 до 6 въглеродни атома. Представителните примери за алкинилови групи включват групи, например като ацетиленил, 1пропинил, 2- пропинил, 3-бутинил, 2-пентинил, 1-бутитнил и др.
Терминът алкинилен, както е използван тук, се отнася до двувалентна група, получена от правоверижен или разклонен въглеводород, съдържащ от 2 до 15 въглеродни атома и съдържащ също така най-малко една въглерод-въглеродна тройна връзка. Терминът нисш алкинилен се отнася до двувалентна група, получена от правоверижна или разклонена алкиниленова група от 2 до 6 въглеродни атома. Представителните примери за алкиниленови групи включват групи, например като -С=С-, -СН2-ОС, -ОС-СН2-, -СН(СН3)-СЬС- и др.
Терминът аминоалкил, както е използван тук, се отнася до алкилов радикал, към който е прикачена амино (-NH2) група.
Терминът арил, както е използван тук, се отнася до карбоциклена пръстенна система, притежаваща 6-10 пръстенни атома и един или два ароматни пръстена. Представителните примери за арилови групи включват групи, например като фенил, нафтил, тетрахидронафтил, инданил, инденил и др.
Ариловите групи могат да бъдат незаместени или заместени с един, два или три заместителя, всеки от които е независимо избран от нисш алкил, хало, халоалкил, халоалкокси, хидрокси, оксо (=О), хидроксиалкил, алкенилокси, алкокси, алкоксиалкокси, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, тиоалкокси, амино, алкиламино, алкилсулфонил, диалкиламино, ациламино, незаместен арил, незаместен арилалкил, незаместен арилалкокси, незаместен арилокси, меркапто, циано, нитро, карбокси, карбоксалдехид, NH2C(=O)-, циклоалкил, карбоксиалкил, алкилсулфониламино, незаместен хетероциклен, незаместен (хетероциклен)алкил, незаместен (хетероциклен)алкокси, незаместен (хетероциклен)окси и -SO3H. Предпочитаните арилови заместители са поотделно независимо избрани от групата, включваща нисш алкил, хало, халоалкил, хидрокси, хидроксиалкил, алкенилокси, алкокси, алкоксиалкокси, тиоалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, алкилсулфонил, ациламино, циано и нитро. Примерите за заместен арил включват 3-хлорофенил, 3-флуорофенил, 4-хлорофенил, 4флуорофенил, 3,4-дихлорофенил, З-хлоро-4-флуорофенил, 4-метилсулфонилфенил и др.
Терминът (арил)алкенил се отнася до нисша алкенилова група, притежаваща прикачена към нея арилова група. Представителните примери за (арил)алкенилови групи включват групи например като фенилетиленил, фенилпропенил и др.
Терминът (арил)алкил се отнася до нисша алкилова група, притежаваща прикачена към нея арилова група. Представителните примери за (арил)алкилови групи включват групи например като бензил и фенилетил.
Терминът арилалкокси, както е използван тук, се отнася до групата, притежаваща формула -O-R76, където R76 е арилалкилова група.
Терминът (арил)алкинил се отнася до алкиниленова група, притежаваща прикачена към нея арилова група. Представителните примери за (арил)алкинилови групи включват групи например като фенилацетиленил, фенилпропинил и др.
Терминът арилокси, както е използван тук, се отнася до групата, притежаваща формула -O-R72, където R72 е арилова група.
Терминът карбамоил, както е използван тук, се отнася до групата, притежаваща формула -C(=O)-NH2.
Терминът карбоксиалкил, както е използван тук, се отнася до групата, притежаваща формула -R64-COOH, където R64 е нисша алкиленова група.
Терминът цианоалкил, както е използван тук, се отнася до алкилов радикал, към който е прикачена цианогрупа (-CN).
Терминът циклоалкенил, както е използван тук, се отнася до алифатна пръстенна система, притежаваща 5 до 10 въглеродни атома и 1 или 2 пръстена, съдържащи най-малко една двойна връзка в пръстенната структура. Представителните примери за циклоалкенилови групи включват групи, например като циклохексен, циклопентен, норборнен и др.
Циклоалкениловите групи могат да бъдат незаместени или заместени с един, два или три заместителя, избрани независимо от хидрокси, хало, амино, алкиламино, диалкиламино, алкокси, алкоксиалкокси, тиоалкокси, халоалкил, меркапто, нисш алкенил и нисш алкил. Предпочитаните заместители са независимо избрани от нисш алкил, нисш алкенил, халоалкил, хало, хидрокси и алкокси.
Терминът (циклоалкенил)алкенил, както е използван тук, се отнася до циклоалкенилова група, прикачени към нисш алкенилов радикал. Представителните примери за (циклоалкенил)алкенилови групи включват групи например като циклохексенилетилен, циклопентенилетилен и др.
Терминът (циклоалкенил) алкил, както е използван тук, се отнася до циклоалкенилова група прикачена към нисш алкилов радикал. Представителните примери за (циклоалкенил)алкилови групи включват групи, например като циклохексенилметил, циклопентенилметил, циклохексенилетил, циклопентенилетил и др.
Терминът (циклоалкенил) алкинил, както е използван тук, се отнася до циклоалкенилова група, прикачена към нисш алкинилов радикал. Представителните примери за (циклоалкенил)алкинилови групи включват групи, например като циклохексенилацетиленил, циклопентенилпропинил и др.
Терминът циклоалкил, както е използван тук, се отнася до алифатна пръстенна система, притежаваща 3 до 10 въглеродни атома и 1 или 2 пръстена. Представителните циклоалкилови групи включват например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, циклохептил, норборнен, бицикло[2.2.2]октан и др.
Циклоалкиловите групи могат да бъдат незаместени или заместени с един, два или три заместителя, избрани независимо от хидрокси, хало, амино, алкиламино, диалкиламино, алкокси, алкоксиалкокси, тиоалкокси, халоалкил, меркапто, нисш алкенил и нисш алкил. Предпочитани заместители са независимо избрани от нисш алкил, нисш алкенил, халоалкил, хало, хидрокси и алкокси.
Терминът (циклоалкил) алкил, както е използван тук, се отнася до циклоалкилова група прикачена към нисш алкилов радикал. Представителните примери за (циклоалкил)алкилови групи включват групи, например като циклохексилметил, циклопентилметил, циклохексилетил, циклопентилетил и др.
Терминът (циклоалкил)алкенил, както е използван тук, се отнася до циклоалкилова група, прикачена към нисш алкинилов радикал. Представителните примери за (циклоалкил)алкенилови групи включват групи, например като циклохексилетилен, циклопентилетилен и др.
Терминът (циклоалкил)алкинил, както е използван тук, се отнася до циклоалкилова група, прикачена към нисш алкинилов радикал. Представителните примери за (циклоалкил)алкинилови групи включват групи, например като циклохексилацетиленил, циклопентилпропинил и др.
Терминът диалкиламино, както е използван тук, се отнася до групи, притежаващи формула -N(R90)2, където всеки R90 е независимо нисша алкилова група. Представителните примери за диалкиламино включват диметиламино, диетиламино, М-метил-Ь/изопропиламино и др.
Терминът хало, както е използван тук, се отнася до F, С1, Вг или I.
Терминът халоалкенил, както е използван тук, се отнася до нисша алкенилова група, в която един или повече водородни атома са заместени с халоген. Примерите за халоалкенилови групи включват 2-флуороетилен, 1-хлороетилен, 1,2-дифлуороетилен, трифлуороетилен, 1,1,1-трифлуоро-2-пропилен и др.
Терминът халоалкокси, както е използван тук, се отнася до групата, притежаваща формула -OR69, където R69 е халоалкилова група, както е дефинирана тук. Примерите за халоалкокси включват хлорометокси, флуорометокси, дихлорометокси, трифлуорометокси и ДРТерминът халоалкил, както е използван тук, се отнася до нисша алкилова група, в която един или повече водородни атома са заместени с халоген, включвайки, но без да се ограничават до тях, трифлуорометил, трихлорометил, дифлуорометил, дихлорометил, флуорометил, хлорометил, хлороетил, 2,2-дихлороетил, пентафлуороетил и др.
Терминът хетероциклен пръстен или хетероциклен или хетероцикъл, както е използван тук, се отнася до всеки 3- или 4членен пръстен, съдържащ хетероатом, избран от кислород, азот и сяра; или 5-, 6- или 7-членен пръстен, съдържащ един, два, три или четири азотни атома; един кислороден атом; един серен атом; един азотен атом и един серен атом; два азотни атома и един серен атом; един азотен атом и един кислороден атом; два азотни атома и един кислороден атом; два кислородни атома в несъседна позиция; един кислороден атом и един серен атом в несъседна позиция; или два серни атома в несъседна позиция. Петчленният пръстен притежава 02 двойни връзки, 6- и 7-членните пръстени притежават 0-3 двойни връзки. Азотният хетероатом може евентуално да бъде кватернизиран. Терминът хетероциклен също така включва бициклени групи, в които всеки от горните хетероциклени пръстени е кондензиран към бензенов пръстен, или към циклохексанов пръстен, или към друг хетероциклен пръстен, например като индолил, дихидроиндолил, хинолил, изохинолил, тетрахидрохинолил, тетрахидроизохинолил, декахидрохинолил, декахидроизохинолил, бензофурил, дихидробензофурил или бензотиенил и др.
Хетероциклените групи включват, но без да се ограничават до тях групи като азиридинил, азетидинил, епоксид, оксетанил, тиетанил, пиролил, пиролинил, пиролидинил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридил, тетрахидропиридил, пиперидинил, хомопиперидинил, пиразинил, пиперазинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, оксазолинил, оксазолидинил, изоксазолил изоксазолидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолил, тиазолинил, тиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, индолил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, оксетанил, дихидрофуранил, тетрахидрофуранил, дихидропиранил, тетрахидропиранил, тиенил, дихидротиенил, тетрахидротиенил, триазолил, триазолинил, тетразолил, тетразолинил, изоксазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, оксадиазолинил, 1,2,3тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, тиадиазолинил, 1,3-дитиолинил, 1,2-дитиолил, 1,3-дитиолил, 1,3диоксолинил, дидехидродиоксоланил, 1,3-оксатиолинил, оксатиолил, пиримидил, бензотиенил и др. Хетероциклените групи също така включват съединения с формула
където X* е -СН2 или -О- и Y* е -С(О)- или [-C(R92)2-]V където
R92 е водород или СГС4 алкил и където ν е 1, 2 или 3 като 1,3бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил и др. Хетероциклените групи също така включват бициклени пръстени като хинуклидинил и др.
Хетероциклените групи могат да бъдат незаместени или заместени с един до три заместителя, всеки избран независимо от нисш алкил, хидрокси, алкокси, тиоалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино и халоген. Освен това азот-съдържащите хетероциклени пръстени могат да бъдат N-защитени.
Терминът (хетероциклен)алкенил, както е използван тук, се отнася до хетероциклена група, прикачена към нисш алкенилов радикал, включвайки, но без да се ограничава до тях, пиролидинилетенил, морфолинилетенил и др.
Терминът (хетероциклен) алкокси, както е използван тук, се отнася до групата, притежаваща формула -OR68, където R68 е (хетероциклен)алкилова група.
Терминът (хетероциклен) алкил, както е използван тук, се отнася до хетероциклена група, прикачена към нисш алкилов радикал, включвайки, но без да се ограничава до тях, пиролидинилметил, морфолинилметил и др.
Терминът (хетероциклен) алкинил, както е използван тук, се отнася до хетероциклена група, прикачена към нисш алкинилов радикал, включвайки, но без да се ограничава до тях, пиролидинилацетиленил, морфолинилпропинил и др.
Терминът (хетероциклен)окси, както е използван тук, се отнася до хетероциклена група, прикачена към изходната молекула посредством кислороден атом (-О-).
Терминът хидрокси-защитна група, хидроксил-защитна група или -ОН-защитна група, както е използван тук, се отнася до групи, използвани към хидроксигрупи срещу нежеланите реакции по време на синтезните процедури. Традиционно използваните хидроксизащитни групи са описани в Т.Н. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition. John Wiley & Sons, New York (1991). Такива хидрокси-защитни групи включват:
метил етер;
заместени метилетери, които включват, но без да се ограничават до тях, метоксиметил-, метилтиометил-, третбутилтиометил-, (фенилдиметилсилил)метоксиметил-, бензилоксиметил-, ρ-метоксибензилоксиметил-, (4-метоксифенокси)метил-, mpem-бутоксиметил-, 2-метоксиетоксиметил-, 2,2,2-трихлороетоксиметил-, 2-(триметилсилил)етоксиметил-, тетрахидропиранил-, тетрахидротиопиранил-, тетрахидрофуранил-, тетрахидротиофуранилетер и др.;
заместени етилетери, които включват, но без да се ограничават до тях, Ι-етоксиетил-, 1-метил-1-метоксиетил-, 1-метил-1бензилоксиетил-, 2,2,2-трихлороетил-, триметилсилилетил-, третбутилетер и др.;
бензилетер;
заместени бензилетери, които включват, но без да се ограничават до тях, ρ-метоксибензил-, 3,4-диметоксибензил-, онитробензил-, р-халобензил-, ρ-цианобензил-, дифенилметил-, трифенилметилетер и др.;
силилетери, които включват, но без да се ограничават до тях, триметилсилил-, триетилсилил-, триизопропилсилил-, диметилизопропилсилил-, диетилизопропилсилил-, диметилхексилсилил-, трет-бутял.диметилсилил-, трети-бутилдифенил силил-, трибензилсилил-, трифенилсилил-, дифенилметилсилилетер и др.;
естери, които включват, но без да се ограничават до тях, формат, ацетат, хлороацетат, дихлороацетат, трихлороацетат, трифлуороацетат, метоксиацетат, феноксиацетат, пивалоат, бензоат и и др.
Предпочитаните хидрокси-защитни групи включват заместени метилетери, бензилетер, заместени бензилетери, силилетери и естери.
Терминът хидроксиалкил, както е използван тук, се отнася до групата, притежаваща формула -R65-OH, където R65 е алкиленова група
Терминът отцепваща се група, както е използван тук, се отнася до група, която може лесно да бъде изместена от съединението от нуклеофилни групи. Примерите за отцепващи се групи включват халогенид (например С1, Вг или I) или сулфонат (например мезилат, тозилат, трифлуорометансулфонат и др.).
Терминът N-защитни група или N-защитен, както е използван тук, се отнася до групи, предназначени да защитят N-края на аминокиселината или пептида, или да защитят аминогрупата от нежеланите реакции по време на синтезните процедури. Традиционно използвани N-защитни групи са описани в Т.Н. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, New York (1991). N-защитните групи включват ацилови групи като формил, ацетил, пропионил, пивалоил, трет-бутилацетил, 2хлороацетил, 2-бромоацетил, трифлуороацетил, трихлороацетил, фталил, о-нитрофеноксиацетил, α-хлоробутирил, бензоил, 4хлоробензоил, 4-бромобензоил, 4-нитробензоил и др.; сулфонилови групи като бензенсулфонил, р-толуенсулфонил и др.; карбамат образуващи групи като бензилоксикарбонил, р-хлоробензилоксикарбонил, р-метоксибензилоксикарбонил, р-нитробензилоксикарбонил, 2-нитробензилоксикарбонйл, р-бромобензилоксикарбонил. 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, 3,5-диметоксибензилоксикарбонил, 2,4-диметоксибензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 2-нитро-4,5-диметоксибензилоксикарбонил, 3,4,5триметоксибензил оксикарбонил, 1-(р-бифенил)-1-метилетоксикарбонил, а,а-диметил-3,5-диметоксибензилоксикарбонил, бензхидрилоксикарбонил, mpem-бутилоксикарбонил, диизопропилметоксикарбонил, изопропилоксикарбонил, етоксикарбонил, метоксикарбонил, алилоксикарбонил, 2,2,2-трихлороетоксикарбонил, феноксикарбонил, 4-нитро-феноксикарбонил, флуоренил-9метоксикарбонил, циклопентилоксикарбонил, адамантилоксикарбонил, циклохексилоксикарбонил, фенилтиокарбонил и др.; алкилови групи като бензил, трифенилметил, бензилоксиметил и др.; и силилови групи като триметилсилил и др. Предпочитани Nзащитни групи са формил, ацетил, бензоил, пивалоил, третбутилацетил, фенилсулфонил, бензил, m^em-бутилоксикарбонил (Вос) и бензилоксикарбонил (Cbz).
Терминът тиоалкокси, както е използван тук, се отнася до групи, притежаващи формула -SR98 където R98 е алкилова група. Предпочитани групи R98 са нисшите алкилови групи.
Терминът тио-заместен алкил, както е използван тук, се отнася до алкилов радикал, към който е прикачена тиолова група (-SH).
Както са използвани тук, термините S и R конфигурация са според дефинираното в ШРАС 1974, Recommendations for Section Е, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13 - 30.
Съединенията от изобретението могат да съдържат асиметрично заместени въглеродни атоми. В резултат на това в изобретението са включени всичките стереоизомери на съединенията от изобретението, в това число рацемични смеси, смеси на диастереомери, както и отделни оптични изомери, включващи енантиомери и единични диастереомери на съединенията от изобретението, практически свободни от техните енантиомери или други диастереомери. Под практически чист се разбира свободен над 80% от други енантиомери или диастереомери на съединението, за предпочитане свободен над 90% от други енантиомери или диастереомери на съединението, повече предпочитано свободен над 95% от други енантиомери или диастереомери на съединението, още повече предпочитано свободен над 98% от други енантиомери или
диастереомери на съединението и най-предпочитано свободен над 99% от други енантиомери или диастереомери на съединението.
Освен това съединения, включващи възможни геометрични изомери при въглерод-въглеродните двойни връзки и въглеродазотните двойни връзки се включват също в това изобретение.
Отделни стереоизомери на съединенията от изобретението могат да бъдат получени по всеки един от редицата методи, известни на специалистите в тази област. Тези методи включват стереоспецифичен синтез, хроматографско разделяне на диастереомери, хроматографско разделяне на енантиомери, превръщане на енантиомерите от енантиомерни смеси в диастереомери и следващо хроматографско разделяне на диастереомерите и възстановяване на отделните енантиомери, ензимно разделяне и др.
Стереоспецифичният синтез включва използването на подходящи хирални изходни вещества и синтезни реакции, които не предизвикват рацемизация или инверсия на стереохимията на хиралните центрове.
Диастереомерни смеси на съединенията, получени в резултет на синтезна реакция могат често да бъдат разделени по хроматографски методи, известни на специалиста в тази област.
Хроматографското разделяне на енантиомери може да бъде извършено върху хирални хроматографски смоли. Хроматографски колони, съдържащи хирални моли са обект на търговска доставка. На практика рацематът се привежда в разтвор и се зарежда в колона, съдържаща хирална неподвижна фаза. След това енантиомерите се разделят посредством течна хроматография с висока разрешаваща способвост (HPLC).
Разделяне на енантиомерите може да бъде направено също така посредством превръщане на енантиомерите в сместа в диастереомери чрез взаимодействие с хирална добавка. Получените диастереомери могат да бъдат впоследствие разделенени посредством колонна хроматография. Този метод се използва по-специално, когато съединенията, които ще бъдат разделяни, съдържат карбоксилна, амино- или хидроксилна група, която би образувала сол или ковалентна връзка с хиралната добавка. Като хирални добавки обикновено се използват хирално чисти аминокиселини, органични карбоксилни киселини или органосулфонови киселини. След като диастереомерите бъдат разделени посредством хроматография, могат да бъдат възстановени отделните енантиомери. Често хиралната добавка се възстановява и използва отново.
За разделяне на производни на енантиомерите в енантиомерни смеси могат да бъдат използвани ензими като естерази, фосфатази и липази. Например в съединенията, които ще бъдат разделяни, може да бъде получено естерно производно на карбоксилната група. Някои ензими хидролизират селективно само един от енантиомерите в сместа. Впоследствие получената енантиомерно чиста киселина може да бъде разделена от хидролизирания естер.
В допълнение, в настоящето изобретение е предвидено включването на солвати и хидрати на съединенията с формула I и II и III.
Когато всяка от променливите (например Rx, R2, R3, m, n, и др.) се появява повече от един път в кой да е от заместителите или в съединението с формула I, или II, или III или в някоя друга формула, дефинирането й във всеки един случай е независимо от дефинирането й във всеки друг случай. Освен това комбинации от заместители са допустими, само ако такива комбинации водят до стабилни съединения. Стабилни съединения са съединенията, които могат да бъдат изолирани от реакционната смес с полезна степен на чистота.
Това изобретение е предвидено да обхване съединения, притежаващи формула I, II и III, когато са получени в процесите на синтез или при метаболитни процеси. Получаването на съединенията от изобретението при метаболитни процеси включват тези, извършващи се в човешкото или животинското тяло (in vivo) или при процеси, протичащи in vitro.
Съединенията от изобретението могат да бъдат получени съгласно методите, описани в Схеми 1-5, както е показано по-долу.
В схемите са илюстрирани методи, при които Ri е карбоксилна киселина или естерен заместител на карбоксилна киселина. За специалиста е ясно, че и други Rx заместители (а) могат да бъдат получени или от карбоксилната киселина или от карбоксилната естерната група, (Ь) могат да бъдат въведени по подобни методи на този, използван за въвеждане на карбоксилната киселина или карбоксилна естерна група или (с) могат да бъдат въведени по други общоизвестни в практиката методи.
Освен това в схемите са илюстрирани методи, при които R4, R6, R7, R§, R9 и R10 са водород. За специалиста е ясно, че съединения, в които един или повече от тези заместители е различен от водород, могат да бъдат получени по методи, аналогични на тези, описани в схемите или по други известни в практиката методи.
Освен това в схемите са илюстрирани методи за получаване на съединения от изобретението, притежаващи предпочитаната относителна стереохимия. За специалиста е ясно, че по методи, аналогични на тези, описани в схемите, или по други известни в практиката методи, могат да бъдат получени съединения от изобретението, притежаващи друга относителна стереохимия
Освен това в схемите са илюстрирани методи, при които X е -C(=O)-NH-. За специалиста е ясно, че по методи, аналогични на тези, описани в схемите, или по други известни в практиката методи, могат да бъдат получени други X групи.
Както е показано на Схема 1, взаимодействието на акролеин с N-защитен α-аминокиселинен естер 1 (Pj е N-защитна група, за предпочитане бензилова група или др. и Р2 е карбоксилно киселинна защитна група, за предпочитане щреиг-бутилова група или др.) в инертен разтворител (например толуен и др.) в присъствието на киселинен катализатор (например оцетна киселина и др.), последвано от уравновесяване с база (например с триетиламин или др.) и разделяне на изомерите посредством хроматография дава заместен пиролидин 2. Редукцията на алдехидната група до алкохол с редуциращо алдехида до алкохол средство (например натриев борохидрид или др.) в инертен разтворител (например метанол или др.), и следващото хроматографско разделяне на изомерите дава алкохол 3. Алкохолът 3 може да бъде защитен с хидрокси-защитна група Р3 (за предпочитане със силилова защитна група, например трет-бутилдиметилсилил или др.) с използване на стандартните методи за защита на алкохол, давайки 4. Окислението на виниловата група на съединение 4 до алдехид се извършва чрез взаимодействие на съединение 4 с OsO4 и М-метилморфолин-М-оксид до получаване на съответния диол. Диолът впоследствие се третира с натриев перйодат, давайки алдехида 5. Заместителите R3 могат да бъдат въведени посредством взаимодействие на алдехида 5 с гриняров реактив (например R3MgBr или др.) до получаване на алкохола 6. Окислението на алкохола 6 (например окисление по Swern или др.) дава кетона 7. Редукционното аминиране на кетона 7 (например посредством взаимодействие с амониев ацетат и натриев цианоборохидрид в метанол или др.) дава амина 8. Аминът 8 може допълнително да бъде функционализиран за завършване въвеждането на заместителя R2-X- (например посредством реакция на амина с ацилиращо средство като оцетен анхидрид или др. или по други методи на ацилиране), последвано от хроматографско разделяне на диастереомерите до получаване на 9а. Другият диастереомерен амин (9Ь) може също да бъде изолиран и след това трансформиран съгласно Схема 1.
Отстраняването на хидрокси-защитната група Р3 (например посредством взаимодействие с източник на флуориден йон, като тетрабутиламониев флуорид или др., когато Р3 е силилова защитна група) дава алкохола 10. Превръщането на хидроксигрупата на алкохола 10 дава възможност за въвеждане на различни заместители Y.
Например алкилирането на хидроксилната група дава етерите 11. Освобождаването на N от защита (например когато Р] е бензилов а група, посредством хидрогениране) дава 12', а следващата естерна хидролиза (например с киселина като НС1) дава съединението 12 от изобретението.
Окислението на хидроксилната група на 10 (например окисление по Swern или др.) дава алдехида 13. Окислението на алдехида 13 (например с NaClO2 или др.) дава карбоксилната киселина 14. Карбоксилно киселинният заместител на 14 може да бъде използван за въвеждане на различни други функционални групи в заместителя Y. Например карбоксилната киселина може да бъде естерифицирана (например посредством взаимодействие с диазометан или с етанол и дициклохексилкарбодиимид или др.) или карбоксилната киселина или нейното активирано производно могат да бъдат приведени във взаимодействие с амини до получаване на 15 (където -C(=O)-R22 представлява естер или амид). Освобождаването на N от защита (например когато Pi е бензилова група, посредством хидрогениране) дава 16', а следващата естерна хидролиза (например с киселина като НС1), дава съединението 16 от изобретението.
Производни на алдехидната група на 13 или на карбоксилната киселинна група на 14 могат да бъдат използвани за въвеждане на заместители Υ, които са -CN или различни хетероцикли, по известни на специалиста в тази област методи и по използваните тук като примери специфични методи.
Взаимодействието на алдехида 13 с нисши алкилови или нисши алкенилови гринярови реактиви, последвано от окисление (например окисление по Swern или др.), дава кетоните 17, в които R22 е нисш алкил или нисш алкенил. Освобождаването на N от защита (например когато Р] е бензилова група, посредством хидрогениране) дава 18', а следващата естерна хидролиза (например с киселина като НС1), дава съединение 18 от изобретението.
Съединения, чийто заместител Y е аминогрупа или производно на аминогрупата, могат да бъдат получени както е показано на схема 2. Окислението на алдехида 2 (например с AgO или NaClO2 или др.) дава карбоксилната киселина 19. Курциусовото превръщане на карбоксилната киселина 19 (например взаимодействие с DPPA, Et3N и бензилов алкохол или др.), последвано от хроматографско разделяне на диастереомерите, дава амида 20, в който Р4 е N-защитна група (например бензилоксикарбонил или др.). Превръщания, аналогични на тези, които конвертират съединението 4 в съединение 9а и 9Ь на Схема 1, правят възможно конвертирането на 20 в 21а и 2 lb, които могат да бъдат разделени посредством хроматография. Отстраняването на защитната група Р4 (например посредством селективно хидрогениране) дава 22. Следващата дериватизация на аминогрупата позволява въвеждането на заместители Y, които са аминни производни. Освобождаването на N от защита (например когато Pi е бензилова група, посредством хидрогениране), и следващата естерна хидролиза (например с киселина като НС1), дава съединения от изобретението, в които Y е амино или аминно производно.
Алкенирането алдехида 13 (например с PI13PCH2 или др.), последвано от хидрогениране (предизвиквайки освобождаване на N от защита (например когато Pi е бензилова група) и насищането на олефина, последвано от естерна хидролиза (например с киселина като НС1), дава съединения от изобретението, в които Y е нисш алкил.
Както е показано на Схема 3 окислението на виниловата група на съединение 4 до диол (например с OsO4 и 1Ч-метилморфолин-Моксид или др.) дава диолът 23. Отстраняването на N-защитната група Pi (например когато Pi е бензилова група, посредством хидрогениране) дава пиролидина 24. Повторната защита с лабилна в киселинна среда N-защитна група Р5 (например третбутоксикарбонил или др.) дава 25. Превръщането на съединението 25 в алдехидите 26а и 26Ь може да бъде извършено по начин, аналогичен на превръщането на съединението 4а в съединението 10 и на съединението 10 в съединението 13, както е показано на Схема 1. 26а и 26Ь могат да бъдат разделени посредством хроматография.
Алкенирането на 26а (например с Ph3PCH2 или трифенилфосфин/метиленхлорид/н-BuLi или I’Ph3P+CH2CH3/KOtBu или др.) дава 27, в което Y е олефинов заместител. Освобождаването на N от защита от Р5-защитната група и естерната хидролиза в кисела среда дават съединенията от изобретението 28, в които Y е олефинов заместител.
При друг алтернативен метод, показан на Схема 4, хидроксилната група на алкохола 3 е защитена с лабилна в основна среда хидрокси-защитна група Р6 (например ацетил или др.) до получаване на съединение 29. Окислението на виниловата група на 29 с OsO4 и И-метилморфолин-М-оксид дава диола 30. Отстраняването на Pi защитната група (например посредством хидрогениране или др.) дава пиролидина 31. Повторната защита с лабилна в кисела среда Nзащитна група Р5 (например mpem-бутоксикарбонил или др.) дава 32. Селективната защита на първичната алкохолна група на 32 с хидрокси-защитна група Р7 (например силилова защитна група като триизопропилсилил или др.) дава съединение 33. Окислението на 33 (например окисление по Swern или др.) дава кетона 34. Редукционното аминиране на кетона 34 (например посредством взаимодействие с амониев ацетат и натриев цианоборохидрид в метанол или др.) дава амина 35.
Аминът 35 може да бъде допълнително функционализиран за завършване въвеждането на заместителя R2-X- (например посредством реакция на амина с ацилиращо средство като оцетен анхидрид или др. или по други методи на ацилиране), последвано от хроматографско разделяне на диастереомерите до получаване на 36а. Другият диастереомерен амин (36Ь) може също да бъде изолиран и след това трансформиран съгласно тази схема.
Селективното отстраняването на хидрокси-защитната група Р6 в 36а (например с К2СО3 в метанол или др.) дава алкохола 37. Окислението на алкохола до алдехид (например окисление по Swern или др.) дава 38. Алдехидът може да служи като прекурсор на редица заместители Y в съединенията от изобретението. Например алкенирането на 38 (например с Ph3PCH2 или трифенилфосфин/метилен хлорид/н-BuLi или FPh3P+CH2CH3/KOtBu или др.) дава 39, където Y е олефинов заместител. Отстраняването на хидрокси-защитната група Р7 (например с източник на флуориден йон като тетрабутиламониев флуорид или др.) дава алкохола 40.
Алкохолът може да служи като прекурсор на редица заместители R3 в съединенията от изобретението. Например алкохолната група на 40 може да бъде окислена до алдехидна група (например посредством окисление по Dess-Martin или др.) до получаване на 41. Алдехидът 41 може да взаимодейства с гринярови реактиви (R14MgBr или др.) или с други органометални реагенти (например органолитиеви реактиви като R14Li или др.) до получаване на 42 като смес от алкохолни диастереомери, които могат да бъдат разделени хроматографски до получаване на основния изомер 42а и другия изомер 42Ь. Изомерът 42а или сместа от изомери 42 могат да бъдат окислени (например посредством окисление по Dess-Martin или др.) до получаване на кетона 43. Редукцията на кетона 43 (например с натриев борохидрид в етанол или др.) дава алкохола 42Ь като главен изомер, който може да бъде изолиран посредством хроматография. Освобождаването на N от защитата на защитната група Р5 и естерната хидролиза в кисела среда дават съответно съединенията от изобретението 44а или 44Ь, в които Y е олефинов заместител.
Алкилирането на алкохола 42а или 42Ь дава съответно етерите 45а или 45Ь. Освобождаването на N от защитата на защитната група Р5 и естерната хидролиза в кисела среда дават съответно съединенията от изобретението 48а или 48Ь, в които Y е олефинов заместител.
Както е показано на схема 5 реакцията на кетона 43 с гринярови реактиви (R37aMgBr или др.) или с други органометални реагенти (например органолитиеви реактиви като R37aLi или др.) дава алкохолите 46а и 46Ь като смес от алкохолни диастереомери, които могат да бъдат разделени хроматографски. Освобождаването на N от защитата на защитната група Р5 и естерната хидролиза в кисела среда дават съответно съединенията от изобретението 47а или 47Ь, в които Y е олефинов заместител.
Алкилирането на алкохоител 46а или 46Ь дава съответно етера 49а или 49Ь. Освобождаването на N от защитата на защитната група Р5 и естерната хидролиза в кисела среда дават съответно съединенията от изобретението 50а или 50Ь, в които Y е олефинов заместител.
Естери или пролекарства на съединенията от изобретението могат да бъдат получени по известни в практиката методи.
Схема 1
9а
9Ь
Схема 1 - продължение
Κ·20θ \ ^20θ \
R2C(O)HN„. J ч .ОР2 R2C(O)HNi, J ч Ζ ,./ΟΗ
г N If г N J
* R3 1 Д н 0 R3 1 д н 0
12'
R22C(O)- е естер или амид
Схема 1 - продължение
К-22
R2C(O)HN„
/Ор2 г о
18'
R22 е нисш алкил или нисш алкенил
ММ
Схема 2
1 r
H2N4 HA.
R2C(O)HN,. < ).. ЛР2 R2C(O)HN^J 4 . /OP2
Г R3 ψ ί Γ ·? f
Pl 0 R3 Pl 0
22а
22b
Схема 3
R2C(O)HN
R2C(O)HN
Y е алкен
Ml
Схема 4
itt
Схема 4 - продължение
Y е алкен 40 или халоалкен
Схема 4 - продължение
+
Y,_.
R2C(O)HN.,. J \ он R2C(O)HN,„ J \ он
Г ψ г Γ ψ τ
н 0 OR37a r14^ X Η Ο OR37a
48а
48Ь
Схема 4 - продължение
44а
44Ь
Схема 5
Y,„ Y,„
R2C(O)HN.„ op2 Γ ΐ f . R2C(O)HN„. 7~Л.. OP
43 γ r
pI474ohp’ 0 K37a R1J R37a ''онРз 0
46a 46b
Y,_
R2C(O)HN„, r r4\hh K37a
47a
Y,,_
R2C(O)HN,,. ЛУ
/.... ,0H J d уЛон 0 R37a
47b
Схема 5 - продължение
ОР2
Ύ + Ο
R2C(O)HN„. 00 r.7'oh
Ν
R ' к37а
46b
ОР2
Y ο
ν \
R2C(O)HN,,.
*3
Ν
J I
R37a °R37c5
49a
ΟΡ2
Υ ο
ΟΡ2
Ύ
Ο н
50a
Υ.
J ’ψ Υ
Η Ο R37a OR37c
ΥΎ<
OH
50b
Другите съединения от изобретението могат да бъдат получени лесно от описаните тук съединения при използване на методи, известни в химическата литература. Необходимите методи са известни и могат да бъдат приложени лесно от специалиста в тази област.
Ключовите междинни съединения за получаване на съединения от изобретението включват:
(1)
където Р] е N-защитна група (за предпочитане бензилова група или заместена бензилова група) и Р2 е карбоксилнокиселинна защитна група (за предпочитане нисша алкилова група, по-специално третбутилова); за предпочитане Pj и Р2 могат да бъдат селективно освободени от защита/отстранени; или негова сол;
• (2)
където Ρχ е N-защитна група (за предпочитане бензилова група или заместена бензилова група) и Р2 е карбоксилнокиселинна защитна група (за предпочитане нисша алкилова група, по-специално третбутилова); и Р3 е водород или хидрокси-защитна група (за предпочитане ацилова защитна група, например ацетил и др. или силил ова защитна група, например mpem-бутил дим етил силил ова и др.); за предпочитане Р1? Р2 и Р3 могат да бъдат селективно освободени от защита/отстранени; или негова сол;
(3)
P4HN—ч
където Pi е N-защитна група (за предпочитане бензилова група или заместена бензилова група) и Р2 карбоксилнокиселинна защитна група (за предпочитане нисша алкилова група, по-специално третбутилова); и Р4 е водород или N-защитна група (за предпочитане, карбаматна N-защитна група, например бензилоксикарбонил и др.); за предпочитане Рь Р2 и Р4 могат да бъдат селективно освободени от защита/отстранени; или негова сол;
или
където Р5 е N-защитна група (за предпочитане, лабилна в киселинна среда N-защитна група, като mpem-бутилоксикарбонилна и др.) и Р2 карбоксилнокиселинна защитна група (за предпочитане нисша алкилова група, по-специално шрет-бутилова); Р6 е водород или а хидрокси-защитна група (за предпочитане, лабилна в основна среда хидрокси-защитна група, като ацетилова и др.); и Р7 е хидроксизащитна група (за предпочитане, силилова защитна група, като триизопропилсилилова и др.); за предпочитане Р2, Р5, Р6 и Р7 могат да бъдат селективно освободени от защита/отстранени; или негова сол; и (5)
или
О НЧ
R2C(O)HN,... >3
Г f ί
ΡΛΤ р5 0 където Р5 е N-защитна група (за предпочитане, лабилна в киселинна среда N-защитна група, като щрет-бутилоксикарбонилна и др.) и Р2 карбоксилнокиселинна защитна група (за предпочитане нисша алкилова група, по-специално трет-бутилова); Р6 е водород или а хидрокси-защитна група (за предпочитане, лабилна в основна среда хидрокси-защитна група, като ацетилова и др.); и Р7 е хидроксизащитна група (за предпочитане, силилова защитна група, като триизопропилсилилова и др.); за предпочитане Р2, Р5, Рь и Р7 могат да бъдат селективно освободени от защита/отстранени; или негова сол;
Всичките патенти, патентни заявки и литературни източници, цитирани в спецификацията, са включени в цялост за позоваване. В случай на противоречие предимство има настоящето разкритие, в това число дефинициите.
Необходимите за синтеза на съединенията от изобретението реагенти могат да бъдат доставени лесно от редица източници като Aldrich Chemical Co. (Милуоки, Уисконсин, САЩ); Sigma Chemical Co. (Сейнт Луис, Монтана, САЩ); и Fluka Chemical Corp. (Ронконкома, Ню Йорк, САЩ); Alfa Aesar (Уорд Хил, Масачузетц 01835-9953); Eastman Chemical Company (Рочестер, Ню Йорк 14652-3512); Lancaster Synthesis Inc. (Уиндхем, Ню Хемпшър 03087-9977); Spectrum Chemical Manufacturing Corp. (Janssen Chemical) (Ню Брунсуик, Ню Джърси 08901); Pfaltz и Bauer (Уотърбъри, Кънектикът 06708). Съединения които не са търговски продукти могат да бъдат получени чрез използване на известни от литературата методи.
Следващите примери са предназначени за допълнителна илюстрация на получаването на съединенията от изобретението, без да го ограничават по какъвто и да е начин.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1 (+)-(2R,3R,5R, 1 'S)-2-(1 - Ацетамидо-З-етил)пентил-З-(метоксиметид)пиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлорид
О
Ph
1А. шретн-Бутил естер на (±)-(2S,3R,5R)- и (±)-(2S,3S,5R)-l-6eH3Hn-2винил-З-формил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (съотношение 8:1)
Акролеин (8 mL, 120 mmol) се прибавя към разтвор на третбутил-М-бензил-глицинат (4.34 g, 19.6 mmol) и оцетна киселина (5 капки) в толуен (100 mL). Разтворът се загрява при кипене. След 1 час реакционната смес се охлажда до около 50°С и се прибавят допълнително 3 mL акролеин. Реакционната смес се загрява при кипене в продължение на още 2 часа и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 5% етилацетат/хексани, давайки смес от трет-бутилестери на (±)-(2S,3R,5R)- и (±)-(2S,3S,5R)-l-6eH3roi-2винил-З-формил-пиролидин-5-карбоксилна киселина под формата на масло (добив: 2.78 g, 45%). Сместа от алдехиди се уравновесява до съотношение 8:1 чрез разбъркване на суровия продукт с триетиламин (0.5 mL) в етилацетат при стайна температура, последвано от изпаряване на разтворителите.
!Н NMR (CDCl3)(caMO главния изомер): δ 1.45 (s, 9Н), 2.26 (m, IH), 2.69 (m, IH), 3.49 (dd, J=7.8, 3.0 Hz, IH), 3.61 (d, J= 13.5 Hz, IH),
3.93 (m, 1Н), 3.94 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 5.22-5.33 (два dd, 2H), 5.7 (ddd,
J= 17.7,10.2, 7.8 Hz, 1H), 7.21-7.35 (m, 5H), 9.71 (d, J=1.2 Hz, 1H).
MS (M+H)+ =316.
IB. т/?ет-Бутилестер на (+)-(2S,3R,5R)-1-6eH3Hn-2-BHHWT-3(хидроксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Разтвор на смес в съотношение 8:1 от трети-бутил естер на (±)-(2S,3R,5R)- и (±)-(28,38^)-1-бензил-2-винил-3-формилпиролидин-5-карбоксилна киселина (6.0 g, 19.0 mmol), получен съгласно метода, описан в Пример 1А, в 100 mL метанол се охлажда до 0°С и се третира с натриев борохидрид (0.72 g, 19.0 mmol). Сместа се разбърква в продължение на 0.5 час, затопля се до стайна температура и се разбърква допълнително още 1 час. Реакционната смес се гаси с воден разтвор на амониев хлорид и разтворителят се изпарява. Остатъкът се разделя между етилацетат и вода. Органичният слой се изсушава над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Оставащото масло се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на градиент 20-30% етилацетат/хексани като дава съединението, посочено в заглавието, под формата на безцветно масло (добив: 4.0 g, 66%).
ХН NMR (CDC13): δ 1.46 (s, 9Н), 1.80 (m, 1Н), 2.16 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 3.48-3.53 (m, 2H), 3.08 (d, 2H), 3.91 (d, 2H), 5.175.22 (m, 2H), 5.70 (m, 1H), 7.23-7.34 (m, 5H).
MS (M+H)+ = 318.
TBDMSO
1C. mpem-Бутил естер на (±)-(2S,3R,5R)-L-6eH3Hn-2-Bnmui-3-(mpemбутилдиметилсилилоксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Разтвор на трет-бутилестер на (±)-(2S,3R,5R)-l-6eH3nn-2винил-3-(хидроксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (3.6 g, 11.4 mmol), трет-бутилдиметилсилилхлорид (3.7 g, 24.5 mmol) и имидазол (2.8 g, 41.2 mmol) в 80 mL DMF се разбърква при стайна температура в продължение на 1.5 часа. Реакционната смес се разрежда с етилацетат, измива се с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4 и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 5% етилацетат/хексани, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на безцветно масло (добив: 3.5 g, 71%).
ХН NMR (CDC13): δ 0.02 (d, 6Н), 0.86 (s, 9Н), 1.43 (s, 9Н), 1.67 (ddd, 1Н), 2.11 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 3.40-3.70 (m, 6H), 3.90 (d, 2H), 5.11-5.19 (m, 2H), 5.69 (ddd, 1H), 7.20-7.30 (m, 5H).
MS (M+H)+ = 432.
ID. mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R) г1-бензил-2-формил-3-(третбутилдиметилсилштоксиметил)пиролидин-5-карбоксилна киселина
Осмиев тетраоксид (20 mg) се прибавя към разтвор със стайна температура на трет-бутилестер на (±)-(2S,3R,5R)-l-6eH3mi-281 винил-3-(/?1ре/п-бутилдиметилсилилоксиметил)-пиролидин-5карбоксилна киселина (3.5 g, 8.12 mmol) в 60 mL ацетон/вода 8:1 и Nметилморфолин-К-оксид (3.0 g, 25.6 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 6 часа и се гаси с наситен воден разтвор на Na2S2O3· Сместа се разбърква в продължение на още 10 минути и разтворителят се отстранява. Кафеникавият остатък се разделя между дихлорометан и вода. Органичният слой се изсушава над MgSO4 и се концентрира във вакуум, давайки междинния диол под формата на масло (—3.8 g), който се използва без допълнително пречистване.
MS (суров): (М+Н)+ = 466.
Суровият диол се разтваря в тетрахидрофуран (ТНР)/вода 6:1 (50 mL) и се третира с натриев перйодад (3.0 g, 14.0 mmol). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час и се разрежда с етилацетат, измива се с вода, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Суровият алдехид се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 3% етилацетат/хексани, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на безцветно масло (добив: 1.6 g, 46%).
'Н NMR (CDC13): δ 0.03 (d, 6Н), 0.86 (s, 9Н), 1.46 (s, 9Н), 1.72 (m, IH), 2.26-2.45 (m, 2H), 3.53-3.71 (m, 5H), 3.84 (d, Ш), 3.93 (d, Ш), 7.27-7.31 (m, 5H), 9.32 (d, IH).
MS (M+H)+ = 434.
Ο.
IE. mpim-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R)-l-6eH3HJi-2-(l-OKCO-3етил)пентил-3-(т/?ет-бутилдиметилсилилоксиметил)-пиролидин-5карбоксилна киселина.
Суха колба, съдържаща магнезий (0.14 g, 5.83 mmol) под аргон се зарежда с 10 mL сух THF и 3 капки дибромо етан. След това се прибавя 1-бромо-2-етилбутан (0.95 g, 5.83 mmol). Реакционната смес се загрява при кипене в продължение на 45 минути, до реагирането на по-голямата част от магнезия. Реакционната смес се охлажда до -30°С и на капки се прибавя трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R)-lбензил-2-формилЗ-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (0.5 g, 1.15 mmol) в THF (6 mL). Реакционната смес се затопля бавно до -10°С за време от около 2 часа и се гаси с воден разтвор на амониев хлорид. Получената гъста суспензия се разрежда с етилацетат и се измива с вода и със солна луга и се изсушава над MgSO4 и се концентрира. Суровият алкохолен продукт - масло (-0.85 g) се използва без следващо пречистване.
MS (М+Н)+ = 520.
Приготвя се разтвор на оксалилхлорид (2.5 mL, 2М в СН2О2) в 10 mL безводен дихлорометан и се държи в азотна атмосфера при -78°С. Към разтвора се прибавя бавно DMSO (0.77 mL, 9.83 mmol). Сместа се разбърква в продължение на 15 минути и се третира със суровия алкохол, получен по-горе, около 0.85 g в 5 mL безводен дихлорометан. Разтворът се разбърква в продължение на 1 час и към реакционната смес се прибавя бавно триетиламин (2.3 mL, 16.4 mmol). Тогава разтворът се оставя да се затопли бавно до стайна температура и се разрежда с дихлорометан. Органичният слой се измива с вода, изсушава се над MgSO4 и се концентрира. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при 'използване на 3% етилацетат/хексани, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на масло (добив: 0.35 g, 66%).
MS (М+Н)+ = 518.
TBDMSO—ч
Ph
О 1F. mpem-Бутил естер, на (±)-(2R,3R,5R,l'R)- и (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-
бензил-2-(1-амино-3-етил)-пентил-3-(щрет~бутилдиметилсилилоксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Разтвор на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R)-l-6eH3wi-2-(lоксо-З-етил)пентил-З-(треш-бутилдиметилсилилоксиметил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (0.20 g, 0.39 mmol), амониев ацетат (30 екв.) и натриев цианоборохидрид (10 екв.) в 5 mL метанол се загрява при кипене в продължение на 24 часа с прибавяне по някое време на още 60 еквивалента амониев ацетат и 20 еквивалента натриев цианоборохидрид. Разтворителят се изпарява. Полученият остатък се разделя между дихлорометан и вода. Органичният слой се изсушава над MgSO4, филтрува се и се концентрира. Продуктът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 30-50% етилацетат/хексани, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на безцветно масло (добив: 130 mg, 64%).
ХН NMR (CDC13) δ 7.30 (m, 5Н), 4.91 (s, IH), 3.53 (m, 2H), 3.08 (m, Ш), 2.88 (m, IH), 2.35 (m, IH), 1.85 (m, IH), 1.44 (s, 9H), 1.20-1.40 (m, 7H), 0.88 (s, 9H), 0.85 (m, 6H), 0.03 (s, 6H).
MS (M+H)+ =519.
1G. mpim-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,rS)-l-6eH3iui-2r(l-a4eTaMHao3-етил)пентил-3-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)-пиролидин5-карбоксилна киселина
Разтвор на mpem-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'R)- и (±)(2R,3R,5R, Г5 )-1-бензил-2-(1-амино-3-етил)пентил-3-(третбутилдиметилсилилоксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (110 mg, 0.21 mmol) и оцетен анхидрид (214 mg, 2.1 mmol) в 10 mL дихлорометан се разбърква в продължение на 1 час. Разтворителят и излишъкът от оцетен анхидрид се отстраняват във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 30% етилацетат/хексани, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (добив: 85 mg, 72%).
!Н NMR (CDC13) δ 7.28 (m, 5Н), 5.14 (d, J=14Hz, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.20-1.40 (m, 7H), 0.88 (s, 9H), 0.80 (m, 6H), 0.04 (s, 6H).
MS (M+H)+ = 561.
IH. mpem-Бутил естер на (+)-(2R,3R.5R,1'S)-l-6eH3mi-2-(l-aneTaMHno3-етил)пентил-3-(хидрокси-метил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Приготвя се разтвор на трет-бутил естер на (±)(2Я,ЗК,5К,1^)-1-бензил-2-(1-амино-3-етил)пентил-3-(щретбутилдиметилсилилоксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (85 mg, 0.15 mmol) в сух THF (5 mL) и се държи при стайна температура в азотна атмосфера. Към разтвора се прибавя тетрабутиламониев флуорид (1М разтвор в THF, 0.23 mL). Реакционната смес се разбърква в продължение на 1 час. Разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 3050% етилацетат/хексани, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяла пяна (добив: 41 mg, 61%).
ХН NMR (CDC13) δ 7.20-7.35 (m, 5Н), 5.20 (d, J=14Hz, IH), 4.28 (m IH), 4.93 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.50 (m, IH), 3.23 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.62 (m, IH), 1.43 (s, 9H), 1.15-1.40 (m, 7H), 0.80 (m, 6H).
MS (M+H)+ = 447.
MeO—\
Ph
II. трет-Бутилестер на (+)/2R,3R,5R,l'S)-l-6eH3nn-2-(l-aneTaMHiLO-3ети.п)пентил-3-(метокси-метил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Смес от трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-6eH3na-2-(lацетамидо-3-етил)пентил-3(хидроксиметил)-пиролидин-5карбоксилна киселина (40 mg, 0.09 mmol) и сребърен оксид (200 mg, 0.90 mmol) в 3 mL йодометан се загрява при кипене в продължение на три часа. Реакционната смес се охлажда, филтрува се и разтворителят се отстранява във вакуум, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на сурово масло.
MS (М+Н)+= 461.
1J. трет-Бутилестер_на (±)-(2R3R,5R, l'S)=2-( 1 -ацетамидо-3етил)пентил-3-(метоксиметил)-пиролидин--5-карбоксилнакиселина
Смес от суровия mpem-бутил е етер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-lбензил-2-(1-ацетамидо-Зетил)пентил-3-(метоксиметид)-пиролидин-5карбоксилна киселина (32 mg, 0.07 mmol), получен съгласно метода, описан в Пример II, и амониев формат (130 mg, 2.1 mmol) в етанол (5 mL) се загрява при кипене в присъствието на каталитично количество от 10% паладий върху активен въглен в продължение на 1.5 часа. Реакционната смес се филтрува и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 50% етилацетат/хексани последвано от 10% метанол/дихлорометан, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на безцветно масло (добив: 16 mg, 47%).
MS (М+Н)+ = 371.
IK. (+)-(2R,3R,5R, 1 'S)-2-( 1 - Атт,етамидо-3-етил)пентил-3(метоксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлорид.
Разтвор на трет-бутилестера на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-2-(lацетамидо-3-етил)пентил-3-(метоксиметил)-пиролидин-5карбоксилна киселина (15 mg) се разтваря в 6 N НС1 във вода (1 mL) и се разбърква при стайна температура в продължение на 3 часа. Разтворителят се отстранява в дълбок вакуум, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество.
• NMR (d6-DMSO) δ 8.10 (d, J=14Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.18 (m,lH), 3.45 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.47 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.15-1.42 (m, 7H), 0.82 (t, J=12.5Hz, 3H), 0.79 (t, J= 12.5Hz, 3H).
MS (M+H)+ = 315, (M-H)’ = 313.
Пример 2 (+)-(2R,3R,5R, 1 'S)-2-(1 - Аттетамидо-3-етил)пентил-3метоксикарбонил-пиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлорид
Ο н-Ч.
Ph _
2A. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R, 1 'S)- 1-бензил-2-( 1-ацетамидо3-етил)пентил-3-формил-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Приготвя се разтвор на оксалилхлорид (0.11 mL, 2М в СН2С12) в 5 mL безводен дихлорометан приготвя се и се държи в азотна атмосфера при -78°С. Към разтвора се прибавя бавно DMSO (32 mg, 0.42 mmol). Сместа се разбърква в продължение на 15 минути и се третира с mpem-бутил естер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-6eH3nn-2-(lацетамидо-3-етил)пентил-3-хидроксиметил-пиролидин-5карбоксилна киселина (38 mg, 0.085 mmol) в 5 mL дихлорометан. Разтворът се разбърква в продължение на 1 час и към реакционната смес се прибавя бавно триетиламин (86 mg, 0.85 mmol). Разтворът се оставя да се затопли до стайна температура и се разрежда с дихлорометан. Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 3% етилацетат/хексани, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на безцветно масло (добив: 39 mg, 97%).
ХН NMR (CDC13) δ 9.68 (d, J=1.0Hz, IH), 7.28 (m, 5H), 5.06 (d, J=14Hz, IH), 4.38 (m, IH), 4.10 (m, IH), 3.75 (m, 2H), 3.45 (m, IH), 2.62 (m, IH), 2.20 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.25-1.40 (m, 7H), 0.82 (m, 6H).
MS (M+H)+ = 445.
2B. m/rem-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-6eH3Wi-2-(l-aneTaMmio3-етил)пентил-3-карбоксил-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Разтвор на NaClO2 (0.16 g) и NaH2PO4.H2O (0.17g) във вода (1 mL) се прибавя към разтвор на трет-бутил.естер на (+)(2В,ЗВ,5В,1'8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-формилпиролидин-5-карбоксилна киселина (35 mg, 0.079 mmol) и 2-метил-2бутен (0.5 mL), разтворен в mpem-BuOH (1.5 mL) и ацетонитрил (1.5 mL) при 0°C. След 1 час реакционната смес се гаси с 10% воден разтвор на Na2S2O3 и се екстрахира с дихлорометан. Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се (MgSO4) и се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието, (добив: ~30 mg).
MS (М+Н)+ = 461.
2С. mp^m-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,l'S)-1 -бензил-2-(1-ацетамидо3-етил)пентил-3-метоксикарбонил-пиролидин-5-карбоксилна
Разтвор на Diazald™ (0.5 g, 2.33 mmol) в 5 mL етер се прибавя бавно към разтвор на воден разтвор на КОН (0.5 g в 1 mL вода) и 1 mL етанол, поддържан при 65°С. Диазометан се дестилира в приемна колба, заредена с разтвор на mpem-бутилестер на (±)(2К,ЗК,5К,1'8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-карбоксилпиролидин-5-карбоксилна киселина (30 mg, 0.065 mmol) в 3 mL THF. Приемната колба се охлажда до 0°С в баня лед/вода. Кондензаторът се охлажда с сух лед/ацетон и в дестилационната колба се прибавя 3 mL етер до обезцветяване на дестилата. Реакционната смес се разбърква допълнително още 0.5 часа при 0°С. Жълтеникавата реакционна смес се гаси с оцетна киселина (0.1 mL) и се разрежда с етилацетат. Органичният слой се измива с 10% NaHCO3 и солна луга, изсушава се с MgSO4 и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 50 % етилацетат/хексани, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на безцветно масло (добив: 20 mg,65%).
ХН NMR (CDC13) δ 7.25 (m, 5Н), 5.10 (d, J=14Hz, IH), 4.23 (m, IH), 4.08 (m,lH), 3.85 (m, IH), 3.72 (m, IH), 3.69 (s, 3H), 3.40 (m, IH), 2.75 (m, IH), 2.33 (m, IH), 2.15 (m, IH), 1.98(s,3H), 1.42 (s, 9H), 1.201.40 (m, 7H), 0.83 (m, 6H).
MS (M+H)+ = 475.
2D. mpgm-Бутилестер на 4±)-(2R,3R,5R,Г5)-2-(1-ацетамидо-3етил)пентил-3-метоксикарбонил-пиролидин-5=карбоксилна киселина
Смес от трет-Ъуталестер на (±)-(2R,ЗR,5R,ΓS)-l-бeнзил-2-(lацетамидо-3-етил)пентил-3-метоксикарбонил-пиролидин-5карбоксилна киселина (14 mg, 0.03 mmol) и амониев формат (0.3 g) в етанол (1.5 mL) се загрява с каталитично количество от 10% паладий върху активиран въглен при около 75°С в продължение на 1 час. След филтруване за отстраняване на катализатора разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на безцветно масло (добив: 8.5 mg, 73%).
MS (М+Н)+ = 385.
2Е. (+)-(2R,3R,5R,TS)-2-(1 -Аттетамидо-3-етил)пентил-3метоксикарбонил-пиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлорид,.
Разтвор на трет- бутил естер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-2-(lацетамидо-3-етил)пентил-3-метоксикарбонилпиролидин-5карбоксилна киселина (8.5 mg, 0.022 mmol) в 4 N НС1 в диоксан (1 mL) се разбърква при стайна температура в продължение на 24 часа. Разтворителят се отстранява във вакуум, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на белезникаво твърдо вещество (добив;8 mg, 100%).
]Н NMR (d6-DMSO) δ 8.02 (d, J=14Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.85 (t, J=13Hz, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.12-1.42 (m, 7H), 0.82 (t, J= 12.5Hz, 3H), 0.68 (t, 3H)
MS (M+H)+ = 329, (М-Η)' = 327.
Пример 3 (+)-(2R,3R,5R, 1 'S)-2-(1 - Ацетамидо-3-етил)пентил-3-цианопиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлорид
ЗА. mpem-Бутил естер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-6eH3im-2-(l аттетамидо-3-етил)пентил-3-(хидроксииминоформил)-пиролидин-5карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието се получава чрез взаимодействие на разтвор на mpem-бутил естер на (±)(2R,3R,5R, l'S)- 1-бензил-2-( 1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-формилпиролидин-5-карбоксилна киселина с хидроксиламин хидрохлорид и 10% воден разтвор на калиев карбонат в метанол съгласно метода, описан от Chelucci et al., Tetrahedron: Asymmetry 5:1973 (1994).
3B. mp^m-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,TS)-1 -бензил-2-(1 -апетамило3-етил)пентил-3-пиано-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава чрез взаимодействие на разтвор на трет-бутил естер на (±)(2R,3R,5R,rS)-l-6eH3ra-2-(l-an,eTaMHflo-3-eTHn)neHTra-3(хидроксииминоформил)пиролидин-5-карбоксилна киселина с 1,1’карбонилдиимидазол в дихлорометан съгласно метода, описан от Chelucci et al., Tetrahedron: Asymmetry 5:1913 (1994).
ЗС. треш-Бутилестер Ha_(±)-(2R,3R,5R,rS)-2-(l-ai];eTaMnflo-3етил)пентил-3-циано-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно i
метода, описан в Пример 1J, използвайки трет-бутилестер на (±)(2Н,ЗК,5К,Г8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-цианопиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(21<,ЗК,5К,Г8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3(метоксиметил)пиролидин-5-карбоксилна киселина.
3D. (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-2-( 1 -Апетамидо-3-етил)пентил-3-цианопиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлорид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1К, използвайки mpem-бутилестер на (±)(2R,3R,5R,rS)-2-(l-au;eTaMHflo-3-eT^)neHTM-3-nHaHO-nnpoflHflHH-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3R,5R,rS)-2-(l-aneTaMHflo-3-eTnii)neHTHn-3-(MeTOKCHMernui)пиролидин-5-карбоксилна киселина.
Пример 4 (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-2-(1 - Ацетамидо-3-етил)пентил-3-пропионилпиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлорид
Ph
4А. трети-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,TS,lR)- и (+)г (2R,3R,5R, 1 'S, 1 S)-1 -бензил-2-( 1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-( 1хидрокси)пропил-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Етилмагнезиев бромид (0.070mL, ЗМ в етер) се прибавя към разтвор на трети-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-6eH3wi-2-(lацетамидо-3-етил)пентил-3-формил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (18 mg, 0.041 mmol) в 3 mL тетрахидрофуран. Реакционната смес се поддържа при 0°С и се разбърква в продължение на 1 час. Реакционната смес се гаси с воден разтвор на амониев хлорид и се разделя между етилацетат и вода. Органичният слой се изсушава над MgSO4, филтрува се и се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието, (добив: 20 mg, 100%).
MS (М+Н)+ = 475.
4В. mp^m-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l -бензил-2-(1 -ацетамидоетил)пентил-3-пропионил-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 2А, използвайки трети-бутилестер на (±)(2R,3R,5R, l'S, P'R)- и (±)-(2R,3R,5R,l'S, 1S)- 1-бензил-2-( 1-ацетамидо3-етил)пентил-3-(1-хидрокси)пропил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, (20 mg 0.041 mmol), на мястото на трети-бутилестер на (±)-(2^3^5^1'8)-1-бензил-2(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3хидроксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 11 mg, 56%).
MS(M+H)+ = 473.
4C. гар^га-Бутштестер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-2-(1-apeTaM^o-3етил)пентил-3-пропионил-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Смес от т/?ет-бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,l'S,)-l-6eH3Ha-2-(lацетамидо-3-етил)пентил-3-пропионил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (11 mg, 0.023 mmol), амониев формат (250 mg) и паладий (15 mg, 10% върху въглерод) в етанол (1.5 mL) се загрява при 70°С в продължение на 20 минути. Реакционната смес се филтрува за отстраняване на катализатора и се концентрира. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 5% метанол/хлороформ, давайки съединението, посочено в заглавието, (добив: 8.5 mg, 95%).
MS (М+Н)+ = 383.
4D. (+)-(2Б,ЗБ,5Р,Г8,)-2-(1-Ацетамидо-3-етил)пентил-3-пропионилпиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлорид
Разтвор на тцрети-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R, l'S, )-2-(1ацетамидо-3-етил)пентил-3-пропионил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (8 mg) се разтваря в 4 N НС1 в диоксан (1 mL) и се разбърква при стайна температура в продължение на 24 часа. Реакционната смес се концентрира във вакуум, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на белезникаво твърдо вещество (добив: 8 mg, 100%).
ЛН NMR (DMSO-d6) δ 8.03 (d, J=14Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.00 (m, 1H) 1.84 (s, 3H), 1.10-1.35 (m, 9H), 0.95 (t, J=Hz, 3H), 0.81 (t, J= 12.5Hz, 3H), 0.75 (t, J=12.5Hz, 3H).
• MS: (М-Η)' = 325, (M+35)+ = 361, (2M-H)’ = 651; (M+H)+ =
327, (2M+1)+ = 653, (2M+Na)+ = 675.
Пример 5 (+)-(2R3R.5R.rS)-2-(1-ATTeTaMnno-3-eTnn)neHTWi-3-(Nметилкарбамоил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлорид
5A. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R.5R,1'S)-1-бензил-2-(1-аиетамидо3-етил)пентил-3-(Н-метил-карбамоил)пиролидин-5-карбоксилна киселина
Разтвор на трети-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-6eH3HJi-2(1-ацетамидо-3-етил)пентил-Зкарбоксил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (0.175 mmol) и триетиламин (18 mg, 0.175 mmol) в 10 mL THF се охлажда в ледена баня. Прибавя се изобутилхлороформат (24 mg, 0.175 mmol) и се разбърква в продължение на 30 минути. След това се прибавя метиламин (2.0 М в THF, 0.35 mL, 0.70 mmol).
Сместа се разбърква като се оставя да се затопли до стайна температура в продължение на една нощ. След това реакционната смес се разрежда с етилацетат. Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 5% метанол/метиленхлорид, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на масло (добив: 17.2 mg, 21%).
MS: (М+Н)+ = 474.
О
CH3HN—(
5В. mpern-Бутил естер на (±)-(2R,3R,5R, 1S)-2-(1-Ацетамидо-3етил)пентил-3-(?4-метилкарбамоил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1J, използвайки трет-бутилестер на (±)(2К,ЗБ,5К,Г8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-(Мметилкарбамоил)пиролидин-5-карбоксилна киселина ^мястото на mpem-бутил естер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-6eH3Wi-2-(l-aneTaMHflo-3етил)пентил-3-метокси-метил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 13 mg, 94%).
MS: (М+Н)+ = 384.
5С. (±)-(2R,3R,5R, 1 ’S)-2-( 1 - Ацетамидо-3-етил)пентил-3-(^ метилкарбамоил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлорид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1К, използвайки mpem-бутилестер на (±)(2R,3R,5R, l'S)-2-( 1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-(№ метилкарбамоил)пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на (±)-(2КЗК,5КД'8)-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-(метоксиметил)пиролидйн-5-карбоксилна киселина
Ή NMR (D2O): δ 4.43 (t, J=10Hz, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.09 (dd, !
1H), 3.08 (q, J=10Hz, 1H), 2.75 (m, 4H), 2.25 (m, 4H), 2.02 (s, 3H), 1.51.15 (br, 7H), 0.80 (m, 6H). i
MS: (M+H)+ = 328.
Q Пример_6 (+)-(^R,3R,5R,rS)-2-A4eTaMHno-3-eTHn)neHTHJ-3-(NаминОкарбямоил)пиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлорид
Ο
BocHNHN-4.
Ph
6А. mp^m-Бутилестер на (±)-(2К,ЗН,5И,Г8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо3-етид)пентил-3-(Н-(трет-бутоксикарбонил)аминокар^амоил)пиролидин-5-карбоксилна киселина
Разтвор на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-6eH3nn-2(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-карбоксил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (60 mg, 0.13 mmol), mpem-бутилкарбазат (21 mg, 0.16 mmol), 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (EDC, 31 mg. 0.16 mmol) и 1-хидроксибензотриазол (9 mg, 0.065 mmol) в 3 mL безводен THF се разбърза при стайна температура в
I' продължение на 6 часа. Реакционната смес след това се разрежда с етилацетат. Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава Се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 2% метанол/метиленхлорид, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на масло (добив: 45.6 mg, 61%).
MS: (М+Н)+ = 575.
Ο
BOC-HNHN—4
6B. mp^m-Бутил естер на (+)-(2R,3R,5R,l'S)-2-(l-AneTaMHflO-3етил)пентил-3-(М-(трет-бутоксикарбонил)аминокарбамоил)пиролидии-5-кярбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1J, използвайки трет-бутилестер на (±)ί 1 :
(2R,3R,5R,rS)-l-6eH3rni-2-(l-aHeTaMHflO-3-eTHn)neHT№i-3-(N-(mpemбутокСикарбонил)аминокарбамоил)пиролидин-5-карбоксилна
100 киселина на мястото на тярега-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S))-lбензил-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-метоксиметил-пиролидин-5карбоксилна киселина (добив: 28 mg, 75%).
MS: (М+Н)+ = 484.
6С. (+)-(2К,ЗК,5К,Г8)-2-(1-Ацетамидо-3-етил)пентил-3-(1Чяминокарбамоил)пиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлорид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1К, използвайки трет-бутилестер на (±)(2R,3R,5R,l'S)-2-(l-aneTaMHno-3-eTHn)neHTHn-3-(N-(/npemбутоксикарбонил)аминокарбамоил)пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на mpem-бутил естер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-2-(lацетамидо-3-етил)пентил-3-(метоксиметил)пиролидин-5карбоксилна киселина.
ΧΗ NMR (D2O): δ 4.32 (m, 2Η), 4.18 (dd, IH), 3.14 (q, J=8.4Hz, IH), 2.75 (m, IH), 2.26 (m, IH), 2.01 (s, 3H), 1.50-1.15 (m, 7H), 0.80 (q, J=7.5Hz, 6H).
MS: (M+H)+ = 329.
Пример 7 (+)-(2К,ЗК,5К,ГЯ)-2-(1-Ацетамидо-3-етрл)пентилгЗ=.етоксикарбонил-пиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлорид
101
7А. mpim-Бутилестер на (±)-(2К,ЗИ,5К,Г8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо3-етил)пентил-3-етоксикарбонил-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Разтвор на щрега-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-6eH3^-2(1-ацетамидо-3-етил)пентил-Зкарбоксил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (42 mg, 0.091 mmol), етанол (0.5 mL), 1-(3диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (EDC, 36 mg, 0.188 mmol) и 1-хидроксибензотриазол (7 mg, 0.05 mmol) в 2 mL безводен THF се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Реакционната смес след това се разрежда с етилацетат. Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 2% метанол/метиленхлорид, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на масло (добив: 36 mg, 33%).
ТН NMR (CDC13): δ 7.50-7.20 (br, 5Н), 5.12 (d, J=9Hz, 1Н), 4.604.30 (br, 2H), 4.14 (q, J=6Hz, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.85 (br, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.37 (t, J=6Hz, 3H), 1.20-1.50 (m, 7H), 0.83 (m, 6H).
Масспектър: (M+H)+ = 489.
102
7В. mp^m-Бутил естер на (+)-(2R.3R.5R,l'S)^2-(l-aneTaMHno-3етил)пентил-3-етоксикарбонил-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1J, използвайки mpew-бутил естер на (±)(2R,3R,5R, l'S)- 1-бензил-2-( 1-ацетамидо-3-етил)пентил-3етоксикарбонил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-6eH3HH-2-(l-aiteTaMHflo-3етил)пентил-3-метоксиметилпиролидин-5-карбоксилна киселина.
Масспектър: (М+Н)+ = 399.
7С. (±)-(2R,3R,5R,rS)-2-(1-AireTaMHflO-3-eTHn)neHTiPi-3етоксикарбонил-пиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлорид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 2Е, използвайки трет-бутилестер на (±)(2R,3R,5R, l'S)-2-( 1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-етоксикарбонилпиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2Е,ЗЕ,5Е,Г8)-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3метоксикарбонил-пиролидин-5-карбоксилна киселина.
103
NMR (D2O): δ 4.35 (m, IH), 4.20 (q, J=7.5Hz, 2H), 3.87-3.55 (m, 2H), 3.20 (q, J=7.5Hz, IH), 2.67 (m, IH), 2.42 (m, IH), 2.02 (s, 3H), 1.24 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.54-1.15 (m, 7H), 0.82 (m, 6 H).
Масспектър: (M+H)+ = 343, (M-H)’ = 341.
Пример 8 (+)-(2R,3R ,5R, 1 'S)-2-(1 - Апетамидо-3-етил)пентил-3-ацетилпиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлорид
8A. mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3R;5R?rS,lR)- и (±1(2R,3R,5R, 1 'S,1 S)-l -бензил-2-(1 -ацетамидо-3-етил)пентил-3-(1хидрокси)етил-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 4А, използвайки метилмагнезиев бромид на мястото на етилмагнезиев бромид.
8В.т/?<?т-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,1 '8)-1-бензил-2-(.1-апетамидо3-етил)пентил-3-ацетил-пиролидин-5-карбоксидна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 2А, използвайки mpem-бутилестер на (±)104 (2R,3R,5R,rS,lR)- и (±)-(2R,3R,5R,l'S,lS)-l-6eH3^-2-(l-a4eTaMHflo3-етил)пентил-3-(1-хидрокси)етил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, получен съгласно съгласно метода, описан в Пример 8А, на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-6eH3mi-2-(lацетамидо-3-етил)пентил-3-хидрокси-метил-пиролидин-5карбоксилна киселина
ХН NMR (CDC13) δ 5.00 (d, J=9.7Hz, 1Н), 3.94 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.15-11.35 (m, 7H), 0.80 (m, 6H).
MS: (M+H)+= 459.
8C. mpmz-Бутилестер на (±)-(2R.3R,5R.l'S)-2-(l-aiieTaMm[O-3етил)пентил-3-апетил-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 4С, използвайки т^ет-бутилестер на (±)(2В,ЗВ,5В,1'8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-ацетилпиролидин-5-карбоксилна киселина, получен съгласно метода, описан в Пример 8В, на мястото на трет-бутилестер на (±)(2В,ЗВ,5В,1'8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-пропионилпиролидин-5-карбоксилна киселина.
MS: (М+Н)+ = 369.
105
8D. (+)-(2R.3R.5R. 1 'S)-2-(1 -Ацетамидо-3-етил)пентил-3-апетилпиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлорид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно © метода, описан в Пример 1К, използвайки трет-бутилестер на (±)(2R,3R,5R, l'S)-2-( 1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-ацетил-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3R,5R,l'S)-2-(l-aijeTaMHflo-3-e™i)neHTmi-3-(MeTOKCHMeTmi)пиролидин-5-карбоксилна киселина.
ХН NMR (DMSO-d6) δ 8.20 (m, IH), 4.35 (m, IH), 4.15 (m, IH), 4.03 (m, IH), 2.43 (m, IH), 2.03 (m, IH), 1.91 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.55 (m, IH), 1.46 (m, IH), 1.35 (m, 2H), 1.12 (m, 4H), 0.84 (m, 3H), 0.79 (m, 3H).
MS: (M+H)+ = 314, (М-Η)’ = 312.
Пример 9 (+)-(2S,3R,5R, 1 'S)-2-(l-Ацетамидо-3-етил)пентил-3-аминопиролидин-5-карбоксилна киселина дихидрохлорид
Ο
HO
Ph
106
9А. mpem-Бутил естер на (+)-(2S,3R,5R)- и (+)-(2S,3S.5R)-l-бензил-2винил-3-карбоксил-пиролидин-5-карбоксилна киселина.
Приготвя се разтвор на mpem-бутил естер на (±)-(2S,3R,5R)- и (±)-(28,38^)-1-бензил-2-винил-3-формил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (10 g, 31.7 mmol) (съотношение 8:1) в 39 mL етанол. Разтворът се третира с суспензия от сребърен оксид (8.83 g, 38.1 mmol) и калиев хидроксид (10.86 g, 194 mmol) в 65 mL вода. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час и се филтрува през слой от Celite®. Етанолът се отстранява във вакуум. Водният разтвор се подкислява с оцетна киселина до около pH 4. Киселият разтвор се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се измива със солна луга, изсушава се над Na2SO4, филтрува се и се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на кафеникаво масло (добив на суровото вещество: 8.2 g, 77%). Суровата киселина се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
MS (М+Н)+ = 332, (М-Η)’ = 330.
CbzHN,
Ph
9В. трели-Бутил естер на (±)-(2S,3R,5R)-l-6eH3mi-2-BHHKn-3бензилоксикарбониламино-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Смес от трет-бутилестер на (±)-(2S,3R,5R)- и (±)-(2S,3S,5R)-lбензил-2-винил-3-карбоксил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (1.0 g, 3.02 mmol), дифенилфосфорил азид (0.83 g, 3.32 mmol), бензилов алкохол (0.36 g, 4.53 mmol) и триетиламин (0.32 g, 3.32 mmol) в 30 mL толуен се загрява при кипене в продължение на 16 часа. Разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства посредством
107 хроматография върху силикагел при използване на 10% етилацетат/хексани, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на безцветно масло (добив: 0.86 g, 65%).
ХН NMR (CDC13) δ 7.20-7.40 (m, 10Н), 5.70 (m, 2H), 5.10-5.23 (m,
ЗН), 4.10 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.41 (s,9H).
MS (M+H)+ = 437.
9C. лирет-Бутилестер на (+)-(2К,ЗК,5Р)-1-бензил-2-формил-3бензилоксикарбониламино-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Осмиев тетраоксид (3 кристалчета) се прибавя към разбъркван разтвор на трет-бутилестера на (±)(2S,3R,5R)-l-6eH3mi2-винил-3-бензилоксикарбониламино-пиролидин-5-карбоксилна киселина (1.10 g, 2.52 mmol), И-метилморфолин-М-оксид (0.95 g, 8.07 mmol), в 27 mL ацетон/вода (8:1), поддържан при стайна температура. След 6 часа се прибавя 10% воден разтвор на Na2S2O3 и разбъркването продължава допълнително още 15 минути. Реакционната смес се екстрахира с дихлорометан и органичният слой се концентрира, давайки суровия междинен диол. Диоловото съединение ·:··; се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
MS (М+Н)+= 471.
