BG104962A - Pyrrolidines as inhibitors of neuraminidases - Google Patents

Pyrrolidines as inhibitors of neuraminidases Download PDF

Info

Publication number
BG104962A
BG104962A BG104962A BG10496200A BG104962A BG 104962 A BG104962 A BG 104962A BG 104962 A BG104962 A BG 104962A BG 10496200 A BG10496200 A BG 10496200A BG 104962 A BG104962 A BG 104962A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
carboxylic acid
pyrrolidine
hydrogen
alkyl
alkenyl
Prior art date
Application number
BG104962A
Other languages
Bulgarian (bg)
Inventor
Clarence MARING
Yu-Gui Gu
Hui-Ju Chen
Yuanwei Chen
David DEGOEY
William FLOSI
Vincent Giranda
David GRAMPOVNIK
Warren KATI
Dale Kempf
Larry Klein
Allan KRUEGER
Zhen Lin
Darold Madigan
Keith MCDANIEL
Steven Muchmore
Hing Sham
Kent Stewart
Vincent STOLL
Minghua Sun
Gary Wang
Sheldon Wang
Yibo Xu
Ming YEUNG
Chen Zhao
April Kennedy
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Publication of BG104962A publication Critical patent/BG104962A/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Disclosed are compounds of formula which are useful for inhibiting neuraminidases from disease-causing microorganisms, especially, influenza neuraminodase. Also disclosed are compositions and methods for preventing and treating diseases caused by microorganisms having a neuraminidase, processes for preparing the compounds and synthetic intermediates used in these processes. 56 claims

Description

ПИРОЛИДИНИ КАТО ИНХИБИТОРИ НА НЕУРАМИНИДАЗИPYROLIDINS AS NEURAMINIDASE INHIBITORS

Област на техникатаTechnical field

Настоящето изобретение се отнася до нови съединения, състави и методи за инхибиране на неураминидаза и по-специално грипна неураминидаза. Изобретението също така разглежда състав и методи за превенция и лечение на грип и метод за получаване на такива съединения и междинни съединения, използвани при тези методи.The present invention relates to novel compounds, compositions and methods for inhibiting neuraminidase, and in particular influenza neuraminidase. The invention also provides a composition and methods for the prevention and treatment of influenza and a method for preparing such compounds and intermediates used in these methods.

Предшестващо състояние на техникатаBACKGROUND OF THE INVENTION

Редица болестотворни микроорганизми притежават неураминидаза (известна също като сиалидаза), която участва в процеса на репликация на микроорганизма. По-специално, неураминидаза притежават вируси от групите ортомиксовирус и парамиксовирус. Болести, свързани с парамиксовируси, включват болести, свързани с респираторния синцитиален вирус (RSV), пневмония и бронхит (свързани с парамиксовирус тип 3) и ларинготрахеобронхит (свързан с парамиксовирус тип 1). Някои от найважните болестотворни микроорганизми при човека и/или при други животни, които съдържат неураминидаза, включват Vibrio cholerae, Clostridium perfringens, Streptococcus pneumoniae, Arthrobacter sialophilus, грипен вирус, парагрипен вирус, паротитен вирус, вирус на нюкасълска болест, вирус на птича чума, конски грипен вирус и вируса Sendai.A number of pathogens have neuraminidase (also known as sialidase) that is involved in the process of replication of the microorganism. In particular, neuraminidase possesses orthomyxovirus and paramyxovirus groups. Diseases associated with paramyxoviruses include diseases associated with respiratory syncytial virus (RSV), pneumonia and bronchitis (associated with paramyxovirus type 3) and laryngotracheobronchitis (associated with paramyxovirus type 1). Some of the most important pathogens in humans and / or in other animals that contain neuraminidase include Vibrio cholerae, Clostridium perfringens, Streptococcus pneumoniae, Arthrobacter sialophilus, influenza virus, parainfluenza virus, mumps virus, newcastle virus, nuchas virus, equine influenza virus and Sendai virus.

Смъртността, предизвикана от грип, е сериозен проблем по целия свят. Болестта напада хора, нисши животни и някои птици. Въпреки че съществуват ваксини, съдържащи умаломощен грипен вирус, тези ваксини осигуряват само имунологична защита срещу някои грипни щамове и са по-малко ефективни при иначе казано имунологично компроментирани групи от населението, като възрастни хора, малки деца и при тези, които страдат от хронични респираторни болести. Загубата на производителност поради отсъствия вследствие грипно заболяване се изчислява на 1 билиона долара годишно.Flu-induced mortality is a serious problem worldwide. The disease attacks humans, lower animals and some birds. Although vaccines containing the influenza virus are available, these vaccines provide only immunological protection against certain flu strains and are less effective in otherwise immunologically compromised populations such as the elderly, young children and those suffering from chronic respiratory diseases. Loss of productivity due to absenteeism due to flu sickness is estimated at $ 1 trillion a year.

Съществуват два основни щама на грипния вирус (означени като А и В). Понастоящем са налице само няколко фармацевтични продукта, изпитани за лечение на грип. Те включват амантадин и римантадин, които са активни само по отношение на щама А на грипния вирус, и рибаварин, при който съществува ограничението доза-токсичност. По време на лечението с тези средства се появява бързо мутантен вирус, който е резистентен на амантадин и римантадин.There are two main strains of influenza virus (referred to as A and B). Currently, there are only a few pharmaceutical products tested for the treatment of influenza. These include amantadine and rimantadine, which are only active against strain A of the influenza virus, and ribavarin, with dose-limiting toxicity. During treatment with these agents, a mutant virus, which is resistant to amantadine and rimantadine, is rapidly emerging.

Неураминидаза е един от двата главни вирусни протеина, които се подават от обвивката на грипния вирус. По време на освобождаването на възпроизведения вирус от заразените клетки неураминидазата отцепва крайни остатъчни групи на сиаловата киселина от гликопротеините, гликолипидите и олигозахаридите върху клетъчната повърхност. Инхибирането на ензимната активност на неураминидазата води до агрегация на възпроизведения вирус върху повърхността. Такъв вирус не е в състояние да зарази нови клетки и вирусната репликация следователно се забавя или блокира. Рентгено-кристалографски изследвания и подреждането на последователностите показва, че остатъчните групи, които са в директен контакт със сиалокиселинната част на субстрата се съхраняват стриктно в неураминидазата от всичките грипни щамове А и В. Следователно съединение, което се свързва къмNeuraminidase is one of the two major viral proteins that comes from the influenza virus shell. During the release of the replicated virus from infected cells, neuraminidase cleaves terminal residual groups of sialic acid from glycoproteins, glycolipids and oligosaccharides on the cell surface. Inhibition of the enzymatic activity of neuraminidase results in the aggregation of the replicated virus on the surface. Such a virus is not capable of infecting new cells and the viral replication is therefore delayed or blocked. X-ray crystallographic studies and sequence alignment shows that residual groups that are in direct contact with the sialic acid portion of the substrate are stored strictly in neuraminidase from all influenza strains A and B. Therefore, a compound that binds to

сиалокиселинната област на свързване от активното място на неураминидазата, ще блокира репликацията и на двата щама А и В на грипния вирус. Съединения, които са инхибитори на грипната неураминидаза, биха били полезни за превенция на грипна инфекция, както и за лечение на грипната инфекция.the sialic acid binding site from the neuraminidase active site will block the replication of both strains A and B of the influenza virus. Compounds that are inhibitors of influenza neuraminidase would be useful for the prevention of influenza infection as well as for the treatment of influenza infection.

Следващите източници разкриват производни на неураминовата киселина с установена полза, указана след всеки източник:The following sources reveal derivatives of neuramic acid with the identified benefit indicated after each source:

L. Von Itzstein, et al., Европейска патентна заявка No. ЕР539204, публикувана на 28 април 1993 (противовирусно средство);L. Von Itzstein, et al., European Patent Application no. EP539204, published April 28, 1993 (antiviral agent);

Т. Honda, et al., Европейска патентна заявка No. ЕР823428, публикувана на 11 февруари 1998 (инхибитор на сиалидаза; лечение на грип);T. Honda, et al., European Patent Application no. EP823428, published February 11, 1998 (sialidase inhibitor; influenza treatment);

Т. Honda, et al., Международна патентна заявка No. WO98/06712, публикувана на 19 февруари 1998 (инхибитор на сиалидаза; инфлуенца remedy);T. Honda, et al., International Patent Application no. WO98 / 06712, published February 19, 1998 (sialidase inhibitor; remedy influenza);

L. Von Itzstein, et al., Международна патентна заявка No. WO95/20583. публикувана на 3 август 1995 (инхибитор на вирусната неураминидаза; лечение на грип);L. Von Itzstein, et al., International Patent Application No. WO95 / 20583. published 3 August 1995 (viral neuraminidase inhibitor; influenza treatment);

Р. Smith, Международна патентна заявка No. W095/18800, публикувана на 13 юли 1995 (инхибитор на вирусната неураминидаза);R. Smith, International Patent Application WO95 / 18800, published July 13, 1995 (viral neuraminidase inhibitor);

Р. Colman, et al., Международна патентна заявка No. WO92/06691, публикувана на 30 април 1992 (инхибитор на вирусната неураминидаза);R. Colman, et al., International Patent Application no. WO92 / 06691, published April 30, 1992 (viral neuraminidase inhibitor);

L. Von Itzstein, et al., Американски патент No. 5,648,379, издаден на 15 юли 1997 (лечение на грип);L. Von Itzstein, et al., U.S. Pat. No. 5,648,379, issued July 15, 1997 (influenza treatment);

Р. Reece, et al., Международна патентна заявка No. WO97/32214, публикувана на 4 септември 1997 (свързване към активното място на неураминидазата на грипния вирус); иR. Reece, et al., International Patent Application No. WO97 / 32214, published September 4, 1997 (binding to influenza virus neuraminidase active site); and

P. Reece, et al., Международна патентна заявка No. WO98/21243, публикувана на 23 май 1998 (противогрипно средство).P. Reece, et al., International Patent Application No. WO98 / 21243, published May 23, 1998 (influenza).

Следващите източници разкриват производни на сиаловата киселина с установена полза, указана след всеки източник:The following sources disclose sialic acid derivatives with the identified benefit indicated after each source:

Y. Ohira, et al., Международна патентна заявка No. WO98/11083, публикувана на 19 март 1998 (противовирусно средство);Y. Ohira, et al., International Patent Application no. WO98 / 11083, published March 19, 1998 (antiviral agent);

Y. Ohira, Европейска патентна заявка No. ЕР882721, публикувана на 9 декември 1998 (противовирусно средство); иY. Ohira, European Patent Application no. EP882721, published December 9, 1998 (antiviral agent); and

B. Glanzer, et al., Helvetica Chimica Acta 74 343-369 (1991) (инхибитор на неураминидазата на холерния вибрион).B. Glanzer, et al., Helvetica Chimica Acta 74 343-369 (1991) (Cholera Vibrionin Neuraminidase Inhibitor).

Следващите източници разкриват бензенови производни, циклохексанови производни или циклохексенови производни с установена полза, указана след всеки източник:The following sources disclose benzene derivatives, cyclohexane derivatives or cyclohexene derivatives with the identified benefit indicated after each source:

Y. Babu, et al., Американски патент No. 5,602,277, издаден на 11 февруари 1997 (инхибитори на неураминидазата);Y. Babu, et al., U.S. Pat. No. 5,602,277, issued February 11, 1997 (neuraminidase inhibitors);

M. Luo, et at., Американски патент No. 5,453,533, издаден на 26 септември 1995 (инхибитор на грипната неураминидаза; лечение на грип);M. Luo, et at., U.S. Pat. No. 5,453,533, issued September 26, 1995 (influenza neuraminidase inhibitor; influenza treatment);

Y. Babu, et al., Международна патентна заявка No. WO96/30329, публикувана на 3 октомври 1996 (инхибитори на неураминидазата; лечение на грип);Y. Babu, et al., International Patent Application No. WO96 / 30329, published October 3, 1996 (neuraminidase inhibitors; influenza treatment);

N. Bischofberger, et al., Американски патент No. 5,763,483, издаден на 9 юни 1998 (инхибитор на неураминидазата); иN. Bischofberger, et al., U.S. Pat. No. 5,763,483, issued June 9, 1998 (neuraminidase inhibitor); and

К. Kent, et al., Международна патентна заявка No. 98/07685, публикувана на 26 февруари 1998 (междинни съединения за получаване на инхибитори на неураминидазата).K. Kent, et al., International Patent Application No. 98/07685, published February 26, 1998 (intermediates for the production of neuraminidase inhibitors).

C. Kim, et al., Международна патентна заявка No. WO98/17647, публикувана на 30 април 1998 разкрива пиперидинови производни, полезни като инхибитори на неураминидазата.C. Kim, et al., International Patent Application No. WO98 / 17647, published April 30, 1998 discloses piperidine derivatives useful as neuraminidase inhibitors.

N. Bischofberger, et al., Международна патентна заявка No. WO96/26933, публикувана на 6 септември 1996 разкрива редица заместени 6-членни пръстенни съединения, полезни като инхибитори на неураминидазата.N. Bischofberger, et al., International Patent Application no. WO96 / 26933, published September 6, 1996 discloses a number of substituted 6-membered ring compounds useful as neuraminidase inhibitors.

Следващите източници разкриват дихидропиранови производни полезни като инхибитори на вирусната неураминидаза:The following sources reveal dihydropyran derivatives useful as viral neuraminidase inhibitors:

D. Andrews, et al., Международна патентна заявка No. WO97/06157, публикувана на 20 февруари 1997; иD. Andrews, et al., International Patent Application No. WO97 / 06157, published February 20, 1997; and

Р. Cherry, et al., Международна патентна заявка No. WO96/36628, публикувана на 21 ноември 1996.R. Cherry, et al., International Patent Application No. WO96 / 36628, published November 21, 1996.

С. Kim, et al., Американски патент No. 5,512,596, издаден на 30 април 1996 разкрива 6-членни пръстенни ароматни производни, полезни като инхибитори на неураминидазата.S. Kim, et al., U.S. Pat. No. 5,512,596, issued April 30, 1996, discloses 6-membered ring aromatic derivatives useful as neuraminidase inhibitors.

G. Diana, et al., Международна патентна заявка No. WO98/03487, публикувана на 29 януари 1998 разкрива заместени пиридазини, полезни за лечение на грип.G. Diana, et al., International Patent Application No. WO98 / 03487, published January 29, 1998, discloses substituted pyridazines useful for the treatment of influenza.

В. Horenstein, et al., Международна патентна заявка No. WO99/06369, публикувана на 11 февруари 1999 разкрива пиперазинови производни, полезни като инхибитори на неураминидазата.B. Horenstein, et al., International Patent Application No. WO99 / 06369, published February 11, 1999 discloses piperazine derivatives useful as neuraminidase inhibitors.

Y. Babu, et at., Международна патентна заявка No. WO97/47194, публикувана на 18 декември 1997 разкрива заместени циклопентани, полезни като инхибитори на неураминидазата и за лечение на грип.Y. Babu, et at., International Patent Application No. WO97 / 47194, published December 18, 1997 discloses substituted cyclopentanes useful as neuraminidase inhibitors and for the treatment of influenza.

L. Czollner, et al., Helvetica Chirnica Acta 73 1338-1358 (1990) разкрива пиролидинови аналози на неураминова киселина, полезни като инхибитори на холерния вибрион на сиалидазите.L. Czollner, et al., Helvetica Chirnica Acta 73 1338-1358 (1990) discloses pyrrolidine analogues of neuramic acid useful as inhibitors of cholera vibrio of sialidases.

Следващите източници разкриват аналози на сиастатин В, полезни като инхибитори на неураминидазата:The following sources reveal siastatin B analogs useful as neuraminidase inhibitors:

Y. Nishimura, et al., Natural Product Letters 139-44 (1992); иY. Nishimura, et al., Natural Product Letters 139-44 (1992); and

Y. Nishimura, et al., Natural Product Letters 133-38 (1992).Y. Nishimura, et al., Natural Product Letters 133-38 (1992).

C. Penn, Английска патентна заявка No. GB2292081, публикувана на 14 февруари 1996 разкрива използването на инхибитор на неураминидазата в комбинация с грипна ваксина.C. Penn, English Patent Application No. GB2292081, published February 14, 1996 discloses the use of a neuraminidase inhibitor in combination with an influenza vaccine.

Обект на изобретението е да предостави съединения, които инхибират неураминидазата на болестотворни микроорганизми; поспециално - вирусната неураминидаза; и още по-специално - грипната неураминидаза.It is an object of the invention to provide compounds that inhibit the neuraminidase of pathogens; specifically, viral neuraminidase; and in particular, influenza neuraminidase.

Обект на изобретението е също така да предостави съединения, които инхибират неураминидазата от А и от В щамове на грипния вирус.It is also an object of the invention to provide compounds that inhibit the neuraminidase from A and B strains of influenza virus.

Друг обект на изобретението е да осигури профилактика на грипна инфекция при хора и други бозайници.It is another object of the invention to provide prevention of influenza infection in humans and other mammals.

Друг обект на изобретението е да предостави лечение на грипна инфекция при хора и други бозайници.It is another object of the invention to provide treatment for influenza infection in humans and other mammals.

Друг обект на изобретението е да предостави съединения, притежаващи активност към вируса на грип А и вируса на грип В посредством инхибиране на грипната неураминидаза при орално приемане на тези съединения.It is another object of the invention to provide compounds having activity against influenza A virus and influenza B virus by inhibiting influenza neuraminidase upon oral administration of these compounds.

Друг обект на изобретението е да предостави съединение, което може да бъде транспортирано ефективно от плазмата в белодробната бронхоалвеоларна течност при хора и други бозайници с цел да блокира репликацията на грипния вирус в тъканите.It is another object of the invention to provide a compound that can be transported efficiently by plasma into the lung bronchoalveolar fluid in humans and other mammals in order to block the replication of influenza virus in tissues.

Техническа същност на изобретениетоSUMMARY OF THE INVENTION

Настоящето изобретение разкрива съединения, притежаващи формула I:The present invention discloses compounds having Formula I:

ΊΊ

Υ.Υ.

R6 ιR6 ι

или техни фармацевтично приемливи сол, естер или пролекарство, където R} е избран от групата, включващаor a pharmaceutically acceptable salt, ester or prodrug thereof, wherein R1 is selected from the group consisting of

(a) -СО2Н, (b) -СН2СО2Н, (с) -SO3H, (d) -CH2SO3H, (е) -SO2H, (f) -CH2SO2H, (g) -PO3H2, (h) -CH2PO3H2, (i) -PO2H, (j) -CH2PO2H, (k) тетразолил, (1) -СН2-тетразолил, (m) -C(=O)-NH-S(O)2-R11, (n) -CH2C(=O)-NH-S(O)2-Rn, (o) -SO2N(T-Rn)R12 и (p) -CH2SO2N(T-R11)R12, където T е избран от групата, включваща (i) връзка, (ii) -С(=0)-, (iii) -С(=О)О-, (iv) -C(=O)S-, (v) -C(=O)NR36-, (vi) -C(=S)O-, (vii) -C(=S)S- и (viii) -C(=S)NR36-,(a) -CO 2 H, (b) -CH 2 CO 2 H, (c) -SO 3 H, (d) -CH 2 SO 3 H, (e) -SO 2 H, (f) -CH 2 SO 2 H, (g) -PO 3 H 2 , (h) -CH 2 PO 3 H 2 , (i) -PO 2 H, (j) -CH 2 PO 2 H, (k) tetrazolyl, (1) -CH 2 -tetrazolyl, (m) -C (= O) -NH-S (O) 2 -R 11 , (n) -CH 2 C (= O) -NH-S (O) 2 -R n , (o) -SO 2 N (TR n ) R 12 and (p) -CH 2 SO 2 N (TR 11 ) R 12 , where T is selected from the group consisting of (i) a bond, (ii) -C (= 0) -, (iii) -C (= O) O-, (iv) -C (= O) S-, (v) -C (= O) NR 36 -, (vi) -C (= S) O-, (vii) -C (= S) S- and (viii) -C (= S) NR 36 -,

Rn е избран от групата, включваща (i) СГС12 алкил, (ii) C2-C12 алкенил, (iii) циклоалкил, (iv) (циклоалкил)алкил, (v) (циклоалкил)алкенил, (vi) циклоалкенил, (vii) (циклоалкенил)алкил, (viii) (циклоалкенил)алкенил, (ix) арил, (х) (арил)алкил, (xi) (арил)алкенил, (xii) хетероциклен, (xiii) (хетероциклен)алкил и (xiv) (хетероциклен)алкенил; иR n is selected from the group consisting of (i) C 1 -C 12 alkyl, (ii) C 2 -C 12 alkenyl, (iii) cycloalkyl, (iv) (cycloalkyl) alkyl, (v) (cycloalkyl) alkenyl, (vi ) cycloalkenyl, (vii) (cycloalkenyl) alkyl, (viii) (cycloalkenyl) alkenyl, (ix) aryl, (x) (aryl) alkyl, (xi) (aryl) alkenyl, (xii) heterocyclic, (xiii) (heterocyclic) ) alkyl and (xiv) (heterocyclic) alkenyl; and

R12 и R36 са избрани независимо от групата, включваща (i) водород, (ii) CrC12 алкил, (iii) С2-С12 алкенил, (iv) циклоалкил, (v) (циклоалкил)алкил, (vi) (циклоалкил) алкенил, (vii) циклоалкенил, (viii) (циклоалкенил)алкил, (ix) (циклоалкенил)алкенил, (х) арил, (xi) (арил)алкил, (хп) (арил)алкенил, (xiii) хетероциклен, (xiv) (хетероциклен) алкил и (xv) (хетероциклен)алкенил;R 12 and R 36 are independently selected from the group consisting of (i) hydrogen, (ii) C 1 -C 12 alkyl, (iii) C 2 -C 12 alkenyl, (iv) cycloalkyl, (v) (cycloalkyl) alkyl, ( (vi) (cycloalkyl) alkenyl, (vii) cycloalkenyl, (viii) (cycloalkenyl) alkyl, (ix) (cycloalkenyl) alkenyl, (x) aryl, (xi) (aryl) alkyl, (xn) (aryl) alkenyl, ( xiii) heterocyclic, (xiv) (heterocyclic) alkyl and (xv) (heterocyclic) alkenyl;

X е избран от групата, включваща (a) -C(=O)-N(R*)-, (b) -N(R*)-C(=O)-, (с) -C(=S)-N(R*)-,X is selected from the group consisting of (a) -C (= O) -N (R *) -, (b) -N (R *) - C (= O) -, (c) -C (= S) -N (R *) -,

О (d) -N(R*)-C(=S)-, (е) -N(R*)-SO2- и (f) -SO2-N(R*)-, където R‘ е водород, СрСз нисш алкил или циклопропил;O (d) -N (R *) - C (= S) -, (e) -N (R *) - SO 2 - and (f) -SO 2 -N (R *) -, where R 'is hydrogen, C1-C3 lower alkyl or cyclopropyl;

R2 е избран от групата, включваща (а) водород, (Ь) СГС6 алкил, (с) С2-С6 алкенил, (d) С3-С6 циклоалкил, (е) С5-С6 циклоалкенил, (f) хало СГС6 алкил и (g) хало С2-С6 алкенил;R 2 is selected from the group consisting of (a) hydrogen, (b) C 1 -C 6 alkyl, (c) C 2 -C 6 alkenyl, (d) C 3 -C 6 cycloalkyl, (e) C 5 -C 6 cycloalkenyl, (f) halo C 1 -C 6 alkyl and (g) halo C 2 -C 6 alkenyl;

или R2-X- еor R 2 -X- is

където Yx е -СН2-, -О-, -S- или -ΝΗ- и Υ2 е -С(=О)- или -C(Raa)(Rbb)където Raa и Rbb са независимо избрани от групата, включваща водород, СрСз нисш алкил, хидроксиметил, 1-хидроксиетил, 2хидроксиетил, аминометил, 1-аминоетил, 2-аминоетил, тиолметил, 1тиолетил, 2-тиолетил, метоксиметил, N-метиламинометил и метилтиометил;where Y x is -CH 2 -, -O-, -S- or -ΝΗ- and Υ 2 is -C (= O) - or -C (R aa ) (R bb ) where R aa and R bb are independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 3 lower alkyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2hydroxyethyl, aminomethyl, 1-aminoethyl, 2-aminoethyl, thiomethyl, 1thiolethyl, 2-thioethyl, methoxymethyl, N-methylaminomethyl and methyl;

R3 и R4 са избрани независимо от групата, включваща (а) водород, (b) циклоалкил, (c) циклоалкенил, (d) хетероциклен, (е) арил и (f) -Z-R14 където Z е (i) -C(R37a)(R37b)-, (ii) -C(R47)=C(R48)-, (iii) -C=C-, (iv) -C(=O)-, (v) -C(=S)-, (vi) -C(=NR15)-, (vii) -C(R37a)(OR37c)-, (viii) -C(R37a)(SR37c)-, (ix) -C(R37a)(N(R37b)(R37c))-, (x) -C(R37a)(R37b)-O-, (xi) -C(R37a)(R37b)-N(R37c)-, (xii) -C(R37a)(R37b)-N(O)(R37c)-, (xiii) -C(R37a)(R37b)-N(OH)-, © (xiv) -C(R37a)(R37b)-S-, (XV) -C(R37a)(R37b)-S(O)-, (xvi) -C(R37a)(R37b)-S(O)2-, (xvii) -C(R37a)(R37b)-C(=O)-, (xviii) -C(R37a)(R37b)-C(=S)-, (xix) -C(R37a)(R37b)-C(=NRls)-, (xx) -C(R37a)(OR37c)-C(=O)-, (xxi) -C(R37a)(SR37c)-C(=O)-, (xxii) -C(R37a)(OR37c)-C(=S)-, (xxiii) -C(R37a)(SR37c)-C(=S)-, (xxiv) -C(=O)-C(R37a)(OR37c)-, (xxv) -C(=O)-C(R37a)(SR37c)-, (xxvi) -C(=S)-C(R37a)(OR37c)-, (xxvii) -C(=S)-C(R37a)(SR37c)-, (xxviii) -C(R37a)(OR37c)-C(R37a)(OR37c)-, ©(xxix) -C(R37a)(SR37c)-C(R37a)(OR37c)-, (xxx) -C(R37a)(OR37c)-C(R37a)(SR37c)-, (xxxi) -C(R37a)(SR37c)-C(R37a)(SR37c)-, (xxxii) -C(=O)-C(=O)-, (xxxiii) -C(=S)-C(=S)-, (xxxiv) -C(=O)-O-, (xxxv) -C(=O)-S-, (xxxvi) -C(=S)-O-, (xxxvii) -C(=S)-S-, (xxxviii) -C(=O)-N(R37a)-, (xxxix) -C(=S)-N(R37a)-, (xl) -C(R37a)(R37b)-C(=O)-N(R37a)-, (xii) -C(R37a)(R37b)-C(=S)-N(R37a)-, (xiii) -C(R37a)(R37b)-C(=O)-O(xliii) -C(R37a)(R37b)-C(=O)-S-, (xUv) -C(R37a)(R37b)-C(=S)-O-, (xlv) -C(R37a)(R37b)-C(=S)-S-, (xlvi)-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=O)-, (xlvii) -C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=S)-, (xlviii) -C(R37a)(R37b)-O-C(=O)-, (xlix) -C(R37a)(R37b)-S-C(=O)-, (1) -C(R37a)(R37b)-O-(=S)-, (li) -C(R37a)(R37b)-S-C(=S)-, (lii)-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=O)-N(R37a)-, (liii) -C(R37 a)(R37b)-N(R37b)-C(=S)-N(R37a)-, (liv)-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=O)-O-, (lv)-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=O)-S-, (lvi)-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=S)-O-,R 3 and R 4 are independently selected from the group consisting of (a) hydrogen, (b) cycloalkyl, (c) cycloalkenyl, (d) heterocyclic, (e) aryl and (f) -ZR 14 where Z is (i) - C (R 37a ) (R 37b ) -, (ii) -C (R 47 ) = C (R 48 ) -, (iii) -C = C-, (iv) -C (= O) -, (v ) -C (= S) -, (vi) -C (= NR 15 ) -, (vii) -C (R 37a ) (OR 37c ) -, (viii) -C (R 37a ) (SR 37c ) - , (ix) -C (R 37a ) (N (R 37b ) (R 37c )) -, (x) -C (R 37a ) (R 37b ) -O-, (xi) -C (R 37a ) ( R 37b ) -N (R 37c ) -, (xii) -C (R 37a ) (R 37b ) -N (O) (R 37c ) -, (xiii) -C (R 37a ) (R 37b ) -N (OH) -, © (xiv) -C (R 37a ) (R 37b ) -S-, (XV) -C (R 37a ) (R 37b ) -S (O) -, (xvi) -C (R 37a ) (R 37b ) -S (O) 2 -, (xvii) -C (R 37a ) (R 37b ) -C (= O) -, (xviii) -C (R 37a ) (R 37b ) -C (= S) -, (xix) -C (R 37a ) (R 37b ) -C (= NR ls ) -, (xx) -C (R 37a ) (OR 37c ) -C (= O) -, ( xxi) -C (R 37a ) (SR 37c ) -C (= O) -, (xxii) -C (R 37a ) (OR 37c ) -C (= S) -, (xxiii) -C (R 37a ) (SR 37c ) -C (= S) -, (xxiv) -C (= O) -C (R 37a ) (OR 37c ) -, (xxv) -C (= O) -C (R 37a ) (SR 37c ) -, (x xvi) -C (= S) -C (R 37a ) (OR 37c ) -, (xxvii) -C (= S) -C (R 37a ) (SR 37c ) -, (xxviii) -C (R 37a ) (OR 37c ) -C (R 37a ) (OR 37c ) -, © (xxix) -C (R 37a ) (SR 37c ) -C (R 37a ) (OR 37c ) -, (xxx) -C (R 37a) ) (OR 37c ) -C (R 37a ) (SR 37c ) -, (xxxi) -C (R 37a ) (SR 37c ) -C (R 37a ) (SR 37c ) -, (xxxii) -C (= O ) -C (= O) -, (xxxiii) -C (= S) -C (= S) -, (xxxiv) -C (= O) -O-, (xxxv) -C (= O) -S -, (xxxvi) -C (= S) -O-, (xxxvii) -C (= S) -S-, (xxxviii) -C (= O) -N (R 37a ) -, (xxxix) -C (= S) -N (R 37a ) -, (xl) -C (R 37a ) (R 37b ) -C (= O) -N (R 37a ) -, (xii) -C (R 37a ) (R 37b ) -C (= S) -N (R 37a ) -, (xiii) -C (R 37a ) (R 37b ) -C (= O) -O (xliii) -C (R 37a ) (R 37b ) -C (= O) -S-, (xUv) -C (R 37a ) (R 37b ) -C (= S) -O-, (xlv) -C (R 37a ) (R 37b ) -C (= S) -S-, (xlvi) -C (R 37a ) (R 37b ) -N (R 37b ) -C (= O) -, (xlvii) -C (R 37a ) (R 37b ) -N (R 37b ) -C (= S) -, (xlviii) -C (R 37a ) (R 37b ) -OC (= O) -, (xlix) -C (R 37a ) (R 37b ) -SC (= O) -, (1) -C (R 37a ) (R 37b ) -O - (= S) -, (li) -C (R 37a ) (R 37b ) -SC (= S) -, (lii) -C (R 37a ) (R 37b ) -N (R 37b ) -C (= O) -N (R 37a ) -, (liii) -C (R 37 a ) (R 37b ) -N (R 37b ) -C (= S) -N (R 37a ) -, (liv) -C (R 37a ) (R 37b ) -N (R 37b ) -C (= O) -O-, (lv) -C (R 37a ) (R 37b ) -N (R 37b ) -C (= O) -S-, (lvi) -C (R 37a ) (R 37b ) -N (R 37b ) -C (= S) -O-,

O (lvii)-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=S)-S-, (lviii) -C-(R37a)(R37b)-O-C(=O)-N(R37a)-, (lix)-C(R37a)(R37b)-S-C(=O)-N(R37a)-, (lx)-C(R37a)(R37b)-O-C(=S)-N(R37a)-, (Ixi)-C(R37a)(R37b)-S-C(=S)-N(R37a)-, (lxii) -C(R37a)(R37b)-O-C(=O)-O-, (lxiii) -C(R37a)(R37b)-S-C(=O)-O-, (lxiv) -C(R37a)(R37b)-O-C(=O)-S-, (Ixv) -C(R37a)(R37b)-S-C(=O)-S-, ©(lxvi) -C(R37a)(R37b)-O-C(=S)-O-, (lxvii) -C(R37a)(R37b)-S-C(=S)-O-, (Ixviii) -C(R37a)(R37b)-O-C(=S)-S-, (bdx) -C(R37a)(R37b)-S-C(=S)-SИЛИ (lxx) -C(R37a)(R37b)-C(R37a)(OR37c)-;O (lvii) -C (R 37a ) (R 37b ) -N (R 37b ) -C (= S) -S-, (lviii) -C- (R 37a ) (R 37b ) -OC (= O) -N (R 37a ) -, (lix) -C (R 37a ) (R 37b ) -SC (= O) -N (R 37a ) -, (lx) -C (R 37a ) (R 37b ) -OC (= S) -N (R 37a ) -, (Ixi) -C (R 37a ) (R 37b ) -SC (= S) -N (R 37a ) -, (lxii) -C (R 37a ) (R 37b ) -OC (= O) -O-, (lxiii) -C (R 37a ) (R 37b ) -SC (= O) -O-, (lxiv) -C (R 37a ) (R 37b ) -OC (= O) -S-, (Ixv) -C (R 37a ) (R 37b ) -SC (= O) -S-, © (lxvi) -C (R 37a ) (R 37b ) -OC (= S ) -O-, (lxvii) -C (R 37a ) (R 37b ) -SC (= S) -O-, (Ixviii) -C (R 37a ) (R 37b ) -OC (= S) -S- , (bdx) -C (R 37a ) (R 37b ) -SC (= S) -OR (lxx) -C (R 37a ) (R 37b ) -C (R 37a ) (OR 37c ) -;

R«e (i) водород, (ii) CrC12 алкил, (iii) халоалкил, (iv) хидроксиалкил, (v) тиол-заместен алкил, (vi) И37сО-заместен алкил, (vii) К37с8-заместен алкил, (viii) аминоалкил, (ix) (R37c)NH-3aMecTeH алкил, (х) (R37a)(R37c)N-3aMecTeH алкил, (xi) R37aO-(O=)C-3aMecTeH алкил, (xii) R37aS-(O=)C-3aMecTeH алкил, (xiii) R37aO-(S=)C-3aMecTeH алкил, (xiv) R37aS-(S=)C-3aMecTeH алкил, (xv) (R37aO)2-P(=O)-3aMecTeH алкил, (xvi) цианоалкил,R 1 is (i) hydrogen, (ii) C 1 -C 12 alkyl, (iii) haloalkyl, (iv) hydroxyalkyl, (v) thiol-substituted alkyl, (vi) I 37c O-substituted alkyl, (vii) K 37c 8-substituted alkyl, (viii) aminoalkyl, (ix) (R 37c ) NH-3aMecTeH alkyl, (x) (R 37a ) (R 37c ) N-3aMecTeH alkyl, (xi) R 37a O- (O =) C -3aMecTeH alkyl, (xii) R 37a S- (O =) C-3aMecTeH alkyl, (xiii) R 37a O- (S =) C-3aMecTeH alkyl, (xiv) R 37a S- (S =) C-3aMecTeH alkyl, (xv) (R 37a O) 2 -P (= O) -3aMecTeH alkyl, (xvi) cyanoalkyl,

(xvii) C2-C12 алкенил, (xviii) халоалкенил, (xix) C2-C12 алкинил, (xx) циклоалкил, (xxi) (циклоалкил)алкил, (xxii) (циклоалкил)алкенил, (xxiii) (циклоалкил)алкинил, (xxiv) циклоалкенил, (xxv) (циклоалкенил)алкил, (xxvi) (циклоалкенил)алкенил, (xxvii) (циклоалкенил)алкинил, (xxviii) арил, (xxix) (арил)алкил, (xxx) (арил)алкенил, (xxxi) (арил)алкинил, (xxxii) хетероциклен, (xxxiii) (хетероциклен)алкил, (xxxiv) (хетероциклен)алкенил или (xxxv) (хетероциклен)алкинил, при условие, че R14 е различен от водород, когато Z е(xvii) C 2 -C 12 alkenyl, (xviii) haloalkenyl, (xix) C 2 -C 12 alkynyl, (xx) cycloalkyl, (xxi) (cycloalkyl) alkyl, (xxii) (cycloalkyl) alkenyl, (xxiii) ( cycloalkyl) alkynyl, (xxiv) cycloalkenyl, (xxv) (cycloalkenyl) alkyl, (xxvi) (cycloalkenyl) alkenyl, (xxvii) (cycloalkenyl) alkynyl, (xxviii) aryl, (xxix) (aryl) alkyl aryl) alkenyl, (xxxi) (aryl) alkynyl, (xxxii) heterocyclic, (xxxiii) (heterocyclic) alkyl, (xxxiv) (heterocyclic) alkenyl, or (xxxv) (heterocyclic) alkynyl, provided that R 14 is other than R 14 is hydrogen when Z is

-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=O)-O-,-C (R 37a ) (R 37b ) -N (R 37b ) -C (= O) -O-,

-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=S)-O-,-C (R 37a ) (R 37b ) -N (R 37b ) -C (= S) -O-,

-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=O)-S-,-C (R 37a ) (R 37b ) -N (R 37b ) -C (= O) -S-,

-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=S)-S-, -C(R37a)(R37b)-O-C(=O)-O-,-C (R 37a ) (R 37b ) -N (R 37b ) -C (= S) -S-, -C (R 37a ) (R 37b ) -OC (= O) -O-,

-C(R37a)(R37b)-O-C(=S)-O-, -C(R37a)(R37b)-S-C(=0)-0-, -C(R37a)(R37b)-S-C(=S)-O-,-C(R37a)(R37b)-O-C(=O)-S-, -C(R37a)(R37b)-O-C(=S)-S-, -C(R37a)(R37b)-S-C(=O)-S- или -C(R37a)(R37b)-S-C(=S)-S-;-C (R 37a ) (R 37b ) -OC (= S) -O-, -C (R 37a ) (R 37b ) -SC (= 0) -0-, -C (R 37a ) (R 37b ) -SC (= S) -O -, - C (R 37a ) (R 37b ) -OC (= O) -S-, -C (R 37a ) (R 37b ) -OC (= S) -S-, -C (R 37a ) (R 37b ) -SC (= O) -S- or -C (R 37a ) (R 37b ) -SC (= S) -S-;

R37a, R37b, R47 и R48 във всеки един случай са избрани независимо от групата, включваща (i) водород, (п) СГС12 алкил, (iii) халоалкил, (iv) хидроксиалкил, (ν) алкоксиалкил, (vi) С2-С12 алкенил, (vii) халоалкенил, (viii) С2-С12 алкинил, (ix) циклоалкил, (х) (циклоалкил)алкил, (xi) (циклоалкил)алкенил, (xii) (циклоалкил)алкинил, (xiii) циклоалкенил, (xiv) (циклоалкенил)алкил, (xv) (циклоалкенил)алкенил, (xvi) (циклоалкенил)алкинил, (xvii) арил, (xviii) (арил)алкил, (xix) (арил)алкенил, (хх) (арил)алкинил, (xxi) хетероциклен, (xxii) (хетероциклен)алкил, (xxiii) (хетероциклен)алкенил и (xxiv) (хетероциклен)алкинил;R 37a , R 37b , R 47 and R 48 are in each case independently selected from the group consisting of (i) hydrogen, (n) C 1 -C 12 alkyl, (iii) haloalkyl, (iv) hydroxyalkyl, (ν) alkoxyalkyl , (vi) C 2 -C 12 alkenyl, (vii) haloalkenyl, (viii) C 2 -C 12 alkynyl, (ix) cycloalkyl, (x) (cycloalkyl) alkyl, (xi) (cycloalkyl) alkenyl, (xii) (cycloalkyl) alkynyl, (xiii) cycloalkenyl, (xiv) (cycloalkenyl) alkyl, (xv) (cycloalkenyl) alkenyl, (xvi) (cycloalkenyl) alkynyl, (xvii) aryl, (xviii) (aryl) alkyl, (xyl) alkyl, (aryl) alkenyl, (xx) (aryl) alkynyl, (xxi) heterocyclic, (xxii) (heterocyclic) alkyl, (xxiii) (heterocyclic) alkenyl, and (xxiv) (heterocyclic) alkynyl ;

R37c във всеки един случай е независимо избран от групата, включваща (i) водород, (й) СГС12 алкил, (iii) халоалкил, (iv) С2-С12 алкенил, (ν) халоалкенил, (vi) С2-С12 алкинил, (vii) циклоалкил, (viii) (циклоалкил)алкил, (ix) (циклоалкил)алкенил, (х) (циклоалкил) алкинил, (xi) циклоалкенил, (xii) (циклоалкенил)алкил, (xiii) (циклоалкенил)алкенил, (xiv) (циклоалкенил)алкинил, (xv) арил, (xvi) (арил)алкил, (xvii) (арил)алкенил, (xviii) (арил)алкинил, (xix) хетероциклен, (хх) (хетероциклен) алкил, (xxi) (хетероциклен) алкенил, (xxii) (хетероциклен)алкинил, (xxiii) -C(=O)-R14, (xxiv) -C(=S)-R14, (xxv) -S(O)2-R14 и (xxvi) хидроксиалкил;R 37c is independently selected from the group consisting of (i) hydrogen, (j) C 1 -C 12 alkyl, (iii) haloalkyl, (iv) C 2 -C 12 alkenyl, (ν) haloalkenyl, (vi) C 2 -C 12 alkynyl, (vii) cycloalkyl, (viii) (cycloalkyl) alkyl, (ix) (cycloalkyl) alkenyl, (x) (cycloalkyl) alkynyl, (xi) cycloalkenyl, (xii) (cycloalkenyl) alkyl, ( xiii) (cycloalkenyl) alkenyl, (xiv) (cycloalkenyl) alkynyl, (xv) aryl, (xvi) (aryl) alkyl, (xvii) (aryl) alkenyl, (xviii) (aryl) alkynyl, (xix) heterocyclic, ( xx) (heterocyclic) alkyl, (xxi) (heterocyclic) alkenyl, (xxii) (heterocyclic) alkynyl, (xxiii) -C (= O) -R 14 , (xxiv) -C (= S) -R 14 , ( xxv) -S (O) 2 -R 14 and (xxvi) hydroxyl hernia;

или когато Z e -C(R37a)(R37b)-N(R37c)-, тогава N(R37c) и R14, взети заедно, са азидогрупа;or when Z is -C (R 37a ) (R 3 7b) -N (R 3 7c) -, then N (R 37c ) and R 14 taken together are an azid group;

или когато Z е -C(R37a)(R37b)-N(O)(R37c)-, тогава N(O)(R37c) иor when Z is -C (R 37a ) (R 37b ) -N (O) (R 37c ) -, then N (O) (R 37c ) and

R14, взети заедно, са N-окислен 3-7-членен хетероциклен пръстен, съдържащ най-малко един N-окислен пръстенен азотен атом;R 14 taken together are an N-oxidized 3-7 membered heterocyclic ring containing at least one N-oxidized ring nitrogen atom;

или когато Z е -C(R37a)(OR37c)-, -C(R37a)(SR37c)- илиor when Z is -C (R 37a ) (OR 37c ) -, -C (R 37a ) (SR 37c ) - or

-C(R37a)(N(R37b)(R37c))-, тогава R37a, R14 и въглеродният атом, с който са свързани, взети заедно образуват циклопентилов, циклопентенилов, циклохексилов или циклохексенилов пръстен;-C (R 37a ) (N (R 37b ) (R 37c )) - then R 37a , R 14 and the carbon atom to which they are bonded together form a cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl or cyclohexenyl ring;

R15 е избран от групата, включваща (i) водород, (ii) хидрокси, (iii) амино, (iv) СГС12 алкил, (ν) халоалкил, (vi) С2-С12 алкенил, (vii) халоалкенил, (viii) циклоалкил, (ix) (циклоалкил)алкил, (х) (циклоалкил)-алкенил, (xi) циклоалкенил, (xii) (циклоалкенил)алкил, (xiii) (циклоалкенил)алкенил, (xiv) арил, (xv) (арил) алкил, (xvi) (арил) алкенил, (xvii) хетероциклен, (xviii) (хетероциклен)алкил и (xix) (хетероциклен)алкенил;R 15 is selected from the group consisting of (i) hydrogen, (ii) hydroxy, (iii) amino, (iv) C 1 -C 12 alkyl, (ν) haloalkyl, (vi) C 2 -C 12 alkenyl, (vii) haloalkenyl, (viii) cycloalkyl, (ix) (cycloalkyl) alkyl, (x) (cycloalkyl) -alkenyl, (xi) cycloalkenyl, (xii) (cycloalkenyl) alkyl, (xiii) (cycloalkenyl) alkenyl, (xiv) (xv) (aryl) alkyl, (xvi) (aryl) alkenyl, (xvii) heterocyclic, (xviii) (heterocyclic) alkyl, and (xix) (heterocyclic) alkenyl;

или R3 и R4 взети заедно с атома, към който са прикачени, образуват карбоциклен или хетероциклен пръстен, съдържащ от 3 до 8 пръстенни атома;or R 3 and R 4 taken together with the atom to which they are attached form a carbocyclic or heterocyclic ring containing from 3 to 8 ring atoms;

R5 е избран от групата, включваща (а) водород, (b) -CH(R38)2, (с) -O-R40, (d) С2-С4 алкинил, (е) циклопропил, (f) циклобутил, (g) -C(=Q!)-R17 и (h) -N(R19)2, където Qx е О, S или N(R18);R 5 is selected from the group consisting of (a) hydrogen, (b) -CH (R 38 ) 2 , (c) -OR 40 , (d) C 2 -C 4 alkynyl, (e) cyclopropyl, (f) cyclobutyl , (g) -C (= Q 1) - R 17 and (h) -N (R 19 ) 2 , where Q x is O, S or N (R 18 );

R17 и R18 са независимо избрани във всеки един случай от групата, включваща водород, метил и етил;R 17 and R 18 are independently selected in each case from the group consisting of hydrogen, methyl and ethyl;

R19, R38 и R40 са независимо избрани във всеки един случай, от групата включваща (i) водород, (ii) СГС12 алкил, (iii) халоалкил, (iv) С2-С 12 алкенил, (ν) халоалкенил, (vi) циклоалкил, (vii) (циклоалкил)алкил, (viii) (циклоалкил)алкенил, (ix) циклоалкенил, (х) (циклоалкенил)алкил, (xi) (циклоалкенил)алкенил, (xii) арил, (xiii) (арил)алкил, (xiv) (арил) алкенил, (xv) хетероциклен, (xvi) (хетероциклен)алкил и (xvii) (хетероциклен)алкенил;R 19 , R 38 and R 40 are independently selected in each case from the group consisting of (i) hydrogen, (ii) C 1 -C 12 alkyl, (iii) haloalkyl, (iv) C 2 -C 12 alkenyl, (ν ) haloalkenyl, (vi) cycloalkyl, (vii) (cycloalkyl) alkyl, (viii) (cycloalkyl) alkenyl, (ix) cycloalkenyl, (x) (cycloalkenyl) alkyl, (xi) (cycloalkenyl) alkenyl, (xii) aryl, (xii) aryl, (xii) aryl, (xiii) (aryl) alkyl, (xiv) (aryl) alkenyl, (xv) heterocyclic, (xvi) (heterocyclic) alkyl, and (xvii) (heterocyclic) alkenyl;

Y е избран от групата, включваща (а) водород, (Ь) СГС5 алкил, (с) СГС5 халоалкил, (d) С2-С5 алкенил, (е) С2-С5 халоалкенил, (f) С2-С5 алкинил, (g) С3-С5 циклоалкил, (h) С3-С5 циклоалкил-СрДО-Сз-алкил, (i) С5 циклоалкенил, (j) С5 циклоалкенил-СрДО-Сз-алкил, (k) С5 циклоалкенил-С2-до-С3-алкенил, (1) -(CHR39)nOR2o, (m) -CH(OR20)-CH2(OR20), (n) -(CHR39)nSR21, (ο) -(CHR39)nCN, (ρ) -(CHR39)nN3, (q) фенил, (г) халозаместен фенил, (s) -(CHR39)nC(=Q2)R22, (t) -(CHR39)nN(=Q3), (u) -N(O)=CHCH3, (v) -(CHR39)nNR23R24, (w) хало и (x) хетероциклен пръстен, съдържащ от 3 до 6 пръстенни атома;Y is selected from the group consisting of (a) hydrogen, (b) C 1 -C 5 alkyl, (c) C 1 -C 5 haloalkyl, (d) C 2 -C 5 alkenyl, (f) C 2 -C 5 haloalkenyl, (f ) C2-C5 alkynyl, (g) C3-C5 cycloalkyl, (h) C3-C5 cycloalkyl-SrDO-C-alkyl, (i) C 5 cycloalkenyl, (j) C5 cycloalkenyl-SrDO-C-alkyl, (k ) C5 cycloalkenyl-C 2 -to-C 3 -alkenyl, (1) - (CHR 3 9) n OR 2 o, (m) -CH (OR 20) -CH 2 (OR 20), (n) - ( CHR 39 ) n SR 21 , (ο) - (CHR 39 ) n CN, (ρ) - (CHR 3 9) n N 3 , (q) phenyl, (d) halosubstituted phenyl, (s) - (CHR39) n C (= Q 2 ) R22, (t) - (CHR 39 ) n N (= Q 3 ), (u) -N (O) = CHCH 3 , (v) - (CHR 39 ) n NR23R24, (w) halo and (x) a heterocyclic ring containing from 3 to 6 ring atoms;

където η е 0, 1 или 2; Q2 е О, S, NR25 или CHR26; и Q3 е NR41 или CHR42;where η is 0, 1 or 2; Q 2 is O, S, NR25 or CHR 2 6; and Q 3 is NR 41 or CHR 42 ;

R2q във всеки един случай е независимо (i) водород, (п) метил, (iii) етил, (iv) н-пропил, (ν) изопропил, (vi) СГС3 халоалкил, (vii) винил, (viii) пропенил, (ix) изопропенил, (х) алил, (xi) С2-Сз халоалкенил, (хп) амино, (xiii) -NHCH3, (xiv) -N(CH3)2, (xv) -NHCH2CH3, (xvi) -N(CH3)(CH2CH3), (xvii) -N(CH2CH3)2 или (xviii) -N(=CH2);R 2 q in each case is independently (i) hydrogen, (n) methyl, (iii) ethyl, (iv) n-propyl, (ν) isopropyl, (vi) C 1 -C 3 haloalkyl, (vii) vinyl, (viii) propenyl, (ix) isopropenyl, (x) allyl, (xi) C 2 -C 3 haloalkenyl, (xn) amino, (xiii) -NHCH 3, (xiv) -N (CH 3 ) 2 , (xv) - NHCH2CH3, (xvi) -N (CH 3) (CH 2 CH 3), (xvii) -N (CH 2 CH 3) 2 or (xviii) -N (= CH 2);

R2ie (i) водород, (ii) метил, (iii) етил, (iv) н-пропил, (v) изопропил, (vi) Q-C3 халоалкил, (vii) винил, (viii) пропенил, (ix) изопропенил, (x) алил или (xi) C2-C3 халоалкенил;R 2i is (i) hydrogen, (ii) methyl, (iii) ethyl, (iv) n-propyl, (v) isopropyl, (vi) Q-C3 haloalkyl, (vii) vinyl, (viii) propenyl, (ix ) isopropenyl, (x) allyl or (xi) C 2 -C 3 haloalkenyl;

I R-22 (i) водород, (ii) метил, (iii) етил, (iv) н-пропил, (v) изопропил, (vi) хидрокси, (vii) тиол, (viii) метокси, (ix) етокси, (x) н-пропокси, (xi) изопропокси, (xii) циклопропилокси, (xiii) метилтио, (xiv) етилтио, (xv) н-пропилтио, (xvi) изопропилтио, (xvii) циклопропилтио, (xviii) винил, (xix) пропенил, (xx) изопропенил, (xxi) алил, (xxii) -N(R28a)(R28b), (xxiii) -CH2R29, (xxiv) аминометил, (xxv) хидроксиметил, (xxvi) тиолметил, (xxvii) -NHNH2, (xxviii) -N(CH3)NH2 или © (xxix) -NHNH(CH3);I R-22 (i) hydrogen, (ii) methyl, (iii) ethyl, (iv) n-propyl, (v) isopropyl, (vi) hydroxy, (vii) thiol, (viii) methoxy, (ix) ethoxy , (x) n-propoxy, (xi) isopropoxy, (xii) cyclopropyloxy, (xiii) methylthio, (xiv) ethylthio, (xv) n-propylthio, (xvi) isopropylthio, (xvii) cyclopropylthio, (xviii) vinyl, (xix) propenyl, (xx) isopropenyl, (xxi) allyl, (xxii) -N (R 28a ) (R 28b ), (xxiii) -CH 2 R 29 , (xxiv) aminomethyl, (xxv) hydroxymethyl, (xxvi) ) thiolmethyl, (xxvii) -NHNH 2 , (xxviii) -N (CH 3 ) NH 2 or © (xxix) -NHNH (CH 3 );

R23 и R39 са независимо водород или метил;R 23 and R 39 are independently hydrogen or methyl;

R41 и R42 са независимо водород, метил или етил;R 41 and R 42 are independently hydrogen, methyl or ethyl;

R24 е избран от групата, включваща (i) водород, (ii) СГС4 алкил, (iii) С2-С4 алкенил, (iv) С2-С4 алкинил, (ν) циклопропил, (vi) -C(=Q4)-R3q, (v) -OR31 и (vi) -N(R32)2, където Q4 e O, S или N(R33);R 24 is selected from the group consisting of (i) hydrogen, (ii) C 1 -C 4 alkyl, (iii) C 2 -C 4 alkenyl, (iv) C 2 -C 4 alkynyl, (ν) cyclopropyl, (vi) -C (= Q 4 ) -R 3 q, (v) -OR 31 and (vi) -N (R 32 ) 2 , where Q 4 is O, S or N (R 33 );

φφ

R25 е водород, хидрокси, метил, етил, амино, -CN или -NO2;R 25 is hydrogen, hydroxy, methyl, ethyl, amino, -CN or -NO 2 ;

R26 групата е водород, метил или етил;The R 26 group is hydrogen, methyl or ethyl;

R28a водород, хидрокси, метил, етил, амино, -NHCH3, -N(CH3)2, метокси, етокси или -CN;R 28a is hydrogen, hydroxy, methyl, ethyl, amino, -NHCH 3 , -N (CH 3 ) 2 , methoxy, ethoxy or -CN;

R28b е водород, метил или етил;R 28b is hydrogen, methyl or ethyl;

или R28a, R28b и азотът, с който са свързани, взети заедно представляват азетидинил;or R 28a , R 28b and the nitrogen to which they are bonded together represent azetidinyl;

R29 групата е водород, хидрокси, тиол, метил, етил, амино, метокси, етокси, метилтио, етилтио, метиламино или етиламин;The R 29 group is hydrogen, hydroxy, thiol, methyl, ethyl, amino, methoxy, ethoxy, methylthio, ethylthio, methylamino or ethylamine;

R30 групата е водород, метил, етил, -OR34, -SR34, -N(R35)2, -NHOH, -NHNH2, -N(CH3)NH2 или -N(CH2CH3)NH2;The R 30 group is hydrogen, methyl, ethyl, -OR34, -SR34, -N (R 35 ) 2 , -NHOH, -NHNH 2 , -N (CH 3 ) NH 2 or -N (CH 2 CH 3 ) NH 2 ;

R31 и R32 заместителите във всеки един случай са независимо водород, метил или етил;R 31 and R 32 in each case are independently hydrogen, methyl or ethyl;

R33 групата е водород, хидрокси, метил, етил, амино, -CN или -NO2;The R33 group is hydrogen, hydroxy, methyl, ethyl, amino, -CN or -NO 2 ;

R34 групата е метил или етил;The R34 group is methyl or ethyl;

R35 групата е независимо водород, метил или етил;The R35 group is independently hydrogen, methyl or ethyl;

при условие, че когато Q2 е CHR26, тогава R22 е избран от групата, включваща водород, -СН3, -С2Н5, -С3Н7, -ОСН3, -SCH3, -О-С2Н5 и -S-C2H5, и при условие, че когато R3 и R4 са поотделно водород, тогава Y е различен от водород;provided that when Q 2 is CHR 26 then R 22 is selected from the group consisting of hydrogen, -CH 3 , -C 2 H 5 , -C 3 H 7 , -OCH 3 , -SCH 3 , -O-C 2 H 5 and -SC 2 H 5 , and provided that when R 3 and R 4 are each hydrogen, then Y is other than hydrogen;

R6 и R7 са избрани независимо от групата, включваща (а) водород, (Ь) СГС12 алкил, (с) С2-С12 алкенил, (d) циклоалкил, (е) (циклоалкил)алкил, (f) (циклоалкил)алкенил, (g) циклоалкенил, (h) (циклоалкенил)алкил, (i) (циклоалкенил)алкенил, (j) арил, (к) (арил)алкил, (1) (арил)алкенил, (т) хетероциклен, (п) (хетероциклен)алкил и (о) (хетероциклен)алкенил; иR 6 and R 7 are independently selected from the group consisting of (a) hydrogen, (b) C 1 -C 12 alkyl, (c) C 2 -C 12 alkenyl, (d) cycloalkyl, (e) (cycloalkyl) alkyl, ( f) (cycloalkyl) alkenyl, (g) cycloalkenyl, (h) (cycloalkenyl) alkyl, (i) (cycloalkenyl) alkenyl, (j) aryl, (k) (aryl) alkyl, (1) (aryl) alkenyl, ( m) heterocyclic, (n) (heterocyclic) alkyl and (o) (heterocyclic) alkenyl; and

R8,R9 и R10 са избрани независимо от групата, включваща (а) водород, (Ь) СГС6 алкил, (с) С2-С6 алкенил, (d) С3-С6 циклоалкил, (е) Сз-С6 циклоалкенил и (f) флуор при условие, че общият брой атоми, различни от водород, във всеки от Rg, R9 и Rio е 6 или помалко.R 8 , R 9 and R 10 are independently selected from the group consisting of (a) hydrogen, (b) C 1 -C 6 alkyl, (c) C 2 -C 6 alkenyl, (d) C 3 -C 6 cycloalkyl, ( f) C 3 -C 6 cycloalkenyl and (f) fluorine, provided that the total number of atoms other than hydrogen in each of R 8, R 9 and R 10 is 6 or less.

Предпочитани съединения от изобретението са съединения, притежаващи относителната стереохимия, показана с формула II:Preferred compounds of the invention are compounds having the relative stereochemistry shown by formula II:

II или техни фармацевтично приемливи соли, естери или пролекарства, където Rx, R2, R3, R4, R5, R6> R7> Rs> R9> Rio> X и Y са според дефинираното по-горе и където R3 и R4 са различни.II or their pharmaceutically acceptable salts, esters or prodrugs, wherein R x , R 2 , R 3 , R 4 , R 5, R 6> R 7> R s> R 9> R 10> X and Y are as defined above and where R 3 and R 4 are different.

Други предпочитани съединения от изобретението са съединения, притежаващи относителната стереохимия, показана с формула III:Other preferred compounds of the invention are compounds having the relative stereochemistry shown by formula III:

или техни фармацевтично приемливи соли, естери или пролекарства, където R15 R2, r3, r4, r5, R6, R7, r8> r9> rio> X и Y са според дефинираното по-горе и където R3 и R4 са различни.or pharmaceutically acceptable salts, esters or prodrugs thereof, wherein R 15 R 2 , r 3, r 4, r 5, R 6, R 7, r 8> r 9> r io> X and Y are as defined above and where R 3 and R 4 are different.

Други предпочитани съединения от изобретението са съединения, притежаващи формула I, или II, или III, или техни фармацевтично приемливи соли, естери или пролекарства, където Rt е според дефинираното по-горе;Other preferred compounds of the invention are compounds having formula I or II or III, or pharmaceutically acceptable salts, esters or prodrugs thereof, wherein R t is as defined above;

-X-R2 е R2-C(=O)-NH-, R2-NH-C(=O)-, R2-NH-SO2- или R2-SO2NH-, където R2 е СГС3 нисш алкил, хало СГС3 нисш алкил, С2-С3 алкенил или хало С2-С3 алкенил, или -X-R2 е-XR 2 is R 2 -C (= O) -NH-, R 2 -NH-C (= O) -, R 2 -NH-SO 2 - or R 2 -SO 2 NH-, where R 2 is C C 1 -C 3 lower alkyl, halo C 1 -C 3 lower alkyl, C 2 -C 3 alkenyl or halo C 2 -C 3 alkenyl, or -XR 2 is

където Y] е -СН2-, -О-, -S- или -NH- и Y2 е -С(=О)- или -C(Raa)(Rbb)-, където Raa и Rbb са избрани независимо от групата, включваща водород, СГС3 нисш алкил, хидроксиметил, 1-хидроксиетил, 2хидроксиетил, аминометил, 1-аминоетил, 2-аминоетил, тиолметил, 1тиолетил, 2-тиолетил, метоксиметил, N-метиламинометил и метилтиометил;where Y] is -CH 2 -, -O-, -S- or -NH- and Y 2 is -C (= O) - or -C (R aa ) (R bb ) -, where R aa and R bb are independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 3 lower alkyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, aminomethyl, 1-aminoethyl, 2-aminoethyl, thiomethyl, 1-thiolethyl, 2-thiolethyl, methoxymethyl, N-methylaminomethyl;

R3 и R4 са независимо избрани от водород, хетероциклен и -ZR14, където Z и R14 са дефинирани както по-горе и където единият от R3 и R4 е различен от водород;R 3 and R 4 are independently selected from hydrogen, heterocyclic and -ZR 14 , wherein Z and R 14 are as defined above and where one of R 3 and R 4 is other than hydrogen;

R5 е водород или нисш алкил;R 5 is hydrogen or lower alkyl;

R6 и R7 са независимо водород или нисш алкил;R 6 and R 7 are independently hydrogen or lower alkyl;

R8 и R9 са независимо водород, флуоро или нисш алкил;R 8 and R 9 are independently hydrogen, fluoro or lower alkyl;

R10 е водород, флуоро или нисш алкил; иR 10 is hydrogen, fluoro or lower alkyl; and

Y е С2-С5 алкенил, С2-С5 халоалкенил, -C(=Q2)R22, -N(=Q3), -N(O)=CHCH3, -NR23R24 или хетероциклен пръстен, съдържащ от 3 до 6 пръстенни атома, където R22, R23> R24> Q2 и Q3 ca дефинирани както по-горе.Y is C 2 -C 5 alkenyl, C 2 -C 5 haloalkenyl, -C (= Q 2 ) R 22 , -N (= Q 3 ), -N (O) = CHCH 3 , -NR 23 R 24 or heterocyclic a ring containing from 3 to 6 ring atoms, wherein R 22 , R 2 3> R 2 4> Q 2 and Q 3 are as defined above.

Повече предпочитани съединения от изобретението са съединения, притежаващи формула I, или II, или III, или техни сол, естер или пролекарство, където R] е дефиниран както по-горе;More preferred compounds of the invention are compounds having formula I or II or III or a salt, ester or prodrug thereof, wherein R 1 is as defined above;

-X-R2 е R2-C(=O)-NH-, R2-NH-C(=O)-, R2-NH-SO2- или R2-SO2NH-, където R2 е СГС3 нисш алкил, хало СГС3 нисш алкил, С2-С3 алкенил или хало С2-С3 алкенил, или -X-R2 е-XR 2 is R 2 -C (= O) -NH-, R 2 -NH-C (= O) -, R 2 -NH-SO 2 - or R 2 -SO 2 NH-, where R 2 is C C 1 -C 3 lower alkyl, halo C 1 -C 3 lower alkyl, C 2 -C 3 alkenyl or halo C 2 -C 3 alkenyl, or -XR 2 is

където Yj е -СН2- и Y2 е -С(=О)- или -C(Raa)(Rbb)-, където Raa и Rbb са избрани независимо от групата, включваща водород, СГС3 нисш алкил, хидроксиметил, 1-хидроксиетил и 2-хидроксиетил;where Yj is -CH 2 - and Y 2 is -C (= O) - or -C (R aa ) (R bb ) -, where R aa and R bb are independently selected from the group consisting of hydrogen, C G C 3 lower alkyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl and 2-hydroxyethyl;

R3 и R4 са независимо избрани от водород, хетероциклен и -ZR14, където Z и R14 са дефинирани както по-горе и където единият от R3 и R4 е различен от водород;R 3 and R 4 are independently selected from hydrogen, heterocyclic and -ZR 14 , wherein Z and R 14 are as defined above and where one of R 3 and R 4 is other than hydrogen;

R5 е водород или нисш алкил;R 5 is hydrogen or lower alkyl;

R6 и R7 са независимо водород или нисш алкил;R 6 and R 7 are independently hydrogen or lower alkyl;

R8 и R9 са независимо водород или нисш алкил;R 8 and R 9 are independently hydrogen or lower alkyl;

R10 е водород или нисш алкил; иR 10 is hydrogen or lower alkyl; and

Y е С2-С5 алкенил, С2-С5 халоалкенил, -C(=Q2)R22, -N(=Q3),Y is C 2 -C 5 alkenyl, C 2 -C 5 haloalkenyl, -C (= Q 2 ) R 22 , -N (= Q 3 ),

-N(O)=CHCH3 или хетероциклен пръстен, съдържащ 5 пръстенни атома и съдържащ също така една или две двойни връзки, където R22, Q2 и Q3 са дефинирани както по-горе.-N (O) = CHCH 3 or a heterocyclic ring containing 5 ring atoms and also containing one or two double bonds, wherein R 22, Q 2 and Q 3 are as defined above.

Още повече предпочитани съединения от изобретението са съединения, притежаващи формула I, или II, или III, или техни фармацевтично приемливи сол, естер или пролекарство, където R] е дефиниран както по-горе;Even more preferred compounds of the invention are compounds having formula I or II or III or a pharmaceutically acceptable salt, ester or prodrug thereof, wherein R 1 is as defined above;

-X-R2 е R2-C(=O)-NH-, R2-NH-C(=O)-, R2-NH-SO2- или R2-SO2NH-, където R2 е CrC3 нисш алкил, хало СГС3 нисш алкил, С2-С3 алкенил или хало СГС3 алкенил, или -X-R2 е-XR 2 is R 2 -C (= O) -NH-, R 2 -NH-C (= O) -, R 2 -NH-SO 2 - or R 2 -SO 2 NH-, where R 2 is C r is C 3 lower alkyl, halo C 1 -C 3 lower alkyl, C 2 -C 3 alkenyl or halo C 1 -C 3 alkenyl, or -XR 2 is

Y2 където Yi е -СН2- и У2 е -С(=О)- или -C(Raa)(Rbb)- където Raa и Rbb са избрани независимо от групата, включваща водород, СГС3 нисш алкил, хидроксиметил, 1-хидроксиетил и 2-хидроксиетил; Y 2 where Y 1 is -CH 2 - and Y 2 is -C (= O) - or -C (R aa ) (R bb ) - where R aa and R bb are independently selected from the group consisting of hydrogen, C G C 3 lower alkyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl and 2-hydroxyethyl;

R3 и R4 са независимо избрани от водород, хетероциклен и -Z-R14, където Z и R14 са дефинирани както по-горе и където единият от R3 и R4 е различен от водород;R 3 and R 4 are independently selected from hydrogen, heterocyclic and -ZR 14 , wherein Z and R 14 are as defined above and where one of R 3 and R 4 is other than hydrogen;

R5 е водород или нисш алкил;R 5 is hydrogen or lower alkyl;

R6 и R7 са независимо водород или нисш алкил;R 6 and R 7 are independently hydrogen or lower alkyl;

R8 и R9 са независимо водород или нисш алкил;R 8 and R 9 are independently hydrogen or lower alkyl;

R10 е водород или нисш алкил; иR 10 is hydrogen or lower alkyl; and

Y е С2-С5 алкенил, С2-С5 халоалкенил или хетероциклен пръстен, съдържащ 5 пръстенни атома съдържащ също така една или две двойни връзки.Y is a C 2 -C 5 alkenyl, C 2 -C 5 haloalkenyl or heterocyclic ring containing 5 ring atoms also containing one or two double bonds.

По-силно предпочитани съединения от изобретението са съединения, притежаващи формула I, или II, или III, или техни фармацевтично приемливи сол, естер или пролекарство, където Ri е -СО2Н;More preferred compounds of the invention are compounds having formula I or II or III or a pharmaceutically acceptable salt, ester or prodrug thereof, wherein R 1 is -CO 2 H;

-X-R2 е R2-C(=O)-NH-, R2-NH-C(=O)-, R2-NH-SO2- или R2-SO2NH-, където R2 е CrC3 нисш алкил или хало СгС3 нисш алкил;-XR 2 is R 2 -C (= O) -NH-, R 2 -NH-C (= O) -, R 2 -NH-SO 2 - or R 2 -SO 2 NH-, where R 2 is C rC 3 lower alkyl or halo C 1 -C 3 lower alkyl;

R3 и R4 са независимо избрани от водород, хетероциклен и -ZR14, където Z и R14 са дефинирани както по-горе и където единият от R3 и R4 е различен от водород;R 3 and R 4 are independently selected from hydrogen, heterocyclic and -ZR 14 , wherein Z and R 14 are as defined above and where one of R 3 and R 4 is other than hydrogen;

R5 е водород или нисш алкил;R 5 is hydrogen or lower alkyl;

R6 и R7 са независимо водород или нисш алкил;R 6 and R 7 are independently hydrogen or lower alkyl;

R8 и R9 са независимо водород или нисш алкил;R 8 and R 9 are independently hydrogen or lower alkyl;

R10 е водород или нисш алкил; иR 10 is hydrogen or lower alkyl; and

Y е С2-С5 алкенил, С2-С5 халоалкенил или хетероциклен пръстен, съдържащ 5 пръстенни атома и съдържащ също така една или две двойни връзки.Y is a C 2 -C 5 alkenyl, C 2 -C 5 haloalkenyl or heterocyclic ring containing 5 ring atoms and also containing one or two double bonds.

Особено силно предпочитани съединения от изобретението са съединения, притежаващи формула I, или II, или III, или техни фармацевтично приемливи сол, естер или пролекарство, където R] е -СО2Н;Particularly highly preferred compounds of the invention are compounds having formula I or II or III or a pharmaceutically acceptable salt, ester or prodrug thereof, wherein R 1 is -CO 2 H;

-X-R2 е R2-C(=O)-NH-, R2-NH-C(=O)-, R2-NH-SO2- или R2-SO2NH-, където R2 е CrC3 нисш алкил или хало СГС3 нисш алкил;-XR 2 is R 2 -C (= O) -NH-, R 2 -NH-C (= O) -, R 2 -NH-SO 2 - or R 2 -SO 2 NH-, where R 2 is C r C 3 lower alkyl or halo C 1 -C 3 lower alkyl;

R4 е водород или нисш алкил и R3 е хетероциклен или -Z-R14, където Z и R14 са дефинирани както по-горе;R 4 is hydrogen or lower alkyl and R 3 is heterocyclic or -ZR 14 , wherein Z and R 14 are as defined above;

R5 е водород;R 5 is hydrogen;

R6 и R7 са водород;R 6 and R 7 are hydrogen;

R8 и R9 са водород;R 8 and R 9 are hydrogen;

R10 е водород; иR 10 is hydrogen; and

Y е С2-С5 алкенил, С2-С5 халоалкенил или хетероциклен пръстен, съдържащ 5 пръстенни атома и съдържащ също така една или две двойни връзки.Y is a C 2 -C 5 alkenyl, C 2 -C 5 haloalkenyl or heterocyclic ring containing 5 ring atoms and also containing one or two double bonds.

Други особено силно предпочитани съединения от изобретението са съединения, притежаващи формула I, или II, или III,Other particularly highly preferred compounds of the invention are compounds having formula I or II or III,

или техни фармацевтично приемливи сол, естер или пролекарство, където Rj е -СО2Н;or a pharmaceutically acceptable salt, ester or prodrug thereof, wherein R 1 is -CO 2 H;

-X-R2 е R2-C(=O)-NH-, R2-NH-C(=O)-, R2-NH-SO2- или R2-SO2NH-, където R2 е CrC3 нисш алкил или хало СГС3 нисш алкил;-XR 2 is R 2 -C (= O) -NH-, R 2 -NH-C (= O) -, R 2 -NH-SO 2 - or R 2 -SO 2 NH-, where R 2 is C r C 3 lower alkyl or halo C 1 -C 3 lower alkyl;

R4 е водород или нисш алкил и R3 е (а) хетероциклен, (Ь) алкил, (с) циклоалкил, (d) циклоалкилалкил, (е) алкенил, (f) алкинил, (g) -C(=O)-R14, (h) -C(R37a)(OR37c)-R14 или (i) -C(R37a)(R37b)N(O)(R37c)Ri4, където R14 e (i) алкил, (ii) циклоалкил, (iii) циклоалкилалкил, (iv) алкенил, (v) халоалкил, (vi) халоалкенил, (vii) арил, (viii) арилалкил, (ix) хетероциклен, (x) (хетероциклен)алкил, (xi) хидроксиалкил, (xii) алкоксиалкил, (xiii) цианоалкил, (xiv) (R37aO)-(O=)C-3aMecTeH алкил или (xv) (R37aO)2-P(=O)-3aMecTeH алкил;R 4 is hydrogen or lower alkyl and R 3 is (a) heterocyclic, (b) alkyl, (c) cycloalkyl, (d) cycloalkylalkyl, (e) alkenyl, (f) alkynyl, (g) -C (= O) -R 14 , (h) -C (R 37a ) (OR 37c ) -R 14 or (i) -C (R 37a ) (R 37b ) N (O) (R 37c ) Ri 4 , where R 14 is ( i) alkyl, (ii) cycloalkyl, (iii) cycloalkylalkyl, (iv) alkenyl, (v) haloalkyl, (vi) haloalkenyl, (vii) aryl, (viii) arylalkyl, (ix) heterocyclic, (x) (heterocyclic) alkyl, (xi) hydroxyalkyl, (xii) alkoxyalkyl, (xiii) cyanoalkyl, (xiv) (R 37a O) - (O =) C-3aMecTeH alkyl or (xv) (R 37a O) 2 -P (= O) -3aMecTeH alkyl;

R37a и R37b са избрани независимо от групата, включваща (i) водород, (ii) нисш алкил и (iii) нисш алкенил; и R37ce водород, (ii) нисш алкил или (iii) нисш алкенил;R 37a and R 37b are independently selected from the group consisting of (i) hydrogen, (ii) lower alkyl and (iii) lower alkenyl; and R 37c is hydrogen, (ii) lower alkyl or (iii) lower alkenyl;

R5 е водород;R 5 is hydrogen;

R6 и R7 са водород;R 6 and R 7 are hydrogen;

R8 и R9 са водород;R 8 and R 9 are hydrogen;

R10 е водород; иR 10 is hydrogen; and

Y е С2-С5 алкенил, С2-С5 халоалкенил или хетероциклен пръстен, съдържащ 5 пръстенни атома и съдържащ също така една или две двойни връзки.Y is a C 2 -C 5 alkenyl, C 2 -C 5 haloalkenyl or heterocyclic ring containing 5 ring atoms and also containing one or two double bonds.

Най-силно предпочитани съединения от изобретението са съединения, притежаващи формула I, или II, или III, или техни фармацевтично приемливи сол, естер или пролекарство, където Rj е -СО2Н;Most preferred compounds of the invention are compounds having formula I or II or III or a pharmaceutically acceptable salt, ester or prodrug thereof, wherein R 1 is -CO 2 H;

-X-R2 е R2-C(=O)-NH-, R2-NH-C(=O)-, R2-NH-SO2- или R2-SO2NH-, където R2 е СГС3 нисш алкил или хало СГС3 нисш алкил;-XR 2 is R 2 -C (= O) -NH-, R 2 -NH-C (= O) -, R 2 -NH-SO 2 - or R 2 -SO 2 NH-, where R 2 is C D C3 loweralkyl or halo C D C 3 lower alkyl;

R4 е водород и R3 е (а) хетероциклен, (Ь) алкил или (с) -C(R37a)(OR37c)-Ri4, където R14 е (i) алкил, (п) циклоалкил, (iii) циклоалкилалкил, (iv) алкенил, (ν) халоалкил, (vi) халоалкенил, (vii) арил, (viii) арилалкил, (ix) хетероциклен, (х) (хетероциклен)алкил, (xi) хидроксиалкил, (xii) алкоксиалкил, (xiii) цианоалкил, (xiv) (R37aO)-(=O)C-3aMecTeH алкил или (xv) (R37aO)2-P(=O)-3aMecTeH алкил;R 4 is hydrogen and R 3 is (a) heterocyclic, (b) alkyl or (c) -C (R 37a ) (OR 37c ) -Ri 4 , where R 14 is (i) alkyl, (n) cycloalkyl, ( iii) cycloalkylalkyl, (iv) alkenyl, (ν) haloalkyl, (vi) haloalkenyl, (vii) aryl, (viii) arylalkyl, (ix) heterocyclic, (x) (heterocyclic) alkyl, (xi) hydroxyalkyl, (xii) alkoxyalkyl, (xiii) cyanoalkyl, (xiv) (R 37a O) - (= O) C-3aMecTeH alkyl or (xv) (R 37a O) 2 -P (= O) -3aMecTeH alkyl;

R37a и R37b са избрани независимо от групата, включваща (i) водород, (п) нисш алкил и (iii) нисш алкенил; иR 37a and R 37b are independently selected from the group consisting of (i) hydrogen, (n) lower alkyl and (iii) lower alkenyl; and

Кз7с е водород, (п) СГС3 нисш алкил или (iii) алил;Kz7s is hydrogen, (ii) C D C 3 lower alkyl or (iii) allyl;

R5 е водород;R 5 is hydrogen;

R6 и R7 са водород;R 6 and R 7 are hydrogen;

R8 и R9 са водород;R 8 and R 9 are hydrogen;

R10 е водород; иR 10 is hydrogen; and

Y е С2-С5 алкенил, С2-С5 халоалкенил или хетероциклен пръстен, съдържащ 5 пръстенни атома и съдържащ също така една или две двойни връзки.Y is a C 2 -C 5 alkenyl, C 2 -C 5 haloalkenyl or heterocyclic ring containing 5 ring atoms and also containing one or two double bonds.

Други най-силно предпочитани съединения от изобретението са съединения, притежаващи формула I, или II, или III, или техни фармацевтично приемливи сол, естер или пролекарство, където Rj е -СО2Н;Other most preferred compounds of the invention are compounds having formula I or II or III or a pharmaceutically acceptable salt, ester or prodrug thereof, wherein R 1 is -CO 2 H;

-X-R2 е R2-C(=O)-NH- или R2-SO2-NH-, където R2 е СГС3 нисш алкил или хало СГС3 нисш алкил;-XR 2 is R 2 -C (= O) -NH- or R 2 -SO 2 -NH-, where R 2 is C 1 -C 3 lower alkyl or halo C 1 -C 3 lower alkyl;

R4 е водород и R3 е (а) хетероциклен, (Ь) алкил или (с) -C(R37a)(OR37c)-R14, където R14 е (i) нисш алкил, (ii) нисш алкенил, (iii) хидрокси-заместен нисш алкил или (iv) алкокси-заместен нисш алкил;R 4 is hydrogen and R 3 is (a) heterocyclic, (b) alkyl or (c) -C (R 37a ) (OR 37c ) -R 14 , where R 14 is (i) lower alkyl, (ii) lower alkenyl , (iii) hydroxy-substituted lower alkyl or (iv) alkoxy-substituted lower alkyl;

&37а е (i) водород, (ii) нисш алкил или (iii) нисш алкенил; и37a is (i) hydrogen, (ii) lower alkyl or (iii) lower alkenyl; and

К-37с е (i) водород, (ii) СГС3 нисш алкил или (iii) алил;K-37c is (i) hydrogen, (ii) C D C 3 lower alkyl or (iii) allyl;

R5 е водород;R 5 is hydrogen;

R6 и R7 са водород;R 6 and R 7 are hydrogen;

R8 и R9 са водород;R 8 and R 9 are hydrogen;

R10 е водород; иR 10 is hydrogen; and

Y е С2-С5 алкенил, С2-С5 халоалкенил или хетероциклен пръстен, съдържащ 5 пръстенни атома и съдържащ също така една или две двойни връзки.Y is a C 2 -C 5 alkenyl, C 2 -C 5 haloalkenyl or heterocyclic ring containing 5 ring atoms and also containing one or two double bonds.

Други най-силно предпочитани съединения от изобретението са съединения, притежаващи формула I, или II, или III, или техни фармацевтично приемливи сол, естер или пролекарство, където Ri е -СО2Н;Other most preferred compounds of the invention are compounds having formula I or II or III or a pharmaceutically acceptable salt, ester or prodrug thereof, wherein R 1 is -CO 2 H;

-X-R2 е R2-C(=O)-NH- или R2-SO2-NH-, където R2 е СГС3 нисш алкил или хало СГС3 нисш алкил;-XR 2 is R 2 -C (= O) -NH- or R 2 -SO 2 -NH-, where R 2 is C 1 -C 3 lower alkyl or halo C 1 -C 3 lower alkyl;

R4 е водород и R3 е -C(R37a)(OR37c)-R14, където R14 е нисш алкил или нисш алкенил;R 4 is hydrogen and R 3 is -C (R 37a ) (OR 37c ) -R 14 where R 14 is lower alkyl or lower alkenyl;

R-37a е нисш алкил или нисш алкенил; иR-37a is lower alkyl or lower alkenyl; and

R-37c е водород, С1-С3 нисш алкил или алил;R-37c is hydrogen, C1-C3 loweralkyl or allyl;

R5 е водород;R 5 is hydrogen;

R6 и R7 са водород;R 6 and R 7 are hydrogen;

R8 и R9 са водород;R 8 and R 9 are hydrogen;

R10 е водород; иR 10 is hydrogen; and

Y е С2-С5 алкенил, С2-С5 халоалкенил или хетероциклен пръстен, съдържащ 5 пръстенни атома и съдържащ също така една или две двойни връзки.Y is a C 2 -C 5 alkenyl, C 2 -C 5 haloalkenyl or heterocyclic ring containing 5 ring atoms and also containing one or two double bonds.

Предпочитаните заместители Ri включват -СО2Н или естери или пролекарства на съединенията. Предпочитаните естери включватPreferred substituents R1 include -CO 2 H or esters or prodrugs of the compounds. Preferred esters include

С2-С6 нисши алкилови естери или заместени или незаместени бензилови естери. Предпочитаните заместители Rx също така включват -S(O)2NHC(=O)R11, където Rn е дефиниран както по-горе.With 2 -C 6 lower alkyl esters or substituted or unsubstituted benzyl esters. Preferred substituents R x also include -S (O) 2 NHC (= O) R 11 , where R n is as defined above.

Най-силно предпочитани заместители R] включват -СО2Н или естери или пролекарства на съединенията. Най-силно предпочитани естери включват С2-С5 нисши алкилови естери или заместени или незаместени бензилови естери.Most preferred R 1 substituents include -CO 2 H or esters or prodrugs of the compounds. Most preferred esters include C 2 -C 5 lower alkyl esters or substituted or unsubstituted benzyl esters.

Предпочитани заместители -X-R2 включват R2-C(=O)-NH-,Preferred substituents -XR 2 include R 2 -C (= O) -NH-,

алкил, хало СГС3 нисш алкил, С2-С3 алкенил или хало С2-С3 алкенил, или -X-R2 еalkyl, halo C D C 3 lower alkyl, C 2 -C 3 alkenyl or halo C 2 -C 3 alkenyl, or -XR 2

където Y! е -СН2-, -О-, -S- или -NH- и Y2 е -С(=О)- или -C(Raa)( Rbb)-, където Raa и Rbb са избрани независимо от групата, включваща водород, СГС3 нисш алкил, хидроксиметил, 1-хидроксиетил, 2хидроксиетил, аминометил, 1-аминоетил, 2-аминоетил, тиолметил, 1тиолетил, 2-тиолетил, метоксиметил, N-метиламинометил и метил тиометил.where Y! is -CH 2 -, -O-, -S- or -NH- and Y 2 is -C (= O) - or -C (R aa ) (R bb ) -, where R aa and R bb are independently selected from the group consisting of hydrogen, C D C 3 lower alkyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, aminomethyl, 1-aminoethyl, 2-aminoethyl, tiolmetil, 1tioletil, 2-tioletil, methoxymethyl, N-methylaminomethyl and methyl thiomethyl.

Повече предпочитани заместители -X-R2 включват R2-C(=O)NH-, R2-NH-C(=0)-, R2-NH-SO2- или R2-SO2-NH-, където R2 е СГС3 нисш алкил, хало СГС3 нисш алкил, С2-С3 алкенил или хало С2-С3 алкенил, или -X-R2 еMore preferred substituents -XR 2 include R 2 -C (= O) NH-, R 2 -NH-C (= O) -, R 2 -NH-SO 2 - or R 2 -SO 2 -NH-, where R 2 is C 1 -C 3 lower alkyl, halo C 1 -C 3 lower alkyl, C 2 -C 3 alkenyl or halo C 2 -C 3 alkenyl, or -XR 2 is

където Yj е -СН2- и Υ2 е -С(=О)- или -C(Raa)(Rbb)-, където Raa и Rbb са избрани независимо от групата, включваща водород, СГС3 нисш алкил, хидроксиметил, 1-хидроксиетил и 2-хидроксиетил.where Yj is -CH 2 - and Υ 2 is -C (= O) - or -C (R aa ) (R bb ) -, where R aa and R bb are independently selected from the group consisting of hydrogen, C G C 3 lower alkyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl and 2-hydroxyethyl.

Още повече предпочитани заместители-Х^2 включват R2-C(=O)-NH-, R2-NH-C(=O)-, R2-NH-SO2- или R2-SO2-NH-, където R2 е CrC3 нисш алкил, хало СГС3 нисш алкил, С2-С3 алкенил или хало С2-С3 алкенил.Even more preferred substituents-X ^ 2 include R 2 -C (= O) -NH-, R 2 -NH-C (= O) -, R 2 -NH-SO 2 - or R 2 -SO 2 -NH- wherein R 2 is C r C 3 lower alkyl, halo C 1 -C 3 lower alkyl, C 2 -C 3 alkenyl or halo C 2 -C 3 alkenyl.

По-силно предпочитани заместители -X-R2 включват R2-C(=O)-NH-, R2-NH-C(=O)-, R2-NH-SO2- или R2-SO2-NH-, където R2 е Сх-С3 нисш алкил или хало С4-С3 нисш алкил.More preferred substituents -XR 2 include R 2 -C (= O) -NH-, R 2 -NH-C (= O) -, R 2 -NH-SO 2 - or R 2 -SO 2 -NH- wherein R 2 is C 1 -C 3 lower alkyl or halo C 4 -C 3 lower alkyl.

Още по-силно предпочитани заместители -X-R2 включват R2-C(=O)-NH-, R2-NH-C(=O)-, R2-NH-SO2- или R2-SO2-NH-, където R2 е CrC2 нисш алкил или хало Сх-С2 нисш алкил и по-специално, CH3-C(=O)-NH-, CF3-C(=O)-NH-, CH3-SO2-NH- или CF3-SO2-NH-.Even more preferred substituents -XR 2 include R 2 -C (= O) -NH-, R 2 -NH-C (= O) -, R 2 -NH-SO 2 - or R 2 -SO 2 -NH -, wherein R 2 is C r C 2 lower alkyl or halo C x -C 2 lower alkyl, in particular, CH 3 -C (= O) -NH-, CF 3 -C (= O) -NH-, CH 3 -SO 2 -NH- or CF 3 -SO 2 -NH-.

Предпочитаните заместители R3 и R4 са избрани независимо от групата, включваща водород, хетероциклен и -Z-R14, където Z и R14 са определени според най-обширно дефинираното преди това и където единият от R3 и R4 е различен от водород.Preferred substituents R 3 and R 4 are independently selected from the group consisting of hydrogen, heterocyclic and -ZR 14 , wherein Z and R 14 are as defined most commonly before and where one of R 3 and R 4 is other than hydrogen.

По-силно предпочитаният заместител R4 е водород или нисш алкил и R3 включва хетероциклен или -Z-R14, където Z и R14 са определени според най-обширно дефинираното преди това.The more preferred substituent R 4 is hydrogen or lower alkyl and R 3 includes heterocyclic or -ZR 14 , wherein Z and R 14 are as defined most commonly defined previously.

Още по-силно предпочитаният заместител R4 е водород или нисш алкил и R3 включва (а) хетероциклен, (Ь) алкил, (с) циклоалкил, (d) циклоалкилалкил, (е) алкенил, (f) алкинил, (g) -C(=O)-R14, (h) -C(R37a)(OR37c)-Ri4 или (i) -C(R37a)(R37b)-N(O)(R37c)R14 където R14 e (i) алкил, (ii) циклоалкил, (iii) циклоалкилалкил, (iv) алкенил, (v) халоалкил, (vi) халоалкенил, (vii) арил, (viii) арилалкил, (ix) хетероциклен, (x) (хетероциклен)алкил, (xi) хидроксиалкил, (xii) алкоксиалкил, (xiii) цианоалкил, (xiv) (R37aO)-(=O)Cзаместен алкил или (xv) (R37aO)-P(=O)-заместен алкил;More preferably, the substituent R 4 is hydrogen or lower alkyl and R 3 includes (a) heterocyclic, (b) alkyl, (c) cycloalkyl, (d) cycloalkylalkyl, (e) alkenyl, (f) alkynyl, (g) -C (= O) -R 14 , (h) -C (R 37a ) (OR 37c ) -Ri 4 or (i) -C (R 37a ) (R 37b ) -N (O) (R 37c ) R 14 wherein R 14 is (i) alkyl, (ii) cycloalkyl, (iii) cycloalkylalkyl, (iv) alkenyl, (v) haloalkyl, (vi) haloalkenyl, (vii) aryl, (viii) arylalkyl, (ix) heterocyclic, (x) (heterocyclic) alkyl, (xi) hydroxyalkyl, (xii) alkoxyalkyl, (xiii) cyanoalkyl, (xiv) (R 37a O) - (= O) substituted alkyl or (xv) (R 37a O) -P ( = O) -substituted alkyl;

R37a и R37b са избрани независимо от групата, включваща (i) водород, (ii) нисш алкил и (iii) нисш алкенил; иR 37a and R 37b are independently selected from the group consisting of (i) hydrogen, (ii) lower alkyl and (iii) lower alkenyl; and

R37c е (i) водород, (ii) нисш алкил или (iii) нисш алкенил.R 37c is (i) hydrogen, (ii) lower alkyl or (iii) lower alkenyl.

Най-силно предпочитаният заместител R4 е водород, a R3 включва (а) хетероциклен, (Ь) алкил или (с) -C(R37a)(OR37c)-R14, където R14 е (i) алкил, (ii) циклоалкил, (iii) циклоалкилалкил, (iv) алкенил, (ν) халоалкил, (vi) халоалкенил, (vii) арил, (viii) арилалкил, (ix) хетероциклен, (х) (хетероциклен)алкил, (xi) хидроксиалкил, (xii) алкоксиалкил, (xiii) цианоалкил, (xiv) (R37aO)-(=O)C-3aMecTeH алкил или (xv) (R37aO)-P(=O)-3aMecTeH алкил;The most preferred substituent R 4 is hydrogen, and R 3 includes (a) heterocyclic, (b) alkyl or (c) -C (R 37a ) (OR 37c ) -R 14 , where R 14 is (i) alkyl. (ii) cycloalkyl, (iii) cycloalkylalkyl, (iv) alkenyl, (ν) haloalkyl, (vi) haloalkenyl, (vii) aryl, (viii) arylalkyl, (ix) heterocyclic, (x) (heterocyclic) alkyl, (xi ) hydroxyalkyl, (xii) alkoxyalkyl, (xiii) cyanoalkyl, (xiv) (R 37a O) - (= O) C-3aMecTeH alkyl or (xv) (R 37a O) -P (= O) -3aMecTeH alkyl;

R37a и R37b са избрани независимо от групата, включваща (i) водород, (ii) нисш алкил и (iii) нисш алкенил; иR 37a and R 37b are independently selected from the group consisting of (i) hydrogen, (ii) lower alkyl and (iii) lower alkenyl; and

R37c е (i) водород, (ii) СГС3 нисш алкил или (iii) алил.R 37c is (i) hydrogen, (ii) C 1 -C 3 lower alkyl or (iii) allyl.

Също така най-силно предпочитаният заместител R4 е водород, a R3 включва (а) хетероциклен, (Ь) алкил или (с) -C(R37a)(OR37c)-R14, където R14 е (i) нисш алкил, (ii) нисш алкенил, (iii) хидроксизаместен нисш алкил или (iv) алкоксизаместен нисш алкил;Also, the most preferred substituent R 4 is hydrogen, and R 3 includes (a) heterocyclic, (b) alkyl or (c) -C (R 37a ) (OR 37c ) -R 14 , where R 14 is (i) lower alkyl, (ii) lower alkenyl, (iii) hydroxysubstituted lower alkyl, or (iv) alkoxysubstituted lower alkyl;

R37a е (i) водород, (ii) нисш алкил или (iii) нисш алкенил; иR 37a is (i) hydrogen, (ii) lower alkyl or (iii) lower alkenyl; and

R37c е (i) водород, (ii) СГС3 нисш алкил или (iii) алил.R 37c is (i) hydrogen, (ii) C 1 -C 3 lower alkyl or (iii) allyl.

Също така най-силно предпочитани, заместител R4 е водород и R3 включва -C(R37a)(OR37c)-R14, където R14 е нисш алкил или нисш алкенил;Also most preferably, substituent R 4 is hydrogen and R 3 includes -C (R 37a ) (OR 37c ) -R 14 , where R 14 is lower alkyl or lower alkenyl;

R37a е нисш алкил или нисш алкенил; иR 37a is lower alkyl or lower alkenyl; and

R37c е водород, СГС3 нисш алкил или алил и по-специално, където R37c е водород или метил.R 37c is hydrogen, C 1 -C 3 lower alkyl or allyl, and in particular where R 37c is hydrogen or methyl.

Предпочитаните заместители R5 включват водород или нисш алкил. Най-силно предпочитаният R5 е водород.Preferred R 5 substituents include hydrogen or lower alkyl. Most preferably R 5 is hydrogen.

Предпочитаните заместители R6 и R7 включват независимо водород и нисш алкил. Най-силно предпочитаните R6 и R7 са водород.Preferred substituents R 6 and R 7 independently include hydrogen and lower alkyl. Most preferably R 6 and R 7 are hydrogen.

Предпочитаните заместители Rg, R9 и R1o включват независимо водород, флуоро и нисш алкил. Най-силно предпочитаните R8, R9 и R10 са водород.Preferred substituents Rg, R 9 and R 1o include independently hydrogen, fluoro and lower alkyl. The most preferred R 8 , R 9 and R 10 are hydrogen.

Предпочитаният заместител Y включва С2-С5 алкенил, С2-С5 халоалкенил, -C(=Q2)R22> -N(=Q3), -N(O)=CHCH3, -NR23R24 или хетероциклен пръстен, съдържащ от 3 до 6 пръстенни атома, където R22, R23> ^24> Q2 и Озса дефинирани както по-горе.The preferred substituent Y includes C 2 -C 5 alkenyl, C 2 -C 5 haloalkenyl, -C (= Q 2 ) R 22> -N (= Q 3 ), -N (O) = CHCH 3 , -NR 23 R2 4 or a heterocyclic ring containing from 3 to 6 ring atoms, where R 22 , R 23> 24 24 Q 2 and O 2 are as defined above.

Повече предпочитаният заместител Y включва С2-С5 алкенил, С2-С5 халоалкенил, -C(=Q2)R22, -N(=Q3), -N(O)=CHCH3 или хетероциклен пръстен, съдържащ 5 пръстенни атома и съдържащ също така една или две двойни връзки, където R22, Q2 и Q3 са дефинирани както по-горе.The more preferred substituent Y includes C 2 -C 5 alkenyl, C 2 -C 5 haloalkenyl, -C (= Q 2 ) R 22 , -N (= Q 3 ), -N (O) = CHCH 3 or a heterocyclic ring containing 5 rings atom and also containing one or two double bonds, wherein R 22 , Q 2 and Q 3 are as defined above.

Още повече предпочитаният заместител Y включва С2-С5 алкенил, С2-С5 халоалкенил или хетероциклен пръстен, съдържащ 5 пръстенни атома и съдържащ също така една или две двойни връзки. Представителните алкенилови и халоалкенилови заместители Y включват:Moreover, the preferred substituent Y includes a C 2 -C 5 alkenyl, C 2 -C 5 haloalkenyl or heterocyclic ring containing 5 ring atoms and also containing one or two double bonds. Representative alkenyl and haloalkenyl Y substituents include:

-СН=СН2, -CH=CHF, -СН=СН-СН3, -CH=CH-CF3, -СН=СНС1, -CH=CHBr, -CH=CF2, -CH=CF(CH3), -CH=CF(CF3), -CH=CFC1, -CH=CFBr, -CH=C(CH3)2, -CH=C(CH3)(CF3), -CH=CC1(CH3), -CH=CBr(CH3), -CH=C(CF3)2, -CH=CC1(CF3), -CH=CBr(CF3), -CH=CC12, -CH=CClBr, -cf=ch2, -cf=chf, -cf=ch-ch3, -CF=CH-CF3, -CF=CHC1, -CF=CHBr, -CF=CF2, -CF=CF(CH3), -CF=CF(CF3), -CF=CFC1, -CF=CFBr, -CF=C(CH3)2, £ -CF=C(CH3)(CF3), -CF=CC1(CH3), -CF=CBr(CH3), -CF=C(CF3)2,-CH = CH 2 , -CH = CHF, -CH = CH-CH 3 , -CH = CH-CF 3 , -CH = CHCH, -CH = CHBr, -CH = CF 2 , -CH = CF (CH 3 ), -CH = CF (CF 3 ), -CH = CFC1, -CH = CFBr, -CH = C (CH 3 ) 2 , -CH = C (CH 3 ) (CF 3 ), -CH = CC1 (CH 3 ), -CH = CBr (CH 3 ), -CH = C (CF 3 ) 2 , -CH = CC1 (CF 3 ), -CH = CBr (CF 3 ), -CH = CC1 2 , -CH = CClBr , -cf = ch 2 , -cf = chf, -cf = ch-ch 3 , -CF = CH-CF 3 , -CF = CHC1, -CF = CHBr, -CF = CF 2 , -CF = CF (CH 3 ), -CF = CF (CF 3 ), -CF = CFC1, -CF = CFBr, -CF = C (CH 3 ) 2 , £ -CF = C (CH 3 ) (CF 3 ), -CF = CC1 (CH 3 ), -CF = CBr (CH 3 ), -CF = C (CF 3 ) 2 ,

-CF=CC1(CF3), -CF=CBr(CF3), -CF=CC12, -CF=CClBr, -C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CHF, -C(CH3)=CH-CH3, -C(CH3)=CH-CF3, -C(CH3)=CHC1, -C(CH3)=CHBr, -C(CH3)=CF2, -C(CH3)=CF(CH3), -C(CH3)=CF(CF3), -C(CH3)=CFC1, -C(CH3)=CFBr, -C(CH3)=C(CH3)2, -C(CH3)=C(CH3)(CF3), -C(CH3)=CC1(CH3), -C(CH3)=CBr(CH3), -C(CH3)=C(CF3)2, -C(CH3)=CC1(CF3), -C(CH3)=CBr(CF3), -C(CH3)=CC12, -C(CH3)=CClBr, -C(CF3)=CH2, -C(CF3)=CHF, -C(CF3)=CH-CH3, -C(CF3)=CH-CF3, -C(CF3)=CHC1, -C(CF3)=CHBr, -C(CF3)=CF2, -C(CF3)=CF(CH3), -C(CF3)=CF(CF3), -C(CF3)=CFC1,-CF = CC1 (CF 3 ), -CF = CBr (CF 3 ), -CF = CC1 2 , -CF = CClBr, -C (CH 3 ) = CH 2 , -C (CH 3 ) = CHF, -C (CH 3 ) = CH-CH 3 , -C (CH 3 ) = CH-CF 3 , -C (CH 3 ) = CHC1, -C (CH 3 ) = CHBr, -C (CH 3 ) = CF 2 . -C (CH 3 ) = CF (CH 3 ), -C (CH 3 ) = CF (CF 3 ), -C (CH 3 ) = CFC1, -C (CH 3 ) = CFBr, -C (CH 3 ) = C (CH 3 ) 2 , -C (CH 3 ) = C (CH 3 ) (CF 3 ), -C (CH 3 ) = CC1 (CH 3 ), -C (CH 3 ) = CBr (CH 3 ) , -C (CH 3 ) = C (CF 3 ) 2 , -C (CH 3 ) = CC1 (CF 3 ), -C (CH 3 ) = CBr (CF 3 ), -C (CH 3 ) = CC1 2 , -C (CH 3 ) = CClBr, -C (CF 3 ) = CH 2 , -C (CF 3 ) = CHF, -C (CF 3 ) = CH-CH 3 , -C (CF 3 ) = CH- CF 3, -C (CF 3) = CHC1, -C (CF 3) = CHBr, -C (CF 3) = CF 2, -C (CF 3) = CF (CH 3), -C (CF 3) = CF (CF 3 ), -C (CF 3 ) = CFC1,

-C(CF3)=CFBr, -C(CF3)=C(CH3)2, -C(CF3)=C(CH3)(CF3),-C (CF 3 ) = CFBr, -C (CF 3 ) = C (CH 3 ) 2 , -C (CF 3 ) = C (CH 3 ) (CF 3 ),

-C(CF3)=CC1(CH3), -C(CF3)=CBr(CH3), -C(CF3)=C(CF3)2, -C(CF3)=CC1(CF3), -C(CF3)=CBr(CF3), -C(CF3)=CC12, -C(CF3)=CCIBr, -CCI=CH2, -CC1=CHF, -CC1=CH-CH3, -CC1=CH-CF3, -CC1=CHC1, -CCl=CHBr, -CC1=CF2, -CC1=CF(CH3), -CC1=CF(CF3), -CC1=CFC1, -CCl=CFBr, -CC1=(CH3)2, -CC1=C(CH3)(CF3), -CC1=CC1(CH3), -CCl=CBr(CH3), -CC1=C(CF3)2, -CC1=CC1(CF3), -CCl=CBr(CF3), -CC1=CC12, -CCl=CClBr, -CH=CH-CH2CH3, d -ch=cf-ch2ch3, -cf=ch-ch2ch3, -cf=cf-ch2ch3,-C (CF 3 ) = CC1 (CH 3 ), -C (CF 3 ) = CBr (CH 3 ), -C (CF 3 ) = C (CF 3 ) 2 , -C (CF 3 ) = CC1 (CF 3 ), -C (CF 3 ) = CBr (CF 3 ), -C (CF 3 ) = CC1 2 , -C (CF 3 ) = CCIBr, -CCI = CH 2 , -CC1 = CHF, -CC1 = CH -CH 3 , -CC1 = CH-CF 3 , -CC1 = CHC1, -CCl = CHBr, -CC1 = CF 2 , -CC1 = CF (CH 3 ), -CC1 = CF (CF 3 ), -CC1 = CFC1 , -CCl = CFBr, -CC1 = (CH 3 ) 2 , -CC1 = C (CH 3 ) (CF 3 ), -CC1 = CC1 (CH 3 ), -CCl = CBr (CH 3 ), -CC1 = C (CF 3 ) 2 , -CC1 = CC1 (CF 3 ), -CCl = CBr (CF 3 ), -CC1 = CC1 2 , -CCl = CClBr, -CH = CH-CH 2 CH 3 , d -ch = cf -ch 2 ch 3 , -cf = ch-ch 2 ch 3 , -cf = cf-ch 2 ch 3 ,

-CH=C(CH3)(CH2CH3), -CF=C(CH3)(CH2CH3), -CH=CC1(CH2CH3), -CF=CC1(CH2CH3), -C(CH3)=CH-CH2CH3, -C(CH3)=CF-CH2CH3, -CC1=CH-CH2CH3, -CC1=CF-CH2CH3, -C(CH2CH3)=CH2, -C(CH2CH3)=CHF, -C(CH2CH3)=CF2, -C(CH2CH3)=CH-CH3, -C(CH2CH3)=CF-CH3, -C(CH2CH3)=CH-C1, -C(CH2CH3)=CFC1.-CH = C (CH 3 ) (CH 2 CH 3 ), -CF = C (CH 3 ) (CH 2 CH 3 ), -CH = CC1 (CH 2 CH 3 ), -CF = CC1 (CH 2 CH 3 ), -C (CH 3 ) = CH-CH 2 CH 3 , -C (CH 3 ) = CF-CH 2 CH 3 , -CC1 = CH-CH 2 CH 3 , -CC1 = CF-CH 2 CH 3 , -C (CH 2 CH 3 ) = CH 2 , -C (CH 2 CH 3 ) = CHF, -C (CH 2 CH 3 ) = CF 2 , -C (CH 2 CH 3 ) = CH-CH 3 , - C (CH 2 CH 3 ) = CF-CH 3 , -C (CH 2 CH 3 ) = CH-C1, -C (CH 2 CH 3 ) = CFC1.

Представителните заместители Y, които са хетероциклени пръстени, притежаващи 5 пръстенни атома и съдържащи също така една или две двойни връзки, включват:Representative Y substituents, which are heterocyclic rings having 5 ring atoms and also containing one or two double bonds, include:

© фуранил, дихидрофуранил, дидехидродиоксоланил, дитиолил, имидазолил, имидазолинил, изотиазолил, изотиазолинил, изоксазолил, изоксазолинил, оксадиазолил, оксадиазолинил, оксатиолил, оксазолил, оксазолинил, пиразолил, пиразолинил, пиролил, дихидропиролил, тетразолил, тетразолинил, тиадиазолил, тиадиазолинил, тиазолил, тиазолинил, тиенил, дихидротиенил, триазолил, триазолинил.© furanyl, dihydrofuranyl, didehidrodioksolanil, dithiolyl, imidazolyl, imidazolinyl, isothiazolyl, izotiazolinil, isoxazolyl, isoxazolinyl, oxadiazolyl, oksadiazolinil, oxathiolyl, oxazolyl, oxazolinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrrolyl, dihydropyrrolyl, tetrazolyl, tetrazolinil, thiadiazolyl, tiadiazolinil, thiazolyl, thiazolinyl , thienyl, dihydrothienyl, triazolyl, triazolinyl.

По-силно предпочитаните заместители Υ включват циспропенил, транс-пропенил, изобутенил, цмс-2-хлоровинил, винил, 2,2дифлуоровинил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изоксазолил.More preferred substituents include cispropenyl, trans-propenyl, isobutenyl, cms-2-chlorovinyl, vinyl, 2,2difluorovinyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl.

Най-силно предпочитаните заместители Y включват циспропенил, цис-2-хлоровинил, винил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил.Most preferred Y substituents include cispropenyl, cis-2-chlorovinyl, vinyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl.

Предпочитаните съединения от изобретението обхващат съединения, избрани от групата, включваща: (±)-(2КД$,5К,ГК)-2-(1-Ацетамидо-2-етил-2-хидрокси)бутил-3-(щ/спропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;Preferred compounds of the invention include compounds selected from the group consisting of: (±) - (2KD $, 5K, GK) -2- (1-Acetamido-2-ethyl-2-hydroxy) butyl-3- (N / propene- 1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid;

(±)-(2R,3S,5R, l'R,2'S)-2-( 1-Ацетамидо-2-хидрокси-2-метил)пентил-3(цис-пропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy-2-methyl) pentyl-3 (cis-propen-1-yl) -pyrrolidin-5- carboxylic acid;

© (±)-(2К.,38,5И,1^2'8)-2-(1-Ацетамидо-2-етил-2-хидрокси)пентил-3(гщс-пропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина; (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-2-(l-AijeTaMHflO-2-xnapoKCH)neHTHn-3-(qucпропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина;© (±) - (2R, 38,5I, 1R, 2'8) -2- (1-Acetamido-2-ethyl-2-hydroxy) pentyl-3 (N-prop-1-yl) -pyrrolidine- 5-carboxylic acid; (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -2- (1-methylphenyl-2-hydroxy) -NH-3- (quicpropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt ;

(±)-(2R,3R,5R,rR,2'R)-2-(l-A4eTaMHAO-2,3-AHXHflpoKCH)nponra-3-(qMCпропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3R, 5R, rR, 2'R) -2- (1-A4ethanol-2,3-AHXFluoxy) propon-3- (qMCpropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid;

(±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-2-(l-An;eTaMHflO-2-xHflpoKCH-4-BHH^)6yT^-3(цмс-пропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) -2- (1-An; eTaMHflO-2-xHflpoKCH-4-BHH) 6yT ^ -3 (tms-propen-1-yl) - pyrrolidine-5-carboxylic acid;

(-)-(2R,3S,5R, l'S)-2-( 1 - Ацетамидо-2-етил)бутил-3-(гщс-пропен- 1-ил)пиролидин-5-карбоксилат, амониева сол;(-) - (2R, 3S, 5R, 1S) -2- (1-Acetamido-2-ethyl) butyl-3- (1 H -propen-1-yl) pyrrolidine-5-carboxylate, ammonium salt;

(±)-(2К,38,5И,ГИ,2^-2-(1-Ацетамидо-2,3-диметокси)пропил-3-(/щспропен- 1-ил )-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 38,5I, 1R, 2R-2- (1-Acetamido-2,3-dimethoxy) propyl-3- (N-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid;

(±)-(2К,38,5Я,1^2'8)-2-(1-Ацетамидо-2-метокси-2-винил)етил-3-(циспропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5S, 1R, 2S) -2- (1-Acetamido-2-methoxy-2-vinyl) ethyl-3- (cispropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxyl acid;

(±)-(2К,38,5КД'8)-2-(1-Ацетамидо-2-етил)бутил-3-(цмс-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5S, 1R) -2- (1-Acetamido-2-ethyl) butyl-3- (cms-propen-1-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid;

(±)-(2R,3S,5R,rS,3'S)-2-(l-AijeTaMHflo-2-(N-H3onporatJi-N-MeTmiaMHHOЬ1-оксид))етил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, rS, 3'S) -2- (1-methylphenyl-2- (N-methylcarbamoyl-1H-oxide)) ethyl 3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid;

(±)-(2R,3S,5R,rS,3'S)-2-(l-A4eTaMHflo-2-(N-eTHn-N-MeTHnaMHHO-Nоксид) )етил-3-(цис-пропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, rS, 3'S) -2- (1-A4etaminoflo-2- (N-ethyn-N-methylamino) oxide) ethyl 3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid;

(±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-2-(l-A4eTaMHflO-2-MeTOKCH)6yTM-3-(i4UC-nponeH1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -2- (1-A4etaminofluoro-2-methoxy) 6yTM-3- (1H-4-pyrrol-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid;

(±)-(2И,38,5К,1^,2'8)-2-(1-Ацетамидо-2-метокси)пентил-3-(цмспропен- 1-ил )-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2I, 38,5K, 1R, 2'8) -2- (1-Acetamido-2-methoxy) pentyl-3- (cispropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid;

(±)-(2R,3R,5R,l^,2'S)-2-(l-A4eTaMHflO-2-XHflpOKCH)6yrniJi-3-(mipa3(iii-3ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3R , 5R, l ^, 2'S) -2- (l-A4eTaMHflO-2-XHflpOKCH) 6y r niJi-3- (mipa3 (iii- 3-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid;

(±)-(2R,3S,5R, l'R,2'S)-2-( 1-Ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(цмс© пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (µm © prop-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid;

(±)-(2R,3S,5R,rR,2'R)-2-(l-AiteTaMHflo-l-(3,6-flHXHflpo-2-H-nHpaH-2ил))пропил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'R) -2- (1-Nitrate-N-fluo-1- (3,6-fluoro-2-H-nHpaH-2yl)) propyl-3- (cis- propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid;

(id^R^S^RJ'R^'S^^l-AueTaMHflO^-MeTOKCH^^m^eTHa-S-^ucпропен- 1-ил )-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(id ^ R ^ S ^ RJ'R ^ 'S ^^ l-AueTaMHflO ^ -METOCHCH ^^ m ^ etha-S- ^ ucpropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid;

(±)-(2R,3S,5R,rR,2'S,3'S)-2-(l-AiteTaMHflo-2-xHflpoKCH-3-MeT^)neHT^3-(цмс-пропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S, 3'S) -2- (1-AteTaMHflo-2-xfluoroCH-3-MeT ^) neHT ^ 3- (cms-propen-1-yl) -pyrrolidine- 5-carboxylic acid;

(±)-(2И,38,5Р,1^,2'8)-2-(1-Ацетамидо-2-метокси-4-винил)бутил-3(цис-пропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2I, 38,5P, 1R, 2'8) -2- (1-Acetamido-2-methoxy-4-vinyl) butyl-3 (cis-propen-1-yl) -pyrrolidin-5 -carboxylic acid;

© (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R,2'S)-2-( 1-Ацетамидо-2-хидрокси-3-циано)пропил-3(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;© (±) - (2R, 3S, 5R, 1 'R, 2'S) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy-3-cyano) propyl-3 (cms-propen-1-yl) -pyrrolidin-5 -carboxylic acid;

(±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-2-(l-AijeTaMHao-1-(3,6-дихидро-2-Н-пиран-2ил))метил-3-(цис-пропен-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -2- (1-methylamino-1- (3,6-dihydro-2-H-pyran-2yl)) methyl-3- (cis-propene- yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid;

(±)-(21<,38,5И,1^,2'8)-2-(1-Ацетамидо-2,3-диметокси)пропил-3-(цмспропен- 1-ил )-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (21 <, 38,5I, 1R, 2'8) -2- (1-Acetamido-2,3-dimethoxy) propyl-3- (cmspropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxyl acid;

(±)-(2R,3S,5R, l'R, 2'S)-2-( 1-Ацетамидо-2-хидроксиметил-2хидрокси)пентил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) -2- (1-Acetamido-2-hydroxymethyl-2hydroxy) pentyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxyl acid;

(±)-(2R,3S,5RJR,2'S)-2-(l-AneTaMHflo-2-eTOKCH)neHTmi-3-(i(uc-nponeH1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5RJR, 2'S) -2- (1-Anethanol-2-ethoxy) -NH-pyrrolidin-3-yl (pyrrolidin-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid;

(±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-2-(1-Ацетамидо-2-хидрокси-3-диметил)бутил-3(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy-3-dimethyl) butyl-3 (ums-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid ;

(±)-(2К,38,5К,ГК,2'8)-2-(1-Ацетамидо-2-етокси-3-винил)пропил-3-(цмспропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2K, 38,5K, HA, 2'8) -2- (1-Acetamido-2-ethoxy-3-vinyl) propyl-3- (cmspropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxyl acid;

(±)-(2R,3S,5R, l'R,2'S)-2-( 1-Ацетамидо-2-хидрокси-2-(пропен-2ил))етил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy-2- (propen-2yl)) ethyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid;

(±)-(2R,3S,5R, l'R,2'S)-2-( 1 -Ацетамидо-2-хидрокси)хексил-3-(циспропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy) hexyl-3- (cispropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid;

(±)-(2R,3S,5R, l'S)-2-( 1-Ацетамидо-3-метил)бутил-3-(^«с-пропен- 1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, 1S) -2- (1-Acetamido-3-methyl) butyl-3- (N-c-propen-1-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid;

(±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-2-(l-Aii;eTaMHflO-2-xHHpOKCH)6yT^-3-BHH™пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -2- (1-Aii; eTaMHflO-2-xHpOKCH) 6yT ^ -3-BHH ™ pyrrolidine-5-carboxylic acid;

(±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-2-(l-AHeTaMHflo-2-XHflpoKCH)neHTHn-3-BHHHflпиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -2- (1-AHetaminoflo-2-XFluoroCH) neHTHn-3-BHFHpyrrolidine-5-carboxylic acid;

(±)-(2И,38,5И,1^,2^)-2-(1-Ацетамидо-2-хидроксиетил-2хидрокси)пентил-3-(1<мс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2I, 38,5I, 1R, 2R) -2- (1-Acetamido-2-hydroxyethyl-2hydroxy) pentyl-3- (1 <ms-propen-1-yl) -pyrrolidin-5 -carboxylic acid;

(±)-(2К,38,5К,1^,2^)-2-(1-Ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2K, 38,5K, 1R, 2R) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy) butyl-3-vinylpyrrolidine-5-carboxylic acid;

(±)-(2R,3S,5RJ'R,2'R)-2-(l-A4eTaMHflO-2-MeTOKCH)neHTiui-3-(qucпропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5RJ'R, 2'R) -2- (1-A4etaminofluoro-2-methoxy) ethyl-3- (quinc-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid;

(±)-(2R,3S,5R, l'R,2'R)-2-( 1-Ацетамидо-2-хидрокси)пентил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'R) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy) pentyl-3-vinylpyrrolidine-5-carboxylic acid;

(±)-(2R,3S,5R,rR)-2-(l-AiieTaMHflo-2-XHflpoKCH)eiwi-3-(i{uc-nponeH-lил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, rR) -2- (1-methylphenyl-2-ylphenyl) -pyridine-3- (i {uc-naponeH-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid;

(±)-(2И,38,5И,Г8)-2-(1-Ацетамидо-3-метил)бутил-3-(цис-2-хлоро-вин1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2I, 38,5I, 1R) -2- (1-Acetamido-3-methyl) butyl-3- (cis-2-chloro-vin1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid;

(±)-(2R,3R,5RJS)-2-(l-AHeTaMHflo-3-Me'nui)6yTHJi-3-(mipa3Cui-3-Hfl)пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3R, 5RJS) -2- (1-AHETHYLflo-3-methyl) 6H-trifluoromethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid;

(±)-(2R,3S,5RJS,31^)-2-( 1-Метамидо-3-хидрокси)пентил-3-(циспропен- 1-ил )-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5RJS, 31 ^) - 2- (1-Metamido-3-hydroxy) pentyl-3- (cispropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid;

(±)-(2В^^,1'8)-2-(1-Ацетамидо-3-метил)бутил-3-(тиазол-4-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2B N, 1 S) -2- (1-Acetamido-3-methyl) butyl-3- (thiazol-4-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid;

(±)-(2R,3R,5R,rS)-l-TpeT-ByTOKCHKap6oHM-2-(l-an;eTaMHflO-3метил)бутил-3-(тиазол-2-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3R, 5R, rS) -1-Tetylbenzoyl-2- (1-an; ether-N-3-methyl) butyl-3- (thiazol-2-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid;

(±)-(2В,38^,1'8)-2-(1-Ацетамидо-3-метил)бутил-3-винил-пиролидин5-карбоксилна киселина;(±) - (2B, 3S, 1S, 8S) -2- (1-Acetamido-3-methyl) butyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid;

(±)-(2Е,38^,Г8)-2-(1-Ацетамидо-3-метил)бутил-3-(2,2-дифлуоро-вин1 -ил) -пиро л идин-5 -карбоксилна киселина;(±) - (2E, 38R, R8) -2- (1-Acetamido-3-methyl) butyl-3- (2,2-difluoro-vin-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid;

(±)-(2Е^^,1'8)-2-(1-Ацетамидо-3-метил)бутил-3-(пиразол-3-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2E N, 1 S) -2- (1-Acetamido-3-methyl) butyl-3- (pyrazol-3-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid;

(±)-(2Еда^,Г8)-2-(1-Ацетамидо-3-метил)бутил-3-(изоксазол-3-ил)пиро лидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2E, N, S) -2- (1-Acetamido-3-methyl) butyl-3- (isoxazol-3-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid;

(±)-(2R,ЗR,5R,ΓS)-2-(l-Aцeτaмидo-3-мeτил)бyτил-3-(изoκcaзoл-5-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3R, 5R, ΓS) -2- (1-Acetamido-3-methyl) butyl-3- (isocacazol-5-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid;

(±)-(2R,ЗR,5R,ΓS)-2-(l-Aцeτaмидo-3-мeτил)бyτил-3-(имидaзoл-2-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3R, 5R, ΓS) -2- (1-Acetamido-3-methyl) butyl-3- (imidazol-2-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid;

Ф (±)-(2R,ЗR,5R,ΓS)-2-(l-Aцeτaмидo-3-мeτил)бyτил-3-(имидaзoл-4-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина; и (±)-(2S,ЗR,5R,ΓS)-2-(l-Aцeτaмидo-3-мeτил)бyτил-3-aминo-πиpoлидин5-карбоксилна киселина;N (±) - (2R, 3R, 5R, ΓS) -2- (1-Acetamido-3-methyl) butyl-3- (imidazol-4-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid; and (±) - (2S, 3R, 5R, ΓS) -2- (1-Acetamido-3-methyl) butyl-3-amino-π-pyrrolidine5-carboxylic acid;

или техни фармацевтично приемливи сол, естер или пролекарство.or a pharmaceutically acceptable salt, ester or prodrug thereof.