Към разбъркван разтвор на суровия диол (—1.25 g, 2.66 mmol) в 21 mL THF/вода (6:1) на порции се прибавя натриев перйодад (1.0 g, 4.52 mmol). Реакционната смес се разбърква в продължение на 1
LKWiftOl
108 час, след което се разрежда с етилацетат. Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 15% етилацетат/хексани, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на безцветно масло (добив: 0.66 g, 60%).
ХН NMR (CDC13) δ 9.44 (d, J=1.2Hz, IH), 7.20-7.40 (m, 10Н), 5.98 (d, J=14Hz, IH), 5.10 (m, 2H), 4.45 (m, IH), 3.90 (m, 2H), 3.70 (m, IH), 3.60 (m, IH), 2.43 (m, IH), 1.70 (m, IH), 1.45 (s, 9H), • MS (M+H)+ = 439.
9D. Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,1'R)- и (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1бензил-2-(1-хидрокси-3-етил)пентил-3-бензил оксикарбонил аминопиролидин-5-карбоксилна киселина
Към 1-бромо-2-етилбутан (1.7 g, 10.3 mmol) в колба, заредена с магнезий (0.25 g, 10.3 mmol) под аргон се прибавя разтвор на дибромометан (3 капки) в 15 mL сух THF. Реакционната смес се загрява при кипене в продължение на 45 минути, докато реагира поголямата част от магнезия. Разтворът се оставя да се охлади до стайна температура и през тръбичка се прехвърля към суспензия от CuBr-SMe2 (2.12 g, 10.3 mmol) в 15 mL сух THF, поддържан под аргон при -10°С. Сместа се разбърква в продължение на 0.5 часа до потъмняване на разтвора. Разтвор на тд>ет-бутилестер на (±)(2К,ЗК,5К)-1-бензил-2-формил-3-бензилоксикарбониламинопиролидин-5-карбоксилна киселина (0.45 g, 1.03 mmol) в 10 mL THF се прибавя на капки и се разбърква в продължение на 1.5 часа, като температурата се поддържа 0°С. Реакционната смес се гаси с воден разтвор на амониев хлорид, разрежда се с етилацетат, измива се с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 10% етилацетат/хексани,
109 давайки алкохолни адукти под формата на бледожълто масло (добив: 160 mg, 30%).
ХН NMR (CDC13) δ 7.20-7.40 (m, 10Н), 6.10 (d, J=14Hz, IH), 5.10 (m, 2H), 4.22 (m, IH), 4.01 (m, IH), 3.71 (m, IH), 3.65 (m, 2H), 3.55 (m, IH), 3.20 (m, IH), 2.00-2.30 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.15-1.40 (m, 7H), 0.84 (m, 6H).
MS (M+H)+ = 525.
9E. mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R)-l-6eH3mi-2-(1-OKco-3етил)пентил-3-бензилоксикарбониламино-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Приготвя се разтвор на оксалилхлорид (0.29 ml, 2 М разтвор в СН3С12) в 5 mL сух дихлорометан и се поддържа в азотна атмосфера при -78°С. Към разтвора се прибавя DMSO (90 mg, 1.14 mmol). Сместа се разбърква в продължение на 15 минути. Алкохолният адукт, получен по-горе, (150 mg, 0.286 mmol), в 5 mL дихлорометан, се прибавя на капки към студената (-78°С) реакционна смес. Разтворът се разбърква при -78°С в продължение на 1 час. Бавно се прибавя триетиламин (250 mg, 2.29 mmol). Реакционната смес се оставя да се затопли бавно до стайна температура и след това се разрежда с дихлорометан. Органичният слой се измива с вода и солна лута, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 5% етилацетат/хексани, давайки съединението, посочено в заглавието (добив: 100 mg, 67%).
110 гН NMR (CDCI3) δ 7.35 (m, 10Η), 5.10 (m, 2H), 4.28 (m, 1H),
3.95 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.10-1.30 (m, 7H), 0.70 (m, 6H).
MS (M+H)+ = 523.
CbzHN,
Ph
9F. трет-Бутилестер на (±)-(2S,3R,5R,1'R)- и (+)-(2S,3R,5R,1'S)-1бензил-2-( 1 -амино-3-етил)пентил-3-бензштоксикарбонил аминопиролидин-5-карбоксилна киселина
Смес от mpem-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R)-l-6eH3nn-2-(lоксо-3-етил)пентил-3-бензилокси-карбЬниламино-пиролидин-5карбоксилна киселина (90 mg, 0.172 mmol), амониев ацетат (400 mg, 5.17 mmol) и натриев цианоборохидрид (65 mg, 1.03 mmol) в 5 mL в метанол се загрява при кипене в продължение на 18 часа. Прибавят се допълнително порции от амониев ацетат и натриев цианоборохидрид и загряването продължава още 2 часа. Реакционната смес се гаси с 1 N натриев хидроксид и се разрежда с дихлорометан. Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 1:1 етилацетат/хексани последвано от 5% метанол/дихлорометан, давайки съединението, посочено в заглавието, (добив: 58 mg, 64%)
MS (М+Н)+ = 524.
Ill
9G. трет-Бутилестер на (i)-(2S,3R,5Rj1*R)- и (+)-(2S,3R,5R,1'S)-1бензил-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-бензилоксикарбониламинопиро л идин-5 -карбоксилна киселина
Разтвор на mpem-бутилестер на (±)-(2S,3R,5R,l'R)- и (±)(2S,3R,5R,rS)-l-6eH3Hn-2-(l-aMHHO-3-eTHn)neHTHn-3бензилоксикарбониламино-пиролидин-5-карбоксилна киселина (50 mg, 0.096 mmol) и оцетен анхидрид (117 mg, 1.15 mmol) в 5 mL дихлорометан се разбърква в продължение на 1 час при стайна температура. Разтворителят се изпарява във вакуум и остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 30-50% етилацетат/хексани, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на безцветно масло (добив: 51 mg, 97%).
ХН NMR (CDC13) δ 7.72-7.35 (m, 10Н), 5.82 (d, J=14Hz, IH), 5.10 (m, 2H), 4.38 (m, IH), 4.15 (m, 2H), 3.63 (m, IH), 3.38 (m, IH), 3.10 (m, IH), 2.15 (m, IH), 2.00 (s, 3H), 1.65 (m, IH), 1.42 (s, 9H), 1.20-1.35 (m, 7H), 0.80 (m, 6H).
MS (M+H)+ = 567.
112
9Н. тр^ш-Бу тил естер на (+)-(2S,3R,5R,rS)-2-(l-AneTaMHflo-3етил)пентил-3-амино-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Разтвор на трет-бутилестер на (±)-(2S,3R,5R,l'R)- и (±)(2S,3R,5R, l'S)- 1-бензил-2-( 1-ацетамидо-3-етил)пентил-3бензилоксикарбониламино-пиролидин-5-карбоксилна киселина (49 mg, 0.087 mmol), амониев формат (150 mg, 0.22 mmol) и 10% паладий върху активиран въглен в етанол (5 mL) се загрява при 80°С в продължение на 45 минути. След филтруване за отделяне на катализатора разтворителят се отстранява. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 510% метанол/дихлорометан, като дава диастереомерите, третбутилестер на (±)-(2S,3R,5R,l'S)- (19 mg) и (±)-(2S,3R,5R,l'R)- (8.6 mg) 2-( 1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-амино-пиролидин-5карбоксилна киселина.
ХН NMR (CDC13) δ 6.00 (d, J=14Hz, 1Н), 3.90 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.82 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.15-1.42 (m, 7H), 0.85 (m, 6H).
MS (M+H)+ = 342.
91. (+)-(2S,3R,5R,rS)-2-(1-ApeTaM^o-3-eTHB)neHT^-3-aMHHOпиролидин-5карбоксилна киселина дихидрохлорид
Разтвор на mpem-бутил естер на (±)-(2S,3R,5R,l'S)-2-(lацетамидо-3-етил)пентил-3-аминопиролидин-5-карбоксилна киселина (17 mg, 0.050 mmol) в 1 mL 6 N НС1 се разбърква при стайна температура в продължение на 3 часа. Разтворителят се отстранява в дълбок вакуум, давайки съединението, посочено в
113 заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (добив: 15 mg, 100%).
ХН NMR (d6-DMSO) δ 8.28 (bs, 1Н), 7.90 (d, J=Hz, Ш), 4.71 (d, J=14Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.50 (m, 1H), 1. ΙΟΙ.40 (m, 7H), 0,72-0.90 (m, 6H).
MS (M+H)+ = 286.
Пример 10 © (+)-(2S,3R,5R, 1 'S)-2-( 1 - Ацетамидо-3-етил)пентил-3-ацетамидопиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлорид
10A. Бутилестер на (±)-(2S,3R,5R,l'S)-l-6eH3Hn-2-(lацетамидо-3-етил)пентил-3-амино-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Разтвор на mpem-бутилестер на (±)-(2S,3R,5R,l'S)-l-6eH3HH-2(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-бензилоксикарбониламинопиролидин-5-карбоксилна киселина (50 mg, 0.88 mmol) се разбърква с 10% паладий върху въглен (5 mg) в 50 mL етилацетат във водородна среда с налягане на водорода 1 атмосфера в продължение на 45 минути. Реакционната смес се филтрува и се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на масло (добив на сурово съединение: 35 mg, 92%).
MS (М+Н)+ = 431.
114
10В. mpim-Бутил естер на (+)-(2S,3R,5R,rS)-1-6eH3HH-2-(1-aneTaMH'no3-етил)пентил-3-аттетамидо-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Разтвор на тре/п-бутилестер на (±)-(2S,3R,5R,l'S)-l-6eH3M-2(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-амино-пиролидин-5-карбоксилна киселина (35 mg, 0.080 mmol) се подлага на взаимодействие с оцетен анхидрид (0.05 mL) в 8 mL дихлорометан в продължение на 1 час. Реакционната смес се концентрира и остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 50% етилацетат/хексани и след това 3% метанол/дихлорометан, давайки съединението, посочено в заглавието (добив: 30 mg, 80%).
!Н NMR (CDC13) δ 7.20-7.35 (m, 5Н), 6.62 (d, J=14Hz, 1Н), 5.34 (d, J=14Hz, 1H), 4.42 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.18 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.251.42 (m, 7H), 0.85 (m, 6H).
MS (M + H)+ = 474.
AcHN,
10C. трет-Бутил естер на (±)-(2S,3R,5R,l'S)-2-(l-apeTaMHflO-3r етил)пентил-3-ацетамидо-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1J, използвайки трет-бугилестер на (±)
115 (28^,5Я,Г8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-ацетамидопиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2К,ЗК,5К,1'8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3метоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 5% метанол/дихлорометан, давайки съединението, посочено в заглавието (добив: 11.5 mg, 50%).
ХН NMR (CDC13) δ 6.20 (d, J=14Hz, IH), 5.94 (d, J=14Hz, IH), 4.24 (m, IH), 4.08 (m, IH), 3.95 (m, IH), 3.75 (m, IH), 3.18 (m, IH), 2.45 • (m, IH), 2.02 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.82 (m, IH), 1.49 (s, 9H), 1.20-1.42 (m, 7H), 0.85 (m, 6H).
MS (M + H)+ = 384.
10D (+)-(2S,3R,5R, 1 'S)-2-(l -Апетамидо-3-етил)пентил-3-ацетамидопиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлорид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1К, при използване на трет-бутилестер на (±)-(28,ЗЩ5Щ1'8)-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-ацетамидопиролидин-5-карбоксилна киселина (11.0 mg, 0.029 mmol) на мястото на трет-бутил естер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-2-(l-an;eTaMHflo-3етил)пентил-3-(метоксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 11.0 mg, 100%).
1Н NMR (d6-DMSO) δ 8.15 (d, J=14Hz, IH), 8.05 (d, J=14Hz, IH), 4.35 (m, IH), 4.28 (m, IH), 4.19 (m, IH), 3.59 (m, IH), 1.90 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.15-1.40 (m, 7H), 0.80 (m, 6H).
116
MS: (М-Η)' = 326, (M+35)+ = 362; (М+Н)+ = 328, (М+23)+ =
350.
Пример 11 (+)-(2Я,ЗК,5К,Г5)-2-(1-Ацетамидо-3-.етил.)пентил-3метоксикарбониламино-пиролидин-5--карбоксилна киселина хидрохлорид
MeOzCHN,..
11А. mp^m-Бутилестер на (±)-(2S,3R,5R,l'S)-l-6eH3Wi-2-(lаттетамидо-3-етил)пентил-3-метокси-карбониламино-пиролидин-5карбоксилна киселина
Разтвор на трет-Сутилестер на (±)-(2S,3R,5R,rS)-l-6eH3wi-2(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-амино-пиролидин-5-карбоксилна киселина се подлага на взаимодействие с метилхлороформат и триетиламин в дихлорометан. Реакционната смес се разделя между дихлорометан и вода. Органичният слой се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието, j
MeO2CHN(„
11В. уиргга-Бутилестер на (±)-(2S,3R,5R,rS)-2-(1-aueTaMHflO-3 етил)пентил-3-метоксикарбониламино-пиролидин-5-карбоксилна киселина
117
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1J, при използване на трет-бутилестер на (+)-(28,3^5^1'8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3-етил)-пентил-3метоксикарбониламинопиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-6eH3M-2-(lацетамидо-3-етил)пентил-3-метоксиметил-пиролидин-5- < карбоксилна киселина.
ИС. ft)-(2S,3R,5R, Г8)-2-( 1 - Ацетамидо-3-етил)пентил-3г метоксикарбониламино-пиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлорид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1К, при използване на трет-бутилестер на (±)-(28^,5И,Г8)-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3метоксикарбониламино-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3R,5R,l'S)-2-(l-aneTaMHflo-3етил)пентил-3-(метоксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина.
Пример 12 (±)^2К,ЗЕ,5КД'8)г2гХ12А11рт^идо=Зн£тилЗпешж^-(имидааол-4-ил)5-карбоксилна киселина дихидрохлорид.
118
.^О*Ви
Ο
12А. mpem-Бутилестер на (+)-(2R,3R;5R,1'S)-1-6eH3nm-2-(1апетамидо-3-етил)пентил-3-диазоаттетил-5-карбоксилна киселина
Разтвор на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-6eH3Hn-2(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-карбоксил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (405.3 mg, 0.88 mmol) и N-метилморфолин (106 pL, 0.96 mmol) в THF (20 mL) се подлага на взаимодействие с изобутилхлороформат (96 pL, 0.93 mmol) в продължение на 30 минути при -10°С. В реакционната колба през канюла се подава дестилиран разтвор на диазометан в етер, получен при реакция на диазалдехид (2.4 g) в етер (60 mL) с разтвор на калиев хидроксид (2.4 g) в етанол (15 mL) и вода (15 mL). Реакционната смес се разбърква в продължение на 3 часа при стайна температура и след това се разрежда с етер. Органичният слой се измива със солна луга, изсушава се (Na2SO4) и се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на гъсто масло (430.4 mg).
12В. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,l'S)-l-6eH3mi-2-(1ацетамидо-3-етил)пентил-3-бромоацетил-5-карбоксилна киселина
119
Разтвор на трели-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-6eH3^-2(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-диазоацетил-5-карбоксилна киселина (427.4 mg, 0.88 mmol) в диоксан (50 mL) се подлага на взаимодействие с бромна киселина (0.25 mL, 2.2 mmol) в продължение на 0.5 часа при 0°С. Реакционната смес се гаси с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (25 mL) и се концентрира във вакуум. Оставащият воден слой се екстрахира с дихлорометан (3 х 50 mL). Смесените органични слоеве се измиват със солна лута, изсушават се над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 5% метанол в дихлорометан, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло пенообразно вещество (379.3 mg, 80.2 %).
MS: (М+Н)+ = 539.
12С. mpim-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R.l'S)-l-6eH3KT-2-(lапетамидо-3-етил)пентил-3-(имидазол-4-ил)-5-карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,ЗR,5R,ΓS)-l-бeнзил-2-(lацетамидо-3-етил)пентил-3-бромоацетил-5-карбоксилна киселина (60 mg, 0.112 mmol) се третира с формамидинацетат (120 mg, 1.15 mmol) в течен амоняк и се загрява в плътно затворена епруветка в продължение на 20 часа при 45°С. Реакционната смес се концентрира във вакуум. Остатъкът се третира с воден разтвор на NaHCO3 и се екстрахира с дихлорометан (5 х 20 mL). Смесените
120 органични слоеве се измиват със солна луга, изсушават се над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 5% метанол в дихлорометан, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (21.2 mg, 39.4 %).
MS: (М+Н)+ = 483.
12D. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,l'S)-2-(l-a4eTaMHflO-3етил)пентил-3-(имидазол-4-ил)-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1J, при използване на трети-бутил естер на (±)-(2К,ЗК,5К,1'8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3(имидазол-4-ил)-5-карбоксилна киселина на мястото на третбутил естер на (±)-(2Бде^,1'8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3етил)пентил-3-метокси-метил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 12.9 mg, 66.2%).
NMR (CDC13): δ 0.75 - 0.81 (m, 6Н), 1.17 - 1.42 (m, 7Н), 1.47 (s, 9Н), 2.03 (s, ЗН), 2.66 (m, 1 Н), 3.50 (т, 1 Н), 3.73 (т, 1 Н), 3.86 (т, 1 Н),4.06 (т, 1 Н), 7.04 (br s, IH), 7.86 (br s, IH).
MS: (M+H)+ = 393.
121
12Е. (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-2-( 1-Ацетамидо-3-етил)пентил-3-(имидазол-
4- ил)-5-карбоксилна киселина дихидрохлорид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно © метода, описан в Пример 1К, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,ЗR,5R,ΓS)-2-(l-aцeτaмидo-3-eτил)πeнτил-3-(имидaзoл-4-ил)-
5- карбоксилна киселина на мястото на mpem-бутилестер на (±)(2R,3R,5R,l'S)-2-(l-aijeTaMHflO-3-eTiLii)neHTiui-3-(MeTOKCHMeTCui)пиролидин-5-карбоксилна киселина, давайки съединението, посочено в заглавието под формата на твърдо вещество (добив: 12.0 mg, 96.0%).
ΓΗ NMR (DMSO-d6): δ 0.67 (t, J= 7 Hz, ЗН), 0.75 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.11 (m, 3H), 1.23 (m, 4H), 1.78 (s, 3H), 2.33 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 3.69 (dt, 1H), 3.95 (dd, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.48 (dd, 1H), 7.63 (s, 1H), • 8.28 (d, J = 9 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H).
MS: (M+H)+ = 337.
Пример13 (+)-(2В,ЗВ^,Г8)-2-(1-Ацетамидо-3-етил)пентил-3-(оксазол-2-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина дихидрохлорид
122
13А. mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-6eH3Hfl-2-(lr аттетамидо-3-етил)пентил-3-(М-(2-хидроксиетил)карбамоил)пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 5А, при заместване на N-метиламин хидрохлорид с етаноламин.
13В. mpcm-Бутил естер на (±)-(2R,3R,5R,VS)-l-6eH3tui-2-(lапетамило-3-етил)пентил-3-(оксазолин-2-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина
Разтвор на шрет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-бензил-2^ (1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-(1\Г-(2-хидроксиетил)карбамоил)~ пиролидин-5-карбоксилна киселина, триетиламин (4 екв.), тетрахлорметан (3.5 екв.) в ацетонитрил се подлага на взаимодействие с трифенилфосфин (3.15 екв.) в продължение на 16 часа при стайна температура. Реакционната смес се концентрира във вакуум Остатъкът се разделя между етилацетат и вода. Органичният слой се измива с вода и солна лута, изсушава се над
123
MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на етилацетат/хексани, давайки съединението, посочено в заглавието.
13С. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R;5R,l'S)-l-6eH3Hn-2-(lапетамидо-3-етил)пентил-3-(оксазол-2-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина
Разтвор на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-6eH3mi-2(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-(оксазолин-2-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина се подлага на взаимодействие с никелов пероксид в циклохексан съгласно метода, описан от Меуег в J. Org. Chem. 1979, 497-501, давайки съединението, посочено в заглавието.
13D. трет-Бутилестерла (±)-(2R,3R,5R.rS)-2-(l-AneTaMHHO-3етил)пентил-3-(оксазол-2-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1J, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-6eH3Hn-2-(l-aHeTaMHflo-3-eTHn)-neHTHn-3124 (оксазол-2-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2К,ЗК,5И,Г8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3етил)пентил-3-метоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина.
© 13Е. (+)-(2К,Зк,5К,Г8)-2-(1-Ацетамидо-3-етил)пентил-3-(оксазол-2ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина дихидрохлорид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1К, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2К,ЗК,5К,Г8)-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-(оксазол-2-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-2-( 1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-метоксиметилпиролидин-5-карбоксилна киселина.
Пример14 (+)-(2S,3R,5R,1 'S)-2-(1 -Ацетамидо-3-метил)бутил-3-(Мметиламино)пиролидин-5-карбоксилна киселина дихидрохлорид
14А. mpem-Бутилестер на (+)-(2S,3R,5R)-1-6eH3Hn-2-BHHna-3-(Nметил-1Ч-бензилоксикарбониламино)-пиролидин-5-карбоксилна киселина
125
Разтвор на трет-бутилестер на (±)-(2S,3R,5R)-l-6eH3mi-2винил-З-бензилоксикарбониламино-пиролидин-5-карбоксилна киселина (2.08 g, 4.77 mmol) се разтваря в 50 mL безводен DMF и се поддържа в азотна атмосфера. Разтворът се третира с натриев хидрид (0.32 g, 8 mmol) и се разбърква при стайна температура в продължение на 30 минути. Разтворът се третира с йодометан (0.8 mL, 12.85 mmol) и се разбърква допълнително още 1 час. Реакционната смес се гаси с вода и се екстрахира с етилацетат. Смесените органични слоеве се концентрират, давайки суровия продукт, който се пречиства посредством хроматография върху силикагел, при което се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на масло (добив: 1.75 g, 81%).
ХН NMR (CDC13) δ 7.36-7.20 (m, 10Н), 5.75-5.50 (br, IH), 5.255.07 (m, 4H), 4.75-4.50 (br, IH), 3.97 (d, J=13.5Hz, IH), 3.75 (m, IH), 3.61 (d, J= 13.5Hz, IH), 3.50 (m, IH), 2.93 (s, 3H), 2.45 (m, IH), 1.75 (m, IH), 1.46 (s, 9H).
MS (M+H)+= 451.
14B. Бутил естер на (±)-(2R,3R,5R)-l-6eH3iui-2^opMmi-3-(Nметил-1Ч-бензилоксикарбонил-амино)пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 9С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(28,ЗВ,5В)-1-бензил-2-винил-3-(М-метил-М-бензилоксикарбониламино)пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото
126 на трет-бутил естер на (+)-(28,ЗИ,5И)-1-бензил-2-винил-3бензилоксикарбониламино-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 747 mg, 42%).
MS (М+Н)+ = 453.
СН3 I CbzNz
14С. mpcm-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R)-l-6eH3Hn-2-(l-OKCO-3метил)бутшт-3-(К[-метил-М-бензилоксикарбониламино)пиролидин-5карбоксилна киселина
Изобутилмагнезие4 хлорид (2.0 М в етер, 0.68 ml) се прибавя на капки за около 12 минути към разтвор на трет-бутилестер на (±)(2R,3R,5R)-l-6eH3roi-2-<j)opMmi-3-(N-MeTHn-N-6eH3HnoKCHKap6oHnnамино)пиролидин-5-карбоксилна киселина (196 mg, 0.43 mmol) в 5 mL безводен THF, поддържан при -78°С. Полученият жълт разтвор се разбърква в продължение на 1 час при -78°С. Разтворът се гаси с наситен воден разтвор на амониев хлорид и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се концентрира и суровия продукт се окислява съгласно метода, описан в Пример 9D. Пречистването посредством колонна хроматография върху силикагел с 10-25% етилацетат/хексани дава съединението, посочено в заглавието (добив: 78 mg, 36%).
ХН NMR (CDC13) δ 7.46-7.25 (m, 10Н), 5.09 (br, 2H), 4.90-4.60 (m, 1H), 3.97-3.65 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 2.60 (br, 1H), 2.20-1.80 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 0.80-0.67 (m, 7H).
MS (M+H)+ = 509.
127
14D. wp^m-Бутилестер на (±)-(2S,3R,5R,l'R)- и (±)-(2S,3R3R.rS.)£L· бензил-2-(1-амино-3-метил)бутил-3-(М-метил-1Чбензилоксикарбониламино)пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 9F, при използване на mpem-бутил естер на (±)-(2К,ЗК,5К)-1-бензил-2-(1-оксо-3-метил)бутил-3-(М-метил-1Мбензилоксикарбониламино)пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на mpem-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R)-l-6eH3na-2-(|)opMHJiЗ-бензилоксикарбониламино-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 97 mg, 65%.)
MS (М+Н)+= 510.
СН3
I 0
14Е. трет-Бутилестер на (±)-(2S,3R,5R,l'R)- и (+)-(2S,3R,5R,l'S)rlбензил-2-( 1 -апетамидо-3-метил)бутил-3-(М-метил-Ь1бензилоксикарбониламино)пиролидин-5-карбоксилна киселина
Разтвор на mpem-бутилестер на (±)-(2S,3R,5R,l'R)- и (±)(28,ЗЕ,5Е,Г8)-1-бензил-2-(1-амино-3-метил)бутил-3-(М-метил-Мбензилоксикарбониламино)пиролидин-5-карбоксилна киселина (47 mg, 0.094 mmol) се подлага на взаимодействие с оцетен анхидрид
128 (0.15 mL) в 4 mL дихлорометан в продължение на 2 часа при стайна температура. Реакционната смес се концентрира във вакуум, давайки съединението, посочено в заглавието.
MS (М+Н)+ = 552.
14F. трет-Бутилестер на (+)-(2S;3R,5R,rS)-2-(l-aueTaMHflO-3метил)бутил-3-(Н-метиламино)-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Разтвор на mpem-бутилестер на (+)-(2S,3R,5R,l'R)- и (±)(28^^,Г8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-(Н-метил-Мбензилоксикарбониламино)пиролидин-5-карбоксилна киселина (0.094 mmol), паладий (40 mg , 10% върху въглен) и амониев формат (160 mg) в 3 mL етанол се загрява при кипене в продължение на 30 минути. Допълнително се прибавят паладий върху въглен (15 mg) и амониев формат (50 mg). Разтворът се разбърква още 15 минути, след което сместа се филтрува за отстраняване на твърдите вещества и катализатора, филтратът се изпарява и остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел, елуиран с 5% метанол/дихлорометан и 1% NH4OH, давайки mpem-бутилестери на (±)-(2S,3R,5R,l'S)- (15.4 mg, по-ниската стойност за Rf) и (+)(2S,3R,5R,1'R)- (5.4 mg, по-високата стойност за Rf) 2-(1-ацетамидо3-метил)бутил-3-(М-метиламино)пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 20.8 mg, 68%).
129
14G. (+)-(2S,3R.5R,1'S)-2-(1-Ацетамидо-3-метил)бутил-3-ДН-_ метиламино)-пиролидин-5-карбоксилна киселина дихидрохлорид
Разтвор на трет-бутил естер на (±)-(2S,3R,5R,l'S)-2-(lацетамидо-3-метил)бутил-3-(М-метиламино)пиролидин-5карбоксилна киселина (9.4 mg) се разбърква с 4 N воден разтвор на НС1 (—1.5 mL) в продължение на 2 часа. Реакционната смес се концентрира във вакуум, давайки съединението, посочено в заглавието (добив: 10 mg, 100%).
Ή NMR (главни пикове) (DMSO-d6) δ 2.57 (s, ЗН), 1.90 (s, ЗН), 1.47 (m, ЗН), 0.91 (d, J=7.5Hz, ЗН), 0.83 (d, J=7.5Hz, 3H)
MS: (M+H)+ = 272.
Пример 15 (+)-(2R,3R,5R,1 'S)-2-(1 -Ацетамидо-3-етил)пентил-3-(имидазол-2-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина дихидрохлорид
15A. трет-Бутилестер на (+)-(2R.3R.5R.l'S)-l-6eH3Hn-2-(lаттетамидо-3-етил)пентил-3-(имидазол-2-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина
130
През разтвор на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-lбензил-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-формил-пиролидин-5карбоксилна киселина (20 mg, 0.045 mmol) и глиоксал (6.2 pL, 0.054 mmol, 1.2 екв.) в 5 mL метанол, поддържан при 0°С, в продължение на 5 минути се пропуска бавно газообразен амоняк. След 7 часа при 0°С се добавя допълнително глиоксал (10 pL) и през разтвора се пропуска амоняк в продължение на 5 минути. Реакционната смес се оставя на разбъркване при стайна температура в продължение на 16 часа. Последно прибавяне на глиоксал (10 pL) и амоняк, както е описано по-горе, последвано от взаимодействие при стайна температура в продължение на още 4 часа води до завършване на реакцията. Реакционната смес се концентрира във вакуум и пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 50% смес етилацетат/хексани, последвана от 10% метанол/хлороформ, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на твърдо вещество (добив: 19.9 mg, 91%).
!Н NMR (CDC13): δ 0.67 (t, J=7.2 Hz, ЗН), 0.73 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.09-1.32 (m, 7H), 1.41 (s, 9H), 2.00 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.79 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.66 (dd, J=9.6, 2.7 Hz, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.92 (d, J=13.4 Hz, 1H), 4.04 (d, J=13.4Hz, 1H), 4.22 (dd, 1H), 4.49 (m, 1H), 6.08 (brs, 1H), 7.00 (s, 2H), 7.21-7.34 (m, 5H).
MS (M+H)+ = 483.
15B. третп-Бутилестер на (+)-(2R;3Rr5R,1'S)-2-(1-aneTaMHno-3етил)пентил-3-(имидазол-2-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина
131
Смес от mpem-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-6eH3ra-2-(lацетамидо-3-етил)пентил-3-(имидазол-2-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина (17 mg, 0.035 mmol), амониев формат (250 mg) и 10% паладий върху въглен (20 mg) в 5 mL етанол се загрява при кипене в продължение на 15 минути. Реакционната смес се концентрира във вакуум и остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 5% метанол/дихлорометан и 0.25% амониев хидроксид, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (добив: 11.3mg, 81.9%).
MS (М+Н)+ = 393.
15С. (+)-(2R,3R,5R, 1 'S)-2-( 1 - Ацетамидо-3-етил)пентил-3-(имидазол2-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина дихидрохлорид трет-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-2-(l-aneTaMHflo-3етил)пентил-3-(имидазол-2-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (11 mg, 0.028 mmol) се разтваря в 2 mL 6N НС1 и се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа. Реакционната смес се концентрира във вакуум, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на белезникаво твърдо вещество (добив: 11.3 mg, 100%).
!Н NMR (DMSO-d6): δ 0.71 (t, J=7 Hz, ЗН), 0.75 (t, J=7 Hz, 3H), 1.09-1.28 (m, 7H), 1.74 (s, 3H), 2.43 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 7.64 (s, 2H), 8.07 (br d, J=9 Hz, 1H).
132
MS (M+H)+ = 337 и (М-Н)· = 335.
Пример 16 (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-2-(1 -Ацетамидо-3-етил)пентил-3-(М,Мдиметилкарбамоил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлорид
16А. mpem-Бутил естер на (±)-(2R,3R,5R>ltS)-l-6eH3Hn-2-(lапетамидо-3-етил)пентил-3-(М3М-диметилкарбамоил)пиролидин-5карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 5А, при използване на Ν,Ν-диметиламин на мястото на N-метиламин (добив: 10 mg, 23%).
Масспектър: (М+Н)+ = 488.
16В. трет-Бутилестер на (+)-(2R33R35R,rS)-2-(1-aneTaMnno-3етил)пентил-3-(М-метилкарбамоил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1J, при използване на треш-бутилестер на
133 (±)-(2К,ЗК,5КД'8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-(М,1Чдиметилкарбамоил)пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2К,ЗК,5К,1'8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3етил)пентил-3-метокси-метил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, давайки съединението, посочено в заглавието (добив: 5.5 mg, 67%).
Масспектър: (М+Н)+ = 398.
16С. (±)-(2R,3R,5R,l'S)-2-(1-Ацетамидо-3-етил)пентил-3-(М,Мдиметил-карбамоил)пиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлорид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1К, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-2-(l-aneTaMHflo-3-eTmi)neHTmi-3-(N,Nдиметилкарбамоил)пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-2-(l-aneTaMnflo-3-eTmi)пентил-3-(метоксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина.
ХН NMR (главни пикове) (D2O) δ 3.15 (s, ЗН), 2.94 (s, ЗН), 1.98 (s, ЗН), 0.80 (m, 6Н);
MS (М+Н)+ = 342, (M-H)’ = 340.
Пример 17 (+)-(2R,3R,5R,1’S)-2-(1-Ацетамидо-3-етил)пентил-3-ттианопиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлорид
134
17А. трет-Бутилестер на (±)(25?ЗК,5К)-1-бензил-2-винил-3-ттианопиролидин-5-карбоксилна киселина
Разтвор на mpem-бутил естер на (±)-(2S,3S,5R)-l-6eH3H.n-2винил-З-формил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (съотношение © 8:1) (5 g, 15.9 mmol) с хидроксиламин хидрохлорид (1.28 g, 18.5 mmol) и 10% воден разтвор на калиев карбонат (8 mL) в 20 mL метанол, съгласно метода, описан от Chelucci et al., Tetrahedron: Asymmetry 5:1973 (1994) дават междинно оксимно съединение.
Суровият оксим, получен по-горе, се подлага на взаимодействие с 1,1'-карбонилдиимидазол (3.9,23.9 mmol) в 50 mL дихлорометан в продължение на 3 часа при стайна температура. Реакционната смес се концентрира във вакуум и хроматографира върху силикагел с 2-10% етилацетат/хексани, давайки съединението, посочено в заглавието (добив: 2.5 g, 50%).
MS (М+Н)+ = 313.
17В. mpim-Бутилестер на (±)-(2И,ЗК,5Р)-1-бензил-2-формил-3циано-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1D, при използване на щрет-бутил естер на (±)(28,ЗР,5Р)-1-бензил-2-винил-3-циано-пиролидин-5-карбоксилна
135 киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2S,3R,5R)-lбензил-2-винил-3-(трети-бутилдиметилсилилоксиметил)-пиролидин5-карбоксилна киселина (добив: 2.2 g, 80%).
MS (М+Н)+ = 315.
17С. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R)-l-6eH3^-2-(1-OKCo-3етил)пентил-3-пиано-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1Е, при използване на трети-бутилестер на (±)-(28,ЗЕ,5Е)-1-бензил-2-формил-3-циано-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трети-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R)-lбензил-2-формил-3-(трети-бутилдиметилсилилоксиметил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.4 g, 27%).
MS (М+Н)+ = 399
17D. трети-Бутилестер на (±)-(2Б,ЗБ,5К,1'8)-1-бензил-2-(1-амино-3етил)пентил-3-циано-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1F, при използване на трети-бутилестер на (±)-(2К,ЗК,5К)-1-бензил-2-(1-оксо-3-етил)пентил-3-циано136 пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2К,ЗК,5К)-1-бензил-2-(1-оксо-3-етил)пентил-3-(тпретбутилдиметилсилилоксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.215 g, 50%).
MS (М+Н)+= 400
17Е. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,rS)-1-6eH3mr-2-(1ацетамидо-3-етил)пентил-3-цианопиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1G, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-6eH3mi-2-(l-aMHHO-3-eTmi)neHTmi-3-iiHaHOпиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет- бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,l'R)- и (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-6eH3mi-2-(l-aMHHO-3етил)пентил-3-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)-пиролидин-5карбоксилна киселина (добив: 0.210 g ,90%).
ХН NMR (CDC13) δ 7.25 (m, 5Н), 5.08 (m, 1Н), 4.40 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.35 (m, 7H), 0.85 (m, 6H)
MS: (M+H)+ = 442.
137
17F. трет-Бутилестер на (±) (2К,ЗЕ.5КГ8_)-2-(1-ацетамидОгЗетил)пентил-3-пиано-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1J, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2К,ЗК,5К,1'8)-1-бензил-2-(1-ацета1Иидо-3-етил)пентил-3-цианопиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2К,ЗК,51<,Г8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3метоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина.
'н NMR (CDC13) δ 5.35 (bs, 1Н), 4.00 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.20-1.45 (m, 7H), 0.85 (m, 6H)
MS: (M+H)+= 352
17G. (±)-(2К,ЗИ,5К,ГЯ)-2-(1-Ацетамидо-3-етил)пентил-3-цианопиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлорид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1К, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2И,ЗК,5К,Г8)-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-Зциано-пиролидин5-карбокеилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)138 (2К,ЗК,5К,1'8)-2(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-(метоксиметил)пиролидин-5-карбоксилна киселина.
LH NMR (d6-DMSO) δ 9.12 (bs, IH), 8.05 (m, IH), 4.38 (m, IH), 4.23 (m, IH), 3.88 (m, IH), 3.68 (m, IH), 3.00 (m, IH), 2.55 (m, IH), 2.05 (m, IH), 1.88 (s, 3H), 1.10-1.40 (m, 7H), 0.80 (m, 6H).
MS: (M+H)+ = 296, (М-Η)' = 294.
Пример 18 (+)-(2Я.38,5Б;Г8)-2-(1-Апетамилр-3-етил)пентил-3-етил-пиролидии5-карбоксилна киселина хидрохлорид
18A. Бутил естер на (+)-(2R,3S,5R,l'S)-l-6eH3Hii-2-(l аттетамипо-3-етил)пентил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Към леденостудена суспензия от метил трифенилфосфониев бромид (240 mg, 0.67 mmol) в 5 mL THF под азот се прибавя калиев mpem-бутоксид (60 mg, 0.54 mmol). Цветът се променя веднага до светложълто. След разбъркване при стайна температура в продължение на 1 час се прибавя бутилестер на (±)(2Я,ЗК,5К,Г8)-1-бензил-2-(1-ацетамидоЗ-етил)пентил-3-формилпиролидин-5-карбоксилна киселина (100 mg, 0.225 mmol) в 5 mL THF и се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. След това реакционната смес се гаси с наситен разтвор на амониев хлорид и се екстрахира с етилацетат, при което се получава суровият продукт, който се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 30% етилацетат/хексани,
139 давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на масло (добив: 55 mg, 55%).
2Н NMR (CDC13): δ 7.45-7.20 (m, 5Н), 5.94 (ddd, IH), 5.24 (d, J=12Hz, IH), 4.98 (d, J=18Hz, IH), 4.93 (d, J=10.5HZ, IH), 4.37 (m, IH), 4.06 (d, J= 13.5Hz, IH), 3.80 (d, J=13.5Hz, IH), 3.41 (dd, J=9 Hz, J=3Hz, IH), 3.31 (q, J= 13.5Hz, IH), 2.60 (m, IH), 2.26 (m, IH), 2.00 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.40-1.25 (m, 7H), 0.82 (m, 6H).
MS: (M+H)+ = 443
18B. mpcm-Бутил естер на (±)-(2R,3S,5R,l'S)-2-(l-aiieTaMHflo-3етил)пентил-3-етил-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1J, при използване на mpem-бу тил естер на (±)-(2К,38,5И,Г8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на mpem-бутилестер на (±)(2Вда,5^1'8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3метоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина.
ХН NMR (CDCI3): δ 5.71 (br, IH), 4.00 (br, Ш), 3.68 (t, J=8Hz, IH), 3.10 (m, IH), 2.38 (m, IH), 1.98 (s, 3H), 1.87 (m, IH), 1.47 (s, 9H), 1.55-1.20 (m, ЮН), 0.93 (t, J=7.5Hz, 3H), 0.83 (m, 6H).
MS: (M+H)+ = 355.
140
18С. (+)-(2R,3S,5R,1'S)-2-(l-ацетамид,о-3-етил)пентил-3-етилпиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлорид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1К, при използване на трет-бутил естер на (±)-(2К,38,5И,Г8)-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-етил-пиролидин5-карбоксилна киселина трет-бутилестер на мястото на третбутилестер на (±)-(2К,ЗК,5К,1'8)-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3(метоксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина.
гН NMR (D2O): δ 4.30 (br, 1Н), 4.25 (t, J=7.5Hz, 2H), 3.58 (br, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.23 (br, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.90 (m, 1H), 1.70-1.20 (m, 9H), 0.92 (t, J=7.5Hz, 3H), 0.81 (m, 6H).
MS: (M+H)+= 299
Пример 19 (+)-(2И738.5Р,Г8)-2-(1-Ацетамидо-3-етил)пентил-3-пропилпиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлорид снз-ч.
Ph
19A. трет-Бутилестер на (±)-(2R.3S?5R,1'S)-l-6eH3mi-2-(lяттетамидо-3-етил)пентил-3-(рш> пропей-1 -ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина и трет-бутилестер на (±)-(2R,3S.5R.l'S)-l
141 бензил-2-( 1 -аттетамидо-3-етил)пентил-3-( трднс-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се приготвя съгласно метода, описан в Пример 18А, заменяйки метил трифенилфосфониев бромид с етил трифенилфосфониев бромид.
гН NMR (CDC13) δ 7.24 (m, 5Н), 5.59 (m, 1Н), 5.36 (dd, J= 11, 7Hz, 1H), 5.28 (bs, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.06 (d, J= 12.9Hz, 1H), 3.80 (d, J= 12.9Hz, 1H), 3.42 (dd, J= 8.5, 2.0Hz, 1H), 3.30 (dd, J= 6.1, 3.1Hz, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.29 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.64 (dd, J= 6.8, 1.7Hz, • 3H), 1.44 (s, 9H), 1.30 (m, 7H), 0.81 (m, 6H).
MS: (M+H)+ = 457, (M+Na)+ = 479, (M-H)’ = 455.
19B. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R, 1^)-2-( 1-ацетамидо-Зетил)пентил-3-пропил-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1J, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2К,38,5К,1'8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина и третбутилестер на (±)-(2К,38,5К,1'8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3етил)пентил-3-(трднс-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-lбензил-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-метоксиметил-пиролидин-5карбоксилна киселина (добив: 3.5 mg, 54%).
MS: (М+Н)+ = 369, (M+Na)+ = 391, (М-Н)‘ = 367.
ама* ch/
AcHN..
142
HC1
19C. (+)-(2КД8,5И,Г8)-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-пропилпиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлорид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1К, при използване на mpem-бутил естер на (±)-(2К,38,5К,Г8)-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-етил-пиролидин5-карбоксилна киселина на мястото на mpem-бутилестер на (±)(2R,3R,5R, l'S)-2-( 1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-(метоксиметил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 3.5 mg, 100%).
ХН NMR (DMSO-d6) δ 8.10 (d, J= 8.3Hz, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.70 (m, 1H), 1.50-1.20 (m, 12H), 0.87 (t, J= 6.8Hz, 3H), 0.84 (t, J= 7.0Hz, 3H), 0.79 (t, J= 7.3Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 313, (M+Na)+ = 335, (M-H)‘ = 311.
Пример 20 (+)-(2Р,38,5К,Г8)-2-(1-Ацетамидо-3-метил)бутил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлорид
20А. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R?5R,l'RS)-1-6eH3Hn-2-(L2дихидрокси)етил-3-(т/>еттг-бутилдиметилсилилоксиметил)пиролидин-5-карбоксилна киселина ί
143
Към разтвор със стайна температура на трет- бутилестер на (±)-(28,ЗК,5К)-1-бензил-2-винил-3-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (3.5 g, 8.12 mmol) в 60 mL 8:1 ацетон/вода и N-метилморфолин N-оксид (3.0 g, 25.6 mmol) се прибавя осмиев тетраоксид. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 6 часа и се гаси с наситен воден разтвор на Na2S2O3. Сместа се разбърква в продължение на още 10 минути и разтворителят се отстранява. Кафеникавият остатък се разделя между дихлорометан и вода. Органичният слой се изсушава над MgSO4 и се концентрира във вакуум, давайки междинния диол под формата на масло (~3.8g \ който се използва без допълнително пречистване.
MS: (М+Н)+ = 466.
TBDMSO—
НО
НО,
20В. mpim-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5Rd'RS)-2-(l,2дихидрокси)етил-З-(тртт-бутилдиметилсилилоксиметил)пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1J, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rRS)-l-6eH3^-2-(l,2-flHXHflpOKCH)eTHn-3-(mpemбутилдиметилсилилоксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (21.5 g, 46.2 mmol), на мястото на mpcm-бутилестер на (±)(2R,3R,5R,rS)-l-6eH3Hn-2-(l-a4eTaMmio-3eTHn)neHTnn-3метоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина.
MS: (М+Н)+ = 367.
144
TBDMSO—л ч
20С. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,l’RS)-l-mpemбутоксикарбонил-2-( 1,2-пихидрокси)-етил-3-(третбутилдиметил силил оксиметил) -пиролидин-5-карбоксилна киселина шрет-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'RS)-2-(l,2-flHXHapOKCH)етил-3-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)-пиролидин-5карбоксилна киселина (суров, от предишния етап) се разтваря в 160 mL 3:1 метанол/вода и се прибавя ди-трет-бутилдикарбонат (14.0 g, 64 mmol). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 72 часа. Разтворителят се отстранява и остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 50% етилацетат/хексани, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бледожълто твърдо вещество (добив: 15.4 g, 70 %).
2Н NMR (CDCI3): δ 0.03 (s, ЗН), 0.05 (s, ЗН), 1.37 (s, 9Н), .42 (s, 9Н), 1.47 (s, 9Н), 1.93 (d, 1Н), 2.30-2.50 (m, 2H), 3.28 (d, 1H), 3.66-3.43 (m, 4H), 3.85 (dd, 1H), 4.02-4.52 (m, 1H).
MS: (M+H)+ = 476.
TBDMSO—ч
20D. mpgm-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R)-1-mpem-6yTOKCHKap6oHmi2-формил-3-(трст-бутилдиметилсилилоксиметил)-пиролидин-5карбоксилна киселина
145
Разтвор на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'RS)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1,2-дихидрокси)етил-3-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (6.0 g, 12.6 mmol) се разтваря в тетрахидрофуран/вода 6:1 (110 mL) и се третира с натриев перйодад (4.4 g, 20.6 mmol). Сместа се разбърква в продължение на 3 часа при стайна температура и се разрежда с етилацетат, измива се с вода, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 20% етилацетат/хексани, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло восъкообразно твърдо вещество (добив: 4.4 g, 78.6%).
гН NMR (CDC13) (смес от двата ротамера): δ 0.05 и 0.06 (два s, 6Н), 0.88 и 0.90 (два s, 9Н), 1.42 и 1.44 (два s, 9Н), 1.47 и 1.48 (два s, 9Н), 1.89 -1.99 (m, 1Н), 2.37 - 2.43 (т, 2Н), 3.54 - 3.67 (т, 2Н), 4.02 4.34 (т, 2Н), 9.43 и 9.53 (два d, 1Н).
MS: (М+Н)+ = 444.
TBDMSO—.
20Е. трет-Бутил естер на (±)-(2R,3R,5R,lT<S)-lrmpemr бутоксикарбонил-2-( 1 -хидрокси-3-метил) бутил-3-(третбутилпиметилсилилоксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Разтвор на трет-бутил естер на (+)-(2R,3R,5R)-l-mpemбутоксикарбонил-2-формил-3-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (7.1 g, 16.03 mmol) в диетилетер (75 mL) се подлага на взаимодействие с изобутилмагнезиев хлорид (24 mL, 2.0 М разтвор в етер, 48 mmol) при 0°С в
146 продължение на 2.5 часа. Реакционната смес се гаси с наситен разтвор на амониев хлорид и се разрежда с етилацетат. Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
MS: (М+Н)+ = 502
20F. mp^m-Бу тил естер на (±)-(2R,3R,5R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHmi-2(1 -оксо-3-метил)бутил-3-(гарт2-бутилдиметилсилилоксиметил)пиролидин-5-карбоксилна киселина
Приготвя се разтвор на оксалилхлорид (16 mL, 2М разтвор в CH2CI2) в 100 mL безводен дихлорометан и се поддържа в азотна атмосфера при -78°С. Към разтвора се прибавя бавно DMSO (4.26 mL, 64.1 mmol). Сместа се разбърква в продължение на 15 минути и се подлага на взаимодействие с mpem-бутилестер на (±)(2R,3R,5R,rRS)-l-mpem-6yTOKCHKap6oH^-2-(l-XHflpoKCH-3метил)бутил-3-(пгре/и-бутилдиметилсилилоксиметил)-пиролидин-5карбоксилна киселина в 30 mL безводен дихлорометан. Разтворът се разбърква в продължение на 1 час и към реакционната смес се прибавя бавно триетиламин (17 mL, 128 mmol). Разтворът се оставя да се затопли бавно до стайна температура, гаси се с наситен разтвор на натриев бикарбонат и се разрежда с дихлорометан. Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при
147 използване на 5-10% етилацетат/хексани, давайки съединението, посочено в заглавието (добив: 6.3 g, 78.8 %).
ХН NMR (CDC13): δ 0.07 (m, 6Н), 0.81 - 0.96 (m, 15Н), 1.40 и 1.42 (два s, 9Н), 1.46 и 1.47 (два s, 9Н), 1.72-1.82 (m, 1 Н), 2.15-2.45 (m, 4Н), 3.47 -3.69 (т, 1Н), 4.28 - 4.46 (т, 2Н).
MS: (М+Н)+ = 500
TBDMSO—
20G. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,l'RS)-1-mpem-6yTQKcnкарбонил-2-( 1 -амино-3-метил)бутил-3-(трет-бутилдиметил силилоксиметил)-пиролидин-5-карбоксилнакиселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1F, при използване на треш-бутилестер на (±)-(2В,ЗВ,5В)Л-трет-бутоксикарбонил-2-(1-оксо-3-метил)бутил-3(трети-бутилдиметил-силилоксиметил)пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R)-lбензил-2-(1-оксо-3-етил)пентил-3-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.54 g, 34.1%).
MS: (М+Н)+ = 501.
TBDMSO—\
AcHN.
148
2QH. трет-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-апетамидо-3-метил)бутил-3-(третбутилдиметилсилилоксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1G, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rRS)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHwi-2-(l-aMHHO-3метил)бутил-3-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3R,5R,1'R)- и (±)-(2R,ЗR,5R,ΓS)-l-бeнзил-2-(l-aминo-3-eτил)пентил-3-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)-пиролидин-5карбоксилна киселина (добив: 462 mg, 79.0 %).
(±)-(2R,3R,5R,l'S) ХН NMR (CDC13); δ 0.03 и 0.04 (два s, 6Н), 0.86 (s, 9Н), 0.89 и 0.95 (два d, 6Н), 1.04 (m, 1Н), 1.17 -1.25 (т, 2Н), 1.44 (s, 9Н), 1.46 (s, 9Н), 1.86 (т, 1Н), 1.99 (s, ЗН), 2.07 (т, 1Н), 2.30 (т, 1Н), 3.48 (т, 1Н), 3.61 (т, 1Н), 3.67 (т, 1Н), 4.16 (т, 1Н), 4.27 (т, 1Н), 7.35 (br d, IH).
MS: (M+H)+ = 543.
20T. трет-Бутил естер на (+)-(2R.3R,5R.1'S)-1-mpemбутоксикарбонил-2-(1-аттетамидо-3-метил)бутил-3-(хидроксиметил)пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1Н, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-aiteTaMHflo-3метил)бутил-3-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)149 (2К,ЗК,5К,Г8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3-етил)бутил-3-третбутилдиметилсилилоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина.
MS: (М+Н)+ = 429.
20.Т. трет-Бутилестер на (+)-(2R, 3R.5R.1'8)-1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо-3-метил) бутил-3-формил-пиролидин-_5г карбЬксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 2А, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-mpem-6yiOKCHKap6oH№i-2-(l-aneTaMHflo-3метил)бутил-3-хидроксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-6eH3№i-2-(lацетамидо-3-етил)пентил-3-хидроксиметилпиролидин-5карбоксилна киселина (добив: 1.5 g, 91 %).
® 1Н NMR (CDC13): δ 0.92 и 0.94 (два d, 6Н), 1.07 (m, 1Н), 1.231.33 (m, 2Н), 1.43 (s, 9Н), 1.44 (s, 9Н), 1.64 (m, 1Н), 2.03 (s, ЗН), 2.39 (m, 1Н), 2.46 (ш, 1Н), 3.18 (ш, 1Н), 4.19 (m, 1Н), 4.32 (т, 1Н), 4.39 (т, 1Н), 7.12 (br d, IH).
MS: (M+H)+ = 427.
AcHN.4
150
20К. трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R>ltS)-l-mpem-6yTOKCH.карбонил-2-( 1 -ацетамидо-3-метил)бутил-3-винил-пиролидин-5карбоксилна киселина
Към суспензия от метилтрифенилфосфониев бромид (125.6 mg, 0.35 mmol) в 3 mL безводен толуен на капки при стайна температура се прибавя калиев mpem-бутоксид (1.0 М разтвор в THF, 0.31 mmol). След разбъркване в продължение на 16 часа на капки се прибавя трет-бутилестер на (±)(2R,3R,5R,l'S)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-формилпиролидин-5-карбоксилна киселина (30 mg, 0.070 mmol) в 3 mL толуен и се разбърква в продължение на 0.5 час. Реакционната смес се гаси с наситен разтвор на амониев хлорид и се разрежда с метиленхлорид. Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на етилацетат, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло пенообразно твърдо вещество (добив: 23.7 mg, 79.4%).
гН NMR (CDC13): δ 0.92 (m, 6Н), 1.26 (m, 2Н), 1.44 (s, 9Н), 1.47 (s, 9Н), 1.65 (m, IH), 1.97 (s, ЗН), 2.43 (m, 2Н), 3.56 (m, IH), 4.15 (m, 2H), 4.32 (m, Ш), 5.11 (m, IH), 5.15 (m, IH), 5.75 (m, IH), 7.35 (br, IH).
MS: (M+H)+ = 425.
AcHN
OH
HCI
20L. (+)-(2КД8,5К,Г8)-2-(1-Ацетамидо-3-метил)бутил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлорид
151
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1К, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHKap6oH№i-2-(l-aiieTaMHflo-3метил)бутил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-2-(l-aijeTaMHflo-3етил)пентил-3-(метоксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 16.0 mg, 99.1%).
!Н NMR (DMSO-d6): δ 0.82 (d, ЗН), 0.88 (d, ЗН), 1.29 (m, 1Н), 1.42 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.91 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 5.08 (dd, 1H), 5.17 (dd, 1H), 5.72 (ddd, 1H), 8.09 (d, 1H), 9.16 (br s, 1H), 9.28 (br s, 1H).
MS: (M+H)+ = 269.
Примерс21 (+)-(2Rr3R,5R,1 |8)-2-(1-Ацетамидо-3-етил)пентил-3-хипроксиметилпиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлорид
2ΙΑ. трет-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R4'S)-2-(l-ameTaMHno-3етил)пентил-3-хидроксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1J, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2В^,5^1'8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3хидроксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2В,ЗК,5К,1'8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3етил)пентил-3-метоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина.
152
MS: (M+H)+ = 471
В. :(+)-(2К,ЗК,5к,Г8)-2-(1-Ацетамидо-3-етил.)пентилгЗхидроксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлорид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1К, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2К,ЗК,5В,1'8)-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-хидроксиметилпиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R, 1 *S)-2-( 1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-метоксиметилпиролидин-5-карбоксилна киселина.
NMR (DMSO-d6): δ 8.15 (d, J=9Hz, Ш), 4.28-4.15 (m, 2H), 3.95-3.45 (m, 4H), 2.35 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.50-1.45 (m, 7H), 0.81 (t, J=7.4Hz, 3H), 0.77 (t, J=7.5Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 301, (M-H)’= 299.
Пример 22 (±)-(2Н,ЗК,5К,Г8)-2-(1-Ацетамидо-3-етил)пентил-3-(пирол-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлорид
153
22А. mpem-Бутил естер на (±)-(2S3R,5R,rS)-L6eH3Hfl-2-(l;нгетамило-3-етил)пентил-3-(2-триметил силил етоксикарбоииламино)-пиролидин-5-карбоксилна киселина mqcm-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-6eH3wi-2-(lацетамидо-3-етил)пентил-3-карбоксил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (80 mg, 0.18 mmol), получен съгласно метода от Пример 2В, се подлага на взаимодействие с дифенилфосфорилазид (0.047 mL, 0.216 mmol), 2-триметилсилилетанол (0.034 mL, 0.234 mmol) и триетиламин (0.030 mL, 0.216 mmol) в толуен (2 mL) в продължение на 15 часа при 75°С. Реакционната смес се концентрира във вакуум и полученият остатък се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 25% етилацетат/хексани, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бледожълто масло (добив: 46 mg, 45%).
MS: (М+Н)+ = 576, (M+Na)+ = 598, (М-Н)’ = 574.
| 22В. mp^m-Бутилестер на (+)-(2S,3R,5R,l'S)-l-6eH3mi-2-(l-aneTaMmio( 3-етил)пентил-3-амино-пиролидин-5-карбоксилна киселина j Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно } метода, описан в Пример 1Н, при използване на трет- бутилестер
I ’ на (±)-(28,ЗВ,5В,1'8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-(2триметилсилилетоксикарбониламино)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-2-(lацетамидо-З-етил)пентил-З-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)пиролидин-5-карбоксилна киселина.
154
MS: (М+Н)+ = 432, (М-Н)' = 430.
22С. mpcm-Бутилестер на (+)-(2S,3R,5R,1'S)-1-6eH3H0-2-(l-apeTaMHjio3-етил)пентшт-3-(пирол-1 -ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2S,3R,5R,l'S)-l-6eH3M-2-(lацетамидо-3-етил)пентил-3-амино-пиролидин-5-карбоксилна киселина (34 mg, 0.078 mmol) се подлага на взаимодействие с 40% сукциндиалдехид във вода (50 mg, 0.234 mmol), оцетна киселина (0.00044 mL, 0.0078 mmol) и 4Д молекулни сита (200 mg) в толуен (2 mL) в продължение на 3 часа при стайна температура. Реакционната смес се концентрира във вакуум и полученият остатък се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 50% i етилацетат/хексани, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на масло (добив: 7.1 mg, 19%).
MS: (М+Н)+= 482, (M+Na)+ = 504, (М-Н)' = 480.
22D. mpem-Бутилестер на (±)-(2S.3R,5RJ'S)-2-(l-aueTaMHao-3етил)пентил-3-(пирол-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина
155
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1J, при използване на трет-бутилестер на (±)-(28,ЗК,5И,Г8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-(пирол1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на третбутилестер на (±)-(2R,3R,5R, 1 ’S)- 1-бензил-2-( 1-ацетамидо-З-етил)пентйл-З-метоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 3.5 mg, 61%).
MS: (М+Н)+ = 392, (М-Н)' = 390.
22Е. (±)-(28,ЗЕ,5Е,1'8)-2-(1-Ацетамидо-3-етил)пентил-3-(пиролт1ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлорид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1К, при използване на трет-бутилестер на (±)-(28,ЗЕ,5Е,1'8)-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-(пирол-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2Е,ЗЕ,5Е,1'8)-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-метоксиметилпиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 3.5 mg, 100%).
bH NMR (D2O) δ 7.48 (bs, IH), 6.77 (bs, 2H), 5.97 (bs, 2H), 4.33 (m, IH), 3.70 (m, IH), 3.07 (m, IH), 2.43 (m, IH), 1.92 (m, IH), 1.75 (s, 3H), 1.55 (m, IH), 1.35-1.10 (m, 7H), 0.81 (m, 3H), 0.75 (m, 3H).
MS: (M+H)+ = 336, (M-H)* = 334.
156
Пример 23 (+)-(2R,3R,5R,rS)-2-(1-AneTaMHflo-3-eTHn)neHTHa-3-_(l-i4MCrNr хипроксиимино)етил-пиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлорид
23А. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,l'S)-l-6eH3Hn-2-(lацетамидо-3-етил)пентил-3-( 1 -цис-М-хидроксиимино)етилпиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-6eH3^-2-(lацетамидо-3-етил)пентил-3-ацетил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (45 mg, 0.1 mmol), получен съгласно метода от Пример 8В, в метанол/метиленхлорид (3/1) се подлага на взаимодействие с разтвор на хидроксиламин хидрохлорид (21 mg, 0.3 mmol) и натриев хидроксид (12 mg, 0.3 mmol) в метанол (2 mL) в продължение на 2 часа. Реакционната смес се разрежда с етилацетат. Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 40% етилацетат/хексани, давайки цис-оксимното титулно съединение (петното от TLC с по-ниско Rf), под формата на масло (добив: 35 mg, 75%), както и транс-оксимното титулно съединение (петното от TLC е по-високо Rf) под формата на масло (добив: 13 mg, 25%).
MS: (М+Н)+ = 474.
157
NOH
H3C—\
2313.тр?т-Бутилестер на (±)-(2R,3R.5R,1'S)-2-(l-aueTaMnao-3етил )пентил-3-( 1 -цис-М-хидроксиимино)етил-пиролидин-5карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1J, при използване на mpem-бутил естер на (±)-(2К,ЗК^,Г8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-(1-цисМ-хидроксиимино)етил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-6eH3M-2-(lацетамидо-3-етил)пентил-3-метоксиметил-пиролидин-5карбоксилна киселина.
ДН NMR (CDC13): δ 3.92 (br, 1Н), 3.70 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.40-1.20 (m, 7H), 0.76 (m, 6H).
MS: (M+H)+ = 384. j
NOH hH
HCI
23C. (+)-(2R.3R,5R, 1 'S)-2-( 1 -ацетамидо-3-етил)пентил-3-( 1-ццс-ЬБ хидроксиимино)етил-пиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлорид
158
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1К, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2К,ЗК,5К,Г8)-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-(1-цис-Пхидроксиимино)етил-5-карбоксилна киселина на мястото на третбутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-2-(l-aijeTaMHflo-3-eTHn)neHTHii-3(метоксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина.
ХН NMR (D2O): δ 4.35 (m, 1Н), 4.00 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.13 (q, J=8.4Hz, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.50-1.10 (m, 7H), 0.77 (m, 6H).
* MS: (M+H)+ = 328.
Пример 24 (±)-ДО^^,Г5)-2-(1-Ацетамидо-3-етил)пентилгЗ^Ьк хидроксиимино)метил-пиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлорид
24А. трет-Бутилестер на (i)-(2R,3R.5R.l'S)-2-(l-aneTaMHno-3ети.тт)пентил-3-(М-хидроксиимино)метил-пиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-6eH3mi-2-(lацетамидо-3-етил)пентил-3-формил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (18 mg, 0.051 mmol), получен съгласно метода от Пример 2А, се подлага на взаимодействие с хидроксиламин хидрохлорид (7 mg, 0.11 mmol) в IN NaOH в метанол (3 mL) при 25°С в продължение на 1.5 часа. Реакционната смес се гаси с воден разтвор на амониев хлорид (3 mL) и вода (3 mL) и се поема в дихлорометан
159 (2 х 10 mL). Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 5% метанол в дихлорометан, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на масло (добив: 6 mg, 32%).
MS: (М+Н)+ = 370.
24В. (+)-(2R,3R,5R, 1 'S)-2-( 1-Ацетамидо-3-етил)пентил-3-(]Чхидроксиимино)метил-пиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлорид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1К, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R, l'S)-2-( 1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-(1Чхидроксиимино)метил-5-карбоксилна киселина на мястото на третбутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-2-(l-aijeTaMHno-3-eTwi)neHTWi-3(метоксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина.
Пример 25 (+)-(2R,3R,5R, 1 'S)-2-( 1 - Аттетамидо-3-етил)пентил-3(метоксиимино)метил-пиролидин-5-карбоксилна киселина
160
25А. (+)-(2И,ЗК,5И3Г8)-1-Бензил-2-(1-ацетамидотЗ-етил)пентил-3(метоксиимино)метил-пиролидин-5-карбоксилна киселина mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-6eH3№i-2-(lацетамидо-3-етил)пентил-3-циано-пиролидин-5-карбоксилна киселина (20 mg, 0.045 mmol), получен съгласно метода от Пример 17Е се подлага на взаимодействие със солна киселина (0.45 mmol) в етер (2 mL) и метанол (0.1 mL) при 0°С в продължение на 5 часа. Реакционната смес се неутрализира с воден разтвор на амониев хидроксид и се пречиства върху силикагел с 3% метанол в дихлорометан, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (добив: 5 mg, 26%).
MS: (М+Н)+ = 418.
25В. (+)-(2R,3R,5R,rS)-2-(1-AneTaMHpo-3-eTHn)neHTELU-3(метоксиимино)метил-пиролидин-5-карбоксилна киселина.
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1J, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2В,ЗК,5В,Г8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-(иминометоксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на
161 mpem-бутил естер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-6eH3nn-2-(l-a4eTaMHflO-3етил)пентил-3-метоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 3.9 mg, 96%).
ХН NMR (DMSO-d6) δ 7.52 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.22 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.40 (m, 1H), 1.26 (m, 3H), 1.13 (m, 3H), 0.78 (t, J=6.5Hz, 3H), 0.72(t, J=6.5Hz, 3H).
MS: (M+H)+=328.
Пример 26 (+)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1 -Аттетамидо-3-метил)бутил-3(хилроксиаттетил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлорид
26А. третп-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,llS,lltRS)-1-mpemбутоксикарбонил-2-(1-аттетамидо-3-метил)бутил-3-(1.2-ДИХИдрокси)етил-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 20А при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHiui-2-(l-aiieTaMHflo-3метил)бутил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина вместо mpem-бутилестер на (±)-(2S,3R,5R)-l-6eH3M-2-BHH№h3-(mpemбутилдиметилсилилоксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина.
162
26В. шрет-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,llS)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-(хидроксиацетил)пиролидин-5-карбоксилна киселина трети-Бутил естер на (±)-(2R,3R,5R,rS,l'RS)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-(1,2-дихидрокси)етилпиролидин-5-карбоксилна киселин се подлага на взаимодействие с дибутилкалаен оксид в метанол съгласно метода на Kong в J. Carbohydrate Chem. 1993, 557. Реакционната смес се концентрира и остатъкът се разтваря отново в дихлорометан и подлага на взаимодействие с бром, както е описано в горния източник до получаване на съединението, посочено в заглавието.
26С. (+)-(2R,3R,5R,1 'S)-2-(1 -Ацетамидо-3-метил)бутил-3(хидроксиапетил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлорид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1К, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2К,ЗК,5К,Г8)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-3метил)бутил-3-хидроксиацетил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трети-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-2-(l163 ацетамидо-3-етил)пентил-3-(метоксиметил)-пиролидин-5карбоксилна киселина.
Пример 27 (±)-(2S,3R,5R, 1 'S)-2-( 1 -Аттетамидо-3-метил)бутил-3-аминопиролидин-5-карбоксилна киселина дихидрохлорид
27А. трет-Бутилестер на (±)-(2S,3R,5R,l'RS)-l-6eH3Hn-2-(lхидрокси-3-метил)бутил-3-бензилоксикарбониламино-пиролидин-5карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 9D, при използване на изобутилмагнезиев бромид на мястото на 3-пентилмагнезиев бромид.
27В. трет-Бутилестер на (±)-(2S,3R,5R,llS)-1-6eH3Hn-2-(l-aneTaMHflO3-метил)бутил-3-бензилоксикарбониламино-пиролидин-5карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Примери 9Е-Н при използване на третбутилестер на (±)-(2В,ЗВ,5В,ГВ8)-1-бензил-2-(1-хидрокси-3-метил)бутил-З-бензилоксикарбониламино-пиролидин-5-карбоксилна киселина вместо трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'RS)-l-6eH3Hn2-(1-хидрокси-3-етил)пентил-3-бензилоксикарбонил амино164 пиролидин-5-карбоксилна киселина като изходно вещество за последователността от реакции в Пример 9Е.
27С. (+)-(2S,3R,5R,TS )-2-(1 -Ацетамидо-3-метил)бутил-3-аминопиролидин-5-карбоксилна киселина дихидрохлорид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1К, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2К,ЗК,5К,1'8)-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-аминопиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2И,ЗК^,Г8)-2(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-(метоксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина.
*Н NMR (d6-DMSO) δ 8.64 (bs, Ш), 8.32 (bs, 1Н), 8.23 (bs, 1H), 8.18 (d, J=6Hz, 1 H), 4.79 (d, J=7Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.76 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 1.92 (m, 3H), 0.80-0.97 (m, 7H).
MS (M+H)+ = 258.
Пример_28 (+)-(2Е,ЗЕ,5И,Г8)-2-(1-Ацетамидо-3-метил)бутил-3-метоксикарбонил-пиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлорид
165
28А. mpem-Бутил естер на (+)-(2R,3R,5R, 1 'S)-1 -mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-карбоксилпиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 2В, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHmi-2-(l-aijeTaMHflo-3метил)бутил-3-формил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-6eH3№i-2-(lацетамидо-3-етил)пентил-3-формил-пиролидин-5-карбоксилна
киселина.
28В. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,rS)-1-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-( 1 -аттетамидо-3-метил)бутил-3-метоксикарбонилпиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 2С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-aijeTaMHflo-3метил)бутил-3-карбоксил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3R,5R,l'S)-l-6eH3roi-2-(lацетамидо-3-етил)пентил-3-карбоксил-пиролидин-5-карбоксилна киселина.
166
28С. (+)-(2Е,ЗЕ,5Е,Г8)-2-(1-Ацетамидо-3-метил)бутил-3метоксикарбонил-пиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлорид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 2Е, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHim-2-(l-aijeTaMHflO-3метил)бутил-3-метоксикарбонил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-2-(lацетамидо-3-етил)пентил-3-метоксикарбонил-пиролидин-5карбоксилна киселина.
ХН NMR (DMSO-d6): δ 8.24, 8.08 (d, J=9Hz, IH), 4.44, 4.36 (m, IH), 4.25, 4.15 (m, IH), 3.98, 3.88 (m, IH), 3.65. 3.64 (s, 3H), 3.18, 3.10 (m, IH), 2.57, 2.20 (m, 2H), 1.87, 1.83 (s, 3H), 1.57 (m, 2H), 1.36 (m, IH), 0.88 (d, J=7.5Hz, 3H), 0.82 (d, J=7.5Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 301.
Пример 29 (+)-(2R,3R,5R,1 'S)-2-(1 -Аттетамидо-3-метил)бутил-3-(имидазол-2-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина дихидрохлорид
\6Ί
29Α. mpmz-Бутил естер на (±)-(2R,3R,5R.TS)-l-6eH3HH-2-(lаттетамидо-3-метил)бутил-3-(имидазол-2-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 15А, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2К,ЗК,5К,1'8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3формил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на третбутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-6eH3mi-2-(l-aijeTaMHflo-3етил)пентил-3-формил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 27.4 mg, 83.0 %).
MS: (М+Н)+ = 455.
29В. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,l'S)-2-(l-ai^eTaMHflO-3метил)бутил-3-(имидазол-2-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 15В, при използване на mpem-бу тил естер на (±)-(2В,ЗВ,5В,1'8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3(имидазол-2-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-6eH3iui-2-(l-aijeTaMHflo-3етил)пентил-3-(имидазол-2-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 19.1 mg, 95.5%).
MS: (М+Н)+ = 365.
168
29С. (2R,3R,5R,1'S)-2-(1 -Аттетамидо-3-метил)бутил-3-(имидазол-2ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина дихидрохлорид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 15В, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R, 1'8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3(имидазол-2-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутил естер на (±)-(2R,3R,5R, l’S)- 1-бензил-2-( 1-ацетамидо-Зетил)пентил-3-(имидазол-2-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина ХН NMR (DMSO-d6): δ 0.76 (d, J = 6.6 Hz, ЗН), 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.18 (t, 2H), 1.44 (m, IH), 1.71 (s, 3H), 2.43-2.47 (m, IH), 2.80 (m, IH), 3.83 (m, IH), 4.05 (m, IH), 4.28 (m, IH), 4.55 (t, IH), 7.65 (s, 2H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, IH).
MS: (M+H)+ = 326.
Пример 30 (+)-(2К,ЗК,5К,Г8)-2-(1-Ацетамидо-3-метил)бутил-3-(имидазол-4-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина дихидрохлорид
ЗОА. mpem-Бутил естер на (+)-(2R,3R,5R,rS)-1-mpemбутоксикарбонил-2-(1-апетамило-3-метил)бутил-3-карбоксилпирОлидин-5-карбоксилна киселина
169
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 2В, при използване на mpem-бутилестер на (±)-(1И,Зк,5К,Г8)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-3i ' метил)бутил-3-формил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, получен съгласно метода, описан в Пример 20J, на мястото на третбутилестер на (±)-(2К,ЗК,5И,Г8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-З-формил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 129.5 mg, >100 %).
MS: (М+Н)+ = 443.
ЗОВ. тргщ-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,rS)-l-6eH3mi-2-(lацетамидо-3-метил)бутил-3-диазоацетил-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метоДа, описан в Пример 12А, при използване на mpem-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-6eH3№i-2-(l-aijeTaMmio-3-Me™i)6yTiLJi-3карбоксил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на третбутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-6eH3Hn-2-(l-aneTaMmjo-3етил)пентил-3-карбоксил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 218.8 mg, 100%).
170
MS: (M+H)+ = 458.
30C. mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3R;5R,1 '8)-1-бен.зил-2-(1 ацетамидо-3-метил)бутил-3-бромоацетил-пиролидин-5-карбокси.ттня киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 12В, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2К,ЗК,5К,1'8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3диазоацетил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2^3К,5К,1'8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3етил)пентил-3-диазоацетил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 107.2 mg, 45.5 %).
ΪΙ NMR (CDC13): δ 0.90 (d, 6Н), 1.26 - 1.35 (m, ЗН), 1.42 (s, 9Н), 1.95 (s, ЗН), 2.25 (m, 2Н), 3.11 (m, IH), 3.54 (dd, IH), 3.69 (m, IH), 3.93 (dd, 2H), 4.11 (d, IH), 4.27 (m, IH), 4.35 (d, IH), 5.05 (br d, IH), 7.257.32 (m, 5H). ’
MS: (M+H)+ = 509.
171
30D. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,rS)-l-6eH3WT-2-(1ацетамидо-3-метил)бутил-3-(имидазол-4-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 12С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-6eH3mi-2-(l-aijeTaMHflO-3-MeTmi)6yTW]-3бромоацетил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-6eH3roi-2-(l-aijeTaMHao-3етил)пентил-3-бромоацетил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 32.3 mg, 60.4%).
MS: (М+Н)+ = 455.
30Е. трет-Бутилестер на (+)-(2R;3R,5R,1'S)-2-(1-aiTeTaMwno-3метил)бутил-3-(имидазол-4-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1J, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2Е,ЗЕ,5Е,1'8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3(имидазол-4-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-6eH3№i-2-(l-aijeTaMHflo-3етил)пентил-3-метоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 23.9 mg, 96.2%).
*Н NMR (CDC13): δ 0.87 (d, ЗН), 0.89 (d, ЗН), 1.26 (m, 1Н), 1.41 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.59 (m, 1H), 1.93 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 3.30 (m,
1H), 3.54 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 6.11 (br d, 1H), 6.89 (s,
1H), 7.63 (s, 1H).
172
MS: (M+H)+ = 365.
30F. (±)-(2Я,ЗК?5К?Г8)-2-(1-Ацетамидо-3-метил)бутил-3-(имидазол© 4-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина дихидрохлорид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1К, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2К,ЗК,5К,1'8)-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-(имидазол-4-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R, 1'8)-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-(метоксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, давайки съединението, посочено в заглавието под формата на твърдо вещество (добив: 24.4mg, 100%).
Ή NMR (DMSO-d6): δ 0.76 (d, J=3.6 Hz, ЗН), 0.88 (d, J=3.6 Hz, • 3H), 1.22 (m, 1H), 1.28 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.79 (s, 3H), 2.32 (dt, 1H),
2.71 (dt, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.51 (t, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.67 (br s, 1H), 14.51 (br s, 1H).
MS: (M+H)+ = 309.
Пример 31 (±)-(2К,ЗЯ,51^1'8)-2г(1=Аце1^мидо;32ме1млфбутш1^3Дтиазол-4-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина дихидрохлорид
173
31А. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,1'S)-1-mp^mбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-(тиазол-4-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-бромоацетилпиролидин-5-карбоксилна киселина (36.5 mg, 0.07 mmol) се подлага на взаимодействие с тиоформамид (21.4 mg, 0.35 mmol) в етанол (5 mL) при кипене в продължение на 4 часа. Реакционната смес се концентрира във вакуум. Остатъкът се третира с 5 mL воден разтвор на NaHCO3 и се екстрахира с дихлорометан (4x5 mL). Органичните слоеве се измиват със солна луга, изсушават се над Na2SO4, филтруват се и се концентрират във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на етилацетат, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (добив: 23.8 mg, 70.4%).
MS: (М+Н)+ = 482.
/^N
HCI
174
B. (+)-(2R,3R,5R,1fS)-2-(1 -Аттетамидо-3-метил)бутил-3-(тиазол-4ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина дихидрохлорид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1К, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2К,ЗК,5К,Г8)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-3метил)бутил-3-(тиазол-4-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-2-(l-aneTaMHflo-3етил)пентил-3-метоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 18.5 mg, 100%).
ХН NMR (DMSO-d6): δ 0.62 (d, J = 4.2 Hz, ЗН), 0.72 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 1.05 (m, IH), 1.12 (m, IH), 1.30 (m, IH), 1.72 (s, 3H), 2.14 (dt, IH), 2.59 (dt, IH), 3.69 (m, 1 H), 3.92 (br m, 1 H), 4.21 (m, 1 H), 4.38 (br m, 1 H), 7.46 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 9.04 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 9.39 (br s, 1 H), 9.48 (br s, IH).
MS: (M+H)+ = 326.
Пример 32
32A. трет-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-mpem бутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо-3-метил)бутил-3-карбамоил трет-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-карбоксил-пиролидин-5175 карбоксилна киселина (0.258 g , 0.584 mmol) се подлага на взаимодействие с изобутилхлороформат (80 mg, 0.84 mmol) и Nметилморфолин (59 mg, 0.584 mmol) в THF (10 mL) при 0°С в продължение на 0.25 часа. Прибавя се воден разтвор на амониев хидроксид (.39 mL) и реакционната смес се разбърква 0.5 часа при 0°С. Реакционната смес се разрежда с етилацетат. Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 100% етилацетат до 5 % метанол-етилацетат, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на стъклообразно твърдо вещество (добив: 182 mg, 70.7 %).
!Н NMR (CD3OD) δ 4.70 (m, 1Н), 4.36 (q, J=3 Hz, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.87( q от t, J=9 и 3 Hz, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.36 (m, 1H) 1.94 (d, 3H), 1.63 (m, 1H), 1.41-1.53 (m, 18H), 1.3 (m, 2H), 0.9-0.18 (m, 6H)
MS: (M+H)+ = 442.
32B. mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-m/?emбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-тиокарбамоилпиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-карбамоилпиролидин-5-карбоксилна киселина (70 mg, 0.159 mmol) се подлага на взаимодействие с P2S10 (8.5 mg, 0.019 mmol) в 4 mL тетрахидрофуран и 1 mL метиленхлорид при стайна температура.
176
След 1.25 часа се добавят 9.6 mg P2S10. Изходното вещество се изразходва за 2 часа. Сместа се разрежда с етилацетат, измива се с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира. Тънкослойният хроматографски анализ показва две петна, а масспектърът показва, че това е смес от моно-тио и ди-тио съединения. Веществото се използва в следващата реакция без допълнително пречистване.
MS: (М+Н)+ = 458, 474.
»tBu
32С. трет-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-1-mpgmбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-(тиазол-2-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутил естер на (±)-(2R,3R,5R, l'S)- 1-трет-
бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-тиокарбамоилпиролидин-5-карбоксилна киселина (73 mg, 0.16 mmol) се подлага на взаимодействие с хлороацеталдехид (50% във вода) (0.02 mL, 0.16 mmol) в 5 mL ацетон при 75°С. Прибавят се магнезиев сулфат (0.9 g) и още хлороацеталдехид на интервали през следващите 5 часа, когато става и пълното превръщане на изходното вещество. Реакционната смес се разрежда с етилацетат, измива се с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 100% етилацетат, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на стъклообразно твърдо вещество (добив: 12.6 mg, 16.3%).
177 JH NMR (CDC13) δ 7.69 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.37 (s, 9H), 1.27 (m, 3H), 0.95 (m, 6H).
MS: (M+H)+ = 482.
32D. (±)-(2R,3R?5R,rS)-l-mpem-ByTOKCHKap6oHHn-2-(l-an;eTaM^o-3метил)бутил-3-(тиазол-2-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина дихидрохлорид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1К, при използване на трети-бутил естер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHmi-2-(l-aiieTaMHflO-3метил)бутил-3-(тиазол-2-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-2-(l-aueTaMHflO-3етил)пентил-3-метоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 10.1 mg, 82%).
Ή NMR (DMSO-d6) δ 8.1 (d, J=10Hz, 1H), 7.79 (d, J=4Hz, 1H), 7.69 (d=4 Hz, 1H), 4.49 (t, J=7.5, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.14 (t, J=9Hz, 1H), 4.01 (q, J=10Hz, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.47 (m, 1H), 1.25 (m, 2H), 0.83 (d, J=6.2Hz, 3H), 0.75 (d, J=6.2Hz, 3H)
MS: (M-H)’= 324, (2M-1)’= 649, (M+35)’= 360 (±)-(2К,38,5К,1'8)-2-(1-Ацетамидо-3-метил)бутил-3-(цш>2-хлоро-вин1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина сол на трифлуороопетната киселина
178
ЗЗА. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,rS)-1-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо/%метил)бутил-3-(цие-2-хлоро-вин1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина и трет-бутилестер на (+)(2R.3S.5R,1'S)-1 -mpem-бутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо-3метил)бутил-3-(трднс-2-хлоро-вин-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 20К, при използване на (хлорометил)трифенилфосфониев хлорид на мястото на метилтрифенилфосфониев бромид. Новото петно с по-високо Rf=0.73 (етилацетат) е идентифицирано като цис-изомера (добив: 38.4 mg, 40 %), а петното с по-ниско Rf=0.57 (етилацетат) - като трлнс-изомера (добив: 42 mg, 43 %).
цмс-изомер !Н NMR (CDC13): δ 7.44 (br, 1 Η), 6.13 (d, J=7.5Hz, 1H), 5.32 (dd, J=9Hz, J=7.5Hz, 1H), 4.31-4.16 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.30-1.07 (m, 2H), 0.82 (m, 6H)
MS: (M+H)+ = 459;
транс-изомер XH NMR (CDC13): δ 6.12-5.90 (m, 2H), 4.30-4.07 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 2.62-2.37 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.69 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.26 (m, 2H), 0.91 (m, 6H).
MS: (M+H)+ = 459.
ЗЗВ. (±)-(2R,3S,5R, l'S.)-2-( 1-ацетамидо-3,-метил)бутил-3-(дис-2-хлоровин-1-ил)пиролидин-5-карбоксштна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rS)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-(цис-2-хлоро-вин1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (10 mg, 0.022 mmol) се подлага на взаимодействие с трифлуорооцетна киселина (1.8 mL) в дихлорометан (0.4 mL) при стайна температура в продължение на 7 часа. Реакционната смес се концентрира във вакуум. Остатъкът се изсушава в дълбок вакуум, давайки съединението, посочено в заглавието.
'll NMR (DMSO-d6): δ 8.015 (d, J=7.63Hz, IH), 6.42 (d, J=7.02Hz, IH), 5.89 (dd, J=7.02Hz, J=8.7Hz, IH), 4.42 (m, IH), 4.17 (m, IH), 3.59 (m, IH), 3.31 (m, IH), 2.47 (m, IH), 1.88 (s, 3H), 1.84 (m, IH), 1.58 (m, IH), 1.39 (m, IH), 1.29 (m, 2H), 0.885 (d, J=6.71Hz, 3H), 0.83 (d, J=6*41, 3H).
MS: (M+H)+ = 303.
Пример 34 (±)-(2R,3S,5R,rS)-2-(1-an,eTaMHflO-3-MeTHn)6yT^-3-(/npaHc-2^opoвин-1-ил)пиролилин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
180
34В. (±)-(2R,3S,5R,1 'S)-2-(1 -аттетамипо-3-метил)бутил-3-(трйнс-2хлоро-винил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооттетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример ЗЗВ, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-aneTaMMiio-3метил)бутил-3-(транс-2-хлоро-вин-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-(цис-2хлоро-вин- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина.
]Η NMR (DMSO-d6): δ 8.04 (d, J=7.93Hz, Ш), 6.355 (d, J= 13.1 Hz, IH), 5.93 (dd, J=13.1 Hz, J=9.32 Hz, IH), 4.33 (m, IH), 4.19 (m, IH), 2.95 (m, IH), 2.40 (m, IH), 1.94 (m, IH), 1.88 (s, 3H), 1.58 (m, IH), 1.39 (m, IH), 1.29 (m, IH), 0.89 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.825 (d, J=6.7 Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 303
Пример 35 (+)-(2К,38,5К,Г8)-2-(1-апетамидо-3-метил)бутил-3-(цмс-пропен-1ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
181
35А. mpem-Бутил естер на (±)-(2R,3R,5R,TS)-1-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо-3-метил)бутил-3-(цмс-пропен-1 ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Към суспензия от етилтрифенилфосфониев бромид (479 mg, 1.29 mmol) в 3 mL безводен толуен на капки при стайна температура се прибавя калиев mpem-бутоксид (1.0 М разтвор в THF, 0.94 mmol). След разбъркване в продължение на 2.5 часа се прибавя третбутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHM-2-(lацетамидо-3-метил)бутил-3-формил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (90 mg, 0.211 mmol) в 5 mL толуен и се разбърква в продължение на 1 час. Реакционната смес се гаси с наситен воден разтвор на амониев хлорид и се разрежда с етилацетат. Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 50% етилацетат/хексани, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на масло (добив: 70.6 mg, 76%).
MS: (М+Н)+ = 439.
35В. (±)-(2R,3S,5R,rS)-2-(l-aneTaMHflo-3-MeTnn)6yTWT-3-(^uc-nponeH1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
182
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример ЗЗВ, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHmi-2-(l-aijeTaMHflo-3метил)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-(цмс-2хлоро-винил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина.
ХН NMR (DMSO-d6): δ 8.04 (d, J=7.5Hz, Ш), 5.51 (m, IH), 5.26 (m, IH), 4.32 (m, IH), 4.18 (m, IH), 3.45 (m, IH), 3.18 (m, IH), 2.39 (m, IH), 1.88 (s, 3H), 1.73 (m, IH), 1.63 (dd, 3H), 1.58 (m, IH), 1.38 (m, IH), 1.28 (m, IH), 0.88 (d, J=6Hz, 3H), 0.81 (dd, J=6Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 283.
Пример 36 (+)-(2В,38,5К,1'8)-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-(2,2-диметил-вин1 -ил)-пиролипин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооттетната киселина
36А. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,rS)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-(2,2-диметил-вин1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 20К, при използване на изопропилтрифенилфосфониев йодид на мястото на метилтрифенилфосфониев бромид (добив: 22.6 mg, 33 %).
183 ]H NMR (CDC13): δ 7.77 (d, 1Η), 5.06 (d, J=10Hz, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.65 (m, 1 H), 1.47 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.30-1.00 (m, 3H), 0.93 (d, J=6Hz, 3H), 0.88 (d, J=6Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 453.
36B. (+)-(2ИД8,5К,Г8)-2-('1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-(2.2-диметилвин-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооттетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример ЗЗВ, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,lS)-mpem-6yTOKCHKap6omui-2-(l-aijeTaMHflo-3метил)бутил-3-(2,2-диметил-вин-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер (±)-(2R,3S,5R,l'S)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-(цис-2-хлоро-вин1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина.
!Н NMR (DMSO-d6): δ 8.01 (d, J=7.5Hz, 1H), 4.99 (d, J=10Hz, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.57 (m, 1H), 1.39-1.20 (m, 3H), 0.88 (d, J=6Hz, 3H), 0.81 (d, J=6Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 297.
Пример 37
184 (+)-(2R,3S,5R, 1 'S)-2-( 1 -апетамидо-3-метил)бутил-3-(2.2-дифлуоровин-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооттетната киселина
37А. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,rS)-l-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо-3-метил)бутил-3-(2,2-дифлуоровин-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина н-Бутиллитий (1.6М разтвор в хексани, 0.61 mL, 0.97 mmol) се прибавя при -78°С към диизопропиламин (136 μι, 0.97 mmol) в 4 mL THF и се разбърква в продължение на 30 минути. Прибавя се диетилдифлуорометилфосфонат (182 mg, 0.97 mmol). След разбъркване при -78°С в продължение на 2 часа безцветният разтвор се променя бавно в жълт. Прибавя се трет-бутилестер на (±)(2R,3R,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHM-2-(l-aneTaMHflO-3метил)бутил-3-формил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (59 mg, 0.138 mmol) в 3 mL THF, разбърква се 30 минути при -78°С, след което се затопля до стайна температура. След това сместа се загрява при кипене в продължение на 1.5 часа и се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Реакционната смес се гаси с наситен воден разтвор на амониев хлорид и се разрежда с етилацетат. Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 50% етилацетат/хексани, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бледожълто масло (23.4 mg, 37%).
185 JH NMR (CDC13): δ 7.44 (d, 1Η), 5.92 (ddd, 1H), 4.30-4.00 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.45-1.00 (m, 4H), 0.91 (m, 6H).
MS: (M+H)+ = 461.
37B. (±)-(2В,35,5^Г5)-2-(1-Ацетамидо-3-метил)бутил-3-(2,2дифлуоро-вин-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример ЗЗВ, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHKap6oH^-2-(l-aHeTaMHflo-3метил)бутил-3-(2,2-дифлуоро-вин-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-(цис-2хлоро-вин- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина.
!Н NMR (DMSO-d6): δ 8.04 (d, J=7.5Hz, Ш), 4.59 (ddd, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.58 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.31 (m, 1H), 1.22 (m, 1H), 0.89 (d, J=7.5Hz, 3H), 0.83 (d, J=7.5Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 305.
Пример 38 (±)-(2В,ЗВ,5В,1'5)-2-(1-Ацетамидо-3-метил)бутил-3-(пиразол-3-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
186
38А.mpem-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,rS,T’RS)-1-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо-3-метил)бутил-3-( 1 -хидрокси-2пропин-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксштна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 4А, при използване на 2пропинилмагнезиев бромид на мястото на етилмагнезиев бромид и при използване на mpem-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-формилпиролидин-5-карбоксилна киселина (250 mg, 0.587 mmol) на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2К,ЗК,5К,1'8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3етил)пентил-3-формил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, като суровият продукт се използва направо в следващата реакция.
MS: (М+Н)+=453.
38В. mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-(1-оксо-2-пропин1 -ил-пиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-(1-хидрокси-2-пропин-1ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина се подлага на
187 взаимодействие с реактив на Jone (3.0 М разтвор в ацетон, 0.33 mL) в ацетон (90 mL) при 0°С до стайна температура в продължение на 1 час. Реакционната смес се разрежда с етилацетат. Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 50% етилацетат/хексани, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (добив: 143 mg, 54%).
MS: (М+Н)+ = 451.
38С. mpem-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,l’S)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-(пиразол-3-ил)г пиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутил естер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-(1-оксо-1-етинил)метилпиролидин-5-карбоксилна киселина (140 mg, 0.311 mmol) се подлага при стайна температура в продължение на 4 часа на взаимодействие с хидразин монохидрат (0.24 mL, 4.944 mmol) в етанол (12 mL). Реакционната смес се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на етилацетат, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (добив: 131 mg, 91%).
MS: (М+Н)+= 465.
188
38D. (+)-(2R,3R,5R,rS)-2-(1 -ацетамидо-3-метил)бутил-3-(пиразол-3ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример ЗЗВ, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R, l’S) - 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-Зметил)бутил-3-(пиразол-3-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-lбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-(дмс-2-хлоровинил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина.
ХН NMR (DMSO-d6): δ 8.13 (d, J=7.5Hz, Ш), 7.65 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.20 (d, J=2.2Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.56 (q, J=7.5Hz, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.42 (m, 1H), 1.21 (m, 1H), 1.11 (m, 1H), 0.80 (d, J=6.6Hz, 3H), 0.71 (d, J=6.6Hz, 3H).
MS: (M+H)+=309.
Пример 39 (±)-(2R,ЗВ,5В,Г8)-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-(изоксазол-3-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина и (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-2-(1 -ацетамидо-3-метил)бутил-3(изоксазол-5-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
189
39А. mpgm-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rS).-l-mpemr бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-(изоксазол-3-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина и mpgm-бутилестер на (±)(2R,3R,5R, 1 'S)-1 -тр^т-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-3метил)бутил-3-(изоксазол-5-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-(1-оксо-1-етинил)метилпиролидин-5-карбоксилна киселина (31 mg, 0.07 mmol) се подлага на взаимодействие с хидроксиамин хидрохлорид (4.9 mg, 0.07 mmol) и натриев карбонат (3.7 mg, 0.035 mmol) в етанол (3 mL) при кипене в продължение на 30 часа. Реакционната смес се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 3% метанол/дихлорометан, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на масло (добив: 11.5 mg, 36%).
MS: (М+Н)+= 466.
2TFA
2TFA
190
39В. (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-2-( l-Aцeτaмидo-3-мeτил)бyτил-3-(изoκcaзoл3-ил)-πиpoлидин-5-κapбoκcилнa киселина, сол на трифлуорооцетната киселина и (±)-(2R.3R,5R,rS)-2-(1-aiTeTaMHno-3метил)бутил-3-(изоксазол-5-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример ЗЗВ, при използване на mpem-бутил естер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHa-2-(l-a4eTaMHflO-3метил)бутил-3-(изоксазол-3-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина и mpem-бутил естер на (±)(2R,3R,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHii-2(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-(изоксазол-5-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на mpem-бутил естер на (±)(2R,3R,5R,rS)-l-m/?em-6yTOKCHKap6oHM-2-(l-a4eTaMHflo-3метил)бутил-3-(цмс-2-хлоро-винил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина.
!Н NMR (DMSO-d6): δ 8.91, 8.54 (d, 1Н), 8.12, 8.05 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.64, 6.43 (d, 1H), 4.48, 4.51 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.97, 3.89 (m, 1H), 3.70, 3.81 (m, 1 H), 2.72 (m, 1 H), 2.20, 2.25 (m, 1 H), 1.83, 1.80 (s, 3H), 1.48 (m, 1 H), 1.34-1.10 (m, 2H), 0.83, 0.84 (d, J=6Hz, 3H), 0.77, 0.78 (d, J=6Hz, 3H).
MS: (M+H)+=310.
(±)-(2R,3S,5R, l!R)-2-( 1-Ацетамидо-2-хидрокси)етил-3-(цмс-пропен-1 ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
191
40A. mpgm-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R)-1-6eH3^-2-BHHwi-3(ацетоксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R)-l-6eH3HJi-2-Bmnui-3(хидроксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (54.2 g, 0.17 mol) и 4-(диметиламино)пиридин (0.5 g, 4.1 mmol) в безводен пиридин (400 mL) се подлагат на взаимодействие с оцетен анхидрид (30 mL, 0.32 mol) при 0°С в продължение на 1 час и след това се оставят да се затоплят до стайна температура. Реакционната смес се разбърква допълнително още 16 часа. Пиридинът се отстранява във вакуум при 30°С. Остатъкът се разделя между етилацетат (100 mL) и вода (400 mL). Водният слой се екстрахира с етилацетат (3 х 100 mL) и смесените етилацетатни слоеве се измиват със солна луга, изсушават се с MgSO4, филтруват се и се концентрират. Суровият продукт се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 10% етилацетат/хексани, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на безцветно масло (добив: 49.6 g, 81%).
NMR (CD%) δ 7.28 (m, 4Н), 7.21 (m, IH), 5.68 (m, IH), 5.21 (m, 2H), 4.16 (dd, J=6.3, 10.7 Hz, IH), 4.10 (dd, J=7.3, 10.7 Hz, IH), 3.92 (d, J= 13.7 Hz, IH), 3.64 (d, J=13.7 Hz, IH), 3.52 (m, IH), 3.50 (m, IH), 2.33 (m, IH), 2.26 (m, IH), 2.02 (s, 3H), 1.62 (m, IH), 1.45 (s, 9H).
MS (M+H)+ = 360.
40В. mpgm-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,1'R)- и (±)-(2R,3R,5R,TS)-1бензил-2-( 1,2-дихидрокси)етил-3-(ацетоксиметил)-пиролидин-5карбоксилна_киселина
192 трет-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R)-l-6eH3wi-2-BHHmi-3(ацетоксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (52.5 g, 0.15 mol) и 4-метилморфолин N-оксид (54.7 g, 0.47 mol) в ацетон (540 mL) и вода (60 mL) се подлага на взаимодействие с осмиев тетраоксид (200 mg, 0.8 mmol). След 24 часа? реакционната смес се гаси с 10% натриев тиосулфат (250 mL) и се концентрира във вакуум. Водният слой се екстрахира с етилацетат (3 х 300 mL) и смесените органични слоеве се измиват със солна луга, изсушават се над MgSO4, филтруват се и се концентрират. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на градиентно елуиране с етилацетат и дихлорометан, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на вискозно масло (добив: 41.2 g, 72%).
ТН NMR (DMSO) δ 7.32 (m, ЗН), 7.30 (m, IH), 7.22 (m, IH), 4.48 (t, J=5.4 Hz, IH), 4.42 (d, J=5.4 Hz, IH), 4.04 (m, IH), 4.01 (m, IH), 3.97 (m, IH), 3.80 (d, J= 13.2 Hz, IH), 3.78 (m, IH), 3.43 (m, IH), 3.39 (m, IH), 3.32 (m, IH), 3.07 (t, J=4.9 Hz, IH), 2.48 (m, IH), 2.19 (m, IH), 1.99 (s, 3H), 1.57 (dt, J=13.7, 2.0 Hz, IH), 1.38 (s, 9H).
MS (M+H)+ = 394.
40C. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,rR)- и (+)-(2R,3R,5R,1'S)-2(1,2-дихидрокси)етил-3-(ацетоксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'R)- и (±)-(2R,3R,5R,l'S)-lбензил-2-(1,2-дихидрокси)етил-3-(ацетоксиметил)-пиролидин-5карбоксилна киселина (24 g, 61 mmol) в етанол (300 mL) се подлага на взаимодействие с амониев формат (38.5 g, 0.61 mol) и 10% Pd/C
193 (2g) в продължение на 2 часа при кипене. Реакционната смес се охлажда и катализаторът се отстранява чрез филтруване през Celite. филтратът се концентрира във вакуум, давайки съединението, посочено в заглавието (добив: 16.7 g, 90%).
di NMR (DMSO) δ 4.56 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.06 (dd, J=5.8, 10.9 Hz, 2H), 3.79 (dd, J=8.8, 10.5 Hz, 2H), 3.49 (m, 4H), 3.00 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.16 (dt, J=12.6, 8.5 Hz, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.52 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
MS (M+H)+ = 304.
40D. трет-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'R)- и (+)-(2R,3R,5R,rS)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1,2-дихидрокси)етил-3-(ацетоксиметил)пиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'R)- и (±)-(2R,3R,5R,l'S)-2(1,2-дихидрокси)етил-3-(ацетоксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (33.4 g, 0.11 mol) в метанол (250 mL) и вода (50 mL) се подлага на взаимодействие с ди-трет-бутил дикарбонат (33.6 g, 0.15 mol) в продължение на 48 часа при стайна температура. Метанолът се отстранява във вакуум и остатъкът се разрежда с вода (500 mL) и се екстрахира с етилацетат (3 х 200 mL). Смесените етилацетатни слоеве се измиват със солна луга, изсушават се с MgSO4, филтруват се и се концентрират. Остатъкът се хроматографира върху силикагел при използване на метанол/дихлорометан, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (добив: 32.8 g, 78%)
194 *H NMR (DMSO) δ 4.80 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.07 (m, 2H), 2.01 (m, 3H), 1.39 (m, 18H).
MS (M+H)+ = 404.
40Е.трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,1'R)- и (+)-(2R,3R,5R,1'S)-1трет-бутоксикарбонил-2-(1-хидрокси-2-триизопропилсилилокси)етил-3-(ацетоксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'R)- и (±)-(2R,3R,5R,l'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1,2-дихидрокси)етил-3-(ацетоксиметил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (26.5 g, 66 mmol) в безводен диметилформамид (200 mL) се подлага на взаимодействие с имидазол (8.9 g, 0.13 mol) и триизопропилсилилхлорид (19.0 g, 99 mmol) в продължение на 4 часа при стайна температура. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се разделя между 300 mL вода и 150 mL етилацетат. Водният слой се екстрахира с етилацетат (2 х 100 mL) и смесените етилацетатни слоеве се екстрахират със солна луга, изсушават се с MgSO4, филтруват се и се концентрират. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 10% етилацетат/хексани, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на безцветно масло (добив: 28.9 g, 79%).
!Н NMR (CDC13) δ 4.22 (m, 1Н), 4.04 (m, ЗН), 3.87 (t, J=2.0 Hz,
1H), 3.74 (dd, J=4.9, 9.8 Hz, 1H), 3.58 (dd, J=7.8, 10.2 Hz, 1H), 3.39 (bs,
1H), 2.61 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.75 (m, 1H), 1.46 (m, 18H), 1.07 (m,
18H).
195
MS (M+H)+ = 560.
AcO—ч \
^-OtBu
TIPSO o
40E mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R)-1 -тд>(?т-бутоксикарбонил-2(1-оксо-2-триизопропил силил окси)етил-З-(аттетоксиметил)пиролидин-5-карбоксилна киселина
Диметилсулфоксид (6 mL, 85 mmol) се прибавя бавно при -78°С към разтвор на оксалилхлорид (2М) (19.3 mL, 38.6 mmol) в сух дихлорометан (70 mL). След 10 минути се прибавя разтвор на третбутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'R)- и (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-хидрокси-2-триизопропилсилилокси)етил-3(ацетоксиметил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (14.4 g, 26 mmol) в сух дихлорометан (75 mL) с такава скорост, че температурата да не превиши -70°С. След 1.5 часа се добавя триетиламин (18 mL, 0.13 mol) и се оставя температурата да се повиши до 0°С. Реакционната смес се гаси с разтвор на амониев хлорид, разрежда се с вода и се екстрахира с дихлорометан (3 х 100 mL). Смесените дихлорометанови слоеве се екстрахират със солна луга, изсушават се с MgSO4, филтруват се и се концентрират. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 10% етилацетат/хексани, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на безцветно масло: (добив: 11 g, 77%).
ХН NMR (CDCL3) δ 4.32 (m, 6Н), 2.43 (m, 2Н), 2.04 (s, ЗН), 1.78 (m, IH), 1.48 (s, 9H), 1.41 (s, 9H), 1.1 (m, 21 H).
MS (M+H)+ = 558.
196
AcO—\
X
TIPSO h2n
40С.трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,rR)- и (+)-(2R,3R,5R,1'S)-1тргт-бутоксикарбонил-2-(1-амино-2-триизопропилсилилокси)етил3-(ацетоксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHJi-2-(1-оксо-2-триизопропилсилилокси)етил-3-(ацетоксиметил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (22 g, 39 mmol) в метанол (1 L) се подлага на взаимодействие с амониев ацетат (77 g, 1.0 mol) и натриев цианоборохидрид (24.8 g, 0.39 mol) при кипене в продължение на 2 часа. Разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се разделя между вода (300 mL) и дихлорометан (300 mL). Водният слой се екстрахира с дихлорометан (2 х 100 mL) и смесените органични слоеве се измиват със солна луга, изсушават се с MgSO4, филтруват се и се концентрират, давайки съединението, посочено в заглавието (добив на суровото съединение: 22.0 g, 100%).
АсО—\
S
AcHN.' / \
TIPSO ο
40Н.трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,TR)- и (±)-(2R,3R,5R,TS)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-аттетамидо-2триизопропилсилилокси)етил-3-(ацетоксиметил)-пиролидин-5карбоксилна киселина трет-Бутил естер на (±)-(2R,3R,5R,l'R)- и (±)-(2R,3R,5R,l'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-амино-2-триизопропилсилилокси)етил3-(ацетоксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселин (около 39 mmol) в дихлорометан (500 mL) се подлага на взаимодействие с
197 оцетен анхидрид (18 mL, 0.19 mol), триетиламин (27.5 mL, 0.20 mol) и диметиламинопиридин (50 mg, 0.39 mmol) в продължение на 18 часа при стайна температура. Реакционната смес се гаси с разтвор на амониев хлорид. Водният слой се екстрахира с дихлорометан (3 х 100 mL) и смесените органични слоеве се екстрахират със солна луга, изсушават се с MgSO4, филтруват се и се концентрират. Остатъкът се хроматографира върху силикагел при използване на етилацетат/хексани, давайки съединенията, посочени в заглавието трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHJi-2(1-ацетамидо-2-триизопропилсилилокси)етил-3-(ацетоксиметил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (9.14 g, 39%) и трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,1'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-(1 -ацетамид о-2триизопропилсилилокси)етил-3-(ацетоксиметил)-пиролидин-5карбоксилна киселина (9.75 g, 41% ) под формата на бяло твърдо вещество.
(±)-(2R,3R,5R,l'R): *Н NMR (CDC13) δ 7.38 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.20 (dd, J=2.4, 10.3 Hz, 1H), 4.09 (dd, J=8.8, 10.2 Hz, 1H), 4.02 (dd, J=7.3, 10.1 Hz, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.71 (dd, J=4.4, 10.3 Hz, 1H), 3.65 (dd, J=7.9, 10,3 Hz, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.69 (dt, J=14.1, 2.5 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.07 (m, 21 H).
MS (M+H)+ = 601.
(±)-(2R,3R,5R,l'S): гН NMR (CDC13) δ 6.82 (d, 1H), 4.10 (m, 4H), 3.81 (m, 3H), 2.55 (m, 2H), 1.98 (m, 7H), 1.46 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.07 (m, 21 H).
MS (M+H)+=601.
198
HO—s
AeHN.. 73-.^OtBu
J ngoc Г TIPSO o
40Т.трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,1'R)-1-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо-2-триизопропилсилилокси)етил-3хидроксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rR)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-2-триизопропилсилилокси)етил-3(ацетоксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (8.2 g, 13.66 mmol) в метанол (200 mL) и вода (50 mL) се подлага на взаимодействие с калиев карбонат (19 g, 136 mmol) при стайна температура в продължение на 2 часа. Впоследствие разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се разделя между вода (100 mL) и дихлорометан (3 х 100 mL). Органичните екстракти се изсушават над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират във вакуум, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на безцветно масло.
TIPSO
Н
0=4 ч
4Ω1, трет-Бутил естер на (+)-(2R.3R;5R,l'R)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-триизопропилсилилокси)етил-3формил-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 2А, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2В,ЗВ,5В,ГБ)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо(2триизопропилсилилокси)етил-3-хидроксиметил-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)199 (2R,3R,5R, l'S)- 1-бензил-2-( 1-ацетамидо-3-етил)пентил-3хидроксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 5.9 g, 78%).
ХН NMR (CDC13) δ 1.04 -1.07 (m, 21 Η), 1.42 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.99 (s,3H), 2.42 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.57 (t, 1H), 7.33 (br d, 1H), 9.65 (s, 1H).
MS: (M+H)+= 557.
TIPSO
40К.трет-Бутштестер на (+)-(2R,3S,5R,l'R)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-аттетамидо-2-триизопропилсилилокси)етил-3(цнс-пропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 35А, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rR)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHM-2-(l-aneTaMHflo-2триизопропилсилилокси)етил-3-формил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-формилпиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 5.9 g, 78%).
ΓΗ NMR (CDCI3) δ 1.03-1.10 (m, 21Н), 1.44 (s,9H), 1.47 (s,9H), 1.55 (m, 1H), 1.64 (dd, 3H), 1.96 (s, 3H), 2.55 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.62-3.71 (m, 3H), 4.20 (dd, 1H), 4.30 (m, 1H), 5.39 (m, 1H), 5.48 (m, 1H), 7.73 (br d, 1H).
MS: (M+H)+= 569.
200
40Е,трет-Бутилестер на (±)-(2R.3S,5R,rR)-l-mp^mбутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо-2-хидрокси)етил-3-(цпс-пропен-1 ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-триизопропилсилилокси)етил-3(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (4.85 g, 8.54 mmol) в THF (100 mL) се подлага на взаимодействие с тетрабутиламониевфлуорид (1М разтвор в THF) (12.8 mL, 12.8 mmol) в продължение на 30 минути при стайна температура. Прибавя се вода (100 mL), след което следва екстракция на дихлорометан (2 х 100 mL). Органичните слоеве се изсушават над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография върху силикагел при използване на 2/1:етилацетат/хексан, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на безцветно твърдо вещество (добив: 3.1 g , 89%).
ХН NMR (CDC13): d 1.44 (s, 9Н), 1.47 (s, 9Н), 1.56 (dd, ЗН), 1.80 (m, IH), 2.02 (s, ЗН), 2.67 (m, IH), 3.11 (t, ЗН), 3.44 (dd, IH), 3.59 (dd, IH), 3.74-3.84 (m, 2H), 4.15 (dd, IH) 5.39 (m, IH), 5.58 (m, IH), 6.42 (brd, IH).
MS: (M+H)+= 413.
TFA
201
40М. (±)-(2R,3S,5R, 1 'R)-2-( 1 - Ацетамидо-2-хидрокси)етил-3-(ццепропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооттетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример ЗЗВ, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-aneTaMHflo-2хидрокси)етил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-(транс-2хлоро-винил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 18.0 mg, 100%).
NMR (DMSO-d6): δ 1.66 (dd, ЗН), 1.71 (dt, Ш), 1.87 (s, ЗН), 2.41 (dt, IH), 3.18 (m, IH), 3.43 (dd, IH), 3.61 (m, IH), 4.13 (m, IH), 4.35 (m, IH), 5.25 (m, IH), 5.51 (m, IH), 8.05 (d, IH), 9.16 (br s, 2H).
MS: (M+H)+= 257.
Пример 41 (+)-(2R,3S,5R,rR,2lS)-2-(1-AneTaMHpo-2-XHppoKCH)6yTM-3-(queпропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооттетната киселина
А. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,rR)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1 -аттетамидо-1 -формил)метил-3-(цпе-пропен-1 ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутил естер на (±)-(2R,3S,5R,l'R)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-( 1-ацетамидо-2-хидрокси)етил-3-(^мс-пропей- 1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (600 mg, 1.46 mmol) в
202
дихлорометан (50 mL) се подлага на взаимодействие с Dess-Martin Periodinane (928 mg, 2.18 mmol) в продължение на 1 час при стайна температура. Реакционната смес се гаси с 1М воден разтвор на натриев тиосулфат (50 mL), разбърква се в продължение на 20 минути и след това се екстрахира с дихлорометан (3 х 100 mL). Органичният слой се изсушава над магнезев сулфат и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография върху силикагел при използване на 2/1 : етилацетат/хексан, давайки съединението, посочено в заглавието (добив: 547 mg, 92%).
NMR (CDC13) d 9.40 (d, J= 1Hz, 1H), 7.88 (bd), 5.69 (m, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.78 (dd, J= 9.5, l.Hz, 1H), 4.21 (t, J= 8.Hz, 1H), 3.45 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.69 (dd, J= 7.0, 1.0Hz, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.40 (s, 9H).
MS: (M+H)+= 411, (М-Η)' = 409.
В. трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R)- и (±)(2R,3S,5R7rR.2'S)-1-mpem-6yTOKCHKap6oHwi-2-(1-aTieTaMnjro-2хидрокси)бутил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Към разтвор на етилмагнезиев бромид (ЗМ разтвор в етер) (3.17 mL, 9.51 mmol) в THF (15 mL) при стайна температура се прибавя на капки mpem-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R)-l-mpemбутокси-карбонил-2-(1-ацетамидо-1-формил)метил-3-(цмс-пропен-1ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (780 mg, 1.90 mmol) в THF (20 mL) и сместа се оставя да реагира в продължение на 40 минути. Реакционната смес се гаси с вода (20 mL) и наситен воден разтвор
203
на амониев хлорид (20 mL), след което се екстрахира с дихлорометан (3 х 50 mL). Органичният слой се изсушава над магнезев сулфат, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография върху силикагел при използване на 2/1 : етилацетат/хексан, давайки титулните съединения mpem-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'R)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 472 mg, 56%) и mpem-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 82 mg, 10%) под формата на безцветни масла.
(±)-(2R,3S,5R,l'R,2'R) = MS: (М+Н)+ = 441, (M+Na)+= 463, (М-Η)’ = 439.
(±)-(2R,3S,5R,l’R,2'S) = MS: (М+Н)+= 441, (M+Na)+= 463, (М-Η)' = 439.
41С. (+)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-2-(1 -Ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(цнспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина mpem-Бутил естер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (300 mg, 0.68 mmol) се подлага на взаимодействие с трифлуорооцетна киселина (8 mL) в дихлорометан (2 mL) при стайна температура в продължение на 6 часа. Реакционната смес се концентрира във вакуум в продължение
204 на една нощ, давайки съединението, посочено в заглавието (добив: 311 mg) под формата на безцветно твърдо вещество.
NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.89 (d, J = 8.7Hz, IH), 5.48 (m, IH), 5.29 (m, IH), 4.30 (m, IH), 4.02 (m, IH), 3.73 (m, IH), 3.43 (m, IH), 3.15 (m, 1 H), 2.41 (m, 1 H), 1.82 (s, 3H), 1.63 (m, IH), 1.59 (dd, J = 6.8,1.9Hz, 3H), 1.55 (m, IH), 1.27 (m, IH), 0.85 (t, J = 7.3Hz, 3H).
MS: (M+H)+= 285, (M+Na)+= 307, (M-H)' = 283.
Пример 42 (+)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-2-( 1-Ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(цпспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооттетната киселина
42А. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R.l'R)-l-m/?emбутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо-2-оксо)бутил-3-(^цс- пропен- 1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-( 1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1 -ил )пиролидин-5-карбоксилна киселина (460 mg, 1.05 mmol) се подлага на взаимодействие с Dess-Martin Periodinane (666 mg, 1.57 mmol) в дихлорометан (30 mL) в продължение на 17 часа при стайна температура. Реакционната смес се гаси с 1М воден разтвор на натриев тиосулфат (50 mL) и се разбърква в продължение на 20 минути. Реакционната смес се екстрахира с дихлорометан (3 х 100 mL). Органичният слой се изсушава над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография върху силикагел при
205 използване на 2:1 : етилацетат/хексан, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на безцветно полутвърдо вещество (добив: 440 mg, 96%).
MS: (М+Н)+= 439, (M+Na)+= 461, (Μ-Η)ς = 437.
42В. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R.l'R,2'R)- к(±)_(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-1 -тргт-Бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2= хи,прокси)бутил-3-(ццс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-2-оксо)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (435 mg, 0.99 mmol) в метанол (30 mL) се подлага на взаимодействие с натриев борохидрид (188 mg, 4.97 mmol) в продължение на 0.5 часа при стайна температура. Разтворителят се отстранява във вакуум и се прибавя вода (30 mL). Водният слой се екстрахира с дихлорометан (3 х 50 mL). Този органичен слой се изсушава над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография върху силикагел при използване на 2:1 етилацетат/хексан, давайки титулните съединения трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHM[-2-(l-aneTaMHflO-2хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-Еил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 305 mg, 70%) и трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R, l'R,2'R)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2хидрокси)бутил-3-(^«с-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 17 mg, 4%).
42С. (±)-(2R,3S,5R,lR,2\S)-2-(1-AneTaMHflO-2-xHflpOKCH)6yTHn-3-(qucпропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, солна трифлуорооцетната киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (300 mg, 0.68 mmol) се подлага на взаимодействие с трифлуорооцетна киселина (8 mL) в дихлорометан (2 mL) при стайна температура в продължение на 6 часа. Реакционната смес се концентрира във вакуум в продължение на една нощ и се разпрашава с ацетонитрил (2x5 mL), давайки съединението, посочено в заглавието (добив: 311 mg) под формата на безцветно твърдо вещество.
ХН NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.89 (d, J = 8.7Hz, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.63 (m, 1H), 1.59 (dd, J = 6.8,1.9Hz, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.27 (m, 1H), 0.85 (t, J = 7.3Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 285, (M+Na)+= 307, (M-H)' = 283.
(+)-(2Р.38;5И,1’Р,2,Р)-2-(1-Ап|етамидо-2-хидрокси)бутил-3-(днспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
207
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2К,38,5К,ГК,2'К)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: $.0065 g, 100%).
ХН NMR (DMSO-d6) δ 7.90 (d, J=8.8Hz, 1H), 5.47 (m, 1H), 5.29 (t, J=9.8Hz, 1H), 4.29 (t, J=8.8Hz, 1H), 4.02 (q, J=6.8Hz, 1H), 3.71 (bt, J=8Hz, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.15 (квинтет, J=8.8Hz, 1H), 2.41 (dt, J=12.7, 7.8Hz, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.58 (dd, J=6.8,1.5Hz, 3H), 1.53 (m, 1H), 0.85 (t, J=7.3Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 285, (M+Na)+ = 307, (M-H)‘ = 283, (M+CF3COOH)· = 397, (2M-1)’=563.
Пример 44 (+)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-2-( 1 - Ацетамидо-2-хидрокси-3-циано)пропил--_3(цне-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооттетната киселина
208
44А. mpem-Бутилестер Ha-(±)-(2R,3S,5R,l'R,2'R)- и (±)^ИДЯДИД^Д^-Т-трет-бутоксикарбонил-^ДБацетамидо^хидрокси-3-циано)пропил-3-(цг/е-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксштна киселина mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-( 1-ацетамидо- 1-формил)метил-3-(цис-пропен- 1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (150 mg, 0.37 mmol) в THF (10 mL) се прибавя на капки към разтвор на литиевия енолат на ацетонитрил (1.83 mmol, 5 еквивалента) в THF (15 mL) при -78°С и се оставя да реагира в продължение на 15 минути. Реакционната смес се гаси с наситен воден разтвор на амониев хлорид (10 mL) и вода (10 mL), след което се екстрахира с дихлорометан (2 х 50 mL). Органичният слой се изсушава над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография върху силикагел при използване на 2/1: етилацетат/хексан, давайки титулните съединения mpem-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R, 1'К,2^)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2хидрокси-3-циано)пропил-3-(цнс-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина (добив: 95 mg, 58%) и mpem-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHmi-2-(l-aHeTaMHjio-2хидрокси-3-циано)пропил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина (добив: 30 mg, 18%) под формата на безцветни масла.
(±)-(2R,3S,5R,l’R,2’R) = MS: (М+Н)+=452, (М-Н)' =450 , (±)-(2R,3S,5R,l’R,2'S) = гН NMR (CDC13) δ 8.14 (d, J=8.9Hz, IH), 5.51 (m, IH), 5.38 (m, IH), 4.25 (m, IH), 4.19 (m, IH), 3.94 (m, IH), 3.74 (m, IH), 3.22 (m, IH), 2.54 (m, IH), 2.47 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.69 (m, 1H),1.65 (dd, J=6.5, 1.8Hz, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.45 (s, 9H)
MS: (M+H)+=452, (M-H)’ =450
209
TFA
44Ώ. (+)-(2R,3S,5R,TR,2'S)-2-(1 - Аттетамидо-2-хидрокси-Зпиано)пропил-3-(дцопропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,TR,2'S)-1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2хидрокси-3-циано)пропил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHfl-2-(l-aiieTaMnflO-2хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 4.5 mg, 95%).
ХН NMR (DMSO-d6) δ 7.98 (d, J=10.0Hz, IH), 5.49 (m, IH), 5.27 (m, IH), 4.30 (m, IH), 4.15 (m, IH), 3.75 (m, IH), 3.18 (m, IH), 2.722.58 (m, 2H), 2.41 (m, IH), 1.85 (s, 3H), 1.65 (m, IH), 1.61 (dd, J=6.70,1.80Hz, 3H).
MS: (M+H)+ =296, (M-H)' =294.
Пример 45 (+)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'R)-2-( 1-Ацетамидо-2-хидрокси-Зщиано)пропил-3(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
TFA
210
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2К,38,5К,ГК,2'К)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2хидрокси-3-циано)пропил-3-(дис-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oH№[-2-(l-aijeTaMHflo-2хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 8 mg, 95%).
NMR (DMSO-d6) δ 7.75(d, J=9.0Hz, 1H), 5.47 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.55 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.72 (m, 1H), 1.55 (dd, J=6.71,1.83, 3H).
MS: (M+H)+ =296, (M+23)+ =318, (M-H)' =294
Пример 46 (±)-(2R,3S,5R,1lR,2,Rl)-2-(l-AneTaMHffO-2-XHflpoKCH-3етоксикарбонил)пропил-3-(цнс-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
./О4Ви о
46А. трет-Бутил естер на (+)-(2R,3S,5R,TR^2iRXh(±)(2В,38,5В,ГВ,2'5)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2хидрокси-3-етоксикарбонил)пропил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин5-карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,lT<)-l-mpem-6yTOKCHкарбОнил-2-(1-ацетамидо-1-формил)метил-3-(цис-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (900 mg, 2.187 mmol) в THF (40
211 mL) се прибавя на капки към разтвор на литиевияг енолат на етилацетат (8.75 mmol, 4 еквивалента) в THF (40 mL) при -78°С и се оставя да реагира в продължение на 15 минути. Реакционната смес се гаси с наситен воден разтвор на амониев хлорид, след което се екстрахира с дихлорометан (3 х<). Органичният слой се изсушава над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография върху силикагел при използване на 1:1 етилацетат/хексан, давайки съединенията от заглавието трет-бутил естер на (±)(2Н,38,5К,ГК,2'К)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2® хидрокси-3-етоксикарбонил)пропил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин5-карбоксилна киселина (добив: 690 mg, 63%) и трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-aijeTaMHflo-2хидрокси-3-етоксикарбонил)пропил-3-(^пс-пропен-1-ил)-пиролидин5-карбоксилна киселина (добив: 246 mg, 22.5%).
(±)-(2R,3S,5R,l'R,2’R) ХН NMR (CDC13): δ 5.99 (d, IH), 5.60 (m, IH), 5.36 (m, IH), 4.81 (m, IH), 4.15 (m, 4H), 3.74 (m, IH), 3.07 (m, IH), 2.68 (m, IH), 2.48 (m IH), 2.33 (m, IH), 2.03 (s, 3H), 1.54 (dd, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.24 (t, J=7.5Hz, 3H).
© MS: (M+H)+ = 499 (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S) XH NMR (CDC13): δ 7.93 (d, IH), 5.44 (m, 2H), 4.19 (m, 4H), 4.03 (m, IH), 3.72 (m, IH), 3.37 (m, IH), 2.63 (m, IH), 2.48 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.65 (dd, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.26 (t, J=7.5Hz, 3H).
MS: (M+H)+=499
212
етоксикарбонил)пропил-3-(ццс-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2К,38,5К,ГИ,2'К)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2хидрокси-3-етоксикарбонил)пропил-3-(цнс-пропен-1-ил)-пиролидин5-карбоксилна киселина на мястото на mpem-бутилестер на (±)(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHM-2-(l-a4eTaMHflo-2хидрокси) бутил-3-(цмс-пропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина.
’Н NMR (DMSO-d6): δ 7.74 (d, J=9Hz, Ш), 5.48 (m, Ш), 5.25 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.06 (q, J=7.5Hz, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.36 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.77 (m, 1H), 1.56 (dd, 3H), 1.18 (t, J=7.5Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 343
Пример 47
TFA «ММ·
213
(+)-(2R,3S,5R,1 ^,2\8)-2-(1-Ацетамидо-2-хидрокси-3етоксикарбонил)пропил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6offlwi-2-(l-aijeTaMHflO-2хидрокси-3-етоксикарбонил)пропил-3-(цнс-пропен-1-ил)-пиролидин5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHJi-2-(l-aiieTaMHflo-2хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1~ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина.
[Н NMR (DMSO-d6): δ 7.93 (d, J=9Hz, IH), 5.48 (m, IH), 5.30 (m, IH), 4.19 (m, IH), 4.09 (m, IH), 4.06 (q, J=7.5Hz, 2H), 3.94 (m, IH), 3.73 (m, IH), 3.18 (m, IH), 2.54 (dd, IH), 2.40 (m, IH), 2.27 (m, IH), 1.82 (s, 3H), 1.65 (m, IH), 1.60 (dd, 3H), 1.19 (t, J=7.5Hz, 3H).
MS: (M+H)+=343.
Пример 48
TFA
OH (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-2-(1 - Ацетамидо-2-хидрокси)пропил-3-(циспропен-1-ил)-пиролипин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oH№i-2-(l-aueTaMHflO-2хидрокси)пропил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-l214 трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, (добив: 0.0030 g, 100%).
‘н NMR (DMSO-d6) δ 8.97 (bs, 1Н), 7.88 (d, J=8.5Hz, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.28 (t, J = 9.1Hz, 1H), 4.30 (t, J=8.6Hz, 1H), 3.94 (q, J=7.3Hz, 1H), 3.71 (t, J=8.0Hz, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.15 (квинтет, J=9.0Hz, 1H), 2.40 (dt, J=12.8, 7.6Hz, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.59 (dd, J=7.0, 1.5Hz, 3H), 1.08 (d, J=5.5Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 271, (M+Na)+ = 293, (M-H)’ = 269.
Пример 49
TFA
(±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'R)-2-(1 -Ацетамидо-2-хидрокси)пропил-3-(^цепропен-1-и.п)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oH^-2-(l-a4eTaMHflo-2хидрокси)етил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(цмспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.0143 g, 100%).
!Н NMR (DMSO-d6) δ 7.70 (d, J=9.1Hz, 1H), 5.49 (m, 1H), 5.25 (t, J = 9.1Hz, 1H), 4.43 (t, J=8.6Hz, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.92 (m, 1H),
215
3.55 (t, J=8.5Hz, 1H), 3.17 (квинтет, J=8.5Hz, 1H), 2.42 (dt, J=12.8,7.3Hz, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.72 (dt, J=12.8,10.0Hz, 1H), 1.57 (dd, J=6.7,1.8Hz, 3H), 1.04 (d, J=6.1Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 271, (M+Na)+ = 293, (M-H)’ = 269
(+)-(2к,38,5К,ГК;2|8)-2-(1-Аттетамидо-2-хидрокси-2-винил)етил-3(цнс-нропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина.
50А. трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,1lR,2tS)- и (±)(2R,3S,5R,rR,2lR)-1-mpem-6yTOKCHKap6oH™-2-(1-apeTaMHpo-2хидрокси-2-винил)етил-3-(цис-пропен-1 -ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина
Съединенията, посочени в заглавието, се получават съгласно метода, описан в Пример 41В, при използване на винилмагнезиев бромид вместо етилмагнезиев бромид, давайки трет-бутилестер на (±)-(2В,38,5В,ГВ,2'8)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2хидрокси-2-винил)етил-3-(гщс-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина (добив: 6.5 mg, 18%) и трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHmi-2-(l-aijeTaMHflO-2хидрокси)етил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 22 mg, 59%).
(±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S) MS: (М+Н)+= 439, (M-H)' = 437 (±)-(2R,3S,5R,l'R,2’R) MS: (M+H)+=439, (M-H)‘ = 437
216
TFA
50B. (±)-(2R,3S,5R,1 |И,2|8)-2-(1-Аттетамидо-2-хидрокси-2-винил)етил3-(цпс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на mpem-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oH^-2-(l-aiieTaMHflo-2хидрокси-2-винил)етил-3-(цпс-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на mpem-бутилестер на (±)(2R,3S,5R, 1 ’R, 2’S) - 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2хидрокси)бутил-3-(цпс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 5 mg, 96%).
*Н NMR (DMSO-d6) δ 7.85 (d, J=9.1Hz, 1H), 5.76 (m, 1H), 5.47(m, 1H), 5.25 (m, 2H), 5.14 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.71 (m,lH), 3.18 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.59 (dd, J=6.71,1.21Hz, 3H)
MS: (M+H)+ =283, (M+23)+ =305, (M-H)’ =281
Пример 51
TFA (±)-(2R,3S,5R, 1 4^,24^)-2-( 1 - Ацетамидо-2-хидрокси-2-винил)етил-3(цпе-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
217
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2К,38,5К,ГК,2'К)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2хидрокси-2-винил)етил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHM-2-(l-aireTaMHflo-2хидрокси)бутил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 6 mg, 95%).
LH NMR (DMSO-d6) δ 7.84 (d, J=9.7Hz, 1H), 5.78 (m, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.23 (m, 34.43 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.43.(m, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.73 (m, 1H), 1.57 (dd, J=6.72,1.83Hz, 3H).
MS: (M+H)+ =283, (M+23)’ =305, (M-H)' =281, (2M-H)’ =563
Пример 52 (±)-(2К,38,5^Г^2'8)-2-(1-Ацетамидо-2-хидрокси-2-винил)пропил-3(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
52А. трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,TR,2'S)- и (+)(2R,3S,5R, 1 'R^'R)-1 -трет-бутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо-2хидрокси-3-винил)пропил-3-(цпс-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина
Съединенията, посочени в заглавието, се получават съгласно метода, описан в Пример 41 В, при използване на алилмагнезиев бромид вместо етилмагнезиев бромид, давайки трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHa-2-(l-aueTaMHflo-2218 хидрокси-2-винил)пропил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина (добив: 2.0 mg, 5%) и mpcm-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2R)-l-mpem-6yTOKCHKap6omiJi-2-(l-aijeTaMHflO-2хидрокси)пропил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, (добив: 9.0 mg, 22%).
(±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S) MS: (М+Н)+ = 453; (М-Н)’ = 451.
(±)-(2R,3S,5R,l'R,2'R) ХН NMR (DMSO-d6) δ 7.70 (d, J=9.3Hz, Ш), 5.80 (m, IH), 5.51 (m, IH), 5.30 (m, IH), 5.00 (m, 2H), 4.58 (br d, IH), 3.93 (m, 2H), 3.50 (m, IH), 3.22 (br t, IH), 2.02 (m, 3H), 1.88 (s, • 3H), 1.56 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.36 (s, 9H).
MS: (М-Н)' = 451; (M+H)+ = 452, (M+Na)+ = 475.
52B. (i)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-2-(1 -Ацетамидо-2-хидрокси-Звинил)пропил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на mpem-бутил естер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6omui-2-(l-aijeTaMmi,o-2хидрокси-2-винил)пропил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R,lR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHmi-2-(l-aHeTaMmjo-2хидрокси)бутил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 2 mg, 100%).
‘н NMR (DMSO-d6) δ 7.85 (d, J=9.3Hz, IH), 5.81 (m, IH), 5.42 (m, IH), 5.28 (t, J=7.3Hz, IH), 5.01 (br d, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.57 (m,
219
2Н), 3.08 (m, IH), 2.33 (m, IH), 2.26 (m, IH), 2.07 (m, IH), 1.81 (s, 3H),
1.57 (dd, J=1.4, 5.4Hz, 4H).
MS: (M-H)’ = 295; (M+H)+ = 297, (M+Na)+ =319.
Пример 53
TFA
(+)-(2R,3Sr5R,1'R,2'R)-2-(1-AiieTaMHnp-2-XHnpoKcn-3-BHHHa)nponHa-3(дме-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооттетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R, l'R,2'R)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2хидрокси-3-винил)пропил-3-(цпс-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-aireTaMHno-2хидрОкси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 6 mg, 100%).
ХН NMR (DMSO-d6) δ 7.68 (d, J=9.2Hz, Ш), 5.78 (m, IH), 5.48 (m, IH), 5.24 (t, J=7.8Hz, IH), 5.04 (m, 2H), 4.38 (t, J=7.0, IH), 4.09 (t, J=7.0, IH), 3.81 (t, J=4.7, IH), 3.53 (t, J=8.5, IH), 3.16 (m, IH), 2.40 (m, IH), 2.11 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.70 (m, IH), 1.55 (dd, J=5.4, 1.4Hz, 3H)
MS: (M-H)' = 295; (M+H)+ = 297, (M+Na)+ = 319.
Пример 54
220 (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-2-(1 - Аттетамидо-2-хидрокси)пентил-3-(циспропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
54А. трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)- и (±)(2R,3S,5R,1 'R,2'R)-1 -mpem-бутоксикарбонил-2-(1 -ацетамидо-2хидрокси)пентил-3-(цнс-пропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединенията, посочени в заглавието, се получават съгласно метода, описан в Пример 41 В, при използване на пропилмагнезиев бромид вместо етилмагнезиев бромид, давайки трет-бутилестер на (±)-(2В,38,5В,ГВ,2'8)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2хидрокси)пентил-3-(цнс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 1 mg, 1%) и трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R,rR,2'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHmi-2-(l-aijeTaMHpo-2хидрокси)пентил-3-(цнс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, (добив: 32 mg, 39%).
(±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S) ’Н NMR (CDC13) δ 7.51 (d,
J=8.2Hz, 1H), 5.46 (m, 2H), 4.17 (dd, J=3.1, 6.8Hz, 1H), 4.05 (m, 1H) 3.81 (t, J=3.4Hz, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.70 (dt, J=3.0, 7.4Hz, 1H), 1.61 (d, J=5.4Hz, 3H), 1.54 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.32 (m, 4H), 0.90 (t, J=7.1Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 455, (M+Na)+= 477; (M-H)‘ = 453.
(±)-(2R,3S,5R,l'R,2’R) XH NMR (CDC13) δ 5.98 (d,
J=9.5Hz, 1H), 5.60 (t, J=9.8Hz, 1H), 5.36 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.75 (d,
J=10.1Hz, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.09 (br t, 1H), 2.68 (m, 1H),
221
2.02 (s, ЗН), 1.81 (d, J=13.9Hz, IH), 1.57 (m, 4H), 1.54 (dd, J=1.7, 5.1Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 0.88 (t, J=6.8Hz, 3H).
MS: (M-H)‘ = 453; (M+H)+ = 455.
54Ώ. (+)-(2R,3S,5R, 1 ^,2^)-2-(1 - Аттетамидо-2-хидрокси)пентил-3-(цпспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-aijeTaMHflo-2хидрокси)пентил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо2-хидрокси)бутил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 1 mg, 100%).
ТН NMR (DMSO-d6) δ 7.83 (d, J=9.2Hz, IH), 5.43 (m, IH), 5.23 (m, IH), 3.98 (m, IH), 3.56 (br t, IH), 3.46 (m, IH), 3.08 (m, 2H), 2.32 (m, IH), 1.80 (s, 3H), 1.57 (dd, J=1.4, 5.4Hz, 4H), 1.43 (m, 2H), 1.23 (m, 2H), 0:85 (br t, 3H).
MS: (M+H)+ = 299, (M+Na)+ = 321.
TFA
222 (+)-(2И.38;5К.1|К,2|К)-2-(1-А11етамило-2-хидрокси)пентил-3-(дцспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооттетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6omui-2-(l-aijeTaMHflo-2хидрокси)пентил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.0190 g, 100%).
ХН NMR (DMSO-d6) δ 7.64 (d, J=9.3Hz, IH), 5.48 (m, IH), 5.24 (m, IH), 4.38 (t, J=8.8Hz, IH), 4.06 (m, IH), 3.75 (m, IH), 3.53 (t, J=8.5Hz, IH), 3.16 (квинтет, J=8.5Hz, IH), 2-41 (dt, J=12.8, 7.3Hz, IH), 1.82 (s, 3H), 1.70 (dt, 12.8, 9.9Hz, IH), 1.55 (dd, J=7.0, 1.6Hz, 3H), 1.35 (m, 2H), 1.26 (m 2H), 0.86 (t, J=6.7Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 299, (M+Na)+ = 321, (M-H)'= 297.
Пример 56
(±)-(2К,38,5И,ГИ,2'8)-2-(1-Ацетамидо-2-хидрокси-3-метил)бутил-3(цас-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооттетната киселина
56А. трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)- и(±)(2R,3S,5R,rR,2'R)-1-mpem-6yTOKCHKap6oHm-2-(1-anieTaMH3io-2хипрокси-3-метил) бутил-3-(дцс-пропен-1-ил )-пиролидин-5карбоксилна киселина
223
Съединенията, посочени в заглавието, се получават съгласно метода, описан в Пример 41В, при използване на изопропилмагнезиев бромид вместо етилмагнезиев бромид, давайки трети-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHnn2-( 1-ацетамидо-2-хидрокси-3-метил)бутил-3-(цмс-пропен- 1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.0092 g, 10%) и третбутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHmi-2-(lацетамидо-2-хидрокси-3-метил)бутил-3-(цмс-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.0385 g, 40%).
(±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S) MS: (М+Н)+= 455, (M+Na)+= 477, (2M+Na)+=931, (M-H)’=453 (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'R) MS: (M+H)+ = 455, (M+Na)+= 477, (2M+Na)+= 931, (M-H)‘=453.
56B. (+)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-2-(l-ApeTaMHflo-2-XHflpoKCH-3метил)бутил-3-(г{ис-пропен-1-ил)-пиролилин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооттетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на трети-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6o№«i-2-(l-aijeTaMHflo-2хидрокси-3-метил)бутил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трети-бутилестер на (±)(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHCKap6oHmi-2-(l-aiieTaMHflo-2хидрокси)бутил-3-(рмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.010 g, 100%).
224 XH NMR (DMSO-d6) δ 7.63 (d, J=9.2Hz, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.57 (t, J=8.7Hz, 1H), 3.33 (dd, J=8.5, 2.5Hz, 1H), 3.21 (квинтет, J=9.1Hz, 1H), 2.43 (dt, J=12.8,7.6Hz, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.73 (dt, J=12.8, 10.4Hz, 1H), 1.56 (dd, J=6.7, 1.9Hz, 3H), 1.55 (m, 1H), 0.94 (d, J=6.7Hz, 3H), 0.78 (d, J=6.7Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 299, (M+Na)+ = 321, (M-H)' = 297, (M+CF3COOH)’ =411, (2M-H)· = 595.
Пример 57
TFA (+)-(2R;3S,5R,rR,2'R)-2-(1-AiieTaMH/TO-2-XHjTipOKCH-3-MeTHn)6yTMJi-3(цис-пропен-Т-ил^пиролипин-б-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,TR,2'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHra[-2-(l-a4eTaMHao-2хидрокси-3-метил)бутил-3-(цнс-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHM-2-(l-a4eTaMHflo-2хидрокси)бутил-3-(цнс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.0433 g, 100%).
ХН NMR (DMSO-d6) δ 7.88 (d, J=9.2Hz, 1H), 5.46 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.26 (t, J=8.5Hz, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.39 (dd, J=9.8,1.8Hz, 1H), 3.15 (квинтет, J=9.1Hz, 1H), 2.42 (dt, J=12.8,7.9Hz, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.73 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.57 (dd, J=7.0, 1.6Hz, 3H), 0.88 (d, J=6.7Hz, 3H), 0.75 (d, J=6.7Hz, 3H).
225
MS: (M+H)+ = 299, (M+Na)+ = 321, (M-H2O)+ = 281, (M-H)’ = 297, (M+CF3COOH)· =411, (2M-H)’ = 595.
Пример 58 (±)-(2К,35,5К,ГК,2'8)-2-(1-Ацетамидо-2-хидрокси)хексил-3-(ццспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на
58А. трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,TR,2'S)- и (±)(2R,3S,5R,rR,2'R)-1 -mpem-бутоксикарбонил-2-(1 -ацетамидо-2хидрокси)хексил-3-(цме-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединенията, посочени в заглавието, се получават съгласно метода, описан в Пример 41 В, при използване на бутилмагнезиев бромид на мястото на етилмагнезиев бромид, давайки третбутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHwi-2-(lацетамидо-2-хидрокси)хексил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина (добив: 2.0 mg, 8%) и трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R,rR,2'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6omm-2-(l-aiieTaMmjo-2хидрокси)хексил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 6.0 mg, 24%).
TFA
226
58Ώ. (+)-(2Кг38,5И,ГК;2'8)-2-(1-Ацетамидо-2-хидрокси)хексил-3-(ццспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6offlrri-2-(l-aneTaMnn,o-2хидрокси)хексил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 2.0 mg, 100%).
ХН NMR (DMSO-d6) δ 8.34 (d, J=9.3Hz, Ш), 5.24 (m, IH), 5.12 (m, IH), 3.90 (m, IH), 3.78 (m, IH), 3.23 (m, IH), 2.90 (m, IH), 2.14 (m, IH), 1.80 (m, 1 H), 1.75 (s, 3H), 1.52 (m, 3H), 1.45 (m, 1 H), 1.08 (br s, 6H), 0.83 (br t, 3H).
MS: (M-H)’ = 311; (M+H)+ =313.
Пример 59
TFA (+)-(2R,3S,5R,rR,2lR)-2-(1-An.eTaMHp,o-2-XHppoKCH)xeKCHn-3-(t{ucпропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHiui-2-(l-aneTaMHflO-2хидрокси)хексил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-l227 трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 6.0 mg, 100%).
ТН NMR (DMSO-d6) δ 7.60 (d, J=9.3Hz, IH), 5.46 (m, IH), 5.24 (t, J=9.2Hz, IH), 4.21 (t, J=8.3Hz, IH), 4.02 (t, J=7.9Hz, IH), 3.74 (m, IH), 3.47 (t, J=8.8, IH), 3.12 (m, IH), 2.37 (m, IH), 1.81 (s, 3H), 1.64 (m, IH), 1.55 (dd, J=1.5, 5.4Hz, 3H), 1.29 (m, 6H), 0.86 (t, J=6.9, 3H)
MS: (M-H)' =311; (M+H)+ = 313, (M+Na)+ = 335.
(±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-2-( 1 - Ацетамидо-2-хидрокси-4-метил)пентил-3(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
60А. mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси-4-метил)пентил-3-(цмспропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединенията, посочени в заглавието, се получават съгласно метода, описан в Пример 41 В, при използване на изобутилмагнезиев бромид на мястото етилмагнезиев бромид, давайки mpem-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHa2-(1-ацетамидо-2-хидрокси-4-метил)пентил-3-(цис-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 31 mg, 51%).
(±)-(2R,3S,5R,l'R,2'R) ХН NMR (CDC13) δ 5.98 (d, J=9.5Hz,
IH), 5.61 (t, J=8.2Hz, IH), 5.35 (m, IH), 4.51 (dd, J=1.3, 3.1Hz, IH),
4.15 (m, IH), 3.74 (d, J=10.5Hz, IH), 3.61 (m, 2H), 3.09 (t, J=7.5Hz,
228
IH), 2.71 (m, IH), 2.02 (s, 3H), 1.81 (d, J=13.9Hz, IH), 1.58 (brs, IH),
1.54 (dd, J=1.7, 5.1Hz, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.42 (m, IH), 0.87 (dd, J=2.4, 6.7Hz, 6H).
MS: (М-Η)’ = 467; (M+H)+ = 469, (M+Na)+ = 491.
60B. mpem-Бутилестер на (+)-(2R.3S,5R,rR)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-4-метил-2-оксо)пентил-3-(цпспропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси-4-метил)бутил-3-(цис-пропен-1ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (8.0 mg, 0.02 mmol) се подлага на взаимодействие с Dess-Martin Periodinane (10 mg, 0.03 mmol) в дихлорометан (0.1 mL) при стайна температура в продължение на 1 час. Реакционната смес се гаси с 1М воден разтвор на натриев тиосулфат 1 mL и се разбърква в продължение на 20 минути. Реакционната смес се екстрахира с дихлорометан (3 х 1 mL). Органичният слой се изсушава над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография върху силикагел при използване на 1:1 : етилацетат/хексан, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на безцветно полутвърдо вещество (добив: 4.8 mg, 61%).
229
60С. mpem-Бутил естер на (i)-(2R,3S,5R,l1R>2,S)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-апетамидо-2-хидрокси-4-метил)пентил-3-(/р7спроцен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина mpe/n-Бутил естер на (±)-(2R,3S,5R,l'R)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-( 1-ацетамидо-4-метил-2-оксо)пентил-3-(цис-пропен-1ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (4.8 mg, 0.01 mmol) в метанол (0.1 mL) се подлага на взаимодействие с натриев борохидрид (2.0 mg, 0.05 mmol) при стайна температура в продължение на 0.5 часа. Разтворителят се отстранява във вакуум и се прибавя вода (1 mL). Водният слой се екстрахира с дихлорометан (3x1 mL). Органичният слой се изсушава над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография върху силикагел при използване на 1:1 етилацетат/хексан, давайки съединението, посочено в заглавието трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси-4-метил)пентил3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 2.4 mg, 51%).
TFA
230
60Ώ. (+)-(2Rr3S,5R,1tR,2lS)-2-(l-An,eTaMHffO-2-xHflpOKCH-4метил)пентил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на трети-бутил естер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHJi-2-(l-a4eTaMHflo-2хидрокси-4-метил)пентил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трети-бутил естер на (±)(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHJi-2-(l-aHeTaMHflo-2хи дрокси)бутил-3-(рис-пропен-1-и л)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 4.4 mg, 100%).
'н NMR (D2O) δ 5.45 (m, 1Н), 5.15 (t, J=11.0Hz, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.62 (t, J=8.0Hz, 1H), 3.43 (br t, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.45 (dd, J=1.3, 5.4Hz, 3H), 1.17 (m, 3H), 0.74 (dd, J=6.7, 14Hz, 6H)
MS: (M-H)· =311; (M+H)+ = 313, (M+Na)+ = 335.
j (+)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'R)-2-( 1 -Ацетамидо-2-хидрокси-4-метил)пентил-3ij (цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на
I j трифлуорооцетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно : метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер ’ на (±)-(2R,3S,5R, 1^,2^)-1-трети-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2] хидрокси-4-метил)пентил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5231 карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (+)(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6offlui-2-(l-aijeTaMHflO-2хидрокси)бутил-3-(цпс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 1.7 mg, 85%).
ХН NMR (DMSO-d6) δ 7.61 (d, J=9.8Hz, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.24 (t, J=7.4Hz, 1H), 4.29 (br t, 1H), 4.0 (br t, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.49 (t, J=8.8Hz, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.55 (dd, J=1.4, 5.4Hz, 3H), 1.31 (m, 1H), 1.04 (m, 1H), 0.86 (dd, J=6.4, 8.3Hz, 6H)
MS: (M-H)' =311; (M+H)+ = 313, (M+Na)+ = 335.
Пример 62 (+)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-2-( 1 - Апетамидо-2-хидрокси)пент-3-инил-3(цпс-пропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на
62А. трет-Бутилестер Ha.4±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)- и (±)(2R,S,5R,rR,2,R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHfl-2-(l-anieTaMHflO-2T хидрокси)пент-3-инил ьЗ-(ц72с-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина
Съединенията, посочени в заглавието, се получават съгласно метода, описан в Пример 41 В, при използване на пропин-1-илцинк на мястото на етилмагнезиев бромид, давайки трет-бутилестер на (±)-(2В,38,5В,ГВ,2'8)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2хидрокси)пент-3-инил-3-(цпс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.0073 g, 16%) и трет-бутилестер на (+)(2R,3S,5R,rR,2'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHmi-2-(l-aijeTaMHflo-2232 хидрокси)пент-3-инил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.0349 g, 77%).
(±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S) MS: (М+Н)+=451, (M+Na)+=473, (2M+Na) +=923, (M-H)’=449;
(±)-(2R,3S,5R,l'R,2’R) MS: (M+H)+ = 451, (M+Na)+=473, (2M+Na)+=923, (M-H)’=449.
62B. (±)-(2К,38,5В,ГК,2'8)-2-(1-Ацетамидо-2-хидрокси)пент-3-инил)3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHM-2-(l-a4eTaMHflo-2хидрокси)пент-3-инил-3-(ц«с-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на mpem-бутил естер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.0052 g, 100%).
:Н NMR (DMSO-d6) δ 7.97 (d, J=8.3Hz, IH), 5.48 (m, IH), 5.25 (m, IH), 4.35-4.20 (m, 3H), 3.67 (m, IH), 3.18 (квинтет, 8.8Hz, IH), 2.41 (dt, J=12.7, 7.8Hz, IH), 1.84 (s, 3H), 1.81 (d, J=1.9Hz, 3H), 1.63 (m, IH), 1.59 (dd, J=6.9,2.0Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 295, (M+Na)+ = 317, (M-H)' = 293, (M+CF3COO')'=407, (2M-H)'=587.
•г ο
233
(+)-(2R,3S,5R,1 'R,2'R)-2-(l -Ацетамидо-2-хидрокси)пент-3-инил)-3(/щс-пронен-1-ил)-пиролипин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHM-2-(l-aiteTaMHflo-2хидрокси)пент-3-инил-3-(щ/с-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(цмспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.0540 g, 100%).
rH NMR (DMSO-d6) δ 7.90 (d, J=8.8Hz, Ш), 5.50 (m, IH), 5.25 (m, IH), 4.40-4.35 (m, 2H), 4.28 (m, IH), 3.71 (t, J=8.0Hz, IH), 3.18 (квинтет, 8.3Hz, IH), 2.42 (dt, J=13.2,7.4Hz, IH), 1.87 (s, 3H), 1.82 (d, J=1.9Hz, 3H), 1.71 (dt, J=12.7,10.0Hz, IH), 1.57 (dd, J=6.9,1.5Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 295, (M+Na)+ = 317, (М-Η)“ = 293, (M+CF3COO')'= 407.
Пример 64 (+)-(2R,3S,5R,'rR,2lR)-2-(l-AiteTaMHflO-2-xHflpOKCH-2= хептафлуоропропил)етил-3-(цнс-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
234 сн/ '
AcHN.
CF3CF2CF2
64A. mpem-Бутил естер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси-2хептафлуоропропил)етил-3-(цнс-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l*R)-l-mpem-6yTOKCH® карбонил-2-(1-ацетамидо-1-формил)метил-3-(цнс-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (41 mg, 0.10 mmol) и хептафлуоропропилйодид (0.144 mL, 1.0 mmol, 10 еквивалента) в THF (2 mL) се подлагат на взаимодействие с 1М фенилмагнезиев бромид (0.90 mL, 0.90 mmol, 9 еквивалента) при -78°С в продължение на 5 минути. Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура за 1 час. Гаси се с наситен воден разтвор на амониев хлорид (10 mL) и вода (10 mL), след което се екстрахира с етилацетат (3 х 25 mL). Органичният слой се изсушава над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира във вакуум.
Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография върху силикагел при използване на 1/2 : етилацетат/хексан, давайки съединението, посочено в заглавието: трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R,rR,2'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-aHeTaMHflO-2хидрокси-2-хептафлуоропропил)етил-3-(цис-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 12.6 mg, 22%).
(±)-(2R,3S,5R,l'R,2'R) MS: (М+Н)+ = 581, (M+Na)+=603, (2M+Na)+ = 1183, (M-H)’=579.
ΐ
J *
ί ί
235
64В. (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R)-2-(1 -Ацетамидо-2-хидрокси-2хептафлуоропропил)етил-3-(цас-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6offlm-2-(l-aijeTaMHflo-2хидрокси-2-хептафлуоропропил)етил-3-(гщс-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oH№i-2-(l-aijeTaMHflO-2хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.003 g, 100%).
!Н NMR (DMSO-d6) δ 7.84 (d, J=9.3Hz, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.71 (t, J=9.7Hz, 1H), 4.63 (d, J=22.0Hz, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.59 (t, J=9.3Hz, 1H), 3.19 (квинтет, 8.3Hz, 1H), 2.43 (dt, J=12.7,7.3Hz, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.53 (dd, J=6.8,1.4Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 425, (M+Na)+ = 447, (M-H)' = 423, (2M-1)’ = 847.