Повече предпочитани съединения от изобретението включват съединения, избрани от групата, включваща:More preferred compounds of the invention include compounds selected from the group consisting of:

(±)-(2R,3S,5R,rR)-2-(l-AneTaMHflo-2-eTM-2-XHflpoKCH)6yT^-3-(qucпропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, rR) -2- (1-Aneylaminoflo-2-ethyn-2-ylpyrrol) 6y N '-3- (quicpropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid;

(±)-(2И,38^,ГЯ,2'8)-2-(1-Ацетамидо-2-хидрокси-2-метил)пентил-3(цис-пропен- 1-ил )-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 38R, 1R, 2R, 8) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy-2-methyl) pentyl-3 (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxyl acid;

(±)-(2К,38,5К,ГК,2'8)-2-(1-Ацетамидо-2-етил-2-хидрокси)пентил-3(цис-пропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2K, 38,5K, HA, 2'8) -2- (1-Acetamido-2-ethyl-2-hydroxy) pentyl-3 (cis-propen-1-yl) -pyrrolidin-5- carboxylic acid;

(±)-(2к,38,5К,ГК,2'8)-2-(1-Ацетамидо-2-хидрокси)пентил-3-(1щспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина сол на трифлуорооцетната киселина;(±) - (2k, 38,5K, GK, 2'8) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy) pentyl-3- (1H-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid trifluoroacetic acid salt acid;

(±)-(2R,3R,5R,rR,2'R)-2-(l-A4eTaMHflO-2,3-flHXHflpoKCH)nponHn-3-(qucпропен- 1-ил )-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3R, 5R, rR, 2'R) -2- (1-A4etaminofluoro-2,3-fluoroxyl) pyridin-3- (quicpropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid;

(±)-(2Я,38,5К,1^,2'8)-2-(1-Ацетамидо-2-хидрокси-4-винил)бутил-3(цмс-προι 1сн- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2H, 38,5K, 1R, 2'8) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy-4-vinyl) butyl-3 (cms-προι 1sn-1-yl) -pyrrolidine- 5-carboxylic acid;

(Д-(2К,38,5КД^)-2-(1-Ацетамидо-2-етил)бутил-3-(1щс-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилат, амониева сол;(D- (2R, 3S, 5S, 5R) -2- (1-Acetamido-2-ethyl) butyl-3- (1H-propen-1-yl) pyrrolidine-5-carboxylate, ammonium salt;

(±)-(2К,38,5И,1^,2'Я)-2-(1-Ацетамидо-2,3-диметокси)пропил-3-(цмспропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 38,5I, 1R, 2'R) -2- (1-Acetamido-2,3-dimethoxy) propyl-3- (cmspropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid ;

(+)-(2 R,3S,5 И,ГК,2'8)-2-(1-Ацетамидо-2-метокси-2-винил)етил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(+) - (2R, 3S, 5I, GK, 2'8) -2- (1-Acetamido-2-methoxy-2-vinyl) ethyl-3- (cispropen-1-yl) -pyrrolidin-5 -carboxylic acid;

(+)-(2к38,5КД^)-2-(1-Ацетамидо-2-етил)бутил-3-(цмс-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина;(+) - (2R, 38, 5K, N, N) -2- (1-Acetamido-2-ethyl) butyl-3- (cms-propen-1-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid;

(±)-(2R,3S,5R,rS,3'S)-2-(l-A4eTaMHflO-2-(N-H3onponra-N-MeTHflaMHHON-оксид) )стил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, rS, 3'S) -2- (1-A4etaminoflu-2- (N-H3onponra-N-MeTHflaMHHON-oxide)) stil-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid;

(±)-(2R,3S,5R,rS,3'S)-2-(l-AL(eTaMHflO-2-(N-eTM-N-MeTMaMHHO-Nоксид))етил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, rS, 3'S) -2- (1-AL (eTaMHflO-2- (N-eTM-N-MeTMaMHHO-Noxide)) ethyl 3- (cis-propene-1- yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid;

(±)-(2Н,38,5ИД^,2'8)-2-(1-Ацетамидо-2-метокси)бутил-3-(цмс-пропен1 -ил) -пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2H, 3S, 5S, N, 2S, 8) -2- (1-Acetamido-2-methoxy) butyl-3- (cm-propen-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid;

(±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-2-(l-AijeTaMHflo-2-MeTOKCH)neH'nui-3-(qucпропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -2- (1-methylphenyl-2-methoxy) ethyl-3- (quinc-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid;

(±)-(2Н,ЗК,5К,ГК,2'8)-2-(1-Ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(пиразол-3ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2H, 3K, 5K, GK, 2'8) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (pyrazol-3-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid;

(±)-(2К,38,5КД^,2^)-2-(1-Ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(циспропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5S, 5R, 2R) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (cispropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid;

(±)-(2R,3S,5R, l'R,2'R)-2-( 1-Ацетамидо-1-(3,6-дихидро-2-Н-пиран-2ил))пропил-3-(цис-пропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'R) -2- (1-Acetamido-1- (3,6-dihydro-2-H-pyran-2yl)) propyl-3- ( cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid;

(±)-(21<38^Д^,2^)-2-(1-Ацетамидо-2-метокси-2-алил)етил-3-(1щспропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (21 < 38 &gt; N, N, N) -2- (1-Acetamido-2-methoxy-2-allyl) ethyl-3- (1 H -propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid;

(±)-(2R,3S,5R,rR,2'S,3'S)-2-(l-AHeTaMHflo-2-xHHpoKCH-3-MeTra)neHT™© 3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S, 3'S) -2- (1-AHeTaMHflo-2-xHpopoCH-3-MeTra) neHT ™ © 3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine- 5-carboxylic acid;

(±)Д2ИЛ8^Д^Д'8)-2-(1-Ацетамидо-2-метокси-4-винил)бутил-3(цмс-пропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) 2-yl-N-N-N-S) -2- (1-Acetamido-2-methoxy-4-vinyl) butyl-3 (cms-prop-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid;

(±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-2-(l-AHeTaMHflo-2-xHflpoKCH-3-HHaHo)nponra-3(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -2- (1-AHetaminoflo-2-xylpyrrol-3-HHaHo) propon-3 (cms-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid ;

(±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-2-(l-AHeTaMHflo-l-(3,6-flHXHHpo-2-H-nHpaH-2ил))метил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -2- (1-AHeTaMHflo-1- (3,6-fluoroXpo-2-H-nHpaH-2yl)) methyl-3- (cis-propene- 1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid;

(±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-2-(l-An,eTaMHflo-2,3-HHMeTOKCH)nponM-3-(i<ucпропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -2- (1-An, eTaMHflo-2,3-HHMETOCH) npon N-3- (i-uppropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxyl acid;

ф (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-2-(l-AHeTaMHflo-2-xHjipoKCHMe'nui-2хидрокси)пентил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;f (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -2- (1-AHeTaMHflo-2-xHipoKCHMe'nui-2hydroxy) pentyl-3- (cms-propen-1-yl) -pyrrolidin-5- carboxylic acid;

(±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-2-(l-AHeTaMHflO-2-eTOKCH)neHTHH-3-(i{Mc-nponeH1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -2- (1-AHetaminofluoro-2-ethoxy) -NHTH-3- (i {Mc- poneH1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid;

(±)Д2ИД8дИД^Д'8)-2Д1-Ацетамидо-2-хидрокси-3-диметил)бутил-3(1щс-пропен- 1-ил )-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) N, N-N-N-N-N-N) -N-acetamido-2-hydroxy-3-dimethyl) butyl-3 (1 H -propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid;

(±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-2-(l-AijeTaMHflO-2-eTOKCH-3-BHHra)nponra-3-(i<MCпропен- 1-ил )-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -2- (1-methylphenyl-2-ethoxy-3-BHRA) propon-3- (i-MCpropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxyl acid;

(±)Д2КЛ8,5НД^,2'8)-2-(1-Ацетамидо-2-хидрокси-2-(пропенил-2ил))етил-3-(цмс-пропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина; и (±)-(2К,38,5К,ГК,2'8)-2-(1-Ацетамидо-2-хидрокси)хексил-3-(цмспропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) D2KL8.5ND2, 2'8) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy-2- (propenyl-2yl)) ethyl-3- (cms-propen-1-yl) -pyrrolidin-5- carboxylic acid; and (±) - (2K, 38,5K, GK, 2'8) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy) hexyl-3- (cispropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid;

или техни фармацевтично приемливи сол, естер или пролекарство.or a pharmaceutically acceptable salt, ester or prodrug thereof.

Терминът киселинно-защитна група, както е използван тук, се отнася до групи, използвани за защита на киселинни групи (например -СО2Н, -SO3H, -SO2H, -РО3Н2, -РО2Н групи и други) срещу нежеланите реакции по време на синтезните процедури. Традиционно използвани киселинно-защитни групи са описани от Т.Н. Greene и P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, New York (1991). Най-често такива киселинно-защитни групи са естерните.The term acid protecting group, as used herein, refers to groups used to protect acid groups (e.g., -CO 2 H, -SO 3 H, -SO 2 H, -PO 3 H 2 , -PO 2 H groups and others) against adverse reactions during synthesis procedures. Traditionally used acid protecting groups have been described by T.H. Greene and PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, New York (1991). Most commonly such acid protecting groups are ester groups.

Такива естери включват:Such esters include:

алкилестери, по-специално нисши алкилестери, които включват, но без да се ограничават до тях, етил-, н-пропил-, изопропил-, н-бутил-, втор-бутил-, изобутил-, mpem-бутил-, нпентилестери и други;alkyl esters, in particular lower alkyl esters, which include, but are not limited to, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, sec-butyl-, isobutyl-, pem-butyl-, pentyl esters and others;

арилалкил естери, които включват, но без да се ограничават до тях, бензил-, фенетил-, 3-фенилпропил-, нафтилметилестери и др., където ариловата част на арилалкиловата група е незаместена или заместена, както беше дефинирано преди това;arylalkyl esters which include, but are not limited to, benzyl-, phenethyl-, 3-phenylpropyl-, naphthylmethyl esters, etc., wherein the aryl portion of the arylalkyl group is unsubstituted or substituted as previously defined;

силилестери, по-специално (три-нисш алкил)силилестери, (динисш алкил)(арил)силилестери и (нисш алкил)(ди-арил)силилестери, които включват, но без да се ограничават до тях, триметилсилил-, триетилсилил-, изопропилдиметилсилил-, трет-бутилдиметилсилил-, метилдиизопропилсилил-, метилди-трет-бутилсилил-, триизопропилсилил-, метилдифенилсилил-, изопропилдифенилсилил-, бутилдифенилсилил-, фенилдиизопропилсилилестери и др.;silyl esters, in particular (tri-lower alkyl) silyl esters, (dinis alkyl) (aryl) silyl esters and (lower alkyl) (di-aryl) silyl esters, including, but not limited to, trimethylsilyl-, triethylsilyl-, izopropildimetilsilil-, tert-butildimetilsilil-, metildiizopropilsilil-, methyldiethanolamine tert butilsilil-, triizopropilsilil-, metildifenilsilil-, izopropildifenilsilil-, butildifenilsilil-, fenildiizopropilsililesteri etc .;

Предпочитани киселинно-защитни групи са нисшите алкилестери.Preferred acid protecting groups are lower alkyl esters.

Терминът активирана карбоксилна киселинна група, както е използван тук, се отнася до киселинни халогениди, като киселинни хлориди, а също така се отнася и до активирани естерни производни, които включват, но без да се ограничават до тях, анхидриди, получени от мравчена и оцетна киселина, анхидриди, получени от алкоксикарбонилхалогениди, като изобутилоксикарбонилхлорид и други анхидриди, получени при реакция на карбоксилната киселина с Ν,Ν'-карбонилдиимидазол и др., получени с N-хидроксисукцинимидестери, получени с N-хидроксифталимидестери, получени с Nхидроксибензотриазолестери, получени с ГЧ-хидрокси-5-норборненО 2,3-дикарбоксимидестери, получени с 2,4,5-трихлорофенолестери, рнитрофенолестери, получени с фенолестери, получени с пентахлорофенолестери, получени с 8-хидроксихинолинестери и др.The term activated carboxylic acid group, as used herein, refers to acid halides, such as acid chlorides, and also to activated ester derivatives, which include, but are not limited to, anhydrides derived from formic and acetic acids acid, anhydrides obtained from alkoxycarbonyl halides, such as isobutyloxycarbonyl chloride and other anhydrides obtained by the reaction of carboxylic acid with Ν, Ν'-carbonyldiimidazole, etc., obtained with N-hydroxysuccinimidesters, obtained obtained with N-hydroxybenzotriazolesters obtained with N-hydroxy-5-norbornene 2,3-dicarboximidesters obtained with 2,4,5-trichlorophenolesters, nitrophenolesters obtained with phenolesters obtained with pentachlorophenolesters obtained with 8-hydroxy esters

Терминът ацил, както е използван тук, се отнася до групи, притежаващи формула -C(=O)-R95, където R95 е водород или алкилова група. Предпочитаните алкилови групи като R95 са нисши алкилови групи. Представителните примери за ацилови групи включват групи, например като формил, ацетил, пропионил и др.The term acyl, as used herein, refers to groups having the formula -C (= O) -R 9 5, wherein R 95 is hydrogen or an alkyl group. Preferred alkyl groups such as R 9 5 are lower alkyl groups. Representative examples of acyl groups include groups such as formyl, acetyl, propionyl and the like.

Терминът ациламино, както е използван тук, се отнася до ф групи, притежаващи формула -NHR89, където R89 е ацилова група.The term acylamino, as used herein, refers to групи groups having the formula -NHR 89 , wherein R 89 is an acyl group.

Представителните примери за ациламино включват ацетиламино, пропиониламино и др.Representative examples of acylamino include acetylamino, propionylamino and the like.

Терминът алкенил, както е използван тук, се отнася до праворерижен или разклонен въглеводороден радикал, съдържащ от 2 до 15 въглеродни атома и съдържащ също така най-малко една въглерод-въглеродна двойна връзка. Терминът нисш алкенил се отнася до праворерижни или разклонени алкенилови радикали, съдържащи от 2 до 6 въглеродни атома. Представителните примери за алкенилови групи включват групи, например като винил, 2пропенил, 2-метил-1-пропенил, 3-бутенил, 4-пентенил, 5-хексенил и др.The term alkenyl, as used herein, refers to a straight or branched hydrocarbon radical containing from 2 to 15 carbon atoms and also containing at least one carbon-carbon double bond. The term lower alkenyl refers to straight or branched alkenyl radicals containing from 2 to 6 carbon atoms. Representative examples of alkenyl groups include groups such as vinyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 3-butenyl, 4-pentenyl, 5-hexenyl and the like.

Терминът алкенил ен, както е използван тук, се отнася до двувалентна група, получена от правоверижен или разклонен въглеводород, съдържащ от 2 до 15 въглеродни атома и съдържащ също така най-малко една въглерод-въглеродна двойна връзка. Терминът нисш алкенилен се отнася до двувалентна група, получена от правоверижна или разклонена алкенова група, притежаваща от 2 до 6 въглеродни атома. Представителните примери за алкениленови групи включват групи например като -СН=СН-, -СН2СН=СН-, -С(СН3)=СН-. -СН2СН=СНСН2- и др.The term alkenylen, as used herein, refers to a divalent group derived from a straight or branched hydrocarbon containing from 2 to 15 carbon atoms and also containing at least one carbon-carbon double bond. The term lower alkenylene refers to a divalent group derived from a straight or branched alkenyl group having from 2 to 6 carbon atoms. Representative examples of alkenylene groups include groups such as -CH = CH-, -CH 2 CH = CH-, -C (CH 3 ) = CH-. -CH 2 CH = CHCH 2 - and others.

Терминът алкенилокси, както е използван тук, се отнася до групи, притежаващи формула -OR81, където R81 е алкенилова група.The term alkenyloxy, as used herein, refers to groups having the formula -OR 81 , wherein R 81 is an alkenyl group.

Терминът алкокси, както е използван тук, се отнася до групи, притежаващи формула -OR99, където R99 е алкилова група. Предпочитани R99 групи са нисшите алкилови групи. Представителните примери за алкоксигрупи включват групи, например като метокси, етокси, щрети-бутокси и др.The term alkoxy, as used herein, refers to groups having the formula -OR 99 , wherein R 99 is an alkyl group. Preferred R 99 groups are lower alkyl groups. Representative examples of alkoxy groups include groups, for example, methoxy, ethoxy, tert-butoxy and the like.

Терминът алкоксиалкокси, както е използван тук, се отнася до групи, притежаващи формула -O-R96-O-R97, където R97 е нисш алкил, както е дефиниран тук, и R96 е нисша алкиленова група. Представителните примери за алкоксиалкокси групи включват групи, например като метоксиметокси, етоксиметокси, третбутоксиметокси и др.The term alkoxyalkoxy as used herein refers to groups having the formula -OR 96 -OR 97 , wherein R 97 is lower alkyl as defined herein, and R 96 is a lower alkylene group. Representative examples of alkoxyalkoxy groups include groups such as methoxymethoxy, ethoxymethoxy, tertbutoxymethoxy and the like.

Терминът алкоксиалкил, както е използван тук, се отнася до алкилов радикал, към който е прикачена алкокси група, например метоксиметил, метоксилпропил и др.The term alkoxyalkyl as used herein refers to an alkyl radical to which an alkoxy group is attached, for example methoxymethyl, methoxypropyl and the like.

Терминът алкоксикарбонил, както е използван тук, се отнася до групи, притежаващи формула -C(=O)-R8q, където R80 е алкоксигрупа.The term alkoxycarbonyl as used herein refers to groups having the formula -C (= O) -R 8 q, wherein R 80 is an alkoxy group.

Терминът алкоксикарбонилалкил, както е използван тук, се отнася до групи, притежаващи формула -C(=O)-R79, прикачени към изходната молекула посредством алкиленова връзка, където R79 е алкоксигрупа.The term alkoxycarbonylalkyl, as used herein, refers to groups having the formula -C (= O) -R 79 attached to the parent molecule via an alkylene bond, wherein R 79 is an alkoxy group.

Както е използван тук терминът алкил се отнася до правоверижни или разклонени въглеводородни радикали, съдържащи от 1 до 12 въглеродни атома. Терминът нисш алкил се отнася до правоверижни или разклонени алкилови радикали, съдържащи от 1 до 6 въглеродни атома. Представителните примери за алкилови групи включват групи, например като метил, етил, н-пропил изопропил, нбутил изобутил, ^mqp-бутил, трет-бутил н-пентил, 1-метилбутил, 2,2диметилбутил, 2-метилпентил, 2,2-диметилпропил, н-хексил и др. Въглеводородните вериги в алкиловите групи или алкиловите части на алкил-съдържащ заместител могат евентуално да бъдат прекъснати от един или два хетероатома или хетерогрупи, независимо избрани от групата, включваща кислород, -N(R27)- и сяра, където R27 във всеки един случай е независимо водород, нисш алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или арилалкил и където два такива хетероатома или хетерогрупи са разделени с най-малко един въглероден атом.As used herein, the term alkyl refers to straight or branched hydrocarbon radicals having from 1 to 12 carbon atoms. The term lower alkyl refers to straight or branched alkyl radicals containing from 1 to 6 carbon atoms. Representative examples of alkyl groups include groups such as methyl, ethyl, n-propyl isopropyl, n-butyl isobutyl, N-p-butyl, tert-butyl n-pentyl, 1-methylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2-methylpentyl, 2,2- dimethylpropyl, n-hexyl and the like. The hydrocarbon chains in the alkyl groups or alkyl moieties of an alkyl-containing substituent may optionally be interrupted by one or two heteroatoms or hetero groups independently selected from the group consisting of oxygen, -N (R 27 ) - and sulfur, where R 27 in each the case is independently hydrogen, lower alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl or arylalkyl and wherein two such heteroatoms or hetero groups are separated by at least one carbon atom.

Терминът алкиламино, както е използван тук, се отнася до групи, притежаващи формула -NHR91, където R91 е алкилова група. Предпочитани R91 групи са нисшите алкилови групи. Представителните примери за алкиламино включват метиламино, етиламино и др.The term alkylamino, as used herein, refers to groups having the formula -NHR 91 , wherein R 91 is an alkyl group. Preferred R 91 groups are lower alkyl groups. Representative examples of alkylamino include methylamino, ethylamino and the like.

Терминът алкилен, както е използван тук, се отнася до двувалентна група, получена от правоверижна или разклонена наситена въглеводородна група, притежаваща от 1 до 15 въглеродни атома. Терминът нисш алкилен се отнася до двувалентна група, получена от правоверижна или разклонена наситена въглеводородна група, притежаваща от 1 до 6 въглеродни атома. Представителните примери за алкиленови групи включват групи, например като метилен (-СН2-), 1,2-етилен (-СН2СН2-), 1,1-етилен (-СН(СН3)-), 1,3пропилен (-СН2СН2СН2-), 2,2-диметилпропилен (-СН2С(СН3)2СН2-) и др. Въглеводородните вериги в алкиленовите групи или алкиленовата част от алкилен-съдържащия заместител могат евентуално да бъдат прекъснати от един или два хетероатома или хетерогрупи, избрани независимо от групата, включваща кислород, -N(R27)- и сяра, където R27 във всеки един случай е независимо водород, нисш алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или арилалкил и където два такива хетероатома или хетерогрупи са разделени с най-малко един въглероден атом.The term alkylene, as used herein, refers to a divalent group derived from a straight or branched saturated hydrocarbon group having from 1 to 15 carbon atoms. The term lower alkylene refers to a divalent group derived from a straight or branched saturated hydrocarbon group having from 1 to 6 carbon atoms. Representative examples of alkylene groups include groups such as, for example, methylene (-CH 2 -), 1,2-ethylene (-CH 2 CH 2 -), 1,1-ethylene (-CH (CH 3 ) -), 1,3-propylene (-CH 2 CH 2 CH 2 -), 2,2-dimethylpropylene (-CH 2 C (CH 3 ) 2 CH 2 -) and others. The hydrocarbon chains in the alkylene groups or the alkylene portion of the alkylene-containing substituent may optionally be interrupted by one or two heteroatoms or hetero groups selected independently from the group consisting of oxygen, -N (R 27 ) - and sulfur, where R 27 in each the case is independently hydrogen, lower alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl or arylalkyl and wherein two such heteroatoms or hetero groups are separated by at least one carbon atom.

Терминът алкилсулфонил, както е използван тук, се отнася до групата, притежаваща формула -SO2-R78, където R78 е алкилова група. Предпочитани групи R78 са нисшите алкилови групи.The term alkylsulfonyl, as used herein, refers to the group having the formula -SO 2 -R 78 , wherein R 78 is an alkyl group. Preferred R 78 groups are lower alkyl groups.

Терминът алкилсулфониламино, както е използван тук, се отнася до групата, притежаваща формула -SO2-R77, прикачена към изходната молекула чрез аминовръзка (-NH-), където R77 е алкилова група. Предпочитани групи R77 са нисшите алкилови групи.The term alkylsulfonylamino, as used herein, refers to the group having the formula -SO 2 -R 77 attached to the parent molecule by an amino bond (-NH-), wherein R 77 is an alkyl group. Preferred R 77 groups are lower alkyl groups.

Терминът алкинил, както е използван тук, се отнася до праворерижен или разклонен въглеводороден радикал, съдържащ от 2 до 15 въглеродни атома и съдържащ също така най-малко една въглерод-въглеродна тройна връзка. Терминът нисш алкинил се отнася до правоверижни или разклонени алкинилови радикали, съдържащи от 2 до 6 въглеродни атома. Представителните примери за алкинилови групи включват групи, например като ацетиленил, 1пропинил, 2- пропинил, 3-бутинил, 2-пентинил, 1-бутитнил и др.The term alkynyl, as used herein, refers to a straight or branched hydrocarbon radical containing from 2 to 15 carbon atoms and also containing at least one carbon-carbon triple bond. The term lower alkynyl refers to straight or branched alkynyl radicals containing from 2 to 6 carbon atoms. Representative examples of alkynyl groups include groups such as acetylenyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 3-butynyl, 2-pentynyl, 1-butynyl and the like.

Терминът алкинилен, както е използван тук, се отнася до двувалентна група, получена от правоверижен или разклонен въглеводород, съдържащ от 2 до 15 въглеродни атома и съдържащ също така най-малко една въглерод-въглеродна тройна връзка. Терминът нисш алкинилен се отнася до двувалентна група, получена от правоверижна или разклонена алкиниленова група от 2 до 6 въглеродни атома. Представителните примери за алкиниленови групи включват групи, например като -С=С-, -СН2-ОС, -ОС-СН2-, -СН(СН3)-СЬС- и др.The term alkynylene, as used herein, refers to a divalent group derived from a straight or branched hydrocarbon containing from 2 to 15 carbon atoms and also containing at least one carbon-carbon triple bond. The term lower alkynylene refers to a divalent group derived from a straight or branched alkynylene group of 2 to 6 carbon atoms. Representative examples of alkynylene groups include groups such as -C = C-, -CH 2 -OC, -OC-CH 2 -, -CH (CH 3 ) -CBC-, and the like.

Терминът аминоалкил, както е използван тук, се отнася до алкилов радикал, към който е прикачена амино (-NH2) група.The term aminoalkyl, as used herein, refers to an alkyl radical to which an amino (-NH 2 ) group is attached.

Терминът арил, както е използван тук, се отнася до карбоциклена пръстенна система, притежаваща 6-10 пръстенни атома и един или два ароматни пръстена. Представителните примери за арилови групи включват групи, например като фенил, нафтил, тетрахидронафтил, инданил, инденил и др.The term aryl as used herein refers to a carbocyclic ring system having 6-10 ring atoms and one or two aromatic rings. Representative examples of aryl groups include groups such as phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indanyl, indenyl and the like.

Ариловите групи могат да бъдат незаместени или заместени с един, два или три заместителя, всеки от които е независимо избран от нисш алкил, хало, халоалкил, халоалкокси, хидрокси, оксо (=О), хидроксиалкил, алкенилокси, алкокси, алкоксиалкокси, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, тиоалкокси, амино, алкиламино, алкилсулфонил, диалкиламино, ациламино, незаместен арил, незаместен арилалкил, незаместен арилалкокси, незаместен арилокси, меркапто, циано, нитро, карбокси, карбоксалдехид, NH2C(=O)-, циклоалкил, карбоксиалкил, алкилсулфониламино, незаместен хетероциклен, незаместен (хетероциклен)алкил, незаместен (хетероциклен)алкокси, незаместен (хетероциклен)окси и -SO3H. Предпочитаните арилови заместители са поотделно независимо избрани от групата, включваща нисш алкил, хало, халоалкил, хидрокси, хидроксиалкил, алкенилокси, алкокси, алкоксиалкокси, тиоалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, алкилсулфонил, ациламино, циано и нитро. Примерите за заместен арил включват 3-хлорофенил, 3-флуорофенил, 4-хлорофенил, 4флуорофенил, 3,4-дихлорофенил, З-хлоро-4-флуорофенил, 4-метилсулфонилфенил и др.The aryl groups may be unsubstituted or substituted by one, two or three substituents, each of which is independently selected from lower alkyl, halo, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxy, oxo (= O), hydroxyalkyl, alkenyloxy, alkoxy, alkoxyalkoxy, alkoxycarbonyl, alkoxycarbonylalkyl, thioalkoxy, amino, alkylamino, alkylsulfonyl, dialkylamino, acylamino, unsubstituted aryl, unsubstituted arylalkyl, unsubstituted arylalkoxy, unsubstituted aryloxy, mercapto, cyano, nitro, carboxy, carboxaldehyde, NH 2 C (= O) -, cycloalkyl, carboxyalkyl, alkylsulfonylamino , independent Estaing heterocyclic, unsubstituted (heterocyclic) alkyl, unsubstituted (heterocyclic) alkoxy, unsubstituted (heterocyclic) oxy, and -SO 3 H. The preferred aryl substituents are each independently selected from the group consisting of lower alkyl, halo, haloalkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, alkenyloxy, alkoxy, alkoxyalkoxy, thioalkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, alkylsulfonyl, acylamino, cyano and nitro. Examples of substituted aryl include 3-chlorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-chlorophenyl, 4fluorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 3-chloro-4-fluorophenyl, 4-methylsulfonylphenyl and the like.

Терминът (арил)алкенил се отнася до нисша алкенилова група, притежаваща прикачена към нея арилова група. Представителните примери за (арил)алкенилови групи включват групи например като фенилетиленил, фенилпропенил и др.The term (aryl) alkenyl refers to a lower alkenyl group having an aryl group attached to it. Representative examples of (aryl) alkenyl groups include groups such as phenylethylenyl, phenylpropenyl and the like.

Терминът (арил)алкил се отнася до нисша алкилова група, притежаваща прикачена към нея арилова група. Представителните примери за (арил)алкилови групи включват групи например като бензил и фенилетил.The term (aryl) alkyl refers to a lower alkyl group having an aryl group attached to it. Representative examples of (aryl) alkyl groups include groups such as benzyl and phenylethyl.

Терминът арилалкокси, както е използван тук, се отнася до групата, притежаваща формула -O-R76, където R76 е арилалкилова група.The term arylalkoxy, as used herein, refers to the group having the formula -OR 76 , where R 76 is an arylalkyl group.

Терминът (арил)алкинил се отнася до алкиниленова група, притежаваща прикачена към нея арилова група. Представителните примери за (арил)алкинилови групи включват групи например като фенилацетиленил, фенилпропинил и др.The term (aryl) alkynyl refers to an alkynylene group having an aryl group attached to it. Representative examples of (aryl) alkynyl groups include groups such as, for example, phenylacetylenyl, phenylpropynyl and the like.

Терминът арилокси, както е използван тук, се отнася до групата, притежаваща формула -O-R72, където R72 е арилова група.The term aryloxy, as used herein, refers to the group having the formula -OR 72 , wherein R 72 is an aryl group.

Терминът карбамоил, както е използван тук, се отнася до групата, притежаваща формула -C(=O)-NH2.The term carbamoyl, as used herein, refers to the group having the formula -C (= O) -NH 2 .

Терминът карбоксиалкил, както е използван тук, се отнася до групата, притежаваща формула -R64-COOH, където R64 е нисша алкиленова група.The term carboxyalkyl as used herein refers to the group having the formula -R 64 -COOH, where R 64 is a lower alkylene group.

Терминът цианоалкил, както е използван тук, се отнася до алкилов радикал, към който е прикачена цианогрупа (-CN).The term cyanoalkyl, as used herein, refers to an alkyl radical to which a cyano group (-CN) is attached.

Терминът циклоалкенил, както е използван тук, се отнася до алифатна пръстенна система, притежаваща 5 до 10 въглеродни атома и 1 или 2 пръстена, съдържащи най-малко една двойна връзка в пръстенната структура. Представителните примери за циклоалкенилови групи включват групи, например като циклохексен, циклопентен, норборнен и др.The term cycloalkenyl, as used herein, refers to an aliphatic ring system having 5 to 10 carbon atoms and 1 or 2 rings containing at least one double bond in the ring structure. Representative examples of cycloalkenyl groups include groups such as cyclohexene, cyclopentene, norbornene and the like.

Циклоалкениловите групи могат да бъдат незаместени или заместени с един, два или три заместителя, избрани независимо от хидрокси, хало, амино, алкиламино, диалкиламино, алкокси, алкоксиалкокси, тиоалкокси, халоалкил, меркапто, нисш алкенил и нисш алкил. Предпочитаните заместители са независимо избрани от нисш алкил, нисш алкенил, халоалкил, хало, хидрокси и алкокси.The cycloalkenyl groups may be unsubstituted or substituted with one, two or three substituents selected independently from hydroxy, halo, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkoxyalkoxy, thioalkoxy, haloalkyl, mercapto, lower alkenyl and lower alkyl. Preferred substituents are independently selected from lower alkyl, lower alkenyl, haloalkyl, halo, hydroxy and alkoxy.

Терминът (циклоалкенил)алкенил, както е използван тук, се отнася до циклоалкенилова група, прикачени към нисш алкенилов радикал. Представителните примери за (циклоалкенил)алкенилови групи включват групи например като циклохексенилетилен, циклопентенилетилен и др.The term (cycloalkenyl) alkenyl, as used herein, refers to a cycloalkenyl group attached to a lower alkenyl radical. Representative examples of (cycloalkenyl) alkenyl groups include groups such as cyclohexenylethylene, cyclopentenylethylene and the like.

Терминът (циклоалкенил) алкил, както е използван тук, се отнася до циклоалкенилова група прикачена към нисш алкилов радикал. Представителните примери за (циклоалкенил)алкилови групи включват групи, например като циклохексенилметил, циклопентенилметил, циклохексенилетил, циклопентенилетил и др.The term (cycloalkenyl) alkyl, as used herein, refers to a cycloalkenyl group attached to a lower alkyl radical. Representative examples of (cycloalkenyl) alkyl groups include groups such as, for example, cyclohexenylmethyl, cyclopentenylmethyl, cyclohexenylethyl, cyclopentenylethyl and the like.

Терминът (циклоалкенил) алкинил, както е използван тук, се отнася до циклоалкенилова група, прикачена към нисш алкинилов радикал. Представителните примери за (циклоалкенил)алкинилови групи включват групи, например като циклохексенилацетиленил, циклопентенилпропинил и др.The term (cycloalkenyl) alkynyl, as used herein, refers to a cycloalkenyl group attached to a lower alkynyl radical. Representative examples of (cycloalkenyl) alkynyl groups include groups such as cyclohexenylacetylenyl, cyclopentenylpropynyl and the like.

Терминът циклоалкил, както е използван тук, се отнася до алифатна пръстенна система, притежаваща 3 до 10 въглеродни атома и 1 или 2 пръстена. Представителните циклоалкилови групи включват например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, циклохептил, норборнен, бицикло[2.2.2]октан и др.The term cycloalkyl, as used herein, refers to an aliphatic ring system having 3 to 10 carbon atoms and 1 or 2 rings. Representative cycloalkyl groups include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, norbornene, bicyclo [2.2.2] octane and the like.

Циклоалкиловите групи могат да бъдат незаместени или заместени с един, два или три заместителя, избрани независимо от хидрокси, хало, амино, алкиламино, диалкиламино, алкокси, алкоксиалкокси, тиоалкокси, халоалкил, меркапто, нисш алкенил и нисш алкил. Предпочитани заместители са независимо избрани от нисш алкил, нисш алкенил, халоалкил, хало, хидрокси и алкокси.The cycloalkyl groups may be unsubstituted or substituted with one, two or three substituents selected independently from hydroxy, halo, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkoxyalkoxy, thioalkoxy, haloalkyl, mercapto, lower alkenyl and lower alkyl. Preferred substituents are independently selected from lower alkyl, lower alkenyl, haloalkyl, halo, hydroxy and alkoxy.

Терминът (циклоалкил) алкил, както е използван тук, се отнася до циклоалкилова група прикачена към нисш алкилов радикал. Представителните примери за (циклоалкил)алкилови групи включват групи, например като циклохексилметил, циклопентилметил, циклохексилетил, циклопентилетил и др.The term (cycloalkyl) alkyl, as used herein, refers to a cycloalkyl group attached to a lower alkyl radical. Representative examples of (cycloalkyl) alkyl groups include groups such as, for example, cyclohexylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylethyl, cyclopentylethyl and the like.

Терминът (циклоалкил)алкенил, както е използван тук, се отнася до циклоалкилова група, прикачена към нисш алкинилов радикал. Представителните примери за (циклоалкил)алкенилови групи включват групи, например като циклохексилетилен, циклопентилетилен и др.The term (cycloalkyl) alkenyl, as used herein, refers to a cycloalkyl group attached to a lower alkynyl radical. Representative examples of (cycloalkyl) alkenyl groups include groups such as, for example, cyclohexylethylene, cyclopentylethylene and the like.

Терминът (циклоалкил)алкинил, както е използван тук, се отнася до циклоалкилова група, прикачена към нисш алкинилов радикал. Представителните примери за (циклоалкил)алкинилови групи включват групи, например като циклохексилацетиленил, циклопентилпропинил и др.The term (cycloalkyl) alkynyl, as used herein, refers to a cycloalkyl group attached to a lower alkynyl radical. Representative examples of (cycloalkyl) alkynyl groups include groups such as, for example, cyclohexylacetylenyl, cyclopentylpropynyl and the like.

Терминът диалкиламино, както е използван тук, се отнася до групи, притежаващи формула -N(R90)2, където всеки R90 е независимо нисша алкилова група. Представителните примери за диалкиламино включват диметиламино, диетиламино, М-метил-Ь/изопропиламино и др.The term dialkylamino, as used herein, refers to groups having the formula -N (R 90 ) 2 , wherein each R 90 is independently a lower alkyl group. Representative examples of dialkylamino include dimethylamino, diethylamino, N-methyl-L / isopropylamino and the like.

Терминът хало, както е използван тук, се отнася до F, С1, Вг или I.The term halo, as used herein, refers to F, Cl, Br or I.

Терминът халоалкенил, както е използван тук, се отнася до нисша алкенилова група, в която един или повече водородни атома са заместени с халоген. Примерите за халоалкенилови групи включват 2-флуороетилен, 1-хлороетилен, 1,2-дифлуороетилен, трифлуороетилен, 1,1,1-трифлуоро-2-пропилен и др.The term haloalkenyl as used herein refers to a lower alkenyl group in which one or more hydrogen atoms are substituted by halogen. Examples of haloalkenyl groups include 2-fluoroethylene, 1-chloroethylene, 1,2-difluoroethylene, trifluoroethylene, 1,1,1-trifluoro-2-propylene and the like.

Терминът халоалкокси, както е използван тук, се отнася до групата, притежаваща формула -OR69, където R69 е халоалкилова група, както е дефинирана тук. Примерите за халоалкокси включват хлорометокси, флуорометокси, дихлорометокси, трифлуорометокси и ДРТерминът халоалкил, както е използван тук, се отнася до нисша алкилова група, в която един или повече водородни атома са заместени с халоген, включвайки, но без да се ограничават до тях, трифлуорометил, трихлорометил, дифлуорометил, дихлорометил, флуорометил, хлорометил, хлороетил, 2,2-дихлороетил, пентафлуороетил и др.The term haloalkoxy, as used herein, refers to the group having the formula -OR 69 , wherein R 69 is a haloalkyl group as defined herein. Examples of haloalkoxy include chloromethoxy, fluoromethoxy, dichloromethoxy, trifluoromethoxy, and DRT. The term haloalkyl, as used herein, refers to a lower alkyl group in which one or more hydrogen atoms are substituted by halogen, including but not limited to triethyl , trichloromethyl, difluoromethyl, dichloromethyl, fluoromethyl, chloromethyl, chloroethyl, 2,2-dichloroethyl, pentafluoroethyl and the like.

Терминът хетероциклен пръстен или хетероциклен или хетероцикъл, както е използван тук, се отнася до всеки 3- или 4членен пръстен, съдържащ хетероатом, избран от кислород, азот и сяра; или 5-, 6- или 7-членен пръстен, съдържащ един, два, три или четири азотни атома; един кислороден атом; един серен атом; един азотен атом и един серен атом; два азотни атома и един серен атом; един азотен атом и един кислороден атом; два азотни атома и един кислороден атом; два кислородни атома в несъседна позиция; един кислороден атом и един серен атом в несъседна позиция; или два серни атома в несъседна позиция. Петчленният пръстен притежава 02 двойни връзки, 6- и 7-членните пръстени притежават 0-3 двойни връзки. Азотният хетероатом може евентуално да бъде кватернизиран. Терминът хетероциклен също така включва бициклени групи, в които всеки от горните хетероциклени пръстени е кондензиран към бензенов пръстен, или към циклохексанов пръстен, или към друг хетероциклен пръстен, например като индолил, дихидроиндолил, хинолил, изохинолил, тетрахидрохинолил, тетрахидроизохинолил, декахидрохинолил, декахидроизохинолил, бензофурил, дихидробензофурил или бензотиенил и др.The term heterocyclic ring or heterocyclic or heterocycle as used herein refers to any 3- or 4-membered ring containing a heteroatom selected from oxygen, nitrogen and sulfur; or a 5-, 6- or 7-membered ring containing one, two, three or four nitrogen atoms; one oxygen atom; one sulfur atom; one nitrogen atom and one sulfur atom; two nitrogen atoms and one sulfur atom; one nitrogen atom and one oxygen atom; two nitrogen atoms and one oxygen atom; two oxygen atoms in a non-adjacent position; one oxygen atom and one sulfur atom in a non-adjacent position; or two sulfur atoms in a non-adjacent position. The five-membered ring has 02 double bonds, the 6- and 7-membered rings have 0-3 double bonds. The nitrogen heteroatom may optionally be quaternized. The term heterocyclic also includes bicyclic groups, such as: benzofuryl, dihydrobenzofuryl or benzothienyl and the like.

Хетероциклените групи включват, но без да се ограничават до тях групи като азиридинил, азетидинил, епоксид, оксетанил, тиетанил, пиролил, пиролинил, пиролидинил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридил, тетрахидропиридил, пиперидинил, хомопиперидинил, пиразинил, пиперазинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, оксазолинил, оксазолидинил, изоксазолил изоксазолидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолил, тиазолинил, тиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, индолил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, оксетанил, дихидрофуранил, тетрахидрофуранил, дихидропиранил, тетрахидропиранил, тиенил, дихидротиенил, тетрахидротиенил, триазолил, триазолинил, тетразолил, тетразолинил, изоксазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, оксадиазолинил, 1,2,3тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, тиадиазолинил, 1,3-дитиолинил, 1,2-дитиолил, 1,3-дитиолил, 1,3диоксолинил, дидехидродиоксоланил, 1,3-оксатиолинил, оксатиолил, пиримидил, бензотиенил и др. Хетероциклените групи също така включват съединения с формулаThe heterocyclic groups include, but are not limited to, groups such as aziridinyl, azetidinyl, epoxide, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, pyrrolidinol, pyrrolidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolidinyl , piperazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazolyl, oxazolinyl, oxazolidinyl, isoxazolyl isoxazolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, thiazolyl, thiazolinyl, thiazolidinyl, isothiazolyl, isothiazolidinyl, isothiazolidinyl benzyzazolyl, benzothiazol, oxetanyl, dihydrofuranyl, dihydropyranyl, tetrahydrofuran 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, Oxadiazolinyl, 1,2,3 Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, Thiadiazolinyl, 1,3-dithiolinyl, 1,2-dithiolyl, 1,3-dithiolyl, 1,3 dioxolinyl, didehydrodioxolanyl, 1,3-oxathiolinyl, oxathiolyl, pyrimidyl, benzothienyl and the like. Heterocyclic groups also include compounds of formula

където X* е -СН2 или -О- и Y* е -С(О)- или [-C(R92)2-]V къдетоwhere X * is -CH 2 or -O- and Y * is -C (O) - or [-C (R 9 2) 2 -] V where

R92 е водород или СГС4 алкил и където ν е 1, 2 или 3 като 1,3бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил и др. Хетероциклените групи също така включват бициклени пръстени като хинуклидинил и др.R 92 is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl and where ν is 1, 2 or 3 such as 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl and the like. Heterocyclic groups also include bicyclic rings such as quinuclidinyl and the like.

Хетероциклените групи могат да бъдат незаместени или заместени с един до три заместителя, всеки избран независимо от нисш алкил, хидрокси, алкокси, тиоалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино и халоген. Освен това азот-съдържащите хетероциклени пръстени могат да бъдат N-защитени.The heterocyclic groups may be unsubstituted or substituted with one to three substituents, each selected independently from lower alkyl, hydroxy, alkoxy, thioalkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino and halogen. In addition, nitrogen-containing heterocyclic rings can be N-protected.

Терминът (хетероциклен)алкенил, както е използван тук, се отнася до хетероциклена група, прикачена към нисш алкенилов радикал, включвайки, но без да се ограничава до тях, пиролидинилетенил, морфолинилетенил и др.The term (heterocyclic) alkenyl, as used herein, refers to a heterocyclic group attached to a lower alkenyl radical, including, but not limited to, pyrrolidinylethenyl, morpholiniletenyl, and the like.

Терминът (хетероциклен) алкокси, както е използван тук, се отнася до групата, притежаваща формула -OR68, където R68 е (хетероциклен)алкилова група.The term (heterocyclic) alkoxy, as used herein, refers to the group having the formula -OR 68 , wherein R 68 is a (heterocyclic) alkyl group.

Терминът (хетероциклен) алкил, както е използван тук, се отнася до хетероциклена група, прикачена към нисш алкилов радикал, включвайки, но без да се ограничава до тях, пиролидинилметил, морфолинилметил и др.The term (heterocyclic) alkyl, as used herein, refers to a heterocyclic group attached to a lower alkyl radical, including, but not limited to, pyrrolidinylmethyl, morpholinylmethyl and the like.

Терминът (хетероциклен) алкинил, както е използван тук, се отнася до хетероциклена група, прикачена към нисш алкинилов радикал, включвайки, но без да се ограничава до тях, пиролидинилацетиленил, морфолинилпропинил и др.The term (heterocyclic) alkynyl as used herein refers to a heterocyclic group attached to a lower alkynyl radical, including, but not limited to, pyrrolidinylacetylenyl, morpholinylpropynyl and the like.

Терминът (хетероциклен)окси, както е използван тук, се отнася до хетероциклена група, прикачена към изходната молекула посредством кислороден атом (-О-).The term (heterocyclic) oxy, as used herein, refers to a heterocyclic group attached to the parent molecule via an oxygen atom (-O-).

Терминът хидрокси-защитна група, хидроксил-защитна група или -ОН-защитна група, както е използван тук, се отнася до групи, използвани към хидроксигрупи срещу нежеланите реакции по време на синтезните процедури. Традиционно използваните хидроксизащитни групи са описани в Т.Н. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition. John Wiley & Sons, New York (1991). Такива хидрокси-защитни групи включват:The term hydroxy-protecting group, hydroxyl-protecting group or -OH-protecting group as used herein refers to groups used to hydroxygroup against adverse reactions during synthesis procedures. Traditionally used hydroxy protecting groups are described in T.H. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition. John Wiley & Sons, New York (1991). Such hydroxy protecting groups include:

метил етер;methyl ether;

заместени метилетери, които включват, но без да се ограничават до тях, метоксиметил-, метилтиометил-, третбутилтиометил-, (фенилдиметилсилил)метоксиметил-, бензилоксиметил-, ρ-метоксибензилоксиметил-, (4-метоксифенокси)метил-, mpem-бутоксиметил-, 2-метоксиетоксиметил-, 2,2,2-трихлороетоксиметил-, 2-(триметилсилил)етоксиметил-, тетрахидропиранил-, тетрахидротиопиранил-, тетрахидрофуранил-, тетрахидротиофуранилетер и др.;substituted methyl ethers, which include, but are not limited to, methoxymethyl-, methylthiomethyl-, tertbutylthiomethyl-, (phenyldimethylsilyl) methoxymethyl-, benzyloxymethyl-, ρ-methoxybenzyloxymethyl-, (4-methoxyphenoxy) methyl-, methyl-methoxy-methyl-methoxymethyl- 2-methoxyethoxymethyl-, 2,2,2-trichloroethoxymethyl-, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl-, tetrahydropyranyl-, tetrahydrothiopyranyl-, tetrahydrofuranyl-, tetrahydrothiofuranylether and the like;

заместени етилетери, които включват, но без да се ограничават до тях, Ι-етоксиетил-, 1-метил-1-метоксиетил-, 1-метил-1бензилоксиетил-, 2,2,2-трихлороетил-, триметилсилилетил-, третбутилетер и др.;substituted ethyl ethers, which include, but are not limited to, N-ethoxyethyl-, 1-methyl-1-methoxyethyl-, 1-methyl-1-benzyloxyethyl-, 2,2,2-trichloroethyl-, trimethylsilylethyl-, t-butyl ether, etc. .;

бензилетер;benzyl ether;

заместени бензилетери, които включват, но без да се ограничават до тях, ρ-метоксибензил-, 3,4-диметоксибензил-, онитробензил-, р-халобензил-, ρ-цианобензил-, дифенилметил-, трифенилметилетер и др.;substituted benzyl ethers, which include, but are not limited to, ρ-methoxybenzyl-, 3,4-dimethoxybenzyl-, ontrobenzyl-, β-halobenzyl-, ρ-cyanobenzyl-, diphenylmethyl-, triphenylmethyl ether and the like;

силилетери, които включват, но без да се ограничават до тях, триметилсилил-, триетилсилил-, триизопропилсилил-, диметилизопропилсилил-, диетилизопропилсилил-, диметилхексилсилил-, трет-бутял.диметилсилил-, трети-бутилдифенил силил-, трибензилсилил-, трифенилсилил-, дифенилметилсилилетер и др.;silyl ethers, including, but not limited to, trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, dimethylisopropylsilyl, diethylisopropylsilyl, dimethylhexylsilyl, tert-butyl, dimethylsilyl, tert-butylsilyl, triethylbutylsilyl, dimethylsilyl, tert-butylsilyl, butylethyl) diphenylmethylsilyl ether, etc .;

естери, които включват, но без да се ограничават до тях, формат, ацетат, хлороацетат, дихлороацетат, трихлороацетат, трифлуороацетат, метоксиацетат, феноксиацетат, пивалоат, бензоат и и др.esters which include, but are not limited to, formate, acetate, chloroacetate, dichloroacetate, trichloroacetate, trifluoroacetate, methoxyacetate, phenoxyacetate, pivaloate, benzoate and the like.

Предпочитаните хидрокси-защитни групи включват заместени метилетери, бензилетер, заместени бензилетери, силилетери и естери.Preferred hydroxy protecting groups include substituted methyl ethers, benzyl ether, substituted benzyl ethers, silyl ethers and esters.

Терминът хидроксиалкил, както е използван тук, се отнася до групата, притежаваща формула -R65-OH, където R65 е алкиленова групаThe term hydroxyalkyl, as used herein, refers to the group having the formula -R 6 5-OH, where R 6 5 is an alkylene group

Терминът отцепваща се група, както е използван тук, се отнася до група, която може лесно да бъде изместена от съединението от нуклеофилни групи. Примерите за отцепващи се групи включват халогенид (например С1, Вг или I) или сулфонат (например мезилат, тозилат, трифлуорометансулфонат и др.).The term leaving group, as used herein, refers to a group that can be easily displaced by the compound of nucleophilic groups. Examples of leaving groups include halide (e.g. Cl, Br or I) or sulfonate (e.g. mesylate, tosylate, trifluoromethanesulfonate, etc.).

Терминът N-защитни група или N-защитен, както е използван тук, се отнася до групи, предназначени да защитят N-края на аминокиселината или пептида, или да защитят аминогрупата от нежеланите реакции по време на синтезните процедури. Традиционно използвани N-защитни групи са описани в Т.Н. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, New York (1991). N-защитните групи включват ацилови групи като формил, ацетил, пропионил, пивалоил, трет-бутилацетил, 2хлороацетил, 2-бромоацетил, трифлуороацетил, трихлороацетил, фталил, о-нитрофеноксиацетил, α-хлоробутирил, бензоил, 4хлоробензоил, 4-бромобензоил, 4-нитробензоил и др.; сулфонилови групи като бензенсулфонил, р-толуенсулфонил и др.; карбамат образуващи групи като бензилоксикарбонил, р-хлоробензилоксикарбонил, р-метоксибензилоксикарбонил, р-нитробензилоксикарбонил, 2-нитробензилоксикарбонйл, р-бромобензилоксикарбонил. 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, 3,5-диметоксибензилоксикарбонил, 2,4-диметоксибензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 2-нитро-4,5-диметоксибензилоксикарбонил, 3,4,5триметоксибензил оксикарбонил, 1-(р-бифенил)-1-метилетоксикарбонил, а,а-диметил-3,5-диметоксибензилоксикарбонил, бензхидрилоксикарбонил, mpem-бутилоксикарбонил, диизопропилметоксикарбонил, изопропилоксикарбонил, етоксикарбонил, метоксикарбонил, алилоксикарбонил, 2,2,2-трихлороетоксикарбонил, феноксикарбонил, 4-нитро-феноксикарбонил, флуоренил-9метоксикарбонил, циклопентилоксикарбонил, адамантилоксикарбонил, циклохексилоксикарбонил, фенилтиокарбонил и др.; алкилови групи като бензил, трифенилметил, бензилоксиметил и др.; и силилови групи като триметилсилил и др. Предпочитани Nзащитни групи са формил, ацетил, бензоил, пивалоил, третбутилацетил, фенилсулфонил, бензил, m^em-бутилоксикарбонил (Вос) и бензилоксикарбонил (Cbz).The term N-protecting group or N-protecting as used herein refers to groups intended to protect the N-terminus of an amino acid or peptide or to protect the amino group from adverse reactions during synthesis procedures. Traditionally used N-protecting groups are described in T.H. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, New York (1991). N-protecting groups include acyl groups such as formyl, acetyl, propionyl, pivaloyl, t-butylacetyl, 2hloroatsetil, 2-bromoacetyl, trifluoroacetyl, trichloroacetyl, phthalyl, o-nitrophenoxyacetyl, α-chlorobutyryl, benzoyl, 4hlorobenzoil, 4-bromobenzoyl, 4- nitrobenzoyl, etc .; sulfonyl groups such as benzenesulfonyl, p-toluenesulfonyl and the like; carbamate forming groups such as benzyloxycarbonyl, p-chlorobenzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, 2-nitrobenzyloxycarbonyl, p-bromobenzyloxycarbonyl. 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 2-nitro-4,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,4,5trimethoxybenzyl oxycarbonyl, 1- (p-ethoxy) carbonyl, 1- (1-p-ethoxy) carbonyl, 1- (1-p-ethoxy) carbonyl , a, a-dimethyl-3,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, benzhydryloxycarbonyl, mpem-butyloxycarbonyl, diisopropylmethoxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, ethoxycarbonyl, methoxycarbonyl, allyloxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, phenoxycarbonyl, 4-nitro-phenoxycarbonyl, fluorenyl-9metoksikarbonil, cyclopentyl oxycarbonyl, adamantyloxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl, phenylthiocarbonyl and the like; alkyl groups such as benzyl, triphenylmethyl, benzyloxymethyl and the like; and silyl groups such as trimethylsilyl and the like. Preferred N protecting groups are formyl, acetyl, benzoyl, pivaloyl, tertbutylacetyl, phenylsulfonyl, benzyl, N-butyloxycarbonyl (Boc) and benzyloxycarbonyl (Cbz).

Терминът тиоалкокси, както е използван тук, се отнася до групи, притежаващи формула -SR98 където R98 е алкилова група. Предпочитани групи R98 са нисшите алкилови групи.The term thioalkoxy, as used herein, refers to groups having the formula -SR 98 where R 98 is an alkyl group. Preferred R 98 groups are lower alkyl groups.

Терминът тио-заместен алкил, както е използван тук, се отнася до алкилов радикал, към който е прикачена тиолова група (-SH).The term thio-substituted alkyl, as used herein, refers to an alkyl radical to which a thiol group (-SH) is attached.

Както са използвани тук, термините S и R конфигурация са според дефинираното в ШРАС 1974, Recommendations for Section Е, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13 - 30.As used herein, the terms S and R configuration are as defined in SCRA 1974, Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13 - 30.

Съединенията от изобретението могат да съдържат асиметрично заместени въглеродни атоми. В резултат на това в изобретението са включени всичките стереоизомери на съединенията от изобретението, в това число рацемични смеси, смеси на диастереомери, както и отделни оптични изомери, включващи енантиомери и единични диастереомери на съединенията от изобретението, практически свободни от техните енантиомери или други диастереомери. Под практически чист се разбира свободен над 80% от други енантиомери или диастереомери на съединението, за предпочитане свободен над 90% от други енантиомери или диастереомери на съединението, повече предпочитано свободен над 95% от други енантиомери или диастереомери на съединението, още повече предпочитано свободен над 98% от други енантиомери илиThe compounds of the invention may contain asymmetrically substituted carbon atoms. As a result, all stereoisomers of the compounds of the invention are included in the invention, including racemic mixtures, mixtures of diastereomers, as well as individual optical isomers including enantiomers and single diastereomers of the compounds of the invention, practically free of their enantiomers or other diastereomers. Practically pure means free over 80% of other enantiomers or diastereomers of the compound, preferably free above 90% of other enantiomers or diastereomers of the compound, more preferably free over 95% of other enantiomers or diastereomers of the compound, even more preferably free over 98% of other enantiomers or

диастереомери на съединението и най-предпочитано свободен над 99% от други енантиомери или диастереомери на съединението.diastereomers of the compound and most preferably free over 99% of other enantiomers or diastereomers of the compound.

Освен това съединения, включващи възможни геометрични изомери при въглерод-въглеродните двойни връзки и въглеродазотните двойни връзки се включват също в това изобретение.In addition, compounds including possible geometric isomers in carbon-carbon double bonds and carbon double bonds are also included in this invention.

Отделни стереоизомери на съединенията от изобретението могат да бъдат получени по всеки един от редицата методи, известни на специалистите в тази област. Тези методи включват стереоспецифичен синтез, хроматографско разделяне на диастереомери, хроматографско разделяне на енантиомери, превръщане на енантиомерите от енантиомерни смеси в диастереомери и следващо хроматографско разделяне на диастереомерите и възстановяване на отделните енантиомери, ензимно разделяне и др.Individual stereoisomers of the compounds of the invention can be prepared by any of a number of methods known to those skilled in the art. These methods include stereospecific synthesis, chromatographic separation of diastereomers, chromatographic separation of enantiomers, conversion of enantiomers from enantiomeric mixtures into diastereomers, and subsequent chromatographic separation of diastereomers and recovery of individual enantiomers, enzymatic separation.

Стереоспецифичният синтез включва използването на подходящи хирални изходни вещества и синтезни реакции, които не предизвикват рацемизация или инверсия на стереохимията на хиралните центрове.Stereospecific synthesis involves the use of suitable chiral starting materials and synthesis reactions that do not induce racemization or inversion of the stereochemistry of the chiral centers.

Диастереомерни смеси на съединенията, получени в резултет на синтезна реакция могат често да бъдат разделени по хроматографски методи, известни на специалиста в тази област.Diastereomeric mixtures of compounds resulting from a synthesis reaction can often be separated by chromatographic methods known to those skilled in the art.

Хроматографското разделяне на енантиомери може да бъде извършено върху хирални хроматографски смоли. Хроматографски колони, съдържащи хирални моли са обект на търговска доставка. На практика рацематът се привежда в разтвор и се зарежда в колона, съдържаща хирална неподвижна фаза. След това енантиомерите се разделят посредством течна хроматография с висока разрешаваща способвост (HPLC).Chromatographic separation of enantiomers can be carried out on chiral chromatographic resins. Chromatographic columns containing chiral moths are commercially available. In practice, the racemate is brought into solution and loaded into a column containing a chiral stationary phase. The enantiomers are then separated by high resolution liquid chromatography (HPLC).

Разделяне на енантиомерите може да бъде направено също така посредством превръщане на енантиомерите в сместа в диастереомери чрез взаимодействие с хирална добавка. Получените диастереомери могат да бъдат впоследствие разделенени посредством колонна хроматография. Този метод се използва по-специално, когато съединенията, които ще бъдат разделяни, съдържат карбоксилна, амино- или хидроксилна група, която би образувала сол или ковалентна връзка с хиралната добавка. Като хирални добавки обикновено се използват хирално чисти аминокиселини, органични карбоксилни киселини или органосулфонови киселини. След като диастереомерите бъдат разделени посредством хроматография, могат да бъдат възстановени отделните енантиомери. Често хиралната добавка се възстановява и използва отново.Separation of the enantiomers can also be done by converting the enantiomers in the mixture into diastereomers by reaction with a chiral additive. The resulting diastereomers can then be separated by column chromatography. This method is particularly useful when the compounds to be separated contain a carboxyl, amino or hydroxyl group which would form a salt or a covalent bond with the chiral additive. As chiral additives, chiral pure amino acids, organic carboxylic acids or organosulfonic acids are usually used. Once the diastereomers are separated by chromatography, the individual enantiomers can be recovered. Often the chiral supplement is recovered and reused.

За разделяне на производни на енантиомерите в енантиомерни смеси могат да бъдат използвани ензими като естерази, фосфатази и липази. Например в съединенията, които ще бъдат разделяни, може да бъде получено естерно производно на карбоксилната група. Някои ензими хидролизират селективно само един от енантиомерите в сместа. Впоследствие получената енантиомерно чиста киселина може да бъде разделена от хидролизирания естер.Enzymes such as esterases, phosphatases, and lipases can be used to separate enantiomer derivatives into enantiomeric mixtures. For example, in the compounds to be separated, an ester derivative of the carboxyl group may be obtained. Some enzymes selectively hydrolyze only one of the enantiomers in the mixture. The resulting enantiomerically pure acid can then be separated from the hydrolyzed ester.

В допълнение, в настоящето изобретение е предвидено включването на солвати и хидрати на съединенията с формула I и II и III.In addition, the present invention contemplates the inclusion of solvates and hydrates of the compounds of formulas I and II and III.

Когато всяка от променливите (например Rx, R2, R3, m, n, и др.) се появява повече от един път в кой да е от заместителите или в съединението с формула I, или II, или III или в някоя друга формула, дефинирането й във всеки един случай е независимо от дефинирането й във всеки друг случай. Освен това комбинации от заместители са допустими, само ако такива комбинации водят до стабилни съединения. Стабилни съединения са съединенията, които могат да бъдат изолирани от реакционната смес с полезна степен на чистота.When each of the variables (e.g. R x , R 2 , R 3 , m, n, etc.) occurs more than once in any of the substituents or in the compound of formula I or II or III or in any another formula, its definition in each case is independent of its definition in each other case. Furthermore, combinations of substituents are only permissible if such combinations result in stable compounds. Stable compounds are compounds that can be isolated from the reaction mixture with a useful degree of purity.

Това изобретение е предвидено да обхване съединения, притежаващи формула I, II и III, когато са получени в процесите на синтез или при метаболитни процеси. Получаването на съединенията от изобретението при метаболитни процеси включват тези, извършващи се в човешкото или животинското тяло (in vivo) или при процеси, протичащи in vitro.This invention is intended to encompass compounds having formulas I, II and III when obtained in synthesis or metabolic processes. The preparation of the compounds of the invention for metabolic processes include those performed in the human or animal body (in vivo) or in processes occurring in vitro.

Съединенията от изобретението могат да бъдат получени съгласно методите, описани в Схеми 1-5, както е показано по-долу.The compounds of the invention can be prepared according to the methods described in Schemes 1-5, as shown below.

В схемите са илюстрирани методи, при които Ri е карбоксилна киселина или естерен заместител на карбоксилна киселина. За специалиста е ясно, че и други Rx заместители (а) могат да бъдат получени или от карбоксилната киселина или от карбоксилната естерната група, (Ь) могат да бъдат въведени по подобни методи на този, използван за въвеждане на карбоксилната киселина или карбоксилна естерна група или (с) могат да бъдат въведени по други общоизвестни в практиката методи.The schemes illustrate methods in which R1 is a carboxylic acid or an ester substituent on a carboxylic acid. It will be understood by one of skill in the art that other R x substituents (a) may be obtained from either the carboxylic acid or the carboxylic ester group, (b) may be introduced by similar methods to that used to introduce the carboxylic acid or carboxylic ester group or (c) may be introduced by other commonly known methods.

Освен това в схемите са илюстрирани методи, при които R4, R6, R7, R§, R9 и R10 са водород. За специалиста е ясно, че съединения, в които един или повече от тези заместители е различен от водород, могат да бъдат получени по методи, аналогични на тези, описани в схемите или по други известни в практиката методи.In addition, the schemes illustrate methods wherein R 4 , R 6 , R 7 , R 6 , R 9 and R 10 are hydrogen. It will be appreciated by those skilled in the art that compounds in which one or more of these substituents is other than hydrogen may be prepared by methods analogous to those described in the schemes or by other methods known in the art.

Освен това в схемите са илюстрирани методи за получаване на съединения от изобретението, притежаващи предпочитаната относителна стереохимия. За специалиста е ясно, че по методи, аналогични на тези, описани в схемите, или по други известни в практиката методи, могат да бъдат получени съединения от изобретението, притежаващи друга относителна стереохимияThe schemes also illustrate methods for preparing compounds of the invention having the preferred relative stereochemistry. It will be apparent to one skilled in the art that by methods analogous to those described in the schemes or by other methods known in the art, compounds of the invention having other relative stereochemistry can be obtained

Освен това в схемите са илюстрирани методи, при които X е -C(=O)-NH-. За специалиста е ясно, че по методи, аналогични на тези, описани в схемите, или по други известни в практиката методи, могат да бъдат получени други X групи.In addition, the schemes illustrate methods in which X is -C (= O) -NH-. It will be appreciated by those skilled in the art that other X groups may be obtained by methods analogous to those described in the schemes or by other methods well known in the art.

Както е показано на Схема 1, взаимодействието на акролеин с N-защитен α-аминокиселинен естер 1 (Pj е N-защитна група, за предпочитане бензилова група или др. и Р2 е карбоксилно киселинна защитна група, за предпочитане щреиг-бутилова група или др.) в инертен разтворител (например толуен и др.) в присъствието на киселинен катализатор (например оцетна киселина и др.), последвано от уравновесяване с база (например с триетиламин или др.) и разделяне на изомерите посредством хроматография дава заместен пиролидин 2. Редукцията на алдехидната група до алкохол с редуциращо алдехида до алкохол средство (например натриев борохидрид или др.) в инертен разтворител (например метанол или др.), и следващото хроматографско разделяне на изомерите дава алкохол 3. Алкохолът 3 може да бъде защитен с хидрокси-защитна група Р3 (за предпочитане със силилова защитна група, например трет-бутилдиметилсилил или др.) с използване на стандартните методи за защита на алкохол, давайки 4. Окислението на виниловата група на съединение 4 до алдехид се извършва чрез взаимодействие на съединение 4 с OsO4 и М-метилморфолин-М-оксид до получаване на съответния диол. Диолът впоследствие се третира с натриев перйодат, давайки алдехида 5. Заместителите R3 могат да бъдат въведени посредством взаимодействие на алдехида 5 с гриняров реактив (например R3MgBr или др.) до получаване на алкохола 6. Окислението на алкохола 6 (например окисление по Swern или др.) дава кетона 7. Редукционното аминиране на кетона 7 (например посредством взаимодействие с амониев ацетат и натриев цианоборохидрид в метанол или др.) дава амина 8. Аминът 8 може допълнително да бъде функционализиран за завършване въвеждането на заместителя R2-X- (например посредством реакция на амина с ацилиращо средство като оцетен анхидрид или др. или по други методи на ацилиране), последвано от хроматографско разделяне на диастереомерите до получаване на 9а. Другият диастереомерен амин (9Ь) може също да бъде изолиран и след това трансформиран съгласно Схема 1.As shown in Scheme 1, the interaction of acrolein with the N-protected α-amino acid ester 1 (Pj is an N-protecting group, preferably a benzyl group or the like, and P 2 is a carboxylic acid protecting group, preferably a sterig-butyl group or etc.) in an inert solvent (e.g. toluene, etc.) in the presence of an acid catalyst (e.g. acetic acid, etc.), followed by equilibration with a base (e.g. triethylamine or the like) and separation of the isomers by chromatography affords substituted pyrrolidine 2 Reduction of the aldehyde group to alk living room with an aldehyde-reducing agent to an alcohol agent (e.g. sodium borohydride or the like) in an inert solvent (e.g. methanol or the like), and subsequent chromatographic separation of the isomers yields alcohol 3. The alcohol 3 can be protected by a hydroxy protecting group P 3 ( preferably with a silyl protecting group, e.g. tert-butyldimethylsilyl or the like) using standard methods of protecting the alcohol, yielding 4. The oxidation of the vinyl group of compound 4 to aldehyde is accomplished by reacting compound 4 with OsO 4 and M- methylmorpholine-M-o oxide to give the corresponding diol. The diol is subsequently treated with sodium periodate to give the aldehyde 5. The substituents R 3 can be introduced by reacting the aldehyde 5 with a grignard reagent (e.g. R 3 MgBr or the like) to give the alcohol 6. Oxidation of the alcohol 6 (e.g. oxidation by Swern or the like) gives the ketone 7. The reductive amination of the ketone 7 (e.g. by reacting with ammonium acetate and sodium cyanoborohydride in methanol or the like) gives the amine 8. The amine 8 can be further functionalized to complete the introduction of the substituent R 2 -X - (e.g. Rimer by reaction of an amine with an acylating agent such as acetic anhydride or the like or other acylation methods), followed by chromatographic separation of the diastereomers to give 9a. The other diastereomeric amine (9b) can also be isolated and then transformed according to Scheme 1.

Отстраняването на хидрокси-защитната група Р3 (например посредством взаимодействие с източник на флуориден йон, като тетрабутиламониев флуорид или др., когато Р3 е силилова защитна група) дава алкохола 10. Превръщането на хидроксигрупата на алкохола 10 дава възможност за въвеждане на различни заместители Y.Removal of the hydroxy protecting group P 3 (for example, by reacting with a fluoride ion source such as tetrabutylammonium fluoride or the like, when P 3 is a silyl protecting group) gives the alcohol 10. The conversion of the hydroxy group of the alcohol 10 enables the introduction of various substituents Y.

Например алкилирането на хидроксилната група дава етерите 11. Освобождаването на N от защита (например когато Р] е бензилов а група, посредством хидрогениране) дава 12', а следващата естерна хидролиза (например с киселина като НС1) дава съединението 12 от изобретението.For example, alkylation of the hydroxyl group gives the ethers 11. The release of N from protection (for example when P 1 is benzyl and the group via hydrogenation) gives 12 ', and subsequent ester hydrolysis (eg with an acid such as HCl) gives the compound 12 of the invention.

Окислението на хидроксилната група на 10 (например окисление по Swern или др.) дава алдехида 13. Окислението на алдехида 13 (например с NaClO2 или др.) дава карбоксилната киселина 14. Карбоксилно киселинният заместител на 14 може да бъде използван за въвеждане на различни други функционални групи в заместителя Y. Например карбоксилната киселина може да бъде естерифицирана (например посредством взаимодействие с диазометан или с етанол и дициклохексилкарбодиимид или др.) или карбоксилната киселина или нейното активирано производно могат да бъдат приведени във взаимодействие с амини до получаване на 15 (където -C(=O)-R22 представлява естер или амид). Освобождаването на N от защита (например когато Pi е бензилова група, посредством хидрогениране) дава 16', а следващата естерна хидролиза (например с киселина като НС1), дава съединението 16 от изобретението.Oxidation of the hydroxyl group of 10 (e.g. Swern oxidation or the like) gives the aldehyde 13. Oxidation of the aldehyde 13 (e.g. with NaClO 2 or the like) gives the carboxylic acid 14. The carboxylic acid substituent of 14 can be used to introduce different other functional groups in substituent Y. For example, the carboxylic acid may be esterified (e.g. by reaction with diazomethane or ethanol and dicyclohexylcarbodiimide, etc.) or the carboxylic acid or its activated derivative may be Denis reacted with amines to provide 15 (wherein -C (= O) -R 22 is an ester or amide). Releasing N from protection (for example, when Pi is a benzyl group by hydrogenation) gives 16 'and subsequent ester hydrolysis (eg with an acid such as HCl) gives compound 16 of the invention.

Производни на алдехидната група на 13 или на карбоксилната киселинна група на 14 могат да бъдат използвани за въвеждане на заместители Υ, които са -CN или различни хетероцикли, по известни на специалиста в тази област методи и по използваните тук като примери специфични методи.Derivatives of the aldehyde group of 13 or the carboxylic acid group of 14 can be used to introduce substituents са which are -CN or different heterocycles, by methods known to one skilled in the art and by specific methods used herein.

Взаимодействието на алдехида 13 с нисши алкилови или нисши алкенилови гринярови реактиви, последвано от окисление (например окисление по Swern или др.), дава кетоните 17, в които R22 е нисш алкил или нисш алкенил. Освобождаването на N от защита (например когато Р] е бензилова група, посредством хидрогениране) дава 18', а следващата естерна хидролиза (например с киселина като НС1), дава съединение 18 от изобретението.The reaction of the aldehyde 13 with lower alkyl or lower alkenyl Grignard reagents, followed by oxidation (e.g. Swern oxidation or the like) yields ketones 17 in which R 22 is lower alkyl or lower alkenyl. Releasing N from protection (for example when P 1 is a benzyl group by hydrogenation) gives 18 ', and subsequent ester hydrolysis (eg with an acid such as HCl) gives compound 18 of the invention.

Съединения, чийто заместител Y е аминогрупа или производно на аминогрупата, могат да бъдат получени както е показано на схема 2. Окислението на алдехида 2 (например с AgO или NaClO2 или др.) дава карбоксилната киселина 19. Курциусовото превръщане на карбоксилната киселина 19 (например взаимодействие с DPPA, Et3N и бензилов алкохол или др.), последвано от хроматографско разделяне на диастереомерите, дава амида 20, в който Р4 е N-защитна група (например бензилоксикарбонил или др.). Превръщания, аналогични на тези, които конвертират съединението 4 в съединение 9а и 9Ь на Схема 1, правят възможно конвертирането на 20 в 21а и 2 lb, които могат да бъдат разделени посредством хроматография. Отстраняването на защитната група Р4 (например посредством селективно хидрогениране) дава 22. Следващата дериватизация на аминогрупата позволява въвеждането на заместители Y, които са аминни производни. Освобождаването на N от защита (например когато Pi е бензилова група, посредством хидрогениране), и следващата естерна хидролиза (например с киселина като НС1), дава съединения от изобретението, в които Y е амино или аминно производно.Compounds whose substituent Y is an amino group or an amino group derivative can be prepared as shown in Scheme 2. Oxidation of the aldehyde 2 (e.g. with AgO or NaClO 2 or the like) yields the carboxylic acid 19. The curtric conversion of the carboxylic acid 19 ( for example, reaction with DPPA, Et 3 N and benzyl alcohol or the like), followed by chromatographic separation of the diastereomers, gives the amide 20, in which P 4 is an N-protecting group (for example benzyloxycarbonyl or the like). Conversions analogous to those that convert compound 4 to compound 9a and 9b of Scheme 1 make it possible to convert 20 to 21a and 2lb, which can be separated by chromatography. Removal of the protecting group P 4 (for example by selective hydrogenation) gives 22. Subsequent derivatization of the amino group allows the introduction of Y substituents, which are amine derivatives. Releasing N from protection (for example when Pi is a benzyl group by hydrogenation) and subsequent ester hydrolysis (eg with an acid such as HCl) yields compounds of the invention in which Y is an amino or amino derivative.

Алкенирането алдехида 13 (например с PI13PCH2 или др.), последвано от хидрогениране (предизвиквайки освобождаване на N от защита (например когато Pi е бензилова група) и насищането на олефина, последвано от естерна хидролиза (например с киселина като НС1), дава съединения от изобретението, в които Y е нисш алкил.Alkenizing the aldehyde 13 (e.g. with PI13PCH2 or the like), followed by hydrogenation (causing release of N from protection (e.g. when Pi is a benzyl group) and saturation of the olefin, followed by ester hydrolysis (e.g. with an acid such as HCl), yields compounds of the invention wherein Y is lower alkyl.

Както е показано на Схема 3 окислението на виниловата група на съединение 4 до диол (например с OsO4 и 1Ч-метилморфолин-Моксид или др.) дава диолът 23. Отстраняването на N-защитната група Pi (например когато Pi е бензилова група, посредством хидрогениране) дава пиролидина 24. Повторната защита с лабилна в киселинна среда N-защитна група Р5 (например третбутоксикарбонил или др.) дава 25. Превръщането на съединението 25 в алдехидите 26а и 26Ь може да бъде извършено по начин, аналогичен на превръщането на съединението 4а в съединението 10 и на съединението 10 в съединението 13, както е показано на Схема 1. 26а и 26Ь могат да бъдат разделени посредством хроматография.As shown in Scheme 3, oxidation of the vinyl group of compound 4 to diol (e.g. with OsO 4 and N-methyl-morpholine-Moxide, etc.) gives the diol 23. Removal of the N-protecting group Pi (e.g. when Pi is a benzyl group by hydrogenation) gives pyrrolidine 24. Repeated protection with an acid labile N-protecting group P5 (e.g. tertbutoxycarbonyl or the like) yields 25. The conversion of compound 25 into aldehydes 26a and 26b can be carried out in a manner analogous to the conversion of compound 4a in compound 10 and compound 10 in c the union 13, as shown in Scheme 1. 26a and 26b can be separated by chromatography.

Алкенирането на 26а (например с Ph3PCH2 или трифенилфосфин/метиленхлорид/н-BuLi или I’Ph3P+CH2CH3/KOtBu или др.) дава 27, в което Y е олефинов заместител. Освобождаването на N от защита от Р5-защитната група и естерната хидролиза в кисела среда дават съединенията от изобретението 28, в които Y е олефинов заместител.Alkenylation of 26a (for example with Ph 3 PCH 2 or triphenylphosphine / methylene chloride / n-BuLi or I'Ph 3 P + CH 2 CH 3 / KOtBu or the like) gives 27, in which Y is an olefin substituent. Release of N protected by R 5-protecting group and ester hydrolysis in acid medium to yield the compounds of the invention 28 wherein Y is an olefinic substituent.

При друг алтернативен метод, показан на Схема 4, хидроксилната група на алкохола 3 е защитена с лабилна в основна среда хидрокси-защитна група Р6 (например ацетил или др.) до получаване на съединение 29. Окислението на виниловата група на 29 с OsO4 и И-метилморфолин-М-оксид дава диола 30. Отстраняването на Pi защитната група (например посредством хидрогениране или др.) дава пиролидина 31. Повторната защита с лабилна в кисела среда Nзащитна група Р5 (например mpem-бутоксикарбонил или др.) дава 32. Селективната защита на първичната алкохолна група на 32 с хидрокси-защитна група Р7 (например силилова защитна група като триизопропилсилил или др.) дава съединение 33. Окислението на 33 (например окисление по Swern или др.) дава кетона 34. Редукционното аминиране на кетона 34 (например посредством взаимодействие с амониев ацетат и натриев цианоборохидрид в метанол или др.) дава амина 35.In another alternative method shown in Scheme 4, the hydroxyl group of the alcohol 3 is protected by a basic labile hydroxy protecting group P 6 (e.g. acetyl or the like) to give compound 29. Oxidation of the vinyl group of 29 with OsO 4 and N-methylmorpholine-N-oxide gives the diol 30. Removal of the Pi protecting group (eg by hydrogenation or the like) affords pyrrolidine 31. Repeated protection with an acid labile N 5 protecting group (e.g. mpem-butoxycarbonyl or the like) affords 32. Selective protection of the primary alcohol group of 32 with hyd oxy-protecting group R 7 (for example a silyl protecting group such as triisopropylsilyl or the like.) provides compound 33. Oxidation of 33 (for example, Swern oxidation or the like.) provides the ketone 34. Reductive amination of ketone 34 (for example by reaction with ammonium acetate and sodium cyanoborohydride in methanol or the like) gives the amine 35.

Аминът 35 може да бъде допълнително функционализиран за завършване въвеждането на заместителя R2-X- (например посредством реакция на амина с ацилиращо средство като оцетен анхидрид или др. или по други методи на ацилиране), последвано от хроматографско разделяне на диастереомерите до получаване на 36а. Другият диастереомерен амин (36Ь) може също да бъде изолиран и след това трансформиран съгласно тази схема.The amine 35 may be further functionalized to complete the introduction of the substituent R 2 -X- (e.g. by reaction of an amine with an acylating agent such as acetic anhydride or the like or by other acylation methods), followed by chromatographic separation of the diastereomers to afford 36a . The other diastereomeric amine (36b) can also be isolated and subsequently transformed according to this scheme.

Селективното отстраняването на хидрокси-защитната група Р6 в 36а (например с К2СО3 в метанол или др.) дава алкохола 37. Окислението на алкохола до алдехид (например окисление по Swern или др.) дава 38. Алдехидът може да служи като прекурсор на редица заместители Y в съединенията от изобретението. Например алкенирането на 38 (например с Ph3PCH2 или трифенилфосфин/метилен хлорид/н-BuLi или FPh3P+CH2CH3/KOtBu или др.) дава 39, където Y е олефинов заместител. Отстраняването на хидрокси-защитната група Р7 (например с източник на флуориден йон като тетрабутиламониев флуорид или др.) дава алкохола 40.The selective removal of the hydroxy protecting group P 6 in 36a (e.g. with K 2 CO 3 in methanol or the like) yields the alcohol 37. The oxidation of the alcohol to the aldehyde (e.g. Swern oxidation or the like) gives 38. The aldehyde can serve as a precursor of a number of substituents Y in the compounds of the invention. For example, the alkenylation of 38 (for example with Ph 3 PCH 2 or triphenylphosphine / methylene chloride / n-BuLi or FPh 3 P + CH 2 CH 3 / KOtBu or the like) gives 39 where Y is an olefin substituent. Removal of the hydroxy protecting group P 7 (for example with a fluoride ion source such as tetrabutylammonium fluoride or the like) yields the alcohol 40.

Алкохолът може да служи като прекурсор на редица заместители R3 в съединенията от изобретението. Например алкохолната група на 40 може да бъде окислена до алдехидна група (например посредством окисление по Dess-Martin или др.) до получаване на 41. Алдехидът 41 може да взаимодейства с гринярови реактиви (R14MgBr или др.) или с други органометални реагенти (например органолитиеви реактиви като R14Li или др.) до получаване на 42 като смес от алкохолни диастереомери, които могат да бъдат разделени хроматографски до получаване на основния изомер 42а и другия изомер 42Ь. Изомерът 42а или сместа от изомери 42 могат да бъдат окислени (например посредством окисление по Dess-Martin или др.) до получаване на кетона 43. Редукцията на кетона 43 (например с натриев борохидрид в етанол или др.) дава алкохола 42Ь като главен изомер, който може да бъде изолиран посредством хроматография. Освобождаването на N от защитата на защитната група Р5 и естерната хидролиза в кисела среда дават съответно съединенията от изобретението 44а или 44Ь, в които Y е олефинов заместител.Alcohol can serve as a precursor to a number of R 3 substituents in the compounds of the invention. For example, the alcohol group of 40 may be oxidized to an aldehyde group (eg by Dess-Martin oxidation or the like) to yield 41. The aldehyde 41 may be reacted with grignard reagents (R 14 MgBr or the like) or with other organometallic reagents (for example, organolithium reagents such as R 14 Li or the like.) to give 42 as a mixture of alcohol diastereomers which can be separated chromatographically to provide the major isomer 42a and the other isomer 42b. The isomer 42a or the mixture of isomers 42 may be oxidized (eg by Dess-Martin oxidation or the like) to give ketone 43. Reduction of the ketone 43 (eg with sodium borohydride in ethanol or the like) gives alcohol 42b as the major isomer which can be isolated by chromatography. The release of N from the protection of the protecting group P5 and the ester hydrolysis in acidic medium give, respectively, the compounds of the invention 44a or 44b, in which Y is an olefin substituent.

Алкилирането на алкохола 42а или 42Ь дава съответно етерите 45а или 45Ь. Освобождаването на N от защитата на защитната група Р5 и естерната хидролиза в кисела среда дават съответно съединенията от изобретението 48а или 48Ь, в които Y е олефинов заместител.Alkylation of alcohol 42a or 42b gives the ethers 45a or 45b, respectively. The release of N from the protection of the protecting group P 5 and the ester hydrolysis in acidic medium give, respectively, the compounds of the invention 48a or 48b, in which Y is an olefin substituent.

Както е показано на схема 5 реакцията на кетона 43 с гринярови реактиви (R37aMgBr или др.) или с други органометални реагенти (например органолитиеви реактиви като R37aLi или др.) дава алкохолите 46а и 46Ь като смес от алкохолни диастереомери, които могат да бъдат разделени хроматографски. Освобождаването на N от защитата на защитната група Р5 и естерната хидролиза в кисела среда дават съответно съединенията от изобретението 47а или 47Ь, в които Y е олефинов заместител.As shown in Scheme 5, the reaction of ketone 43 with grignard reagents (R 37a MgBr or the like) or with other organometallic reagents (eg organolithium reagents such as R 37a Li or the like) yields alcohols 46a and 46b as a mixture of alcohol diastereomers, which can be separated chromatographically. The release of N from the protection of the protecting group P 5 and the ester hydrolysis in acidic medium give, respectively, the compounds of the invention 47a or 47b, in which Y is an olefin substituent.

Алкилирането на алкохоител 46а или 46Ь дава съответно етера 49а или 49Ь. Освобождаването на N от защитата на защитната група Р5 и естерната хидролиза в кисела среда дават съответно съединенията от изобретението 50а или 50Ь, в които Y е олефинов заместител.Alkylation of the alcohol 46a or 46b gives the ethers 49a or 49b, respectively. The release of N from the protection of the protecting group P 5 and the ester hydrolysis in acidic medium give, respectively, the compounds of the invention 50a or 50b, in which Y is an olefin substituent.

Естери или пролекарства на съединенията от изобретението могат да бъдат получени по известни в практиката методи.Esters or prodrugs of the compounds of the invention may be prepared by methods known in the art.

Схема 1Scheme 1

9а9a

9Ь9b

Схема 1 - продължениеScheme 1 - continued

Κ·20θ \ · · 20θ \ ^20θ \ ^ 20θ \ R2C(O)HN„. JR 2 C (O) HN '. J ч .ОР2 .OR 2 pm R2C(O)HNi, JR 2 C (O) HNi, J ч Ζ ,./ΟΗ h Ζ,. / ΟΗ г Mr N If N If г Mr N J N J * R3 * R 3 1 Д н 0 1 D n 0 R3 R 3 1 д н 0 1 d n 0

12'12 '

R22C(O)- е естер или амидR 22 C (O) - is an ester or amide

Схема 1 - продължениеScheme 1 - continued

К-22K-22

R2C(O)HN„R 2 C (O) HN '

/Ор2 г о/ О р 2 г о

18'18 '

R22 е нисш алкил или нисш алкенилR 22 is lower alkyl or lower alkenyl

ММMM

Схема 2Scheme 2

11 rr H2N4 H 2 N 4 HA. HA. R2C(O)HN,.R 2 C (O) HN,. < ).. ЛР2 <) .. LR 2 R2C(O)HN^JR 2 C (O) HN ^ J 4 4 . /OP2 . / OP 2 Г R3 D R 3 ψ ί ψ ί Γ Γ ·? ·? f f Pl 0 Pl 0 R3 R 3 Pl Pl 0 0

22а22a

22b22b

Схема 3Scheme 3

R2C(O)HNR 2 C (O) HN

R2C(O)HNR 2 C (O) HN

Y е алкенY is an alkene

MlMl

Схема 4Scheme 4

ittitt

Схема 4 - продължениеScheme 4 - continued

Y е алкен 40 или халоалкенY is alkene 40 or haloalkene

Схема 4 - продължениеScheme 4 - continued

++

Y,_. Y, _. R2C(O)HN.,.R 2 C (O) HN.,. J \ он J \ he R2C(O)HN,„R 2 C (O) HN, ' J \ он J \ he Г ψ г Mr Γ ψ τ Γ ψ τ н 0 OR37an 0 O R 37a r14^ r 14 ^ X Η Ο OR37aX Η Ο O R 37a

48а48a

48Ь48b

Схема 4 - продължениеScheme 4 - continued

44а44a

44Ь44b

Схема 5Figure 5

Y,„ Y, " Y,„ Y, " R2C(O)HN.„ op2 Γ ΐ f .R 2 C (O) HN. „Op 2 Γ ΐ f. R2C(O)HN„. 7~Л.. OPR 2 C (O) HN '. 7 ~ L .. OP 43 43 γ r γ r pI474ohp’ 0 K37ap I4 7 4 oh p ' 0 K 37a R1J R37aR1J R 37a ''онРз 0 '' he Pz 0 46a 46a 46b 46b

Y,_Y, _

R2C(O)HN„, r r4\hh K37aR 2 C (O) HN ', r r 4 \ h h K 37a

47a47a

Y,,_Y ,, _

R2C(O)HN,,. ЛУR 2 C (O) H H,. LU

/.... ,0H J d уЛон 0 R37a/ ...., 0H J d ulon 0 R 37a

47b47b

Схема 5 - продължениеScheme 5 - continued

ОР2 OR 2

Ύ + ΟΎ + Ο

R2C(O)HN„. 00 r.7'ohR 2 C (O) HN '. 00 r .7'oh

ΝΝ

R ' к37аR 'k 37a

46b46b

ОР2 OR 2

Y οY ο

ν \ν \

R2C(O)HN,,.R 2 C (O) H H,.

*3* 3

ΝΝ

J IJ I

R37a °R37c5 R 3 7a ° R 37c 5

49a49a

ΟΡ2 ΟΡ 2

Υ οΥ ο

ΟΡ2 ΟΡ 2

ΎΎ

Ο нΟ n

50a50a

Υ.Υ.

J ’ψ ΥJ 'ψ Υ

Η Ο R37a OR37cΟ Ο R 37a OR 37c

ΥΎ<ΥΎ <

OHOH

50b50b

Другите съединения от изобретението могат да бъдат получени лесно от описаните тук съединения при използване на методи, известни в химическата литература. Необходимите методи са известни и могат да бъдат приложени лесно от специалиста в тази област.Other compounds of the invention can be readily prepared from the compounds described herein using methods known in the chemical literature. The necessary methods are known and can be readily implemented by one of ordinary skill in the art.

Ключовите междинни съединения за получаване на съединения от изобретението включват:Key intermediates for the preparation of compounds of the invention include:

(1)(1)

където Р] е N-защитна група (за предпочитане бензилова група или заместена бензилова група) и Р2 е карбоксилнокиселинна защитна група (за предпочитане нисша алкилова група, по-специално третбутилова); за предпочитане Pj и Р2 могат да бъдат селективно освободени от защита/отстранени; или негова сол;wherein P 1 is an N-protecting group (preferably a benzyl group or a substituted benzyl group) and P 2 is a carboxylic acid protecting group (preferably a lower alkyl group, in particular tert-butyl); preferably Pj and P 2 may be selectively deprotected / removed; or a salt thereof;

• (2)• (2)

където Ρχ е N-защитна група (за предпочитане бензилова група или заместена бензилова група) и Р2 е карбоксилнокиселинна защитна група (за предпочитане нисша алкилова група, по-специално третбутилова); и Р3 е водород или хидрокси-защитна група (за предпочитане ацилова защитна група, например ацетил и др. или силил ова защитна група, например mpem-бутил дим етил силил ова и др.); за предпочитане Р1? Р2 и Р3 могат да бъдат селективно освободени от защита/отстранени; или негова сол;wherein Ρχ is an N-protecting group (preferably a benzyl group or a substituted benzyl group) and P 2 is a carboxylic acid protecting group (preferably a lower alkyl group, in particular tert-butyl); and P 3 is hydrogen or a hydroxy protecting group (preferably an acyl protecting group, for example acetyl, etc., or a silyl protecting group, for example, pem-butyl dimethyl ethyl silyl, etc.); preferably P 1? P 2 and P 3 may be selectively deprotected / removed; or a salt thereof;

(3)(3)

P4HN—чP 4 HN-h

където Pi е N-защитна група (за предпочитане бензилова група или заместена бензилова група) и Р2 карбоксилнокиселинна защитна група (за предпочитане нисша алкилова група, по-специално третбутилова); и Р4 е водород или N-защитна група (за предпочитане, карбаматна N-защитна група, например бензилоксикарбонил и др.); за предпочитане Рь Р2 и Р4 могат да бъдат селективно освободени от защита/отстранени; или негова сол;wherein Pi is an N-protecting group (preferably a benzyl group or a substituted benzyl group) and a P 2 carboxylic acid protecting group (preferably a lower alkyl group, in particular tert-butyl); and P 4 is hydrogen or an N-protecting group (preferably, a carbamate N-protecting group, for example benzyloxycarbonyl, etc.); preferably P b P 2 and P 4 can be selectively deprotected / removed; or a salt thereof;

илиor

където Р5 е N-защитна група (за предпочитане, лабилна в киселинна среда N-защитна група, като mpem-бутилоксикарбонилна и др.) и Р2 карбоксилнокиселинна защитна група (за предпочитане нисша алкилова група, по-специално шрет-бутилова); Р6 е водород или а хидрокси-защитна група (за предпочитане, лабилна в основна среда хидрокси-защитна група, като ацетилова и др.); и Р7 е хидроксизащитна група (за предпочитане, силилова защитна група, като триизопропилсилилова и др.); за предпочитане Р2, Р5, Р6 и Р7 могат да бъдат селективно освободени от защита/отстранени; или негова сол; и (5)wherein P 5 is an N-protecting group (preferably an acid labile N-protecting group, such as mpem-butyloxycarbonyl, etc.) and a P 2 carboxylic acid protecting group (preferably a lower alkyl group, in particular n-butyl); P 6 is hydrogen or a hydroxy-protecting group (preferably, a labile hydroxy-protecting group, such as acetyl, etc.) in the parent medium; and P 7 is a hydroxy protecting group (preferably, a silyl protecting group, such as triisopropylsilyl, etc.); preferably P 2 , P 5 , P 6 and P 7 may be selectively deprotected / removed; or a salt thereof; and (5)

илиor

О НЧО Н Ч

R2C(O)HN,... >3R 2 C (O) HN, ...> 3

Г f ίD f ί

ΡΛΤ р5 0 където Р5 е N-защитна група (за предпочитане, лабилна в киселинна среда N-защитна група, като щрет-бутилоксикарбонилна и др.) и Р2 карбоксилнокиселинна защитна група (за предпочитане нисша алкилова група, по-специално трет-бутилова); Р6 е водород или а хидрокси-защитна група (за предпочитане, лабилна в основна среда хидрокси-защитна група, като ацетилова и др.); и Р7 е хидроксизащитна група (за предпочитане, силилова защитна група, като триизопропилсилилова и др.); за предпочитане Р2, Р5, Рь и Р7 могат да бъдат селективно освободени от защита/отстранени; или негова сол;ΡΛΤ p 5 0 where P 5 is an N-protecting group (preferably an acid labile N-protecting group such as tert-butyloxycarbonyl, etc.) and a P 2 carboxylic acid protecting group (preferably a lower alkyl group, in particular tert -butyl); P 6 is hydrogen or a hydroxy-protecting group (preferably, a labile hydroxy-protecting group, such as acetyl, etc.) in the parent medium; and P 7 is a hydroxy protecting group (preferably, a silyl protecting group, such as triisopropylsilyl, etc.); preferably P 2 , P 5 , P b and P 7 may be selectively deprotected / removed; or a salt thereof;

Всичките патенти, патентни заявки и литературни източници, цитирани в спецификацията, са включени в цялост за позоваване. В случай на противоречие предимство има настоящето разкритие, в това число дефинициите.All patents, patent applications, and references cited in the specification are hereby incorporated by reference in their entirety. In the event of contradiction, the present disclosure, including definitions, prevails.

Необходимите за синтеза на съединенията от изобретението реагенти могат да бъдат доставени лесно от редица източници като Aldrich Chemical Co. (Милуоки, Уисконсин, САЩ); Sigma Chemical Co. (Сейнт Луис, Монтана, САЩ); и Fluka Chemical Corp. (Ронконкома, Ню Йорк, САЩ); Alfa Aesar (Уорд Хил, Масачузетц 01835-9953); Eastman Chemical Company (Рочестер, Ню Йорк 14652-3512); Lancaster Synthesis Inc. (Уиндхем, Ню Хемпшър 03087-9977); Spectrum Chemical Manufacturing Corp. (Janssen Chemical) (Ню Брунсуик, Ню Джърси 08901); Pfaltz и Bauer (Уотърбъри, Кънектикът 06708). Съединения които не са търговски продукти могат да бъдат получени чрез използване на известни от литературата методи.The reagents required for the synthesis of the compounds of the invention can be readily supplied from a number of sources, such as Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI, USA); Sigma Chemical Co. (St. Louis, Montana, USA); and Fluka Chemical Corp. (Ronconcoma, New York, USA); Alfa Aesar (Ward Hill, MA 01835-9953); Eastman Chemical Company (Rochester, NY 14652-3512); Lancaster Synthesis Inc. (Windham, New Hampshire 03087-9977); Spectrum Chemical Manufacturing Corp. (Janssen Chemical) (New Brunswick, NJ 08901); Pfaltz and Bauer (Waterbury, Connecticut 06708). Compounds which are not commercially available can be prepared using methods known in the literature.

Следващите примери са предназначени за допълнителна илюстрация на получаването на съединенията от изобретението, без да го ограничават по какъвто и да е начин.The following examples are intended to further illustrate the preparation of the compounds of the invention without limiting it in any way.

Примери за изпълнение на изобретениетоExamples of carrying out the invention

Пример 1 (+)-(2R,3R,5R, 1 'S)-2-(1 - Ацетамидо-З-етил)пентил-З-(метоксиметид)пиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлоридExample 1 (+) - (2R, 3R, 5R, 1'S) -2- (1- Acetamido-3-ethyl) pentyl-3- (methoxymethide) pyrrolidine-5-carboxylic acid hydrochloride

ОOh

PhPh

1А. шретн-Бутил естер на (±)-(2S,3R,5R)- и (±)-(2S,3S,5R)-l-6eH3Hn-2винил-З-формил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (съотношение 8:1)1A. (±) - (2S, 3R, 5R) - and (±) - (2S, 3S, 5R) -1-6eH3Hn-2vinyl-3-formyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid ester-butyl ester (ratio 8: 1)

Акролеин (8 mL, 120 mmol) се прибавя към разтвор на третбутил-М-бензил-глицинат (4.34 g, 19.6 mmol) и оцетна киселина (5 капки) в толуен (100 mL). Разтворът се загрява при кипене. След 1 час реакционната смес се охлажда до около 50°С и се прибавят допълнително 3 mL акролеин. Реакционната смес се загрява при кипене в продължение на още 2 часа и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 5% етилацетат/хексани, давайки смес от трет-бутилестери на (±)-(2S,3R,5R)- и (±)-(2S,3S,5R)-l-6eH3roi-2винил-З-формил-пиролидин-5-карбоксилна киселина под формата на масло (добив: 2.78 g, 45%). Сместа от алдехиди се уравновесява до съотношение 8:1 чрез разбъркване на суровия продукт с триетиламин (0.5 mL) в етилацетат при стайна температура, последвано от изпаряване на разтворителите.Acrolein (8 mL, 120 mmol) was added to a solution of tert-butyl-N-benzylglycinate (4.34 g, 19.6 mmol) and acetic acid (5 drops) in toluene (100 mL). The solution is heated at reflux. After 1 hour, the reaction mixture was cooled to about 50 ° C and an additional 3 mL of acrolein was added. The reaction mixture was refluxed for a further 2 hours and concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel using 5% ethyl acetate / hexanes to give a mixture of tert-butyl esters of (±) - (2S, 3R, 5R) - and (±) - (2S, 3S, 5R) -1- 6eH3roi-2vinyl-3-formyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid as an oil (yield: 2.78 g, 45%). The mixture of aldehydes was equilibrated to a ratio of 8: 1 by stirring the crude product with triethylamine (0.5 mL) in ethyl acetate at room temperature, followed by evaporation of the solvents.

!Н NMR (CDCl3)(caMO главния изомер): δ 1.45 (s, 9Н), 2.26 (m, IH), 2.69 (m, IH), 3.49 (dd, J=7.8, 3.0 Hz, IH), 3.61 (d, J= 13.5 Hz, IH), ! H NMR (CDCl 3 ) (caMO major isomer): δ 1.45 (s, 9H), 2.26 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 3.49 (dd, J = 7.8, 3.0 Hz, 1H), 3.61 ( d, J = 13.5 Hz, 1H),

3.93 (m, 1Н), 3.94 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 5.22-5.33 (два dd, 2H), 5.7 (ddd,3.93 (m, 1H), 3.94 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 5.22-5.33 (two dd, 2H), 5.7 (ddd,

J= 17.7,10.2, 7.8 Hz, 1H), 7.21-7.35 (m, 5H), 9.71 (d, J=1.2 Hz, 1H).J = 17.7,10.2, 7.8 Hz, 1H), 7.21-7.35 (m, 5H), 9.71 (d, J = 1.2 Hz, 1H).

MS (M+H)+ =316.MS (M + H) &lt; + & gt ; = 316.

IB. т/?ет-Бутилестер на (+)-(2S,3R,5R)-1-6eH3Hn-2-BHHWT-3(хидроксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселинаIB. (+) - (2S, 3R, 5R) -1-6eH3Hn-2-BHHWT-3 (hydroxymethyl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester

Разтвор на смес в съотношение 8:1 от трети-бутил естер на (±)-(2S,3R,5R)- и (±)-(28,38^)-1-бензил-2-винил-3-формилпиролидин-5-карбоксилна киселина (6.0 g, 19.0 mmol), получен съгласно метода, описан в Пример 1А, в 100 mL метанол се охлажда до 0°С и се третира с натриев борохидрид (0.72 g, 19.0 mmol). Сместа се разбърква в продължение на 0.5 час, затопля се до стайна температура и се разбърква допълнително още 1 час. Реакционната смес се гаси с воден разтвор на амониев хлорид и разтворителят се изпарява. Остатъкът се разделя между етилацетат и вода. Органичният слой се изсушава над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Оставащото масло се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на градиент 20-30% етилацетат/хексани като дава съединението, посочено в заглавието, под формата на безцветно масло (добив: 4.0 g, 66%).A solution of 8: 1 mixture of (±) - (2S, 3R, 5R) - and (±) - (2S, 3S) -1-benzyl-2-vinyl-3-formylpyrrolidine tert-butyl ester- The 5-carboxylic acid (6.0 g, 19.0 mmol) obtained according to the method described in Example 1A was cooled to 0 ° C in 100 mL of methanol and treated with sodium borohydride (0.72 g, 19.0 mmol). The mixture was stirred for 0.5 h, warmed to room temperature and stirred for an additional 1 h. The reaction mixture was quenched with aqueous ammonium chloride solution and the solvent was evaporated. The residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residual oil was purified by chromatography on silica gel using a gradient of 20-30% ethyl acetate / hexanes to give the title compound as a colorless oil (yield: 4.0 g, 66%).

ХН NMR (CDC13): δ 1.46 (s, 9Н), 1.80 (m, 1Н), 2.16 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 3.48-3.53 (m, 2H), 3.08 (d, 2H), 3.91 (d, 2H), 5.175.22 (m, 2H), 5.70 (m, 1H), 7.23-7.34 (m, 5H). X H NMR (CDCl 3 ): δ 1.46 (s, 9H), 1.80 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 3.48-3.53 (m. 2H), 3.08 (d, 2H), 3.91 (d, 2H), 5.175.22 (m, 2H), 5.70 (m, 1H), 7.23-7.34 (m, 5H).

MS (M+H)+ = 318.MS (M + H) &lt; + & gt ; = 318.

TBDMSOTBDMSO

1C. mpem-Бутил естер на (±)-(2S,3R,5R)-L-6eH3Hn-2-Bnmui-3-(mpemбутилдиметилсилилоксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина1C. (±) - (2S, 3R, 5R) -L-6eH3Hn-2-benzyl-3- (pembutyldimethylsilyloxymethyl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid butyl ester

Разтвор на трет-бутилестер на (±)-(2S,3R,5R)-l-6eH3nn-2винил-3-(хидроксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (3.6 g, 11.4 mmol), трет-бутилдиметилсилилхлорид (3.7 g, 24.5 mmol) и имидазол (2.8 g, 41.2 mmol) в 80 mL DMF се разбърква при стайна температура в продължение на 1.5 часа. Реакционната смес се разрежда с етилацетат, измива се с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4 и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 5% етилацетат/хексани, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на безцветно масло (добив: 3.5 g, 71%).(±) - (2S, 3R, 5R) -1-6eH 3 nn-2 vinyl-3- (hydroxymethyl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid solution of tert-butyl ester (3.6 g, 11.4 mmol), tert-butyldimethylsilyl chloride ( 3.7 g, 24.5 mmol) and imidazole (2.8 g, 41.2 mmol) in 80 mL DMF were stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and brine, dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel using 5% ethyl acetate / hexanes to give the title compound as a colorless oil (yield: 3.5 g, 71%).

ХН NMR (CDC13): δ 0.02 (d, 6Н), 0.86 (s, 9Н), 1.43 (s, 9Н), 1.67 (ddd, 1Н), 2.11 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 3.40-3.70 (m, 6H), 3.90 (d, 2H), 5.11-5.19 (m, 2H), 5.69 (ddd, 1H), 7.20-7.30 (m, 5H). X H NMR (CDCl 3 ): δ 0.02 (d, 6H), 0.86 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.67 (ddd, 1H), 2.11 (m, 1H), 2.28 (m, 1H) , 3.40-3.70 (m, 6H), 3.90 (d, 2H), 5.11-5.19 (m, 2H), 5.69 (ddd, 1H), 7.20-7.30 (m, 5H).

MS (M+H)+ = 432.MS (M + H) &lt; + & gt ; = 432.

ID. mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R) г1-бензил-2-формил-3-(третбутилдиметилсилштоксиметил)пиролидин-5-карбоксилна киселинаID. (±) - (2R, 3R, 5R) 1-benzyl-2-formyl-3- (tert-butyldimethylsiloxymethyl) pyrrolidine-5-carboxylic acid butyl ester

Осмиев тетраоксид (20 mg) се прибавя към разтвор със стайна температура на трет-бутилестер на (±)-(2S,3R,5R)-l-6eH3mi-281 винил-3-(/?1ре/п-бутилдиметилсилилоксиметил)-пиролидин-5карбоксилна киселина (3.5 g, 8.12 mmol) в 60 mL ацетон/вода 8:1 и Nметилморфолин-К-оксид (3.0 g, 25.6 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 6 часа и се гаси с наситен воден разтвор на Na2S2O3· Сместа се разбърква в продължение на още 10 минути и разтворителят се отстранява. Кафеникавият остатък се разделя между дихлорометан и вода. Органичният слой се изсушава над MgSO4 и се концентрира във вакуум, давайки междинния диол под формата на масло (—3.8 g), който се използва без допълнително пречистване.Osmium tetraoxide (20 mg) was added to a solution of (±) - (2S, 3R, 5R) -1-6eH3mi-281 vinyl-3- (tert-n-butyldimethylsilyloxymethyl) -pyrrolidine tert-butyl ester at room temperature. -5carboxylic acid (3.5 g, 8.12 mmol) in 60 mL of acetone / water 8: 1 and N-methylmorpholine-N-oxide (3.0 g, 25.6 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 6 hours and quenched with saturated aqueous Na 2 S 2 O3 · The mixture was stirred for another 10 minutes and the solvent was removed. The brownish residue was partitioned between dichloromethane and water. The organic layer was dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo to give the intermediate diol as an oil (-3.8 g), which was used without further purification.

MS (суров): (М+Н)+ = 466.MS (crude): (M + H) + = 466.

Суровият диол се разтваря в тетрахидрофуран (ТНР)/вода 6:1 (50 mL) и се третира с натриев перйодад (3.0 g, 14.0 mmol). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час и се разрежда с етилацетат, измива се с вода, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Суровият алдехид се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 3% етилацетат/хексани, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на безцветно масло (добив: 1.6 g, 46%).The crude diol was dissolved in tetrahydrofuran (THP) / water 6: 1 (50 mL) and treated with sodium periodate (3.0 g, 14.0 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and diluted with ethyl acetate, washed with water, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The crude aldehyde was purified by chromatography on silica gel using 3% ethyl acetate / hexanes to give the title compound as a colorless oil (yield: 1.6 g, 46%).

'Н NMR (CDC13): δ 0.03 (d, 6Н), 0.86 (s, 9Н), 1.46 (s, 9Н), 1.72 (m, IH), 2.26-2.45 (m, 2H), 3.53-3.71 (m, 5H), 3.84 (d, Ш), 3.93 (d, Ш), 7.27-7.31 (m, 5H), 9.32 (d, IH).1 H NMR (CDCl 3 ): δ 0.03 (d, 6H), 0.86 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.72 (m, 1H), 2.26-2.45 (m, 2H), 3.53-3.71 ( m, 5H), 3.84 (d, 1H), 3.93 (d, 1H), 7.27-7.31 (m, 5H), 9.32 (d, 1H).

MS (M+H)+ = 434.MS (M + H) &lt; + & gt ; = 434.

Ο.Ο.

IE. mpim-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R)-l-6eH3HJi-2-(l-OKCO-3етил)пентил-3-(т/?ет-бутилдиметилсилилоксиметил)-пиролидин-5карбоксилна киселина.IE. (±) - (2R, 3R, 5R) -1-6eH3HJi-2- (1-OKCO-3ethyl) pentyl-3- (tert-butyldimethylsilyloxymethyl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid butyl ester.

Суха колба, съдържаща магнезий (0.14 g, 5.83 mmol) под аргон се зарежда с 10 mL сух THF и 3 капки дибромо етан. След това се прибавя 1-бромо-2-етилбутан (0.95 g, 5.83 mmol). Реакционната смес се загрява при кипене в продължение на 45 минути, до реагирането на по-голямата част от магнезия. Реакционната смес се охлажда до -30°С и на капки се прибавя трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R)-lбензил-2-формилЗ-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (0.5 g, 1.15 mmol) в THF (6 mL). Реакционната смес се затопля бавно до -10°С за време от около 2 часа и се гаси с воден разтвор на амониев хлорид. Получената гъста суспензия се разрежда с етилацетат и се измива с вода и със солна луга и се изсушава над MgSO4 и се концентрира. Суровият алкохолен продукт - масло (-0.85 g) се използва без следващо пречистване.A dry flask containing magnesium (0.14 g, 5.83 mmol) under argon was charged with 10 mL of dry THF and 3 drops of dibromo ethane. 1-Bromo-2-ethylbutane (0.95 g, 5.83 mmol) was then added. The reaction mixture was heated at reflux for 45 minutes, until most of the magnesium had reacted. The reaction mixture was cooled to -30 ° C and (±) - (2R, 3R, 5R) -1benzyl-2-formyl3- (tert-butyldimethylsilyloxymethyl) pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester (0.5 g) was added dropwise , 1.15 mmol) in THF (6 mL). The reaction mixture was slowly warmed to -10 ° C for about 2 hours and quenched with aqueous ammonium chloride. The resulting slurry was diluted with ethyl acetate and washed with water and brine and dried over MgSO 4 and concentrated. The crude alcoholic oil product (-0.85 g) was used without further purification.

MS (М+Н)+ = 520.MS (M + H) + = 520.

Приготвя се разтвор на оксалилхлорид (2.5 mL, 2М в СН2О2) в 10 mL безводен дихлорометан и се държи в азотна атмосфера при -78°С. Към разтвора се прибавя бавно DMSO (0.77 mL, 9.83 mmol). Сместа се разбърква в продължение на 15 минути и се третира със суровия алкохол, получен по-горе, около 0.85 g в 5 mL безводен дихлорометан. Разтворът се разбърква в продължение на 1 час и към реакционната смес се прибавя бавно триетиламин (2.3 mL, 16.4 mmol). Тогава разтворът се оставя да се затопли бавно до стайна температура и се разрежда с дихлорометан. Органичният слой се измива с вода, изсушава се над MgSO4 и се концентрира. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при 'използване на 3% етилацетат/хексани, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на масло (добив: 0.35 g, 66%).A solution of oxalyl chloride (2.5 mL, 2M in CH 2 O 2) in 10 mL of anhydrous dichloromethane was prepared and kept in a nitrogen atmosphere at -78 ° C. DMSO (0.77 mL, 9.83 mmol) was added slowly to the solution. The mixture was stirred for 15 minutes and treated with the crude alcohol obtained above about 0.85 g in 5 mL of anhydrous dichloromethane. The solution was stirred for 1 hour and triethylamine (2.3 mL, 16.4 mmol) was added slowly to the reaction mixture. The solution was then allowed to warm slowly to room temperature and diluted with dichloromethane. The organic layer was washed with water, dried over MgSO 4 and concentrated. The residue was purified by chromatography on silica gel using 3% ethyl acetate / hexanes to give the title compound as an oil (yield: 0.35 g, 66%).

MS (М+Н)+ = 518.MS (M + H) + = 518.

TBDMSO—чTBDMSO — h

PhPh

О 1F. mpem-Бутил естер, на (±)-(2R,3R,5R,l'R)- и (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-About 1F. mpem-Butyl ester of (±) - (2R, 3R, 5R, 1'R) - and (±) - (2R, 3R, 5R, rS) -1-

бензил-2-(1-амино-3-етил)-пентил-3-(щрет~бутилдиметилсилилоксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселинаBenzyl-2- (1-amino-3-ethyl) -pentyl-3- (tert-butyldimethylsilyloxymethyl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid

Разтвор на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R)-l-6eH3wi-2-(lоксо-З-етил)пентил-З-(треш-бутилдиметилсилилоксиметил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (0.20 g, 0.39 mmol), амониев ацетат (30 екв.) и натриев цианоборохидрид (10 екв.) в 5 mL метанол се загрява при кипене в продължение на 24 часа с прибавяне по някое време на още 60 еквивалента амониев ацетат и 20 еквивалента натриев цианоборохидрид. Разтворителят се изпарява. Полученият остатък се разделя между дихлорометан и вода. Органичният слой се изсушава над MgSO4, филтрува се и се концентрира. Продуктът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 30-50% етилацетат/хексани, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на безцветно масло (добив: 130 mg, 64%).(±) - (2R, 3R, 5R) -1-6eH3wi-2- (oxo-3-ethyl) pentyl-3- (tert-butyldimethylsilyloxymethyl) pyrrolidine-5-carboxylic acid solution of tert-butyl ester (0.20 g, 0.39 mmol), ammonium acetate (30 eq.) And sodium cyanoborohydride (10 eq.) In 5 mL of methanol were heated at reflux for 24 hours with the addition of 60 equivalents of ammonium acetate and 20 equivalents of sodium cyanoborohydride at some time. The solvent was evaporated. The resulting residue was partitioned between dichloromethane and water. The organic layer was dried over MgSO 4 , filtered and concentrated. The product was purified by chromatography on silica gel using 30-50% ethyl acetate / hexanes to give the title compound as a colorless oil (yield: 130 mg, 64%).

ХН NMR (CDC13) δ 7.30 (m, 5Н), 4.91 (s, IH), 3.53 (m, 2H), 3.08 (m, Ш), 2.88 (m, IH), 2.35 (m, IH), 1.85 (m, IH), 1.44 (s, 9H), 1.20-1.40 (m, 7H), 0.88 (s, 9H), 0.85 (m, 6H), 0.03 (s, 6H). X H NMR (CDCl 3 ) δ 7.30 (m, 5H), 4.91 (s, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.35 (m, 1H). 1.85 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.20-1.40 (m, 7H), 0.88 (s, 9H), 0.85 (m, 6H), 0.03 (s, 6H).

MS (M+H)+ =519.MS (M + H) &lt; + & gt ; = 519.