Пример 65 (+)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-2-( 1 - Ацетамидо-2,4-дихидрокси)бутил-3-(цмспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
236
65A. mpem-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R.rR,2'S)-l-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо-2,4гДИХИдрокси)бутил-1-(цнспропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси-3-етоксикарбонил)етил-3-(цнспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (35 mg, 0.07 mmol) се подлага на взаимодействие с литиев борохидрид (8 mg, 0.35 mmol) в THF (5 mL) npu25°C и се оставя да реагира в продължение на 3 часа. Реакционната смес се гаси с наситен воден разтвор на амониев хлорид (2 mL) и вода (2 mL), след което се екстрахира с дихлорометан (2 х 10 mL). Органичният слой се изсушава над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография върху силикагел при използване на 5% метанол в дихлорометан, давайки съединението, посочено в заглавието: mpe/n-бутилестер на (±)(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHa-2-(l-a4eTaMHflo-2,4дихидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 14 mg, 44%).
(±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S) =MS: (М+Н)+=457, (М-Н)'=455
СЩ
AcHN.4
TFA
ОН
237
65Ώ. (+)-(2И.38.5Б.ГБ.2'5)-2-(1-Апетамило-2.4-лихипрокси)бутил-3трифлуороопетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на трети-бутилестер на (±)-(2Б,38,5Б,1'Б,2'8)-1-трети-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо2,4-дихидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трети-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(циспропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина.
!Н NMR (DMSO-d6) δ 7.93 (d, J=9.0Hz, IH), 5.56 (m, IH), 5.31 (m, IH), 4.43 (m, IH), 4.14 (m, IH), 3.69 (m, IH), 3.63 (m, IH), 3.23 (m, 2H), 3.07 (m, IH), 2.43 (m, IH), 2.06 (s, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.79 (m, IH), 1.62 (dd, J=6.71,1.22Hz, 3H).
MS: (M+H)+ =301, (M-H)’ =299.
Пример_66 (+)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'R)-2-( 1-Ацетамидо-2,4-дихидрокси)бутил--3--(циспропен- 1-ил)пиролидин-5-карбо.ксилна. киселина,, сол .на трифлуорооцетната киселина
66А. трети-Бутилестер на (2R,3S,5R?1lR,2'R)-1-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2,4-дихидрокси)бутил-3-(циспропен-1 -ил )-пиролидин-5-карбоксил на_ киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 65А при използване на трет-бутилестер
238 на (±)-(2К,38,5КД'К,2'К)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2хидрокси-3-етоксикарбонил)етил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R, l'R,2'S)- 1-mpem-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2хидрокси-3-етоксикарбонил)етил-3-(ццс-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина (добив: 11 mg, 70%).
ХН NMR (CDC13) δ 5.58 (m, 1Н), 5.38 (m, 1H),4.16 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.66 (m, 1H) 2.54 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.80 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.44 (s, 9H) © MS: (M+H)+=457, (M-H)’ =455
66B. (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'R)-2-(1 -Ацетамидо-2,4-дихидрокси)бутил-3(рце-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6omm-2-(l-a4eTaMHflo2,4-дихидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(цмспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 8 mg, 96%).
ХН NMR (DMSO-d6) δ 7.91 (d, J=9.1Hz, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.86 (m,
239
IH), 3.62 (m, IH), 3.18 (m, IH), 2.43 (m, IH), 1.85 (s, 3H), 1.75 (m, IH), 1.65 (m, 2H), 1.58 (dd, J=6.70, 1.81Hz, 3H).
MS: (M+H)+ =301, (M-H)' =299.
Пример-67 (+)-(2R,3S,5R, 1 ^,2^8)-2-( 1 - Ацетамидо-2-хидрокси-2-(фениланетиленг
-ил))етил-3-(цш>пропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина.
67A. mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,ZR/- и (±)(2R,3S,5R,rR,2’S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-aij;eTaMHflo-2хипрокси-2-(фенилацетилен-Бил))етил-3-(дцс-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна.киселина
Съединенията, посочени в заглавието, се получават съгласно метода, описан в Пример 41 В, при използване на литиев фенилацетилид на мястото на етилмагнезиев бромид, давайки трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6omui2-(1-ацетамидо-2-хидрокси-2-(фенилацетилен-1-ил))етил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.0010 g, 4%) и трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R)-l-mpemбутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2-хидрокси-2-(фенилацетилен-1ил))етил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.0050 g, 21%).
(±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S) MS: (М+Н)+=513, (M+Na)+=535, (2M+Na)+ = 1047, (M-H)’=511.
(±)-(2R,3S,5R,l’R,2’R) MS: (M+H)+=513, (M+Na)+=535, (2M+Na)+ = 1047, (M-H)‘=511.
67B. (±)-(2R,3S,5R,l'R^'S)r2r( 1-Ацетамидо-2-хидрокси-2(фенилацетилен-1 -ил))етил-3-(цис-пропен-1 -ил)-пиролидин-5.карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oH^-2-(l-a4eTaMHflo-2хидрокси-2-(фенилацетилен-1-ил))етил-3-(цис-пропен-1-ил)пиролидин 5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6offim-2-(l-aHeTaMHflo-2хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина.
Пример_68 (+)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'R)-2-( 1-Ацетамидо-2-хидрокси--2-(фенилацетилен1-ил)етил-3-(цце-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина. сол на трифлуорооцетната киселина
68A. (+)-(2R,3S,5R, 1 ’R,2'R)-2-( 1 -Ацетамидо-2-хидрокси-2(фенилацетилен-1-ил))етил-3-(рце-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
241
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на mpem-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6offlni-2-(l-aijeTaMHflo-2хидрокси-2-(фенилацетилен-1-ил))етил-3-(цис-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на mpem-бутилестер на (+)-(2R,3S,5R, l'R,2'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2хидрокси)бутил-3-(цнс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.0034 g, 100%).
Ή NMR (DMSO-d6) δ 9.2 (bs, IH), 8.04 (d, J=9.2Hz, IH), 7.45© 7.35 (m, 5H), 5.50 (m, IH), 5.29 (m, IH), 4.64 (d, J=4.9, IH), 4.5-4.4 (m,
2H), 3.81 (m, IH), 3.22 (квинтет, J=8.5Hz, IH), 2.45 (dt, 3=12.8, 7.3Hz, IH), 1.89 (s, 3H), 1.74 (dt, J=12.7, 10.0Hz, IH), 1.58 (dd, J=7.3,1.8Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 357, (M+Na)+ = 379, (M-H)’ = 355.
Пример 69 (+)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-2-( 1 -Ацетамидо-2-хидрокси-3-етил)пентил-3(цмс-пропей-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
69A. mpem-Бутилестер на (±)7(2R,3S,5R,rR)-l-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо-2-оксо-3-етил)пентил-3-(цнспропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 42А, при използване на mpem-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2,R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-aneTaMHflo-2242 хидрокси-3-етил)пентил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (2И,38,5Н,ГК,2'К)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2хидрокси)бутил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 8 mg, 81%).
MS: (М+Н)+=481, (М-Н)‘ =479.
69В. трет-Бутилестер Ha(±)-(2R,3S,5R,l!R,2'S.)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-апетамидо-2-хидрокси-3-етил)пентил-3-(циспропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 42В, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2В,38,5В,ГВ)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2оксо-3-етил)пентил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (2R,3S,5R,l'R)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-оксо)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 5 mg, 63%).
MS: (М+Н)+=483, (m-H)' =481.
243
69С. (+)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-2-( 1 -Ацетамидо-2-хидрокси-Зетшт )пентил-3-(цие-пропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина,_сол. на трифлуорооцетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oH^-2-(l-a4eTaMHflo-2хидрокси-3-етил)пентил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R, l'R,2'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 4 mg, 95%).
Ή NMR (DMSO-d6) δ 7.67 (d, J=8.9Hz, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.58 (dd, J=6.71, 1.23 Hz, 3H), 1.52 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.29 (m, 2Hz), 1.13 (m, 1H), 0.80 (m, 6H).
MS: (M+H)+=327, (H’-H)' =325.
Пример 70 (±)(2R,3S,5R,rR,2,R)-2-(l-AHeTaMHflo-2-XHflpoKCH-3-eTM)neHTHfl-3(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
70А. трет-Бутилестер Ha_(±)-(2R,3S,5R,rR.2!R).-l=mpemT бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2.гХидрокси-3-етил)пентил-3-(ццепропен-1 -ил )-пиролидин-5-карбоксилналкиселина м··
244
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 В, при използване на 3-пентил магнезиев бромид на мястото на етилмагнезиев бромид (добив: 13 mg, 45%).
MS: (М+Н)+=483, (М-Н)’ =481.
70В (+)-(2R;3S,5R,1 'R,2'R)-2-( 1 -ацетамидо-2-хидрокси-З-етил)пентил)-(цш?-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6omui-2-(l-aneTaMHflo-2хидрокси-3-етил)пентил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHmi-2-(l-aHeTaMHflO-2хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 3 mg, 96%).
Ή NMR (DMSO-d6) δ 7.85 (d, J=9.2 Hz, IH), 5.47 (m, IH), 5.30 (m, IH), 4.28 (m, IH), 4.19 (m, IH), 3.67 (m, IH), 3.58 (m, IH), 3.17 (m, IH), 2.43 (m, IH), 1.81 (s, 3H), 1.63 (m, IH), 1.58 (dd, J=6.71, 1.82 Hz, 3H), 1.40 (m, 2H), 1.28 (m, IH), 1.10 (m, Щ), 1.05 (m, IH), 0.83 (m, 6H)
MS: (H+H)+=327, (M-H)’ =325
245
Пример 71 (±)-(2К,38,5К,1^,2,В)-2-(1-Ацетамидо-2-хидрокси--2-фенил)етилгЗг (цнс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
A. трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,1'R,2!R)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-аттетамидо-2-хидрокси-2-фенил)етил-3-(циспропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 В, при използване на фенилмагнезиев бромид на мястото на етилмагнезиев бромид (добив: 36 mg, 60%).
MS: (М+Н)+ = 489, (M+Na)+= 511, (М-Н)' = 487.
В. (+)-(2R,3S,5R,rR,2lR)-2-(1-ATTeTaM^o-2->nvTpOKCH-2^eHwi)eTwi3-(цпс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на трет-бутилестер i
на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHM-2-(l-a4eTaMHflo-2хидрокси-2-фенил)етил-3-(цис-пропец-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)246 (2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-aiteTaMHflO-2хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 5.5 mg, 100%).
]Н NMR (DMSO-d6) δ 7.79 (d, J= 9.2Hz, IH), 7.36 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.22 (m, IH), 5.49 (m, IH), 5.22 (m, IH), 4.94 (d, J= 3.0Hz, IH), 4.52 (m, IH), 4.35 (m, IH), 3.62 (t, J= 8.5Hz, IH), 3.22 (m, IH), 2.46 (m, IH), 1.77 (m, IH), 1.65 (s, 3H), 1.57 (dd, J= 6.7, 0.8Hz, 3H).
MS: (M+H)+= 333, (M+Na)+ = 355, (M-H)' = 331.
Пример 7.2 ; I (±)-(2R,3S, 1 'R,2'S)-2-(1 -Аттетамидо-2-хидрокси-2-фенил)етил-3-(дцспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилйа киселина, сол на трифлуорооцетна киселина
72А. трет-Бутилестер на (+)(2R,3S,5R,1'R)-l-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо-2-оксо-2-фенил)етил-3-(гщспропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 42А, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-aijeTaMHflO-2хидрокси-2-фенил)етил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (2R,3S,5R,rR,2'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHM-2-(l-aueTaMHflo-2хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 24 mg, 84%).
MS: (М+Н)+= 487, (M+Na)+= 509, (M-H)' = 485.
j
247
бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси-2гфенил)етил-Зс(цмсСъединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 42В, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2К,38,5Н,ГК)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2оксо-2-фенил)етил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (2R,3S,5R,l'R)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-оксо)бутил-3-(^ис-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 7.9 mg, 52%).
MS: (М+Н)+ = 489, (M+Na)+ = 520, (M-H)' = 487.
3-(цнс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина. сол_на трифлуорооцетпатакиселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R, l'R,2'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2хидрокси-2-фенил)етил-3-(цнс-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)248
(2К,38,5К,ГК,2'8)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 7.5 mg, 100%).
lH NMR (DMSO-d6) δ 7.83 (d, J= 9.2Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 5.47 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 4.54 (d, J= 9.8Hz, 1H), 4.36 (m, 1H). 4.23 (m, 1H), 3.78 (m 1H), 3.20 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.56 (dd, J= 6.7,1.2Hz, 3H), 1.53 (s, 3H).
MS: (M+H)+ = 333, (M+Na)+ = 355, (M-H)' = 331.
Пример 73 (±X2R,3S,5R,1 'R,2’R)-2-(1 -Ацетамидо-2-хидрокси-2-(тиофен-2ил))етил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилнакиселина, сол на трифлуорооцетната киселина
I73A. шрет-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,l!R,2lR)-l-mpemф бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрпкси-2-(тиофен-2-ил))етил-3(гщс-пропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R)-l-mpem-6yTOKCH! карбонил-2-(1-ацетамидо-2-формил)етил-3-(цмс-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (40 mg, 0.098 mmol) в THF (2 I mL) се прибавя на капки при 25°С към разтвор на 2-тиениллитий (1М разтвор в THF, 0.505 mmol, 5 еквивалента) в THF (1 mL) и сместа се оставя да реагира в продължение на 20 минути.
Реакционната смес се гаси с наситен воден разтвор на амониев хлорид (2 mL) и вода (5 mL), след което се екстрахира с дихлорометан (2 х 10 mL). Органичният слой се суши над магнезиев сулфат; филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се
I
249 пречиства посредством колонна хроматиграфия върху силикагел с използване на 1/1: етилацетат/хексан, давайки съединението, посочено в заглавието (добив: 9.5 mg, 20%).
MS: (М+Н)+ = 495, (M+Na)+ = 517, (M-H)’ = 493.
73В. (+)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'R)-2-( 1 -Ацетамидо-2-хидрокси-2-(тиофен-2ил))етил-3-(цис-пропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина,
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер !
на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6omm-2-(l-aijeTaMHflo-2хидрокси-2-(тиофен-2-ил))етил-3-(цпс-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-aneTaMHflo-2хидрокси)бутил-3-(цпс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 4.3 mg, 100%).
ХН NMR (DMSO-d6) δ 7.86 (d, J= 9.8Hz, 1H), 7.63 (dd, J= 5.4,
1.0 Hz, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.98 (m, 1H)', 5.58 (m, 1H), 5.43 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.80 (m, 1H), 1.57 (m, 3H).
MS: (M+H)+ = 339, (M+Na)+ =361, (M-H)’ = 337.
Пример 74 (+)-(2R,3S,5R, 1 ^,2^)-2-(1 -Ацетамидо-2-хидрокси-3-(4-метилтиазол2-ил ))пропил-3-(дцс-пропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
250
74A. mpem-Бутил естер на (i)-(2R,3S,5R,rR,2'S)- и (±)(2R,3S,5R, 1 ^;2^)-1-тр^т-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2хипрокси-3-(4-метилтиазол-2-ил))пропил-3-(цис-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина
1.6М н-Бутуллитий (0.125 mL, 0.20 mmol, 4 еквивалента) се прибавя при -78°С към разтвор на 2'4-диметилтиазол (28.3 mg, 0.25 mmol, 5 еквивалента) в 1 mL THF и се оставя да реагира в продължение на 30 минути. Към горния разтвор се прибавя на капки mpem-бутил естер на (±)-(2R,3S,5R,lR)4-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-2-формил)етил-3-(цмс-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (20.5 mg, 0.050 mmol) в THF (1 mL) и сместа се оставя да реагира в продължение на 30 минути при -78°С и след това 30 минути при стайна температура. Реакционната смес се гаси с наситен воден разтвор на амониев хлорид (5 mL) и вода (5 mL), след което се екстрахира с дихлорометан (3 х 25 mL). Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматиграфия върху силикагел с използване на 1/2: етилацетат/хексан, давайки трет-бутил естер на (±)(2R,3S,5R,TR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-a4eTaMHflO-2хидрокси-3-(4-метилтиазол-2-ил))пропил-3-(цис-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 3.3 mg, 13%) и третбутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHa-2-(l251 ацетамидо-2-хидрокси-3-(4-метилтиазол-2-ил))пропил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 7.5 mg, 29%).
(2R,3S,5R,1'R,2'S) MS: (М+Н)+=524, (M+Na)+=546, (2M+Na)+ = 1069, (M-H)’=522;
(2R,3S,5R,1'R,2'R) MS: (M+H)+=524, (M+Na)+=546, (2M+Na)+ = 1069, (M-H)'=522.
74EL(+)r(2R,3S,5R, 1^,2^)-2-^ 1 - Ацетамидо-2-хидрокси.-3-(4метилтиазол-2-ил))пропилгЗ-(цнс-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHJi-2-(l-apeTaMHpo-2хидрокси-3-(4-метилтиазол-2-ил))пропил-3-(^мс-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR.2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6omui-2-(l-a4eTaMHflo-2хидрокси)бутил-3-(ц«с-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.0030 g, 100%).
ХН NMR (DMSO-d6) δ 9.0 (bs, 1Н), 8.10 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.11 (d, J=1.0 Hz, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.10 (m,
1H), 3.88 (dt, J=9.4, 2.6Hz, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 2H), 2.93 (dd, J=15.1, 8.3Hz, 1H), 2.41 (dt, J=12.3, 7.3Hz, 1H), 2.33 (d, J=1.0Hz,
252
ЗН), 1.86 (s, ЗН), 1.66 (dt, J=12.7, 10.3Hz, IH), 1.61 (dd, J=6.8, 1.5Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 368, (M+Na)+ = 390, (M-H)’ = 366.
Пример 75 (+)-(2R,3S,5R, 1 'R;2'R)-2-(1 -Апетамило-2-хилрокси-3-(4-метилтиазол2-ил))пропил-3-(ц£/с-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHra-2-(l-aii;eTaMHflo-2хидрокси-3-(4-метилтиазол-2-ил))пропил-3-(рмс-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трети-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHM-2-(l-aiieTaMHflo-2хидрокси)бутил-3-(рнс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.0030 g, 100%).
2Н NMR (DMSO-d6) δ 9.0 (bs, IH), 7.77 (d, J=9.3Hz, IH), 7.11 (s, IH), 5.47 (m, IH), 5.25 (m, IH), 4.45 (m, IH), 4.20 (m, 2H), 3.58 (t, J=9.1Hz, IH), 3.19 (m, IH), 2.96 (m, 2H), 2.41 (m, IH), 2.33 (d, J=1.0Hz, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.73 (dt, J=12.7, 10.3Hz, IH), 1.54 (dd, J=6.9, 1.5Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 368, (M+Na)+ = 390, (M-H)’ = 366, (M+CF3COOH)'=480, (2M-H)'=733.
253
Пример 76 (+)-(2R,3S,5R,1 ^,2^8)-2-(1-Ацетамидо-2-хидрокси-.3-(тиазолин-2ил)пропил-3-(ццс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина z0H
Ih goc ί OH • · VJ
76A. mpem-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,1'R,2'RS)-l-m/?emбутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо-2-хидрокси-3-(тиазолин-2ил))пропил-3-(ццопропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-2-формил)етил-3-(цмс-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (20.5 mg, 0.05 mmol) в THF (1 mL) се прибавя на капки при -78°С към разтвор на (тиазолин-2ил)метил^литий (0.20 mmol, 4 еквивалента, получен от 0.025 g 2метил-тиазолин и 0.125 mL 1.6М н-BuLi при -78°С) в THF (2 mL) и © сместа се оставя да реагира в продължение на 30 минути.
i
Реакционната смес се гаси с наситен воден разтвор на амониев хлорид (5 mL) и вода (5 mL), след което се екстрахира с дихлорометан (3 х 20 mL). Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматиграфия върху силикагел с използване на 1/1: етилацетат/хексан, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от изомери (добив: 10 mg, 40%).
MS: (М+Н)+ = 512, (M+Na)+ = 534, (М-Н)‘ = 510.
254
VJ
76B. (+)-(2В,38,5К,1гИ,2|К8)-2-(1-Ацетамидо-2-хидрокси-3-(тиазолин2-ил))пропил-3-(цпс-пропен-1 -ил)-пиролидин-.5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на трети-бутил естер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'RS)-l-mpem-6yroKCHKap6oHHn-2-(l-a4eTaMHflo2-хидрокси-3-(тиазолин-2-ил))пропил-3-(цмс-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трети-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHwi-2~(l-aHeTaMHflO-2хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.003 g, 100%).
Главен изомер XHNMR (DMSO-d6) δ 8.88 (m, 1H), 7.76 (d, J=8.8Hz, 1H), 5.46 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.35 (t, J=9.0Hz, 1H), 3.29 (dd, J=17.6, 5.9Hz, 1H), 3.04 (t, J=8.9Hz, 1H), 2.78 (dd, J=17.6, 8.1Hz, 1H), 2.7-2.55 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.70 (m, 1H), 1.56 (dd, J=6.8,1.5Hz, 3H).
MS: (M+H)+= 356, (M+Na)+= 378, (2M+Na)+ = 733, (M-H)’ = 354.
Пример 77 (+)-(21<38;5Р,1^,2'8)-2-(1-Ацетамид|о-2-хидрокси-3,3-дифлуоро-3винил)пропил-3-(ццс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
255
77А._шрет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-L-mp£3iL· бутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо-2-хидрокси-3,3-дифлуоро-3винил)пропил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина mpcm-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-2-формил)етил-3-(цмс-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (41 mg, 0.10 mmol) и 1,1дифлуороалилйодид (94 mg, 0.60 mmol, 6 еквивалента) в THF (2 mL) се привежда във взаимодействие с цинков прах (33 mg, 0.50 mmol, 5 еквивалента) при 0°С в продължение на 5 минути и след това 4 часа при стайна температура. Реакционната смес се гаси с наситен воден разтвор на амониев хлорид (15 mL) и вода (15 mL) и се екстрахира с 3 х 25 mL дихлорометан. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматиграфия върху силикагел с използване на 1/3: етилацетат/хексан, давайки съединението, посочено в заглавието (добив: 35 mg, 71%).
MS: (М+Н)+= 489, (M+Na)+ = 511, (2M+Na)+= 999 , (М-Н)’=487.
256
77В. (±)-(2В,35,5В,ГВ,2'8)-2-(1-Ацетамидо-2-хидрокси-3,3-дифлуоро3 - вини л) пропи л-3-(цме-пропен-1 -ил )-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHmi-2-(l-aHeTaMnflo-2хидрокси-3,3-дифлуоро-3-винил)пропил-3-(цис-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHa-2-(l-aHeTaMHflo-2хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.0026 g, 96%).
]Η NMR (DMSO-d6) δ 7.68 (d, J=7.8Hz, Ш), 5.97 (m, 1H), 5.555.45 (m, 2H), 5.43 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.45 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.16 (квинтет J=9.1Hz, 1H), 2.41 (dt, J=12.8, 7.3Hz, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.70 (dt, 3=12.8, 10.3Hz, 1H), 1.61 (dd, 3=6.7, 1.2Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 333, (M+Na)+ = 355, (M-H)’ = 331, (2M-H)' = 663. Пример 78 (+)-(2R.3S,5R,rR,2’R)-2-(l-AHeTaMnflQ-2-xnflpoKCn-3.3-n^nyQpo-3винил)пропил-3-(цме-пропен-1-ил)-пиролидин-5--Карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
78А. трет-Бутилестер на (±)-(2R.3S.5R,TR)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-оксо-3,3-дифлуоро-3-винил)пропил-3(цнс-пропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 42А, при използване на трет-бутилестер
Μ
257 на (±)-(2R,3S,5R, l'R,2'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2хидрокси-3,3-дифлуоро-3-винил)пропил-3-(цнс-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (2R,3S,5R,rR,2'R)-2-(l-aiieTaMHflo-2-XHflpoKCH)6yTHa-3-(z4ucпропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, давайки третбутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHmi-2-(lацетамидо-2-оксо-3,3-дифлуоро-3,3-дифлуоро-3-винил)пропил-3-(цнспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.0050 g, 44%).
MS: (М+Н)+ = 487, (M+Na)+ = 509, (M-2F)+ = 448, (M-H)’=485.
78B. mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR?2'R)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-аттетамидо-2-хидрокси-3,3-дифлуоро-3винил)пропил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбаксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 42В, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-aHeTaMHflo-2оксо-3-дифлуоро-3-винил)пропил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (2R,3S,5R, l'R)-2-( 1-ацетамидо-2-оксо) бутил-3-(цмс-пропен-1 -ил) пиролидин-5-карбоксилна киселина.
258
78С. (+)-(2R,3S,5R,1'R,2lR)-2-(l -Ацетамидо-2-хидрокси-3,3-дифлуороЗ-иинил )пропил-3-(ццс-пропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHrni-2-(l-aneTaMHjio-2хидрокси-3,3-дифлуоро-3-винил)пропил-3-(цис-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHmi-2-(l-aneTaMHflO-2хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина.
Пример 79 (±)-(2R,3S,5R,rR,2,R)-2-(1-AneTaMHflo-2-xHflpoKCH-2-(^t/e-6yTeH-2ил))етил-3-(цис-пропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
79А. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,llR,2lR.)-l-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо-2-хидрокси-2-(цис-бутен-2ил))етил-3-(ццс-пропен-1 -ил)-ттиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-2-формил)етил-3-(ццс-пропен-1-ил)259 пиролидин-5-карбоксилна киселина (30 mg, 0.073 mmol) в THF (5 mL) се привежда във взаимодействие с цис-2-бутен-2-иллитий (0.75 mL (0.5М, 0.37 mmol) при 25°С в продължение на 45 минути. Реакционната смес се гаси с наситен воден разтвор на амониев хлорид (5 mL) и вода (5 mL), след което се екстрахира с дихлорометан (2 xlO mL). Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматиграфия върху силикагел с използване на 1/1: етилацетат/хексан, давайки съединението, посочено в заглавието (добив: 20 mg, 59%).
:Н NMR (CDC13) δ 6.19 (d, J=8.9 Hz, IH), 5.61 (m, IH), 5.35 (m, IH), 5.27 (m, IH). 4.48 (m, IH), 4.18 (m, IH), 4.77 (m, 2H), 3.10 (m, IH), 2.72 (m, IH), 1.99 (s, 3H), 1.82 (m, IH), 1.73 (m, 3H), 1.55 (m, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.44 (s, 9H).
MS: (M+H)+ = 467, (M-H)· = 465.
79B. (±)-(2R,3S,5R,rR,2lR)-2-(l-AnleTaMHno-2--XHppQKcn-2-(^uc-6yTeH2-ид))етил-3-(цме-пропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHnn-2-(l-aneTaMHflo-2хидрокси-2-(цпс-бутен-2-ил))етил-3-(цпс-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHnn-2-(l-a4eTaMHflo-2260 хидрокси)бутил-3-(дмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 4 mg, 96%).
'll NMR (DMSO-d6) δ 8.09 (d, J=9.0 Hz, IH), 5.50 (m, IH), 5.32 (m, IH), 5.16 (m, IH), 4.50 (m, IH), 4.38 (m, IH), 4.19 (m, IH), 3.43 (m, IH), 3.20 (m, IH), 2.43 (m, IH), 1.88 (s, 3H), 1.74 (m, IH), 1.70 (s, 3H), 1.62 (m, 3H), 1.58 (m, 3H).
MS: (M+H)+ = 311, (M-H)' = 309.
Пример 80 (+)-(2R,3S,5R,1'R,2'R,3'R)- и (+)-(2R,3S,5R, 1^,2^3^-241Апетамило-2-хидрокси-3-метил)пентил-3-(ццс-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина, coл_натрифлуорооцетната киселина
80А. mpcm-Бутил естер на (±)-(2R.3S.5R,l,R.2,R3!R)=ja .(+)© (2R,3S,5R,1'R,2lR,3lS)-1-mpem-6yTOKCHKap6oHHn--2-(l-a4eTaMHflO-2хидрокси-3-метил)пентил-3-(цш>пропен-1-ил)-пиролидин-5mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-1-формил)метил-3-(цис-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (60 mg, 0.15 mmol) в THF (1 mL) се прибавя на капки при стайна температура към разтвор на 2бутилмагнезиев бромид (ЗМ разтвор в етер) (0.45 mL, 0.85 mmol) и сместа се оставя да реагира в продължение на 40 минути. Реакционната смес се гаси с наситен разтвор на NH4C1 (1 mL), след което се екстрахира с дихлорометан (3 xl mL). Органичният слой се
261 суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматиграфия върху силикагел с използване на 1/4: етилацетат/хексан, давайки съединенията, посочени в заглавието: трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R,3'S)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси-3-метил)пентил-3-(цис-пропен1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина Rf=0.65 (1:1 етилацетат: хексани) (добив: 19 mg, 27%) и трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R,rR,2'R,3'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHra-2-(l-a4eTaMHflO-2хидрокси-3-метил)пентил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина Rf=0.5 (1:1 етилацетат: хексани) (добив: 19 mg, 27%).
Rf=0.65: ХН NMR (CDC13) δ 5.98 (d, J=8.8Hz, 1H), 5.62 (t, J=10.5Hz, 1H), 5.35 (m, 1H), 4.66 (d, J=4.4Hz, 1H), 4.16 (d, J=9.5Hz, 1H), 3.78 (m, 3H), 3.12 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 2.0 (s, 3H), 1.81 (d, J= 13.2Hz, 1H), 1.54 (br s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.25 (m, 1H), 0.81 (m, 6H).
MS: (М-Η) = 467; (M+H)+ = 469.
Rf=0.5: XH NMR (CDC13) δ 6.00 (d, J=10.2Hz, 1H), 5.61 (br t, 1H), 5.36 (m, 1H), 4.58 (d, J=4.7Hz, 1H), 4.14 (d, J=8.8Hz, 1H), 3.82 (m, 3H), 3.13 (m, 2H), 2.73 (m, 1 H), 1.99 (s, 3H), 1.80 (d, J=13.9Hz, 1 H), 1.54 (br s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.43 (m, 1H), 0.97 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.81 (t, J=7.2Hz, 3H).
MS: (M-H)’ = 467; (M+H)+ = 469.
262
SOB. (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R,3'S)-2-(l-AneTaMHflO-2-xHqpoKCH-3метил)пентил-3-(дцс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина трет-Бутил естер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R,3'S)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси-3-метил)пентил-3-(цис-пропен1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (2.5 mg, 0.005 mmol) се привежда във взаимодействие с трифлуорооцетна киселина (0.8 mL) в дихлорометан (0.2 mL) при стайна температура в продължение на 6 часа. Реакционната смес се концентрира във вакуум в продължение на една нощ и се разпрашава с ацетонитрил (2x1 mL), давайки съединението, посочено в заглавието (добив: 2.0 mg, 100%).
]Н NMR (DMSO-d6) δ 7.68 (d, J=8.8Hz, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.23 (t, J=7.3Hz, 1H), 4.24 (br t, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.52 (t, J=7.3Hz, 1H), 3..45 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.58 (dd, J=2.0, 4.8Hz, 3H), 1.37 (m, 2H), 0.99 (m, 1H), 0.89 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.79 (t, J=7.4Hz, 3H).
MS: (M-H)' = 311; (M+H)+ = 313, (M+Na)+ = 335.
Пример 81 (+)-(2R,3S,5R, 1 'R.2'R,3'R)-2-(l-AneTaMHflO-2-xHnpoKCH-3метил)пентил-3-(цпс-пропен-1-ил)-пиролидинг5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R,3'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHmi-2-(lацетамидо-2-хидрокси-3-метил)пентил-3-(1щс-пропен-1-ил)263 пиролидин-5-карбоксилна киселина (Rf=0.5, 1:1, етилацетат:
хексани) на мястото на mpem-бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 1.6 mg, 76%).
ХН NMR (DMSO-d6) δ 7.55 (d, J=9.3Hz, IH), 5.45 (m, IH), 5.23 (m, IH), 4.31 (br t, IH), 4.20 (t, J=8.3Hz, IH), 3.51 (t, J=9.3Hz, IH), 3.43 (d, J=7.4Hz, IH), 3.17 (m, IH), 2.40 (m, IH), 1.80 (s, 3H), 1.70 (m, IH), 1.55 (dd, J=1.4, 5.4Hz, 3H), 1.36 (m, 2H), 1.14 (m, IH), 0.84 (t, • ,J=7.3Hz, 3H), 0.73 (d, J=6.9Hz, 3H).
MS: (M-H)' = 311; (M+H)+ = 313, (M+Na)+ = 335.
Пример 82 (+)-(2R,3S,5R,1lR,2lS,3'S)-2-(1 -Ацетамидо-2-хидрокси=3метил)пентил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
82А. mpim-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,l'R.3lRS/M-mpem_бутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо-2-оксо-3-метил)пентил.-ЗгДшст
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 42А, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R,3'RS)-l-mpem-6yTOKCHKap6omHi-2-(lацетамидо-2-хидрокси-3-метил)пентил-3-(^мс-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHwi-2-(l-a4eTaMHHO-2264 хидрокси)оутил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 12 mg, 63%).
82Ώ. трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R, rR,248,348)- и (±)(2R,3S,5R,rR,2'S,3'R)-1-mpem-6yTOKCHKap6oHmi-2-(1-aueTaMHno-2хипрокси-3-метил)пентил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина
Съединенията, посочени в заглавието, се получават съгласно метода, описан в Пример 42В, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,3'RS)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHmi-2-(l-aueTaMmjo2-оксо-3-метил)пентил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина (Rf=0.5 и 0.65, 1:1, етилацетат:хексани) на мястото на трет-бутилестер на (2R,3S,5R,l'R)-2-(l-aijeTaMHflo-2оксо)бутил-3-(ц«с-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, при което се получава трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S,3'S)1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси-3метил)пентил-3-(днс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (Rf=0.15, 1:1, етилацетат: хексани) (добив: 6.0 mg, 50%) и трет-бутил естер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S,3'R)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси-3-метил)пентил-3-(цие-пропен1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (Rf=0.10, 1:1, етилацетат: хексани) (добив: 2.5 mg, 63%).
265
820. (+)-(2R,3S,5R)rR,2'S?lS)-2-(]-AneTaMHflo-2-XHapOKCH-3метил)пентил-3-(^нс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S,3'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6offiui-2-(lацетамидо-2-хидрокси-3-метил)пентил-3-(цмс-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (Rf=0.15, 1:1, етилацетат:
хексани) на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 6.0 mg, 100%).
ХН NMR (DMSO-d6) δ 7.78 (d, J=9.2Hz, IH), 5.42 (m, IH), 5.29 (t, J=10.3Hz, IH), 4.08 (m, IH), 3.96 (br t, IH), 3.51 (m, 2H), 3.08 (m, IH), 2.33 (m, IH), 1.78 (s, 3H), 1.56 (d, J=6.3Hz, 3H), 1.52 (m, IH), 1.40 (m, IH), 1.29 (m, IH), 1.21 (m, 1 H), 0.84 (t, J=7.3Hz, 3H), 0.73 (d, J=6.9Hz, 3H).
MS: (M-H)' = 311; (M+H)+ = 313, (M+Na)+ = 335.
Пример 83 (+)-(2К,38,5Р,ГК,2'8,ЗТ<)-2-(1-Ацетамидо-2-хидрокси-3метип)пентил-3-(цнс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетна киселина
266
OH
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S,3'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oH^-2-(lацетамидо-2-хидрокси-3-метил)пентил-3-(цис-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (Rf=O.lO, 1:1 етилацетат: хексани) на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3(днсч1ропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 2.5 mg, 100%).
’н NMR (DMSO-ds) δ 7.85 (d, J=8.7Hz, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.29 (t, J=9.3Hz, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.63 (t, J=8.3Hz, 1H), 3.42 (br d, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.41 (m, 1 H), 1.79 (s, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.58 (d, J=5.4Hz, 3H), 1.43 (m, 2H), 1.0 (m, 1H), 0.88 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.80 (t, J=7.3Hz, 3H).
MS: (М-Η)’ = 311; (M+H)+ = 313, (M+Na)+ = 335.
Пример_84 (+)-(2R,3S,5R, 1 *R,2'S)-2-( 1 -Апетамидо-2-метокси)бутил-3-(ццспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
267
84А. шрет-Бутилестер HaCiHZR^S^RJ'R^'Sj-l-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо-2-метокси)бутил-3-(цис-пропен-1 ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина mpe/и-Бутил естер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (22 mg, 0.05 mmol) се привежда във взаимодействие с метилйодид (0.016 mL, 0.25 mmol), калиев хидроксид (14 mg, 0.25 mmol) и 18-краун-6 (0.7 mg, 0.0025 mmol) в Ν,Ν-диметилформамид (2 mL) при стайна температура в продължение на 23 часа. След това към реакционната смес се прибавя вода (5 mL), последвана от естракция с етер (2 х 10 mL). Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел с използване на 66% етилацетат/хексани, като дава съединението, посочено в заглавието, под формата на безцветно масло (добив: 5.2 mg, 23%).
MS: (М+Н)+ = 455, (М-Н)‘ = 453.
84R. (+)-(2R,3S,5R,LR,2lS)-2-(l-AneTaMHno-2-MeTOKCH)6yTHfl.-3-(imcпропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване трети-бутилестер на на (+)-(2R,3S,5R,rR,2'S)4-mpem-6yTOKCHKap6oHmi-2-(l-aneTaMHflo-2метокси)бутил-3-(^мс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна
268 киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(цнспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 4.7 mg, 98%).
ХН NMR (DMSO-d6) δ 7.96 (d, J= 9.2Hz, IH), 5.50 (m, IH), 5.24 (m, IH), 4.25 (m, 2H), 3.70 (m, IH), 3.23 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.62 (dd, J=7.0,1.8Hz, 3H), 1.39 (m, IH), 0.77 (t, J=7.3Hz, 3H).
MS: (M+H)+= 299, (M+Na)+= 321, (M-H)’ = 297.
Пример 85 (±)-(2R,3S,5R,1,R,2lR)-2-(l-AiieTaMHflO_-2-MeTOKCH)6yTHn-3-(z<ucпропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооттетната киселина
85А. трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R.l’R.2'R)-l-mpemбутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидог2-метокси) бутил-3-(цис-пропен-1ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'R)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (17 mg, 0.04 mmol) се привежда във взаимодействие с метилйодид (28 mg, 0.19 mmol), калиев хидроксид (8 mg, 0.19 mmol) и 18-краун-6 ( 0.002 mmol) в Ν,Νдиметилформамид (1.5 mL) в продължение на 6 часа при стайна температура. След това към реакционната смес се прибавя вода (5 mL), последвана от естракция с етер (2 х 10 mL). Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и
269 се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел с използване на 50% етилацетат/хексани, като дава съединението, посочено в заглавието, (добив: 5 mg, 29%).
MS: (М+Н)+ = 455, (М-Н)' = 453
85В.(+)-(2R,3S,5R, 1 ^,2^)-2-( 1 -Ацетамидо-2-метокси)бутил-3^нспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHa-2-(l-a4eTaMHflo-2метокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(гщспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 4 mg, 95%).
1Н NMR (DMSO-d6) δ 8.00 (d, J=9.8Hz, 1H), 5.57 (m, 1H), 5.35 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.28 (m, 1H),3.95 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.80 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.60 (m, 3H), 1.43 (m, 2H), 0.82-(t, J=7.31Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 299, (M-H)' = 297.
Пример 86
270 (+)-(2R,3S,5R, 1^.248)-2-(1-Аттетамидо-2-метокси-3-метил)бутил-3(цнс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
86А. mpem-Бутилестер на (±)(2R,3S,5RjrR,2'S)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-метокси-3-метил)бутил-3-(1ЩСпропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 84А, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oH№i-2-(l-aHeTaMHflo-2хидрокси-3-метил)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на mpem-бутилестер на (±)(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-a4eTaMHflo-2хидрокси)бутил-3-(цнс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина.
ОН if о
TFA
86В. (±)-(2R,3S,5R, l'R,248)-2-(1-Ацетамидо-2-метокси-3-метил)бутилi
3-(ццс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооп,етната киселина
271
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване трет-бутилестер на на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6offlM-2-(l-aijeTaMHflo-2метокси-3-метил)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R,lR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-aijeTaMWjo-2хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина.
Пример_87 (ж^ДОЗБ^Д^Д^^ДЧ-Ацетамидо^-метокси-З-метшДбутил-З(цнс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
87А. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,l'R,2lR)-1-mpemбутоксикарбонил-2-(1-аттетамидо-2-метокси-3-метил)бутил-3-(цисг ф пропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно f •I метода, описан в Пример 84А, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oH^-2-(l-a4eTaMHflo-2· хидрокси-3-метил)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHfl-2-(l-a4eTaMHflO-2хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 6.8 mg, 33%).
j MS: (М+Н)+ = 469, (M+Na)+ = 491, (М-Н)‘ = 467.
272
ΌΗ
Ύ
Ο
TFA
87Β. (+)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'R)-2-( 1 - Ацетамидо-2-метокси-Зметил)бутил-3-(цпс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'R)- 1-трети-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2метокси-3-метил)бутил-3-(цпс-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-aHeTaMnno-2хидрокси)бутил-3-(цпс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 6.6 mg, 100%).
ХН NMR (DMSO-d6) δ 7.65 (d, J= 9.2Hz, 1H), 5.43 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.17 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 1.80 s, 3H), 1.78 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.57 (dd, J= 6.7,1.2Hz, 3H), 0.94 (d, J= 6.7Hz, 3H), 0.82 (d, J= 6.7Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 313, (M+Na)+ = 335, (M-H)' = 311.
Пример 88 (±) (2R,3S,5R, 1^,2^)-2-( 1-Ацетамидо-2-метокси)пентил-3-(цпспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооттетната киселина
273
88А. mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,TR,2lS)-l-/22pemбутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо-2-метокси)пентил-3-(цме-пропен-1 Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 84А, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2К,35,5К,ГК,2'5)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2хидрокси)пентил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 11.9 mg, 36%).
MS: (М+Н)+ = 469, (M+Na)+= 491, (M-H)’ = 467.
Г ο
TFA
88B. (+)-(2R,3S,5R,rR,2*S)-2-(1 -Ацетамидо-2-метокси)пентил-3-(ццспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина,_сол на трифлуорооцетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2В,38,5В,1^,2'8)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2метокси)пентил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 11.5 mg, 100%).
ХН NMR (DMSO-d6) δ 7.95 (d, J= 9.8Hz, 1H), 5.49 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.22 (m, 1H), 3.18 (m,
2ΊΑ,
IH), 2.40 (m, IH), 1.85 (s, 3H), 1.66 (m, IH), 1.62 (m, 3H), 1.58 (m, IH),
1.38 (m, IH), 1.27 (m, 2H), 0.86 (t, J= 7.3Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 313, (M+Na)+ = 335, (M-H)’ = 311.
Пример 89 (+)-(2R,3S,5R,1Ή,21^)-2-(1-Атт£тамидо-2-метокси)пентил-3-(цмспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооттетната киселина
89А. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,TR,2lR)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-метокси)-пентил-3-(цис-пропен1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 84А, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-aiteTaMHflo-2хидрокси)пентил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 4.3 mg, 21%).
MS: (М+Н)+ = 469, (M+Na)+ = 491, (M-H)’ = 467.
TFA
275
89В. (±)-(2R,3S,5R, 1^,2^)-2-( 1-Ацетамидо-2-метокси)пентил-3-(цмспропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооттетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHra-2-(l-an,eTaMHflO-2метокси)пентил-3-(цис-пропен-Пил )-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(г<11Спропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 4.8 mg, 100%).
'll NMR (DMSO-d6) δ 7.70 (d, J= 9.8Hz, IH), 5.45 (m, IH), 5.24 (m, IH), 4.40 (m, IH), 4.25 (m, IH), 3.57 (t, J= 8.5Hz, IH), 3.40 (m, IH), 3.35 (s, 3H), 3.17 (m, IH), 2.42 (m, IH), 1.82 (s, 3H), 1.69 (m, IH), 1.56 (dd, J= 7.1, 1.2Hz, 3H), 1.24 (m, 4H), 0.88 (t, J= 7.0Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 313, (M+Na)+ = 335, (M-H)’ = 311
Пример 90 (+)-(2R,3S,5R, 1 ,Р,2'8)-2-(1-А1тетамидо-2-метокси-2-алил)етил-3-(ццспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооттетната киселина
90А.трс/та-Бутил е.стер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpemбутоксикарбонил-271 -(ацетамидо-2-метокси-2-алил)етил-3-(цнсСъединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 84А, при използване на трет-бутилестер
276 на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6omm-2-(l-aijeTaMHflo-2хидрокси-2-алил)етил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 8 mg, 31%).
MS: (М+Н)+ = 467, (М-Η)’ = 465.
90В. (+)-(2R,3S,5R, 1^,2^8)-2-( 1-Ацетамидо-2-метокси-2-алил)етил-3(ццс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на ф трифлуорооцетната киселина | Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R, l'R,2'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2метокси-2-алил)етил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(ц«спропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 6 mg, 96%).
hl NMR (DMSO-d6) δ 8.02 (d, J=8.6 Hz, 1H),5.75 (m, 1H), 5.51 I © (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 5.05 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.74 (m,
2H), 3.26 (s, 3H), 3.18 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), ! 1.87 (s, 3H), 1.67 (m, 1H), 1.63 (dd, J=6.71,1.23 Hz, 3H).
MS: (M+H)+=311, (M-H)'=309.
j Пример 91 (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'R)-2-(1 -Ацетамидо-2-метокси-2-алил)етил-3-(цнспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на
277
A. трет-Бутилестер на (±).-(2R,3S3R,llR,2lR)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-аттетамидо-2-метокси-2-алил)етил-3-(циспропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 84А, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2И,38,5К,1^,2^)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2хидрокси-2-алил)етил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 4.0 mg, 16%).
MS: (М+Н)+ = 467, (M-H)’ = 465.
В. (+)-(2Б.38^,1^,2^)-2-(1-Ацетамидо-2-метокси-2-алил)етил-3(дцс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2В,38,5В,ГВ,2'В)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2метокси-2-алил)етил-3-(^ис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(цмс278 пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 3 mg, 96%).
ХН NMR (DMSO-d6) δ 7.75 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.75 (m, 1H), 5..47 (m, 1H), 5.24 (m, 1 H), 5.06 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.17 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.71 (m, 1H), 1.55 (dd, J=6.73,1.83 Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 311, (M-H)' = 309.
Пример 92 (+)-(2Е.38г5Е,1'Е,2'8)-2-(1-А11етамидо-2-хидрокси-4-винил)бутил-3(цне-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карб0ксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина.
ч
92А. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,llR,2'S)- и (+)г (2R,3S,5R,rR,2lR)-1-mpem-6yTOKCHKap6oHHa-2-(l-ai];eTaMHflO-2хипрокси-4-винил)бутил-3-(цце-пропен-1-ил)-пиролидин-5Съединенията, посочени в заглавието, се получават съгласно метода, описан в Пример 41 В, при използване на 1-бутен-4-илмагнезиев бромид на мястото на етилмагнезиев бромид, при което се получава трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси-4-винил)бутил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.0030 g, 6%) и трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'R)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси-4-винил)бутил-3-(цис-пропен-1ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.0145 g, 28%).
279 (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S) MS: (M+H)+=467, (M+Na)+=489, (2M+Na)+=955, (M-H)*=465;
(+)-(2R,3S,5R,l’R,2'R) MS: (M+H)+=467, (M+Na)+=489, (2M+Na)+=955, (M-H)=465.
92B. (+)-(2R,3S,5R, 1 *R,248)-2-(1 -Ацетамидо-2-хидрокси-4винил)бутил-3-(дмс-пропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооттетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHra-2-(l-ai(eTaMHflo-2хидрокси-4-винил)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото i на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHM-2-(l-aiteTaMHflo-2хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.0027 g, 100%).
2Н NMR (DMSO-d6) δ 8.93 (bs, IH), 7.90 (d, J=9.2 Hz, IH), 5.80 (m, IH), 5.48 (m, IH), 5.28 (m, IH), 5.00 (dd, J=17.1, 1.8Hz, IH), 4.94 (dd, J=10.4,1.8Hz, IH), 4.29 (bt, J=8.3Hz, IH), 4.03 (m, IH), 3.71 (m, IH), 3.49 (m, IH), 3.15 (квинтет, J=8.5Hz, IH), 2.41 (dt, J=12.8,7.3Hz, IH), 2.16 (m, IH), 2.05 (m, IH), 1.83 (s,i 3H), 1.79-1.75 (m, IH), 1.64 (m, IH), 1.58 (dd, J=6.7,1.8Hz, 3H), 1.34 (m, 2H).
I
MS: (M+H)+ = 311, (M+Na)+ = 333, (M-H)‘ = 309, (M+CF3COO·)· = 423.
Пример 93
280 (±)(2К,38,5К,ГК,2|К)-2-(1-Ацетамидо-2-хидрокси-.4-винил)бутил-3(цнс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина.
93A. (+)-(2R,3vS,5R,1 ^,2^)-2-( 1-Ацетамидо-2-хидрокси-4Д винил) бутил-3-(цмс-пропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oH№i-2-(l-aneTaMHflO-2хидрокси-4-винил)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R, 1 'R,2'S) - 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2хидрокси)бутил-3-(гщс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.0027 g, 100%).
С ХН NMR (DMSO-d6) δ 7.68 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 5.81 (m, 1 H), 5.48 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 5.01 (dd, J=17.1, 1.8Hz, 1H), 4.95 (dd, J=10.3, 1.7Hz, 1H), 4.43 (t, J=8.5Hz, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.56 (t, J=8.9Hz, 1H), 3.16 (квинтет, J=8.9Hz, 1H), 2.42 (dt, J=12.8, 7.3Hz, 1H), 2.11 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.72 (dt, J=12.8, 9.8Hz, 1H), 1.55 (dd, J=6.7, 1.8Hz, 3H), 1.5-1.35 (m, 2H).
MS: (M+H)+ = 311, (M+Na)+ =. 333, (M-H)' = 309, (M+CF3COQ·)' = 423, (2M-H)· = 619.
шмммм·
281
Пример 94 (+)-(2КДЧ,5ИДЧк,2^,3,$)-2-(1-Ап1етамидо-2-метокси-3-метил)пентил3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
94А. mpcm-Бутил естер на (+)-(2R,3S,5R.,TR,2lS,3lS)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-метокси-3-метил)пентил-3-(щ/спропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 84А, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S,3'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHM-2-(lацетамидо-2-хидрокси-3-метил)пентил-3-(цмс-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-aHeTaMHflo-2хидрокси)бутил-3-(дмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина.
94В. (±)-(2R,3S,5R, 1 ^,2^8,3^)-2-( 1-Ацетамидо-2-метокси-Зметил)пентил-3-(цмс-пропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер
I
282 на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S,3'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHH^-2-(lацетамидо-2-метокси-3-метил)пентил-3-(цпс-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R, 1R,2'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2хидрокси)бутил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина.
Пример 95
(±)-(2R,3S,5R,1lRS)-2-(1-AnleTaMHflo-2-OKCO-2-xenTa^yQpoпропил)етил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидинг5-карбоксилна киселина, сол на^трифлуорооцетната киселина
А. трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rRS)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-оксо-3-хептафлуородропил)етилг 3-(цмс-пропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 42А, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'RS)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHmi-2-(l-aneTaMHflO2-хидрокси-3-хептафлуоропропил)етил-3-(цмс-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R, l'R,2'R)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2хидрокси)бутил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 6.8 mg, 88%).
MS: (М+Н)+ = 579, (М-Н) = 577.
283
95В. (±)-(2R,3S,5R, 1 'RS)-2-( 1 -Ацетамидо-2-оксо-2хептафлуороттропил)етил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина, сол на трифлуорооттетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rRS)-l-mpem-6yTOKCHKap6offiui-2-(l-aneTaMHflo-2оксо-3-хептафлуоропропил)етил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R, l'R,2'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.0037 g, 100%).
MS: (М+Н)+ = 423, (М-Н)' = 421.
Пример 96 (+)-(2R,3S,5R, 1 'RS)-2-( 1 -Ацетамидо-2-оксо-2-хептафлуоропропил)етил-3-(цнс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
96А. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,1'RS)-1-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-оксо-3-хептафлуоропропил)етил3-(цнс-пропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина
284
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 42А, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,lR,2'S)4-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-aijeTaMHflo-2хидрокси-3-хептафлуоропропил)етил-3-(цпс-пропен- 1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-aijeTaMHflo-2хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 6.8 mg, 88%).
MS: (М+Н)+ = 579, (М-Н)' = 577.
96В.(±)-(2К,35,5К,ГК8)г2г(1гА11дтамидог2гОксОг2зхептафлуор£)_г пропил)етил-(цпс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHwi-2-(l-aneTaMHflo-2хидрокси-3-хептафлуоропропил)етил-3-(цис-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,lR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oH№i-2-(l-aHeTaMnao-2хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.0037 g, 100%).
MS: (М+Н)+ = 423, (М-Н)’ = 421.
Пример 97 (+)-(2R,3S,5R, 1 'R)-2-( 1 - Ацетамидо-2-оксо)пентил-3-(цмс-пропен-1ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
285
97A. трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-оксо)пентил-3-(цис-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 42А, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHMi-2-(l-aueTaMmio-2хидрокси)пентил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (2R,3S,5R,1'R,2'S)-1трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 14 mg, 58%).
MS: (М+Н)+ = 453, (M+Na)+ = 475; (M-H)’ = 451.
97R. (+)(2R,3S,5R, 1 'R)-2-( 1 - Ацетамидо-2-оксо)пентил-3-(цнс-пропен1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина.
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR)-l-mpem-6yTOKCHKap6omm-2-(l-a4eTaMH/io-2оксо)пентил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(цисa
286
пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 1.4 mg, 28%).
ХН NMR (DMSO-d6) δ 8.31 (d, J=8.3Hz, Ш), 5.40 (m, 1H),5.19 (br t, IH), 4.26 (t, J=6.8Hz, IH), 3.63 (t, J=8.3Hz, IH), 3.35 (m, IH), 2.97 (m, IH), 2.45 (m, IH), 2.34 (dt, J=3.4. 7.4Hz, IH), 2.20 (m, IH), 1.84 (s, 3H), 1.58 (dd, J=2, 4.3Hz, 3H), 1.43 (m, 3H), 0.82 (t, J=7.3Hz, 3H).
MS: (M-H)’ = 295; (M+H)+ = 297, (M+Na)+ = 319.
Пример 98 (+)-(2R,3S,5R,TR)-2-(1 -Аттетамидо-2-оксо)бутил-3-(цш>пропен-1 -ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооттетната киселина.
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-aijeTaMHflo-2оксо)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, получен в Пример 42А, на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-aijeTaMHAO-2хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 5.0 mg, 100%).
NMR (DMSO-d6) δ 8.52 (d, J= 8.6Hz, IH), 5.47 (m, IH), 5.15 (m, IH), 4.54 (m, IH), 4.39 (dd, J= 11.0, 6.7Hz, IH), 3.84 (t, J= 9.2Hz,
IH), 3.17 (m, IH), 2.50 (m, IH), 2.38 (rii, IH), 2.33 (m, IH), 1.83 (s, 3H),
1.63 (m, IH), 1.58 (dd, J= 6.7,1.8Hz, 3H), 0.94 (t, J= 7.5Hz, 3H).
287
MS: (M+H)+ = 283, (M+Na)+ = 305, (M-H)’ = 281.
ripHMeps 99-115
Съединенията, посочени в заглавието, се получават съгласно методите, описани в Примери 20 и 40-42 при използване на съответните реагенти.
Пример 99
СН3
AcHN.4
,ОН (+)-(2R,3S,5R, 1 'R)-2-( 1 - Ацетамидо-2-оксо-2-алил)етил-3-(цмс-пропен: i
1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
‘н NMR (DMSO-d6) δ 8.38 (d, J= 8.5Hz, 1H), 5.73 (m, 1H), 5.37 (m, 1H), 5.05 (m, 3H), 4.32 (t, J= 7.9Hz, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.13 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.51 (dd, J= 5.5, 1.2Hz, 3H), 1.44 (m, 1H).
MS: (M+H)+ = 295, (M-H)’ = 293.
Пример.ЮО
AcHN.
ΌΗ
TFA (+)-(2И,38;5И.ГИ)-2-(1-Ат1етамипо-2-оксо-3-метил)бутил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
288 ‘н NMR (DMSO-d6) δ 8.64 (d, J= 8.5Hz, 1H), 5.59 (m, 1H), 5.08 (d, J= 17.1 Hz, 1H), 5.02 (d, J= 9.8Hz, 1H), 4.65 (t, J= 8.6Hz, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.82 (t, J= 9.2Hz, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.80 (m, 1H), 1.03 (d, J= 6.7Hz, 3H), 0.97 (d, J= 6.7Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 283, (M+Na)+ = 305, (M-H)’ = 281.
Пример 101
(±)-(2R,3S,5R,rR)-2-(1-ApeTaMHflQ-2-QKCo)npoinui-3-BHHmпиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина ХН NMR (DMSO-d6) δ 8.96 (d, J= 7.9Hz, 1H), 5.71 (m, 1H), 5.27 (d, J=17.7Hz, 1H), 5.17 (d, J=11.0Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.24 (m, 1H).
MS: (M+H)+ = 255, (M+Na)+ = 277, (M-H)’ = 253.
Пример 102
(+)-(2R,3S,5R, 1 'R )-2-(1 -Аттетамидо-2-оксо)бутил-3-винил-пиролидин5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
289 *H NMR (DMSO-d6) δ 8.61 (d, J= 8.5Hz, 1H), 5.60 (m, 1H), 5.10 (d, J= 17.7Hz, 1H), 5.03 (dd, J= Д0.4,1.2Hz, 1H), 4.54 (t, J= 8.5Hz, 1H), 4.38 (dd, J= 11.0, 6.7Hz, 1H), 3.86 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.37 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.82 (m, 1H), 0.94 (t, J= 7.0Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 269, (M+Na)+ = 291, (M-H)' = 267.
Пример 103
(+)-(2R,3S,5R 1 'R)-2-(1 -Ацетамидо-2-оксо)пентил-3-винилниролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина *Н NMR (DMSO-d6) δ 8.60 (d, J= 9.7Hz, 1H), 5.60 (m, 1H), 5.07 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 1.86 (s,I3H), 1.82 (m, 1H), 1.47 (m, 2H), 0.87 (t, J= 5.8Hz, 3H).
• MS: (M+H)+ = 283, (M+Na)+ = 305, (M-H)' = 281.
Пример 104
(+)-(2R,3S,5R, 1 'R)-2-(1 -Ацетамидо-2-хйдрокси)етил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина, срл на трифлуорооцетната киселина
290 hl NMR (DMSO-d6) δ 8.00 (d, J= 9.9Hz, IH), 5.63 (m, IH), 5.08 (m, IH), 4.98 (m, IH), 4.35 (m, IH), 4.25 (m, IH), 4.08 (m, IH), 3.55 (m, IH), 3.45 (m, IH), 3.38 (m, IH), 2.83 (m, IH), 2.33 (m, IH), 1.78 (s, 3H).
MS: (M+H)+ = 243, (M+Na)+ = 265, (M-H)' = 241.
Пример 105
(+)-(2R,3S,5R, 1 'В,2'8)-2-(1-Аттетамидо-2-хидрокси)пропил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
NMR (DMSO-d6) δ 7.96 (d, J=9.7Hz, IH), 5.74 (m, IH), 5.12 (m, IH), 5.03 (m, IH), 4.27 (m, IH), 3.96 (m, IH), 3.77 (m IH), 3.65 (m, IH), 2.87 (m, IH), 2.38 (m, IH), 1.82 (s| 3H), 1.80 (m, IH), 1.08 (d, J= 6.0Hz, 3H). ;
MS: (M+H)+ = 257, (M+Na)+ = 279, (М-Η) = 255.
i
Пример 106
(+)-(2R,3S,5R, 1 'R,2S)-2-(1 - Ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина ’ll NMR (DMSO-d6) δ 7.99 (d, J= 9.0Hz, IH), 5.75 (m, IH), 5.13 (d, J= 17.1Hz, IH), 5.04 (d, J= 10.5Hz, IH), 4.27 (t, J= 8.4Hz, IH), 4.04
291
(m, IH), 3.78 (m, IH), 3.48 (m, IH), 2.89 (m, IH), 2.40 (m, IH), 1.88 (m, IH), 1.85 (s, 3H), 1.54 (m, IH), 1.28 (m, IH), 0.86 (t, J= 7.2Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 271, (M+Na)+ = 293, (M-H)' = 269.
(+)-(2К,38,5К,ГК,2|8)-2-(1-Ацетамидо-2-хидрокси)пентил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина, бол на трифлуорооцетната киселина ХН NMR (DMSO-d6) δ 7.99 (d, J= 9.9Hz, IH), 5.75 (m, IH), 5.08 (m, 2H), 4.28 (m, IH), 4.03 (m, IH), 3.77 (m, IH), 3.52 (m, IH), 2.88 (m, IH), 2.40 (m, IH), 1.86 (s, 3H), 1.75 (m, IH), 1.45 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 0.87 (t, J= 5.9Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 285, (M+Na)+ = 307, (M-H)’ = 283.
Пример+ЮЕ
(+)-(2R,3S,5R, ΐ 'R,2'S)-2-( 1 -Ацетамидо-2-хидрокси,-3-метил)бутил-3винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина !Н NMR (DMSO-d6) δ 7.97 (d, J= 9.3Hz, IH), 5.75 (m, IH), 5.12 (d, J= 17.1 Hz, IH), 5.04 (d, J= 11.2Hz,: IH), 4.24 (m, IH), 4.13 (m, IH),
3.74 (dd, J= 9.8, 6.1Hz, IH), 3.44 (dd, J= 10.3, 2.0Hz, IH), 2.87 (m, IH),
292
2.40 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.75 (m, 1H), 0.89 (d, J= 6.8, 3H), 0.75 (d, J= 6.8Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 285, (M+Na)+ = 307, (M-H)’ = 283.
Пример 109
(+)-(2R,3S,5R, 1 ^,2^)-2-(1 -Ацетамило-2-хипрокси-2ттиклопропил)етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, .сол на трифлуорооцетната киселина
Д NMR (DMSO-d6) δ 7.81 (d, J= 10.0Hz, 1H), 5.73 (m, 1H), 5.05 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.20 (m 1H), 3:90 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 0.88 (m, 1H), 0.45 (m, 1H), 0.35 (m, 2H), 0.11 (m, 1H).
MS: (M+H)+ = 283, (M+Na)+ = 305, (M-H)’ = 281.
i
Пример 110
! TFA
(+)-(2ИАЧ.5И.ГК,2|И)-2-(1-Ацетамидо-2-хицрокси)пропил-3-винил_пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
Д NMR (DMSO-d6) δ 7.77 (d; J= 9.7Hz, 1H), 5.72 (m, 1H), 5.07 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.95 (m 1H), 3.57 (m, 1H), 2.86 (m,
1H), 2.43 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.84 [(s, 3H), 1.04 (d, J= 6.0Hz, 3H).
293
MS: (M+H)+ = 257, (M+Na)+ = 279, (M-H)* = 255.
Пример 111 ” \
(+)-(2И.38.5И,1'И.2'И)-2-(1-Апетамидо-2-хидрокси)бутил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина, сЬл на трифлуорооцетната киселина !Н NMR (DMSO-d6) δ 7.72 (d, J= 9.8Hz, IH), 5.73 (m, IH), 5.08 (d, J= 17.1Hz, IH), 5.03 (d, J= 10.4Hz, IH), 4.41 (m, IH), 4.13 (m, IH), 3.68 (m, IH), 3.63 (m, IH), 2.88 (m, lH)f 2.44 (m, IH), 1.90 (m, IH), 1.83 (s, 3H), 1.38 (m, 2H), 0.84 (t, J= 7.3Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 271, (M+Na)+ = 293, (M-H)’ = 269.
Пример_112
ii (+)-(2В.38.5И,ГВ,2|И)-2-(1-Апетамидо-2-хид|рокси)пентил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина ‘н NMR (DMSO-d6) δ 7.72 (d, J= 9.9Hz, IH), 5.72 (m, IH), 5.06 (m, 2H), 4.42 (m, IH), 4.09 (m, IH), 3.77 (m, IH), 3.61 (m, IH), 2.87 (m,
IH), 2.43 (m, IH), 1.90 (m, IH), 1.83 (s, 3H), 1.37 (m, 2H), 1.27 (m, 2H),
0.87 (t, J= 5.9Hz, 3H).
294
MS: (М+Н)+ = 285, (M+Na)+ U 307, (М-Н)’ = 283.
Пример 113 \
(+)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'R)-2-( 1 -Ацетамидо-2-хидрокси-3-метил)бутил_-3винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооттетната киселина ХН NMR (DMSO-d6) δ 7.71 (d, J= 9.3Hz, IH), 5.70 (m, IH), 5.08 (d, J= 17.1 Hz, IH), 5.03 (d, J= 10.3Hz, IH), 4.42 (m, IH), 4.25 (m, IH), 3.61 (m, IH), 3.35 (dd, J= 8.3, 2.5Hz, IH), 2.90 (m, IH), 2.44 (m, IH), 1.92 (m, IH), 1.82 (s, 3H), 1.58 (m, 1Η)ί 0.95 (d, J= 6.8Hz, 3H), 0.79 (d, J= 6.4Hz, 3H).
MS: (М+Н)+ = 285, (M+Na)+ = 307, (М-Н)‘ = 283.
Пример 114
(+)-(2R,3S,5R, 1 ^,2^)-2-(1-Ацетамидо-2-хидрокс1ь2ттиклопропил)етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооттетната киселина 2Н NMR (DMSO-d6) δ 7.94 (d, J= 9.6Hz, IH), 5.76 (m, IH), 5.12 (m, 2H), 4.40 (m, IH), 4.21 (m, IH), 3.90 (m, IH), 3.53 (m, IH), 3.13 (m,
IH), 2.81 (m, IH), 2.25 (m, IH), 1.87 (s, 3H), 0.90 (m, IH), 0.47 (m, IH),
0.37 (m, 2H), 0.15 (m, IH).
295
MS: (M+H)+ = 283, (M+Na)+ = 305, (M-H)' = 281.
Пример 115
(+)(2R,3S.5R,1'R,24^)-2-(1-Ацетамидо-2-хидрокси-4-метил)пентил-3ф винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина ХН NMR (DMSO-d6) δ 7.71 (d, J= 9.7Hz, 1H), 5.83 (m, 1H), 5.06 (d, J= 17.1Hz, 1H), 5.02 (d, J= 10.3Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.59 (t, J= 8.8Hz, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.71 (m, 1H), 1.34 (m, 1H), 1.07 (m, 1H), 0.89 (d, J= 6.8Hz, 3H), 0.86 (d, J= 6.3Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 299, (M+Na)+ = 321, (M-H)' = 297.
Пример .116
Ф (+)-(2РД8.5К,ГР)-2-(1-Аттетамидо-2-хидрокси-2-метил)пропил-3винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
116А. трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,1'R)-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -аттетамидо-2-хидрокси-2-метил )пропил-3винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина
296 mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R)-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-2-оксо)пропил-3-винил-пиролидин-5карбоксилна киселина (11 mg, 0.027 mmol) се привежда във взаимодействие с метилмагнезиев бромид (ЗМ) ( 0.05 mL, 0.134 mmol) в THF (2 mL) при 25°С в продължение на 2 часа. Реакционната смес се гаси с насител воден разтвор на амониев хлорид (2 mL) и вода (2 mL), след което се екстрахира с дихлорометан (2x5 mL). Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматиграфия върху силикагел с използване на 2/1: етилацетат/хексан, като дава съединението, посочено в заглавието (добив: 1.9 mg, 17%).
MS: (М+Н)+ = 427, (М-Н)’ = 425.
116R.(±)-(2R,3S,5R,1 'R)-2-(l -Ацетамидо-2-хипрокси22--метил)пропилЗ-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2К,38,5К,1^)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2хидрокси-2-метил)пропил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(г<мспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 1.6 mg, 99%).
297 XH NMR (DMSO-d6) δ 7.70 (d, J=9.9Hz, IH), 5.75 (m, IH), 5.02 (m, 2H), 4.37 (m, IH), 4.15 (m, IH), 3.61 (m, IH), 2.78 (m, IH), 2.41 (m, IH), 1.81 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.12 (s, 3H).
MS: (M+H)+ = 271, (M+23)+ = 293, (M-H)' = 269.
Пример 117 (+)-(2R,3S,5R, 1 *R)-2-( 1 -Ацетамидо-2-хидрокси-2-етил)бутил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
117 А. трет-Бутил е етер на (+)-(2R.3S,5R, l'R)-третбутоксикарбонил-2-(1-аттетамидо-2-хидрокси-2-етил)бутил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутил естер на (±)-(2R,3S,5R,l'R)-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-2-оксо)бутил-3-винил-пиролидин-5!
карбоксилна киселина (37 mg, 0.087 mmol) се привежда във взаимодействие с етилмагнезиев бромид (3 М) ( 0.15 mL, 0.44 mmol) в THF (5 mL) в продължение на 2 часа при 25 °C. Реакционната смес се гаси с наситен воден разтвор на амониев хлорид (5 mL) и вода (5 mL), след което се екстрахира с дихлорометан (2 х 10 mL). Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматиграфия върху силикагел с използване на 2/1: етилацетат/хексан, като дава съединението, посочено в заглавието (добив: 14 mg, 35%).
MS: (М+Н)+ = 455, (М-Н)' = 453.
298
117В. (+)-(2R.3S,5R.1'R)-2-( 1 -Апетамидо-2-хидрокси-2-етил)бутил-3винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, .сол на трифлуорооцетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR)-l-mpem-6yTokcHKap6oHWi-2-(l-aneTaMHflo-2хидрокси-2-етил)бутил-Звинил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(ц«с-пропен-1ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 5.8 mg, 98%).
1 Н NMR (DMSO-d6) δ 7.62 (d, J=9.6Hz, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.03 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.88( m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.55-1.30 (m,4H), 0.86 (m, 6H).
MS: (M+H)+ = 299, (M-H)' = 297.
Пример 118 (+)-(2В,35,5В,1'5)-2-(1-Ацетамидо)алил-3-(цис-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
О*Ви
299
118А. mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5RJ'S)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо)алил-3-(цне-пропен-1-ил)Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 20К, при използване на трет-бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHKap6offlui-2-(l-aijeTaMHflo-2формил)метил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-формилпиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 15.3 mg, 61.4%).
MS: (М+Н)+ = 409.
SB. (±)-(2R,3S,5R,1 'S)-2-(1 -Апетамидо)алил-3-(цме-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-aHeTaMHflo)anmi3-(цнс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото i
на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(цнс-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 13.1 mg, 100%).
ХН NMR (DMSO-d6): δ 1.58 (dd, ЗН), 1.74 (dt, 1Н), 1.88 (s, ЗН),
2.41 (dt,lH), 3.17 (m, 1H), 3.56 (dd, Щ), 4.35 (dd, 1H), 4.70 (dd, 1H),
5.22-5.30 (m, 3H), 5.51 (m, 1H), 5.82 (m, 1H), 8.15 (d, 1H), 9.18 (br s,
2H).
MS: (M+H)+= 253.
Пример 1.19
300 (+)-(2R;3S,5R,1'S)-2-(1-AueTaMHffO-2-(b(uc и трднс)бутен-1-ил)-3-(ццспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
AcHN.
119А. трет-Бутил естер на (±)-(2R,3S,5R,rS)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1 -ацетамидо-2-(цис и трднс)бутен-1-ил)-3-(цпепропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 20К, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHiui-2-(l-aijeTaMHflo-2формил)метил-3-(цнс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-формилпиролидин-5-карбоксилна киселина и етилтрифенилфосфониев бромид на мястото на метилтрифенилфосфониев бромид (добив: 12.4 mg, 48.2%).
MS: (М+Н)+ = 423.
301
119В. (±)-(2R,3S>5R,rS)-2-(1-AneTaMHflO-2-(^MC и транс)бутен- 1-ил)3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина,хол на трифлуорооцетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R, l'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2- (цис и транс) бутен-1-ил )-3-(^«с-пропен-Тил )-пиролидин-5-карбоксил па киселина на мястото на mpcm-бутилеетер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 11.8 mg, 100%).
LH NMR (DMSO-d6): δ 1.63 (dd, ЗН), 1.66 (dd, ЗН), 1.74 (m, 1Н), 1.88 (s, ЗН), 2.41 (dt, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.50 (dd, 1H), 4.34 (dd, 1H), 4.95 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 5.39 (m, 1H), 5.53 (m, 1H), 5.68 (m, 1H), 8.21 (d, 1H), 9.18 (brs, 2H).
MS: (M+H)+ = 267.
Пример 120 (+)-(2R,3S,5R,l'S)-2-(l-Ацетамид,o-З,3-диметид)алил-3-(ь(МС-пролен-Т ип)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната
120A. mpcm-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,rS) J-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-3,3-диметил)алил-3-(цис-пропен-1= ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 20К, при използване на трет- бутилестер
302 на (±)-(2К,38,5К,1'8)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2формил)метил-3-(цнс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-формилпиролидин-5-карбоксилна киселина и на изопропилтрифенилфосфониев бромид на мястото на метилтрифенилфосфониев бромид (добив: 8.2 mg, 25.9%).
MS: (М+Н)+ = 437.
TFA
120В. (+)-(2В,38,5В,Г5)-2-(1-Ацетамидо-3,3-диметил)алил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHM-2-(l-a4eTaMHflo-3,3диметил)алил-3-(ц^с-пропен-1~ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 7.5 mg, 100%).
ХН NMR (DMSO-d6): δ 1.53 (dd, ЗН), 1.57 (s, ЗН), 1.61 (s, ЗН), 1.66 (m, IH), 1.77 (s, ЗН), 2.32 (dt, IH), 3.07 (m, IH), 3.39 (dd, IH), 4.26 (m, IH), 4.75 (m, IH), 5.07 (d, IH), 5.15 (m, IH), 5.44 (m, IH), 8.06 (d, IH).
MS: (M+H)+ = 281.
303
I
Пример 121 (±)-(2R,3S,5R,l'S)-2-(1 - Ацетамидо-2-(ццс и трднс)пентен-1-ил)-3(цнс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
121 А. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R, 1'S)-1-третбутоксикарбонил-2-(1 -аттетамидо-2-(цис и трднс)пентен-1-ил)-3(цнс-пропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример.. , при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-a4eTaMHflo-2формил)метил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-формилпиролидин-5-карбоксилна киселина и на н-бутил-трифенилфосфониев бромид на мястото на метилтрифенилфосфониев бромид (добив: 21.0 mg, 66.2%).
MS: (М+Н)+ = 437.
121 В. (+)-(2R,3S,5R, 1 'S)-2-( 1 -Апетамидо-2-(цнс и трд»с)пентен- 1-ил)3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
304
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на mpem-бутилестер на (±)-(2К,38,5К,Г8)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-(цис и тр«нс)пентен-1-ил)-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на mpem-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 16.0 mg, 98.1%).
1Н NMR (DMSO-d6): δ 0.93 (t, ЗН), 1.62 (dd, ЗН), 1.75 (m, IH), 1.87 (s, ЗН), 2.07 (m, 2H), 2.40 (m, IH), 3.17 (m, IH), 3.50 (m, IH), 4.34 (m, IH), 4.94 (m, IH), 5.23 (m, IH), 5.34 (m, IH), 5.53 (m, IH), 5.58 (m, IH), 8.24 (d, IH), 9.25 (br s, 2H).
MS: (M+H)+ = 281.
Пример 122 (+)-(2R,3S,5R,1'S)-2-(1 -Аттетамидо-4-хидрокси-2-(цмс и трднс)бутенг1
-ил)-3-(цт>пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина. сол на
122А. mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rS)-l-mpem_бутоксикарбонил-2-(1-апетамидо-4-(т^ет-бутилдиметилсилилокси)2-(цис и трднс)бутен-1-ил)-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин25карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример .., при използване на mpem-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHWi-2-(l-aijeTaMHflo-2формил)метил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна
305 киселина на мястото на mpem-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-формилпиролидин-5-карбоксилна киселина и на 4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-бутилтрифенилфосфониев бромид на мястото на метилтрифенилфосфониев бромид (добив: 23.1 mg, 66.9%).
MS: (М+Н)+ = 567.
122В. (±)-(2R,3S,5R,1 'S)-2-(1 -Ацетамидо-4-хидрокси-2-(цис и трйнс)бутен-1-ил)-3-(цмс-пропен-1-ил)=пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2В,38,5В,Г8)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-(цис и трянс)-4-хидрокси-бутенил-2-ил)-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин5-карбоксилна киселина на мястото на mpem-бутилестер на (±)(2В,38,5В,ГВ,2'8)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 16.9 mg, >100%).
!Н NMR (DMSO-d6): δ 1.67 (dd, ЗН), 1.78 (dt, IH), 1.91 (s, ЗН), 2.44 (m, IH), 2.50 (m, IH), 2.56 (m, IH); 2.65 (m, IH), 3.23 (m, IH), 3.54 (m, IH), 4.40 (m, IH), 4.47 (m, 2H), 5.01 (m, IH), 5.26 (m, IH), 5.54 (m, 2H), 5.63 (m, IH), 8.32 (d, IH), 9.27 (br s, 2H).
MS: (M+H)+ = 297.
306
Пример 123 (+)-(2R.3S,5R,1 'S)-2-(1 -Аттетамидо)бутил-3-винил-пиролидин-5карбоксилна киселина хидрохлорид
123А. трет-Бутилестер на (+)-(2К,ЗИ,5К)-1-бензил-2-винил-3-третбутилпифенилсилилоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутил е етер на (±)-(2R,3R,5R)-l-6eH3^-2-BHH^-3хидроксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (30.8 g, 97.1 mmol) се привежда във взаимодействие с mpem-бутилдифенилсилилхлорид (49.5 mL, 190.4 mmol) и имидазол в дихлорометан (650 mL) в продължение на 1 час при 0°С. Реакционната смес се гаси с метанол, след което се екстрахира с дихлорометан (600 mL). Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира i
във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматиграфия върху силикагел с използване на 2/1: хлороформ/хексан, като дава съединението, посочено в заглавието (добив: 52.9 g, 98%).
Ή NMR (CDCI3) 7.62-7.67 (m, 4H), 7.32-7.44 (m, 6H), 7.25-7.30 (m, 5H), 5.58-5.72 (m, IH), 5.06-5.14 (m, 2H), 3.90 (d, IH), 3.72-3.78 (m, IH), 3.58-3.68 (m, 2H), 3.44-3.52 (m, 2H), 2.26-2.40 (m, IH), 2.10-2.23 (m, IH), 1.68-1.78 (m, IH), 1.38 (s, 9H), 1.03 (s, 9H).
MS: (M+H)+ = 556.
307
123В. mpgm-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,rRS)-1-6eH3WT-2-(1,2пихипрокси)етил-3-трет-бутилдифенилсилилоксиметил-пиролидин5-карбоксштна киселина mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R)-l-6eH3^-2-BHHnn-3-mpemбутилдифенилсилилоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (22.7 g, 41 mmol) се привежда във взаимодействие с OsO4 (4%) (2.5 mL, 0.7 mol. %) и М-метилморфолиц-ЬГ-оксид (18.5 g, 2.77 екв.) в ацетон (500 mL) и вода (60 mL) в продължение на 48 часа при стайна температура. Реакционната смес се гаси с 10% воден разтвор на Na2S2O3 (200 mL). Реакционната смес се концентрира във вакуум и остатъкът се разделя между етилацетат и вода. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматиграфия върху силикагел с използване на 35% етилацетат/ хексан, като дава съединението, посочено в заглавието (добив: 11 g, 55%).
гН NMR (DMSO-d6) δ 7.58-7.63 (m, 5Н), 7.40-7.48 (m, 7Н), 7.207.35 (m, ЗН), 4.41-4.45 (m, 2Н), 3.98 (d, IH), 3.75-3.84 (m, 2H), 3.50-3.68 (m, 2H), 3.4-3.46 (m, IH), 3.16-3.25 (m, IH), 2.97-3.0 (m, IH), 2.09-2.28 (m, IH), 1.62-1.89 (m, IH), 1.34-1.39 (m, IH), 1.30 (s, 9H), .98, .96 (2s, 9H).
MS: (M+H)+ = 590.
TBDPSO—\
308
123C, трет-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'RS)-2-(l,2дихидрокси)етил-3-трет-бутилдифенилсилилоксиметил-пиролидин5-карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rRS)-l-6eH3wi-2-(l,2дихидрокси)етил-3-трет-бутилдифенилсилилоксиметил-пиролидин5-карбоксилна киселина (11 g, 18.7 mmol) се привежда във взаимодействие в среда на водород с налягане 1 атмосфера с 20% Pd(OH)2/C (5 g) в етанол (40 mL) и се разбърква енергично в продължение на 2.5 дни при стайна температура. Реакционната смес се филтрува и катализаторът се измива с метанол (3 х 30 mL). филтратът се изпарява във вакуум, като дава съединението, посочено в заглавието, под формата на масло (добив: 8 g, 94%)
TBDPSO—,
123D. трет-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,]'R)-l-mpem5утоксикарбонил-2-( 1,2-дихидрокси)етил-3-третбутилдифенилсилилоксиметил-пироЛидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 40D, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rRS)-2-(l,2-flHXHflpoKCH)eTmi-3-mpem-6yTwiдифенилсилилоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (2R,3R,5R,l'RS)-2-(l,2-flHxwipoKCH)етил-З-ацетоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина
309
Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматиграфия върху силикагел с използване на 35% етилацетат/хексан, като дава съединението, посочено в заглавието (добив: 20.5 g, 60%).
!Н NMR (DMSO-d6) 7.57-7.60 (m, 4Н), 7.38-7.48 (m, 6Н), 4.85,4.77 (2d, 1Н), 4.45-4.50 (m, 1Н), 4.02-4.10 (т, 1Н), 3.80-3.95 (т, 1Н), 3.73, 3.68 (2s, 1Н), 3.45-3.67 (т, 2Н), 3.18-3.28 (т, 2Н), 2.36-2.46 (т, 2Н), 1.86, 1.70 (2d, 1Н), 1.40, 1.35 (2s, 9Н), 1.32, 1.26 (2s, 9Н), 1.0, 0.98 (2s, 9Н).
MS: (М+Н)+ = 600.
TBDPSO—,
123Е. трет-Бутилестер на (±)-(2R.3R,5R,l'R)-l-mp£m2 бутоксикарбонил-2-(1-метансулфонилокси-2-ацетокси)етил-3-третбутилдифенилсилилоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R, 3R,5R, l'R)-1 -трет-бутоксикарбонил-2-(1,2-дихидрокси)етил-3-трет-бутилдифенилсилилоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (20.5 g, 34.2 mmol) се привежда във взаимодействие с оцетен анхидрид (16.1 mL, 171 mmol) и триетиламин (47.7 mL, 342 mmol) в дихлорометан (360 mL) при 0°С в продължение на 16 часа.
Реакционната смес се третира с метанол (35 mL) в продължение на 10 минути и се разрежда с дихлорометан (1300 mL). Органичният слой се измива с вода й солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се привежда във взаимодействие с метансулфонилхлорид (4.0 mL, 51.3 mmol) и триетиламин (14.3 mL, 103 mmol) в дихлорометан (350 mL) при 0°С в продължение на 1.5 часа. Реакционната смес се гаси с вода
310 (300 mL) и се разрежда с дихлорометан (1200 mL). Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, ) филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел с използване на 30% етилацетат/хексани, като дава съединението, посочено в заглавието (добив: 23.8 g, 97%).
LH NMR (DMSO-d6) δ 7.58-7.62 (m, 4Н), 7.38-7.50 (m, 6Н), 5.125.26 (2m, 1Н), 4.06-4.25 (m, ЗН), 4.00 (d, 1H), 3.46-3.68 (m, 2H), 3.20,
3.18 (2s, 3H), 2.40-2.48 (m, 1H), 2.02, 1.99, (2s, 3H), 1.68-1.88 (m, 1H), • 1.42, 1.36 (2s, 9H), 1.31, 1.25 (2s, 9H), 1.00, 0.98 (2s, 9H).
MS: (M+H)+ = 720, (M+NH4)+ = 737.
TBDPSO—\
123F. mpem-Бутил естер на (±)-(2R,3R,5R,ltS)-L-mpe/n= бутоксикарбонил-2-оксиранил-З-третибутилдифенилсилилоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-метансулфонилокси-2-ацетокси)етил-3-третибутилдифенилсилилоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (23.8 g, 33.1 mmol) се привежда във взаимодействие с калиев карбонат (10.1 g, 66.2 mmol) в метанол (160 mL) и THF (160 mL) в продължение на 18 часа при 25°С. Реакционната смес се концентрира във вакуум. Остатъкът се разтваря в етилацетат и се измива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел с използване на 25% етилацетат/ хексани, като дава съединението, посочено в заглавието, под формата на масло (добив: 16.7 g, 87%).
311 XH NMR (CDC13) δ 7.60-7.68 (m, 4Η), 7.32-7.45 (m, 6Н), 4.02-4.28 (m, 2Н), 3.67-3.78 (m, IH), 3.52-3.62 (m, IH), 3.0-3.08 (m, IH), 2.68-2.75 (m, IH), 2.47-2.52 (m, 3H), 1.80-1.90 (m, IH), 1.48, 1.42 (2s, 9H), 1.37, 1.35 (2s, 9H), 1.07,1.03 (2s, 9H).
MS: (M+H)+ = 582.
HO—,
123G. mpcm-Бутилестер на (±)-(2R.3R,5R,LS)H.-mpeal· бутоксикарбонил-2-оксиранил-3-хидроксиметил-пиролидин=5карбоксилна киселина mqm-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-mpem-6yroKCHкарбонил-2-оксиранил-З-трет-бутилдифенилсилилоксиметилпиролидин-5-карбоксилна киселина (4.17 g, 7.2 mmol) се привежда във взаимодействие с тетрабутиламониев флуорид (1М) (14 mL, 14.0 mmol) в THF (7 mL) в продължение на 20 минути при 0°С и след това 1.5 часа при 25°С. Реакционната смес се концентрира във вакуум, остатъкът се разтваря в етилацетат и се измива с буфер с pH 7.0 и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел с използване на 50% етилацетат/ хексани, като дава съединението, посочено в заглавието, под формата на масло (добив: 2.4 g, 97%).
ТН NMR (DMSO-d6) δ 4.72-4.78 (m, 1 Η), 3.94-4.05 (m, 2Η), 3.353.47 (m, IH), 3.18-3.28 (m, IH), 3.03-3.08 (m, IH), 2.63-2.73 (m, IH), 2.37-2.44 (m, IH), 2.30-2.36 (m, IH), 2.08-2.20 (m, IH), 1.58-1.75 (m, IH), 1.40 (s, 9H), 1.37,1.34 (2s, 9H).
MS: (M+H)+ = 344, (M+Na)+= 366.
312
Η
0==<
\
OtBu
Η Вос
123Η. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,1'S)-1-mpemбутоксикарбонил-2-оксиранил-3-формил-пиролидин-5-карбоксилна киселина mpcm-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-оксиранил-3-хидроксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (2.4 g, 7.0 mmol) и триетиламин (3.9 mL 28.0 mmol) в дихлорометан (70 mL) се привежда в реакция при 0°С със серен триоксид-пиридинов комплекс (3.35 g, 21.0 mmol) в диметилсулфоксид (21 mL), чрез прибавяне на капки и следващо взаимодействие в продължение на още 3 часа. Реакционната смес се гаси с вода (50 mL) и се разрежда с етилацетат (200 mL). Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум, като дава съединението, посочено в заглавието (добив: 2.2 g).
Ф ТН NMR (DMSO-d6) (ротамери) δ 9.58 и 9.56 (2s, 1Н), 4.70 и
4.53 (2m, 1Н), 3.96 (dd, J=1.4, 9.2 Hz, 1Н), 3.25-3.20 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.50-2.28 (m, 3H), 1.42,1.37, 1.34 и 1.30 (4s, 18H).
MS: (M-H)' = 340.
1231. трет-Бутил естер на (+)-(2R,3S,5R,rS)-l-mpemбутоксикарбонил-2-оксиранил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина
313
Трифенилфосфоранилиденметилилид (17.6 mmol), получен чрез взаимодействие на метилтрифенилфосфониев бромид (12.63 g, 35.4 mmol) и калиев mpem-бутоксид (1М) (17.6 mL, 17.6 mmol) в THF (70 mL) се разбъркват в продължение на 1 час при 25°С. Към горния разтвор при 0°С се прибавя трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-оксиранил-3-формил-пиролидин-5карбоксилна киселина (2.2 g, 6.5 mmol) в THF (10 mL) и се разбърква в продължение на 0.5 часа. Реакционната смес се гаси с наситен разтвор на амониев хлорид (50 mL) и се разрежда с етилацетат (200 mL). Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел с използване на 10% етилацетат/хексани, като дава съединението, посочено в заглавието (добив: 2 g, 84%).
Ή NMR (DMSO-d6) δ 5.80-5.95 (m, 1H), 5.08 (d, 1H), 4.94-5.04 (1H), 4.00-4.07 (m, 1H), 3.59,3.90 (2t, 1H), 3.07-3.16 (m, 1H), 2.73-2.81 (m, 1H), 2.65-2.72 (m, 1H), 2.35-2.48 (m, 1H), 1.59-1.76 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.38,1.35 (2s, 9H).
MS: (M+H)+ = 340.
123.T. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,TR)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-метансулфонилркси-3-азидо)етил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-оксиранил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (1.72 g, 5.1 mmol) и амониев хлорид (1.36 g, 25.4 mmol) в етанол (45 mL) и вода (5 mL) се привеждат във взаимодействие с литиев азид
314
(1.2 g, 24.5 mmol) в продължение на 7 часа при 50°С. Реакционната смес се концентрира във вакуум и се разрежда с етилацетат (200 mL). Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът (2.15 g) се разтваря в дихлорометан (50 mL) и се подлага на взаимодействие с метансулфонилхлорид (0.8 mL, 10.2 mmol) и триетиламин (2.8 mL, 20.4 mmol) в продължение на 0.5 часа при 0°С. Реакционната смес се гаси с воден разтвор на натриев бикарбонат (50 mL) и се разрежда с етилацетат (200 mL). Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел с използване на 10% етилацетат/ хексани, като дава съединението, посочено в заглавието (добив: 1.87 g, 80%).
ХН NMR (DMSO-d6) δ 5.77-5.98 (m, 1Н), 4.94-5.11 (m, ЗН), 4.124.19 (m, 1H), 3.99-4.06 (m, 1H), 3.66, 3.71 (2d, 1H), 3.25, 3.22 (2s, 3H), 2.92-3.02 (m, 1H), 2.55-2.63 (m, 1H), 1.68-1.82 (m, 1H), 1.45, 1.42 (2s, 9H), 1.38, 1.36 (2s, 9H).
MS: (M+H)+ = 461.
123K. mpem-Бутил естер на (±)-(2R,3S,5R,l'S)-l-mpemбутоксикарбонил-2-азиридинил-3-винил-пиролидин-5карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'S)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-метансулфонилокси-3-азидо)етил-3-винил-пиролидин5-карбоксилна киселина (2.12 g, 4.6 mmol) се привежда във взаимодействие при 65°С с трифенилфосфин (1.81 g, 6.9 mmol) в THF
315 (30 mL) и вода (7.5 mL) в продължение на 1 час. Реакционната смес се концентрира във вакуум и се разтваря отново в етилацетат (200 mL). Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел с използване на 4% метанол в дихлорометан, като дава 2 g от суровото титулно съединение, съдържащо около 60% от реакционния продукт и 40% Ph3PO, което се използва направо за ацилиране.
© ХН NMR (DMSO-d6) δ 5.78-5.5.98 (m, 1Н), 4.12 (d, 1H), 3.42, 3.19 (2d, 1H), 2.53-2.73 (m, 2H), 2.00-2.15 (m, 1H), 1.68-1.76 (m, 1H), 1.621.68 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.37,1.36 (2s, 9H).
MS: (M+H)+ = 339, (M+Na)+ = 361.
1231,. mpcm-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,llS)rl-mpem= бутоксикарбонил-2-(М-аттетилазиридинил)-3-винил-пиролидин-5кярбоксилна киселина трет-Бутил естер на (±)-(2R,3S,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-азиридинил-3-винил-пиролидинил-5-карбоксилна киселина (1.03 g, 3.1 mmol) се привежда във взаимодействие при 25°С с оцетен анхидрид (0.42 mL, 4.7 mmol) и триетиламин (1.3 mL, 9.3 mmol) в дихлорометан (30 mL) в продължение на 1 час. Реакциойната смес се гаси с вода (50 mL) и се разрежда с етилацетат (200 mL). Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху
316 силикагел с използване на 20% етилацетат/хексани, като дава съединението, посочено в заглавието (добив: 0.75 g, 64%).
]Н NMR (DMSO-d6) δ 5.78-5.98 (m, IH), 5.05 (d, IH), 4.98, 4.94 (2d, IH), 4.12-4.20 (m, IH), 3.54, 3.42 (2dd, IH), 2.54-2.98 (m, 3H), 2.40, 2.49 (2d, IH), 2.15, 2.19 (2d, IH), 2.02, 2.04 (2s, 3H), 1.68-1.82 (m, IH), 1.42 (s, 9H), 1.48,1.45 (2s, 9H).
MS: (2M+Na)+= 783.
AcN.
QtBu
123M. трет-Бутилестер на (±)(2R,3S,5R,rS)-l-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -аттетамидо)бутил-3-винил-пиролидин-5карбоксилна киселина
Към суспензия на мед(1) бромид-диметилсулфиден комплекс (0.051g, 0.248 mmol) в THF (1.0 mL) при 0°С се прибавя етилмагнезиев бромид (1М) (1.0 mL, 1.0 mmol) в THF. След разбъркване в продължение на 10 минути при 0°С порция от този разтвор (0.60 mL) се прибавя на капки към разтвор на трет-бутилестер на (±) (2К,38,5К,Г8)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1Ч-ацетилазиридинил)-3винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (0.020 g, 0.053 mmol) в THF (0.40 mL) при -78°С. След разбъркване 20 минути при -78°С реакционната смес се затопля до 0°С и се разбърква в продължение на 30 минути. Реакционната смес се гаси с наситен разтвор на амониев хлорид (1.0 mL) и се разрежда с етилацетат (10 mL).
Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се над
MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел с използване на градиент 0-75% етилацетат/хексани, като дава съединението, посочено в заглавието (добив: 0.004 g, 19%).
317 'll NMR (DMSO-d6) (ротамери) δ 7.48 (d, J=9.5Hz, 1H), 5.985.80 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 2H), 4.45-4.25 (m, 1H), 3.96-3.91 (m, 1H), 3.60-3.57 и 3.53-3.50 (2m, 1H), 2.91-2.76 (m, 1H), 2.59-2.42 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.73-1.59 (m, 1H), 1.42 и 1.41 (2s, 9H), 1.40-1.15 (m, 4H), 1.37 и 1.34 (2s, 9H), 0.89-0.82 (m, 3H).
MS: (M-H)’ = 409, (M+H)+ = 411.
123N (+)-(2R,3S,5R,l'S)-2-(l -Ацетамидо)бутил-3-винил-пиролидин-5карбоксилна киселина, хидрохлоридна сол
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1К, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-aiieTaMHflo)6yTHn-3винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на третбутилестер на (2R,3R,5R,l'S)-2-(l-aijeTaMHflo-3-enLri)neHTmi-3метоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 3.1 mg, 99%).
]Н NMR (DMSO-d6) δ 8.11 (d, J=7.3Hz, 1H), 5.76-5.69 (m, 1H),
5.16 (d, J=17.1Hz, 1H), 5.07 (dd, J=1.5, 10.3Hz, 1H), 4.30 (dd, J=7.3, 9.8Hz, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.50 (dd, J=5.9, 9.8Hz, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.52-1.18 (m, 4H), 0.85 (t, J=7.3|U, 3H).
MS: (M-H)’ = 253, (M+H)+ = 255.
Примери 124-130
318
Следващите съединения, дадени в заглавията, се получават на два етапа съгласно методите, описани в Примери 123М и 123N, като означените реагенти и съответните методи за получаването им заместват диетилкупрата и метода за неговото получаване от Пример 123М етап 1.
Пример 124
(+)-(2R,3S,5R, 1 *S)-2-( 1 - Адетамидо)хексил-3-винил-пиролидин-5карбоксилна киселина, хидрохлоридна сол
Органокупратният реагент се получава от гриняров реактив и каталитично количество мед(1) бромид-диметилсулфиден комплекс съгласно методите, описани в Пример 123М, при използване на 2М бутилмагнезиев хлорид на мястото на 1М етилмагнезиев бромид.
ХН NMR (MeOD-d3) δ 5.82-5.70 (m, IH), 5.29 (d, J=17.0Hz, IH),
5.17 (dd, J=1.3, 10.2Hz, IH), 4.35 (dd, J=7.5, 10.2Hz, IH), 4.19 (m, IH), 3.65 (dd, J=3.4, 9.8Hz, IH), 3.01 (m, IH), 2.55 (m, IH), 2.08-1.97 (m, IH), 2.04 (s, 3H), 1.62-1.31 (m, 8H), 0.91 (t, J=6.4Hz, 3H).
MS: (M-H)' = 281, (M+H)+ = 283.
319
Пример 125
(+)-(2И,38:5И.1'8)-2-(1-Ацетамидо-4-метил)пентил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина, хидрохлоридна гол
Органокупратният реагент се получава от гриняров реактив и каталитично количество мед(1) бромид-диметилсулфиден комплекс съгласно методите, описани в Пример 123М, при използване на изобутилмагнезиев хлорид на мястото на етилмагнезиев бромид.
ХН NMR (MeOD-d3) δ 5.83-5.71 (m, IH), 5.29 (dd, J=0.7,17.0Hz, IH), 5.17 (dd, J=0.7, 10.2Hz, IH), 4.34 (dd, J=7.5, 10.2Hz, IH), 4.15 (m, IH), 3.66 (dd, J=3.4, 9.8Hz, IH), 3.01 (m, IH), 2.55 (m, IH), 2.08-1.97 (m, IH), 2.04 (s, 3H), 1.65-1.10 (m, 5H), 0.91 (d, J=6.4Hz, 3H), 0.91 (d, J=6.5Hz, 3H).
(M+H)+=283.
Пример 126
(+)-(2R,3S,5R, 1 'S)-2-( 1 - Аттетамидо-3,3диметил)бутил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина, хидрохлоридна сол
Органокупратният реагент се получава от гриняров реактив и !
каталитично количество мед(1) бромид-диметилсулфиден комплекс съгласно методите, описани в Пример 123М, при използване на 1М mpem-бутилмагнезиев хлорид на мястото на 1М етилмагнезиев бромид.
ХН NMR (MeOD-d3) δ 5.84-5.71 (m, IH), 5.31 (d, J=17.0Hz, IH), 5.19 (d, J= 10.2Hz, IH), 4.39-4.33 (m, 2H), 3.66 (dd, J=3.4, 9.8Hz, IH), 3.02 (m, IH), 2.57 (m, IH), 2.08-1.97 (m, IH), 2.02 (s, 3H), 1.55 (dd, J=9.5,14.6Hz, IH), 1.42 (dd, J=1.4,14.6Hz, IH), 0.95 (s, 9H).
' (M+H)+ = 283.
Пример_127
(+)-(2R,3S,5R, 1 'S)-2-( 1 - Аттетамидо-2-фенил)етил-3-винил-пиролидин5-карбоксилна киселина, хилрохлоридна сол
Литиев дифенилкупрат се получава съгласно метода, описан от Lipshutz, В. Н. в Organometallics in Synthesis: Schlosser, M., Ed.; Wiley и Sons: New York, 1994; 292. Купратът се прилага съгласно методите, описани в Пример 123М, при използване на литиев дифенилкупрат на мястото на получения гр^иняров диетилкупратен комплекс.
ХН NMR (MeOD-d3) δ 7.35-7.21 (m, 5Н), 5.87-5.75 (m, IH), 5.37 (d, J=16.6Hz, IH), 5.26 (dd, J=1.0, 10.2Hz, IH), 4.53 (m, IH), 4.37 (dd, J=7.5, 9.8Hz, IH), 3.70 (dd, J=3.7, 9.8Hz, IH), 3.11 (m, IH), 2.97 (dd, J=6.1, 14.2Hz, IH), 2.84 (dd, J=9.5,14.2Hz, IH), 2.59 (m, IH), 2.08-1.99 (m, IH), 1.93 (s, 3H).
(M-H)’ = 301, (M+H)+ = 303.
321
Y° ο
(±)-(2R,3S,5R, 1 'S)-2-( 1 - Ацетамид,о-4-фенил)бутил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина, хидрохлоридна сол
Органокупратният реагент се получава от гриняров реактив и каталитично количество мед(1) бромйд-диметилсулфиден комплекс съгласно методите, описани в Пример 123М, при използване на 1М фенетилмагнезиев хлорид на мястото на 1М етилмагнезиев бромид.
Ή NMR (MeOD-d3) δ 7.29-7.13 (m, 5Η), 5.77-5.65 (m, 1Н), 5.24 (d, J=16.6Hz, 1H), 5.13 (dd, J=1.0, 9.8Hz, 1H), 4.33 (dd, J=7.5, 10.2Hz, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.62 (dd, J=3.4, 9.8Hz, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.79-1.55 (m, 4H).
(M-H)’ = 329, (M+H)+ = 331.
Пример 129
(+)-(2R,3S,5R, 1 'S)-2-(1 -Ацетамидо-3-феНил)бутил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина, хйдрохлоридна сол
322
Органокупратният реагент се получава от гриняров реактив и каталитично количество мед(1) бромид-диметилсулфиден комплекс съгласно методите, описани в Пример 123М, при използване на 2М бензилмагнезиев хлорид на мястото на 1М етилмагнезиев бромид.
NMR (MeOD-d3) δ 7.30-7.17 (m, 5Н), 5.82-5.70 (m, 1Н), 5.28 (d, J= 17.0Hz, 1H), 5.17 (d, J=11.2Hz, 1H), 4.33 (dd, J=7.5, 10.2Hz, 1H),
4.18 (m, 1H), 3.64 (dd, J=3.4, 9.8Hz, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.66-2.50 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.07-1.85 (m, 3H).
(M-H)’ = 315, (M+H)+ = 317.
Пример 130 (+)-(2R,3S,5R, 1^5)-2-(1-Ацетамидо-2-пропен-2-ил)етил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
130А. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,rS)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(М-трет-бутоксикарбонилазиридинил)-ЗгВННИЛпиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-азиридинил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (0.058 g, 0.17 mmol) се привежда във взаимодействие с ди-третбутилдикарбонат (95 mg, 0.44 mmol) и триетиламин (0.12 mL, 0.86 mmol) в дихлорометан (2.0 mL) в продължение на 1 час при стайна температура. Реакционната смес се гаси с наситен разтвор на натриев бикарбонат (1.0 mL) и се разрежда с етилацетат (20 mL). Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се
323 пречиства посредством хроматография върху силикагел с използване на градиент 0-15% етилацетат/дихлорометан, като дава съединението, посочено в заглавието (добив: 0.060 g, 80%).
!Н NMR (DMSO-d6) (ротамери) δ 5.97-5.78 (m, IH), 5.06-4.93 (m, 2Н), 4.15 (dd, J=2.0, 9.8Hz, IH), 3.40-3.28 (m, IH), 2.94-2.49 (m, 3H), 2.39 и 2.33 (2d, J=6.1, 6.4Hz, IH), 2.17 и 2.11 (2d, J=3.7, 3.4, IH), 1.81-1.69 (m, IH), 1.42-1.36 (m, 27H).
MS: (M+Na)+ = 461 (слаб).
BocHN.x
130B. mpim-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,l'S)-l-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -М-тргт-бутоксикарбониламино-2-пропен-2ил)етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Към суспензия от мед(1) бромид-диметилсулфиден комплекс (0.026 g, 0.127 mmol) в THF (1.0 mL) при 0°С се прибавя изопропенилмагнезиев бромид (0.5М) (1.0 mL, 0.50 mmol) в THF. След разбъркване в продължение на 10 минути при 0°С сместа се охлажда до -78°С и на капки се прибавя разтвор на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHmi-2-(N-mpemбутоксикарбонилазиридинил)-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (0.030 g, 0.068 mmol) в THF (1.0 mL). След разбъркване 10 минути при -78°С реакционната смес се затопля до 0°С и се разбърква в продължение на 2 часа. Реакционната смес се гаси с наситен разтвор на амониев хлорид (1.0 mL) и се разрежда с етилацетат (10 mL). Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху
324 силикагел с използване на градиент 0-10% етилацетат/
дихлорометан, като дава съединението, посочено в заглавието (добив: 0.026 g, 79%).
!Н NMR (DMSO-d6) (ротамери) δ 6.64 (m, 1Н), 5.96-5.76 (m, Ш), 4.98-4.89 (m, 2H), 4.76-4.68 (m, 2H), 4.40-4.25 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.60-3.53 (m, 1H), 3.02-2-86 (m, 1H), 2.62-2.42 (m, 1H), 2.10-1.99 (m, 2H), 1.72 и 1.70 (2s, 3H), 1.72-1.55 (m, 1H), 1.44-1.34 (m, 27H).
MS: (M-H)’ = 479, (M+H)+ = 481.
130C. mqem-Бутил естер Ha(±)-(2R,3S.5R,l'S)-l-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -М-трст-бутоксикарбонилацетамидо-2пропен-2-ил)етил -З-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутил естер на (±)-(2R,3S,5R,TS)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-1Ч-трет-бутоксикарбониламино-2-пропен-2-ил)етил© З-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (0.024 g, 0.050 mmol) се привежда във взаимодействие при -25° С с литиев j хексаметилдисилазид (1М) (0.60 mL, 0.60 mmol) в THF (2.0 mL) в
I продължение на 1 час. Към горната реакционна смес при -25°С се прибавя ацетилхлорид (0.085 mL, 1.20 mmol) и сместа се разбърква в продължение на 30 минути. Реакционната смес се гаси с наситен разтвор на натриев бикарбонат (2.0 mL) и се разбърква в * продължение на 30 минути при стайна температура. Реакционната i смес се разрежда с етилацетат (20 mL). Органичният слой се измива
с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел с използване на градиент 0-15%
325 етилацетат/хексани, като дава съединението, посочено в заглавието (добив: 0.015 g, 58%) заедно с нереагирало вещество.
*Н NMR (DMSO-d6) (ротамери) δ 6.01-5.84 (m, 1Н), 4.99-4.89 (m, 2H), 4.76-4.58 (m, ЗН), 4.33 и 4.23 (2d, J=7.8, 8.1Hz, 1H), 4.13-4.04 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.62-2.42 (m, 1H), 2.29 (br s, 3H), 2.35-2.14 (m, 2H), 1.7.6-1.55 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.50-1.35 (m, 27H).
MS: (M+H)+ = 523.
AcHN ,OH
TFA
130D. (+)-(2Л2Д8.5И,Г8)-2-(1-Апетамидо-2-пропен-2-ил)етил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHKap6oH№[-2-(l-N-mpem-6yTOKCHкарбонилацетамидо-2-пропен-2-ил)етил-3-винил-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2К.,38,5Е,1Ж,2'8)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 12 mg, 99%).
ХН NMR (MeOD-d3) δ 5.83-5.70 (m, 1Н), 5.30 (dd, J=0.7, 17.0Hz, 1H), 5.19 (d, J= 10.2Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.30 (dd, J=7.8, 9.8Hz, 1H), 3.66 (dd, J=3.7, 9.8Hz, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.40-2.19 (m, 2H), 2.08-1.96 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.76 (s, 3H).
(M-H)’ = 265, (M+H)+ = 267.
ί
326
Примери 131-135
1. Органокупрат
2. LiHMDS
3. AcCl
4. TFA/CH2C12
Следващите съединения, дадени в заглавията, се получават в 4 етапа съгласно методите, описани в Пример 130, като означените реагенти за етап 1 и съответните методи за получаването им са използвани на мястото на изопропенил купрата и методите за неговото получаване от Пример 130В.
Пример 131
(+)-(2R;3S,5R,1'S)-2-(1-AneTaM^TO-l-(t{uc и трднс)-пропен-1-ил)етил3-винил-пиролилин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
Органокупратният реагент се получава от гриняров реактив и каталитично количество мед(1) бромид-диметилсулфиден комплекс съгласно методите, описани в Пример 130В, при използване на 0.5М 1-пропенилмагнезиев бромид (смес от цис и транс изомери) на мястото на 0.5М изопропенилмагнезиев бромид.
ХН NMR (MeOD-d3) (съотношение транс:цис 2:1) δ 5.81-5.54 (m, 2Н), 5.43-5.30 (ш, 1Н), 5.33-5.27 (m, О.ЗЗН, цис-изомер), 5.31-5.25 (т, 0.66Н, трднс-изомер), 5.20-5.15 (т, 1Н), 4.26-4.17 (т, 2Н), 3.65 (dd, J=3.4, 9.8Hz, IH), 2.98 (m, IH), 2.58-2.48 (m, IH), 2.45-2.19 (m,
327
2Н), 2.08-1.94 (m, IH), 2.02 (s, ЗН), 1.68 (m, 2H, трднс-изомер), 1.63 (m, IH, цис-изомер).
(M-H)’ = 265, (M+H)+ = 267.
Пример 132
X
(+)-(2R,3S,5R, 1 'S)-2-(1 -Аттетамидо-2-алил)метил-3-винил-пиролидин5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
ОрГанокупратният реагент се получава от гриняров реактив и
I каталитично количество мед(1) бромид-диметилсулфиден комплекс съгласно методите, описани в Пример 130В, при използване на 1М винилмагнезиев бромид на мястото на 0.5М изопропенилмагнезиев бромид.
ХН NMR (MeOD-d3) δ 5.83-5.70 (m, 2Н), 5.28 (d, J=17.0Hz, IH), 5.19-5.13 (m, 3H), 4.28 (m, IH), 4.19 (dd, J=8.5, 9.1 Hz, IH), 3.66 (dd, J=3.4, 9.5Hz, IH), 2.99 (m, IH), 2.57-2.48 (m, IH), 2.44-2.26 (m, 2H), 2.05-1.93 (m, IH), 2.01 (s,3H).
(M+H)+ = 253.
Пример 133
328 (+)-(2R,3S,5R, 1 'S)-2-(1 - Ацетамидо)-2-(Ббутен-2-ил)етил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
Органокупратният реагент се получава от гриняров реактив и каталитично количество мед(1) бромид-диметилсулфиден комплекс съгласно методите, описани в Пример 130В, при използване на 0.5М 1-бутен-2-илмагнезиев бромид на мястото на 0.5М изопропенилмагнезиев бромид.
]H NMR (MeOD-d3) δ 5.81-5.73 (m, IH), 5.30 (d, J=17.1Hz, IH), • 5.19 (d, J=10.0Hz, IH), 4.93 (s, IH), 4.83 (s, IH), 4.45 (m, IH), 4.31 (dd,
J=7.6, 9.8Hz, IH), 3.69 (dd, J=3.2, 9.8Hz, IH), 3.03 (m, IH), 2.59-2.53 (m, IH), 2.38 (dd, J=5.9,14.9 Hz, IH), 2.30 (dd, J=9.5, 14.9Hz, IH), 2.07 (q, J=7.6Hz, 2H), 2.05-1.99 (m, IH), 2.01 (s, 3H), 1.05 (t, J=7.6Hz, 3H).
(M+H)+ = 281.
Пример 134
(+)-(2К.38г5К,Г8)-2-(1-Апетамидо-2-(транг-2-бутен-2-ил)етил-3винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
Органокупратният реагент се получава от гриняров реактив и каталитично количество мед(1) бромид-диметилсулфиден комплекс съгласно методите, описани в Пример 130В, при използване на 0.5М 1-метил-1-пропенилмагнезиев бромид на мястото на 0.5М изопропенилмагнезиев бромид.
329
Ή NMR (MeOD-d3) δ 5.83-5.71 (m, 1H), 5.41 (q, J=6.8Hz, 1H), 5.31 (d, J= 17.3Hz, 1H), 5.19 (d, J=10.2Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.31 (dd, J=7.5, 9.8Hz, 1H), 3.61 (dd, J=4.0, 9.8Hz, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.62-2.52 (m, 1H), 2.46 (dd, J=9.5, 13.9Hz, 1H), 2.26 (dd, J=5.8, 13.9Hz, 1H), 2.09-1.99 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.59 (d, J=6.8Hz, 3H).
(M+H)+ = 281.
Пример 135
(+)-(2R,3S,5R,1^,3^8)-2-(1-Ацетамидо-3-метил)пентил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
Органокупратният реагент се получава от гриняров реактив и каталитично количество мед(1) бромид-диметилсулфиден комплекс съгласно методите, описани в Пример 130В, при използване на 2М 0тор-бутилмагнезиев бромид на мястото на 0.5М изопропенилмагнезиев бромид.
ХН NMR (MeOD-d3) (1:1 смес от метилови изомери) δ 5.82-5.69 (m, 1Н), 5.27 (d, J=17.0Hz, 0.5H), 5.25 (d, J=17.0Hz, 0.5H), 5.15 (d, J= 10.2Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.18 (dd, J=2.7, 7.5Hz, 0.5H), 4.15 (dd, J=3.0, 7.8Hz, 0.5H), 3.62 (dd, J=3.1, 9.8Hz, 0.5H), 3.57 (dd, J=4.07, 9.8Hz, 0.5H), 2.97 (m, 1H), 2.57-2.47 (m, 1H), 2.03-1.92 (m, 1H), 2.03 (s, 1.5H), 2.02 (s, 1.5H), 1.72-1.06 (m, 5H), 0.95-0.86 (m, 6H).
(M+H)+ = 283. .
330
Пример 136 (±)-(2R,3S,5R,rRS)-2-(1-A4eTaMHflo-l-(N-MeTHT=Nбензилкарбамоил)метил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
136А. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,rR)-1-mpemбутоксикарбонил-2-(1 -ацетамидо-1 -карбоксил)метил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода от Пример 2В при използване на трет-бутилестер на (+)(2R,3S,5R,rR)-l-mpem-6yTOKCHKap6offiHi-2-(l-aixeTaMHflO-lформил)метил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-6eH3wi-2-(lацетамидо-3-етил)пентил-3-формил-пиролидин-5-карбоксилна киселина.
136В. трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rRS)-l-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -аттетамипо-2-(М-метил-Мбензилкарбамоил)метил-3-винил-пиррлидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутил естер на (±)-(2R,3S,5R,rR)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-( 1-ацетамидо- 1-карбоксил)метил-3-винил-пиролидин-5331 карбоксилна киселина (36 mg, 0.09 mmol) се привежда във взаимодействие с N-метил-N-бензиламин (32 mg, 0.26 mmol), диметиламинопиридин (1 mg, 0.008 mmol) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (30 mg, 0.16 mmol) в DMF (3 mL) в продължение на 16 часа при 25°С. Реакционната смес се гаси с вода (3 mL) и се разрежда с етилацетат ( 20 mL). Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел с използване на 50% етилацетат/хексани, като дава съединението, посочено в заглавието.
MS: (М+Н)+ = 516, (M-H)’ = 514.
136С. (+)-(2R,3S,5R,1'RS)-2-(1 -Ацетамид,о-1-(Мметил-1Чбензилкарбамоил)метил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rRS)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-aHeTaMHjio-2(1М-метил-М-бензилкарбамоил)метил-3-винил-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHJi-2-(l-aneTaMHHo-2хидрокси)бутил-3-(цнс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 7 mg, 95%).
332 XH NMR (DMSO-d6) δ 8.52 ( d, J=9.7Hz, 1H), 7.30 (m, 5H), 5.65 (m, 1H), 5.12 (m, 4H), 4.62 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 1.96 (s, 3H).
MS: (M+H)+ = 360, (M+23)+ = 382.
Пример 138 (±)-(2R,3S,5R, 1 'R)-2-(1 -Ацетамипо-2-(^фенил-карбонилокси)етил-3винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
138А. mpem-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,1'R)-l-mpem-6yTOKcnкарбонил-2-(1-аттетамидо-2-^фенил-карбонилокси) етил-3-вини лпиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)етил-3-винил-пиролидин-5карбоксилна киселина (18 mg, 0.045 mmol) се привежда във взаимодействие с фенилизоцианат (16 mg, 0.14 mmol) и пиридин (0.1 mL) в THF (3 mL) в продължение на 16 часа при 25°С. Реакционната смес се гаси с вода (2 mL) и се разрежда с етилацетат (10 mL). Органичният слой се измива с вода и солна луга изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел с използване на 50% етилацетат/хексани, като дава съединението, посочено в заглавието (добив:7.5 mg, 33%).
MS: (М+Н)+ = 518, (М-Н)’ = 516.
333
138В. (±)-(2R,3S,5R,l 'В)-2-(1-Ацетамидо-1 -(N-фенилкарбонилокси)етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооттетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR)-l-m/>em-6yTOKCHKap6oHra-2-(l-aiteTaMHflo-2-Nфенил-карбонилокси)етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна i киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(тщспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, (добив: 4 mg, 95%).
!Η NMR (DMSO-d6) δ 8.36 ( d, J=9.7Hz, Ш), 7.30 (m, 5H), 5.78 (m, IH), 5.22 (m, IH), 5.10 (m, IH), 4.58 (m, IH), 4.45 (m, IH), 4.14 (, 2H), 3.58 (m, IH), 2.88 ( m, IH), 2.27 (m, IH), 2.12 (m, IH), 1.88 (s, 3H)
MS: (M+H)+ = 362, (M+23)+ = 384, (M-H)' = 360, (M+35)’ = 396
Пример 139 (+)-(2R,3S,5R, 1 'R)-2-( 1 -Ацетамидо-1-изобутирилокси)етил-3-винилi пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на_трифлуорооцетната i
киселина
334
139А. mpim-Бутил естер на (+)-(2R.3S,5R,rR)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-изобутирилокси)етил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)етил-3-винил-пиролидин-5карбоксилна киселина (15 mg, 0.04 mmol) се привежда във взаимодействие с изобутирилхлорид (8 mg, 0.08 mmol) и триетиламин (8 mg, 0.08 mmol) в дихлорометан (4 mL) в продължение на 2 часа при 0°С. Реакционната смес се гаси с вода (3 mL) и се разрежда с етилацетат (20 mL). Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел с използване на 30% етилацетат/хексани, като дава съединението, посочено в заглавието (добив: 11 mg, 63%).
MS: (М+Н)+ = 469, (M-H)’ = 467.
335
139В. (±)-(2R,3S,5R,1 'R)-2-(1 -Ацетамидо-1-изобутирилокси)етил-Зг винилпиролидин-5-карбоксилна киселина, сол.на трифлуорооцетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-aiieTaMHflO-2изобутирилокси)етил-3-винил~пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на mpem-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 6.0 mg, 96%).
]Н NMR (DMSO-d6) δ 8.00 ( d, J=9.9Hz, IH), 5.63 (m, IH), 5.08 (m, IH), 4.98 (m, IH), 4.35 (m, IH), 4.25 (m, IH), 4.08 (m, IH), 3.55 (m, IH), 3.45 (m, IH), 3.38 (m, IH), 2.83 (m, IH), 2.33 (m, IH), 1.78 (s, 3H)
MS: (M+H)+ = 243, (M+23)+ = 265, (M-H)’ = 241.
Пример 140 (+)-(2R,3S,5R, 1 'R)-2-(1 -Аттетамидо-2-М-етил-тиокарбонилокси)етилЗ-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
140А. mpgm-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,rR)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-М-етил-тиокарбонилокси)етил-3винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидроксй)етил-3-винил-пиролидин-5336 карбоксилна киселина (17 mg, 0.04 mmol) се привежда във взаимодействие с етилизотиоцианат (19 mg, 0.21 mmol) в пиридин (2 mL) в продължение на 17 часа при 70°С. Реакционната смес се гаси с вода (3 mL) и се разрежда с етилацетат (20 mL). Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел с използване на 70% етилацетат/ хексани, като дава съединението, посочено в заглавието (добив: 10 mg, 48%).
© MS: (М+Н)+= 486, (М+23)+ = 508, (М-Н)’ = 485.
Н
140В. (+)-(2R,3S,5R,llR)-2.-(LA4eTaMHflO-2rN-e.THnтиокарбонилокси)етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина. сол на трифлуорооцетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-aneTaMnao-2-Nетил-тиокарбонилокси)етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S.5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 7 mg, 94%).
]Н NMR (DMSO-d6) δ 8.30 (d, J= 9.7Hz, IH), 5.78 (m, IH), 5.25 (m, IH), 5.12 (m, IH), 4.50 (m, 1H),4.33 (m, IH), 4.18 (m, 2H), 3.72 (m,
IH), 3.55 (m, 2H), 2.30 (m, IH), 2.10 (m, IH), 1.82 (s, 3H), 1.17 (m, 3H).
337
MS: (M+H)+ = 330, (M-H)· = 328.
Пример 141 (+H2R ^S.5R .15)-2 Д1-Апетамидо-2-амино)етил-3-винил-пиролидин5-карбоксилна киселина, хидрохлоридна сол \
AcHN.4 OtBu / ЯВос if BocHN υ
141 А. Бутил естер на (+)-(2R.3S,5R;1'S)-1-mpem-6yTOKCHί карбонил-2-( 1 -аттетамидо-2-трст-бутоксикарбониламино)етил-3винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-2-азидо)етил-3-винил-пиролидин-5карбоксилна киселина (9.5 mg, 0.022 mmol) се привежда във взаимодействие с трифенилфосфин (23.5 mg, 0.090 mmol) в етанол (180 pL) и вода (45 pL) при 70°С в продължение на 30 минути. Реакционната смес се концентрира във вакуум. Остатъкът се разтваря в дихлорометан (220 pL) и към разтвора при 25°С се Ф прибавя ди-трет-бутилдикарбонат (7.3 mg, 0.034 mmol) и Ν,Νдиизопропил етил амин (11.7 mL, 0.067 mmol). След 1 час реакционната смес се разрежда с вода и се екстрахира с етилацетат. Органичните слоеве се смесват, измиват се със солна луга, изсушават се над MgSO4 и се концентрират във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел с използване на 100% дихлорометан до 50% дихлорометан/ етилацетат, като дава съединението, посочено в заглавието (добив: 7.5 mg, 67%).
ХН NMR (DMSO-d6) (ротамери) δ 7.51 (d, J= 10.5Hz, IH), 6.806.66 (m, IH), 5.90-5.76 (m, IH), 5.02-4.90 (m, 2H), 4.38-4.19 (m, IH),
338
3.98-3.94 (m, IH), 3.68-3.62 (m, IH), 3.09-2.73 (m, 2H), 2.60-2.42 (m, IH), 1.80 (s, 3H), 1.72-1.62 (m, IH), 1.42-1.34 (m, 27H).
MS: (M+H)+ = 498, (M+Na)+ = 520, (M-H)’ = 496, (M+C1)'= 532
H2N
AcHN,
OH
2HC1
141 В. (±)-(2R,3S,5R,1 '8)-2-(1-Ацетамидо-2-амино)етил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина, дихидрохлорид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1К, при използване на mpem-бутилестер на i (±)-(2R,3S,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHKap60HHn-2-(l-an;eTaMHflo-2-mpemI бутоксикарбониламино)етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на mpem-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-2-(lацетамидо-3-етил)пентил-3-метоксиметил-пиролидин-5карбоксилна киселина (добив: 3.65 mg, 99%).
]Н NMR (DMSO-d6) δ 8.24 (d, J= 7.9Hz, IH), 5.75-5.68 (m, IH), 5.16 (d, J= 17.1Hz, IH), 5.06 (d, J= 10.4Hz, IH), 4.37-4.27 (m, 2H), 3.60-3.16 (m, 2H), 3.00-2.88 (m, 2H), 2.46-2.36 (m, IH), 1.91-1.81 (m, IH), 1.86 (s, 3H).
MS: (M+H)+ = 242, (M+Na)+ = 264, (M-H)’ = 240, (2M-H)’ = 481.
Пример 142 (±)-(2R,3S,5R, 1 'S)-2-( 1 - Апетамидо-2-ацетамидо)етил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина, хидрохлорид
339
AcHN
AcHN
142A. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,rS)-l-mpgmr бутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо-2-ацетамидо)етил-3-винил_пиролидин-5-карбоксилна киселина mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'S)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-( 1-ацетамидо-2-амино)етил-3-винил-пиролидин-5i ® карбоксилна киселина (9.4 mg, 0.024 mmol) се привежда във j взаимодействие с оцетен анхидрид (11.2 pL) и триетиламин (33.1 pL)
I в дихлорометан (0.23 mL) при 0°С в продължение на 1 час.
Реакционната смес се разрежда с вода (3 mL), екстрахира се с етилацетат (12 mL) измива се със солна луга, изсушава се над MgSO4 и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел с използване на 100% етилацетат до 90% етилацетат/метанол, като дава съединението, посочено в заглавието (добив: 6.8 mg, 66%).
\Н NMR (DMSO-d6) (ротамери) δ 7.79-7.74 (m, 1Н), 7.54 (d, .1 = W 9.8Hz, 1H), 5.97-5.81 (m, 1H), 5.01-4.91 (m, 2H), 4.36-4.27 (m, 1H), 3.973.90 (m, 1H), 3.68-3.63 (m, 1H), 3.21-3.15 (m, 1H), 3-10-2.76 (m, 1H), 2.88-2.78 (m, 1H), 2.58-2.45 (m, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.76-1.64 (m, 1H), 1.42-1.36 (m, 18H).
MS: (M+H)+ = 439, (M+Na)+ = 462, (M-H)’ = 438, (M+35)' = 474.
i ji
340
2НС1
142В. (+)-(2R,3S,5R, 1 '8)-2-(1-Ацетамидо-2-апетамидо)етил-3-_винил_пиролидин-5-карбоксилна киселина, хидрохлорид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1К, при използване на трет-бутилестер на i ф (±)-(2Н,38,5Б,Г8)-2-(1,2-ди-ацетамидо)бутил-3-винил-пиролидин-5карбоксилна киселина, хидрохлоридна сол на мястото на третбутилестер на (±)(2В,ЗВ,5В,1'8)-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3метоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 3.30 mg, 80%).
MS: (М+Н)+ = 284, (М-Н)’= 282, (М+СХ) = 318.
Пример 143 (±)-(2В,38^,Г8)-2-(1-Ацетамидо-2-азидо)етил-3-винил-пиролидин7 j 5-карбоксилна киселина, хидрохлорид
143А. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,1'S)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-( 1 -М-аттетамипо-2-азидо)етил-3-винил-пиролидин-5карбоксилна киселина трет-Бутил естер на (±)-(2R,3S,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(М-ацетилазиридинил)-3-винил-пиролидин-5карбоксилна киселина (21.6 mg, 0.064 mmol) се привежда във взаимодействие при 75°С с натриев азид (41.6 mg, 0.64 mmol) и
341 амониев хлорид (34.2 mg, 0.64 mmol) в етанол (270 pL) и вода (30 pL) в продължение на 1 час. След това етанолът се отстранява във вакуум и оставащата водна фаза се екстрахира с етилацетат. Смесените органични екстракти се измиват със солна луга, изсушават се над MgSO4 и се концентрират във вакуум (добив на суров продукт: 20 mg, 82%). Към суровата семе в продължение на 30 минути при 0°С се прибавя оцетен анхидрид (31 pL, 0.33 mmol) и триетиламин (92 pL, 0.66 mmol) в дихлорометан (330 pL). Реакционната смес се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел с ® използване на 100% дихлорометан до 50% дихлорометан/ етилацетат, като дава съединението, посочено в заглавието (добив: 10 mg, 60%).
Ή NMR (DMSO-d6) (ротамери) δ 7.85 и 7.81 (d, J= 9.5Hz и 9.8Hz, 1H), 5.94-5.80 (m, 1H), 5.04-4.93 (m, 2H), 4.58-4.38 (m, 1H), 4.043.96 (m, 1H), 3.72-3.66 (m, 1H), 3.41-3.21 (m, 2H), 3.09-2.79 (m, 1H), 2.59-2.46 (m, 1H), 1.84-1.82 (m, 3H), 1.79-1.53 (m, 1H), 1.43-1.35 (m, 18H).
MS: (M+H)+ = 424, (M+Na)+ = 446, (2M+Na)+ = 869, © (M-H)' = 422, (M+Cl)’ = 458.
143B. (+)-(2R,3S,5R,l'S)-2-(l-Ацетамидо-2-азидо)етил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина, хидрохлоридна сол
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1К, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHM-2-(l-a4eTaMHflO-2342 азидо)етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на етил)пентил-3-метоксимети.
(добив: 2.94 mg, 93%).
(±)(2R,3R,5R,l'S)-2-(l-aiteTaMHflo-3л-пиролидин-5-карбоксилна киселина ХН NMR (DMSO-d6) δ
5.14 (d, J= 17.1Hz, IH), 5.(f6 (d, J
3.57-3.36 (m, 3H), 2.93-2.90 IH), 1.84 (s, 3H).
8.24 (d, J= 8.55Hz, IH), 5.74-5.67 (m, IH),
10.4Hz, IH), 4.41-4.35 (m, 2H), (m, IH), 2.44-2.38 (m, IH), 1.96-1.84 (m,
MS: (M+H)+ = 268, (M-H)’ = 266, (M+Cl)' = 302.
Пример 144 (+)-(2Р,38,5И,1^)-2-(1-Ацетамидо-2-М-метиламино)етил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина, дихидрохлорид
(±)-(2R,3S,5R,rS)-Lmpemr етамидо-2-И-метиламино)етил-3-винилg, 0.53 mmol) се привежда във
144A. трет-Бутилестер на j бутоксикарбонил.-2-( 1 -N-ani пиролидин-5-карбоксилна Киселина
Метиламин (0.016 взаимодействие при 0°С с Ν,Ο-бис-триметилсилилацетамид (0.079 g, 0.39 mmol) в DMSO (0.8 mL) в продължение на 1 час. След това трет-бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,l'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHwi-2(Х-ацетил-азиридинил)-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина вода и солна луга, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се (0.040 g, 0.11 mmol) реагира с горния реагент Nтриметилсилилметиламин в продължение на 18 часа при 75°С.
Реакционната смес се разрежда с етилацетат (7 mL), измива се с
343 концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел с използване на хлороформметанол-амоняк, като дава съединението, посочено в заглавието (добивД.011 g, 25%).
!Н NMR (CDC13) δ 5.78-5.98 (т,1Н), 5.90-5.04 (2m, 2Н), 4.40-4.55 (brm, 1Н), 3.90-4.02 (m, 1H), 3.64-3.75 (2m, 1H), 2.25-2.40 (brm 3H), 2.83, 2.85 (2d, 3H), 1.42,1.44 (2s, 9H), 1.34,1.37 (2s, 9H).
MS: (M+H)+= 412.
144B. (±)-(2R,3S,5R,TS)-2-(1 -Аттетамидо-2-М-метиламино)етил-3-_ винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, дихидрохлоридна-сол ί
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1К, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R, l’S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2-Ь1метиламино)етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3R,5R,l'S)-2-(l-a4eTaMHflo-3етил)пентил-3-метоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 7.2 mg, 99%).
NMR (DMSO-d6) δ 8.25 (d, 1Н), 5.70 (m, 1H), 5.10 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.85 (s, 3H).
MS: (M+H)+ = 256.
344
Примери 145-164
1. RR'NH
2. 6N HC1 и N H H
R'RN 2HC1
Следващите съединения, дадени в заглавията, се получават съгласно методите, описани в Примери 141-144, където R' е равно на водород. Когато R или R' не са водород, съответният амин се използва направо без междинно триметилсилилиране.
Пример 145
(+)-(2R,3S,5R, 1 'S)-2-( 1 -Апетамидо-2-М-изопропиламино)етид-3_винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, дихидрохлоридна сол
NMR (DMSO-d6) δ 8.30 (d, 1Н), 5.70 (m, 1H), 5.10 (m, 2H), 4.40 (br, 2H), 3.52-3.68 (br, 1H), 3.10-3.20 (br, 1H), 2.82-2.97 (br, 1H), 2.37-2.47 (br, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.25 (d, 6H).
MS: (M+H)+ = 284.
Пример.,146
2HC1
345 (±)-(2R,3S,5R, l'S)-2-( 1-Ацетамидо-2-№бутиламино)етил-3винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, дихидрохлоридна сол ЬН NMR (DMSO-d6) δ 8.25 (d, IH), 5.70 (m, IH), 5.10 (m, 2Н), 4.50 (m, IH), 4.38 (m, IH), 3.60 (m, IH), 2.90 (m, 3H), 2.40 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.62 (m, 2H), 1.33 (m, 2H), 0.90(t, 3H).
MS: (M+H)+ = 298
Пример 147
(±)-(2R,3S,5R, 1 'S)-2-(1 - Аттетамидо-2-^бензиламино)етил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина, хидрохлоридна сол ‘Н NMR (DMSO-d6) δ 7.56-7.43 (m, 5Η), 5.74-5.67 (m, IH), 5.154.99 (m, 2H), 4.56 (m, IH), 4.27-3.93 (m, 3H), 3.66-3.15 (m, 3H), 2.912.88 (m, IH), 2.64-2.34 (m, 2H), 1.86 (s, 3H).
MS: (M+H)+ = 332, (M+Na)+ = 354, (M-H)’ = 330, (2M-H)' = 661.
Пример_148
(±)-(2R,3S,5R,l'S)-2-(l -Ацетамидо-2-^фенетиламино)етил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина, дихидрохлоридна сол
346
NMR (DMSO-d6) δ 8.25 (d, 1H), 7.30 (m, 5H), 5.70 (m, 1H),
5.10 (m, 2H), 4.50 (br, 1H), 4.35 (br, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.17 (m, 3H),
2.98 (m, 3H), 2.42 (m, 1H), 1.88 (s, 3H).
MS: (M+H)+ = 346.
Пример 149
(+)-(2R,3S,5R,TS)-2-(1 -Ацетамидо-2-Н,Ь[-диметиламино)етил-3винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, дихидрохлоридна сол 'HNMR (DMSO-d6) δ 8.34 (d, J= 9.2Hz, 1H), 5.74-5.67 (m, 1H), 5.12 (d, J= 17.1Hz, 1H), 5.04 (d, J= 10.4Hz, 1H), 4.67-4.62 (m, 1H), 4.40 (dd, J= 7.3, 10.4Hz, 1H), 3.60-3.11 (m, 3H), 2.96-2.83 (m, 1H), 2.50 (s, 6H), 2.44-2.38 (m, 1H), 1.92-1.84 (m, 1H), 1.84 (s, 3H).
MS: (M+H)+ = 270, (M+Na)+ = 292, (M-H)’ = 268.
Пример 150
(+)-(2R,3S,5R, 1 'S)-2-(1 -Аттетамидо-2-Н,Н-диетиламино)етил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина, дихидрохлориднасол *H NMR (DMSO-d6) δ 8.23 (d, Ш), 5.70 (m, 1H), 5.10 (m, 2H),
4.60 (br, 1H), 4.40 (br, 1H), 3.12 (m, 4H), 2.88 (m, 1H), 2.42 (m, 1H),
1.85 (s, 3H), 1.22 (t, 3H).
MS: (M+H)+ = 298.
Пример 151
347
(±)-(2R,3S,5R,1 'S)-2-( 1 - Аттетамидо-2-М,М-дибутиламино)етил-3винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, дихидрохлоридна сол
NMR (DMSO-d6) δ 8.24 (d, IH), 5.70 (m, IH), 5.08 (m, 2H), 4.48-4.62 (br, IH), 4.28-4.43 (IH), 3.05 (m, 4H), 2.77-2.92 (br, IH), 2.342.46 (br, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.64 (m, 4H), 1.30 (m, 4H), 0.93 (t, 6H).
MS: (M+H)+ = 354.
Пример 152
(+)-(2R,3S,5R, 1 'S)-2-( 1 - Ацетамидо-2-(М-2-хидроксиетиламино))етилЗ-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, дихидрохлоридна сол ХН NMR (DMSO-d6) δ 8.20 (d, IH), 5.70 (m, IH), 5.15 (d, IH), 5.08 (d, IH), 4.50 (brm, IH), 4.38 (brm, Ш), 3.68 (m, IH), 3.0 (brm, 2H), 2.90 (m, IH), 2.41 (m, IH), 1.85 (s, 3H). '
MS: (M+H)+ = 286.
348
Пример 153
(+)-(2R,3S,5R,1'S)-2-(1 -Апетамидо-2-(Н-2-хидроксиетил-Мг етиламино))етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, дихидрохлоридна сол
Ή NMR (DMSO-d6) δ 5.81-5.74 (m, IH), 5.38 (d, J= 17.1Hz, IH),
5.22 (d, J= 10.0Hz, IH), 4.92-4.88 (m, IH), 4.48 (dd, J= 7.6, 9.8Hz, IH), 3.91 (t, J= 4.9Hz, 2H), 3.85 (dd, J= 5.6, 10.0Hz, IH), 3.63-3.53 (m, 2H), 3.46-3.39 (m, 4H), 3.16-3.13 (m, IH), 2.66-2.61 (m, IH), 2.08 (s, 3H), 2.06-2.01 (m, IH), 1.38 (t, J= 7.33, 3H).
MS: (M+H)+ = 314, (M+Na)+ = 336, (M-H)‘ = 312, (M+Cl)' = 348, (2M-H)’ = 625.
© =\
(±)-(2R,3S,5R, 1 'S)-2-( 1-Ацетамидо-2-(П-2-хидроксиетил.ДЯ= пропиламино))етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, дихидрохлоридна сол ‘н NMR (DMSO-d6) δ 8.36 (d, J= 8.5Hz, IH), 5.75-5.68 (m, IH),
5.13 (d, J= 17.1Hz, IH), 5.04 (d, J= 10.4Hz, IH), 4.62 (m, IH), 4.36 (m,
IH), 3.77(t, J= 4.9Hz, 2H), 3.63-3.59 (m, IH), 3.50-3.23 (m, 3H), 3.22349
3.19 (m, 2H), 3.08 (t, J= 7.3Hz, 2H), 2.91-2.87 (m, 1H), 2.44-2.39 (m, 1H), 1.99-1.88 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.75-1.70 (m, 2H), 0.90 (t, J= 6.7Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 328, (M+Na)+ = 350, (M-H)’ = 326, (M+Cl)' =
362, (2M-H)· = 653.
Пример 155.
(+)-(2R,3S,5R, 1 'S)-2-( 1 - Апетамипо-2-(имилазол-1-ил)етил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина, дихидрохлорид 2H NMR (MeOD-d3) δ 9.06 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.58 (s, 1H),
5.84-5.76 (m, 1H), 5.39 (d, J= 17.1Hz, 1H), 5.23 (d, J= 10.25Hz, 1H),
4.70-4.66 (m, 1H), 4.52-4.43 (m, 2H), 3.92-3.89 (m, 1H), 3.20-3.17 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.11-2.04 (m, 1H), 1.95-1.89 (m, 1H), 1.91 (s, 3H).
® MS: (M+H)+ = 293, (M-H)’= 291, (M+35)+= 327.
Пример 156
(+)-(2R,3S,5R,1 'S)-2-(1 -Ацетамидо-2-(ЦМ-ди-(2-хидроксиетилямино))етил-3-иинил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, дихидрохлоридна сол
350
MS: (M+H)+= 330, (M+Na)+= 352, (M-H)’= 328, (M+C1)’= 364.
Пример 157 *
(+)-(2К^8)5К,1'8)-2-(1-Апетамипо-2-(П-ацетил-М-метиламино)етилЗ-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, хидрохлорид на. сол
NMR (DMSO-d6) δ 8.01,7.95 (2d, 1Н), 5.68-5.80 (m, 1H), 5.025.22 (m, 2H), 4.30-4.45 (brm, 2H), 3.26,3.21 (2d, 1H), 2.82-2.95 (brm, 1H), 2.38-2.48 (m, 1H), 1.98,2.02 (2s, 3H), 1.79,1.82 (2s, 3H).
MS: (M+H)+ = 298.
(+)-(2R,3S.5R,1 'S)-2-(1 -Ацетамидо-24М-2-хипроксиетил-Пметиламино))етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина.
!H NMR (DMSO-d6) δ 8.35 (d, J= 9.15Hz, 1H), 5.74-5.67 (m, 1H), 5.12 (d, J= 17.1Hz, 1H), 5.04 (d, J= 10.4Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.39 (dd, J= 7.3, 10.4Hz, 1H), 3.80-3.75 (m, 3H), 3.61-3.43 (m, 3H), 3.23-3.16 (m, 2H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.44-2.39 (m, 1H), 1.92-1.84 (m, 1H), 1.84 (s, 3H).
MS: (M+H)+ = 300, (M+Na)+ = 322, (2M+H-H2O)+ = 581.
351
Пример 159
(+)-(2R,3S,5R,1 'S)-2-(1 - Ацетамидо-2-(Н-пропил-Н-метиламино))етилЗ-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, дихидрохлоридна сол ХН NMR (DMSO-d6) (широк) δ 8.3 (1Н), 5.7 (1Н), 5.12-5.04 (2Н), 4.6 (1Н), 4.35 (1Н), 2.61-2.35 (11Н), 1.9 (ЗН), 1.78-1.63 (2Н), 1.9 (ЗН).
MS: (М+Н)+= 298, (M+Na)+= 320, (М-Н)’= 296, (М+С1)’= 332, (2М-Н)'= 593.
Пример 160
(±)-(2R,3S,5R, 1 'S)-2-(1 - Ацетамидо-2-(Н-циклохексил-Нметиламино))етил-З-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, di NMR (DMSO-d6) δ 8.26 (m, 1Н), 5.75-5.65 (m, 1Н), 5.08 (d,
J= 17.1Hz, 1H), 5.02 (d, J= 10.3Hz, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.43-4.40 (m,
1H), 3.62-3.58 (m, 1H), 3.46-3.16 (m, 2H), 2.89-2.84 (m, 1H), 2.72 (s, 3H),
2.44-2.39 (m, 1H), 2.07-1.80 (m, 5H), 1.81 (s, 3H), 1.63 (m, 1H), 1.45-1.06 (m, 6H).
352
MS: (M+H)+ = 338, (M+Na)+ = 360, (М-Η) = 336, (M+C1)‘ = 372.
Пример 161
(i)-(2R,3S,5R,1,S)-2-(1-AneTaMHffio-2-(N-6eH3Hn-N-MeTHnaMHHo))eTHJL· З-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, дихидрохлоридна сол ХН NMR (DMSO-d6) δ 8.36 (m, 1Η), 7.61-7.46 (m, 5H), 5.69-5.64 (m, 1H), 5.07 (d, J= 17.1Hz, 1H), 4.99 (d, J= 10.1Hz, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.44-4.39 (m, 2H), 4.25 (d, J= 12.9,1H), 3.61 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.93-2.85 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.44-2.38 (m, 1H), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.85 (s, 3H).
MS: (M+H)+= 346.
Пример 162
(+)-(2R,3S,5R,1'S)-2-(l-AireTaMHflo-2-(N-4)eHeTiui-Nметиламино))етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, дихидрохлоридна сол ХН NMR (DMSO-d6) δ 8.34 (d, J= 8.55Hz, 1H), 7.37-7.26 (m, 5H),
5.76-5.69 (m, 1H), 5.14 (d, J= 17.1Hz, 1H), 5.06 (d, J= 10.4Hz, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.46-4.42 (m, 1H), 3.83-3.20 (m, 6H), 3.13-2.99 (m, 2H), 2.86 (s,
3H), 2.95-2.83 (m, 1H), 2.46-2.40 (m, 1H), 1.95-1.81 (m, 1H), 1.86 (s, 3H).
MS: (M+H)+ = 360.
Пример 163
353 ч \
/ОН г θ 2НС1 (+)-(2R.3Sr5R,1 'S)-2-(1 -Анетамидо-2-(Н-нафтилметил-Нметиламино))етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина. дихидрохлоридна сол ХН NMR (DMSO-d6) δ 8.41 (d, J= 7.3Hz, 1H), 8.32-7.59 (m, 7H), 5.60 (m, 1H), 5.04 (d, J= 17.1Hz, 1H), 4-91 (d, J= 9.8Hz, 1H), 4.97-4.73 (m, 3H), 4.39 (m, 1H), 3.70-3.13 (m, 3H), 2.90 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.432.41 (m, 1H), 2.01-1.74 (m, 1H), 1.87 (s, 3H).
i
MS: (M+H)+ = 395, (M+Na)+ = 418, (M-H)' = 394, (M+Cl)' = 430, (2M-H)' = 789.
Пример 164
(+)-(2R,3S,5R, 1 'S)-2-( 1 - Ацетамидо-2-(М-морфолинил))етил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина, дихидрохлоридна сол
354 XH NMR (DMSO-d6) δ 8.28 (d, IH), 5.75-5.78 (m, IH), 5.15 (d,lH), 5.05 (d, IH), 4.65 (brm, IH), 4.42 (m, IH), 3.72-3.98 (brm, 3H), 3.62 (m, IH), 2.90 (m, IH), 2.38-2.48 (m, IH), 1.85 (s, 3H).
MS: (M+H)+ = 312.
Пример_165 (+)-(2R,3S,5R,rS,3'R)-2-(l -Ацетамидо-2-(Нтметил-Ьктрет_бутиламино-Н-оксид))етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна
киселина, хидрохлоридна сол
\
А( :HN.x rOvotBu AcHN.x иСк/о'ви
>J нвос J
О СН3 О сн3
165А. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,rS,3'R)-
(2R,3S,5R, 1 'S,3'S)-1 -трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-(Нметил-Н-трет-бутиламино-Н-оксид))етил-пиролидин-5карбоксилна киселина mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'S)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-2-(№метил-№трет-бутиламино))етил-3винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (37 mg, 0.08 mmol) се привежда във взаимодействие при 0°С с т-хлоропероксибензоена киселина (20 mg, 0.08 mmol) в СН2С12 (0.9 mL) в продължение на 1 час. Реакционната смес се хроматографира директно върху силикагел, елуиран с градиент ацетон до ацетон/30% МеОН, като дава съединенията, посочени в заглавието: изомер (±)(2R,3S,5R,1'S,3'R) (добив: 0.010 g, 27%) и изомер (±)(2R,3S,5R,1’S,3’S) (добив:О.ОИ g, 29%).
355
о CH3 HCI
165B. (+)-(2R,3S,5R, 148,3'R)-2-( 1 - Ацетамидо-2-(1Ч-метил-М-третбутиламино-М-оксид))етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, хидрохлоридна сол
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 15С при използване на mpem-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rS,3'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHfl-2-(l-aiieTaMHflo-2(М-метил-М-трет-бутиламино-П-оксид))етил-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на mpem-бутилестер на (±)(2И,38^,Г8)-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-(имидазол-2-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (Добив: 6 mg, 80%).
G NMR (CD3OD) δ 5.72-5.87 (m, IH), 5.40 (d, Ш), 5.20-5.28 (m, 2H), 4.44-4.53 (dd, IH), 3.73-3.95 (m, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.08-3.19 (m, IH), 2.59-2.72 (m, IH), 2.05-2.15 (m, IH), 2.04 (s, 3H), 1.54 (s, 9H).
MS: (M+H)+ = 328.
Примери 166-178
1. MCPBA
.ОН
Следващите съединения, дадени в заглавията, се съгласно метода, описан в Пример 165.
получават
356
Пример 166
(±)-(2R,3S,5R,1lS,3,R)-2-(LAneTaMHflO-2-(N-MeTHJL-Nr изопропиламино-Н-оксид))стил-3-винил-пиролидин-5-.карбоксилна киселина, хидрохлоридна сол 'н NMR (MeOD-d3) δ 5.87-5.74 (m, IH), 5.46-5.40 (m, IH), 5.275.23 (m, IH), 5.21-5.18 (m, IH), 4.50 (dd, J= 8.1, 9.8Hz, IH), 4.04-3.87 (m, 4H), 3.54 (s, 3H), 3.20-3.14 (m, IH), 2.69-2.60 (m, IH), 2.12-2.01 (m, IH), 2.05 (s, 3H), 1.50 (d, J= 6.4Hz, 3H), 1.48 (d, J= 6.4Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 314, (M+Na)+ = 336, (2M+1)+ = 627, (2M+Na)+ = 649.
Пример 167
(+)-(2R,3S,5R, 1 'S,3'S)-2-(1 -Ацетямидо-2-(М-метил-Н-пропиламино-Хоксидетил-З-винил-пиролидин-5-карбоксилнщ киселина, хидрохлориднадюл ’Η NMR (MeOD-d3) δ 5.87-5.74 (m, IH), 5.46-5.40 (m, IH), 5.275.23 (m, IH), 5.21-5.18 (m, IH), 4.50 (dd, J= 8.1, 9.8Hz, IH), 4.04-3.87 (m, 4H), 3.54 (s, 3H), 3.20-3.14 (m, IH), 2.69-2.60 (m, IH), 2.12-2.01 (m,
IH), 2.05 (s, 3H), 1.50 (d, J= 6.4Hz, 3H), 1.48 (d, J= 6.4Hz, 3H).
357
MS: (M+H)+ = 314, (M+H-H2O)' = 295.
Пример 168 ч
ч
(+)-(2R,3S,5R,1\S,3lS)-2-(1-AneTaMHffo-2XN-MeTm-N-e,nuiaMHHO-Nоксид))етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, хидрохлоридна сол ХН NMR (MeOD-d3) δ 5.82-5.75 (m, 1Н), 5.44 (d, J= 17.1Hz, 1H), 5.26 (d, J= 10.4Hz, 1H), 5.14-5.11 (m, 1H), 4.48-4.45 (m, 1H), 4.9 (d, J= 4.9Hz, 2H), 3.87 (dd, J= 4.9,10.4Hz, 1H), 3.76 (q, J= 6.7Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.17-3.09 (m, 1H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.09-2.03 (m, 1H), 1.45(t, J= 7.3Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 300, (M+Na)+ = 322, (M+H-H2O)+ = 282.
Пример 169
OH
N'
O* 'CH3 HC1 (+)-(2R,3S,5R, l\S)-2-(1 -Ацетамидо-2-(КЦЯ-диметиламино-Ь[оксид)етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, хидрохлоридна сол ТН NMR (DMSO-d6) δ 8.58 (d, 1Н), 5.67-5.78 (m, 1H), 5.20 (d,
1H), 5.08 (d, 1H), 4.62-4.78 (brm, 1H), 4^25-4.42 (brm, 1H), 4.06 (d, 1H),
358
3.85-3.95 (brm, Ш), 3.88-3.98 (brm, 1H), 3.35-3.50 (brs, 6H), 2.36-2.48 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.85 (s, 3H).
MS: (M+H)+ = 286.
Пример 170
AcHN.
(+)-(2R,3S,5R,1 'S,3'S)-2-(1 -Ацетамидо-2-(М-метил-М-бензиламино-Ноксид))етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, хидрохлоридна сол
El NMR (MeOD-d3) δ 7.60-7.47 (m, 5Н), 5.75-5.65 (m, 1Н), 5.39 (d, J= 6.35Hz, 1H), 5.21 (d, J= 8.8Hz, 1H), 5.18-5.11 (m, 1H), 5.00-4.70 (m, 2H), 4.35-4.27 (m, 1H), 4.00-3.94 (m, 2H), 3.86-3.79 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.14-3.05 (m, 1H), 2.77-2.50 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.10-2.94 (m, 1H).
MS: (M+H)+ = 362, (M+Na)+ = 385, (M-H)’ = 360, (M+35)' = 396.
Пример 171
(+)-(2R,3S,5R, 1 'S,3'S)-2-( 1 - Аттетамидо-2-(М-метил-М-третбутиламино-Н-оксид)етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, хидрохлоридна сол
359 XH NMR (CD3OD) δ 5.80 (m, IH), 5.44 (d, IH), 5.27 (d, IH), 5.08 (m, IH), 4.34-4,44 (dd, IH), 3.83-3.94 (m, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.02-3.18 (m, IH), 2.58-2.72 (m, IH), 2.08 (s, 3H), 1.97-2.08 (m, IH), 1.55 (s, 9H).
MS: (M+H)+ = 328.