1G. mpim-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,rS)-l-6eH3iui-2r(l-a4eTaMHao3-етил)пентил-3-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)-пиролидин5-карбоксилна киселина1G. (+) - (2R, 3R, 5R, rS) -1-6eH3iui-2r (1-a4eTaMHao3-ethyl) pentyl ester butyl ester butyl ester (5-carboxylic acid tert-butyldimethylsilyloxymethyl) -pyrrolidine

Разтвор на mpem-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'R)- и (±)(2R,3R,5R, Г5 )-1-бензил-2-(1-амино-3-етил)пентил-3-(третбутилдиметилсилилоксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (110 mg, 0.21 mmol) и оцетен анхидрид (214 mg, 2.1 mmol) в 10 mL дихлорометан се разбърква в продължение на 1 час. Разтворителят и излишъкът от оцетен анхидрид се отстраняват във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 30% етилацетат/хексани, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (добив: 85 mg, 72%).Pem-butyl ester solution of (±) - (2R, 3R, 5R, 1'R) - and (±) (2R, 3R, 5R, D5) -1-benzyl-2- (1-amino-3-ethyl ) pentyl-3- (tert-butyldimethylsilyloxymethyl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (110 mg, 0.21 mmol) and acetic anhydride (214 mg, 2.1 mmol) in 10 mL of dichloromethane was stirred for 1 hour. The solvent and excess acetic anhydride were removed in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel using 30% ethyl acetate / hexanes to give the title compound as a white solid (yield: 85 mg, 72%).

!Н NMR (CDC13) δ 7.28 (m, 5Н), 5.14 (d, J=14Hz, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.20-1.40 (m, 7H), 0.88 (s, 9H), 0.80 (m, 6H), 0.04 (s, 6H). ! H NMR (CDCl 3 ) δ 7.28 (m, 5H), 5.14 (d, J = 14Hz, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.52 (m. 1H), 3.45 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.20-1.40 (m, 7H), 0.88 (s , 9H), 0.80 (m, 6H), 0.04 (s, 6H).

MS (M+H)+ = 561.MS (M + H) &lt; + & gt ; = 561.

IH. mpem-Бутил естер на (+)-(2R,3R.5R,1'S)-l-6eH3mi-2-(l-aneTaMHno3-етил)пентил-3-(хидрокси-метил)-пиролидин-5-карбоксилна киселинаIH. (+) - (2R, 3R.5R, 1'S) -1-6eH3mi-2- (1-anethanol-3-ethyl) pentyl-3- (hydroxy-methyl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid butyl ester

Приготвя се разтвор на трет-бутил естер на (±)(2Я,ЗК,5К,1^)-1-бензил-2-(1-амино-3-етил)пентил-3-(щретбутилдиметилсилилоксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (85 mg, 0.15 mmol) в сух THF (5 mL) и се държи при стайна температура в азотна атмосфера. Към разтвора се прибавя тетрабутиламониев флуорид (1М разтвор в THF, 0.23 mL). Реакционната смес се разбърква в продължение на 1 час. Разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 3050% етилацетат/хексани, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяла пяна (добив: 41 mg, 61%).A solution of (±) (2H, 3R, 5K, 1R) -1-benzyl-2- (1-amino-3-ethyl) pentyl-3- (tert-butyldimethylsilyloxymethyl) -pyrrolidine-5- solution of tert-butyl ester carboxylic acid (85 mg, 0.15 mmol) in dry THF (5 mL) and kept at room temperature in a nitrogen atmosphere. Tetrabutylammonium fluoride (1M solution in THF, 0.23 mL) was added to the solution. The reaction mixture was stirred for 1 hour. The solvent was removed in vacuo and the residue purified by chromatography on silica gel using 3050% ethyl acetate / hexanes to give the title compound as a white foam (yield: 41 mg, 61%).

ХН NMR (CDC13) δ 7.20-7.35 (m, 5Н), 5.20 (d, J=14Hz, IH), 4.28 (m IH), 4.93 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.50 (m, IH), 3.23 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.62 (m, IH), 1.43 (s, 9H), 1.15-1.40 (m, 7H), 0.80 (m, 6H). X H NMR (CDCl 3 ) δ 7.20-7.35 (m, 5H), 5.20 (d, J = 14Hz, 1H), 4.28 (m 1H), 4.93 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.50 ( m, 1H), 3.23 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.15-1.40 (m, 7H), 0.80 (m, 6H).

MS (M+H)+ = 447.MS (M + H) &lt; + & gt ; = 447.

MeO—\MeO— \

PhPh

II. трет-Бутилестер на (+)/2R,3R,5R,l'S)-l-6eH3nn-2-(l-aneTaMHiLO-3ети.п)пентил-3-(метокси-метил)-пиролидин-5-карбоксилна киселинаII. (+) / 2R, 3R, 5R, 1S) -1-6eH3nn-2- (1-anethanol-3-ylmethyl) pentyl-3- (methoxy-methyl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester

Смес от трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-6eH3na-2-(lацетамидо-3-етил)пентил-3(хидроксиметил)-пиролидин-5карбоксилна киселина (40 mg, 0.09 mmol) и сребърен оксид (200 mg, 0.90 mmol) в 3 mL йодометан се загрява при кипене в продължение на три часа. Реакционната смес се охлажда, филтрува се и разтворителят се отстранява във вакуум, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на сурово масло.(±) - (2R, 3R, 5R, 1S) -1-6eH3na-2- (acetamido-3-ethyl) pentyl-3 (hydroxymethyl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid mixture of tert-butyl ester (40 mg, 0.09 mmol ) and silver oxide (200 mg, 0.90 mmol) in 3 mL of iodomethane was refluxed for three hours. The reaction mixture was cooled, filtered and the solvent removed in vacuo to give the title compound as a crude oil.

MS (М+Н)+= 461.MS (M + H) + = 461.

1J. трет-Бутилестер_на (±)-(2R3R,5R, l'S)=2-( 1 -ацетамидо-3етил)пентил-3-(метоксиметил)-пиролидин--5-карбоксилнакиселина1J. (±) - (2R3R, 5R, 1S) = 2- (1-acetamido-3-ethyl) pentyl-3- (methoxymethyl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester

Смес от суровия mpem-бутил е етер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-lбензил-2-(1-ацетамидо-Зетил)пентил-3-(метоксиметид)-пиролидин-5карбоксилна киселина (32 mg, 0.07 mmol), получен съгласно метода, описан в Пример II, и амониев формат (130 mg, 2.1 mmol) в етанол (5 mL) се загрява при кипене в присъствието на каталитично количество от 10% паладий върху активен въглен в продължение на 1.5 часа. Реакционната смес се филтрува и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 50% етилацетат/хексани последвано от 10% метанол/дихлорометан, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на безцветно масло (добив: 16 mg, 47%).A mixture of crude pem-butyl is (±) - (2R, 3R, 5R, 1S) -1benzyl-2- (1-acetamido-Zetyl) pentyl-3- (methoxymethyl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid ether (32 mg, 0.07 mmol) obtained according to the method described in Example II and the ammonium formate (130 mg, 2.1 mmol) in ethanol (5 mL) was heated at reflux in the presence of a catalytic amount of 10% palladium on charcoal for 1.5 hours . The reaction mixture was filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel using 50% ethyl acetate / hexanes followed by 10% methanol / dichloromethane to give the title compound as a colorless oil (yield: 16 mg, 47%).

MS (М+Н)+ = 371.MS (M + H) + = 371.

IK. (+)-(2R,3R,5R, 1 'S)-2-( 1 - Атт,етамидо-3-етил)пентил-3(метоксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлорид.IK. (+) - (2R, 3R, 5R, 1'S) -2- (1-N, ethamido-3-ethyl) pentyl-3 (methoxymethyl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid hydrochloride.

Разтвор на трет-бутилестера на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-2-(lацетамидо-3-етил)пентил-3-(метоксиметил)-пиролидин-5карбоксилна киселина (15 mg) се разтваря в 6 N НС1 във вода (1 mL) и се разбърква при стайна температура в продължение на 3 часа. Разтворителят се отстранява в дълбок вакуум, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество.A solution of (±) - (2R, 3R, 5R, 1S) -2- (acetamido-3-ethyl) pentyl-3- (methoxymethyl) -pyrrolidine-5carboxylic acid tert-butyl ester (15 mg) was dissolved in 6 N HCl in water (1 mL) and stirred at room temperature for 3 hours. The solvent was removed in deep vacuum to give the title compound as a white solid.

• NMR (d6-DMSO) δ 8.10 (d, J=14Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.18 (m,lH), 3.45 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.47 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.15-1.42 (m, 7H), 0.82 (t, J=12.5Hz, 3H), 0.79 (t, J= 12.5Hz, 3H).• NMR (d 6 -DMSO) δ 8.10 (d, J = 14Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.47 ( m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.15-1.42 (m, 7H), 0.82 (t, J = 12.5Hz, 3H), 0.79 (t , J = 12.5Hz, 3H).

MS (M+H)+ = 315, (M-H)’ = 313.MS (M + H) &lt; + & gt ; = 315, (MH) &lt; + &gt; = 313.

Пример 2 (+)-(2R,3R,5R, 1 'S)-2-(1 - Аттетамидо-3-етил)пентил-3метоксикарбонил-пиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлоридExample 2 (+) - (2R, 3R, 5R, 1'S) -2- (1-Attetamido-3-ethyl) pentyl-3methoxycarbonyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid hydrochloride

Ο н-Ч.Ο n-h.

Ph _Ph _

2A. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R, 1 'S)- 1-бензил-2-( 1-ацетамидо3-етил)пентил-3-формил-пиролидин-5-карбоксилна киселина2A. (+) - (2R, 3R, 5R, 1'S) -1-benzyl-2- (1-acetamido-3-ethyl) pentyl-3-formyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester

Приготвя се разтвор на оксалилхлорид (0.11 mL, 2М в СН2С12) в 5 mL безводен дихлорометан приготвя се и се държи в азотна атмосфера при -78°С. Към разтвора се прибавя бавно DMSO (32 mg, 0.42 mmol). Сместа се разбърква в продължение на 15 минути и се третира с mpem-бутил естер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-6eH3nn-2-(lацетамидо-3-етил)пентил-3-хидроксиметил-пиролидин-5карбоксилна киселина (38 mg, 0.085 mmol) в 5 mL дихлорометан. Разтворът се разбърква в продължение на 1 час и към реакционната смес се прибавя бавно триетиламин (86 mg, 0.85 mmol). Разтворът се оставя да се затопли до стайна температура и се разрежда с дихлорометан. Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 3% етилацетат/хексани, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на безцветно масло (добив: 39 mg, 97%).A solution of oxalyl chloride (0.11 mL, 2M in CH 2 Cl 2 ) in 5 mL anhydrous dichloromethane was prepared and kept in a nitrogen atmosphere at -78 ° C. DMSO (32 mg, 0.42 mmol) was added slowly to the solution. The mixture was stirred for 15 minutes and treated with (±) - (2R, 3R, 5R, 1S) -1-6eH3nn-2- (acetamido-3-ethyl) pentyl-3-hydroxymethyl-p-butyl ester- pyrrolidine-5carboxylic acid (38 mg, 0.085 mmol) in 5 mL of dichloromethane. The solution was stirred for 1 hour and triethylamine (86 mg, 0.85 mmol) was added slowly to the reaction mixture. The solution was allowed to warm to room temperature and diluted with dichloromethane. The organic layer was washed with water and brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by chromatography on silica gel using 3% ethyl acetate / hexanes to give the title compound as a colorless oil (yield: 39 mg, 97%).

ХН NMR (CDC13) δ 9.68 (d, J=1.0Hz, IH), 7.28 (m, 5H), 5.06 (d, J=14Hz, IH), 4.38 (m, IH), 4.10 (m, IH), 3.75 (m, 2H), 3.45 (m, IH), 2.62 (m, IH), 2.20 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.25-1.40 (m, 7H), 0.82 (m, 6H). X H NMR (CDCl 3 ) δ 9.68 (d, J = 1.0Hz, 1H), 7.28 (m, 5H), 5.06 (d, J = 14Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.10 (m, 1H ), 3.75 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.25-1.40 (m. 7H), 0.82 (m, 6H).

MS (M+H)+ = 445.MS (M + H) &lt; + & gt ; = 445.

2B. m/rem-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-6eH3Wi-2-(l-aneTaMmio3-етил)пентил-3-карбоксил-пиролидин-5-карбоксилна киселина2B. (±) - (2), (2R, 3R, 5R, rS) -1-6eH3Wi-2- (1-anetamino-3-ethyl) pentyl ester butyl ester pentyl-3-carboxy-pyrrolidine-5-carboxylic acid

Разтвор на NaClO2 (0.16 g) и NaH2PO4.H2O (0.17g) във вода (1 mL) се прибавя към разтвор на трет-бутил.естер на (+)(2В,ЗВ,5В,1'8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-формилпиролидин-5-карбоксилна киселина (35 mg, 0.079 mmol) и 2-метил-2бутен (0.5 mL), разтворен в mpem-BuOH (1.5 mL) и ацетонитрил (1.5 mL) при 0°C. След 1 час реакционната смес се гаси с 10% воден разтвор на Na2S2O3 и се екстрахира с дихлорометан. Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се (MgSO4) и се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието, (добив: ~30 mg).A solution of NaClO 2 (0.16 g) and NaH 2 PO 4 .H 2 O (0.17g) in water (1 mL) was added to a solution of (+) tert-butyl ester (+) (2B, 3B, 5B, 1 ' 8) -1-Benzyl-2- (1-acetamido-3-ethyl) pentyl-3-formylpyrrolidine-5-carboxylic acid (35 mg, 0.079 mmol) and 2-methyl-2-butene (0.5 mL) dissolved in mpem- BuOH (1.5 mL) and acetonitrile (1.5 mL) at 0 ° C. After 1 hour, the reaction mixture was quenched with 10% aqueous Na 2 S 2 O 3 and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with water and brine, dried (MgSO 4 ) and concentrated to give the title compound (yield: ~ 30 mg).

MS (М+Н)+ = 461.MS (M + H) + = 461.

2С. mp^m-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,l'S)-1 -бензил-2-(1-ацетамидо3-етил)пентил-3-метоксикарбонил-пиролидин-5-карбоксилна2C. (+) - (2R, 3R, 5R, 1S) -1-benzyl-2- (1-acetamido-3-ethyl) pentyl-3-methoxycarbonyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid butyl ester

Разтвор на Diazald™ (0.5 g, 2.33 mmol) в 5 mL етер се прибавя бавно към разтвор на воден разтвор на КОН (0.5 g в 1 mL вода) и 1 mL етанол, поддържан при 65°С. Диазометан се дестилира в приемна колба, заредена с разтвор на mpem-бутилестер на (±)(2К,ЗК,5К,1'8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-карбоксилпиролидин-5-карбоксилна киселина (30 mg, 0.065 mmol) в 3 mL THF. Приемната колба се охлажда до 0°С в баня лед/вода. Кондензаторът се охлажда с сух лед/ацетон и в дестилационната колба се прибавя 3 mL етер до обезцветяване на дестилата. Реакционната смес се разбърква допълнително още 0.5 часа при 0°С. Жълтеникавата реакционна смес се гаси с оцетна киселина (0.1 mL) и се разрежда с етилацетат. Органичният слой се измива с 10% NaHCO3 и солна луга, изсушава се с MgSO4 и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 50 % етилацетат/хексани, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на безцветно масло (добив: 20 mg,65%).A solution of Diazald ™ (0.5 g, 2.33 mmol) in 5 mL ether was added slowly to a solution of aqueous KOH solution (0.5 g in 1 mL water) and 1 mL ethanol maintained at 65 ° C. Diazomethane was distilled into a receiving flask charged with a solution of (±) (2K, 3K, 5K, 1'8) -1-benzyl-2- (1-acetamido-3-ethyl) pentyl-3-carboxylpyrrolidine mp-butyl ester. -5-carboxylic acid (30 mg, 0.065 mmol) in 3 mL THF. The receiving flask was cooled to 0 ° C in an ice / water bath. The condenser was cooled with dry ice / acetone and 3 mL of ether was added to the distillation flask until the distillate was discolored. The reaction mixture was stirred for an additional 0.5 hours at 0 ° C. The yellowish reaction mixture was quenched with acetic acid (0.1 mL) and diluted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 10% NaHCO 3 and brine, dried with MgSO 4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel using 50% ethyl acetate / hexanes to give the title compound as a colorless oil (yield: 20 mg, 65%).

ХН NMR (CDC13) δ 7.25 (m, 5Н), 5.10 (d, J=14Hz, IH), 4.23 (m, IH), 4.08 (m,lH), 3.85 (m, IH), 3.72 (m, IH), 3.69 (s, 3H), 3.40 (m, IH), 2.75 (m, IH), 2.33 (m, IH), 2.15 (m, IH), 1.98(s,3H), 1.42 (s, 9H), 1.201.40 (m, 7H), 0.83 (m, 6H). X H NMR (CDCl 3 ) δ 7.25 (m, 5H), 5.10 (d, J = 14Hz, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.72 (m , 1H), 3.69 (s, 3H), 3.40 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.42 (s. 9H), 1.201.40 (m, 7H), 0.83 (m, 6H).

MS (M+H)+ = 475.MS (M + H) &lt; + & gt ; = 475.

2D. mpgm-Бутилестер на 4±)-(2R,3R,5R,Г5)-2-(1-ацетамидо-3етил)пентил-3-метоксикарбонил-пиролидин-5=карбоксилна киселина2D. mpgm-4 ±) - (2R, 3R, 5R, D5) -2- (1-acetamido-3ethyl) pentyl-3-methoxycarbonyl-pyrrolidine-5 = carboxylic acid butyl ester

Смес от трет-Ъуталестер на (±)-(2R,ЗR,5R,ΓS)-l-бeнзил-2-(lацетамидо-3-етил)пентил-3-метоксикарбонил-пиролидин-5карбоксилна киселина (14 mg, 0.03 mmol) и амониев формат (0.3 g) в етанол (1.5 mL) се загрява с каталитично количество от 10% паладий върху активиран въглен при около 75°С в продължение на 1 час. След филтруване за отстраняване на катализатора разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на безцветно масло (добив: 8.5 mg, 73%).(±) - (2R, 3R, 5R, ΓS) -1-Benzyl-2- (acetamido-3-ethyl) pentyl-3-methoxycarbonyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid mixture of tert-uutalester (14 mg, 0.03 mmol) and ammonium formate (0.3 g) in ethanol (1.5 mL) was heated with a catalytic amount of 10% palladium on activated charcoal at about 75 ° C for 1 hour. After filtration to remove the catalyst, the solvent was removed in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel to give the title compound as a colorless oil (yield: 8.5 mg, 73%).

MS (М+Н)+ = 385.MS (M + H) + = 385.

2Е. (+)-(2R,3R,5R,TS)-2-(1 -Аттетамидо-3-етил)пентил-3метоксикарбонил-пиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлорид,.2E. (+) - (2R, 3R, 5R, TS) -2- (1-acetamido-3-ethyl) pentyl-3-methoxycarbonyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid hydrochloride.

Разтвор на трет- бутил естер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-2-(lацетамидо-3-етил)пентил-3-метоксикарбонилпиролидин-5карбоксилна киселина (8.5 mg, 0.022 mmol) в 4 N НС1 в диоксан (1 mL) се разбърква при стайна температура в продължение на 24 часа. Разтворителят се отстранява във вакуум, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на белезникаво твърдо вещество (добив;8 mg, 100%).(±) - (2R, 3R, 5R, 1'S) -2- (acetamido-3-ethyl) pentyl-3-methoxycarbonylpyrrolidine-5carboxylic acid tert-butyl ester solution (8.5 mg, 0.022 mmol) in 4 N HCl in dioxane (1 mL) was stirred at room temperature for 24 hours. The solvent was removed in vacuo to give the title compound as an off-white solid (yield; 8 mg, 100%).

]Н NMR (d6-DMSO) δ 8.02 (d, J=14Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.85 (t, J=13Hz, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.12-1.42 (m, 7H), 0.82 (t, J= 12.5Hz, 3H), 0.68 (t, 3H) 1 H NMR (d 6 -DMSO) δ 8.02 (d, J = 14Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.85 (t, J = 13Hz, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.12-1.42 (m, 7H), 0.82 (t , J = 12.5Hz, 3H), 0.68 (t, 3H)

MS (M+H)+ = 329, (М-Η)' = 327.MS (M + H) + = 329, (M-H) '= 327.

Пример 3 (+)-(2R,3R,5R, 1 'S)-2-(1 - Ацетамидо-3-етил)пентил-3-цианопиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлоридExample 3 (+) - (2R, 3R, 5R, 1'S) -2- (1- Acetamido-3-ethyl) pentyl-3-cyanopyrrolidine-5-carboxylic acid hydrochloride

ЗА. mpem-Бутил естер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-6eH3im-2-(l аттетамидо-3-етил)пентил-3-(хидроксииминоформил)-пиролидин-5карбоксилна киселинаFOR. (±) - (2R, 3R, 5R, rS) -1-6eH3im-2- (1-acetamido-3-ethyl) pentyl-3- (hydroxyiminoformyl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid butyl ester

Съединението, посочено в заглавието се получава чрез взаимодействие на разтвор на mpem-бутил естер на (±)(2R,3R,5R, l'S)- 1-бензил-2-( 1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-формилпиролидин-5-карбоксилна киселина с хидроксиламин хидрохлорид и 10% воден разтвор на калиев карбонат в метанол съгласно метода, описан от Chelucci et al., Tetrahedron: Asymmetry 5:1973 (1994).The title compound was obtained by reacting a solution of (p) -butyl ester of (±) (2R, 3R, 5R, 1S) -1-benzyl-2- (1-acetamido-3-ethyl) pentyl-3-formylpyrrolidine -5-carboxylic acid with hydroxylamine hydrochloride and 10% aqueous potassium carbonate solution in methanol according to the method described by Chelucci et al., Tetrahedron: Asymmetry 5: 1973 (1994).

3B. mp^m-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,TS)-1 -бензил-2-(1 -апетамило3-етил)пентил-3-пиано-пиролидин-5-карбоксилна киселина3B. (±) - (2R, 3R, 5R, TS) -1-benzyl-2- (1-aptetamyl-3-ethyl) pentyl-3-pian-pyrrolidine-5-carboxylic acid butyl ester

Съединението, посочено в заглавието, се получава чрез взаимодействие на разтвор на трет-бутил естер на (±)(2R,3R,5R,rS)-l-6eH3ra-2-(l-an,eTaMHflo-3-eTHn)neHTra-3(хидроксииминоформил)пиролидин-5-карбоксилна киселина с 1,1’карбонилдиимидазол в дихлорометан съгласно метода, описан от Chelucci et al., Tetrahedron: Asymmetry 5:1913 (1994).The title compound was prepared by reacting a solution of tert-butyl ester of (±) (2R, 3R, 5R, rS) -1-6eH3ra-2- (1-an, eTaMHflo-3-eTHn) neHTra- 3 (hydroxyiminoformyl) pyrrolidine-5-carboxylic acid with 1,1'carbonyldiimidazole in dichloromethane according to the method described by Chelucci et al., Tetrahedron: Asymmetry 5: 1913 (1994).

ЗС. треш-Бутилестер Ha_(±)-(2R,3R,5R,rS)-2-(l-ai];eTaMnflo-3етил)пентил-3-циано-пиролидин-5-карбоксилна киселинаArmed Forces. trash-butyl ester Ha_ (±) - (2R, 3R, 5R, rS) -2- (1-ai]; eTafull-3-ethyl) pentyl-3-cyano-pyrrolidine-5-carboxylic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно iThe title compound was prepared according to i

метода, описан в Пример 1J, използвайки трет-бутилестер на (±)(2Н,ЗК,5К,Г8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-цианопиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(21<,ЗК,5К,Г8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3(метоксиметил)пиролидин-5-карбоксилна киселина.the method described in Example 1J using (±) (2H, 3K, 5K, G8) -1-benzyl-2- (1-acetamido-3-ethyl) pentyl-3-cyanopyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester in place of (±) - (2S, 3R, 5K, S) -1-benzyl-2- (1-acetamido-3-ethyl) pentyl-3 (methoxymethyl) pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester.

3D. (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-2-( 1 -Апетамидо-3-етил)пентил-3-цианопиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлорид3D. (±) - (2R, 3R, 5R, 1 'S) -2- (1-Apetamido-3-ethyl) pentyl-3-cyanopyrrolidine-5-carboxylic acid hydrochloride

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1К, използвайки mpem-бутилестер на (±)(2R,3R,5R,rS)-2-(l-au;eTaMHflo-3-eT^)neHTM-3-nHaHO-nnpoflHflHH-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3R,5R,rS)-2-(l-aneTaMHflo-3-eTnii)neHTHn-3-(MeTOKCHMernui)пиролидин-5-карбоксилна киселина.The title compound was prepared according to the procedure described in Example 1K using the (±) (2R, 3R, 5R, rS) -2- (1-au; eTaMHflo-3-eT ^) neHTM- (±) (butyl) p-butyl ester. 3-nHaHO-nnpoflHflHH-5-carboxylic acid in place of tert-butyl (±) (2R, 3R, 5R, rS) -2- (l-aneTaMHflo- 3-eTnii) neHTHn-3- (MeTOKCHMe r nui) pyrrolidine 5-carboxylic acid.

Пример 4 (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-2-(1 - Ацетамидо-3-етил)пентил-3-пропионилпиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлоридExample 4 (±) - (2R, 3R, 5R, 1'S) -2- (1- Acetamido-3-ethyl) pentyl-3-propionylpyrrolidine-5-carboxylic acid hydrochloride

PhPh

4А. трети-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,TS,lR)- и (+)г (2R,3R,5R, 1 'S, 1 S)-1 -бензил-2-( 1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-( 1хидрокси)пропил-пиролидин-5-карбоксилна киселина4A. (+) - (2R, 3R, 5R, TS, 1R) - and (+) g (2R, 3R, 5R, 1'S, 1S) -1-benzyl-2- (1-acetamido) tert-butyl ester -3-ethyl) pentyl-3- (1-hydroxy) propyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid

Етилмагнезиев бромид (0.070mL, ЗМ в етер) се прибавя към разтвор на трети-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-6eH3wi-2-(lацетамидо-3-етил)пентил-3-формил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (18 mg, 0.041 mmol) в 3 mL тетрахидрофуран. Реакционната смес се поддържа при 0°С и се разбърква в продължение на 1 час. Реакционната смес се гаси с воден разтвор на амониев хлорид и се разделя между етилацетат и вода. Органичният слой се изсушава над MgSO4, филтрува се и се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието, (добив: 20 mg, 100%).Ethylmagnesium bromide (0.070mL, 3M in ether) was added to a solution of (±) - (2R, 3R, 5R, 1S) -1-6eH3wi-2- (acetamido-3-ethyl) pentyl-3- tert-butyl ester. formyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid (18 mg, 0.041 mmol) in 3 mL of tetrahydrofuran. The reaction mixture was maintained at 0 ° C and stirred for 1 hour. The reaction mixture was quenched with aqueous ammonium chloride solution and partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to give the title compound (yield: 20 mg, 100%).

MS (М+Н)+ = 475.MS (M + H) + = 475.

4В. mp^m-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l -бензил-2-(1 -ацетамидоетил)пентил-3-пропионил-пиролидин-5-карбоксилна киселина4B. (±) - (2R, 3R, 5R, 1S) -1-benzyl-2- (1-acetamidoethyl) pentyl-3-propionyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid butyl ester

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 2А, използвайки трети-бутилестер на (±)(2R,3R,5R, l'S, P'R)- и (±)-(2R,3R,5R,l'S, 1S)- 1-бензил-2-( 1-ацетамидо3-етил)пентил-3-(1-хидрокси)пропил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, (20 mg 0.041 mmol), на мястото на трети-бутилестер на (±)-(2^3^5^1'8)-1-бензил-2(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3хидроксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 11 mg, 56%).The title compound was prepared according to the method described in Example 2A using (±) (2R, 3R, 5R, 1'S, P'R) - and (±) - (2R, 3R, 5R, tert-butyl ester). 1'S, 1S) -1-Benzyl-2- (1-acetamido-3-ethyl) pentyl-3- (1-hydroxy) propyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid, (20 mg 0.041 mmol), in place of tert-butyl ester (±) - (2R, 3R, 5R, 1R) -1-Benzyl-2 (1-acetamido-3-ethyl) pentyl-3-hydroxymethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 11 mg, 56%).

MS(M+H)+ = 473.MS (M + H) &lt; + & gt ; = 473.

4C. гар^га-Бутштестер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-2-(1-apeTaM^o-3етил)пентил-3-пропионил-пиролидин-5-карбоксилна киселина4C. (±) - (2R, 3R, 5R, rS) -2- (1-aperitol-3-ethyl) pentyl-3-propionyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid boothester

Смес от т/?ет-бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,l'S,)-l-6eH3Ha-2-(lацетамидо-3-етил)пентил-3-пропионил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (11 mg, 0.023 mmol), амониев формат (250 mg) и паладий (15 mg, 10% върху въглерод) в етанол (1.5 mL) се загрява при 70°С в продължение на 20 минути. Реакционната смес се филтрува за отстраняване на катализатора и се концентрира. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 5% метанол/хлороформ, давайки съединението, посочено в заглавието, (добив: 8.5 mg, 95%).A mixture of (+) - (2R, 3R, 5R, 1S, S) -1-6eH3Ha-2- (acetamido-3-ethyl) pentyl-3-propionyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester ( 11 mg, 0.023 mmol), ammonium formate (250 mg) and palladium (15 mg, 10% on carbon) in ethanol (1.5 mL) were heated at 70 ° C for 20 minutes. The reaction mixture was filtered to remove the catalyst and concentrated. The residue was purified by chromatography on silica gel using 5% methanol / chloroform to give the title compound (yield: 8.5 mg, 95%).

MS (М+Н)+ = 383.MS (M + H) + = 383.

4D. (+)-(2Б,ЗБ,5Р,Г8,)-2-(1-Ацетамидо-3-етил)пентил-3-пропионилпиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлорид4D. (+) - (2B, 3B, 5P, G8,) - 2- (1-Acetamido-3-ethyl) pentyl-3-propionylpyrrolidine-5-carboxylic acid hydrochloride

Разтвор на тцрети-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R, l'S, )-2-(1ацетамидо-3-етил)пентил-3-пропионил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (8 mg) се разтваря в 4 N НС1 в диоксан (1 mL) и се разбърква при стайна температура в продължение на 24 часа. Реакционната смес се концентрира във вакуум, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на белезникаво твърдо вещество (добив: 8 mg, 100%).(±) - (2R, 3R, 5R, 1S,) -2- (1-acetamido-3-ethyl) pentyl-3-propionyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester solution was dissolved in 4 N HCl in dioxane (1 mL) and stirred at room temperature for 24 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo to give the title compound as an off-white solid (yield: 8 mg, 100%).

ЛН NMR (DMSO-d6) δ 8.03 (d, J=14Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.00 (m, 1H) 1.84 (s, 3H), 1.10-1.35 (m, 9H), 0.95 (t, J=Hz, 3H), 0.81 (t, J= 12.5Hz, 3H), 0.75 (t, J=12.5Hz, 3H). L H NMR (DMSO-d 6) δ 8.03 (d, J = 14Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.00 (m, 1H) 1.84 (s, 3H), 1.10-1.35 (m, 9H), 0.95 (t, J = Hz, 3H), 0.81 (t. J = 12.5Hz, 3H), 0.75 (t, J = 12.5Hz, 3H).

• MS: (М-Η)' = 325, (M+35)+ = 361, (2M-H)’ = 651; (M+H)+ =• MS: (M-H) '= 325, (M + 35) + = 361, (2M-H)' = 651; (M + H) + =

327, (2M+1)+ = 653, (2M+Na)+ = 675.327, (2M + 1) + = 653, (2M + Na) + = 675.

Пример 5 (+)-(2R3R.5R.rS)-2-(1-ATTeTaMnno-3-eTnn)neHTWi-3-(Nметилкарбамоил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлоридExample 5 (+) - (2R3R.5R.rS) -2- (1-ATethanol-3-ethynyl) HTH-3- (Nmethylcarbamoyl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid hydrochloride

5A. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R.5R,1'S)-1-бензил-2-(1-аиетамидо3-етил)пентил-3-(Н-метил-карбамоил)пиролидин-5-карбоксилна киселина5A. (+) - (2R, 3R.5R, 1'S) -1-benzyl-2- (1-aietamido-3-ethyl) pentyl-3- (N-methyl-carbamoyl) pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester

Разтвор на трети-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-6eH3HJi-2(1-ацетамидо-3-етил)пентил-Зкарбоксил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (0.175 mmol) и триетиламин (18 mg, 0.175 mmol) в 10 mL THF се охлажда в ледена баня. Прибавя се изобутилхлороформат (24 mg, 0.175 mmol) и се разбърква в продължение на 30 минути. След това се прибавя метиламин (2.0 М в THF, 0.35 mL, 0.70 mmol).(±) - (2R, 3R, 5R, 1S) -1-6eH3HJi-2 (1-acetamido-3-ethyl) pentyl-3-carboxy-pyrrolidine-5-carboxylic acid solution of tert-butyl ester (0.175 mmol) and triethylamine (18 mg, 0.175 mmol) in 10 mL THF was cooled in an ice bath. Isobutyl chloroformate (24 mg, 0.175 mmol) was added and stirred for 30 minutes. Methylamine (2.0 M in THF, 0.35 mL, 0.70 mmol) was then added.

Сместа се разбърква като се оставя да се затопли до стайна температура в продължение на една нощ. След това реакционната смес се разрежда с етилацетат. Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 5% метанол/метиленхлорид, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на масло (добив: 17.2 mg, 21%).The mixture was stirred, allowing to warm to room temperature overnight. The reaction mixture was then diluted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel using 5% methanol / methylene chloride to give the title compound as an oil (yield: 17.2 mg, 21%).

MS: (М+Н)+ = 474.MS: (M + H) + = 474.

ОOh

CH3HN—(CH 3 HN— (

5В. mpern-Бутил естер на (±)-(2R,3R,5R, 1S)-2-(1-Ацетамидо-3етил)пентил-3-(?4-метилкарбамоил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина5B. (±) - (2R, 3R, 5R, 1S) -2- (1-Acetamido-3-ethyl) pentyl-3- (? 4-methylcarbamoyl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid butyl ester

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1J, използвайки трет-бутилестер на (±)(2К,ЗБ,5К,Г8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-(Мметилкарбамоил)пиролидин-5-карбоксилна киселина ^мястото на mpem-бутил естер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-6eH3Wi-2-(l-aneTaMHflo-3етил)пентил-3-метокси-метил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 13 mg, 94%).The title compound was prepared according to the method described in Example 1J using (±) (2K, 3B, 5K, G8) -1-benzyl-2- (1-acetamido-3-ethyl) pentyl tert-butyl ester. -3- (Methylcarbamoyl) pyrrolidine-5-carboxylic acid N-site of (±) - (2) - (2R, 3R, 5R, 1S) -1-6eH3Wi-2- (1-anethanyl-3-ethyl) pentyl-3 -methoxy-methyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 13 mg, 94%).

MS: (М+Н)+ = 384.MS: (M + H) + = 384.

5С. (±)-(2R,3R,5R, 1 ’S)-2-( 1 - Ацетамидо-3-етил)пентил-3-(^ метилкарбамоил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлорид5C. (±) - (2R, 3R, 5R, 1 'S) -2- (1-Acetamido-3-ethyl) pentyl-3- (N-methylcarbamoyl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid hydrochloride

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1К, използвайки mpem-бутилестер на (±)(2R,3R,5R, l'S)-2-( 1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-(№ метилкарбамоил)пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на (±)-(2КЗК,5КД'8)-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-(метоксиметил)пиролидйн-5-карбоксилна киселинаThe title compound was prepared according to the method described in Example 1K using (±) (2R, 3R, 5R, 1S) -2- (1-acetamido-3-ethyl) pentyl-3- (p-butyl ester). No. methylcarbamoyl) pyrrolidine-5-carboxylic acid in place of (±) - (2K3K, 5KD'8) -2- (1-acetamido-3-ethyl) pentyl-3- (methoxymethyl) pyrrolidine-5-carboxylic acid

Ή NMR (D2O): δ 4.43 (t, J=10Hz, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.09 (dd, !Ή NMR (D 2 O): δ 4.43 (t, J = 10 Hz, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.09 (dd, 1!

1H), 3.08 (q, J=10Hz, 1H), 2.75 (m, 4H), 2.25 (m, 4H), 2.02 (s, 3H), 1.51.15 (br, 7H), 0.80 (m, 6H). i1H), 3.08 (q, J = 10Hz, 1H), 2.75 (m, 4H), 2.25 (m, 4H), 2.02 (s, 3H), 1.51.15 (br, 7H), 0.80 (m, 6H) . i

MS: (M+H)+ = 328.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 328.

Q Пример_6 (+)-(^R,3R,5R,rS)-2-A4eTaMHno-3-eTHn)neHTHJ-3-(NаминОкарбямоил)пиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлоридQ Example 6 (+) - (N, 3R, 5R, rS) -2-A4ethanol-3-ethynyl) TH3-3- (Naminocarbamoyl) pyrrolidine-5-carboxylic acid hydrochloride

ΟΟ

BocHNHN-4.BocHNHN-4.

PhPh

6А. mp^m-Бутилестер на (±)-(2К,ЗН,5И,Г8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо3-етид)пентил-3-(Н-(трет-бутоксикарбонил)аминокар^амоил)пиролидин-5-карбоксилна киселина6A. (±) - (2K, 3H, 5I, G8) -1-benzyl-2- (1-acetamido-3-ethyl) pentyl-3- (N- (tert-butoxycarbonyl) aminocarbonylamino) pyrrolidine p-butyl ester -5-carboxylic acid

Разтвор на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-6eH3nn-2(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-карбоксил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (60 mg, 0.13 mmol), mpem-бутилкарбазат (21 mg, 0.16 mmol), 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (EDC, 31 mg. 0.16 mmol) и 1-хидроксибензотриазол (9 mg, 0.065 mmol) в 3 mL безводен THF се разбърза при стайна температура в(±) - (2R, 3R, 5R, rS) -1-6eH3nn-2 (1-acetamido-3-ethyl) pentyl-3-carboxy-pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester solution (60 mg, 0.13 mmol), mpem-butylcarbazate (21 mg, 0.16 mmol), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC, 31 mg. 0.16 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole (9 mg, 0.065 mmol) in 3 mL anhydrous THF was stirred at room temperature in

I' продължение на 6 часа. Реакционната смес след това се разрежда с етилацетат. Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава Се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 2% метанол/метиленхлорид, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на масло (добив: 45.6 mg, 61%).I'll continue for 6 hours. The reaction mixture was then diluted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel using 2% methanol / methylene chloride to give the title compound as an oil. (yield: 45.6 mg, 61%).

MS: (М+Н)+ = 575.MS: (M + H) + = 575.

ΟΟ

BOC-HNHN—4BOC-HNHN — 4

6B. mp^m-Бутил естер на (+)-(2R,3R,5R,l'S)-2-(l-AneTaMHflO-3етил)пентил-3-(М-(трет-бутоксикарбонил)аминокарбамоил)пиролидии-5-кярбоксилна киселина6B. (+) - (2R, 3R, 5R, 1S) -2- (1-Anethanol-3-ethyl) pentyl-3- (N- (tert-butoxycarbonyl) aminocarbamoyl) pyrrolidium-5-carboxylic acid butyl ester

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1J, използвайки трет-бутилестер на (±)ί 1 :The title compound was prepared according to the method described in Example 1J using (±) ί 1 tert-butyl ester:

(2R,3R,5R,rS)-l-6eH3rni-2-(l-aHeTaMHflO-3-eTHn)neHT№i-3-(N-(mpemбутокСикарбонил)аминокарбамоил)пиролидин-5-карбоксилна(2R, 3R, 5R, rS) -1-6eH3rni-2- (1-heterocyclo-3-ethynyl) ethyl-3- (N- (methylbutylcarbonyl) aminocarbamoyl) pyrrolidine-5-carboxyl

100 киселина на мястото на тярега-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S))-lбензил-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-метоксиметил-пиролидин-5карбоксилна киселина (добив: 28 mg, 75%).100 acid of (±) - (2R, 3R, 5R, 1'S)) -benzyl-2- (1-acetamido-3-ethyl) pentyl-3-methoxymethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester (yield: 28 mg, 75%).

MS: (М+Н)+ = 484.MS: (M + H) + = 484.

6С. (+)-(2К,ЗК,5К,Г8)-2-(1-Ацетамидо-3-етил)пентил-3-(1Чяминокарбамоил)пиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлорид6C. (+) - (2K, 3K, 5K, D8) -2- (1-Acetamido-3-ethyl) pentyl-3- (1Chinocarbamoyl) pyrrolidine-5-carboxylic acid hydrochloride

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1К, използвайки трет-бутилестер на (±)(2R,3R,5R,l'S)-2-(l-aneTaMHno-3-eTHn)neHTHn-3-(N-(/npemбутоксикарбонил)аминокарбамоил)пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на mpem-бутил естер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-2-(lацетамидо-3-етил)пентил-3-(метоксиметил)пиролидин-5карбоксилна киселина.The title compound was prepared according to the method described in Example 1K using (±) (2R, 3R, 5R, 1'S) -2- (1-anethanol-3-eTHn) neHTHn-3- (tert-butyl ester). N - (N-Butoxycarbonyl) aminocarbamoyl) pyrrolidine-5-carboxylic acid in place of (±) - (2), (2R, 3R, 5R, 1S) -2- (acetamido-3-ethyl) pentyl-3- ( methoxymethyl) pyrrolidine-5carboxylic acid.

ΧΗ NMR (D2O): δ 4.32 (m, 2Η), 4.18 (dd, IH), 3.14 (q, J=8.4Hz, IH), 2.75 (m, IH), 2.26 (m, IH), 2.01 (s, 3H), 1.50-1.15 (m, 7H), 0.80 (q, J=7.5Hz, 6H). Χ Η NMR (D 2 O): δ 4.32 (m, 2Η), 4.18 (dd, IH), 3.14 (q, J = 8.4Hz, IH), 2.75 (m, IH), 2.26 (m, IH), 2.01 (s, 3H), 1.50-1.15 (m, 7H), 0.80 (q, J = 7.5Hz, 6H).

MS: (M+H)+ = 329.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 329.

Пример 7 (+)-(2К,ЗК,5К,ГЯ)-2-(1-Ацетамидо-3-етрл)пентилгЗ=.етоксикарбонил-пиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлоридExample 7 (+) - (2K, 3K, 5K, GI) -2- (1-Acetamido-3-ethyl) pentyl3 = ethoxycarbonyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid hydrochloride

101101

7А. mpim-Бутилестер на (±)-(2К,ЗИ,5К,Г8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо3-етил)пентил-3-етоксикарбонил-пиролидин-5-карбоксилна киселина7A. (±) - (2K, 3I, 5K, G8) -1-benzyl-2- (1-acetamido-3-ethyl) pentyl-3-ethoxycarbonyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid butyl ester

Разтвор на щрега-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-6eH3^-2(1-ацетамидо-3-етил)пентил-Зкарбоксил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (42 mg, 0.091 mmol), етанол (0.5 mL), 1-(3диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (EDC, 36 mg, 0.188 mmol) и 1-хидроксибензотриазол (7 mg, 0.05 mmol) в 2 mL безводен THF се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Реакционната смес след това се разрежда с етилацетат. Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 2% метанол/метиленхлорид, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на масло (добив: 36 mg, 33%).(±) - (2) - (2R, 3R, 5R, 1'S) -1-6eH3 ^ -2 (1-acetamido-3-ethyl) pentyl-Zcarboxy-pyrrolidine-5-carboxylic acid solution-butyl ester solution (42 mg, 0.091 mmol), ethanol (0.5 mL), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC, 36 mg, 0.188 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole (7 mg, 0.05 mmol) in 2 mL anhydrous THF were stirred at room temperature in overnight. The reaction mixture was then diluted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel using 2% methanol / methylene chloride to give the title compound as an oil (yield: 36 mg, 33%).

ТН NMR (CDC13): δ 7.50-7.20 (br, 5Н), 5.12 (d, J=9Hz, 1Н), 4.604.30 (br, 2H), 4.14 (q, J=6Hz, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.85 (br, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.37 (t, J=6Hz, 3H), 1.20-1.50 (m, 7H), 0.83 (m, 6H). T H NMR (CDC1 3): δ 7.50-7.20 (br, 5H), 5.12 (d, J = 9Hz, 1H), 4.604.30 (br, 2H) , 4.14 (q, J = 6Hz, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.85 (br, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.40 ( s, 9H), 1.37 (t, J = 6Hz, 3H), 1.20-1.50 (m, 7H), 0.83 (m, 6H).

Масспектър: (M+H)+ = 489.Mass Spectrum: (M + H) + = 489.

102102

7В. mp^m-Бутил естер на (+)-(2R.3R.5R,l'S)^2-(l-aneTaMHno-3етил)пентил-3-етоксикарбонил-пиролидин-5-карбоксилна киселина7B. (+) - (2R.3R.5R, 1S) -4- (1-Anethanol-3-ethyl) pentyl-3-ethoxycarbonyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid butyl ester

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1J, използвайки mpew-бутил естер на (±)(2R,3R,5R, l'S)- 1-бензил-2-( 1-ацетамидо-3-етил)пентил-3етоксикарбонил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-6eH3HH-2-(l-aiteTaMHflo-3етил)пентил-3-метоксиметилпиролидин-5-карбоксилна киселина.The title compound was prepared according to the method described in Example 1J using (±) (2R, 3R, 5R, 1S) -1-benzyl-2- (1-acetamido-3-ethyl) MP-butyl ester) pentyl-3-ethoxycarbonyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid in place of (±) - (2R, 3R, 5R, 1S) -1-6eH3HH-2- (1-nitrate-3-methoxymethylpyrrolidine- tert-butyl ester) 5-carboxylic acid.

Масспектър: (М+Н)+ = 399.Mass Spectrum: (M + H) + = 399.

7С. (±)-(2R,3R,5R,rS)-2-(1-AireTaMHflO-3-eTHn)neHTiPi-3етоксикарбонил-пиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлорид7C. (±) - (2R, 3R, 5R, rS) -2- (1-Airetaminofluoro-3-ethynyl) ethyl-3-ethoxycarbonyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid hydrochloride

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 2Е, използвайки трет-бутилестер на (±)(2R,3R,5R, l'S)-2-( 1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-етоксикарбонилпиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2Е,ЗЕ,5Е,Г8)-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3метоксикарбонил-пиролидин-5-карбоксилна киселина.The title compound was prepared according to the method described in Example 2E using (±) (2R, 3R, 5R, 1S) -2- (1-acetamido-3-ethyl) pentyl-3-ethoxycarbonylpyrrolidine tert-butyl ester -5-carboxylic acid at the site of (±) - (2E, 3E, 5E, D8) -2- (1-acetamido-3-ethyl) pentyl-3-methoxycarbonyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester.

103103

NMR (D2O): δ 4.35 (m, IH), 4.20 (q, J=7.5Hz, 2H), 3.87-3.55 (m, 2H), 3.20 (q, J=7.5Hz, IH), 2.67 (m, IH), 2.42 (m, IH), 2.02 (s, 3H), 1.24 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.54-1.15 (m, 7H), 0.82 (m, 6 H).NMR (D 2 O): δ 4.35 (m, 1H), 4.20 (q, J = 7.5Hz, 2H), 3.87-3.55 (m, 2H), 3.20 (q, J = 7.5Hz, 1H), 2.67 ( m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.5Hz, 3H), 1.54-1.15 (m, 7H), 0.82 (m, 6H).

Масспектър: (M+H)+ = 343, (M-H)’ = 341.Mass Spectrum: (M + H) &lt; + & gt ; = 343, (MH) &lt; + &gt; = 341.

Пример 8 (+)-(2R,3R ,5R, 1 'S)-2-(1 - Апетамидо-3-етил)пентил-3-ацетилпиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлоридExample 8 (+) - (2R, 3R, 5R, 1'S) -2- (1-Apetamido-3-ethyl) pentyl-3-acetylpyrrolidine-5-carboxylic acid hydrochloride

8A. mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3R;5R?rS,lR)- и (±1(2R,3R,5R, 1 'S,1 S)-l -бензил-2-(1 -ацетамидо-3-етил)пентил-3-(1хидрокси)етил-пиролидин-5-карбоксилна киселина8A. mpem-Butyl ester of (±) - (2R, 3R ; 5R ? rS, 1R) - and (± 1 (2R, 3R, 5R, 1'S, 1S) -1-benzyl-2- (1-acetamido- 3-ethyl) pentyl-3- (1-hydroxy) ethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 4А, използвайки метилмагнезиев бромид на мястото на етилмагнезиев бромид.The title compound was prepared according to the method described in Example 4A using methylmagnesium bromide in place of ethylmagnesium bromide.

8В.т/?<?т-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,1 '8)-1-бензил-2-(.1-апетамидо3-етил)пентил-3-ацетил-пиролидин-5-карбоксидна киселина(+) - (2R, 3R, 5R, 1 '8) -1-benzyl-2 - (1-apetamido-3-ethyl) pentyl-3-acetyl-pyrrolidine-5B- tert -butyl ester -carboxylic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 2А, използвайки mpem-бутилестер на (±)104 (2R,3R,5R,rS,lR)- и (±)-(2R,3R,5R,l'S,lS)-l-6eH3^-2-(l-a4eTaMHflo3-етил)пентил-3-(1-хидрокси)етил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, получен съгласно съгласно метода, описан в Пример 8А, на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-6eH3mi-2-(lацетамидо-3-етил)пентил-3-хидрокси-метил-пиролидин-5карбоксилна киселинаThe title compound was prepared according to the method described in Example 2A using the mpem-butyl ester of (±) 104 (2R, 3R, 5R, rS, 1R) - and (±) - (2R, 3R, 5R, 1'S , 1S) -1-6eH3 ^ -2- (1- (4-tetrahydro-3-ethyl) pentyl-3- (1-hydroxy) ethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid, prepared according to the method described in Example 8A, at the tertiary site (±) - (2R, 3R, 5R, rS) -1-6eH3mi-2- (acetamido-3-ethyl) pentyl-3-hydroxy-methyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid butyl ester

ХН NMR (CDC13) δ 5.00 (d, J=9.7Hz, 1Н), 3.94 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.15-11.35 (m, 7H), 0.80 (m, 6H). X H NMR (CDCl 3 ) δ 5.00 (d, J = 9.7Hz, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.32 ( m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.15-11.35 (m, 7H), 0.80 (m, 6H).

MS: (M+H)+= 459.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 459.

8C. mpmz-Бутилестер на (±)-(2R.3R,5R.l'S)-2-(l-aiieTaMm[O-3етил)пентил-3-апетил-пиролидин-5-карбоксилна киселина8C. (±) - (2R.3R, 5R.L'S) -2- (1-methylpyrimidine [O-3ethyl) pentyl-3-appetyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid butyl ester

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 4С, използвайки т^ет-бутилестер на (±)(2В,ЗВ,5В,1'8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-ацетилпиролидин-5-карбоксилна киселина, получен съгласно метода, описан в Пример 8В, на мястото на трет-бутилестер на (±)(2В,ЗВ,5В,1'8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-пропионилпиролидин-5-карбоксилна киселина.The title compound was prepared according to the method described in Example 4C using (±) (2B, 3B, 5B, 1'8) -1-benzyl-2- (1-acetamido-3 tert-butyl ester) -ethyl) pentyl-3-acetylpyrrolidine-5-carboxylic acid, obtained according to the method described in Example 8B, in place of (±) (2B, 3B, 5B, 1'8) -1-benzyl-2 tert-butyl ester - (1-acetamido-3-ethyl) pentyl-3-propionylpyrrolidine-5-carboxylic acid.

MS: (М+Н)+ = 369.MS: (M + H) + = 369.

105105

8D. (+)-(2R.3R.5R. 1 'S)-2-(1 -Ацетамидо-3-етил)пентил-3-апетилпиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлорид8D. (+) - (2R.3R.5R. 1 'S) -2- (1-Acetamido-3-ethyl) pentyl-3-apethylpyrrolidine-5-carboxylic acid hydrochloride

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно © метода, описан в Пример 1К, използвайки трет-бутилестер на (±)(2R,3R,5R, l'S)-2-( 1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-ацетил-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3R,5R,l'S)-2-(l-aijeTaMHflo-3-e™i)neHTmi-3-(MeTOKCHMeTmi)пиролидин-5-карбоксилна киселина.The title compound was prepared according to the © method described in Example 1K using (±) (2R, 3R, 5R, 1S) -2- (1-acetamido-3-ethyl) pentyl-3- tert-butyl ester. acetyl-5carboxylic acid in place of (±) (±) (2R, 3R, 5R, 1S) -2- (1-methylphenyl-3-e) yl) ethyl-3- (Methoxymethyl) pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester .

ХН NMR (DMSO-d6) δ 8.20 (m, IH), 4.35 (m, IH), 4.15 (m, IH), 4.03 (m, IH), 2.43 (m, IH), 2.03 (m, IH), 1.91 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.55 (m, IH), 1.46 (m, IH), 1.35 (m, 2H), 1.12 (m, 4H), 0.84 (m, 3H), 0.79 (m, 3H). X H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.20 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.03 (m, 1H) ), 1.91 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.46 (m, 1H), 1.35 (m, 2H), 1.12 (m, 4H), 0.84 (m, 3H) , 0.79 (m, 3H).

MS: (M+H)+ = 314, (М-Η)’ = 312.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 314, (M-H) &lt; + &gt; = 312.

Пример 9 (+)-(2S,3R,5R, 1 'S)-2-(l-Ацетамидо-3-етил)пентил-3-аминопиролидин-5-карбоксилна киселина дихидрохлоридExample 9 (+) - (2S, 3R, 5R, 1'S) -2- (1-Acetamido-3-ethyl) pentyl-3-aminopyrrolidine-5-carboxylic acid dihydrochloride

ΟΟ

HOHO

PhPh

106106

9А. mpem-Бутил естер на (+)-(2S,3R,5R)- и (+)-(2S,3S.5R)-l-бензил-2винил-3-карбоксил-пиролидин-5-карбоксилна киселина.9A. (+) - (2S, 3R, 5R) - and (+) - (2S, 3S.5R) -1-benzyl-2-vinyl-3-carboxy-pyrrolidine-5-carboxylic acid butyl ester.

Приготвя се разтвор на mpem-бутил естер на (±)-(2S,3R,5R)- и (±)-(28,38^)-1-бензил-2-винил-3-формил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (10 g, 31.7 mmol) (съотношение 8:1) в 39 mL етанол. Разтворът се третира с суспензия от сребърен оксид (8.83 g, 38.1 mmol) и калиев хидроксид (10.86 g, 194 mmol) в 65 mL вода. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час и се филтрува през слой от Celite®. Етанолът се отстранява във вакуум. Водният разтвор се подкислява с оцетна киселина до около pH 4. Киселият разтвор се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се измива със солна луга, изсушава се над Na2SO4, филтрува се и се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на кафеникаво масло (добив на суровото вещество: 8.2 g, 77%). Суровата киселина се използва в следващия етап без допълнително пречистване.A solution of (±) - (2S, 3R, 5R) - and (±) - (2S, 3S) -1-benzyl-2-vinyl-3-formyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid butyl ester is prepared acid (10 g, 31.7 mmol) (8: 1 ratio) in 39 mL ethanol. The solution was treated with a suspension of silver oxide (8.83 g, 38.1 mmol) and potassium hydroxide (10.86 g, 194 mmol) in 65 mL of water. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour and filtered through a pad of Celite®. The ethanol was removed in vacuo. The aqueous solution was acidified with acetic acid to about pH 4. The acidic solution was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to give the title compound as a brown oil (crude yield: 8.2 g, 77%). The crude acid was used in the next step without further purification.

MS (М+Н)+ = 332, (М-Η)’ = 330.MS (M + H) + = 332, (M-H) '= 330.

CbzHN,CbzHN,

PhPh

9В. трели-Бутил естер на (±)-(2S,3R,5R)-l-6eH3mi-2-BHHKn-3бензилоксикарбониламино-пиролидин-5-карбоксилна киселина9B. (±) - (2S, 3R, 5R) -1-6eH3mi-2-BHHKn-3benzyloxycarbonylamino-pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester

Смес от трет-бутилестер на (±)-(2S,3R,5R)- и (±)-(2S,3S,5R)-lбензил-2-винил-3-карбоксил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (1.0 g, 3.02 mmol), дифенилфосфорил азид (0.83 g, 3.32 mmol), бензилов алкохол (0.36 g, 4.53 mmol) и триетиламин (0.32 g, 3.32 mmol) в 30 mL толуен се загрява при кипене в продължение на 16 часа. Разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства посредствомMixture of (±) - (2S, 3R, 5R) - and (±) - (2S, 3S, 5R) -1-benzyl-2-vinyl-3-carboxy-pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester (1.0 g , 3.02 mmol), diphenylphosphoryl azide (0.83 g, 3.32 mmol), benzyl alcohol (0.36 g, 4.53 mmol) and triethylamine (0.32 g, 3.32 mmol) in 30 mL of toluene were refluxed for 16 hours. The solvent was evaporated and the residue was purified by

107 хроматография върху силикагел при използване на 10% етилацетат/хексани, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на безцветно масло (добив: 0.86 g, 65%).107 chromatography on silica gel using 10% ethyl acetate / hexanes to give the title compound as a colorless oil (yield: 0.86 g, 65%).

ХН NMR (CDC13) δ 7.20-7.40 (m, 10Н), 5.70 (m, 2H), 5.10-5.23 (m, X H NMR (CDCl 3 ) δ 7.20-7.40 (m, 10H), 5.70 (m, 2H), 5.10-5.23 (m,

ЗН), 4.10 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.41 (s,9H).3H), 4.10 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.41 (s, 9H) ).

MS (M+H)+ = 437.MS (M + H) &lt; + & gt ; = 437.

9C. лирет-Бутилестер на (+)-(2К,ЗК,5Р)-1-бензил-2-формил-3бензилоксикарбониламино-пиролидин-5-карбоксилна киселина9C. (+) - (2K, 3K, 5P) -1-benzyl-2-formyl-3-benzyloxycarbonylamino-pyrrolidine-5-carboxylic acid butyl ester

Осмиев тетраоксид (3 кристалчета) се прибавя към разбъркван разтвор на трет-бутилестера на (±)(2S,3R,5R)-l-6eH3mi2-винил-3-бензилоксикарбониламино-пиролидин-5-карбоксилна киселина (1.10 g, 2.52 mmol), И-метилморфолин-М-оксид (0.95 g, 8.07 mmol), в 27 mL ацетон/вода (8:1), поддържан при стайна температура. След 6 часа се прибавя 10% воден разтвор на Na2S2O3 и разбъркването продължава допълнително още 15 минути. Реакционната смес се екстрахира с дихлорометан и органичният слой се концентрира, давайки суровия междинен диол. Диоловото съединение ·:··; се използва в следващия етап без допълнително пречистване.Osmium tetraoxide (3 crystals) was added to a stirred solution of (±) (2S, 3R, 5R) -1-6eH3mi2-vinyl-3-benzyloxycarbonylamino-pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester (1.10 g, 2.52 mmol) , N-methylmorpholine-N-oxide (0.95 g, 8.07 mmol), in 27 mL of acetone / water (8: 1), maintained at room temperature. After 6 hours, a 10% aqueous solution of Na 2 S 2 O 3 was added and stirring was continued for an additional 15 minutes. The reaction mixture was extracted with dichloromethane and the organic layer was concentrated to give the crude intermediate diol. The diol compound ·: ··; is used in the next step without further purification.

MS (М+Н)+= 471.MS (M + H) + = 471.

Към разбъркван разтвор на суровия диол (—1.25 g, 2.66 mmol) в 21 mL THF/вода (6:1) на порции се прибавя натриев перйодад (1.0 g, 4.52 mmol). Реакционната смес се разбърква в продължение на 1To a stirred solution of the crude diol (-1.25 g, 2.66 mmol) in 21 mL THF / water (6: 1) was added portionwise sodium periodate (1.0 g, 4.52 mmol). The reaction mixture was stirred for 1 hour

LKWiftOlLKWiftOl

108 час, след което се разрежда с етилацетат. Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 15% етилацетат/хексани, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на безцветно масло (добив: 0.66 g, 60%).108 hours, then diluted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by chromatography on silica gel using 15% ethyl acetate / hexanes to give the title compound as a colorless oil (yield: 0.66 g, 60%).

ХН NMR (CDC13) δ 9.44 (d, J=1.2Hz, IH), 7.20-7.40 (m, 10Н), 5.98 (d, J=14Hz, IH), 5.10 (m, 2H), 4.45 (m, IH), 3.90 (m, 2H), 3.70 (m, IH), 3.60 (m, IH), 2.43 (m, IH), 1.70 (m, IH), 1.45 (s, 9H), • MS (M+H)+ = 439. X H NMR (CDCl 3 ) δ 9.44 (d, J = 1.2Hz, 1H), 7.20-7.40 (m, 10H), 5.98 (d, J = 14Hz, 1H), 5.10 (m, 2H), 4.45 (m , 1H), 3.90 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), • MS (M + H) + = 439.

9D. Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,1'R)- и (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1бензил-2-(1-хидрокси-3-етил)пентил-3-бензил оксикарбонил аминопиролидин-5-карбоксилна киселина9D. (+) - (2R, 3R, 5R, 1'R) - and (±) - (2R, 3R, 5R, 1'S) -1-benzyl-2- (1-hydroxy-3-ethyl) pentyl-3- butyl ester benzyl oxycarbonyl aminopyrrolidine-5-carboxylic acid

Към 1-бромо-2-етилбутан (1.7 g, 10.3 mmol) в колба, заредена с магнезий (0.25 g, 10.3 mmol) под аргон се прибавя разтвор на дибромометан (3 капки) в 15 mL сух THF. Реакционната смес се загрява при кипене в продължение на 45 минути, докато реагира поголямата част от магнезия. Разтворът се оставя да се охлади до стайна температура и през тръбичка се прехвърля към суспензия от CuBr-SMe2 (2.12 g, 10.3 mmol) в 15 mL сух THF, поддържан под аргон при -10°С. Сместа се разбърква в продължение на 0.5 часа до потъмняване на разтвора. Разтвор на тд>ет-бутилестер на (±)(2К,ЗК,5К)-1-бензил-2-формил-3-бензилоксикарбониламинопиролидин-5-карбоксилна киселина (0.45 g, 1.03 mmol) в 10 mL THF се прибавя на капки и се разбърква в продължение на 1.5 часа, като температурата се поддържа 0°С. Реакционната смес се гаси с воден разтвор на амониев хлорид, разрежда се с етилацетат, измива се с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 10% етилацетат/хексани,To a solution of dibromomethane (3 drops) in 15 mL dry THF was added to 1-bromo-2-ethylbutane (1.7 g, 10.3 mmol) in a flask filled with magnesium (0.25 g, 10.3 mmol) under argon. The reaction mixture was heated at reflux for 45 minutes until most of the magnesium reacted. The solution was allowed to cool to room temperature and transferred through a tube to a suspension of CuBr-SMe 2 (2.12 g, 10.3 mmol) in 15 mL of dry THF maintained under argon at -10 ° C. The mixture was stirred for 0.5 h until the solution darkened. (±) (2K, 3K, 5K) -1-benzyl-2-formyl-3-benzyloxycarbonylaminopyrrolidine-5-carboxylic acid solution of tert-butyl ester (0.45 g, 1.03 mmol) in 10 mL THF was added dropwise and stirred for 1.5 hours while maintaining the temperature at 0 ° C. The reaction mixture was quenched with aqueous ammonium chloride solution, diluted with ethyl acetate, washed with water and brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by chromatography on silica gel using 10% ethyl acetate / hexanes,

109 давайки алкохолни адукти под формата на бледожълто масло (добив: 160 mg, 30%).109 giving alcohol adducts as a pale yellow oil (yield: 160 mg, 30%).

ХН NMR (CDC13) δ 7.20-7.40 (m, 10Н), 6.10 (d, J=14Hz, IH), 5.10 (m, 2H), 4.22 (m, IH), 4.01 (m, IH), 3.71 (m, IH), 3.65 (m, 2H), 3.55 (m, IH), 3.20 (m, IH), 2.00-2.30 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.15-1.40 (m, 7H), 0.84 (m, 6H). X H NMR (CDCl 3 ) δ 7.20-7.40 (m, 10H), 6.10 (d, J = 14Hz, 1H), 5.10 (m, 2H), 4.22 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.00-2.30 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.15-1.40 (m, 7H) ), 0.84 (m, 6H).

MS (M+H)+ = 525.MS (M + H) &lt; + & gt ; = 525.

9E. mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R)-l-6eH3mi-2-(1-OKco-3етил)пентил-3-бензилоксикарбониламино-пиролидин-5-карбоксилна киселина9E. (±) - (2R, 3R, 5R) -1-6eH3mi-2- (1-OKco-3ethyl) pentyl-3-benzyloxycarbonylamino-pyrrolidine-5-carboxylic acid butyl ester

Приготвя се разтвор на оксалилхлорид (0.29 ml, 2 М разтвор в СН3С12) в 5 mL сух дихлорометан и се поддържа в азотна атмосфера при -78°С. Към разтвора се прибавя DMSO (90 mg, 1.14 mmol). Сместа се разбърква в продължение на 15 минути. Алкохолният адукт, получен по-горе, (150 mg, 0.286 mmol), в 5 mL дихлорометан, се прибавя на капки към студената (-78°С) реакционна смес. Разтворът се разбърква при -78°С в продължение на 1 час. Бавно се прибавя триетиламин (250 mg, 2.29 mmol). Реакционната смес се оставя да се затопли бавно до стайна температура и след това се разрежда с дихлорометан. Органичният слой се измива с вода и солна лута, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 5% етилацетат/хексани, давайки съединението, посочено в заглавието (добив: 100 mg, 67%).A solution of oxalyl chloride (0.29 ml, 2 M solution in CH 3 Cl 2 ) was prepared in 5 mL of dry dichloromethane and maintained in a nitrogen atmosphere at -78 ° C. DMSO (90 mg, 1.14 mmol) was added to the solution. The mixture was stirred for 15 minutes. The alcohol adduct obtained above (150 mg, 0.286 mmol) in 5 mL of dichloromethane was added dropwise to the cold (-78 ° C) reaction mixture. The solution was stirred at -78 ° C for 1 hour. Triethylamine (250 mg, 2.29 mmol) was added slowly. The reaction mixture was allowed to warm slowly to room temperature and then diluted with dichloromethane. The organic layer was washed with water and brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by chromatography on silica gel using 5% ethyl acetate / hexanes to give the title compound (yield: 100 mg, 67%).

110 гН NMR (CDCI3) δ 7.35 (m, 10Η), 5.10 (m, 2H), 4.28 (m, 1H),110 g H NMR (CDCl 3) δ 7.35 (m, 10Η), 5.10 (m, 2H), 4.28 (m, 1H),

3.95 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.10-1.30 (m, 7H), 0.70 (m, 6H).3.95 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.10-1.30 (m, 7H) , 0.70 (m, 6H).

MS (M+H)+ = 523.MS (M + H) &lt; + & gt ; = 523.

CbzHN,CbzHN,

PhPh

9F. трет-Бутилестер на (±)-(2S,3R,5R,1'R)- и (+)-(2S,3R,5R,1'S)-1бензил-2-( 1 -амино-3-етил)пентил-3-бензштоксикарбонил аминопиролидин-5-карбоксилна киселина9F. (±) - (2S, 3R, 5R, 1'R) - and (+) - (2S, 3R, 5R, 1'S) -1-benzyl-2- (1-amino-3-ethyl) pentyl- 3-Benzoxycarbonyl aminopyrrolidine-5-carboxylic acid

Смес от mpem-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R)-l-6eH3nn-2-(lоксо-3-етил)пентил-3-бензилокси-карбЬниламино-пиролидин-5карбоксилна киселина (90 mg, 0.172 mmol), амониев ацетат (400 mg, 5.17 mmol) и натриев цианоборохидрид (65 mg, 1.03 mmol) в 5 mL в метанол се загрява при кипене в продължение на 18 часа. Прибавят се допълнително порции от амониев ацетат и натриев цианоборохидрид и загряването продължава още 2 часа. Реакционната смес се гаси с 1 N натриев хидроксид и се разрежда с дихлорометан. Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 1:1 етилацетат/хексани последвано от 5% метанол/дихлорометан, давайки съединението, посочено в заглавието, (добив: 58 mg, 64%)(±) - (2R, 3R, 5R) -1-6eH3nn-2- (oxo-3-ethyl) pentyl-3-benzyloxy-carbonylamino-pyrrolidine-5-carboxylic acid mixture of butyl ester (90 mg, 0.172 mmol) , ammonium acetate (400 mg, 5.17 mmol) and sodium cyanoborohydride (65 mg, 1.03 mmol) in 5 mL in methanol were heated at reflux for 18 hours. Portions of ammonium acetate and sodium cyanoborohydride were added and heating continued for another 2 hours. The reaction mixture was quenched with 1 N sodium hydroxide and diluted with dichloromethane. The organic layer was washed with water and brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by chromatography on silica gel using 1: 1 ethyl acetate / hexanes followed by 5% methanol / dichloromethane to give the title compound (yield: 58 mg, 64%)

MS (М+Н)+ = 524.MS (M + H) + = 524.

IllIll

9G. трет-Бутилестер на (i)-(2S,3R,5Rj1*R)- и (+)-(2S,3R,5R,1'S)-1бензил-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-бензилоксикарбониламинопиро л идин-5 -карбоксилна киселина9G. tert-Butyl ester of (i) - (2S, 3R, 5R11 * R) - and (+) - (2S, 3R, 5R, 1'S) -1benzyl-2- (1-acetamido-3-ethyl) pentyl-3- benzyloxycarbonylaminopyrrolidin-5-carboxylic acid

Разтвор на mpem-бутилестер на (±)-(2S,3R,5R,l'R)- и (±)(2S,3R,5R,rS)-l-6eH3Hn-2-(l-aMHHO-3-eTHn)neHTHn-3бензилоксикарбониламино-пиролидин-5-карбоксилна киселина (50 mg, 0.096 mmol) и оцетен анхидрид (117 mg, 1.15 mmol) в 5 mL дихлорометан се разбърква в продължение на 1 час при стайна температура. Разтворителят се изпарява във вакуум и остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 30-50% етилацетат/хексани, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на безцветно масло (добив: 51 mg, 97%).Solution of mpem-butyl ester of (±) - (2S, 3R, 5R, 1'R) - and (±) (2S, 3R, 5R, rS) -1-6eH3Hn-2- (1-aHHO-3-eTHn ) neHTHn-3benzyloxycarbonylamino-pyrrolidine-5-carboxylic acid (50 mg, 0.096 mmol) and acetic anhydride (117 mg, 1.15 mmol) in 5 mL of dichloromethane was stirred for 1 hour at room temperature. The solvent was evaporated in vacuo and the residue was purified by chromatography on silica gel using 30-50% ethyl acetate / hexanes to give the title compound as a colorless oil (yield: 51 mg, 97%).

ХН NMR (CDC13) δ 7.72-7.35 (m, 10Н), 5.82 (d, J=14Hz, IH), 5.10 (m, 2H), 4.38 (m, IH), 4.15 (m, 2H), 3.63 (m, IH), 3.38 (m, IH), 3.10 (m, IH), 2.15 (m, IH), 2.00 (s, 3H), 1.65 (m, IH), 1.42 (s, 9H), 1.20-1.35 (m, 7H), 0.80 (m, 6H). X H NMR (CDCl 3 ) δ 7.72-7.35 (m, 10H), 5.82 (d, J = 14Hz, 1H), 5.10 (m, 2H), 4.38 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.63 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.20- 1.35 (m, 7H), 0.80 (m, 6H).

MS (M+H)+ = 567.MS (M + H) &lt; + & gt ; = 567.

112112

9Н. тр^ш-Бу тил естер на (+)-(2S,3R,5R,rS)-2-(l-AneTaMHflo-3етил)пентил-3-амино-пиролидин-5-карбоксилна киселина9H. (+) - (2S, 3R, 5R, rS) -2- (1-Anethanyl-3-ethyl) pentyl-3-amino-pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester

Разтвор на трет-бутилестер на (±)-(2S,3R,5R,l'R)- и (±)(2S,3R,5R, l'S)- 1-бензил-2-( 1-ацетамидо-3-етил)пентил-3бензилоксикарбониламино-пиролидин-5-карбоксилна киселина (49 mg, 0.087 mmol), амониев формат (150 mg, 0.22 mmol) и 10% паладий върху активиран въглен в етанол (5 mL) се загрява при 80°С в продължение на 45 минути. След филтруване за отделяне на катализатора разтворителят се отстранява. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 510% метанол/дихлорометан, като дава диастереомерите, третбутилестер на (±)-(2S,3R,5R,l'S)- (19 mg) и (±)-(2S,3R,5R,l'R)- (8.6 mg) 2-( 1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-амино-пиролидин-5карбоксилна киселина.(±) - (2S, 3R, 5R, 1R) - and (±) (2S, 3R, 5R, 1S) -1-benzyl-2- (1-acetamido-3-ethyl) tert-butyl ester solution ) pentyl-3-benzyloxycarbonylamino-pyrrolidine-5-carboxylic acid (49 mg, 0.087 mmol), ammonium formate (150 mg, 0.22 mmol) and 10% palladium on activated carbon in ethanol (5 mL) was heated at 80 ° C for 5 h. 45 minutes. After filtration to remove the catalyst, the solvent is removed. The residue was purified by chromatography on silica gel using 510% methanol / dichloromethane to give the diastereomers, tert-butyl ester of (±) - (2S, 3R, 5R, 1S) - (19 mg) and (±) - (2S, 3R, 5R, 1'R) - (8.6 mg) 2- (1-acetamido-3-ethyl) pentyl-3-amino-pyrrolidine-5-carboxylic acid.

ХН NMR (CDC13) δ 6.00 (d, J=14Hz, 1Н), 3.90 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.82 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.15-1.42 (m, 7H), 0.85 (m, 6H). X H NMR (CDCl 3 ) δ 6.00 (d, J = 14Hz, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.48 (m , 1H), 2.03 (s, 3H), 1.82 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.15-1.42 (m, 7H), 0.85 (m, 6H).

MS (M+H)+ = 342.MS (M + H) &lt; + & gt ; = 342.

91. (+)-(2S,3R,5R,rS)-2-(1-ApeTaM^o-3-eTHB)neHT^-3-aMHHOпиролидин-5карбоксилна киселина дихидрохлорид91. (+) - (2S, 3R, 5R, rS) -2- (1-Aptamino-3-eTHB) ethyl-3-aminoH-pyrrolidine-5carboxylic acid dihydrochloride

Разтвор на mpem-бутил естер на (±)-(2S,3R,5R,l'S)-2-(lацетамидо-3-етил)пентил-3-аминопиролидин-5-карбоксилна киселина (17 mg, 0.050 mmol) в 1 mL 6 N НС1 се разбърква при стайна температура в продължение на 3 часа. Разтворителят се отстранява в дълбок вакуум, давайки съединението, посочено в(±) - (2S, 3R, 5R, 1S) -2- (acetamido-3-ethyl) pentyl-3-aminopyrrolidine-5-carboxylic acid solution of mpem-butyl ester (17 mg, 0.050 mmol) in 1 mL 6 N HCl was stirred at room temperature for 3 hours. The solvent was removed in deep vacuum to give the compound indicated in

113 заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (добив: 15 mg, 100%).113 as the white solid (yield: 15 mg, 100%).

ХН NMR (d6-DMSO) δ 8.28 (bs, 1Н), 7.90 (d, J=Hz, Ш), 4.71 (d, J=14Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.50 (m, 1H), 1. ΙΟΙ.40 (m, 7H), 0,72-0.90 (m, 6H). X H NMR (d 6 -DMSO) δ 8.28 (bs, 1H), 7.90 (d, J = Hz, 1H), 4.71 (d, J = 14Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.10 (m. 1H), 3.92 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.50 (m, 1H) ), 1. ΙΟΙ.40 (m, 7H), 0.72-0.90 (m, 6H).

MS (M+H)+ = 286.MS (M + H) &lt; + & gt ; = 286.

Пример 10 © (+)-(2S,3R,5R, 1 'S)-2-( 1 - Ацетамидо-3-етил)пентил-3-ацетамидопиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлоридExample 10 © (+) - (2S, 3R, 5R, 1'S) -2- (1-Acetamido-3-ethyl) pentyl-3-acetamidopyrrolidine-5-carboxylic acid hydrochloride

10A. Бутилестер на (±)-(2S,3R,5R,l'S)-l-6eH3Hn-2-(lацетамидо-3-етил)пентил-3-амино-пиролидин-5-карбоксилна киселина10A. (±) - (2S, 3R, 5R, 1'S) -1-6eH3Hn-2- (acetamido-3-ethyl) pentyl-3-amino-pyrrolidine-5-carboxylic acid butyl ester

Разтвор на mpem-бутилестер на (±)-(2S,3R,5R,l'S)-l-6eH3HH-2(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-бензилоксикарбониламинопиролидин-5-карбоксилна киселина (50 mg, 0.88 mmol) се разбърква с 10% паладий върху въглен (5 mg) в 50 mL етилацетат във водородна среда с налягане на водорода 1 атмосфера в продължение на 45 минути. Реакционната смес се филтрува и се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на масло (добив на сурово съединение: 35 mg, 92%).(±) - (2S, 3R, 5R, 1S) -1-6eH3HH-2 (1-acetamido-3-ethyl) pentyl-3-benzyloxycarbonylaminopyrrolidine-5-carboxylic acid solution of butyl ester (50 mg, 0.88 mmol ) was stirred with 10% palladium on charcoal (5 mg) in 50 mL ethyl acetate in a hydrogen atmosphere with a hydrogen pressure of 1 atmosphere for 45 minutes. The reaction mixture was filtered and concentrated to give the title compound as an oil (yield of crude compound: 35 mg, 92%).

MS (М+Н)+ = 431.MS (M + H) + = 431.

114114

10В. mpim-Бутил естер на (+)-(2S,3R,5R,rS)-1-6eH3HH-2-(1-aneTaMH'no3-етил)пентил-3-аттетамидо-пиролидин-5-карбоксилна киселина10B. (+) - (2S, 3R, 5R, rS) -1-6eH3HH-2- (1-acetylamino-3-ethyl) pentyl-3-atetamido-pyrrolidine-5-carboxylic acid butyl ester

Разтвор на тре/п-бутилестер на (±)-(2S,3R,5R,l'S)-l-6eH3M-2(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-амино-пиролидин-5-карбоксилна киселина (35 mg, 0.080 mmol) се подлага на взаимодействие с оцетен анхидрид (0.05 mL) в 8 mL дихлорометан в продължение на 1 час. Реакционната смес се концентрира и остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 50% етилацетат/хексани и след това 3% метанол/дихлорометан, давайки съединението, посочено в заглавието (добив: 30 mg, 80%).(±) - (2S, 3R, 5R, 1S) -1-6eH3M-2 (1-acetamido-3-ethyl) pentyl-3-amino-pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester solution (35 mg, 0.080 mmol) was reacted with acetic anhydride (0.05 mL) in 8 mL of dichloromethane for 1 hour. The reaction mixture was concentrated and the residue purified by chromatography on silica gel using 50% ethyl acetate / hexanes and then 3% methanol / dichloromethane to give the title compound (yield: 30 mg, 80%).

!Н NMR (CDC13) δ 7.20-7.35 (m, 5Н), 6.62 (d, J=14Hz, 1Н), 5.34 (d, J=14Hz, 1H), 4.42 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.18 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.251.42 (m, 7H), 0.85 (m, 6H). ! H NMR (CDCl 3 ) δ 7.20-7.35 (m, 5H), 6.62 (d, J = 14Hz, 1H), 5.34 (d, J = 14Hz, 1H), 4.42 (m, 2H), 4.20 (m, 1H) ), 3.68 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.18 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.45 (s, 9H) , 1.251.42 (m, 7H), 0.85 (m, 6H).

MS (M + H)+ = 474.MS (M + H) &lt; + & gt ; = 474.

AcHN,AcHN,

10C. трет-Бутил естер на (±)-(2S,3R,5R,l'S)-2-(l-apeTaMHflO-3r етил)пентил-3-ацетамидо-пиролидин-5-карбоксилна киселина10C. (±) - (2S, 3R, 5R, 1S) -2- (1-acetylamino) -3- ethyl) pentyl-3-acetamido-pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1J, използвайки трет-бугилестер на (±)The title compound was prepared according to the method described in Example 1J using (±) tert-booster

115 (28^,5Я,Г8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-ацетамидопиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2К,ЗК,5К,1'8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3метоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 5% метанол/дихлорометан, давайки съединението, посочено в заглавието (добив: 11.5 mg, 50%).115 (2S, 5R, 5R) -1-Benzyl-2- (1-acetamido-3-ethyl) pentyl-3-acetamidopyrrolidine-5-carboxylic acid at the site of (±) - (2K, 3K , 5 R, 1 S) -1-Benzyl-2- (1-acetamido-3-ethyl) pentyl-3-methoxymethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid. The residue was purified by chromatography on silica gel using 5% methanol / dichloromethane to give the title compound (yield: 11.5 mg, 50%).

ХН NMR (CDC13) δ 6.20 (d, J=14Hz, IH), 5.94 (d, J=14Hz, IH), 4.24 (m, IH), 4.08 (m, IH), 3.95 (m, IH), 3.75 (m, IH), 3.18 (m, IH), 2.45 • (m, IH), 2.02 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.82 (m, IH), 1.49 (s, 9H), 1.20-1.42 (m, 7H), 0.85 (m, 6H). X H NMR (CDCl 3 ) δ 6.20 (d, J = 14Hz, 1H), 5.94 (d, J = 14Hz, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.95 (m, 1H) , 3.75 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.45 • (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.82 (m, 1H), 1.49 (s, 9H) , 1.20-1.42 (m, 7H), 0.85 (m, 6H).

MS (M + H)+ = 384.MS (M + H) &lt; + & gt ; = 384.

10D (+)-(2S,3R,5R, 1 'S)-2-(l -Апетамидо-3-етил)пентил-3-ацетамидопиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлорид10D (+) - (2S, 3R, 5R, 1'S) -2- (1-Apetamido-3-ethyl) pentyl-3-acetamidopyrrolidine-5-carboxylic acid hydrochloride

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1К, при използване на трет-бутилестер на (±)-(28,ЗЩ5Щ1'8)-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-ацетамидопиролидин-5-карбоксилна киселина (11.0 mg, 0.029 mmol) на мястото на трет-бутил естер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-2-(l-an;eTaMHflo-3етил)пентил-3-(метоксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 11.0 mg, 100%).The title compound was prepared according to the method described in Example 1K using (±) - (2S, 3S, 5S, 1S) -2- (1-acetamido-3-ethyl) pentyl-3- tert-butyl ester. acetamidopyrrolidine-5-carboxylic acid (11.0 mg, 0.029 mmol) in place of (±) - (2R, 3R, 5R, 1S) -2- (1-an; eTaMHflo-3ethyl) pentyl-3- tert-butyl ester (methoxymethyl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 11.0 mg, 100%).

1Н NMR (d6-DMSO) δ 8.15 (d, J=14Hz, IH), 8.05 (d, J=14Hz, IH), 4.35 (m, IH), 4.28 (m, IH), 4.19 (m, IH), 3.59 (m, IH), 1.90 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.15-1.40 (m, 7H), 0.80 (m, 6H). 1 H NMR (d 6 -DMSO) δ 8.15 (d, J = 14Hz, 1H), 8.05 (d, J = 14Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.15-1.40 (m, 7H), 0.80 (m, 6H).

116116

MS: (М-Η)' = 326, (M+35)+ = 362; (М+Н)+ = 328, (М+23)+ =MS: (M-H) '= 326, (M + 35) + = 362; (M + H) + = 328, (M + 23) + =

350.350.

Пример 11 (+)-(2Я,ЗК,5К,Г5)-2-(1-Ацетамидо-3-.етил.)пентил-3метоксикарбониламино-пиролидин-5--карбоксилна киселина хидрохлоридExample 11 (+) - (2R, 3R, 5K, R5) -2- (1-Acetamido-3-ethyl) pentyl-3methoxycarbonylamino-pyrrolidine-5-carboxylic acid hydrochloride

MeOzCHN,..MeOzCHN, ..

11А. mp^m-Бутилестер на (±)-(2S,3R,5R,l'S)-l-6eH3Wi-2-(lаттетамидо-3-етил)пентил-3-метокси-карбониламино-пиролидин-5карбоксилна киселина11A. (±) - (2S) - (2S, 3R, 5R, 1S) -1-6eH3Wi-2- (lattetamido-3-ethyl) pentyl-3-methoxy-carbonylamino-pyrrolidine-5-carboxylic acid butyl ester

Разтвор на трет-Сутилестер на (±)-(2S,3R,5R,rS)-l-6eH3wi-2(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-амино-пиролидин-5-карбоксилна киселина се подлага на взаимодействие с метилхлороформат и триетиламин в дихлорометан. Реакционната смес се разделя между дихлорометан и вода. Органичният слой се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието, j(±) - (2S, 3R, 5R, rS) -1-6eH3wi-2 (1-acetamido-3-ethyl) pentyl-3-amino-pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-ester solution is reacted with methyl chloroformate and triethylamine in dichloromethane. The reaction mixture was partitioned between dichloromethane and water. The organic layer was concentrated to give the title compound, j

MeO2CHN(„MeO 2 CHN ( "

11В. уиргга-Бутилестер на (±)-(2S,3R,5R,rS)-2-(1-aueTaMHflO-3 етил)пентил-3-метоксикарбониламино-пиролидин-5-карбоксилна киселина11B. (±) - (2S, 3R, 5R, rS) -2- (1-methylphenyl-3-ethyl) pentyl-3-methoxycarbonylamino-pyrrolidine-5-carboxylic acid wirg-butyl ester

117117

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1J, при използване на трет-бутилестер на (+)-(28,3^5^1'8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3-етил)-пентил-3метоксикарбониламинопиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-6eH3M-2-(lацетамидо-3-етил)пентил-3-метоксиметил-пиролидин-5- < карбоксилна киселина.The title compound was prepared according to the method described in Example 1J using (+) - (2S, 3S, 5S, 1S) -1-benzyl-2- (1-acetamido- tert -butyl ester). 3-ethyl) -pentyl-3-methoxycarbonylaminopyrrolidine-5-carboxylic acid in place of (±) - (2R, 3R, 5R, rS) -1-6eH3M-2- (acetamido-3-ethyl) pentyl-3 tert-butyl ester -methoxymethyl-pyrrolidine-5- carboxylic acid.

ИС. ft)-(2S,3R,5R, Г8)-2-( 1 - Ацетамидо-3-етил)пентил-3г метоксикарбониламино-пиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлоридIS. ft) - (2S, 3R, 5R, D8) -2- (1-Acetamido-3-ethyl) pentyl-3d methoxycarbonylamino-pyrrolidine-5-carboxylic acid hydrochloride

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1К, при използване на трет-бутилестер на (±)-(28^,5И,Г8)-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3метоксикарбониламино-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3R,5R,l'S)-2-(l-aneTaMHflo-3етил)пентил-3-(метоксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина.The title compound was prepared according to the method described in Example 1K using (±) - (2S, 5R, S) -2- (1-acetamido-3-ethyl) pentyl-3methoxycarbonylamino tert-butyl ester -pyrrolidine-5-carboxylic acid in place of (±) (2R, 3R, 5R, 1'S) -2- (1-anethanyl-3-ethyl) pentyl-3- (methoxymethyl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid site .

Пример 12 (±)^2К,ЗЕ,5КД'8)г2гХ12А11рт^идо=Зн£тилЗпешж^-(имидааол-4-ил)5-карбоксилна киселина дихидрохлорид.EXAMPLE 12 (±) - 2K, 3E, 5KD - 8) 2R, X12A11mt - id = 3H - til 3 - ((imidaaol-4-yl) 5-carboxylic acid dihydrochloride.

118118

.^О*Ви. ^ O * you

ΟΟ

12А. mpem-Бутилестер на (+)-(2R,3R;5R,1'S)-1-6eH3nm-2-(1апетамидо-3-етил)пентил-3-диазоаттетил-5-карбоксилна киселина12A. (+) - (2R, 3R ; 5R, 1'S) -1-6eH3nin-2- (1-apeptamido-3-ethyl) pentyl-butyl ester butyl ester-pentyl ester-5-carboxylic acid

Разтвор на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-6eH3Hn-2(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-карбоксил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (405.3 mg, 0.88 mmol) и N-метилморфолин (106 pL, 0.96 mmol) в THF (20 mL) се подлага на взаимодействие с изобутилхлороформат (96 pL, 0.93 mmol) в продължение на 30 минути при -10°С. В реакционната колба през канюла се подава дестилиран разтвор на диазометан в етер, получен при реакция на диазалдехид (2.4 g) в етер (60 mL) с разтвор на калиев хидроксид (2.4 g) в етанол (15 mL) и вода (15 mL). Реакционната смес се разбърква в продължение на 3 часа при стайна температура и след това се разрежда с етер. Органичният слой се измива със солна луга, изсушава се (Na2SO4) и се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на гъсто масло (430.4 mg).(±) - (2R, 3R, 5R, 1S) -1-6eH3Hn-2 (1-acetamido-3-ethyl) pentyl-3-carboxy-pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester solution (405.3 mg, 0.88 mmol) and N-methylmorpholine (106 pL, 0.96 mmol) in THF (20 mL) was reacted with isobutyl chloroformate (96 pL, 0.93 mmol) for 30 minutes at -10 ° C. A distilled solution of diazomethane in ether, obtained by reaction of diazaldehyde (2.4 g) in ether (60 mL) with a solution of potassium hydroxide (2.4 g) in ethanol (15 mL) and water (15 mL), was added to the reaction flask via cannula. . The reaction mixture was stirred for 3 hours at room temperature and then diluted with ether. The organic layer was washed with brine, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated to give the title compound as a thick oil (430.4 mg).

12В. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,l'S)-l-6eH3mi-2-(1ацетамидо-3-етил)пентил-3-бромоацетил-5-карбоксилна киселина12B. (+) - (2R, 3R, 5R, 1S) -1-6eH3mi-2- (1-acetamido-3-ethyl) pentyl-3-bromoacetyl-5-carboxylic acid tert-butyl ester

119119

Разтвор на трели-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-6eH3^-2(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-диазоацетил-5-карбоксилна киселина (427.4 mg, 0.88 mmol) в диоксан (50 mL) се подлага на взаимодействие с бромна киселина (0.25 mL, 2.2 mmol) в продължение на 0.5 часа при 0°С. Реакционната смес се гаси с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (25 mL) и се концентрира във вакуум. Оставащият воден слой се екстрахира с дихлорометан (3 х 50 mL). Смесените органични слоеве се измиват със солна лута, изсушават се над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 5% метанол в дихлорометан, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло пенообразно вещество (379.3 mg, 80.2 %).(±) - (2R, 3R, 5R, rS) -1-6eH3 ^ -2 (1-acetamido-3-ethyl) pentyl-3-diazoacetyl-5-carboxylic acid tert-butyl ester solution (427.4 mg, 0.88 mmol) in dioxane (50 mL) was reacted with bromoic acid (0.25 mL, 2.2 mmol) for 0.5 h at 0 ° C. The reaction mixture was quenched with saturated aqueous sodium bicarbonate solution (25 mL) and concentrated in vacuo. The remaining aqueous layer was extracted with dichloromethane (3 x 50 mL). The combined organic layers were washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel using 5% methanol in dichloromethane to give the title compound as a white foam (379.3 mg, 80.2%).

MS: (М+Н)+ = 539.MS: (M + H) + = 539.

12С. mpim-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R.l'S)-l-6eH3KT-2-(lапетамидо-3-етил)пентил-3-(имидазол-4-ил)-5-карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,ЗR,5R,ΓS)-l-бeнзил-2-(lацетамидо-3-етил)пентил-3-бромоацетил-5-карбоксилна киселина (60 mg, 0.112 mmol) се третира с формамидинацетат (120 mg, 1.15 mmol) в течен амоняк и се загрява в плътно затворена епруветка в продължение на 20 часа при 45°С. Реакционната смес се концентрира във вакуум. Остатъкът се третира с воден разтвор на NaHCO3 и се екстрахира с дихлорометан (5 х 20 mL). Смесените12C. (+) - (2R, 3R, 5R.L'S) -1-6eH3KT-2- (lapetamido-3-ethyl) pentyl-3- (imidazol-4-yl) -5-carboxylic acid t-butyl ester butyl ester of (±) - (2R, 3R, 5R, ΓS) -1-benzyl-2- (acetamido-3-ethyl) pentyl-3-bromoacetyl-5-carboxylic acid (60 mg, 0.112 mmol) was treated with formamidine acetate ( 120 mg, 1.15 mmol) in liquid ammonia and heated in a tightly sealed tube for 45 hours at 45 ° C. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was treated with aqueous NaHCO 3 solution and extracted with dichloromethane (5 x 20 mL). The mixed

120 органични слоеве се измиват със солна луга, изсушават се над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 5% метанол в дихлорометан, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (21.2 mg, 39.4 %).The 120 organic layers were washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel using 5% methanol in dichloromethane to give the title compound as a white solid (21.2 mg, 39.4%).

MS: (М+Н)+ = 483.MS: (M + H) + = 483.

12D. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,l'S)-2-(l-a4eTaMHflO-3етил)пентил-3-(имидазол-4-ил)-5-карбоксилна киселина12D. (+) - (2R, 3R, 5R, 1S) -2- (1-ethylmethyl-3-ethyl) pentyl-3- (imidazol-4-yl) -5-carboxylic acid tert-butyl ester

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1J, при използване на трети-бутил естер на (±)-(2К,ЗК,5К,1'8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3(имидазол-4-ил)-5-карбоксилна киселина на мястото на третбутил естер на (±)-(2Бде^,1'8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3етил)пентил-3-метокси-метил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 12.9 mg, 66.2%).The title compound was prepared according to the method described in Example 1J using (±) - (2K, 3K, 5K, 1'8) -1-benzyl-2- (1-acetamido) tert-butyl ester -3-ethyl) pentyl-3 (imidazol-4-yl) -5-carboxylic acid in the place of (±) - (2Bdei, 1,8') -1-benzyl-2- (1-acetamido- tert -butyl ester) 3ethyl) pentyl-3-methoxy-methyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 12.9 mg, 66.2%).

NMR (CDC13): δ 0.75 - 0.81 (m, 6Н), 1.17 - 1.42 (m, 7Н), 1.47 (s, 9Н), 2.03 (s, ЗН), 2.66 (m, 1 Н), 3.50 (т, 1 Н), 3.73 (т, 1 Н), 3.86 (т, 1 Н),4.06 (т, 1 Н), 7.04 (br s, IH), 7.86 (br s, IH).NMR (CDCl 3 ): δ 0.75-0.81 (m, 6H), 1.17-1.42 (m, 7H), 1.47 (s, 9H), 2.03 (s, 3H), 2.66 (m, 1H), 3.50 (m , 1H), 3.73 (t, 1H), 3.86 (t, 1H), 4.06 (t, 1H), 7.04 (br s, 1H), 7.86 (br s, 1H).

MS: (M+H)+ = 393.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 393.

121121

12Е. (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-2-( 1-Ацетамидо-3-етил)пентил-3-(имидазол-12F. (±) - (2R, 3R, 5R, 1 'S) -2- (1-Acetamido-3-ethyl) pentyl-3- (imidazole-

4- ил)-5-карбоксилна киселина дихидрохлорид4-yl) -5-carboxylic acid dihydrochloride

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно © метода, описан в Пример 1К, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,ЗR,5R,ΓS)-2-(l-aцeτaмидo-3-eτил)πeнτил-3-(имидaзoл-4-ил)-The title compound was prepared according to the © method described in Example 1K using (±) - (2R, 3R, 5R, ΓS) -2- (1-acetamido-3-ethyl) pentyl tert-butyl ester -3- (imidazol-4-yl) -

5- карбоксилна киселина на мястото на mpem-бутилестер на (±)(2R,3R,5R,l'S)-2-(l-aijeTaMHflO-3-eTiLii)neHTiui-3-(MeTOKCHMeTCui)пиролидин-5-карбоксилна киселина, давайки съединението, посочено в заглавието под формата на твърдо вещество (добив: 12.0 mg, 96.0%).5- Carboxylic acid at the site of (±) (±) (2R, 3R, 5R, 1S) -2- (1-methylpyrrolidin-3-ethyl) methyl-butyl ester pentyl butyl ester, pyrrolidine-5-carboxylic acid, yielding the title compound as a solid (yield: 12.0 mg, 96.0%).

ΓΗ NMR (DMSO-d6): δ 0.67 (t, J= 7 Hz, ЗН), 0.75 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.11 (m, 3H), 1.23 (m, 4H), 1.78 (s, 3H), 2.33 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 3.69 (dt, 1H), 3.95 (dd, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.48 (dd, 1H), 7.63 (s, 1H), • 8.28 (d, J = 9 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H). Γ Η NMR (DMSO-d 6): δ 0.67 (t, J = 7 Hz, H), 0.75 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.11 (m , 3H), 1.23 (m, 4H), 1.78 (s, 3H), 2.33 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 3.69 (dt, 1H), 3.95 (dd, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.48 (dd, 1H), 7.63 ( s, 1H), 8.28 (d, J = 9 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H).

MS: (M+H)+ = 337.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 337.

Пример13 (+)-(2В,ЗВ^,Г8)-2-(1-Ацетамидо-3-етил)пентил-3-(оксазол-2-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина дихидрохлоридExample 13 (+) - (2B, 3R, 4R) -2- (1-Acetamido-3-ethyl) pentyl-3- (oxazol-2-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid dihydrochloride

122122

13А. mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-6eH3Hfl-2-(lr аттетамидо-3-етил)пентил-3-(М-(2-хидроксиетил)карбамоил)пиролидин-5-карбоксилна киселина13A. (±) - (2R, 3R, 5R, rS) -1-6eH3Hfl-2- (1r atetamido-3-ethyl) pentyl-3- (N- (2-hydroxyethyl) carbamoyl) pyrrole ester-pyrrolidine-5- carboxylic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 5А, при заместване на N-метиламин хидрохлорид с етаноламин.The title compound was prepared according to the method described in Example 5A, by replacing N-methylamine hydrochloride with ethanolamine.

13В. mpcm-Бутил естер на (±)-(2R,3R,5R,VS)-l-6eH3tui-2-(lапетамило-3-етил)пентил-3-(оксазолин-2-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина13B. (±) - (2R, 3R, 5R, VS) -1-6eH3tui-2- (lapetamylo-3-ethyl) pentyl-3- (oxazolin-2-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid butyl ester

Разтвор на шрет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-бензил-2^ (1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-(1\Г-(2-хидроксиетил)карбамоил)~ пиролидин-5-карбоксилна киселина, триетиламин (4 екв.), тетрахлорметан (3.5 екв.) в ацетонитрил се подлага на взаимодействие с трифенилфосфин (3.15 екв.) в продължение на 16 часа при стайна температура. Реакционната смес се концентрира във вакуум Остатъкът се разделя между етилацетат и вода. Органичният слой се измива с вода и солна лута, изсушава се над(±) - (2) - (2R, 3R, 5R, 1S) -1-benzyl-2- (1-acetamido-3-ethyl) pentyl-3- (1 N- (2-hydroxyethyl) carbamoyl solution of butyl ester pyrrolidine-5-carboxylic acid, triethylamine (4 eq.), tetrachloromethane (3.5 eq.) in acetonitrile was reacted with triphenylphosphine (3.15 eq.) for 16 hours at room temperature. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was washed with water and brine, dried over

123123

MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на етилацетат/хексани, давайки съединението, посочено в заглавието.MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel using ethyl acetate / hexanes to give the title compound.

13С. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R;5R,l'S)-l-6eH3Hn-2-(lапетамидо-3-етил)пентил-3-(оксазол-2-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина13C. (+) - (2R, 3R ; 5R, 1S) -1-6eH3Hn-2- (lapetamido-3-ethyl) pentyl-3- (oxazol-2-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester

Разтвор на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-6eH3mi-2(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-(оксазолин-2-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина се подлага на взаимодействие с никелов пероксид в циклохексан съгласно метода, описан от Меуег в J. Org. Chem. 1979, 497-501, давайки съединението, посочено в заглавието.(±) - (2R, 3R, 5R, 1S) -1-6eH3mi-2 (1-acetamido-3-ethyl) pentyl-3- (oxazolin-2-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester solution is reacted with nickel peroxide in cyclohexane according to the method described by Meueg in J. Org. Chem. 1979, 497-501, giving the title compound.

13D. трет-Бутилестерла (±)-(2R,3R,5R.rS)-2-(l-AneTaMHHO-3етил)пентил-3-(оксазол-2-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина13D. (±) - (2R, 3R, 5R.rS) -2- (1-Anaethanol-3-ethyl) pentyl-3- (oxazol-2-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1J, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-6eH3Hn-2-(l-aHeTaMHflo-3-eTHn)-neHTHn-3124 (оксазол-2-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2К,ЗК,5И,Г8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3етил)пентил-3-метоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина.The title compound was prepared according to the method described in Example 1J using (±) - (2R, 3R, 5R, rS) -1-6eH3Hn-2- (1-aHeTaMHflo-3- tert-butyl ester) eTHn) -neHTHn-3124 (oxazol-2-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid at the site of (±) - (2K, 3R, 5I, 1R) -1-benzyl-2- (1- acetamido-3-ethyl) pentyl-3-methoxymethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid.

© 13Е. (+)-(2К,Зк,5К,Г8)-2-(1-Ацетамидо-3-етил)пентил-3-(оксазол-2ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина дихидрохлорид© 13E. (+) - (2K, 3K, 5K, G8) -2- (1-Acetamido-3-ethyl) pentyl-3- (oxazol-2yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid dihydrochloride

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1К, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2К,ЗК,5К,Г8)-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-(оксазол-2-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-2-( 1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-метоксиметилпиролидин-5-карбоксилна киселина.The title compound was prepared according to the method described in Example 1K using (±) - (2K, 3K, 5K, G8) -2- (1-acetamido-3-ethyl) pentyl tert-butyl ester. 3- (oxazol-2-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid in the place of (±) - (2R, 3R, 5R, 1S) -2- (1-acetamido-3-ethyl) pentyl-3 tert-butyl ester -methoxymethylpyrrolidine-5-carboxylic acid.

Пример14 (+)-(2S,3R,5R,1 'S)-2-(1 -Ацетамидо-3-метил)бутил-3-(Мметиламино)пиролидин-5-карбоксилна киселина дихидрохлоридExample 14 (+) - (2S, 3R, 5R, 1'S) -2- (1-Acetamido-3-methyl) butyl-3- (methylmethylamino) pyrrolidine-5-carboxylic acid dihydrochloride

14А. mpem-Бутилестер на (+)-(2S,3R,5R)-1-6eH3Hn-2-BHHna-3-(Nметил-1Ч-бензилоксикарбониламино)-пиролидин-5-карбоксилна киселина14A. (+) - (2S, 3R, 5R) -1-6eH3Hn-2-BHHna-3- (Nmethyl-N-benzyloxycarbonylamino) -pyrrolidine-5-carboxylic acid butyl ester

125125

Разтвор на трет-бутилестер на (±)-(2S,3R,5R)-l-6eH3mi-2винил-З-бензилоксикарбониламино-пиролидин-5-карбоксилна киселина (2.08 g, 4.77 mmol) се разтваря в 50 mL безводен DMF и се поддържа в азотна атмосфера. Разтворът се третира с натриев хидрид (0.32 g, 8 mmol) и се разбърква при стайна температура в продължение на 30 минути. Разтворът се третира с йодометан (0.8 mL, 12.85 mmol) и се разбърква допълнително още 1 час. Реакционната смес се гаси с вода и се екстрахира с етилацетат. Смесените органични слоеве се концентрират, давайки суровия продукт, който се пречиства посредством хроматография върху силикагел, при което се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на масло (добив: 1.75 g, 81%).A solution of (±) - (2S, 3R, 5R) -1-6eH3mi-2vinyl-3-benzyloxycarbonylamino-pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester (2.08 g, 4.77 mmol) was dissolved in 50 mL of anhydrous DMF and maintained in a nitrogen atmosphere. The solution was treated with sodium hydride (0.32 g, 8 mmol) and stirred at room temperature for 30 minutes. The solution was treated with iodomethane (0.8 mL, 12.85 mmol) and stirred for an additional 1 hour. The reaction mixture was quenched with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were concentrated to give the crude product which was purified by chromatography on silica gel to give the title compound as an oil (yield: 1.75 g, 81%).

ХН NMR (CDC13) δ 7.36-7.20 (m, 10Н), 5.75-5.50 (br, IH), 5.255.07 (m, 4H), 4.75-4.50 (br, IH), 3.97 (d, J=13.5Hz, IH), 3.75 (m, IH), 3.61 (d, J= 13.5Hz, IH), 3.50 (m, IH), 2.93 (s, 3H), 2.45 (m, IH), 1.75 (m, IH), 1.46 (s, 9H). X H NMR (CDCl 3 ) δ 7.36-7.20 (m, 10H), 5.75-5.50 (br, 1H), 5.255.07 (m, 4H), 4.75-4.50 (br, 1H), 3.97 (d, J = 13.5Hz, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.61 (d, J = 13.5Hz, 1H), 3.50 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 1.75 (m. 1H), 1.46 (s, 9H).

MS (M+H)+= 451.MS (M + H) &lt; + & gt ; = 451.

14B. Бутил естер на (±)-(2R,3R,5R)-l-6eH3iui-2^opMmi-3-(Nметил-1Ч-бензилоксикарбонил-амино)пиролидин-5-карбоксилна киселина14B. (±) - (2R, 3R, 5R) -1-6eH3ui-2-ophenyl-3- (Nmethyl-N-benzyloxycarbonyl-amino) pyrrolidine-5-carboxylic acid butyl ester

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 9С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(28,ЗВ,5В)-1-бензил-2-винил-3-(М-метил-М-бензилоксикарбониламино)пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястотоThe title compound was prepared according to the method described in Example 9C using (±) - (2S, 3B, 5B) -1-benzyl-2-vinyl-3- (N-methyl- tert -butyl ester). N-benzyloxycarbonylamino) pyrrolidine-5-carboxylic acid in place

126 на трет-бутил естер на (+)-(28,ЗИ,5И)-1-бензил-2-винил-3бензилоксикарбониламино-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 747 mg, 42%).(+) - (28, 3I, 5I) -1-benzyl-2-vinyl-3-benzyloxycarbonylamino-pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester 126 (yield: 747 mg, 42%).

MS (М+Н)+ = 453.MS (M + H) + = 453.

СН3 I CbzNz CH 3 I CbzN z

14С. mpcm-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R)-l-6eH3Hn-2-(l-OKCO-3метил)бутшт-3-(К[-метил-М-бензилоксикарбониламино)пиролидин-5карбоксилна киселина14C. (+) - (2R, 3R, 5R) -1-6eH3Hn-2- (1-OKCO-3methyl) butyl-3- (N- [methyl-N-benzyloxycarbonylamino) pyrrolidine butyl ester pyrrolidine-5carboxylic acid

Изобутилмагнезие4 хлорид (2.0 М в етер, 0.68 ml) се прибавя на капки за около 12 минути към разтвор на трет-бутилестер на (±)(2R,3R,5R)-l-6eH3roi-2-<j)opMmi-3-(N-MeTHn-N-6eH3HnoKCHKap6oHnnамино)пиролидин-5-карбоксилна киселина (196 mg, 0.43 mmol) в 5 mL безводен THF, поддържан при -78°С. Полученият жълт разтвор се разбърква в продължение на 1 час при -78°С. Разтворът се гаси с наситен воден разтвор на амониев хлорид и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се концентрира и суровия продукт се окислява съгласно метода, описан в Пример 9D. Пречистването посредством колонна хроматография върху силикагел с 10-25% етилацетат/хексани дава съединението, посочено в заглавието (добив: 78 mg, 36%).Isobutylmagnesium4 chloride (2.0 M in ether, 0.68 ml) was added dropwise over about 12 minutes to a solution of (±) (2R, 3R, 5R) -1-6eH3roi-2- <RTI ID = 0.0> opiMi-3- </RTI> (N-MeTHn-N-6eH3HnoKCHKap6oNamino) pyrrolidine-5-carboxylic acid (196 mg, 0.43 mmol) in 5 mL anhydrous THF maintained at -78 ° C. The resulting yellow solution was stirred for 1 hour at -78 ° C. The solution was quenched with saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was concentrated and the crude product was oxidized according to the method described in Example 9D. Purification by column chromatography on silica gel with 10-25% ethyl acetate / hexanes gave the title compound (yield: 78 mg, 36%).

ХН NMR (CDC13) δ 7.46-7.25 (m, 10Н), 5.09 (br, 2H), 4.90-4.60 (m, 1H), 3.97-3.65 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 2.60 (br, 1H), 2.20-1.80 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 0.80-0.67 (m, 7H). X H NMR (CDCl 3 ) δ 7.46-7.25 (m, 10H), 5.09 (br, 2H), 4.90-4.60 (m, 1H), 3.97-3.65 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 2.60 (br, 1H), 2.20-1.80 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 0.80-0.67 (m, 7H).

MS (M+H)+ = 509.MS (M + H) &lt; + & gt ; = 509.

127127

14D. wp^m-Бутилестер на (±)-(2S,3R,5R,l'R)- и (±)-(2S,3R3R.rS.)£L· бензил-2-(1-амино-3-метил)бутил-3-(М-метил-1Чбензилоксикарбониламино)пиролидин-5-карбоксилна киселина14D. wp ^ m-Butyl ester of (±) - (2S, 3R, 5R, 1'R) - and (±) - (2S, 3R3R.rS.) £ L · benzyl-2- (1-amino-3-methyl ) Butyl-3- (N-methyl-N-benzyloxycarbonylamino) pyrrolidine-5-carboxylic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 9F, при използване на mpem-бутил естер на (±)-(2К,ЗК,5К)-1-бензил-2-(1-оксо-3-метил)бутил-3-(М-метил-1Мбензилоксикарбониламино)пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на mpem-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R)-l-6eH3na-2-(|)opMHJiЗ-бензилоксикарбониламино-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 97 mg, 65%.)The title compound was prepared according to the method described in Example 9F using (±) - (2K, 3K, 5K) -1-benzyl-2- (1-oxo-3-methyl) p-butyl ester. ) butyl-3- (N-methyl-1Mbenzyloxycarbonylamino) pyrrolidine-5-carboxylic acid in the place of (±) - (2R, 3R, 5R) -1-6eH3na-2- (S) benzyloxycarbonylamino- pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 97 mg, 65%.)

MS (М+Н)+= 510.MS (M + H) + = 510.

СН3 CH 3

I 0 I 0

14Е. трет-Бутилестер на (±)-(2S,3R,5R,l'R)- и (+)-(2S,3R,5R,l'S)rlбензил-2-( 1 -апетамидо-3-метил)бутил-3-(М-метил-Ь1бензилоксикарбониламино)пиролидин-5-карбоксилна киселина14E. tert-Butyl ester of (±) - (2S, 3R, 5R, 1'R) - and (+) - (2S, 3R, 5R, 1'S) benzyl-2- (1-apetamido-3-methyl) butyl-3 - (N-methyl-L-benzyloxycarbonylamino) pyrrolidine-5-carboxylic acid

Разтвор на mpem-бутилестер на (±)-(2S,3R,5R,l'R)- и (±)(28,ЗЕ,5Е,Г8)-1-бензил-2-(1-амино-3-метил)бутил-3-(М-метил-Мбензилоксикарбониламино)пиролидин-5-карбоксилна киселина (47 mg, 0.094 mmol) се подлага на взаимодействие с оцетен анхидрид(±) - (2S, 3R, 5R, 1'R) - and (±) (28, 3E, 5E, 1R) -1-benzyl-2- (1-amino-3-methyl solution of mpem-butyl ester ) butyl-3- (N-methyl-benzyloxycarbonylamino) pyrrolidine-5-carboxylic acid (47 mg, 0.094 mmol) was reacted with acetic anhydride

128 (0.15 mL) в 4 mL дихлорометан в продължение на 2 часа при стайна температура. Реакционната смес се концентрира във вакуум, давайки съединението, посочено в заглавието.128 (0.15 mL) in 4 mL of dichloromethane for 2 hours at room temperature. The reaction mixture was concentrated in vacuo to give the title compound.

MS (М+Н)+ = 552.MS (M + H) + = 552.

14F. трет-Бутилестер на (+)-(2S;3R,5R,rS)-2-(l-aueTaMHflO-3метил)бутил-3-(Н-метиламино)-пиролидин-5-карбоксилна киселина14F. (+) - (2S ; 3R, 5R, rS) -2- (1-methylamino) -3-methyl) butyl-3- (N-methylamino) -pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester

Разтвор на mpem-бутилестер на (+)-(2S,3R,5R,l'R)- и (±)(28^^,Г8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-(Н-метил-Мбензилоксикарбониламино)пиролидин-5-карбоксилна киселина (0.094 mmol), паладий (40 mg , 10% върху въглен) и амониев формат (160 mg) в 3 mL етанол се загрява при кипене в продължение на 30 минути. Допълнително се прибавят паладий върху въглен (15 mg) и амониев формат (50 mg). Разтворът се разбърква още 15 минути, след което сместа се филтрува за отстраняване на твърдите вещества и катализатора, филтратът се изпарява и остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел, елуиран с 5% метанол/дихлорометан и 1% NH4OH, давайки mpem-бутилестери на (±)-(2S,3R,5R,l'S)- (15.4 mg, по-ниската стойност за Rf) и (+)(2S,3R,5R,1'R)- (5.4 mg, по-високата стойност за Rf) 2-(1-ацетамидо3-метил)бутил-3-(М-метиламино)пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 20.8 mg, 68%).Pem-butyl ester solution of (+) - (2S, 3R, 5R, 1'R) - and (±) (2S, 3R, 8) -1-benzyl-2- (1-acetamido-3-methyl) butyl -3- (N-methyl-benzyloxycarbonylamino) pyrrolidine-5-carboxylic acid (0.094 mmol), palladium (40 mg, 10% on carbon) and ammonium formate (160 mg) in 3 mL of ethanol were heated at reflux for 30 minutes. Palladium on charcoal (15 mg) and ammonium formate (50 mg) were further added. The solution was stirred for a further 15 minutes, after which the mixture was filtered to remove solids and catalyst, the filtrate was evaporated and the residue was purified by chromatography on silica gel eluting with 5% methanol / dichloromethane and 1% NH 4 OH to give mpem-butyl esters of (±) - (2S, 3R, 5R, 1'S) - (15.4 mg, the lower value for Rf) and (+) (2S, 3R, 5R, 1'R) - (5.4 mg, the higher value for Rf) 2- (1-acetamido3-methyl) butyl-3- (N-methylamino) pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 20.8 mg, 68%).

129129

14G. (+)-(2S,3R.5R,1'S)-2-(1-Ацетамидо-3-метил)бутил-3-ДН-_ метиламино)-пиролидин-5-карбоксилна киселина дихидрохлорид14G. (+) - (2S, 3R.5R, 1'S) -2- (1-Acetamido-3-methyl) butyl-3-LH-methylamino) -pyrrolidine-5-carboxylic acid dihydrochloride

Разтвор на трет-бутил естер на (±)-(2S,3R,5R,l'S)-2-(lацетамидо-3-метил)бутил-3-(М-метиламино)пиролидин-5карбоксилна киселина (9.4 mg) се разбърква с 4 N воден разтвор на НС1 (—1.5 mL) в продължение на 2 часа. Реакционната смес се концентрира във вакуум, давайки съединението, посочено в заглавието (добив: 10 mg, 100%).A solution of (±) - (2S, 3R, 5R, 1S) -2- (acetamido-3-methyl) butyl-3- (N-methylamino) pyrrolidine-5carboxylic acid tert-butyl ester (9.4 mg) was stirred with 4 N aqueous HCl solution (-1.5 mL) for 2 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo to give the title compound (yield: 10 mg, 100%).

Ή NMR (главни пикове) (DMSO-d6) δ 2.57 (s, ЗН), 1.90 (s, ЗН), 1.47 (m, ЗН), 0.91 (d, J=7.5Hz, ЗН), 0.83 (d, J=7.5Hz, 3H)Ή NMR (major peaks) (DMSO-d 6 ) δ 2.57 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.47 (m, 3H), 0.91 (d, J = 7.5Hz, 3H), 0.83 (d, J = 7.5Hz, 3H)

MS: (M+H)+ = 272.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 272.

Пример 15 (+)-(2R,3R,5R,1 'S)-2-(1 -Ацетамидо-3-етил)пентил-3-(имидазол-2-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина дихидрохлоридExample 15 (+) - (2R, 3R, 5R, 1'S) -2- (1-Acetamido-3-ethyl) pentyl-3- (imidazol-2-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid dihydrochloride

15A. трет-Бутилестер на (+)-(2R.3R.5R.l'S)-l-6eH3Hn-2-(lаттетамидо-3-етил)пентил-3-(имидазол-2-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина15A. (+) - (2R.3R.5R.l'S) -1-6eH3Hn-2- (lattetamido-3-ethyl) pentyl-3- (imidazol-2-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester

130130

През разтвор на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-lбензил-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-формил-пиролидин-5карбоксилна киселина (20 mg, 0.045 mmol) и глиоксал (6.2 pL, 0.054 mmol, 1.2 екв.) в 5 mL метанол, поддържан при 0°С, в продължение на 5 минути се пропуска бавно газообразен амоняк. След 7 часа при 0°С се добавя допълнително глиоксал (10 pL) и през разтвора се пропуска амоняк в продължение на 5 минути. Реакционната смес се оставя на разбъркване при стайна температура в продължение на 16 часа. Последно прибавяне на глиоксал (10 pL) и амоняк, както е описано по-горе, последвано от взаимодействие при стайна температура в продължение на още 4 часа води до завършване на реакцията. Реакционната смес се концентрира във вакуум и пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 50% смес етилацетат/хексани, последвана от 10% метанол/хлороформ, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на твърдо вещество (добив: 19.9 mg, 91%).Through a solution of (±) - (2R, 3R, 5R, 1S) -1benzyl-2- (1-acetamido-3-ethyl) pentyl-3-formyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid solution (20 mg, 0.045 mmol) ) and glyoxal (6.2 µL, 0.054 mmol, 1.2 eq.) in 5 mL of methanol maintained at 0 ° C, slowly bubbled ammonia gas over 5 minutes. After 7 hours at 0 ° C, additional glyoxal (10 µL) was added and ammonia was passed through the solution for 5 minutes. The reaction mixture was allowed to stir at room temperature for 16 hours. The last addition of glyoxal (10 µL) and ammonia as described above, followed by reaction at room temperature for another 4 hours, completes the reaction. The reaction mixture was concentrated in vacuo and purified by chromatography on silica gel using a 50% ethyl acetate / hexanes mixture followed by 10% methanol / chloroform to give the title compound as a solid (yield: 19.9 mg, 91% ).