Пример 172
(+)-(2R,3S,5R,1\S,3,S)-2-(l-A4eTaMHflO-2-(N-MeTHn-N-H3onp.QiiHJL·· амино-Н-оксид))етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, хидрохлоридна сол ХН NMR (MeOD-d3) δ 5.86-5.74 (m, IH), 5.53-5.47 (m, IH), 5.295.25 (m, IH), 5.22-5.19 (m, IH), 4.50 (dd, J= 8.1, 9.5Hz, IH), 4.13-4.04 (m, 2H), 3.96 (dd, J= 4.1, 10.5Hz, IH), 3.87-3.82 (m, IH), 3.39 (s, 3H), 3.23-3.17 (m, IH), 2.70-2.61 (m, IH), 2.11 (s, 3H), 2.08-2.00 (m, IH), 1.50 (d, J= 6.4Hz, 3H), 1.49 (d, J= 6.4Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 314, (M+Na)+ = 336, (2M+1)+ = 627, (2M+Na)+ = 649.
Пример 173
(+)-(2R,3S,5R, 198,3^)-2-( 1-Ацетамидо-2-(М-метил-Ь1-пропиламино-Ноксид))етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, хидрохлоридна сол
360 XH NMR (MeOD-d3) δ 5.82-5.75 (m, 1H), 5.45 (d, J= 17.1Hz, 1H),
5.26 (d, J= 10.4Hz, 1H), 5.07-5.13 (m, 1H), 4.48-4.42 (m, 1H), 3.98 (d, J= 5.5Hz, 2H), 3.86 (dd, J= 4.3, 9.8Hz, 1H), 3.67-3.64 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.16-3.01 (m, 1H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.09-2.02 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.04(1, J= 7.3Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 314, (M+H-H2O)’ = 295.
Пример 174
(±)-(2R,3S,5R, 1 'S,3'R)-2-( 1 - Апетамидо-2-(Н-метил-Н-етил амино-Nоксид))етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, хидрохлориднасол hi NMR (MeOD-d3) δ 5.82-5.75 (m, 1H), 5.45 (d, J= 17.1Hz, 1H),
5.26 (d, J= 10.4Hz, 1H), 5.13-5.10 (m, 1H), 4.48-4.44 (m, 1H), 4.02-3.94 (m, 2H), 3.89 (dd, J= 4.3, 9.8Hz, 1H), 3.82 (q, J= 7.3Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.18-3.10 (m, 1H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.46 (t, J= 7.3Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 300, (M+Na)+ = 322, (M+H-H2O)+ = 282.
Пример 175
HCI
-r o
361 (±)-(2R.3S.5R.rS.3'S)-2-(l-AneTaMHno-2-(N-MeTHn-N-6eH3n.naMHHO-Nоксид))етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, хидрохлоридна сол
Ф NMR (MeOD-d3) δ 7.60-7.47 (m, 5Н), 5.75-5.65 (m, IH), 5.39 (d, J= 6.35Hz, IH), 5.21 (d, J= 8.8Hz, IH), 5.18-5.11 (m, IH), 5.00-4.70 (m, 2H), 4.35-4.27 (m, IH), 4.00-3.94 (m, 2H), 3.86-3.79 (m, IH), 3.40 (s, 3H), 3.14-3.05 (m, IH), 2.77-2.50 (m, IH), 2.08 (s, 3H), 2.10-2.94 (m, IH).
MS: (M+H)+ = 362, (M+Na)+ = 385, (M-H)’ = 360, (M+35)’ = 396.
Пример 176
(±)-(2R,3S,5R,rS)-2-(l-A4eTaMHflO-2-(N,N-flHeTHnaMHHO-Nоксид))етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, хидрохлоридна сол *Н NMR (MeOD-d3) δ 5.84-5.78 (m, IH), 5.45 (d, J= 16.85Hz, IH), 5.26 (d, J= 10.0Hz, IH), 5.09-5.05 (m, IH), 4.45-4.42 (m, IH), 3.963.86 (m, 3H), 3.76 (q, J= 6.6Hz, 2H), 3.70 (q, J= 7.3Hz, 2H), 3.15-3.11 (m, IH), 2.68-2.62 (m, IH), 2.08-2.02 (m, IH), 2.08 (s, 3H), 1.44-1.38 (m, 6H).
MS: (M+H)+ = 314, (M+Na)+ = 336, (M+2Na)+ = 358.
Пример 177
362 (+)-(2R,3S,5R,1 'S,3'R)-2-(1 -Ацетамидо-2-(?1-пиролидинил-Хоксид))етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, хидрохлоридна сол ’Н NMR (DMSO-d6) δ 8.74 (d, IH), 5.65-5.80 (m, IH), 5.28 (d, IH), 5.10 (d, IH), 4.82 (m, IH), 4.40-4.50 (dd, IH), 4.30 (d, IH), 3.604.12 (brm, 5H), 2.98-3.15 (m, IH), 2.38-2.48 (m, IH), 2.05-2.20 (brm, 5H), 1.88-1.98 (m, IH), 1.87 (s, 3H).
MS: (M+H)+ = 312.
Пример 178
(+)-(2Б,38,5Б.Г8)-2-(1-Аттетамидо-2-(М-морфолинил-М-оксид))етил-3винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, хидрохлоридна сол ТН NMR (DMSO-d6) δ 8.65 (d, IH), 5.66-5.80 (m, IH), 5.22 (d, IH), 5.09 (d, IH), 4.78 (brs, IH), 4.32-4.42 (dd, IH), 4.10-4.17 (brm, 2H), 3.50-4.02 (brm, 9H), 2.92-3.04 (brm, IH), 2.37-2.48 (m, IH), 1.88-1.96 (m, IH), 1.87 (s, 3H).
MS: (M+H)+ = 328.
Пример 179 (±)-(2R,3S,5R,1\S,3'S)-2-(1-AneTaMHno-2-(N-eTTnT-N-MeTHnaMHHO-Nоксид))етил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, хидрохлоридна сол
363
179А. mpem-Бутил естер на (±)-(2R,3S,5R,l'S)-lrmpem= бутоксикарбонил-2-оксиранил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1231, при използване на етилтрифенилфосфониев бромид на мястото на метилтрифенилфосфониев бромид (добив: 350 mg, 77%).
ХН NMR (CDC13) (ротамери) δ 5.55-5.43 (m, 2Н), 4.13-4.04 (m, 2Н), 3.14-3.11 (m, 2Н), 2.76-2.50 (m, ЗН), 1.75-1.70 (m, IH), 1.64 (d, ЗН), 1.48-1.43 (m, 18Н).
MS: (М+Н)+ = 354, (M+Na)+ = 376, (2M+Na)+ = 729.
179B. тр<?т-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,llR)-l-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -метансул фонилокси-3-азидо)етил-3-(цнспропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 123J, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHmi-2-OKCHpaH№i-3-(^ucпропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHJi-2(1-ацетамидо)бутил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 1.08 g, 84%).
м
364 *Н NMR (DMSO-d6) (ротамери) δ 5.53-5.33 (m, 2Н), 5.05-4.93 (m, IH), 4.20-3.90 (m, 2H), 3.76-3.62 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.59-2.49 (m, IH), 1.64-1.55 (m, 5H), 1.43-1.36 (m, 18H).
MS: (M+H)+ = 475, (M+Na)+ = 497, (2M+Na)+ = 971.
HN n If Boc £
179C. трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'S)-l-mpemбутоксикарбонил-2-азиридинил-3-(цие-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 123К, при използване на трет-бутилестер на (2R,ЗS,5R,ΓS)-l-mpem-бyτoκcиκapбoнил-2-(l-мeτaнcyлφoнилoκcи3-азидо)етил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (2R,3S,5R,rS)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-метансулфонилокси-3-азидо)етил-3-винил пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив от суровия продукт: 564 mg, 71%).
ХН NMR (DMSO-d6) (ротамери) δ 5.45-5.30 (m, 2Н), 4.15-3.99 (m, IH), 3.30-3.08 (m, 1Н), 3.07-2.84 (m, 1Н), 2.68-2.51 (m, 1Н), 2.131.85 (т, 1Н), 1.80-1.05 (т, ЗН), 1.57 (d, J= 5.4Hz, ЗН), 1.41-1.35 (т, 18Н).
MS: (М+Н)+= 352, (М+23)+= 375, (2М+Н)+= 705, (2М+23)+= 727.
365
OtBu ϊ ο
179D. трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rS)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(Н-ацетилазиридинил)-3-(цмс-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 123L, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2К,38,5К,1'8)-1-трет-бутоксикарбонил-2-азиридинил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHa-2азиридинил-З-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 455 mg, 72%).
NMR (DMSO-dg) (ротамери) δ 5.74-5.34 (m, 2Н), 4.17 (dd, J= 2.4, 6.35Hz, 1H), 3.41 (dd, J= 1.95, 6.35Hz, 1H), 3.14-2.99 (m, 1H), 2.73-2.58 (m, 2H), 2.40 (d, J= 6.35Hz, 1H), 2.17-2.12 (m, 1H), 2.05-2.00 (m, 3H), 1.66-1.55 (m, 1H), 1.56 (d, J= 6.8Hz, 3H), 1.41-1.31 (m, 18H).
MS: (M+H)+ = 395, (M+Na)+ = 417, (M+H+Na)+ = 418.
179E. трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'S)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-Н-етил-М-метиламино)етил-3(цне-пропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина
366
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 150, при използване на И-етил-М-метиламин на мястото на диетиламин (добив: 30 mg, 87%).
MS: (М+Н)+ = 454, (M+Na)+ = 476, (M-H)’ = 452, (М+35)' = 488.
о’ сн3
179Е. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,rS,3'R)- и (±)(2R,BS,5R,rS,3'S)-1 -трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-(Метил-П-метиламино-Т<1-оксид))етил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 165А, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rS)4-mpem-6yTOKCHKap6oHmi-2-(l-aiieTaMHflo-2-(Nетил-Кметиламино))етил-3-(цнс-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксйлна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2^38,5Е,Г8)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-М-метилМ-трет-бутиламино)етил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина (добив: 15.2 mg, 51%).
НС1
367
179F. (±)-(2R,3S,5R,1,S,3lR)-2-(1-AiteTaMHao-2-(N-eTM-Nметиламино-Н-оксид))етил-3-(цпс-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина, хидрохлоридна сол
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1К, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rS,3'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHfl-2-(l-an;eTaMHflO-2-(Nметил-К-етил-Б[-оксид))етил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-2-(l-aijeTaMHao-3етил)пентил-3-метоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 8.7 mg, 29%).
!Н NMR (MeOD-d3) δ 5.75-5.69 (m, 1Н), 5.37-5.30 (m, 1H), 5.075.04 (m, 1H), 4.49 (dd, J= 7.8, 10.2Hz, 1H), 4.05-3.74 (m, 4H), 3.61-3.32 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.69-2.60 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.75 (dd, J= 2.0, 7.1 Hz, 3H), 1.44(t, J= 7.1Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 314, (M+35)+ = 348.
Примери 179-184
/ ч / ч 1. МСРВА 2. хроматографско
АсНЬД А /ОН разделяне —► AcHN.4 / Х/Он
R'RN 1 Η N 'if Н О 3. 6NHC1 О * / R'RN Н н « Н 0
НС1
Следващите съединения, дадени в заглавията, се получават съгласно метода, описан в Пример 179.
Пример 180
368
(+)-(2R,3S,5R,1 'S,3'S)-2-(1 -Апетамидо-2-(^етил-^метиламинооксид))етил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, хидрохлоридна сол ХН NMR (MeOD-d3) δ 5.75-5.69 (m, 1Η), 5.38-5.30 (m, 1H), 5.024.98 (m, 1H), 4.47 (dd, J= 7.8, 9.8Hz, 1H), 4.02-3.77 (m, 4H), 3.56-3.39 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.69-2.59 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.76 (dd, J= 1.7, 7.1 Hz, 3H), 1.46(t, J= 7.1Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 314, (M+35)+ = 348.
Пример 181
Ύ°
Ο
ЧУ 4,1 Λ3 (+)-(2R,3S,5R,rS,3'R)-2-(1 -Ацетамидо-2-(Н-изопропил-Нметиламино-^оксид))етил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина, хидрохлоридна сол ХН NMR (MeOD-d3) δ 5.76-5.66 (m, 1Н), 5.39-5.31 (m, 1H), 5.175.11 (m, 1H), 4.51 (dd, J= 7.5, 10.2Hz, 1H), 4.07-3.76 (m, 4H), 3.55 (s, 3H), 3.52-3.39 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 2.08-1.84 (m, 1H), 1.75 (dd, J= 1.7, 7.1 Hz, 3H), 1.50 (d, J= 6.1Hz, 3H), 1.48 (d, J= 6.4Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 314, (M+35)+ = 348
369
Пример 182
(+)-(2R,3S,5R,148,348)-2-(1 - Ацетамидо-2-(М-изопропил-Мметиламино-Х-оксид))етил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина, хидрохлоридна сол lH NMR (MeOD-d3) δ 5.76-5.68 (m, IH), 5.39-5.31 (m, IH), 5.105.05 (m, IH), 4.49 (dd, J= 7.8, 9.8Hz, IH), 4.12-3.84 (m, 4H), 3.55-3.44 (m, IH), 3.41 (s, 3H), 2.69-2.60 (m, IH), 2.08 (s, 3H), 2.07-1.84 (m, IH),
1.76 (dd, J = 1.7, 6.8Hz, 3H), 1.51 (d, J= 2.4Hz, 3H), 1.49 (d, J= 2.4Hz, 3H).
MS: (M+H)+= 314, (M+35)+= 348.
Пример 183
H3C AcHN.
(+)-(2R.3S,5R,148,348)-2-(1 - Ап£тамидр-2-(Ь1-изобутил-М-метиламинокиселина, хидрохлоридна сол ХН NMR (MeOD-d3) δ 5.75-5.69 (m, IH), 5.38-5.31 (m, IH), 5.185.12 (m, IH), 4.53 (dd, J = 7.5, 9.8Hz, IH), 4.25-3.42 (m, 6H), 3.65 (s,
3H), 2.68-2.58 (m, IH), 2.44-2.36 (m, IH), 2.05 (s, 3H), 1.94-1.87 (m, IH),
1.76 (d, J = 2.7Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.8Hz, 6H).
370
MS: (M+H)+ = 342, (M+Na)+ = 364, (M-H)' = 340.
Пример 184
(+)-(2R,3S,5R, 1 'S,3'R)-2-(1 -Аттетамидо-2-(Н-изобутил-Н-метиламиноН-оксид))етил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна hl NMR (MeOD-d3) δ 5.75-5.69 (m, 1H), 5.38-5.31 (m, 1H), 5.06
5.02 (m, 1H), 4.48 (dd, J= 7.5, 9.8Hz, 1H), 4.08-3.85 (m, 3H), 3.70-3.57 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.48-3.41 (m, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.40-2.36 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.75 (dd, J= 1.7, 7.1 Hz, 3H), 1.14 (d, J= 6.8Hz, 6H).
MS: (M+H)+= 342, (M+Na)+= 364, (M-H)’= 340.
Пример 185
(±)-(2R,3S,5R,rS)-2-(l-AiT,eTaMHflo-2-(N^i3onponHfl-Nхидроксиамино))етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, хидрохлоридна сол
1L5A. mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,TS)-l-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -апетамидо-2-(Н-изопропил-Нхидроксиамино))етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина
371 трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'S)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-2-изопропиламино)етил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина (21 mg, 0.048 mmol) се разтваря в 0.95 mL ацетон. След това се третира при -45°С с 0.14 mL разтвор на диметилдиоксиран (0.1 М) в ацетон в продължение на 0.5 час. Реакцията се прекъсва чрез концентриране на сместа във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел с използване на 100% дихлорометан до 90% дихлорометан/метанол, като дава съединението, посочено в заглавието (добив: 5.3 mg, 24%) и възстановено изходно съединение © (добив 12 mg, 57%).
!Н NMR (MeOD-d3) δ 5.95-5.89 (m, IH), 5.08-4.94 (m, 2H), 4.754.68 (m, IH), 4.13-3.83 (m, 2H), 2.85-2.47 (m, 4H), 1.96 (s, 3H), 1.82-1.76 (m, IH), 1.52-1.44 (m, 18H), 1.45-1.29 (m, IH), 1.07-1.04 (m, 6H).
MS: (M+H)+ = 456, (M+Na)+ - 478, (M-H)’ = 454, (M+35) ’= 490.
185B. (±)-(2R,3S,5R, 1 'S)-2-( 1 -Ацетамидо-2-(МгИЗРпропил-Лхидроксиамино))етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, хидрохлоридна сол
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1К, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-a4eTaMHflo-2-(Nизопропил-М-хидроксиамино))етил-3-винил-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на
372 (±)(2К,ЗК,5К,1'8)-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-метоксиметилпиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 3.0 mg, 87%).
LH NMR (MeOD-d3) δ 5.83-5.71 (m, 1Н), 5.40 (d, J= 17.3Hz, 1H), 5.24 (d, J= 10.2Hz, 1H), 4.48 (dd, J= 7.8,10.2Hz, 1H), 3.88-3.59 (m, 4H), 3.17-3.10 (m, 1H), 2.67-2.58 (m, 1H), 2.10-1.99 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.33-1.17 (m, 1H), 1.38 (d, J= 6.4Hz, 6H).
MS: (M+H) += 300, (M-H)’ = 298, (2M-H)' = 597.
AcHN.4 (+)-(2К,38.5К,ГК)г2-(1-Анетамидо-2-оксо-2-.фенил)етил-3-(ццспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R, l’R,2'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2оксо-2-фенил)етил-3-(цнс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(цмспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 5.9 mg, 100%).
ХН NMR (DMSO-d6) δ 8.62 (d, J= 9.8Hz, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.55 (t, J= 7.9Hz, 2H), 5.61 (m, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.19 (in, 1H),
4.50 (m, 1H), 3.98 (t, J= 9.8Hz, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.73 (m,
1H), 1.71 (s, 3H), 1.59 (m, 3H).
373
MS: (M+H)+ = 331, (M+Na)+ = 353, (M-H)’ = 329.
Пример 187 (+)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'R)-2-( 1 - Ацетамидо-2-метокси-4-винил)бутил-3(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина.
OtBu
Ύ о
187А. mpem-Бутил естер Ha_(±)=(2R,3S>5R,rR,2lR)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-аттетамидо-2-метокси-4-винил)бутил-3-(циспропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 84А, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R)-l-mp>em-6yTOKCHKap6oHroi-2-(l-aHeTaMHao-2хидрокси-4-винил)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R, l'R,2'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2хидрокси)бутил-3-(дис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина.
187В. (±)-(2R,3S,5R,rR,2lR)-2-(1-AneTaM^o-2-MeTOKCH-4винил)бутил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
374
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трети-бутилестер на (±)-(2Б,38,5Б,ГБ,2'К)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2метокси-4-винил)бутил-3-(цпс-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHiui-2-(l-aijeTaMHflo-2хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина.
Пример 188
(±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-2-(1 - Аттетамидо-2-метокси-4-винил)бутил-3(цне-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на
188А. трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R, l'R, 2'S)-1-третбутоксикарбонил-2-(1-апетамидо-2-метокси-4-винил)бутил-3-(1щспропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 84А, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,lR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-aiieTaMHflo-2хидрокси-4-винил)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2Б,38,5Б,ГК,2'8)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2хидрокси)бутил-3-(цнс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.0044 g, 22%).
MS: (М+Н)+= 481, (М-Н)* = 479.
375
γ ο
TFA
188B. (±)-(2R,3S,5R,rR,2’S)-2-(1 -Ацета^идрг2-метокси-4г виниЛ)бутил-3-(цнс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-a4eTaMHAO-2метокси-4-винил)бутил-3-(цпс-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6offlui-2-(l-aijeTaMHflO-2хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.0031 g, 100%).
hl NMR (DMSO-d6) δ 7.93 (d, J- 9.2Hz, IH), 5.81 (m, IH), 5.49 (m, IH), 5.26 (m, IH), 5.1-4.9 (m, 2H), 4.29 (m IH), 4.03 (m, 2H), 3.68 (m, IH), 326 (m, IH), 3.25 (s, 3H), 3.18 (квинтет, J= 8.5Hz, IH), 2.40 (dt, J= 12.7, 7.3Hz, IH), 2.32 (m, IH), 2.20 (m, IH), 2.02 (m, IH), 1.85 (s, 3H), 1.68 (m, IH), 1.64 (m, IH), 1.61 (dd, J= 6.7,1.8Hz, 3H), 1.55-1.40 (m, 2H).
MS: (M+H)+ = 325, (M+Na)+ = 347, (M-H)' = 323.
Пример 189 +>376
189A. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R,^R,rS)-l-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -метансулфонилркси-3-азидо)етил-3-третбутилдифенилсилилоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 123J при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHM-2-OKCHpaHra-3-mpemбутилдифенилсилилоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (2R,3S,5R,l'S)-2-OKCHpaHmi-3винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 9.0 g, 90%).
]Н NMR (DMSO-d6) (ротамери) δ 7.62-7.58 (m, 4Н), 7.49-7.38 (m 6Н), 4.97-4.79 (m, IH), 4.19-4.02 (m, 2H), 3.79-3.48 (m, 2H), 3.15 и 3.13 (2s, ЗН), 2.49-2.39 (m, 2Н), 1.98-1.74 (m, IH), 1.43-1.25 (m, 18H), 1.02 й 1.00 (2s, 9H).
MS: (M+H)+ = 703, (M+Na)+= 725.
TBDPSO—
QtBu
189B. mpem-Бутилестер на (+)-(2R,3R.5R,rS)-l-mpem-6yTOKcnкарбонил-2-азиридинил-З-трет-бутилдифенилсилилоксиметилпиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, Описан в Пример 123К при използване на трет-бутилестер на (±)-(2В^^,1'8)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-метансулфонилокси-3-азидо)етил-3-трет-бутилдифенилсилилоксиметил377
пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2К,38,бК,Г8)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-метансулфонилокси-3-азидо)етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 5.9 g, 79%).
!Н NMR (DMSO-d6) (ротамери) δ 7.60-7.56 (m, 4Н), 7.49-7.39 (m 6Н), 4.11-4.05 (m, 1Н), 3.67-3.48 (m, 2H), 3.42-3.30 (m, 1H), 2.49-2.39 (m, 1H), 2.25-1.61 (m, 5H), 1.40,1.35, 1.33 и 1.27 (4s, 18H), 0.99 и 0.98 (2s, 9H).
MS: (M+H)+ = 581, (M+Na)+ = 603.
TBDPSO—\
OtBu
189C. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,TS)-1-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-М-ацетилазиридинил-3-трет-бутилдифенилсилилоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 123L, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-азиридинил-3-третбутилдифенилсилилоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-азиридинил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 3.1 g, 96%).
NMR (DMSO-d6) (ротамери) δ 7.60-7.57 (m, 4Н), 7.49-7.39 (m 6Н), 4.18-4.11 (m, 1Н), 3.71-3.51 (m, ЗН), 2.76-2.68 (m, 1H), 2.58-2.45 (m, 1H), 2.46 и 2.39 (2d, J = 6.1, 6.1Hz, 1H), 2.40 и 2.47 (2m, 1H), 2.08 и 2.05 (2d, J = 3.1, 3.1Hz, 1H), 2.02 и 1.99 (2s, 3H), 1.94-1.79 (m, 1H), 1.41,1.36, 1.35 и 1.29 (4s, 18H), 0.99 и 0.98 (2s, 9H).
378
MS: (M+H)+ = 623, (M+Na)+ = 645.
TBDPSO—\
189D. mpim-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,rR)-1-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-2-аттетокси)етил-3-трет-бутилдифенилсилилоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина
mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-?<-ацетилазиридинил-3-трет-бутилдифенилсилилоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (2.75 g, 4.40 mmol) се привежда във взаимодействие при 100°С с калиев ацетат (2.49 g, 25.37 mmol) и оцетна киселина (1.45 mL, 25.37 mmol) в DMSO (45 mL) в продължение на 18 часа. Реакционната смес се гаси с IN NaHCO3 (100 mL) и се разрежда с етилацетат (300 mL). Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел с използване на 100% дихлорометан до 50% дихлорометан/етилацетат, като дава съединението, посочено в заглавието (добив: 2.45 g, 81 %).
MS: (М+Н)+ = 683, (M+Na)+ = 705, (М-Н)’ = 681, (М+С1)’ = 717.
TBDPSO—\
НО
379
189Е. трет-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R.rR)-1-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -аттетамидо-2-хидрокси)етил-3-третбутилдифенилсилилоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'R)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-2-ацетокси)етил-3-трет-бутилдифенилсилилоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (2.45 g, 3.58 mmol) се привежда във взаимодействие с калиев карбонат (1.48 g, 10.73 mmol) в метанол (18 mL) и THF (18 mL) при 25°С в продължение на 45 минути. Реакционната смес се гаси с вода (100 mL) и се разрежда с етилацетат (200 mL). Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел с използване на 85% дихлорометан/етилацетат до 100% етилацетат, като дава съединението, посочено в заглавието (добив: 2.05 g, 90%).
MS: (М+Н)+ = 641, (M+Na)+ = 663, (2M+Na+H)+ = 1304, (М-Н)’ = 639, (M+Cl)· = 675.
TBDPSO
AcHN
189F. трет-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l’R)-1-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо-2-формил )етил-3-третбутилдифенилсилилоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41А, при използване на mpem-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R, l'R)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2хидрокси)етил-3-трет-бутилдифенилсилилоксиметил-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на mpem-бутилестер на (±)380 (2К,38,5К,ГК)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2хидрокси)етил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина.
ХН NMR (DMSO-d6) (ротамери) 9.49 (d, J=16.3Hz, 1H), 8.33 и 8.29 (2d, J=8.8 и 8.8Hz, 1H), 7.58-7.38 (m, 10H), 4.94 и 4.84 (2dd, J=4.4, 8.8Hz и 4.4, 8.8Hz, 1H), 4.26-3.37 (m, 4H), 2.47-2.30 (m, 1H), 1.97-1.83 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.42-1.18 (m, 18H), 1.42-1.18 (m, 1H), 1.00-0.97 (m, 9H).
MS: (M+H)+ = 639, (M-H)’ = 637.
189G. mpem-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,l'S)-l-mpemбутоксикарбонип-2-(1 -аттетамидо-1 -винил )метил-3-третбутилдифенилсилилоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 118А, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'R)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2формил)етил-3-трет-бутилдифенилсилилоксиметил-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R, l'R)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2формил)етил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина.
ХН NMR (DMSO-d6) (ротамери) 7.99-7.74 (m, 1Н), 7.59-7.39 (т, 10Н), 5.80-5.68 (т, 1Н), 5.21-5.01 (т, ЗН), 3.97-3.31 (т, 1Н), 3.78-3.74 (т, 1Н), 3.60-3.46 (т, 2Н), 2.53-2.37 (т, 1Н), 2.09-1.72 (т, 1Н), 1.87 (s, ЗН), 1.42-1.23 (т, 19Н), 1.00-0.99 (т, 9Н).
381
TBDPSO
AcHN.
TBDPSO—\
189H. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,rR,2'R)- и (+)-(2R.3Rr5R. 1 ’R.2'S)-1 -mpem-бутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо-2,3дихидрокси)пропил-3-трет-бутилдифенилсилилоксиметилпиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединениеята, посочени в заглавието се получават съгласно метода, описан в Пример 20А, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R, l'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2винил)етил-3-трет-бутилдифенилсилилоксиметил-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R)-l-6eH3wi-2-BHHHn-3-mpem-6yTHnHHMeTmiCHnHnoKCHMeTmiпиролидин-5-карбоксилна киселина: (±)-(2R,3R,5R,l'R,2'S)-H3OMep (добив: 311 mg, 24%); (±)-(2R,3R,5R,l'R,2'R)-H3OMep (добив: 700 mg, 54%).
(±)-(2R,3R,5R,l'R,2'S): ХН NMR (DMSO-d6) (ротамери) 7.62-7.39 (m, 11H), 4.56 и 4.51 (d, J=4.8,1H), 4.46-4.39 (m, 2H), 3.97-3.82 (m, 1H), 3.74-3.47 (m, 3H), 3.28-3.21 (m, 2H), 2.89-2.64 (m, 1H), 2.51-2.45 (m, 1H), 2.05-1.8 (m, 1H), 1.87-1.86.(m, 3H), 1.43-1.23 (m, 19H), 0.99-0.98 (m, 9H).
(±)-(2R,3R,5R,l'R,2'R): XH NMR (DMSO-d6) (ротамери) 7.63-7.40 (m, 11H), 4.56-4.54 (d, J=4.8, 1H), 4.47-4.33 (m, 2H), 3.94-3.80 (m, 1H), 3.85-3.80 (m, 1H), 3.76-3.68 (m, 1H), 3.60-3.51 (m, 1H), 3.44-3.35 (m, 1H), 3.30-3.21 (m, 1H), 2.78-2.62 (m, 1H), 2.46-2.31 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.39-1.29 (m, 19H), 1.00-0.99 (m, 9H).
i
382
189Т. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,rR,2'S)-l-m/?emбутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо-1 -(2,2-диметил-1,3-диоксол ан-4ил))метил-3-трет-бутилдифенилсилилоксиметил-пиролидин-5карбоксилна киселина трет-Бутил естер на (±)-(2R,3R,5R,rR,2'R)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-2,3-дихидрокси)пропил-3-третбутилдифенилсилилоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина се привежда във взаимодействие при 25°С с 2,2-диметоксипропан (1.1 ml, 9.09 mmol) и р-толуенсулфонова киселина (4.3 mg, 0.023 mmol) в тетрахидрофуран (4.5 mL) в продължение на 45 минути. Реакционната смес се гаси с триетиламин (3 mL). Разбъркването продължава още минути. Реакционната смес след това се разрежда с 10% NaHCO3 (15 mL) и се екстрахира с етилацетат (45 ml). Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се прехвърля към следващия етап. Пречистването посредством хроматография върху силикагел с използване на 100% дихлорометан до 94% дихлорометан/метанол дава съединението, посочено в заглавието (добив: 194 mg, 91%).
383
1К9.Т. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,rR.2'S)-1-mpemбутоксикарбонил-2-(1 -аттетами до-1 -(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4ил))метил-3-хилроксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 123G, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R, l'R,2'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-1(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил))метил-3-трет-бутилдифенилсилилоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на третбутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2оксиранил-З-трет-бутилдифенилсилилокси-метилпиролидин-5карбоксилна киселина. Получаващият се остатък се пречиства посредством хроматография върху силикагел с използване на 100% дихлорометан до 94% дихлорометан/метанол, като дава съединението, посочено в заглавието (добив: 194 mg, 91%).
189.Т.Т. mpem-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,TR,2'S)-1-mpemбутоксикарбонил-2-(1 -ацетамидо-1 -(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4ил))метил-3-формил-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 123Н, при използване на трет-бутилестер на (+)-(2R,3R,5R, l'R,2'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-1(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил))метил-3-хидроксиметил-пиролидин5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3R,5R, l'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-оксиранил-3хидроксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина.
Ц-··
384
189K. mpem-Бутил естер на (+)-(2R,3S,5R,1'R;2'S)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1 -апетамидо-1 -(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4ил))метил-3-(ццс-пропен-1 -ил))-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 35А, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R, l'R,2'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-1-(2,2диметил-1,3-диоксолан-4-ил))метил-3-формил-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3R,5R, 1'8)-1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-Зметил)бутил-3-формил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 11.5 mg, 59%).
Ή NMR (CDCI3): δ 6.62 (d, 1Η), 5.56 (m, 1H), 5.40 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.54 (m 1H), 3.14 (m, 1H), 2.54 (m 1H), 2.04 (s, 3H), 1.71 (m 1H), 1.60 (dd, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.40 (s, 3H), 1.32 (s, 3H).
MS: (M+H)+ = 483.
J
I
I 189L. (+)-(2R,3S,5R, 1 lR,2'S)-2-( 1 -Адетамидо-2,3-дихидрокси)пропил-3(ццс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооттетната киселина
385
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R, l'R,2'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-1-(2,2диметил- 1,3-диоксолан-4-ил))метил-3-(цмс-пропен- 1-ил)пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R, l'R,2'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2хидрокси)бутил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина.
ХН NMR (DMSO-d6): δ 7.84 (d, J=9Hz, IH), 5.49 (m, IH), 5.27 (m, IH), 4.47 (m, IH), 4.25 (m, IH), 4.17 (m, IH), 3.75 (m, IH), 3.59 (m, IH), 3.35 (m, IH), 3.18 (m, IH), 2.43 (m, IH), 1.81 (s, 3H), 1.55 (dd, 3H).
MS: (M+H)+ = 287.
Пример 190 (+)-(2R,3R,5R, 1 Ή,2Ή)-2-( 1 - Аттетамидо-2,3-дихидрокси)пропил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
190А. трет-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,llR,2lR)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1 -ацетамидо-1 -(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4ил))метил-3-трет-бутилдифенилсилилоксиметил-пиролипин-5карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1891, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rR,2'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHii-2-(l-aijeTaMHflo-2,3дихидрокси)пропил-3-трет-бутилдифенилсилилоксиметил386 пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2К,ЗК,5К,ГК,2'8)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2,3дихидрокси)пропил-3-трет-бутилдифенилсилилоксиметилпиролидин-5-карбоксилна киселина.
НО—
190В: трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,rR.2'R)-1-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо- 1-(2,2-диметил)-1,3-диоксолан-4ил))метил-3-хидроксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 123G, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'R,2'R)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-1(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил))метил-3-трет-бутилдифенилсилилоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на третбутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHKap6offiui-2оксиранил-З-трет-бутилдифенилсилилоксиметил-пиролидин-5карбоксилна киселина.
190С. трет-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rR,2'R)-1-mpemбутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-1-(2,2-диметил- 1,3-диоксолан-4ил))метил-3-формил-пиролидин-5-карбоксилна киселина
387
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 123Н, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'R,2'R)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-1(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил))метил-3-хидроксиметил-пиролидин5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3R,5R, l’S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-оксиранил-3хидроксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина.
190D. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,rRJ2'R)-1-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо-1 -(2,2-диметил-1,3-диоксол ан-4ил))метил-3-(цме-пропен-1 -ил))-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 35А, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rR,2'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHra-2-(l-aneTaMHflo-l(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил))метил-3-формил-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3R,5R, l'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-Зметил)бутил-3-формил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 42 mg, 61%).
ДН NMR (CDC13): δ 7.88 (d, 1Н), 5.52 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.83 (m, Ш), 3.60 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.66 (dd, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.41 (s, 3H), 1.33 (s, 3H).
MS: (M+H)+ = 483.
388
190Е. (+)-(2R.3S.5R, 1 'R,2'R)-2-(1 -Аттетамидо-2,3-дихидрокси)пропил-3(цие-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно © метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2К,38,5К,ГК,2'К)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-1-(2,2диметил-1,3-диоксолан-4-ил))метил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R, l'R,2'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2хидрокси)бутил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина.
ХН NMR (DMSO-d6): δ 7.98 (d, J=9Hz, IH), 5.48 (m, IH), 5.29 (m, IH), 4.60 (m, IH), 4.30 (m, IH), 4.12 (m, IH), 3.76 (m, IH), 3.52 (m, IH), 3.46 (m, IH), 3.32 (m, IH), 3.18 (m, IH), 2.40 (m, IH), 1.84 (s, 3H), 1.60 0 (dd, 3H).
MS: (M+H)+ = 287.
Пример 193 (+)-(2R,3S,5R, 1 'R,298)-2-( 1 - Ацетамидо-2-етокси)пентил-3-(цмс-пропен1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
389
193 A. трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -аттетамидо-2-етокси)пентил-3-(цмс-пропен-1 ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 88А, при използване на етилйодид на мястото на метилйодид (добив: 3.6 mg, 28%).
MS: (М+Н)+ = 483, (M+Na)+ = 505, (M-H)’ = 481.
193В. (+)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-2-( 1 - Ацетамидо-2-етокси)пентил-3-(цмспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHWi-2-(l-aneTaMHflo-2етокси)пентил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(цмспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 3.2 mg, 100%).
390
XH NMR (DMSO-d6) δ 7.92 (d, J=9.2Hz, 1H), 5.47 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.61 (dd, J=6.7,1.8Hz, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.28 (m, 2H), 1.13 (m, 3H), 0.86 (t, J=7.3Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 327, (M+Na)+ = 349, (M-H)‘ = 325.
Пример 194 (+)-(2R,3S,5R,rR,2tR)-2-(l-AneTaMH^o-2-eTQKCH)neHTHJL-3--(t(MC-npoiieH7· 1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
194А. трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,lR,2'R)-l-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -аттетамидо-2-етокси)пентил-3-(ццс-пропен-1 ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 88А, при използване на етилйодид на мястото на метилйодид.
TFA
391
194В. (+)-(2R,3S,5R,rR,2'R)-2-(1 -Аттетамидо-2-етокси)пентил-3-(цнспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на mpem-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'R)-l-mpem-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2етокси)пентил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(цмспропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина.
Пример 195 (+)-(2R,3S,5R, 1 'S)-2-( 1 - Ацетамидо-2-хидрокси)етил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет- бутилестер на (±)-(2R,3S,5R, l'S)-1-mpem-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2хидрокси)етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на mpem-бутилестер на (±)-(2R,3S,5 R,1'R,2'S)-1-mpemбутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(цнс-пропен-1ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 19.9 mg, 100%).
!Н NMR (DMSO-d6) δ 7.80 (d, J=8.8Hz, IH), 5.76 (m, IH), 5.23 (d,
J=17.1Hz, IH), 5;15 (m, IH), 4.31 (m, IH), 4.03 (m, IH), 3.62 (m, IH),
3.53 (m, 2H), 2.79 (m, IH), 2.42 (m, IH), 1.90 (s, 3H), 1.85 (m, IH).
392
MS: (M+H)+ = 243, (M+Na)+ = 265, (M-H)’ = 241.
Пример 196 (+)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-2-( 1 - Ацетамидо-2-хидрокси-Зпиметилфосфонил)пропил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
ОСН3
О=Р-ОСН3
0сн3
196А. трет-Бутйлестер на (+)-(2R,3S,5R,l'R,2’S) и (+)= (2R,3S,5R, 1 Ή,2Ή)-1 -трет-бутоксикарбонил-2-( 1 -апетамидо-2хидрокси-3-диметилфосфонил)пропил-3-(цмс-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-( 1-ацетамидо- 1-формил)метил-3-(цмс-пропен- 1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (78 mg, 0.19 mmol) в THF (5 mL) се прибавя на капки при -78°С към разтвор на диметил фосфонилметиллитий (ЗМ) (0.32 mL, 0.95 mmol) в THF (20 mL) и се оставя да реагира в продължение на 40 минути. Реакционната смес се гаси с вода (10 mL) и наситен воден разтвор на амониев хлорид (10 mL), след което се екстрахира с дихлорометан (2 х 50 mL). Органичният слой се изсушава над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография върху силикагел с използване на 5-10% метанол в дихлорометан, като дава съединенията, посочени в заглавието: (±)(2R,3S,5R,l'R,2'R)-H3OMep (добив: 27 mg, 27%) и (±)-(2R,3S,5R,l’R,2'S)изомер (добив: 5.5 mg, 6%).
393 (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'R) = XH NMR (CDC13) δ 5.98 (m, IH), 5.58 (m, IH), 5.35 (m, IH), 4.94 (m, IH), 4.14 (m, 2H), 3.74 (m, 8H), 3.06 (m, IH), 2.64 (m, IH), 2.03 (s, 3H), 1.95 (m, IH), 1.83 (m, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.46 (s, 9H).
MS: (M+H)+ = 535, (M-H)’ = 533;
(±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S) MS: (M+H)+ = 535, (M-H)‘ = 533.
OCH3
196B. (+)-(2R,3S,5R, 1 ^,2^)-2-( 1 - Ацетамидо-2-хидрокси-Здиметилфосфонил)пропил-3-(дцс-пропен-1-ил)-пиролипин-5карбоксилна киселина, сол на трифлуорооттетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R, l'R,2'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2хидрокси-диметилфосфонил)пропил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R, l'R,2'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 3 mg, 96%).
/Н NMR (DMSO-d6) δ 7.98 (d, J=9.2 Hz, IH), 5.48 (m, IH), 5.28 (m, IH), 4.36 (m, IH), 4.30 (m, IH), 4.08 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.60 (m, 6H), 3.18 (m, IH), 2.40 (m, IH), 2.05 (m, IH), 1.85 (s, 3H), 1.60 (dd, J=6.2,1.2 Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 379, (M-H)’ = 377.
394
Пример 197
(+)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'R)-2-( 1 - Ацетамидо-2-хидроксй-Здиметилфосфонил)прОпил-3-(цие-пропен-1 -ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R, l'R,2'R)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2хидрокси-диметилфосфонил)пропил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R, l'R,2'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 13 mg, 96%).
ХН NMR (DMSO-d6) δ 7.72 (d, J=9.2 Hz, IH), 5.48 (m, IH), 5.24 (m, IH), 4.44 (m, IH), 4.15 (m, 2H), 3.62 (m, 7H), 3.54 (m, IH), 3.15 (m, IH), 2.40 (m, IH), 1.95 (m, IH), 1.82 (s, 3H), 1.72 (m, IH), 1.54 (dd, J=6.7,1.2 Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 379, (M-H)' = 377.
Пример 198 (+)-(2R,3S,5R,1'S)-2-(1 -Аттетамидо-3-хидрокси)пропил-3-(цмс-пропен-1 ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
395
198А. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,l'S)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-1-(цмс- и транс-2метоксивинил))метил-3-(ццс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S, 5R, l'R)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-1-формил)метил-3-(цмс-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (113 mg, 0.28 mmol) се прибавя към разтвор на (метоксиметил)трифенилфосфониев бромид (240 mg, 0.70 mmol) и калиев mpem-бутоксид (0.56 mL, 0.56 mmol, 1М разтвор в THF) в толуен (3 mL) при 0°С в продължение на 15 минути. Реакционната смес се гаси с наситен воден разтвор на амониев хлорид (3 mL), след което се екстрахира с дихлорометан (2x3 mL). Органичният слой се изсушава над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография върху силикагел с използване на 1/4: етилацетат/хексан, като дава съединенията, посочени в заглавието.
ХН NMR (CDC13) δ 8.65 (br d, 1Н) 6.01 (d, J=5.7Hz, 1H), 5.40 (m,
3H), 5.11 (br t, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.00 (m, 1H),
2.42 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.64 (dd, J=1.4, 5.0Hz, 3H), 1.45 (m, 9H), 1.25 (m, 9H).
MS: (M+H)+ = 439.
396
198В. трети-Бутил естер на (+)-(2R,3S,5R,1'S)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-формил)етил-3-(цмс-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина трети-Бутил естер на (±)-(2R,3S,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-2-(цмс- и трамс-2-метоксивинил))метил-3(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (21 mg, 0.048 mmol) се привежда във взаимодействие с LiBr (37 mg, 0.43 mmol) и йонообменна смола AG50W-X2 в CH3CN (2 mL) и вода (0.1 mL) при стайна температура в продължение на 45 минути. Реакционната смес се филтрува и гаси с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (1 mL), след което се екстрахира с дихлорометан (2x1 mL). Органичният слой се изсушава над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография върху силикагел с използване на 1/4: етилацетат/хексан, като дава съединението, посочено в заглавието.
NMR (CDC13) δ 9.70 (dd, J= 1.3, 2.4Hz, IH), 8.11 (d, J=7.8Hz, IH), 5.54 (m, IH), 5.41 (t, J=5.8Hz, IH), 4.52 (m, IH), 4.13 (dd, J=4.4, 4.8Hz, IH), 3.75 (dd, J=2.7, 3.1 Hz, IH), 2.86 (m, IH), 2.47 (m, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.63 (dd, J=1.6, 5.1 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.45 (m, IH), 1.44 (s, 9H).
MS: (M+H)+ = 425; (M-H)' = 423.
397
1980. треш-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,rS)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-аттетамидо-3-хидрокси) пропи л-3-(цис-пропен-1ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l Д-1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2-формил)етил-3-(цис-пропен- 1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (9 mg, 0.02 mmol) се привежда във взаимодействие с натриев борохидрид (1 mg, 0.02 mmol) в метанол (0.1 mL) при стайна температура в продължение на 20 минути. Реакционната смес се гаси с наситен воден разтвор на амониев хлорид (1 mL), след което се екстрахира с дихлорометан (2 х 1 mL). Органичният слой се изсушава над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография върху силикагел с използване на 1/4: етилацетат/хексан, като дава съединението, посочено в заглавието.
NMR (CDC13) δ 8.45 (d, J=7.5Hz, 1H), 5.55 (m, 1H), 5.34 (t, J=7.8Hz, 1H), 4.20 (dd, J=3.0, 5.4Hz, 2H), 3.71 (d, J=6.1Hz, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.50 (t, J=9.1Hz, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.66 (dd, J=2.0, 5.1Hz, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.45 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.22 (m, 2H).
MS: (M+H)+ = 427; (M-H)' = 425.
398
198D. (+)-(2КД5,5И.Г5)-2-(1-Аттетамипо-3-хидрокси)пропил-3-(цмспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R, 1'8)-1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2хидрокси)пропил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(цмспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 4.6 mg, 100%).
ХН NMR (DMSO-d6) δ 9.25 (br s, Ш), 8.13 (d, J=7.3Hz, 1H), 5.52 (m, 1H), 5.28 (br t, 1H), 4.32 (br t, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.49 (m, 4H), 3.18 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.73 (m, 1H), 1.63 (dd, J=1.8, 5.5Hz, 3H), 1.57 (m, 1H).
MS: (M-H)' = 269; (M+H)+ = 271.
Пример 199 (+)-(2R,3S,5R, 1^5,3^5)-2-( 1-Ацетамидо-3-хидрокси)пентил-3-(цмепропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
399
СН3
AcHN.x
QtBu
OH
OH
199 А. mp^m-Бутил естер на (+)-(2R,3S,5R,l,S,3,S) и (+)(2R73S.5R,rR,3'R)-1-mpem-6yTOKCHKap6oHHH-2-(l-aneTaMHffO-3хидрокси)етил-3-(цмс-пропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-2-формил)етил-3-(цмс-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (26 mg, 0.061 mmol) се привежда във взаимодействие с етилмагнезиев бромид (3.0 М) (0.122 mL, 0.367 mmol) в THF (4 mL) при стайна температура в продължение на 30 минути. Реакционната смес се гаси с наситен воден разтвор на амониев хлорид (10 mL) и вода (10 mL), след което се екстрахира с етилацетат (3 х 25 mL). Органичният слой се изсушава над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография върху силикагел с използване на 1/1 етилацетат/хексан и след това с 2/1 етилацетат/ хексан, като дава съединенията, посочени в заглавието: (±)(2R,3S,5R,1'S,2'S) (добив: 6.7 mg, 24%) и (±)-(2R,3S,5R,l'S,2’R) (добив: 6.8 mg, 24%).
(±)-(2R,3S,5R,l'S,2'S) MS: (М+Н)+ = 455, (M+Na)+ = 477, (M-H)' = 453.
(±)-(2R,3S,5R,l'S,2'R) MS: (M+H)+ = 455, (M+Na)+ = 477,
ШМймШ
400
TFA .OH
OH
199B. (+)-(2R,3S,5R,198,398)-2-(1 - Аттетамидо-3-хидрокси)пентил-3-(цмспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rS,3'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-au;eTaMHflo-3хидрокси)пентил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(цмспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 6.2 mg, 100%).
Ή NMR (DMSO-d6) δ 9.20 (bs, Ш), 8.18 (d, J=7.3Hz, IH), 5.51 (m, IH), 5.27 (m, IH), 4.30 (m, IH), 4.25 (m, IH), 3.58 (m, IH), 3.41 (m, IH), 3.18 (m, IH), 2.39 (m, IH), 1.90 (s, 3H), 1.75 (m, IH), 1.64 (dd, 1=,7..5,1.5Hz, 3H), 1.51 (m, IH), 1.38 (m, IH), 1.32 (m, IH), 0.83 (t, J=7.3Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 299, (M+Na)+ = 321, (M-H)’ = 297, (2M-H)‘ = 595.
Пример 200 (+)-(2R,3S,5R,rS,3'R)-2-(1-AneTaMHno-3-xnapoKCH)neHTwi-3-(^MCпропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
401
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rS,3'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHmi-2-(l-a4eTaMHflO-3хидрокси)пентил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет- бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2-хидрокси) бутил-3-(цмспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 6.5 mg, 100%).
ХН NMR (DMSO-d6) δ 9.25 (bs, 1Н), 8.15 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.52 (m, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.19 (квинтет, J=8.5Hz, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.75 (m, 1H), 1.64 (dd, J=7.3,1.5Hz, 3H), 1.48 (m, 1H), 1.33 (m, 2H), 0.85 (t, J=7.3Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 299, (M+Na)+ = 321, (M-H)' = 297, (2M-H)’ = 595.
Пример 201 (+)-(2R,3S,5R, 1 'R)-2-( 1 - Ацетамидо-2-оксо-3,3-дифлуоро-3винил )пропил-3-(цмс-пропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на
402 (±)-(2R,3S,5R, l'R)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2-оксо3,3-дифлуоро-3-винил)пропил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R, l'R,2'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2хидрокси)бутил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.0050 g, 100%).
NMR (DMSO-d6) δ 8.67 (d, J=8.5Hz, IH), 6.1-5.95 (m, IH), 5.78 (dd, J=17.1,2.4Hz, IH), 5.71 (d, 11.0Hz, IH), 5.45 (m, IH), 5.12 (m, IH), 4.94 (t, J=9.2Hz, IH), 4.51 (dd, J=12.2,6.1Hz, IH), 3.98 (m, IH), 3.24 (m, IH), 2.32 (m, IH), 1.73 (s, 3H), 1.66 (q, J=11.9Hz, IH), 1.57 (dd, J=6.7,1.8Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 331, (M+H2O)+ = 349, (M+Na)+ = 353, (M-H)' = 329, (2M-H)' = 659.
Пример202
TBDPSO—
TBDPSO—
AcHN.
AcHN.4
202A. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,1'R,2'S) и (±)-(2R,3R,5R, l'R,2'R)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо-2хидрокси)бутил-3-тргт-бутилдифенилсилилоксиметил-пиролидин-5карбоксилна киселина
Съединенията, посочени в заглавието се получават съгласно метода, описан в Пример 41В, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R, l'R)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2формил)етил-3-трет-бутилдифенилсилилоксиметил-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (+)(2R,3S,5R, l'R)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2-формил)етил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, като
403 дава (±)-(2R,3R,5R,l'R,2'S)-H3OMep (добив: 370 mg, 17%) и (±)(2R,3R,5R,l'R,2'R)-H3OMep (добив: 1.2 g, 55%).
(±)-(2R,3R,5R,l'R,2'S) ХН NMR (d6-DMSO) δ 7.4-7.65 (m, 10H), 4.47 (d, IH), 4.32 (m, IH), 3.87 (m, 2H), 3.68 (m, IH), 3.55 (m, IH), 3.25 (m, IH), 2.7 (m, IH), 2.45 (m, IH), 2.0 (m, IH), 1.83 (d, 3H), 1.28-1.4 (m, 18H), 0.95 (d, 9H), 0.83 (dt, 3H).
MS: (M-H)' = 667, (M+35)+ = 703; (M+H)+ = 669, (M+Na)+ = 691 (±)-(2R,3R,5R,l'R,2'R) XH NMR (d6-DMSO) δ 7.4-7.65 (m, 10H), 4.40 (dd, IH), 4.12-4.32 (m, IH), 3.82-3.96 (m, IH), 3.66 (m, 2H), 3.52 (t, IH), 2.6-2.8 (m, IH), 2.45 (m, IH), 1.76-2.0 (m, IH), 1.87 (d, 3H), 1.25-1.4 (m, 18H), 0.95 (d, 9H), 0.83 (dt, 3H).
MS: (M-H)’ = 667, (M+35)+ = 703; (M+H)+ = 669, (M+Na)+ = 691
202B. mpem-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,1,R,2'S)-1-mpemбутоксикарбонил-2-(1-аттетамидо-2-метоксиметилокси)бутил-3-третбутилдифенилсилилоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина треш-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-трет-бутилдифенилсилилоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (0.58 g, 0.87 mmol) се привежда във взаимодействие с метоксиметилхлорид (1.15 mL, 10.07 mmol) и диизопропилетиламин (3.5 mL, 20.1 mmol) в дихлорометан (1 mL) при стайна температура в продължение на 5 часа. Реакционната смес се гаси с наситен воден разтвор на NH4C1
404
(100 mL) и се разрежда с етилацетат (200 mL). Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел с използване на 5% метанол/ метиленхлорид, като дава съединението, посочено в заглавието (добив: 0.64 g, 98%).
ХН NMR (d6-DMSO) δ 7.4-7.65 (m, 10H), 4.70 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.35-4.55 (m, 2H), 3.75-3.95 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.28-1.4 (m, 18H), 0.99 (d, 9H), 0.8 (dt, 3H).
MS: (M-H)’ = 755, (M+35)+ = 791; (M+H)+ = 757, (M+Na)+ = 779
202C1 mpem-Бутил естер на (+)-(2R,3R,5R,1'R,2'S)-1-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо-2-метоксиметилокси)бутил-3хидроксиметил-пирол идин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 123G, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R, l’R,2*S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2метоксиметилокси)бутил-3-трет-бутилдифенилсилилоксиметилпиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R, l’S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-оксиранил-3-третбутилдифенилсилилоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.416 g, 95%).
405 XH NMR (d6-DMSO) δ 7.45 (t, 1H), 4.62-4.74 (m, 3H), 4.48 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.55-3.6 (m, 2H), 3.45 (t, 1H), 3.2-3.4 (m, 2H), 3.25 (d, 3H), 2.4 (m, 2H), 1.82 (d, 3H), 1.58 (m, 3H), 1.32-1.45 (m, 18H), 0.82 (dt, 3H).
MS: (M-H)’ = 517, (M+35)+ = 553; (M+H)+ = 519, (M+Na)+ = 541
202D. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,rR,2'S)-1-mpemбутоксикарбонил-2- (1 -ацетамидо-2-метоксиметил окси) бутил-3формил-пиролидйн-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 123Н, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oH№i-2-(l-aneTaMHflo-2метоксиметилокси)бутил-3-хидроксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-оксиранил-3-хидроксиметил-пиролидин-5карбоксилна киселина (добив: 0.335 g, 80.8%).
!Н NMR (d6-DMSO) δ 9.55 (d, 1Н), 7.48 (m, 1H), 4.55-4.72 (m, 4H), 3.9 (d, 1H), 3.6 (m, 2H), 3.45 (m, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.05 (t, 1H), 2.252.45 (m, 4H), 1.83 (s, 3H), 1.58 (m, 3H), 1.30-1.45 (m, 18H), 0.86 (dt, 3H).
MS: (M-H)' = 515, (M+35)+ = 551; (M+H)+ = 517.
406
202Е. трет-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,1,R,2'S,1RS)-1-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо-2-метоксиметилокси)бутил-3-( 1 хидрокси-2-пропин-1 -ил)-ттиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 38А, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R, l'R,2'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2метоксиметилокси)бутил-3-формил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-формилпиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.27 g, 83%).
MS: (M-H)' = 541, (М+35)+ = 577; (М+Н)+ = 543, (M+Na)+ = 565
202F. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,TR,2'S)-1-mpemбутоксикарбонил-2-(1 -аттетамидо-2-метоксиметилокси)бутил-3-(1 оксо-2-пропин-1 -ил)-ттиролидин-5-карбоксилна киселина
407
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 38В, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R, l’R,2’S, 1RS)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо2-метоксиметилокси)бутил-3-(1-хидрокси-2-пропин-1-ил)-пиролидин5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3R,5R, l'S, 1RS)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-Зметил)бутил-3-( 1-хидрокси-2-пропин- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.2 g, 74%).
гН NMR (d6-DMSO) δ 7.49 (br d, IH), 5.0 (d, IH), 4.7 (br s, IH), 4.55-4.7 (m, 3H), 3.88 (br d, IH), 3.5-3.7 (m, 2H), 3.43 (t, 2H), 3.2-3.4 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.4-2.7 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.5-1.7 (m, 2H), 1.30-1.45 (m, 18H), 0.86 (dt, 3H).
MS: (M-H)’ = 539, (M+35)+ = 575; (M+H)+ = 541, (M+Na)+ = 563
202G. трет-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,1'R,2,S)-1-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо-2-метоксиметилокси)бутил-3(пиразол-3-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 38С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R, l'R,2'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2метоксиметилокси)бутил-3-(1-оксо-2-пропин-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (+)(2R,3R,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHmi-2-(l-aL(eTaMHflo-3-MeT№i)
408 бутил-3-(1-оксо-2-пропин-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 180 mg, 87%).
ХН NMR (d6-DMSO) δ 7.57 (br t, 2H), 6.1 (d, 1 Η), 4.50-4.7 (m, 4H) 3.95 (m, IH), 3.4-3.6 (m, ЗН), 3.3-3.4 (m, ЗН), 3.22 (d, ЗН), 2.55-2.65 (m, IH), 2.2 (m, IH), 1.85 (s, 3H), 1.5-1.7 (m, 2H), 1.15-1.45 (m, 18H), 0.86 (dt, 3H).
MS: (M-H)' = 553, (M+35)+ = 589; (M+H)+ = 553, (M+Na)+ = 577
202H. (±)-(2R,3R,5R,rR,2'S)-2-(1 -Аттетамидо-2-хидрокси)бутил-3(пиразол-3-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооттетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1К, при използване на на mpem-бутилестер (±)-(2R,3R,5R, l'R,2'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2метоксиметилокси)бутил-3-(пиразол-3-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на mpem-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-2-(lацетамидо-3-етил)пентил-3-метоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина. Хроматографйята върху силикагел с 2-пропанол: оцетна киселина:етилацетат:вода 1:1:3:1, последвана от прибавянето на 0.1 % трйфлуорооцетна киселина дава съединението, посочено в заглавието (добив: 15 mg, 55%).
ХН NMR (d6-DMSO) δ 7.95 (d, IH), 7.65 (br s, Ш), 6,18 (d, Ш),
4.37 (m, IH), 4.23 (m, IH), 4.38 (m, IH), 4.56 (m, IH), 2.63 (m, IH), 2.10 (m, IH), 1.78 (s, 3H), 1.50 (m, IH), 1.25 (m, IH), 0.83 (t, J=7.46 Hz, 3H).
409
MS: (M-H)' = 309, (M+35)+ = 345; (M+H)+ = 311, (M+Na)+ = 333
Пример 203 (+)-(2R,3R,5R, 1 'R,2'R)-2-(1 -Анетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(пиразол-3ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
TBDPSO
AcHN
О
203В. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,1,R,2'R)-1-mpemбутоксикарбонил-2-(1-апетамидо-2-метоксиметилокси)бутил-3-третбутилдифенилсилилоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединенията, посочени в заглавието се получават съгласно метода, описан в Пример 202В, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'R,2'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHa-2-(l-aijeTaMHflo-2хидрокси)бутил-3-трет-бутилдифенилсилилоксиметил-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (+)(2R,3R,5R, l'R,2'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2хидрокси)бутил-3-трет-бутилдифенилсилилоксиметилпиролидин-5карбоксилна киселина (добив: 0.217 g, 96%).
Ή NMR (d6-DMSO) δ 7.4-7.65 (m, 10H), 4.70 (s, IH), 4.62 (s, IH), 4.35-4.55 (m, 2H), 3.75-3.95 (m, 2H), 3.68 (m, IH), 3.55 (m, IH), 3.25 (m, IH), 3.24 (s, 3H), 2.55 (m, IH), 2.45 (m, IH), 2.0 (m, IH), 1.85 (s, 3H), 1.28-1.4 (m, 18H), 0.99 (d, 9H), 0.8 (dt, 3H).
MS: (M-H)’ = -755, (M+35)+ = 791; (M+H)+ = 757, (M+Na)+ = 779
410
203С. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,llR,2,R)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-метоксиметилокси)бутил-3хидроксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 123G, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R, l'R,2'R)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2метоксиметилокси)бутил-3-трет-бутилдифенилсилилоксиметилпиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R, l’S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-оксиранил-3-третбутилдифенилсилилоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.124 g, 83%).
!Н NMR (d6-DMSO) δ 7.42 (dd, 1Н), 4.62-4.8 (m, ЗН), 4.48 (m, 1H), 3.6-3.85 (m, 3H), 3.35-3.6 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.25 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.58 (m, 3H), 1.32-1.45 (m, 18H), 0.9 (dt, 3H).
MS: (M-H)’ = 517, (M+35)+ = 553; (M+H)+ = 519, (M+Na)+ = 541
AcHN.
411
203D. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,llR,2lR)-l-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -аттетамидо-2-метоксиметилокси)бутил-3формил-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 123Н, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'R,2'R)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо-2метоксиметилокси)бутил-3-хидроксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-оксиранил-3-хидроксиметил-пиролидин-5карбоксилна киселина (добив: 0.106 g, 86%).
ХН NMR (d6-DMSO) δ 9.58 (d, 1Н), 7.58 (dd, 1H), 4.6-4.72 (m, 3H), 4.48 (d, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.4-3.65 (m, 5H), 3.24 (s, 3H), 3.15 (dd, 1H), 2.20-2.48 (m, 4H), 1.86 (s, 3H), 1.58 (m, 3H), 1.30-1.40 (m, 18H), 0.86 (t, 3H).
MS: (M-H)' = 515, (M+35)+ = 551; (M+H)+ = 517.
203E. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,rR,2'R,riRS)-l-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -аттетамидо-2-метокеиметилокеи) бутил-3-( 1 хидрокси-2-пропин-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 38А, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R, l'R,2'R)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2метоксиметилокси)бутил-3-формил-пиролидин-5-карбоксилна
412 киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S,lRS)1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-формилпиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 32 mg, 76%).
MS: (M-H)' = 541, (М+35)+ = 577; (М+Н)+ = 543, (M+Na)+ = 565
203F. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,1lR,2'R)-1-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо-2-метоксиметилокси)бутил-3-( 1 оксо-2-пропин-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 38В, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R, l'R,2'R)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2метоксиметилокси)бутил-3-( 1-хидрокси-2-пропин- 1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3R,5R,rS,lRS)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHiui-2-(l-aHeTaMHflo-3метил)бутил-3-( 1-оксо-2-пропин- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 25 mg, 78%).
ХН NMR (d6-DMSO) δ 7.49 (br d, Ш), 5.0 (d, 1 Η), 4.7 (br s, 1H), 4.55-4.7 (m, 3H) 3.88 (br d, 1H), 3.5-3.7 (m, 2H), 3.43 (t, 2H), 3.2-3.4 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.4-2.7 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.5-1.7 (m, 2H), 1.30-1.45 (m, 18H), 0.86 (dt, 3H).
MS: (M-H)' = 539, (M+35)+ = 575; (M+H)+ = 541, (M+Na)+ = 563
413
203G. mpem-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R, VR,2'R)-1-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо-2-метоксиметилокси)бутил-3(пиразол-3-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 38С, при използване на mpem-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rR,2'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHmi-2-(l-aiieTaMHflo-2метоксиметилокси)бутил-3-( 1-оксо-2-пропин- 1-ил)-пиролидин-5 карбоксилна киселина на мястото на mpem-бутилестер на (±)(2R,3R,5R, l'S)-1-mpem-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-Зметил)бутил-3-( 1-оксо-2-пропин- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 18 mg, 72%).
Ή NMR (d6-DMSO) δ 7.57 (m, 2H), 6.1 (d, Ш), 4.40-4.7 (m, 4H) 3.93 (m, IH), 3.4-3.6 (m, 3H), 3.3-3.4 (m, 3H), 3.22 (d, 3H), 2.55-2.65 (m, IH), 2.2 (m, IH), 1.85 (s, 3H), 1.5-1.7 (m, 2H), 1.15-1.45 (m, 18H), 0-86 (m, 3H).
MS: (M-H)’ = 553, (M+35)+ = 589; (M+H)+ = 553, (M+Na)+ = 577
TFA
414
203Н. (+)-(2R.3R.5R, 1 'R,2'R)-2-( 1 -Ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3(пиразол-3-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 15В, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R, l'R,2'R)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2метоксиметилокси)бутил-3-(пиразол-3-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-lбензил-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-(имидазол-2-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина. Хроматографията върху силикагел с 2пропанол:оцетна киселина: етилацетат:вода 1:1:3:1, последвана от прибавянето на 0.1% трифлуорооцетна киселина дава съединението, посочено в заглавието (добив: 4 mg, 45%).
ХН NMR (d6-DMSO) δ 7.65 (d, 1Н), 7.64 (d, 1H), 6,16 (d, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.25-1.40 (m, 2H), 0.83 (t, J=7.46 Hz, 3H).
MS: (M-H)' = 309, (M+35)+ = 345; (M+H)+ = 311, (M+Na)+ = 333.
Пример 204 (+)-(2К,ЗК,5К)-2-Аттетамидометил-3-метоксикарбонил-пиролидин-5карбоксилна киселина, хидрохлорид
204А. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R)-1-6eH3na-2-aMHHOMeTna-3трет-бутилдиметилсилилоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина
415
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1F, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2К,ЗК,5К)-1-бензил-2-формил-3-трет-бутилдиметилсилилоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на третбутилестер на (±)-(2К,ЗК,5Б)-1-бензил-2-(1-оксо-3-етил)пентил-3трет-бутилдиметилсилилоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина.
MS: (М+Н)+ = 435.
TBDMSO
AcHN
204В. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R)-l-6eH3^-2я ттетамидометил-3-mpgm- бутил диметил силил оксиметил-пирол идин-5 карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1G, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2К,ЗИ.,5К.)-1-бензил-2-аминометил-3-трет-бутилдиметилсилилоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на третбутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'R)- и (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-6eH3HJi-2-(lамино-3-етил)пентил-3-трет-бутилдиметилсилилоксиметилпиролидин-5-карбоксилна киселина.
ХН NMR (CDCI3): δ 7.2-7.35 (m, 5Н), 6.14 (br, 1Н), 3.86 (dd, J=18Hz, 13.5Hz, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.19 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 0.07 (s, 6H).
MS: (M+H)+ = 477.
416
204С. mpem-Бутил естер на (+)-(2R,3R,5R)-1-6eH3nn-2аттетамидометил-З-хидроксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1Н, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2К,ЗК,5К)-1-бензил-2-ацетамидометил-3-трет-бутилдиметилсилилоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2К,ЗИ,5К,1'8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3етил)пентил-3-трет-бутилдиметилсилилоксиметил-пиролидин-5карбоксилна киселина.
AcHN
204Ώ. mpem-Бутил е етер на (+)-(2R,3R,5R)-1 -бензил-2ацетамидометил-З-формил-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 2А, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R)-l-6eH3HJi-2-aiieTaMHflOMeTmi-3-xHflpOKCHMeTmiпиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-6eH3Hn-2-(l-aneTaMHflo-3-eTHn)neHTHn-3хидроксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина.
417 XH NMR (CDC13): δ 9.70 (s, IH), 7.22-7.36 (m 5H), 5.82 (br, IH), 3.83 (dd, J=3.3Hz, 13.5Hz, 2H), 3.74 (m, IH), 3.56 (d, J=9Hz, IH), 3.15 (m, IH), 2.73 (m, IH), 2.36-2.10 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
MS: (M+H)+ = 361.
204E. mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R)-l-6eH3im-2аттетамидометил-З-метоксикарбонил-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 2В и 2С, при използване на третбутилестер на (±)-(2В,ЗВ,5В)-1-бензил-2-ацетамидометил-3-формилпиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2В,ЗВ,5В,Г8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3формил-пиролидин-5-карбоксилна киселина.
ХН NMR (CDCI3): δ 7.45-7.20 (m, 5Н), 5.96 (br, IH), 3.90-3.73 (m, 4H), 3.71 (s, ЗН), 3.52 (dd, J=9Hz, 2Hz, IH), 3.13 (m, IH), 2.84 (m, IH), 2.36 (m, IH), 2.18 (m, IH), 1.97 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
MS: (M+H)+ = 391.
AcHN
418
204F. mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R)-2-aneTaMHnoMeTWi-3метоксикарбонил-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 2D, при използване на mpem-бутилестер на (±)-(2К,ЗК,5И)-1-бензил-2-ацетамидометил-3-метоксикарбонилпиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на mpem-бутилестер на (+)-(2R,3R,5R, l'S)- 1-бензил-2-( 1-ацетамидо-3-етил)пентил-3метоксикарбонил-пиролидин-5-карбоксилна киселина.
ХН NMR (CDC13): δ 6.19 (br, IH), 3.72 (m, 2H), 3.70 (s, ЗН), 3.43 (m, IH), 3.28 (m, IH), 2.74 (m, IH), 2.44 (m IH), 2.21 (m, IH), 2.00 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).
MS: (M+H)+ = 301.
204G. (±)-(2К.ЗР,5Р)-2-Атгетамидометил-3-метоксикарбонилпиролидин-5-карбоксилна киселина, хидрохлорид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 2Е, при използване на mpem-бутилестер на (±)-(2Е,ЗЕ,5Е)-2-ацетамидометил-3-метоксикарбонил-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на mpem-бутилестер на (±)(2R,3R,5R, l'S)-2-( 1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-метоксикарбонилпиролидин-5-карбоксилна киселина.
ХН NMR (D2O): δ 4.42 (t, J=8.25Hz, Ш), 4.22 (m, IH), 3.83 (m, IH), 3.75 (s, 3H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.26 (m, IH), 2.78 (m, IH), 2.43 (m, IH), 2.03 (s, 3H).
MS: (M+H)+ = 245.
419
Примери 205-213
Пример 204С
Следващите съединения, посочени в заглавията, се получават съгласно методите, описани в Примери 1-39, от обичайните междинни съединения, получени както е описано в Пример 204С.
Пример 205
(+)-(2И,ЗК,5И)-2-Аттетамидометил-3-етоксикарбонил-пиролидин-5карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина, !Н NMR (D2O) δ 4.30 (t, J=8.2Hz, Ш), 4.21 (m, ЗН), 3.62 (dd, J=2.4, 3.4Hz, 2H), 3.23 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.26 (m, 3H).
MS: (M+H)+ = 259; (M-H)’ = 257.
HCI
420 (+)-(2В,ЗИ,5В)-2-Аттетамидометил-3-(имидазол-2-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, хидрохлорид ХН NMR (D2O): δ 7.46 (s, 2Н), 4.53 (dd, J=9.5Hz, J=8.5 Hz, IH), 4.28 (m, IH), 3.96 (m, IH), 3.65 (m, 2H), 3.03 (dt, J=13.5Hz, J=7.6Hz, IH), 2.46 (m, IH), 1.94 (s, 3H).
MS: (M+H)+ = 253, (M-H)’ = 251.
Пример 207
OH © Й0 Y o
TFA (+)-(2В,38,5К)-2-Ацетамидометил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина ХН NMR (D2O) δ 5.74 (m, IH), 5.24 (m, 2H), 4.20 (dd, J=1.7, 8.1Hz, IH), 3.65 (m, 2H), 3.50 (m, IH), 2.84 (m, IH), 2.61 (m, IH), 2.03 (s, 3H), 1.95 (m, IH).
MS: (M+H)+ = 213.
Пример 208
TFA (+)-(2К,ЗК,5К')-2-Ацетамидометил-3-(2,2-диметил-винил)-пиролидин5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина.
‘н NMR (D2O) δ 5.01 (br d, IH), 4.18 (dd, J=2.1, 8.1Hz, IH), 3.53 (m, 3H), 3.04 (m, IH), 2.55 (m, IH), 2.0 (s, 3H), 1.75 (m, IH), 1.72 (s, 3H),
1.67 (s,3H).
MS: (M+H)+ = 241, (M+Na)+ = 263; (M-H)’ = 239.
421
Пример 209
Н3С о 4
N—f ✓
/ -.
H3c j—\
-4 ) zOH
Г йй r
AcHN o
НС1 (+)-(2Б,ЗК,5К)-2-Ацетамидометил-3-(]Ч,М-диметилкарбамоил)пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина.
1HNMR (D2O) δ 4.60 (t, J=8.4Hz, IH), 4.23 (m, IH), 3.56 (d, J=5.8Hz, 2H) 3.50 (m, IH), 3.10 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.88 (m, IH), 2.19 (m, IH), 2.00 (s, 3H).
MS: (M+H)+ = 258, (M-H)‘ = 256.
H3C HN
TFA (+)-(2В,ЗК,5И)-2-Аттетамидометил-3-(М-метилкарбамоил)-пиролидин5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина.
'н NMR (D2O) 4.49 (t, J=8.5Hz, IH), 4.10 (m, IH), 3.57 (d, J=5.8Hz, 2H), 3.03 (m, IH), 2.76 (m, IH), 2.74 (s, 3H), 2.29 (m, IH), 2.00 (s, 3H).
MS: (M+H)+ = 244.
422
Пример 211
TFA
(+)-(2И,ЗК,5И)-2-Ацетамидометил-3-пропионил-пиролидин-5кярбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина.
ХН NMR (D2O) δ 4.24 (m, 2Н), 3.55 (d, J=4.7Hz, IH), 3.40, (m, IH), 2.85 (m, IH), 2.64 (m, 3H), 2.16 (m, IH), 2.01 (s, 3H), 1.02 (t, J=7.1Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 243; (M-H)' = 241.
Пример 212
H3C
AcHN
HCI (+)-(2Я,ЗИ,5Н)-2-Ацетамидометил-3-метоксиметил-пиролидин-5карбоксилна киселина, хидрохлорид ХН NMR (D2O): δ 4.44 (t, J=6Hz, 2H), 3.77 (m, IH), 3.65-3.48 (m,
3H), 3.35 (s, 3H), 2.64 (m, IH), 2.56 (m, IH), 2.03 (s, 3H), 2.00 (m, IH). MS: (M+H)+ = 231, (M-H)’ = 229.
Пример 213
TFA
423 (+)-(2И,38,5К)-2-Ацетамидометил-3-метил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина.
Ή NMR (D2O) δ 4.30 (m, IH), 3.64 (m, IH), 3.48 (m, IH), 3.20 (m, IH), 2.64 (m, IH), 2.03 (s, 3H), 1.76 (m, IH), 1.32 (br t, IH), 1.12 (m, 4H).
MS: (M+H)+ = 201, (M+Na)+ = 223.
Пример 214 (+)-(2R,3S,5R, 1 'R)-2-( 1 - Ацетамидо-2-етилтио)етил-3-винилттиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
214А. mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR)-l-mpemr бутоксикарбонил-2-(1-трет-бутоксикарбониламино-2-етилтио)етилЗ-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Към разтвор на етантиол (0.047 mL, 0.63 mmol) в THF (2 mL) при 0°С се прибавя 2.5 М H-BuLi/хексан (0.248 mL, 0.62 mmol). Реакционната смес се разбърква в продължение на 45 минути, прибавя се разтвор на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'S)-l-mpemбутоксикарбонйл-2-(М-трет-бутоксикарбонилазиридинил)-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина (0.08 g, 0.182 mmol) в THF (0.5 mL), последван от DMF (1.5 mL) и се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа. Реакционната смес се гаси с IN NaHCO3 (10 mL) и се разрежда с етилацетат (20 mL). Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел с използване на 10% етилацетат/хексани, като дава съединението, посочено в заглавието (добив: 61 mg, 67%).
424 XH NMR (d6-DMSO) δ 6.74 (br d, 1H), 5.85 (m, 1H), 4.9-5.0 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.75 (d, 1H), 2.8-3.0 (dd, 1H), 2.5 (m, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.32-1.45 (m, 27H), 1.17 (dt, 3H).
MS: (M-H)’ = 499; (M+H)+ = 501, (M+Na)+ = 523.
QtBu й Boc
214R. mpem-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,1'R)-1-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -N-mpem- бутоксикарбонил ацетамидо-2етилтио)етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина mpem-Бутил естер на (±)-(2R,3S,5R,l'R)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-Н-трет-бутоксикарбониламино-2-етилтио)етил-3винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (58 mg, 0.116 mmol) се привежда във взаимодействие при -78°С с литиев хексаметилдисилазид (1 М) (1.16 mL, 1.16 mmol) в THF (3 mL). След 0.5 часа при -78°С и 1 час при -40°С горната реакционна смес се привежда във взаимодействие при -30°С с ацетилхлорид (0.166 mL, 2.33 mmol) в продължение на 0.3 часа. Реакционната смес се гаси с IN NaHCO3 (10 mL) и се екстрахира с етилацетат (20 mL). Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел с използване на 10% етилацетат/хексани, като дава съединението, посочено в заглавието (добив: 28 mg, 44%).
1.32-1.5 (m, 27H), 1.11 (t, 3H). MS: (M+H)+ = 543.
Ή NMR (d6-DMSO) δ 5.88 (m, 1H), 4.9-5.0 (m, 2H), 4.52 (m, 1H),
4.33 (m, 1H), 4.1 (m, 1H), 2.78 (dd, 1H), 2.3-2.5 (m, 6H), 1.7 (m, 1H),
425
TFA
214C. (+)-(2R,3R.5R,1'R)-2-(1 -Аттетамидо-2-етилтио)етил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR)-l-mpem-6yTOKCHKap6oH^-2-(l-N-mpem-6yTOKCHкарбонилацетамидо-2-етилтио)етил-3-винил-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHWi-2-(l-a4eTaMHflo-2хидрокси)бутил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 7 mg, 95%).
ХН NMR (d6-DMSO) δ 8.15 (d, 1Н), 5.72 (m, 1Н), 5.05-5.2 (m, 2Н), 4.2-4.4 (m, 2Н), 4.33 (m, 1Н), 2.93 (m, 1H), 2.7-2.8 (2d, 1H), 2.3-2.6 (m, 3H), 1.85-1.95 (m, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.17 (t, J=7.46 Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 287.
Пример 215 (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,3'S)-2-(1 -Ацетамидо-2-етилсулфинил)етил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
426
215 A. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,rR,3'S) и (+)(2R,3S,5R7rR,3,R)-l -шрет-бутоксикарбонил-2-(1-М-третбутоксикярбонилаттетамидо-2-етилсулфинил)етил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина
треш-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-М-трет-бутоксикарбонилацетамидо-2-етилтио)етил-3винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (72 mg, 0.132 mmol) се привежда във взаимодействие с 55% т-хлоропероксибензоена киселина (41 mg, 0.132 mmol) в СНС13 (1.5 mL) при -40°С в продължение на 30 минути. Реакционната смес се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел с използване на етилацетат, като дава съединенията, посочени в заглавието (+)-(2R,3S,5R,l'R,3'S)-H3OMep (добив: 14 mg, 18.9%) и (±)-(2R,3S,5R,l'R,3'R) (добив: 45 mg, 60.7%).
(2R,3S,5R,1'R,3'S) ХН NMR (d6-DMSO) δ 5.88 (m, 1Η), 4.95.0 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.0-4.15 (m, 1H), 2.7-2.9 (m, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.7 (m, 1H), 1.32-1.5 (m, 27H), 1.12 (t, 3H).
MS: (M+H)+ = 559, (M+Na)+ = 581.
(2R,3S,5R,1'R,3'R) XH NMR (d6-DMSO) δ 5.88 (m, 1H), 4.95.0 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.03-4.15 (m, 1H), 3.2 (m, 1H) 3.1 (dd, 1H), 2.52.7 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.75 (m, 1H), 1.32-1.5 (m, 27H), 1.12 (t, 3H).
MS: (M+H)+ = 559, (M+Na)+ = 581.
i
O
TFA
427
215В. (+)-(2R,3S,5R, 1 'R,3*S)-2-( 1 - Аттетамидо-2-етилсулфинил)етил-3винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на mpem-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R,3*S) - 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-N-mpemбутоксикарбонилацетамидо-2-етилсулфинил)етил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-aneTaMHflO-2хидрокси)бутил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 9 mg, 86%).
ХН NMR (d6-DMSO) δ 8.39 (d, IH), 5.72 (m, IH), 5.15-5.2 (dd, 2H), 4.5 (m, IH), 4.37 (m, IH), 3.65 (m, IH), 2.85-3.04 (m, 3H), 2.6-2.85 (m, 2H), 2.4 (m, IH), 1.83-1.95 (m, IH), 1.86 (s, 3H), 1.20 (t, J=7.46 Hz, 3H).
MS: (M-H); = 301; (M+H)+ = 303, (M+Na)+ = 325.
Пример 216 (+)-(2R,3S,5R, 1 Ή,3Ή)-2-( 1 - Ацетамидо-2-етилсулфинил )етил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуороопетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,3'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-N-mpemбутоксикарбонилацетамидо-2-етилсулфинил)етил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер
428 на (±)-(2К,38,5КД'К,2'8)4-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 12 mg, 94%).
ХН NMR (d6-DMSO) δ 8.39 (d, 1Н), 5.72 (m, 1H), 5.15-5.2 (dd, 2H), 4.53 (m, 1H), 4.41 (t, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.2 (dd, 1H), 2.9-3.0 (m, 2H), 2.65-2.9 (m, 2H), 2.4 (m, 1H), 1.83-1.95 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.20 (t, J=7.46 Hz, 3H).
MS: (M-H)’ = 301, (M+H)+ = 303, (M+Na)+ = 325.
Пример 217 (+)-(2R,3S,5R, 1 'R)-2-( 1 -М-трети-Бутоксикарбонилацетамидо-2етилсулфонил)етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
Ас \ BocN.
0Ви
217А. трет-Бути л е етер на (+)-(2R,3S,5R,TR)-l-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -N-mpem- бутоксикарбонил ацетамидо-2етилсулфонил)етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,3'R)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-№-трети-бутоксикарбонилацетамидо-2 етилсулфинил)етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (25 mg, 0.0448 mmol) се привежда във взаимодействие с 55% тхлоропероксибензоена киселина (14 mg, 0.0448 mmol) в СНС13 (1.5 mL) в продължение на един час при 0°С. Реакционната смес се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел с използване на 25%
429 етилацетат/хексан, като дава съединението, посочено в заглавието (добив: 23.7 mg, 92%).
Ή NMR (d6-DMSO) δ 5.88 (m, IH), 4.85-5.0 (m, 2H), 4.38 (m, IH), 4.15 (m, IH), 3.7 (m, IH) 3.45 (dd, IH), 2.9-3.2 (m, 3H), 2.5-2.7 (m, IH), 2.3-2.4 (m, 3H), 1.6-2.04 (m, IH), 1.35-1.55 (m, 27H), 1.15 (t, 3H).
MS: (M+H)+ = 575.
.OH
TFA
217B. (+)-(2R,3S,5R,rR)-2-(l-AneTaMHflO-2-eTimc^(j)omui)eTHfl-3винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R, l'R)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( l-N-трет-бутоксикарбонилацетамидо-2-етилсулфонил)етил-3-винил-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R, l'R,2'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 12 mg, 94%).
ХН NMR (d6-DMSO) δ 8.34 (d, IH), 5.72 (m, IH), 5.05-5.25 (dd, 2H), 4.68 (m, IH), 4.39 (dd, IH), 3.7 (2d, IH), 3.48 (dd, IH), 3.3-3.4 (dd, 2H), 3.08 (q, 2H), 2.95 (m, IH), 2.42 (m, IH), 1.9 (m, IH), 1.84 (s, 3H), 1.23 (t, J=7.46 Hz, 3H).
MS: (M-H)’ = 317, (M+35)+ = 353; (M+H)+ = 319, (M+Na)+ = 341.
430
Примеря 218, 220
l.RSH
2. LiHMDSi/AcCl
3. TFA/CH2CI2
Следващите съединения, посочени в заглавията, се получават в етапа съгласно методите, описани в Пример 214.
Пример 218 (+)-(2R,3S,5R, 1 'R)-2-( 1 - Ацетамидо-2-изопропилтио)етил-3-винилпиролипин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
218А. mpem-Бутилестер на (i)-(2R,3S,5R,l'R)-l-mpemбутоксикарбонип-2-( 1 -N-mpem-бутоксикарбонил амино-2изопропилтио)етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 214А, при използване на изопропилтиол на мястото на етантиол (добив: 22 mg, 62%).
ХН NMR (d6-DMSO) δ 6.73 (d, IH), 5.85 (m, IH), 4.9-5.0 (m, 2H),
4.18 (m, IH), 3.95 (m, IH), 3.75 (br d, IH), 2.8-3.0 (m, 2H), 1.65 (m, IH), 1.32-1.45 (m, 27H), 1.18 (dd, 6H).
MS: (M-H)’ = 513; (M+H)+ = 515, (M+Na)+ = 537.
431
218R. mpcm-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,1'R)-1-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -(Ь1-трет-бутоксикарбонил-Т4-ацетамидо)-2изопропилтио)етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 214В, при използване на трет-бутилестер 0 на (±)-(2R,3S,5R,rR)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-N-mpem-6yTOKCHкарбониламино-2-изопропилтио)етил-3-винил-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R,rR)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-N-mpem-6yTOKCHкарбониламино-2-етилтио)етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 12 mg, 50%).
!HNMR (d6-DMSO) δ 5.86 (m, IH), 4.88-5.0 (m, 2H), 4.54 (m, IH), 4.33 (m, IH), 4.13 (d, IH), 3.05 (m, IH), 2.73-2.84 (m, 2H), 2.38 (br s, 3H), 1.72 (m, IH), 1.32-1.5 (m, 27H), 1.14 (dd, 6H).
MS: (M+H) + = 557, (M+Na)+ = 579.
218C. (+)-(2R,3S,5R,TR)-2-(1 - Аттетамидо-2-изопропилтио)етил-3винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 15В, при използване на трет-бутилестер на
432 (±)-(2R,3S,5R, l'R)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-N-mpemбутоксикарбонилацетамидо-2-изопропилтио)етил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R, l'R,2'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 8 mg, 97%).
ХН NMR (d6-DMSO) δ 8.14 (d, 1Н), 5.72 (m, 1H), 5.05-5.2 (dd, 2H), 4.2-4.4 (m, 2H), 3.68 (dd, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.74 (dd, 1H), 2.58 (dd, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.87 (s, 3H),1.2 (t, 6H).
© MS: (M-H)’ = 299; (M+H)+ = 301, (M+Na)+ = 323.
Пример 219 (+)-(2R,3S,5R, 1 'R)-2-( 1 -Ацетамидо-2-фенилтио)етил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина, хидрохлорид
219A. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,l'R)-l-mpemФ бутоксикарбонил-2-(1-амино-2-фенилтио)етил-3-винил-пиролидин-5карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'S)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-азиридинил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина | (20.3 mg, 0.06 mmol) се привежда във взаимодействие с фенилтиола | (19.9 mg, 0.18 mmol) и триетиламин (0.047 mL, 0.34 mmol) в МеОН (0.06 mL) при температура на околната среда в продължение на 3.5 часа. Реакционният разтвор се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством препаративна тънкослойна хроматография върху силикагел с използване на етилацетат/метанол/амониев ι .
й
433 хидроксид, 99/0.05/0.05, като дава съединението, посочено в заглавието (добив: 20.7 mg, 77%).
ХН NMR (d6-DMSO) δ 7.31 (m, 4Н), 7.17 (m, IH), 5.87 (m, IH), 5.03 (d, J=17Hz, 0.4H), 5.01 (d, J=17Hz, 0.6H), 4.91 (d, J=llHz, 0.4H), 4.90 (d, J=llHz, 0.6H), 4.15 (m, IH), 3.82 (m, 0.6H), 3.76 (m, 0.4H), 3.39 (m, IH), 2.92 (m, 2H), 2.55 (m, IH), 1.64 (m, 2H), 1.42 (s, 5.4H), 1.37 (s, 3.6H), 1.34 (s, 5.4H), 1.22 (s, 3.6H).
MS: (M+H)+ = 449, (M+Na)+ = 471.
219B. mpcm-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5RJ'R)-1-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо-2-фенилтио)етил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-амино-2-фенилтио)етил-3-винил-пиролидин-5карбоксилна киселина (17.2 mg, 0.04 mmol) се привежда във взаимодействие с оцетен анхидрид (0.011 mL, 0.11 mmol) и триетиламин (0.032 mL, 0.23 mmol) в СН2С12 (0.3 mL) в продължение на 4.25 часа при стайна температура. Реакционният разтвор се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством препаративна тънкослойна хроматография върху силикагел с използване на 5% метанол/дихлорометан, като дава съединението, посочено в заглавието.
XHNMR (d6-DMSO) δ 7.75 (d, J=9Hz, 0.6H), 7.73 (d, J=9Hz,
0.4H), 7.32 (m, 4H), 7.19 (m, IH), 5.87 (m, IH), 5.04 (d, J=17Hz, 0.4H),
5.00 (d, J=17Hz, 0.6H), 4.95 (d, J=10Hz, 0.6H), 4.93 (d, J=10Hz, 0.4H),
4.59 (m, 0.4H), 4.45 (m, 0.6H), 3.99 (dd, J=10Hz, 2Hz, 0.6H), 3.94 (dd,
434
J=10Hz, 2.5Hz, 0.4H), 3.84 (m, 0.6H), 3.77 (m, 0.4H), 3.07 (dd, 13Hz, 5Hz, 0.6H), 2.95 (m, 1.8H), 2.83 (br t, J=8Hz, 0.6H), 2.48 (m, IH), 1.84 (s, 1.2H), 1.81 (s, 1.8H), 1.68 (m, IH), 1.41 (s, 5.4H), 1.36 (s, 3.6H), 1.34 (s, 5.4H), 1.26 (s, 3.6H).
MS: (M-H)’ = 489, (M+35)+; (M+H)+ = 490, (M+Na)+ = 513.
219C. (+)-(2R,3S,5R, 1 'R)-2-( 1 -Апетямидо-2-фенилтио)етил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина, хидрохлорид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1К, при използване на трети-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R, l'R)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2фенилтио)етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трети-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-2-(l-aijeTaMHflo-3етил)пентил-3-(метоксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 14.6 mg, 100%).
ХН NMR (б4-метанол) δ 7.43 (m, 2Н), 7.31 (m, ЗН), 5.75 (ddd, J=17Hz, 10Hz, 8Hz, IH), 5.32 (br d, J=17Hz, IH), 5.19 (dd, J=10Hz, 1.4Hz, IH), 4.58 (m, 2H), 3.89 (dd, J=10Hz, 3Hz, IH), 3.19 (dd, J=14Hz, 6Hz, IH), 3.09 (dd, J=14Hz, 9Hz, IH), 3.04 (m, IH), 2.57 (dt, J=13Hz, 7Hz, IH), 2.04 (s, 3H), 2.03 (m, IH).
MS: (M-H)’ = 333; (M+H)+ = 335, (M+Na)+ = 357.
Пример 220 (±)-(2R,3S,5R, l'R )-2-( 1-Ацетамидо-2-бензилтио)етил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
435
220A. mpem-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,rR)-l-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -N-mpem-бутоксикарбонил амино-2бензилтио)етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 214А, при използване на бензилмеркаптан на мястото на етантиол (добив: 28 mg, 72%).
ХН NMR (d6-DMSO) δ 7.2-7.35 (m, 5Н), 6.80 (br d, IH), 5.84 (m, IH), 4.86-4.96 (m, 2H), 4.25 (m, IH), 3.95 (m, IH), 3.7-3.8 (m, 3H), 2.762.94 (m, IH), 2.35-2.45 (m, 2H), 1.65 (m, IH), 1.32-1.45 (m, 27H).
MS: (M-H)’ = 561; (M+H)+ = 563, (M+Na)+ = 585.
220B. mpem-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,1'R)-1-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -(Ь1-трет-бутоксикарбонилацетамидо)-2бензилтио)етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 214В, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( l-N-mpem-бутоксикарбониламино-2-бензилтио)етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-Ь1-трет-бутоксикарбониламино-2436 етилтио)етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 3.3 mg, 61%).
ХН NMR (d6-DMSO) δ 7.2-7.35 (m, 5Н), 5.84 (m, 1Н), 4.86-4.96 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.32 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.56-3.65 (m, 2H), 2.9 (m, 1H), 2.3-2.65 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.76 (d, 1H), 1.25-1.55 (m, 27H).
MS: (M+H)+ = 605, (M+Na)+ = 627.
220C. (+)-(2R,3S,5R, 1 'R)-2-( 1 - Аттетамидо-2-бензилтио)етил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R, l'R)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( l-N-трет-бутоксикарбонилацетамидо-2-бензилтио)етил-3-винил-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R, l’R,2’S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2хидрокси)бутил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 2.2 mg, 95%).
ХН NMR (d6-DMSO) δ 8.18 (d, 1Н), 7.2-7.32 (m, 5Н), 5.68 (m, 1Н), 5.02-5.2 (m, 2H), 4.3-4.45 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.68 (dd, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.62 (dd, 1H), 2.32-2.55 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 1H), 1.89 (s, 3H).
MS: (M-H)’ = 347; (M+H)+ = 349, (M+Na)+ = 371.
437
Пример 221
(+)-(2И?38г5И31,И)-2-(1-Ацетамидо-2-(4-пиридинтио)етил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина, дихидрохлорид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода от Пример 219А-С, при използване на 4-тиопиридин на мястото на тиофенол като реагент в Пример 219А.
ХН NMR (а4-метанол) δ 8.57 (d, J=7Hz, 2Н), 7.97 (d, J=7Hz, 2H), 5.85 (ddd, J=17Hz, 10Hz, 9Hz, 1H), 5.40 (br d, J=17Hz, 1H), 5.25 (dd, J=17Hz, 10Hz, 1H), 4.67 (dt, J=10Hz, 4Hz, 1H), 4.47 (dd, J=10Hz, 8Hz, 1H), 4.01 (dd, J=10Hz, 4Hz, 1H), 3.68 (dd, J=14Hz, 5Hz, 1H), 3.45 (dd, J=14Hz, 10Hz, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.65 (dt, J=14Hz, 7Hz, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.04 (s, 3H).
MS: (M-H)’ = 334; (M+H)+ = 336, (M+Na)+ = 358.
Пример 222
Етилестер на (+)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-2-( 1 -ацетамидо-2-хидрокси)бутил3-(ццс-пропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Тионилхлорид (1.49 mL, 20.5 mmol) се привежда във взаимодействие с етанол (25 mL) при 0°С в продължение на 10 минути. Към горния разтвор се прибавя (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-2-(l438 ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина (815 mg, 2.05 mmol) в етанол (50 mL) и сместа се оставя да реагира при стайна температура в продължение на 17 часа. Реакционната смес се концентрира във вакуум и остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел с 90/10/0.5 дихлорометан/метанол/ амониев хидроксид, като дава съединението, посочено в заглавието под формата на бяло твърдо вещество (добив: 462 mg, 72%).
ХН NMR (DMSO-d6) δ 7.49 (d, J=9.8Hz, 1H), 5.31 (m, 2H) 4.11 (m, 2H), 3.72 (t, J=7.7Hz, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.54 (d, J=5.6Hz, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.39 (m, 1H), 1.21 (m, 1H), 1.19 (t, J=7.0Hz, 3H), 0.83(t, J=7.3Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 313, (M+Na)+ = 335, (M-H)’ = 311.
Пример 223
Етилестер на (+)-(2R,3R,5R,1lR,2tS)-2-(1 -ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(пиразол-3-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 222, при използване на (±)(2R,ЗR,5R,ΓR,2'S)-2-(l-aцeτaмидo-2-xидpoκcи)бyτил-3-(πиpaзoл-3-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина на мястото на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-2-(l-aueTaMHflo-2хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина (добив: 32 mg, 52%).
439 XH NMR (d6-DMSO) δ 7.6 (br s, IH), 6.1 (br s, IH), 4.08 (q, J=7.12Hz, 2H), 3.78 (m, IH), 3.65 (m, IH), 3.55 (m, IH), 3.45 (m, IH), 3.25 (m, IH), 3.45 (m, IH), 1.72 (s, 3H), 1.45 (m, IH), 1.2 (m, IH), 1.16 (t, J=7.12 Hz, 3H), 0.82 (t, J=7.46 Hz, 3H).
MS: (M-H)' = 337, (M+35)+ = 373; (M+H)+ = 339, (M+Na)+ = 361.
Пример 224
Етилестер на (+)-(2R,3S,5R,1 'Sr3'S)-2-(1 -аттетамидо-2-(М-изопропил-Нметиламино-Н-оксид))етил-3-(цис-пропен-1 -ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 222, при използване на (±)(2R,3S,5R,rS,3'S)-2-(l-aneTaMHflO-2-(N-H3onponwi)-N-MeTHnaMHHO-Nоксид))етил-3-(цис-пропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина на мястото на (±)(2R,3S,5R,l'R,2'S)-2-(l-a4eTaMHflO-2-xHflpoKCH)6yTM-3-(i<Mc-nponeH-lил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина (добив: 25 mg, 34%).
ХН NMR (MeOD-d3) δ 5.51-5.43 (m, IH), 5.34-5.27 (m, IH), 4.364.30 (m, IH), 4.18(q, J=7.1Hz, 2H), 3.88 (dd, J=6.8, 8.8Hz, IH), 3.82-3.67 (m, 2H), 3.49-3.42 (m, IH), 3.34 (s, 3H), 3.14-2.96 (m, IH), 2.42-2.33 (m, IH), 1.92 (s, 3H), 1.64-1.52 (m, IH), 1.63 (dd, J=1.7, 6.8Hz, 3H), 1.41-1.24 (m, IH), 1.39 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.31 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.26(t, J=7.1Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 356, (M+Na)+ = 378, (M-H)‘ = 354, (M+35)+ = 390.
440
Пример 225
Етилестер на (+)-(2R,3S,5R,1 'S)-2-(l -апетамидо-3-метил)бутил-3-(циспропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 222, при използване на (±)-(2R,3S,5R,l'S)-2(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина на мястото на (±)-(2R,3S,5R, l'R,2'S)-2-( 1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина (добив: 838 mg, 94%).
ХН NMR (CDC13): δ 5.50 (m, IH), 5.41 (m, IH), 5.28 (m, IH), 4.21 (q, J=7.5Hz, 2H), 4.06 (m, IH), 3.87 (t, J=7.5Hz, IH), 3.10 (m, IH), 2.97 (m, IH), 2.39 (m, IH), 1.97 (s, 3H), 1.66 (dd, 3H), 1.60 (m, IH), 1.40 (m, 2H), 0.94 (d, J=7.5Hz, 3H), 0.93 (d, J=7.5 Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 311.
Пример 226
Етилестер на (+)-(2R,3S,5R, 1 'S)-2-( 1 -апетамидо-3-метил )бутил-3-(цт.·2-хлоро-вин-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина
441
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 222, при използване на (±)-(2R,3S,5R,l'S)-2(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-(цис-2-хлоро-вин- 1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина на мястото на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-2-( 1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина (добив: 28 mg, 46%).
ХН NMR (CDC13): δ 6.05 (d, J=7.5Hz, 1Н), 5.90 (dd, JI = 9 Hz, J2 = 6Hz, 1H), 5.31 (d, J=9Hz, 1H), 4.19 (q, J=7.5Hz, 2H), 4.06 (m, 1H), 3.82 (t, J=7.5Hz, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.67 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.37 (m, 2H), 1.27 (t, J=7.5Hz, 3H), 0.91 (d, J=7.5Hz, 3H), 0.89 (d, J=7.5Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 331.
Пример 227
Умишлено пропуснат.
Етилестер на (+)-(2R,3S,5R,1'S)-2-(l -Ацетамидо-3-метил)бутил-3-(2.2дифлуоро-винил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 222, при използване на (±)-(2R,3S,5R,l'S)-2(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-(2,2-дифлуоро-винил)-пиролидин-5карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина на мястото на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-2-(l-aneTaMHflO-2-XHflpoKCH)6yT№-3442 (цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина (добив: 28 mg, 57%).
ХН NMR (CDC13): δ 4.22 (q, J=7.5 Hz, 2H), 4.14 (m, IH), 4.03 (m, IH), 3.29 (br, IH), 2.85 (m, IH), 2.52 (m, IH), 2.01 (s, 3H), 1.77 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.49 (m, IH), 1.38 (m, IH), 1.29 (t, J=7.5Hz, 3H), 0.93 (d, J=7.5Hz, 3H), 0.90 (d, J=7.5Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 333.
Пример 229
Етилестер на (+)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1 -ацетамидо-3-метил)бутил-3(ттиразол-3-ил)-ттиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 222, при използване на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-2(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-(пиразол-3-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина на мястото на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2’S)-2-( 1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина (добив: 48 mg, 75.5%).
ХН NMR (CDCI3): δ 7.49 (d, IH), 7.26 (s, IH), 6.18 (d, IH), 4.18 (q, J=7.5Hz, 2H), 4.12 (m, IH), 3.91 (t, J=7.5Hz, IH), 3.51 (t, J=7.5Hz, IH), 3.40 (q, J=9Hz, IH), 2.64 (m, IH), 2.00 (m, IH), 1.82 (s, 3H), 1.75 (m, IH), 1.36 (m, IH), 1.26 (t, J=9Hz, 3H), 0.855 (d, 3H), 0.84 (d, 3H).
MS: (M+H)+ = 337.
Пример 230
443 (+)-(2R,3S,5R, 1 'R)-2-( 1 - Ацетамидо-2-етил-2-хидрокси)бутил-3-(ццсг пропей-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина.
230А. mpem-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,l*R)-l -третбутоксикарбонил-2-(1-аттетамидо-2-етил-2-хидрокси)бутил-3-(цмспропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41В, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R, l'R)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2оксо)бутил-3-(цмс-пропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,l'R)-l-mpemбутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо- 1-формил)метил-3-(цпс-пропен-1ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, при което се получава съединението, посочено в заглавието (добив: 0.021 g, 51%).
MS: (М+Н)+ = 469, (M+Na)+ = 491, (2M+Na)+ = 959, (М-Н)’ = 467.
230В. (+)-(2R,3S,5R, 1 'В)-2-(1-Аттетамидо-2-етил-2-хидрокси)бутил-3(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
444
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R, l'R)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2-етил-2хидрокси)бутил-3-(цис-пропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(цмспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.0039 g, 100%).
ХН NMR (DMSO-d6) δ 7.52 (d, J=10.3Hz, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.68 (t, J=8.8Hz, 1H), 3.16 (квинтет, J=8.5Hz, 1H), 2.41 (dt, J= 13.2,8.3Hz, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.59 (m, 1H), 1.53 (dd, J=6.8,1.5Hz, 3H), 1.52-1.42 (m, 3H), 1.30 (m, 1H), 0.86 (t, J=7.3Hz, 3H), 0.83 (t, J=7.3Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 313, (M+Na)+ = 335, (M-H)’ = 311, (2M-H)’ = 623.
Пример 231 (+)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-2-(1 -Аттетамидо-2-хипрокси-2-метил)пентил-3(цме-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооттетната киселина
231 A. mpem-Бутилестер да (±)-(2R,3S,5R,1,R,2'S)-1-mpemбутоксикарбонил-2-(1-аттетамидо-2-хидрокси-2-метил)пентил-3-(цмспропен-1 -ид)-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 В, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R, l'R)-1 -трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2оксо)пентил-3-(гщс-пропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина
445 на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R)-l-mpemбутоксйкарбонил-2-(1-ацетамидо-1-формил)метил-3-(цмс-пропен-1ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина и метилмагнезиев бромид на мястото на етилмагнезиев бромид, при което се получава съединението, посочено в заглавието (добив: 0.0285 g, 45%).
MS: (М+Н)+ = 469, (M+Na)+ = 491.
231 В. (+)-(2R,3S,5R, 1 ^,2^)-2-(1 -Ацетамидо-2-хидрокси-2метил)пентил-3-(гще-пропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6offirii-2-(l-a4eTaMHflO-2хидрокси-2-метил)пентил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2В,38,5В,ГВ,2'8)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2хидрокси)бутил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.0040 g, 100%).
XHNMR (DMSO-d6) δ 9.25 (bs, 1Η), 8.75 (bs, 1H), 7.54 (d, J= 10.3Hz, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.37 (bt, J=8.3Hz, 1H), 4.22 (t, J=9,7Hz, 1H), 3.62 (t, J=8.8Hz, 1H), 3.12 (квинтет, J=8.5Hz, 1H), 2.41 (dt, J=12.7, 7.8Hz, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.59 (m, 1H), 1.53 (dd, J=6.8, 2.0Hz, 3H), 1.4-1.25 (m, 4H), 1.17 (s, 3H), 0.81 (t, J=6.5Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 313, (M+Na)+ = 335, (M-H)' = 311, (2M-H)' = 623.
446
Пример 232 (+)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-2-( 1 - Апетамидо-2-етил-2-хидрокси)пентил-3(rpvc-пропей-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина.
232А. mpcm-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-етил-2-хидрокси)пентил-3-(цмспропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 В, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR)-l-mpem-6yTOKCHKap6offiui-2-(l-aijeTaMHflo-2оксо)пентил-3-(цт>пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R)-l-mpemбутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-1 -формил) метил-3-(цпс-пропен-1ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, при което се получава съединението, посочено в заглавието (добив: 0.0222 g, 33%).
MS: (М+Н)+ = 483, (M+Na)+ = 505, (М-Н)‘ = 481.
232В. (+)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-2-( 1 -Ацетамидо-2-етил-2j хидрокси)пентил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна ? киселина, сол на трифлуорооцетната киселина j
447
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2К,38,5К,ГК,2'8)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2етил-2-хидрокси)пентил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R, l'R,2'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.0035 g, 100%).
ХН NMR (DMSO-d6) δ 9.1 (bs, 1Н), 8.75 (bs, 1H), 7.53 (d, J=9.8Hz, 1H), 5.44 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.35-4.25 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.16 (квинтет, J=8.5Hz, 1H), 2.41 (dt, J=12.8, 7.9Hz, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.53 (dd, J=6.7, 1.8Hz, 3H), 1.46 (m, 2H), 1.4-1.20 (m, 4H), 0.86 (t, J=7.3Hz, 3H), 0.82 (t, J=6.7 Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 327, (M-H)’ = 325, (M+CF3COOH)· = 439, (2M-H)· = 651.
(+)-(2R,3S,5R, 1'R)-2-( 1 - Апетамило-2-пропил-2-хидрокси)пентил-3(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооттетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 232, при използване на пропилмагнезиев бромид на мястото на етилмагнезиев бромид.
448 XH NMR (DMSO-d6): δ 0.81 (t, ЗН), 0.91 (t, ЗН), 1.24-1.49 (m, 8H), 1.54 (dd, ЗН), 1.60 (m, 1H), 1.81 (s, 3H), 2.41 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.69 (t, 1H), 4.28 (t, 1H), 4.35 (t, 1H), 5.17 (brs, 1H), 5.28 (td, 1H), 5.45 (dq, 1H), 7.54 (d, 1H), 8.80 (brs,1H),9.12 (brs,lH).
MS:(M+H)+ = 341.
Пример 234 (+)-(2R,3S,5R, 1 'R)-2-(1 -Ацетамидо-2-етил-2-метокси)бутил-3-(г{г/спропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
234А. тцет-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,l'R)-l-mp£mбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-етил-2-(метилтио)метилокси)бутил-3-(цг/с-пропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-m/?em-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-2-етил-2-метокси)бутил-3-(цис-пропен-1ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина се привежда във взаимодействие с диметилсулфоксид и оцетен анхидрид съгласно метода на Marshall, J. A., J. Org. Chem. 1979, vol. 44, 2994, като дава съединението, посочено в заглавието.
449
234А. mpem-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R, rR,2'S)-l -mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо-2-етил-2-метокси)бутил-3-(цмсг пропей- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-2-етил-2-(метилтио)метилокси)бутил-3(цпс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина се привежда във взаимодействие с ренейникел съгласно метода на Marshall, J. А., J. Org. Chem. 1979, vol. 44, 2994, като дава съединението, посочено в заглавието.
\ TFA (+)-(2R,3S,5R, 1 ^,2^8)-2-( 1 - Ацетамидо-2-етил-2-метокси)бутил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHmi-2-(l-aHeTaMHflo-2етил-2-метокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(цмспропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина.
Пример 235
Н3С AcHN
450 (+)-(2R,3S,5R, 1^,2^)-2-( 1 -Ацетамидо-2-етил-2-метокси)пентил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 234, при използване в 234А на третбутилестер на (±)-(2R,3S,5R, l'R,2'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1ацетамидо-2-етил-2-хидрокси)пентил-3-(цнс-пропен-1-ил)-пиролидин5-карбоксилна киселина: на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R, l'R)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-ети л-2хидрокси)бутил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина.
Пример 236 (+)-(2И,38г5И,1|Н,2|8)-2-(1-Ацетамидо-2-хидроксиметил-2хидрокси)пентил-3-(цие-пропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина
236А. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1 -апетамидо-2-(1-етокси)етилоксиметил)-2хидрокси)пенти л-3 - (цие-пропей-1-и л)-пирол и дин-5-карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-l-mpemбутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2-оксо)пентил-3-(цмс-пропен- 1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (50 mg, 0.11 mmol) се привежда във взаимодействие с (етоксиетилоксиметил)трибутилстанан (260 mg, 0.66 mmol) съгласно метода на Still, W. С. (J. Am. Chem. Soc., 100,
451
1481 (1978)), като дава съединението, посочено в заглавието (добив: 26.8 mg, 43.8%).
>Н NMR (CDC13): δ 0.89 (t, ЗН), 1.19 (m, ЗН), 1.29 (dd, ЗН), 1.45 (s, 9Н), 1.46 (s, 9Н), 1.52-1.73 (m, 8Н), 1.99 (s, ЗН), 2.44 (m, 1Н), 3.243.74 (m, 5H), 3.91-4.22 (m, ЗН), 4.49 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 5.37 (m, 1H), 5.64 (m, 1H), 5.97-6.41 (m, 1H).
MS: (M+H)+ = 557.
236B. (+)-(2R,3S,5R, 1 Ή,2\4)-2-( 1 -Ацетамидо-2-хидроксиметил-2хидрокси)пентил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-( 1-ацетамидо-2-( 1-етокси-2-етоксиметил)-2-хидрокси)пентил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (13.5 mg, 0.024 mmol) се разтваря в THF (1 mL) и се третира с 0.5 N HCI (1 mL) при стайна температура в продължение на 1 час. Разтворителите се отстраняват и полученото бяло твърдо вещество се привежда във взаимодействие с трифлуорооцетна киселина (0.8 mL) в дихлорометан (0.2 mL) 6 часа при стайна температура. Реакционната смес се концентрира във вакуум в продължение на една нощ, като дава съединението, посочено в заглавието (добив: 10.7 mg) под формата на белезникаво твърдо вещество.
ХН NMR (DMSO-d6): δ 0.81 (t, ЗН), 1.24-1.38 (m, 4Н), 1.52 (dd,
ЗН), 1.62 (m, 1Н), 1.78 (s, ЗН), 2.41 (m, 1Н), 3.11 (m, 1Н), 3.51 (q^, 2Н),
452
3.77 (t, Ш), 4.23 (t, IH), 4.40 (m, IH), 5.27 (t, IH), 5.45 (m, IH), 7.55 (d,
IH), 8.87 (brs, IH), 9.26 (brs, IH).
MS: (M+H)+ = 329.
Пример 237 (+)-(2И,38,5И,1,И,2,8)-2-(1-Ацетамидо-2-алилокси-2-винил)етил^З-(ццс= пропей-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
237А. mpem-Бутил естер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-m/2emrf>yTOKCHкарбонил-2-( 1 -аттетамидо-2-алилокси-2-винил )етил-3-(цмс-пропен-1 ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина mpem-Бутил естер на (2R,3S,5R,l'R,2'S)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси-2-винил)етил-3-(цмс-пропен-1ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина се подлага на взаимодействие съгласно метода, описан в Пример 84А, при използване на алилйодид на мястото на метилйодид (добив: 28 mg, 80%).
MS: (М+Н)+ = 479, (М-Н)’ = 477.
TFA
453
237В. (+)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-2-( 1-Ацетамидо-2-алилокси-2-винил)етил3-(/pm-пропен-1-и л)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооттетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R, l'R,2'S)- 1-mpem- бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2алилокси-2-винил)етил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(цмспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 4 mg, 100%).
NMR (DMSO-d6) δ 7.98 (d, J=7.8 Hz, IH), 5.90 (m, IH), 5.55 (m, IH), 5.48 (m, IH), 5.32 (m, 2H), 5.26 (m, 2H), 5.16 (m, IH), 4.28 (m, 2H), 3.96 (m, IH), 3.79 (m, IH), 3.73 (m, IH), 3.66 (m, IH), 3.26 (m, IH), 2.40 (m, IH), 1.81 (s,3H), 1.70 (m, IH), 1.64 (dd, 3=6.9,1.5 Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 323, (M-H)’ = 321.
Пример_238 (+)-(2R,3S,5R, 1 'В,2’8)-2-(1-Ацетамидо-1-(2,5-дихидрофуран-2ил)метил-3-(цмс-пропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооттетната киселина
238А. mpem-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,rR,2,S)-2-(1-aiieTaMHflO-1(2г5-дихидрофуран-2-ил))метил-3-(цпс-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOkcHкарбонил-2-( 1-ацетамидо-2-алилокси-2-винил )етил-3-(цмс-пропен-1454
ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (21 mg, 0.044 mmol), получен съгласно метода от Пример 237А, се привежда във взаимодействие с бис(трициклохексилфосфин)бензилидинрутений(1У) дихлорид [катализатор на Grubb] (7.5 mg, 0.009 mmol) в метиленхлорид (5 mL) в азотна атмосфера при 25°С в продължение на 2 часа. Реакционната смес се концентрира във вакуум и получаващият се остатък се пречиства посредством хроматография върху силикагел с използване на 75% етилацетат/хексани, като дава съединението, посочено в заглавието (добив: 18 mg, 90%).
MS: (М+Н)+ = 451, (М-Н)’ = 449.
238R. (+)-(2R,3S,5R,1,R,2tS)-2-(1 -Аттетамидо-1-(2,5-дихидрофуран-2ил))метил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R, l'R,2'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-1-(2,5дихидрофуран-2-ил))метил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R, l'R,2'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2хидрокси)бутил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 7 mg, 100%).
ХН NMR (DMSO-d6) δ 8.09 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.10 (m, 1H), 5.87 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.68 (m, 2H), 4.58 (m, 1H), 4.33 (m,
1H), 4.06 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.85 (s, 3H),
1.68 (m, 1H), 1.60 (dd, J=6.8,1.5Hz, 3H).
455
MS: (M+H)+ = 295, (M-H)‘ = 293.
Пример 239 (+)-(2К.38г5Н,ГИ.2,8)-2-(1-Ат1етамипо-2-алилокси-2-алил)етил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
239А. трет-Бутил естер на (+)-(2R,3S,5R,l'R,2lS)-l-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо-2-алилокси-2-алил )етил-3-(циспропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси-2-алил)етил-3-(цмс-пропен-1ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина се подлага на взаимодействие съгласно метода, описан в Пример 84А, при използване на алилйодид на мястото на метилйодидйодид (добив: 19 mg, 36%).
MS: (М+Н)+ = 493, (М-Н)’ = 491.
239В. (+)-(2Б,38,5Б,ГБ,2'8)-2-(1-Аттетамидо-2-алилокси-2-алил)етил-3(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
456
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на mpem-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-an;eTaMHflo-2алилокси-2-алил)пропил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на mpem-бутилестер на (±)(2R,3S,5R, l’R,2’S) - 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2хидрокси)бутил-3-(цмс-пропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 5.7 mg, 100%).
ХН NMR (DMSO-d6) δ 8.06 (dd, J=8.8Hz, Ш), 6.92 (m, IH), 6.77 (m, IH), 5.50 (m, IH), 5.29 (m, 2H), 5.17 (m, IH), 5.05 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 4.10 (dd, J=12.2, 5.4Hz, IH), 3.83 (m, IH), 3.78 (m, IH), 3.40 (m, IH), 3.20 (m, IH), 2.46 (m, IH), 2.38 (m, IH), 2.20 (m, IH), 1.88 (s, 3H), 1.69 (m, IH), 1.63 (dd, J=6.8,1.5Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 337, (M+Na)+ = 359, (M-H)’ = 335.
s
Пример 240 (+)-(2К,38,5И,ГИ,2,8)-2-(1-Ацетамидо-1-(3,6-дихидро-2-Н-пиран -2ил))метил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
240А. трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,1'R,2’S)-2-( 1-ацетамидо-1(3,6-дихидро-2-77-пиран-2-ил))метил-3-(цме-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-( 1-ацетамидо-2-алилокси-2-алил)етил-3-(цис-пропен-1ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (11.5 mg, 0.023 mmol),
457 получен съгласно метода от Пример 239А, се привежда във взаимодействие с бис(трициклохексилфосфин)бензилидин рутений(ГУ) дихлорид [катализатор на Grubb] (3.8 mg, 0.005 mmol) в метиленхлорид (3 mL) при 25°С в продължение на 3 часа в азотна атмосфера. Реакционната смес се концентрира във вакуум и получаващият се остатък се пречиства посредством хроматография върху силикагел с използване на 75% етилацетат/хексани, като дава съединението, посочено в заглавието (добив: 5.7 mg, 53%).
MS: (М+Н)+ = 465, (M+Na)+ = 487, (М-Н)‘ = 463.
240В. (+)-(2И,38,5И,ГИ,2,8)-2-(1-Ацетамидо-1-(3,6-дихидро-2-Н-пиран 2-ил))метил-3-(цмс-пропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R, l'R,2'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-1-(3,6дихидро-2-Н-пиран-2-ил))пропил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-aueTaMHflO-2хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 5.9 mg, 100%).
ХН NMR (DMSO-d6) δ 8.04 (d, J=8.8Hz, Ш), 5.77 (m, 2H), 5.50 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.21 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.81 (m,
1H), 3.40 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.88 (s, 3H),
1.83 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.63 (d,J=6.8Hz, 3H).
458
MS: (M+H)+ = 309, (M+Na)+ = 331, (М-Н)' = 307.
Следващите съединения са синтезирани съгласно методите, описани дотук в Примери 1-240.
Пример 241
(+)-(2R,3S,5R, 1 'R;2'R)-2-(1 - Апетамидо-1 -(3,6-дихидро-2-Я-пиран -2ил))пропил-3-(цнс-пропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина ХН NMR (DMSO-d6) δ 7.90 (d, 9.1 Hz, Ш), 5.79 (m, 2H), 5.48 (m, Ш), 5.23 (m, 1 Η), 4.43 (m, 1 Η), 4.24 (m, 2H), 4.17 (m, 2H), 3.73 (m, 1 Η), 3.64 (m, IH), 3.19 (m, IH), 2.42 (m, IH), 2.02 (m, IH), 1.85 (s, 3H), 1.78 (m, IH), 1.75 (m, IH), 1.56 (dd,J=7.5,1.5Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 309, (M+Na)+ = 331, (M-H)' = 307.
Пример_242
(+)-(2R,3S,5R, 198,2'RS)-2-( 1 -Ацетамидо-2-хидрокси)пентил-3-(дмспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
459 XH NMR (DMSO) δ 7.7 (d, J=9.8 Hz, 1H), 5.61 (m, 1H), 5.19 (dt, J=18,11.0 Hz, 1H), 4.33 (dd, J=6.7,10.3 Hz, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.70 (dd, 1.8, 10.3 Hz, 1H), 3.54 (q, J=6.1 Hz, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.35 (dt, J=12.8, 6.8 Hz, 1H), 1.90 (s,3H), 1.7 (m, 1H), 1.59 (dd, J=0.7, 7.3 Hz, 3H), 1.4 (m, 3H), 1.2 (m, 2H), 0.90 (t, J=6.7 Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 299.
Пример 243
(+)-(2R,3S,5R, 1 'S,2'RS)-2-( 1 -Ацетамидо-2-хидрокси-Зетоксикарбонил)проттил-3-(цис-пропен-1 -ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина JH NMR (DMSO) δ 7.75 (m, 1Н), 5.60 (m, 1Н), 5.29 (m, 1H), 4.554.25 (m, 3H), 4.15-4.0 (m, 3H), 3.9-3.6 (m, 3H), 3.15 (m, 1H), 2.45-2.3 (m 2H), 1.9 (s, 3H), 1.8-1.5 (m, 5H), 1.2 (m, 3H).
MS: (M+H)+ = 343.
Пример 244
(+)-(2R,3S,5R,rR,2tS)-2-(l-AqeTaM^o-2-MeTOKCH-2-BHHHa)eT^-3-(£4MCпропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооттетна киселина rZTT'iv'r··
460 rH NMR (DMSO-d6) δ 7.91 (d, J=8.05Hz, IH), 5.50 (m, 2H), 5.30 (m, 3H), 4.27 (m, IH), 4.23 (m, IH), 3.75 (m, IH), 3.48 (m, IH), 3.23 (m, IH), 3.15 (s, 3H), 2.40 (m, IH), 1.80 (s, 3H), 1.68 (m, IH), 1.64 (dd, J=1.83,7.32Hz, 3H)
MS: (M+H)+ = 297, (M-H)‘ = 295.
Пример 245
(+)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-2-( 1 - Аттетамидо-2-етокси-2-винил)етил-3-(цг/спропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина ХН NMR (DMSO-d6) δ 7.90 (d, J=7.85Hz, Ш), 5.57 (m, 2H), 5.48 (m, ЗН), 4.27 (m, Ш), 4.22 (m, IH), 3.77 (m, IH), 3.60 (m, IH), 3.46 (m, IH), 3.23 (m, 2H), 2.39 (m, IH), 1.80 (s, 3H), 1.70 (m, IH), 1.64 (dd, J=1.47, 6.73Hz, 3H), 1.12(t, J=6.83Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 311, (M-H)' = 309.
Пример 246
O
TFA (+)-(2R,3S,5R,rR,2lS)-2-(1-AneTaMHflo-2-XHflpOKCH-2-(nponeH-2ил))етил-3-(цмс-пропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
461 !H NMR (DMSO-d6) δ 7.69 (d, J=9.75Hz, 1H), 5.47(m, 1H), 5.28 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.30 (m,lH), 4.18 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.59 (m, 3H).
MS: (M+H)+ = 297, (M-H)’ = 295.
Пример 247
(+)-(2R,3S,5R, 1 *R,2'R)-2-( 1 -Агтетамидо-2-хидрокси-2-(пропен-2и.п)етил-3-(цмс-пропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина ХН NMR (DMSO-d6) δ 7.65 (d, J=9.80 Hz, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.75 (m, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.58 (dd, J=1.23, 6.70Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 297, (M-H)’ = 295.
Пример 248
O
TFA (+)-(2R,3S,5R, 1 *R,2'S)-2-( 1 - Ацетамидо-2-метокси-2-(пропен-2-ил))етил3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
462
NMR (DMSO-d6) δ 7.77 (d, J=9.8 Hz, 1H), 5.49 (m, 1H), 5.25 (m ,1H), 5.07 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.75 (m, 1), 3.48 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 1.77 (s, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.64 (dd, J=1.22, 6.71 Hz, 3H), 1.56 (s,3H).
MS: (M+H)+, (M-H)' = 309.
Пример 249
(+)-(2R,3S,5R, 1 'R)-2-( 1 - Аттетамидо-2-етил)бутил-3-(ццс-пропен- 1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
A NMR (DMSO-d6) δ 7.62 (d, J=9.21Hz, 1H), 5.58 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.76 (m, 1H), 1.62 (dd, J=1.83, 6.72Hz, 3H), 1.24 (m, 5H), 0.84 (t, J=7.61Hz, 3H), 0.77 (t, J=7.61Hz, 3H).
φ MS: (M+H)+ = 297, (M-H)’ = 295.
Пример 250
(+)-(2R,3S,5R, 1 *S)-2-( 1 - Ацетамидо-2-етил)бутил-3-(цмс-пропен- 1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
463 XH NMR (DMSO-d6) δ 7.76 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.46 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.71 (m, 1H), 1.60 (m, 3H), 1.36 (m, 1H), 1.20 (m, 4H), 0.83 (t, J=7.3Hz, 6H).
MS: (M+H)+ = 297, (M-H)' = 295.
Пример_251
Етилестер на (-)-(2К,38,5И,1'8)-2-(1-ацетамидо-2-етил)бутил-3-(цмспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина и етилестер на (+)(2S,3S,5S, 1 'R)-2-( 1 -аттетамидо-2-етил)бутил-3-(цис-пропен- 1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина
Етилестер на (±)-(2Я,38,5К,Г8)-2-(1-ацетамидо-2-етил)бутил-3(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (100 mg) се хроматографира с еднократно инжектиране в хирална колона за високоефективна течна хроматография (HPLC) с размери 5 х 30 cm. Колоната се зарежда с хирална неподвижна фаза Chiralpak AD на Chiral Technologies. Подвижната фаза се състои от 1:9 етанол: хексани и е с дебит 117 mL/min. Наблюдават се два пика - при (24 -36) минути - (-)-(2R,3S,5R,l'S) (добив: 45 mg) и при (66-96) минути - (+)(2S,3S,5S,1'R) (добив: 45 mg).
(-)-(2R,3S,5R,l'S) [a]D = -26° (с = 0.78, дихлорометан).
Пример 252 (-)-(2R,3S,5R, 1 'S)-2-( 1 - Ацетамидо-2-етил)бутил-3-(цмс-пропен- 1-ил)пиролидин-5-карбоксилат, амониева сол aaiflrti · 464
Етилестер на (-)-(2К,38,5К,1'8)-2-(1-ацетамидо-2-етил)бутил-3(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (4.9 mg, 0.0157 mmol), получен съгласно метода от Пример 251, се привежда във взаимодействие с литиев хидроксид (0.75 mg, 0.0314 mmol) в смес от метанол (0.75 mL) и вода (0.25 mL) при 0°С в продължение на 7 часа. © След това се прибавя 0.1N воден разтвор на солна киселина (1 mL), реакционната смес се концентрира във вакуум и получаващият се остатък се пречиства посредством йонообменна хроматография върху силно кисела смола Aldrich Dowex 50WX8-400. Остатъкът се поставя в колоната и се измива с вода (5 mL), след което се елуира с 0.5N воден разтвор на амониев хидроксид, като дава съединението, посочено в заглавието, под формата на безцветно твърдо вещество (добив: 3.9 mg, 83%).
ХН NMR (DMSO-d6) δ 7.71 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.38 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 3.92 (m, Ш), 3.65 (t, J=8.5 Hz, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), © 2.98 (m, 1H), 2.23 (m, 1 H), 1.76 (s, 3H), 1.54 (dd, J=6.7,1.8 Hz, 3H), 1.46 (m, 2H), 1.23 (m, 1H), 0.84 (t, J=7.3Hz, 3H).
MS: (M+H) = 285, (M+Na)+ = 307, (M-H)’ = 283.
[a]D = - 40°, (c = 0.08, вода).
Пример 253
TFA
465 (+)-(2И,38.5И.ГИ.2,8)-2-(1-Аттетамидо-2,3-диметокси)пропил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина,, сол на трифлуорооцетната киселина
NMR (MeOD-d3) δ .7.8 (d, J=9.3Hz, 1H), 5.49-5.43 (m, 1H), 5.25 (dd, J=1.95, 9.3Hz, 1H), 4.38-4.31 (m, 2H), 3.57-3.50 (m, 1H), 3.46 (dd, J=4.9,10.3Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.35-3.32 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.163.09 (m, 1H), 2.46-2.40 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.72-1.65 (m, 1H), 1.55 (d, J=6.8Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 315, (M+Na)+ = 337, (M-H)' = 313, (M+Cl)’ = 349, (2M-H)* = 627.
Пример 254
(+)-ДО,38,5К,ГК,2,К)-2-(1-Ацетамидо-2,3-диметокси)пропил-3-(цмспропен-1-ил)-ттиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина ХН NMR (MeOD-d3) δ .8.04 (d, J=8.5Hz, 1H), 5.52-5.48 (m, 1H), 5.27-5.22 (m, 1H), 4.32-4.25 (m, 2H), 3.74-3.71 (m, 1H), 3.53 (dd, J=2.4, 10.1Hz, 1H), 3.33-3.25 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.21-3.17 (m, 1H), 2.42-2.36 (m, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.71-1.63 (m, 1H), 1.62 (d, J=7.3Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 315; (M+Na)+ = 337, (M-H)’ = 313, (M+C1)' = 349, (2M-H)' = 627
466
(+)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'R)-2-( 1 -Апетамидо-2-хидроксиетил-2хидрокси)пентил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооттетната киселина !Н NMR (DMSO-d6): δ 7.60 (m, IH), 5.46 (m, IH), 5.30 (m, IH), 4.54 (m, IH), 4.35 (m, IH), 4.03 (m, IH), 3.96 (m, IH), 3.69 (m, IH), 3.15 (m, IH), 2.40 (m, IH), 1.98 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.70-1.50 (m, 5H), 1.38 (m, 3H), 0.83 (m, 3H).
MS: (M+H)+ = 343, (M-H)' = 341.
Пример 256
(+)-(2R,3S,5R? 1 'R)-2-(1 - Ацетамидо-2-(3-пентилокси))етил-3-(циспропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооттетната киселина ХН NMR (MeOD-d3) δ 5.69-5.59 (m, IH), 5.33-5.25 (m, IH), 4.39 (m, IH), 4.34 (dd, J=7.8.10.2Hz, IH), 3.73 (dd, J=4.8, 10.2Hz, IH), 3.583.47 (m, 2H), 3.38-3.24 (m, IH), 3.27-3.20 (m, IH), 2.61-2.52 (m, IH), 2.02
467 (s, ЗН), 1.90-1.78 (m, IH), 1.70 (dd. J=1.7, 6.8Hz, 3H), 1.60-1.50 (m, 4H), 0.92 (t, J=7.5Hz, 6H) (M+H)+ = 327, (M+Na)+ = 349
Пример 257
(+)-(2R,3S,5R, 15)-2-( 1 -Атгетямидо-2-(3-пентилокси))етил-3-(ццспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина ХН NMR (MeOD-d3) δ 5.73-5.66 (m, IH), 5.32-5.25 (m, IH), 4.36 (dd, J=7.8, 10.2Hz, IH), 4.09 (m, IH), 3.68 (dd, J=6.1, 10.2Hz, IH), 3.61 (d, J=4.4Hz, 2H), 3.35-3.23 (m, IH), 3.24-3.16 (m, IH), 2.65-2.55 (m, IH), 2.03 (s, 3H), 1.92-1.80 (m, IH), 1.70 (dd, J=2.0, 7.1 Hz, 3H), 1.59-1.47 (m, 4H), 0.94-0.88 (m, 6H).
(M+H)+ = 327, (M+Na)+ = 349.
Пример 258
(+)-(2R,3S,5R, 1 'R,25)-2-( 1-Ацетамидо-2-етокси-3-винил)пропил-3(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
468
NMR (DMSO-d6) δ 8.01 (d. J=8.6Hz, IH), 5.76 (m, IH), 5.49 (m, IH), 5.25 (m, IH), 5.05 (m, 2H), 4.28 (m, IH), 4.02 (m, IH), 3.77 (m, IH), 3.62 (m, IH), 3.36 (m, IH), 3.29 (m, IH), 3.18 (m, IH), 2.43 (m, IH), 2.38 (m, IH), 2.16 (m, IH), 1.87 (s,3H), 1.69 (m, IH), 1.63 (dd, J=6.7,1.2 Hz, 3H), 1.12 (t, J=6.7Hz, 3H).
MS: (M+H) = 325, (M-H)’ = 323.
Пример 259
O
TFA (+)-(2R,3S,5R, 1'R)-2-( 1 - Аттетамидо-2-алилокси)етил-3-(цг/с-пропен-1ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина ХН NMR (DMSO-d6) δ 9.16 (m,2H), 8.13 (d,J=7.5Hz,lH), 5.88 (m,lH), 5.50 (m,lH), 5.15-5.32 (m, 3H), 4.35(m,2H), 3.95 (m,2H), 3.61 © (m,lH), 3.40 (m,2H), 3.20 (m, IH), 2.40 (m,lH), 1.87 (s,3H), 1.72 (m,lH),
1.62 (d, J=6.2,3H)
MS: (M+l) = 297, (M+23) = 319, (2M+23) = 615
Примерь260
OEt
469 (+)-(2R,3S,5R, rR,2'RS)-2-( 1 -Ацетамидо-2-хидрокси-2-(2_етоксикарбонил))пентил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина гН NMR (DMSO-d6): δ 7.57 (d, J=10Hz, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.87 (m, 1 H), 2.64 (m, 1 H), 2.39 (m, 1 H), 1.80 (s, 3H), 1.65-1.56 (m, 2H), 1.53 (m, 3H), 1.50-1.30 (m, 3H), 1.21 (t, J=7.5Hz, 3H), 0.80 (t, J=7.5Hz, 3H).
MS: (M+H)+ = 385, (M-H)’ = 383.
Пример 261
OH
HO (±)-(2R,3S,5R, 1 ^5,3^)-2-( 1 - Ацетамидо-3.4-дихидрокси)бутил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, солна трифлуорооцетната киселина
Н NMR (CD3OD) δ 5.58-5.70 (m, 1Н), 5.24-5.38 (m, Ш), 4.34-4.50 (m, 2H), 3.58-3.72 (m, 2H), 3.42-3.48 (d, 2H), 2.50-2.63 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.77-1.95 (m, 1 H), 1.65-1.76 (m, 4H), 1.50-1.63 (m, 1 H).
MS: (M+H)+ = 301.
Пример/262
AcHN .OH
HO.
HO
TFA
470
(+)42И.38,5К,1\8.3\8)-2-(ПАцетамидо-3.4-дихидрокси)бутил-3-(циспропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина^сол-на трифлуорооцетната киселина ХН NMR (CD3OD) δ 5.58-5.72 (m, IH), 5.25-5.37 (m, IH), 4.30-4.45 (m, 2H), 3.63-3.77 (m, 2H), 3.44-3.49 (d, 2H), 2.50-2.63 (m, IH), 2.03 (s, 3H), 1.76-1.95 (m, 2H), 1.65-1.75 (m, 4H).
MS: (M+H)+ = 301.
Пример 263 (+)-(2R,3S,5R, 1 'R)-2-( 1 - Ацетамидо-2-метокси)етил-3-(цис-пропен-1 ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
Η3</ ')—\
АсИЬГ.ч Д r)tBu
H3CO 0
263А. mpem-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,l'R)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-метокси)етил-3-(ццс-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 84А, при използване на mpem-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-a4eTaMHflo-2хидрокси)етил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на mpem-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 4.2 mg, 20%).
MS: (М+Н)+ = 427, (M+Na)+ = 449, (М-Н)’ = 425.
TFA
471
263В. (+)-(2R,3S,5R, 1 'R)-2-( 1 - Апетамидо-2-метокси)етил-3-(цмспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооттетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2Б,38,5К,ГБ)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2метокси)етил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(цмспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.0031 g, 100%).
ХН NMR (DMSO-d6) δ 8.12 (d, J=7.9Hz, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.33 (m 1H), 3.56 (dd, J=9.7,8.0Hz, 1H), 3.4-3.3 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.19 (m, 1H), 2.39 (dt, J=12.8,7.3Hz, 1H), 1.86 (s, 34),1.71 (m, 1H), 1.61 (dd, J=6.7,1.8Hz, 3H).
MS; (M+H)+ = 271, (M+Na)+ = 293.
Пример 264 (+)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-2-( 1 - Ацетамидо-2-хидрокси-3-диметил)бутил-3(цис-ттропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооттетната киселина.
264А. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,l,R,2,S)-l-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо-2-хидрокси-3-диметил)бутил-3-(цмспропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина
Съединенията, посочени в заглавието, се получават съгласно метода, описан в Пример 41В, при използване на mpem-бутиллитий на мястото на етилмагнезиев бромид, което дава трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R, rR,2'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2472 хидрокси-3-диметил )бутил-3-(цис-пропен-1-ил )-пиролидин-5карбоксилна киселина (добив: 2.5 mg, 11%) (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S) MS: (М+Н)+ = 469; (M-H)’ = 467.
.OH γ
Ο
TFA
264Β. (+)-(2R,3S,5R, 1 Ή,2\4)-2-( 1 -Ацетамидо-2-хидрокси-4винил)бутил-3-(цис-пропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R, l'R,2'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2хидрокси-3-диметил)бутил-3-(цис-пропен- 1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R, l'R,2'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2хидрокси)бутил-3-(гщс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина трет-бутилестер на (добив: 2.3 mg, 100%).
ХН NMR (D2O) δ 5.40 (m, 1Н), 5.10 (t, J=5.5Hz, Ш), 4.13 (t, J=9.2Hz, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.22 (d, J=7.3Hz, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.39 (d, J=4.9Hz, 3H), 1.07 (t, J=5.5Hz, 1H), 0.70 (s, 9H).
MS: (M+H)+ = 313.
Като се използват описаните по-горе методи и общите знания на специалиста в тази област могат да бъдат получени съединения от изобретението, които могат да бъдат представени с едно ядро от Таблица 1 (където Ас е ацетил), един заместител Y от Таблица 2, един заместител R от Таблица 3 и един заместител R3 от Таблица 4а, 4b, 4с, 4d, 4е, 4f или 4g.
Таблица 1
Таблица 2
HN^N \=/ X HN— X c? «WWS F3C F >A Cl —
13 14 15 16
18 19 20
H3C F M HN^N N=Z X N^.O \=/ N 9 *№ж
H3C 4 MWS/V X *%»wv
21 22 23 24
F3C )=\ F>=\ F3C Ж N^S *№=/
F3C -- Cl --- X
25 26 27 28
NH N=/ H F X H Ж
X Et <<ллл Et Et
29 30 31 32
• F3C.CI /А FX F3C --- ·~— h3c 0 'N_\ н3с X.
33 34 35 36
H CH3 M cb hnO
H Cl — X H ---
37 38 39 40
нсц° WWS £? 0 X A- Ν- N
41 42 43 44
475
,Ν. HN у ό Ν ,Ν. Ν Λ ί_Ν Λ Ν—Ν
' ИЛААЛ ^VW» WV 48
45 46 47
©
.Ν. ν-Ν Ν ΖΝ_ ΗΝ \Ν \=/χ ην'Ν'ν Ν=<
\ ν^\*Μ*Αι «ZWOAHSA «*»ΑΖ»ΛΑ
49 50 51
Ο ΗΝ—\ Η <Ν> Ο
Ν-Ν
53 WWW* 54 55
©
476
477
114
111
112
Ci
116
115
129
130
131
132
136
'1ЧШ1ЙМ
478
F3C F I— «г^гчА/v F3C F 3 \=^ CF3 F-C
141 142 143
F F3C CF3 H3C
F gC Λ Cl *
145 146 147
h cH hH ру^СНз
h3c H3C --- Cl ----
149 150 151
H3C CF3 H3C Cl Cl CF3
Cl )—(. F3c --- Ji.
153 154 155
F3C CH3 Cl CH3 H3C CF3
riH P>=£
Cl F3C ---
157 158 159
F CF3 w F. CF3 w F3C F
H3C H3C H3C —
161 162 163
Cl CF3 /\ F CH
F3C --- F3C ---
165 166 167
NH h2n h2n___
H2N—U x'——N \ )=N Lj 4
i, 4 П3С WVVWS
169 170 171
148
152
156
160
168
172
479
NH h2n-4 NH I
174
Таблица 3
j i
480
Таблица 4а
481
Н3С СН3
НзС\А осн3
Н3С СН3
52~
482
Таблица 46
он
4'0H
ОН СН3
Ηοχχγ^Ό'ζχοΗ3
483
i
Н3 3С'Т^°Х^'СНз
н=сДА<-,
OH СН3
НзСу^осн3
НзС^ОСН3
OH Η3°γΧο^ΟΗ3
OH
нз°>А0^СНз
OH
OH CH3
OH CH3
484
НзС-ψ^
OH
OH CH3
н3с^Ь'осНз
Н3С он
он сн3
н3с^Д-он НзС0 СНз он 3 77 HjC^J-OH НзС>Ж СНз 78 НзС^Д-ОСНз НзСон^Нз 79 Н3С.Д-ОСН3 80
£ Н’С?Йн°Н Н3С ОН 81 CHj~T~ 82 СНг~~ kJ-ОСНз н>сЛ> 83 Н3С ~γ~ НзСхЬгт °СНз 1 '-СНз ОН 3 84
Таблица 4с
Н3сА’СНз он нзсх_Д;-СНз ОН СН3 у кД-СНз ОН Н3С. η W*W R-VCH3 сн3
8ЙЙ мМШййййн
485
ЙММММ1·
486
33 34
НзС^сНз н’сАн,
37 38
Н3С СН3
Миммм
ММ
487
«*>*v*w ОН 61 С^сн, ОН 62 H3Cs- dT*CH3 OH 63 V». он 64
СНз-Г ^ХНз H3c. __ ^Г*СН3 \х
ОН ОН OH ОН
65 66 67 68
© Ох, он у ^У^СНз он он у 1У>*СН3 OH он у S<^CH3 Н3С сн3
69 70 71 72
НзО^·'-'01’13 H3C^J\/CH3 СН3 qp к_Х^СН3 НзС. _ <Д^СН3
73 74 75 76
1Хсн3 у — к>ч^СНз «л»а» ^Д^СН3 СН3 80
77 78 79
• СН3 14>^сн3 Н3С^Ч^^СН3 СН3 -р у>^сн3 сн3 83 Н3С^=у^СНз сн3
81 82 84
Н3С
СН
Н3С СН3
488
Н3С'^ч^Снз СН3 ηρ~ ©J^xCH3 нз<4 _ kJ^CH:
109 110 111 112
489
МЙМ·
490
Н3С СН3
166
491
492
ууHi СНзД~^С H3 1 *ч»мч» /•‘LI yu3
Н3С СН3 СН3 CH3 H3C CH3
199 200 201 202
у сн3 Н3Су^ уинз НзСЖ -p CH3 v?
ОН он OH OH
203 204 205 206
• уинз WH3 H3\xr w
он он OH OH
207 208 209 210
охт он ν сн3 а он у сн3 oh т сн3 HsCCH3
OH OH
211 212 213 214
H,4J •г^чхч. HscJJ w H3% _ Uj
215 216 217 218
е UU Vrj X.J yj CH3 222
219 220 221
H3CxZ^J·'^ НзсУ-J
CH3 CH3
223 224 225 226
Μ
493
494
495
i
496
497
Таблица 4е н3с
ХОН
Н3С СН3
498
OH
Ob. OH Τ' он T LA^-OH
OH OH
33 34 35
Η30·^^ΟΗ нзС\Дх^ОН CH3p 4>^0H
37 38 39
499
500
Таблица 4f
н3с сн3
501
N11
502
i ш·
503
504
сн3
110
109
Таблица 4g
OH
505
р pCH3 нАн 9 I т^-СНз НзС^\-> ОН 10 он 11 ^ДХСНз он 12
Τ.Γ нАн 13 wVWV НзС^-/= он 14 СНзД~ у= ОН 15 он 16
сА'СНз Нз° ОСН3 17 НзСх©^-СН3 ОСН3 18 СН3 р- АД-СНз ОСН3 19 II кД-СНз ОСН3 20
I.. /СНз НзСЛОСН3 21 р СНз НзС\^Л'^ ОСН3 22 снздрснз ОСН3 23 Ц%Нз ОСН3 24
р рСНз Н3СА 3 ОСН3 25 Т /-СНз НзС--- ОСН3 26 рЗД~ рСН3 ОСН3 27 |1Д<снз ОСН3 28
• т..г н=сЛосн, 29 н,с^.7= ОСН3 30 ОСН3 31 ОСНз 32
33 НзС^Д^-ОН СНз 34 %Д-он СНз 35 U-0H СН3 36
37 НзС^Д-ОН ^-СНз 38 НзС^Д-ОН '“CHj 39 LToh '-СНз 40
506
riitiTfrMtffrifti
507
508
509
510
511
512
CH3
222
ΗΜ
513
Способността на съединенията от изобретението да инхибират неураминидаза in vitro може да бъде определена съгласно метода, описан по-долу.
Анализ за инхибиране на неураминидаза:
Грипен вирус A/N1/PR/8/34 е отгледан в алантоиновата кухина на оплодени яйца и пречистен чрез центрофугиране с градиент на захарозната плътност (Laver, W. G. (1969), Fundamental Techniques in Virology (под редакцията на К. Habel и Ν. Р. Satzman), 92-86, Academic Press, New York). Грипен вирус A/N2/Tokho/3/67 е получен от супернатанти на тъканна култура от вирус, отгледан върху клетки MDCK. Неураминидаза от вирус В/Мемфис/3/89 е получена чрез смилане на вируса с ТРСК-трипсин, последвано от центрофугиране и след това пречистване на неураминидазния каталитичен фрагмент при използване на центрофугиране с градиент на захарозната плътност и диализа, както беше описано по-горе (Air, G. М., Laver, W. G., Luo, М., Stray, S.J., Legrone, G., and Webster, R. G. (1990) Yirology 177,578-587).
Анализът на инхибирането на неураминидазата използва неураминидазната ензимна активност, свързана с цял вирус A/N1/PR/8/34 или Α/Ν2/Τοκηο/3/67, или каталитичен главен фрагмент В/Мемфис/3/89. Подходящо е в деня на експеримента целият вирус или каталитичният фрагмент да се разредят с 20 mM Nетилморфолин, 10 mM калциево-хлориден буфер pH 7.5. Анализът на инхибирането на неураминидазата е проведен в 20 mM Nетилморфолин, 10 mM калциево-хлориден буфер pH 7.5 с 5% DMSO. Реакционните смеси включват неураминидаза, инхибитор (изпитваното съединение) и 20-30 μΜ субстрат 4-метилумбелиферилсиалова киселина с общ обем 200 pL и са поставени в бели U-образни 96-ямкови плочи. Обикновено за измерването на всяка стойност на Ki са използвани пет до осем концентрации на инхибитора. Реакциите са инициирани чрез прибавяне на ензим и са оставени да се извършат
514
в продължение на 30-60 минути при стайна температура, флуоресценцията на всяка ямка от плочата е измервана всяка минута по време на реакционния период посредством отчитащо устройство Fluoroskan II (ICN Biomedical), снабдено с възбуждащи и емисионни филтри за 355 +/- 35 nm и 460 +/- 25 nm съответно. Отчитащото устройство за плочите се управлява от програма DeltaSoft II (Biometallics) и компютър Macintosh. Ако съединението по време на реакционния период покаже линейни реакционни скорости, то реакционните скорости за изследването доза-отговор се заместват в уравнение 1, като за определяне на общата стойност на Ki се използва нелинейна регресионна програма (Kaleidagraph) (Segel, I. Η., (1975), Enzyme Kinetics, 105-106, Wiley-Interspence, New York).
(1 - Vi/Vo) = [I] / {[I] + Ki(l + [S]/Km)} уравнение 1
В уравнение 1 Vi и Vo представляват съответно скоростите на инхибираната и неинхибираната реакции, a Km = 16-40 μΜ в зависимост от тествания неураминидазен щам. За съединенията, показващи бавно инхибиране на свързването (Morrison, J. F. (1982), Trends Biochem. Sci. 7, 102-105) е проведен втори експеримент, идентичен на първия с тази разлика, че преди иницииране на реакциите със субстрата неураминидазата и инхибиторът са предварително инкубирани в отсъствие на субстрат в продължение на 2 часа при стайна температура. Анализът на данните за получените линейни скорости е направен както е описано по-горе. За измерване на стойностите за Ki в субнаномоларни граници е използвано уравнение 2 (Morrison, J. F. and Stone, S. R. (1985), Comments Mol. Cell Biophys. 2, 347-368).
V = A[^{(Ki' + It -Et)^2 + 4Ki'Et} - (Ki* + It - Et)] уравнение 2
В уравнение 2 V = скорост; A = akcat[S]/2(Km + [S]); a e коефициент за превръщане на флуоресцентните единици в моларни концентрации; Ki' = Ki(l + [S]/Km); It = общата концентрация на инхибитор и Et = общата активна концентрация на неураминидаза.
515
Съединенията от изобретението инхибират неураминидаза на грип А и неураминидаза на грип В със стойности за Kj между около 0.1 наномола и около 500 микримола. Предпочитани съединения от изобретението инхибират неураминидаза на грип А и неураминидаза на грип В със стойности за Kj между около 0.1 наномола и около 3.5 микромола.
Способността на съединенията от изобретението да инхибират образуването на плаки в клетъчна култура може да бъде определена по описания по-долу метод.
Анализ на инхибиране на образуването на плаки в клетъчна култура
Клетъчна култура: MDCK клетки, получени от Американската типова културална колекция, са отгледани в модифицирана от Eagle среда на Dulbecco (DMEM) с високо глюкозно съдържание (GibcoBRL), с добавка на 10% фетален телешки серум (JRH Biosciences), 40 mM буфер HEPES (GibcoBRL) и антибиотици (GibcoBRL). Клетките са инкубирани рутинно в колби или цилиндрични съдове при 37°С и 5% СО2. При сливане клетките са разреждани до плътност 500,000 клетки на милилитър чрез третиране на монослоя с трипсин/EDTA (GibcoBRL), последвано от центрофугиране, ресуспендиране и разреждане в растежната среда. Клетките са нанесени при съотношение обем/повърхност 1 ml към 1 cm2 от растежната повърхност.
Протокол на анализа за плаки: Отстранена е растежната среда над сливащи се MDCK клетки в 6-ямкови плочи и клетките са покрити с 1.5 ml среда за анализа (DMEM с 1% фетален телешки серум, 40 тМ буфер HEPES и антибиотици), съдържаща предварително примесен към нея вирус (грипен А/Токио/3/67 (H2N2J) (40 -100 образуващи плаки единици) и по 2 концентрации от тестваното съединение. Плочите са поставени върху клатачка и инкубирани в продължение на 2 часа при стайна температура. По време на периода на вирусна адсорбция е приготвена агарна покривна среда. В микровълнова
516 фурна 2 проби агароза (крайна концентрация 0.6% агароза) в покривна среда (DMEM с 40 тМ буфер HEPES) са стопени и след това поставени за уравновесяване във водна баня с температура 48°С. След завършване на периода на вирусна адсорбция са прибавени 1.5 ml arap върху среда и смесени с 1.5 ml среда, съдържаща вирус и тестваното съединение.
Културите са инкубирани при 35°С за време, необходимо за образуването на плаки - обикновено няколко дни. Плаките са фиксирани с 3.7% формалин в PBS в продължение на 20 минути и след отстраняване на покривния слой от агар са оцветени с 0.1% кристално виолетово в дестилирана вода в продължение на 15 минути. Преброени се плаките и концентрацията ЕС50 е определена от множеството концентрации на тестваното съединение при използване на регресивен анализ.
Изходни Вирусни концентрати: Изходни концентрати се получават в цилиндрични съдове с клетки MDCK, инкубирани при 37°С в DMEM с добавка на 1% FCS, 40тМ буфер HEPES и антибиотици. Съдовете са заразени с различни вируси - на всяка клетка приблизително по 0.1 образуваща плака единица. След като се установи, че цитопатичното действие на вируса е завършило, клетките от цилиндричните съдове са събрани. Концентратите са пхриготвени от супернатанта, получен при нискоскоростното центрофугиране на средата и клетъчния лизат. Концентратите са титрувани и съхранени при -80°С.
Съединенията от изобретението осигуряват инхибиране на образуването на плаки в клетки MDCK от грипен вирус A/N2/Tokho със стойности за ЕС50 между около 100 микромола и около 1 наномол. Предпочитаните съединения от изобретението осигуряват инхибиране на образуването на плаки със стойности за ЕС50 между около 1 микромол и около 1 наномол.
517
Съединенията от изобретението могат да бъдат изпитани за антивирусна активност in vivo при използване на метода, описан подолу.
Метод за оценка на антивирусна ефикасност in vivo
Женски мишки BALB/c са поставени под анестезия (севофлуран) и заразени интраназално с 0.1 ml вирус A VR-95 (Пуерто Рико PR8-34) с концентрация 10'2 (разреден, от замръзен изходен концентрат). Тази вирусна консистенция предизвиква у мишките болдуване 5 дни от момента на заразяването. 4 часа преди заразяването и 4 часа след заразяването, а след това периодично на животните е приложена една от следващите терапии: без лечение; тестваното съединение (100, 25, 6.25, 1.39 mg/kg/на ден BID, перорално); или разредител (стерилна вода BID, перорално). Група животни (означена като контролна) е инокулирана с 0.9% физиологичен разтвор. Определен е процентът преживели животни. На петия ден са взети белите дробове претеглени и отбелязани с 0, 1, 2, 3 или 4 въз основа на процентното заздравяване (съответно 0; 1020; 25-50; 50-75; 75-100%). Освен това всяка двойка дробове е анализирана по отношение на вида й за обективно оценяване на процентното заздравяване.