!Н NMR (CDC13): δ 0.67 (t, J=7.2 Hz, ЗН), 0.73 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.09-1.32 (m, 7H), 1.41 (s, 9H), 2.00 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.79 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.66 (dd, J=9.6, 2.7 Hz, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.92 (d, J=13.4 Hz, 1H), 4.04 (d, J=13.4Hz, 1H), 4.22 (dd, 1H), 4.49 (m, 1H), 6.08 (brs, 1H), 7.00 (s, 2H), 7.21-7.34 (m, 5H). ! H NMR (CDCl 3 ): δ 0.67 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.73 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.09-1.32 (m, 7H), 1.41 (s, 9H), 2.00 ( m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.79 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.66 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.92 (d , J = 13.4 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 13.4Hz, 1H), 4.22 (dd, 1H), 4.49 (m, 1H), 6.08 (brs, 1H), 7.00 (s, 2H), 7.21 -7.34 (m, 5H).

MS (M+H)+ = 483.MS (M + H) &lt; + & gt ; = 483.

15B. третп-Бутилестер на (+)-(2R;3Rr5R,1'S)-2-(1-aneTaMHno-3етил)пентил-3-(имидазол-2-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина15B. (+) - (2R ; 3R r 5R, 1'S) -2- (1-anethanol-3-ethyl) pentyl-3- (imidazol-2-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester

131131

Смес от mpem-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-6eH3ra-2-(lацетамидо-3-етил)пентил-3-(имидазол-2-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина (17 mg, 0.035 mmol), амониев формат (250 mg) и 10% паладий върху въглен (20 mg) в 5 mL етанол се загрява при кипене в продължение на 15 минути. Реакционната смес се концентрира във вакуум и остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 5% метанол/дихлорометан и 0.25% амониев хидроксид, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (добив: 11.3mg, 81.9%).(±) - (2R, 3R, 5R, 1S) -1-6eH3ra-2- (acetamido-3-ethyl) pentyl-3- (imidazol-2-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid mixture of p-butyl ester ( 17 mg, 0.035 mmol), ammonium formate (250 mg) and 10% palladium on carbon (20 mg) in 5 mL ethanol were heated at reflux for 15 minutes. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue purified by chromatography on silica gel using 5% methanol / dichloromethane and 0.25% ammonium hydroxide to give the title compound as a white solid (yield: 11.3mg, 81.9%) .

MS (М+Н)+ = 393.MS (M + H) + = 393.

15С. (+)-(2R,3R,5R, 1 'S)-2-( 1 - Ацетамидо-3-етил)пентил-3-(имидазол2-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина дихидрохлорид трет-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-2-(l-aneTaMHflo-3етил)пентил-3-(имидазол-2-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (11 mg, 0.028 mmol) се разтваря в 2 mL 6N НС1 и се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа. Реакционната смес се концентрира във вакуум, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на белезникаво твърдо вещество (добив: 11.3 mg, 100%).15C. (+) - (2R, 3R, 5R, 1 'S) -2- (1-Acetamido-3-ethyl) pentyl-3- (imidazol2-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester dihydrochloride (± ) - (2R, 3R, 5R, rS) -2- (1-anethanyl-3-ethyl) pentyl-3- (imidazol-2-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (11 mg, 0.028 mmol) was dissolved in 2 mL of 6N HCl and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo to give the title compound as an off-white solid (yield: 11.3 mg, 100%).

!Н NMR (DMSO-d6): δ 0.71 (t, J=7 Hz, ЗН), 0.75 (t, J=7 Hz, 3H), 1.09-1.28 (m, 7H), 1.74 (s, 3H), 2.43 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 7.64 (s, 2H), 8.07 (br d, J=9 Hz, 1H). ! H NMR (DMSO-d 6 ): δ 0.71 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.75 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.09-1.28 (m, 7H), 1.74 (s, 3H). 2.43 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 7.64 (s, 2H), 8.07 (br d, J = 9 Hz, 1H).

132132

MS (M+H)+ = 337 и (М-Н)· = 335.MS (M + H) + = 337 and (M-H) = 335.

Пример 16 (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-2-(1 -Ацетамидо-3-етил)пентил-3-(М,Мдиметилкарбамоил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлоридExample 16 (±) - (2R, 3R, 5R, 1'S) -2- (1-Acetamido-3-ethyl) pentyl-3- (N, N-dimethylcarbamoyl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid hydrochloride

16А. mpem-Бутил естер на (±)-(2R,3R,5R>ltS)-l-6eH3Hn-2-(lапетамидо-3-етил)пентил-3-(М3М-диметилкарбамоил)пиролидин-5карбоксилна киселина16A. (±) - (2R, 3R, 5R > 1 t S) -1-6eH3Hn-2- (lapetamido-3-ethyl) pentyl-3- (N 3 N-dimethylcarbamoyl) pyrrolidine-5-carboxylic acid butyl ester

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 5А, при използване на Ν,Ν-диметиламин на мястото на N-метиламин (добив: 10 mg, 23%).The title compound was prepared according to the method described in Example 5A using N, N-dimethylamine at the N-methylamine site (yield: 10 mg, 23%).

Масспектър: (М+Н)+ = 488.Mass Spectrum: (M + H) + = 488.

16В. трет-Бутилестер на (+)-(2R33R35R,rS)-2-(1-aneTaMnno-3етил)пентил-3-(М-метилкарбамоил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина16B. (+) - (2R 3 3R 3 5R, rS) -2- (1-Anethanol-3-ethyl) pentyl-3- (N-methylcarbamoyl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1J, при използване на треш-бутилестер наThe title compound was prepared according to the method described in Example 1J using tert-butyl ester of

133 (±)-(2К,ЗК,5КД'8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-(М,1Чдиметилкарбамоил)пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2К,ЗК,5К,1'8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3етил)пентил-3-метокси-метил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, давайки съединението, посочено в заглавието (добив: 5.5 mg, 67%).133 (±) - (2K, 3K, 5KD 18) -1-Benzyl-2- (1-acetamido-3-ethyl) pentyl-3- (N, N-dimethylcarbamoyl) pyrrolidine-5-carboxylic acid at the tert-site (±) - (2K, 3K, 5K, 1'8) -1-benzyl-2- (1-acetamido-3-ethyl) pentyl-3-methoxy-methyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid butyl ester to give the compound indicated in the title (yield: 5.5 mg, 67%).

Масспектър: (М+Н)+ = 398.Mass Spectrum: (M + H) + = 398.

16С. (±)-(2R,3R,5R,l'S)-2-(1-Ацетамидо-3-етил)пентил-3-(М,Мдиметил-карбамоил)пиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлорид16C. (±) - (2R, 3R, 5R, 1S) -2- (1-Acetamido-3-ethyl) pentyl-3- (N, N-dimethyl-carbamoyl) pyrrolidine-5-carboxylic acid hydrochloride

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1К, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-2-(l-aneTaMHflo-3-eTmi)neHTmi-3-(N,Nдиметилкарбамоил)пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-2-(l-aneTaMnflo-3-eTmi)пентил-3-(метоксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина.The title compound was prepared according to the method described in Example 1K using (±) - (2R, 3R, 5R, rS) -2- (1-aneTaMHflo-3-eTmi) neHTmi- tert -butyl ester. 3- (N, N-dimethylcarbamoyl) pyrrolidine-5-carboxylic acid at the site of (±) - (2R, 3R, 5R, 1S) -2- (1-anetaminophen-3-ethyl) pentyl-3- (tert-butyl ester) methoxymethyl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid.

ХН NMR (главни пикове) (D2O) δ 3.15 (s, ЗН), 2.94 (s, ЗН), 1.98 (s, ЗН), 0.80 (m, 6Н); X H NMR (major peaks) (D 2 O) δ 3.15 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 0.80 (m, 6H);

MS (М+Н)+ = 342, (M-H)’ = 340.MS (M + H) + = 342, (MH) '= 340.

Пример 17 (+)-(2R,3R,5R,1’S)-2-(1-Ацетамидо-3-етил)пентил-3-ттианопиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлоридExample 17 (+) - (2R, 3R, 5R, 1′S) -2- (1-Acetamido-3-ethyl) pentyl-3-cyanopyrrolidine-5-carboxylic acid hydrochloride

134134

17А. трет-Бутилестер на (±)(25?ЗК,5К)-1-бензил-2-винил-3-ттианопиролидин-5-карбоксилна киселина17A. tert-butyl ester (±) (25? R, 5 R) -1-benzyl-2-vinyl-3-ttianopirolidin-5-carboxylic acid

Разтвор на mpem-бутил естер на (±)-(2S,3S,5R)-l-6eH3H.n-2винил-З-формил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (съотношение © 8:1) (5 g, 15.9 mmol) с хидроксиламин хидрохлорид (1.28 g, 18.5 mmol) и 10% воден разтвор на калиев карбонат (8 mL) в 20 mL метанол, съгласно метода, описан от Chelucci et al., Tetrahedron: Asymmetry 5:1973 (1994) дават междинно оксимно съединение.(±) - (2S, 3S, 5R) -1-6eH3H.n-2vinyl-3-formyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid mpem-butyl ester solution (ratio © 8: 1) (5 g, 15.9 mmol ) with hydroxylamine hydrochloride (1.28 g, 18.5 mmol) and 10% aqueous potassium carbonate solution (8 mL) in 20 mL methanol according to the method described by Chelucci et al., Tetrahedron: Asymmetry 5: 1973 (1994) gave intermediate compound.

Суровият оксим, получен по-горе, се подлага на взаимодействие с 1,1'-карбонилдиимидазол (3.9,23.9 mmol) в 50 mL дихлорометан в продължение на 3 часа при стайна температура. Реакционната смес се концентрира във вакуум и хроматографира върху силикагел с 2-10% етилацетат/хексани, давайки съединението, посочено в заглавието (добив: 2.5 g, 50%).The crude oxime obtained above was reacted with 1,1'-carbonyldiimidazole (3.9,23.9 mmol) in 50 mL of dichloromethane for 3 hours at room temperature. The reaction mixture was concentrated in vacuo and chromatographed on silica gel with 2-10% ethyl acetate / hexanes to give the title compound (yield: 2.5 g, 50%).

MS (М+Н)+ = 313.MS (M + H) + = 313.

17В. mpim-Бутилестер на (±)-(2И,ЗК,5Р)-1-бензил-2-формил-3циано-пиролидин-5-карбоксилна киселина17B. (±) - (2I, 3R, 5P) -1-Benzyl-2-formyl-3-cyano-pyrrolidine-5-carboxylic acid butyl ester

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1D, при използване на щрет-бутил естер на (±)(28,ЗР,5Р)-1-бензил-2-винил-3-циано-пиролидин-5-карбоксилнаThe title compound was prepared according to the method described in Example 1D using (±) (2S, 3R, 5P) -1-benzyl-2-vinyl-3-cyano-pyrrolidin-5 tert-butyl ester -carboxyl

135 киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2S,3R,5R)-lбензил-2-винил-3-(трети-бутилдиметилсилилоксиметил)-пиролидин5-карбоксилна киселина (добив: 2.2 g, 80%).135 acid at the site of (±) - (2S, 3R, 5R) -1benzyl-2-vinyl-3- (tert-butyldimethylsilyloxymethyl) -pyrrolidine5-carboxylic acid tert-butyl ester (yield: 2.2 g, 80%).

MS (М+Н)+ = 315.MS (M + H) + = 315.

17С. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R)-l-6eH3^-2-(1-OKCo-3етил)пентил-3-пиано-пиролидин-5-карбоксилна киселина17C. (+) - (2R, 3R, 5R) -1-6eH3 ^ -2- (1-OKCO-3ethyl) pentyl-3-cyano-pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1Е, при използване на трети-бутилестер на (±)-(28,ЗЕ,5Е)-1-бензил-2-формил-3-циано-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трети-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R)-lбензил-2-формил-3-(трети-бутилдиметилсилилоксиметил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.4 g, 27%).The title compound was prepared according to the method described in Example 1E using (±) - (28, 3E, 5E) -1-benzyl-2-formyl-3-cyano-pyrrolidin-5 tert-butyl ester (±) - (2R, 3R, 5R) -1-benzyl-2-formyl-3- (tert-butyldimethylsilyloxymethyl) pyrrolidine-5-carboxylic acid-carboxylic acid site of tert-butyl ester (yield: 0.4 g, 27%) .

MS (М+Н)+ = 399MS (M + H) + = 399

17D. трети-Бутилестер на (±)-(2Б,ЗБ,5К,1'8)-1-бензил-2-(1-амино-3етил)пентил-3-циано-пиролидин-5-карбоксилна киселина17D. (±) - (2B, 3B, 5K, 1'8) -1-Benzyl-2- (1-amino-3ethyl) pentyl-3-cyano-pyrrolidine-5-carboxylic acid third-butyl ester

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1F, при използване на трети-бутилестер на (±)-(2К,ЗК,5К)-1-бензил-2-(1-оксо-3-етил)пентил-3-циано136 пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2К,ЗК,5К)-1-бензил-2-(1-оксо-3-етил)пентил-3-(тпретбутилдиметилсилилоксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.215 g, 50%).The title compound was prepared according to the method described in Example 1F using (±) - (2K, 3K, 5K) -1-benzyl-2- (1-oxo-3-ethyl) tert-butyl ester pentyl-3-cyano136 pyrrolidine-5-carboxylic acid in place of (±) - (2K, 3K, 5K) -1-benzyl-2- (1-oxo-3-ethyl) pentyl-3- (tert-butyl ester) tert-butyldimethylsilyloxymethyl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 0.215 g, 50%).

MS (М+Н)+= 400MS (M + H) + = 400

17Е. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,rS)-1-6eH3mr-2-(1ацетамидо-3-етил)пентил-3-цианопиролидин-5-карбоксилна киселина17F. (+) - (2R, 3R, 5R, rS) -1-6eH3mr-2- (1-acetamido-3-ethyl) pentyl-3-cyanopyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1G, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-6eH3mi-2-(l-aMHHO-3-eTmi)neHTmi-3-iiHaHOпиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет- бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,l'R)- и (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-6eH3mi-2-(l-aMHHO-3етил)пентил-3-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)-пиролидин-5карбоксилна киселина (добив: 0.210 g ,90%).The title compound was prepared according to the method described in Example 1G using (±) - (2R, 3R, 5R, rS) -1-6eH3mi-2- (1-aHHO-3- tert-butyl ester) eTmi) neHTmi-3-iiHaHOpyrrolidine-5-carboxylic acid in place of (+) - (2R, 3R, 5R, 1'R) - and (±) - (2R, 3R, 5R, rS) - 1-6eH3mi-2- (1-aminoHO-3ethyl) pentyl-3- (tert-butyldimethylsilyloxymethyl) -pyrrolidine-5carboxylic acid (yield: 0.210 g, 90%).

ХН NMR (CDC13) δ 7.25 (m, 5Н), 5.08 (m, 1Н), 4.40 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.35 (m, 7H), 0.85 (m, 6H) X H NMR (CDCl 3 ) δ 7.25 (m, 5H), 5.08 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.48 (m, 1H). 2.93 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.35 (m, 7H), 0.85 (m, 6H)

MS: (M+H)+ = 442.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 442.

137137

17F. трет-Бутилестер на (±) (2К,ЗЕ.5КГ8_)-2-(1-ацетамидОгЗетил)пентил-3-пиано-пиролидин-5-карбоксилна киселина17F. (±) (2K, 3E.5KG8) - 2- (1-acetamide-2-methyl) pentyl-3-cyano-pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1J, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2К,ЗК,5К,1'8)-1-бензил-2-(1-ацета1Иидо-3-етил)пентил-3-цианопиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2К,ЗК,51<,Г8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3метоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина.The title compound was prepared according to the method described in Example 1J using (±) - (2K, 3K, 5K, 1'8) -1-benzyl-2- (1-acetyl-1-yl) tert-butyl ester. 3-ethyl) pentyl-3-cyanopyrrolidine-5-carboxylic acid in the place of (±) - (2K, 3R, 51 <, 1R) -1-benzyl-2- (1-acetamido-3-ethyl tert-butyl ester pentyl-3-methoxymethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid.

'н NMR (CDC13) δ 5.35 (bs, 1Н), 4.00 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.20-1.45 (m, 7H), 0.85 (m, 6H)1 H NMR (CDCl 3 ) δ 5.35 (bs, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.63 (m, 1H). 2.15 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.20-1.45 (m, 7H), 0.85 (m, 6H)

MS: (M+H)+= 352MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 352

17G. (±)-(2К,ЗИ,5К,ГЯ)-2-(1-Ацетамидо-3-етил)пентил-3-цианопиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлорид17G. (±) - (2K, 3I, 5K, GI) -2- (1-Acetamido-3-ethyl) pentyl-3-cyanopyrrolidine-5-carboxylic acid hydrochloride

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1К, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2И,ЗК,5К,Г8)-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-Зциано-пиролидин5-карбокеилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)138 (2К,ЗК,5К,1'8)-2(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-(метоксиметил)пиролидин-5-карбоксилна киселина.The title compound was prepared according to the method described in Example 1K using (±) - (2I, 3K, 5K, 1S) -2- (1-acetamido-3-ethyl) pentyl tert-butyl ester. Cyano-pyrrolidine-5-carboxylic acid in place of (±) 138 (2K, 3K, 5K, 1'8) -2 (1-acetamido-3-ethyl) pentyl-3- (methoxymethyl) pyrrolidine-5- carboxylic acid.

LH NMR (d6-DMSO) δ 9.12 (bs, IH), 8.05 (m, IH), 4.38 (m, IH), 4.23 (m, IH), 3.88 (m, IH), 3.68 (m, IH), 3.00 (m, IH), 2.55 (m, IH), 2.05 (m, IH), 1.88 (s, 3H), 1.10-1.40 (m, 7H), 0.80 (m, 6H). 1 H NMR (d 6 -DMSO) δ 9.12 (bs, 1H), 8.05 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.68 (m, 1H) ), 3.00 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.10-1.40 (m, 7H), 0.80 (m, 6H).

MS: (M+H)+ = 296, (М-Η)' = 294.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 296, (M-H) &lt; + &gt; = 294.

Пример 18 (+)-(2Я.38,5Б;Г8)-2-(1-Апетамилр-3-етил)пентил-3-етил-пиролидии5-карбоксилна киселина хидрохлоридExample 18 (+) - (2R , 38.5B ; D8) -2- (1-Apetamyl-3-ethyl) pentyl-3-ethyl-pyrrolidine5-carboxylic acid hydrochloride

18A. Бутил естер на (+)-(2R,3S,5R,l'S)-l-6eH3Hii-2-(l аттетамипо-3-етил)пентил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина18A. (+) - (2R, 3S, 5R, 1'S) -1-6eH3Hii-2- (1 attetamipo-3-ethyl) pentyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid butyl ester

Към леденостудена суспензия от метил трифенилфосфониев бромид (240 mg, 0.67 mmol) в 5 mL THF под азот се прибавя калиев mpem-бутоксид (60 mg, 0.54 mmol). Цветът се променя веднага до светложълто. След разбъркване при стайна температура в продължение на 1 час се прибавя бутилестер на (±)(2Я,ЗК,5К,Г8)-1-бензил-2-(1-ацетамидоЗ-етил)пентил-3-формилпиролидин-5-карбоксилна киселина (100 mg, 0.225 mmol) в 5 mL THF и се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. След това реакционната смес се гаси с наситен разтвор на амониев хлорид и се екстрахира с етилацетат, при което се получава суровият продукт, който се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 30% етилацетат/хексани,To the ice-cold suspension of methyl triphenylphosphonium bromide (240 mg, 0.67 mmol) in 5 mL THF under nitrogen was added potassium mpem-butoxide (60 mg, 0.54 mmol). The color changes immediately to light yellow. After stirring at room temperature for 1 hour, (±) (2H, 3K, 5K, G8) -1-benzyl-2- (1-acetamido-3-ethyl) pentyl-3-formylpyrrolidine-5-carboxylic acid butyl ester was added (100 mg, 0.225 mmol) in 5 mL THF and stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was then quenched with saturated ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate to give the crude product which was purified by chromatography on silica gel using 30% ethyl acetate / hexanes,

139 давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на масло (добив: 55 mg, 55%).139 to give the title compound as an oil (yield: 55 mg, 55%).

2Н NMR (CDC13): δ 7.45-7.20 (m, 5Н), 5.94 (ddd, IH), 5.24 (d, J=12Hz, IH), 4.98 (d, J=18Hz, IH), 4.93 (d, J=10.5HZ, IH), 4.37 (m, IH), 4.06 (d, J= 13.5Hz, IH), 3.80 (d, J=13.5Hz, IH), 3.41 (dd, J=9 Hz, J=3Hz, IH), 3.31 (q, J= 13.5Hz, IH), 2.60 (m, IH), 2.26 (m, IH), 2.00 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.40-1.25 (m, 7H), 0.82 (m, 6H). 2 H NMR (CDCl 3 ): δ 7.45-7.20 (m, 5H), 5.94 (ddd, 1H), 5.24 (d, J = 12Hz, 1H), 4.98 (d, J = 18Hz, 1H), 4.93 (d , J = 10.5HZ, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.06 (d, J = 13.5Hz, 1H), 3.80 (d, J = 13.5Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 9 Hz, J = 3Hz, 1H), 3.31 (q, J = 13.5Hz, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.40-1.25 ( m, 7H), 0.82 (m, 6H).

MS: (M+H)+ = 443MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 443

18B. mpcm-Бутил естер на (±)-(2R,3S,5R,l'S)-2-(l-aiieTaMHflo-3етил)пентил-3-етил-пиролидин-5-карбоксилна киселина18B. (±) - (2R, 3S, 5R, 1S) -2- (1-methylphenyl-3-ethyl) pentyl-3-ethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid butyl ester

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1J, при използване на mpem-бу тил естер на (±)-(2К,38,5И,Г8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на mpem-бутилестер на (±)(2Вда,5^1'8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3метоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина.The title compound was prepared according to the method described in Example 1J using the (±) - (2K, 38,5I, 1R) -1-benzyl-2- (1-acetamido- mpem-butyl ester). 3-ethyl) pentyl-3-vinylpyrrolidine-5-carboxylic acid in place of (±) (2Bda, 5R, 1S) -1-benzyl-2- (1-acetamido-3-ethyl) pentyl p-butyl ester -3methoxymethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid.

ХН NMR (CDCI3): δ 5.71 (br, IH), 4.00 (br, Ш), 3.68 (t, J=8Hz, IH), 3.10 (m, IH), 2.38 (m, IH), 1.98 (s, 3H), 1.87 (m, IH), 1.47 (s, 9H), 1.55-1.20 (m, ЮН), 0.93 (t, J=7.5Hz, 3H), 0.83 (m, 6H). X H NMR (CDCl 3): δ 5.71 (br, 1H), 4.00 (br, 1H), 3.68 (t, J = 8Hz, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.98 (s , 3H), 1.87 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.55-1.20 (m, JH), 0.93 (t, J = 7.5Hz, 3H), 0.83 (m, 6H).

MS: (M+H)+ = 355.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 355.

140140

18С. (+)-(2R,3S,5R,1'S)-2-(l-ацетамид,о-3-етил)пентил-3-етилпиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлорид18C. (+) - (2R, 3S, 5R, 1'S) -2- (1-acetamide, o-3-ethyl) pentyl-3-ethylpyrrolidine-5-carboxylic acid hydrochloride

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1К, при използване на трет-бутил естер на (±)-(2К,38,5И,Г8)-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-етил-пиролидин5-карбоксилна киселина трет-бутилестер на мястото на третбутилестер на (±)-(2К,ЗК,5К,1'8)-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3(метоксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина.The title compound was prepared according to the method described in Example 1K using (±) - (2K, 38,5I, 1R) -2- (1-acetamido-3-ethyl) pentyl tert-butyl ester. -3-ethyl-pyrrolidine5-carboxylic acid tert-butyl ester in place of (±) - (2K, 3K, 5K, 1'8) -2- (1-acetamido-3-ethyl) pentyl-3 (methoxymethyl) tert-butyl ester -pyrrolidine-5-carboxylic acid.

гН NMR (D2O): δ 4.30 (br, 1Н), 4.25 (t, J=7.5Hz, 2H), 3.58 (br, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.23 (br, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.90 (m, 1H), 1.70-1.20 (m, 9H), 0.92 (t, J=7.5Hz, 3H), 0.81 (m, 6H). r H NMR (D 2 O): δ 4.30 (br, 1H), 4.25 (t, J = 7.5Hz, 2H), 3.58 (br, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.23 (br, 1H). 2.05 (s, 3H), 1.90 (m, 1H), 1.70-1.20 (m, 9H), 0.92 (t, J = 7.5Hz, 3H), 0.81 (m, 6H).

MS: (M+H)+= 299MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 299

Пример 19 (+)-(2И738.5Р,Г8)-2-(1-Ацетамидо-3-етил)пентил-3-пропилпиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлорид снз-ч.Example 19 (+) - (2R 7 38.5P, R8) -2- (1-Acetamido-3-ethyl) pentyl-3-propylpyrrolidine-5-carboxylic acid hydrochloride CH3 -h.

PhPh

19A. трет-Бутилестер на (±)-(2R.3S?5R,1'S)-l-6eH3mi-2-(lяттетамидо-3-етил)пентил-3-(рш> пропей-1 -ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина и трет-бутилестер на (±)-(2R,3S.5R.l'S)-l19A. (±) - (2R.3S ? 5R, 1'S) -1-6eH3mi-2- (lytetamido-3-ethyl) pentyl-3- (pyrrolidin-propyl-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester and tert-butyl ester of (±) - (2R, 3S.5R.l'S) -l

141 бензил-2-( 1 -аттетамидо-3-етил)пентил-3-( трднс-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина141 Benzyl-2- (1-acetamido-3-ethyl) pentyl-3- (tert-propen-1-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid

Съединението, посочено в заглавието, се приготвя съгласно метода, описан в Пример 18А, заменяйки метил трифенилфосфониев бромид с етил трифенилфосфониев бромид.The title compound was prepared according to the method described in Example 18A, replacing methyl triphenylphosphonium bromide with ethyl triphenylphosphonium bromide.

гН NMR (CDC13) δ 7.24 (m, 5Н), 5.59 (m, 1Н), 5.36 (dd, J= 11, 7Hz, 1H), 5.28 (bs, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.06 (d, J= 12.9Hz, 1H), 3.80 (d, J= 12.9Hz, 1H), 3.42 (dd, J= 8.5, 2.0Hz, 1H), 3.30 (dd, J= 6.1, 3.1Hz, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.29 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.64 (dd, J= 6.8, 1.7Hz, • 3H), 1.44 (s, 9H), 1.30 (m, 7H), 0.81 (m, 6H). r H NMR (CDCl 3 ) δ 7.24 (m, 5H), 5.59 (m, 1H), 5.36 (dd, J = 11, 7Hz, 1H), 5.28 (bs, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.06 (d, J = 12.9Hz, 1H), 3.80 (d, J = 12.9Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 8.5, 2.0Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 6.1, 3.1Hz, 1H) , 2.88 (m, 1H), 2.29 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.64 (dd, J = 6.8, 1.7Hz, • 3H), 1.44 (s, 9H), 1.30 (m, 7H) , 0.81 (m, 6H).

MS: (M+H)+ = 457, (M+Na)+ = 479, (M-H)’ = 455.MS: (M + H) + = 457, (M + Na) + = 479, (MH) + = 455.

19B. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R, 1^)-2-( 1-ацетамидо-Зетил)пентил-3-пропил-пиролидин-5-карбоксилна киселина19B. (+) - (2R, 3S, 5R, 1R) - 2- (1-acetamido-Zetyl) pentyl-3-propyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1J, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2К,38,5К,1'8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина и третбутилестер на (±)-(2К,38,5К,1'8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3етил)пентил-3-(трднс-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-lбензил-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-метоксиметил-пиролидин-5карбоксилна киселина (добив: 3.5 mg, 54%).The title compound was prepared according to the method described in Example 1J using (±) - (2K, 38,5K, 1'8) -1-benzyl-2- (1-acetamido- tert -butyl ester). 3-ethyl) pentyl-3- (cispropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid and (±) - (2K, 38,5K, 1'8) -1-benzyl-2- (1- acetamido-3-ethyl) pentyl-3- (tert-propen-1-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid the site of (±) - (2R, 3R, 5R, 1S) -1-benzyl-2- (1- acetamido-3-ethyl) pentyl-3-methoxymethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 3.5 mg, 54%).

MS: (М+Н)+ = 369, (M+Na)+ = 391, (М-Н)‘ = 367.MS: (M + H) + = 369, (M + Na) + = 391, (M-H) + = 367.

ама* ch/am * ch /

AcHN..AcHN ..

142142

HC1HC1

19C. (+)-(2КД8,5И,Г8)-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-пропилпиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлорид19C. (+) - (2KD8,5I, D8) -2- (1-acetamido-3-ethyl) pentyl-3-propylpyrrolidine-5-carboxylic acid hydrochloride

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1К, при използване на mpem-бутил естер на (±)-(2К,38,5К,Г8)-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-етил-пиролидин5-карбоксилна киселина на мястото на mpem-бутилестер на (±)(2R,3R,5R, l'S)-2-( 1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-(метоксиметил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 3.5 mg, 100%).The title compound was prepared according to the procedure described in Example 1K using (±) - (2K, 38,5K, 1R) -2- (1-acetamido-3-ethyl) pentyl mpem-butyl ester. -3-ethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid in place of (±) (2R, 3R, 5R, 1S) -2- (1-acetamido-3-ethyl) pentyl-3- (methoxymethyl) pyrrolidine-5-butyl ester -carboxylic acid (yield: 3.5 mg, 100%).

ХН NMR (DMSO-d6) δ 8.10 (d, J= 8.3Hz, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.70 (m, 1H), 1.50-1.20 (m, 12H), 0.87 (t, J= 6.8Hz, 3H), 0.84 (t, J= 7.0Hz, 3H), 0.79 (t, J= 7.3Hz, 3H). X H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.10 (d, J = 8.3Hz, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.19 (m, 1H). 1.89 (s, 3H), 1.70 (m, 1H), 1.50-1.20 (m, 12H), 0.87 (t, J = 6.8Hz, 3H), 0.84 (t, J = 7.0Hz, 3H), 0.79 (t , J = 7.3 Hz, 3H).

MS: (M+H)+ = 313, (M+Na)+ = 335, (M-H)‘ = 311.MS: (M + H) + = 313, (M + Na) + = 335, (MH) + = 311.

Пример 20 (+)-(2Р,38,5К,Г8)-2-(1-Ацетамидо-3-метил)бутил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлоридExample 20 (+) - (2P, 38,5K, D8) -2- (1-Acetamido-3-methyl) butyl-3-vinylpyrrolidine-5-carboxylic acid hydrochloride

20А. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R?5R,l'RS)-1-6eH3Hn-2-(L2дихидрокси)етил-3-(т/>еттг-бутилдиметилсилилоксиметил)пиролидин-5-карбоксилна киселина ί20A. (+) - (2R, 3R ? 5R, 1'RS) -1-6eH3Hn-2- (L2dihydroxy) ethyl-3- (tert-butyldimethylsilyloxymethyl) pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester ί

143143

Към разтвор със стайна температура на трет- бутилестер на (±)-(28,ЗК,5К)-1-бензил-2-винил-3-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (3.5 g, 8.12 mmol) в 60 mL 8:1 ацетон/вода и N-метилморфолин N-оксид (3.0 g, 25.6 mmol) се прибавя осмиев тетраоксид. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 6 часа и се гаси с наситен воден разтвор на Na2S2O3. Сместа се разбърква в продължение на още 10 минути и разтворителят се отстранява. Кафеникавият остатък се разделя между дихлорометан и вода. Органичният слой се изсушава над MgSO4 и се концентрира във вакуум, давайки междинния диол под формата на масло (~3.8g \ който се използва без допълнително пречистване.To a solution of (±) - (28, 3K, 5K) -1-benzyl-2-vinyl-3- (tert-butyldimethylsilyloxymethyl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester (3.5 g, 8.12 mmol) ) in 60 mL of 8: 1 acetone / water and N-methylmorpholine N-oxide (3.0 g, 25.6 mmol) was added osmium tetroxide. The reaction mixture was stirred at room temperature for 6 hours and quenched with saturated aqueous Na 2 S 2 O 3. The mixture was stirred for another 10 minutes and the solvent was removed. The brownish residue was partitioned between dichloromethane and water. The organic layer was dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo to give the intermediate diol as an oil (~ 3.8g) which was used without further purification.

MS: (М+Н)+ = 466.MS: (M + H) + = 466.

TBDMSO—TBDMSO—

НОBUT

НО,BUT,

20В. mpim-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5Rd'RS)-2-(l,2дихидрокси)етил-З-(тртт-бутилдиметилсилилоксиметил)пиролидин-5-карбоксилна киселина20B. (+) - (2R, 3R, 5Rd'RS) -2- (1,2 dihydroxy) ethyl-3- (tert-butyldimethylsilyloxymethyl) pyrrolidine butyl ester pyrrolidine-5-carboxylic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1J, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rRS)-l-6eH3^-2-(l,2-flHXHflpOKCH)eTHn-3-(mpemбутилдиметилсилилоксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (21.5 g, 46.2 mmol), на мястото на mpcm-бутилестер на (±)(2R,3R,5R,rS)-l-6eH3Hn-2-(l-a4eTaMmio-3eTHn)neHTnn-3метоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина.The title compound was prepared according to the method described in Example 1J using (±) - (2R, 3R, 5R, rRS) -1-6eH3 ^ -2- (1,2-XHXHflpOKCH tert-butyl ester) ) eTHn-3- (pembutyldimethylsilyloxymethyl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (21.5 g, 46.2 mmol) in place of (±) (2R, 3R, 5R, rS) -1-6eH3Hn-2- ( 1- (4-methyl-3-ethyl) -N-3-methoxymethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid.

MS: (М+Н)+ = 367.MS: (M + H) + = 367.

144144

TBDMSO—л чTBDMSO — l h

20С. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,l’RS)-l-mpemбутоксикарбонил-2-( 1,2-пихидрокси)-етил-3-(третбутилдиметил силил оксиметил) -пиролидин-5-карбоксилна киселина шрет-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'RS)-2-(l,2-flHXHapOKCH)етил-3-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)-пиролидин-5карбоксилна киселина (суров, от предишния етап) се разтваря в 160 mL 3:1 метанол/вода и се прибавя ди-трет-бутилдикарбонат (14.0 g, 64 mmol). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 72 часа. Разтворителят се отстранява и остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 50% етилацетат/хексани, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бледожълто твърдо вещество (добив: 15.4 g, 70 %).20C. (+) - (2R, 3R, 5R, 1RRS) -1-Pembutoxycarbonyl-2- (1,2-pyroxy) -ethyl-3- (tert-butyldimethylsilyl oxymethyl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester (±) - (2), (2R, 3R, 5R, 1RS) -2- (1,2-fluoro-ethyl) ethyl-3- (tert-butyldimethylsilyloxymethyl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid butyl ester (crude, from the previous step) was dissolved in 160 mL of 3: 1 methanol / water and di-tert-butyldicarbonate (14.0 g, 64 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 72 hours. The solvent was removed and the residue was purified by chromatography on silica gel using 50% ethyl acetate / hexanes to give the title compound as a pale yellow solid (yield: 15.4 g, 70%).

2Н NMR (CDCI3): δ 0.03 (s, ЗН), 0.05 (s, ЗН), 1.37 (s, 9Н), .42 (s, 9Н), 1.47 (s, 9Н), 1.93 (d, 1Н), 2.30-2.50 (m, 2H), 3.28 (d, 1H), 3.66-3.43 (m, 4H), 3.85 (dd, 1H), 4.02-4.52 (m, 1H). 2 H NMR (CDCl 3): δ 0.03 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), .42 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 1.93 (d, 1H) , 2.30-2.50 (m, 2H), 3.28 (d, 1H), 3.66-3.43 (m, 4H), 3.85 (dd, 1H), 4.02-4.52 (m, 1H).

MS: (M+H)+ = 476.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 476.

TBDMSO—чTBDMSO — h

20D. mpgm-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R)-1-mpem-6yTOKCHKap6oHmi2-формил-3-(трст-бутилдиметилсилилоксиметил)-пиролидин-5карбоксилна киселина20D. mpgm-(±) - (2R, 3R, 5R) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHmi2-formyl-3- (trif-butyldimethylsilyloxymethyl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid butyl ester

145145

Разтвор на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'RS)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1,2-дихидрокси)етил-3-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (6.0 g, 12.6 mmol) се разтваря в тетрахидрофуран/вода 6:1 (110 mL) и се третира с натриев перйодад (4.4 g, 20.6 mmol). Сместа се разбърква в продължение на 3 часа при стайна температура и се разрежда с етилацетат, измива се с вода, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 20% етилацетат/хексани, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло восъкообразно твърдо вещество (добив: 4.4 g, 78.6%).Solution of (±) - (2R, 3R, 5R, 1RS) -1-methylbutoxycarbonyl-2- (1,2-dihydroxy) ethyl-3- (tert-butyldimethylsilyloxymethyl) -pyrrolidine-5-carboxyl ester acid (6.0 g, 12.6 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran / water 6: 1 (110 mL) and treated with sodium periodate (4.4 g, 20.6 mmol). The mixture was stirred for 3 hours at room temperature and diluted with ethyl acetate, washed with water, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel using 20% ethyl acetate / hexanes to give the title compound as a white waxy solid (yield: 4.4 g, 78.6%).

гН NMR (CDC13) (смес от двата ротамера): δ 0.05 и 0.06 (два s, 6Н), 0.88 и 0.90 (два s, 9Н), 1.42 и 1.44 (два s, 9Н), 1.47 и 1.48 (два s, 9Н), 1.89 -1.99 (m, 1Н), 2.37 - 2.43 (т, 2Н), 3.54 - 3.67 (т, 2Н), 4.02 4.34 (т, 2Н), 9.43 и 9.53 (два d, 1Н). r H NMR (CDCl 3 ) (mixture of the two rotamers): δ 0.05 and 0.06 (two s, 6H), 0.88 and 0.90 (two s, 9H), 1.42 and 1.44 (two s, 9H), 1.47 and 1.48 (two s, 9H), 1.89 -1.99 (m, 1H), 2.37-2.43 (m, 2H), 3.54-3.37 (m, 2H), 4.02 4.34 (m, 2H), 9.43 and 9.53 (two d, 1H).

MS: (М+Н)+ = 444.MS: (M + H) + = 444.

TBDMSO—.TBDMSO—.

20Е. трет-Бутил естер на (±)-(2R,3R,5R,lT<S)-lrmpemr бутоксикарбонил-2-( 1 -хидрокси-3-метил) бутил-3-(третбутилпиметилсилилоксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина20E. (±) - (2R, 3R, 5R, 1T <S) -1rmpemyr butoxycarbonyl-2- (1-hydroxy-3-methyl) butyl-3- (tertbutylpimethylsilyloxymethyl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester

Разтвор на трет-бутил естер на (+)-(2R,3R,5R)-l-mpemбутоксикарбонил-2-формил-3-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (7.1 g, 16.03 mmol) в диетилетер (75 mL) се подлага на взаимодействие с изобутилмагнезиев хлорид (24 mL, 2.0 М разтвор в етер, 48 mmol) при 0°С в(+) - (2R, 3R, 5R) -1-Pembutoxycarbonyl-2-formyl-3- (tert-butyldimethylsilyloxymethyl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester solution (7.1 g, 16.03 mmol) in diethyl ether (75 mL) was reacted with isobutylmagnesium chloride (24 mL, 2.0 M solution in ether, 48 mmol) at 0 ° C in

146 продължение на 2.5 часа. Реакционната смес се гаси с наситен разтвор на амониев хлорид и се разрежда с етилацетат. Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се използва в следващия етап без допълнително пречистване.146 for 2.5 hours. The reaction mixture was quenched with saturated ammonium chloride solution and diluted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was used in the next step without further purification.

MS: (М+Н)+ = 502MS: (M + H) + = 502

20F. mp^m-Бу тил естер на (±)-(2R,3R,5R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHmi-2(1 -оксо-3-метил)бутил-3-(гарт2-бутилдиметилсилилоксиметил)пиролидин-5-карбоксилна киселина20F. (±) - (2R, 3R, 5R) -1-phenyl-6-yl-cyclohexyl-2 (1-oxo-3-methyl) butyl-3- (tert-2-butyldimethylsilyloxymethyl) pyrrolidine-5-carboxylic acid ester acid

Приготвя се разтвор на оксалилхлорид (16 mL, 2М разтвор в CH2CI2) в 100 mL безводен дихлорометан и се поддържа в азотна атмосфера при -78°С. Към разтвора се прибавя бавно DMSO (4.26 mL, 64.1 mmol). Сместа се разбърква в продължение на 15 минути и се подлага на взаимодействие с mpem-бутилестер на (±)(2R,3R,5R,rRS)-l-mpem-6yTOKCHKap6oH^-2-(l-XHflpoKCH-3метил)бутил-3-(пгре/и-бутилдиметилсилилоксиметил)-пиролидин-5карбоксилна киселина в 30 mL безводен дихлорометан. Разтворът се разбърква в продължение на 1 час и към реакционната смес се прибавя бавно триетиламин (17 mL, 128 mmol). Разтворът се оставя да се затопли бавно до стайна температура, гаси се с наситен разтвор на натриев бикарбонат и се разрежда с дихлорометан. Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел приA solution of oxalyl chloride (16 mL, 2M solution in CH 2 Cl 2) in 100 mL of anhydrous dichloromethane was prepared and maintained in a nitrogen atmosphere at -78 ° C. DMSO (4.26 mL, 64.1 mmol) was added slowly to the solution. The mixture was stirred for 15 minutes and reacted with (±) (2R, 3R, 5R, rRS) -1-methyl-6yTOKCHKap6OH ^ -2- (1-XHflpoKCH-3methyl) butyl-3-methyl-butyl ester. - (N, N-Butyldimethylsilyloxymethyl) -pyrrolidine-5carboxylic acid in 30 mL of anhydrous dichloromethane. The solution was stirred for 1 hour and triethylamine (17 mL, 128 mmol) was added slowly to the reaction mixture. The solution was allowed to warm slowly to room temperature, quenched with saturated sodium bicarbonate solution and diluted with dichloromethane. The organic layer was washed with water and brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel at

147 използване на 5-10% етилацетат/хексани, давайки съединението, посочено в заглавието (добив: 6.3 g, 78.8 %).147 using 5-10% ethyl acetate / hexanes to give the title compound (yield: 6.3 g, 78.8%).

ХН NMR (CDC13): δ 0.07 (m, 6Н), 0.81 - 0.96 (m, 15Н), 1.40 и 1.42 (два s, 9Н), 1.46 и 1.47 (два s, 9Н), 1.72-1.82 (m, 1 Н), 2.15-2.45 (m, 4Н), 3.47 -3.69 (т, 1Н), 4.28 - 4.46 (т, 2Н). X H NMR (CDCl 3 ): δ 0.07 (m, 6H), 0.81 - 0.96 (m, 15H), 1.40 and 1.42 (two s, 9H), 1.46 and 1.47 (two s, 9H), 1.72-1.82 (m , 1H), 2.15-2.45 (m, 4H), 3.47 -3.69 (m, 1H), 4.28-4.46 (m, 2H).

MS: (М+Н)+ = 500MS: (M + H) + = 500

TBDMSO—TBDMSO—

20G. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,l'RS)-1-mpem-6yTQKcnкарбонил-2-( 1 -амино-3-метил)бутил-3-(трет-бутилдиметил силилоксиметил)-пиролидин-5-карбоксилнакиселина20G. (+) - (2R, 3R, 5R, 1RS) -1-methyl-6-methyl-2- (1-amino-3-methyl) butyl-3- (tert-butyldimethyl silyloxymethyl) -pyrrolidine tert-butyl ester- 5-carboxylic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1F, при използване на треш-бутилестер на (±)-(2В,ЗВ,5В)Л-трет-бутоксикарбонил-2-(1-оксо-3-метил)бутил-3(трети-бутилдиметил-силилоксиметил)пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R)-lбензил-2-(1-оксо-3-етил)пентил-3-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.54 g, 34.1%).The title compound was prepared according to the method described in Example 1F using (±) - (2B, 3B, 5B) L-tert-butoxycarbonyl-2- (1-oxo-3-methyl tert-butyl ester ) butyl-3 (tert-butyldimethyl-silyloxymethyl) pyrrolidine-5-carboxylic acid in place of (±) - (2R, 3R, 5R) -1-benzyl-2- (1-oxo-3-ethyl) pentyl tert-butyl ester -3- (tert-Butyldimethylsilyloxymethyl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 0.54 g, 34.1%).

MS: (М+Н)+ = 501.MS: (M + H) + = 501.

TBDMSO—\TBDMSO— \

AcHN.AcHN.

148148

2QH. трет-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l’S)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-апетамидо-3-метил)бутил-3-(третбутилдиметилсилилоксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина2QH. (±) - (2R, 3R, 5R, l'S) -1-methylbutoxycarbonyl-2- (1-apetamido-3-methyl) butyl-3- (tertbutyldimethylsilyloxymethyl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1G, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rRS)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHwi-2-(l-aMHHO-3метил)бутил-3-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3R,5R,1'R)- и (±)-(2R,ЗR,5R,ΓS)-l-бeнзил-2-(l-aминo-3-eτил)пентил-3-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)-пиролидин-5карбоксилна киселина (добив: 462 mg, 79.0 %).The title compound was prepared according to the method described in Example 1G using (±) - (2R, 3R, 5R, rRS) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHwi-2- (1-aHHO- 3methyl) butyl-3- (tert-butyldimethylsilyloxymethyl) -pyrrolidine-5carboxylic acid in the place of (±) (2R, 3R, 5R, 1'R) - and (±) - (2R, 3R, 5R, tert-butyl ester). ΓS) -1-benzyl-2- (1-amino-3-ethyl) pentyl-3- (tert-butyldimethylsilyloxymethyl) -pyrrolidine-5carboxylic acid (yield: 462 mg, 79.0%).

(±)-(2R,3R,5R,l'S) ХН NMR (CDC13); δ 0.03 и 0.04 (два s, 6Н), 0.86 (s, 9Н), 0.89 и 0.95 (два d, 6Н), 1.04 (m, 1Н), 1.17 -1.25 (т, 2Н), 1.44 (s, 9Н), 1.46 (s, 9Н), 1.86 (т, 1Н), 1.99 (s, ЗН), 2.07 (т, 1Н), 2.30 (т, 1Н), 3.48 (т, 1Н), 3.61 (т, 1Н), 3.67 (т, 1Н), 4.16 (т, 1Н), 4.27 (т, 1Н), 7.35 (br d, IH).(±) - (2R, 3R, 5R, 1S) X H NMR (CDCl 3 ); δ 0.03 and 0.04 (two s, 6H), 0.86 (s, 9H), 0.89 and 0.95 (two d, 6H), 1.04 (m, 1H), 1.17 -1.25 (t, 2H), 1.44 (s, 9H) , 1.46 (s, 9H), 1.86 (t, 1H), 1.99 (s, 3H), 2.07 (t, 1H), 2.30 (t, 1H), 3.48 (t, 1H), 3.61 (t, 1H). 3.67 (t, 1H), 4.16 (t, 1H), 4.27 (t, 1H), 7.35 (br d, 1H).

MS: (M+H)+ = 543.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 543.

20T. трет-Бутил естер на (+)-(2R.3R,5R.1'S)-1-mpemбутоксикарбонил-2-(1-аттетамидо-3-метил)бутил-3-(хидроксиметил)пиролидин-5-карбоксилна киселина20T. (+) - (2R.3R, 5R.1'S) -1-Pembutoxycarbonyl-2- (1-atetamido-3-methyl) butyl-3- (hydroxymethyl) pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1Н, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-aiteTaMHflo-3метил)бутил-3-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)149 (2К,ЗК,5К,Г8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3-етил)бутил-3-третбутилдиметилсилилоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина.The title compound was prepared according to the method described in Example 1H using (±) - (2R, 3R, 5R, rS) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2- (1-aitTaMHflo- 3methyl) butyl-3- (tert-butyldimethylsilyloxymethyl) -pyrrolidine-5carboxylic acid in place of (±) 149 (2K, 3K, 5K, 1R) -1-benzyl-2- (1-acetamido-3- ethyl) butyl-3-tert-butyldimethylsilyloxymethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid.

MS: (М+Н)+ = 429.MS: (M + H) + = 429.

20.Т. трет-Бутилестер на (+)-(2R, 3R.5R.1'8)-1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо-3-метил) бутил-3-формил-пиролидин-_5г карбЬксилна киселина20.T. (+) - (2R, 3R.5R.1'8) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-3-methyl) butyl-3-formyl-pyrrolidine-5,5-carboxylic acid tert-butyl ester

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 2А, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-mpem-6yiOKCHKap6oH№i-2-(l-aneTaMHflo-3метил)бутил-3-хидроксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-6eH3№i-2-(lацетамидо-3-етил)пентил-3-хидроксиметилпиролидин-5карбоксилна киселина (добив: 1.5 g, 91 %).The title compound was prepared according to the method described in Example 2A using (±) - (2R, 3R, 5R, rS) -1-mpem-6yiOKCHKap6oH№i-2- (1- tetrahydro-3-methyl) butyl-3-hydroxymethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid in the place of (±) - (2R, 3R, 5R, 1S) -1-6eH3№i-2- (acetamido-3- ethyl) pentyl-3-hydroxymethylpyrrolidine-5carboxylic acid (yield: 1.5 g, 91%).

® 1Н NMR (CDC13): δ 0.92 и 0.94 (два d, 6Н), 1.07 (m, 1Н), 1.231.33 (m, 2Н), 1.43 (s, 9Н), 1.44 (s, 9Н), 1.64 (m, 1Н), 2.03 (s, ЗН), 2.39 (m, 1Н), 2.46 (ш, 1Н), 3.18 (ш, 1Н), 4.19 (m, 1Н), 4.32 (т, 1Н), 4.39 (т, 1Н), 7.12 (br d, IH).® 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 0.92 and 0.94 (two d, 6H), 1.07 (m, 1H), 1.231.33 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.44 (s, 9H). 1.64 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.39 (t, 1H), 7.12 (br d, 1H).

MS: (M+H)+ = 427.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 427.

AcHN.4 AcHN. 4

150150

20К. трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R>ltS)-l-mpem-6yTOKCH.карбонил-2-( 1 -ацетамидо-3-метил)бутил-3-винил-пиролидин-5карбоксилна киселина20K. (±) - (2R, 3S, 5R > 1 t S) -1-MPem-6yTOCH.carbonyl-2- (1-acetamido-3-methyl) butyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester

Към суспензия от метилтрифенилфосфониев бромид (125.6 mg, 0.35 mmol) в 3 mL безводен толуен на капки при стайна температура се прибавя калиев mpem-бутоксид (1.0 М разтвор в THF, 0.31 mmol). След разбъркване в продължение на 16 часа на капки се прибавя трет-бутилестер на (±)(2R,3R,5R,l'S)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-формилпиролидин-5-карбоксилна киселина (30 mg, 0.070 mmol) в 3 mL толуен и се разбърква в продължение на 0.5 час. Реакционната смес се гаси с наситен разтвор на амониев хлорид и се разрежда с метиленхлорид. Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на етилацетат, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло пенообразно твърдо вещество (добив: 23.7 mg, 79.4%).To a suspension of methyltriphenylphosphonium bromide (125.6 mg, 0.35 mmol) in 3 mL of anhydrous toluene was added dropwise at room temperature potassium mpem-butoxide (1.0 M solution in THF, 0.31 mmol). After stirring for 16 hours, tert-butyl ester of (±) (2R, 3R, 5R, 1S) -1-pembutoxycarbonyl-2- (1-acetamido-3-methyl) butyl-3-formylpyrrolidin-5 was added dropwise -carboxylic acid (30 mg, 0.070 mmol) in 3 mL of toluene and stirred for 0.5 h. The reaction mixture was quenched with saturated ammonium chloride solution and diluted with methylene chloride. The organic layer was washed with water and brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel using ethyl acetate to give the title compound as a white foamy solid (yield: 23.7 mg, 79.4%).

гН NMR (CDC13): δ 0.92 (m, 6Н), 1.26 (m, 2Н), 1.44 (s, 9Н), 1.47 (s, 9Н), 1.65 (m, IH), 1.97 (s, ЗН), 2.43 (m, 2Н), 3.56 (m, IH), 4.15 (m, 2H), 4.32 (m, Ш), 5.11 (m, IH), 5.15 (m, IH), 5.75 (m, IH), 7.35 (br, IH). r H NMR (CDCl 3 ): δ 0.92 (m, 6H), 1.26 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 1.65 (m, 1H), 1.97 (s, 3H) , 2.43 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 5.11 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 5.75 (m, 1H). 7.35 (br, 1H).

MS: (M+H)+ = 425.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 425.

AcHNAcHN

OHOH

HCIHCI

20L. (+)-(2КД8,5К,Г8)-2-(1-Ацетамидо-3-метил)бутил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлорид20L. (+) - (2KD8,5K, D8) -2- (1-acetamido-3-methyl) butyl-3-vinylpyrrolidine-5-carboxylic acid hydrochloride

151151

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1К, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHKap6oH№i-2-(l-aiieTaMHflo-3метил)бутил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-2-(l-aijeTaMHflo-3етил)пентил-3-(метоксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 16.0 mg, 99.1%).The title compound was prepared according to the method described in Example 1K using (±) - (2R, 3S, 5R, rS) -1-mpem-6yTOKCHKap6oH№i-2- (1- tert-Butyl-3-methyl) butyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid in the place of (±) - (2R, 3R, 5R, rS) -2- (1-tert-N-fluo-3-ethyl) pentyl-3- (methoxymethyl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 16.0 mg, 99.1%).

!Н NMR (DMSO-d6): δ 0.82 (d, ЗН), 0.88 (d, ЗН), 1.29 (m, 1Н), 1.42 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.91 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 5.08 (dd, 1H), 5.17 (dd, 1H), 5.72 (ddd, 1H), 8.09 (d, 1H), 9.16 (br s, 1H), 9.28 (br s, 1H). ! H NMR (DMSO-d 6 ): δ 0.82 (d, 3H), 0.88 (d, 3H), 1.29 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.87 (s, 3H) ), 1.91 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 5.08 (dd, 1H), 5.17 (dd, 1H) , 5.72 (ddd, 1H), 8.09 (d, 1H), 9.16 (br s, 1H), 9.28 (br s, 1H).

MS: (M+H)+ = 269.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 269.

Примерс21 (+)-(2Rr3R,5R,1 |8)-2-(1-Ацетамидо-3-етил)пентил-3-хипроксиметилпиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлоридExamples 21 (+) - (2R r 3R, 5R, 1 | 8) -2- (1-Acetamido-3-ethyl) pentyl-3-hydroxymethylpyrrolidine-5-carboxylic acid hydrochloride

2ΙΑ. трет-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R4'S)-2-(l-ameTaMHno-3етил)пентил-3-хидроксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина2ΙΑ. (±) - (2R, 3R, 5R4'S) -2- (1-aminamino-3-ethyl) pentyl-3-hydroxymethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1J, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2В^,5^1'8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3хидроксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2В,ЗК,5К,1'8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3етил)пентил-3-метоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина.The title compound was prepared according to the method described in Example 1J using (±) - (2B 2, 5 S, 1 S) -1-benzyl-2- (1-acetamido-3 tert-butyl ester -ethyl) pentyl-3-hydroxymethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid in place of (±) - (2B, 3K, 5K, 1'8) -1-benzyl-2- (1-acetamido-3-ethyl) pentyl tert-butyl ester -3-Methoxymethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid.

152152

MS: (M+H)+ = 471MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 471

В. :(+)-(2К,ЗК,5к,Г8)-2-(1-Ацетамидо-3-етил.)пентилгЗхидроксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлоридC.: (+) - (2K, 3K, 5k, D8) -2- (1-Acetamido-3-ethyl) pentyl 3-hydroxymethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid hydrochloride

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1К, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2К,ЗК,5В,1'8)-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-хидроксиметилпиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R, 1 *S)-2-( 1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-метоксиметилпиролидин-5-карбоксилна киселина.The title compound was prepared according to the method described in Example 1K using (±) - (2K, 3K, 5B, 1'8) -2- (1-acetamido-3-ethyl) tert-butyl ester pentyl-3-hydroxymethylpyrrolidine-5-carboxylic acid in place of (±) - (2R, 3R, 5R, 1 * S) -2- (1-acetamido-3-ethyl) pentyl-3-methoxymethylpyrrolidine- 5-carboxylic acid.

NMR (DMSO-d6): δ 8.15 (d, J=9Hz, Ш), 4.28-4.15 (m, 2H), 3.95-3.45 (m, 4H), 2.35 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.50-1.45 (m, 7H), 0.81 (t, J=7.4Hz, 3H), 0.77 (t, J=7.5Hz, 3H).NMR (DMSO-d 6): δ 8.15 (d, J = 9Hz, IH), 4.28-4.15 (m, 2H) , 3.95-3.45 (m, 4H), 2.35 (m, 1H), 1.98 (m, 1H ), 1.89 (s, 3H), 1.50-1.45 (m, 7H), 0.81 (t, J = 7.4Hz, 3H), 0.77 (t, J = 7.5Hz, 3H).

MS: (M+H)+ = 301, (M-H)’= 299.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 301, (MH) &lt; + &gt; = 299.

Пример 22 (±)-(2Н,ЗК,5К,Г8)-2-(1-Ацетамидо-3-етил)пентил-3-(пирол-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлоридExample 22 (±) - (2H, 3K, 5K, G8) -2- (1-Acetamido-3-ethyl) pentyl-3- (pyrrol-1-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid hydrochloride

153153

22А. mpem-Бутил естер на (±)-(2S3R,5R,rS)-L6eH3Hfl-2-(l;нгетамило-3-етил)пентил-3-(2-триметил силил етоксикарбоииламино)-пиролидин-5-карбоксилна киселина mqcm-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-6eH3wi-2-(lацетамидо-3-етил)пентил-3-карбоксил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (80 mg, 0.18 mmol), получен съгласно метода от Пример 2В, се подлага на взаимодействие с дифенилфосфорилазид (0.047 mL, 0.216 mmol), 2-триметилсилилетанол (0.034 mL, 0.234 mmol) и триетиламин (0.030 mL, 0.216 mmol) в толуен (2 mL) в продължение на 15 часа при 75°С. Реакционната смес се концентрира във вакуум и полученият остатък се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 25% етилацетат/хексани, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бледожълто масло (добив: 46 mg, 45%).22A. (±) - (2S3R, 5R, rS) -L6eH3Hfl-2- (1; n-ethamylo-3-ethyl) pentyl-3- (2-trimethyl silyl ethoxycarboylamino) -pyrrolidine-5-carboxylic acid mpcm- (±) - (2R, 3R, 5R, rS) -1-6eH3wi-2- (acetamido-3-ethyl) pentyl-3-carboxy-pyrrolidine-5-carboxylic acid butyl ester (80 mg, 0.18 mmol), obtained according to the method of Example 2B, was reacted with diphenylphosphorylazide (0.047 mL, 0.216 mmol), 2-trimethylsilylethanol (0.034 mL, 0.234 mmol) and triethylamine (0.030 mL, 0.216 mmol) in toluene (2 mL) for 15 hours at 75 ° C. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the resulting residue was purified by chromatography on silica gel using 25% ethyl acetate / hexanes to give the title compound as a pale yellow oil (yield: 46 mg, 45%).

MS: (М+Н)+ = 576, (M+Na)+ = 598, (М-Н)’ = 574.MS: (M + H) + = 576, (M + Na) + = 598, (M-H) + = 574.

| 22В. mp^m-Бутилестер на (+)-(2S,3R,5R,l'S)-l-6eH3mi-2-(l-aneTaMmio( 3-етил)пентил-3-амино-пиролидин-5-карбоксилна киселина j Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно } метода, описан в Пример 1Н, при използване на трет- бутилестер| 22C. (+) - (2S, 3R, 5R, 1S) -1-6eH3mi-2- (1-anetamino (3-ethyl) pentyl-3-amino-pyrrolidine-5-carboxylic acid butyl ester) The compound, indicated in the title was prepared according to the method described in Example 1H using tert-butyl ester

I ’ на (±)-(28,ЗВ,5В,1'8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-(2триметилсилилетоксикарбониламино)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-2-(lацетамидо-З-етил)пентил-З-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)пиролидин-5-карбоксилна киселина.(±) - (2S, 3B, 5B, 1'8) -1-benzyl-2- (1-acetamido-3-ethyl) pentyl-3- (2-trimethylsilylethoxycarbonylamino) -pyrrolidine-5-carboxylic acid I 'site (±) - (2R, 3R, 5R, 1S) -2- (acetamido-3-ethyl) pentyl-3- (tert-butyldimethylsilyloxymethyl) pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester.

154154

MS: (М+Н)+ = 432, (М-Н)' = 430.MS: (M + H) + = 432, (M-H) '= 430.

22С. mpcm-Бутилестер на (+)-(2S,3R,5R,1'S)-1-6eH3H0-2-(l-apeTaMHjio3-етил)пентшт-3-(пирол-1 -ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2S,3R,5R,l'S)-l-6eH3M-2-(lацетамидо-3-етил)пентил-3-амино-пиролидин-5-карбоксилна киселина (34 mg, 0.078 mmol) се подлага на взаимодействие с 40% сукциндиалдехид във вода (50 mg, 0.234 mmol), оцетна киселина (0.00044 mL, 0.0078 mmol) и 4Д молекулни сита (200 mg) в толуен (2 mL) в продължение на 3 часа при стайна температура. Реакционната смес се концентрира във вакуум и полученият остатък се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 50% i етилацетат/хексани, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на масло (добив: 7.1 mg, 19%).22C. (+) - (2S, 3R, 5R, 1'S) -1-6eH3H0-2- (1-acetylamino) -ethyl) pentyl-3- (pyrrol-1-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid butyl ester tert- (±) - (2S, 3R, 5R, 1'S) -1-6eH3M-2- (acetamido-3-ethyl) pentyl-3-amino-pyrrolidine-5-carboxylic acid butyl ester (34 mg, 0.078 mmol) was exposed by reacting with 40% succinialdehyde in water (50 mg, 0.234 mmol), acetic acid (0.00044 mL, 0.0078 mmol) and 4D molecular sieves (200 mg) in toluene (2 mL) for 3 hours at room temperature. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the resulting residue was purified by chromatography on silica gel using 50% ethyl acetate / hexanes to give the title compound as an oil (yield: 7.1 mg, 19%).

MS: (М+Н)+= 482, (M+Na)+ = 504, (М-Н)' = 480.MS: (M + H) + = 482, (M + Na) + = 504, (M-H) + = 480.

22D. mpem-Бутилестер на (±)-(2S.3R,5RJ'S)-2-(l-aueTaMHao-3етил)пентил-3-(пирол-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина22D. (±) - (2S.3R, 5RJ'S) -2- (1-AuTenylHao-3ethyl) pentyl-3- (pyrrol-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid butyl ester

155155

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1J, при използване на трет-бутилестер на (±)-(28,ЗК,5И,Г8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-(пирол1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на третбутилестер на (±)-(2R,3R,5R, 1 ’S)- 1-бензил-2-( 1-ацетамидо-З-етил)пентйл-З-метоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 3.5 mg, 61%).The title compound was prepared according to the method described in Example 1J using (±) - (2S, 3R, 5I, 1R) -1-benzyl-2- (1-acetamido-3- tert-butyl ester ethyl) pentyl-3- (pyrrol-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid in the place of (±) - (2R, 3R, 5R, 1 'S) -1-benzyl-2- (1-acetamido- tert -butyl ester) 3-ethyl) pentyl-3-methoxymethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 3.5 mg, 61%).

MS: (М+Н)+ = 392, (М-Н)' = 390.MS: (M + H) + = 392, (M-H) '= 390.

22Е. (±)-(28,ЗЕ,5Е,1'8)-2-(1-Ацетамидо-3-етил)пентил-3-(пиролт1ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлорид22E. (±) - (28, 3E, 5E, 1'8) -2- (1-Acetamido-3-ethyl) pentyl-3- (pyrrolityl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid hydrochloride

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1К, при използване на трет-бутилестер на (±)-(28,ЗЕ,5Е,1'8)-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-(пирол-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2Е,ЗЕ,5Е,1'8)-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-метоксиметилпиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 3.5 mg, 100%).The title compound was prepared according to the method described in Example 1K using (±) - (28, 3E, 5E, 1'8) -2- (1-acetamido-3-ethyl) tert-butyl ester pentyl-3- (pyrrol-1-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid at the site of (±) (2E, 3E, 5E, 1'8) -2- (1-acetamido-3-ethyl) tert-butyl ester) pentyl-3-methoxymethylpyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 3.5 mg, 100%).

bH NMR (D2O) δ 7.48 (bs, IH), 6.77 (bs, 2H), 5.97 (bs, 2H), 4.33 (m, IH), 3.70 (m, IH), 3.07 (m, IH), 2.43 (m, IH), 1.92 (m, IH), 1.75 (s, 3H), 1.55 (m, IH), 1.35-1.10 (m, 7H), 0.81 (m, 3H), 0.75 (m, 3H). b H NMR (D 2 O) δ 7.48 (bs, 1H), 6.77 (bs, 2H), 5.97 (bs, 2H), 4.33 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.07 (m, 1H) , 2.43 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.35-1.10 (m, 7H), 0.81 (m, 3H), 0.75 (m, 3H) ).

MS: (M+H)+ = 336, (M-H)* = 334.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 336, (MH) &lt; + &gt; = 334.

156156

Пример 23 (+)-(2R,3R,5R,rS)-2-(1-AneTaMHflo-3-eTHn)neHTHa-3-_(l-i4MCrNr хипроксиимино)етил-пиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлоридExample 23 (+) - (2R, 3R, 5R, rS) -2- (1-Ethylamino-3-ethynyl) ethyl-3- (1-4MCrNr hypoxyimino) ethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid hydrochloride

23А. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,l'S)-l-6eH3Hn-2-(lацетамидо-3-етил)пентил-3-( 1 -цис-М-хидроксиимино)етилпиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-6eH3^-2-(lацетамидо-3-етил)пентил-3-ацетил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (45 mg, 0.1 mmol), получен съгласно метода от Пример 8В, в метанол/метиленхлорид (3/1) се подлага на взаимодействие с разтвор на хидроксиламин хидрохлорид (21 mg, 0.3 mmol) и натриев хидроксид (12 mg, 0.3 mmol) в метанол (2 mL) в продължение на 2 часа. Реакционната смес се разрежда с етилацетат. Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 40% етилацетат/хексани, давайки цис-оксимното титулно съединение (петното от TLC с по-ниско Rf), под формата на масло (добив: 35 mg, 75%), както и транс-оксимното титулно съединение (петното от TLC е по-високо Rf) под формата на масло (добив: 13 mg, 25%).23A. (+) - (2R, 3R, 5R, 1S) -1-6eH3Hn-2- (acetamido-3-ethyl) pentyl-3- (1-cis-N-hydroxyimino) ethylpyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester (±) - (2R, 3R, 5R, 1'S) -1-6eH3 ^ -2- (acetamido-3-ethyl) pentyl-3-acetyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester (45 mg, 0.1 mmol ), obtained according to the method of Example 8B, was reacted in methanol / methylene chloride (3/1) with a solution of hydroxylamine hydrochloride (21 mg, 0.3 mmol) and sodium hydroxide (12 mg, 0.3 mmol) in methanol (2 mL). for 2 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel using 40% ethyl acetate / hexanes to give the cisoxime title compound (TLC spot with lower Rf) as an oil (yield: 35 mg, 75%) as well as trans the oxime title compound (the TLC spot is higher Rf) as an oil (yield: 13 mg, 25%).

MS: (М+Н)+ = 474.MS: (M + H) + = 474.

157157

NOHNOH

H3C—\H 3 C— \

2313.тр?т-Бутилестер на (±)-(2R,3R.5R,1'S)-2-(l-aueTaMnao-3етил )пентил-3-( 1 -цис-М-хидроксиимино)етил-пиролидин-5карбоксилна киселина(±) - (2R, 3R.5R, 1'S) -2- (1-methyl-3-ethyl) pentyl-3- (1-cis-N-hydroxyimino) ethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1J, при използване на mpem-бутил естер на (±)-(2К,ЗК^,Г8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-(1-цисМ-хидроксиимино)етил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-6eH3M-2-(lацетамидо-3-етил)пентил-3-метоксиметил-пиролидин-5карбоксилна киселина.The title compound was prepared according to the method described in Example 1J using (±) - (2R, 3R, 4R) -1-benzyl-2- (1-acetamido-3- (p-butyl) ester. ethyl) pentyl-3- (1-cis N-hydroxyimino) ethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid in the place of (±) - (2), (2R, 3R, 5R, 1S) -1-6eH3M-2- (acetamido) tert-butyl ester -3-ethyl) pentyl-3-methoxymethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid.

ДН NMR (CDC13): δ 3.92 (br, 1Н), 3.70 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.40-1.20 (m, 7H), 0.76 (m, 6H). E H NMR (CDC1 3): δ 3.92 (br, 1H), 3.70 (m, 2H) , 2.82 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.78 (s, 3H) , 1.39 (s, 9H), 1.40-1.20 (m, 7H), 0.76 (m, 6H).

MS: (M+H)+ = 384. jMS: (M + H) &lt; + & gt ; = 384. j

NOH hHNOH hH

HCIHCI

23C. (+)-(2R.3R,5R, 1 'S)-2-( 1 -ацетамидо-3-етил)пентил-3-( 1-ццс-ЬБ хидроксиимино)етил-пиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлорид23C. (+) - (2R.3R, 5R, 1'S) -2- (1-acetamido-3-ethyl) pentyl-3- (1-cs-LB hydroxyimino) ethyl pyrrolidine-5-carboxylic acid hydrochloride

158158

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1К, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2К,ЗК,5К,Г8)-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-(1-цис-Пхидроксиимино)етил-5-карбоксилна киселина на мястото на третбутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-2-(l-aijeTaMHflo-3-eTHn)neHTHii-3(метоксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина.The title compound was prepared according to the method described in Example 1K using (±) - (2K, 3K, 5K, G8) -2- (1-acetamido-3-ethyl) pentyl tert-butyl ester. 3- (1-Cis-Pyroxyimino) ethyl-5-carboxylic acid at the site of (±) - (2R, 3R, 5R, 1'S) -2- (1-methylphenyl) -3H-ethn) neHTHii-3 (methoxymethyl) tert-butyl ester ) -pyrrolidine-5-carboxylic acid.

ХН NMR (D2O): δ 4.35 (m, 1Н), 4.00 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.13 (q, J=8.4Hz, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.50-1.10 (m, 7H), 0.77 (m, 6H). X H NMR (D 2 O): δ 4.35 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.13 (q, J = 8.4Hz, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.50-1.10 (m, 7H), 0.77 (m, 6H) .

* MS: (M+H)+ = 328.* MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 328.

Пример 24 (±)-ДО^^,Г5)-2-(1-Ацетамидо-3-етил)пентилгЗ^Ьк хидроксиимино)метил-пиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлоридEXAMPLE 24 (±) -DO (S), S (5) -2- (1-Acetamido-3-ethyl) pentyl N, N-hydroxyimino) methyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid hydrochloride

24А. трет-Бутилестер на (i)-(2R,3R.5R.l'S)-2-(l-aneTaMHno-3ети.тт)пентил-3-(М-хидроксиимино)метил-пиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-6eH3mi-2-(lацетамидо-3-етил)пентил-3-формил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (18 mg, 0.051 mmol), получен съгласно метода от Пример 2А, се подлага на взаимодействие с хидроксиламин хидрохлорид (7 mg, 0.11 mmol) в IN NaOH в метанол (3 mL) при 25°С в продължение на 1.5 часа. Реакционната смес се гаси с воден разтвор на амониев хлорид (3 mL) и вода (3 mL) и се поема в дихлорометан24A. (i) - (2R, 3R.5R.l'S) -2- (1-anethanol-3-ethyl) tert-butyl ester pentyl-3- (N-hydroxyimino) methyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester (±) - (2R, 3R, 5R, 1S) -1-6eH3mi-2- (acetamido-3-ethyl) pentyl-3-formyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid (18 mg, 0.051 mmol) prepared according to the method of Example 2A was reacted with hydroxylamine hydrochloride (7 mg, 0.11 mmol) in 1 N NaOH in methanol (3 mL) at 25 ° C for 1.5 hours. The reaction mixture was quenched with aqueous ammonium chloride (3 mL) and water (3 mL) and taken up in dichloromethane

159 (2 х 10 mL). Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 5% метанол в дихлорометан, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на масло (добив: 6 mg, 32%).159 (2 x 10 mL). The organic layer was washed with water and brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel using 5% methanol in dichloromethane to give the title compound as an oil (yield: 6 mg, 32%).

MS: (М+Н)+ = 370.MS: (M + H) + = 370.

24В. (+)-(2R,3R,5R, 1 'S)-2-( 1-Ацетамидо-3-етил)пентил-3-(]Чхидроксиимино)метил-пиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлорид24B. (+) - (2R, 3R, 5R, 1 'S) -2- (1-Acetamido-3-ethyl) pentyl-3 - (] chloroxyimino) methyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid hydrochloride

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1К, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R, l'S)-2-( 1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-(1Чхидроксиимино)метил-5-карбоксилна киселина на мястото на третбутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-2-(l-aijeTaMHno-3-eTwi)neHTWi-3(метоксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина.The title compound was prepared according to the method described in Example 1K using (±) - (2R, 3R, 5R, 1S) -2- (1-acetamido-3-ethyl) pentyl tert-butyl ester. 3- (1H-Hydroxyimino) methyl-5-carboxylic acid in place of (±) - (2R, 3R, 5R, rS) -2- (1-methylamino-3-ewi) neHTWi-3 (methoxymethyl) -pyrrolidine- 5-carboxylic acid.

Пример 25 (+)-(2R,3R,5R, 1 'S)-2-( 1 - Аттетамидо-3-етил)пентил-3(метоксиимино)метил-пиролидин-5-карбоксилна киселинаExample 25 (+) - (2R, 3R, 5R, 1'S) -2- (1-Attetamido-3-ethyl) pentyl-3 (methoxyimino) methyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid

160160

25А. (+)-(2И,ЗК,5И3Г8)-1-Бензил-2-(1-ацетамидотЗ-етил)пентил-3(метоксиимино)метил-пиролидин-5-карбоксилна киселина mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-6eH3№i-2-(lацетамидо-3-етил)пентил-3-циано-пиролидин-5-карбоксилна киселина (20 mg, 0.045 mmol), получен съгласно метода от Пример 17Е се подлага на взаимодействие със солна киселина (0.45 mmol) в етер (2 mL) и метанол (0.1 mL) при 0°С в продължение на 5 часа. Реакционната смес се неутрализира с воден разтвор на амониев хидроксид и се пречиства върху силикагел с 3% метанол в дихлорометан, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (добив: 5 mg, 26%).25A. (+) - (2I, 3R, 5I 3 R 8 ) -1-Benzyl-2- (1-acetamidot3-ethyl) pentyl-3 (methoxyimino) methyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid (p) - butyl ester - (-) - ( 2R, 3R, 5R, rS) -1-6eH3№i-2- (acetamido-3-ethyl) pentyl-3-cyano-pyrrolidine-5-carboxylic acid (20 mg, 0.045 mmol) obtained according to the method of Example 17E was reacted with hydrochloric acid (0.45 mmol) in ether (2 mL) and methanol (0.1 mL) at 0 ° C for 5 hours. The reaction mixture was neutralized with aqueous ammonium hydroxide solution and purified on silica gel with 3% methanol in dichloromethane to give the title compound as a white solid (yield: 5 mg, 26%).

MS: (М+Н)+ = 418.MS: (M + H) + = 418.

25В. (+)-(2R,3R,5R,rS)-2-(1-AneTaMHpo-3-eTHn)neHTELU-3(метоксиимино)метил-пиролидин-5-карбоксилна киселина.25B. (+) - (2R, 3R, 5R, rS) -2- (1-Aethanol-3-ethynyl) -HTELU-3 (methoxyimino) methyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid.

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1J, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2В,ЗК,5В,Г8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-(иминометоксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото наThe title compound was prepared according to the method described in Example 1J using (±) - (2B, 3K, 5B, 1R) -1-benzyl-2- (1-acetamido-3- tert-butyl ester ethyl) pentyl-3- (iminomethoxymethyl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid at the site of

161 mpem-бутил естер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-6eH3nn-2-(l-a4eTaMHflO-3етил)пентил-3-метоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 3.9 mg, 96%).(±) - (2), (2R, 3R, 5R, 1S) -1-6eH3nn-2- (1-methyl-pyrrol-3-ethyl) pentyl-3-methoxymethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid 161-methyl-butyl ester (yield: 3.9 mg , 96%).

ХН NMR (DMSO-d6) δ 7.52 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.22 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.40 (m, 1H), 1.26 (m, 3H), 1.13 (m, 3H), 0.78 (t, J=6.5Hz, 3H), 0.72(t, J=6.5Hz, 3H). X H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.61 (s, 3H). 3.22 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.40 (m, 1H), 1.26 (m, 3H), 1.13 (m, 3H), 0.78 (t, J = 6.5Hz, 3H), 0.72 (t, J = 6.5Hz, 3H).

MS: (M+H)+=328.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 328.

Пример 26 (+)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1 -Аттетамидо-3-метил)бутил-3(хилроксиаттетил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлоридExample 26 (+) - (2R, 3R, 5R, 1'S) -2- (1-Attetamido-3-methyl) butyl-3 (hydroxyethyl) ethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid hydrochloride

26А. третп-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,llS,lltRS)-1-mpemбутоксикарбонил-2-(1-аттетамидо-3-метил)бутил-3-(1.2-ДИХИдрокси)етил-пиролидин-5-карбоксилна киселина26A. tretp-butyl ester (+) - (2R, 3R , 5R, l l S, l lt RS) -1- mpembutoksikarbonil-2- (1-acetamide-3-methyl) butyl-3- (1,2-dihydroxy) ethyl pyrrolidine-5-carboxylic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 20А при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHiui-2-(l-aiieTaMHflo-3метил)бутил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина вместо mpem-бутилестер на (±)-(2S,3R,5R)-l-6eH3M-2-BHH№h3-(mpemбутилдиметилсилилоксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина.The title compound was prepared according to the method described in Example 20A using (±) - (2R, 3R, 5R, rS) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHiui-2- (1-methylphenyl-3methyl) tert-butyl ester. ) butyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid instead of (±) - (2S, 3R, 5R) -1-6eH3M-2-BHH №h3- (pembutyldimethylsilyloxymethyl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid .

162162

26В. шрет-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,llS)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-(хидроксиацетил)пиролидин-5-карбоксилна киселина трети-Бутил естер на (±)-(2R,3R,5R,rS,l'RS)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-(1,2-дихидрокси)етилпиролидин-5-карбоксилна киселин се подлага на взаимодействие с дибутилкалаен оксид в метанол съгласно метода на Kong в J. Carbohydrate Chem. 1993, 557. Реакционната смес се концентрира и остатъкът се разтваря отново в дихлорометан и подлага на взаимодействие с бром, както е описано в горния източник до получаване на съединението, посочено в заглавието.26C. shret-butyl ester (+) - (2R, 3R , 5R, l l S) -l-mpem- 6yTOKCHkarbonil-2- (1-acetamido-3-methyl) butyl-3- (hydroxyacetyl) pyrrolidine-5-carboxylic acid (±) - (2R, 3R, 5R, rS, 1RS) -1-methyl-6-yl-carbonyl-2- (1-acetamido-3-methyl) butyl-3- (1,2-dihydroxy) tert-butyl ester ) Ethylpyrrolidine-5-carboxylic acid is reacted with dibutyltin oxide in methanol according to the Kong method in J. Carbohydrate Chem. 1993, 557. The reaction mixture was concentrated and the residue redissolved in dichloromethane and reacted with bromine, as described in the above source, to afford the title compound.

26С. (+)-(2R,3R,5R,1 'S)-2-(1 -Ацетамидо-3-метил)бутил-3(хидроксиапетил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлорид26C. (+) - (2R, 3R, 5R, 1 'S) -2- (1-Acetamido-3-methyl) butyl-3 (hydroxyapetyl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid hydrochloride

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1К, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2К,ЗК,5К,Г8)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-3метил)бутил-3-хидроксиацетил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трети-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-2-(l163 ацетамидо-3-етил)пентил-3-(метоксиметил)-пиролидин-5карбоксилна киселина.The title compound was prepared according to the method described in Example 1K using (±) - (2K, 3K, 5K, G8) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido) tert-butyl ester. 3methyl) butyl-3-hydroxyacetyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid in place of (±) - (2R, 3R, 5R, 1S) -2- (l163 acetamido-3-ethyl) pentyl-3- (t-butyl ester) methoxymethyl) -pyrrolidine-5carboxylic acid.

Пример 27 (±)-(2S,3R,5R, 1 'S)-2-( 1 -Аттетамидо-3-метил)бутил-3-аминопиролидин-5-карбоксилна киселина дихидрохлоридExample 27 (±) - (2S, 3R, 5R, 1'S) -2- (1-acetamido-3-methyl) butyl-3-aminopyrrolidine-5-carboxylic acid dihydrochloride

27А. трет-Бутилестер на (±)-(2S,3R,5R,l'RS)-l-6eH3Hn-2-(lхидрокси-3-метил)бутил-3-бензилоксикарбониламино-пиролидин-5карбоксилна киселина27A. (±) - (2S, 3R, 5R, 1RS) -1-6eH3Hn-2- (1-hydroxy-3-methyl) butyl-3-benzyloxycarbonylamino-pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 9D, при използване на изобутилмагнезиев бромид на мястото на 3-пентилмагнезиев бромид.The title compound was prepared according to the method described in Example 9D using isobutylmagnesium bromide in place of 3-pentylmagnesium bromide.

27В. трет-Бутилестер на (±)-(2S,3R,5R,llS)-1-6eH3Hn-2-(l-aneTaMHflO3-метил)бутил-3-бензилоксикарбониламино-пиролидин-5карбоксилна киселина27B. tert-butyl ester (±) - (2S, 3R , 5R, l l S) -1-6eH3Hn-2- (l-aneTaMHflO3- methyl) butyl-3-benzyloxycarbonylamino-pyrrolidine-5-carboxylic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Примери 9Е-Н при използване на третбутилестер на (±)-(2В,ЗВ,5В,ГВ8)-1-бензил-2-(1-хидрокси-3-метил)бутил-З-бензилоксикарбониламино-пиролидин-5-карбоксилна киселина вместо трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'RS)-l-6eH3Hn2-(1-хидрокси-3-етил)пентил-3-бензилоксикарбонил амино164 пиролидин-5-карбоксилна киселина като изходно вещество за последователността от реакции в Пример 9Е.The title compound was prepared according to the method described in Examples 9E-H using (±) - (2B, 3B, 5B, HB8) -1-benzyl-2- (1-hydroxy-3-methyl tert-butyl ester) ) butyl-3-benzyloxycarbonylamino-pyrrolidine-5-carboxylic acid instead of (±) - (2R, 3R, 5R, 1RS) -1-6eH3Hn2- (1-hydroxy-3-ethyl) pentyl-3 tert-butyl ester -benzyloxycarbonyl amino 164 pyrrolidine-5-carboxylic acid as a starting material for the reaction sequence in Example 9E.

27С. (+)-(2S,3R,5R,TS )-2-(1 -Ацетамидо-3-метил)бутил-3-аминопиролидин-5-карбоксилна киселина дихидрохлорид27C. (+) - (2S, 3R, 5R, TS) -2- (1-Acetamido-3-methyl) butyl-3-aminopyrrolidine-5-carboxylic acid dihydrochloride

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1К, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2К,ЗК,5К,1'8)-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-аминопиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2И,ЗК^,Г8)-2(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-(метоксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина.The title compound was prepared according to the method described in Example 1K using (±) - (2K, 3K, 5K, 1'8) -2- (1-acetamido-3-methyl) tert-butyl ester butyl-3-aminopyrrolidine-5-carboxylic acid in place of (±) - (2I, 3R, 4R, 8) -2 (1-acetamido-3-ethyl) pentyl-3- (methoxymethyl) -pyrrolidine- 5-carboxylic acid.

*Н NMR (d6-DMSO) δ 8.64 (bs, Ш), 8.32 (bs, 1Н), 8.23 (bs, 1H), 8.18 (d, J=6Hz, 1 H), 4.79 (d, J=7Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.76 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 1.92 (m, 3H), 0.80-0.97 (m, 7H).1 H NMR (d 6 -DMSO) δ 8.64 (bs, 1H), 8.32 (bs, 1H), 8.23 (bs, 1H), 8.18 (d, J = 6Hz, 1 H), 4.79 (d, J = 7Hz , 1H), 4.42 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.76 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 1.92 (m. 3H), 0.80-0.97 (m, 7H).

MS (M+H)+ = 258.MS (M + H) &lt; + & gt ; = 258.

Пример_28 (+)-(2Е,ЗЕ,5И,Г8)-2-(1-Ацетамидо-3-метил)бутил-3-метоксикарбонил-пиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлоридExample 28 (+) - (2E, 3E, 5I, D8) -2- (1-Acetamido-3-methyl) butyl-3-methoxycarbonyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid hydrochloride

165165

28А. mpem-Бутил естер на (+)-(2R,3R,5R, 1 'S)-1 -mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-карбоксилпиролидин-5-карбоксилна киселина28A. (+) - (2R, 3R, 5R, 1 'S) -1-Pembutoxycarbonyl-2- (1-acetamido-3-methyl) butyl-3-carboxypyrrolidine-5-carboxylic acid butyl ester

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 2В, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHmi-2-(l-aijeTaMHflo-3метил)бутил-3-формил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-6eH3№i-2-(lацетамидо-3-етил)пентил-3-формил-пиролидин-5-карбоксилнаThe title compound was prepared according to the method described in Example 2B using (±) - (2R, 3R, 5R, rS) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHmi-2- (1-aiTaMHflo- 3methyl) butyl-3-formyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid in place of (±) - (2R, 3R, 5R, 1S) -1-6eH3№i-2- (acetamido-3-ethyl) tert-butyl ester) pentyl-3-formyl-pyrrolidine-5-carboxyl

киселина.acid.

28В. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,rS)-1-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-( 1 -аттетамидо-3-метил)бутил-3-метоксикарбонилпиролидин-5-карбоксилна киселина28B. (+) - (2R, 3R, 5R, rS) -1-phenyl-6H-carbonyl-2- (1-acetamido-3-methyl) butyl-3-methoxycarbonylpyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 2С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-aijeTaMHflo-3метил)бутил-3-карбоксил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3R,5R,l'S)-l-6eH3roi-2-(lацетамидо-3-етил)пентил-3-карбоксил-пиролидин-5-карбоксилна киселина.The title compound was prepared according to the method described in Example 2C using (±) - (2R, 3R, 5R, rS) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2- (1-aiTaMHflo- 3methyl) butyl-3-carboxy-pyrrolidine-5-carboxylic acid in place of (±) (2R, 3R, 5R, 1S) -1-6eH3roi-2- (acetamido-3-ethyl) pentyl-3 tert-butyl ester -carboxy-pyrrolidine-5-carboxylic acid.

166166

28С. (+)-(2Е,ЗЕ,5Е,Г8)-2-(1-Ацетамидо-3-метил)бутил-3метоксикарбонил-пиролидин-5-карбоксилна киселина хидрохлорид28C. (+) - (2E, 3E, 5E, D8) -2- (1-Acetamido-3-methyl) butyl-3methoxycarbonyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid hydrochloride

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 2Е, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHim-2-(l-aijeTaMHflO-3метил)бутил-3-метоксикарбонил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-2-(lацетамидо-3-етил)пентил-3-метоксикарбонил-пиролидин-5карбоксилна киселина.The title compound was prepared according to the method described in Example 2E using (±) - (2R, 3R, 5R, rS) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHim-2- (1-aiTaMHflO- tert -butyl ester). 3methyl) butyl-3-methoxycarbonyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid in place of (±) - (2R, 3R, 5R, 1S) -2- (acetamido-3-ethyl) pentyl-3-methoxycarbonyl- pyrrolidine-5carboxylic acid.

ХН NMR (DMSO-d6): δ 8.24, 8.08 (d, J=9Hz, IH), 4.44, 4.36 (m, IH), 4.25, 4.15 (m, IH), 3.98, 3.88 (m, IH), 3.65. 3.64 (s, 3H), 3.18, 3.10 (m, IH), 2.57, 2.20 (m, 2H), 1.87, 1.83 (s, 3H), 1.57 (m, 2H), 1.36 (m, IH), 0.88 (d, J=7.5Hz, 3H), 0.82 (d, J=7.5Hz, 3H). X H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.24, 8.08 (d, J = 9Hz, 1H), 4.44, 4.36 (m, 1H), 4.25, 4.15 (m, 1H), 3.98, 3.88 (m, 1H) , 3.65. 3.64 (s, 3H), 3.18, 3.10 (m, 1H), 2.57, 2.20 (m, 2H), 1.87, 1.83 (s, 3H), 1.57 (m, 2H), 1.36 (m, 1H), 0.88 ( d, J = 7.5 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 7.5 Hz, 3H).

MS: (M+H)+ = 301.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 301.

Пример 29 (+)-(2R,3R,5R,1 'S)-2-(1 -Аттетамидо-3-метил)бутил-3-(имидазол-2-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина дихидрохлоридExample 29 (+) - (2R, 3R, 5R, 1'S) -2- (1-Attetamido-3-methyl) butyl-3- (imidazol-2-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid dihydrochloride

\6Ί\ 6Ί

29Α. mpmz-Бутил естер на (±)-(2R,3R,5R.TS)-l-6eH3HH-2-(lаттетамидо-3-метил)бутил-3-(имидазол-2-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина29Α. (±) - (2R, 3R, 5R.TS) -1-6eH3HH-2- (lattetamido-3-methyl) butyl-3- (imidazol-2-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 15А, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2К,ЗК,5К,1'8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3формил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на третбутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-6eH3mi-2-(l-aijeTaMHflo-3етил)пентил-3-формил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 27.4 mg, 83.0 %).The title compound was prepared according to the method described in Example 15A using (±) - (2K, 3K, 5K, 1'8) -1-benzyl-2- (1-acetamido- tert -butyl ester). 3-methyl) butyl-3formyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid in the (±) - (2R, 3R, 5R, rS) -1-6eH3mi-2- (1-methylphenyl-3-ethyl) pentyl-3- tert-butyl ester site formyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 27.4 mg, 83.0%).

MS: (М+Н)+ = 455.MS: (M + H) + = 455.

29В. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,l'S)-2-(l-ai^eTaMHflO-3метил)бутил-3-(имидазол-2-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина29C. (+) - (2R, 3R, 5R, 1S) -2- (1-tert-N-fluoro-3methyl) butyl-3- (imidazol-2-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 15В, при използване на mpem-бу тил естер на (±)-(2В,ЗВ,5В,1'8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3(имидазол-2-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-6eH3iui-2-(l-aijeTaMHflo-3етил)пентил-3-(имидазол-2-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 19.1 mg, 95.5%).The title compound was prepared according to the method described in Example 15B using (±) - (2B, 3B, 5B, 1'8) -1-benzyl-2- (1- acetamido-3-methyl) butyl-3 (imidazol-2-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid at the site of (±) - (2R), 3R, 5R, 1S) -1-6eH3iui-2- (1-methylphenyl-3-ethyl) pentyl-3- (imidazol-2-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 19.1 mg, 95.5%).

MS: (М+Н)+ = 365.MS: (M + H) + = 365.

168168

29С. (2R,3R,5R,1'S)-2-(1 -Аттетамидо-3-метил)бутил-3-(имидазол-2ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина дихидрохлорид29C. (2R, 3R, 5R, 1'S) -2- (1-Attetamido-3-methyl) butyl-3- (imidazol-2yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid dihydrochloride

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 15В, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R, 1'8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3(имидазол-2-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутил естер на (±)-(2R,3R,5R, l’S)- 1-бензил-2-( 1-ацетамидо-Зетил)пентил-3-(имидазол-2-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина ХН NMR (DMSO-d6): δ 0.76 (d, J = 6.6 Hz, ЗН), 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.18 (t, 2H), 1.44 (m, IH), 1.71 (s, 3H), 2.43-2.47 (m, IH), 2.80 (m, IH), 3.83 (m, IH), 4.05 (m, IH), 4.28 (m, IH), 4.55 (t, IH), 7.65 (s, 2H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, IH).The title compound was prepared according to the method described in Example 15B using (±) - (2R, 3R, 5R, 1'8) -1-benzyl-2- (1-acetamido- tert -butyl ester). 3-methyl) butyl-3 (imidazol-2-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid in the place of (±) - (2R, 3R, 5R, 1S) -1-benzyl-2- (t-butyl) ester 1-acetamido-Zetyl) pentyl-3- (imidazol-2-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid X H NMR (DMSO-d 6 ): δ 0.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.82 (d , J = 6.6 Hz, 3H), 1.18 (t, 2H), 1.44 (m, 1H), 1.71 (s, 3H), 2.43-2.47 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.83 (m. 1H), 4.05 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.55 (t, 1H), 7.65 (s, 2H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H).

MS: (M+H)+ = 326.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 326.

Пример 30 (+)-(2К,ЗК,5К,Г8)-2-(1-Ацетамидо-3-метил)бутил-3-(имидазол-4-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина дихидрохлоридExample 30 (+) - (2K, 3K, 5K, G8) -2- (1-Acetamido-3-methyl) butyl-3- (imidazol-4-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid dihydrochloride

ЗОА. mpem-Бутил естер на (+)-(2R,3R,5R,rS)-1-mpemбутоксикарбонил-2-(1-апетамило-3-метил)бутил-3-карбоксилпирОлидин-5-карбоксилна киселинаZOO. (+) - (2R, 3R, 5R, rS) -1-Pembutoxycarbonyl-2- (1-apetamyl-3-methyl) butyl-3-carboxylic acid pyridine-5-carboxylic acid butyl ester

169169

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 2В, при използване на mpem-бутилестер на (±)-(1И,Зк,5К,Г8)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-3i ' метил)бутил-3-формил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, получен съгласно метода, описан в Пример 20J, на мястото на третбутилестер на (±)-(2К,ЗК,5И,Г8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-З-формил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 129.5 mg, >100 %).The title compound was prepared according to the method described in Example 2B using (±) - (lI, 3k, 5K, 1R) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido- mpem-butyl ester). 3i 'methyl) butyl-3-formyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid, prepared according to the method described in Example 20J, in place of (±) - (2K, 3K, 5I, D8) -1-benzyl-2 tert-butyl ester - (1-acetamido-3-ethyl) pentyl-3-formyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 129.5 mg,> 100%).

MS: (М+Н)+ = 443.MS: (M + H) + = 443.

ЗОВ. тргщ-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,rS)-l-6eH3mi-2-(lацетамидо-3-метил)бутил-3-диазоацетил-пиролидин-5-карбоксилна киселинаCall. (+) - (2R, 3R, 5R, rS) -1-6eH3mi-2- (acetamido-3-methyl) butyl-3-diazoacetyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метоДа, описан в Пример 12А, при използване на mpem-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-6eH3№i-2-(l-aijeTaMmio-3-Me™i)6yTiLJi-3карбоксил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на третбутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-6eH3Hn-2-(l-aneTaMmjo-3етил)пентил-3-карбоксил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 218.8 mg, 100%).The title compound was prepared according to the method described in Example 12A using (±) - (2R, 3R, 5R, rS) -1-6eH3№i-2- (1-aiTaMmio- 3-Me ™ i) 6YTiYI-3carboxy-pyrrolidine-5-carboxylic acid in the place of (±) - (2R, 3R, 5R, 1S) -1-6eH3Hn-2- (1-anetamino-3-ethyl) pentyl- 3-carboxy-pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 218.8 mg, 100%).

170170

MS: (M+H)+ = 458.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 458.

30C. mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3R;5R,1 '8)-1-бен.зил-2-(1 ацетамидо-3-метил)бутил-3-бромоацетил-пиролидин-5-карбокси.ттня киселина30C. (±) - (2) - (2R, 3R ; 5R, 1 '8) -1-benzyl-2- (1 acetamido-3-methyl) butyl-3-bromoacetyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid butyl ester

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 12В, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2К,ЗК,5К,1'8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3диазоацетил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2^3К,5К,1'8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3етил)пентил-3-диазоацетил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 107.2 mg, 45.5 %).The title compound was prepared according to the method described in Example 12B using (±) - (2K, 3K, 5K, 1'8) -1-benzyl-2- (1-acetamido- tert -butyl ester). 3-methyl) butyl-3-diazoacetyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid in place of (±) - (2 ^ 3K, 5K, 1'8) -1-benzyl-2- (1-acetamido-3-ethyl) tert-butyl ester) pentyl-3-diazoacetyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 107.2 mg, 45.5%).

ΪΙ NMR (CDC13): δ 0.90 (d, 6Н), 1.26 - 1.35 (m, ЗН), 1.42 (s, 9Н), 1.95 (s, ЗН), 2.25 (m, 2Н), 3.11 (m, IH), 3.54 (dd, IH), 3.69 (m, IH), 3.93 (dd, 2H), 4.11 (d, IH), 4.27 (m, IH), 4.35 (d, IH), 5.05 (br d, IH), 7.257.32 (m, 5H). ’ΪΙ NMR (CDCl 3 ): δ 0.90 (d, 6H), 1.26 - 1.35 (m, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.95 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 3.11 (m, 1H ), 3.54 (dd, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.93 (dd, 2H), 4.11 (d, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.35 (d, 1H), 5.05 (br d, 1H) ), 7.257.32 (m, 5H). '

MS: (M+H)+ = 509.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 509.

171171

30D. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,rS)-l-6eH3WT-2-(1ацетамидо-3-метил)бутил-3-(имидазол-4-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина30D. (+) - (2R, 3R, 5R, rS) -1-6eH3WT-2- (1-acetamido-3-methyl) butyl-3- (imidazol-4-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 12С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-6eH3mi-2-(l-aijeTaMHflO-3-MeTmi)6yTW]-3бромоацетил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-6eH3roi-2-(l-aijeTaMHao-3етил)пентил-3-бромоацетил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 32.3 mg, 60.4%).The title compound was prepared according to the method described in Example 12C using (±) - (2R, 3R, 5R, 1S) -1-6eH3mi-2- (1-methylphenyl) -3- (t-butyl ester) tert-butyl ester. MeTmi) 6yTW] -3bromoacetyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid in the place of (±) - (2R, 3R, 5R, rS) -1-6eH3roi-2- (1-aiTaMHao-3ethyl) pentyl-3 tert-butyl ester -bromoacetyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 32.3 mg, 60.4%).

MS: (М+Н)+ = 455.MS: (M + H) + = 455.

30Е. трет-Бутилестер на (+)-(2R;3R,5R,1'S)-2-(1-aiTeTaMwno-3метил)бутил-3-(имидазол-4-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина30E. (+) - (2R ; 3R, 5R, 1'S) -2- (1-tertylamino-3methyl) butyl-3- (imidazol-4-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1J, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2Е,ЗЕ,5Е,1'8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3(имидазол-4-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-6eH3№i-2-(l-aijeTaMHflo-3етил)пентил-3-метоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 23.9 mg, 96.2%).The title compound was prepared according to the method described in Example 1J using (±) - (2E, 3E, 5E, 1'8) -1-benzyl-2- (1-acetamido- tert -butyl ester). 3-methyl) butyl-3 (imidazol-4-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid in the (±) - (2R, 3R, 5R, 1S) -1-6eH3№i-2- tert-butyl ester site (1-methylphenyl-3-ethyl) pentyl-3-methoxymethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 23.9 mg, 96.2%).

*Н NMR (CDC13): δ 0.87 (d, ЗН), 0.89 (d, ЗН), 1.26 (m, 1Н), 1.41 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.59 (m, 1H), 1.93 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 3.30 (m,1 H NMR (CDCl 3 ): δ 0.87 (d, 3H), 0.89 (d, 3H), 1.26 (m, 1H), 1.41 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.59 (m, 1H) , 1.93 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 3.30 (m,

1H), 3.54 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 6.11 (br d, 1H), 6.89 (s,1H), 3.54 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 6.11 (br d, 1H), 6.89 (s,

1H), 7.63 (s, 1H).1H), 7.63 (s, 1H).

172172

MS: (M+H)+ = 365.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 365.

30F. (±)-(2Я,ЗК?5К?Г8)-2-(1-Ацетамидо-3-метил)бутил-3-(имидазол© 4-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина дихидрохлорид30F. (±) - (2H, 3R ? 5R ? R ) -2- (1-Acetamido-3-methyl) butyl-3- (imidazol © 4-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid dihydrochloride

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1К, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2К,ЗК,5К,1'8)-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-(имидазол-4-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R, 1'8)-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-(метоксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, давайки съединението, посочено в заглавието под формата на твърдо вещество (добив: 24.4mg, 100%).The title compound was prepared according to the method described in Example 1K using (±) - (2K, 3K, 5K, 1'8) -2- (1-acetamido-3-methyl) tert-butyl ester butyl-3- (imidazol-4-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid in place of (±) - (2R, 3R, 5R, 1'8) -2- (1-acetamido-3-ethyl tert-butyl ester) ) pentyl-3- (methoxymethyl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, affording the title compound as a solid (yield: 24.4mg, 100%).

Ή NMR (DMSO-d6): δ 0.76 (d, J=3.6 Hz, ЗН), 0.88 (d, J=3.6 Hz, • 3H), 1.22 (m, 1H), 1.28 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.79 (s, 3H), 2.32 (dt, 1H),Ή NMR (DMSO-d 6 ): δ 0.76 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 3.6 Hz, • 3H), 1.22 (m, 1H), 1.28 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.79 (s, 3H), 2.32 (dt, 1H),

2.71 (dt, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.51 (t, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.67 (br s, 1H), 14.51 (br s, 1H).2.71 (dt, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.51 (t, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.23 (d, J = 5.1 Hz) , 1H), 9.10 (s, 1H), 9.67 (br s, 1H), 14.51 (br s, 1H).

MS: (M+H)+ = 309.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 309.

Пример 31 (±)-(2К,ЗЯ,51^1'8)-2г(1=Аце1^мидо;32ме1млфбутш1^3Дтиазол-4-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина дихидрохлоридEXAMPLE 31 (±) - (2K, 3H, 5R, 1S) -2g (1 = Acetylido; 32methylbutylsulfonyl-4-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid dihydrochloride

173173

31А. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,1'S)-1-mp^mбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-(тиазол-4-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-бромоацетилпиролидин-5-карбоксилна киселина (36.5 mg, 0.07 mmol) се подлага на взаимодействие с тиоформамид (21.4 mg, 0.35 mmol) в етанол (5 mL) при кипене в продължение на 4 часа. Реакционната смес се концентрира във вакуум. Остатъкът се третира с 5 mL воден разтвор на NaHCO3 и се екстрахира с дихлорометан (4x5 mL). Органичните слоеве се измиват със солна луга, изсушават се над Na2SO4, филтруват се и се концентрират във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на етилацетат, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (добив: 23.8 mg, 70.4%).31A. (+) - (2R, 3R, 5R, 1'S) -1-methyl-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-3-methyl) butyl-3- (thiazol-4-yl) pyrrolidin-5-tert-butyl ester (±) - (2R, 3R, 5R, 1S) -1-Pembutoxycarbonyl-2- (1-acetamido-3-methyl) butyl-3-bromoacetylpyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester carboxylic acid (36.5 mg, 0.07 mmol) was reacted with thioformamide (21.4 mg, 0.35 mmol) in ethanol (5 mL) at reflux for 4 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was treated with 5 mL of aqueous NaHCO 3 solution and extracted with dichloromethane (4x5 mL). The organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel using ethyl acetate to give the title compound as a white solid (yield: 23.8 mg, 70.4%).

MS: (М+Н)+ = 482.MS: (M + H) + = 482.

/^N/ ^ N

HCIHCI

174174

B. (+)-(2R,3R,5R,1fS)-2-(1 -Аттетамидо-3-метил)бутил-3-(тиазол-4ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина дихидрохлоридB. (+) - (2R, 3R, 5R, 1 f S) -2- (1-acetamido-3-methyl) butyl-3- (thiazol-4yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid dihydrochloride

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1К, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2К,ЗК,5К,Г8)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-3метил)бутил-3-(тиазол-4-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-2-(l-aneTaMHflo-3етил)пентил-3-метоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 18.5 mg, 100%).The title compound was prepared according to the method described in Example 1K using (±) - (2K, 3K, 5K, G8) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido) tert-butyl ester. 3methyl) butyl-3- (thiazol-4-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid in the place of (±) - (2R, 3R, 5R, 1S) -2- (1-anethanyl-3-ethyl) tert-butyl ester pentyl-3-methoxymethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 18.5 mg, 100%).

ХН NMR (DMSO-d6): δ 0.62 (d, J = 4.2 Hz, ЗН), 0.72 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 1.05 (m, IH), 1.12 (m, IH), 1.30 (m, IH), 1.72 (s, 3H), 2.14 (dt, IH), 2.59 (dt, IH), 3.69 (m, 1 H), 3.92 (br m, 1 H), 4.21 (m, 1 H), 4.38 (br m, 1 H), 7.46 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 9.04 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 9.39 (br s, 1 H), 9.48 (br s, IH). X H NMR (DMSO-d 6 ): δ 0.62 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 0.72 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 1.05 (m, 1H), 1.12 (m, 1H), 1.30 (m, 1H), 1.72 (s, 3H), 2.14 (dt, 1H), 2.59 (dt, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.92 (br m, 1H), 4.21 (m, 1H) ), 4.38 (br m, 1 H), 7.46 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 9.04 (d, J = 1.2 Hz, 1 H). 9.39 (br s, 1H), 9.48 (br s, 1H).

MS: (M+H)+ = 326.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 326.

Пример 32Example 32

32A. трет-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-mpem бутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо-3-метил)бутил-3-карбамоил трет-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-карбоксил-пиролидин-5175 карбоксилна киселина (0.258 g , 0.584 mmol) се подлага на взаимодействие с изобутилхлороформат (80 mg, 0.84 mmol) и Nметилморфолин (59 mg, 0.584 mmol) в THF (10 mL) при 0°С в продължение на 0.25 часа. Прибавя се воден разтвор на амониев хидроксид (.39 mL) и реакционната смес се разбърква 0.5 часа при 0°С. Реакционната смес се разрежда с етилацетат. Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 100% етилацетат до 5 % метанол-етилацетат, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на стъклообразно твърдо вещество (добив: 182 mg, 70.7 %).32A. (±) - (2R, 3R, 5R, rS) -1-phenyl butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-3-methyl) butyl-3-carbamoyl tert-butyl ester of (±) - (2R, 3R, 5R, 1S) -1-MPem-6YTOCHcarbonyl-2- (1-acetamido-3-methyl) butyl-3-carboxy-pyrrolidine-5175 carboxylic acid (0.258 g, 0.584 mmol) was reacted with isobutyl chloroformate (80 mg, 0.84 mmol) and Nmethylmorpholine (59 mg, 0.584 mmol) in THF (10 mL) at 0 ° C for 0.25 hours. An aqueous solution of ammonium hydroxide (.39 mL) was added and the reaction mixture was stirred for 0.5 hours at 0 ° C. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel using 100% ethyl acetate to 5% methanol-ethyl acetate to give the title compound as a glassy solid (yield: 182 mg, 70.7%).

!Н NMR (CD3OD) δ 4.70 (m, 1Н), 4.36 (q, J=3 Hz, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.87( q от t, J=9 и 3 Hz, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.36 (m, 1H) 1.94 (d, 3H), 1.63 (m, 1H), 1.41-1.53 (m, 18H), 1.3 (m, 2H), 0.9-0.18 (m, 6H) ! H NMR (CD 3 OD) δ 4.70 (m, 1H), 4.36 (q, J = 3 Hz, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.87 (q from t, J = 9 and 3 Hz, 1H). 2.52 (m, 1H), 2.36 (m, 1H) 1.94 (d, 3H), 1.63 (m, 1H), 1.41-1.53 (m, 18H), 1.3 (m, 2H), 0.9-0.18 (m, 6H) )

MS: (M+H)+ = 442.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 442.

32B. mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-m/?emбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-тиокарбамоилпиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-карбамоилпиролидин-5-карбоксилна киселина (70 mg, 0.159 mmol) се подлага на взаимодействие с P2S10 (8.5 mg, 0.019 mmol) в 4 mL тетрахидрофуран и 1 mL метиленхлорид при стайна температура.32B. (±) - (2R, 3R, 5R, 1S) -1m-N-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-3-methyl) butyl-3-thiocarbamoylpyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester (±) ) - (2R, 3R, 5R, 1S) -1-Pembutoxycarbonyl-2- (1-acetamido-3-methyl) butyl-3-carbamoylpyrrolidine-5-carboxylic acid (70 mg, 0.159 mmol) was reacted with P 2 S 10 (8.5 mg, 0.019 mmol) in 4 mL of tetrahydrofuran and 1 mL of methylene chloride at room temperature.

176176

След 1.25 часа се добавят 9.6 mg P2S10. Изходното вещество се изразходва за 2 часа. Сместа се разрежда с етилацетат, измива се с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира. Тънкослойният хроматографски анализ показва две петна, а масспектърът показва, че това е смес от моно-тио и ди-тио съединения. Веществото се използва в следващата реакция без допълнително пречистване.After 1.25 hours, 9.6 mg of P 2 S 10 was added. The starting material is consumed in 2 hours. The mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated. Thin layer chromatographic analysis showed two spots, and the mass spectrum indicated that it was a mixture of mono-thio and dithio compounds. The substance is used in the next reaction without further purification.

MS: (М+Н)+ = 458, 474.MS: (M + H) + = 458.474.

»tBu»TBu

32С. трет-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-1-mpgmбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-(тиазол-2-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутил естер на (±)-(2R,3R,5R, l'S)- 1-трет-32C. (±) - (2R, 3R, 5R, 1S) -1-methylbutoxycarbonyl-2- (1-acetamido-3-methyl) butyl-3- (thiazol-2-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester (±) - (2R, 3R, 5R, 1'S) tert-Butyl ester - 1-tert-

бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-тиокарбамоилпиролидин-5-карбоксилна киселина (73 mg, 0.16 mmol) се подлага на взаимодействие с хлороацеталдехид (50% във вода) (0.02 mL, 0.16 mmol) в 5 mL ацетон при 75°С. Прибавят се магнезиев сулфат (0.9 g) и още хлороацеталдехид на интервали през следващите 5 часа, когато става и пълното превръщане на изходното вещество. Реакционната смес се разрежда с етилацетат, измива се с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 100% етилацетат, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на стъклообразно твърдо вещество (добив: 12.6 mg, 16.3%).butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-3-methyl) butyl-3-thiocarbamoylpyrrolidine-5-carboxylic acid (73 mg, 0.16 mmol) was reacted with chloroacetaldehyde (50% in water) (0.02 mL, 0.16 mmol) in 5 mL of acetone at 75 ° C. Magnesium sulfate (0.9 g) and more chloroacetaldehyde were added at intervals over the next 5 hours, when complete conversion of the starting material took place. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel using 100% ethyl acetate to give the title compound as a glassy solid (yield: 12.6 mg, 16.3%).

177 JH NMR (CDC13) δ 7.69 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.37 (s, 9H), 1.27 (m, 3H), 0.95 (m, 6H).177 J H NMR (CDCl 3 ) δ 7.69 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 2.7 (m, 1H) , 2.5 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.37 (s, 9H), 1.27 (m, 3H), 0.95 (m, 6H).

MS: (M+H)+ = 482.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 482.

32D. (±)-(2R,3R?5R,rS)-l-mpem-ByTOKCHKap6oHHn-2-(l-an;eTaM^o-3метил)бутил-3-(тиазол-2-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина дихидрохлорид32D. (±) - (2R, 3R ? 5R, rS) -1-phenyl-BTOCHCHAPAPOHHn-2- (1-an; ether-3-methyl) butyl-3- (thiazol-2-yl) -pyrrolidine-5-carboxyl acid dihydrochloride

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1К, при използване на трети-бутил естер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHmi-2-(l-aiieTaMHflO-3метил)бутил-3-(тиазол-2-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-2-(l-aueTaMHflO-3етил)пентил-3-метоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 10.1 mg, 82%).The title compound was prepared according to the method described in Example 1K using (±) - (2R, 3R, 5R, rS) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHmi-2- (1-aiTeMHflO tert-butyl ester) -3methyl) butyl-3- (thiazol-2-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid in the place of (±) - (2R, 3R, 5R, 1S) -2- (1-methylamino) -3-ethyl tert-butyl ester pentyl-3-methoxymethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 10.1 mg, 82%).

Ή NMR (DMSO-d6) δ 8.1 (d, J=10Hz, 1H), 7.79 (d, J=4Hz, 1H), 7.69 (d=4 Hz, 1H), 4.49 (t, J=7.5, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.14 (t, J=9Hz, 1H), 4.01 (q, J=10Hz, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.47 (m, 1H), 1.25 (m, 2H), 0.83 (d, J=6.2Hz, 3H), 0.75 (d, J=6.2Hz, 3H)Ή NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.1 (d, J = 10Hz, 1H), 7.79 (d, J = 4Hz, 1H), 7.69 (d = 4 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 7.5, 1H) ), 4.22 (m, 1H), 4.14 (t, J = 9Hz, 1H), 4.01 (q, J = 10Hz, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.78 (s, 3H) ), 1.47 (m, 1H), 1.25 (m, 2H), 0.83 (d, J = 6.2Hz, 3H), 0.75 (d, J = 6.2Hz, 3H)

MS: (M-H)’= 324, (2M-1)’= 649, (M+35)’= 360 (±)-(2К,38,5К,1'8)-2-(1-Ацетамидо-3-метил)бутил-3-(цш>2-хлоро-вин1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина сол на трифлуороопетната киселинаMS: (MH) '= 324, (2M-1)' = 649, (M + 35) '= 360 (±) - (2K, 38.5K, 1'8) -2- (1-Acetamido-3 -methyl) butyl-3- (µm> 2-chloro-vin1-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid trifluoro-acid acid salt

178178

ЗЗА. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,rS)-1-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо/%метил)бутил-3-(цие-2-хлоро-вин1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина и трет-бутилестер на (+)(2R.3S.5R,1'S)-1 -mpem-бутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо-3метил)бутил-3-(трднс-2-хлоро-вин-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселинаZZA. (+) - (2R, 3S, 5R, rS) -1-piperbutoxycarbonyl-2- (1-acetamido /% methyl) butyl-3- (cie-2-chloro-vin1-yl) -pyrrolidine tert-butyl ester- 5-Carboxylic acid and (+) (2R.3S.5R, 1'S) -1-pem-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-3methyl) butyl-3- (tert-2-chloro-vin- 1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 20К, при използване на (хлорометил)трифенилфосфониев хлорид на мястото на метилтрифенилфосфониев бромид. Новото петно с по-високо Rf=0.73 (етилацетат) е идентифицирано като цис-изомера (добив: 38.4 mg, 40 %), а петното с по-ниско Rf=0.57 (етилацетат) - като трлнс-изомера (добив: 42 mg, 43 %).The title compound was prepared according to the method described in Example 20K using (chloromethyl) triphenylphosphonium chloride in place of methyltriphenylphosphonium bromide. The new spot with a higher Rf = 0.73 (ethyl acetate) was identified as the cis-isomer (yield: 38.4 mg, 40%) and the spot with a lower Rf = 0.57 (ethyl acetate) as the tris-isomer (yield: 42 mg , 43%).

цмс-изомер !Н NMR (CDC13): δ 7.44 (br, 1 Η), 6.13 (d, J=7.5Hz, 1H), 5.32 (dd, J=9Hz, J=7.5Hz, 1H), 4.31-4.16 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.30-1.07 (m, 2H), 0.82 (m, 6H)sms isomer ! H NMR (CDC1 3): δ 7.44 (br, 1 Η), 6.13 (d, J = 7.5Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 9Hz, J = 7.5Hz, 1H), 4.31-4.16 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.45 (s, 9H ), 1.30-1.07 (m, 2H), 0.82 (m, 6H)

MS: (M+H)+ = 459;MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 459;

транс-изомер XH NMR (CDC13): δ 6.12-5.90 (m, 2H), 4.30-4.07 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 2.62-2.37 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.69 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.26 (m, 2H), 0.91 (m, 6H).trans isomer X H NMR (CDCl 3 ): δ 6.12-5.90 (m, 2H), 4.30-4.07 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 2.62-2.37 (m, 2H), 1.98 (s. 3H), 1.69 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.26 (m, 2H), 0.91 (m, 6H).

MS: (M+H)+ = 459.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 459.