Съединенията от настоящето изобретение могат да бъдат използвани под формата на соли, получени с неорганични или органични киселини. Тези соли включват, но без да се ограничават до тях, следните: ацетат, адипат, алгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензенсулфонат, бисулфат, бутират, камфорат, камфорсулфонат, диглюконат, циклопентанпропионат, додецилсулфат, етансулфонат, глюкохептаноат, глицерофосфат, хемисулфат, хептаноат, хексаноат, фумарат, хидрохлорид, хидробромид, хидройодид, 2-хидроксиетансулфонат (изетионат), лактат, малеат, метансулфонат, никотинат, 2-нафталенсулфонат, оксалат, памоат, пектинат, персулфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат,
518 тартарат, тиоцианат, р-толуенсулфонат и ундеканоат. Също така базичните азот-съдържащи групи могат да бъдат кватернизирани с такива реагенти като нисши алкилхалогениди като метил-, етил-, пропил- и бутилхлориди, -бромиди и -йодиди; диалкилсулфати като диметил-, диетил-, дибутил- и диамилсулфат, дълговерижни халогениди като децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориди, -бромиди и -йодиди, аралкилхалогениди като бензил- и фенетилбромиди и други. По този начин могат да се получат водоили маслоразтворими или диспергируеми продукти.
Примерите за киселини, които могат да бъдат използвани за получаване на фармацевтично приемливи киселинно присъединителни соли включват неорганични киселини като солна киселина, бромна киселина, сярна киселина и фосфорна киселина и органични киселини като оксалова киселина, малеинова киселина, сукцинова киселина и лимонена киселина. Другите соли включват соли с алкалните и алкалоземните метали като натриеви, калиеви, литиеви, калциеви или магнезиеви или соли с амоняк или N(R**)4 + (където R** е нисш алкил).
Освен това се обсъждат соли на съединенията от изобретението с някоя от природните аминокиселини.
Предпочитаните соли на съединенията от изобретението включват хидрохлорид, метансулфонат, сулфонат, фосфонат и изетионат.
Съединенията с формула I, II и III от изобретението могат да съдържат заместител, който е киселинна група (например -СО2Н, -SO3H, -SO2H, -РО3Н2, -РО2Н). Съединения с формула I, II и III от изобретението, притежаващи заместител, който е естер на такава киселинна група, се включват също в настоящето изобретение. Такива естери могат да служат като пролекарства. Пролекарствата от изобретението се метаболизират in vivo, като дават споменатия по519 горе киселинен заместител на изходното съединение с формула I, II или III. Пролекарствата могат да служат за повишаване разтворимостта на тези вещества и/или абсорбцията от стомашночревния тракт. Тези пролекарства могат също така да служат за
повишаване на разтворимостта при интравенозно прилагане на съединенията. Пролекарствата могат също така да служат за повишаване на хидрофобността на съединенията. Пролекарствата могат също така да служат за подобряване на оралната бионаличност на съединенията чрез повишаване на адсорбцията и/или намаляване на метаболизма при първия пасаж. Пролекарствата могат също така да служат за повишаване на проникването на съединенията в тъканите и по този начин да доведат до повишаване на активността в заразените тъкани и/или до намаляване на скоростта на клиърънса.
Такива естери, обсъждани в настоящето изобретение, включват:
алкилестери, по-специално нисши алкилестери, включващи, но без да се ограничават до тях, етилови, н-пропилови, изопропилови, нбутилови, ^mo/7-бутилови, изобутилови, трети-бутилови, н-пентилови естери и др.;
алкоксиалкилестери, по-специално, нисши алкокси- нисши алкилестери, включващи, но без да се ограничават до тях, метоксиметилови, 1-етоксиетилови, 2-метоксиетилови, изопропоксиметилови, трет-бутоксиметилови естери и др.;
алкоксиалкоксиалкилестери, по-специално, алкоксиалкоксизаместени нисши алкилестери, включващи, но без да се ограничават до тях, 2-метоксиетоксиметилестери и др.;
арилоксиалкилестери, по-специално, арилокси-заместени нисши алкилестери, включващи, но без да се ограничават до тях, феноксиметилестери и др., където ариловата група е незаместена или заместена, както беше дефинирано преди това;
520
халоалкоксиалкилестери, по-специално, халоалкокси-заместени нисши алкилестери, включващи, но без да се ограничават до тях, 2,2,2-трихлороетоксиметилестери и др.;
алкоксикарбонилалкилестери, по-специално, нисши алкоксикарбонил-заместени нисши алкилестери, включващи, но без да се ограничават до тях, метоксикарбонилметилестери и др.;
цианоалкилестери, по-специално, циано-заместени нисши алкилестери, включващи, но без да се ограничават до тях, цианометилестери, 2-цианоетилестери и др.;
тиоалкоксиметилестери, по-специално нисши тиоалкоксизаместени метилестери, включващи, но без да се ограничават до тях, метилтиометил-, етилтиометилестери и др.;
алкилсулфонилалкилестери, по-специално нисши алкилсулфонил-заместени нисши алкилестери, включващи, но без да се ограничават до тях, 2-метансулфонилетилестери и др.;
арилсулфониллалкйлестери, по-специално арилсулфонилзаместени нисши алкилестери, включващи, но без да се ограничават до тйх, 2-бензенсулфонилетил- и 2-толуенсулфонил етил естери и др.;
ацилоксиалкилестери, по-специално нисши алкилацилоксизаместени нисши алкилестери, включващи, но без да се ограничават до тях, формилоксиметил-, ацетоксиметил-, пивалоилоксиметил-, ацетоксиетил-, пивалоилоксиетилестери и др.;
циклоалкилкарбонилоксиалкилестери, включващи, но без да се ограничават до тях, циклопентанкарбонилоксиметил-, циклохексанкарбонилоксиметил-, циклопентанкарбонилоксиетил-, циклохексанкарбонилоксиетилестери и др.;
арилкарбонилоксиалкилестери, включващи, но без да се ограничават до тях, бензоилоксиметилестери и др.;
(алкоксикарбонилокси)алкилестери, по-специално (нисши алкоксикарбонилокси)-заместени нисши алкилестери, включващи, но
521 без да се ограничават до тях, метоксикарбонилоксиметил-, етоксикарбонилоксиметил-, 1-(метоксикарбонилокси)етил-, 2(етоксикарбонилокси)етилестери и др.;
(циклоалкилоксикарбонилокси)алкилестери, (циклоалкилоксикарбонилокси)-заместени нисши включващи, но без да се ограничават до тях, по-специално алкилестери, циклохексилоксикарбонилоксиметил-, циклопентилоксикарбонилоксиетил-, циклохексилоксикарбонилоксипропилестери и др.;
оксодиоксоленилметил естери, включващи, но без да се ограничават до тях, (5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил-, [5-(4метилфенил)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил]метил-, [5-(4-метоксифенил)2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил]метил-, [5-(4-флуорофенил)-2-оксо-1,3диоксолен-4-ил]метил-, [5-(4-хлорофенил)-2-оксо- 1,3-диоксолен-4ил]метил-, (2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил-, (5-метил-2-оксо-1,3диоксолен-4-ил)метил-, (5-етил-2-оксо- 1,3-диоксолен-4-ил)метил, (5пропил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил-, (5-изопропил-2-оксо-1,3диоксолен-4-ил)метил~, (5-бутил-2-оксо- 1,3-диоксолен-4-ил)метилестери и др.;
фталидилестери, при които фениловият пръстен на фталидиловата група е незаместен или заместен, както беше дефинирано преди това, включващи, но без да се ограничават до тях, фталидил-, диметилфталидил-, диметоксифталидилестери и др.;
арилестери включващи, но без да се ограничават до тях, фенил-, нафтил-, инданилестери и др.;
арилалкилестери, по-специално арил-заместени нисши алкилестери, включващи, но без да се ограничават до тях, бензил-, фенетил-, 3-фенилпропил-, нафтилметилестери и др., при които ариловата част на арилалкиловата група е незаместена или заместена, както беше дефинирано преди това;
522 диалкиламиноалкилестери, по-специално диалкиламинозаместени нисши алкилестери, включващи, но без да се ограничават до тях, 2-(М,М-диметиламино)етил-, 2-(Т4,М-диетиламино)етилестер и др. (хетероциклен)алкилестери, по-специално хетероцикло-заместени нисши алкилестери, при които хетероцикълът е азотсъдържащ хетероцикъл, включващи, но без да се ограничават до тях, (хетероцикло)метилестери и др., при които хетероциклената част на (хетероцикло)алкиловата група е незаместена или заместена, както беше дефинирано преди това; и карбоксиалкилестери, по-специално карбокси-заместени нисши алкилестери, включващи, но без да се ограничават до тях карбоксиметилестери и др.;
и други такива.
Предпочитаните пролекарствени естери на киселинасъдържащи съединения с формула I, II или III са нисши алкилестери, включващи, но без да се ограничават до тях, етил-, н-пропил-, изопропил-, н-бутил-, бтрр-бутил-, изобутил-, mpem-бутил-, н-пентилестери и бензилестери, в които фениловият пръстен е незаместен или заместен, както беше дефинирано преди това.
Методите за получаване на пролекарствени естери на съединения с формула I, II или III са известни в практиката и включват:
взаимодействие на киселината със съответния халогенид (например хлорид или ацилхлорид) и база (например триетиламин, диазабицикло[5.4.0.]ундец-5-ен (DBU), Ν,Ν-диметиламинопиридин и др.) в инертен разтворител (например диметилформамид, ацетонитрил, N-метилпиролидон и др.);
взаимодействие на активирано производно на киселината (например киселинен хлорид, сулфонилхлорид, монохлорофосфонат и др.) със съответния алкохол или алкоксидна сол; и др..
523
Други примери за пролекарства от настоящето изобретение включват естери на хидроксил-заместени съединения с формула I, II или III, ацилирани с блокиран или неблокиран аминокиселинен остатък, фосфатна група, хемисукцинатен остатък, ацилов остатък с формула R100C(O)- или R100C(S)-, където R100 е водород, нисш алкил, халоалкил, алкокси, тиоалкокси, алкоксиалкил, тиоалкоксиалкил или халоалкокси, или ацилов остатък с формула Ra-C(Rb)(Rd)-C(O)или Ra-C(Rb)(Rd)-C(S)-, където Rb и Rd са независимо избрани от водород или нисш алкил и Ra е -N(Re)(Rf), -ORe или -SRe, където Re и Rf са независимо избрани от водород, нисш алкил и халоалкил, или амино-ацилов остатък с формула R101NH(CH2)2NHCH2C(O)- или R101NH(CH2)2OCH2C(O)-, където R101 е водород, нисша алкилова, (арил)алкилова, (циклоалкил)алкилова, ацилова, бензоилова или ааминоацилова група. Аминокиселинните естери, представляващи особен интерес, са глициновите и лизиновите; но могат да бъдат използвани също и други аминокиселинни остатъци, в това число на всяка от природните аминокиселини, и включват също така тези, при които аминоациловата група е -C(O)CH2NR102R103 където R102 и R103 са независимо избрани от водород и нисш алкил, или групата -NRio2Rio3> където R102 и R103, взети заедно, образуват азотсъдържащ хетероциклен пръстен.
Други пролекарства включват хидроксил-заместено съединение с формула I, II или III, където хидроксилната група е функционализирана със заместител с формула -CH(R104)OC(O)R105 или -CH(R104)OC(S)R105, където R105 е нисш алкил, халоалкил, алкокси, тиоалкокси или халоалкокси и R104 е водород, нисш алкил, халоалкил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил или диалкиламинокарбонил. Такива пролекарства могат да бъдат получени съгласно метода на Schreiber (Tetrahedron Lett 1983, 24,
524
2363) чрез озонолиза на съответния металилов етер в метанол и следващо третиране с оцетен анхидрид.
Получаването на естери на хидроксил-заместени съединения с формула I, II или III става посредством взаимодействие на хидроксил-заместено съединение с формула I, II или III с активирано аминоацилово, фосфорилово, хемисукцинилово или ацилово производно.
Пролекарства на хидроксил-заместени съединения от изобретението могат да бъдат получени също така посредством алкилиране на хидроксил-заместеното съединение с формула I, II или III с (хало) алкилови естери, трансацетилиране с бис(алканоил)ацетали или кондензиране на хидроксилната група с активиран алдехид и следващо ацилиране на междинния хемиацетал.
При получаване на пролекарства често е необходимо да се защитят други функционални групи, за да бъдат предотвратени нежелани странични реакции След защита на реактивните групи желаната група мможе да бъде функционализирана. Полученото функционализирано съединени впоследствие се освобождава от защита като се отстранят защитните групи, включени за защита от нежелани странични реакции. Това дава желаното пролекарствено средство. Подходящите реакционни условия за получаване на защитни групи са известни в практиката. Такива реакционни условия могат да бъдат намерени в Т.Н. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. 2nd edition, John Wiley & Sons, New York (1991).
Настоящето изобретение обхваща също така съединения с формула I, II или III, които са естери или пролекарства и които са също така соли. Например съединение от изобретението може да бъде естер на карбоксилна киселина и също така киселинно присъединителна сол на амин или азот-съдържащ заместител в същото съединение.
525
Съединенията от настоящето изобретение са полезни за инхибиране на неураминидаза от болестотворни микроорганизми, съдържакщи неураминидаза. Съединенията от изобретението са пполезни (при хора, други бозайници и птици) за лечение или превенция на болести, предизвикани от микроорганизми, съдържащи неураминидаза.
Съединенията от настоящето изобретение са полезни за инхибиране на неураминидаза на грипен вирус А и неураминидаза на грипен вирус В in vitro или in vivo (по-специално при бозайници и _ особено при хора). Съединенията от настоящето изобретение са полезни също така за инхибиране на грипни вируси, ортомиксовируси и парамиксовируси in vivo, по-специално за инхибиране на грипен вирус А и грипен вирус В при хора и други бозайници. Съединенията от настоящето изобретение са полезни също така за лечение на инфекции, причинени от грипни вируси, ортомиксовируси и парамиксовируси in vivo, по-специално болести при човека, причинени от грипен вирус А и грипен вирус В. Съединенията от настоящето изобретение са полезни също така за профилактика на инфекции, причинени от грипни вируси, ортомиксовируси и парамиксовируси in vivo при хора и други бозайници, по-специално за О профилактика на инфекции от грипен вирус А и грипен вирус В и поспециално за профилактика на инфекции от грипен вирус А и грипен вирус В при хора, рискови за развитие на други респираторни болести едновременно или вследствие на грипни вирусни инфекции, или които страдат от респираторни болести като астма, емфизем или кистозна фиброза.
Общата дневна доза, прилагана на човек или на друг бозайник въ вид на единична или многократна доза, може да бъде в количество например от 0.001 до 300 mg/kg телесно тегло дневно и по-често от 0.1 до 10 mg/kg телесно тегло дневно. Дозираните единици от съставите могат да съдържат такива кратни субколичества от тях, че да се попълни дневната доза.
526
Количеството на активната съставка, която може да бъде смесено с носещите вещества за получаване на единична дозирана форма варира в зависимост от лекувания пациент и отделния начин на прилагане.
Разбира се обаче, че специфичните дози за всеки отделен пациент зависят от редица фактори, в това число активност на специфичното използвано съединение, възраст, телесно тегло, общо здравословно състояние, пол, хранене, време на приемане, начин на прилагане, скорост на екскреция, комбиниране с други лекарства и острота на определеното заболяване, обект на лечението.
Прилагането на съединение от изобретението започва преди, по време на инфекцията, или след появата тна установени симптоми, и/или потвърждаване на инфекциятя.
Съединенията от настоящето изобретение могат да бъдат прилагани орално, парентерално, сублингвално, интраназално, интрапулмонарно, чрез инхалация или инсуфлация под формата на разтвор, суспензия или сух прах (например във вид на спрей), или ректално в единични дозирани форми, съдържащи конвенционалните фармацевтично приемливи носители, добавки и разредители, според необходимото. Терминът „парентерално“, както е използван тук, включва субкутанно, интравенозно, мускулно, интрастернално инжектиране или инфузионна техника.
Инжекционни препарати - например стерилни инжекционни водни или маслени суспензии, могат да бъдат формулирани по известния начин с използване на подходящи диспергиращи или омокрящи и суспендиращи средства. Стерилният инжекционен препарат може да бъде също така стерилен инжекционен разтвор или суспензия в нетоксичен парентерално приемлив разредител или разтворител, например като разтвор в 1,3-бутандиол. Между приемливите разредители и разтворители, които могат да бъдат използвани, са водата, рингеровият разтвор и изотоничен разтвор на
527 натриев хлорид. Освен това като разтворител или суспендираща среда традиционно се използват стерилни нелетливи масла. За тази цел може да бъде използвано всяко меко нелетливо масло, включително моно- или диглицериди. Наред с това за получаването на инжекционни препарати се използват мастни киселини като олеинова киселина.
Съставите за ректално прилагане на лекарственото средство могат да бъдат приготвени чрез смесване на лекарството с подходящ недразнещ ексципиент като какаово масло или полиетиленгликоли, които при обикновена температура са твърди, а при телесна - течни, вследствие на което се стапят в ректума, освобождавайки активното съединение.
Свещичките за ректално прилагане на лекарственото средство могат да бъдат приготвени чрез смесване на лекарството с подходящо недразнещо помощно вещество като какаово масло и полиетиленгликоли, които при стайна температура са твърди, а при телесна - течни, вследствие на което се стапят в ректума или вагината, освобождавайки лекарството.
Твърдите дозирани форми за орално прилагане могат да включват капсули, таблетки, хапчета, прахове и гранули. Активното съединение в такива твърди дозирани форми може да бъде смесено с най-малко един инертен разредител като захароза, лактоза или нишесте. Както е в нормалната практика такива дозирани форми могат да съдържат също допълнителни вещества, различни от инертните разредители - например мазилни средства като магнезиев стеарат. В случая с капсули, таблетки и хапчета дозираните форми могат да включват също и буфери. Таблетките и хапчетата могат да бъдат приготвени с ентеросолвентни покрития.
Течните дозирани форми за орално прилагане могат да включват фармацевтично приемливи емулсии, разтвори, суспензии, сиропи и елексири, които съдържат инертни разредители, използвани
528 традиционно в практиката, като вода. Такива състави могат да съдържат също помощни вещества като омокрящи, емулгиращи и суспендиращи средства и подслаждащи, променящи вкуса и ароматизиращи средства.
Съединенията от настоящето изобретение могат също така да бъдат прилагани под формата на липозоми. Както е известно в практиката, обикновено липозомите се получават от фосфолипиди или други течни липидни вещества. Липозомите се образуват при моно- или многослойно хидратирани течни кристали, диспергирани във водна среда. Могат да бъдат използвани всички нетоксични, физиологично приемливи и метаболизиращи се липиди, годни да образуват липозоми. Настоящите състави в липозомна форма в допълнение към съединението от настоящето изобретение могат да съдържат стабилизатори, консерванти, ексципиенти и други. Предпочитани липиди са фосфолипидите и фосфатидилхолините (лецитини), както натурални, така и синтетични.
В практиката са известни методи за получаване на липозоми, виж например, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p. 33 и следващите.
Въпреки че съединенията от изобретението могат да бъдат прилагани като единично активно фармацевтично средство, те могат да бъдат използвани и в комбинация с едно или повече противоинфекционни средства и/или други средства, използвани за лечение на други остри или хронични респираторни страдания. Другите средства, които се прилагат в комбинация със съединение от настоящето изобретение, включват: грипна ваксина; други грипни инхибитори, например като амантадин, римантадин, рибавирин и др.; друг инхибитор на грипна неураминидаза, например като занамивир или GS 4104 и др.; средства, използвани за лечение на респираторни бактериални инфекции и бронхити, например като еритромицин,
529 кларитромицин, азитромицин и др.; и средства, използвани за лечение на астма, например като зилейтон, албутерол (салбутамол), салметерол, формотерол, ипратропиум бромид, стероиди за инхалиране и др.; или противовъзпалителни средства за лечение на астма, например като беклометазон дипропионат, флутиказон пропионат, будезондин, триамцинолон ацетонид, флунизолид, кромолин, зафирлукаст, монтелукаст, използвани в комбинация със съединение от настоящето изобретение.
Когато се прилагат в комбинация, терапевтичните средства могат да бъдат формулирани като отделни състави, които се дават едновременно или в различно време, или терапевтичните средства могат да бъдат давани като единичен състав.
Изложеното по-горе е само една илюстрация на изобретението и няма за цел да го ограничи до разкритите съединения. Предвидени са вариации и промени, очевидни за специалиста в тази област на техниката, като включващи се в обхвата и предмета на изобретението, дефинирани в приложените претенции.

Claims (56)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединение с формула:
    I или техни фармацевтично приемливи сол, естер или пролекарство, където Rt е избран от групата, включваща (a) -СО2Н, (b) -СН2СО2Н, (с) -SO3H, (d) -CH2SO3H, (е) -SO2H, (f) -CH2SO2H, (g) -PO3H2, (h) -CH2PO3H2, (i) -PO2H, (j) -CH2PO2H, (k) тетразолил, (1) -СН2-тетразолил, (m) -C(=O)-NH-S(O)2-Rn, (n) -CH2C(=O)-NH-S(O)2-RU, (o) -SO2N(T-Rn)R12 и (p) -CH2SO2N(T-R11)R12, където T е избран от групата, включваща (i) връзка, (ii) -С(=О)-, (iii) -С(=О)О-, (iv) -C(=O)S-, (v) -C(=O)NR36-, (vi) -C(=S)O-, (vii) -C(=S)S- и (viii)-C(=S)NR36-,
    Rn е избран от групата, включваща (i) СГС12 алкил, (ii) C2-C12 алкенил, (iii) циклоалкил, (iv) (циклоалкил) алкил, (v) (циклоалкил) алкенил, (vi) циклоалкенил, (vii) (циклоалкенил)алкил, (viii) (циклоалкенил)алкенил, (ix) арил, (х) (арил)алкил, (xi) (арил) алкенил, (xii) хетероциклен,
    531 (xiii) (хетероциклен)алкил и (xiv) (хетероциклен)алкенил; и
    R12 и R36 са избрани независимо от групата, включваща (i) водород, (ii) СГС12 алкил, (iii) С2-С12 алкенил, (iv) циклоалкил, (ν) (циклоалкил)алкил, (vi) (циклоалкил)алкенил, (vii) циклоалкенил, (viii) (циклоалкенил)алкил, (ix) (циклоалкенил)алкенил, (х) арил, (xi) (арил)алкил, (xii) (арил)алкенил, (xiii) хетероциклен, (xiv) (хетероциклен) алкил и (xv) (хетероциклен)алкенил;
    X е избран от групата, включваща (a) -C(=O)-N(R*)-, (b) -N(R*)-C(=O)-, (с) -C(=S)-N(R*)-, (d) -N(R*)-C(=S)-, (е) -N(R*)-SO2- и (f) -SO2-N(R*)-, където R* е водород, СГС3 нисш алкил или циклопропил;
    R2 е избран от групата, включваща (а) водород, (Ь) СГС6 алкил, (с) С2-С6 алкенил, (d) С3-С6 циклоалкил, (е) С5-С6 циклоалкенил, (f) хало СГС6 алкил и (g) хало С2-С6 алкенил; или R2-X- е където Yi е -СН2-, -О-, -S- или -NH- и Y2 е -С(=О)- или -C(Raa)(Rbb)където Raa и Rbb са независимо избрани от групата, включваща водород, СГС3 нисш алкил, хидроксиметил, 1-хидроксиетил, 2хидроксиетил, аминометил, 1-аминоетил, 2-аминоетил, тиолметил, 1532 тиолетил, 2-тиолетил, метоксиметил, N-метиламинометил и метилтиометил;
    R3 и R4 са избрани независимо от групата, включваща (а) водород, (Ь) циклоалкил, (с) циклоалкенил, (d) хетероциклен, (е) арил и (f) -Z-R14 където Z е (i) -C(R37a)(R37b)-, (ii) -C(R47)=C(R48)-, (iii) -C=C-, (iv) -C(=O)-, (v) -C(=S)-, (vi) -C(=NR15)-, (vii) -C(R37a)(OR37c)-, (viii) -C(R37a)(SR37c)-, (ix) -C(R37a)(N(R37b)(R37c))-, (x) -C(R37a)(R37b)-O-, (xi) -C(R37a)(R37b)-N(R37c)-, (xii) -C(R37a)(R37b)-N(O)(R37c)-, (xiii) -C(R37a)(R37b)-N(OH)-, (xiv) -C(R37a)(R37b)-S-, (xv) -C(R37a)(R37b)-S(O)-, (xvi) -C(R37a)(R37b)-S(O)2-, (xvii) -C(R37a)(R37b)-C(=O)-, (xviii) -C(R37a)(R37b)-C(=S)-, (xix) -C(R37a)(R37b)-C(=NR15)-, (xx) -C(R37a)(OR37c)-C(=O)-, (xxi) -C(R37a)(SR37c)-C(=O)-, (xxii) -C(R37a)(OR37c)-C(=S)-, (xxiii) -C(R37a)(SR37c)-C(=S)-, (xxiv) -C(=O)-C(R37a)(OR37c)-, (xxv) -C(=O)-C(R37a)(SR37c)-, (xxvi) -C(=S)-C(R37a)(OR37c)-, (xxvii) -C(=S)-C(R37a)(SR37c)-, (xxviii) -C(R37a)(OR37c)-C(R37a)(OR37c)-, (xxix) -C(R37a)(SR37c)-C(R37a)(OR37c)-, (xxx)-C(R37a)(OR37c)-C(R37a)(SR37c)-, (xxxi) -C(R37a)(SR37c)-C(R37a)(SR37c)-, (xxxii) -C(=O)-C(=0)-, (xxxiii) -C(=S)-C(=S)-, (xxxiv) -C(=0)-0-, (xxxv) -C(=O)-S-, (xxxvi) -C(=S)-O-, (xxxvii) -C(=S)-S-, (xxxviii) -C(=O)-N(R37a)-, (xxxix) -C(=S)-N(R37a)-, (d) -C(R37a)(R37b)-C(=O)-N(R37a)-, (xii) -C(R37a)(R37b)-C(=S)-N(R37a)-, (xiii) -C(R37a)(R37b)-C(=0)-0533 (xliii) -C(R37^(Rj7b)-C(=O)-S-, (div) -C(R37a)(R37b)-C(=S)-O-, (xlv) -C(R37a)(R37b)-C(=S)-S-, (xlvi) -C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=O)-, (xlvii) -C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=S)-, (xlviii) -C(R37a)(R37b)-O-C(=O)-, (xlix) -C(R37a)(R37b)-S-C(=O)-, (1) -C(R37a)(R37b)-O-(=S)-, (li) -C(R37a)(R37b)-S-C(=S)-, (Hi) -C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=O)-N(R37a)-, (liii)-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=S)-N(R37a)-, © (liv) -C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=0)-0-, (lv) -C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=O)-S-, (lvi) -C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=S)-O-, (lvii)-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=S)-S-, (lviii) -C-(R37a)(R37b)-O-C(=O)-N(R37a)-, (lix) -C(R37a)(R37b)-S-C(=O)-N(R37a)-, (lx)-C(R37aXR37b)-O-C(=S)-N(R37a)-, (bd) -C(R37a)(R37b)-S-C(=S)-N(R37a)-, (bdi) -C(R37a)(R37b)-O-C(=O)-O-, (Mi) -C(R37a)(R37b)-S-C(=O)-O-, (lxiv) -C(R37a)(R37b)-O-C(=O)-S-, (lxv) -C(R37a)(R37b)-S-C(=O)-S-, (lxvi) -C(R37a)(R37b)-O-C(=S)-O-, (Ixvii) -C(R37a)(R37b)-S-C(=S)-O-, (lxviii) -C(R37a)(R37b)-O-C(=S)-S-, (Mt) -C(R37a)(R37b)-S-C(=S)-Sили (lxx)-C(R37a)(R37b)-C(R37a)(OR37c)-;
    RMe (i) водород, (ii) Cj-C^ алкил, (iii) халоалкил, (iv) хидроксиалкил, (v) тиол-заместен алкил, (vi) R37cO-3aMecTeH алкил,
    534 (vii) R37cS-3aMecTeH алкил, (viii) аминоалкил, (ix) (И37е)1ЧН-заместен алкил, (x) (R37a)(R37c)N-3aMecTeH алкил, (xi) R37aO-(O=)C-3aMecTeH алкил, (xii) R37aS-(O=)C-3aMecTeH алкил, (xiii) R37aO-(S=)C-3aMecTeH алкил, (xiv) R37aS-(S=)C-3aMecTeH алкил, (xv) (R37aO)2-P(=O)-3aMecTeH алкил, (xvi) цианоалкил, (xvii) C2-C 12 алкенил, (xviii) халоалкенил, (xix) C2-C12 алкинил, (xx) циклоалкил, (xxi) (циклоалкил)алкил, (xxii) (циклоалкил)алкенил, (xxiii) (циклоалкил)алкинил, (xxiv) циклоалкенил, (xxv) (циклоалкенил)алкил, (xxvi) (циклоалкенил)алкенил, (xxvii) (циклоалкенил)алкинил, (xxviii) арил, (xxix) (арил)алкил, (xxx) (арил)алкенил, (xxxi) (арил) алкинил, (xxxii) хетероциклен, (xxxiii) (хетероциклен)алкил, (xxxiv) (хетероциклен)алкенил или (xxxv) (хетероциклен) алкинил, при условие, че R14 е различен от водород, когато Z е
    -C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=O)-O-,
    -C(R37a)(R37|,)-N(R37b)-C(=S)-O-,
    -C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=O)-S-,
    -C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=S)-S-,-C(R37a)(R37b)-O-C(=O)-O-, -C(R37a)(R37b)-O-C(=S)-O-,-C(R37a)(R37b)-S-C(=O)-O-, -C(R37a)(R37b)-S-C(=S)-O-,-C(R37a)(R37b)-O-C(=O)-S-, -C(R37a)(R37b)-O-C(=S)-S-, -C(R37a)(R37b)-S-C(=O)-S- или -C(R37a)(R37b)-S-C(=S)-S-;
    R37a, R37b, R47 и R4g във всеки един случай са избрани независимо от групата, включваща
    535 (i) водород, (ii) C1-C12 алкил, (iii) халоалкил, (iv) хидроксиалкил, (v) алкоксиалкил, (vi) С2-С12 алкенил, (vii) халоалкенил, (viii) С2-С12 алкинил, (ix) циклоалкил, (х) (циклоалкил)алкил, (xi) (циклоалкил)алкенил, (xii) (циклоалкил)алкинил, (xiii) циклоалкенил, (xiv) (циклоалкенил)алкил, (xv) (циклоалкенил)алкенил, (xvi) (циклоалкенил)алкинил, (xvii) арил, (xviii) (арил)алкил, (xix) (арил)алкенил, (хх) (арил) алкинил, (xxi) хетероциклен, (ххп) (хетероциклен)алкил, (xxiii) (хетероциклен)алкенил и (xxiv) (хетероциклен)алкинил;
    R37c във всеки един случай е независимо избран от групата, включваща (i) водород, (ii) CrC12 алкил, (iii) халоалкил, (iv) С2-С12 алкенил, (ν) халоалкенил, (vi) С2-С12 алкинил, (vii) циклоалкил, (viii) (циклоалкил)алкил, (ix) (циклоалкил)алкенил, (х) (циклоалкил)алкинил, (xi) циклоалкенил, (xii) (циклоалкенил)алкил, (xiii) (циклоалкенил)алкенил, (xiv) (циклоалкенил)алкинил, (xv) арил, (xvi) (арил)алкил, (xvii) (арил)алкенил, (xviii) (арил)алкинил, (xix) хетероциклен, (хх) (хетероциклен)алкил, (xxi) (хетероциклен)алкенил, (ххй) (хетероциклен)алкинил, (xxiii) -C(=O)-R14, (xxiv) -C(=S)-R14, (xxv) -S(O)2-Ri4 и (xxvi) хидроксиалкил;
    или когато Z e -C(R37a)(R37b)-N(R37c)-, тогава N(R37c) и R14, взети заедно, са азидогрупа;
    или когато Z е -C(R37a)(R37b)-N(O)(R37c)-, тогава N(O)(R37c) и R14, взети заедно, са N-окислен 3-7-членен хетероциклен пръстен, съдържащ най-малко един N-окислен пръстенен азотен атом;
    536 или когато Z е -C(R37a)(OR37c)-, -C(R37a)(SR37c)- или
    -C(R37a)(N(R37b)(R37c))-, тогава R37a, R14 и въглеродният атом, с който са свързани, взети заедно образуват циклопентилов, циклопентенилов, циклохексилов или циклохексенилов пръстен;
    R15 е избран от групата, включваща (i) водород, (ii) хидрокси, (iii) амино, (iv) С1-С12 алкил, (ν) халоалкил, (vi) С2-С12 алкенил, (vii) халоалкенил, (viii) циклоалкил, (ix) (циклоалкил)алкил, (х) (циклоалкил)алкенил, (xi) циклоалкенил, (xii) (циклоалкенил)алкил, (xiii) (циклоалкенил)алкенил, (xiv) арил, (xv) (арил)алкил, (xvi) (арил)алкенил, (xvii) хетероциклен, (xviii) (хетероциклен)алкил и (xix) (хетероциклен)алкенил;
    или R3 и R4 взети заедно с атома, към който са прикачени, образуват карбоциклен или хетероциклен пръстен, съдържащ от 3 до 8 пръстенни атома;
    R5 е избран от групата, включваща (а) водород, (b) -CH(R38)2, (с) -O-R40, (d) С2-С4 алкинил, (е) циклопропил, (f) циклобутил, (g) -C(=Q1)-R17 и (h) -N(R19)2, където Qx е О, S или N(R18);
    R17 и R18 са независимо избрани във всеки един случай от групата, включваща водород, метил и етил;
    R19, R38 и R40 са независимо избрани във всеки един случай, от групата включваща (i) водород, (ii) СГС12 алкил, (iii) халоалкил, (iv) С2-С12 алкенил, (ν) халоалкенил, (vi) циклоалкил,
    537 (vii) (циклоалкил)алкил, (viii) (циклоалкил)алкенил, (ix) циклоалкенил, (x) (циклоалкенил)алкил, (xi) (циклоалкенил)алкенил, (xii) арил, (xiii) (арил)алкил, (xiv) (арил)алкенил, (xv) хетероциклен, (xvi) (хетероциклен)алкил и (xvii) (хетероциклен)алкенил;
    Y е избран от групата, включваща (а) водород, (Ь) СГС5 алкил, (с) С4-С5 халоалкил, (d) С2-С5 алкенил, (е) С2-С5 халоалкенил, (f) С2-С5 алкинил, (g) С3-С5 циклоалкил, (h) С3-С5 циклоалкил-СрДО-Сз-алкил, (i) С5 циклоалкенил, (j) С5 циклоалкенил-С1-до-С3-алкил, (k) С5 циклоалкенил-С2-до-С3-алкенил, (1) -(CHR39)nOR20, (m) CH(OR20)-CH2(OR20), (n) -(CHR39)nSR21, (о) -(CHR39)nCN, (ρ) -(CHR39)nN3, (q) фенил, (г) халозаместен фенил, (s) -(CHR39)nC(=Q2)R22, (t) -(CHR39)nN(=Q3), (u) -N(O)=CHCH3, (v) -(CHR39)nNR23R24, (w) хало и (x) хетероциклен пръстен, съдържащ от 3 до 6 пръстенни атома;
    където η е 0, 1 или 2; Q2 е О, S, NR25 или CHR26; и Q3 е NR41 или CHR42;
    R20 във всеки един случай е независимо (i) водород, (п) метил, (iii) етил, (iv) н-пропил, (ν) изопропил, (vi) С4-С3 халоалкил, (vii) винил, (viii) пропенил, (ix) изопропенил, (х) алил, (xi) Q-C3 халоалкенил, (xii) амино, (xiii) -NHCH3, (xiv) -N(CH3)2, (xv) -NHCH2CH3, (xvi) -N(CH3)(CH2CH3), (xvii) -N(CH2CH3)2 или (xviii) -N(=CH2);
    R2i e
    538 (i) водород, (ii) метил, (iii) етил, (iv) н-пропил, (v) изопропил, (vi) C4-C3 халоалкил, (vii) винил, (viii) пропенил, (ix) изопропенил, (x) алил или (xi) С2-С3 халоалкенил;
    R22 е (i) водород, (ii) метил, (iii) етил, (iv) н-пропил, (ν) изопропил, (vi) хидрокси, (vii) тиол, (viii) метокси, (ix) етокси, (х) н-пропокси, (xi) изопропокси, (xii) циклопропилокси, (xiii) метилтио, (xiv) етилтио, (xv) н-пропилтио, (xvi) изопропилтио, (xvii) циклопропилтио, (xviii) винил, (xix) пропенил, (хх) изопропенил, (xxi) алил, (xxii) -N(R28a)(R28b), (xxiii) -CH2R29, (xxiv) аминометил, (xxv) хидроксиметил, (xxvi) тиолметил, (xxvii) -NHNH2, (xxviii) -N(CH3)NH2 или (xxix)-NHNH(CH3);
    R23 и R39 са независимо водород или метил;
    R41 и R42 са независимо водород, метил или етил;
    R24 е избран от групата, включваща (i) водород, (ii) Сх-С4 алкил, (iii) С2-С4 алкенил, (iv) С2-С4 алкинил, (ν) циклопропил, (vi) -C(=Q4)-R3o, (v) -OR31 и (vi) -N(R32)2, където Q4 е O, S или N(R33);
    R25 е водород, хидрокси, метил, етил, амино, -CN или -NO2;
    R26 групата е водород, метил или етил;
    R28a водород, хидрокси, метил, етил, амино, -NHCH3, -N(CH3)2j) метокси, етокси или -CN;
    539
    R28b е водород, метил или етил;
    или R28a, R28b и азотът, с който са свързани, взети заедно представляват азетидинил;
    R29 групата е водород, хидрокси, тиол, метил, етил, амино, метокси, етокси, метилтио, етилтио, метиламино или етиламино;
    R30 групата е водород, метил, етил, -OR34, -SR34, -N(R35)2, -ΝΗΟΗ, -ΝΗΝΗ2, -N(CH3)NH2 или -N(CH2CH3)NH2;
    R31 и R32 заместителите във всеки един случай са независимо водород, метил или етил;
    R33 групата е водород, хидрокси, метил, етил, амино, -CN или -NO2;
    R34 групата е метил или етил;
    R35 групата е независимо водород, метил или етил;
    при условие, че когато 02 е CHR26, тогава R22 е избран от групата, включваща водород, -СН3, -С2Н5, -С3Н7, -ОСН3, -SCH3, -О-С2Н5 и -S-C2H5, и при условие, че когато R3 и R4 са поотделно водород, тогава Y е различен от водород;
    R6 и R7 са избрани независимо от групата, включваща (а) водород, (Ь) СгС1г алкил, (с) С2-С12 алкенил, (d) циклоалкил, (е) (циклоалкил)алкил, (f) (циклоалкил)алкенил, (g) циклоалкенил, (h) (циклоалкенил)алкил, (i) (циклоалкенил)алкенил, (j) арил, (к) (арил)алкил, (1) (арил)алкенил, (т) хетероциклен, (п) (хетероциклен)алкил и (о) (хетероциклен)алкенил; и
    R8, R9 и R10 са избрани независимо от групата, включваща
    540 (а) водород, (b) CrC6 алкил, (c) C2-C6 алкенил, (d) C3-C6 циклоалкил, (е) C3-C6 циклоалкенил и (f) флуор при условие, че общият брой атоми, различни от водород, във всеки от Rg, R9 и R10 е 6 или помалко.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, притежаващо относителна стереохимия, описана с формула:
    където Rb R2, R3, R4, R5> R6> R7> Rs> R 9, Rio, X и Y са според дефинираното тук и където R3 и R4 са различни.
  3. 3. Съединение съгласно претенция 1, притежаващо относителна стереохимия, описана с формула:
    където Rb R2, R3, R4, R5, R6, R7, r8, r9> rio> X и Y са според дефинираното тук и където R3 и R4 са различни.
  4. 4. Съединение съгласно претенция 1, където
    I ί
    I
    I
    541
    -X-R2 e R2-C(=O)-NH-, R2-NH-C(=O)-, R2-NH-SO2- или R2-SO2NH-, където R2 е СГС3 нисш алкил, хало СГС3 нисш алкил, С2-С3 алкенил или хало С2-С3 алкенил, или -X-R2 е където Yi е -СН2-, -О-, -S- или -NH- и Y2 е -С(=0)- или -C(Raa)(Rbb)-, ® където Raa и Rbb са избрани независимо от групата, включваща водород, СГС3 нисш алкил, хидроксиметил, 1-хидроксиетил, 2хидроксиетил, аминометил, 1-аминоетил, 2-аминоетил, тиолметил, 1j тиолетил, 2-тиолетил, метоксиметил, N-метиламинометил и метилтиометил;
    R3 и R4 са независимо избрани от водород, хетероциклен и -ZR14, където Z и R14 са дефинирани както по-горе и където единият от
    R3 и R4 е различен от водород;
    ί
    —. R5 е водород или нисш алкил;
    W
    R6 и R7 са независимо водород или нисш алкил;
    Rg и R9 са независимо водород, флуоро или нисш алкил;
    R10 е водород, флуоро или нисш алкил; и
    Y е С2-С5 алкенил, С2-С5 халоалкенил, -C(=Q2)R22, -N(=Q3),
    -N(O)=CHCH3, -NR23R24 или хетероциклен пръстен, съдържащ от 3 до 6 пръстенни атома, където R22, R23, R24, Q2 и Q3 са според дефинираното тук.
  5. 5. Съединение съгласно претенция 4, притежаващо относителна стереохимия, описана с формула:
    542 където Rj, R2, R3, R4, R5, r7, Rs, R9, Rio, X и Y са според дефинираното тук и където R3 и R4 са различни.
  6. 6. Съединение съгласно претенция 4, притежаващо относителна стереохимия, описана с формула: където R1? R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Rio, X и Y са според дефинираното тук и където R3 и R4 са различни.
  7. 7. Съединение съгласно претенция 1, където
    -X-R2 е R2-C(=O)-NH-, R2-NH-C(=O)-, R2-NH-SO2- или R2-SO2NH-, където R2 е C3-C3 нисш алкил, хало СГС3 нисш алкил, С2-С3 алкенил или хало С2-С3 алкенил, или -X-R2 е
    543 където Yj е -СН2- и Y2 е -С(=О)- или -C(Raa)(Rbb)-, където Raa и Rbb са избрани независимо от групата, включваща водород, СГС3 нисш алкил, хидроксиметил, 1-хидроксиетил и 2-хидроксиетил;
    R3 и R4 са независимо избрани от водород, хетероциклен и -ZR14, където Z и R14 са дефинирани както по-горе и където единият от R3 и R4 е различен от водород;
    R5 е водород или нисш алкил;
    R6 и R7 са независимо водород или нисш алкил;
    R8 и R9 са независимо водород или нисш алкил;
    R10 е водород или нисш алкил; и
    Y е С2-С5 алкенил, С2-С5 халоалкенил, -C(=Q2)R22, -N(=Q3), -N(O)=CHCH3 или хетероциклен пръстен, съдържащ 5 пръстенни атома и съдържащ също така една или две двойни връзки, където R22, Q2 и Q3 са според дефинираното тук.
  8. 8. Съединение съгласно претенция 7, притежаващо относителна стереохимия, описана с формула:
    където Rj, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X и Y са според дефинираното тук и където R3 и R4 са различни.
  9. 9. Съединение съгласно претенция 7, притежаващо относителна стереохимия, описана с формула:
    544 където Rb R2, R3, r4, R5> R6> R?> Rs> R9> Rio, X и Y са според дефинираното тук и където R3 и R4 са различни.
  10. 10. Съединение съгласно претенция 1, където
    -X-R2 е R2-C(=O)-NH-, R2-NH-C(=O)-, R2-NH-SO2- или R2-SO2-NH-, където R2 е СГС3 нисш алкил, хало СГС3 нисш алкил, С2-С3 алкенил или хало С2-С3 алкенил, или -X-R2 е
    Y2 където Υχ е -СН2- и Υ2 е -С(=О)- или -C(Raa)(Rbb)- където Raa и Rbb са избрани независимо от групата, включваща водород, СГС3 нисш алкил, хидроксиметил, 1-хидроксиетил и 2-хидроксиетил;
    R3 и R4 са независимо избрани от водород, хетероциклен и -ZR14 където Z и R14 са според дефинираното тук и където единият от R3 и R4 е различен от водород;
    R5 е водород или нисш алкил;
    R6 и R7 са независимо водород или нисш алкил;
    R8 и R9 са независимо водород или нисш алкил;
    545
    R10 е водород или нисш алкил; и
    Y е С2-С5 алкенил, С2-С5 халоалкенил или хетероциклен пръстен, съдържащ 5 пръстенни атома и съдържащ също така една или две двойни връзки.
  11. 11. Съединение съгласно претенция 10, притежаващо относителна стереохимия, описана с формула:
    където Rb R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, rio> X и Y са според дефинираното тук и където R3 и R4 са различни.
  12. 12. Съединение съгласно претенция 10, притежаващо относителна стереохимия, описана с формула: където Rb R2 R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Rio, X и Y са според дефинираното тук и където R3 и R4 са различни.
  13. 13. Съединение съгласно претенция 1, където
    Rj е -СО2Н;
    mmbMI
    546
    -X-R2 e R2-C(=CO)-NH-, R2-NH-C(=O)-, R2-NH-SO2- или R2-SO2-NH-, където R2 е CrC3 нисш алкил или хало СГС3 нисш алкил;
    R3 и R4 са независимо избрани от водород, хетероциклен и -Z-R14, където Z и R14 са според дефинираното тук и където единият от R3 и R4 е различен от водород;
    R5 е водород или нисш алкил;
    R6 и R7 са независимо водород или нисш алкил;
    R8 и R9 са независимо водород или нисш алкил;
    R10 е водород или нисш алкил; и
    Y е С2-С5 алкенил, С2-С5 халоалкенил или хетероциклен пръстен, съдържащ 5 пръстенни атома и съдържащ също така една или две двойни връзки.
  14. 14. Съединение съгласно претенция 13, притежаващо относителна стереохимия, описана с формула:
    където Rb R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 X и Y са според дефинираното тук и където R3 и R4 са различни.
    относителна стереохимия, описана с формула:
  15. 15. Съединение съгласно претенция 13, притежаващо
    547 където Rb R2, r3, R4, R5> R6, R7> rs> R9> Rio» X и Y са според дефинираното тук и където R3 и R4 са различни.
  16. 16. Съединение съгласно претенция 1, където
    Rj е -СО2Н;
    -X-R2 е R2-C(=O)-NH-, R2-NH-C(=O)-, R2-NH-SO2- или R2-SO2-NH-, където R2 е СГС3 нисш алкил или хало СГС3 нисш алкил;
    R4 е водород или нисш алкил и R3 е хетероциклен или -Z-R14 където Z и R14 са според дефинираното тук;
    R5 е водород;
    R6 и R7 са водород;
    R8 и R9 са водород;
    R10 е водород; и
    Y е С2-С5 алкенил, С2-С5 халоалкенил или хетероциклен пръстен, съдържащ 5 пръстенни атома и съдържащ също така една или две двойни връзки.
  17. 17. Съединение съгласно претенция 16, притежаващо относителна стереохимия, описана с формула:
    548 където Rh R2, R3, R4, Rs, Re, R7, R8, R9, Rio, X и Y са според дефинираното тук и където R3 и R4 са различни.
  18. 18. Съединение съгласно претенция 16, притежаващо относителна стереохимия, описана с формула:
    където Rb R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 X и Y са според дефинираното тук и където R3 и R4 са различни,
  19. 19. Съединение съгласно претенция 1, където • Rj е -СО2Н;
    -X-R2 е R2-C(=O)-NH-, R2-NH-C(=O)-, R2-NH-SO2- или R2-SO2NH-, където R2 е CrC3 нисш алкил или хало Сх-С3 нисш алкил;
    R4 е водород или нисш алкил и R3 е (а) хетероциклен, (Ь) алкил, (с) циклоалкил, (d) циклоалкилалкил, (е) алкенил, (f) алкинил, (g) _C(-O)‘R14, (h) -C(R37a)(OR37c)-R14 или (i) -C(R37a)(R37b)N(O)(R37c)R14, където R14 e
    ЙШ·
    549 (i) алкил, (ii) циклоалкил, (iii) циклоалкилалкил, (iv) алкенил, (ν) халоалкил, (vi) халоалкенил, (vii) арил, (viii) арилалкил, (ix) хетероциклен, (х) (хетероциклен)алкил, (xi) хидроксиалкил, (xii) алкоксиалкил, (xiii) цианоалкил, (xiv) (R37aO)-(O=)Cзаместен алкил или (xv) (R37aO)2-P(=O)-заместен алкил;
    R37a и R37b са избрани независимо от групата, включваща (i) водород, (ii) нисш алкил и (iii) нисш алкенил; и
    Р-37с е водород, (ii) нисш алкил или (iii) нисш алкенил;
    R5 е водород;
    R6 и R7 са водород;
    R8 и R9 са водород;.
    R10 е водород; и
    Y е С2-С5 алкенил, С2-С5 халоалкенил или хетероциклен пръстен, съдържащ 5 пръстенни атома и съдържащ също така една или две двойни връзки.
  20. 20. Съединение съгласно претенция 19, притежаващо относителна стереохимия, описана с формула:
    където Rj, R2, R3, R4, R5, Rb, R7, R8, R9, Rio, X и Y са според дефинираното тук и където R3 и R4 са различни.
    550
  21. 21. Съединение съгласно претенция 19, притежаващо относителна стереохимия, описана с формула:
    където Rls R2, R3, R4, R5, Иб, R7> Rs> R9> Rio X и Y са според дефинираното тук и където R3 и R4 са различни.
  22. 22. Съединение съгласно претенция 1, където
    Ri е -СО2Н;
    -X-R2 е R2-C(=O)-NH-, R2-NH-C(=O)-, R2-NH-SO2- или R2-SO2NH-, където R2 е CrC3 нисш алкил или хало СГС3 нисш алкил;
    R4 е водород и R3 е (а) хетероциклен, (Ь) алкил или (с) -C(R37a)(OR37c)-R14, където R14 е (i) алкил, (ii) циклоалкил, (iii) циклоалкилалкил, (iv) алкенил, (v) халоалкил, (vi) халоалкенил, (vii) арил, (viii) арилалкил, (ix) хетероциклен, (х) (хетероциклен)алкил, (xi) хидроксиалкил, (xii) алкоксиалкил, (xiii) цианоалкил, (xiv) (R37aO)-(=O)Cзаместен алкил или (xv) (R37aO)2-P(=O)-3aMecTCH алкил;
    R37a и R37b са избрани независимо от групата, включваща (i) водород, (ii) нисш алкил и (iii) нисш алкенил; и R37c е (i) водород; (ii) СГС3 нисш алкил или (iii) алил;
    551
    R5 е водород;
    R6 и R7 са водород;
    R8 и R9 са водород;
    R10 е водород; и
    Y е С2-С5 алкенил, С2-С5 халоалкенил или хетероциклен пръстен, съдържащ 5 пръстенни атома и съдържащ също така една или две двойни връзки.
  23. 23. Съединение съгласно претенция 22, притежаващо относителна стереохимия, описана с формула: където Rb R2, R3, R4, r5> r6> R7> r8> r9 rio> X и Y са според дефинираното тук и където R3 и R4 са различни.
  24. 24. Съединение съгласно претенция 22, притежаващо относителна стереохимия, описана с формула:
    552 където Rb R2, R3, R4, R5, R6> R7, R8> R9, Rio X и Y са според дефинираното тук и където R3 и R4 са различни.
  25. 25. Съединение съгласно претенция 1, където
    Rj е -СО2Н;
    -X-R2 е R2-C(=O)-NH- или R2-SO2-NH-, където R2 е СГС3 нисш алкил или хало СГС3 нисш алкил;
    R4 е водород и R3 е (а) хетероциклен, (Ь) алкил или (с) -C(R37a)(OR37c)-R14, където R14 е (i) нисш алкил, (ii) нисш алкенил, (iii) хидрокси-заместен нисш алкил или (iv) алкокси-заместен нисш алкил;
    R37a е (i) водород, (ii) нисш алкил или (iii) нисш алкенил; и R37c е (i) водород^ (ii) СГС3 нисш алкил или (iii) алил;
    R5 е водород;
    R6 и R7 са водород;
    R8 и R9 са водород;
    R10 е водород; и
    Y е С2-С5 алкенил, С2-С5 халоалкенил или хетероциклен пръстен, съдържащ 5 пръстенни атома и съдържащ също така една или две двойни връзки.
  26. 26. Съединение съгласно претенция 25, притежаващо относителна стереохимия, описана с формула:
    553 където Rb R2, R3, R4, R5, R6, R7» Rs» R9> Rio> X и Y са според дефинираното тук и където R3 и R4 са различни.
  27. 27. Съединение съгласно претенция 25, притежаващо относителна стереохимия, описана с формула:
    където Rb R2, R3, R4, R5, R6, R7» Rs» R9» Rio» X и Y са според дефинираното тук и където R3 и R4 са различни.
  28. 28. Съединение съгласно претенция 1, където
    Rj е -СО2Н;
    -X-R2 е R2-C(=O)-NH- или R2-SO2-NH-, където R2 е СГС3 нисш алкил или хало СГС3 нисш алкил;
    R4 е водород и R3 е -C(R37a)(OR37c)-R14( където R14 е нисш I алкил или нисш алкенил;
    | · R37a е
    I нисш алкил или нисш алкенил; и
    554 R37c е водород, С4-С3 нисш алкил или алил;
    R5 е водород;
    R6 и R7 са водород;
    R8 и R9 са водород;
    R10 е водород; и
    Y е С2-С5 алкенил, С2-С5 халоалкенил или хетероциклен пръстен, съдържащ 5 пръстенни атома и съдържащ също така една или две двойни връзки.
  29. 29. Съединение съгласно претенция 28, притежаващо относителна стереохимия, описана с формула:
    където Ri, R2, R3, R4, R5> R6> R7, Rs> R9, Rio> X и Y са според дефинираното тук и където R3 и R4 са различни.
  30. 30. Съединение съгласно претенция 29, притежаващо относителна стереохимия, описана с формула:
    555 j където R1? R2, R3, r 4> r5> r6> R7> R8’ R9’ Rio> x И Y са според j '
    I дефинираното тук и където R3 и R4 са различни.
    ΐ ί
    i φ
  31. 31. Съединение съгласно претенция 1, избрано от групата, | включваща:
    | (±)-(2R,3S,5R, l'R)-2-( 1-Ацетамидо-2-етил-2-хидрокси)бутил-3-(цисI
    I пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
    (±)-(2R,3S,5R, l'R,2'S)-2-( 1-Ацетамидо-2-хидрокси-2-метил)пентил-3(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
    (±)-(2К,38,5К,ГК,2'8)-2-(1-Ацетамидо-2-етил-2-хидрокси)пентил-3(цис-пропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
    (±)-(2R,3S,5R, l*R;2’S)-2-( 1-Ацетамидо-2-хидрокси)пентил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на © трифлуорооцетна киселина;
    (±)-(2R,3R,5R, l'R,2'R)-2-( 1-Ацетамидо-2,3-дихидрокси)пропил-3-(цисj пропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
    (±)-(2К,38,5К,ГК,2'8)-2-(1-Ацетамидо-2-хидрокси-4-винил)бутил-3(цис-пропен-1-ил)- пиролидин -5-карбоксилна киселина;
    (-)-(2R,3S,5R, l'S)-2-( 1-Ацетамидо-2-етил)бутил-3-(цмс-пропен- 1-ил)пиролидин -5-карбоксилат, амониева сол;
    (±)-(2R,3S,5R, l'R,2'R)-2-( 1-Ацетамидо-2,3-диметокси)пропил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
    556 (±)-(2К,38,5К,1'к,2'8)-2-(1-Ацетамидо-2-метокси-2-винил)етил-3-(циспропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
    (±)-(2R,3S,5R, l'S)-2-( 1-Ацетамидо-2-етил)бутил-3-(цмс-пропен- 1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина;
    (±)-(2R,3S,5R,l'S,3'S)-2-(l-AiieTaMHflo-2-(N-H3onponHn-N-MeTHnaMHHOМ-оксид))етил-3-(цис-пропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
    (±)-(2R,3S,5R,rS,3'S)-2-(l-AiieTaMHflo-2-(N-eTra-N-MeT^aMHHO-Nоксид))етил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
    (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-2-(l-AneTaMHflo-2-MeTOKCH)6yTHn-3-(t{MC-nponeH1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
    (±)-(2R,3S,5R,rR;2'S)-2-(l-Aii;eTaMHflo-2-MeTOKCH)neHT^-3-(i{wcпропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
    (±)-(2ЩЗЩ5Щ11<,2'8)-2-(1-Ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(пиразол-3ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
    (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-2-(l-Ai;eTaMHflo-2-XHflpOKCH)6yTHn-3-(nucпропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
    (±)-(2R,3S,5R, l'R,2'R)-2-( 1-Ацетамидо-1-(3,6-дихидро-2-Н-пиран-2ил))пропил-3-(1<мс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
    (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-2-(l-AiieTaMHflo-2-MeTOKCH-2-anHn)eTHn-3-(i<MCпр0пен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
    (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S,3'S)-2-(l-Au;eTaMHflO-2-XHflpOKCH-3-MeTra)neHTHn3-(цис-пропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
    (±)-(2R,3S,5R, l'R,2'S)-2-( 1-Ацетамидо-2-метокси-4-винил)бутил-3(цмс-пропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
    (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-2-(l-A4eTaMHflo-2-XHflpoKCH-3-itHaHo)nponHn-3(цис-пропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
    (±)-(2R,3S,5R, l'R,2'S)-2-( 1-Ацетамидо- 1-(3,6-дихидро-2-Н-пиран-2ил))метил-3-(цмс-пропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
    557 (±)-(2К,38,5И,ГК,2'8)-2-(1-Ацетамидо-2,3-диметокси)пропил-3-(1{испропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
    (±)-(2R,3S,5R, l'R, 25)-2-( 1-Ацетамидо-2-хидроксиметил-2хидрокси)пентил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
    (±)-(2К,38,5К,ГК,25)-2-(1-Ацетамидо-2-етокси)пентил-3-(цмс-пропен1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
    (±)-(2К,38,5В,ГК,25)-2-(1-Ацетамидо-2-хидрокси-3-диметил)бутил-3(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
    ф (±)-(2R,3S,5R, l'R, 25)-2-( 1-Ацетамидо-2-етокси-3-винил )пропил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
    (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-2-(l-AijeTaMHflo-2-xHflpoKCH-2-(npone№i-2ил))етил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
    (±)-(2К,38,5К,1'К,25)-2-(1-Ацетамидо-2-хидрокси)хексил-3-(цнспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
    (±)-(2R,3S,5R, 15)-2-( 1-Ацетамидо-3-метил)бутил-3-(цмс-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина;
    (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-2-(l-AneTaMHflo-2-xHflpOKCH)6yTHn-3-BHHHnф пиролидин-5-карбоксилна киселина;
    (±)-(2К,38,5К,ГК,25)-2-(1-Ацетамидо-2-хидрокси)пентил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина;
    (±)-(2R,3S,5R, l'R,2'R)-2-( 1-Ацетамидо-2-хидроксиетил-2хидрокси)пентил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
    (±)-(2R,3S,5R, l'R,2'R)-2-( 1-Ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина;
    (±)-(2R,3S,5R, l'R,2'R)-2-( 1-Ацетамидо-2-метокси)пентил-3-(циспропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
    558 (±)-(2R,3S,5R, l'R,2'R)-2-( 1-Ацетамидо-2-хидрокси)пентил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина;
    (±)-(2R,3S,5R, l'R)-2-( 1-Ацетамидо-2-хидрокси)етил-3-(цис-пропен-1ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
    (±)-(2R,3S,5R,rS)-2-(l-AiteTaMHflO-3-MeT№)6yT^-3-(i<wc-2-MOpo-BHH1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
    (±)-(2R,3R,5RJ'S)-2-(l-A4eTaMHflO-3-MeTwi)6yTmi-3-(nHpa3(xri-3-Hn)пиролидин-5-карбоксилна киселина;
    (±)-(2R,3S,5R, l'S,3'R)-2-( 1-Ацетамидо-3-хидрокси)пентил-3-(цпспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
    (±)-ДОДО^Д'8)-2-(1-Ацетамидо-3-метил)бутил-3-(тиазол-4-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина;
    (±)-(2R,3R,5R, TS)- 1-трет-Бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-Зметил)бутил-3-(тиазол-2-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
    (±)-(2R,3S,5R,rS)-2-(l-A4eTaMHflo-3-MeTHfl)6yTHn-3-BHHHn-nHponHflHH5-карбоксилна киселина;
    (±)-(2R,3S,5R,rS)-2-(l-AijeTaMHflo-3-MeTwi)6yTroi-3-(2,2-flH([)nyopo-BHH1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
    (±)-(2R,3R,5R,rS)-2-(l-Aii;eTaMHflo-3-MeTHn)6yTHn-3-(nHpa3on-3-Hn)пиролидин-5-карбоксилна киселина;
    (±)-(2R,3R,5R,l'S)-2-(l-AiieTaMHflO-3-MeTHn)6yTHn-3-(H3OKca3on-3-Hn)пиролидин-5-карбоксилна киселина;
    (±)-(2R,3R,5R,rS)-2-(l-A4eTaMHflO-3-MeTHn)6yTHn-3-(H3OKca3on-5-Hn)пиролидин-5-карбоксилна киселина;
    (±)-(2R,3R,5R,rS)-2-(l-A4eTaMHflO-3-MeTWi)6yTHn-3-(HMHfla3on-2-Kii)пиролидин-5-карбоксилна киселина;
    (±)-(2R,3R,5R,rS)-2-(l-AiieTaMHflO-3-MeTHn)6yTHn-3-(HMHfla3on-4-Hn)пиролидин-5-карбоксилна киселина; и
    559 (±)-(28,ЗК,5И,Г8)-2-(1-Ацетамидо-3-метил)бутил-3-амино-пиролидин5-карбоксилна киселина; или негови фармацевтично приемливи сол, естер или пролекарство.
  32. 32. Съединение съгласно претенция 1, избрано от групата, включваща:
    (±)-(2R,3S,5R, l’R)-2-( 1-Ацетамидо-2-етил-2-хидрокси)бутил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
    (+)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-2-(l-AneTaMimo-2-xHflpOKCH-2-MeTiui)neHTHn-3(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
    (±)-(2R,3S,5R, l'R,2'S)-2-( 1-Ацетамидо-2-етил-2-хидрокси)пентил-3(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
    (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-2-(l-A4eTaMHflO-2-xHflpoKCH)neHTHn-3-(qucпропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуороцетна киселина;
    (±)-(2R,3R,5R,rR,2'R)-2-(l-A4eTaMHflO-2,3-flHXHflpOKCH)nponHn-3-(qucпропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
    (±)-(2R,3S,5R, l'R,2'S)-2-( 1-Ацетамидо-2-хидрокси-4-винил)бутил-3(цис-пропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
    (-)-(2R,3S,5R, l'S)-2-( 1-Ацетамидо-2-етил)бутил-3-(цмс-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилат, амониева сол;
    (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R)-2-(l-AneTaMHflO-2,3-flHMeTOKCH)npomui-3-(i{ucпропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
    (±)-(2К,38,5К,ГН,2'8)-2-(1-Ацетамидо-2-метокси-2-винил)етил-3-(цмспропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
    (±)-(2R,3S,5R, l'S)-2-( 1-Ацетамидо-2-етил)бутил-3-(цис-пропен- 1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина;
    (±)-(2R,3S,5R,rS,3'S)-2-(l-AneTaMHflO-2-(N-H3onponwi-N-MeTHJiaMHHO1Ч-оксид))етил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
    560 (±)-(2R,3S,5R,rS,3'S)-2-(l-AiieTaMHflO-2-(N-eTHn-N-MeTHnaMHHO-Nоксид))етил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
    (+)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-2-(l-An;eTaMHflO-2-MeTOKCH)6yT^-3-(i<Mc-nponeH1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
    (±)-(2R,3S,5R, l'R,2'S)-2-( 1-Ацетамидо-2-метокси)пентил-3-(циспропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
    (+)-(2R,3R,5R,rR,2'S)-2-(i-AiieTaMHflO-2-XHflpOKCH)6yTHn-3-(nHpa3on-3ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
    (±)-(2R,3S,5R, l*R,2’S)-2-( 1-Ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
    (±)-(2R,3S,5R, l'R,2'R)-2-( 1-Ацетамидо-1-(3,6-дихидро-2-Н-пиран-2ил))пропил-3-(цмс-пропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
    (±)-(2И,38,5КД'И,2'8)-2-(1-Ацетамидо-2-метокси-2-алил)етил-3-(цмспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
    (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S,3'S)-2-(l-AiieTaMHflO-2-XHflpOKCH-3-MeTHn)neHTHn3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
    (±)-(2R,3S,5RJ'R,2'S)-2-(l-AneTaMHflo-2-MeiOKCH-4-BHHHJi)6yTmi-3(цмс-пропен- 1-ил )-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
    (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-2-(l-AneTaMHflo-2-xHflpOKCH-3-HHaHo)npomni-3(quc-пропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
    (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-2-(l-AiieTaMHflO-l-(3,6-flHXHflpo-2-77-nHpaH-2ил))метил-3-(цмс-пропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
    (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-2-(l-AneTaMHflO-2,3-flHMeTOKCH)nponM-3-(i{MCпропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
    (±)-(2R,3S,5R, l'R,2'S)-2-( 1-Ацетамидо-2-хидроксиметил-2хидрокси)пентил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
    (±)-(2К,38,5К,ГК,2'8)-2-(1-Ацетамидо-2-етокси)пентил-3-(цмс-пропен1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
    561 (±)-(2К,38,5КД'К,245)-2-(1-Ацетамидо-2-хидрокси-3-диметил)бутил-3(цис-пропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
    (±)-(2К,38,5КД^,2'8)-2-(1-Ацетамидо-2-етокси-3-винил)пропил-3-(цмспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
    (±)-(2К,38,5КД'К,2'8)-2-(1-Ацетамидо-2-хидрокси-2-(11ропен-2ил))етил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина; и (±)-(2R,3S,5R, l'R,2'S) -2-( 1-Ацетамидо-2-хидрокси)хексил-3-(цмспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;
    или негови фармацевтично приемливи сол, естер или пролекарство.
  33. 33. фармацевтичен състав за инхибиране на грипна неураминидаза, характеризиращ се с това, че съдържа фармацевтичен носител и терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1.
  34. 34. фармацевтичен състав за лечение на грипна инфекция, характеризиращ се с това, че съдържа фармацевтичен носител и терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1.
  35. 35. фармацевтичен състав за превенция на грипна инфекция, характеризиращ се с това, че съдържа фармацевтичен носител и терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1.
  36. 36. фармацевтичен състав за инхибиране на грипна неураминидаза, характеризиращ се с това, че съдържа фармацевтичен носител и терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 31.
  37. 37. фармацевтичен състав за лечение на грипна инфекция, характеризиращ се с това, че съдържа фармацевтичен носител и терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 31.
    562
  38. 38. фармацевтичен състав за превенция на грипна инфекция, характеризиращ се с това, че съдържа фармацевтичен носител и терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 31.
  39. 39. Метод за инхибиране на неураминидаза от болестотворен микроорганизъм, включващ прилагане на човек или на друг бозайник, нуждаещ се от това, на терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1.
  40. 40. Метод съгласно претенция 39, където болестотворният организъм е вирус.
  41. 41. Метод съгласно претенция 40, където вирусът е грипен вирус.
  42. 42. Метод за лечение на болест, предизвикана от микроорганизъм, който притежава неураминидаза, включващ прилагане на човек или на друг бозайник, нуждаещ се от това, на терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1.
  43. 43. Метод съгласно претенция 42, където болестотворният организъм е вирус.
  44. 44. Метод съгласно претенция 43, където вирусът е грипен вирус.
  45. 45. Метод за превенция на болест, предизвикана от микроорганизъм, който притежава неураминидаза, включващ прилагане на човек или на друг бозайник, нуждаещ се от това, на терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1.
  46. 46. Метод съгласно претенция 45, където болестотворният организъм е вирус.
  47. 47. Метод съгласно претенция 46, където вирусът е грипен вирус.
    563
  48. 48. Метод за инхибиране на неураминидаза от болестотворен микроорганизъм, включващ прилагане на човек или на друг бозайник, нуждаещ се от това, на терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 31.
  49. 49. Метод съгласно претенция 48, където болестотворният организъм е вирус.
  50. 50. Метод съгласно претенция 49, където вирусът е грипен вирус.
  51. 51. Метод за лечение на болест, предизвикана от микроорганизъм, който притежава неураминидаза, включващ прилагане на човек или на друг бозайник, нуждаещ се от това, на терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 31.
  52. 52. Метод съгласно претенция 51, където болестотворният организъм е вирус.
  53. 53. Метод съгласно претенция 52, където вирусът е грипен вирус.
  54. 54. Метод за превенция на болест, предизвикана от микроорганизъм, който притежава неураминидаза, включващ прилагане на човек или на друг бозайник, нуждаещ се от това, на терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 31.
  55. 55. Метод съгласно претенция 54, където болестотворният организъм е вирус.
  56. 56. Метод съгласно претенция 55, където вирусът е грипен вирус.
BG104962A 1998-04-23 2000-11-17 Пиролидини като инхибитори на неуроаминидази BG104962A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6522598A 1998-04-23 1998-04-23
PCT/US1999/007945 WO1999054299A1 (en) 1998-04-23 1999-04-12 Pyrrolidines as inhibitors of neuraminidases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG104962A true BG104962A (bg) 2001-07-31

Family

ID=22061195

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG104962A BG104962A (bg) 1998-04-23 2000-11-17 Пиролидини като инхибитори на неуроаминидази

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP1315698A1 (bg)
JP (1) JP2002512224A (bg)
CN (1) CN1328546A (bg)
AR (1) AR018196A1 (bg)
AU (1) AU3554599A (bg)
BG (1) BG104962A (bg)
BR (1) BR9909870A (bg)
CA (1) CA2329422A1 (bg)
CO (1) CO5011122A1 (bg)
HU (1) HUP0101224A3 (bg)
IL (1) IL138601A0 (bg)
NO (1) NO20005301L (bg)
PL (1) PL343678A1 (bg)
SK (1) SK15092000A3 (bg)
TR (1) TR200003065T2 (bg)
WO (1) WO1999054299A1 (bg)
ZA (1) ZA200005238B (bg)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK171698A3 (en) 1996-06-14 1999-10-08 Biocryst Pharm Inc Substituted cyclopentane compounds useful as neuraminidase inhibitors
CN1282316A (zh) 1997-12-17 2001-01-31 生物晶体药品股份有限公司 用作神经氨酸酶抑制剂的取代环戊烷和环戊烯化合物
US6455571B1 (en) * 1998-04-23 2002-09-24 Abbott Laboratories Inhibitors of neuraminidases
AU1520300A (en) 1998-11-05 2000-05-29 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. New cyclopentane and cyclopentene compounds and use for detecting influenza virus
AU2001252578A1 (en) * 2000-04-25 2001-11-07 Sankyo Company Limited Preventives for influenza
US6518299B1 (en) 2000-10-20 2003-02-11 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrrolidine compounds useful as neuraminidase inhibitors
WO2002081441A1 (en) * 2001-04-03 2002-10-17 Abbott Laboratories Process for the preparation of substituted pyrrolidine neuraminidase inhibitors
EP1440069B1 (en) * 2001-11-02 2007-08-15 Glaxo Group Limited 4-(6-membered)-heteroaryl acyl pyrrolidine derivatives as hcv inhibitors
WO2003037894A1 (en) * 2001-11-02 2003-05-08 Glaxo Group Limited 4-(5-membered)-heteroaryl acyl pyrrolidine derivatives as hcv inhibitors
WO2004037818A1 (en) 2002-10-24 2004-05-06 Glaxo Group Limited 1-acyl-pyrrolidine derivatives for the treatment of viral infections
CN104402754B (zh) * 2014-11-25 2016-03-02 广东东阳光药业有限公司 作为神经氨酸酶抑制剂的化合物及其在药物中的应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4035961A1 (de) * 1990-11-02 1992-05-07 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
HU228450B1 (en) * 1995-02-27 2013-03-28 Gilead Sciences Inc Novel selective inhibitors of viral or bacterial neuraminidases
SK171698A3 (en) * 1996-06-14 1999-10-08 Biocryst Pharm Inc Substituted cyclopentane compounds useful as neuraminidase inhibitors
ZA988469B (en) * 1997-09-17 1999-03-17 Biocryst Pharm Inc Pyrrolidin-2-one compounds and their use as neuraminidase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
TR200003065T2 (tr) 2001-02-21
WO1999054299A1 (en) 1999-10-28
JP2002512224A (ja) 2002-04-23
AU3554599A (en) 1999-11-08
BR9909870A (pt) 2000-12-19
SK15092000A3 (sk) 2001-05-10
NO20005301L (no) 2000-12-08
CO5011122A1 (es) 2001-02-28
EP1315698A1 (en) 2003-06-04
PL343678A1 (en) 2001-08-27
CN1328546A (zh) 2001-12-26
IL138601A0 (en) 2001-10-31
HUP0101224A3 (en) 2002-12-28
NO20005301D0 (no) 2000-10-20
HUP0101224A2 (hu) 2001-08-28
CA2329422A1 (en) 1999-10-28
AR018196A1 (es) 2001-10-31
ZA200005238B (en) 2001-12-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6831096B2 (en) Inhibitors of neuraminidases
US6797820B2 (en) Succinate compounds, compositions and methods of use and preparation
DE69821987T2 (de) Omega-cycloalkyl-prostaglandin e2 derivate
EA024435B1 (ru) Бициклические арильные аналоги сфингозин 1-фосфата
WO2001044179A1 (en) Novel succinate compounds, compositions and methods of use and preparation
JP2010031029A (ja) ガバペンチン若しくはプレガバリンおよびｎ型カルシウムチャンネル拮抗剤を含有する医薬組成物
BG104962A (bg) Пиролидини като инхибитори на неуроаминидази
WO2005012320A2 (en) Novel lincomycin derivatives possessing antimicrobial activity
CA2329660A1 (en) Inhibitors of neuraminidases
US6518305B1 (en) Five-membered carbocyclic and heterocyclic inhibitors of neuraminidases
US20050043248A1 (en) Novel lincomycin derivatives possessing antimicrobial activity
US7427634B2 (en) Amino acid derivatives and pharmaceutical composition comprising, as active ingredients, them
US6593314B1 (en) Neuraminidase inhibitors
JP2019516723A (ja) ６−（ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール誘導体
WO2001028981A1 (en) 1-cyclohexene-1-carboxylic acid and 1-cyclohexene-1-carboxylates as neuraminidase inhibitors
JPH037255A (ja) Ｎ―置換アシルアミノ酸誘導体
CZ20003872A3 (cs) Pyrrolidiny jako inhibitory neuraminidas
MXPA00010374A (en) Pyrrolidines as inhibitors of neuraminidases
WO1998029380A1 (fr) Derives de propionyle substitues
WO2001007406A1 (fr) Nouveaux derives amide
WO2001029021A1 (en) Neuraminidase inhibitors
WO2007029078A2 (en) Succinimide and glutarimide derivatives as adrenergic receptor antagonists
MXPA00010373A (en) Inhibitors of neuraminidases
SG172140A1 (en) Cyclic amine compounds