ЗЗВ. (±)-(2R,3S,5R, l'S.)-2-( 1-ацетамидо-3,-метил)бутил-3-(дис-2-хлоровин-1-ил)пиролидин-5-карбоксштна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rS)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-(цис-2-хлоро-вин1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (10 mg, 0.022 mmol) се подлага на взаимодействие с трифлуорооцетна киселина (1.8 mL) в дихлорометан (0.4 mL) при стайна температура в продължение на 7 часа. Реакционната смес се концентрира във вакуум. Остатъкът се изсушава в дълбок вакуум, давайки съединението, посочено в заглавието.PZV. (±) - (2R, 3S, 5R, 1S) -2- (1-acetamido-3, -methyl) butyl-3- (dis-2-chloro-1-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid, salt of (±) - (2R, 3S, 5R, rS) -1-methyl-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-3-methyl) butyl-3- (cis-2-chloro-vin1-yl) trifluoroacetic acid ) -Pyrrolidine-5-carboxylic acid (10 mg, 0.022 mmol) was reacted with trifluoroacetic acid (1.8 mL) in dichloromethane (0.4 mL) at room temperature for 7 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was dried in deep vacuum to give the title compound.

'll NMR (DMSO-d6): δ 8.015 (d, J=7.63Hz, IH), 6.42 (d, J=7.02Hz, IH), 5.89 (dd, J=7.02Hz, J=8.7Hz, IH), 4.42 (m, IH), 4.17 (m, IH), 3.59 (m, IH), 3.31 (m, IH), 2.47 (m, IH), 1.88 (s, 3H), 1.84 (m, IH), 1.58 (m, IH), 1.39 (m, IH), 1.29 (m, 2H), 0.885 (d, J=6.71Hz, 3H), 0.83 (d, J=6*41, 3H).1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.015 (d, J = 7.63Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.02Hz, 1H), 5.89 (dd, J = 7.02Hz, J = 8.7Hz, 1H ), 4.42 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.84 (m, 1H) , 1.58 (m, 1H), 1.39 (m, 1H), 1.29 (m, 2H), 0.885 (d, J = 6.71Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6 * 41, 3H).

MS: (M+H)+ = 303.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 303.

Пример 34 (±)-(2R,3S,5R,rS)-2-(1-an,eTaMHflO-3-MeTHn)6yT^-3-(/npaHc-2^opoвин-1-ил)пиролилин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселинаExample 34 (±) - (2R, 3S, 5R, rS) -2- (1-an, eTaMHflO-3-Methyl) 6yT ^ -3 - ((npaHc-2H-opin-1-yl) pyrrolin-5- carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

180180

34В. (±)-(2R,3S,5R,1 'S)-2-(1 -аттетамипо-3-метил)бутил-3-(трйнс-2хлоро-винил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооттетната киселина34B. (±) - (2R, 3S, 5R, 1 'S) -2- (1-acetamipho-3-methyl) butyl-3- (trins-2-chloro-vinyl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример ЗЗВ, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-aneTaMMiio-3метил)бутил-3-(транс-2-хлоро-вин-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-(цис-2хлоро-вин- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина.The title compound was prepared according to the method described in Example 3B3 using (±) - (2R, 3S, 5R, rS) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2- (1-anetamylamino-tert-butyl ester). 3methyl) butyl-3- (trans-2-chloro-vin-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid in place of (±) - (2R, 3S, 5R, 1S) -1-tert-butoxycarbonyl tert-butyl ester -2- (1-acetamido-3-methyl) butyl-3- (cis-2-chloro-vin-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid.

]Η NMR (DMSO-d6): δ 8.04 (d, J=7.93Hz, Ш), 6.355 (d, J= 13.1 Hz, IH), 5.93 (dd, J=13.1 Hz, J=9.32 Hz, IH), 4.33 (m, IH), 4.19 (m, IH), 2.95 (m, IH), 2.40 (m, IH), 1.94 (m, IH), 1.88 (s, 3H), 1.58 (m, IH), 1.39 (m, IH), 1.29 (m, IH), 0.89 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.825 (d, J=6.7 Hz, 3H). ] Η NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.04 (d, J = 7.93Hz, 1H), 6.355 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 5.93 (dd, J = 13.1 Hz, J = 9.32 Hz, 1H ), 4.33 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.58 (m, 1H) , 1.39 (m, 1H), 1.29 (m, 1H), 0.89 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.825 (d, J = 6.7 Hz, 3H).

MS: (M+H)+ = 303MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 303

Пример 35 (+)-(2К,38,5К,Г8)-2-(1-апетамидо-3-метил)бутил-3-(цмс-пропен-1ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселинаExample 35 (+) - (2K, 38,5K, D8) -2- (1-Apetamido-3-methyl) butyl-3- (cms-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

181181

35А. mpem-Бутил естер на (±)-(2R,3R,5R,TS)-1-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо-3-метил)бутил-3-(цмс-пропен-1 ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина35A. (±) - (2R, 3R, 5R, TS) -1-methylbutoxycarbonyl-2- (1-acetamido-3-methyl) butyl-3- (cms-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-butyl ester -carboxylic acid

Към суспензия от етилтрифенилфосфониев бромид (479 mg, 1.29 mmol) в 3 mL безводен толуен на капки при стайна температура се прибавя калиев mpem-бутоксид (1.0 М разтвор в THF, 0.94 mmol). След разбъркване в продължение на 2.5 часа се прибавя третбутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHM-2-(lацетамидо-3-метил)бутил-3-формил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (90 mg, 0.211 mmol) в 5 mL толуен и се разбърква в продължение на 1 час. Реакционната смес се гаси с наситен воден разтвор на амониев хлорид и се разрежда с етилацетат. Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 50% етилацетат/хексани, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на масло (добив: 70.6 mg, 76%).To a suspension of ethyltriphenylphosphonium bromide (479 mg, 1.29 mmol) in 3 mL of anhydrous toluene was added dropwise at room temperature potassium mpem-butoxide (1.0 M solution in THF, 0.94 mmol). After stirring for 2.5 hours, tert -butyl ester of (±) - (2R, 3R, 5R, rS) -1-methyl-6-cyano-methyl-2- (acetamido-3-methyl) butyl-3-formyl-pyrrolidine-5- is added carboxylic acid (90 mg, 0.211 mmol) in 5 mL of toluene and stirred for 1 hour. The reaction mixture was quenched with saturated aqueous ammonium chloride solution and diluted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel using 50% ethyl acetate / hexanes to give the title compound as an oil. (yield: 70.6 mg, 76%).

MS: (М+Н)+ = 439.MS: (M + H) + = 439.

35В. (±)-(2R,3S,5R,rS)-2-(l-aneTaMHflo-3-MeTnn)6yTWT-3-(^uc-nponeH1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина35B. (±) - (2R, 3S, 5R, rS) -2- (1-anecylaminoflo-3-methyl) 6yTWT-3- (4-cyclopropyl-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

182182

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример ЗЗВ, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHmi-2-(l-aijeTaMHflo-3метил)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-(цмс-2хлоро-винил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина.The title compound was prepared according to the method described in Example 3B3 using (±) - (2R, 3S, 5R, rS) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHmi-2- (1-aiTaMHflo- tert -butyl ester). 3methyl) butyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid in place of (±) - (2R, 3S, 5R, 1S) -1-tert-butoxycarbonyl-2- ( 1-acetamido-3-methyl) butyl-3- (cm-2-chloro-vinyl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid.

ХН NMR (DMSO-d6): δ 8.04 (d, J=7.5Hz, Ш), 5.51 (m, IH), 5.26 (m, IH), 4.32 (m, IH), 4.18 (m, IH), 3.45 (m, IH), 3.18 (m, IH), 2.39 (m, IH), 1.88 (s, 3H), 1.73 (m, IH), 1.63 (dd, 3H), 1.58 (m, IH), 1.38 (m, IH), 1.28 (m, IH), 0.88 (d, J=6Hz, 3H), 0.81 (dd, J=6Hz, 3H). X H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.51 (m, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.18 (m, 1H) , 3.45 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.73 (m, 1H), 1.63 (dd, 3H), 1.58 (m, 1H). 1.38 (m, 1H), 1.28 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6Hz, 3H), 0.81 (dd, J = 6Hz, 3H).

MS: (M+H)+ = 283.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 283.

Пример 36 (+)-(2В,38,5К,1'8)-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-(2,2-диметил-вин1 -ил)-пиролипин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооттетната киселинаExample 36 (+) - (2B, 38,5K, 1'8) -2- (1-acetamido-3-methyl) butyl-3- (2,2-dimethyl-vin1-yl) -pyrrolipine-5-carboxyl acid, a salt of trifluoroacetic acid

36А. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,rS)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-(2,2-диметил-вин1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина36A. (+) - (2R, 3S, 5R, rS) -1-piperbutoxycarbonyl-2- (1-acetamido-3-methyl) butyl-3- (2,2-dimethyl-vin1-yl) -pyrrolidine tert-butyl ester -5-carboxylic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 20К, при използване на изопропилтрифенилфосфониев йодид на мястото на метилтрифенилфосфониев бромид (добив: 22.6 mg, 33 %).The title compound was prepared according to the method described in Example 20K using isopropyltriphenylphosphonium iodide in place of methyltriphenylphosphonium bromide (yield: 22.6 mg, 33%).

183 ]H NMR (CDC13): δ 7.77 (d, 1Η), 5.06 (d, J=10Hz, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.65 (m, 1 H), 1.47 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.30-1.00 (m, 3H), 0.93 (d, J=6Hz, 3H), 0.88 (d, J=6Hz, 3H). 183] H NMR (CDC1 3): δ 7.77 (d, 1Η ), 5.06 (d, J = 10Hz, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.30 -1.00 (m, 3H), 0.93 (d, J = 6Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6Hz, 3H).

MS: (M+H)+ = 453.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 453.

36B. (+)-(2ИД8,5К,Г8)-2-('1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-(2.2-диметилвин-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооттетната киселина36B. (+) - (2ID8,5K, D8) -2- ('1-acetamido-3-methyl) butyl-3- (2.2-dimethylvin-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример ЗЗВ, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,lS)-mpem-6yTOKCHKap6omui-2-(l-aijeTaMHflo-3метил)бутил-3-(2,2-диметил-вин-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер (±)-(2R,3S,5R,l'S)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-(цис-2-хлоро-вин1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина.The title compound was prepared according to the method described in Example 3B3 using (±) - (2R, 3S, 5R, 1S) -mpem-6yTOKCHKap6omui-2- (1-methylphenyl-3methyl) tert-butyl ester) butyl-3- (2,2-dimethyl-vin-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid in place of tert-butyl ester (±) - (2R, 3S, 5R, 1'S) -1-methylbutoxycarbonyl-2- (1-acetamido-3-methyl) butyl-3- (cis-2-chloro-vinyl-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid.

!Н NMR (DMSO-d6): δ 8.01 (d, J=7.5Hz, 1H), 4.99 (d, J=10Hz, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.57 (m, 1H), 1.39-1.20 (m, 3H), 0.88 (d, J=6Hz, 3H), 0.81 (d, J=6Hz, 3H). ! H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.01 (d, J = 7.5Hz, 1H), 4.99 (d, J = 10Hz, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.40 (m , 1H), 3.06 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.57 (m, 1H), 1.39-1.20 ( m, 3H), 0.88 (d, J = 6Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6Hz, 3H).

MS: (M+H)+ = 297.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 297.

Пример 37Example 37

184 (+)-(2R,3S,5R, 1 'S)-2-( 1 -апетамидо-3-метил)бутил-3-(2.2-дифлуоровин-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооттетната киселина184 (+) - (2R, 3S, 5R, 1 'S) -2- (1-Aptamido-3-methyl) butyl-3- (2.2-difluoro-1-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid, salt of trifluoroacetic acid

37А. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,rS)-l-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо-3-метил)бутил-3-(2,2-дифлуоровин-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина н-Бутиллитий (1.6М разтвор в хексани, 0.61 mL, 0.97 mmol) се прибавя при -78°С към диизопропиламин (136 μι, 0.97 mmol) в 4 mL THF и се разбърква в продължение на 30 минути. Прибавя се диетилдифлуорометилфосфонат (182 mg, 0.97 mmol). След разбъркване при -78°С в продължение на 2 часа безцветният разтвор се променя бавно в жълт. Прибавя се трет-бутилестер на (±)(2R,3R,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHM-2-(l-aneTaMHflO-3метил)бутил-3-формил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (59 mg, 0.138 mmol) в 3 mL THF, разбърква се 30 минути при -78°С, след което се затопля до стайна температура. След това сместа се загрява при кипене в продължение на 1.5 часа и се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Реакционната смес се гаси с наситен воден разтвор на амониев хлорид и се разрежда с етилацетат. Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 50% етилацетат/хексани, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бледожълто масло (23.4 mg, 37%).37A. (+) - (2R, 3S, 5R, rS) -1-methylbutoxycarbonyl-2- (1-acetamido-3-methyl) butyl-3- (2,2-difluoro-1-yl) -pyrrolidine tert-butyl ester -5-Carboxylic acid n-Butyllithium (1.6M solution in hexanes, 0.61 mL, 0.97 mmol) was added at -78 ° C to diisopropylamine (136 μι, 0.97 mmol) in 4 mL THF and stirred for 30 minutes. Diethyldifluoromethylphosphonate (182 mg, 0.97 mmol) was added. After stirring at -78 ° C for 2 hours, the colorless solution slowly changed to yellow. (±) (2R, 3R, 5R, rS) -1-methyl-6-yl-trifluoromethyl-2-formyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester (59 mg, 0.138 mmol) in 3 mL THF, stirred for 30 minutes at -78 ° C, then warmed to room temperature. The mixture was then refluxed for 1.5 hours and stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was quenched with saturated aqueous ammonium chloride solution and diluted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel using 50% ethyl acetate / hexanes to give the title compound as a pale yellow oil (23.4 mg, 37%).

185 JH NMR (CDC13): δ 7.44 (d, 1Η), 5.92 (ddd, 1H), 4.30-4.00 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.45-1.00 (m, 4H), 0.91 (m, 6H).185 J H NMR (CDC1 3): δ 7.44 (d, 1Η ), 5.92 (ddd, 1H), 4.30-4.00 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.45 (m , 1H), 2.00 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.45-1.00 (m, 4H), 0.91 (m, 6H).

MS: (M+H)+ = 461.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 461.

37B. (±)-(2В,35,5^Г5)-2-(1-Ацетамидо-3-метил)бутил-3-(2,2дифлуоро-вин-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина37B. (±) - (2B, 3S, 5S, 5S, 5) -2- (1-Acetamido-3-methyl) butyl-3- (2,2difluoro-vin-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, salt of trifluoroacetic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример ЗЗВ, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHKap6oH^-2-(l-aHeTaMHflo-3метил)бутил-3-(2,2-дифлуоро-вин-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-(цис-2хлоро-вин- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина.The title compound was prepared according to the method described in Example 3B3 using (±) - (2R, 3S, 5R, rS) -1-mpem-6yTOKCHKap6oH ^ -2- (1-aHeTaMHflo tert-butyl ester) -3methyl) butyl-3- (2,2-difluoro-vin-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid in the place of (±) - (2R, 3S, 5R, 1S) -1-tert-butyl ester butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-3-methyl) butyl-3- (cis-2chloro-vin-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid.

!Н NMR (DMSO-d6): δ 8.04 (d, J=7.5Hz, Ш), 4.59 (ddd, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.58 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.31 (m, 1H), 1.22 (m, 1H), 0.89 (d, J=7.5Hz, 3H), 0.83 (d, J=7.5Hz, 3H). ! H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.59 (ddd, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.48 (m, 1H). 3.39 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.58 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.31 (m, 1H), 1.22 (m, 1H), 0.89 (d, J = 7.5Hz, 3H), 0.83 (d, J = 7.5Hz, 3H).

MS: (M+H)+ = 305.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 305.

Пример 38 (±)-(2В,ЗВ,5В,1'5)-2-(1-Ацетамидо-3-метил)бутил-3-(пиразол-3-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселинаExample 38 (±) - (2B, 3B, 5B, 1'5) -2- (1-Acetamido-3-methyl) butyl-3- (pyrazol-3-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt acid

186186

38А.mpem-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,rS,T’RS)-1-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо-3-метил)бутил-3-( 1 -хидрокси-2пропин-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксштна киселина38 A. Temp-Butyl ester of (+) - (2R, 3R, 5R, rS, T'RS) -1-pembutoxycarbonyl-2- (1-acetamido-3-methyl) butyl-3- (1-hydroxy-2-propyn- 1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 4А, при използване на 2пропинилмагнезиев бромид на мястото на етилмагнезиев бромид и при използване на mpem-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-формилпиролидин-5-карбоксилна киселина (250 mg, 0.587 mmol) на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2К,ЗК,5К,1'8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3етил)пентил-3-формил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, като суровият продукт се използва направо в следващата реакция.The title compound was prepared according to the method described in Example 4A using 2-propynylmagnesium bromide in place of ethylmagnesium bromide and using (±) - (2R, 3R, 5R, 1'S) -1- Pembutoxycarbonyl-2- (1-acetamido-3-methyl) butyl-3-formylpyrrolidine-5-carboxylic acid (250 mg, 0.587 mmol) at the site of (±) - (2K, 3K, 5K, 1 ') 8) -1-benzyl-2- (1-acetamido-3-ethyl) pentyl-3-formyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid, the crude product being used directly in the next reaction.

MS: (М+Н)+=453.MS: (M + H) + = 453.

38В. mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-(1-оксо-2-пропин1 -ил-пиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-(1-хидрокси-2-пропин-1ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина се подлага на38B. (±) - (2) - (2R, 3R, 5R, 1S) -1-methyl-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-3-methyl) butyl-3- (1-oxo-2-propynyl-pyrrolidine-butyl ester- (±) - (2R, 3R, 5R, rS) -1-methyl-6-yl-carbonyl-2- (1-acetamido-3-methyl) butyl-3- (1-hydroxy-2- (5-carboxylic acid) tert-butyl ester propin-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid is subjected to

187 взаимодействие с реактив на Jone (3.0 М разтвор в ацетон, 0.33 mL) в ацетон (90 mL) при 0°С до стайна температура в продължение на 1 час. Реакционната смес се разрежда с етилацетат. Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 50% етилацетат/хексани, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (добив: 143 mg, 54%).187 was reacted with Jone reagent (3.0 M solution in acetone, 0.33 mL) in acetone (90 mL) at 0 ° C to room temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel using 50% ethyl acetate / hexanes to give the title compound as a white solid (yield: 143 mg, 54%).

MS: (М+Н)+ = 451.MS: (M + H) + = 451.

38С. mpem-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,l’S)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-(пиразол-3-ил)г пиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутил естер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-(1-оксо-1-етинил)метилпиролидин-5-карбоксилна киселина (140 mg, 0.311 mmol) се подлага при стайна температура в продължение на 4 часа на взаимодействие с хидразин монохидрат (0.24 mL, 4.944 mmol) в етанол (12 mL). Реакционната смес се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на етилацетат, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (добив: 131 mg, 91%).38C. (+) - (2R), 3R, 5R, 1S) -1-methylbutoxycarbonyl-2- (1-acetamido-3-methyl) butyl-3- (pyrazol-3-yl) 2-pyrrolidine-5-carboxyl-butyl ester (±) - (2R, 3R, 5R, rS) -1-methyl-6-yl-carbonyl-2- (1-acetamido-3-methyl) butyl-3- (1-oxo-1-ethynyl) tert-butyl ester methylpyrrolidine-5-carboxylic acid (140 mg, 0.311 mmol) was reacted at room temperature for 4 hours by reacting with hydrazine monohydrate (0.24 mL, 4.944 mmol) in ethanol (12 mL). The reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel using ethyl acetate to give the title compound as a white solid (yield: 131 mg, 91%).

MS: (М+Н)+= 465.MS: (M + H) + = 465.

188188

38D. (+)-(2R,3R,5R,rS)-2-(1 -ацетамидо-3-метил)бутил-3-(пиразол-3ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина38D. (+) - (2R, 3R, 5R, rS) -2- (1-acetamido-3-methyl) butyl-3- (pyrazol-3yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример ЗЗВ, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R, l’S) - 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-Зметил)бутил-3-(пиразол-3-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-lбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-(дмс-2-хлоровинил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина.The title compound was prepared according to the method described in Example 3B3 using (±) - (2R, 3R, 5R, 1S) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido) tert-butyl ester. Methyl) butyl-3- (pyrazol-3-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid in place of (±) - (2R, 3R, 5R, 1S) -1-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido- 3-methyl) butyl-3- (dms-2-chlorovinyl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid.

ХН NMR (DMSO-d6): δ 8.13 (d, J=7.5Hz, Ш), 7.65 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.20 (d, J=2.2Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.56 (q, J=7.5Hz, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.42 (m, 1H), 1.21 (m, 1H), 1.11 (m, 1H), 0.80 (d, J=6.6Hz, 3H), 0.71 (d, J=6.6Hz, 3H). X H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.13 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.2Hz, 1H), 6.20 (d, J = 2.2Hz, 1H), 4.39 (m , 1H), 4.25 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.56 (q, J = 7.5Hz, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.87 (s, 3H). , 1.42 (m, 1H), 1.21 (m, 1H), 1.11 (m, 1H), 0.80 (d, J = 6.6Hz, 3H), 0.71 (d, J = 6.6Hz, 3H).

MS: (M+H)+=309.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 309.

Пример 39 (±)-(2R,ЗВ,5В,Г8)-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-(изоксазол-3-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина и (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-2-(1 -ацетамидо-3-метил)бутил-3(изоксазол-5-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселинаExample 39 (±) - (2R, 3B, 5B, D8) -2- (1-acetamido-3-methyl) butyl-3- (isoxazol-3-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt and (±) - (2R, 3R, 5R, 1 'S) -2- (1-acetamido-3-methyl) butyl-3 (isoxazol-5-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

189189

39А. mpgm-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rS).-l-mpemr бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-(изоксазол-3-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина и mpgm-бутилестер на (±)(2R,3R,5R, 1 'S)-1 -тр^т-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-3метил)бутил-3-(изоксазол-5-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-(1-оксо-1-етинил)метилпиролидин-5-карбоксилна киселина (31 mg, 0.07 mmol) се подлага на взаимодействие с хидроксиамин хидрохлорид (4.9 mg, 0.07 mmol) и натриев карбонат (3.7 mg, 0.035 mmol) в етанол (3 mL) при кипене в продължение на 30 часа. Реакционната смес се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 3% метанол/дихлорометан, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на масло (добив: 11.5 mg, 36%).39A. mpgm-Butyl ester of (±) - (2R, 3R, 5R, rS) .- 1 -piperbutoxycarbonyl-2- (1-acetamido-3-methyl) butyl-3- (isoxazol-3-yl) pyrrolidin-5- (±) (2R, 3R, 5R, 1 'S) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-3methyl) butyl-3- (isoxazol-5-yl) carboxylic acid and n-butyl ester (±) - (2R, 3R, 5R, rS) -1-methyl-6-yl-carbonyl-2- (1-acetamido-3-methyl) butyl-3- (1-oxo-pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester -1-ethynyl) methylpyrrolidine-5-carboxylic acid (31 mg, 0.07 mmol) was reacted with hydroxyamine hydrochloride (4.9 mg, 0.07 mmol) and sodium carbonate (3.7 mg, 0.035 mmol) in ethanol (3 mL) under reflux. for 30 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel using 3% methanol / dichloromethane to give the title compound as an oil (yield: 11.5 mg, 36%).

MS: (М+Н)+= 466.MS: (M + H) + = 466.

2TFA2TFA

2TFA2TFA

190190

39В. (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-2-( l-Aцeτaмидo-3-мeτил)бyτил-3-(изoκcaзoл3-ил)-πиpoлидин-5-κapбoκcилнa киселина, сол на трифлуорооцетната киселина и (±)-(2R.3R,5R,rS)-2-(1-aiTeTaMHno-3метил)бутил-3-(изоксазол-5-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина39C. (±) - (2R, 3R, 5R, 1 'S) -2- (1-Acetamido-3-methyl) butyl-3- (isoquazol3-yl) -pipolidin-5-acoboxylic acid, trifluoroacetic acid salt and ( ±) - (2R.3R, 5R, rS) -2- (1-tetrahydro-3-methyl) butyl-3- (isoxazol-5-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример ЗЗВ, при използване на mpem-бутил естер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHa-2-(l-a4eTaMHflO-3метил)бутил-3-(изоксазол-3-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина и mpem-бутил естер на (±)(2R,3R,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHii-2(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-(изоксазол-5-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на mpem-бутил естер на (±)(2R,3R,5R,rS)-l-m/?em-6yTOKCHKap6oHM-2-(l-a4eTaMHflo-3метил)бутил-3-(цмс-2-хлоро-винил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина.The title compound was prepared according to the method described in Example 3B3 using (±) - (2R, 3R, 5R, rS) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHHa-2- (1-a4eTaMHflO) mpem-butyl ester. -3methyl) butyl-3- (isoxazol-3-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid and (±) (2R, 3R, 5R, rS) -1-methyl-6yTOKCHKap6oHHii-2 (1-) acetamido-3-methyl) butyl-3- (isoxazol-5-yl) -pyrrolidine-5carboxylic acid in the place of (±) (2R, 3R, 5R, rS) -1m / e-6yTOKCHKap6oHM- 2- (1-tert-N-fluoro-3-methyl) butyl-3- (cms-2-chloro-vinyl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid.

!Н NMR (DMSO-d6): δ 8.91, 8.54 (d, 1Н), 8.12, 8.05 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.64, 6.43 (d, 1H), 4.48, 4.51 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.97, 3.89 (m, 1H), 3.70, 3.81 (m, 1 H), 2.72 (m, 1 H), 2.20, 2.25 (m, 1 H), 1.83, 1.80 (s, 3H), 1.48 (m, 1 H), 1.34-1.10 (m, 2H), 0.83, 0.84 (d, J=6Hz, 3H), 0.77, 0.78 (d, J=6Hz, 3H). ! H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.91, 8.54 (d, 1H), 8.12, 8.05 (d, J = 7.5Hz, 1H), 6.64, 6.43 (d, 1H), 4.48, 4.51 (m, 1H) , 4.28 (m, 1H), 3.97, 3.89 (m, 1H), 3.70, 3.81 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.20, 2.25 (m, 1H), 1.83, 1.80 (s , 3H), 1.48 (m, 1H), 1.34-1.10 (m, 2H), 0.83, 0.84 (d, J = 6Hz, 3H), 0.77, 0.78 (d, J = 6Hz, 3H).

MS: (M+H)+=310.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 310.

(±)-(2R,3S,5R, l!R)-2-( 1-Ацетамидо-2-хидрокси)етил-3-(цмс-пропен-1 ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина(±) - (2R, 3S, 5R, 1R) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy) ethyl-3- (cms-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt acid

191191

40A. mpgm-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R)-1-6eH3^-2-BHHwi-3(ацетоксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R)-l-6eH3HJi-2-Bmnui-3(хидроксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (54.2 g, 0.17 mol) и 4-(диметиламино)пиридин (0.5 g, 4.1 mmol) в безводен пиридин (400 mL) се подлагат на взаимодействие с оцетен анхидрид (30 mL, 0.32 mol) при 0°С в продължение на 1 час и след това се оставят да се затоплят до стайна температура. Реакционната смес се разбърква допълнително още 16 часа. Пиридинът се отстранява във вакуум при 30°С. Остатъкът се разделя между етилацетат (100 mL) и вода (400 mL). Водният слой се екстрахира с етилацетат (3 х 100 mL) и смесените етилацетатни слоеве се измиват със солна луга, изсушават се с MgSO4, филтруват се и се концентрират. Суровият продукт се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 10% етилацетат/хексани, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на безцветно масло (добив: 49.6 g, 81%).40A. mpgm-(+) - (2R, 3R, 5R) -1-6eH3 ^ -2-BHHwi-3 (acetoxymethyl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid butyl ester (±) - (2R, 3R, 5R) -1-6eH3HJi-2-Binuy-3 (hydroxymethyl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (54.2 g, 0.17 mol) and 4- (dimethylamino) pyridine (0.5 g, 4.1 mmol) in anhydrous pyridine (400 mL) was reacted with acetic anhydride (30 mL, 0.32 mol) at 0 ° C for 1 hour and then allowed to warm to room temperature. The reaction mixture was stirred for an additional 16 hours. The pyridine was removed in vacuo at 30 ° C. The residue was partitioned between ethyl acetate (100 mL) and water (400 mL). The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (3 x 100 mL) and the combined ethyl acetate layers were washed with brine, dried with MgSO 4 , filtered and concentrated. The crude product was purified by chromatography on silica gel using 10% ethyl acetate / hexanes to give the title compound as a colorless oil (yield: 49.6 g, 81%).

NMR (CD%) δ 7.28 (m, 4Н), 7.21 (m, IH), 5.68 (m, IH), 5.21 (m, 2H), 4.16 (dd, J=6.3, 10.7 Hz, IH), 4.10 (dd, J=7.3, 10.7 Hz, IH), 3.92 (d, J= 13.7 Hz, IH), 3.64 (d, J=13.7 Hz, IH), 3.52 (m, IH), 3.50 (m, IH), 2.33 (m, IH), 2.26 (m, IH), 2.02 (s, 3H), 1.62 (m, IH), 1.45 (s, 9H).NMR (CD%) δ 7.28 (m, 4H), 7.21 (m, 1H), 5.68 (m, 1H), 5.21 (m, 2H), 4.16 (dd, J = 6.3, 10.7 Hz, 1H), 4.10 ( dd, J = 7.3, 10.7 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.50 (m, 1H). 2.33 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).

MS (M+H)+ = 360.MS (M + H) &lt; + & gt ; = 360.

40В. mpgm-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,1'R)- и (±)-(2R,3R,5R,TS)-1бензил-2-( 1,2-дихидрокси)етил-3-(ацетоксиметил)-пиролидин-5карбоксилна_киселина40B. mpgm-Butyl ester of (±) - (2R, 3R, 5R, 1'R) - and (±) - (2R, 3R, 5R, TS) -1benzyl-2- (1,2-dihydroxy) ethyl-3- (acetoxymethyl) -pyrrolidine-5carboxylic acid

192 трет-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R)-l-6eH3wi-2-BHHmi-3(ацетоксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (52.5 g, 0.15 mol) и 4-метилморфолин N-оксид (54.7 g, 0.47 mol) в ацетон (540 mL) и вода (60 mL) се подлага на взаимодействие с осмиев тетраоксид (200 mg, 0.8 mmol). След 24 часа? реакционната смес се гаси с 10% натриев тиосулфат (250 mL) и се концентрира във вакуум. Водният слой се екстрахира с етилацетат (3 х 300 mL) и смесените органични слоеве се измиват със солна луга, изсушават се над MgSO4, филтруват се и се концентрират. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на градиентно елуиране с етилацетат и дихлорометан, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на вискозно масло (добив: 41.2 g, 72%).192 (±) - (2R, 3R, 5R) -1-6eH3wi-2-BHHmi-3 (acetoxymethyl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester (52.5 g, 0.15 mol) and 4-methyl-morpholine N-oxide (54.7 g, 0.47 mol) in acetone (540 mL) and water (60 mL) were reacted with osmium tetraoxide (200 mg, 0.8 mmol). In 24 hours ? the reaction mixture was quenched with 10% sodium thiosulfate (250 mL) and concentrated in vacuo. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (3 x 300 mL) and the combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by chromatography on silica gel using gradient elution with ethyl acetate and dichloromethane to give the title compound as a viscous oil (yield: 41.2 g, 72%).

ТН NMR (DMSO) δ 7.32 (m, ЗН), 7.30 (m, IH), 7.22 (m, IH), 4.48 (t, J=5.4 Hz, IH), 4.42 (d, J=5.4 Hz, IH), 4.04 (m, IH), 4.01 (m, IH), 3.97 (m, IH), 3.80 (d, J= 13.2 Hz, IH), 3.78 (m, IH), 3.43 (m, IH), 3.39 (m, IH), 3.32 (m, IH), 3.07 (t, J=4.9 Hz, IH), 2.48 (m, IH), 2.19 (m, IH), 1.99 (s, 3H), 1.57 (dt, J=13.7, 2.0 Hz, IH), 1.38 (s, 9H). T H NMR (DMSO) δ 7.32 (m , H), 7.30 (m, IH) , 7.22 (m, IH), 4.48 (t, J = 5.4 Hz, IH), 4.42 (d, J = 5.4 Hz, IH ), 4.04 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.80 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.07 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.57 (dt. J = 13.7, 2.0 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H).

MS (M+H)+ = 394.MS (M + H) &lt; + & gt ; = 394.

40C. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,rR)- и (+)-(2R,3R,5R,1'S)-2(1,2-дихидрокси)етил-3-(ацетоксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'R)- и (±)-(2R,3R,5R,l'S)-lбензил-2-(1,2-дихидрокси)етил-3-(ацетоксиметил)-пиролидин-5карбоксилна киселина (24 g, 61 mmol) в етанол (300 mL) се подлага на взаимодействие с амониев формат (38.5 g, 0.61 mol) и 10% Pd/C40C. (+) - (2R, 3R, 5R, rR) - and (+) - (2R, 3R, 5R, 1'S) -2 (1,2-dihydroxy) ethyl-3- (acetoxymethyl) -pyrrolidine tert-butyl ester -5-carboxylic acid tert-butyl ester of (±) - (2R, 3R, 5R, 1R) - and (±) - (2R, 3R, 5R, 1'S) -1benzyl-2- (1,2-dihydroxy ) Ethyl-3- (acetoxymethyl) -pyrrolidine-5carboxylic acid (24 g, 61 mmol) in ethanol (300 mL) was reacted with ammonium formate (38.5 g, 0.61 mol) and 10% Pd / C.

193 (2g) в продължение на 2 часа при кипене. Реакционната смес се охлажда и катализаторът се отстранява чрез филтруване през Celite. филтратът се концентрира във вакуум, давайки съединението, посочено в заглавието (добив: 16.7 g, 90%).193 (2g) for 2 hours at reflux. The reaction mixture was cooled and the catalyst was removed by filtration through Celite. The filtrate was concentrated in vacuo to give the title compound (yield: 16.7 g, 90%).

di NMR (DMSO) δ 4.56 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.06 (dd, J=5.8, 10.9 Hz, 2H), 3.79 (dd, J=8.8, 10.5 Hz, 2H), 3.49 (m, 4H), 3.00 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.16 (dt, J=12.6, 8.5 Hz, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.52 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).di NMR (DMSO) δ 4.56 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.06 (dd, J = 5.8, 10.9 Hz, 2H), 3.79 (dd, J = 8.8, 10.5 Hz, 2H), 3.49 ( m, 4H), 3.00 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.16 (dt, J = 12.6, 8.5 Hz, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.52 (m, 1H), 1.40 (s , 9H).

MS (M+H)+ = 304.MS (M + H) &lt; + & gt ; = 304.

40D. трет-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'R)- и (+)-(2R,3R,5R,rS)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1,2-дихидрокси)етил-3-(ацетоксиметил)пиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'R)- и (±)-(2R,3R,5R,l'S)-2(1,2-дихидрокси)етил-3-(ацетоксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (33.4 g, 0.11 mol) в метанол (250 mL) и вода (50 mL) се подлага на взаимодействие с ди-трет-бутил дикарбонат (33.6 g, 0.15 mol) в продължение на 48 часа при стайна температура. Метанолът се отстранява във вакуум и остатъкът се разрежда с вода (500 mL) и се екстрахира с етилацетат (3 х 200 mL). Смесените етилацетатни слоеве се измиват със солна луга, изсушават се с MgSO4, филтруват се и се концентрират. Остатъкът се хроматографира върху силикагел при използване на метанол/дихлорометан, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (добив: 32.8 g, 78%)40D. (±) - (2R, 3R, 5R, 1R) - and (+) - (2R, 3R, 5R, rS) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1,2-dihydroxy) ethyl tert-butyl ester 3- (acetoxymethyl) pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester of (±) - (2R, 3R, 5R, 1'R) - and (±) - (2R, 3R, 5R, 1'S) -2 (1, 2-Dihydroxy) ethyl-3- (acetoxymethyl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (33.4 g, 0.11 mol) in methanol (250 mL) and water (50 mL) was reacted with di-tert-butyl dicarbonate (33.6 g, 0.15 mol) for 48 hours at room temperature. The methanol was removed in vacuo and the residue was diluted with water (500 mL) and extracted with ethyl acetate (3 x 200 mL). The combined ethyl acetate layers were washed with brine, dried with MgSO 4 , filtered and concentrated. The residue was chromatographed on silica gel using methanol / dichloromethane to give the title compound as a white solid (yield: 32.8 g, 78%)

194 *H NMR (DMSO) δ 4.80 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.07 (m, 2H), 2.01 (m, 3H), 1.39 (m, 18H).194 * H NMR (DMSO) δ 4.80 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.71 (m, 1H). 3.28 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.07 (m, 2H), 2.01 (m, 3H), 1.39 (m, 18H).

MS (M+H)+ = 404.MS (M + H) &lt; + & gt ; = 404.

40Е.трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,1'R)- и (+)-(2R,3R,5R,1'S)-1трет-бутоксикарбонил-2-(1-хидрокси-2-триизопропилсилилокси)етил-3-(ацетоксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'R)- и (±)-(2R,3R,5R,l'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1,2-дихидрокси)етил-3-(ацетоксиметил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (26.5 g, 66 mmol) в безводен диметилформамид (200 mL) се подлага на взаимодействие с имидазол (8.9 g, 0.13 mol) и триизопропилсилилхлорид (19.0 g, 99 mmol) в продължение на 4 часа при стайна температура. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се разделя между 300 mL вода и 150 mL етилацетат. Водният слой се екстрахира с етилацетат (2 х 100 mL) и смесените етилацетатни слоеве се екстрахират със солна луга, изсушават се с MgSO4, филтруват се и се концентрират. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 10% етилацетат/хексани, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на безцветно масло (добив: 28.9 g, 79%).40E.Tert-Butyl ester of (+) - (2R, 3R, 5R, 1'R) - and (+) - (2R, 3R, 5R, 1'S) -1 tert-butoxycarbonyl-2- (1-hydroxy-2- triisopropylsilyloxy) ethyl-3- (acetoxymethyl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid mpem-butyl ester of (±) - (2R, 3R, 5R, 1'R) - and (±) - (2R, 3R, 5R, 1'S) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1,2-dihydroxy) ethyl-3- (acetoxymethyl) pyrrolidine-5-carboxylic acid (26.5 g, 66 mmol) in anhydrous dimethylformamide (200 mL) was reacted with imidazole (8.9 g , 0.13 mol) and triisopropylsilyl chloride (19.0 g, 99 mmol) for 4 hours at room temperature. The solvent was removed in vacuo and the residue partitioned between 300 mL water and 150 mL ethyl acetate. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2 x 100 mL) and the combined ethyl acetate layers were extracted with brine, dried with MgSO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by chromatography on silica gel using 10% ethyl acetate / hexanes to give the title compound as a colorless oil (yield: 28.9 g, 79%).

!Н NMR (CDC13) δ 4.22 (m, 1Н), 4.04 (m, ЗН), 3.87 (t, J=2.0 Hz, ! H NMR (CDCl 3 ) δ 4.22 (m, 1H), 4.04 (m, 3H), 3.87 (t, J = 2.0 Hz,

1H), 3.74 (dd, J=4.9, 9.8 Hz, 1H), 3.58 (dd, J=7.8, 10.2 Hz, 1H), 3.39 (bs,1H), 3.74 (dd, J = 4.9, 9.8 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 7.8, 10.2 Hz, 1H), 3.39 (bs.

1H), 2.61 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.75 (m, 1H), 1.46 (m, 18H), 1.07 (m,1H), 2.61 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.75 (m, 1H), 1.46 (m, 18H), 1.07 (m,

18H).18H).

195195

MS (M+H)+ = 560.MS (M + H) &lt; + & gt ; = 560.

AcO—ч \AcO-h \

^-OtBu^ -OtBu

TIPSO oTIPSO o

40E mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R)-1 -тд>(?т-бутоксикарбонил-2(1-оксо-2-триизопропил силил окси)етил-З-(аттетоксиметил)пиролидин-5-карбоксилна киселина40E mpem-(±) - (2R, 3R, 5R) -1-tert ((t-butoxycarbonyl-2 (1-oxo-2-triisopropyl silyl oxy) butyl ester) ethyl-3- (attethoxymethyl) pyrrolidine-5- carboxylic acid

Диметилсулфоксид (6 mL, 85 mmol) се прибавя бавно при -78°С към разтвор на оксалилхлорид (2М) (19.3 mL, 38.6 mmol) в сух дихлорометан (70 mL). След 10 минути се прибавя разтвор на третбутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'R)- и (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-хидрокси-2-триизопропилсилилокси)етил-3(ацетоксиметил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (14.4 g, 26 mmol) в сух дихлорометан (75 mL) с такава скорост, че температурата да не превиши -70°С. След 1.5 часа се добавя триетиламин (18 mL, 0.13 mol) и се оставя температурата да се повиши до 0°С. Реакционната смес се гаси с разтвор на амониев хлорид, разрежда се с вода и се екстрахира с дихлорометан (3 х 100 mL). Смесените дихлорометанови слоеве се екстрахират със солна луга, изсушават се с MgSO4, филтруват се и се концентрират. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел при използване на 10% етилацетат/хексани, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на безцветно масло: (добив: 11 g, 77%).Dimethyl sulfoxide (6 mL, 85 mmol) was added slowly at -78 ° C to a solution of oxalyl chloride (2M) (19.3 mL, 38.6 mmol) in dry dichloromethane (70 mL). After 10 minutes, a solution of tert-butyl ester of (±) - (2R, 3R, 5R, 1R) - and (±) - (2R, 3R, 5R, rS) -1-methylbutoxycarbonyl-2- (1-hydroxy) was added -2-triisopropylsilyloxy) ethyl-3 (acetoxymethyl) pyrrolidine-5-carboxylic acid (14.4 g, 26 mmol) in dry dichloromethane (75 mL) at such a rate that the temperature does not exceed -70 ° C. After 1.5 hours, triethylamine (18 mL, 0.13 mol) was added and the temperature was allowed to rise to 0 ° C. The reaction mixture was quenched with ammonium chloride solution, diluted with water and extracted with dichloromethane (3 x 100 mL). The combined dichloromethane layers were extracted with brine, dried with MgSO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by chromatography on silica gel using 10% ethyl acetate / hexanes to give the title compound as a colorless oil: (yield: 11 g, 77%).

ХН NMR (CDCL3) δ 4.32 (m, 6Н), 2.43 (m, 2Н), 2.04 (s, ЗН), 1.78 (m, IH), 1.48 (s, 9H), 1.41 (s, 9H), 1.1 (m, 21 H). X H NMR (CDCl 3 ) δ 4.32 (m, 6H), 2.43 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.78 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.41 (s, 9H). 1.1 (m, 21H).

MS (M+H)+ = 558.MS (M + H) &lt; + & gt ; = 558.

196196

AcO—\AcO— \

XX

TIPSO h2nTIPSO h 2 n

40С.трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,rR)- и (+)-(2R,3R,5R,1'S)-1тргт-бутоксикарбонил-2-(1-амино-2-триизопропилсилилокси)етил3-(ацетоксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHJi-2-(1-оксо-2-триизопропилсилилокси)етил-3-(ацетоксиметил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (22 g, 39 mmol) в метанол (1 L) се подлага на взаимодействие с амониев ацетат (77 g, 1.0 mol) и натриев цианоборохидрид (24.8 g, 0.39 mol) при кипене в продължение на 2 часа. Разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се разделя между вода (300 mL) и дихлорометан (300 mL). Водният слой се екстрахира с дихлорометан (2 х 100 mL) и смесените органични слоеве се измиват със солна луга, изсушават се с MgSO4, филтруват се и се концентрират, давайки съединението, посочено в заглавието (добив на суровото съединение: 22.0 g, 100%).40 C. Tert-Butyl ester of (+) - (2R, 3R, 5R, rR) - and (+) - (2R, 3R, 5R, 1'S) -1t-tert-butoxycarbonyl-2- (1-amino-2-triisopropylyloxy) Ethyl 3- (acetoxymethyl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester of (±) - (2R, 3R, 5R) -1-methyl-6YTOCHCHapoOHHJi-2- (1-oxo-2-triisopropylyloxy) ethyl-3- ( acetoxymethyl) pyrrolidine-5-carboxylic acid (22 g, 39 mmol) in methanol (1 L) was reacted with ammonium acetate (77 g, 1.0 mol) and sodium cyanoborohydride (24.8 g, 0.39 mol) under reflux. 2:00. The solvent was removed in vacuo and the residue partitioned between water (300 mL) and dichloromethane (300 mL). The aqueous layer was extracted with dichloromethane (2 x 100 mL) and the combined organic layers washed with brine, dried with MgSO 4 , filtered and concentrated to give the title compound (yield of crude compound: 22.0 g, 100 %).

АсО—\Ace— \

SS

AcHN.' / \AcHN. ' / \

TIPSO οTIPSO ο

40Н.трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,TR)- и (±)-(2R,3R,5R,TS)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-аттетамидо-2триизопропилсилилокси)етил-3-(ацетоксиметил)-пиролидин-5карбоксилна киселина трет-Бутил естер на (±)-(2R,3R,5R,l'R)- и (±)-(2R,3R,5R,l'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-амино-2-триизопропилсилилокси)етил3-(ацетоксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселин (около 39 mmol) в дихлорометан (500 mL) се подлага на взаимодействие с40H. Tert-Butyl ester of (+) - (2R, 3R, 5R, TR) - and (±) - (2R, 3R, 5R, TS) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-atetamido-2triisopropylsilyloxy) ethyl- 3- (acetoxymethyl) -pyrrolidine-5carboxylic acid tert-butyl ester of (±) - (2R, 3R, 5R, 1'R) - and (±) - (2R, 3R, 5R, 1'S) -1-tert-butoxycarbonyl- 2- (1-amino-2-triisopropylsilyloxy) ethyl 3- (acetoxymethyl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (about 39 mmol) in dichloromethane (500 mL) was reacted with

197 оцетен анхидрид (18 mL, 0.19 mol), триетиламин (27.5 mL, 0.20 mol) и диметиламинопиридин (50 mg, 0.39 mmol) в продължение на 18 часа при стайна температура. Реакционната смес се гаси с разтвор на амониев хлорид. Водният слой се екстрахира с дихлорометан (3 х 100 mL) и смесените органични слоеве се екстрахират със солна луга, изсушават се с MgSO4, филтруват се и се концентрират. Остатъкът се хроматографира върху силикагел при използване на етилацетат/хексани, давайки съединенията, посочени в заглавието трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHJi-2(1-ацетамидо-2-триизопропилсилилокси)етил-3-(ацетоксиметил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (9.14 g, 39%) и трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,1'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-(1 -ацетамид о-2триизопропилсилилокси)етил-3-(ацетоксиметил)-пиролидин-5карбоксилна киселина (9.75 g, 41% ) под формата на бяло твърдо вещество.197 acetic anhydride (18 mL, 0.19 mol), triethylamine (27.5 mL, 0.20 mol) and dimethylaminopyridine (50 mg, 0.39 mmol) for 18 hours at room temperature. The reaction mixture was quenched with ammonium chloride solution. The aqueous layer was extracted with dichloromethane (3 x 100 mL) and the combined organic layers were extracted with brine, dried with MgSO 4 , filtered and concentrated. The residue was chromatographed on silica gel using ethyl acetate / hexanes to give the title compound tert-butyl ester of (±) - (2R, 3R, 5R, 1'R) -1-pem-6yTOKCHKap6oHHJi-2 (1-acetamido- 2-triisopropylsilyloxy) ethyl-3- (acetoxymethyl) pyrrolidine-5-carboxylic acid (9.14 g, 39%) and (±) - (2R, 3R, 5R, 1'S) -1-tert-butoxycarbonyl-2 tert-butyl ester - (1-acetamide o-2-triisopropylsilyloxy) ethyl-3- (acetoxymethyl) -pyrrolidine-5carboxylic acid (9.75 g, 41%) as a white solid.

(±)-(2R,3R,5R,l'R): *Н NMR (CDC13) δ 7.38 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.20 (dd, J=2.4, 10.3 Hz, 1H), 4.09 (dd, J=8.8, 10.2 Hz, 1H), 4.02 (dd, J=7.3, 10.1 Hz, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.71 (dd, J=4.4, 10.3 Hz, 1H), 3.65 (dd, J=7.9, 10,3 Hz, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.69 (dt, J=14.1, 2.5 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.07 (m, 21 H).(±) - (2R, 3R, 5R, 1'R): * H NMR (CDCl 3 ) δ 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.20 (dd, J = 2.4) , 10.3 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 8.8, 10.2 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 7.3, 10.1 Hz, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.71 (dd, J = 4.4, 10.3 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 7.9, 10.3 Hz, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.98 (s, 3H). 1.69 (dt, J = 14.1, 2.5 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.07 (m, 21 H).

MS (M+H)+ = 601.MS (M + H) &lt; + & gt ; = 601.

(±)-(2R,3R,5R,l'S): гН NMR (CDC13) δ 6.82 (d, 1H), 4.10 (m, 4H), 3.81 (m, 3H), 2.55 (m, 2H), 1.98 (m, 7H), 1.46 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.07 (m, 21 H).(±) - (2R, 3R, 5R, 1'S): r H NMR (CDCl 3 ) δ 6.82 (d, 1H), 4.10 (m, 4H), 3.81 (m, 3H), 2.55 (m, 2H). 1.98 (m, 7H), 1.46 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.07 (m, 21H).

MS (M+H)+=601.MS (M + H) &lt; + & gt ; = 601.

198198

HO—s HO— s

AeHN.. 73-.^OtBu AeHN .. 73 -. ^ Ot Bu

J ngoc Г TIPSO oJ ng oc D TIPSO o

40Т.трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,1'R)-1-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо-2-триизопропилсилилокси)етил-3хидроксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rR)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-2-триизопропилсилилокси)етил-3(ацетоксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (8.2 g, 13.66 mmol) в метанол (200 mL) и вода (50 mL) се подлага на взаимодействие с калиев карбонат (19 g, 136 mmol) при стайна температура в продължение на 2 часа. Впоследствие разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се разделя между вода (100 mL) и дихлорометан (3 х 100 mL). Органичните екстракти се изсушават над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират във вакуум, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на безцветно масло.(+) - (2R, 3R, 5R, 1'R) -1-Pembutoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-triisopropylsilyloxy) ethyl tert-butyl ester 40-tert-Butyl ester of (±) - (2R, 3R, 5R, rR) -1-phen-6-yl-carbonyl-2- (1-acetamido-2-triisopropylsilyloxy) ethyl-3 (acetoxymethyl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (8.2 g, 13.66 mmol) in methanol (200 mL) and water (50 mL) was reacted with potassium carbonate (19 g, 136 mmol) at room temperature for 2 hours. The solvent was then removed in vacuo and the residue partitioned between water (100 mL) and dichloromethane (3 x 100 mL). The organic extracts were dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated in vacuo to give the title compound as a colorless oil.

TIPSOTIPSO

НN.

0=4 ч0 = 4 hours

4Ω1, трет-Бутил естер на (+)-(2R.3R;5R,l'R)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-триизопропилсилилокси)етил-3формил-пиролидин-5-карбоксилна киселина(+) - (2R.3R ; 5R, 1R) -1-Pembutoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-triisopropylsilyloxy) ethyl 3-formyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 2А, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2В,ЗВ,5В,ГБ)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо(2триизопропилсилилокси)етил-3-хидроксиметил-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)199 (2R,3R,5R, l'S)- 1-бензил-2-( 1-ацетамидо-3-етил)пентил-3хидроксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 5.9 g, 78%).The title compound was prepared according to the method described in Example 2A using (±) - (2B, 3B, 5B, GB) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido (tert-butyl ester) 2-triisopropylsilyloxy) ethyl-3-hydroxymethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid in place of (±) 199 (2R, 3R, 5R, 1S) -1-benzyl-2- (1-acetamido-3-ethyl) pentyl- 3hydroxymethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 5.9 g, 78%).

ХН NMR (CDC13) δ 1.04 -1.07 (m, 21 Η), 1.42 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.99 (s,3H), 2.42 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.57 (t, 1H), 7.33 (br d, 1H), 9.65 (s, 1H). X H NMR (CDCl 3 ) δ 1.04 -1.07 (m, 21 Η), 1.42 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.99 (s, 3H), 2.42 (m, 1H), 2.62 (m. 1H), 3.04 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.57 (t, 1H), 7.33 (br d. 1H), 9.65 (s, 1H).

MS: (M+H)+= 557.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 557.

TIPSOTIPSO

40К.трет-Бутштестер на (+)-(2R,3S,5R,l'R)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-аттетамидо-2-триизопропилсилилокси)етил-3(цнс-пропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина40K.Tert-Butstester of (+) - (2R, 3S, 5R, 1'R) -1-Pembutoxycarbonyl-2- (1-attetamido-2-triisopropylsilyloxy) ethyl-3 (cns-propen-1-yl) - pyrrolidine-5-carboxylic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 35А, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rR)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHM-2-(l-aneTaMHflo-2триизопропилсилилокси)етил-3-формил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-формилпиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 5.9 g, 78%).The title compound was prepared according to the method described in Example 35A using (±) - (2R, 3R, 5R, rR) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHM-2- (1-anetamHflo- tert -butyl ester). 2-triisopropylsilyloxy) ethyl-3-formyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid in place of (±) - (2R, 3R, 5R, 1S) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-3-methyl) tert-butyl ester butyl-3-formylpyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 5.9 g, 78%).

ΓΗ NMR (CDCI3) δ 1.03-1.10 (m, 21Н), 1.44 (s,9H), 1.47 (s,9H), 1.55 (m, 1H), 1.64 (dd, 3H), 1.96 (s, 3H), 2.55 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.62-3.71 (m, 3H), 4.20 (dd, 1H), 4.30 (m, 1H), 5.39 (m, 1H), 5.48 (m, 1H), 7.73 (br d, 1H). Γ Η NMR (CDCI3) δ 1.03-1.10 (m, 21H), 1.44 (s, 9H) , 1.47 (s, 9H), 1.55 (m, 1H), 1.64 (dd, 3H), 1.96 (s, 3H) , 2.55 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.62-3.71 (m, 3H), 4.20 (dd, 1H), 4.30 (m, 1H), 5.39 (m, 1H), 5.48 (m, 1H) ), 7.73 (br d, 1H).

MS: (M+H)+= 569.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 569.

200200

40Е,трет-Бутилестер на (±)-(2R.3S,5R,rR)-l-mp^mбутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо-2-хидрокси)етил-3-(цпс-пропен-1 ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-триизопропилсилилокси)етил-3(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (4.85 g, 8.54 mmol) в THF (100 mL) се подлага на взаимодействие с тетрабутиламониевфлуорид (1М разтвор в THF) (12.8 mL, 12.8 mmol) в продължение на 30 минути при стайна температура. Прибавя се вода (100 mL), след което следва екстракция на дихлорометан (2 х 100 mL). Органичните слоеве се изсушават над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография върху силикагел при използване на 2/1:етилацетат/хексан, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на безцветно твърдо вещество (добив: 3.1 g , 89%).40E, (±) - (2R.3S, 5R, rR) -1-methyl-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy) ethyl-3- (cyp-propen-1-yl) tert-butyl ester - pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester of (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R) -1-methylbutoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-triisopropylsilyloxy) ethyl-3 (cis-propene-1 -yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (4.85 g, 8.54 mmol) in THF (100 mL) was reacted with tetrabutylammonium fluoride (1M solution in THF) (12.8 mL, 12.8 mmol) for 30 minutes at room temperature. . Water (100 mL) was added followed by extraction with dichloromethane (2 x 100 mL). The organic layers were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography using 2/1: ethyl acetate / hexane to give the title compound as a colorless solid (yield: 3.1 g, 89%).

ХН NMR (CDC13): d 1.44 (s, 9Н), 1.47 (s, 9Н), 1.56 (dd, ЗН), 1.80 (m, IH), 2.02 (s, ЗН), 2.67 (m, IH), 3.11 (t, ЗН), 3.44 (dd, IH), 3.59 (dd, IH), 3.74-3.84 (m, 2H), 4.15 (dd, IH) 5.39 (m, IH), 5.58 (m, IH), 6.42 (brd, IH). X H NMR (CDCl 3 ): d 1.44 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 1.56 (dd, 3H), 1.80 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 2.67 (m, 1H) , 3.11 (t, 3H), 3.44 (dd, 1H), 3.59 (dd, 1H), 3.74-3.84 (m, 2H), 4.15 (dd, 1H) 5.39 (m, 1H), 5.58 (m, 1H) , 6.42 (hill, 1H).

MS: (M+H)+= 413.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 413.

TFATFA

201201

40М. (±)-(2R,3S,5R, 1 'R)-2-( 1 - Ацетамидо-2-хидрокси)етил-3-(ццепропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооттетната киселина40M. (±) - (2R, 3S, 5R, 1 'R) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy) ethyl-3- (ccepropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример ЗЗВ, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-aneTaMHflo-2хидрокси)етил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-(транс-2хлоро-винил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 18.0 mg, 100%).The title compound was prepared according to the method described in Example 3B3 using (±) - (2R, 3S, 5R, rR) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2- (1-anetamHflo- tert -butyl ester). 2hydroxy) ethyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid in place of (±) - (2R, 3S, 5R, 1S) -1-tert-butoxycarbonyl-2- ( 1-acetamido-3-methyl) butyl-3- (trans-2-chloro-vinyl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 18.0 mg, 100%).

NMR (DMSO-d6): δ 1.66 (dd, ЗН), 1.71 (dt, Ш), 1.87 (s, ЗН), 2.41 (dt, IH), 3.18 (m, IH), 3.43 (dd, IH), 3.61 (m, IH), 4.13 (m, IH), 4.35 (m, IH), 5.25 (m, IH), 5.51 (m, IH), 8.05 (d, IH), 9.16 (br s, 2H).NMR (DMSO-d 6 ): δ 1.66 (dd, 3H), 1.71 (dt, 1H), 1.87 (s, 3H), 2.41 (dt, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.43 (dd, 1H) , 3.61 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 5.51 (m, 1H), 8.05 (d, 1H), 9.16 (br s, 2H) .

MS: (M+H)+= 257.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 257.

Пример 41 (+)-(2R,3S,5R,rR,2lS)-2-(1-AneTaMHpo-2-XHppoKCH)6yTM-3-(queпропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооттетната киселинаExample 41 (+) - (2R, 3S , 5R, rR, 2 l S) -2- (1-AneTaMHpo-2-XHppoKCH) 6yTM-3- (quepropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, salt of trifluoroacetic acid

А. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,rR)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1 -аттетамидо-1 -формил)метил-3-(цпе-пропен-1 ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутил естер на (±)-(2R,3S,5R,l'R)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-( 1-ацетамидо-2-хидрокси)етил-3-(^мс-пропей- 1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (600 mg, 1.46 mmol) вA. (+) - (2R, 3S, 5R, rR) -1-Pembutoxycarbonyl-2- (1-acetamido-1-formyl) methyl-3- (cep-propen-1-yl) -pyrrolidine tert-butyl ester- (±) - (2R, 3S, 5R, 1R) -1-phenyl-6H-carbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy) ethyl-3 - (^ ms- 5-carboxylic acid tert-butyl ester) propene-1-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid (600 mg, 1.46 mmol) in

202202

дихлорометан (50 mL) се подлага на взаимодействие с Dess-Martin Periodinane (928 mg, 2.18 mmol) в продължение на 1 час при стайна температура. Реакционната смес се гаси с 1М воден разтвор на натриев тиосулфат (50 mL), разбърква се в продължение на 20 минути и след това се екстрахира с дихлорометан (3 х 100 mL). Органичният слой се изсушава над магнезев сулфат и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография върху силикагел при използване на 2/1 : етилацетат/хексан, давайки съединението, посочено в заглавието (добив: 547 mg, 92%).dichloromethane (50 mL) was reacted with Dess-Martin Periodinane (928 mg, 2.18 mmol) for 1 hour at room temperature. The reaction mixture was quenched with 1M aqueous sodium thiosulphate solution (50 mL), stirred for 20 minutes and then extracted with dichloromethane (3 x 100 mL). The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography using 2/1: ethyl acetate / hexane to give the title compound (yield: 547 mg, 92%).

NMR (CDC13) d 9.40 (d, J= 1Hz, 1H), 7.88 (bd), 5.69 (m, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.78 (dd, J= 9.5, l.Hz, 1H), 4.21 (t, J= 8.Hz, 1H), 3.45 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.69 (dd, J= 7.0, 1.0Hz, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.40 (s, 9H).NMR (CDCl 3 ) d 9.40 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.88 (bd), 5.69 (m, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.78 (dd, J = 9.5, 1 Hz, 1H) , 4.21 (t, J = 8.Hz, 1H), 3.45 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.69 (dd, J = 7.0, 1.0Hz, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.40 (s, 9H).

MS: (M+H)+= 411, (М-Η)' = 409.MS: (M + H) + = 411, (M-H) '= 409.

В. трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R)- и (±)(2R,3S,5R7rR.2'S)-1-mpem-6yTOKCHKap6oHwi-2-(1-aTieTaMnjro-2хидрокси)бутил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселинаB. tert-Butyl ester on (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'R) - and (±) (2R, 3S, 5R 7 rR.2'S) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHwi-2- (1 -AtieTamino-2-hydroxy) butyl-3- (cms-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid

Към разтвор на етилмагнезиев бромид (ЗМ разтвор в етер) (3.17 mL, 9.51 mmol) в THF (15 mL) при стайна температура се прибавя на капки mpem-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R)-l-mpemбутокси-карбонил-2-(1-ацетамидо-1-формил)метил-3-(цмс-пропен-1ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (780 mg, 1.90 mmol) в THF (20 mL) и сместа се оставя да реагира в продължение на 40 минути. Реакционната смес се гаси с вода (20 mL) и наситен воден разтворTo a solution of ethylmagnesium bromide (3M solution in ether) (3.17 mL, 9.51 mmol) in THF (15 mL) at (±) - (2) - (2R, 3S, 5R, 1R) was added dropwise at room temperature. -1-Pembutoxy-carbonyl-2- (1-acetamido-1-formyl) methyl-3- (cms-prop-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (780 mg, 1.90 mmol) in THF (20 mL) and the mixture was allowed to react for 40 minutes. The reaction mixture was quenched with water (20 mL) and saturated aqueous solution

203203

на амониев хлорид (20 mL), след което се екстрахира с дихлорометан (3 х 50 mL). Органичният слой се изсушава над магнезев сулфат, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография върху силикагел при използване на 2/1 : етилацетат/хексан, давайки титулните съединения mpem-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'R)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 472 mg, 56%) и mpem-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 82 mg, 10%) под формата на безцветни масла.of ammonium chloride (20 mL), then extracted with dichloromethane (3 x 50 mL). The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography using 2/1: ethyl acetate / hexane to give the title compounds mpem-butyl ester of (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'R) -1-tert-butoxycarbonyl- 2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (cispropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 472 mg, 56%) and (±) - (2R) propane-butyl ester. 3S, 5R, rR, 2'S) -1-Pembutoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 82 mg, 10% ) in the form of colorless oils.

(±)-(2R,3S,5R,l'R,2'R) = MS: (М+Н)+ = 441, (M+Na)+= 463, (М-Η)’ = 439.(±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'R) = MS: (M + H) + = 441, (M + Na) + = 463, (M-Η) '= 439.

(±)-(2R,3S,5R,l’R,2'S) = MS: (М+Н)+= 441, (M+Na)+= 463, (М-Η)' = 439.(±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) = MS: (M + H) + = 441, (M + Na) + = 463, (M-Η) '= 439.

41С. (+)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-2-(1 -Ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(цнспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина mpem-Бутил естер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (300 mg, 0.68 mmol) се подлага на взаимодействие с трифлуорооцетна киселина (8 mL) в дихлорометан (2 mL) при стайна температура в продължение на 6 часа. Реакционната смес се концентрира във вакуум в продължение41C. (+) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (cspropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt (±) - (2), (2R, 3S, 5R, 1R, 2'S) -1-piperbutoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (cis-propen-1yl) - butyl ester - pyrrolidine-5-carboxylic acid (300 mg, 0.68 mmol) was reacted with trifluoroacetic acid (8 mL) in dichloromethane (2 mL) at room temperature for 6 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo

204 на една нощ, давайки съединението, посочено в заглавието (добив: 311 mg) под формата на безцветно твърдо вещество.204 overnight to give the title compound (yield: 311 mg) as a colorless solid.

NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.89 (d, J = 8.7Hz, IH), 5.48 (m, IH), 5.29 (m, IH), 4.30 (m, IH), 4.02 (m, IH), 3.73 (m, IH), 3.43 (m, IH), 3.15 (m, 1 H), 2.41 (m, 1 H), 1.82 (s, 3H), 1.63 (m, IH), 1.59 (dd, J = 6.8,1.9Hz, 3H), 1.55 (m, IH), 1.27 (m, IH), 0.85 (t, J = 7.3Hz, 3H).NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.89 (d, J = 8.7Hz, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.02 (m, 1H) ), 3.73 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.63 (m, 1H), 1.59 (dd, J = 6.8.1.9Hz, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.27 (m, 1H), 0.85 (t, J = 7.3Hz, 3H).

MS: (M+H)+= 285, (M+Na)+= 307, (M-H)' = 283.MS: (M + H) + = 285, (M + Na) + = 307, (MH) + = 283.

Пример 42 (+)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-2-( 1-Ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(цпспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооттетната киселинаExample 42 (+) - (2R, 3S, 5R, 1 'R, 2'S) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (cpproprop-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, salt of trifluoroacetic acid

42А. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R.l'R)-l-m/?emбутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо-2-оксо)бутил-3-(^цс- пропен- 1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-( 1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1 -ил )пиролидин-5-карбоксилна киселина (460 mg, 1.05 mmol) се подлага на взаимодействие с Dess-Martin Periodinane (666 mg, 1.57 mmol) в дихлорометан (30 mL) в продължение на 17 часа при стайна температура. Реакционната смес се гаси с 1М воден разтвор на натриев тиосулфат (50 mL) и се разбърква в продължение на 20 минути. Реакционната смес се екстрахира с дихлорометан (3 х 100 mL). Органичният слой се изсушава над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография върху силикагел при42A. (+) - (2R, 3S, 5R.l'R) -1m /? -butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-oxo) butyl-3- (N-prop-1-yl) tert-butyl ester pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester of (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'R) -1-methyl-6YTOCHcarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3- ( cis-propen-1-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid (460 mg, 1.05 mmol) was reacted with Dess-Martin Periodinane (666 mg, 1.57 mmol) in dichloromethane (30 mL) for 17 hours at room temperature. temperature. The reaction mixture was quenched with 1M aqueous sodium thiosulfate solution (50 mL) and stirred for 20 minutes. The reaction mixture was extracted with dichloromethane (3 x 100 mL). The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography at

205 използване на 2:1 : етилацетат/хексан, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на безцветно полутвърдо вещество (добив: 440 mg, 96%).205 using 2: 1: ethyl acetate / hexane to give the title compound as a colorless semi-solid (yield: 440 mg, 96%).

MS: (М+Н)+= 439, (M+Na)+= 461, (Μ-Η)ς = 437.MS: (M + H) + = 439, (M + Na) + = 461, (Μ-Η) ς = 437.

42В. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R.l'R,2'R)- к(±)_(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-1 -тргт-Бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2= хи,прокси)бутил-3-(ццс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-2-оксо)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (435 mg, 0.99 mmol) в метанол (30 mL) се подлага на взаимодействие с натриев борохидрид (188 mg, 4.97 mmol) в продължение на 0.5 часа при стайна температура. Разтворителят се отстранява във вакуум и се прибавя вода (30 mL). Водният слой се екстрахира с дихлорометан (3 х 50 mL). Този органичен слой се изсушава над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография върху силикагел при използване на 2:1 етилацетат/хексан, давайки титулните съединения трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHM[-2-(l-aneTaMHflO-2хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-Еил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 305 mg, 70%) и трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R, l'R,2'R)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2хидрокси)бутил-3-(^«с-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 17 mg, 4%).42B. tert-Butyl ester on (+) - (2R, 3S, 5R.l'R, 2'R) - k (±) _ (2R, 3S, 5R, 1 'R, 2'S) -1-trgt-Butoxycarbonyl-2 - (1-acetamido-2 = chloro, proxy) butyl-3- (µs-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester of (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R ) -1-methyl-6-yl-carbonyl-2- (1-acetamido-2-oxo) butyl-3- (cis-propen-1-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid (435 mg, 0.99 mmol) in methanol (30 mL ) was reacted with sodium borohydride (188 mg, 4.97 mmol) for 0.5 h at room temperature. The solvent was removed in vacuo and water (30 mL) was added. The aqueous layer was extracted with dichloromethane (3 x 50 mL). This organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography using 2: 1 ethyl acetate / hexane to give the title compounds tert-butyl ester of (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -1-mpem-6yTOKCHKap6OHM [-2- (1-anethanol-2-hydroxy) butyl-3- (cis-prop-Eyl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 305 mg, 70%) and (±) (2R, 3S, 5R, 1 tert-butyl ester) 1R, 2'R) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2hydroxy) butyl-3- (N- c-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 17 mg , 4%).

42С. (±)-(2R,3S,5R,lR,2\S)-2-(1-AneTaMHflO-2-xHflpOKCH)6yTHn-3-(qucпропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, солна трифлуорооцетната киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (300 mg, 0.68 mmol) се подлага на взаимодействие с трифлуорооцетна киселина (8 mL) в дихлорометан (2 mL) при стайна температура в продължение на 6 часа. Реакционната смес се концентрира във вакуум в продължение на една нощ и се разпрашава с ацетонитрил (2x5 mL), давайки съединението, посочено в заглавието (добив: 311 mg) под формата на безцветно твърдо вещество.42C. (±) - (2R, 3S, 5R, 1R, 2 \ S) -2- (1-Ethylamino-2-ylphenyl) -pyridin-3- (quinpropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, hydrochloric trifluoroacetic acid (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -1-methyl-6YTOCHCHARONYL-2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (cis-propen-1-yl) acid tert-butyl ester ) pyrrolidine-5-carboxylic acid (300 mg, 0.68 mmol) was reacted with trifluoroacetic acid (8 mL) in dichloromethane (2 mL) at room temperature for 6 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo overnight and triturated with acetonitrile (2x5 mL) to give the title compound (yield: 311 mg) as a colorless solid.

ХН NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.89 (d, J = 8.7Hz, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.63 (m, 1H), 1.59 (dd, J = 6.8,1.9Hz, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.27 (m, 1H), 0.85 (t, J = 7.3Hz, 3H). X H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.89 (d, J = 8.7Hz, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.02 (m , 1H), 3.73 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.63 (m, 1H), 1.59 (dd, J = 6.8.1.9Hz, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.27 (m, 1H), 0.85 (t, J = 7.3Hz, 3H).

MS: (M+H)+ = 285, (M+Na)+= 307, (M-H)' = 283.MS: (M + H) + = 285, (M + Na) + = 307, (MH) + = 283.

(+)-(2Р.38;5И,1’Р,2,Р)-2-(1-Ап|етамидо-2-хидрокси)бутил-3-(днспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина(+) - (2P.38 ; 5I, 1'P, 2 , P) -2- (1-Ap | ethamido-2-hydroxy) butyl-3- (dnspropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxyl acid, a salt of trifluoroacetic acid

207207

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2К,38,5К,ГК,2'К)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: $.0065 g, 100%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41 C using (±) - (2K, 38.5K, GK, 2'K) -1-tert-butoxycarbonyl-2- tert-butyl ester. (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid at the site of (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S tert-butyl ester) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (cispropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: $ .0065 g, 100%).

ХН NMR (DMSO-d6) δ 7.90 (d, J=8.8Hz, 1H), 5.47 (m, 1H), 5.29 (t, J=9.8Hz, 1H), 4.29 (t, J=8.8Hz, 1H), 4.02 (q, J=6.8Hz, 1H), 3.71 (bt, J=8Hz, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.15 (квинтет, J=8.8Hz, 1H), 2.41 (dt, J=12.7, 7.8Hz, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.58 (dd, J=6.8,1.5Hz, 3H), 1.53 (m, 1H), 0.85 (t, J=7.3Hz, 3H). X H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.90 (d, J = 8.8Hz, 1H), 5.47 (m, 1H), 5.29 (t, J = 9.8Hz, 1H), 4.29 (t, J = 8.8Hz, 1H), 4.02 (q, J = 6.8Hz, 1H), 3.71 (bt, J = 8Hz, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.15 (quintet, J = 8.8Hz, 1H), 2.41 (dt, J = 12.7, 7.8Hz, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.58 (dd, J = 6.8,1.5Hz, 3H), 1.53 (m, 1H), 0.85 (t, J = 7.3Hz, 3H).

MS: (M+H)+ = 285, (M+Na)+ = 307, (M-H)‘ = 283, (M+CF3COOH)· = 397, (2M-1)’=563.MS: (M + H) + = 285, (M + Na) + = 307, (MH) '= 283, (M + CF3COOH) · = 397, (2M-1)' = 563.

Пример 44 (+)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-2-( 1 - Ацетамидо-2-хидрокси-3-циано)пропил--_3(цне-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооттетната киселинаExample 44 (+) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy-3-cyano) propyl - 3- (cne-propen-1-yl) -pyrrolidine -5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

208208

44А. mpem-Бутилестер Ha-(±)-(2R,3S,5R,l'R,2'R)- и (±)^ИДЯДИД^Д^-Т-трет-бутоксикарбонил-^ДБацетамидо^хидрокси-3-циано)пропил-3-(цг/е-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксштна киселина mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-( 1-ацетамидо- 1-формил)метил-3-(цис-пропен- 1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (150 mg, 0.37 mmol) в THF (10 mL) се прибавя на капки към разтвор на литиевия енолат на ацетонитрил (1.83 mmol, 5 еквивалента) в THF (15 mL) при -78°С и се оставя да реагира в продължение на 15 минути. Реакционната смес се гаси с наситен воден разтвор на амониев хлорид (10 mL) и вода (10 mL), след което се екстрахира с дихлорометан (2 х 50 mL). Органичният слой се изсушава над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография върху силикагел при използване на 2/1: етилацетат/хексан, давайки титулните съединения mpem-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R, 1'К,2^)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2хидрокси-3-циано)пропил-3-(цнс-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина (добив: 95 mg, 58%) и mpem-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHmi-2-(l-aHeTaMHjio-2хидрокси-3-циано)пропил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина (добив: 30 mg, 18%) под формата на безцветни масла.44A. mpem-Butyl ester Ha- (±) - (2R, 3S, 5R, l'R, 2'R) - and (±) ^ IDYADIDE ^ N ^ -T-tert-butoxycarbonyl- ^ DBacetamido ^ hydroxy-3-cyano) propyl-3- (µg / e-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid methyl-butyl ester of (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R) -1-methyl-6yTOCHCHarbonyl-2- (1 -acetamido-1-formyl) methyl-3- (cis-propen-1-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid (150 mg, 0.37 mmol) in THF (10 mL) was added dropwise to a solution of acetonitrile lithium enolate (1.83 mmol, 5 equivalents) in THF (15 mL) at -78 ° C and allowed to react for 15 minutes. The reaction mixture was quenched with saturated aqueous ammonium chloride solution (10 mL) and water (10 mL), then extracted with dichloromethane (2 x 50 mL). The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography using 2/1: ethyl acetate / hexane to give the title compound (p) - (2) - (2R, 3S, 5R, 1'K, 2R) -1-tert-butoxycarbonyl -2- (1-acetamido-2-hydroxy-3-cyano) propyl-3- (css-propen-1-yl) -pyrrolidine-5carboxylic acid (yield: 95 mg, 58%) and (±) - but-butyl ester. (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -1-pyrimidin-6-ylcyclohexyl-2- (1-heptamino-2-hydroxy-3-cyano) propyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid ( yield: 30 mg, 18%) as colorless oils.

(±)-(2R,3S,5R,l’R,2’R) = MS: (М+Н)+=452, (М-Н)' =450 , (±)-(2R,3S,5R,l’R,2'S) = гН NMR (CDC13) δ 8.14 (d, J=8.9Hz, IH), 5.51 (m, IH), 5.38 (m, IH), 4.25 (m, IH), 4.19 (m, IH), 3.94 (m, IH), 3.74 (m, IH), 3.22 (m, IH), 2.54 (m, IH), 2.47 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.69 (m, 1H),1.65 (dd, J=6.5, 1.8Hz, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.45 (s, 9H)(±) - (2R, 3S, 5R, l'R, 2'R) = MS: (M + H) + = 452, (M-H) '= 450, (±) - (2R, 3S, 5R , l'R, 2'S) = r H NMR (CDCl 3 ) δ 8.14 (d, J = 8.9Hz, 1H), 5.51 (m, 1H), 5.38 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.47 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.69 ( m, 1H), 1.65 (dd, J = 6.5, 1.8Hz, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.45 (s, 9H)

MS: (M+H)+=452, (M-H)’ =450MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 452, (MH) &lt; + &gt; = 450

209209

TFATFA

44Ώ. (+)-(2R,3S,5R,TR,2'S)-2-(1 - Аттетамидо-2-хидрокси-Зпиано)пропил-3-(дцопропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина44Ώ. (+) - (2R, 3S, 5R, TR, 2'S) -2- (1-Attetamido-2-hydroxy-3-cyano) propyl-3- (dzopropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, salt of trifluoroacetic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,TR,2'S)-1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2хидрокси-3-циано)пропил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHfl-2-(l-aiieTaMnflO-2хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 4.5 mg, 95%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41C using (±) - (2R, 3S, 5R, TR, 2'S) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1- acetamido-2-hydroxy-3-cyano) propyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid at the site of (±) (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -1- mpem-6YTOCHCHapoOHFL-2- (1-methyl-trifluoro-2-hydroxy) butyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 4.5 mg, 95%).

ХН NMR (DMSO-d6) δ 7.98 (d, J=10.0Hz, IH), 5.49 (m, IH), 5.27 (m, IH), 4.30 (m, IH), 4.15 (m, IH), 3.75 (m, IH), 3.18 (m, IH), 2.722.58 (m, 2H), 2.41 (m, IH), 1.85 (s, 3H), 1.65 (m, IH), 1.61 (dd, J=6.70,1.80Hz, 3H). X H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.98 (d, J = 10.0Hz, 1H), 5.49 (m, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.15 (m, 1H). 3.75 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2,722.58 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.61 (dd, J = 6.70.1.80Hz, 3H).

MS: (M+H)+ =296, (M-H)' =294.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 296, (MH) &lt; + &gt; = 294.

Пример 45 (+)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'R)-2-( 1-Ацетамидо-2-хидрокси-Зщиано)пропил-3(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселинаExample 45 (+) - (2R, 3S, 5R, 1 'R, 2'R) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy-thio) propyl-3 (cms-propen-1-yl) -pyrrolidine- 5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

TFATFA

210210

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2К,38,5К,ГК,2'К)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2хидрокси-3-циано)пропил-3-(дис-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oH№[-2-(l-aijeTaMHflo-2хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 8 mg, 95%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41C using (±) - (2K, 38.5K, GK, 2'K) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (t-butyl ester). 1-acetamido-2-hydroxy-3-cyano) propyl-3- (dis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid at the site of (±) (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) tert-butyl ester - 1-methyl-6-cyano-5-carboxylic acid [-2- (1-methylphenyl-2-hydroxy) butyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 8 mg, 95%).

NMR (DMSO-d6) δ 7.75(d, J=9.0Hz, 1H), 5.47 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.55 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.72 (m, 1H), 1.55 (dd, J=6.71,1.83, 3H).NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.75 (d, J = 9.0Hz, 1H), 5.47 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.13 ( m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.55 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.72 (m, 1H), 1.55 (dd , J = 6.71,1.83, 3H).

MS: (M+H)+ =296, (M+23)+ =318, (M-H)' =294MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 296, (M + 23) + = 318, (MH) &lt; + &gt; = 294

Пример 46 (±)-(2R,3S,5R,1lR,2,Rl)-2-(l-AneTaMHffO-2-XHflpoKCH-3етоксикарбонил)пропил-3-(цнс-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселинаExample 46 (±) - (2R, 3S , 5R, 1 l R, 2, R l) -2- (l- AneTaMHffO- 2-XHflpoKCH-3etoksikarbonil) propyl-3- (CNS-propen-1-yl) - pyrrolidine-5carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

./О4Ви о./O 4 You Fr.

46А. трет-Бутил естер на (+)-(2R,3S,5R,TR^2iRXh(±)(2В,38,5В,ГВ,2'5)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2хидрокси-3-етоксикарбонил)пропил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин5-карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,lT<)-l-mpem-6yTOKCHкарбОнил-2-(1-ацетамидо-1-формил)метил-3-(цис-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (900 mg, 2.187 mmol) в THF (4046A. (+) - (2R, 3S, 5R, TR ^ 2 and RXh (±) (2B, 38.5B, GB, 2'5) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido) tert-butyl ester -2-hydroxy-3-ethoxycarbonyl) propyl-3- (cms-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester of (±) - (2R, 3S, 5R, 1T) - 1-methyl-6yTOCHCHarbonyl- 2- (1-acetamido-1-formyl) methyl-3- (cis-propen-1-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid (900 mg, 2.187 mmol) in THF (40

211 mL) се прибавя на капки към разтвор на литиевияг енолат на етилацетат (8.75 mmol, 4 еквивалента) в THF (40 mL) при -78°С и се оставя да реагира в продължение на 15 минути. Реакционната смес се гаси с наситен воден разтвор на амониев хлорид, след което се екстрахира с дихлорометан (3 х<). Органичният слой се изсушава над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография върху силикагел при използване на 1:1 етилацетат/хексан, давайки съединенията от заглавието трет-бутил естер на (±)(2Н,38,5К,ГК,2'К)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2® хидрокси-3-етоксикарбонил)пропил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин5-карбоксилна киселина (добив: 690 mg, 63%) и трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-aijeTaMHflo-2хидрокси-3-етоксикарбонил)пропил-3-(^пс-пропен-1-ил)-пиролидин5-карбоксилна киселина (добив: 246 mg, 22.5%).211 mL) was added dropwise to a solution of the lithium enolate of ethyl acetate g (8.75 mmol, 4 equiv) in THF (40 mL) at -78 ° C and allowed to react for 15 minutes. The reaction mixture was quenched with saturated aqueous ammonium chloride solution and then extracted with dichloromethane (3 x <). The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography using 1: 1 ethyl acetate / hexane to give the title tert-butyl ester compounds of (±) (2H, 38.5K, GK, 2'K) -1-tert-butoxycarbonyl- 2- (1-acetamido-2® hydroxy-3-ethoxycarbonyl) propyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 690 mg, 63%) and (±) tert-butyl ester - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -1-pyrimidin-6-yl-cyclohexyl-2- (1-methylphenyl-2-hydroxy-3-ethoxycarbonyl) propyl 3- (N-propen-1-yl) -pyrrolidine5-carboxyl acid (yield: 246 mg, 22.5%).

(±)-(2R,3S,5R,l'R,2’R) ХН NMR (CDC13): δ 5.99 (d, IH), 5.60 (m, IH), 5.36 (m, IH), 4.81 (m, IH), 4.15 (m, 4H), 3.74 (m, IH), 3.07 (m, IH), 2.68 (m, IH), 2.48 (m IH), 2.33 (m, IH), 2.03 (s, 3H), 1.54 (dd, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.24 (t, J=7.5Hz, 3H).(±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'R) X H NMR (CDCl 3 ): δ 5.99 (d, 1H), 5.60 (m, 1H), 5.36 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.15 (m, 4H), 3.74 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.48 (m 1H), 2.33 (m, 1H), 2.03 (s , 3H), 1.54 (dd, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.24 (t, J = 7.5Hz, 3H).

© MS: (M+H)+ = 499 (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S) XH NMR (CDC13): δ 7.93 (d, IH), 5.44 (m, 2H), 4.19 (m, 4H), 4.03 (m, IH), 3.72 (m, IH), 3.37 (m, IH), 2.63 (m, IH), 2.48 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.65 (dd, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.26 (t, J=7.5Hz, 3H).© MS: (M + H) + = 499 (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) X H NMR (CDCl 3 ): δ 7.93 (d, 1H), 5.44 (m, 2H) , 4.19 (m, 4H), 4.03 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.48 (m, 2H), 2.01 (s, 3H). 1.65 (dd, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

MS: (M+H)+=499MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 499

212212

етоксикарбонил)пропил-3-(ццс-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселинаethoxycarbonyl) propyl-3- (cs-propen-1-yl) -pyrrolidine-5carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2К,38,5К,ГИ,2'К)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2хидрокси-3-етоксикарбонил)пропил-3-(цнс-пропен-1-ил)-пиролидин5-карбоксилна киселина на мястото на mpem-бутилестер на (±)(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHM-2-(l-a4eTaMHflo-2хидрокси) бутил-3-(цмс-пропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина.The title compound was prepared according to the method described in Example 41C using (±) - (2K, 38.5K, 1H, 2'K) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (t-butyl ester). 1-acetamido-2-hydroxy-3-ethoxycarbonyl) propyl-3- (css-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid at the site of (±) (butyl) -butyl ester (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) - 1-methyl-6-fluorophenyl-N-2- (1-methyl-fluoro-2-hydroxy) butyl-3- (yl-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid.

’Н NMR (DMSO-d6): δ 7.74 (d, J=9Hz, Ш), 5.48 (m, Ш), 5.25 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.06 (q, J=7.5Hz, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.36 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.77 (m, 1H), 1.56 (dd, 3H), 1.18 (t, J=7.5Hz, 3H).1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 7.74 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.24 (m, 1H). 4.14 (m, 1H), 4.06 (q, J = 7.5Hz, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.36 (m, 2H), 1.82 (s , 3H), 1.77 (m, 1H), 1.56 (dd, 3H), 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

MS: (M+H)+ = 343MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 343

Пример 47Example 47

TFA «ММ·TFA «MM ·

213213

(+)-(2R,3S,5R,1 ^,2\8)-2-(1-Ацетамидо-2-хидрокси-3етоксикарбонил)пропил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина(+) - (2R, 3S, 5R, 1R, 2R) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy-3ethoxycarbonyl) propyl-3- (cms-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid , trifluoroacetic acid salt

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6offlwi-2-(l-aijeTaMHflO-2хидрокси-3-етоксикарбонил)пропил-3-(цнс-пропен-1-ил)-пиролидин5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHJi-2-(l-aiieTaMHflo-2хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1~ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина.The title compound was prepared according to the method described in Example 41 C using (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -1-mpem-6yTOKCHKap6offlwi-2- (1) tert-butyl ester -AiTaMHflO-2hydroxy-3-ethoxycarbonyl) propyl-3- (css-propen-1-yl) -pyrrolidine5-carboxylic acid at the site of (±) tert-butyl ester (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -1 -pem-6YTOCHCHapoHHJi-2- (1-methylphenyl-2-hydroxy) butyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid.

[Н NMR (DMSO-d6): δ 7.93 (d, J=9Hz, IH), 5.48 (m, IH), 5.30 (m, IH), 4.19 (m, IH), 4.09 (m, IH), 4.06 (q, J=7.5Hz, 2H), 3.94 (m, IH), 3.73 (m, IH), 3.18 (m, IH), 2.54 (dd, IH), 2.40 (m, IH), 2.27 (m, IH), 1.82 (s, 3H), 1.65 (m, IH), 1.60 (dd, 3H), 1.19 (t, J=7.5Hz, 3H). [ H NMR (DMSO-d 6 ): δ 7.93 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.09 (m, 1H). 4.06 (q, J = 7.5Hz, 2H), 3.94 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.54 (dd, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.27 (m , 1H), 1.82 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.60 (dd, 3H), 1.19 (t, J = 7.5Hz, 3H).

MS: (M+H)+=343.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 343.

Пример 48Example 48

TFATFA

OH (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-2-(1 - Ацетамидо-2-хидрокси)пропил-3-(циспропен-1-ил)-пиролипин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселинаOH (±) - (2R, 3S, 5R, 1 'R, 2'S) -2- (1- Acetamido-2-hydroxy) propyl-3- (cispropen-1-yl) -pyrrolipine-5-carboxylic acid, salt of trifluoroacetic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oH№i-2-(l-aueTaMHflO-2хидрокси)пропил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-l214 трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, (добив: 0.0030 g, 100%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41C using (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHi-2- (tert-butyl ester). 1-AuTaMHflO-2hydroxy) propyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid at the site of (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) tert-butyl ester -1214 tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (cispropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, (yield: 0.0030 g, 100%).

‘н NMR (DMSO-d6) δ 8.97 (bs, 1Н), 7.88 (d, J=8.5Hz, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.28 (t, J = 9.1Hz, 1H), 4.30 (t, J=8.6Hz, 1H), 3.94 (q, J=7.3Hz, 1H), 3.71 (t, J=8.0Hz, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.15 (квинтет, J=9.0Hz, 1H), 2.40 (dt, J=12.8, 7.6Hz, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.59 (dd, J=7.0, 1.5Hz, 3H), 1.08 (d, J=5.5Hz, 3H).1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.97 (bs, 1H), 7.88 (d, J = 8.5Hz, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.28 (t, J = 9.1Hz, 1H), 4.30 ( t, J = 8.6Hz, 1H), 3.94 (q, J = 7.3Hz, 1H), 3.71 (t, J = 8.0Hz, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.15 (quintet, J = 9.0Hz, 1H), 2.40 (dt, J = 12.8, 7.6Hz, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.59 (dd, J = 7.0, 1.5Hz, 3H), 1.08 (d, J = 5.5Hz, 3H).

MS: (M+H)+ = 271, (M+Na)+ = 293, (M-H)’ = 269.MS: (M + H) + = 271, (M + Na) + = 293, (MH) + = 269.

Пример 49Example 49

TFATFA

(±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'R)-2-(1 -Ацетамидо-2-хидрокси)пропил-3-(^цепропен-1-и.п)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина(±) - (2R, 3S, 5R, 1 'R, 2'R) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy) propyl-3- (4-cepropen-1-yl) -pyrrolidin-5- carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oH^-2-(l-a4eTaMHflo-2хидрокси)етил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(цмспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.0143 g, 100%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41 C using (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'R) -1-mpem-6yTOKCHKap6oH ^ -2 tert-butyl ester - (1- (4-Tethanol-2-hydroxy) ethyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid in the place of (±) - (2R, 3S, 5R, 1R, t-butyl ester). 2'S) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (cispropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 0.0143 g, 100%).

!Н NMR (DMSO-d6) δ 7.70 (d, J=9.1Hz, 1H), 5.49 (m, 1H), 5.25 (t, J = 9.1Hz, 1H), 4.43 (t, J=8.6Hz, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), ! H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.70 (d, J = 9.1Hz, 1H), 5.49 (m, 1H), 5.25 (t, J = 9.1Hz, 1H), 4.43 (t, J = 8.6Hz, 1H) ), 4.03 (m, 1H), 3.92 (m, 1H),

215215

3.55 (t, J=8.5Hz, 1H), 3.17 (квинтет, J=8.5Hz, 1H), 2.42 (dt, J=12.8,7.3Hz, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.72 (dt, J=12.8,10.0Hz, 1H), 1.57 (dd, J=6.7,1.8Hz, 3H), 1.04 (d, J=6.1Hz, 3H).3.55 (t, J = 8.5Hz, 1H), 3.17 (quintet, J = 8.5Hz, 1H), 2.42 (dt, J = 12.8,7.3Hz, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.72 (dt, J = 12.8.10.0Hz, 1H), 1.57 (dd, J = 6.7.1.8Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.1Hz, 3H).

MS: (M+H)+ = 271, (M+Na)+ = 293, (M-H)’ = 269MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 271, (M + Na) + = 293, (MH) &lt; + &gt; = 269

(+)-(2к,38,5К,ГК;2|8)-2-(1-Аттетамидо-2-хидрокси-2-винил)етил-3(цнс-нропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина.(+) - (2k, 38,5K, GK ; 2 | 8) -2- (1-Atetamido-2-hydroxy-2-vinyl) ethyl-3 (cns-nropen-1-yl) -pyrrolidin-5- carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt.

50А. трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,1lR,2tS)- и (±)(2R,3S,5R,rR,2lR)-1-mpem-6yTOKCHKap6oH™-2-(1-apeTaMHpo-2хидрокси-2-винил)етил-3-(цис-пропен-1 -ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина50A. tert-Butyl ester on (±) - (2R, 3S, 5R, 1 l R, 2 t S) - and (±) (2R, 3S, 5R, r R , 2 l R) -1-mpem-6yTOKCHKap6oH ™ - 2- (1-Aperitone-2-hydroxy-2-vinyl) ethyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid

Съединенията, посочени в заглавието, се получават съгласно метода, описан в Пример 41В, при използване на винилмагнезиев бромид вместо етилмагнезиев бромид, давайки трет-бутилестер на (±)-(2В,38,5В,ГВ,2'8)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2хидрокси-2-винил)етил-3-(гщс-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина (добив: 6.5 mg, 18%) и трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHmi-2-(l-aijeTaMHflO-2хидрокси)етил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 22 mg, 59%).The title compounds were prepared according to the method described in Example 41B using vinylmagnesium bromide instead of ethylmagnesium bromide, yielding (±) - (2B, 38.5B, GB, 2'8) -1- tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy-2-vinyl) ethyl-3- (N-propen-1-yl) -pyrrolidine-5carboxylic acid (yield: 6.5 mg, 18%) and ( ±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'R) -1-phen-6-yl-cyclopentyl-2- (1-methylphenyl-2-hydroxy) ethyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidin-5- carboxylic acid (yield: 22 mg, 59%).

(±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S) MS: (М+Н)+= 439, (M-H)' = 437 (±)-(2R,3S,5R,l'R,2’R) MS: (M+H)+=439, (M-H)‘ = 437(±) - (2R, 3S, 5R, l'R, 2'S) MS: (M + H) + = 439, (MH) '= 437 (±) - (2R, 3S, 5R, l'R, 2 'R' MS: (M + H) + = 439, (MH) '= 437

216216

TFATFA

50B. (±)-(2R,3S,5R,1 |И,2|8)-2-(1-Аттетамидо-2-хидрокси-2-винил)етил3-(цпс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина50B. (±) - (2R, 3S, 5R, 1 | N, 2 | 8) -2- (1-Attetamido-2-hydroxy-2-vinyl) ethyl 3- (cps-propen-1-yl) -pyrrolidin-5 -carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на mpem-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oH^-2-(l-aiieTaMHflo-2хидрокси-2-винил)етил-3-(цпс-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на mpem-бутилестер на (±)(2R,3S,5R, 1 ’R, 2’S) - 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2хидрокси)бутил-3-(цпс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 5 mg, 96%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41C using (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -1-mpem-6yTOKCHKap6oH ^ -2- (1) -aieTaMHflo-2hydroxy-2-vinyl) ethyl-3- (cps-propen-1-yl) -pyrrolidine-5carboxylic acid in the place of (±) (butyl) -propyl butyl ester (2R, 3S, 5R, 1 'R, 2'S) - 1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (cps-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 5 mg, 96%).

*Н NMR (DMSO-d6) δ 7.85 (d, J=9.1Hz, 1H), 5.76 (m, 1H), 5.47(m, 1H), 5.25 (m, 2H), 5.14 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.71 (m,lH), 3.18 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.59 (dd, J=6.71,1.21Hz, 3H)1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.85 (d, J = 9.1Hz, 1H), 5.76 (m, 1H), 5.47 (m, 1H), 5.25 (m, 2H), 5.14 (m, 1H). 4.29 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.59 (dd, J = 6.71,1.21Hz, 3H)

MS: (M+H)+ =283, (M+23)+ =305, (M-H)’ =281MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 283, (M + 23) + = 305, (MH) &lt; + &gt; = 281

Пример 51Example 51

TFA (±)-(2R,3S,5R, 1 4^,24^)-2-( 1 - Ацетамидо-2-хидрокси-2-винил)етил-3(цпе-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселинаTFA (±) - (2R, 3S, 5R, 1R, 4R, 4R, 4S) -2- (1- Acetamido-2-hydroxy-2-vinyl) ethyl-3 (tert-propen-1-yl) -pyrrolidine- 5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

217217

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2К,38,5К,ГК,2'К)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2хидрокси-2-винил)етил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHM-2-(l-aireTaMHflo-2хидрокси)бутил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 6 mg, 95%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41 C using (±) - (2K, 38.5K, GK, 2'K) -1-tert-butoxycarbonyl-2- tert-butyl ester. (1-acetamido-2-hydroxy-2-vinyl) ethyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5carboxylic acid at the site of (±) tert-butyl ester (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -1-Piper-6YTOCHCHaproHM-2- (1-airetaminoflo-2hydroxy) butyl-3- (cms-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 6 mg, 95%).

LH NMR (DMSO-d6) δ 7.84 (d, J=9.7Hz, 1H), 5.78 (m, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.23 (m, 34.43 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.43.(m, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.73 (m, 1H), 1.57 (dd, J=6.72,1.83Hz, 3H). 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.84 (d, J = 9.7Hz, 1H), 5.78 (m, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.23 (m, 34.43 (m, 1H), 4.26 (m , 1H), 4.20 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.43. (M, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.73 (m, 1H), 1.57 (dd , J = 6.72,1.83Hz, 3H).

MS: (M+H)+ =283, (M+23)’ =305, (M-H)' =281, (2M-H)’ =563MS: (M + H) + = 283, (M + 23) '= 305, (MH)' = 281, (2M-H) '= 563

Пример 52 (±)-(2К,38,5^Г^2'8)-2-(1-Ацетамидо-2-хидрокси-2-винил)пропил-3(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселинаExample 52 (±) - (2R, 3S, 5S, 4R, 2S) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy-2-vinyl) propyl-3 (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine- 5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

52А. трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,TR,2'S)- и (+)(2R,3S,5R, 1 'R^'R)-1 -трет-бутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо-2хидрокси-3-винил)пропил-3-(цпс-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина52A. (±) - (2R, 3S, 5R, TR, 2'S) - and (+) (2R, 3S, 5R, 1 'R 4' R) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1 - tert-butyl ester) acetamido-2-hydroxy-3-vinyl) propyl-3- (cps-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid

Съединенията, посочени в заглавието, се получават съгласно метода, описан в Пример 41 В, при използване на алилмагнезиев бромид вместо етилмагнезиев бромид, давайки трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHa-2-(l-aueTaMHflo-2218 хидрокси-2-винил)пропил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина (добив: 2.0 mg, 5%) и mpcm-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2R)-l-mpem-6yTOKCHKap6omiJi-2-(l-aijeTaMHflO-2хидрокси)пропил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, (добив: 9.0 mg, 22%).The title compounds were prepared according to the method described in Example 41 B using allylmagnesium bromide instead of ethylmagnesium bromide, yielding (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -1-mpem tert-butyl ester -6YTOKCHKap6oHHa-2- (1-methylphenyl-2218 hydroxy-2-vinyl) propyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5carboxylic acid (yield: 2.0 mg, 5%) and mpcm-butyl ester ( ±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2R) -1-methyl-6YTOCHCHAPOOMINI-2- (1-methylphenyl-2-hydroxy) propyl 3- (cms-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid , (yield: 9.0 mg, 22%).

(±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S) MS: (М+Н)+ = 453; (М-Н)’ = 451.(±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) MS: (M + H) + = 453; (M-H) '= 451.

(±)-(2R,3S,5R,l'R,2'R) ХН NMR (DMSO-d6) δ 7.70 (d, J=9.3Hz, Ш), 5.80 (m, IH), 5.51 (m, IH), 5.30 (m, IH), 5.00 (m, 2H), 4.58 (br d, IH), 3.93 (m, 2H), 3.50 (m, IH), 3.22 (br t, IH), 2.02 (m, 3H), 1.88 (s, • 3H), 1.56 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.36 (s, 9H).(±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'R) X H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.70 (d, J = 9.3Hz, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.51 ( m, 1H), 5.30 (m, 1H), 5.00 (m, 2H), 4.58 (br d, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.22 (br t, 1H), 2.02 (m, 3H), 1.88 (s, • 3H), 1.56 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.36 (s, 9H).

MS: (М-Н)' = 451; (M+H)+ = 452, (M+Na)+ = 475.MS: (M-H) '= 451; (M + H) + = 452, (M + Na) + = 475.

52B. (i)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-2-(1 -Ацетамидо-2-хидрокси-Звинил)пропил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина52B. (i) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy-vinyl) propyl-3- (cms-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на mpem-бутил естер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6omui-2-(l-aijeTaMmi,o-2хидрокси-2-винил)пропил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R,lR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHmi-2-(l-aHeTaMmjo-2хидрокси)бутил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 2 mg, 100%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41C using (±) - (2) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -1-mpem-6yTOKCHKap6omui-2- (1) mpem-butyl ester. -aieTaMmi, o-2hydroxy-2-vinyl) propyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5carboxylic acid at the site of (±) (2R, 3S, 5R, 1R, 2'S) tert-butyl ester -1-Piper-6-yl-2-hydroxy-2- (1-methyl-2-hydroxy) butyl-3- (cms-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 2 mg, 100%).

‘н NMR (DMSO-d6) δ 7.85 (d, J=9.3Hz, IH), 5.81 (m, IH), 5.42 (m, IH), 5.28 (t, J=7.3Hz, IH), 5.01 (br d, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.57 (m,1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.85 (d, J = 9.3Hz, 1H), 5.81 (m, 1H), 5.42 (m, 1H), 5.28 (t, J = 7.3Hz, 1H), 5.01 ( br d, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.57 (m,

219219

2Н), 3.08 (m, IH), 2.33 (m, IH), 2.26 (m, IH), 2.07 (m, IH), 1.81 (s, 3H),2H), 3.08 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.81 (s, 3H),

1.57 (dd, J=1.4, 5.4Hz, 4H).1.57 (dd, J = 1.4, 5.4Hz, 4H).

MS: (M-H)’ = 295; (M+H)+ = 297, (M+Na)+ =319.MS: (MH) &lt; + &gt; = 295; (M + H) + = 297, (M + Na) + = 319.

Пример 53Example 53

TFATFA

(+)-(2R,3Sr5R,1'R,2'R)-2-(1-AiieTaMHnp-2-XHnpoKcn-3-BHHHa)nponHa-3(дме-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооттетната киселина(+) - (2R, 3S r 5R, 1'R, 2'R) -2- (1-methylpyrrol-2-XHpoquin-3-BHHa) propyl-3 (dme-propen-1-yl) -pyrrolidine- 5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R, l'R,2'R)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2хидрокси-3-винил)пропил-3-(цпс-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-aireTaMHno-2хидрОкси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 6 mg, 100%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41 C using (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'R) -1-tert-butoxycarbonyl- 2- (1-acetamido-2-hydroxy-3-vinyl) propyl-3- (cyan-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid at the site of (±) (2R, 3S, 5R, rR, t-butyl ester). 2'S) -1-Pyrimid-6yloxycarbonyl-2- (1-methylamino-2-hydroxy) butyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 6 mg, 100%).

ХН NMR (DMSO-d6) δ 7.68 (d, J=9.2Hz, Ш), 5.78 (m, IH), 5.48 (m, IH), 5.24 (t, J=7.8Hz, IH), 5.04 (m, 2H), 4.38 (t, J=7.0, IH), 4.09 (t, J=7.0, IH), 3.81 (t, J=4.7, IH), 3.53 (t, J=8.5, IH), 3.16 (m, IH), 2.40 (m, IH), 2.11 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.70 (m, IH), 1.55 (dd, J=5.4, 1.4Hz, 3H) X H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.68 (d, J = 9.2Hz, 1H), 5.78 (m, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.24 (t, J = 7.8Hz, 1H), 5.04 ( m, 2H), 4.38 (t, J = 7.0, 1H), 4.09 (t, J = 7.0, 1H), 3.81 (t, J = 4.7, 1H), 3.53 (t, J = 8.5, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.70 (m, 1H), 1.55 (dd, J = 5.4, 1.4Hz, 3H)

MS: (M-H)' = 295; (M+H)+ = 297, (M+Na)+ = 319.MS: (MH) &lt; + &gt; = 295; (M + H) + = 297, (M + Na) + = 319.

Пример 54Example 54

220 (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-2-(1 - Аттетамидо-2-хидрокси)пентил-3-(циспропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина220 (±) - (2R, 3S, 5R, 1 'R, 2'S) -2- (1-Attetamido-2-hydroxy) pentyl-3- (cispropen-1-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid, salt of trifluoroacetic acid

54А. трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)- и (±)(2R,3S,5R,1 'R,2'R)-1 -mpem-бутоксикарбонил-2-(1 -ацетамидо-2хидрокси)пентил-3-(цнс-пропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина54A. (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) - and (±) (2R, 3S, 5R, 1 'R, 2'R) -1-pem-butoxycarbonyl-2- (1 tert-butyl ester) -acetamido-2-hydroxy) pentyl-3- (cns-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid

Съединенията, посочени в заглавието, се получават съгласно метода, описан в Пример 41 В, при използване на пропилмагнезиев бромид вместо етилмагнезиев бромид, давайки трет-бутилестер на (±)-(2В,38,5В,ГВ,2'8)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2хидрокси)пентил-3-(цнс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 1 mg, 1%) и трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R,rR,2'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHmi-2-(l-aijeTaMHpo-2хидрокси)пентил-3-(цнс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, (добив: 32 mg, 39%).The title compounds were prepared according to the method described in Example 41 B using propylmagnesium bromide instead of ethylmagnesium bromide, yielding (±) - (2B, 38.5B, GB, 2'8) -1 tert-butyl ester -tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2hydroxy) pentyl-3- (cns-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 1 mg, 1%) and tert-butyl ester (± ) (2R, 3S, 5R, rR, 2'R) -1-phenyl-6-cyanoxycarbonyl-2- (1-methylpyrrol-2-hydroxy) pentyl-3- (cns-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid , (yield: 32 mg, 39%).

(±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S) ’Н NMR (CDC13) δ 7.51 (d,(±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 7.51 (d,

J=8.2Hz, 1H), 5.46 (m, 2H), 4.17 (dd, J=3.1, 6.8Hz, 1H), 4.05 (m, 1H) 3.81 (t, J=3.4Hz, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.70 (dt, J=3.0, 7.4Hz, 1H), 1.61 (d, J=5.4Hz, 3H), 1.54 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.32 (m, 4H), 0.90 (t, J=7.1Hz, 3H).J = 8.2Hz, 1H), 5.46 (m, 2H), 4.17 (dd, J = 3.1, 6.8Hz, 1H), 4.05 (m, 1H) 3.81 (t, J = 3.4Hz, 1H), 3.54 (m , 1H), 3.21 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.70 (dt, J = 3.0, 7.4Hz, 1H), 1.61 (d, J = 5.4Hz, 3H). , 1.54 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.32 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.1Hz, 3H).

MS: (M+H)+ = 455, (M+Na)+= 477; (M-H)‘ = 453.MS: (M + H) + = 455, (M + Na) + = 477; (MH) = 453.

(±)-(2R,3S,5R,l'R,2’R) XH NMR (CDC13) δ 5.98 (d,(±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'R) X H NMR (CDCl 3 ) δ 5.98 (d,

J=9.5Hz, 1H), 5.60 (t, J=9.8Hz, 1H), 5.36 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.75 (d,J = 9.5Hz, 1H), 5.60 (t, J = 9.8Hz, 1H), 5.36 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.75 (d,

J=10.1Hz, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.09 (br t, 1H), 2.68 (m, 1H),J = 10.1Hz, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.09 (br t, 1H), 2.68 (m, 1H),

221221

2.02 (s, ЗН), 1.81 (d, J=13.9Hz, IH), 1.57 (m, 4H), 1.54 (dd, J=1.7, 5.1Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 0.88 (t, J=6.8Hz, 3H).2.02 (s, 3H), 1.81 (d, J = 13.9Hz, 1H), 1.57 (m, 4H), 1.54 (dd, J = 1.7, 5.1Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.45 (s , 9H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).

MS: (M-H)‘ = 453; (M+H)+ = 455.MS: (MH) &lt; + &gt; = 453; (M + H) + = 455.

54Ώ. (+)-(2R,3S,5R, 1 ^,2^)-2-(1 - Аттетамидо-2-хидрокси)пентил-3-(цпспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина54Ώ. (+) - (2R, 3S, 5R, 1R, 2R) -2- (1-Attetamido-2-hydroxy) pentyl-3- (cypropropin-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, salt of trifluoroacetic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-aijeTaMHflo-2хидрокси)пентил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо2-хидрокси)бутил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 1 mg, 100%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41 C using (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2- (1) tert-butyl ester -AiTaMHflo-2hydroxy) pentyl-3- (cms-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid at the site of (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) tert-butyl ester - Tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido2-hydroxy) butyl-3- (cispropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 1 mg, 100%).

ТН NMR (DMSO-d6) δ 7.83 (d, J=9.2Hz, IH), 5.43 (m, IH), 5.23 (m, IH), 3.98 (m, IH), 3.56 (br t, IH), 3.46 (m, IH), 3.08 (m, 2H), 2.32 (m, IH), 1.80 (s, 3H), 1.57 (dd, J=1.4, 5.4Hz, 4H), 1.43 (m, 2H), 1.23 (m, 2H), 0:85 (br t, 3H). T H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.83 (d, J = 9.2Hz, 1H), 5.43 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.56 (br t, 1H) , 3.46 (m, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.57 (dd, J = 1.4, 5.4Hz, 4H), 1.43 (m, 2H). 1.23 (m, 2H), 0:85 (br t, 3H).

MS: (M+H)+ = 299, (M+Na)+ = 321.MS: (M + H) + = 299, (M + Na) + = 321.

TFATFA

222 (+)-(2И.38;5К.1|К,2|К)-2-(1-А11етамило-2-хидрокси)пентил-3-(дцспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооттетната киселина222 (+) - (2I.38 ; 5K.1 | K, 2 | K) -2- (1-A11etamylo-2-hydroxy) pentyl-3- (dcspropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid , a salt of trifluoroacetic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6omui-2-(l-aijeTaMHflo-2хидрокси)пентил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.0190 g, 100%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41C using (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'R) -1-mpem-6yTOKCHKap6omui-2- (t) -butyl ester. 1-methylphenyl-2-hydroxy) pentyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid at the site of (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) tert-butyl ester -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (cispropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 0.0190 g, 100%).

ХН NMR (DMSO-d6) δ 7.64 (d, J=9.3Hz, IH), 5.48 (m, IH), 5.24 (m, IH), 4.38 (t, J=8.8Hz, IH), 4.06 (m, IH), 3.75 (m, IH), 3.53 (t, J=8.5Hz, IH), 3.16 (квинтет, J=8.5Hz, IH), 2-41 (dt, J=12.8, 7.3Hz, IH), 1.82 (s, 3H), 1.70 (dt, 12.8, 9.9Hz, IH), 1.55 (dd, J=7.0, 1.6Hz, 3H), 1.35 (m, 2H), 1.26 (m 2H), 0.86 (t, J=6.7Hz, 3H). X H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.64 (d, J = 9.3Hz, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.38 (t, J = 8.8Hz, 1H), 4.06 ( m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.53 (t, J = 8.5Hz, 1H), 3.16 (quintet, J = 8.5Hz, 1H), 2-41 (dt, J = 12.8, 7.3Hz, 1H ), 1.82 (s, 3H), 1.70 (dt, 12.8, 9.9Hz, 1H), 1.55 (dd, J = 7.0, 1.6Hz, 3H), 1.35 (m, 2H), 1.26 (m 2H), 0.86 ( t, J = 6.7 Hz, 3H).

MS: (M+H)+ = 299, (M+Na)+ = 321, (M-H)'= 297.MS: (M + H) + = 299, (M + Na) + = 321, (MH) + = 297.

Пример 56Example 56

(±)-(2К,38,5И,ГИ,2'8)-2-(1-Ацетамидо-2-хидрокси-3-метил)бутил-3(цас-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооттетната киселина(±) - (2K, 38,5I, 1H, 2'8) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy-3-methyl) butyl-3 (cas-propen-1-yl) -pyrrolidin-5- carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

56А. трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)- и(±)(2R,3S,5R,rR,2'R)-1-mpem-6yTOKCHKap6oHm-2-(1-anieTaMH3io-2хипрокси-3-метил) бутил-3-(дцс-пропен-1-ил )-пиролидин-5карбоксилна киселина56A. tert-Butyl ester of (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) - and (±) (2R, 3S, 5R, rR, 2'R) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHm-2- (1-an and eTaMH3 and o-2-hydroxy-3-methyl) butyl-3- (dhc-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid

223223

Съединенията, посочени в заглавието, се получават съгласно метода, описан в Пример 41В, при използване на изопропилмагнезиев бромид вместо етилмагнезиев бромид, давайки трети-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHnn2-( 1-ацетамидо-2-хидрокси-3-метил)бутил-3-(цмс-пропен- 1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.0092 g, 10%) и третбутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHmi-2-(lацетамидо-2-хидрокси-3-метил)бутил-3-(цмс-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.0385 g, 40%).The title compounds were prepared according to the method described in Example 41B using isopropylmagnesium bromide instead of ethylmagnesium bromide, yielding (±) - (2R), 3S, 5R, rR, 2'S) -1-mpem- 6- (1-acetamido-2-hydroxy-3-methyl) butyl-3- (cms-propen-1-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 0.0092 g, 10%) and (±) - tert-butyl ester. (2R, 3S, 5R, rR, 2'R) -1-pyrimidin-6-ylcyclohexyl-2- (acetamido-2-hydroxy-3-methyl) butyl-3- (cms-propen-1-yl) pyrrolidin-5- carboxylic acid (yield: 0.0385 g, 40%).

(±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S) MS: (М+Н)+= 455, (M+Na)+= 477, (2M+Na)+=931, (M-H)’=453 (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'R) MS: (M+H)+ = 455, (M+Na)+= 477, (2M+Na)+= 931, (M-H)‘=453.(±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) MS: (M + H) + = 455, (M + Na) + = 477, (2M + Na) + = 931, (MH) ' = 453 (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'R) MS: (M + H) + = 455, (M + Na) + = 477, (2M + Na) + = 931. (MH) = 453.

56B. (+)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-2-(l-ApeTaMHflo-2-XHflpoKCH-3метил)бутил-3-(г{ис-пропен-1-ил)-пиролилин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооттетната киселина56B. (+) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -2- (1-Aperitin-fluoro-2-XHpyrrol-3-methyl) butyl-3- (r {is-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxyl acid, a salt of trifluoroacetic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на трети-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6o№«i-2-(l-aijeTaMHflo-2хидрокси-3-метил)бутил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трети-бутилестер на (±)(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHCKap6oHmi-2-(l-aiieTaMHflo-2хидрокси)бутил-3-(рмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.010 g, 100%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41 C using (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -1-mpem-6yTOKCHKap6o # i-2 tert-butyl ester. - (1-methylphenyl-2-hydroxy-3-methyl) butyl-3- (cms-propen-1-yl) -pyrrolidine-5carboxylic acid in the (±) tert-butyl ester (2R, 3S, 5R, rR, 2'S ) -1-Pyrimidin-6-ylbenzoyl-2- (1-methylphenyl-2-hydroxy) butyl-3- (pms-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 0.010 g, 100%).

224 XH NMR (DMSO-d6) δ 7.63 (d, J=9.2Hz, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.57 (t, J=8.7Hz, 1H), 3.33 (dd, J=8.5, 2.5Hz, 1H), 3.21 (квинтет, J=9.1Hz, 1H), 2.43 (dt, J=12.8,7.6Hz, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.73 (dt, J=12.8, 10.4Hz, 1H), 1.56 (dd, J=6.7, 1.9Hz, 3H), 1.55 (m, 1H), 0.94 (d, J=6.7Hz, 3H), 0.78 (d, J=6.7Hz, 3H).224 X H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.63 (d, J = 9.2Hz, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.24 (m, 1H) , 3.57 (t, J = 8.7Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 8.5, 2.5Hz, 1H), 3.21 (quintet, J = 9.1Hz, 1H), 2.43 (dt, J = 12.8,7.6Hz, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.73 (dt, J = 12.8, 10.4Hz, 1H), 1.56 (dd, J = 6.7, 1.9Hz, 3H), 1.55 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.7Hz, 3H), 0.78 (d, J = 6.7Hz, 3H).

MS: (M+H)+ = 299, (M+Na)+ = 321, (M-H)' = 297, (M+CF3COOH)’ =411, (2M-H)· = 595.MS: (M + H) + = 299, (M + Na) + = 321, (MH) '= 297, (M + CF3COOH)' = 411, (2M-H) · = 595.

Пример 57Example 57

TFA (+)-(2R;3S,5R,rR,2'R)-2-(1-AiieTaMH/TO-2-XHjTipOKCH-3-MeTHn)6yTMJi-3(цис-пропен-Т-ил^пиролипин-б-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселинаTFA (+) - (2R ; 3S, 5R, rR, 2'R) -2- (1-methylamide / TO-2-XHjT and pOKCH-3-MeTHn) 6yTMJi-3 (cis-propen-T-yl) pyrrolipine-6-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,TR,2'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHra[-2-(l-a4eTaMHao-2хидрокси-3-метил)бутил-3-(цнс-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHM-2-(l-a4eTaMHflo-2хидрокси)бутил-3-(цнс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.0433 g, 100%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41 C using (±) - (2R, 3S, 5R, TR, 2'R) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHra [-2] t-butyl ester [-2 - (1- (4-Tethanol-2-hydroxy-3-methyl) butyl-3- (cns-propen-1-yl) -pyrrolidine-5carboxylic acid at the site of (±) tert-butyl ester (2R, 3S, 5R, rR, 2'S ) -1-methyl-6-fluoro-methyl-2- (1-methyl-fluoro-2-hydroxy) butyl-3- (CN-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 0.0433 g, 100%).

ХН NMR (DMSO-d6) δ 7.88 (d, J=9.2Hz, 1H), 5.46 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.26 (t, J=8.5Hz, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.39 (dd, J=9.8,1.8Hz, 1H), 3.15 (квинтет, J=9.1Hz, 1H), 2.42 (dt, J=12.8,7.9Hz, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.73 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.57 (dd, J=7.0, 1.6Hz, 3H), 0.88 (d, J=6.7Hz, 3H), 0.75 (d, J=6.7Hz, 3H). X H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.88 (d, J = 9.2Hz, 1H), 5.46 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.26 (t, J = 8.5Hz, 1H), 4.11 ( m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.39 (dd, J = 9.8,1.8Hz, 1H), 3.15 (quintet, J = 9.1Hz, 1H), 2.42 (dt, J = 12.8,7.9Hz, 1H ), 1.81 (s, 3H), 1.73 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.57 (dd, J = 7.0, 1.6Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.7Hz, 3H), 0.75 (d, J = 6.7 Hz, 3H).

225225

MS: (M+H)+ = 299, (M+Na)+ = 321, (M-H2O)+ = 281, (M-H)’ = 297, (M+CF3COOH)· =411, (2M-H)’ = 595.MS: (M + H) + = 299, (M + Na) + = 321, (MH 2 O) + = 281, (MH) '= 297, (M + CF 3 COOH) · = 411, (2M-H) '= 595.

Пример 58 (±)-(2К,35,5К,ГК,2'8)-2-(1-Ацетамидо-2-хидрокси)хексил-3-(ццспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол наExample 58 (±) - (2K, 35,5K, GK, 2'8) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy) hexyl-3- (upproprop-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, salt of

58А. трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,TR,2'S)- и (±)(2R,3S,5R,rR,2'R)-1 -mpem-бутоксикарбонил-2-(1 -ацетамидо-2хидрокси)хексил-3-(цме-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина58A. (±) - (2R, 3S, 5R, TR, 2'S) - and (±) (2R, 3S, 5R, rR, 2'R) -1-pem-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido) tert-butyl ester -2-hydroxy) hexyl-3- (cme-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid

Съединенията, посочени в заглавието, се получават съгласно метода, описан в Пример 41 В, при използване на бутилмагнезиев бромид на мястото на етилмагнезиев бромид, давайки третбутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHwi-2-(lацетамидо-2-хидрокси)хексил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина (добив: 2.0 mg, 8%) и трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R,rR,2'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6omm-2-(l-aiieTaMmjo-2хидрокси)хексил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 6.0 mg, 24%).The title compounds were prepared according to the method described in Example 41 B using butylmagnesium bromide in place of ethylmagnesium bromide, yielding (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -1-mpem tert-butyl ester -6YTOKCHKap6oHwi-2- (acetamido-2-hydroxy) hexyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5carboxylic acid (yield: 2.0 mg, 8%) and (±) (2R, t-butyl ester). 3S, 5R, rR, 2'R) -1-methyl-6-fluorocarbon-2- (1-methylamino-2-hydroxy) hexyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 6.0 mg, 24%).

TFATFA

226226

58Ώ. (+)-(2Кг38,5И,ГК;2'8)-2-(1-Ацетамидо-2-хидрокси)хексил-3-(ццспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина58Ώ. (+) - (2K g 38.5I, GK ; 2'8) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy) hexyl-3- (cispropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, salt of trifluoroacetic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6offlrri-2-(l-aneTaMnn,o-2хидрокси)хексил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 2.0 mg, 100%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41C using (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -1-mpem-6yTOKCHKap6offlrri-2- (1- tert -butyl ester). aneTaMnn, o-2hydroxy) hexyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid at the site of (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) tert-butyl ester -1 tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (cispropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 2.0 mg, 100%).

ХН NMR (DMSO-d6) δ 8.34 (d, J=9.3Hz, Ш), 5.24 (m, IH), 5.12 (m, IH), 3.90 (m, IH), 3.78 (m, IH), 3.23 (m, IH), 2.90 (m, IH), 2.14 (m, IH), 1.80 (m, 1 H), 1.75 (s, 3H), 1.52 (m, 3H), 1.45 (m, 1 H), 1.08 (br s, 6H), 0.83 (br t, 3H). X H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.34 (d, J = 9.3Hz, 1H), 5.24 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.78 (m, 1H). 3.23 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.52 (m, 3H), 1.45 (m, 1H) , 1.08 (br s, 6H), 0.83 (br t, 3H).

MS: (M-H)’ = 311; (M+H)+ =313.MS: (MH) '= 311; (M + H) + = 313.

Пример 59Example 59

TFA (+)-(2R,3S,5R,rR,2lR)-2-(1-An.eTaMHp,o-2-XHppoKCH)xeKCHn-3-(t{ucпропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселинаTFA (+) - (2R, 3S, 5R, rR, 2 l R) -2- (1-An.eTaMHp, o-2-XHppoKCH) xeKCHn-3- (t { ucpropen-1-yl) -pyrrolidin 5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHiui-2-(l-aneTaMHflO-2хидрокси)хексил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-l227 трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 6.0 mg, 100%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41C using (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'R) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHiui-2- (t-butyl ester). 1-Anethanyl-2-hydroxy) hexyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid at the site of (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) tert-butyl ester -1227 tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (cispropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 6.0 mg, 100%).

ТН NMR (DMSO-d6) δ 7.60 (d, J=9.3Hz, IH), 5.46 (m, IH), 5.24 (t, J=9.2Hz, IH), 4.21 (t, J=8.3Hz, IH), 4.02 (t, J=7.9Hz, IH), 3.74 (m, IH), 3.47 (t, J=8.8, IH), 3.12 (m, IH), 2.37 (m, IH), 1.81 (s, 3H), 1.64 (m, IH), 1.55 (dd, J=1.5, 5.4Hz, 3H), 1.29 (m, 6H), 0.86 (t, J=6.9, 3H) T H NMR (DMSO-d 6) δ 7.60 (d, J = 9.3Hz, IH), 5.46 (m, IH), 5.24 (t, J = 9.2Hz, IH), 4.21 (t, J = 8.3Hz, 1H), 4.02 (t, J = 7.9Hz, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.47 (t, J = 8.8, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 1.81 (s , 3H), 1.64 (m, 1H), 1.55 (dd, J = 1.5, 5.4Hz, 3H), 1.29 (m, 6H), 0.86 (t, J = 6.9, 3H)

MS: (M-H)' =311; (M+H)+ = 313, (M+Na)+ = 335.MS: (MH) '= 311; (M + H) + = 313, (M + Na) + = 335.

(±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-2-( 1 - Ацетамидо-2-хидрокси-4-метил)пентил-3(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина(±) - (2R, 3S, 5R, 1 'R, 2'S) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy-4-methyl) pentyl-3 (cms-propen-1-yl) -pyrrolidin-5- carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

60А. mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси-4-метил)пентил-3-(цмспропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина60A. (±) - (2) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'R) -1-methylbutoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy-4-methyl) pentyl-ester-butyl ester pentyl-3- (cm-propene-1- yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid

Съединенията, посочени в заглавието, се получават съгласно метода, описан в Пример 41 В, при използване на изобутилмагнезиев бромид на мястото етилмагнезиев бромид, давайки mpem-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHa2-(1-ацетамидо-2-хидрокси-4-метил)пентил-3-(цис-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 31 mg, 51%).The title compounds were prepared according to the method described in Example 41 B using isobutylmagnesium bromide in place of ethylmagnesium bromide to give (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'R) mpem-butyl ester - 1-pem-6-yl-benzoic-2- (1-acetamido-2-hydroxy-4-methyl) pentyl-3- (cis-propen-1-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 31 mg, 51%).

(±)-(2R,3S,5R,l'R,2'R) ХН NMR (CDC13) δ 5.98 (d, J=9.5Hz,(±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'R) X H NMR (CDCl 3 ) δ 5.98 (d, J = 9.5Hz,

IH), 5.61 (t, J=8.2Hz, IH), 5.35 (m, IH), 4.51 (dd, J=1.3, 3.1Hz, IH),1H), 5.61 (t, J = 8.2Hz, 1H), 5.35 (m, 1H), 4.51 (dd, J = 1.3, 3.1Hz, 1H),

4.15 (m, IH), 3.74 (d, J=10.5Hz, IH), 3.61 (m, 2H), 3.09 (t, J=7.5Hz,4.15 (m, 1H), 3.74 (d, J = 10.5Hz, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.09 (t, J = 7.5Hz,

228228

IH), 2.71 (m, IH), 2.02 (s, 3H), 1.81 (d, J=13.9Hz, IH), 1.58 (brs, IH),1H), 2.71 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.81 (d, J = 13.9Hz, 1H), 1.58 (brs, 1H),

1.54 (dd, J=1.7, 5.1Hz, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.42 (m, IH), 0.87 (dd, J=2.4, 6.7Hz, 6H).1.54 (dd, J = 1.7, 5.1Hz, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.42 (m, 1H), 0.87 (dd, J = 2.4, 6.7Hz, 6H).

MS: (М-Η)’ = 467; (M+H)+ = 469, (M+Na)+ = 491.MS: (M-H) '= 467; (M + H) + = 469, (M + Na) + = 491.

60B. mpem-Бутилестер на (+)-(2R.3S,5R,rR)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-4-метил-2-оксо)пентил-3-(цпспропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси-4-метил)бутил-3-(цис-пропен-1ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (8.0 mg, 0.02 mmol) се подлага на взаимодействие с Dess-Martin Periodinane (10 mg, 0.03 mmol) в дихлорометан (0.1 mL) при стайна температура в продължение на 1 час. Реакционната смес се гаси с 1М воден разтвор на натриев тиосулфат 1 mL и се разбърква в продължение на 20 минути. Реакционната смес се екстрахира с дихлорометан (3 х 1 mL). Органичният слой се изсушава над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография върху силикагел при използване на 1:1 : етилацетат/хексан, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на безцветно полутвърдо вещество (добив: 4.8 mg, 61%).60B. (+) - (2R.3S, 5R, rR) -1-methylbutoxycarbonyl-2- (1-acetamido-4-methyl-2-oxo) pentyl-3- (cpproprop-1-yl) -pyrrolidine-butyl ester (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'R) -1-phenyl-6H-carbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy-4-methyl) butyl- -5-carboxylic acid tert-butyl ester 3- (Cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (8.0 mg, 0.02 mmol) was reacted with Dess-Martin Periodinane (10 mg, 0.03 mmol) in dichloromethane (0.1 mL) at room temperature for over for 1 hour. The reaction mixture was quenched with 1M aqueous sodium thiosulfate solution 1 mL and stirred for 20 minutes. The reaction mixture was extracted with dichloromethane (3 x 1 mL). The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography using 1: 1: ethyl acetate / hexane to give the title compound as a colorless semi-solid (yield: 4.8 mg, 61%).

229229

60С. mpem-Бутил естер на (i)-(2R,3S,5R,l1R>2,S)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-апетамидо-2-хидрокси-4-метил)пентил-3-(/р7спроцен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина mpe/n-Бутил естер на (±)-(2R,3S,5R,l'R)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-( 1-ацетамидо-4-метил-2-оксо)пентил-3-(цис-пропен-1ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (4.8 mg, 0.01 mmol) в метанол (0.1 mL) се подлага на взаимодействие с натриев борохидрид (2.0 mg, 0.05 mmol) при стайна температура в продължение на 0.5 часа. Разтворителят се отстранява във вакуум и се прибавя вода (1 mL). Водният слой се екстрахира с дихлорометан (3x1 mL). Органичният слой се изсушава над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография върху силикагел при използване на 1:1 етилацетат/хексан, давайки съединението, посочено в заглавието трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси-4-метил)пентил3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 2.4 mg, 51%).60C. mpem-Butyl ester of (i) - (2R, 3S , 5R, l 1 R> 2, S) -l-mpembutoksikarbonil-2- (1-acetamide-2-hydroxy-4-methyl) pentyl-3 - (/ p7procen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid mpe / n-butyl ester of (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R) -1-methyl-6YTOCHCHARONYL-2- (1-acetamido-4 -methyl-2-oxo) pentyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (4.8 mg, 0.01 mmol) in methanol (0.1 mL) was reacted with sodium borohydride (2.0 mg, 0.05 mmol) at room temperature for 0.5 hours. The solvent was removed in vacuo and water (1 mL) was added. The aqueous layer was extracted with dichloromethane (3x1 mL). The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography using 1: 1 ethyl acetate / hexane to give the title compound (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) -1-tert-butoxycarbonyl- 2- (1-acetamido-2-hydroxy-4-methyl) pentyl 3- (cms-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 2.4 mg, 51%).

TFATFA

230230

60Ώ. (+)-(2Rr3S,5R,1tR,2lS)-2-(l-An,eTaMHffO-2-xHflpOKCH-4метил)пентил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина60Ώ. (+) - (2R r 3S, 5R, 1 t R, 2 l S) -2- (1-An, eTaMHffO-2-xfluoxy-4-methyl) pentyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine -5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на трети-бутил естер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHJi-2-(l-a4eTaMHflo-2хидрокси-4-метил)пентил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трети-бутил естер на (±)(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHJi-2-(l-aHeTaMHflo-2хи дрокси)бутил-3-(рис-пропен-1-и л)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 4.4 mg, 100%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41 C using (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHHJi-2- (t-butyl ester). 1- (4-Tethanol-2-hydroxy-4-methyl) pentyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid in place of (±) (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) tert-butyl ester -1-methyl-6YTOCHCHapOHHl-2- (1-methylamino-2-droxy) butyl-3- (ris-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 4.4 mg, 100%).

'н NMR (D2O) δ 5.45 (m, 1Н), 5.15 (t, J=11.0Hz, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.62 (t, J=8.0Hz, 1H), 3.43 (br t, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.45 (dd, J=1.3, 5.4Hz, 3H), 1.17 (m, 3H), 0.74 (dd, J=6.7, 14Hz, 6H)1 H NMR (D 2 O) δ 5.45 (m, 1H), 5.15 (t, J = 11.0Hz, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.62 (t, J = 8.0Hz, 1H), 3.43 (br t, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.45 (dd, J = 1.3, 5.4Hz , 3H), 1.17 (m, 3H), 0.74 (dd, J = 6.7, 14Hz, 6H)

MS: (M-H)· =311; (M+H)+ = 313, (M+Na)+ = 335.MS: (MH) + = 311; (M + H) + = 313, (M + Na) + = 335.

j (+)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'R)-2-( 1 -Ацетамидо-2-хидрокси-4-метил)пентил-3ij (цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол наj (+) - (2R, 3S, 5R, 1 'R, 2'R) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy-4-methyl) pentyl-3i (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine -5-carboxylic acid, salt of

I j трифлуорооцетната киселинаI is trifluoroacetic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно : метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер ’ на (±)-(2R,3S,5R, 1^,2^)-1-трети-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2] хидрокси-4-метил)пентил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5231 карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (+)(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6offlui-2-(l-aijeTaMHflO-2хидрокси)бутил-3-(цпс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 1.7 mg, 85%).The title compound was prepared according to: the method described in Example 41C using (±) - (2R, 3S, 5R, 1R, 2R) -1-tert-butoxycarbonyl-2 tert-butyl ester - (1-acetamido-2] hydroxy-4-methyl) pentyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5231 carboxylic acid in place of (+) (2R, 3S, 5R, t-butyl ester) rR, 2'S) -1-phenyl-6YTOCHCHAPOofflui-2- (1-methylphenyl-2-hydroxy) butyl-3- (cyp-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 1.7 mg, 85%).

ХН NMR (DMSO-d6) δ 7.61 (d, J=9.8Hz, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.24 (t, J=7.4Hz, 1H), 4.29 (br t, 1H), 4.0 (br t, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.49 (t, J=8.8Hz, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.55 (dd, J=1.4, 5.4Hz, 3H), 1.31 (m, 1H), 1.04 (m, 1H), 0.86 (dd, J=6.4, 8.3Hz, 6H) X H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.61 (d, J = 9.8Hz, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.24 (t, J = 7.4Hz, 1H), 4.29 (br t, 1H), 4.0 (br t, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.49 (t, J = 8.8Hz, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.68 (m , 2H), 1.55 (dd, J = 1.4, 5.4Hz, 3H), 1.31 (m, 1H), 1.04 (m, 1H), 0.86 (dd, J = 6.4, 8.3Hz, 6H)

MS: (M-H)' =311; (M+H)+ = 313, (M+Na)+ = 335.MS: (MH) '= 311; (M + H) + = 313, (M + Na) + = 335.

Пример 62 (+)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-2-( 1 - Апетамидо-2-хидрокси)пент-3-инил-3(цпс-пропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол наExample 62 (+) - (2R, 3S, 5R, 1 'R, 2'S) -2- (1-Apetamido-2-hydroxy) pent-3-ynyl-3 (cps-propen-1-yl) -pyrrolidine- 5-carboxylic acid, salt of

62А. трет-Бутилестер Ha.4±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)- и (±)(2R,S,5R,rR,2,R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHfl-2-(l-anieTaMHflO-2T хидрокси)пент-3-инил ьЗ-(ц72с-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина62A. tert-Butyl ester Ha.4 ±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) - and (±) (2R, S, 5R, rR, 2 , R) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHHfl-2- (l- an i eTaMHflO-2T hydroxy) pent-3-ynyl S- (c72c-propen-1-yl) -pyrrolidine-5carboxylic acid

Съединенията, посочени в заглавието, се получават съгласно метода, описан в Пример 41 В, при използване на пропин-1-илцинк на мястото на етилмагнезиев бромид, давайки трет-бутилестер на (±)-(2В,38,5В,ГВ,2'8)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2хидрокси)пент-3-инил-3-(цпс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.0073 g, 16%) и трет-бутилестер на (+)(2R,3S,5R,rR,2'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHmi-2-(l-aijeTaMHflo-2232 хидрокси)пент-3-инил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.0349 g, 77%).The title compounds were prepared according to the method described in Example 41 B using propin-1-ylzinc in place of ethylmagnesium bromide to give (±) - (2B, 38.5B, GB, 2 '8) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy) pent-3-ynyl-3- (cyp-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 0.0073 g, 16 %) and tert-butyl ester of (+) (2R, 3S, 5R, rR, 2'R) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHmi-2- (1-methylphenyl-2232 hydroxy) pent-3-ynyl-3- (cis -propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 0.0349 g, 77%).

(±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S) MS: (М+Н)+=451, (M+Na)+=473, (2M+Na) +=923, (M-H)’=449;(±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) MS: (M + H) + = 451, (M + Na) + = 473, (2M + Na) + = 923, (MH) ' = 449;

(±)-(2R,3S,5R,l'R,2’R) MS: (M+H)+ = 451, (M+Na)+=473, (2M+Na)+=923, (M-H)’=449.(±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'R) MS: (M + H) + = 451, (M + Na) + = 473, (2M + Na) + = 923, (MH ) '= 449.

62B. (±)-(2К,38,5В,ГК,2'8)-2-(1-Ацетамидо-2-хидрокси)пент-3-инил)3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина62B. (±) - (2K, 38.5B, HA, 2'8) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy) pent-3-ynyl) 3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidin-5 -carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHM-2-(l-a4eTaMHflo-2хидрокси)пент-3-инил-3-(ц«с-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на mpem-бутил естер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.0052 g, 100%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41C using (+) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHM-2- (1- tert -butyl ester). (4-tert-N-fluoro-2-hydroxy) pent-3-ynyl-3- (1 H -propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid in place of (±) - (2R, 3S, 5R, 1) 1R, 2'S) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (cispropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 0.0052 g, 100%).

:Н NMR (DMSO-d6) δ 7.97 (d, J=8.3Hz, IH), 5.48 (m, IH), 5.25 (m, IH), 4.35-4.20 (m, 3H), 3.67 (m, IH), 3.18 (квинтет, 8.8Hz, IH), 2.41 (dt, J=12.7, 7.8Hz, IH), 1.84 (s, 3H), 1.81 (d, J=1.9Hz, 3H), 1.63 (m, IH), 1.59 (dd, J=6.9,2.0Hz, 3H). : H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.97 (d, J = 8.3Hz, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.35-4.20 (m, 3H), 3.67 (m, 1H) ), 3.18 (quintet, 8.8Hz, 1H), 2.41 (dt, J = 12.7, 7.8Hz, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.81 (d, J = 1.9Hz, 3H), 1.63 (m, 1H) ), 1.59 (dd, J = 6.9,2.0Hz, 3H).

MS: (M+H)+ = 295, (M+Na)+ = 317, (M-H)' = 293, (M+CF3COO')'=407, (2M-H)'=587.MS: (M + H) + = 295, (M + Na) + = 317, (MH) '= 293, (M + CF 3 COO') '= 407, (2M-H)' = 587.

•г ο• r ο

233233

(+)-(2R,3S,5R,1 'R,2'R)-2-(l -Ацетамидо-2-хидрокси)пент-3-инил)-3(/щс-пронен-1-ил)-пиролипин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина(+) - (2R, 3S, 5R, 1 'R, 2'R) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy) pent-3-ynyl) -3 (N-pronen-1-yl) - pyrrolipine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHM-2-(l-aiteTaMHflo-2хидрокси)пент-3-инил-3-(щ/с-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(цмспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.0540 g, 100%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41C using (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'R) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHM-2- (t-butyl ester). 1-nitrate-N-fluoro-2-hydroxy) pent-3-ynyl-3- (N-c-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid at the site of (±) - (2R, 3S, 5R, t-butyl ester). 1'R, 2'S) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (cispropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 0.0540 g, 100%).

rH NMR (DMSO-d6) δ 7.90 (d, J=8.8Hz, Ш), 5.50 (m, IH), 5.25 (m, IH), 4.40-4.35 (m, 2H), 4.28 (m, IH), 3.71 (t, J=8.0Hz, IH), 3.18 (квинтет, 8.3Hz, IH), 2.42 (dt, J=13.2,7.4Hz, IH), 1.87 (s, 3H), 1.82 (d, J=1.9Hz, 3H), 1.71 (dt, J=12.7,10.0Hz, IH), 1.57 (dd, J=6.9,1.5Hz, 3H). r H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.90 (d, J = 8.8Hz, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.40-4.35 (m, 2H), 4.28 (m, 1H ), 3.71 (t, J = 8.0Hz, 1H), 3.18 (quintet, 8.3Hz, 1H), 2.42 (dt, J = 13.2,7.4Hz, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.82 (d, J = 1.9Hz, 3H), 1.71 (dt, J = 12.7, 10.0Hz, 1H), 1.57 (dd, J = 6.9,1.5Hz, 3H).

MS: (M+H)+ = 295, (M+Na)+ = 317, (М-Η)“ = 293, (M+CF3COO')'= 407.MS: (M + H) + = 295, (M + Na) + = 317, (M-Η) “= 293, (M + CF 3 COO ')' = 407.

Пример 64 (+)-(2R,3S,5R,'rR,2lR)-2-(l-AiteTaMHflO-2-xHflpOKCH-2= хептафлуоропропил)етил-3-(цнс-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселинаExample 64 (+) - (2R, 3S , 5R, 'rR, 2 l R) -2- (l-AiteTaMHflO - 2-xHflpOKCH-2 = heptafluoropropyl) ethyl-3- (CNS-propen-1-yl) - pyrrolidine-5carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

234 сн/ '234 sn / '

AcHN.AcHN.

CF3CF2CF2 CF 3 CF 2 CF 2

64A. mpem-Бутил естер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси-2хептафлуоропропил)етил-3-(цнс-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l*R)-l-mpem-6yTOKCH® карбонил-2-(1-ацетамидо-1-формил)метил-3-(цнс-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (41 mg, 0.10 mmol) и хептафлуоропропилйодид (0.144 mL, 1.0 mmol, 10 еквивалента) в THF (2 mL) се подлагат на взаимодействие с 1М фенилмагнезиев бромид (0.90 mL, 0.90 mmol, 9 еквивалента) при -78°С в продължение на 5 минути. Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура за 1 час. Гаси се с наситен воден разтвор на амониев хлорид (10 mL) и вода (10 mL), след което се екстрахира с етилацетат (3 х 25 mL). Органичният слой се изсушава над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира във вакуум.64A. (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'R) -1-pembutoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy-2heptafluoropropyl) ethyl-3- butyl ester-butyl ester (±) - (2R, 3S, 5R, 1 * R) -1-methyl-6YTOCHCH 3 carbonyl-2- (1-acetamido-1-formyl) methyl-3-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester - (cns-propen-1-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid (41 mg, 0.10 mmol) and heptafluoropropyliodide (0.144 mL, 1.0 mmol, 10 equivalents) in THF (2 mL) were reacted with 1M phenylmagnesium bromide ( 0.90 mL, 0.90 mmol, 9 equivalents) at -78 ° C for 5 minutes. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature for 1 hour. Quenched with saturated aqueous ammonium chloride solution (10 mL) and water (10 mL), then extracted with ethyl acetate (3 x 25 mL). The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo.

Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография върху силикагел при използване на 1/2 : етилацетат/хексан, давайки съединението, посочено в заглавието: трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R,rR,2'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-aHeTaMHflO-2хидрокси-2-хептафлуоропропил)етил-3-(цис-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 12.6 mg, 22%).The residue was purified by silica gel column chromatography using 1/2: ethyl acetate / hexane to give the title compound: (±) (2R, 3S, 5R, rR, 2'R) -1-mpem -6YTOKCHKap6oHHn-2- (1-aethanomethyl-2-hydroxy-2-heptafluoropropyl) ethyl 3- (cis-propen-1-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 12.6 mg, 22%).

(±)-(2R,3S,5R,l'R,2'R) MS: (М+Н)+ = 581, (M+Na)+=603, (2M+Na)+ = 1183, (M-H)’=579.(±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'R) MS: (M + H) + = 581, (M + Na) + = 603, (2M + Na) + = 1183, (MH ) '= 579.

ΐΐ

J *J *

ί ίί ί

235235

64В. (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R)-2-(1 -Ацетамидо-2-хидрокси-2хептафлуоропропил)етил-3-(цас-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина64B. (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'R) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy-2heptafluoropropyl) ethyl-3- (cass-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6offlm-2-(l-aijeTaMHflo-2хидрокси-2-хептафлуоропропил)етил-3-(гщс-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oH№i-2-(l-aijeTaMHflO-2хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.003 g, 100%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41C using (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -1-mpem-6yTOKCHKap6offlm-2- (1- tert -butyl ester). aiTaMHflo-2hydroxy-2-heptafluoropropyl) ethyl-3- (N, 3-propen-1-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid at the site of (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) - 1-methyl-6-cyano-2- (1-methyl-2-hydroxy) butyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 0.003 g, 100%).

!Н NMR (DMSO-d6) δ 7.84 (d, J=9.3Hz, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.71 (t, J=9.7Hz, 1H), 4.63 (d, J=22.0Hz, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.59 (t, J=9.3Hz, 1H), 3.19 (квинтет, 8.3Hz, 1H), 2.43 (dt, J=12.7,7.3Hz, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.53 (dd, J=6.8,1.4Hz, 3H). ! H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.84 (d, J = 9.3Hz, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.71 (t, J = 9.7Hz, 1H), 4.63 (d , J = 22.0Hz, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.59 (t, J = 9.3Hz, 1H), 3.19 (quintet, 8.3Hz, 1H), 2.43 (dt, J = 12.7,7.3Hz, 1H ), 1.76 (s, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.53 (dd, J = 6.8,1.4Hz, 3H).

MS: (M+H)+ = 425, (M+Na)+ = 447, (M-H)' = 423, (2M-1)’ = 847.MS: (M + H) + = 425, (M + Na) + = 447, (MH) '= 423, (2M-1)' = 847.

Пример 65 (+)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-2-( 1 - Ацетамидо-2,4-дихидрокси)бутил-3-(цмспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселинаExample 65 (+) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) -2- (1-Acetamido-2,4-dihydroxy) butyl-3- (cmspropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxyl acid, a salt of trifluoroacetic acid

236236

65A. mpem-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R.rR,2'S)-l-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо-2,4гДИХИдрокси)бутил-1-(цнспропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси-3-етоксикарбонил)етил-3-(цнспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (35 mg, 0.07 mmol) се подлага на взаимодействие с литиев борохидрид (8 mg, 0.35 mmol) в THF (5 mL) npu25°C и се оставя да реагира в продължение на 3 часа. Реакционната смес се гаси с наситен воден разтвор на амониев хлорид (2 mL) и вода (2 mL), след което се екстрахира с дихлорометан (2 х 10 mL). Органичният слой се изсушава над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография върху силикагел при използване на 5% метанол в дихлорометан, давайки съединението, посочено в заглавието: mpe/n-бутилестер на (±)(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHa-2-(l-a4eTaMHflo-2,4дихидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 14 mg, 44%).65A. (+) - (2R, 3S, 5R.rR, 2'S) -1-pembutoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2,4gDihydroxy) butyl-1- (csproprop-1-yl) -pyrrolidin-5-butyl ester -Carboxylic acid tert-butyl ester of (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) -1-phenyl-6H-carbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy-3-ethoxycarbonyl) ethyl-3- (csproprop-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (35 mg, 0.07 mmol) was reacted with lithium borohydride (8 mg, 0.35 mmol) in THF (5 mL) at 25 ° C and allowed to react in for 3 hours. The reaction mixture was quenched with saturated aqueous ammonium chloride solution (2 mL) and water (2 mL), then extracted with dichloromethane (2 x 10 mL). The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography using 5% methanol in dichloromethane to give the title compound: mpe / n-butyl ester of (±) (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHa -2- (1- (4-tetrahydro-2,4-dihydroxy) butyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 14 mg, 44%).

(±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S) =MS: (М+Н)+=457, (М-Н)'=455(±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) = MS: (M + H) + = 457, (M-H) '= 455

СЩUS

AcHN.4 AcHN. 4

TFATFA

ОНHE

237237

65Ώ. (+)-(2И.38.5Б.ГБ.2'5)-2-(1-Апетамило-2.4-лихипрокси)бутил-3трифлуороопетната киселина65Ώ. (+) - (2I.38.5B.BG.2'5) -2- (1-Apetamylo-2.4-lihiproxy) butyl-3-trifluoro-propetic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на трети-бутилестер на (±)-(2Б,38,5Б,1'Б,2'8)-1-трети-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо2,4-дихидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трети-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(циспропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина.The title compound was prepared according to the method described in Example 41 C using (±) - (2B, 38,5B, 1'B, 2'8) -1-third-butoxycarbonyl- 2- (1-acetamido2,4-dihydroxy) butyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid in the place of (±) - (2R, 3S, 5R, 1) 'R, 2'S) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (cispropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid.

!Н NMR (DMSO-d6) δ 7.93 (d, J=9.0Hz, IH), 5.56 (m, IH), 5.31 (m, IH), 4.43 (m, IH), 4.14 (m, IH), 3.69 (m, IH), 3.63 (m, IH), 3.23 (m, 2H), 3.07 (m, IH), 2.43 (m, IH), 2.06 (s, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.79 (m, IH), 1.62 (dd, J=6.71,1.22Hz, 3H). ! H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.93 (d, J = 9.0Hz, 1H), 5.56 (m, 1H), 5.31 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.79 ( m, 1H), 1.62 (dd, J = 6.71,1.22Hz, 3H).

MS: (M+H)+ =301, (M-H)’ =299.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 301, (MH) &lt; + &gt; = 299.

Пример_66 (+)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'R)-2-( 1-Ацетамидо-2,4-дихидрокси)бутил--3--(циспропен- 1-ил)пиролидин-5-карбо.ксилна. киселина,, сол .на трифлуорооцетната киселинаExample 66 (+) - (2R, 3S, 5R, 1 'R, 2'R) -2- (1-Acetamido-2,4-dihydroxy) butyl-3- (cispropen-1-yl) pyrrolidin-5 -carboxylic. acid, salt of trifluoroacetic acid

66А. трети-Бутилестер на (2R,3S,5R?1lR,2'R)-1-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2,4-дихидрокси)бутил-3-(циспропен-1 -ил )-пиролидин-5-карбоксил на_ киселина66A. tert-butyl (2R, 3S, 5R? 1 l R, 2'R) -1-mpembutoksikarbonil-2- (1-acetamido-2,4-dihydroxy) butyl-3- (tsispropen-1-yl) -pyrrolidine -5-carboxylic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 65А при използване на трет-бутилестерThe title compound was prepared according to the method described in Example 65A using tert-butyl ester

238 на (±)-(2К,38,5КД'К,2'К)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2хидрокси-3-етоксикарбонил)етил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R, l'R,2'S)- 1-mpem-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2хидрокси-3-етоксикарбонил)етил-3-(ццс-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина (добив: 11 mg, 70%).238 on (±) - (2K, 38,5KD'K, 2'K) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2hydroxy-3-ethoxycarbonyl) ethyl-3- (cis-propen-1- yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid at the site of (±) (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) -t-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy-3-ethoxycarbonyl) tert-butyl ester ethyl-3- (µs-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 11 mg, 70%).

ХН NMR (CDC13) δ 5.58 (m, 1Н), 5.38 (m, 1H),4.16 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.66 (m, 1H) 2.54 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.80 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.44 (s, 9H) © MS: (M+H)+=457, (M-H)’ =455 X H NMR (CDCl 3 ) δ 5.58 (m, 1H), 5.38 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.78 (m, 2H). 3.20 (m, 1H), 2.66 (m, 1H) 2.54 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.80 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.44 ( s, 9H) © MS: (M + H) + = 457, (MH) '= 455

66B. (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'R)-2-(1 -Ацетамидо-2,4-дихидрокси)бутил-3(рце-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина66B. (±) - (2R, 3S, 5R, 1 'R, 2'R) -2- (1-Acetamido-2,4-dihydroxy) butyl-3 (pce-propen-1-yl) -pyrrolidin-5- carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6omm-2-(l-a4eTaMHflo2,4-дихидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(цмспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 8 mg, 96%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41C using (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'R) -1-mpem-6yTOKCHKap6omm-2- (t) -butyl ester. 1- [4- (tetrahydro) -2-dihydroxy) butyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid in place of (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) tert-butyl ester -1 tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (cispropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 8 mg, 96%).

ХН NMR (DMSO-d6) δ 7.91 (d, J=9.1Hz, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.86 (m, X H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.91 (d, J = 9.1Hz, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.30 (m, 1H). 4.22 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.86 (m,

239239

IH), 3.62 (m, IH), 3.18 (m, IH), 2.43 (m, IH), 1.85 (s, 3H), 1.75 (m, IH), 1.65 (m, 2H), 1.58 (dd, J=6.70, 1.81Hz, 3H).1H), 3.62 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.75 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.58 (dd, J = 6.70, 1.81Hz, 3H).

MS: (M+H)+ =301, (M-H)' =299.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 301, (MH) &lt; + &gt; = 299.

Пример-67 (+)-(2R,3S,5R, 1 ^,2^8)-2-( 1 - Ацетамидо-2-хидрокси-2-(фениланетиленгExample-67 (+) - (2R, 3S, 5R, 1R, 2R, 8) -2- (1 - Acetamido-2-hydroxy-2- (phenylanethylene)

-ил))етил-3-(цш>пропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина.-yl)) ethyl-3- (yl) propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid.

67A. mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,ZR/- и (±)(2R,3S,5R,rR,2’S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-aij;eTaMHflo-2хипрокси-2-(фенилацетилен-Бил))етил-3-(дцс-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна.киселина67A. mpem-Butyl ester of (±) - (2R, 3S, 5R, l'R, ZR / - and (±) (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2- (l-aij eTaMHflo-2-hydroxy-2- (phenylacetylene-Bill) ethyl-3- (dhc-propen-1-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid

Съединенията, посочени в заглавието, се получават съгласно метода, описан в Пример 41 В, при използване на литиев фенилацетилид на мястото на етилмагнезиев бромид, давайки трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6omui2-(1-ацетамидо-2-хидрокси-2-(фенилацетилен-1-ил))етил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.0010 g, 4%) и трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R)-l-mpemбутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2-хидрокси-2-(фенилацетилен-1ил))етил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.0050 g, 21%).The title compounds were prepared according to the method described in Example 41 B using lithium phenylacetylide in place of ethylmagnesium bromide to give (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -1 tert-butyl ester 2- (1-acetamido-2-hydroxy-2- (phenylacetylene-1-yl)) ethyl-3- (cispropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid-pyrimidin-5-carboxylic acid (yield: 0.0010 g, 4% ) and (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'R) -1-methylbutoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy-2- (phenylacetylene-1-yl)) ethyl-3 tert-butyl ester - (Cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 0.0050 g, 21%).

(±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S) MS: (М+Н)+=513, (M+Na)+=535, (2M+Na)+ = 1047, (M-H)’=511.(±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) MS: (M + H) + = 513, (M + Na) + = 535, (2M + Na) + = 1047, (MH) ' = 511.

(±)-(2R,3S,5R,l’R,2’R) MS: (M+H)+=513, (M+Na)+=535, (2M+Na)+ = 1047, (M-H)‘=511.(±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'R) MS: (M + H) + = 513, (M + Na) + = 535, (2M + Na) + = 1047, (MH) ) '= 511.

67B. (±)-(2R,3S,5R,l'R^'S)r2r( 1-Ацетамидо-2-хидрокси-2(фенилацетилен-1 -ил))етил-3-(цис-пропен-1 -ил)-пиролидин-5.карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина67B. (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R ^ 'S) R2r (1-Acetamido-2-hydroxy-2 (phenylacetylene-1-yl)) ethyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5.carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oH^-2-(l-a4eTaMHflo-2хидрокси-2-(фенилацетилен-1-ил))етил-3-(цис-пропен-1-ил)пиролидин 5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6offim-2-(l-aHeTaMHflo-2хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина.The title compound was prepared according to the method described in Example 41 C using (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -1-mpem-6yTOKCHKap6oH ^ -2- (t-butyl ester). 5-carboxylic acid 1- (4-tetrahydro-2- (phenylacetylene-1-yl)) ethyl-3- (cis-propen-1-yl) pyrrolidine in place of (±) - (2R, 3S, 5R, RR, 2'S) -1-Pyrimidin-6-yl-benzyloxy-2- (1-methylphenyl-2-hydroxy) butyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid.

Пример_68 (+)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'R)-2-( 1-Ацетамидо-2-хидрокси--2-(фенилацетилен1-ил)етил-3-(цце-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина. сол на трифлуорооцетната киселинаExample 68 (+) - (2R, 3S, 5R, 1 'R, 2'R) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy-2- (phenylacetylene-1-yl) ethyl-3- (cce-propen-1 -yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid trifluoroacetic acid salt

68A. (+)-(2R,3S,5R, 1 ’R,2'R)-2-( 1 -Ацетамидо-2-хидрокси-2(фенилацетилен-1-ил))етил-3-(рце-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина68A. (+) - (2R, 3S, 5R, 1 'R, 2'R) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy-2 (phenylacetylene-1-yl)) ethyl-3- (pce-propen-1 -yl) -pyrrolidine-5carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

241241

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на mpem-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6offlni-2-(l-aijeTaMHflo-2хидрокси-2-(фенилацетилен-1-ил))етил-3-(цис-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на mpem-бутилестер на (+)-(2R,3S,5R, l'R,2'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2хидрокси)бутил-3-(цнс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.0034 g, 100%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41 C using (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'R) -1-mpem-6yTOKCHKap6offlni-2- mpem-butyl ester. (1-methylphenyl-2-hydroxy-2- (phenylacetylene-1-yl)) ethyl-3- (cis-propen-1-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid in place of (+) - (2R) -butyl ester. 3S, 5R, 1'R, 2'S) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2hydroxy) butyl-3- (cns-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 0.0034 g, 100%).

Ή NMR (DMSO-d6) δ 9.2 (bs, IH), 8.04 (d, J=9.2Hz, IH), 7.45© 7.35 (m, 5H), 5.50 (m, IH), 5.29 (m, IH), 4.64 (d, J=4.9, IH), 4.5-4.4 (m,Ή NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.2 (bs, 1H), 8.04 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.45 © 7.35 (m, 5H), 5.50 (m, 1H), 5.29 (m, 1H) , 4.64 (d, J = 4.9, 1H), 4.5-4.4 (m,

2H), 3.81 (m, IH), 3.22 (квинтет, J=8.5Hz, IH), 2.45 (dt, 3=12.8, 7.3Hz, IH), 1.89 (s, 3H), 1.74 (dt, J=12.7, 10.0Hz, IH), 1.58 (dd, J=7.3,1.8Hz, 3H).2H), 3.81 (m, 1H), 3.22 (quintet, J = 8.5Hz, 1H), 2.45 (dt, 3 = 12.8, 7.3Hz, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.74 (dt, J = 12.7 , 10.0Hz, 1H), 1.58 (dd, J = 7.3,1.8Hz, 3H).

MS: (M+H)+ = 357, (M+Na)+ = 379, (M-H)’ = 355.MS: (M + H) + = 357, (M + Na) + = 379, (MH) + = 355.

Пример 69 (+)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-2-( 1 -Ацетамидо-2-хидрокси-3-етил)пентил-3(цмс-пропей-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселинаExample 69 (+) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy-3-ethyl) pentyl-3 (cms-prop-1-yl) -pyrrolidine- 5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

69A. mpem-Бутилестер на (±)7(2R,3S,5R,rR)-l-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо-2-оксо-3-етил)пентил-3-(цнспропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина69A. (±) 7 (2R, 3S, 5R, rR) -1-pembutoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-oxo-3-ethyl) pentyl-3- (csupropen-1-yl) -pyrrolidine-butyl ester -5-carboxylic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 42А, при използване на mpem-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2,R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-aneTaMHflo-2242 хидрокси-3-етил)пентил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (2И,38,5Н,ГК,2'К)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2хидрокси)бутил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 8 mg, 81%).The title compound was prepared according to the method described in Example 42A using (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2 , R) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2- (mpem-butyl ester). 1-Anethanol-2242 hydroxy-3-ethyl) pentyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5carboxylic acid at the site of (2I, 38.5H, GK, 2'K) tert-butyl ester - 1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (cms-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 8 mg, 81%).

MS: (М+Н)+=481, (М-Н)‘ =479.MS: (M + H) + = 481, (M-H) '= 479.

69В. трет-Бутилестер Ha(±)-(2R,3S,5R,l!R,2'S.)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-апетамидо-2-хидрокси-3-етил)пентил-3-(циспропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина69B. tert-Butyl ester Ha (±) - (2R, 3S, 5R, 1R, 2'S.) - 1-Pembutoxycarbonyl-2- (1-apetamido-2-hydroxy-3-ethyl) pentyl-3- (cispropen-1 -yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 42В, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2В,38,5В,ГВ)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2оксо-3-етил)пентил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (2R,3S,5R,l'R)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-оксо)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 5 mg, 63%).The title compound was prepared according to the method described in Example 42B using (±) - (2B, 38.5B, GV) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido) tert-butyl ester. 2oxo-3-ethyl) pentyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid in the (2R, 3S, 5R, 1'R) -1-pembutoxycarbonyl-2 t-butyl ester site - (1-acetamido-2-oxo) butyl-3- (cis-propen-1-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 5 mg, 63%).

MS: (М+Н)+=483, (m-H)' =481.MS: (M + H) + = 483, (mH) '= 481.

243243

69С. (+)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-2-( 1 -Ацетамидо-2-хидрокси-Зетшт )пентил-3-(цие-пропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина,_сол. на трифлуорооцетната киселина69C. (+) - (2R, 3S, 5R, 1 'R, 2'S) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy-benzyl) pentyl-3- (cie-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxyl acid, salt. of trifluoroacetic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oH^-2-(l-a4eTaMHflo-2хидрокси-3-етил)пентил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R, l'R,2'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 4 mg, 95%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41C using (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -1-mpem-6yTOKCHKap6oH ^ -2- (1 tert-butyl ester) -a4aTaMHflo-2hydroxy-3-ethyl) pentyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5carboxylic acid at the site of (±) tert-butyl ester (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) - 1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 4 mg, 95%).

Ή NMR (DMSO-d6) δ 7.67 (d, J=8.9Hz, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.58 (dd, J=6.71, 1.23 Hz, 3H), 1.52 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.29 (m, 2Hz), 1.13 (m, 1H), 0.80 (m, 6H).Ή NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.67 (d, J = 8.9Hz, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.58 (dd, J = 6.71, 1.23 Hz, 3H), 1.52 ( m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.29 (m, 2Hz), 1.13 (m, 1H), 0.80 (m, 6H).

MS: (M+H)+=327, (H’-H)' =325.MS: (M + H) + = 327, (H'-H) '= 325.

Пример 70 (±)(2R,3S,5R,rR,2,R)-2-(l-AHeTaMHflo-2-XHflpoKCH-3-eTM)neHTHfl-3(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселинаEXAMPLE 70 (±) (2R, 3S, 5R, rR, 2 , R) -2- (1-AHetaminoflo-2-XHflpoKCH-3-eTM) neHTHfl-3 (cms-propen-1-yl) -pyrrolidin-5 -carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

70А. трет-Бутилестер Ha_(±)-(2R,3S,5R,rR.2!R).-l=mpemT бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2.гХидрокси-3-етил)пентил-3-(ццепропен-1 -ил )-пиролидин-5-карбоксилналкиселина м··70A. tert-Butyl ester Ha_ (±) - (2R, 3S, 5R, rR.2! R) .- l = mpemt of butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2H-hydroxy-3-ethyl) pentyl-3- (tsepropen- 1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid m ··

244244

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 В, при използване на 3-пентил магнезиев бромид на мястото на етилмагнезиев бромид (добив: 13 mg, 45%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41 B using 3-pentyl magnesium bromide in place of ethylmagnesium bromide (yield: 13 mg, 45%).

MS: (М+Н)+=483, (М-Н)’ =481.MS: (M + H) + = 483, (M-H) '= 481.

70В (+)-(2R;3S,5R,1 'R,2'R)-2-( 1 -ацетамидо-2-хидрокси-З-етил)пентил)-(цш?-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина70B (+) - (2R ; 3S, 5R, 1'R, 2'R) -2- (1-acetamido-2-hydroxy-3-ethyl) pentyl) - (2H-propen-1-yl) - pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6omui-2-(l-aneTaMHflo-2хидрокси-3-етил)пентил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHmi-2-(l-aHeTaMHflO-2хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 3 mg, 96%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41 C using (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'R) -1-mpem-6yTOKCHKap6omui-2- tert-butyl ester. (1-Anaethanol-2-hydroxy-3-ethyl) pentyl-3- (µm-propen-1-yl) -pyrrolidine-5carboxylic acid at the site of (±) tert-butyl ester (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -1-Piper-6YTOCHCHaphoxy-2- (1-methylamino-2-hydroxy) butyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 3 mg, 96%).

Ή NMR (DMSO-d6) δ 7.85 (d, J=9.2 Hz, IH), 5.47 (m, IH), 5.30 (m, IH), 4.28 (m, IH), 4.19 (m, IH), 3.67 (m, IH), 3.58 (m, IH), 3.17 (m, IH), 2.43 (m, IH), 1.81 (s, 3H), 1.63 (m, IH), 1.58 (dd, J=6.71, 1.82 Hz, 3H), 1.40 (m, 2H), 1.28 (m, IH), 1.10 (m, Щ), 1.05 (m, IH), 0.83 (m, 6H)Ή NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.85 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.47 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.63 (m, 1H), 1.58 (dd, J = 6.71, 1.82 Hz, 3H), 1.40 (m, 2H), 1.28 (m, 1H), 1.10 (m, 1H), 1.05 (m, 1H), 0.83 (m, 6H)

MS: (H+H)+=327, (M-H)’ =325MS: (H + H) + = 327, (MH) '= 325

245245

Пример 71 (±)-(2К,38,5К,1^,2,В)-2-(1-Ацетамидо-2-хидрокси--2-фенил)етилгЗг (цнс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселинаExample 71 (±) - (2K, 38,5K, 1R, 2 , B) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy-2-phenyl) ethyl3R (cns-propen-1-yl) -pyrrolidine- 5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

A. трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,1'R,2!R)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-аттетамидо-2-хидрокси-2-фенил)етил-3-(циспропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселинаA. (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2R) -1-Pembutoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy-2-phenyl) ethyl 3- (tert-butyl ester) cispropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 В, при използване на фенилмагнезиев бромид на мястото на етилмагнезиев бромид (добив: 36 mg, 60%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41 B using phenylmagnesium bromide in place of ethylmagnesium bromide (yield: 36 mg, 60%).

MS: (М+Н)+ = 489, (M+Na)+= 511, (М-Н)' = 487.MS: (M + H) + = 489, (M + Na) + = 511, (M-H) + = 487.

В. (+)-(2R,3S,5R,rR,2lR)-2-(1-ATTeTaM^o-2->nvTpOKCH-2^eHwi)eTwi3-(цпс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселинаC. (+) - (2R, 3S , 5R, rR, 2 l R) -2- (1-ATTeTaM ^ o-2-> nvTpOKCH - 2 ^ eHwi) eTwi3- (CPS-propen-1-yl) - pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на трет-бутилестер iThe title compound was prepared according to the method described in Example 41 C using tert-butyl ester i

на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHM-2-(l-a4eTaMHflo-2хидрокси-2-фенил)етил-3-(цис-пропец-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)246 (2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-aiteTaMHflO-2хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 5.5 mg, 100%).of (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'R) -1-methyl-6yTOCHCHapOHM-2- (1-fluoro-2-hydroxy-2-phenyl) ethyl-3- (cis-prop-1 -yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid in place of (±) 246 (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -1-methyl-6yTOKCHKap6oHH-2- (1-aitheteinH-O-2hydroxy) butyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 5.5 mg, 100%).

]Н NMR (DMSO-d6) δ 7.79 (d, J= 9.2Hz, IH), 7.36 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.22 (m, IH), 5.49 (m, IH), 5.22 (m, IH), 4.94 (d, J= 3.0Hz, IH), 4.52 (m, IH), 4.35 (m, IH), 3.62 (t, J= 8.5Hz, IH), 3.22 (m, IH), 2.46 (m, IH), 1.77 (m, IH), 1.65 (s, 3H), 1.57 (dd, J= 6.7, 0.8Hz, 3H). 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.79 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 5.49 (m, 1H). 5.22 (m, 1H), 4.94 (d, J = 3.0Hz, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.62 (t, J = 8.5Hz, 1H), 3.22 (m, 1H ), 2.46 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.57 (dd, J = 6.7, 0.8Hz, 3H).

MS: (M+H)+= 333, (M+Na)+ = 355, (M-H)' = 331.MS: (M + H) + = 333, (M + Na) + = 355, (MH) + = 331.

Пример 7.2 ; I (±)-(2R,3S, 1 'R,2'S)-2-(1 -Аттетамидо-2-хидрокси-2-фенил)етил-3-(дцспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилйа киселина, сол на трифлуорооцетна киселинаExample 7.2; I (±) - (2R, 3S, 1 'R, 2'S) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy-2-phenyl) ethyl-3- (dspropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid , trifluoroacetic acid salt

72А. трет-Бутилестер на (+)(2R,3S,5R,1'R)-l-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо-2-оксо-2-фенил)етил-3-(гщспропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина72A. (+) (2R, 3S, 5R, 1'R) -1-Pembutoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-oxo-2-phenyl) ethyl-3- (methylsulfonyl-1-yl) tert-butyl ester - pyrrolidine-5-carboxylic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 42А, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-aijeTaMHflO-2хидрокси-2-фенил)етил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (2R,3S,5R,rR,2'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHM-2-(l-aueTaMHflo-2хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 24 mg, 84%).The title compound was prepared according to the method described in Example 42A using (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'R) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2- ( 1-methylphenyl-2-hydroxy-2-phenyl) ethyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid in the (2R, 3S, 5R, rR, 2'R) -1-tert-butyl ester position -pem-6YTOCHCHAPOHM-2- (1-methylphenyl-2-hydroxy) butyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 24 mg, 84%).

MS: (М+Н)+= 487, (M+Na)+= 509, (M-H)' = 485.MS: (M + H) + = 487, (M + Na) + = 509, (MH) + = 485.

jj

247247

бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси-2гфенил)етил-Зс(цмсСъединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 42В, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2К,38,5Н,ГК)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2оксо-2-фенил)етил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (2R,3S,5R,l'R)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-оксо)бутил-3-(^ис-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 7.9 mg, 52%).butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy-2phenyl) ethyl-3c (cmc) The title compound was prepared according to the method described in Example 42B using (±) - (2K, 38 tert-butyl ester) , 5H, GK) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-oxo-2-phenyl) ethyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid at the site of tert- (2R, 3S, 5R, 1R) -1-Pembutoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-oxo) butyl-3- (N-propen-1-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid butyl ester ( yield: 7.9 mg, 52%).

MS: (М+Н)+ = 489, (M+Na)+ = 520, (M-H)' = 487.MS: (M + H) + = 489, (M + Na) + = 520, (MH) + = 487.

3-(цнс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина. сол_на трифлуорооцетпатакиселина3- (cns-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid. trifluoroacetate acid salt

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R, l'R,2'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2хидрокси-2-фенил)етил-3-(цнс-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)248The title compound was prepared according to the method described in Example 41C using (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (t-butyl ester). 1-acetamido-2-hydroxy-2-phenyl) ethyl-3- (CNC-propen-1-yl) -pyrrolidine-5carboxylic acid at the site of (±) tert-butyl ester 248

(2К,38,5К,ГК,2'8)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 7.5 mg, 100%).(2K, 38,5K, GK, 2'8) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2hydroxy) butyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid ( yield: 7.5 mg, 100%).

lH NMR (DMSO-d6) δ 7.83 (d, J= 9.2Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 5.47 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 4.54 (d, J= 9.8Hz, 1H), 4.36 (m, 1H). 4.23 (m, 1H), 3.78 (m 1H), 3.20 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.56 (dd, J= 6.7,1.2Hz, 3H), 1.53 (s, 3H). 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.83 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 5.47 (m, 1H). 5.33 (m, 1H), 4.54 (d, J = 9.8Hz, 1H), 4.36 (m, 1H). 4.23 (m, 1H), 3.78 (m 1H), 3.20 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.56 (dd, J = 6.7,1.2Hz, 3H), 1.53 ( s, 3H).

MS: (M+H)+ = 333, (M+Na)+ = 355, (M-H)' = 331.MS: (M + H) + = 333, (M + Na) + = 355, (MH) + = 331.

Пример 73 (±X2R,3S,5R,1 'R,2’R)-2-(1 -Ацетамидо-2-хидрокси-2-(тиофен-2ил))етил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилнакиселина, сол на трифлуорооцетната киселинаExample 73 (± X2R, 3S, 5R, 1'R, 2'R) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy-2- (thiophen-2-yl)) ethyl-3- (cis-propen-1-yl ) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

I73A. шрет-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,l!R,2lR)-l-mpemф бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрпкси-2-(тиофен-2-ил))етил-3(гщс-пропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R)-l-mpem-6yTOKCH! карбонил-2-(1-ацетамидо-2-формил)етил-3-(цмс-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (40 mg, 0.098 mmol) в THF (2 I mL) се прибавя на капки при 25°С към разтвор на 2-тиениллитий (1М разтвор в THF, 0.505 mmol, 5 еквивалента) в THF (1 mL) и сместа се оставя да реагира в продължение на 20 минути.I73A. shret-butyl ester (+) - (2R, 3S , 5R, l! R, 2 l R) -l-mpemf butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hidrpksi-2- (thiophen-2-yl)) (±) - (2R, 3S, 5R, 1R) -1-mpem-6yTOCHCH ethyl-3 (N-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid. carbonyl-2- (1-acetamido-2-formyl) ethyl-3- (cms-propen-1-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid (40 mg, 0.098 mmol) in THF (2 I mL) was added dropwise at 25 ° C to a solution of 2-thienyllithium (1M solution in THF, 0.505 mmol, 5 equivalents) in THF (1 mL) and the mixture allowed to react for 20 minutes.

Реакционната смес се гаси с наситен воден разтвор на амониев хлорид (2 mL) и вода (5 mL), след което се екстрахира с дихлорометан (2 х 10 mL). Органичният слой се суши над магнезиев сулфат; филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът сеThe reaction mixture was quenched with saturated aqueous ammonium chloride solution (2 mL) and water (5 mL), then extracted with dichloromethane (2 x 10 mL). The organic layer was dried over magnesium sulfate; filtered and concentrated in vacuo. The rest is

II

249 пречиства посредством колонна хроматиграфия върху силикагел с използване на 1/1: етилацетат/хексан, давайки съединението, посочено в заглавието (добив: 9.5 mg, 20%).249 was purified by column chromatography on silica gel using 1/1: ethyl acetate / hexane to give the title compound (yield: 9.5 mg, 20%).

MS: (М+Н)+ = 495, (M+Na)+ = 517, (M-H)’ = 493.MS: (M + H) + = 495, (M + Na) + = 517, (MH) + = 493.

73В. (+)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'R)-2-( 1 -Ацетамидо-2-хидрокси-2-(тиофен-2ил))етил-3-(цис-пропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина,73B. (+) - (2R, 3S, 5R, 1 'R, 2'R) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy-2- (thiophen-2-yl)) ethyl-3- (cis-propen-1 - yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid,

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер !The title compound was prepared according to the method described in Example 41C using tert-butyl ester!

на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6omm-2-(l-aijeTaMHflo-2хидрокси-2-(тиофен-2-ил))етил-3-(цпс-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-aneTaMHflo-2хидрокси)бутил-3-(цпс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 4.3 mg, 100%).of (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'R) -1-methyl-6yTOCHCHap6omm-2- (1-methylphenyl-2-hydroxy-2- (thiophen-2-yl)) ethyl-3- (cps) -propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid in place of (±) (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2- (1-anethanyl-2-hydroxy) butyl -3- (cps-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 4.3 mg, 100%).

ХН NMR (DMSO-d6) δ 7.86 (d, J= 9.8Hz, 1H), 7.63 (dd, J= 5.4, X H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.86 (d, J = 9.8Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 5.4,

1.0 Hz, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.98 (m, 1H)', 5.58 (m, 1H), 5.43 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.80 (m, 1H), 1.57 (m, 3H).1.0 Hz, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.98 (m, 1H) ', 5.58 (m, 1H), 5.43 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.80 (m, 1H), 1.57 (m, 3H).

MS: (M+H)+ = 339, (M+Na)+ =361, (M-H)’ = 337.MS: (M + H) + = 339, (M + Na) + = 361, (MH) + = 337.

Пример 74 (+)-(2R,3S,5R, 1 ^,2^)-2-(1 -Ацетамидо-2-хидрокси-3-(4-метилтиазол2-ил ))пропил-3-(дцс-пропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселинаExample 74 (+) - (2R, 3S, 5R, 1R, 2R) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy-3- (4-methylthiazol2-yl)) propyl-3- (dcc-propene- 1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

250250

74A. mpem-Бутил естер на (i)-(2R,3S,5R,rR,2'S)- и (±)(2R,3S,5R, 1 ^;2^)-1-тр^т-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2хипрокси-3-(4-метилтиазол-2-ил))пропил-3-(цис-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина74A. mpem-Butyl ester of (i) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) - and (±) (2R, 3S, 5R, 1R ; 2R) -1-tert-butoxycarbonyl-2- ( 1-acetamido-2-hydroxy-3- (4-methylthiazol-2-yl)) propyl-3- (cis-propen-1-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid

1.6М н-Бутуллитий (0.125 mL, 0.20 mmol, 4 еквивалента) се прибавя при -78°С към разтвор на 2'4-диметилтиазол (28.3 mg, 0.25 mmol, 5 еквивалента) в 1 mL THF и се оставя да реагира в продължение на 30 минути. Към горния разтвор се прибавя на капки mpem-бутил естер на (±)-(2R,3S,5R,lR)4-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-2-формил)етил-3-(цмс-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (20.5 mg, 0.050 mmol) в THF (1 mL) и сместа се оставя да реагира в продължение на 30 минути при -78°С и след това 30 минути при стайна температура. Реакционната смес се гаси с наситен воден разтвор на амониев хлорид (5 mL) и вода (5 mL), след което се екстрахира с дихлорометан (3 х 25 mL). Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматиграфия върху силикагел с използване на 1/2: етилацетат/хексан, давайки трет-бутил естер на (±)(2R,3S,5R,TR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-a4eTaMHflO-2хидрокси-3-(4-метилтиазол-2-ил))пропил-3-(цис-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 3.3 mg, 13%) и третбутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHa-2-(l251 ацетамидо-2-хидрокси-3-(4-метилтиазол-2-ил))пропил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 7.5 mg, 29%).1.6M n-Butullithium (0.125 mL, 0.20 mmol, 4 equivalents) was added at -78 ° C to a solution of 2'4-dimethylthiazole (28.3 mg, 0.25 mmol, 5 equivalents) in 1 mL THF and allowed to react in for 30 minutes. (±) - (2R, 3S, 5R, 1R) 4-methyl-6-carbonyl-2- (1-acetamido-2-formyl) ethyl-3- (cms-propene) was added dropwise to the above solution. -1-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid (20.5 mg, 0.050 mmol) in THF (1 mL) and the mixture was allowed to react for 30 minutes at -78 ° C and then for 30 minutes at room temperature. The reaction mixture was quenched with saturated aqueous ammonium chloride (5 mL) and water (5 mL), then extracted with dichloromethane (3 x 25 mL). The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography using 1/2: ethyl acetate / hexane to give (±) (2R, 3S, 5R, TR, 2'S) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2- (1R) tert-butyl ester. -4-Tethanol-2-hydroxy-3- (4-methylthiazol-2-yl)) propyl 3- (cis-propen-1-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 3.3 mg, 13%) and tert-butyl ester (± ) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'R) -1-phen-6-yl-cyclohexan-2- (1,251 acetamido-2-hydroxy-3- (4-methylthiazol-2-yl)) propyl-3- (cispropene) -1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 7.5 mg, 29%).

(2R,3S,5R,1'R,2'S) MS: (М+Н)+=524, (M+Na)+=546, (2M+Na)+ = 1069, (M-H)’=522;(2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) MS: (M + H) + = 524, (M + Na) + = 546, (2M + Na) + = 1069, (MH) '= 522;

(2R,3S,5R,1'R,2'R) MS: (M+H)+=524, (M+Na)+=546, (2M+Na)+ = 1069, (M-H)'=522.(2R, 3S, 5R, 1'R, 2'R) MS: (M + H) + = 524, (M + Na) + = 546, (2M + Na) + = 1069, (MH) '= 522 .

74EL(+)r(2R,3S,5R, 1^,2^)-2-^ 1 - Ацетамидо-2-хидрокси.-3-(4метилтиазол-2-ил))пропилгЗ-(цнс-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина74EL (+) r (2R, 3S, 5R, 1R, 2R) -2- {1- Acetamido-2-hydroxy-3- (4methylthiazol-2-yl)) propyl 3- (cns-propen-1- yl) -pyrrolidine-5carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHJi-2-(l-apeTaMHpo-2хидрокси-3-(4-метилтиазол-2-ил))пропил-3-(^мс-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR.2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6omui-2-(l-a4eTaMHflo-2хидрокси)бутил-3-(ц«с-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.0030 g, 100%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41 C using (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHHJi-2- (1) tert-butyl ester -apeptyl-2-hydroxy-3- (4-methylthiazol-2-yl)) propyl-3- (N-ms-propen-1-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid at the site of (±) - (2R) tert-butyl ester , 3S, 5R, rR 2'S) -1-methyl-6-fluorocarbonyl-2- (1-fluoro-2-hydroxy) butyl-3- (1 H -propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 0.0030 g, 100%).

ХН NMR (DMSO-d6) δ 9.0 (bs, 1Н), 8.10 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.11 (d, J=1.0 Hz, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.10 (m, X H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.0 (bs, 1H), 8.10 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.30 ( m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.10 (m,

1H), 3.88 (dt, J=9.4, 2.6Hz, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 2H), 2.93 (dd, J=15.1, 8.3Hz, 1H), 2.41 (dt, J=12.3, 7.3Hz, 1H), 2.33 (d, J=1.0Hz,1H), 3.88 (dt, J = 9.4, 2.6Hz, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 2H), 2.93 (dd, J = 15.1, 8.3Hz, 1H), 2.41 (dt , J = 12.3, 7.3Hz, 1H), 2.33 (d, J = 1.0Hz,

252252

ЗН), 1.86 (s, ЗН), 1.66 (dt, J=12.7, 10.3Hz, IH), 1.61 (dd, J=6.8, 1.5Hz, 3H).3H), 1.86 (s, 3H), 1.66 (dt, J = 12.7, 10.3Hz, 1H), 1.61 (dd, J = 6.8, 1.5Hz, 3H).

MS: (M+H)+ = 368, (M+Na)+ = 390, (M-H)’ = 366.MS: (M + H) + = 368, (M + Na) + = 390, (MH) + = 366.

Пример 75 (+)-(2R,3S,5R, 1 'R;2'R)-2-(1 -Апетамило-2-хилрокси-3-(4-метилтиазол2-ил))пропил-3-(ц£/с-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселинаExample 75 (+) - (2R, 3S, 5R, 1'R ; 2'R) -2- (1-Apetamylo-2-chloroxy-3- (4-methylthiazol2-yl)) propyl-3- (µg (c-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHra-2-(l-aii;eTaMHflo-2хидрокси-3-(4-метилтиазол-2-ил))пропил-3-(рмс-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трети-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHM-2-(l-aiieTaMHflo-2хидрокси)бутил-3-(рнс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.0030 g, 100%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41 C using (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'R) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHra-2- tert-butyl ester. (1-aii; eTaMHflo-2hydroxy-3- (4-methylthiazol-2-yl)) propyl-3- (rms-propen-1-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid in the place of (±) tert-butyl ester - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -1-pyrimidin-6-yl-cyclohexyl-2- (1-methylphenyl-2-hydroxy) butyl-3- (pc-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield : 0.0030 g, 100%).

2Н NMR (DMSO-d6) δ 9.0 (bs, IH), 7.77 (d, J=9.3Hz, IH), 7.11 (s, IH), 5.47 (m, IH), 5.25 (m, IH), 4.45 (m, IH), 4.20 (m, 2H), 3.58 (t, J=9.1Hz, IH), 3.19 (m, IH), 2.96 (m, 2H), 2.41 (m, IH), 2.33 (d, J=1.0Hz, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.73 (dt, J=12.7, 10.3Hz, IH), 1.54 (dd, J=6.9, 1.5Hz, 3H). 2 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.0 (bs, 1H), 7.77 (d, J = 9.3Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.47 (m, 1H), 5.25 (m, 1H). 4.45 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.58 (t, J = 9.1Hz, 1H), 3.19 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.33 (d , J = 1.0Hz, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.73 (dt, J = 12.7, 10.3Hz, 1H), 1.54 (dd, J = 6.9, 1.5Hz, 3H).

MS: (M+H)+ = 368, (M+Na)+ = 390, (M-H)’ = 366, (M+CF3COOH)'=480, (2M-H)'=733.MS: (M + H) + = 368, (M + Na) + = 390, (MH) '= 366, (M + CF 3 COOH)' = 480, (2M-H) '= 733.

253253

Пример 76 (+)-(2R,3S,5R,1 ^,2^8)-2-(1-Ацетамидо-2-хидрокси-.3-(тиазолин-2ил)пропил-3-(ццс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина z0H Example 76 (+) - (2R, 3S, 5R, 1R, 2R, 8) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy-3- (thiazolin-2yl) propyl-3- (µs-propen-1 -yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt with 0H

Ih goc ί OH • · VJIh g oc ί OH • · VJ

76A. mpem-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,1'R,2'RS)-l-m/?emбутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо-2-хидрокси-3-(тиазолин-2ил))пропил-3-(ццопропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-2-формил)етил-3-(цмс-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (20.5 mg, 0.05 mmol) в THF (1 mL) се прибавя на капки при -78°С към разтвор на (тиазолин-2ил)метил^литий (0.20 mmol, 4 еквивалента, получен от 0.025 g 2метил-тиазолин и 0.125 mL 1.6М н-BuLi при -78°С) в THF (2 mL) и © сместа се оставя да реагира в продължение на 30 минути.76A. (+) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'RS) -1m-N-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy-3- (thiazolin-2yl)) propyl butyl ester 3- (tsopropropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid pem-butyl ester of (±) - (2R, 3S, 5R, rR) -1-mpem-6yTCOCHcarbonyl-2- (1-acetamido-2-formyl ) Ethyl 3- (cms-propen-1-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid (20.5 mg, 0.05 mmol) in THF (1 mL) was added dropwise at -78 ° C to a solution of (thiazolin-2yl) methyl lithium (0.20 mmol, 4 equivalents, obtained from 0.025 g of 2-methyl-thiazoline and 0.125 mL of 1.6M n-BuLi at -78 ° C) in THF (2 mL) and the mixture was allowed to react for 30 minutes.

ii

Реакционната смес се гаси с наситен воден разтвор на амониев хлорид (5 mL) и вода (5 mL), след което се екстрахира с дихлорометан (3 х 20 mL). Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматиграфия върху силикагел с използване на 1/1: етилацетат/хексан, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на смес от изомери (добив: 10 mg, 40%).The reaction mixture was quenched with saturated aqueous ammonium chloride solution (5 mL) and water (5 mL), then extracted with dichloromethane (3 x 20 mL). The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography using 1/1: ethyl acetate / hexane to give the title compound as a mixture of isomers (yield: 10 mg, 40%).

MS: (М+Н)+ = 512, (M+Na)+ = 534, (М-Н)‘ = 510.MS: (M + H) + = 512, (M + Na) + = 534, (M-H) '= 510.

254254

VJVJ

76B. (+)-(2В,38,5К,1гИ,2|К8)-2-(1-Ацетамидо-2-хидрокси-3-(тиазолин2-ил))пропил-3-(цпс-пропен-1 -ил)-пиролидин-.5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина76B. (+) - (2R, 38,5K, 1 g and 2 | K8) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy-3- (tiazolin2-yl)) propyl-3- (CPS-propen-1 - yl) -pyrrolidine-1,5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на трети-бутил естер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'RS)-l-mpem-6yroKCHKap6oHHn-2-(l-a4eTaMHflo2-хидрокси-3-(тиазолин-2-ил))пропил-3-(цмс-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трети-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHwi-2~(l-aHeTaMHflO-2хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.003 g, 100%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41 C using (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'RS) -1-mpem-6yroKCHKap6oHHn-2 tert-butyl ester - (1- (4-Tethanol-2-hydroxy-3- (thiazolin-2-yl)) propyl-3- (cms-propen-1-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid in the place of (±) - (2R) tert-butyl ester , 3S, 5R, 1'R, 2'S) -1-methyl-6-methyl-6-hydroxy-2-((1-methyl-fluoro-2-hydroxy) butyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 0.003 g, 100%).

Главен изомер XHNMR (DMSO-d6) δ 8.88 (m, 1H), 7.76 (d, J=8.8Hz, 1H), 5.46 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.35 (t, J=9.0Hz, 1H), 3.29 (dd, J=17.6, 5.9Hz, 1H), 3.04 (t, J=8.9Hz, 1H), 2.78 (dd, J=17.6, 8.1Hz, 1H), 2.7-2.55 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.70 (m, 1H), 1.56 (dd, J=6.8,1.5Hz, 3H).Main Isomer X HNMR (DMSO-d 6 ) δ 8.88 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.8Hz, 1H), 5.46 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.69 (m, 1H) , 3.90 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.35 (t, J = 9.0Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 17.6, 5.9Hz, 1H), 3.04 ( t, J = 8.9Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 17.6, 8.1Hz, 1H), 2.7-2.55 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.70 (m, 1H), 1.56 (dd , J = 6.8,1.5Hz, 3H).

MS: (M+H)+= 356, (M+Na)+= 378, (2M+Na)+ = 733, (M-H)’ = 354.MS: (M + H) + = 356, (M + Na) + = 378, (2M + Na) + = 733, (MH) '= 354.

Пример 77 (+)-(21<38;5Р,1^,2'8)-2-(1-Ацетамид|о-2-хидрокси-3,3-дифлуоро-3винил)пропил-3-(ццс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселинаExample 77 (+) - (21 <38 ; 5P, 1R, 2'8) -2- (1-Acetamide | O-2-hydroxy-3,3-difluoro-3-vinyl) propyl-3- (µs-propene -1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

255255

77А._шрет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-L-mp£3iL· бутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо-2-хидрокси-3,3-дифлуоро-3винил)пропил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина mpcm-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-2-формил)етил-3-(цмс-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (41 mg, 0.10 mmol) и 1,1дифлуороалилйодид (94 mg, 0.60 mmol, 6 еквивалента) в THF (2 mL) се привежда във взаимодействие с цинков прах (33 mg, 0.50 mmol, 5 еквивалента) при 0°С в продължение на 5 минути и след това 4 часа при стайна температура. Реакционната смес се гаси с наситен воден разтвор на амониев хлорид (15 mL) и вода (15 mL) и се екстрахира с 3 х 25 mL дихлорометан. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматиграфия върху силикагел с използване на 1/3: етилацетат/хексан, давайки съединението, посочено в заглавието (добив: 35 mg, 71%).77 A. (b) -Butyl ester of (±) - (2R, 3S, 5R, 1 'R, 2'S) -L-mp £ 3iL · butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy-3,3-difluoro-3 vinyl ) propyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (cm) -butyl ester of (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R) -1-mpem-6yTCOCHcarbonyl-2- ( 1-acetamido-2-formyl) ethyl-3- (cms-propen-1-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid (41 mg, 0.10 mmol) and 1,1difluoroallyliodide (94 mg, 0.60 mmol, 6 equivalents) in THF (2 mL) was reacted with zinc powder (33 mg, 0.50 mmol, 5 equivalents) at 0 ° C for 5 minutes and then at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was quenched with saturated aqueous ammonium chloride solution (15 mL) and water (15 mL) and extracted with 3 x 25 mL dichloromethane. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography on silica gel using 1/3: ethyl acetate / hexane to give the title compound (yield: 35 mg, 71%).

MS: (М+Н)+= 489, (M+Na)+ = 511, (2M+Na)+= 999 , (М-Н)’=487.MS: (M + H) + = 489, (M + Na) + = 511, (2M + Na) + = 999, (M-H) + = 487.

256256

77В. (±)-(2В,35,5В,ГВ,2'8)-2-(1-Ацетамидо-2-хидрокси-3,3-дифлуоро3 - вини л) пропи л-3-(цме-пропен-1 -ил )-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина77B. (±) - (2B, 35.5V, GW, 2'8) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy-3,3-difluoro-vinyl) propyl l-3- (tme-propene-1 - yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHmi-2-(l-aHeTaMnflo-2хидрокси-3,3-дифлуоро-3-винил)пропил-3-(цис-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHa-2-(l-aHeTaMHflo-2хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.0026 g, 96%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41C using (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHmi-2- (1- tert -butyl ester). α-Tetrafluoro-2-hydroxy-3,3-difluoro-3-vinyl) propyl-3- (cis-propen-1-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid at the site of (±) - (2R, 3S, 5R tert-butyl ester) , 1'R, 2'S) -1-phenyl-6YTOCHCHAPOHHa-2- (1-aethanomethyl-2-hydroxy) butyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 0.0026 g, 96 %).

]Η NMR (DMSO-d6) δ 7.68 (d, J=7.8Hz, Ш), 5.97 (m, 1H), 5.555.45 (m, 2H), 5.43 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.45 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.16 (квинтет J=9.1Hz, 1H), 2.41 (dt, J=12.8, 7.3Hz, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.70 (dt, 3=12.8, 10.3Hz, 1H), 1.61 (dd, 3=6.7, 1.2Hz, 3H). ] Η NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.68 (d, J = 7.8Hz, 1H), 5.97 (m, 1H), 5.555.45 (m, 2H), 5.43 (m, 1H), 5.23 (m, 1H) ), 4.45 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.16 (quintet J = 9.1Hz, 1H), 2.41 (dt, J = 12.8, 7.3Hz, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.70 ( dt, 3 = 12.8, 10.3Hz, 1H), 1.61 (dd, 3 = 6.7, 1.2Hz, 3H).

MS: (M+H)+ = 333, (M+Na)+ = 355, (M-H)’ = 331, (2M-H)' = 663. Пример 78 (+)-(2R.3S,5R,rR,2’R)-2-(l-AHeTaMnflQ-2-xnflpoKCn-3.3-n^nyQpo-3винил)пропил-3-(цме-пропен-1-ил)-пиролидин-5--Карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселинаMS: (M + H) + = 333, (M + Na) + = 355, (MH) '= 331, (2M-H)' = 663. Example 78 (+) - (2R.3S, 5R, rR , 2'R) -2- (1-Acetylphenyl-2-methylpyrrol-3,3-nitro-3-vinyl) propyl-3- (cm-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt acid

78А. трет-Бутилестер на (±)-(2R.3S.5R,TR)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-оксо-3,3-дифлуоро-3-винил)пропил-3(цнс-пропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина78A. (±) - (2R.3S.5R, TR) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-oxo-3,3-difluoro-3-vinyl) propyl-tert-butyl ester (cns -propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 42А, при използване на трет-бутилестерThe title compound was prepared according to the method described in Example 42A using tert-butyl ester

ΜΜ

257 на (±)-(2R,3S,5R, l'R,2'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2хидрокси-3,3-дифлуоро-3-винил)пропил-3-(цнс-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (2R,3S,5R,rR,2'R)-2-(l-aiieTaMHflo-2-XHflpoKCH)6yTHa-3-(z4ucпропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, давайки третбутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHmi-2-(lацетамидо-2-оксо-3,3-дифлуоро-3,3-дифлуоро-3-винил)пропил-3-(цнспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.0050 g, 44%).257 on (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2hydroxy-3,3-difluoro-3-vinyl) propyl-3- ( cns-propen-1-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid at the site of (2R, 3S, 5R, rR, 2'R) -2- (1-methylphenyl-2-XHflpoKCH) 6yTHa-3- tert-butyl ester (z4ucpropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, yielding (±) - (2R, 3S, 5R, rR) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHmi-2- (acetamido-2-oxo-3,3-tert-butyl ester) -difluoro-3,3-difluoro-3-vinyl) propyl-3- (cispropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 0.0050 g, 44%).

MS: (М+Н)+ = 487, (M+Na)+ = 509, (M-2F)+ = 448, (M-H)’=485.MS: (M + H) + = 487, (M + Na) + = 509, (M-2F) + = 448, (MH) - = 485.

78B. mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR?2'R)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-аттетамидо-2-хидрокси-3,3-дифлуоро-3винил)пропил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбаксилна киселина78B. (±) - (2R, 3S, 5R, rR ? 2'R) -1-Pembutoxycarbonyl-2- (1-atetamido-2-hydroxy-3,3-difluoro-3-vinyl) propyl-3- ( cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 42В, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-aHeTaMHflo-2оксо-3-дифлуоро-3-винил)пропил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (2R,3S,5R, l'R)-2-( 1-ацетамидо-2-оксо) бутил-3-(цмс-пропен-1 -ил) пиролидин-5-карбоксилна киселина.The title compound was prepared according to the method described in Example 42B using (±) - (2R, 3S, 5R, rR) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2- (1-aHeTaMHflo- 2oxo-3-difluoro-3-vinyl) propyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid in the (2R, 3S, 5R, 1R) -2- (t-butyl ester) position 1-acetamido-2-oxo) butyl-3- (cms-propen-1-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid.

258258

78С. (+)-(2R,3S,5R,1'R,2lR)-2-(l -Ацетамидо-2-хидрокси-3,3-дифлуороЗ-иинил )пропил-3-(ццс-пропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетна киселина78C. (+) - (2R, 3S , 5R, 1'R, 2 l R) -2- (l acetamide-2-hydroxy-3,3-difluoroZ-iinil) propyl-3- (cis-propen-1 - yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHrni-2-(l-aneTaMHjio-2хидрокси-3,3-дифлуоро-3-винил)пропил-3-(цис-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHmi-2-(l-aneTaMHflO-2хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина.The title compound was prepared according to the method described in Example 41 C using (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'R) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHrni-2- tert -butyl ester. (1-Anethanol-2-hydroxy-3,3-difluoro-3-vinyl) propyl-3- (cis-propen-1-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid in place of (±) - (2R) tert-butyl ester. 3S, 5R, rR, 2'S) -1-methyl-6-fluorocarbonyl-2- (1-methylamino-2-hydroxy) butyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid.

Пример 79 (±)-(2R,3S,5R,rR,2,R)-2-(1-AneTaMHflo-2-xHflpoKCH-2-(^t/e-6yTeH-2ил))етил-3-(цис-пропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселинаEXAMPLE 79 (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2 , R) -2- (1-AneTaMHflo-2-xFluoxyCH-2 - (^ t / e-6yTeH-2yl)) ethyl-3- (cis -propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

79А. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,llR,2lR.)-l-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо-2-хидрокси-2-(цис-бутен-2ил))етил-3-(ццс-пропен-1 -ил)-ттиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-2-формил)етил-3-(ццс-пропен-1-ил)259 пиролидин-5-карбоксилна киселина (30 mg, 0.073 mmol) в THF (5 mL) се привежда във взаимодействие с цис-2-бутен-2-иллитий (0.75 mL (0.5М, 0.37 mmol) при 25°С в продължение на 45 минути. Реакционната смес се гаси с наситен воден разтвор на амониев хлорид (5 mL) и вода (5 mL), след което се екстрахира с дихлорометан (2 xlO mL). Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматиграфия върху силикагел с използване на 1/1: етилацетат/хексан, давайки съединението, посочено в заглавието (добив: 20 mg, 59%).79A. tert-butyl ester (+) - (2R, 3S , 5R, l l R, 2 l R.) - l-mpembutoksikarbonil-2- (1-acetamido-2-hydroxy-2- (cis-buten-2-yl)) (±) - (2R, 3S, 5R, 1R) -1-mpem-6y-carbonyl-2- (1-ethyl-3- (ls-propen-1-yl) -thyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester -acetamido-2-formyl) ethyl-3- (1 cs-propen-1-yl) 259 pyrrolidine-5-carboxylic acid (30 mg, 0.073 mmol) in THF (5 mL) was reacted with cis-2-butene -2-Illithium (0.75 mL (0.5M, 0.37 mmol) at 25 ° C for 45 minutes. The reaction mixture was quenched with saturated aqueous ammonium chloride (5 mL) and water (5 mL) then extracted. with dichloromethane (2 x 10 mL) was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo The residue was purified by column chromatography on silica gel using 1/1: ethyl acetate / hexane to give the title compound (yield: 20 mg, 59%).

:Н NMR (CDC13) δ 6.19 (d, J=8.9 Hz, IH), 5.61 (m, IH), 5.35 (m, IH), 5.27 (m, IH). 4.48 (m, IH), 4.18 (m, IH), 4.77 (m, 2H), 3.10 (m, IH), 2.72 (m, IH), 1.99 (s, 3H), 1.82 (m, IH), 1.73 (m, 3H), 1.55 (m, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.44 (s, 9H). : H NMR (CDCl 3 ) δ 6.19 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.61 (m, 1H), 5.35 (m, 1H), 5.27 (m, 1H). 4.48 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.77 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.82 (m, 1H), 1.73 (m, 3H), 1.55 (m, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.44 (s, 9H).

MS: (M+H)+ = 467, (M-H)· = 465.MS: (M + H) + = 467, (MH) · = 465.

79B. (±)-(2R,3S,5R,rR,2lR)-2-(l-AnleTaMHno-2--XHppQKcn-2-(^uc-6yTeH2-ид))етил-3-(цме-пропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина79B. (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2 l R) -2- (l-An l eTaMHno-2 - XHppQKcn-2 - (^ uc-6yTeH2-id)) ethyl-3- (m- propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHnn-2-(l-aneTaMHflo-2хидрокси-2-(цпс-бутен-2-ил))етил-3-(цпс-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHnn-2-(l-a4eTaMHflo-2260 хидрокси)бутил-3-(дмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 4 mg, 96%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41C using (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'R) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHnn-2- (t-butyl ester). 1-Anethanyl-2-hydroxy-2- (cps-buten-2-yl)) ethyl-3- (cps-propen-1-yl) -pyrrolidine-5carboxylic acid at the site of (±) tert-butyl ester (2R, 3S , 5R, rR, 2'S) -1-methyl-6YTOCHCHAPOyl-2- (1-methyl-fluoro-2260 hydroxy) butyl-3- (dms-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 4 mg, 96%).

'll NMR (DMSO-d6) δ 8.09 (d, J=9.0 Hz, IH), 5.50 (m, IH), 5.32 (m, IH), 5.16 (m, IH), 4.50 (m, IH), 4.38 (m, IH), 4.19 (m, IH), 3.43 (m, IH), 3.20 (m, IH), 2.43 (m, IH), 1.88 (s, 3H), 1.74 (m, IH), 1.70 (s, 3H), 1.62 (m, 3H), 1.58 (m, 3H).1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.50 (m, 1H). 4.38 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.62 (m, 3H), 1.58 (m, 3H).

MS: (M+H)+ = 311, (M-H)' = 309.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 311, (MH) &lt; + &gt; = 309.

Пример 80 (+)-(2R,3S,5R,1'R,2'R,3'R)- и (+)-(2R,3S,5R, 1^,2^3^-241Апетамило-2-хидрокси-3-метил)пентил-3-(ццс-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина, coл_натрифлуорооцетната киселинаExample 80 (+) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'R, 3'R) - and (+) - (2R, 3S, 5R, 1 ^, 2 ^ 3 ^ -241Apetamylo-2- hydroxy-3-methyl) pentyl-3- (µs-propen-1-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid, N, N-trifluoroacetic acid

80А. mpcm-Бутил естер на (±)-(2R.3S.5R,l,R.2,R3!R)=ja .(+)© (2R,3S,5R,1'R,2lR,3lS)-1-mpem-6yTOKCHKap6oHHn--2-(l-a4eTaMHflO-2хидрокси-3-метил)пентил-3-(цш>пропен-1-ил)-пиролидин-5mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-1-формил)метил-3-(цис-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (60 mg, 0.15 mmol) в THF (1 mL) се прибавя на капки при стайна температура към разтвор на 2бутилмагнезиев бромид (ЗМ разтвор в етер) (0.45 mL, 0.85 mmol) и сместа се оставя да реагира в продължение на 40 минути. Реакционната смес се гаси с наситен разтвор на NH4C1 (1 mL), след което се екстрахира с дихлорометан (3 xl mL). Органичният слой се80A. mpcm-Butyl ester of (±) - (2R.3S.5R, 1 , R.2 , R3! R) = ja. (+) © (2R, 3S, 5R, 1'R, 2 l R, 3 l S) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHn - 2- (1-ethylmethyl-2-hydroxy-3-methyl) pentyl-3- (µl> propen-1-yl) -pyrrolidine-5mpem-butyl ester on (±) - (2R, 3S, 5R, rR) -1-methyl-6-carbonylcarbonyl-2- (1-acetamido-1-formyl) methyl-3- (cis-propen-1-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid (60 mg, 0.15 mmol) in THF (1 mL) was added dropwise at room temperature to a solution of 2-butylmagnesium bromide (3M solution in ether) (0.45 mL, 0.85 mmol) and the mixture was allowed to react for 40 minutes. The reaction mixture was quenched with saturated NH 4 Cl (1 mL) and then extracted with dichloromethane (3 x 1 mL). The organic layer is

261 суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматиграфия върху силикагел с използване на 1/4: етилацетат/хексан, давайки съединенията, посочени в заглавието: трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R,3'S)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси-3-метил)пентил-3-(цис-пропен1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина Rf=0.65 (1:1 етилацетат: хексани) (добив: 19 mg, 27%) и трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R,rR,2'R,3'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHra-2-(l-a4eTaMHflO-2хидрокси-3-метил)пентил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина Rf=0.5 (1:1 етилацетат: хексани) (добив: 19 mg, 27%).The mixture was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography using 1/4: ethyl acetate / hexane to give the title compound: (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'R, 3'S) - 1-Pem-6-yl-carbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy-3-methyl) pentyl-3- (cis-propen-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid Rf = 0.65 (1: 1 ethyl acetate: hexanes) (yield: 19 mg, 27%) and tert-butyl ester of (±) (2R, 3S, 5R, rR, 2'R, 3'R) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHra-2- (1-a4eTaMHflO-2hydroxy- 3-methyl) pentyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid R f = 0.5 (1: 1 ethyl acetate: hexanes) (yield: 19 mg, 27%).

Rf=0.65: ХН NMR (CDC13) δ 5.98 (d, J=8.8Hz, 1H), 5.62 (t, J=10.5Hz, 1H), 5.35 (m, 1H), 4.66 (d, J=4.4Hz, 1H), 4.16 (d, J=9.5Hz, 1H), 3.78 (m, 3H), 3.12 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 2.0 (s, 3H), 1.81 (d, J= 13.2Hz, 1H), 1.54 (br s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.25 (m, 1H), 0.81 (m, 6H).R f = 0.65: X H NMR (CDCl 3 ) δ 5.98 (d, J = 8.8Hz, 1H), 5.62 (t, J = 10.5Hz, 1H), 5.35 (m, 1H), 4.66 (d, J = 4.4Hz, 1H), 4.16 (d, J = 9.5Hz, 1H), 3.78 (m, 3H), 3.12 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 2.0 (s, 3H), 1.81 (d. J = 13.2Hz, 1H), 1.54 (br s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.25 (m, 1H), 0.81 (m, 6H).

MS: (М-Η) = 467; (M+H)+ = 469.MS: (M-H) = 467; (M + H) + = 469.

Rf=0.5: XH NMR (CDC13) δ 6.00 (d, J=10.2Hz, 1H), 5.61 (br t, 1H), 5.36 (m, 1H), 4.58 (d, J=4.7Hz, 1H), 4.14 (d, J=8.8Hz, 1H), 3.82 (m, 3H), 3.13 (m, 2H), 2.73 (m, 1 H), 1.99 (s, 3H), 1.80 (d, J=13.9Hz, 1 H), 1.54 (br s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.43 (m, 1H), 0.97 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.81 (t, J=7.2Hz, 3H).R f = 0.5: X H NMR (CDCl 3 ) δ 6.00 (d, J = 10.2Hz, 1H), 5.61 (br t, 1H), 5.36 (m, 1H), 4.58 (d, J = 4.7Hz, 1H) ), 4.14 (d, J = 8.8Hz, 1H), 3.82 (m, 3H), 3.13 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.80 (d, J = 13.9) Hz, 1H), 1.54 (br s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.43 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.8Hz, 3H), 0.81 (t , J = 7.2 Hz, 3H).

MS: (M-H)’ = 467; (M+H)+ = 469.MS: (MH) '= 467; (M + H) + = 469.

262262

SOB. (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R,3'S)-2-(l-AneTaMHflO-2-xHqpoKCH-3метил)пентил-3-(дцс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина трет-Бутил естер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R,3'S)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси-3-метил)пентил-3-(цис-пропен1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (2.5 mg, 0.005 mmol) се привежда във взаимодействие с трифлуорооцетна киселина (0.8 mL) в дихлорометан (0.2 mL) при стайна температура в продължение на 6 часа. Реакционната смес се концентрира във вакуум в продължение на една нощ и се разпрашава с ацетонитрил (2x1 mL), давайки съединението, посочено в заглавието (добив: 2.0 mg, 100%).SOB. (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'R, 3'S) -2- (1-AneTaMHflO-2-xHpopoCH-3methyl) pentyl-3- (dhc-propen-1-yl) -pyrrolidin-5 -carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt of (±) - (2), (2R, 3S, 5R, rR, 2'R, 3'S) -1-methyl-6-fluorocarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy- 3-methyl) pentyl-3- (cis-propenyl-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (2.5 mg, 0.005 mmol) was reacted with trifluoroacetic acid (0.8 mL) in dichloromethane (0.2 mL) at room temperature in for 6 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo overnight and triturated with acetonitrile (2x1 mL) to give the title compound (yield: 2.0 mg, 100%).

]Н NMR (DMSO-d6) δ 7.68 (d, J=8.8Hz, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.23 (t, J=7.3Hz, 1H), 4.24 (br t, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.52 (t, J=7.3Hz, 1H), 3..45 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.58 (dd, J=2.0, 4.8Hz, 3H), 1.37 (m, 2H), 0.99 (m, 1H), 0.89 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.79 (t, J=7.4Hz, 3H). 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.68 (d, J = 8.8Hz, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.23 (t, J = 7.3Hz, 1H), 4.24 (br t, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.52 (t, J = 7.3Hz, 1H), 3..45 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.58 (dd, J = 2.0, 4.8Hz, 3H), 1.37 (m, 2H), 0.99 (m, 1H), 0.89 (d, J = 6.8Hz, 3H), 0.79 (t. J = 7.4Hz, 3H).

MS: (M-H)' = 311; (M+H)+ = 313, (M+Na)+ = 335.MS: (MH) '= 311; (M + H) + = 313, (M + Na) + = 335.

Пример 81 (+)-(2R,3S,5R, 1 'R.2'R,3'R)-2-(l-AneTaMHflO-2-xHnpoKCH-3метил)пентил-3-(цпс-пропен-1-ил)-пиролидинг5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселинаEXAMPLE 81 (+) - (2R, 3S, 5R, 1 'R.2'R, 3'R) -2- (1-Anethanol-2-xylphenyl-3methyl) pentyl-3- (cps-propene-1- yl) -pyrrolidation-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R,3'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHmi-2-(lацетамидо-2-хидрокси-3-метил)пентил-3-(1щс-пропен-1-ил)263 пиролидин-5-карбоксилна киселина (Rf=0.5, 1:1, етилацетат:The title compound was prepared according to the method described in Example 41 C using (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'R, 3'R) -1-mpem- 6YTOCHCHAPHYlo-2- (acetamido-2-hydroxy-3-methyl) pentyl-3- (1H-propen-1-yl) 263 pyrrolidine-5-carboxylic acid (R f = 0.5, 1: 1, ethyl acetate:

хексани) на мястото на mpem-бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 1.6 mg, 76%).hexanes) in place of (+) - (2), (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (cispropen-1-methyl-butyl ester) -yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 1.6 mg, 76%).

ХН NMR (DMSO-d6) δ 7.55 (d, J=9.3Hz, IH), 5.45 (m, IH), 5.23 (m, IH), 4.31 (br t, IH), 4.20 (t, J=8.3Hz, IH), 3.51 (t, J=9.3Hz, IH), 3.43 (d, J=7.4Hz, IH), 3.17 (m, IH), 2.40 (m, IH), 1.80 (s, 3H), 1.70 (m, IH), 1.55 (dd, J=1.4, 5.4Hz, 3H), 1.36 (m, 2H), 1.14 (m, IH), 0.84 (t, • ,J=7.3Hz, 3H), 0.73 (d, J=6.9Hz, 3H). X H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.55 (d, J = 9.3Hz, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.31 (br t, 1H), 4.20 (t, J = 8.3Hz, 1H), 3.51 (t, J = 9.3Hz, 1H), 3.43 (d, J = 7.4Hz, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.80 (s, 3H) , 1.70 (m, 1H), 1.55 (dd, J = 1.4, 5.4Hz, 3H), 1.36 (m, 2H), 1.14 (m, 1H), 0.84 (t, •, J = 7.3Hz, 3H). 0.73 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

MS: (M-H)' = 311; (M+H)+ = 313, (M+Na)+ = 335.MS: (MH) '= 311; (M + H) + = 313, (M + Na) + = 335.

Пример 82 (+)-(2R,3S,5R,1lR,2lS,3'S)-2-(1 -Ацетамидо-2-хидрокси=3метил)пентил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселинаExample 82 (+) - (2R, 3S , 5R, 1 l R, 2 l S, 3'S) -2- (1 acetamido-2-hydroxy = 3-methyl) pentyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

82А. mpim-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,l'R.3lRS/M-mpem_бутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо-2-оксо-3-метил)пентил.-ЗгДшст82A. mpim-Butyl ester of (+) - (2R, 3S, 5R, 1'R.3 l RS / M-methyl-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-oxo-3-methyl) pentyl.

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 42А, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R,3'RS)-l-mpem-6yTOKCHKap6omHi-2-(lацетамидо-2-хидрокси-3-метил)пентил-3-(^мс-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHwi-2-(l-a4eTaMHHO-2264 хидрокси)оутил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 12 mg, 63%).The title compound was prepared according to the method described in Example 42A using (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'R, 3'RS) -1-mpem-6yTOKCHKap6omHi tert-butyl ester -2- (acetamido-2-hydroxy-3-methyl) pentyl-3- (N-ms-propen-1-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid at the site of (±) - (2R, 3S, t-butyl ester). 5R, 1'R, 2'R) -1-methyl-6YTOCHCHAPO-2-hydroxy-2- (1-tetrahydro-2264 hydroxy) butyl-3- (cms-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 12 mg, 63%).

82Ώ. трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R, rR,248,348)- и (±)(2R,3S,5R,rR,2'S,3'R)-1-mpem-6yTOKCHKap6oHmi-2-(1-aueTaMHno-2хипрокси-3-метил)пентил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина82Ώ. tert-Butyl ester of (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 248,348) - and (±) (2R, 3S, 5R, rR, 2'S, 3'R) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHmi-2- (1 -Autylamino-2-hydroxy-3-methyl) pentyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid

Съединенията, посочени в заглавието, се получават съгласно метода, описан в Пример 42В, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,3'RS)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHmi-2-(l-aueTaMmjo2-оксо-3-метил)пентил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина (Rf=0.5 и 0.65, 1:1, етилацетат:хексани) на мястото на трет-бутилестер на (2R,3S,5R,l'R)-2-(l-aijeTaMHflo-2оксо)бутил-3-(ц«с-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, при което се получава трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S,3'S)1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси-3метил)пентил-3-(днс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (Rf=0.15, 1:1, етилацетат: хексани) (добив: 6.0 mg, 50%) и трет-бутил естер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S,3'R)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси-3-метил)пентил-3-(цие-пропен1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (Rf=0.10, 1:1, етилацетат: хексани) (добив: 2.5 mg, 63%).The title compounds were prepared according to the method described in Example 42B using (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 3'RS) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHmi-2- (t-butyl ester). 2-oxo-3-methyl) pentyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (R f = 0.5 and 0.65, 1: 1, ethyl acetate: hexanes) in place of tert-butyl ester of (2R, 3S, 5R, 1'R) -2- (1-methylphenyl-2oxo) butyl-3- (1 H -propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid to give tert (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S, 3'S) 1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy-3methyl) pentyl-3- (dns-propen-1- yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (R f = 0.15, 1: 1 , ethyl acetate: hexanes) (yield: 6.0 mg, 50%) and (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S, 3'R) -1-mpem-6yTOKCHcarbonyl-2- (1) tert-butyl ester. -acetamido-2-hydroxy-3-methyl) pentyl-3- (cie-propenyl-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (R f = 0.10, 1: 1, ethyl acetate: hexanes) (yield: 2.5 mg, 63 %).

265265

820. (+)-(2R,3S,5R)rR,2'S?lS)-2-(]-AneTaMHflo-2-XHapOKCH-3метил)пентил-3-(^нс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина820. (+) - (2R, 3S, 5R ) rR, 2'S ? 1S) -2 - (] - N-Nanoflo-2-XHapOKCH-3methyl) pentyl-3- (N-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S,3'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6offiui-2-(lацетамидо-2-хидрокси-3-метил)пентил-3-(цмс-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (Rf=0.15, 1:1, етилацетат:The title compound was prepared according to the method described in Example 41 C using (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S, 3'S) -1-mpem-6yTOKCHKap6offiui-2- tert -butyl ester. (acetamido-2-hydroxy-3-methyl) pentyl-3- (cms-propen-1-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid (Rf = 0.15, 1: 1, ethyl acetate:

хексани) на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 6.0 mg, 100%).hexanes) in place of (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (cispropene-1-tert-butyl ester) -yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 6.0 mg, 100%).

ХН NMR (DMSO-d6) δ 7.78 (d, J=9.2Hz, IH), 5.42 (m, IH), 5.29 (t, J=10.3Hz, IH), 4.08 (m, IH), 3.96 (br t, IH), 3.51 (m, 2H), 3.08 (m, IH), 2.33 (m, IH), 1.78 (s, 3H), 1.56 (d, J=6.3Hz, 3H), 1.52 (m, IH), 1.40 (m, IH), 1.29 (m, IH), 1.21 (m, 1 H), 0.84 (t, J=7.3Hz, 3H), 0.73 (d, J=6.9Hz, 3H). X H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.78 (d, J = 9.2Hz, 1H), 5.42 (m, 1H), 5.29 (t, J = 10.3Hz, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.96 ( br t, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.3Hz, 3H), 1.52 (m. 1H), 1.40 (m, 1H), 1.29 (m, 1H), 1.21 (m, 1H), 0.84 (t, J = 7.3Hz, 3H), 0.73 (d, J = 6.9Hz, 3H).

MS: (M-H)' = 311; (M+H)+ = 313, (M+Na)+ = 335.MS: (MH) '= 311; (M + H) + = 313, (M + Na) + = 335.

Пример 83 (+)-(2К,38,5Р,ГК,2'8,ЗТ<)-2-(1-Ацетамидо-2-хидрокси-3метип)пентил-3-(цнс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетна киселинаExample 83 (+) - (2K, 38,5P, HA, 2'8, 3T) - 2- (1-Acetamido-2-hydroxy-3methyl) pentyl-3- (cns-propen-1-yl) - pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

266266

OHOH

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S,3'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oH^-2-(lацетамидо-2-хидрокси-3-метил)пентил-3-(цис-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (Rf=O.lO, 1:1 етилацетат: хексани) на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3(днсч1ропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 2.5 mg, 100%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41C using (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S, 3'R) -1-mpem-6yTOKCHKap6oH- - tert -butyl ester. 2- (lacetamido-2-hydroxy-3-methyl) pentyl-3- (cis-propen-1-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid (Rf = 10.1, 1: 1 ethyl acetate: hexanes) at the tertiary site (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3 (dn-1ropen-1-yl) -pyrrolidin-5 butyl ester-5 -carboxylic acid (yield: 2.5 mg, 100%).

’н NMR (DMSO-ds) δ 7.85 (d, J=8.7Hz, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.29 (t, J=9.3Hz, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.63 (t, J=8.3Hz, 1H), 3.42 (br d, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.41 (m, 1 H), 1.79 (s, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.58 (d, J=5.4Hz, 3H), 1.43 (m, 2H), 1.0 (m, 1H), 0.88 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.80 (t, J=7.3Hz, 3H).1 H NMR (DMSO-ds) δ 7.85 (d, J = 8.7Hz, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.29 (t, J = 9.3Hz, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.63 (t , J = 8.3Hz, 1H), 3.42 (br d, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 1.79 (s, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.58 (d. J = 5.4Hz, 3H), 1.43 (m, 2H), 1.0 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.8Hz, 3H), 0.80 (t, J = 7.3Hz, 3H).

MS: (М-Η)’ = 311; (M+H)+ = 313, (M+Na)+ = 335.MS: (M-H) '= 311; (M + H) + = 313, (M + Na) + = 335.

Пример_84 (+)-(2R,3S,5R, 1 *R,2'S)-2-( 1 -Апетамидо-2-метокси)бутил-3-(ццспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселинаExample 84 (+) - (2R, 3S, 5R, 1 * R, 2'S) -2- (1-Apetamido-2-methoxy) butyl-3- (cyanopropyl-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, salt of trifluoroacetic acid

267267

84А. шрет-Бутилестер HaCiHZR^S^RJ'R^'Sj-l-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо-2-метокси)бутил-3-(цис-пропен-1 ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина mpe/и-Бутил естер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (22 mg, 0.05 mmol) се привежда във взаимодействие с метилйодид (0.016 mL, 0.25 mmol), калиев хидроксид (14 mg, 0.25 mmol) и 18-краун-6 (0.7 mg, 0.0025 mmol) в Ν,Ν-диметилформамид (2 mL) при стайна температура в продължение на 23 часа. След това към реакционната смес се прибавя вода (5 mL), последвана от естракция с етер (2 х 10 mL). Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел с използване на 66% етилацетат/хексани, като дава съединението, посочено в заглавието, под формата на безцветно масло (добив: 5.2 mg, 23%).84A. bret-butyl ester HaCiHZR ^ S ^ RJ'R ^ 'Sj-1-pembutoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-methoxy) butyl-3- (cis-propen-1 yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid mpe / (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -1-methyl-6-yl-carbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (cis-propen-1-yl) butyl ester ) pyrrolidine-5-carboxylic acid (22 mg, 0.05 mmol) was reacted with methyl iodide (0.016 mL, 0.25 mmol), potassium hydroxide (14 mg, 0.25 mmol) and 18-crown-6 (0.7 mg, 0.0025 mmol). in N, N-dimethylformamide (2 mL) at room temperature for 23 hours. Water (5 mL) was then added to the reaction mixture, followed by ether extraction (2 x 10 mL). The organic layer was washed with water and brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel using 66% ethyl acetate / hexanes to give the title compound as a colorless oil (yield: 5.2 mg, 23%).

MS: (М+Н)+ = 455, (М-Н)‘ = 453.MS: (M + H) + = 455, (M-H) '= 453.

84R. (+)-(2R,3S,5R,LR,2lS)-2-(l-AneTaMHno-2-MeTOKCH)6yTHfl.-3-(imcпропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина84R. (+) - (2R, 3S , 5R, LR, 2 l S) -2- (l-AneTaMHno - 2-MeTOKCH) 6yTHfl.-3- (imcpropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, of trifluoroacetic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване трети-бутилестер на на (+)-(2R,3S,5R,rR,2'S)4-mpem-6yTOKCHKap6oHmi-2-(l-aneTaMHflo-2метокси)бутил-3-(^мс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилнаThe title compound was prepared according to the method described in Example 41C using (+) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) 4-mpem-6yTOKCHKap6oHmi-2- (1-anetamHflo) tert-butyl ester. -2-methoxy) butyl-3- (N-ms-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxyl

268 киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(цнспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 4.7 mg, 98%).268 Acid in place of (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (cnpropene-1-tert-butyl ester) -yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 4.7 mg, 98%).

ХН NMR (DMSO-d6) δ 7.96 (d, J= 9.2Hz, IH), 5.50 (m, IH), 5.24 (m, IH), 4.25 (m, 2H), 3.70 (m, IH), 3.23 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.62 (dd, J=7.0,1.8Hz, 3H), 1.39 (m, IH), 0.77 (t, J=7.3Hz, 3H). X H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.96 (d, J = 9.2Hz, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.70 (m, 1H). 3.23 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.62 (dd, J = 7.0,1.8Hz, 3H), 1.39 (m, 1H), 0.77 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

MS: (M+H)+= 299, (M+Na)+= 321, (M-H)’ = 297.MS: (M + H) + = 299, (M + Na) + = 321, (MH) + = 297.

Пример 85 (±)-(2R,3S,5R,1,R,2lR)-2-(l-AiieTaMHflO_-2-MeTOKCH)6yTHn-3-(z<ucпропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооттетната киселинаExample 85 (±) - (2R, 3S , 5R, 1, R, 2 l R) -2- (l-AiieTaMHflO_ - 2-MeTOKCH) 6yTHn-3- (z < ucpropen-1-yl) -pyrrolidine-5 -carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

85А. трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R.l’R.2'R)-l-mpemбутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидог2-метокси) бутил-3-(цис-пропен-1ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'R)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (17 mg, 0.04 mmol) се привежда във взаимодействие с метилйодид (28 mg, 0.19 mmol), калиев хидроксид (8 mg, 0.19 mmol) и 18-краун-6 ( 0.002 mmol) в Ν,Νдиметилформамид (1.5 mL) в продължение на 6 часа при стайна температура. След това към реакционната смес се прибавя вода (5 mL), последвана от естракция с етер (2 х 10 mL). Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и85A. (±) - (2R, 3S, 5R.l'R.2'R) -1-methylbutoxycarbonyl-2- (1-acetamidog2-methoxy) butyl-3- (cis-propen-1yl) -pyrrolidine tert-butyl ester (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'R) -1-methyl-6-hydroxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3-carboxylic acid tert-butyl ester (cis-propen-1-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid (17 mg, 0.04 mmol) was reacted with methyl iodide (28 mg, 0.19 mmol), potassium hydroxide (8 mg, 0.19 mmol) and 18-crown- 6 (0.002 mmol) in Ν, dimethylformamide (1.5 mL) for 6 hours at room temperature. Water (5 mL) was then added to the reaction mixture, followed by ether extraction (2 x 10 mL). The organic layer was washed with water and brine, dried over MgSO 4 , filtered and

269 се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел с използване на 50% етилацетат/хексани, като дава съединението, посочено в заглавието, (добив: 5 mg, 29%).269 was concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel using 50% ethyl acetate / hexanes to give the title compound (yield: 5 mg, 29%).

MS: (М+Н)+ = 455, (М-Н)' = 453MS: (M + H) + = 455, (M-H) '= 453

85В.(+)-(2R,3S,5R, 1 ^,2^)-2-( 1 -Ацетамидо-2-метокси)бутил-3^нспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина85B. (+) - (2R, 3S, 5R, 1R, 2R) -2- (1-Acetamido-2-methoxy) butyl-3-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, salt of trifluoroacetic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHa-2-(l-a4eTaMHflo-2метокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(гщспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 4 mg, 95%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41C using (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'R) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHHa-2- (t) -butyl ester ( 1- (4-methyl-2-methoxy) butyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid in the (+) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -1-tert-butyl ester site -Butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (2-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 4 mg, 95%).

1Н NMR (DMSO-d6) δ 8.00 (d, J=9.8Hz, 1H), 5.57 (m, 1H), 5.35 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.28 (m, 1H),3.95 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.80 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.60 (m, 3H), 1.43 (m, 2H), 0.82-(t, J=7.31Hz, 3H).1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.00 (d, J = 9.8Hz, 1H), 5.57 (m, 1H), 5.35 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.80 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.60 ( m, 3H), 1.43 (m, 2H), 0.82- (t, J = 7.31Hz, 3H).

MS: (M+H)+ = 299, (M-H)' = 297.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 299, (MH) &lt; + &gt; = 297.

Пример 86Example 86

270 (+)-(2R,3S,5R, 1^.248)-2-(1-Аттетамидо-2-метокси-3-метил)бутил-3(цнс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина270 (+) - (2R, 3S, 5R, 1 ^ .248) -2- (1-Attetamido-2-methoxy-3-methyl) butyl-3 (cns-propen-1-yl) -pyrrolidin-5- carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

86А. mpem-Бутилестер на (±)(2R,3S,5RjrR,2'S)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-метокси-3-метил)бутил-3-(1ЩСпропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина86A. (±) (2R, 3S, 5RjrR, 2'S) -1-methylbutoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-methoxy-3-methyl) butyl-3- (1H-propen-1-yl) -pyrrolidine-butyl ester- 5-carboxylic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 84А, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oH№i-2-(l-aHeTaMHflo-2хидрокси-3-метил)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на mpem-бутилестер на (±)(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-a4eTaMHflo-2хидрокси)бутил-3-(цнс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина.The title compound was prepared according to the method described in Example 84A using (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHi-2- (tert-butyl ester). 1-aHeTaMHflo-2hydroxy-3-methyl) butyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5carboxylic acid in place of (±) (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) - 1-methyl-6-fluorophenyl-2H-2- (1-methyl-fluoro-2-hydroxy) butyl-3- (CN-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid.

ОН if оOH if oh

TFATFA

86В. (±)-(2R,3S,5R, l'R,248)-2-(1-Ацетамидо-2-метокси-3-метил)бутилi86B. (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 248) -2- (1-Acetamido-2-methoxy-3-methyl) butyl

3-(ццс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооп,етната киселина3- (µs-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroophthalic acid, ethanoic acid

271271

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване трет-бутилестер на на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6offlM-2-(l-aijeTaMHflo-2метокси-3-метил)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R,lR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-aijeTaMWjo-2хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина.The title compound was prepared according to the method described in Example 41C using (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -1-mpem-6yTOKCHKap6offlM-2- (1- (t) Butyl-2-methoxy-3-methyl) butyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid in the (±) (2R, 3S, 5R, 1R, 2'S) -1-tert-butyl ester site mpem-6YTOCHCHapoHHn-2- (1-methylamino-2-hydroxy) butyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid.

Пример_87 (ж^ДОЗБ^Д^Д^^ДЧ-Ацетамидо^-метокси-З-метшДбутил-З(цнс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселинаEXAMPLE 87 (N, N-DOS-N-N-N-N-N-Acetamido-N-methoxy-3-methyl-butyl-3 (cns-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

87А. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,l'R,2lR)-1-mpemбутоксикарбонил-2-(1-аттетамидо-2-метокси-3-метил)бутил-3-(цисг ф пропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина87A. (+) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2 1 R) -1-Pembutoxycarbonyl-2- (1-atetamido-2-methoxy-3-methyl) butyl-3- (cisg) tert-butyl ester propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно f •I метода, описан в Пример 84А, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oH^-2-(l-a4eTaMHflo-2· хидрокси-3-метил)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHfl-2-(l-a4eTaMHflO-2хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 6.8 mg, 33%).The title compound was prepared according to the fI method described in Example 84A using (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'R) -1-mpem-6yTOKCHKap6oH tert-butyl ester. -2- (1-tert-N-fluoro-2 · hydroxy-3-methyl) butyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid at the site of (±) tert-butyl ester (2R, 3S, 5R , rR, 2'S) -1-phenyl-6YTOCHCHapoOHFL-2- (1-methyl-fluoro-2-hydroxy) butyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 6.8 mg, 33%) .

j MS: (М+Н)+ = 469, (M+Na)+ = 491, (М-Н)‘ = 467.j MS: (M + H) + = 469, (M + Na) + = 491, (M-H) + = 467.

272272

ΌΗΌΗ

ΎΎ

ΟΟ

TFATFA

87Β. (+)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'R)-2-( 1 - Ацетамидо-2-метокси-Зметил)бутил-3-(цпс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина87Β. (+) - (2R, 3S, 5R, 1 'R, 2'R) -2- (1-Acetamido-2-methoxy-methyl) butyl-3- (cps-propen-1-yl) -pyrrolidin-5 -carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'R)- 1-трети-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2метокси-3-метил)бутил-3-(цпс-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-aHeTaMnno-2хидрокси)бутил-3-(цпс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 6.6 mg, 100%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41 C using (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'R) -1-tert-butoxycarbonyl- 2- (1-acetamido-2-methoxy-3-methyl) butyl-3- (cyp-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid at the site of (±) (2R, 3S, 5R, rR, t-butyl ester). 2'S) -1-Pyrimid-6yloxycarbonyl-2- (1-heptamino-2-hydroxy) butyl-3- (cyan-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 6.6 mg, 100%).

ХН NMR (DMSO-d6) δ 7.65 (d, J= 9.2Hz, 1H), 5.43 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.17 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 1.80 s, 3H), 1.78 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.57 (dd, J= 6.7,1.2Hz, 3H), 0.94 (d, J= 6.7Hz, 3H), 0.82 (d, J= 6.7Hz, 3H). X H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.65 (d, J = 9.2Hz, 1H), 5.43 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.37 (m, 1H). 3.56 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.17 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 1.80 s, 3H), 1.78 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.57 ( dd, J = 6.7,1.2Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.7Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.7Hz, 3H).

MS: (M+H)+ = 313, (M+Na)+ = 335, (M-H)' = 311.MS: (M + H) + = 313, (M + Na) + = 335, (MH) + = 311.

Пример 88 (±) (2R,3S,5R, 1^,2^)-2-( 1-Ацетамидо-2-метокси)пентил-3-(цпспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооттетната киселинаExample 88 (±) (2R, 3S, 5R, 1R, 2R) -2- (1-Acetamido-2-methoxy) pentyl-3- (cpproprop-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, salt of trifluoroacetic acid

273273

88А. mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,TR,2lS)-l-/22pemбутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо-2-метокси)пентил-3-(цме-пропен-1 Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 84А, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2К,35,5К,ГК,2'5)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2хидрокси)пентил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 11.9 mg, 36%).88A. mpem-butyl ester (±) - (2R, 3S , 5R, TR, 2 l S) -l- / 22pembutoksikarbonil-2- (1-acetamido-2-methoxy) pentyl-3- (tsme-propen-1 compound, indicated in the title was prepared according to the method described in Example 84A using (±) - (2K, 35,5K, GK, 2'5) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1- acetamido-2-hydroxy) pentyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid in the place of (±) - (2R, 3S, 5R, 1R, 2'S) -1-tert-butyl ester -butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (cispropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 11.9 mg, 36%).

MS: (М+Н)+ = 469, (M+Na)+= 491, (M-H)’ = 467.MS: (M + H) + = 469, (M + Na) + = 491, (MH) + = 467.

Г οD ο

TFATFA

88B. (+)-(2R,3S,5R,rR,2*S)-2-(1 -Ацетамидо-2-метокси)пентил-3-(ццспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина,_сол на трифлуорооцетната киселина88B. (+) - (2R, 3S, 5R, rR, 2 * S) -2- (1-Acetamido-2-methoxy) pentyl-3- (cyanopropyl-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, a salt of trifluoroacetic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2В,38,5В,1^,2'8)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2метокси)пентил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 11.5 mg, 100%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41C using (±) - (2B, 38.5B, 1R, 2'8) -1-tert-butoxycarbonyl-2- tert -butyl ester. (1-acetamido-2methoxy) pentyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid at the site of (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S tert-butyl ester) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (cispropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 11.5 mg, 100%).

ХН NMR (DMSO-d6) δ 7.95 (d, J= 9.8Hz, 1H), 5.49 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.22 (m, 1H), 3.18 (m, X H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.95 (d, J = 9.8Hz, 1H), 5.49 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.68 (m, 1H). 3.24 (s, 3H), 3.22 (m, 1H), 3.18 (m,

2ΊΑ,2ΊΑ,

IH), 2.40 (m, IH), 1.85 (s, 3H), 1.66 (m, IH), 1.62 (m, 3H), 1.58 (m, IH),1H), 2.40 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.62 (m, 3H), 1.58 (m, 1H).

1.38 (m, IH), 1.27 (m, 2H), 0.86 (t, J= 7.3Hz, 3H).1.38 (m, 1H), 1.27 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

MS: (M+H)+ = 313, (M+Na)+ = 335, (M-H)’ = 311.MS: (M + H) + = 313, (M + Na) + = 335, (MH) + = 311.

Пример 89 (+)-(2R,3S,5R,1Ή,21^)-2-(1-Атт£тамидо-2-метокси)пентил-3-(цмспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооттетната киселинаExample 89 (+) - (2R, 3S, 5R, 1Ή, 21R) -2- (1-Methyl-thamido-2-methoxy) pentyl-3- (cispropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid , a salt of trifluoroacetic acid

89А. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,TR,2lR)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-метокси)-пентил-3-(цис-пропен1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина89A. tert-butyl ester (+) - (2R, 3S , 5R, TR, 2 l R) -l-mpembutoksikarbonil-2- (1-acetamido-2-methoxy) pentyl-3- (cis-propen1-yl) - pyrrolidine-5-carboxylic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 84А, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-aiteTaMHflo-2хидрокси)пентил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 4.3 mg, 21%).The title compound was prepared according to the method described in Example 84A using (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'R) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2- (t-butyl ester). 1-nitrate-N-fluoro-2-hydroxy) pentyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid at the site of (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) tert-butyl ester -1 tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (cispropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 4.3 mg, 21%).

MS: (М+Н)+ = 469, (M+Na)+ = 491, (M-H)’ = 467.MS: (M + H) + = 469, (M + Na) + = 491, (MH) + = 467.

TFATFA

275275

89В. (±)-(2R,3S,5R, 1^,2^)-2-( 1-Ацетамидо-2-метокси)пентил-3-(цмспропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооттетната киселина89B. (±) - (2R, 3S, 5R, 1R, 2R) -2- (1-Acetamido-2-methoxy) pentyl-3- (cmspropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, salt of trifluoroacetic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHra-2-(l-an,eTaMHflO-2метокси)пентил-3-(цис-пропен-Пил )-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(г<11Спропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 4.8 mg, 100%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41C using (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'R) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHra-2- (t) -butyl ester. 1-an, eTaMHflO-2methoxy) pentyl-3- (cis-propen-Pil) -pyrrolidine-5-carboxylic acid at the site of (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) tert-butyl ester -1 tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (2 H -propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 4.8 mg, 100%).

'll NMR (DMSO-d6) δ 7.70 (d, J= 9.8Hz, IH), 5.45 (m, IH), 5.24 (m, IH), 4.40 (m, IH), 4.25 (m, IH), 3.57 (t, J= 8.5Hz, IH), 3.40 (m, IH), 3.35 (s, 3H), 3.17 (m, IH), 2.42 (m, IH), 1.82 (s, 3H), 1.69 (m, IH), 1.56 (dd, J= 7.1, 1.2Hz, 3H), 1.24 (m, 4H), 0.88 (t, J= 7.0Hz, 3H).1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.70 (d, J = 9.8Hz, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.25 (m, 1H). 3.57 (t, J = 8.5Hz, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.17 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.69 (m , 1H), 1.56 (dd, J = 7.1, 1.2Hz, 3H), 1.24 (m, 4H), 0.88 (t, J = 7.0Hz, 3H).

MS: (M+H)+ = 313, (M+Na)+ = 335, (M-H)’ = 311MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 313, (M + Na) + = 335, (MH) &lt; + &gt; = 311

Пример 90 (+)-(2R,3S,5R, 1 ,Р,2'8)-2-(1-А1тетамидо-2-метокси-2-алил)етил-3-(ццспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооттетната киселинаExample 90 (+) - (2R, 3S, 5R, 1 , P, 2'8) -2- (1-Altetamido-2-methoxy-2-allyl) ethyl-3- (cispropen-1-yl) -pyrrolidine -5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

90А.трс/та-Бутил е.стер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpemбутоксикарбонил-271 -(ацетамидо-2-метокси-2-алил)етил-3-(цнсСъединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 84А, при използване на трет-бутилестер90A. Tert-butyl ester of (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -1-methylbutoxycarbonyl-271 - (acetamido-2-methoxy-2-allyl) ethyl-3- (CNC compound The title indicated was prepared according to the method described in Example 84A using tert-butyl ester

276 на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6omm-2-(l-aijeTaMHflo-2хидрокси-2-алил)етил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 8 mg, 31%).276 of (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -1-phenyl-6YTOCHAPAPOM-2- (1-methylphenyl-2-hydroxy-2-allyl) ethyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid in place of (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3 tert-butyl ester - (Cispropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 8 mg, 31%).

MS: (М+Н)+ = 467, (М-Η)’ = 465.MS: (M + H) + = 467, (M-H) '= 465.

90В. (+)-(2R,3S,5R, 1^,2^8)-2-( 1-Ацетамидо-2-метокси-2-алил)етил-3(ццс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на ф трифлуорооцетната киселина | Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R, l'R,2'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2метокси-2-алил)етил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(ц«спропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 6 mg, 96%).90B. (+) - (2R, 3S, 5R, 1R, 2R, 8) -2- (1-Acetamido-2-methoxy-2-allyl) ethyl-3 (µs-propen-1-yl) -pyrrolidin-5 -carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt The title compound was prepared according to the method described in Example 41C using (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (t-butyl ester). 1-acetamido-2-methoxy-2-allyl) ethyl-3- (cms-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid at the site of (±) - (2R, 3S, 5R, 1 'tert-butyl ester) R, 2'S) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (1 H -propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 6 mg, 96%).

hl NMR (DMSO-d6) δ 8.02 (d, J=8.6 Hz, 1H),5.75 (m, 1H), 5.51 I © (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 5.05 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.74 (m,hl NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.51 (s) (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 5.05 (m, 2H) , 4.27 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.74 (m,

2H), 3.26 (s, 3H), 3.18 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), ! 1.87 (s, 3H), 1.67 (m, 1H), 1.63 (dd, J=6.71,1.23 Hz, 3H).2H), 3.26 (s, 3H), 3.18 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.17 (m, 1H),! 1.87 (s, 3H), 1.67 (m, 1H), 1.63 (dd, J = 6.71,1.23 Hz, 3H).

MS: (M+H)+=311, (M-H)'=309.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 311, (MH) &lt; + &gt; = 309.

j Пример 91 (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'R)-2-(1 -Ацетамидо-2-метокси-2-алил)етил-3-(цнспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на j Example 91 (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'R) -2- (1-Acetamido-2-methoxy-2-allyl) ethyl-3- (cnspropen-1-yl) - pyrrolidine-5-carboxylic acid, salt of

277277

A. трет-Бутилестер на (±).-(2R,3S3R,llR,2lR)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-аттетамидо-2-метокси-2-алил)етил-3-(циспропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселинаA. tert-butyl ester (±) .- (2R, 3S3R , l l R, 2 l R) -l-mpembutoksikarbonil-2- (1-acetamide-2-methoxy-2-allyl) ethyl-3- (tsispropen -1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 84А, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2И,38,5К,1^,2^)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2хидрокси-2-алил)етил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 4.0 mg, 16%).The title compound was prepared according to the method described in Example 84A using (±) - (2I, 38,5K, 1R, 2R) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (tert-butyl ester). 1-acetamido-2-hydroxy-2-allyl) ethyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid at the site of (±) - (2R, 3S, 5R, 1 'tert-butyl ester) R, 2'S) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (cispropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 4.0 mg, 16%).

MS: (М+Н)+ = 467, (M-H)’ = 465.MS: (M + H) + = 467, (MH) '= 465.

В. (+)-(2Б.38^,1^,2^)-2-(1-Ацетамидо-2-метокси-2-алил)етил-3(дцс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселинаB. (+) - (2B, 3R, 1R, 2R) -2- (1-Acetamido-2-methoxy-2-allyl) ethyl-3 (dhc-propen-1-yl) -pyrrolidin-5 -carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2В,38,5В,ГВ,2'В)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2метокси-2-алил)етил-3-(^ис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(цмс278 пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 3 mg, 96%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41C using (±) - (2B, 38.5B, GB, 2'B) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (tert-butyl ester). 1-acetamido-2-methoxy-2-allyl) ethyl-3- (4-isopropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid in the place of (±) - (2R, 3S, 5R, 1 tert-butyl ester) 1R, 2'S) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (cms278 propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 3 mg, 96%).

ХН NMR (DMSO-d6) δ 7.75 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.75 (m, 1H), 5..47 (m, 1H), 5.24 (m, 1 H), 5.06 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.17 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.71 (m, 1H), 1.55 (dd, J=6.73,1.83 Hz, 3H). X H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.75 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.75 (m, 1H), 5..47 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 5.06 (m , 2H), 4.42 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.17 (m, 1H), 2.42 (m. 1H), 2.36 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.71 (m, 1H), 1.55 (dd, J = 6.73.1.83 Hz, 3H).

MS: (M+H)+ = 311, (M-H)' = 309.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 311, (MH) &lt; + &gt; = 309.

Пример 92 (+)-(2Е.38г5Е,1'Е,2'8)-2-(1-А11етамидо-2-хидрокси-4-винил)бутил-3(цне-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карб0ксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина.Example 92 (+) - (2E.38 g 5E, 1'E, 2'8) -2- (1-A11etamido-2-hydroxy-4-vinyl) butyl-3 (cs-propen-1-yl) - pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt.

чhours

92А. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,llR,2'S)- и (+)г (2R,3S,5R,rR,2lR)-1-mpem-6yTOKCHKap6oHHa-2-(l-ai];eTaMHflO-2хипрокси-4-винил)бутил-3-(цце-пропен-1-ил)-пиролидин-5Съединенията, посочени в заглавието, се получават съгласно метода, описан в Пример 41 В, при използване на 1-бутен-4-илмагнезиев бромид на мястото на етилмагнезиев бромид, при което се получава трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси-4-винил)бутил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.0030 g, 6%) и трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'R)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси-4-винил)бутил-3-(цис-пропен-1ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.0145 g, 28%).92A. tert-butyl ester (+) - (2R, 3S , 5R, l l R, 2'S) - and (+) d (2R, 3S, 5R, rR , 2 l R) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHHa -2- ( 1-ai]; eTaMHflO-2-hypoxy-4-vinyl) butyl-3- (cce-propen-1-yl) -pyrrolidin-5The title compounds were prepared according to the method described in Example 41 B using 1 -butene-4-ylmagnesium bromide in place of ethylmagnesium bromide to give (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -1-methylbutoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2- hydroxy-4-vinyl) butyl-3- (cispropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 0.0030 g, 6%) and (±) - (2R, 3S, 5R, 1) tert-butyl ester 'R, 2'R) -1-methyl-6YTOCHcarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy-4-vinyl ) Butyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 0.0145 g, 28%).

279 (±)-(2R,3S,5R,l’R,2’S) MS: (M+H)+=467, (M+Na)+=489, (2M+Na)+=955, (M-H)*=465;279 (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) MS: (M + H) + = 467, (M + Na) + = 489, (2M + Na) + = 955, (MH) = 465;

(+)-(2R,3S,5R,l’R,2'R) MS: (M+H)+=467, (M+Na)+=489, (2M+Na)+=955, (M-H)=465.(+) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'R) MS: (M + H) + = 467, (M + Na) + = 489, (2M + Na) + = 955, (MH) ) = 465.

92B. (+)-(2R,3S,5R, 1 *R,248)-2-(1 -Ацетамидо-2-хидрокси-4винил)бутил-3-(дмс-пропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооттетната киселина92B. (+) - (2R, 3S, 5R, 1 * R, 248) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy-4vinyl) butyl-3- (dms-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxyl acid, a salt of trifluoroacetic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHra-2-(l-ai(eTaMHflo-2хидрокси-4-винил)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото i на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHM-2-(l-aiteTaMHflo-2хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.0027 g, 100%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41 C using (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHra-2- (1) tert-butyl ester -ai (eTaMHflo-2hydroxy-4-vinyl) butyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5carboxylic acid at the site of (±) tert-butyl ester (2), (2R, 3S, 5R, rR, 2'S ) -1-methyl-6-fluorophenyl-N-2- (1-methylphenyl-2-hydroxy) butyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 0.0027 g, 100%).

2Н NMR (DMSO-d6) δ 8.93 (bs, IH), 7.90 (d, J=9.2 Hz, IH), 5.80 (m, IH), 5.48 (m, IH), 5.28 (m, IH), 5.00 (dd, J=17.1, 1.8Hz, IH), 4.94 (dd, J=10.4,1.8Hz, IH), 4.29 (bt, J=8.3Hz, IH), 4.03 (m, IH), 3.71 (m, IH), 3.49 (m, IH), 3.15 (квинтет, J=8.5Hz, IH), 2.41 (dt, J=12.8,7.3Hz, IH), 2.16 (m, IH), 2.05 (m, IH), 1.83 (s,i 3H), 1.79-1.75 (m, IH), 1.64 (m, IH), 1.58 (dd, J=6.7,1.8Hz, 3H), 1.34 (m, 2H). 2 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.93 (bs, 1H), 7.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.28 (m, 1H). 5.00 (dd, J = 17.1, 1.8Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 10.4,1.8Hz, 1H), 4.29 (bt, J = 8.3Hz, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.71 (m , 1H), 3.49 (m, 1H), 3.15 (quintet, J = 8.5Hz, 1H), 2.41 (dt, J = 12.8,7.3Hz, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.05 (m, 1H) , 1.83 (s, i 3H), 1.79-1.75 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.58 (dd, J = 6.7,1.8Hz, 3H), 1.34 (m, 2H).

II

MS: (M+H)+ = 311, (M+Na)+ = 333, (M-H)‘ = 309, (M+CF3COO·)· = 423.MS: (M + H) + = 311, (M + Na) + = 333, (MH) '= 309, (M + CF 3 COO ·) · = 423.

Пример 93Example 93

280 (±)(2К,38,5К,ГК,2|К)-2-(1-Ацетамидо-2-хидрокси-.4-винил)бутил-3(цнс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина.280 (±) (2K, 38.5K, HA, 2 | K) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy-4-vinyl) butyl-3 (cns-propen-1-yl) -pyrrolidin-5 -carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt.

93A. (+)-(2R,3vS,5R,1 ^,2^)-2-( 1-Ацетамидо-2-хидрокси-4Д винил) бутил-3-(цмс-пропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина93A. (+) - (2R, 3vS, 5R, 1R, 2R) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy-4D vinyl) butyl-3- (cm-propen-1-yl) -pyrrolidin-5- carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oH№i-2-(l-aneTaMHflO-2хидрокси-4-винил)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R, 1 'R,2'S) - 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2хидрокси)бутил-3-(гщс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.0027 g, 100%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41 C using (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'R) -1-mpem-6yTOKCHKap6oH No. 2- (1-Anethanyl-2-hydroxy-4-vinyl) butyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid at the site of (±) (2R, 3S, 5R, 1 'tert-butyl ester) R, 2'S) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2hydroxy) butyl-3- (1H-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 0.0027 g, 100%).

С ХН NMR (DMSO-d6) δ 7.68 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 5.81 (m, 1 H), 5.48 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 5.01 (dd, J=17.1, 1.8Hz, 1H), 4.95 (dd, J=10.3, 1.7Hz, 1H), 4.43 (t, J=8.5Hz, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.56 (t, J=8.9Hz, 1H), 3.16 (квинтет, J=8.9Hz, 1H), 2.42 (dt, J=12.8, 7.3Hz, 1H), 2.11 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.72 (dt, J=12.8, 9.8Hz, 1H), 1.55 (dd, J=6.7, 1.8Hz, 3H), 1.5-1.35 (m, 2H).C X H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.68 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 5.81 (m, 1 H), 5.48 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 5.01 (dd, J = 17.1, 1.8Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 10.3, 1.7Hz, 1H), 4.43 (t, J = 8.5Hz, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.74 (m, 1H). 3.56 (t, J = 8.9Hz, 1H), 3.16 (quintet, J = 8.9Hz, 1H), 2.42 (dt, J = 12.8, 7.3Hz, 1H), 2.11 (m, 1H), 2.07 (m, 1H) ), 1.83 (s, 3H), 1.72 (dt, J = 12.8, 9.8Hz, 1H), 1.55 (dd, J = 6.7, 1.8Hz, 3H), 1.5-1.35 (m, 2H).

MS: (M+H)+ = 311, (M+Na)+ =. 333, (M-H)' = 309, (M+CF3COQ·)' = 423, (2M-H)· = 619.MS: (M + H) + = 311, (M + Na) + =. 333, (MH) '= 309, (M + CF 3 COQ ·)' = 423, (2M-H) · = 619.

шмммм·shmmmm ·

281281

Пример 94 (+)-(2КДЧ,5ИДЧк,2^,3,$)-2-(1-Ап1етамидо-2-метокси-3-метил)пентил3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселинаExample 94 (+) - (2KDCH, 5IDChk, 2R, 3 $) - 2- (1-up 1 etamido-2-methoxy-3-methyl) pentil3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidin 5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

94А. mpcm-Бутил естер на (+)-(2R,3S,5R.,TR,2lS,3lS)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-метокси-3-метил)пентил-3-(щ/спропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина94A. (+) - (2R, 3S, 5R., TR, 2 l S, 3 l S) -1-pembutoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-methoxy-3-methyl) pentyl-3-butyl ester - (N / propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 84А, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S,3'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHM-2-(lацетамидо-2-хидрокси-3-метил)пентил-3-(цмс-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-aHeTaMHflo-2хидрокси)бутил-3-(дмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина.The title compound was prepared according to the method described in Example 84A using (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S, 3'S) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHM-2- (t-butyl ester). acetamido-2-hydroxy-3-methyl) pentyl-3- (cms-propen-1-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid at the site of (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S tert-butyl ester) ) -1-methyl-6-fluorophenyl-2H-2- (1-methylamino-2-hydroxy) butyl-3- (dms-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid.

94В. (±)-(2R,3S,5R, 1 ^,2^8,3^)-2-( 1-Ацетамидо-2-метокси-Зметил)пентил-3-(цмс-пропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина94B. (±) - (2R, 3S, 5R, 1R, 2R, 8,3R) - 2- (1-Acetamido-2-methoxy-methyl) pentyl-3- (cm-propen-1-yl) -pyrrolidine -5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестерThe title compound was prepared according to the method described in Example 41C using tert-butyl ester

II

282 на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S,3'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHH^-2-(lацетамидо-2-метокси-3-метил)пентил-3-(цпс-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R, 1R,2'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2хидрокси)бутил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина.282 on (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S, 3'S) -1-methyl-6yTOKCHKap6OHH--2- (acetamido-2-methoxy-3-methyl) pentyl-3- (zp-propen-1 -yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid in place of (±) - (2R, 3S, 5R, 1R, 2'S) tert-butyl ester-1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2hydroxy) butyl-3 - (CMS-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid.

Пример 95Example 95

(±)-(2R,3S,5R,1lRS)-2-(1-AnleTaMHflo-2-OKCO-2-xenTa^yQpoпропил)етил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидинг5-карбоксилна киселина, сол на^трифлуорооцетната киселина(±) - (2R, 3S , 5R, 1 l RS) -2- (1-An l eTaMHflo-2-OKCO-2-xenTa ^ yQpopropil) ethyl-3- (cis-propen-1-yl) -piroliding5 -carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

А. трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rRS)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-оксо-3-хептафлуородропил)етилг 3-(цмс-пропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселинаA. (±) - (2R, 3S, 5R, rRS) -1-Pembutoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-oxo-3-heptafluoropropyl) ethyl 3- (cm-propen-1-yl) tert-butyl ester ) -pyrrolidine-5-carboxylic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 42А, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'RS)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHmi-2-(l-aneTaMHflO2-хидрокси-3-хептафлуоропропил)етил-3-(цмс-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R, l'R,2'R)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2хидрокси)бутил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 6.8 mg, 88%).The title compound was prepared according to the method described in Example 42A using (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'RS) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHmi-2- (t-butyl ester). 1-Anaethanol-2-hydroxy-3-heptafluoropropyl) ethyl-3- (cms-propen-1-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid at the site of (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R tert-butyl ester) , 2'R) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2hydroxy) butyl-3- (cms-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 6.8 mg, 88%) .

MS: (М+Н)+ = 579, (М-Н) = 577.MS: (M + H) + = 579, (M-H) = 577.

283283

95В. (±)-(2R,3S,5R, 1 'RS)-2-( 1 -Ацетамидо-2-оксо-2хептафлуороттропил)етил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина, сол на трифлуорооттетната киселина95B. (±) - (2R, 3S, 5R, 1 'RS) -2- (1-Acetamido-2-oxo-2heptafluorotropyl) ethyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, salt of trifluoroacetic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rRS)-l-mpem-6yTOKCHKap6offiui-2-(l-aneTaMHflo-2оксо-3-хептафлуоропропил)етил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R, l'R,2'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.0037 g, 100%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41C using (±) - (2R, 3S, 5R, rRS) -1-mpem-6yTOKCHKap6offiui-2- (1-aneTaMHflo- tert -butyl ester). 2-oxo-3-heptafluoropropyl) ethyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid at the site of (±) (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S)-1- tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 0.0037 g, 100%).

MS: (М+Н)+ = 423, (М-Н)' = 421.MS: (M + H) + = 423, (M-H) '= 421.

Пример 96 (+)-(2R,3S,5R, 1 'RS)-2-( 1 -Ацетамидо-2-оксо-2-хептафлуоропропил)етил-3-(цнс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселинаExample 96 (+) - (2R, 3S, 5R, 1 'RS) -2- (1-Acetamido-2-oxo-2-heptafluoropropyl) ethyl-3- (cns-propen-1-yl) -pyrrolidin-5 -carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

96А. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,1'RS)-1-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-оксо-3-хептафлуоропропил)етил3-(цнс-пропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина96A. (+) - (2R, 3S, 5R, 1'RS) -1-Pembutoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-oxo-3-heptafluoropropyl) ethyl tert-butyl ester ethyl 3- (cns-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid

284284

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 42А, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,lR,2'S)4-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-aijeTaMHflo-2хидрокси-3-хептафлуоропропил)етил-3-(цпс-пропен- 1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-aijeTaMHflo-2хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 6.8 mg, 88%).The title compound was prepared according to the method described in Example 42A using (±) - (2R, 3S, 5R, 1R, 2'S) 4-methyl-6yTOKCHKap6oHHn-2- (1-aiTaMHflo tert-butyl ester) -2-hydroxy-3-heptafluoropropyl) ethyl-3- (cps-propen-1-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid at the site of (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'R) tert-butyl ester -1-Piper-6YTOCHCHapoHn-2- (1-methylphenyl-2-hydroxy) butyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 6.8 mg, 88%).

MS: (М+Н)+ = 579, (М-Н)' = 577.MS: (M + H) + = 579, (M-H) '= 577.

96В.(±)-(2К,35,5К,ГК8)г2г(1гА11дтамидог2гОксОг2зхептафлуор£)_г пропил)етил-(цпс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина96B. (±) - (2K, 35,5K, GK8) 2d (1rA11dtamidog2rOxO2R2heptafluoro) propyl) ethyl- (cpr-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHwi-2-(l-aneTaMHflo-2хидрокси-3-хептафлуоропропил)етил-3-(цис-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,lR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oH№i-2-(l-aHeTaMnao-2хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.0037 g, 100%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41 C using (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHwi-2- (1) tert-butyl ester -anethanol-2-hydroxy-3-heptafluoropropyl) ethyl-3- (cis-propen-1-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid at the site of (±) - (2R, 3S, 5R, 1R, 2'S) tert-butyl ester -1-Piper-6YTOCHCHAPO-N-2- (1-methylamino-2-hydroxy) butyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 0.0037 g, 100%).

MS: (М+Н)+ = 423, (М-Н)’ = 421.MS: (M + H) + = 423, (M-H) '= 421.

Пример 97 (+)-(2R,3S,5R, 1 'R)-2-( 1 - Ацетамидо-2-оксо)пентил-3-(цмс-пропен-1ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселинаExample 97 (+) - (2R, 3S, 5R, 1 'R) -2- (1-Acetamido-2-oxo) pentyl-3- (cms-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, salt of trifluoroacetic acid

285285

97A. трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-оксо)пентил-3-(цис-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина97A. (±) - (2R, 3S, 5R, rR) -1-methylbutoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-oxo) pentyl-3- (cis-propen-1-yl) pyrrolidine-5- tert-butyl ester carboxylic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 42А, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHMi-2-(l-aueTaMmio-2хидрокси)пентил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (2R,3S,5R,1'R,2'S)-1трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 14 mg, 58%).The title compound was prepared according to the method described in Example 42A using (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'R) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHMi-2- (t-butyl ester). 1-AuTamino-2-hydroxy) pentyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid at the site of (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) -1-tert-butoxycarbonyl tert-butyl ester -2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (cispropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 14 mg, 58%).

MS: (М+Н)+ = 453, (M+Na)+ = 475; (M-H)’ = 451.MS: (M + H) + = 453, (M + Na) + = 475; (MH) = 451.

97R. (+)(2R,3S,5R, 1 'R)-2-( 1 - Ацетамидо-2-оксо)пентил-3-(цнс-пропен1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина.97R. (+) (2R, 3S, 5R, 1 'R) -2- (1-Acetamido-2-oxo) pentyl-3- (css-propen-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt.

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR)-l-mpem-6yTOKCHKap6omm-2-(l-a4eTaMH/io-2оксо)пентил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(цисaThe title compound was prepared according to the method described in Example 41 C using (±) - (2R, 3S, 5R, rR) -1-mpem-6yTOKCHKap6omm-2- (1-a4eTaMH tert-butyl ester) (io-2oxo) pentyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid at the site of (±) - (2R), 3S, 5R, 1R, 2'S) - tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (cisa

286286

пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 1.4 mg, 28%).propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 1.4 mg, 28%).

ХН NMR (DMSO-d6) δ 8.31 (d, J=8.3Hz, Ш), 5.40 (m, 1H),5.19 (br t, IH), 4.26 (t, J=6.8Hz, IH), 3.63 (t, J=8.3Hz, IH), 3.35 (m, IH), 2.97 (m, IH), 2.45 (m, IH), 2.34 (dt, J=3.4. 7.4Hz, IH), 2.20 (m, IH), 1.84 (s, 3H), 1.58 (dd, J=2, 4.3Hz, 3H), 1.43 (m, 3H), 0.82 (t, J=7.3Hz, 3H). X H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.31 (d, J = 8.3Hz, 1H), 5.40 (m, 1H), 5.19 (br t, 1H), 4.26 (t, J = 6.8Hz, 1H), 3.63 (t, J = 8.3Hz, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.34 (dt, J = 3.4. 7.4Hz, 1H), 2.20 (m. 1H), 1.84 (s, 3H), 1.58 (dd, J = 2, 4.3Hz, 3H), 1.43 (m, 3H), 0.82 (t, J = 7.3Hz, 3H).

MS: (M-H)’ = 295; (M+H)+ = 297, (M+Na)+ = 319.MS: (MH) &lt; + &gt; = 295; (M + H) + = 297, (M + Na) + = 319.

Пример 98 (+)-(2R,3S,5R,TR)-2-(1 -Аттетамидо-2-оксо)бутил-3-(цш>пропен-1 -ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооттетната киселина.Example 98 (+) - (2R, 3S, 5R, TR) -2- (1-Attetamido-2-oxo) butyl-3- (µl> propen-1-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoro-ester salt acid.

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-aijeTaMHflo-2оксо)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, получен в Пример 42А, на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-aijeTaMHAO-2хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 5.0 mg, 100%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41 C using (±) - (2R, 3S, 5R, rR) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2- (1-aiTaMHflo tert-butyl ester) -2oxo) butyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, obtained in Example 42A, in place of (±) (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) tert-butyl ester -1-Pyrimid-6-yl-benzyloxy-2- (1-methylamino-2-hydroxy) butyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 5.0 mg, 100%).

NMR (DMSO-d6) δ 8.52 (d, J= 8.6Hz, IH), 5.47 (m, IH), 5.15 (m, IH), 4.54 (m, IH), 4.39 (dd, J= 11.0, 6.7Hz, IH), 3.84 (t, J= 9.2Hz,NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.52 (d, J = 8.6Hz, 1H), 5.47 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.39 (dd, J = 11.0, 6.7 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 9.2Hz,

IH), 3.17 (m, IH), 2.50 (m, IH), 2.38 (rii, IH), 2.33 (m, IH), 1.83 (s, 3H),1H), 3.17 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.38 (rii, 1H), 2.33 (m, 1H), 1.83 (s, 3H).

1.63 (m, IH), 1.58 (dd, J= 6.7,1.8Hz, 3H), 0.94 (t, J= 7.5Hz, 3H).1.63 (m, 1H), 1.58 (dd, J = 6.7.1.8Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.5Hz, 3H).

287287

MS: (M+H)+ = 283, (M+Na)+ = 305, (M-H)’ = 281.MS: (M + H) + = 283, (M + Na) + = 305, (MH) + = 281.

ripHMeps 99-115ripHMeps 99-115

Съединенията, посочени в заглавието, се получават съгласно методите, описани в Примери 20 и 40-42 при използване на съответните реагенти.The title compounds were prepared according to the methods described in Examples 20 and 40-42 using the appropriate reagents.

Пример 99Example 99

СН3 CH 3

AcHN.4 AcHN. 4

,ОН (+)-(2R,3S,5R, 1 'R)-2-( 1 - Ацетамидо-2-оксо-2-алил)етил-3-(цмс-пропен: i, OH (+) - (2R, 3S, 5R, 1 'R) -2- (1 - Acetamido-2-oxo-2-allyl) ethyl-3- (cm-propene : i

1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

‘н NMR (DMSO-d6) δ 8.38 (d, J= 8.5Hz, 1H), 5.73 (m, 1H), 5.37 (m, 1H), 5.05 (m, 3H), 4.32 (t, J= 7.9Hz, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.13 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.51 (dd, J= 5.5, 1.2Hz, 3H), 1.44 (m, 1H).1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.38 (d, J = 8.5Hz, 1H), 5.73 (m, 1H), 5.37 (m, 1H), 5.05 (m, 3H), 4.32 (t, J = 7.9) Hz, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.13 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.51 (dd , J = 5.5, 1.2 Hz, 3H), 1.44 (m, 1H).

MS: (M+H)+ = 295, (M-H)’ = 293.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 295, (MH) &lt; + &gt; = 293.

Пример.ЮОExample

AcHN.AcHN.

ΌΗΌΗ

TFA (+)-(2И,38;5И.ГИ)-2-(1-Ат1етамипо-2-оксо-3-метил)бутил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселинаTFA (+) - (2R, 38 ; 5RTI) -2- (1-Methylamino-2-oxo-3-methyl) butyl-3-vinylpyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

288 ‘н NMR (DMSO-d6) δ 8.64 (d, J= 8.5Hz, 1H), 5.59 (m, 1H), 5.08 (d, J= 17.1 Hz, 1H), 5.02 (d, J= 9.8Hz, 1H), 4.65 (t, J= 8.6Hz, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.82 (t, J= 9.2Hz, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.80 (m, 1H), 1.03 (d, J= 6.7Hz, 3H), 0.97 (d, J= 6.7Hz, 3H).288 'n NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.64 (d, J = 8.5Hz, 1H), 5.59 (m, 1H), 5.08 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 9.8Hz , 1H), 4.65 (t, J = 8.6Hz, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.82 (t, J = 9.2Hz, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.80 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.7Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.7Hz, 3H).

MS: (M+H)+ = 283, (M+Na)+ = 305, (M-H)’ = 281.MS: (M + H) + = 283, (M + Na) + = 305, (MH) + = 281.

Пример 101Example 101

(±)-(2R,3S,5R,rR)-2-(1-ApeTaMHflQ-2-QKCo)npoinui-3-BHHmпиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина ХН NMR (DMSO-d6) δ 8.96 (d, J= 7.9Hz, 1H), 5.71 (m, 1H), 5.27 (d, J=17.7Hz, 1H), 5.17 (d, J=11.0Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.24 (m, 1H).(±) - (2R, 3S, 5R, rR) -2- (1-ApeTaMHflQ-2-QKCo) npoinui-3-BHHpyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt X H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.96 (d, J = 7.9Hz, 1H), 5.71 (m, 1H), 5.27 (d, J = 17.7Hz, 1H), 5.17 (d, J = 11.0Hz, 1H), 4.38 (m, 1H). 4.29 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.24 (m, 1H).

MS: (M+H)+ = 255, (M+Na)+ = 277, (M-H)’ = 253.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 255, (M + Na) &lt; + &gt; = 277, (MH) &lt; + &gt; = 253.

Пример 102Example 102

(+)-(2R,3S,5R, 1 'R )-2-(1 -Аттетамидо-2-оксо)бутил-3-винил-пиролидин5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина(+) - (2R, 3S, 5R, 1 'R) -2- (1-acetamido-2-oxo) butyl-3-vinyl-pyrrolidine5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

289 *H NMR (DMSO-d6) δ 8.61 (d, J= 8.5Hz, 1H), 5.60 (m, 1H), 5.10 (d, J= 17.7Hz, 1H), 5.03 (dd, J= Д0.4,1.2Hz, 1H), 4.54 (t, J= 8.5Hz, 1H), 4.38 (dd, J= 11.0, 6.7Hz, 1H), 3.86 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.37 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.82 (m, 1H), 0.94 (t, J= 7.0Hz, 3H).289 * H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.61 (d, J = 8.5Hz, 1H), 5.60 (m, 1H), 5.10 (d, J = 17.7Hz, 1H), 5.03 (dd, J = D0. 4.1.2Hz, 1H), 4.54 (t, J = 8.5Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 11.0, 6.7Hz, 1H), 3.86 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.52 ( m, 1H), 2.37 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.82 (m, 1H), 0.94 (t, J = 7.0Hz, 3H).

MS: (M+H)+ = 269, (M+Na)+ = 291, (M-H)' = 267.MS: (M + H) + = 269, (M + Na) + = 291, (MH) + = 267.

Пример 103Example 103

(+)-(2R,3S,5R 1 'R)-2-(1 -Ацетамидо-2-оксо)пентил-3-винилниролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина *Н NMR (DMSO-d6) δ 8.60 (d, J= 9.7Hz, 1H), 5.60 (m, 1H), 5.07 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 1.86 (s,I3H), 1.82 (m, 1H), 1.47 (m, 2H), 0.87 (t, J= 5.8Hz, 3H).(+) - (2R, 3S, 5R 1 'R) -2- (1-Acetamido-2-oxo) pentyl-3-vinylpyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt * H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.60 (d, J = 9.7Hz, 1H), 5.60 (m, 1H), 5.07 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.86 ( m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 1.86 (s, I3H), 1.82 (m, 1H), 1.47 (m, 2H), 0.87 (t , J = 5.8 Hz, 3H).

• MS: (M+H)+ = 283, (M+Na)+ = 305, (M-H)' = 281.• MS: (M + H) + = 283, (M + Na) + = 305, (MH) + = 281.

Пример 104Example 104

(+)-(2R,3S,5R, 1 'R)-2-(1 -Ацетамидо-2-хйдрокси)етил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина, срл на трифлуорооцетната киселина(+) - (2R, 3S, 5R, 1 'R) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy) ethyl-3-vinylpyrrolidine-5-carboxylic acid, cf. trifluoroacetic acid

290 hl NMR (DMSO-d6) δ 8.00 (d, J= 9.9Hz, IH), 5.63 (m, IH), 5.08 (m, IH), 4.98 (m, IH), 4.35 (m, IH), 4.25 (m, IH), 4.08 (m, IH), 3.55 (m, IH), 3.45 (m, IH), 3.38 (m, IH), 2.83 (m, IH), 2.33 (m, IH), 1.78 (s, 3H).290 hl NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.00 (d, J = 9.9Hz, 1H), 5.63 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.35 (m, 1H). 4.25 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 1.78 (s, 3H).

MS: (M+H)+ = 243, (M+Na)+ = 265, (M-H)' = 241.MS: (M + H) + = 243, (M + Na) + = 265, (MH) + = 241.

Пример 105Example 105

(+)-(2R,3S,5R, 1 'В,2'8)-2-(1-Аттетамидо-2-хидрокси)пропил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина(+) - (2R, 3S, 5R, 1'B, 2'8) -2- (1-Attetamido-2-hydroxy) propyl-3-vinylpyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

NMR (DMSO-d6) δ 7.96 (d, J=9.7Hz, IH), 5.74 (m, IH), 5.12 (m, IH), 5.03 (m, IH), 4.27 (m, IH), 3.96 (m, IH), 3.77 (m IH), 3.65 (m, IH), 2.87 (m, IH), 2.38 (m, IH), 1.82 (s| 3H), 1.80 (m, IH), 1.08 (d, J= 6.0Hz, 3H). ;NMR (DMSO-d6) δ 7.96 (d, J = 9.7Hz, 1H), 5.74 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.96 (m , 1H), 3.77 (m 1H), 3.65 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.82 (s | 3H), 1.80 (m, 1H), 1.08 (d, J = 6.0Hz, 3H). ;

MS: (M+H)+ = 257, (M+Na)+ = 279, (М-Η) = 255.MS: (M + H) + = 257, (M + Na) + = 279, (M-H) = 255.

ii

Пример 106Example 106

(+)-(2R,3S,5R, 1 'R,2S)-2-(1 - Ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина ’ll NMR (DMSO-d6) δ 7.99 (d, J= 9.0Hz, IH), 5.75 (m, IH), 5.13 (d, J= 17.1Hz, IH), 5.04 (d, J= 10.5Hz, IH), 4.27 (t, J= 8.4Hz, IH), 4.04(+) - (2R, 3S, 5R, 1 'R, 2S) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy) butyl-3-vinylpyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt' 1 NMR (DMSO- d 6 ) δ 7.99 (d, J = 9.0Hz, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.13 (d, J = 17.1Hz, 1H), 5.04 (d, J = 10.5Hz, 1H), 4.27 (t , J = 8.4Hz, 1H), 4.04

291291

(m, IH), 3.78 (m, IH), 3.48 (m, IH), 2.89 (m, IH), 2.40 (m, IH), 1.88 (m, IH), 1.85 (s, 3H), 1.54 (m, IH), 1.28 (m, IH), 0.86 (t, J= 7.2Hz, 3H).(m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.54 ( m, 1H), 1.28 (m, 1H), 0.86 (t, J = 7.2Hz, 3H).

MS: (M+H)+ = 271, (M+Na)+ = 293, (M-H)' = 269.MS: (M + H) + = 271, (M + Na) + = 293, (MH) + = 269.

(+)-(2К,38,5К,ГК,2|8)-2-(1-Ацетамидо-2-хидрокси)пентил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина, бол на трифлуорооцетната киселина ХН NMR (DMSO-d6) δ 7.99 (d, J= 9.9Hz, IH), 5.75 (m, IH), 5.08 (m, 2H), 4.28 (m, IH), 4.03 (m, IH), 3.77 (m, IH), 3.52 (m, IH), 2.88 (m, IH), 2.40 (m, IH), 1.86 (s, 3H), 1.75 (m, IH), 1.45 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 0.87 (t, J= 5.9Hz, 3H).(+) - (2K, 38,5K, GK, 2 | 8) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy) pentyl-3-vinylpyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid pain X H NMR (DMSO- d 6 ) δ 7.99 (d, J = 9.9Hz, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.08 (m, 2H), 4.28 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.77 (m, 1H) , 3.52 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.75 (m, 1H), 1.45 (m, 2H), 1.25 (m, 2H). 0.87 (t, J = 5.9Hz, 3H).

MS: (M+H)+ = 285, (M+Na)+ = 307, (M-H)’ = 283.MS: (M + H) + = 285, (M + Na) + = 307, (MH) + = 283.

Пример+ЮЕExample + SE

(+)-(2R,3S,5R, ΐ 'R,2'S)-2-( 1 -Ацетамидо-2-хидрокси,-3-метил)бутил-3винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина !Н NMR (DMSO-d6) δ 7.97 (d, J= 9.3Hz, IH), 5.75 (m, IH), 5.12 (d, J= 17.1 Hz, IH), 5.04 (d, J= 11.2Hz,: IH), 4.24 (m, IH), 4.13 (m, IH),(+) - (2R, 3S, 5R, ΐ 'R, 2'S) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy, -3-methyl) butyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt ! H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.97 (d, J = 9.3Hz, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.12 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 11.2Hz,: 1H), 4.24 (m, 1H), 4.13 (m, 1H),

3.74 (dd, J= 9.8, 6.1Hz, IH), 3.44 (dd, J= 10.3, 2.0Hz, IH), 2.87 (m, IH),3.74 (dd, J = 9.8, 6.1Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 10.3, 2.0Hz, 1H), 2.87 (m, 1H),

292292

2.40 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.75 (m, 1H), 0.89 (d, J= 6.8, 3H), 0.75 (d, J= 6.8Hz, 3H).2.40 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.75 (m, 1H), 0.89 (d, J = 6.8, 3H), 0.75 (d, J = 6.8Hz, 3H) .

MS: (M+H)+ = 285, (M+Na)+ = 307, (M-H)’ = 283.MS: (M + H) + = 285, (M + Na) + = 307, (MH) + = 283.

Пример 109Example 109

(+)-(2R,3S,5R, 1 ^,2^)-2-(1 -Ацетамило-2-хипрокси-2ттиклопропил)етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, .сол на трифлуорооцетната киселина(+) - (2R, 3S, 5R, 1R, 2R) -2- (1-Acetamylo-2-hydroxy-2-cyclopropyl) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

Д NMR (DMSO-d6) δ 7.81 (d, J= 10.0Hz, 1H), 5.73 (m, 1H), 5.05 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.20 (m 1H), 3:90 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 0.88 (m, 1H), 0.45 (m, 1H), 0.35 (m, 2H), 0.11 (m, 1H).D NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.81 (d, J = 10.0Hz, 1H), 5.73 (m, 1H), 5.05 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.20 (m 1H), 3: 90 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 0.88 (m, 1H), 0.45 (m, 1H), 0.35 (m, 2H), 0.11 (m, 1H).

MS: (M+H)+ = 283, (M+Na)+ = 305, (M-H)’ = 281.MS: (M + H) + = 283, (M + Na) + = 305, (MH) + = 281.

ii

Пример 110Example 110

! TFA! TFA

(+)-(2ИАЧ.5И.ГК,2|И)-2-(1-Ацетамидо-2-хицрокси)пропил-3-винил_пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина(+) - (2IAC.5I.GC, 2 | I) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy) propyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

Д NMR (DMSO-d6) δ 7.77 (d; J= 9.7Hz, 1H), 5.72 (m, 1H), 5.07 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.95 (m 1H), 3.57 (m, 1H), 2.86 (m,D NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.77 (d; J = 9.7Hz, 1H), 5.72 (m, 1H), 5.07 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.95 (m 1H), 3.57 (m, 1H), 2.86 (m,

1H), 2.43 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.84 [(s, 3H), 1.04 (d, J= 6.0Hz, 3H).1H), 2.43 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.84 [(s, 3H), 1.04 (d, J = 6.0Hz, 3H).

293293

MS: (M+H)+ = 257, (M+Na)+ = 279, (M-H)* = 255.MS: (M + H) + = 257, (M + Na) + = 279, (MH) + = 255.

Пример 111 ” \Example 111 ”\

(+)-(2И.38.5И,1'И.2'И)-2-(1-Апетамидо-2-хидрокси)бутил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина, сЬл на трифлуорооцетната киселина !Н NMR (DMSO-d6) δ 7.72 (d, J= 9.8Hz, IH), 5.73 (m, IH), 5.08 (d, J= 17.1Hz, IH), 5.03 (d, J= 10.4Hz, IH), 4.41 (m, IH), 4.13 (m, IH), 3.68 (m, IH), 3.63 (m, IH), 2.88 (m, lH)f 2.44 (m, IH), 1.90 (m, IH), 1.83 (s, 3H), 1.38 (m, 2H), 0.84 (t, J= 7.3Hz, 3H).(+) - (2I.38.5I, 1'I.2'I) -2- (1-Apetamido-2-hydroxy) butyl-3-vinylpyrrolidine-5-carboxylic acid, bf of trifluoroacetic acid ! H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.72 (d, J = 9.8Hz, 1H), 5.73 (m, 1H), 5.08 (d, J = 17.1Hz, 1H), 5.03 (d, J = 10.4Hz, 1H) ), 4.41 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 2.88 (m, 1H) f 2.44 (m, 1H), 1.90 (m, 1H) , 1.83 (s, 3H), 1.38 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

MS: (M+H)+ = 271, (M+Na)+ = 293, (M-H)’ = 269.MS: (M + H) + = 271, (M + Na) + = 293, (MH) + = 269.

Пример_112Example_112

ii (+)-(2В.38.5И,ГВ,2|И)-2-(1-Апетамидо-2-хид|рокси)пентил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина ‘н NMR (DMSO-d6) δ 7.72 (d, J= 9.9Hz, IH), 5.72 (m, IH), 5.06 (m, 2H), 4.42 (m, IH), 4.09 (m, IH), 3.77 (m, IH), 3.61 (m, IH), 2.87 (m,ii (+) - (2V.38.5I, GW, 2 | S) -2- (1-acetamide-2-hydroxypropyl | dihydroxy) pentyl-3-vinyl pyrrolidine-5-carboxylic acid trifluoroacetic acid salt 'H NMR ( DMSO-d 6 ) δ 7.72 (d, J = 9.9Hz, 1H), 5.72 (m, 1H), 5.06 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.77 (m. 1H), 3.61 (m, 1H), 2.87 (m,

IH), 2.43 (m, IH), 1.90 (m, IH), 1.83 (s, 3H), 1.37 (m, 2H), 1.27 (m, 2H),1H), 2.43 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.37 (m, 2H), 1.27 (m, 2H),

0.87 (t, J= 5.9Hz, 3H).0.87 (t, J = 5.9Hz, 3H).

294294

MS: (М+Н)+ = 285, (M+Na)+ U 307, (М-Н)’ = 283.MS: (M + H) + = 285, (M + Na) + U 307, (M-H) + = 283.

Пример 113 \Example 113 \

(+)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'R)-2-( 1 -Ацетамидо-2-хидрокси-3-метил)бутил_-3винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооттетната киселина ХН NMR (DMSO-d6) δ 7.71 (d, J= 9.3Hz, IH), 5.70 (m, IH), 5.08 (d, J= 17.1 Hz, IH), 5.03 (d, J= 10.3Hz, IH), 4.42 (m, IH), 4.25 (m, IH), 3.61 (m, IH), 3.35 (dd, J= 8.3, 2.5Hz, IH), 2.90 (m, IH), 2.44 (m, IH), 1.92 (m, IH), 1.82 (s, 3H), 1.58 (m, 1Η)ί 0.95 (d, J= 6.8Hz, 3H), 0.79 (d, J= 6.4Hz, 3H).(+) - (2R, 3S, 5R, 1 'R, 2'R) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy-3-methyl) butyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt X H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.71 (d, J = 9.3Hz, 1H), 5.70 (m, 1H), 5.08 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 10.3Hz. 1H), 4.42 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.35 (dd, J = 8.3, 2.5Hz, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.44 (m, 1H ), 1.92 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.58 (m, 1Η) ί 0.95 (d, J = 6.8Hz, 3H), 0.79 (d, J = 6.4Hz, 3H).

MS: (М+Н)+ = 285, (M+Na)+ = 307, (М-Н)‘ = 283.MS: (M + H) + = 285, (M + Na) + = 307, (M-H) + = 283.

Пример 114Example 114

(+)-(2R,3S,5R, 1 ^,2^)-2-(1-Ацетамидо-2-хидрокс1ь2ттиклопропил)етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооттетната киселина 2Н NMR (DMSO-d6) δ 7.94 (d, J= 9.6Hz, IH), 5.76 (m, IH), 5.12 (m, 2H), 4.40 (m, IH), 4.21 (m, IH), 3.90 (m, IH), 3.53 (m, IH), 3.13 (m,(+) - (2R, 3S, 5R, 1R, 2R) -2- (1-Acetamido-2-hydroxyl) cyclopropyl) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt 2 H NMR ( DMSO-d 6 ) δ 7.94 (d, J = 9.6Hz, 1H), 5.76 (m, 1H), 5.12 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.90 (m. 1H), 3.53 (m, 1H), 3.13 (m,

IH), 2.81 (m, IH), 2.25 (m, IH), 1.87 (s, 3H), 0.90 (m, IH), 0.47 (m, IH),1H), 2.81 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 0.90 (m, 1H), 0.47 (m, 1H),

0.37 (m, 2H), 0.15 (m, IH).0.37 (m, 2H), 0.15 (m, 1H).

295295

MS: (M+H)+ = 283, (M+Na)+ = 305, (M-H)' = 281.MS: (M + H) + = 283, (M + Na) + = 305, (MH) + = 281.

Пример 115Example 115

(+)(2R,3S.5R,1'R,24^)-2-(1-Ацетамидо-2-хидрокси-4-метил)пентил-3ф винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина ХН NMR (DMSO-d6) δ 7.71 (d, J= 9.7Hz, 1H), 5.83 (m, 1H), 5.06 (d, J= 17.1Hz, 1H), 5.02 (d, J= 10.3Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.59 (t, J= 8.8Hz, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.71 (m, 1H), 1.34 (m, 1H), 1.07 (m, 1H), 0.89 (d, J= 6.8Hz, 3H), 0.86 (d, J= 6.3Hz, 3H).(+) (2R, 3S.5R, 1'R, 24 ^) - 2- (1-Acetamido-2-hydroxy-4-methyl) pentyl-3f vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt X H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.71 (d, J = 9.7Hz, 1H), 5.83 (m, 1H), 5.06 (d, J = 17.1Hz, 1H), 5.02 (d, J = 10.3Hz, 1H) ), 4.41 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.59 (t, J = 8.8Hz, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.71 (m, 1H), 1.34 (m, 1H), 1.07 (m, 1H), 0.89 (d, J = 6.8Hz, 3H), 0.86 (d. J = 6.3 Hz, 3H).

MS: (M+H)+ = 299, (M+Na)+ = 321, (M-H)' = 297.MS: (M + H) + = 299, (M + Na) + = 321, (MH) + = 297.

Пример .116Example .116

Ф (+)-(2РД8.5К,ГР)-2-(1-Аттетамидо-2-хидрокси-2-метил)пропил-3винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселинаN (+) - (2RD8.5K, GR) -2- (1-Attetamido-2-hydroxy-2-methyl) propyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

116А. трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,1'R)-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -аттетамидо-2-хидрокси-2-метил )пропил-3винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина116A. (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R) -mpembutoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy-2-methyl) propyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester

296 mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R)-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-2-оксо)пропил-3-винил-пиролидин-5карбоксилна киселина (11 mg, 0.027 mmol) се привежда във взаимодействие с метилмагнезиев бромид (ЗМ) ( 0.05 mL, 0.134 mmol) в THF (2 mL) при 25°С в продължение на 2 часа. Реакционната смес се гаси с насител воден разтвор на амониев хлорид (2 mL) и вода (2 mL), след което се екстрахира с дихлорометан (2x5 mL). Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматиграфия върху силикагел с използване на 2/1: етилацетат/хексан, като дава съединението, посочено в заглавието (добив: 1.9 mg, 17%).(±) - (2R, 3S, 5R, 1R) -phenyl-6YCOCHcarbonyl-2- (1-acetamido-2-oxo) propyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid 296 mp-butyl ester (11 mg, 0.027 mmol) was reacted with methylmagnesium bromide (3M) (0.05 mL, 0.134 mmol) in THF (2 mL) at 25 ° C for 2 hours. The reaction mixture was quenched with saturated aqueous ammonium chloride solution (2 mL) and water (2 mL), then extracted with dichloromethane (2x5 mL). The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography on silica gel using 2/1: ethyl acetate / hexane to give the title compound (yield: 1.9 mg, 17%).

MS: (М+Н)+ = 427, (М-Н)’ = 425.MS: (M + H) + = 427, (M-H) '= 425.

116R.(±)-(2R,3S,5R,1 'R)-2-(l -Ацетамидо-2-хипрокси22--метил)пропилЗ-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина116R. (±) - (2R, 3S, 5R, 1 'R) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy22-methyl) propyl 3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2К,38,5К,1^)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2хидрокси-2-метил)пропил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(г<мспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 1.6 mg, 99%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41 C using (±) - (2K, 38,5K, 1R) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1- acetamido-2-hydroxy-2-methyl) propyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid in the (±) - (2) - (2R, 3S, 5R, 1R, 2'S) -1-tert-butoxycarbonyl-2-site - (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (2 H -propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 1.6 mg, 99%).

297 XH NMR (DMSO-d6) δ 7.70 (d, J=9.9Hz, IH), 5.75 (m, IH), 5.02 (m, 2H), 4.37 (m, IH), 4.15 (m, IH), 3.61 (m, IH), 2.78 (m, IH), 2.41 (m, IH), 1.81 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.12 (s, 3H).297 X H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.70 (d, J = 9.9Hz, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.02 (m, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.15 (m, 1H) , 3.61 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.12 (s, 3H).

MS: (M+H)+ = 271, (M+23)+ = 293, (M-H)' = 269.MS: (M + H) + = 271, (M + 23) + = 293, (MH) + = 269.

Пример 117 (+)-(2R,3S,5R, 1 *R)-2-( 1 -Ацетамидо-2-хидрокси-2-етил)бутил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселинаExample 117 (+) - (2R, 3S, 5R, 1 * R) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy-2-ethyl) butyl-3-vinylpyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

117 А. трет-Бутил е етер на (+)-(2R.3S,5R, l'R)-третбутоксикарбонил-2-(1-аттетамидо-2-хидрокси-2-етил)бутил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутил естер на (±)-(2R,3S,5R,l'R)-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-2-оксо)бутил-3-винил-пиролидин-5!117 A. tert-Butyl is an ether of (+) - (2R.3S, 5R, 1R) -tertbutoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy-2-ethyl) butyl-3-vinylpyrrolidine-5- carboxylic acid tert-butyl ester of (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R) -phenyl-6H-carbonyl-2- (1-acetamido-2-oxo) butyl-3-vinyl-pyrrolidin-5!

карбоксилна киселина (37 mg, 0.087 mmol) се привежда във взаимодействие с етилмагнезиев бромид (3 М) ( 0.15 mL, 0.44 mmol) в THF (5 mL) в продължение на 2 часа при 25 °C. Реакционната смес се гаси с наситен воден разтвор на амониев хлорид (5 mL) и вода (5 mL), след което се екстрахира с дихлорометан (2 х 10 mL). Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматиграфия върху силикагел с използване на 2/1: етилацетат/хексан, като дава съединението, посочено в заглавието (добив: 14 mg, 35%).carboxylic acid (37 mg, 0.087 mmol) was reacted with ethyl magnesium bromide (3 M) (0.15 mL, 0.44 mmol) in THF (5 mL) for 2 hours at 25 ° C. The reaction mixture was quenched with saturated aqueous ammonium chloride solution (5 mL) and water (5 mL), then extracted with dichloromethane (2 x 10 mL). The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography on silica gel using 2/1: ethyl acetate / hexane to give the title compound (yield: 14 mg, 35%).

MS: (М+Н)+ = 455, (М-Н)' = 453.MS: (M + H) + = 455, (M-H) '= 453.

298298

117В. (+)-(2R.3S,5R.1'R)-2-( 1 -Апетамидо-2-хидрокси-2-етил)бутил-3винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, .сол на трифлуорооцетната киселина117B. (+) - (2R.3S, 5R.1'R) -2- (1-Apetamido-2-hydroxy-2-ethyl) butyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR)-l-mpem-6yTokcHKap6oHWi-2-(l-aneTaMHflo-2хидрокси-2-етил)бутил-Звинил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(ц«с-пропен-1ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 5.8 mg, 98%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41C using (±) - (2R, 3S, 5R, rR) -1-mpem-6yTokcHKap6oHWi-2- (1-aneTaMHflo- tert -butyl ester). 2-hydroxy-2-ethyl) butyl-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid in place of (±) - (2R, 3S, 5R, 1R, 2'S) -1-methylbutoxycarbonyl-2- (1- acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (1 H -propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 5.8 mg, 98%).

1 Н NMR (DMSO-d6) δ 7.62 (d, J=9.6Hz, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.03 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.88( m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.55-1.30 (m,4H), 0.86 (m, 6H). 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.62 (d, J = 9.6Hz, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.03 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.31 (m, 2H). 3.87 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.55-1.30 (m, 4H), 0.86 (m, 6H) .

MS: (M+H)+ = 299, (M-H)' = 297.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 299, (MH) &lt; + &gt; = 297.

Пример 118 (+)-(2В,35,5В,1'5)-2-(1-Ацетамидо)алил-3-(цис-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселинаExample 118 (+) - (2B, 35.5B, 1'5) -2- (1-Acetamido) allyl-3- (cis-propen-1-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

О*ВиOh * you

299299

118А. mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5RJ'S)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо)алил-3-(цне-пропен-1-ил)Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 20К, при използване на трет-бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHKap6offlui-2-(l-aijeTaMHflo-2формил)метил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-формилпиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 15.3 mg, 61.4%).118A. (±) - (2R, 3S, 5RJ'S) -1-pembutoxycarbonyl-2- (1-acetamido) allyl-3- (cene-propen-1-yl) -phenyl ester-butyl ester The title compound was prepared according to the method , described in Example 20K, using (+) - (2R, 3S, 5R, rS) -1-mpem-6yTOKCHKap6offlui-2- (1-methylphenyl-2formyl) methyl-3- (cis-propene tert-butyl ester) -1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid in place of (±) - (2R, 3S, 5R, 1S) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-3-methyl) butyl- 3-formylpyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 15.3 mg, 61.4%).

MS: (М+Н)+ = 409.MS: (M + H) + = 409.

SB. (±)-(2R,3S,5R,1 'S)-2-(1 -Апетамидо)алил-3-(цме-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселинаSB. (±) - (2R, 3S, 5R, 1 'S) -2- (1-Apetamido) allyl-3- (cm-propen-1-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-aHeTaMHflo)anmi3-(цнс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото iThe title compound was prepared according to the method described in Example 41 C using (±) - (2R, 3S, 5R, rS) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2- (1-aHeTaMHflo tert-butyl ester) ) anmi3- (cns-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid at site i

на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(цнс-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 13.1 mg, 100%).of (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) -1-mpem-6yTOKCHcarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (cns-propene-1 tert-butyl ester) -yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 13.1 mg, 100%).

ХН NMR (DMSO-d6): δ 1.58 (dd, ЗН), 1.74 (dt, 1Н), 1.88 (s, ЗН), X H NMR (DMSO-d 6 ): δ 1.58 (dd, 3H), 1.74 (dt, 1H), 1.88 (s, 3H),

2.41 (dt,lH), 3.17 (m, 1H), 3.56 (dd, Щ), 4.35 (dd, 1H), 4.70 (dd, 1H),2.41 (dt, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.56 (dd, 1H), 4.35 (dd, 1H), 4.70 (dd, 1H),

5.22-5.30 (m, 3H), 5.51 (m, 1H), 5.82 (m, 1H), 8.15 (d, 1H), 9.18 (br s,5.22-5.30 (m, 3H), 5.51 (m, 1H), 5.82 (m, 1H), 8.15 (d, 1H), 9.18 (br s,

2H).2H).

MS: (M+H)+= 253.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 253.

Пример 1.19Example 1.19

300 (+)-(2R;3S,5R,1'S)-2-(1-AueTaMHffO-2-(b(uc и трднс)бутен-1-ил)-3-(ццспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина300 (+) - (2R ; 3S, 5R, 1'S) -2- (1-Autylphenol-2- (b (uc and tert) buten-1-yl) -3- (cyanopropyl-1-yl) -pyrrolidine- 5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

AcHN.AcHN.

119А. трет-Бутил естер на (±)-(2R,3S,5R,rS)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1 -ацетамидо-2-(цис и трднс)бутен-1-ил)-3-(цпепропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина119A. (±) - (2R, 3S, 5R, rS) -1-methylbutoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2- (cis and tert) buten-1-yl) -3- (cepropropen-1 tert-butyl ester) -yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 20К, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHiui-2-(l-aijeTaMHflo-2формил)метил-3-(цнс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-формилпиролидин-5-карбоксилна киселина и етилтрифенилфосфониев бромид на мястото на метилтрифенилфосфониев бромид (добив: 12.4 mg, 48.2%).The title compound was prepared according to the procedure described in Example 20K using (±) - (2R, 3S, 5R, rS) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHiui-2- (1-aiTaMHflo- tert -butyl ester). 2formyl) methyl-3- (cns-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid in place of (±) - (2R, 3S, 5R, 1S) -1-tert-butoxycarbonyl-2- ( 1-acetamido-3-methyl) butyl-3-formylpyrrolidine-5-carboxylic acid and ethyltriphenylphosphonium bromide in place of methyltriphenylphosphonium bromide (yield: 12.4 mg, 48.2%).

MS: (М+Н)+ = 423.MS: (M + H) + = 423.

301301

119В. (±)-(2R,3S>5R,rS)-2-(1-AneTaMHflO-2-(^MC и транс)бутен- 1-ил)3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина,хол на трифлуорооцетната киселина119B. (±) - (2R, 3S > 5R, rS) -2- (1-Anethanol-2-((MC and trans) buten-1-yl) 3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidin-5 -carboxylic acid, trifluoroacetic acid lounge

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R, l'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2- (цис и транс) бутен-1-ил )-3-(^«с-пропен-Тил )-пиролидин-5-карбоксил па киселина на мястото на mpcm-бутилеетер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 11.8 mg, 100%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41 C using (±) - (2R, 3S, 5R, 1S) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido) tert-butyl ester -2- (cis and trans) buten-1-yl) -3- (N-c-propen-Tyl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid at the site of (±) - (2R) 3S-mp-butyl ether. 5R, rR, 2'S) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (cispropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 11.8 mg, 100%).

LH NMR (DMSO-d6): δ 1.63 (dd, ЗН), 1.66 (dd, ЗН), 1.74 (m, 1Н), 1.88 (s, ЗН), 2.41 (dt, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.50 (dd, 1H), 4.34 (dd, 1H), 4.95 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 5.39 (m, 1H), 5.53 (m, 1H), 5.68 (m, 1H), 8.21 (d, 1H), 9.18 (brs, 2H). 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 1.63 (dd, 3H), 1.66 (dd, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 2.41 (dt, 1H), 3.17 (m. 1H), 3.50 (dd, 1H), 4.34 (dd, 1H), 4.95 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 5.39 (m, 1H), 5.53 (m, 1H), 5.68 (m, 1H) ), 8.21 (d, 1H), 9.18 (brs, 2H).

MS: (M+H)+ = 267.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 267.

Пример 120 (+)-(2R,3S,5R,l'S)-2-(l-Ацетамид,o-З,3-диметид)алил-3-(ь(МС-пролен-Т ип)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетнатаExample 120 (+) - (2R, 3S, 5R, 1'S) -2- (1-Acetamide, O-3, 3-dimethyl) allyl-3- (b (MS-prolen-Tn) -pyrrolidin-5- carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

120A. mpcm-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,rS) J-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-3,3-диметил)алил-3-(цис-пропен-1= ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина120A. (+) - (2R, 3S, 5R, rS) p-butyl ester butyl-2- (1-acetamido-3,3-dimethyl) allyl-3- (cis-propen-1 = yl) -pyrrolidine- 5-carboxylic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 20К, при използване на трет- бутилестерThe title compound was prepared according to the method described in Example 20K using tert-butyl ester

302 на (±)-(2К,38,5К,1'8)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2формил)метил-3-(цнс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-формилпиролидин-5-карбоксилна киселина и на изопропилтрифенилфосфониев бромид на мястото на метилтрифенилфосфониев бромид (добив: 8.2 mg, 25.9%).302 on (±) - (2K, 38,5K, 1'8) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2formyl) methyl-3- (cns-propen-1-yl) -pyrrolidin-5 -Carboxylic acid in place of (±) - (2R, 3R, 5R, 1S) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-3-methyl) butyl-3-formylpyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester and of isopropylphenylphosphonium bromide in place of methyltriphenylphosphonium bromide (yield: 8.2 mg, 25.9%).

MS: (М+Н)+ = 437.MS: (M + H) + = 437.

TFATFA

120В. (+)-(2В,38,5В,Г5)-2-(1-Ацетамидо-3,3-диметил)алил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на120B. (+) - (2B, 38.5B, D5) -2- (1-Acetamido-3,3-dimethyl) allyl-3- (cispropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, salt of

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHM-2-(l-a4eTaMHflo-3,3диметил)алил-3-(ц^с-пропен-1~ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 7.5 mg, 100%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41 C using (±) - (2R, 3S, 5R, rS) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHM-2- (1-a4eTaMHflo tert-butyl ester) -3,3 dimethyl) allyl-3- (1 H -propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid in the (±) - (2R) 3S, 5R, 1R, 2'S tert-butyl ester site -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (cispropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 7.5 mg, 100%).

ХН NMR (DMSO-d6): δ 1.53 (dd, ЗН), 1.57 (s, ЗН), 1.61 (s, ЗН), 1.66 (m, IH), 1.77 (s, ЗН), 2.32 (dt, IH), 3.07 (m, IH), 3.39 (dd, IH), 4.26 (m, IH), 4.75 (m, IH), 5.07 (d, IH), 5.15 (m, IH), 5.44 (m, IH), 8.06 (d, IH). X H NMR (DMSO-d 6 ): δ 1.53 (dd, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.77 (s, 3H), 2.32 (dt. 1H), 3.07 (m, 1H), 3.39 (dd, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 5.07 (d, 1H), 5.15 (m, 1H), 5.44 (m, 1H ), 8.06 (d, 1H).

MS: (M+H)+ = 281.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 281.

303303

II

Пример 121 (±)-(2R,3S,5R,l'S)-2-(1 - Ацетамидо-2-(ццс и трднс)пентен-1-ил)-3(цнс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселинаExample 121 (±) - (2R, 3S, 5R, 1'S) -2- (1-Acetamido-2- (µs and trns) penten-1-yl) -3 (cns-propen-1-yl) -pyrrolidine- 5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

121 А. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R, 1'S)-1-третбутоксикарбонил-2-(1 -аттетамидо-2-(цис и трднс)пентен-1-ил)-3(цнс-пропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина121 A. tert-Butyl ester of (+) - (2R, 3S, 5R, 1'S) -1-tertbutoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2- (cis and tert) penten-1-yl) -3 (cns- propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример.. , при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-a4eTaMHflo-2формил)метил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-формилпиролидин-5-карбоксилна киселина и на н-бутил-трифенилфосфониев бромид на мястото на метилтрифенилфосфониев бромид (добив: 21.0 mg, 66.2%).The title compound was prepared according to the method described in Example .. using (±) - (2R, 3S, 5R, rS) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2- (1-a4eTaMHflo tert-butyl ester) -2-Formyl) methyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid in the place of (±) - (2R, 3R, 5R, 1S) -1-tert-butoxycarbonyl-2- tert-butyl ester (1-acetamido-3-methyl) butyl-3-formylpyrrolidine-5-carboxylic acid and n-butyl-triphenylphosphonium bromide in place of methyltriphenylphosphonium bromide (yield: 21.0 mg, 66.2%).

MS: (М+Н)+ = 437.MS: (M + H) + = 437.

121 В. (+)-(2R,3S,5R, 1 'S)-2-( 1 -Апетамидо-2-(цнс и трд»с)пентен- 1-ил)3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина121 B. (+) - (2R, 3S, 5R, 1'S) -2- (1-Apetamido-2- (cns and trd) penten-1-yl) 3- (cms-propen-1- yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

304304

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на mpem-бутилестер на (±)-(2К,38,5К,Г8)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-(цис и тр«нс)пентен-1-ил)-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на mpem-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 16.0 mg, 98.1%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41C using (±) - (2K, 38,5K, 1R) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido- mpem-butyl ester). 2- (cis and trans) penten-1-yl) -3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid at the site of (±) - (2R) 3S-butyl ester. 5R, 1'R, 2'S) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (cispropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 16.0 mg, 98.1% ).

1Н NMR (DMSO-d6): δ 0.93 (t, ЗН), 1.62 (dd, ЗН), 1.75 (m, IH), 1.87 (s, ЗН), 2.07 (m, 2H), 2.40 (m, IH), 3.17 (m, IH), 3.50 (m, IH), 4.34 (m, IH), 4.94 (m, IH), 5.23 (m, IH), 5.34 (m, IH), 5.53 (m, IH), 5.58 (m, IH), 8.24 (d, IH), 9.25 (br s, 2H). 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 0.93 (t, 3H), 1.62 (dd, 3H), 1.75 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 2.07 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 5.53 (m, 1H ), 5.58 (m, 1H), 8.24 (d, 1H), 9.25 (br s, 2H).

MS: (M+H)+ = 281.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 281.

Пример 122 (+)-(2R,3S,5R,1'S)-2-(1 -Аттетамидо-4-хидрокси-2-(цмс и трднс)бутенг1Example 122 (+) - (2R, 3S, 5R, 1'S) -2- (1-Attetamido-4-hydroxy-2- (cms and tert) butene 1

-ил)-3-(цт>пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина. сол на-yl) -3- (µm> propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid. salt of

122А. mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rS)-l-mpem_бутоксикарбонил-2-(1-апетамидо-4-(т^ет-бутилдиметилсилилокси)2-(цис и трднс)бутен-1-ил)-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин25карбоксилна киселина122A. (±) - (2R, 3S, 5R, rS) -1-methyl-butoxycarbonyl-2- (1-apetamido-4- (tert-butyldimethylsilyloxy) 2- (cis and tert) butene-1-yl mpem-butyl ester ) -3- (Cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-25-carboxylic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример .., при използване на mpem-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHWi-2-(l-aijeTaMHflo-2формил)метил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилнаThe title compound was prepared according to the method described in Example .. using (±) - (2R, 3S, 5R, rS) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHWi-2- (1-aiTaMHflo mpem-butyl ester). -2formyl) methyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxyl

305 киселина на мястото на mpem-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-формилпиролидин-5-карбоксилна киселина и на 4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-бутилтрифенилфосфониев бромид на мястото на метилтрифенилфосфониев бромид (добив: 23.1 mg, 66.9%).305 acid at the site of (±) - (2R, 3R, 5R, 1S) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-3-methyl) butyl-3-formylpyrrolidine-5-carboxylic acid MP-butyl ester and 4- (tert-butyldimethylsilyloxy) -butyltriphenylphosphonium bromide in place of methyltriphenylphosphonium bromide (yield: 23.1 mg, 66.9%).

MS: (М+Н)+ = 567.MS: (M + H) + = 567.

122В. (±)-(2R,3S,5R,1 'S)-2-(1 -Ацетамидо-4-хидрокси-2-(цис и трйнс)бутен-1-ил)-3-(цмс-пропен-1-ил)=пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина122B. (±) - (2R, 3S, 5R, 1 'S) -2- (1-Acetamido-4-hydroxy-2- (cis and trins) buten-1-yl) -3- (cms-propen-1- yl) = pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2В,38,5В,Г8)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-(цис и трянс)-4-хидрокси-бутенил-2-ил)-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин5-карбоксилна киселина на мястото на mpem-бутилестер на (±)(2В,38,5В,ГВ,2'8)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 16.9 mg, >100%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41 C using (±) - (2B, 38.5B, D8) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido) tert-butyl ester -2- (cis and trans) -4-hydroxy-butenyl-2-yl) -3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid at the site of (±) pem-butyl ester (2B, 38 , 5B, GW, 2'8) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2hydroxy) butyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 16.9 mg ,> 100%).

!Н NMR (DMSO-d6): δ 1.67 (dd, ЗН), 1.78 (dt, IH), 1.91 (s, ЗН), 2.44 (m, IH), 2.50 (m, IH), 2.56 (m, IH); 2.65 (m, IH), 3.23 (m, IH), 3.54 (m, IH), 4.40 (m, IH), 4.47 (m, 2H), 5.01 (m, IH), 5.26 (m, IH), 5.54 (m, 2H), 5.63 (m, IH), 8.32 (d, IH), 9.27 (br s, 2H). ! H NMR (DMSO-d 6 ): δ 1.67 (dd, 3H), 1.78 (dt, 1H), 1.91 (s, 3H), 2.44 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.56 (m, 1H ); 2.65 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.47 (m, 2H), 5.01 (m, 1H), 5.26 (m, 1H), 5.54 (m, 2H), 5.63 (m, 1H), 8.32 (d, 1H), 9.27 (br s, 2H).

MS: (M+H)+ = 297.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 297.

306306

Пример 123 (+)-(2R.3S,5R,1 'S)-2-(1 -Аттетамидо)бутил-3-винил-пиролидин-5карбоксилна киселина хидрохлоридExample 123 (+) - (2R.3S, 5R, 1'S) -2- (1-Attetamido) butyl-3-vinyl-pyrrolidine-5carboxylic acid hydrochloride

123А. трет-Бутилестер на (+)-(2К,ЗИ,5К)-1-бензил-2-винил-3-третбутилпифенилсилилоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутил е етер на (±)-(2R,3R,5R)-l-6eH3^-2-BHH^-3хидроксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (30.8 g, 97.1 mmol) се привежда във взаимодействие с mpem-бутилдифенилсилилхлорид (49.5 mL, 190.4 mmol) и имидазол в дихлорометан (650 mL) в продължение на 1 час при 0°С. Реакционната смес се гаси с метанол, след което се екстрахира с дихлорометан (600 mL). Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира i123A. (+) - (2K, 3I, 5K) -1-benzyl-2-vinyl-3-tertbutylpiphenylsilyloxymethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester (±) - (2R, 3R, 5R ) -1-6eH3-2-BHH-3-hydroxymethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid (30.8 g, 97.1 mmol) was reacted with pem-butyldiphenylsilyl chloride (49.5 mL, 190.4 mmol) and imidazole in dichloromethane (650 mL). for 1 hour at 0 ° C. The reaction mixture was quenched with methanol, then extracted with dichloromethane (600 mL). The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated.

във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматиграфия върху силикагел с използване на 2/1: хлороформ/хексан, като дава съединението, посочено в заглавието (добив: 52.9 g, 98%).in a vacuum. The residue was purified by column chromatography on silica gel using 2/1: chloroform / hexane to give the title compound (yield: 52.9 g, 98%).

Ή NMR (CDCI3) 7.62-7.67 (m, 4H), 7.32-7.44 (m, 6H), 7.25-7.30 (m, 5H), 5.58-5.72 (m, IH), 5.06-5.14 (m, 2H), 3.90 (d, IH), 3.72-3.78 (m, IH), 3.58-3.68 (m, 2H), 3.44-3.52 (m, 2H), 2.26-2.40 (m, IH), 2.10-2.23 (m, IH), 1.68-1.78 (m, IH), 1.38 (s, 9H), 1.03 (s, 9H).Ή NMR (CDCl3) 7.62-7.67 (m, 4H), 7.32-7.44 (m, 6H), 7.25-7.30 (m, 5H), 5.58-5.72 (m, 1H), 5.06-5.14 (m, 2H). 3.90 (d, 1H), 3.72-3.78 (m, 1H), 3.58-3.68 (m, 2H), 3.44-3.52 (m, 2H), 2.26-2.40 (m, 1H), 2.10-2.23 (m, 1H ), 1.68-1.78 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.03 (s, 9H).

MS: (M+H)+ = 556.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 556.

307307

123В. mpgm-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,rRS)-1-6eH3WT-2-(1,2пихипрокси)етил-3-трет-бутилдифенилсилилоксиметил-пиролидин5-карбоксштна киселина mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R)-l-6eH3^-2-BHHnn-3-mpemбутилдифенилсилилоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (22.7 g, 41 mmol) се привежда във взаимодействие с OsO4 (4%) (2.5 mL, 0.7 mol. %) и М-метилморфолиц-ЬГ-оксид (18.5 g, 2.77 екв.) в ацетон (500 mL) и вода (60 mL) в продължение на 48 часа при стайна температура. Реакционната смес се гаси с 10% воден разтвор на Na2S2O3 (200 mL). Реакционната смес се концентрира във вакуум и остатъкът се разделя между етилацетат и вода. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматиграфия върху силикагел с използване на 35% етилацетат/ хексан, като дава съединението, посочено в заглавието (добив: 11 g, 55%).123B. (+) - (2R, 3R, 5R, rRS) -1-6eH3WT-2- (1,2pihiproxy) ethyl-3-tert-butyldiphenylsilyloxymethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid mpgm-butyl ester (±) - ( 2R, 3R, 5R) -1-6eH3 ^ -2-BHHnn-3-methylbutyldiphenylsilyloxymethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid (22.7 g, 41 mmol) was reacted with OsO 4 (4%) (2.5 mL, 0.7 mol %) and N-methylmorpholytic-L-oxide (18.5 g, 2.77 eq) in acetone (500 mL) and water (60 mL) for 48 hours at room temperature. The reaction mixture was quenched with 10% aqueous Na 2 S 2 O 3 (200 mL). The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography using 35% ethyl acetate / hexane to give the title compound (yield: 11 g, 55%).

гН NMR (DMSO-d6) δ 7.58-7.63 (m, 5Н), 7.40-7.48 (m, 7Н), 7.207.35 (m, ЗН), 4.41-4.45 (m, 2Н), 3.98 (d, IH), 3.75-3.84 (m, 2H), 3.50-3.68 (m, 2H), 3.4-3.46 (m, IH), 3.16-3.25 (m, IH), 2.97-3.0 (m, IH), 2.09-2.28 (m, IH), 1.62-1.89 (m, IH), 1.34-1.39 (m, IH), 1.30 (s, 9H), .98, .96 (2s, 9H). r H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.58-7.63 (m, 5H), 7.40-7.48 (m, 7H), 7.207.35 (m, 3H), 4.41-4.45 (m, 2H), 3.98 (d. 1H), 3.75-3.84 (m, 2H), 3.50-3.68 (m, 2H), 3.4-3.46 (m, 1H), 3.16-3.25 (m, 1H), 2.97-3.0 (m, 1H), 2.09- 2.28 (m, 1H), 1.62-1.89 (m, 1H), 1.34-1.39 (m, 1H), 1.30 (s, 9H), .98, .96 (2s, 9H).

MS: (M+H)+ = 590.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 590.

TBDPSO—\TBDPSO— \

308308

123C, трет-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'RS)-2-(l,2дихидрокси)етил-3-трет-бутилдифенилсилилоксиметил-пиролидин5-карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rRS)-l-6eH3wi-2-(l,2дихидрокси)етил-3-трет-бутилдифенилсилилоксиметил-пиролидин5-карбоксилна киселина (11 g, 18.7 mmol) се привежда във взаимодействие в среда на водород с налягане 1 атмосфера с 20% Pd(OH)2/C (5 g) в етанол (40 mL) и се разбърква енергично в продължение на 2.5 дни при стайна температура. Реакционната смес се филтрува и катализаторът се измива с метанол (3 х 30 mL). филтратът се изпарява във вакуум, като дава съединението, посочено в заглавието, под формата на масло (добив: 8 g, 94%)123C, (±) - (2R, 3R, 5R, 1RS) -2- (1,2-dihydroxy) ethyl-3-tert-butyldiphenylsilyloxymethyl-pyrrolidine5-carboxylic acid tert-butyl ester (±) - ( 2R, 3R, 5R, rRS) -1-6eH3wi-2- (1,2 dihydroxy) ethyl-3-tert-butyldiphenylsilyloxymethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid (11 g, 18.7 mmol) is reacted under hydrogen pressure 1 atmosphere with 20% Pd (OH) 2 / C (5 g) in ethanol (40 mL) and stirred vigorously for 2.5 days at room temperature. The reaction mixture was filtered and the catalyst was washed with methanol (3 x 30 mL). The filtrate was evaporated in vacuo to give the title compound as an oil (yield: 8 g, 94%)

TBDPSO—,TBDPSO—,

123D. трет-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,]'R)-l-mpem5утоксикарбонил-2-( 1,2-дихидрокси)етил-3-третбутилдифенилсилилоксиметил-пироЛидин-5-карбоксилна киселина123D. (±) - (2R, 3R, 5R, 1 'R) -1-methyl-ethoxycarbonyl-2- (1,2-dihydroxy) ethyl-3-tert-butyldiphenylsilyloxymethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 40D, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rRS)-2-(l,2-flHXHflpoKCH)eTmi-3-mpem-6yTwiдифенилсилилоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (2R,3R,5R,l'RS)-2-(l,2-flHxwipoKCH)етил-З-ацетоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселинаThe title compound was prepared according to the method described in Example 40D using (±) - (2R, 3R, 5R, rRS) -2- (1,2-flHXHflpoKCH) eTmi-3- tert-butyl ester. mpem-6ytwidiphenylsilyloxymethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid in place of (2R, 3R, 5R, 1RS) -2- (1,2-fluoroxo) CH-ethyl-3-acetoxymethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid t-butyl ester

309309

Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматиграфия върху силикагел с използване на 35% етилацетат/хексан, като дава съединението, посочено в заглавието (добив: 20.5 g, 60%).The residue was purified by silica gel column chromatography using 35% ethyl acetate / hexane to give the title compound (yield: 20.5 g, 60%).

!Н NMR (DMSO-d6) 7.57-7.60 (m, 4Н), 7.38-7.48 (m, 6Н), 4.85,4.77 (2d, 1Н), 4.45-4.50 (m, 1Н), 4.02-4.10 (т, 1Н), 3.80-3.95 (т, 1Н), 3.73, 3.68 (2s, 1Н), 3.45-3.67 (т, 2Н), 3.18-3.28 (т, 2Н), 2.36-2.46 (т, 2Н), 1.86, 1.70 (2d, 1Н), 1.40, 1.35 (2s, 9Н), 1.32, 1.26 (2s, 9Н), 1.0, 0.98 (2s, 9Н). ! H NMR (DMSO-d 6 ) 7.57-7.60 (m, 4H), 7.38-7.48 (m, 6H), 4.85,4.77 (2d, 1H), 4.45-4.50 (m, 1H), 4.02-4.10 (m. 1H), 3.80-3.95 (t, 1H), 3.73, 3.68 (2s, 1H), 3.45-3.67 (t, 2H), 3.18-3.28 (t, 2H), 2.36-2.46 (t, 2H), 1.86. 1.70 (2d, 1H), 1.40, 1.35 (2s, 9H), 1.32, 1.26 (2s, 9H), 1.0, 0.98 (2s, 9H).

MS: (М+Н)+ = 600.MS: (M + H) + = 600.

TBDPSO—,TBDPSO—,

123Е. трет-Бутилестер на (±)-(2R.3R,5R,l'R)-l-mp£m2 бутоксикарбонил-2-(1-метансулфонилокси-2-ацетокси)етил-3-третбутилдифенилсилилоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R, 3R,5R, l'R)-1 -трет-бутоксикарбонил-2-(1,2-дихидрокси)етил-3-трет-бутилдифенилсилилоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (20.5 g, 34.2 mmol) се привежда във взаимодействие с оцетен анхидрид (16.1 mL, 171 mmol) и триетиламин (47.7 mL, 342 mmol) в дихлорометан (360 mL) при 0°С в продължение на 16 часа.123E. (±) - (2R.3R, 5R, 1'R) -1-methyl-2-butoxycarbonyl-2- (1-methanesulfonyloxy-2-acetoxy) ethyl-3-tert-butyldiphenylsilyloxymethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester (±) - (2R, 3R, 5R, 1R) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1,2-dihydroxy) ethyl-3-tert-butyldiphenylsilyloxymethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester ( 20.5 g, 34.2 mmol) was reacted with acetic anhydride (16.1 mL, 171 mmol) and triethylamine (47.7 mL, 342 mmol) in dichloromethane (360 mL) at 0 ° C for 16 hours.

Реакционната смес се третира с метанол (35 mL) в продължение на 10 минути и се разрежда с дихлорометан (1300 mL). Органичният слой се измива с вода й солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се привежда във взаимодействие с метансулфонилхлорид (4.0 mL, 51.3 mmol) и триетиламин (14.3 mL, 103 mmol) в дихлорометан (350 mL) при 0°С в продължение на 1.5 часа. Реакционната смес се гаси с водаThe reaction mixture was treated with methanol (35 mL) for 10 minutes and diluted with dichloromethane (1300 mL). The organic layer was washed with water with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was reacted with methanesulfonyl chloride (4.0 mL, 51.3 mmol) and triethylamine (14.3 mL, 103 mmol) in dichloromethane (350 mL) at 0 ° C for 1.5 hours. The reaction mixture was quenched with water

310 (300 mL) и се разрежда с дихлорометан (1200 mL). Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, ) филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел с използване на 30% етилацетат/хексани, като дава съединението, посочено в заглавието (добив: 23.8 g, 97%).310 (300 mL) and diluted with dichloromethane (1200 mL). The organic layer was washed with water and brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel using 30% ethyl acetate / hexanes to give the title compound (yield: 23.8 g, 97%).

LH NMR (DMSO-d6) δ 7.58-7.62 (m, 4Н), 7.38-7.50 (m, 6Н), 5.125.26 (2m, 1Н), 4.06-4.25 (m, ЗН), 4.00 (d, 1H), 3.46-3.68 (m, 2H), 3.20, 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.58-7.62 (m, 4H), 7.38-7.50 (m, 6H), 5.125.26 (2m, 1H), 4.06-4.25 (m, 3H), 4.00 (d. 1H), 3.46-3.68 (m, 2H), 3.20,

3.18 (2s, 3H), 2.40-2.48 (m, 1H), 2.02, 1.99, (2s, 3H), 1.68-1.88 (m, 1H), • 1.42, 1.36 (2s, 9H), 1.31, 1.25 (2s, 9H), 1.00, 0.98 (2s, 9H).3.18 (2s, 3H), 2.40-2.48 (m, 1H), 2.02, 1.99, (2s, 3H), 1.68-1.88 (m, 1H), • 1.42, 1.36 (2s, 9H), 1.31, 1.25 (2s , 9H), 1.00, 0.98 (2s, 9H).

MS: (M+H)+ = 720, (M+NH4)+ = 737.MS: (M + H) + = 720, (M + NH 4 ) + = 737.

TBDPSO—\TBDPSO— \

123F. mpem-Бутил естер на (±)-(2R,3R,5R,ltS)-L-mpe/n= бутоксикарбонил-2-оксиранил-З-третибутилдифенилсилилоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-метансулфонилокси-2-ацетокси)етил-3-третибутилдифенилсилилоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (23.8 g, 33.1 mmol) се привежда във взаимодействие с калиев карбонат (10.1 g, 66.2 mmol) в метанол (160 mL) и THF (160 mL) в продължение на 18 часа при 25°С. Реакционната смес се концентрира във вакуум. Остатъкът се разтваря в етилацетат и се измива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел с използване на 25% етилацетат/ хексани, като дава съединението, посочено в заглавието, под формата на масло (добив: 16.7 g, 87%).123F. mpem-Butyl ester of (±) - (2R, 3R , 5R, l t S) -L-mpe / n = t-butoxycarbonyl-2-oxiranyl-H-tretibutildifenilsililoksimetil-pyrrolidine-5-carboxylic acid mpem-butyl ester (±) - (2R, 3R, 5R, 1S) -1-methyl-6-hydroxycarbonyl-2- (1-methanesulfonyloxy-2-acetoxy) ethyl-3-tert-butyldiphenylsilyloxymethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid (23.8 g, 33.1 mmol) was added to reacted with potassium carbonate (10.1 g, 66.2 mmol) in methanol (160 mL) and THF (160 mL) for 18 hours at 25 ° C. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in ethyl acetate and washed with water and brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel using 25% ethyl acetate / hexanes to give the title compound as an oil (yield: 16.7 g, 87%).

311 XH NMR (CDC13) δ 7.60-7.68 (m, 4Η), 7.32-7.45 (m, 6Н), 4.02-4.28 (m, 2Н), 3.67-3.78 (m, IH), 3.52-3.62 (m, IH), 3.0-3.08 (m, IH), 2.68-2.75 (m, IH), 2.47-2.52 (m, 3H), 1.80-1.90 (m, IH), 1.48, 1.42 (2s, 9H), 1.37, 1.35 (2s, 9H), 1.07,1.03 (2s, 9H).311 X H NMR (CDCl 3 ) δ 7.60-7.68 (m, 4Η), 7.32-7.45 (m, 6H), 4.02-4.28 (m, 2H), 3.67-3.78 (m, 1H), 3.52-3.62 (m , 1H), 3.0-3.08 (m, 1H), 2.68-2.75 (m, 1H), 2.47-2.52 (m, 3H), 1.80-1.90 (m, 1H), 1.48, 1.42 (2s, 9H), 1.37 , 1.35 (2s, 9H), 1.07, 1.03 (2s, 9H).

MS: (M+H)+ = 582.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 582.

HO—,HO—,

123G. mpcm-Бутилестер на (±)-(2R.3R,5R,LS)H.-mpeal· бутоксикарбонил-2-оксиранил-3-хидроксиметил-пиролидин=5карбоксилна киселина mqm-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-mpem-6yroKCHкарбонил-2-оксиранил-З-трет-бутилдифенилсилилоксиметилпиролидин-5-карбоксилна киселина (4.17 g, 7.2 mmol) се привежда във взаимодействие с тетрабутиламониев флуорид (1М) (14 mL, 14.0 mmol) в THF (7 mL) в продължение на 20 минути при 0°С и след това 1.5 часа при 25°С. Реакционната смес се концентрира във вакуум, остатъкът се разтваря в етилацетат и се измива с буфер с pH 7.0 и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел с използване на 50% етилацетат/ хексани, като дава съединението, посочено в заглавието, под формата на масло (добив: 2.4 g, 97%).123G. mpcm-Butyl ester of (±) - (2R.3R, 5R, LS) H.-Mpeal · Butoxycarbonyl-2-oxiranyl-3-hydroxymethyl-pyrrolidine = 5carboxylic acid mqm-Butyl ester of (±) - (2R, 3R, 5R , rS) -1-Pyrimid-6yroxycarbonyl-2-oxyranyl-3-tert-butyldiphenylsilyloxymethylpyrrolidine-5-carboxylic acid (4.17 g, 7.2 mmol) was reacted with tetrabutylammonium fluoride (1M) (14 mL, 14.0 mmol) in THF (14 mL, 14.0 mmol). (7 mL) for 20 minutes at 0 ° C and then 1.5 hours at 25 ° C. The reaction mixture was concentrated in vacuo, the residue dissolved in ethyl acetate and washed with pH 7.0 buffer and brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel using 50% ethyl acetate / hexanes to give the title compound as an oil (yield: 2.4 g, 97%).

ТН NMR (DMSO-d6) δ 4.72-4.78 (m, 1 Η), 3.94-4.05 (m, 2Η), 3.353.47 (m, IH), 3.18-3.28 (m, IH), 3.03-3.08 (m, IH), 2.63-2.73 (m, IH), 2.37-2.44 (m, IH), 2.30-2.36 (m, IH), 2.08-2.20 (m, IH), 1.58-1.75 (m, IH), 1.40 (s, 9H), 1.37,1.34 (2s, 9H). T H NMR (DMSO-d 6) δ 4.72-4.78 (m, 1 Η), 3.94-4.05 (m, 2Η ), 3.353.47 (m, IH), 3.18-3.28 (m, IH), 3.03-3.08 (m, 1H), 2.63-2.73 (m, 1H), 2.37-2.44 (m, 1H), 2.30-2.36 (m, 1H), 2.08-2.20 (m, 1H), 1.58-1.75 (m, 1H) , 1.40 (s, 9H), 1.37,1.34 (2s, 9H).

MS: (M+H)+ = 344, (M+Na)+= 366.MS: (M + H) + = 344, (M + Na) + = 366.

312312

ΗΗ

0==<0 == <

\\

OtBuOtBu

Η ВосΗ

123Η. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,1'S)-1-mpemбутоксикарбонил-2-оксиранил-3-формил-пиролидин-5-карбоксилна киселина mpcm-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-оксиранил-3-хидроксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (2.4 g, 7.0 mmol) и триетиламин (3.9 mL 28.0 mmol) в дихлорометан (70 mL) се привежда в реакция при 0°С със серен триоксид-пиридинов комплекс (3.35 g, 21.0 mmol) в диметилсулфоксид (21 mL), чрез прибавяне на капки и следващо взаимодействие в продължение на още 3 часа. Реакционната смес се гаси с вода (50 mL) и се разрежда с етилацетат (200 mL). Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум, като дава съединението, посочено в заглавието (добив: 2.2 g).123Η. (+) - (2R, 3R, 5R, 1'S) -1-pembutoxycarbonyl-2-oxiranyl-3-formyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester (±) - (2R, 3R, 5R , 1'S) -1-Pyrimid-6yloxycarbonyl-2-oxyranyl-3-hydroxymethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid (2.4 g, 7.0 mmol) and triethylamine (3.9 mL 28.0 mmol) in dichloromethane (70 mL) was reacted at 0 ° C with sulfur trioxide-pyridine complex (3.35 g, 21.0 mmol) in dimethyl sulfoxide (21 mL) by dropwise addition and subsequent reaction for a further 3 hours. The reaction mixture was quenched with water (50 mL) and diluted with ethyl acetate (200 mL). The organic layer was washed with water and brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo to give the title compound (yield: 2.2 g).

Ф ТН NMR (DMSO-d6) (ротамери) δ 9.58 и 9.56 (2s, 1Н), 4.70 иF T H NMR (DMSO-d 6) (rotamers) δ 9.58 and 9.56 (2s, 1H), 4.70 and

4.53 (2m, 1Н), 3.96 (dd, J=1.4, 9.2 Hz, 1Н), 3.25-3.20 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.50-2.28 (m, 3H), 1.42,1.37, 1.34 и 1.30 (4s, 18H).4.53 (2m, 1H), 3.96 (dd, J = 1.4, 9.2 Hz, 1H), 3.25-3.20 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.50-2.28 (m. 3H), 1.42,1.37, 1.34 and 1.30 (4s, 18H).

MS: (M-H)' = 340.MS: (M-H) &lt; + &gt; = 340.

1231. трет-Бутил естер на (+)-(2R,3S,5R,rS)-l-mpemбутоксикарбонил-2-оксиранил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина1231. (+) - (2R, 3S, 5R, rS) -1-Pembutoxycarbonyl-2-oxiranyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester

313313

Трифенилфосфоранилиденметилилид (17.6 mmol), получен чрез взаимодействие на метилтрифенилфосфониев бромид (12.63 g, 35.4 mmol) и калиев mpem-бутоксид (1М) (17.6 mL, 17.6 mmol) в THF (70 mL) се разбъркват в продължение на 1 час при 25°С. Към горния разтвор при 0°С се прибавя трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-оксиранил-3-формил-пиролидин-5карбоксилна киселина (2.2 g, 6.5 mmol) в THF (10 mL) и се разбърква в продължение на 0.5 часа. Реакционната смес се гаси с наситен разтвор на амониев хлорид (50 mL) и се разрежда с етилацетат (200 mL). Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел с използване на 10% етилацетат/хексани, като дава съединението, посочено в заглавието (добив: 2 g, 84%).Triphenylphosphoranylidene methyl ethylide (17.6 mmol) obtained by reacting methyltriphenylphosphonium bromide (12.63 g, 35.4 mmol) and potassium mpem-butoxide (1M) (17.6 mL, 17.6 mmol) in THF (70 mL) was stirred for 1 hour for 25 h. S. (±) - (2R, 3R, 5R, 1S) -1-tert-butoxycarbonyl-2-oxyranyl-3-formyl-pyrrolidine-5carboxylic acid tert-butyl ester (2.2 g, 6.5 mmol) was added to the above solution at 0 ° C. in THF (10 mL) and stirred for 0.5 h. The reaction mixture was quenched with saturated ammonium chloride solution (50 mL) and diluted with ethyl acetate (200 mL). The organic layer was washed with water and brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel using 10% ethyl acetate / hexanes to give the title compound (yield: 2 g, 84%).

Ή NMR (DMSO-d6) δ 5.80-5.95 (m, 1H), 5.08 (d, 1H), 4.94-5.04 (1H), 4.00-4.07 (m, 1H), 3.59,3.90 (2t, 1H), 3.07-3.16 (m, 1H), 2.73-2.81 (m, 1H), 2.65-2.72 (m, 1H), 2.35-2.48 (m, 1H), 1.59-1.76 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.38,1.35 (2s, 9H).Ή NMR (DMSO-d 6 ) δ 5.80-5.95 (m, 1H), 5.08 (d, 1H), 4.94-5.04 (1H), 4.00-4.07 (m, 1H), 3.59,3.90 (2t, 1H). 3.07-3.16 (m, 1H), 2.73-2.81 (m, 1H), 2.65-2.72 (m, 1H), 2.35-2.48 (m, 1H), 1.59-1.76 (m, 1H), 1.42 (s, 9H) ), 1.38,1.35 (2s, 9H).

MS: (M+H)+ = 340.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 340.

123.T. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,TR)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-метансулфонилркси-3-азидо)етил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-оксиранил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (1.72 g, 5.1 mmol) и амониев хлорид (1.36 g, 25.4 mmol) в етанол (45 mL) и вода (5 mL) се привеждат във взаимодействие с литиев азид123.T. (+) - (2R, 3S, 5R, TR) -1-methylbutoxycarbonyl-2- (1-methanesulfonylxy-3-azido) ethyl-3-vinylpyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester (±) - (2R, 3S, 5R, rS) -1-methyl-6-carbonylcarbonyl-2-oxyranyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid (1.72 g, 5.1 mmol) and ammonium chloride (1.36 g, 25.4 mmol) in ethanol (45 mL) and water (5 mL) were reacted with lithium azide

314314

(1.2 g, 24.5 mmol) в продължение на 7 часа при 50°С. Реакционната смес се концентрира във вакуум и се разрежда с етилацетат (200 mL). Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът (2.15 g) се разтваря в дихлорометан (50 mL) и се подлага на взаимодействие с метансулфонилхлорид (0.8 mL, 10.2 mmol) и триетиламин (2.8 mL, 20.4 mmol) в продължение на 0.5 часа при 0°С. Реакционната смес се гаси с воден разтвор на натриев бикарбонат (50 mL) и се разрежда с етилацетат (200 mL). Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел с използване на 10% етилацетат/ хексани, като дава съединението, посочено в заглавието (добив: 1.87 g, 80%).(1.2 g, 24.5 mmol) for 7 hours at 50 ° C. The reaction mixture was concentrated in vacuo and diluted with ethyl acetate (200 mL). The organic layer was washed with water and brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue (2.15 g) was dissolved in dichloromethane (50 mL) and reacted with methanesulfonyl chloride (0.8 mL, 10.2 mmol) and triethylamine (2.8 mL, 20.4 mmol) for 0.5 h at 0 ° C. The reaction mixture was quenched with aqueous sodium bicarbonate solution (50 mL) and diluted with ethyl acetate (200 mL). The organic layer was washed with water and brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel using 10% ethyl acetate / hexanes to give the title compound (yield: 1.87 g, 80%).

ХН NMR (DMSO-d6) δ 5.77-5.98 (m, 1Н), 4.94-5.11 (m, ЗН), 4.124.19 (m, 1H), 3.99-4.06 (m, 1H), 3.66, 3.71 (2d, 1H), 3.25, 3.22 (2s, 3H), 2.92-3.02 (m, 1H), 2.55-2.63 (m, 1H), 1.68-1.82 (m, 1H), 1.45, 1.42 (2s, 9H), 1.38, 1.36 (2s, 9H). X H NMR (DMSO-d 6 ) δ 5.77-5.98 (m, 1H), 4.94-5.11 (m, 3H), 4.124.19 (m, 1H), 3.99-4.06 (m, 1H), 3.66, 3.71 ( 2d, 1H), 3.25, 3.22 (2s, 3H), 2.92-3.02 (m, 1H), 2.55-2.63 (m, 1H), 1.68-1.82 (m, 1H), 1.45, 1.42 (2s, 9H). 1.38, 1.36 (2s, 9H).

MS: (M+H)+ = 461.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 461.

123K. mpem-Бутил естер на (±)-(2R,3S,5R,l'S)-l-mpemбутоксикарбонил-2-азиридинил-3-винил-пиролидин-5карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'S)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-метансулфонилокси-3-азидо)етил-3-винил-пиролидин5-карбоксилна киселина (2.12 g, 4.6 mmol) се привежда във взаимодействие при 65°С с трифенилфосфин (1.81 g, 6.9 mmol) в THF123K. (±) - (2R, 3S, 5R, 1S) -1-methyl-butoxycarbonyl-2-aziridinyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester (±) - (2R, 3S, 5R, mpem-butyl ester). 1'S) -1-methyl-6YTOCHcarbonyl-2- (1-methanesulfonyloxy-3-azido) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid (2.12 g, 4.6 mmol) was reacted at 65 ° C with triphenylphosphine (1.81 g , 6.9 mmol) in THF

315 (30 mL) и вода (7.5 mL) в продължение на 1 час. Реакционната смес се концентрира във вакуум и се разтваря отново в етилацетат (200 mL). Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел с използване на 4% метанол в дихлорометан, като дава 2 g от суровото титулно съединение, съдържащо около 60% от реакционния продукт и 40% Ph3PO, което се използва направо за ацилиране.315 (30 mL) and water (7.5 mL) for 1 hour. The reaction mixture was concentrated in vacuo and redissolved in ethyl acetate (200 mL). The organic layer was washed with water and brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel using 4% methanol in dichloromethane to give 2 g of the crude title compound containing about 60% of the reaction product and 40% Ph 3 PO, which was used directly for acylation.

© ХН NMR (DMSO-d6) δ 5.78-5.5.98 (m, 1Н), 4.12 (d, 1H), 3.42, 3.19 (2d, 1H), 2.53-2.73 (m, 2H), 2.00-2.15 (m, 1H), 1.68-1.76 (m, 1H), 1.621.68 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.37,1.36 (2s, 9H). 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 5.78-5.5.98 (m, 1H), 4.12 (d, 1H), 3.42, 3.19 (2d, 1H), 2.53-2.73 (m, 2H), 2.00-2.15 (m, 1H), 1.68-1.76 (m, 1H), 1.621.68 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.37.1.36 (2s, 9H).

MS: (M+H)+ = 339, (M+Na)+ = 361.MS: (M + H) + = 339, (M + Na) + = 361.

1231,. mpcm-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,llS)rl-mpem= бутоксикарбонил-2-(М-аттетилазиридинил)-3-винил-пиролидин-5кярбоксилна киселина трет-Бутил естер на (±)-(2R,3S,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-азиридинил-3-винил-пиролидинил-5-карбоксилна киселина (1.03 g, 3.1 mmol) се привежда във взаимодействие при 25°С с оцетен анхидрид (0.42 mL, 4.7 mmol) и триетиламин (1.3 mL, 9.3 mmol) в дихлорометан (30 mL) в продължение на 1 час. Реакциойната смес се гаси с вода (50 mL) и се разрежда с етилацетат (200 mL). Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху1231 ,. mpcm-butyl ester (±) - (2R, 3S , 5R, l l S) rl-mpem = t-butoxycarbonyl-2- (N-attetilaziridinil) -3-vinyl-pyrrolidine-5kyarboksilna acid tert-butyl ester (±) - (2R, 3S, 5R, rS) -1-methyl-6YTOCHcarbonyl-2-aziridinyl-3-vinyl-pyrrolidinyl-5-carboxylic acid (1.03 g, 3.1 mmol) was reacted at 25 ° C with acetic anhydride (0.42 mL, 4.7 mmol) and triethylamine (1.3 mL, 9.3 mmol) in dichloromethane (30 mL) for 1 hour. The reaction mixture was quenched with water (50 mL) and diluted with ethyl acetate (200 mL). The organic layer was washed with water and brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on

316 силикагел с използване на 20% етилацетат/хексани, като дава съединението, посочено в заглавието (добив: 0.75 g, 64%).316 silica gel using 20% ethyl acetate / hexanes to give the title compound (yield: 0.75 g, 64%).

]Н NMR (DMSO-d6) δ 5.78-5.98 (m, IH), 5.05 (d, IH), 4.98, 4.94 (2d, IH), 4.12-4.20 (m, IH), 3.54, 3.42 (2dd, IH), 2.54-2.98 (m, 3H), 2.40, 2.49 (2d, IH), 2.15, 2.19 (2d, IH), 2.02, 2.04 (2s, 3H), 1.68-1.82 (m, IH), 1.42 (s, 9H), 1.48,1.45 (2s, 9H). 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 5.78-5.98 (m, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.98, 4.94 (2d, 1H), 4.12-4.20 (m, 1H), 3.54, 3.42 (2dd. 1H), 2.54-2.98 (m, 3H), 2.40, 2.49 (2d, 1H), 2.15, 2.19 (2d, 1H), 2.02, 2.04 (2s, 3H), 1.68-1.82 (m, 1H), 1.42 ( s, 9H), 1.48.1.45 (2s, 9H).

MS: (2M+Na)+= 783.MS: (2M + Na) &lt; + &gt; = 783.

AcN.AcN.

QtBuQtBu

123M. трет-Бутилестер на (±)(2R,3S,5R,rS)-l-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -аттетамидо)бутил-3-винил-пиролидин-5карбоксилна киселина123M. (±) (2R, 3S, 5R, rS) -1-methyl-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido) butyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester

Към суспензия на мед(1) бромид-диметилсулфиден комплекс (0.051g, 0.248 mmol) в THF (1.0 mL) при 0°С се прибавя етилмагнезиев бромид (1М) (1.0 mL, 1.0 mmol) в THF. След разбъркване в продължение на 10 минути при 0°С порция от този разтвор (0.60 mL) се прибавя на капки към разтвор на трет-бутилестер на (±) (2К,38,5К,Г8)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1Ч-ацетилазиридинил)-3винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (0.020 g, 0.053 mmol) в THF (0.40 mL) при -78°С. След разбъркване 20 минути при -78°С реакционната смес се затопля до 0°С и се разбърква в продължение на 30 минути. Реакционната смес се гаси с наситен разтвор на амониев хлорид (1.0 mL) и се разрежда с етилацетат (10 mL).Ethylmagnesium bromide (1M) (1.0 mL, 1.0 mmol) in THF was added to a suspension of copper (1) bromide-dimethylsulfide complex (0.051g, 0.248 mmol) in THF (1.0 mL) at 0 ° C. After stirring for 10 minutes at 0 ° C, a portion of this solution (0.60 mL) was added dropwise to a solution of (±) (2K, 38.5K, D8) -1-tert-butoxycarbonyl-2 tert-butyl ester. - (N-acetylazyridinyl) -3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid (0.020 g, 0.053 mmol) in THF (0.40 mL) at -78 ° C. After stirring for 20 minutes at -78 ° C, the reaction mixture was warmed to 0 ° C and stirred for 30 minutes. The reaction mixture was quenched with saturated ammonium chloride solution (1.0 mL) and diluted with ethyl acetate (10 mL).

Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се надThe organic layer was washed with water and brine, dried over

MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел с използване на градиент 0-75% етилацетат/хексани, като дава съединението, посочено в заглавието (добив: 0.004 g, 19%).MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel using a gradient of 0-75% ethyl acetate / hexanes to give the title compound (yield: 0.004 g, 19%).

317 'll NMR (DMSO-d6) (ротамери) δ 7.48 (d, J=9.5Hz, 1H), 5.985.80 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 2H), 4.45-4.25 (m, 1H), 3.96-3.91 (m, 1H), 3.60-3.57 и 3.53-3.50 (2m, 1H), 2.91-2.76 (m, 1H), 2.59-2.42 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.73-1.59 (m, 1H), 1.42 и 1.41 (2s, 9H), 1.40-1.15 (m, 4H), 1.37 и 1.34 (2s, 9H), 0.89-0.82 (m, 3H).317.11 NMR (DMSO-d 6 ) (rotamers) δ 7.48 (d, J = 9.5Hz, 1H), 5.985.80 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 2H), 4.45-4.25 (m. 1H), 3.96-3.91 (m, 1H), 3.60-3.57 and 3.53-3.50 (2m, 1H), 2.91-2.76 (m, 1H), 2.59-2.42 (m, 1H), 1.80 (s, 3H). 1.73-1.59 (m, 1H), 1.42 and 1.41 (2s, 9H), 1.40-1.15 (m, 4H), 1.37 and 1.34 (2s, 9H), 0.89-0.82 (m, 3H).

MS: (M-H)’ = 409, (M+H)+ = 411.MS: (MH) + = 409, (M + H) + = 411.

123N (+)-(2R,3S,5R,l'S)-2-(l -Ацетамидо)бутил-3-винил-пиролидин-5карбоксилна киселина, хидрохлоридна сол123N (+) - (2R, 3S, 5R, 1S) -2- (1-Acetamido) butyl-3-vinyl-pyrrolidine-5carboxylic acid hydrochloride salt

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1К, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-aiieTaMHflo)6yTHn-3винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на третбутилестер на (2R,3R,5R,l'S)-2-(l-aijeTaMHflo-3-enLri)neHTmi-3метоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 3.1 mg, 99%).The title compound was prepared according to the method described in Example 1K using (±) - (2R, 3S, 5R, rS) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2- (1-aiTeMHflo) tert-butyl ester. 6yTHn-3vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid at the site of (2R, 3R, 5R, 1'S) -2- (1-methylphenyl-3-enyl) tert-butylmethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester (yield: 3.1 mg, 99%).

]Н NMR (DMSO-d6) δ 8.11 (d, J=7.3Hz, 1H), 5.76-5.69 (m, 1H), 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.11 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.76-5.69 (m, 1H),

5.16 (d, J=17.1Hz, 1H), 5.07 (dd, J=1.5, 10.3Hz, 1H), 4.30 (dd, J=7.3, 9.8Hz, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.50 (dd, J=5.9, 9.8Hz, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.52-1.18 (m, 4H), 0.85 (t, J=7.3|U, 3H).5.16 (d, J = 17.1Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 1.5, 10.3Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 7.3, 9.8Hz, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.50 (dd , J = 5.9, 9.8Hz, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.52-1.18 (m, 4H). 0.85 (t, J = 7.3 | U, 3H).

MS: (M-H)’ = 253, (M+H)+ = 255.MS: (MH) '= 253, (M + H) + = 255.

Примери 124-130Examples 124-130

318318

Следващите съединения, дадени в заглавията, се получават на два етапа съгласно методите, описани в Примери 123М и 123N, като означените реагенти и съответните методи за получаването им заместват диетилкупрата и метода за неговото получаване от Пример 123М етап 1.The following title compounds were prepared in two steps according to the methods described in Examples 123M and 123N, with the indicated reagents and the corresponding production methods replacing diethylcuprate and the method for preparing it from Example 123M step 1.

Пример 124Example 124

(+)-(2R,3S,5R, 1 *S)-2-( 1 - Адетамидо)хексил-3-винил-пиролидин-5карбоксилна киселина, хидрохлоридна сол(+) - (2R, 3S, 5R, 1 * S) -2- (1-Adetamido) hexyl-3-vinyl-pyrrolidine-5carboxylic acid, hydrochloride salt

Органокупратният реагент се получава от гриняров реактив и каталитично количество мед(1) бромид-диметилсулфиден комплекс съгласно методите, описани в Пример 123М, при използване на 2М бутилмагнезиев хлорид на мястото на 1М етилмагнезиев бромид.The organocuprate reagent was prepared from a gignar reagent and a catalytic amount of copper (1) bromide-dimethylsulfide complex according to the methods described in Example 123M using 2M butylmagnesium chloride in place of 1M ethylmagnesium bromide.

ХН NMR (MeOD-d3) δ 5.82-5.70 (m, IH), 5.29 (d, J=17.0Hz, IH), X H NMR (MeOD-d 3 ) δ 5.82-5.70 (m, 1H), 5.29 (d, J = 17.0Hz, 1H),

5.17 (dd, J=1.3, 10.2Hz, IH), 4.35 (dd, J=7.5, 10.2Hz, IH), 4.19 (m, IH), 3.65 (dd, J=3.4, 9.8Hz, IH), 3.01 (m, IH), 2.55 (m, IH), 2.08-1.97 (m, IH), 2.04 (s, 3H), 1.62-1.31 (m, 8H), 0.91 (t, J=6.4Hz, 3H).5.17 (dd, J = 1.3, 10.2Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 7.5, 10.2Hz, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.65 (dd, J = 3.4, 9.8Hz, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.08-1.97 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.62-1.31 (m, 8H), 0.91 (t, J = 6.4Hz, 3H).

MS: (M-H)' = 281, (M+H)+ = 283.MS: (MH) '= 281, (M + H) + = 283.

319319

Пример 125Example 125

(+)-(2И,38:5И.1'8)-2-(1-Ацетамидо-4-метил)пентил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина, хидрохлоридна гол(+) - (2I, 38 : 5I.1'8) -2- (1-Acetamido-4-methyl) pentyl-3-vinylpyrrolidine-5-carboxylic acid hydrochloric acid

Органокупратният реагент се получава от гриняров реактив и каталитично количество мед(1) бромид-диметилсулфиден комплекс съгласно методите, описани в Пример 123М, при използване на изобутилмагнезиев хлорид на мястото на етилмагнезиев бромид.The organocuprate reagent was prepared from a gignar reagent and a catalytic amount of copper (1) bromide-dimethylsulfide complex according to the methods described in Example 123M using isobutylmagnesium chloride in place of ethylmagnesium bromide.

ХН NMR (MeOD-d3) δ 5.83-5.71 (m, IH), 5.29 (dd, J=0.7,17.0Hz, IH), 5.17 (dd, J=0.7, 10.2Hz, IH), 4.34 (dd, J=7.5, 10.2Hz, IH), 4.15 (m, IH), 3.66 (dd, J=3.4, 9.8Hz, IH), 3.01 (m, IH), 2.55 (m, IH), 2.08-1.97 (m, IH), 2.04 (s, 3H), 1.65-1.10 (m, 5H), 0.91 (d, J=6.4Hz, 3H), 0.91 (d, J=6.5Hz, 3H). X H NMR (MeOD-d 3 ) δ 5.83-5.71 (m, 1H), 5.29 (dd, J = 0.7,17.0Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 0.7, 10.2Hz, 1H), 4.34 (dd , J = 7.5, 10.2Hz, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.66 (dd, J = 3.4, 9.8Hz, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.08-1.97 ( m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.65-1.10 (m, 5H), 0.91 (d, J = 6.4Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.5Hz, 3H).

(M+H)+=283.(M + H) &lt; + & gt ; = 283.

Пример 126Example 126

(+)-(2R,3S,5R, 1 'S)-2-( 1 - Аттетамидо-3,3диметил)бутил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина, хидрохлоридна сол(+) - (2R, 3S, 5R, 1 'S) -2- (1-Attetamido-3,3 dimethyl) butyl-3-vinylpyrrolidine-5-carboxylic acid hydrochloride salt

Органокупратният реагент се получава от гриняров реактив и !The organocuprate reagent is obtained from the Grignard reagent and!

каталитично количество мед(1) бромид-диметилсулфиден комплекс съгласно методите, описани в Пример 123М, при използване на 1М mpem-бутилмагнезиев хлорид на мястото на 1М етилмагнезиев бромид.catalytic amount of copper (1) bromide-dimethylsulfide complex according to the methods described in Example 123M using 1M mpem-butylmagnesium chloride in place of 1M ethylmagnesium bromide.

ХН NMR (MeOD-d3) δ 5.84-5.71 (m, IH), 5.31 (d, J=17.0Hz, IH), 5.19 (d, J= 10.2Hz, IH), 4.39-4.33 (m, 2H), 3.66 (dd, J=3.4, 9.8Hz, IH), 3.02 (m, IH), 2.57 (m, IH), 2.08-1.97 (m, IH), 2.02 (s, 3H), 1.55 (dd, J=9.5,14.6Hz, IH), 1.42 (dd, J=1.4,14.6Hz, IH), 0.95 (s, 9H). X H NMR (MeOD-d 3 ) δ 5.84-5.71 (m, 1H), 5.31 (d, J = 17.0Hz, 1H), 5.19 (d, J = 10.2Hz, 1H), 4.39-4.33 (m, 2H ), 3.66 (dd, J = 3.4, 9.8Hz, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.08-1.97 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.55 (dd, J = 9.5, 14.6Hz, 1H), 1.42 (dd, J = 1.4, 14.6Hz, 1H), 0.95 (s, 9H).

' (M+H)+ = 283.'(M + H) + = 283.

Пример_127Example_127

(+)-(2R,3S,5R, 1 'S)-2-( 1 - Аттетамидо-2-фенил)етил-3-винил-пиролидин5-карбоксилна киселина, хилрохлоридна сол(+) - (2R, 3S, 5R, 1'S) -2- (1-Attetamido-2-phenyl) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine5-carboxylic acid, hydrochloride salt

Литиев дифенилкупрат се получава съгласно метода, описан от Lipshutz, В. Н. в Organometallics in Synthesis: Schlosser, M., Ed.; Wiley и Sons: New York, 1994; 292. Купратът се прилага съгласно методите, описани в Пример 123М, при използване на литиев дифенилкупрат на мястото на получения гр^иняров диетилкупратен комплекс.Lithium diphenylcuprate is prepared according to the method described by Lipshutz, B. H. in Organometallics in Synthesis: Schlosser, M., Ed .; Wiley and Sons: New York, 1994; 292. The cuprate was applied according to the methods described in Example 123M using lithium diphenylcuprate at the site of the obtained dietary complex.

ХН NMR (MeOD-d3) δ 7.35-7.21 (m, 5Н), 5.87-5.75 (m, IH), 5.37 (d, J=16.6Hz, IH), 5.26 (dd, J=1.0, 10.2Hz, IH), 4.53 (m, IH), 4.37 (dd, J=7.5, 9.8Hz, IH), 3.70 (dd, J=3.7, 9.8Hz, IH), 3.11 (m, IH), 2.97 (dd, J=6.1, 14.2Hz, IH), 2.84 (dd, J=9.5,14.2Hz, IH), 2.59 (m, IH), 2.08-1.99 (m, IH), 1.93 (s, 3H). X H NMR (MeOD-d 3 ) δ 7.35-7.21 (m, 5H), 5.87-5.75 (m, 1H), 5.37 (d, J = 16.6Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 1.0, 10.2Hz , 1H), 4.53 (m, 1H), 4.37 (dd, J = 7.5, 9.8Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 3.7, 9.8Hz, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.97 (dd, J = 6.1, 14.2Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 9.5, 14.2Hz, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.93 (s, 3H).

(M-H)’ = 301, (M+H)+ = 303.(MH) + = 301, (M + H) + = 303.

321321

Y° οY ° ο

(±)-(2R,3S,5R, 1 'S)-2-( 1 - Ацетамид,о-4-фенил)бутил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина, хидрохлоридна сол(±) - (2R, 3S, 5R, 1 'S) -2- (1-Acetamide, o-4-phenyl) butyl-3-vinylpyrrolidine-5-carboxylic acid, hydrochloride salt

Органокупратният реагент се получава от гриняров реактив и каталитично количество мед(1) бромйд-диметилсулфиден комплекс съгласно методите, описани в Пример 123М, при използване на 1М фенетилмагнезиев хлорид на мястото на 1М етилмагнезиев бромид.The organocuprate reagent was prepared from a gignar reagent and a catalytic amount of copper (1) bromide-dimethylsulfide complex according to the methods described in Example 123M using 1M phenethylmagnesium chloride in place of 1M ethylmagnesium bromide.

Ή NMR (MeOD-d3) δ 7.29-7.13 (m, 5Η), 5.77-5.65 (m, 1Н), 5.24 (d, J=16.6Hz, 1H), 5.13 (dd, J=1.0, 9.8Hz, 1H), 4.33 (dd, J=7.5, 10.2Hz, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.62 (dd, J=3.4, 9.8Hz, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.79-1.55 (m, 4H).Ή NMR (MeOD-d 3 ) δ 7.29-7.13 (m, 5Η), 5.77-5.65 (m, 1H), 5.24 (d, J = 16.6Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 1.0, 9.8Hz. 1H), 4.33 (dd, J = 7.5, 10.2Hz, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.62 (dd, J = 3.4, 9.8Hz, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.63 (m, 2H) ), 2.54 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.79-1.55 (m, 4H).

(M-H)’ = 329, (M+H)+ = 331.(MH) + = 329, (M + H) + = 331.

Пример 129Example 129

(+)-(2R,3S,5R, 1 'S)-2-(1 -Ацетамидо-3-феНил)бутил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина, хйдрохлоридна сол(+) - (2R, 3S, 5R, 1'S) -2- (1-Acetamido-3-phenyl) butyl-3-vinylpyrrolidine-5-carboxylic acid hydrochloride salt

322322

Органокупратният реагент се получава от гриняров реактив и каталитично количество мед(1) бромид-диметилсулфиден комплекс съгласно методите, описани в Пример 123М, при използване на 2М бензилмагнезиев хлорид на мястото на 1М етилмагнезиев бромид.The organocuprate reagent was prepared from a gignar reagent and a catalytic amount of copper (1) bromide-dimethylsulfide complex according to the methods described in Example 123M using 2M benzylmagnesium chloride in place of 1M ethylmagnesium bromide.

NMR (MeOD-d3) δ 7.30-7.17 (m, 5Н), 5.82-5.70 (m, 1Н), 5.28 (d, J= 17.0Hz, 1H), 5.17 (d, J=11.2Hz, 1H), 4.33 (dd, J=7.5, 10.2Hz, 1H),NMR (MeOD-d 3 ) δ 7.30-7.17 (m, 5H), 5.82-5.70 (m, 1H), 5.28 (d, J = 17.0Hz, 1H), 5.17 (d, J = 11.2Hz, 1H). 4.33 (dd, J = 7.5, 10.2Hz, 1H),

4.18 (m, 1H), 3.64 (dd, J=3.4, 9.8Hz, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.66-2.50 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.07-1.85 (m, 3H).4.18 (m, 1H), 3.64 (dd, J = 3.4, 9.8Hz, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.66-2.50 (m, 2H), 2.07 (s, 3H) , 2.07-1.85 (m, 3H).

(M-H)’ = 315, (M+H)+ = 317.(MH) + = 315, (M + H) + = 317.

Пример 130 (+)-(2R,3S,5R, 1^5)-2-(1-Ацетамидо-2-пропен-2-ил)етил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселинаExample 130 (+) - (2R, 3S, 5R, 1R5) -2- (1-Acetamido-2-propen-2-yl) ethyl-3-vinylpyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

130А. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,rS)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(М-трет-бутоксикарбонилазиридинил)-ЗгВННИЛпиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-азиридинил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (0.058 g, 0.17 mmol) се привежда във взаимодействие с ди-третбутилдикарбонат (95 mg, 0.44 mmol) и триетиламин (0.12 mL, 0.86 mmol) в дихлорометан (2.0 mL) в продължение на 1 час при стайна температура. Реакционната смес се гаси с наситен разтвор на натриев бикарбонат (1.0 mL) и се разрежда с етилацетат (20 mL). Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се130A. (+) - (2R, 3S, 5R, rS) -1-methyl-butoxycarbonyl-2- (N-tert-butoxycarbonylazyridinyl) -3-methylpyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester (±) - (2R, 3S , 5R, rS) -1-Piper-6YCOCHcarbonyl-2-aziridinyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid (0.058 g, 0.17 mmol) was reacted with di-tert-butyl dicarbonate (95 mg, 0.44 mmol) and triethylamine (0.12 mL, 0.86 mmol) in dichloromethane (2.0 mL) for 1 hour at room temperature. The reaction mixture was quenched with saturated sodium bicarbonate solution (1.0 mL) and diluted with ethyl acetate (20 mL). The organic layer was washed with water and brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The rest is

323 пречиства посредством хроматография върху силикагел с използване на градиент 0-15% етилацетат/дихлорометан, като дава съединението, посочено в заглавието (добив: 0.060 g, 80%).323 was purified by chromatography on silica gel using a gradient of 0-15% ethyl acetate / dichloromethane to give the title compound (yield: 0.060 g, 80%).

!Н NMR (DMSO-d6) (ротамери) δ 5.97-5.78 (m, IH), 5.06-4.93 (m, 2Н), 4.15 (dd, J=2.0, 9.8Hz, IH), 3.40-3.28 (m, IH), 2.94-2.49 (m, 3H), 2.39 и 2.33 (2d, J=6.1, 6.4Hz, IH), 2.17 и 2.11 (2d, J=3.7, 3.4, IH), 1.81-1.69 (m, IH), 1.42-1.36 (m, 27H). ! H NMR (DMSO-d 6 ) (rotamers) δ 5.97-5.78 (m, 1H), 5.06-4.93 (m, 2H), 4.15 (dd, J = 2.0, 9.8Hz, 1H), 3.40-3.28 (m, 1H), 2.94-2.49 (m, 3H), 2.39 and 2.33 (2d, J = 6.1, 6.4Hz, 1H), 2.17 and 2.11 (2d, J = 3.7, 3.4, 1H), 1.81-1.69 (m, 1H ), 1.42-1.36 (m, 27H).

MS: (M+Na)+ = 461 (слаб).MS: (M + Na) + = 461 (weak).

BocHN.x BocHN. x

130B. mpim-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,l'S)-l-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -М-тргт-бутоксикарбониламино-2-пропен-2ил)етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина130B. (+) - (2R, 3S, 5R, 1S) -1-methyl-butoxycarbonyl-2- (1-N-tert-butoxycarbonylamino-2-propen-2-yl) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid butyl ester acid

Към суспензия от мед(1) бромид-диметилсулфиден комплекс (0.026 g, 0.127 mmol) в THF (1.0 mL) при 0°С се прибавя изопропенилмагнезиев бромид (0.5М) (1.0 mL, 0.50 mmol) в THF. След разбъркване в продължение на 10 минути при 0°С сместа се охлажда до -78°С и на капки се прибавя разтвор на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHmi-2-(N-mpemбутоксикарбонилазиридинил)-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (0.030 g, 0.068 mmol) в THF (1.0 mL). След разбъркване 10 минути при -78°С реакционната смес се затопля до 0°С и се разбърква в продължение на 2 часа. Реакционната смес се гаси с наситен разтвор на амониев хлорид (1.0 mL) и се разрежда с етилацетат (10 mL). Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върхуTo a suspension of copper (1) bromide-dimethylsulfide complex (0.026 g, 0.127 mmol) in THF (1.0 mL) at 0 ° C was added isopropenylmagnesium bromide (0.5M) (1.0 mL, 0.50 mmol) in THF. After stirring for 10 minutes at 0 ° C, the mixture was cooled to -78 ° C and a solution of (±) - (2R, 3S, 5R, rS) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHmi- tert -butyl ester was added dropwise. 2- (N-Piperbutoxycarbonylazyridinyl) -3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid (0.030 g, 0.068 mmol) in THF (1.0 mL). After stirring for 10 minutes at -78 ° C, the reaction mixture was warmed to 0 ° C and stirred for 2 hours. The reaction mixture was quenched with saturated ammonium chloride solution (1.0 mL) and diluted with ethyl acetate (10 mL). The organic layer was washed with water and brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on

324 силикагел с използване на градиент 0-10% етилацетат/324 silica gel using a gradient of 0-10% ethyl acetate /

дихлорометан, като дава съединението, посочено в заглавието (добив: 0.026 g, 79%).dichloromethane to give the title compound (yield: 0.026 g, 79%).

!Н NMR (DMSO-d6) (ротамери) δ 6.64 (m, 1Н), 5.96-5.76 (m, Ш), 4.98-4.89 (m, 2H), 4.76-4.68 (m, 2H), 4.40-4.25 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.60-3.53 (m, 1H), 3.02-2-86 (m, 1H), 2.62-2.42 (m, 1H), 2.10-1.99 (m, 2H), 1.72 и 1.70 (2s, 3H), 1.72-1.55 (m, 1H), 1.44-1.34 (m, 27H). ! H NMR (DMSO-d 6 ) (rotamers) δ 6.64 (m, 1H), 5.96-5.76 (m, 1H), 4.98-4.89 (m, 2H), 4.76-4.68 (m, 2H), 4.40-4.25 ( m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.60-3.53 (m, 1H), 3.02-2-86 (m, 1H), 2.62-2.42 (m, 1H), 2.10-1.99 (m, 2H). 1.72 and 1.70 (2s, 3H), 1.72-1.55 (m, 1H), 1.44-1.34 (m, 27H).

MS: (M-H)’ = 479, (M+H)+ = 481.MS: (MH) + = 479, (M + H) + = 481.

130C. mqem-Бутил естер Ha(±)-(2R,3S.5R,l'S)-l-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -М-трст-бутоксикарбонилацетамидо-2пропен-2-ил)етил -З-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутил естер на (±)-(2R,3S,5R,TS)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-1Ч-трет-бутоксикарбониламино-2-пропен-2-ил)етил© З-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (0.024 g, 0.050 mmol) се привежда във взаимодействие при -25° С с литиев j хексаметилдисилазид (1М) (0.60 mL, 0.60 mmol) в THF (2.0 mL) в130C. memem-Butyl ester Ha (±) - (2R, 3S.5R, 1'S) -1-methylbutoxycarbonyl-2- (1-N-trif-butoxycarbonylacetamido-2-propen-2-yl) ethyl-3-vinyl-pyrrolidin-5- carboxylic acid tert-butyl ester of (±) - (2R, 3S, 5R, TS) -1-methyl-6YTOCHcarbonyl-2- (1-1H-tert-butoxycarbonylamino-2-propen-2-yl) ethyl © 3- vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid (0.024 g, 0.050 mmol) was reacted at -25 ° C with lithium hexamethyldisilazide (1M) (0.60 mL, 0.60 mmol) in THF (2.0 mL) in

I продължение на 1 час. Към горната реакционна смес при -25°С се прибавя ацетилхлорид (0.085 mL, 1.20 mmol) и сместа се разбърква в продължение на 30 минути. Реакционната смес се гаси с наситен разтвор на натриев бикарбонат (2.0 mL) и се разбърква в * продължение на 30 минути при стайна температура. Реакционната i смес се разрежда с етилацетат (20 mL). Органичният слой се измива I for 1 hour. Acetyl chloride (0.085 mL, 1.20 mmol) was added to the above reaction mixture at -25 ° C and the mixture was stirred for 30 minutes. The reaction mixture was quenched with saturated sodium bicarbonate solution (2.0 mL) and stirred for 30 minutes at room temperature. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (20 mL). The organic layer was washed

с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел с използване на градиент 0-15%with water and brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel using a 0-15% gradient

325 етилацетат/хексани, като дава съединението, посочено в заглавието (добив: 0.015 g, 58%) заедно с нереагирало вещество.325 ethyl acetate / hexanes to give the title compound (yield: 0.015 g, 58%) together with the unreacted substance.

*Н NMR (DMSO-d6) (ротамери) δ 6.01-5.84 (m, 1Н), 4.99-4.89 (m, 2H), 4.76-4.58 (m, ЗН), 4.33 и 4.23 (2d, J=7.8, 8.1Hz, 1H), 4.13-4.04 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.62-2.42 (m, 1H), 2.29 (br s, 3H), 2.35-2.14 (m, 2H), 1.7.6-1.55 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.50-1.35 (m, 27H).1 H NMR (DMSO-d 6 ) (rotamers) δ 6.01-5.84 (m, 1H), 4.99-4.89 (m, 2H), 4.76-4.58 (m, 3H), 4.33 and 4.23 (2d, J = 7.8, 8.1Hz, 1H), 4.13-4.04 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.62-2.42 (m, 1H), 2.29 (br s, 3H), 2.35-2.14 (m, 2H), 1.7. 6-1.55 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.50-1.35 (m, 27H).

MS: (M+H)+ = 523.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 523.

AcHN ,OHAcHN, OH

TFATFA

130D. (+)-(2Л2Д8.5И,Г8)-2-(1-Апетамидо-2-пропен-2-ил)етил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина130D. (+) - (2L2D8.5I, D8) -2- (1-Apetamido-2-propen-2-yl) ethyl-3-vinylpyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHKap6oH№[-2-(l-N-mpem-6yTOKCHкарбонилацетамидо-2-пропен-2-ил)етил-3-винил-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2К.,38,5Е,1Ж,2'8)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 12 mg, 99%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41 C using (±) - (2R, 3S, 5R, rS) -1-mpem-6yTOKCHKap6oH№ [-2- (1N) tert -butyl ester. -pem-6YCOCHcarbonylacetamido-2-propen-2-yl) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5carboxylic acid at the site of (±) (2K, 38,5E, 1G, 2'8) -1- tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 12 mg, 99%).

ХН NMR (MeOD-d3) δ 5.83-5.70 (m, 1Н), 5.30 (dd, J=0.7, 17.0Hz, 1H), 5.19 (d, J= 10.2Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.30 (dd, J=7.8, 9.8Hz, 1H), 3.66 (dd, J=3.7, 9.8Hz, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.40-2.19 (m, 2H), 2.08-1.96 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.76 (s, 3H). X H NMR (MeOD-d 3 ) δ 5.83-5.70 (m, 1H), 5.30 (dd, J = 0.7, 17.0Hz, 1H), 5.19 (d, J = 10.2Hz, 1H), 4.79 (s, 1H ), 4.71 (s, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.30 (dd, J = 7.8, 9.8Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 3.7, 9.8Hz, 1H), 3.03 (m, 1H) , 2.56 (m, 1H), 2.40-2.19 (m, 2H), 2.08-1.96 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.76 (s, 3H).

(M-H)’ = 265, (M+H)+ = 267.(MH) + = 265, (M + H) + = 267.

ίί

326326

Примери 131-135Examples 131-135

1. Органокупрат1. Organocuprate

2. LiHMDS2. LiHMDS

3. AcCl3. AcCl

4. TFA/CH2C12 4. TFA / CH 2 C1 2

Следващите съединения, дадени в заглавията, се получават в 4 етапа съгласно методите, описани в Пример 130, като означените реагенти за етап 1 и съответните методи за получаването им са използвани на мястото на изопропенил купрата и методите за неговото получаване от Пример 130В.The following title compounds were prepared in 4 steps according to the methods described in Example 130, with the indicated reagents for step 1 and the corresponding preparation methods being used in place of isopropenyl cuprate and the methods for its preparation from Example 130B.

Пример 131Example 131

(+)-(2R;3S,5R,1'S)-2-(1-AneTaM^TO-l-(t{uc и трднс)-пропен-1-ил)етил3-винил-пиролилин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина(+) - (2R ; 3S, 5R, 1'S) -2- (1-Aethanol-1-yl- (t (uc and tert) -propen-1-yl) ethyl 3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

Органокупратният реагент се получава от гриняров реактив и каталитично количество мед(1) бромид-диметилсулфиден комплекс съгласно методите, описани в Пример 130В, при използване на 0.5М 1-пропенилмагнезиев бромид (смес от цис и транс изомери) на мястото на 0.5М изопропенилмагнезиев бромид.The organocuprate reagent is obtained from the grignard reagent and a catalytic amount of copper (1) bromide-dimethylsulfide complex according to the methods described in Example 130B using 0.5M 1-propenylmagnesium bromide (a mixture of cis and trans isomers) in place of 0.5M isopropenylmagnesium bromide .

ХН NMR (MeOD-d3) (съотношение транс:цис 2:1) δ 5.81-5.54 (m, 2Н), 5.43-5.30 (ш, 1Н), 5.33-5.27 (m, О.ЗЗН, цис-изомер), 5.31-5.25 (т, 0.66Н, трднс-изомер), 5.20-5.15 (т, 1Н), 4.26-4.17 (т, 2Н), 3.65 (dd, J=3.4, 9.8Hz, IH), 2.98 (m, IH), 2.58-2.48 (m, IH), 2.45-2.19 (m, X H NMR (MeOD-d 3 ) (trans ratio: cis 2: 1) δ 5.81-5.54 (m, 2H), 5.43-5.30 (m, 1H), 5.33-5.27 (m, O.sub.3, cis-isomer ), 5.31-5.25 (t, 0.66H, tert-isomer), 5.20-5.15 (t, 1H), 4.26-4.17 (t, 2H), 3.65 (dd, J = 3.4, 9.8Hz, 1H), 2.98 ( m, 1H), 2.58-2.48 (m, 1H), 2.45-2.19 (m,

327327

2Н), 2.08-1.94 (m, IH), 2.02 (s, ЗН), 1.68 (m, 2H, трднс-изомер), 1.63 (m, IH, цис-изомер).2H), 2.08-1.94 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.68 (m, 2H, tert-isomer), 1.63 (m, 1H, cis-isomer).

(M-H)’ = 265, (M+H)+ = 267.(MH) + = 265, (M + H) + = 267.

Пример 132Example 132

XX

(+)-(2R,3S,5R, 1 'S)-2-(1 -Аттетамидо-2-алил)метил-3-винил-пиролидин5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина(+) - (2R, 3S, 5R, 1'S) -2- (1-acetamido-2-allyl) methyl-3-vinyl-pyrrolidine5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

ОрГанокупратният реагент се получава от гриняров реактив иThe organocuprate reagent is obtained from a grignard reagent and

I каталитично количество мед(1) бромид-диметилсулфиден комплекс съгласно методите, описани в Пример 130В, при използване на 1М винилмагнезиев бромид на мястото на 0.5М изопропенилмагнезиев бромид.I catalytic amount of copper (1) bromide-dimethylsulfide complex according to the methods described in Example 130B using 1M vinylmagnesium bromide in place of 0.5M isopropenylmagnesium bromide.

ХН NMR (MeOD-d3) δ 5.83-5.70 (m, 2Н), 5.28 (d, J=17.0Hz, IH), 5.19-5.13 (m, 3H), 4.28 (m, IH), 4.19 (dd, J=8.5, 9.1 Hz, IH), 3.66 (dd, J=3.4, 9.5Hz, IH), 2.99 (m, IH), 2.57-2.48 (m, IH), 2.44-2.26 (m, 2H), 2.05-1.93 (m, IH), 2.01 (s,3H). X H NMR (MeOD-d 3 ) δ 5.83-5.70 (m, 2H), 5.28 (d, J = 17.0Hz, 1H), 5.19-5.13 (m, 3H), 4.28 (m, 1H), 4.19 (dd , J = 8.5, 9.1 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 3.4, 9.5Hz, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.57-2.48 (m, 1H), 2.44-2.26 (m, 2H). 2.05-1.93 (m, 1H), 2.01 (s, 3H).

(M+H)+ = 253.(M + H) &lt; + & gt ; = 253.

Пример 133Example 133

328 (+)-(2R,3S,5R, 1 'S)-2-(1 - Ацетамидо)-2-(Ббутен-2-ил)етил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина328 (+) - (2R, 3S, 5R, 1'S) -2- (1-Acetamido) -2- (buten-2-yl) ethyl-3-vinylpyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

Органокупратният реагент се получава от гриняров реактив и каталитично количество мед(1) бромид-диметилсулфиден комплекс съгласно методите, описани в Пример 130В, при използване на 0.5М 1-бутен-2-илмагнезиев бромид на мястото на 0.5М изопропенилмагнезиев бромид.The organocuprate reagent was prepared from a gignar reagent and a catalytic amount of copper (1) bromide-dimethylsulfide complex according to the methods described in Example 130B using 0.5M 1-butene-2-ylmagnesium bromide in place of 0.5M isopropenylmagnesium bromide.

]H NMR (MeOD-d3) δ 5.81-5.73 (m, IH), 5.30 (d, J=17.1Hz, IH), • 5.19 (d, J=10.0Hz, IH), 4.93 (s, IH), 4.83 (s, IH), 4.45 (m, IH), 4.31 (dd, 1 H NMR (MeOD-d 3 ) δ 5.81-5.73 (m, 1H), 5.30 (d, J = 17.1Hz, 1H), • 5.19 (d, J = 10.0Hz, 1H), 4.93 (s, 1H) , 4.83 (s, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.31 (dd,

J=7.6, 9.8Hz, IH), 3.69 (dd, J=3.2, 9.8Hz, IH), 3.03 (m, IH), 2.59-2.53 (m, IH), 2.38 (dd, J=5.9,14.9 Hz, IH), 2.30 (dd, J=9.5, 14.9Hz, IH), 2.07 (q, J=7.6Hz, 2H), 2.05-1.99 (m, IH), 2.01 (s, 3H), 1.05 (t, J=7.6Hz, 3H).J = 7.6, 9.8Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 3.2, 9.8Hz, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.59-2.53 (m, 1H), 2.38 (dd, J = 5.9,14.9 Hz) , 1H), 2.30 (dd, J = 9.5, 14.9Hz, 1H), 2.07 (q, J = 7.6Hz, 2H), 2.05-1.99 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.05 (t. J = 7.6 Hz, 3H).

(M+H)+ = 281.(M + H) + = 281.

Пример 134Example 134

(+)-(2К.38г5К,Г8)-2-(1-Апетамидо-2-(транг-2-бутен-2-ил)етил-3винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина(+) - (2K.38 g 5K, D8) -2- (1-Apetamido-2- (trans-2-buten-2-yl) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

Органокупратният реагент се получава от гриняров реактив и каталитично количество мед(1) бромид-диметилсулфиден комплекс съгласно методите, описани в Пример 130В, при използване на 0.5М 1-метил-1-пропенилмагнезиев бромид на мястото на 0.5М изопропенилмагнезиев бромид.The organocuprate reagent was prepared from the gignar reagent and a catalytic amount of copper (1) bromide-dimethylsulfide complex according to the methods described in Example 130B using 0.5M 1-methyl-1-propenylmagnesium bromide in place of 0.5M isopropenylmagnesium bromide.

329329

Ή NMR (MeOD-d3) δ 5.83-5.71 (m, 1H), 5.41 (q, J=6.8Hz, 1H), 5.31 (d, J= 17.3Hz, 1H), 5.19 (d, J=10.2Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.31 (dd, J=7.5, 9.8Hz, 1H), 3.61 (dd, J=4.0, 9.8Hz, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.62-2.52 (m, 1H), 2.46 (dd, J=9.5, 13.9Hz, 1H), 2.26 (dd, J=5.8, 13.9Hz, 1H), 2.09-1.99 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.59 (d, J=6.8Hz, 3H).Ή NMR (MeOD-d 3 ) δ 5.83-5.71 (m, 1H), 5.41 (q, J = 6.8Hz, 1H), 5.31 (d, J = 17.3Hz, 1H), 5.19 (d, J = 10.2Hz) , 1H), 4.42 (m, 1H), 4.31 (dd, J = 7.5, 9.8Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 4.0, 9.8Hz, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.62-2.52 ( m, 1H), 2.46 (dd, J = 9.5, 13.9Hz, 1H), 2.26 (dd, J = 5.8, 13.9Hz, 1H), 2.09-1.99 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

(M+H)+ = 281.(M + H) + = 281.

Пример 135Example 135

(+)-(2R,3S,5R,1^,3^8)-2-(1-Ацетамидо-3-метил)пентил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина(+) - (2R, 3S, 5R, 1R, 3R, 8) -2- (1-Acetamido-3-methyl) pentyl-3-vinylpyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

Органокупратният реагент се получава от гриняров реактив и каталитично количество мед(1) бромид-диметилсулфиден комплекс съгласно методите, описани в Пример 130В, при използване на 2М 0тор-бутилмагнезиев бромид на мястото на 0.5М изопропенилмагнезиев бромид.The organocuprate reagent was prepared from a gignar reagent and a catalytic amount of copper (1) bromide-dimethylsulfide complex according to the methods described in Example 130B using 2M 0-t-butylmagnesium bromide in place of 0.5M isopropenylmagnesium bromide.

ХН NMR (MeOD-d3) (1:1 смес от метилови изомери) δ 5.82-5.69 (m, 1Н), 5.27 (d, J=17.0Hz, 0.5H), 5.25 (d, J=17.0Hz, 0.5H), 5.15 (d, J= 10.2Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.18 (dd, J=2.7, 7.5Hz, 0.5H), 4.15 (dd, J=3.0, 7.8Hz, 0.5H), 3.62 (dd, J=3.1, 9.8Hz, 0.5H), 3.57 (dd, J=4.07, 9.8Hz, 0.5H), 2.97 (m, 1H), 2.57-2.47 (m, 1H), 2.03-1.92 (m, 1H), 2.03 (s, 1.5H), 2.02 (s, 1.5H), 1.72-1.06 (m, 5H), 0.95-0.86 (m, 6H). X H NMR (MeOD-d 3 ) (1: 1 mixture of methyl isomers) δ 5.82-5.69 (m, 1H), 5.27 (d, J = 17.0Hz, 0.5H), 5.25 (d, J = 17.0Hz, 0.5H), 5.15 (d, J = 10.2Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.18 (dd, J = 2.7, 7.5Hz, 0.5H), 4.15 (dd, J = 3.0, 7.8Hz, 0.5 H), 3.62 (dd, J = 3.1, 9.8Hz, 0.5H), 3.57 (dd, J = 4.07, 9.8Hz, 0.5H), 2.97 (m, 1H), 2.57-2.47 (m, 1H), 2.03 -1.92 (m, 1H), 2.03 (s, 1.5H), 2.02 (s, 1.5H), 1.72-1.06 (m, 5H), 0.95-0.86 (m, 6H).

(M+H)+ = 283. .(M + H) + = 283.

330330

Пример 136 (±)-(2R,3S,5R,rRS)-2-(1-A4eTaMHflo-l-(N-MeTHT=Nбензилкарбамоил)метил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселинаExample 136 (±) - (2R, 3S, 5R, rRS) -2- (1-A4etaminoflo-1- (N-MeTHT = N-benzylcarbamoyl) methyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

136А. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,rR)-1-mpemбутоксикарбонил-2-(1 -ацетамидо-1 -карбоксил)метил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина136A. (+) - (2R, 3S, 5R, rR) -1-Pembutoxycarbonyl-2- (1-acetamido-1-carboxy) methyl-3-vinylpyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода от Пример 2В при използване на трет-бутилестер на (+)(2R,3S,5R,rR)-l-mpem-6yTOKCHKap6offiHi-2-(l-aixeTaMHflO-lформил)метил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-6eH3wi-2-(lацетамидо-3-етил)пентил-3-формил-пиролидин-5-карбоксилна киселина.The title compound was prepared according to the method of Example 2B using tert-butyl ester of (+) (2R, 3S, 5R, rR) -1-methyl-6yTOKCHKap6offiHi-2- (1-aixeTaMHflO-formyl) methyl- 3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid in place of (±) - (2R, 3R, 5R, 1S) -1-6eH3wi-2- (acetamido-3-ethyl) pentyl-3-formyl- pyrrolidine-5-carboxylic acid.

136В. трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rRS)-l-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -аттетамипо-2-(М-метил-Мбензилкарбамоил)метил-3-винил-пиррлидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутил естер на (±)-(2R,3S,5R,rR)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-( 1-ацетамидо- 1-карбоксил)метил-3-винил-пиролидин-5331 карбоксилна киселина (36 mg, 0.09 mmol) се привежда във взаимодействие с N-метил-N-бензиламин (32 mg, 0.26 mmol), диметиламинопиридин (1 mg, 0.008 mmol) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (30 mg, 0.16 mmol) в DMF (3 mL) в продължение на 16 часа при 25°С. Реакционната смес се гаси с вода (3 mL) и се разрежда с етилацетат ( 20 mL). Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел с използване на 50% етилацетат/хексани, като дава съединението, посочено в заглавието.136B. (±) - (2R, 3S, 5R, rRS) -1-Pembutoxycarbonyl-2- (1-acetylamino-2- (N-methyl-benzylcarbamoyl) methyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester (±) - (2R, 3S, 5R, rR) -1-methyl-6-carbonyl-2- (1-acetamido-1-carboxy) methyl-3-vinyl-pyrrolidine-5331 carboxylic acid tert-butyl ester (36 mg , 0.09 mmol) was reacted with N-methyl-N-benzylamine (32 mg, 0.26 mmol), dimethylaminopyridine (1 mg, 0.008 mmol) and 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (30 mg, 0.16 mmol) in DMF (3 mL) for 16 hours at 25 ° C. The reaction mixture was quenched with water (3 mL) and diluted with ethyl acetate (20 mL). chniyat layer was washed with water and brine, dried over MgSO 4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel using 50% ethyl acetate / hexanes afforded the title.

MS: (М+Н)+ = 516, (M-H)’ = 514.MS: (M + H) + = 516, (MH) '= 514.

136С. (+)-(2R,3S,5R,1'RS)-2-(1 -Ацетамид,о-1-(Мметил-1Чбензилкарбамоил)метил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина136C. (+) - (2R, 3S, 5R, 1'RS) -2- (1-Acetamide, o-1- (Methyl-1H-benzylcarbamoyl) methyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rRS)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-aHeTaMHjio-2(1М-метил-М-бензилкарбамоил)метил-3-винил-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHJi-2-(l-aneTaMHHo-2хидрокси)бутил-3-(цнс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 7 mg, 95%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41C using (±) - (2R, 3S, 5R, rRS) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2- (1-aHeTaMHjio- tert -butyl ester). 2 (1M-methyl-N-benzylcarbamoyl) methyl-3-vinyl-pyrrolidine-5carboxylic acid in the (±) (2R), 3S, 5R, rR, 2'S) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHHJi-2- tert-butyl ester site (1-Anaethanol-2-hydroxy) butyl-3- (CNC-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 7 mg, 95%).

332 XH NMR (DMSO-d6) δ 8.52 ( d, J=9.7Hz, 1H), 7.30 (m, 5H), 5.65 (m, 1H), 5.12 (m, 4H), 4.62 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 1.96 (s, 3H).332 X H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.52 (d, J = 9.7Hz, 1H), 7.30 (m, 5H), 5.65 (m, 1H), 5.12 (m, 4H), 4.62 (m, 1H) , 4.40 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 1.96 (s, 3H).

MS: (M+H)+ = 360, (M+23)+ = 382.MS: (M + H) + = 360, (M + 23) + = 382.

Пример 138 (±)-(2R,3S,5R, 1 'R)-2-(1 -Ацетамипо-2-(^фенил-карбонилокси)етил-3винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселинаExample 138 (±) - (2R, 3S, 5R, 1 'R) -2- (1-Acetamipo-2- (N-phenylcarbonyloxy) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

138А. mpem-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,1'R)-l-mpem-6yTOKcnкарбонил-2-(1-аттетамидо-2-^фенил-карбонилокси) етил-3-вини лпиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)етил-3-винил-пиролидин-5карбоксилна киселина (18 mg, 0.045 mmol) се привежда във взаимодействие с фенилизоцианат (16 mg, 0.14 mmol) и пиридин (0.1 mL) в THF (3 mL) в продължение на 16 часа при 25°С. Реакционната смес се гаси с вода (2 mL) и се разрежда с етилацетат (10 mL). Органичният слой се измива с вода и солна луга изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел с използване на 50% етилацетат/хексани, като дава съединението, посочено в заглавието (добив:7.5 mg, 33%).138A. (+) - (2R, 3S, 5R, 1'R) -1-methyl-6-cyanocarbonyl-2- (1-atetamido-2- ^ phenylcarbonyloxy) ethyl-butyl ester butyl ester-ethyl-3-vinyl pyrrolidine-5-carboxyl (±) - (2R, 3S, 5R, rR) -1-methyl-6-carbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester (18 mg, 0.045 mmol) was reacted with phenylisocyanate (16 mg, 0.14 mmol) and pyridine (0.1 mL) in THF (3 mL) for 16 hours at 25 ° C. The reaction mixture was quenched with water (2 mL) and diluted with ethyl acetate (10 mL). The organic layer was washed with water and brine was dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel using 50% ethyl acetate / hexanes to give the title compound (yield: 7.5 mg, 33%).

MS: (М+Н)+ = 518, (М-Н)’ = 516.MS: (M + H) + = 518, (M-H) '= 516.

333333

138В. (±)-(2R,3S,5R,l 'В)-2-(1-Ацетамидо-1 -(N-фенилкарбонилокси)етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооттетната киселина138B. (±) - (2R, 3S, 5R, 1 'B) -2- (1-Acetamido-1- (N-phenylcarbonyloxy) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR)-l-m/>em-6yTOKCHKap6oHra-2-(l-aiteTaMHflo-2-Nфенил-карбонилокси)етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна i киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(тщспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, (добив: 4 mg, 95%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41 C using (±) - (2R, 3S, 5R, rR) -lm /> em-6yTOKCHKap6oHra-2- (1- aitTaMHflo-2-N-phenyl-carbonyloxy) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid in the (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) -1-tert-butoxycarbonyl- 2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (3-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 4 mg, 95%).

!Η NMR (DMSO-d6) δ 8.36 ( d, J=9.7Hz, Ш), 7.30 (m, 5H), 5.78 (m, IH), 5.22 (m, IH), 5.10 (m, IH), 4.58 (m, IH), 4.45 (m, IH), 4.14 (, 2H), 3.58 (m, IH), 2.88 ( m, IH), 2.27 (m, IH), 2.12 (m, IH), 1.88 (s, 3H) ! Η NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.36 (d, J = 9.7Hz, 1H), 7.30 (m, 5H), 5.78 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.14 (, 2H), 3.58 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.88 (s , 3H)

MS: (M+H)+ = 362, (M+23)+ = 384, (M-H)' = 360, (M+35)’ = 396MS: (M + H) + = 362, (M + 23) + = 384, (MH) '= 360, (M + 35)' = 396

Пример 139 (+)-(2R,3S,5R, 1 'R)-2-( 1 -Ацетамидо-1-изобутирилокси)етил-3-винилi пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на_трифлуорооцетната iExample 139 (+) - (2R, 3S, 5R, 1 'R) -2- (1-Acetamido-1-isobutyryloxy) ethyl-3-vinyl pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt and

киселинаacid

334334

139А. mpim-Бутил естер на (+)-(2R.3S,5R,rR)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-изобутирилокси)етил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)етил-3-винил-пиролидин-5карбоксилна киселина (15 mg, 0.04 mmol) се привежда във взаимодействие с изобутирилхлорид (8 mg, 0.08 mmol) и триетиламин (8 mg, 0.08 mmol) в дихлорометан (4 mL) в продължение на 2 часа при 0°С. Реакционната смес се гаси с вода (3 mL) и се разрежда с етилацетат (20 mL). Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел с използване на 30% етилацетат/хексани, като дава съединението, посочено в заглавието (добив: 11 mg, 63%).139A. (+) - (2R.3S, 5R, rR) -1-pembutoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-isobutyryloxy) ethyl-3-vinylpyrrolidine-5-carboxylic acid (p-butyl ester) ((±) ) - (2R, 3S, 5R, 1'R) -1-phenyl-6H-carbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid (15 mg, 0.04 mmol) was added by reacting with isobutyryl chloride (8 mg, 0.08 mmol) and triethylamine (8 mg, 0.08 mmol) in dichloromethane (4 mL) for 2 hours at 0 ° C. The reaction mixture was quenched with water (3 mL) and diluted with ethyl acetate (20 mL). The organic layer was washed with water and brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel using 30% ethyl acetate / hexanes to give the title compound (yield: 11 mg, 63%).

MS: (М+Н)+ = 469, (M-H)’ = 467.MS: (M + H) + = 469, (MH) '= 467.

335335

139В. (±)-(2R,3S,5R,1 'R)-2-(1 -Ацетамидо-1-изобутирилокси)етил-Зг винилпиролидин-5-карбоксилна киселина, сол.на трифлуорооцетната киселина139B. (±) - (2R, 3S, 5R, 1 'R) -2- (1-Acetamido-1-isobutyryloxy) ethyl-3- vinylpyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-aiieTaMHflO-2изобутирилокси)етил-3-винил~пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на mpem-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 6.0 mg, 96%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41C using (±) - (2R, 3S, 5R, rR) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2- (1-aiTeMHflO- 2-Isobutyryloxy) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid in the place of (±) - (2) - (2R, 3S, 5R, 1R, 2'S) -1-methyl-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido- 2-hydroxy) butyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 6.0 mg, 96%).

]Н NMR (DMSO-d6) δ 8.00 ( d, J=9.9Hz, IH), 5.63 (m, IH), 5.08 (m, IH), 4.98 (m, IH), 4.35 (m, IH), 4.25 (m, IH), 4.08 (m, IH), 3.55 (m, IH), 3.45 (m, IH), 3.38 (m, IH), 2.83 (m, IH), 2.33 (m, IH), 1.78 (s, 3H) 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.00 (d, J = 9.9Hz, 1H), 5.63 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.35 (m, 1H). 4.25 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 1.78 (s, 3H)

MS: (M+H)+ = 243, (M+23)+ = 265, (M-H)’ = 241.MS: (M + H) + = 243, (M + 23) + = 265, (MH) + = 241.

Пример 140 (+)-(2R,3S,5R, 1 'R)-2-(1 -Аттетамидо-2-М-етил-тиокарбонилокси)етилЗ-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселинаExample 140 (+) - (2R, 3S, 5R, 1 'R) -2- (1-Atetamido-2-N-ethyl-thiocarbonyloxy) ethyl 3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

140А. mpgm-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,rR)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-М-етил-тиокарбонилокси)етил-3винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидроксй)етил-3-винил-пиролидин-5336 карбоксилна киселина (17 mg, 0.04 mmol) се привежда във взаимодействие с етилизотиоцианат (19 mg, 0.21 mmol) в пиридин (2 mL) в продължение на 17 часа при 70°С. Реакционната смес се гаси с вода (3 mL) и се разрежда с етилацетат (20 mL). Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел с използване на 70% етилацетат/ хексани, като дава съединението, посочено в заглавието (добив: 10 mg, 48%).140A. mpgm-(+) - (2R, 3S, 5R, rR) -1-pembutoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-N-ethyl-thiocarbonyloxy) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid butyl ester butyl ester of (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R) -1-methyl-6YTOCHcarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5336 carboxylic acid (17 mg, 0.04 mmol) was reacted with ethylisothiocyanate (19 mg, 0.21 mmol) in pyridine (2 mL) for 17 hours at 70 ° C. The reaction mixture was quenched with water (3 mL) and diluted with ethyl acetate (20 mL). The organic layer was washed with water and brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel using 70% ethyl acetate / hexanes to give the title compound (yield: 10 mg, 48%).

© MS: (М+Н)+= 486, (М+23)+ = 508, (М-Н)’ = 485.© MS: (M + H) + = 486, (M + 23) + = 508, (M-H) + = 485.

НN.

140В. (+)-(2R,3S,5R,llR)-2.-(LA4eTaMHflO-2rN-e.THnтиокарбонилокси)етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина. сол на трифлуорооцетната киселина140B. (+) - (2R, 3S , 5R, l l R) -2 .- (LA4eTaMHflO-2rN- e.THntiokarboniloksi) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid. trifluoroacetic acid salt

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-aneTaMnao-2-Nетил-тиокарбонилокси)етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S.5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 7 mg, 94%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41 C using (±) - (2R, 3S, 5R, rR) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2- (1-anethanol) tert-butyl ester -2-Ethyl-thiocarbonyloxy) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid in place of (±) - (2R, 3S.5R, 1'R, 2'S) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (cispropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 7 mg, 94%).

]Н NMR (DMSO-d6) δ 8.30 (d, J= 9.7Hz, IH), 5.78 (m, IH), 5.25 (m, IH), 5.12 (m, IH), 4.50 (m, 1H),4.33 (m, IH), 4.18 (m, 2H), 3.72 (m, 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.30 (d, J = 9.7Hz, 1H), 5.78 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.50 (m, 1H). 4.33 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.72 (m,

IH), 3.55 (m, 2H), 2.30 (m, IH), 2.10 (m, IH), 1.82 (s, 3H), 1.17 (m, 3H).1H), 3.55 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.17 (m, 3H).

337337

MS: (M+H)+ = 330, (M-H)· = 328.MS: (M + H) + = 330, (MH) · = 328.

Пример 141 (+H2R ^S.5R .15)-2 Д1-Апетамидо-2-амино)етил-3-винил-пиролидин5-карбоксилна киселина, хидрохлоридна сол \Example 141 (+ H2R ^ S.5R .15) -2 D1-Apetamido-2-amino) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine5-carboxylic acid, hydrochloride salt

AcHN.4 OtBu / ЯВос if BocHN υ AcHN. 4 OtBu / JABos if BocHN υ

141 А. Бутил естер на (+)-(2R.3S,5R;1'S)-1-mpem-6yTOKCHί карбонил-2-( 1 -аттетамидо-2-трст-бутоксикарбониламино)етил-3винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-2-азидо)етил-3-винил-пиролидин-5карбоксилна киселина (9.5 mg, 0.022 mmol) се привежда във взаимодействие с трифенилфосфин (23.5 mg, 0.090 mmol) в етанол (180 pL) и вода (45 pL) при 70°С в продължение на 30 минути. Реакционната смес се концентрира във вакуум. Остатъкът се разтваря в дихлорометан (220 pL) и към разтвора при 25°С се Ф прибавя ди-трет-бутилдикарбонат (7.3 mg, 0.034 mmol) и Ν,Νдиизопропил етил амин (11.7 mL, 0.067 mmol). След 1 час реакционната смес се разрежда с вода и се екстрахира с етилацетат. Органичните слоеве се смесват, измиват се със солна луга, изсушават се над MgSO4 и се концентрират във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел с използване на 100% дихлорометан до 50% дихлорометан/ етилацетат, като дава съединението, посочено в заглавието (добив: 7.5 mg, 67%).141 A. (+) - (2R.3S, 5R ; 1'S) -1-phenyl-6-yl] carbonyl-2- (1-acetamido-2-trst-butoxycarbonylamino) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid butyl ester (±) - (2R, 3S, 5R, rS) -1-methyl-6-yl-carbonyl-2- (1-acetamido-2-azido) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester (9.5 mg, 0.022 mmol) was reacted with triphenylphosphine (23.5 mg, 0.090 mmol) in ethanol (180 pL) and water (45 pL) at 70 ° C for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in dichloromethane (220 µL), and di-tert-butyldicarbonate (7.3 mg, 0.034 mmol) and Ν, diisopropyl ethyl amine (11.7 mL, 0.067 mmol) were added to the solution at 25 ° C. After 1 hour, the reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with brine, dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel using 100% dichloromethane to 50% dichloromethane / ethyl acetate to give the title compound (yield: 7.5 mg, 67%).

ХН NMR (DMSO-d6) (ротамери) δ 7.51 (d, J= 10.5Hz, IH), 6.806.66 (m, IH), 5.90-5.76 (m, IH), 5.02-4.90 (m, 2H), 4.38-4.19 (m, IH), X H NMR (DMSO-d 6 ) (rotamers) δ 7.51 (d, J = 10.5Hz, 1H), 6.806.66 (m, 1H), 5.90-5.76 (m, 1H), 5.02-4.90 (m, 2H) ), 4.38-4.19 (m, 1H),

338338

3.98-3.94 (m, IH), 3.68-3.62 (m, IH), 3.09-2.73 (m, 2H), 2.60-2.42 (m, IH), 1.80 (s, 3H), 1.72-1.62 (m, IH), 1.42-1.34 (m, 27H).3.98-3.94 (m, 1H), 3.68-3.62 (m, 1H), 3.09-2.73 (m, 2H), 2.60-2.42 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.72-1.62 (m, 1H) ), 1.42-1.34 (m, 27H).

MS: (M+H)+ = 498, (M+Na)+ = 520, (M-H)’ = 496, (M+C1)'= 532MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 498, (M + Na) + = 520, (MH) &apos; = 496, (M + C1) &apos; = 532

H2NH 2 N

AcHN,AcHN,

OHOH

2HC12HC1

141 В. (±)-(2R,3S,5R,1 '8)-2-(1-Ацетамидо-2-амино)етил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина, дихидрохлорид141 B. (±) - (2R, 3S, 5R, 1 '8) -2- (1-Acetamido-2-amino) ethyl-3-vinylpyrrolidine-5-carboxylic acid, dihydrochloride

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1К, при използване на mpem-бутилестер на i (±)-(2R,3S,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHKap60HHn-2-(l-an;eTaMHflo-2-mpemI бутоксикарбониламино)етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на mpem-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-2-(lацетамидо-3-етил)пентил-3-метоксиметил-пиролидин-5карбоксилна киселина (добив: 3.65 mg, 99%).The title compound was prepared according to the procedure described in Example 1K using i (±) - (2R, 3S, 5R, rS) -1-mpem-6yTOKCHKap60HHn-2- (1-an) p-butyl ester. eTaMHflo-2-methylbutoxycarbonylamino) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid at the site of (±) - (2R, 3R, 5R, 1S) -2- (acetamido-3-ethyl) -phenyl ester pentyl-3-methoxymethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 3.65 mg, 99%).

]Н NMR (DMSO-d6) δ 8.24 (d, J= 7.9Hz, IH), 5.75-5.68 (m, IH), 5.16 (d, J= 17.1Hz, IH), 5.06 (d, J= 10.4Hz, IH), 4.37-4.27 (m, 2H), 3.60-3.16 (m, 2H), 3.00-2.88 (m, 2H), 2.46-2.36 (m, IH), 1.91-1.81 (m, IH), 1.86 (s, 3H). 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.24 (d, J = 7.9Hz, 1H), 5.75-5.68 (m, 1H), 5.16 (d, J = 17.1Hz, 1H), 5.06 (d, J = 10.4) Hz, 1H), 4.37-4.27 (m, 2H), 3.60-3.16 (m, 2H), 3.00-2.88 (m, 2H), 2.46-2.36 (m, 1H), 1.91-1.81 (m, 1H). 1.86 (s, 3H).

MS: (M+H)+ = 242, (M+Na)+ = 264, (M-H)’ = 240, (2M-H)’ = 481.MS: (M + H) + = 242, (M + Na) + = 264, (MH) '= 240, (2M-H)' = 481.

Пример 142 (±)-(2R,3S,5R, 1 'S)-2-( 1 - Апетамидо-2-ацетамидо)етил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина, хидрохлоридExample 142 (±) - (2R, 3S, 5R, 1'S) -2- (1-Apetamido-2-acetamido) ethyl-3-vinylpyrrolidine-5-carboxylic acid hydrochloride

339339

AcHNAcHN

AcHNAcHN

142A. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,rS)-l-mpgmr бутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо-2-ацетамидо)етил-3-винил_пиролидин-5-карбоксилна киселина mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'S)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-( 1-ацетамидо-2-амино)етил-3-винил-пиролидин-5i ® карбоксилна киселина (9.4 mg, 0.024 mmol) се привежда във j взаимодействие с оцетен анхидрид (11.2 pL) и триетиламин (33.1 pL)142A. (+) - (2R, 3S, 5R, rS) -1-methyl-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-acetamido) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester (±) ) - (2R, 3S, 5R, 1S) -1-phenyl-6-carbonylcarbonyl-2- (1-acetamido-2-amino) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5i carboxylic acid (9.4 mg, 0.024 mmol) was added in reaction with acetic anhydride (11.2 pL) and triethylamine (33.1 pL)

I в дихлорометан (0.23 mL) при 0°С в продължение на 1 час.I in dichloromethane (0.23 mL) at 0 ° C for 1 hour.

Реакционната смес се разрежда с вода (3 mL), екстрахира се с етилацетат (12 mL) измива се със солна луга, изсушава се над MgSO4 и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел с използване на 100% етилацетат до 90% етилацетат/метанол, като дава съединението, посочено в заглавието (добив: 6.8 mg, 66%).The reaction mixture was diluted with water (3 mL), extracted with ethyl acetate (12 mL), washed with brine, dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel using 100% ethyl acetate to 90% ethyl acetate / methanol to give the title compound (yield: 6.8 mg, 66%).

\Н NMR (DMSO-d6) (ротамери) δ 7.79-7.74 (m, 1Н), 7.54 (d, .1 = W 9.8Hz, 1H), 5.97-5.81 (m, 1H), 5.01-4.91 (m, 2H), 4.36-4.27 (m, 1H), 3.973.90 (m, 1H), 3.68-3.63 (m, 1H), 3.21-3.15 (m, 1H), 3-10-2.76 (m, 1H), 2.88-2.78 (m, 1H), 2.58-2.45 (m, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.76-1.64 (m, 1H), 1.42-1.36 (m, 18H).1 H NMR (DMSO-d 6 ) (rotamers) δ 7.79-7.74 (m, 1H), 7.54 (d, .1 = W 9.8Hz, 1H), 5.97-5.81 (m, 1H), 5.01-4.91 (m , 2H), 4.36-4.27 (m, 1H), 3.973.90 (m, 1H), 3.68-3.63 (m, 1H), 3.21-3.15 (m, 1H), 3-10-2.76 (m, 1H) , 2.88-2.78 (m, 1H), 2.58-2.45 (m, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.76-1.64 (m, 1H), 1.42-1.36 (m, 18H) .

MS: (M+H)+ = 439, (M+Na)+ = 462, (M-H)’ = 438, (M+35)' = 474.MS: (M + H) + = 439, (M + Na) + = 462, (MH) '= 438, (M + 35)' = 474.

i jii ji

340340

2НС12CH1

142В. (+)-(2R,3S,5R, 1 '8)-2-(1-Ацетамидо-2-апетамидо)етил-3-_винил_пиролидин-5-карбоксилна киселина, хидрохлорид142B. (+) - (2R, 3S, 5R, 1 '8) -2- (1-Acetamido-2-apetamido) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid hydrochloride

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1К, при използване на трет-бутилестер на i ф (±)-(2Н,38,5Б,Г8)-2-(1,2-ди-ацетамидо)бутил-3-винил-пиролидин-5карбоксилна киселина, хидрохлоридна сол на мястото на третбутилестер на (±)(2В,ЗВ,5В,1'8)-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3метоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 3.30 mg, 80%).The title compound was prepared according to the method described in Example 1K using tert-butyl ester of i (±) - (2H, 38,5B, D 8) -2- (1,2-di-acetamido) butyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid, hydrochloride salt in place of (±) (2B, 3B, 5B, 1'8) -2- (1-acetamido-3-ethyl) pentyl-3-methoxymethyl-pyrrolidine- 5-carboxylic acid (yield: 3.30 mg, 80%).

MS: (М+Н)+ = 284, (М-Н)’= 282, (М+СХ) = 318.MS: (M + H) + = 284, (M-H) '= 282, (M + CX) = 318.

Пример 143 (±)-(2В,38^,Г8)-2-(1-Ацетамидо-2-азидо)етил-3-винил-пиролидин7 j 5-карбоксилна киселина, хидрохлоридExample 143 (±) - (2B, 3R, 4R, 8R) -2- (1-Acetamido-2-azido) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine] 5-carboxylic acid hydrochloride

143А. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,1'S)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-( 1 -М-аттетамипо-2-азидо)етил-3-винил-пиролидин-5карбоксилна киселина трет-Бутил естер на (±)-(2R,3S,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(М-ацетилазиридинил)-3-винил-пиролидин-5карбоксилна киселина (21.6 mg, 0.064 mmol) се привежда във взаимодействие при 75°С с натриев азид (41.6 mg, 0.64 mmol) и143A. (+) - (2R, 3S, 5R, 1'S) -1-phenyl-6YTOCHcarbonyl-2- (1-N-attetamipo-2-azido) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester (±) - (2R, 3S, 5R, rS) -1-phenyl-6YTOKCHcarbonyl-2- (N-acetylazyridinyl) -3-vinyl-pyrrolidine-5carboxylic acid ester (21.6 mg, 0.064 mmol) was reacted at 75 ° C with sodium azide (41.6 mg, 0.64 mmol) and

341 амониев хлорид (34.2 mg, 0.64 mmol) в етанол (270 pL) и вода (30 pL) в продължение на 1 час. След това етанолът се отстранява във вакуум и оставащата водна фаза се екстрахира с етилацетат. Смесените органични екстракти се измиват със солна луга, изсушават се над MgSO4 и се концентрират във вакуум (добив на суров продукт: 20 mg, 82%). Към суровата семе в продължение на 30 минути при 0°С се прибавя оцетен анхидрид (31 pL, 0.33 mmol) и триетиламин (92 pL, 0.66 mmol) в дихлорометан (330 pL). Реакционната смес се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел с ® използване на 100% дихлорометан до 50% дихлорометан/ етилацетат, като дава съединението, посочено в заглавието (добив: 10 mg, 60%).341 ammonium chloride (34.2 mg, 0.64 mmol) in ethanol (270 pL) and water (30 pL) for 1 hour. The ethanol was then removed in vacuo and the remaining aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo (yield of crude product: 20 mg, 82%). Acetic anhydride (31 pL, 0.33 mmol) and triethylamine (92 pL, 0.66 mmol) in dichloromethane (330 pL) were added to the crude seed for 30 minutes at 0 ° C. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel using ® 100% dichloromethane to 50% dichloromethane / ethyl acetate to give the title compound (yield: 10 mg, 60%).

Ή NMR (DMSO-d6) (ротамери) δ 7.85 и 7.81 (d, J= 9.5Hz и 9.8Hz, 1H), 5.94-5.80 (m, 1H), 5.04-4.93 (m, 2H), 4.58-4.38 (m, 1H), 4.043.96 (m, 1H), 3.72-3.66 (m, 1H), 3.41-3.21 (m, 2H), 3.09-2.79 (m, 1H), 2.59-2.46 (m, 1H), 1.84-1.82 (m, 3H), 1.79-1.53 (m, 1H), 1.43-1.35 (m, 18H).Ή NMR (DMSO-d 6 ) (rotamers) δ 7.85 and 7.81 (d, J = 9.5Hz and 9.8Hz, 1H), 5.94-5.80 (m, 1H), 5.04-4.93 (m, 2H), 4.58-4.38 (m, 1H), 4,043.96 (m, 1H), 3.72-3.66 (m, 1H), 3.41-3.21 (m, 2H), 3.09-2.79 (m, 1H), 2.59-2.46 (m, 1H) , 1.84-1.82 (m, 3H), 1.79-1.53 (m, 1H), 1.43-1.35 (m, 18H).

MS: (M+H)+ = 424, (M+Na)+ = 446, (2M+Na)+ = 869, © (M-H)' = 422, (M+Cl)’ = 458.MS: (M + H) + = 424, (M + Na) + = 446, (2M + Na) + = 869, © (MH) '= 422, (M + Cl)' = 458.

143B. (+)-(2R,3S,5R,l'S)-2-(l-Ацетамидо-2-азидо)етил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина, хидрохлоридна сол143B. (+) - (2R, 3S, 5R, 1S) -2- (1-Acetamido-2-azido) ethyl-3-vinylpyrrolidine-5-carboxylic acid, hydrochloride salt

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1К, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHM-2-(l-a4eTaMHflO-2342 азидо)етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на етил)пентил-3-метоксимети.The title compound was prepared according to the method described in Example 1K using (±) - (2R, 3S, 5R, rS) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHM-2- (1-a4eTaMHflO- 2342 Azido) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid in place of ethyl pentyl-3-methoxymethyl tert-butyl ester.

(добив: 2.94 mg, 93%).(yield: 2.94 mg, 93%).

(±)(2R,3R,5R,l'S)-2-(l-aiteTaMHflo-3л-пиролидин-5-карбоксилна киселина ХН NMR (DMSO-d6) δ(±) (2R, 3R, 5R, 1'S) -2- (1-nitrate-N-fluoro-3-pyrrolidine-5-carboxylic acid X H NMR (DMSO-d 6 ) δ

5.14 (d, J= 17.1Hz, IH), 5.(f6 (d, J5.14 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5. (f6 (d, J

3.57-3.36 (m, 3H), 2.93-2.90 IH), 1.84 (s, 3H).3.57-3.36 (m, 3H), 2.93-2.90 1H), 1.84 (s, 3H).

8.24 (d, J= 8.55Hz, IH), 5.74-5.67 (m, IH),8.24 (d, J = 8.55Hz, 1H), 5.74-5.67 (m, 1H),

10.4Hz, IH), 4.41-4.35 (m, 2H), (m, IH), 2.44-2.38 (m, IH), 1.96-1.84 (m,10.4Hz, 1H), 4.41-4.35 (m, 2H), (m, 1H), 2.44-2.38 (m, 1H), 1.96-1.84 (m,

MS: (M+H)+ = 268, (M-H)’ = 266, (M+Cl)' = 302.MS: (M + H) + = 268, (MH) '= 266, (M + Cl)' = 302.

Пример 144 (+)-(2Р,38,5И,1^)-2-(1-Ацетамидо-2-М-метиламино)етил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина, дихидрохлоридExample 144 (+) - (2R, 38,5I, 1R) -2- (1-Acetamido-2-N-methylamino) ethyl-3-vinylpyrrolidine-5-carboxylic acid, dihydrochloride

(±)-(2R,3S,5R,rS)-Lmpemr етамидо-2-И-метиламино)етил-3-винилg, 0.53 mmol) се привежда във(±) - (2R, 3S, 5R, rS) -Lemper ethamido-2-N-methylamino) ethyl-3-vinyl (0.53 mmol) is reduced to

144A. трет-Бутилестер на j бутоксикарбонил.-2-( 1 -N-ani пиролидин-5-карбоксилна Киселина144A. butoxycarbonyl-2- (1-N-pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester

Метиламин (0.016 взаимодействие при 0°С с Ν,Ο-бис-триметилсилилацетамид (0.079 g, 0.39 mmol) в DMSO (0.8 mL) в продължение на 1 час. След това трет-бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,l'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHwi-2(Х-ацетил-азиридинил)-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина вода и солна луга, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се (0.040 g, 0.11 mmol) реагира с горния реагент Nтриметилсилилметиламин в продължение на 18 часа при 75°С.Methylamine (0.016 reaction at 0 ° C with N, N-bis-trimethylsilylacetamide (0.079 g, 0.39 mmol) in DMSO (0.8 mL) for 1 hour. Then (+) - (2R, 3S tert-butyl ester). 5R, 1S) -1-MPem-6yTOKCHKap6oHwi-2 (X-acetyl-aziridinyl) -3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid water and brine, dried over magnesium sulfate, filtered and dried (0.040 g, 0.11 mmol) was reacted with the above reagent N-trimethylsilylmethylamine for 18 hours at 75 ° C.

Реакционната смес се разрежда с етилацетат (7 mL), измива се сThe reaction mixture was diluted with ethyl acetate (7 mL), washed with

343 концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел с използване на хлороформметанол-амоняк, като дава съединението, посочено в заглавието (добивД.011 g, 25%).343 concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel using chloroformmethanol-ammonia to give the title compound (yieldD.011 g, 25%).

!Н NMR (CDC13) δ 5.78-5.98 (т,1Н), 5.90-5.04 (2m, 2Н), 4.40-4.55 (brm, 1Н), 3.90-4.02 (m, 1H), 3.64-3.75 (2m, 1H), 2.25-2.40 (brm 3H), 2.83, 2.85 (2d, 3H), 1.42,1.44 (2s, 9H), 1.34,1.37 (2s, 9H). ! H NMR (CDCl 3 ) δ 5.78-5.98 (m, 1H), 5.90-5.04 (2m, 2H), 4.40-4.55 (brm, 1H), 3.90-4.02 (m, 1H), 3.64-3.75 (2m, 1H) ), 2.25-2.40 (brm 3H), 2.83, 2.85 (2d, 3H), 1.42,1.44 (2s, 9H), 1.34,1.37 (2s, 9H).

MS: (M+H)+= 412.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 412.

144B. (±)-(2R,3S,5R,TS)-2-(1 -Аттетамидо-2-М-метиламино)етил-3-_ винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, дихидрохлоридна-сол ί144B. (±) - (2R, 3S, 5R, TS) -2- (1-acetamido-2-N-methylamino) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid, dihydrochloride salt ί

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1К, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R, l’S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2-Ь1метиламино)етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3R,5R,l'S)-2-(l-a4eTaMHflo-3етил)пентил-3-метоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 7.2 mg, 99%).The title compound was prepared according to the method described in Example 1K using (±) - (2R, 3S, 5R, 1S) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido) tert-butyl ester. 2-L-Methylamino) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid in the place of (±) (2R, 3R, 5R, 1S) -2- (1-ethylmethyl) pentyl-3-methoxymethyl tert-butyl ester -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 7.2 mg, 99%).

NMR (DMSO-d6) δ 8.25 (d, 1Н), 5.70 (m, 1H), 5.10 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.85 (s, 3H).NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.25 (d, 1H), 5.70 (m, 1H), 5.10 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 2.55 (s, 3H). 1.85 (s, 3H).

MS: (M+H)+ = 256.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 256.

344344

Примери 145-164Examples 145-164

1. RR'NH 1. RR'NH 2. 6N HC1 2. 6N HC1 и N H Hand N H H R'RN R'RN 2HC1 2HC1

Следващите съединения, дадени в заглавията, се получават съгласно методите, описани в Примери 141-144, където R' е равно на водород. Когато R или R' не са водород, съответният амин се използва направо без междинно триметилсилилиране.The following title compounds were prepared according to the methods described in Examples 141-144, where R 'is equal to hydrogen. Where R or R 'is not hydrogen, the corresponding amine is used directly without intermediate trimethylsilylation.

Пример 145Example 145

(+)-(2R,3S,5R, 1 'S)-2-( 1 -Апетамидо-2-М-изопропиламино)етид-3_винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, дихидрохлоридна сол(+) - (2R, 3S, 5R, 1 'S) -2- (1-Apetamido-2-N-isopropylamino) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid, dihydrochloride salt

NMR (DMSO-d6) δ 8.30 (d, 1Н), 5.70 (m, 1H), 5.10 (m, 2H), 4.40 (br, 2H), 3.52-3.68 (br, 1H), 3.10-3.20 (br, 1H), 2.82-2.97 (br, 1H), 2.37-2.47 (br, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.25 (d, 6H).NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.30 (d, 1H), 5.70 (m, 1H), 5.10 (m, 2H), 4.40 (br, 2H), 3.52-3.68 (br, 1H), 3.10-3.20 (br , 1H), 2.82-2.97 (br, 1H), 2.37-2.47 (br, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.25 (d, 6H).

MS: (M+H)+ = 284.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 284.

Пример.,146Ex. 146

2HC12HC1

345 (±)-(2R,3S,5R, l'S)-2-( 1-Ацетамидо-2-№бутиламино)етил-3винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, дихидрохлоридна сол ЬН NMR (DMSO-d6) δ 8.25 (d, IH), 5.70 (m, IH), 5.10 (m, 2Н), 4.50 (m, IH), 4.38 (m, IH), 3.60 (m, IH), 2.90 (m, 3H), 2.40 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.62 (m, 2H), 1.33 (m, 2H), 0.90(t, 3H).345 (±) - (2R, 3S , 5R, l'S) -2- ( 1-Acetamido-2-№butilamino) ethyl-3vinil-pyrrolidine-5-carboxylic acid, dihydrochloride salt b H NMR (DMSO-d 6) δ 8.25 (d, 1H), 5.70 (m, 1H), 5.10 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 2.90 (m, 3H), 2.40 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.62 (m, 2H), 1.33 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).

MS: (M+H)+ = 298MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 298

Пример 147Example 147

(±)-(2R,3S,5R, 1 'S)-2-(1 - Аттетамидо-2-^бензиламино)етил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина, хидрохлоридна сол ‘Н NMR (DMSO-d6) δ 7.56-7.43 (m, 5Η), 5.74-5.67 (m, IH), 5.154.99 (m, 2H), 4.56 (m, IH), 4.27-3.93 (m, 3H), 3.66-3.15 (m, 3H), 2.912.88 (m, IH), 2.64-2.34 (m, 2H), 1.86 (s, 3H).(±) - (2R, 3S, 5R, 1'S) -2- (1-Attetamido-2- ^ benzylamino) ethyl-3-vinylpyrrolidine-5-carboxylic acid hydrochloride salt 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.56-7.43 (m, 5Η), 5.74-5.67 (m, 1H), 5.154.99 (m, 2H), 4.56 (m, 1H), 4.27-3.93 (m, 3H), 3.66-3.15 (m. 3H), 2.912.88 (m, 1H), 2.64-2.34 (m, 2H), 1.86 (s, 3H).

MS: (M+H)+ = 332, (M+Na)+ = 354, (M-H)’ = 330, (2M-H)' = 661.MS: (M + H) + = 332, (M + Na) + = 354, (MH) '= 330, (2M-H)' = 661.

Пример_148Example_148

(±)-(2R,3S,5R,l'S)-2-(l -Ацетамидо-2-^фенетиламино)етил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина, дихидрохлоридна сол(±) - (2R, 3S, 5R, 1S) -2- (1-Acetamido-2- ^ phenethylamino) ethyl-3-vinylpyrrolidine-5-carboxylic acid, dihydrochloride salt

346346

NMR (DMSO-d6) δ 8.25 (d, 1H), 7.30 (m, 5H), 5.70 (m, 1H),NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.25 (d, 1H), 7.30 (m, 5H), 5.70 (m, 1H),

5.10 (m, 2H), 4.50 (br, 1H), 4.35 (br, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.17 (m, 3H),5.10 (m, 2H), 4.50 (br, 1H), 4.35 (br, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.17 (m, 3H),

2.98 (m, 3H), 2.42 (m, 1H), 1.88 (s, 3H).2.98 (m, 3H), 2.42 (m, 1H), 1.88 (s, 3H).

MS: (M+H)+ = 346.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 346.

Пример 149Example 149

(+)-(2R,3S,5R,TS)-2-(1 -Ацетамидо-2-Н,Ь[-диметиламино)етил-3винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, дихидрохлоридна сол 'HNMR (DMSO-d6) δ 8.34 (d, J= 9.2Hz, 1H), 5.74-5.67 (m, 1H), 5.12 (d, J= 17.1Hz, 1H), 5.04 (d, J= 10.4Hz, 1H), 4.67-4.62 (m, 1H), 4.40 (dd, J= 7.3, 10.4Hz, 1H), 3.60-3.11 (m, 3H), 2.96-2.83 (m, 1H), 2.50 (s, 6H), 2.44-2.38 (m, 1H), 1.92-1.84 (m, 1H), 1.84 (s, 3H).(+) - (2R, 3S, 5R, TS) -2- (1-Acetamido-2-H, b [-dimethylamino) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid, dihydrochloride salt 'HNMR (DMSO-d 6 ) δ 8.34 (d, J = 9.2Hz, 1H), 5.74-5.67 (m, 1H), 5.12 (d, J = 17.1Hz, 1H), 5.04 (d, J = 10.4Hz, 1H), 4.67-4.62 (m, 1H), 4.40 (dd, J = 7.3, 10.4Hz, 1H), 3.60-3.11 (m, 3H), 2.96-2.83 (m, 1H), 2.50 (s, 6H), 2.44-2.38 (m , 1H), 1.92-1.84 (m, 1H), 1.84 (s, 3H).

MS: (M+H)+ = 270, (M+Na)+ = 292, (M-H)’ = 268.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 270, (M + Na) &lt; + &gt; = 292, (MH) &lt; + &gt; = 268.

Пример 150Example 150

(+)-(2R,3S,5R, 1 'S)-2-(1 -Аттетамидо-2-Н,Н-диетиламино)етил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина, дихидрохлориднасол *H NMR (DMSO-d6) δ 8.23 (d, Ш), 5.70 (m, 1H), 5.10 (m, 2H),(+) - (2R, 3S, 5R, 1'S) -2- (1-acetamido-2-H, N-diethylamino) ethyl-3-vinylpyrrolidine-5-carboxylic acid, dihydrochloridine salt * H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.23 (d, 1H), 5.70 (m, 1H), 5.10 (m, 2H),

4.60 (br, 1H), 4.40 (br, 1H), 3.12 (m, 4H), 2.88 (m, 1H), 2.42 (m, 1H),4.60 (br, 1H), 4.40 (br, 1H), 3.12 (m, 4H), 2.88 (m, 1H), 2.42 (m, 1H),

1.85 (s, 3H), 1.22 (t, 3H).1.85 (s, 3H), 1.22 (t, 3H).

MS: (M+H)+ = 298.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 298.

Пример 151Example 151

347347

(±)-(2R,3S,5R,1 'S)-2-( 1 - Аттетамидо-2-М,М-дибутиламино)етил-3винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, дихидрохлоридна сол(±) - (2R, 3S, 5R, 1 'S) -2- (1-Attetamido-2-N, N-dibutylamino) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid, dihydrochloride salt

NMR (DMSO-d6) δ 8.24 (d, IH), 5.70 (m, IH), 5.08 (m, 2H), 4.48-4.62 (br, IH), 4.28-4.43 (IH), 3.05 (m, 4H), 2.77-2.92 (br, IH), 2.342.46 (br, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.64 (m, 4H), 1.30 (m, 4H), 0.93 (t, 6H).NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.24 (d, 1H), 5.70 (m, 1H), 5.08 (m, 2H), 4.48-4.62 (br, 1H), 4.28-4.43 (1H), 3.05 (m, 4H) ), 2.77-2.92 (br, 1H), 2.342.46 (br, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.64 (m, 4H), 1.30 (m, 4H), 0.93 (t, 6H).

MS: (M+H)+ = 354.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 354.

Пример 152Example 152

(+)-(2R,3S,5R, 1 'S)-2-( 1 - Ацетамидо-2-(М-2-хидроксиетиламино))етилЗ-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, дихидрохлоридна сол ХН NMR (DMSO-d6) δ 8.20 (d, IH), 5.70 (m, IH), 5.15 (d, IH), 5.08 (d, IH), 4.50 (brm, IH), 4.38 (brm, Ш), 3.68 (m, IH), 3.0 (brm, 2H), 2.90 (m, IH), 2.41 (m, IH), 1.85 (s, 3H). '(+) - (2R, 3S, 5R, 1'S) -2- (1-Acetamido-2- (N-2-hydroxyethylamino)) ethyl 3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid, dihydrochloride salt X H NMR ( DMSO-d 6 ) δ 8.20 (d, 1H), 5.70 (m, 1H), 5.15 (d, 1H), 5.08 (d, 1H), 4.50 (brm, 1H), 4.38 (brm, 1H), 3.68 ( m, 1H), 3.0 (brm, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 1.85 (s, 3H). '

MS: (M+H)+ = 286.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 286.

348348

Пример 153Example 153

(+)-(2R,3S,5R,1'S)-2-(1 -Апетамидо-2-(Н-2-хидроксиетил-Мг етиламино))етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, дихидрохлоридна сол(+) - (2R, 3S, 5R, 1'S) -2- (1-Apetamido-2- (N-2-hydroxyethyl-N2 ethylamino)) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid, dihydrochloride salt

Ή NMR (DMSO-d6) δ 5.81-5.74 (m, IH), 5.38 (d, J= 17.1Hz, IH),Ή NMR (DMSO-d 6 ) δ 5.81-5.74 (m, 1H), 5.38 (d, J = 17.1Hz, 1H),

5.22 (d, J= 10.0Hz, IH), 4.92-4.88 (m, IH), 4.48 (dd, J= 7.6, 9.8Hz, IH), 3.91 (t, J= 4.9Hz, 2H), 3.85 (dd, J= 5.6, 10.0Hz, IH), 3.63-3.53 (m, 2H), 3.46-3.39 (m, 4H), 3.16-3.13 (m, IH), 2.66-2.61 (m, IH), 2.08 (s, 3H), 2.06-2.01 (m, IH), 1.38 (t, J= 7.33, 3H).5.22 (d, J = 10.0Hz, 1H), 4.92-4.88 (m, 1H), 4.48 (dd, J = 7.6, 9.8Hz, 1H), 3.91 (t, J = 4.9Hz, 2H), 3.85 (dd , J = 5.6, 10.0Hz, 1H), 3.63-3.53 (m, 2H), 3.46-3.39 (m, 4H), 3.16-3.13 (m, 1H), 2.66-2.61 (m, 1H), 2.08 (s , 3H), 2.06-2.01 (m, 1H), 1.38 (t, J = 7.33, 3H).

MS: (M+H)+ = 314, (M+Na)+ = 336, (M-H)‘ = 312, (M+Cl)' = 348, (2M-H)’ = 625.MS: (M + H) + = 314, (M + Na) + = 336, (MH) '= 312, (M + Cl)' = 348, (2M-H) '= 625.

© =\© = \

(±)-(2R,3S,5R, 1 'S)-2-( 1-Ацетамидо-2-(П-2-хидроксиетил.ДЯ= пропиламино))етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, дихидрохлоридна сол ‘н NMR (DMSO-d6) δ 8.36 (d, J= 8.5Hz, IH), 5.75-5.68 (m, IH),(±) - (2R, 3S, 5R, 1'S) -2- (1-Acetamido-2- (N-2-hydroxyethyl.DH = propylamino)) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid, NMR (DMSO-d 6 ) dihydrochloride salt δ 8.36 (d, J = 8.5Hz, 1H), 5.75-5.68 (m, 1H),

5.13 (d, J= 17.1Hz, IH), 5.04 (d, J= 10.4Hz, IH), 4.62 (m, IH), 4.36 (m,5.13 (d, J = 17.1Hz, 1H), 5.04 (d, J = 10.4Hz, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.36 (m,

IH), 3.77(t, J= 4.9Hz, 2H), 3.63-3.59 (m, IH), 3.50-3.23 (m, 3H), 3.223491H), 3.77 (t, J = 4.9Hz, 2H), 3.63-3.59 (m, 1H), 3.50-3.23 (m, 3H), 3.22349

3.19 (m, 2H), 3.08 (t, J= 7.3Hz, 2H), 2.91-2.87 (m, 1H), 2.44-2.39 (m, 1H), 1.99-1.88 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.75-1.70 (m, 2H), 0.90 (t, J= 6.7Hz, 3H).3.19 (m, 2H), 3.08 (t, J = 7.3Hz, 2H), 2.91-2.87 (m, 1H), 2.44-2.39 (m, 1H), 1.99-1.88 (m, 1H), 1.84 (s. 3H), 1.75-1.70 (m, 2H), 0.90 (t, J = 6.7 Hz, 3H).

MS: (M+H)+ = 328, (M+Na)+ = 350, (M-H)’ = 326, (M+Cl)' =MS: (M + H) + = 328, (M + Na) + = 350, (MH) '= 326, (M + Cl)' =

362, (2M-H)· = 653.362, (2M-H) · = 653.

Пример 155.Example 155.

(+)-(2R,3S,5R, 1 'S)-2-( 1 - Апетамипо-2-(имилазол-1-ил)етил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина, дихидрохлорид 2H NMR (MeOD-d3) δ 9.06 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.58 (s, 1H),(+) - (2R, 3S, 5R, 1'S) -2- (1-Apetamipo-2- (imilazol-1-yl) ethyl-3-vinylpyrrolidine-5-carboxylic acid, dihydrochloride 2 H NMR (MeOD- d 3 ) δ 9.06 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.58 (s, 1H),

5.84-5.76 (m, 1H), 5.39 (d, J= 17.1Hz, 1H), 5.23 (d, J= 10.25Hz, 1H),5.84-5.76 (m, 1H), 5.39 (d, J = 17.1Hz, 1H), 5.23 (d, J = 10.25Hz, 1H),

4.70-4.66 (m, 1H), 4.52-4.43 (m, 2H), 3.92-3.89 (m, 1H), 3.20-3.17 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.11-2.04 (m, 1H), 1.95-1.89 (m, 1H), 1.91 (s, 3H).4.70-4.66 (m, 1H), 4.52-4.43 (m, 2H), 3.92-3.89 (m, 1H), 3.20-3.17 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.11-2.04 (m , 1H), 1.95-1.89 (m, 1H), 1.91 (s, 3H).

® MS: (M+H)+ = 293, (M-H)’= 291, (M+35)+= 327.® MS: (M + H) + = 293, (MH) '= 291, (M + 35) + = 327.

Пример 156Example 156

(+)-(2R,3S,5R,1 'S)-2-(1 -Ацетамидо-2-(ЦМ-ди-(2-хидроксиетилямино))етил-3-иинил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, дихидрохлоридна сол(+) - (2R, 3S, 5R, 1 'S) -2- (1-Acetamido-2- (N-di-(2-hydroxyethylamino)) ethyl-3-ynyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid, dihydrochloride salt

350350

MS: (M+H)+= 330, (M+Na)+= 352, (M-H)’= 328, (M+C1)’= 364.MS: (M + H) + = 330, (M + Na) + = 352, (MH) &lt; + &gt; = 328, (M + C1) &lt; + &gt; = 364.

Пример 157 *Example 157 *

(+)-(2К^8)5К,1'8)-2-(1-Апетамипо-2-(П-ацетил-М-метиламино)етилЗ-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, хидрохлорид на. сол(+) - (2R, S ) 5K, 1R) -2- (1-Apetamipo-2- (N-acetyl-N-methylamino) ethyl 3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid hydrochloride salt.

NMR (DMSO-d6) δ 8.01,7.95 (2d, 1Н), 5.68-5.80 (m, 1H), 5.025.22 (m, 2H), 4.30-4.45 (brm, 2H), 3.26,3.21 (2d, 1H), 2.82-2.95 (brm, 1H), 2.38-2.48 (m, 1H), 1.98,2.02 (2s, 3H), 1.79,1.82 (2s, 3H).NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.01,7.95 (2d, 1H), 5.68-5.80 (m, 1H), 5.025.22 (m, 2H), 4.30-4.45 (brm, 2H), 3.26,3.21 (2d. 1H), 2.82-2.95 (brm, 1H), 2.38-2.48 (m, 1H), 1.98,2.02 (2s, 3H), 1.79,1.82 (2s, 3H).

MS: (M+H)+ = 298.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 298.

(+)-(2R,3S.5R,1 'S)-2-(1 -Ацетамидо-24М-2-хипроксиетил-Пметиламино))етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина.(+) - (2R, 3S.5R, 1 'S) -2- (1-Acetamido-24M-2-hydroxyethyl-Pmethylamino)) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid.

!H NMR (DMSO-d6) δ 8.35 (d, J= 9.15Hz, 1H), 5.74-5.67 (m, 1H), 5.12 (d, J= 17.1Hz, 1H), 5.04 (d, J= 10.4Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.39 (dd, J= 7.3, 10.4Hz, 1H), 3.80-3.75 (m, 3H), 3.61-3.43 (m, 3H), 3.23-3.16 (m, 2H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.44-2.39 (m, 1H), 1.92-1.84 (m, 1H), 1.84 (s, 3H). ! H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.35 (d, J = 9.15Hz, 1H), 5.74-5.67 (m, 1H), 5.12 (d, J = 17.1Hz, 1H), 5.04 (d, J = 10.4Hz) , 1H), 4.70 (m, 1H), 4.39 (dd, J = 7.3, 10.4Hz, 1H), 3.80-3.75 (m, 3H), 3.61-3.43 (m, 3H), 3.23-3.16 (m, 2H) ), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.44-2.39 (m, 1H), 1.92-1.84 (m, 1H), 1.84 (s, 3H).

MS: (M+H)+ = 300, (M+Na)+ = 322, (2M+H-H2O)+ = 581.MS: (M + H) + = 300, (M + Na) + = 322, (2M + HH 2 O) + = 581.

351351

Пример 159Example 159

(+)-(2R,3S,5R,1 'S)-2-(1 - Ацетамидо-2-(Н-пропил-Н-метиламино))етилЗ-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, дихидрохлоридна сол ХН NMR (DMSO-d6) (широк) δ 8.3 (1Н), 5.7 (1Н), 5.12-5.04 (2Н), 4.6 (1Н), 4.35 (1Н), 2.61-2.35 (11Н), 1.9 (ЗН), 1.78-1.63 (2Н), 1.9 (ЗН).(+) - (2R, 3S, 5R, 1'S) -2- (1-Acetamido-2- (N-propyl-N-methylamino)) ethyl 3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid, dihydrochloride salt X H NMR (DMSO-d 6 ) (broad) δ 8.3 (1H), 5.7 (1H), 5.12-5.04 (2H), 4.6 (1H), 4.35 (1H), 2.61-2.35 (11H), 1.9 (3H). 1.78-1.63 (2H), 1.9 (3H).

MS: (М+Н)+= 298, (M+Na)+= 320, (М-Н)’= 296, (М+С1)’= 332, (2М-Н)'= 593.MS: (M + H) + = 298, (M + Na) + = 320, (M-H) '= 296, (M + Cl)' = 332, (2M-H) '= 593.

Пример 160Example 160

(±)-(2R,3S,5R, 1 'S)-2-(1 - Ацетамидо-2-(Н-циклохексил-Нметиламино))етил-З-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, di NMR (DMSO-d6) δ 8.26 (m, 1Н), 5.75-5.65 (m, 1Н), 5.08 (d,(±) - (2R, 3S, 5R, 1'S) -2- (1-Acetamido-2- (N-cyclohexyl-Nmethylamino)) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid, di NMR (DMSO -d 6 ) δ 8.26 (m, 1H), 5.75-5.65 (m, 1H), 5.08 (d,

J= 17.1Hz, 1H), 5.02 (d, J= 10.3Hz, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.43-4.40 (m,J = 17.1Hz, 1H), 5.02 (d, J = 10.3Hz, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.43-4.40 (m,

1H), 3.62-3.58 (m, 1H), 3.46-3.16 (m, 2H), 2.89-2.84 (m, 1H), 2.72 (s, 3H),1H), 3.62-3.58 (m, 1H), 3.46-3.16 (m, 2H), 2.89-2.84 (m, 1H), 2.72 (s, 3H).

2.44-2.39 (m, 1H), 2.07-1.80 (m, 5H), 1.81 (s, 3H), 1.63 (m, 1H), 1.45-1.06 (m, 6H).2.44-2.39 (m, 1H), 2.07-1.80 (m, 5H), 1.81 (s, 3H), 1.63 (m, 1H), 1.45-1.06 (m, 6H).

352352

MS: (M+H)+ = 338, (M+Na)+ = 360, (М-Η) = 336, (M+C1)‘ = 372.MS: (M + H) + = 338, (M + Na) + = 360, (M-360) = 336, (M + C 1) = 372.

Пример 161Example 161

(i)-(2R,3S,5R,1,S)-2-(1-AneTaMHffio-2-(N-6eH3Hn-N-MeTHnaMHHo))eTHJL· З-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, дихидрохлоридна сол ХН NMR (DMSO-d6) δ 8.36 (m, 1Η), 7.61-7.46 (m, 5H), 5.69-5.64 (m, 1H), 5.07 (d, J= 17.1Hz, 1H), 4.99 (d, J= 10.1Hz, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.44-4.39 (m, 2H), 4.25 (d, J= 12.9,1H), 3.61 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.93-2.85 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.44-2.38 (m, 1H), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.85 (s, 3H).(i) - (2R, 3S, 5R, 1 , S) -2- (1-Aethanolphio-2- (N-6eH3Hn-N-Methylamino)) ethyl] 3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid, dihydrochloride salt X H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.36 (m, 1Η), 7.61-7.46 (m, 5H), 5.69-5.64 (m, 1H), 5.07 (d, J = 17.1Hz, 1H), 4.99 (d , J = 10.1Hz, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.44-4.39 (m, 2H), 4.25 (d, J = 12.9,1H), 3.61 (m, 1H), 3.43 (m, 1H). 3.22 (m, 1H), 2.93-2.85 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.44-2.38 (m, 1H), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.85 (s, 3H).

MS: (M+H)+= 346.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 346.

Пример 162Example 162

(+)-(2R,3S,5R,1'S)-2-(l-AireTaMHflo-2-(N-4)eHeTiui-Nметиламино))етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, дихидрохлоридна сол ХН NMR (DMSO-d6) δ 8.34 (d, J= 8.55Hz, 1H), 7.37-7.26 (m, 5H),(+) - (2R, 3S, 5R, 1'S) -2- (1-AireTaminoflo-2- (N-4) ethylhete-Nethylamino)) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid, dihydrochloride salt X H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.34 (d, J = 8.55Hz, 1H), 7.37-7.26 (m, 5H),

5.76-5.69 (m, 1H), 5.14 (d, J= 17.1Hz, 1H), 5.06 (d, J= 10.4Hz, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.46-4.42 (m, 1H), 3.83-3.20 (m, 6H), 3.13-2.99 (m, 2H), 2.86 (s,5.76-5.69 (m, 1H), 5.14 (d, J = 17.1Hz, 1H), 5.06 (d, J = 10.4Hz, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.46-4.42 (m, 1H), 3.83 -3.20 (m, 6H), 3.13-2.99 (m, 2H), 2.86 (s,

3H), 2.95-2.83 (m, 1H), 2.46-2.40 (m, 1H), 1.95-1.81 (m, 1H), 1.86 (s, 3H).3H), 2.95-2.83 (m, 1H), 2.46-2.40 (m, 1H), 1.95-1.81 (m, 1H), 1.86 (s, 3H).

MS: (M+H)+ = 360.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 360.

Пример 163Example 163

353 ч \353 h \

/ОН г θ 2НС1 (+)-(2R.3Sr5R,1 'S)-2-(1 -Анетамидо-2-(Н-нафтилметил-Нметиламино))етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина. дихидрохлоридна сол ХН NMR (DMSO-d6) δ 8.41 (d, J= 7.3Hz, 1H), 8.32-7.59 (m, 7H), 5.60 (m, 1H), 5.04 (d, J= 17.1Hz, 1H), 4-91 (d, J= 9.8Hz, 1H), 4.97-4.73 (m, 3H), 4.39 (m, 1H), 3.70-3.13 (m, 3H), 2.90 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.432.41 (m, 1H), 2.01-1.74 (m, 1H), 1.87 (s, 3H)./ OH r θ 2CH1 (+) - (2R.3S r 5R, 1 'S) -2- (1-Anetamido-2- (N-naphthylmethyl-Nmethylamino)) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid . dihydrochloride salt X H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.41 (d, J = 7.3Hz, 1H), 8.32-7.59 (m, 7H), 5.60 (m, 1H), 5.04 (d, J = 17.1Hz, 1H ), 4-91 (d, J = 9.8Hz, 1H), 4.97-4.73 (m, 3H), 4.39 (m, 1H), 3.70-3.13 (m, 3H), 2.90 (m, 1H), 2.72 ( s, 3H), 2.432.41 (m, 1H), 2.01-1.74 (m, 1H), 1.87 (s, 3H).

ii

MS: (M+H)+ = 395, (M+Na)+ = 418, (M-H)' = 394, (M+Cl)' = 430, (2M-H)' = 789.MS: (M + H) + = 395, (M + Na) + = 418, (MH) '= 394, (M + Cl)' = 430, (2M-H) '= 789.

Пример 164Example 164

(+)-(2R,3S,5R, 1 'S)-2-( 1 - Ацетамидо-2-(М-морфолинил))етил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина, дихидрохлоридна сол(+) - (2R, 3S, 5R, 1'S) -2- (1-Acetamido-2- (N-morpholinyl)) ethyl-3-vinylpyrrolidine-5-carboxylic acid, dihydrochloride salt

354 XH NMR (DMSO-d6) δ 8.28 (d, IH), 5.75-5.78 (m, IH), 5.15 (d,lH), 5.05 (d, IH), 4.65 (brm, IH), 4.42 (m, IH), 3.72-3.98 (brm, 3H), 3.62 (m, IH), 2.90 (m, IH), 2.38-2.48 (m, IH), 1.85 (s, 3H).354 X H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.28 (d, 1H), 5.75-5.78 (m, 1H), 5.15 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.65 (brm, 1H), 4.42 ( m, 1H), 3.72-3.98 (brm, 3H), 3.62 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.38-2.48 (m, 1H), 1.85 (s, 3H).

MS: (M+H)+ = 312.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 312.

Пример_165 (+)-(2R,3S,5R,rS,3'R)-2-(l -Ацетамидо-2-(Нтметил-Ьктрет_бутиламино-Н-оксид))етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилнаEXAMPLE 65 (+) - (2R, 3S, 5R, rS, 3'R) -2- (1-Acetamido-2- (N-methyl-β-tert-butylamino-N-oxide)) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxyl

киселина, хидрохлоридна сол acid, hydrochloride salt \ \ А( A ( :HN.x : HN. x rOvotBu rOv otBu AcHN.x AcHN. x иСк/о'ви ESC / o 'you >J > J нвос J n in axis J О СН3 O CH 3 О сн3 About dream 3 165А. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,rS,3'R)- 165A. tert-Butylester on (+) - (2R, 3S, 5R, rS, 3'R) -

(2R,3S,5R, 1 'S,3'S)-1 -трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-(Нметил-Н-трет-бутиламино-Н-оксид))етил-пиролидин-5карбоксилна киселина mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'S)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-2-(№метил-№трет-бутиламино))етил-3винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (37 mg, 0.08 mmol) се привежда във взаимодействие при 0°С с т-хлоропероксибензоена киселина (20 mg, 0.08 mmol) в СН2С12 (0.9 mL) в продължение на 1 час. Реакционната смес се хроматографира директно върху силикагел, елуиран с градиент ацетон до ацетон/30% МеОН, като дава съединенията, посочени в заглавието: изомер (±)(2R,3S,5R,1'S,3'R) (добив: 0.010 g, 27%) и изомер (±)(2R,3S,5R,1’S,3’S) (добив:О.ОИ g, 29%).(2R, 3S, 5R, 1'S, 3'S) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2- (Nmethyl-N-tert-butylamino-N-oxide)) ethyl pyrrolidine-5carboxylic acid mpem (±) - (2R, 3S, 5R, 1'S) -1-methyl-6-methyl-6-carbonyl-2- (1-acetamido-2- (N-methyl-N-tert-butylamino)) butyl ester-ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5- carboxylic acid (37 mg, 0.08 mmol) was reacted at 0 ° C with m-chloroperoxybenzoic acid (20 mg, 0.08 mmol) in CH 2 Cl 2 (0.9 mL) for 1 hour. The reaction mixture was chromatographed directly on silica gel, eluting with a gradient of acetone to acetone / 30% MeOH to give the title compound: isomer (±) (2R, 3S, 5R, 1'S, 3'R) (yield: 0.010 g, 27%) and isomer (±) (2R, 3S, 5R, 1'S, 3'S) (yield: OOI g, 29%).

355355

о CH3 HCIabout CH 3 HCl

165B. (+)-(2R,3S,5R, 148,3'R)-2-( 1 - Ацетамидо-2-(1Ч-метил-М-третбутиламино-М-оксид))етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, хидрохлоридна сол165B. (+) - (2R, 3S, 5R, 148.3'R) -2- (1-Acetamido-2- (1H-methyl-N-tertbutylamino-N-oxide)) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5 -carboxylic acid, hydrochloride salt

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 15С при използване на mpem-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rS,3'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHfl-2-(l-aiieTaMHflo-2(М-метил-М-трет-бутиламино-П-оксид))етил-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на mpem-бутилестер на (±)(2И,38^,Г8)-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-(имидазол-2-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (Добив: 6 mg, 80%).The title compound was prepared according to the method described in Example 15C using (±) - (2R, 3S, 5R, rS, 3'R) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHHfl-2- (1) p-butyl ester. -aieTaMHflo-2 (N-methyl-N-tert-butylamino-N-oxide)) ethyl pyrrolidine-5-carboxylic acid in place of (±) (2R, 38R, S) -2- (1- acetamido-3-ethyl) pentyl-3- (imidazol-2-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid (Yield: 6 mg, 80%).

G NMR (CD3OD) δ 5.72-5.87 (m, IH), 5.40 (d, Ш), 5.20-5.28 (m, 2H), 4.44-4.53 (dd, IH), 3.73-3.95 (m, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.08-3.19 (m, IH), 2.59-2.72 (m, IH), 2.05-2.15 (m, IH), 2.04 (s, 3H), 1.54 (s, 9H).G NMR (CD 3 OD) δ 5.72-5.87 (m, 1H), 5.40 (d, 1H), 5.20-5.28 (m, 2H), 4.44-4.53 (dd, 1H), 3.73-3.95 (m, 3H) , 3.57 (s, 3H), 3.08-3.19 (m, 1H), 2.59-2.72 (m, 1H), 2.05-2.15 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.54 (s, 9H).

MS: (M+H)+ = 328.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 328.

Примери 166-178Examples 166-178

1. MCPBA1. MCPBA

.ОН.ON

Следващите съединения, дадени в заглавията, се съгласно метода, описан в Пример 165.The following compounds given in the titles were taken according to the method described in Example 165.

получаватreceive

356356

Пример 166Example 166

(±)-(2R,3S,5R,1lS,3,R)-2-(LAneTaMHflO-2-(N-MeTHJL-Nr изопропиламино-Н-оксид))стил-3-винил-пиролидин-5-.карбоксилна киселина, хидрохлоридна сол 'н NMR (MeOD-d3) δ 5.87-5.74 (m, IH), 5.46-5.40 (m, IH), 5.275.23 (m, IH), 5.21-5.18 (m, IH), 4.50 (dd, J= 8.1, 9.8Hz, IH), 4.04-3.87 (m, 4H), 3.54 (s, 3H), 3.20-3.14 (m, IH), 2.69-2.60 (m, IH), 2.12-2.01 (m, IH), 2.05 (s, 3H), 1.50 (d, J= 6.4Hz, 3H), 1.48 (d, J= 6.4Hz, 3H).(±) - (2R, 3S , 5R, 1 l S, 3, R) -2- (LAneTaMHflO-2- (N-MeTHJL-Nr isopropylamino-N-oxide)) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5- .carboxylic acid hydrochloride salt 1 H NMR (MeOD-d 3 ) δ 5.87-5.74 (m, 1H), 5.46-5.40 (m, 1H), 5.275.23 (m, 1H), 5.21-5.18 (m, 1H ), 4.50 (dd, J = 8.1, 9.8Hz, 1H), 4.04-3.87 (m, 4H), 3.54 (s, 3H), 3.20-3.14 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 1H). 2.12-2.01 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.48 (d, J = 6.4Hz, 3H).

MS: (M+H)+ = 314, (M+Na)+ = 336, (2M+1)+ = 627, (2M+Na)+ = 649.MS: (M + H) + = 314, (M + Na) + = 336, (2M + 1) + = 627, (2M + Na) + = 649.

Пример 167Example 167

(+)-(2R,3S,5R, 1 'S,3'S)-2-(1 -Ацетямидо-2-(М-метил-Н-пропиламино-Хоксидетил-З-винил-пиролидин-5-карбоксилнщ киселина, хидрохлориднадюл ’Η NMR (MeOD-d3) δ 5.87-5.74 (m, IH), 5.46-5.40 (m, IH), 5.275.23 (m, IH), 5.21-5.18 (m, IH), 4.50 (dd, J= 8.1, 9.8Hz, IH), 4.04-3.87 (m, 4H), 3.54 (s, 3H), 3.20-3.14 (m, IH), 2.69-2.60 (m, IH), 2.12-2.01 (m,(+) - (2R, 3S, 5R, 1'S, 3'S) -2- (1-Acetamido-2- (N-methyl-N-propylamino-hydroxyethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid, hydrochloric acid) 1 H NMR (MeOD-d 3 ) δ 5.87-5.74 (m, 1H), 5.46-5.40 (m, 1H), 5.275.23 (m, 1H), 5.21-5.18 (m, 1H), 4.50 (dd, J = 8.1, 9.8Hz, 1H), 4.04-3.87 (m, 4H), 3.54 (s, 3H), 3.20-3.14 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 1H), 2.12-2.01 (m.

IH), 2.05 (s, 3H), 1.50 (d, J= 6.4Hz, 3H), 1.48 (d, J= 6.4Hz, 3H).1H), 2.05 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.48 (d, J = 6.4Hz, 3H).

357357

MS: (M+H)+ = 314, (M+H-H2O)' = 295.MS: (M + H) + = 314, (M + HH 2 O) = 295.

Пример 168 чExample 168 h

чhours

(+)-(2R,3S,5R,1\S,3lS)-2-(1-AneTaMHffo-2XN-MeTm-N-e,nuiaMHHO-Nоксид))етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, хидрохлоридна сол ХН NMR (MeOD-d3) δ 5.82-5.75 (m, 1Н), 5.44 (d, J= 17.1Hz, 1H), 5.26 (d, J= 10.4Hz, 1H), 5.14-5.11 (m, 1H), 4.48-4.45 (m, 1H), 4.9 (d, J= 4.9Hz, 2H), 3.87 (dd, J= 4.9,10.4Hz, 1H), 3.76 (q, J= 6.7Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.17-3.09 (m, 1H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.09-2.03 (m, 1H), 1.45(t, J= 7.3Hz, 3H).(+) - (2R, 3S , 5R, 1 \ S, 3 l S) -2- (1-AneTaMHffo-2XN-MeTm-Ne , nuiaMHHO- N-oxide)) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid , hydrochloride salt X H NMR (MeOD-d 3 ) δ 5.82-5.75 (m, 1H), 5.44 (d, J = 17.1Hz, 1H), 5.26 (d, J = 10.4Hz, 1H), 5.14-5.11 ( m, 1H), 4.48-4.45 (m, 1H), 4.9 (d, J = 4.9Hz, 2H), 3.87 (dd, J = 4.9,10.4Hz, 1H), 3.76 (q, J = 6.7Hz, 2H) ), 3.54 (s, 3H), 3.17-3.09 (m, 1H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.09-2.03 (m, 1H), 1.45 (t, J = 7.3) Hz, 3H).

MS: (M+H)+ = 300, (M+Na)+ = 322, (M+H-H2O)+ = 282.MS: (M + H) + = 300, (M + Na) + = 322, (M + HH 2 O) + = 282.

Пример 169Example 169

OHOH

N'N '

O* 'CH3 HC1 (+)-(2R,3S,5R, l\S)-2-(1 -Ацетамидо-2-(КЦЯ-диметиламино-Ь[оксид)етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, хидрохлоридна сол ТН NMR (DMSO-d6) δ 8.58 (d, 1Н), 5.67-5.78 (m, 1H), 5.20 (d,O * CH 3 HCl (+) - (2R, 3S, 5R, 1S) -2- (1-Acetamido-2- (KCYA-dimethylamino-L [oxide) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5- carboxylic acid hydrochloride salt T H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.58 (d, 1H), 5.67-5.78 (m, 1H), 5.20 (d,

1H), 5.08 (d, 1H), 4.62-4.78 (brm, 1H), 4^25-4.42 (brm, 1H), 4.06 (d, 1H),1H), 5.08 (d, 1H), 4.62-4.78 (brm, 1H), 4 ^ 25-4.42 (brm, 1H), 4.06 (d, 1H).

358358

3.85-3.95 (brm, Ш), 3.88-3.98 (brm, 1H), 3.35-3.50 (brs, 6H), 2.36-2.48 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.85 (s, 3H).3.85-3.95 (brm, 1H), 3.88-3.98 (brm, 1H), 3.35-3.50 (brs, 6H), 2.36-2.48 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.85 (s, 3H).

MS: (M+H)+ = 286.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 286.

Пример 170Example 170

AcHN.AcHN.

(+)-(2R,3S,5R,1 'S,3'S)-2-(1 -Ацетамидо-2-(М-метил-М-бензиламино-Ноксид))етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, хидрохлоридна сол(+) - (2R, 3S, 5R, 1'S, 3'S) -2- (1-Acetamido-2- (N-methyl-N-benzylamino-Noxide)) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxyl acid, hydrochloride salt

El NMR (MeOD-d3) δ 7.60-7.47 (m, 5Н), 5.75-5.65 (m, 1Н), 5.39 (d, J= 6.35Hz, 1H), 5.21 (d, J= 8.8Hz, 1H), 5.18-5.11 (m, 1H), 5.00-4.70 (m, 2H), 4.35-4.27 (m, 1H), 4.00-3.94 (m, 2H), 3.86-3.79 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.14-3.05 (m, 1H), 2.77-2.50 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.10-2.94 (m, 1H).El NMR (MeOD-d 3 ) δ 7.60-7.47 (m, 5H), 5.75-5.65 (m, 1H), 5.39 (d, J = 6.35Hz, 1H), 5.21 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 5.18-5.11 (m, 1H), 5.00-4.70 (m, 2H), 4.35-4.27 (m, 1H), 4.00-3.94 (m, 2H), 3.86-3.79 (m, 1H), 3.20 (s. 3H), 3.14-3.05 (m, 1H), 2.77-2.50 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.10-2.94 (m, 1H).

MS: (M+H)+ = 362, (M+Na)+ = 385, (M-H)’ = 360, (M+35)' = 396.MS: (M + H) + = 362, (M + Na) + = 385, (MH) '= 360, (M + 35)' = 396.

Пример 171Example 171

(+)-(2R,3S,5R, 1 'S,3'S)-2-( 1 - Аттетамидо-2-(М-метил-М-третбутиламино-Н-оксид)етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, хидрохлоридна сол(+) - (2R, 3S, 5R, 1'S, 3'S) -2- (1-Attetamido-2- (N-methyl-N-tert-butylamino-N-oxide) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5- carboxylic acid, hydrochloride salt

359 XH NMR (CD3OD) δ 5.80 (m, IH), 5.44 (d, IH), 5.27 (d, IH), 5.08 (m, IH), 4.34-4,44 (dd, IH), 3.83-3.94 (m, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.02-3.18 (m, IH), 2.58-2.72 (m, IH), 2.08 (s, 3H), 1.97-2.08 (m, IH), 1.55 (s, 9H).359 X H NMR (CD 3 OD) δ 5.80 (m, 1H), 5.44 (d, 1H), 5.27 (d, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.34-4.44 (dd, 1H), 3.83-3.94 (m, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.02-3.18 (m, 1H), 2.58-2.72 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.97-2.08 (m, 1H), 1.55 (s , 9H).

MS: (M+H)+ = 328.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 328.

Пример 172Example 172

(+)-(2R,3S,5R,1\S,3,S)-2-(l-A4eTaMHflO-2-(N-MeTHn-N-H3onp.QiiHJL·· амино-Н-оксид))етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, хидрохлоридна сол ХН NMR (MeOD-d3) δ 5.86-5.74 (m, IH), 5.53-5.47 (m, IH), 5.295.25 (m, IH), 5.22-5.19 (m, IH), 4.50 (dd, J= 8.1, 9.5Hz, IH), 4.13-4.04 (m, 2H), 3.96 (dd, J= 4.1, 10.5Hz, IH), 3.87-3.82 (m, IH), 3.39 (s, 3H), 3.23-3.17 (m, IH), 2.70-2.61 (m, IH), 2.11 (s, 3H), 2.08-2.00 (m, IH), 1.50 (d, J= 6.4Hz, 3H), 1.49 (d, J= 6.4Hz, 3H).(+) - (2R, 3S, 5R, 1 \ S, 3 , S) -2- (1-A4eTaMHflO-2- (N-MeTHn-N-H3onp.QiiHJL · amino-N-oxide)) ethyl- 3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid hydrochloride salt X H NMR (MeOD-d 3 ) δ 5.86-5.74 (m, 1H), 5.53-5.47 (m, 1H), 5.295.25 (m, 1H). 5.22-5.19 (m, 1H), 4.50 (dd, J = 8.1, 9.5Hz, 1H), 4.13-4.04 (m, 2H), 3.96 (dd, J = 4.1, 10.5Hz, 1H), 3.87-3.82 ( m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.23-3.17 (m, 1H), 2.70-2.61 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.50 (d. J = 6.4Hz, 3H), 1.49 (d, J = 6.4Hz, 3H).

MS: (M+H)+ = 314, (M+Na)+ = 336, (2M+1)+ = 627, (2M+Na)+ = 649.MS: (M + H) + = 314, (M + Na) + = 336, (2M + 1) + = 627, (2M + Na) + = 649.

Пример 173Example 173

(+)-(2R,3S,5R, 198,3^)-2-( 1-Ацетамидо-2-(М-метил-Ь1-пропиламино-Ноксид))етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, хидрохлоридна сол(+) - (2R, 3S, 5R, 198,3 ^) - 2- (1-Acetamido-2- (N-methyl-L1-propylamino -oxide)) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid hydrochloride salt

360 XH NMR (MeOD-d3) δ 5.82-5.75 (m, 1H), 5.45 (d, J= 17.1Hz, 1H),360 X H NMR (MeOD-d 3 ) δ 5.82-5.75 (m, 1H), 5.45 (d, J = 17.1Hz, 1H),

5.26 (d, J= 10.4Hz, 1H), 5.07-5.13 (m, 1H), 4.48-4.42 (m, 1H), 3.98 (d, J= 5.5Hz, 2H), 3.86 (dd, J= 4.3, 9.8Hz, 1H), 3.67-3.64 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.16-3.01 (m, 1H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.09-2.02 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.04(1, J= 7.3Hz, 3H).5.26 (d, J = 10.4Hz, 1H), 5.07-5.13 (m, 1H), 4.48-4.42 (m, 1H), 3.98 (d, J = 5.5Hz, 2H), 3.86 (dd, J = 4.3. 9.8Hz, 1H), 3.67-3.64 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.16-3.01 (m, 1H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.09-2.02 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.04 (1, J = 7.3 Hz, 3H).

MS: (M+H)+ = 314, (M+H-H2O)’ = 295.MS: (M + H) + = 314, (M + HH 2 O) = 295.

Пример 174Example 174

(±)-(2R,3S,5R, 1 'S,3'R)-2-( 1 - Апетамидо-2-(Н-метил-Н-етил амино-Nоксид))етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, хидрохлориднасол hi NMR (MeOD-d3) δ 5.82-5.75 (m, 1H), 5.45 (d, J= 17.1Hz, 1H),(±) - (2R, 3S, 5R, 1'S, 3'R) -2- (1-Apetamido-2- (N-methyl-N-ethyl amino-oxide)) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine- 5-carboxylic acid, hydrochloride salt and NMR (MeOD-d 3 ) δ 5.82-5.75 (m, 1H), 5.45 (d, J = 17.1Hz, 1H),

5.26 (d, J= 10.4Hz, 1H), 5.13-5.10 (m, 1H), 4.48-4.44 (m, 1H), 4.02-3.94 (m, 2H), 3.89 (dd, J= 4.3, 9.8Hz, 1H), 3.82 (q, J= 7.3Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.18-3.10 (m, 1H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.46 (t, J= 7.3Hz, 3H).5.26 (d, J = 10.4Hz, 1H), 5.13-5.10 (m, 1H), 4.48-4.44 (m, 1H), 4.02-3.94 (m, 2H), 3.89 (dd, J = 4.3, 9.8Hz, 1H), 3.82 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.18-3.10 (m, 1H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.46 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

MS: (M+H)+ = 300, (M+Na)+ = 322, (M+H-H2O)+ = 282.MS: (M + H) + = 300, (M + Na) + = 322, (M + HH 2 O) + = 282.

Пример 175Example 175

HCIHCI

-r o-r o

361 (±)-(2R.3S.5R.rS.3'S)-2-(l-AneTaMHno-2-(N-MeTHn-N-6eH3n.naMHHO-Nоксид))етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, хидрохлоридна сол361 (±) - (2R.3S.5R.rS.3'S) -2- (1-Anethanol-2- (N-Methyl-N-6eH3n.naMHHO-Oxide)) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5- carboxylic acid, hydrochloride salt

Ф NMR (MeOD-d3) δ 7.60-7.47 (m, 5Н), 5.75-5.65 (m, IH), 5.39 (d, J= 6.35Hz, IH), 5.21 (d, J= 8.8Hz, IH), 5.18-5.11 (m, IH), 5.00-4.70 (m, 2H), 4.35-4.27 (m, IH), 4.00-3.94 (m, 2H), 3.86-3.79 (m, IH), 3.40 (s, 3H), 3.14-3.05 (m, IH), 2.77-2.50 (m, IH), 2.08 (s, 3H), 2.10-2.94 (m, IH).NM NMR (MeOD-d 3 ) δ 7.60-7.47 (m, 5H), 5.75-5.65 (m, 1H), 5.39 (d, J = 6.35Hz, 1H), 5.21 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 5.18-5.11 (m, 1H), 5.00-4.70 (m, 2H), 4.35-4.27 (m, 1H), 4.00-3.94 (m, 2H), 3.86-3.79 (m, 1H), 3.40 (s. 3H), 3.14-3.05 (m, 1H), 2.77-2.50 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.10-2.94 (m, 1H).

MS: (M+H)+ = 362, (M+Na)+ = 385, (M-H)’ = 360, (M+35)’ = 396.MS: (M + H) + = 362, (M + Na) + = 385, (MH) '= 360, (M + 35)' = 396.

Пример 176Example 176

(±)-(2R,3S,5R,rS)-2-(l-A4eTaMHflO-2-(N,N-flHeTHnaMHHO-Nоксид))етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, хидрохлоридна сол *Н NMR (MeOD-d3) δ 5.84-5.78 (m, IH), 5.45 (d, J= 16.85Hz, IH), 5.26 (d, J= 10.0Hz, IH), 5.09-5.05 (m, IH), 4.45-4.42 (m, IH), 3.963.86 (m, 3H), 3.76 (q, J= 6.6Hz, 2H), 3.70 (q, J= 7.3Hz, 2H), 3.15-3.11 (m, IH), 2.68-2.62 (m, IH), 2.08-2.02 (m, IH), 2.08 (s, 3H), 1.44-1.38 (m, 6H).(±) - (2R, 3S, 5R, rS) -2- (1-A4etaminoflu-2- (N, N-phenylmethoxy-oxide)) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid hydrochloride salt * H NMR (MeOD-d 3 ) δ 5.84-5.78 (m, 1H), 5.45 (d, J = 16.85Hz, 1H), 5.26 (d, J = 10.0Hz, 1H), 5.09-5.05 (m, 1H). 4.45-4.42 (m, 1H), 3.963.86 (m, 3H), 3.76 (q, J = 6.6Hz, 2H), 3.70 (q, J = 7.3Hz, 2H), 3.15-3.11 (m, 1H) , 2.68-2.62 (m, 1H), 2.08-2.02 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.44-1.38 (m, 6H).

MS: (M+H)+ = 314, (M+Na)+ = 336, (M+2Na)+ = 358.MS: (M + H) + = 314, (M + Na) + = 336, (M + 2Na) + = 358.

Пример 177Example 177

362 (+)-(2R,3S,5R,1 'S,3'R)-2-(1 -Ацетамидо-2-(?1-пиролидинил-Хоксид))етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, хидрохлоридна сол ’Н NMR (DMSO-d6) δ 8.74 (d, IH), 5.65-5.80 (m, IH), 5.28 (d, IH), 5.10 (d, IH), 4.82 (m, IH), 4.40-4.50 (dd, IH), 4.30 (d, IH), 3.604.12 (brm, 5H), 2.98-3.15 (m, IH), 2.38-2.48 (m, IH), 2.05-2.20 (brm, 5H), 1.88-1.98 (m, IH), 1.87 (s, 3H).362 (+) - (2R, 3S, 5R, 1'S, 3'R) -2- (1-Acetamido-2 - (? 1-pyrrolidinyl -oxide)) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxyl acid, hydrochloride salt 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.74 (d, 1H), 5.65-5.80 (m, 1H), 5.28 (d, 1H), 5.10 (d, 1H), 4.82 (m, 1H) , 4.40-4.50 (dd, 1H), 4.30 (d, 1H), 3.604.12 (brm, 5H), 2.98-3.15 (m, 1H), 2.38-2.48 (m, 1H), 2.05-2.20 (br. 5H), 1.88-1.98 (m, 1H), 1.87 (s, 3H).

MS: (M+H)+ = 312.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 312.

Пример 178Example 178

(+)-(2Б,38,5Б.Г8)-2-(1-Аттетамидо-2-(М-морфолинил-М-оксид))етил-3винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, хидрохлоридна сол ТН NMR (DMSO-d6) δ 8.65 (d, IH), 5.66-5.80 (m, IH), 5.22 (d, IH), 5.09 (d, IH), 4.78 (brs, IH), 4.32-4.42 (dd, IH), 4.10-4.17 (brm, 2H), 3.50-4.02 (brm, 9H), 2.92-3.04 (brm, IH), 2.37-2.48 (m, IH), 1.88-1.96 (m, IH), 1.87 (s, 3H).(+) - (2B, 38,5B. D 8) -2- (1-Attetamido-2- (N-morpholinyl-N-oxide)) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid, hydrochloride salt T H NMR ( DMSO-d 6 ) δ 8.65 (d, 1H), 5.66-5.80 (m, 1H), 5.22 (d, 1H), 5.09 (d, 1H), 4.78 (brs, 1H), 4.32-4.42 (dd, 1H ), 4.10-4.17 (brm, 2H), 3.50-4.02 (brm, 9H), 2.92-3.04 (brm, 1H), 2.37-2.48 (m, 1H), 1.88-1.96 (m, 1H), 1.87 (s , 3H).

MS: (M+H)+ = 328.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 328.

Пример 179 (±)-(2R,3S,5R,1\S,3'S)-2-(1-AneTaMHno-2-(N-eTTnT-N-MeTHnaMHHO-Nоксид))етил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, хидрохлоридна солEXAMPLE 179 (±) - (2R, 3S, 5R, 1 \ S, 3'S) -2- (1-AneTaMHno-2- (N-eTTnT-N-MeTHnaMHHO-Oxide)) ethyl 3- (cms-propene- 1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, hydrochloride salt

363363

179А. mpem-Бутил естер на (±)-(2R,3S,5R,l'S)-lrmpem= бутоксикарбонил-2-оксиранил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина179A. (±) - (2R, 3S, 5R, 1S) -1rmpem-Butoxycarbonyl-2-oxyranyl-3- (µm-propen-1-yl) -pyrrolidine-5carboxylic acid butyl ester

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1231, при използване на етилтрифенилфосфониев бромид на мястото на метилтрифенилфосфониев бромид (добив: 350 mg, 77%).The title compound was prepared according to the method described in Example 1231 using ethyltriphenylphosphonium bromide in place of methyltriphenylphosphonium bromide (yield: 350 mg, 77%).

ХН NMR (CDC13) (ротамери) δ 5.55-5.43 (m, 2Н), 4.13-4.04 (m, 2Н), 3.14-3.11 (m, 2Н), 2.76-2.50 (m, ЗН), 1.75-1.70 (m, IH), 1.64 (d, ЗН), 1.48-1.43 (m, 18Н). X H NMR (CDCl 3 ) (rotamers) δ 5.55-5.43 (m, 2H), 4.13-4.04 (m, 2H), 3.14-3.11 (m, 2H), 2.76-2.50 (m, 3H), 1.75-1.70 (m, 1H), 1.64 (d, 3H), 1.48-1.43 (m, 18H).

MS: (М+Н)+ = 354, (M+Na)+ = 376, (2M+Na)+ = 729.MS: (M + H) + = 354, (M + Na) + = 376, (2M + Na) + = 729.

179B. тр<?т-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,llR)-l-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -метансул фонилокси-3-азидо)етил-3-(цнспропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина179B. mp <? t-butyl ester of (+) - (2R, 3S , 5R, l l R) -l- mpembutoksikarbonil-2- (1 -methanesulfonyl foniloksi-3-azido) ethyl-3- (tsnspropen- 1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 123J, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHmi-2-OKCHpaH№i-3-(^ucпропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHJi-2(1-ацетамидо)бутил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 1.08 g, 84%).The title compound was prepared according to the method described in Example 123J using (±) - (2R, 3S, 5R, rS) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHmi-2-OKCHpaH№i-3 tert-butyl ester - (N-Propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid in the place of (±) - (2R, 3S, 5R, rS) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHHJi-2 (1-acetamido) butyl tert-butyl ester -3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 1.08 g, 84%).

мm

364 *Н NMR (DMSO-d6) (ротамери) δ 5.53-5.33 (m, 2Н), 5.05-4.93 (m, IH), 4.20-3.90 (m, 2H), 3.76-3.62 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.59-2.49 (m, IH), 1.64-1.55 (m, 5H), 1.43-1.36 (m, 18H).364 * H NMR (DMSO-d 6 ) (rotamers) δ 5.53-5.33 (m, 2H), 5.05-4.93 (m, 1H), 4.20-3.90 (m, 2H), 3.76-3.62 (m, 2H). 3.24 (s, 3H), 2.59-2.49 (m, 1H), 1.64-1.55 (m, 5H), 1.43-1.36 (m, 18H).

MS: (M+H)+ = 475, (M+Na)+ = 497, (2M+Na)+ = 971.MS: (M + H) + = 475, (M + Na) + = 497, (2M + Na) + = 971.

HN n If Boc £HN n If Boc £

179C. трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'S)-l-mpemбутоксикарбонил-2-азиридинил-3-(цие-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина179C. (±) - (2R, 3S, 5R, 1S) -1-Pembutoxycarbonyl-2-aziridinyl-3- (cie-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 123К, при използване на трет-бутилестер на (2R,ЗS,5R,ΓS)-l-mpem-бyτoκcиκapбoнил-2-(l-мeτaнcyлφoнилoκcи3-азидо)етил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (2R,3S,5R,rS)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-метансулфонилокси-3-азидо)етил-3-винил пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив от суровия продукт: 564 mg, 71%).The title compound was prepared according to the method described in Example 123K using (2R, 3S, 5R, ΓS) -1-methyl-benzoyl-2- (1-methancyclo-phenyloxy-3-azido) ethyl tert-butyl ester. 3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid in the (2R, 3S, 5R, rS) tert-butyl ester position of -1-methylbutoxycarbonyl-2- (1-methanesulfonyloxy-3-azido) ethyl-3-vinyl pyrrolidine-5-carboxylic acid (crude yield: 564 mg, 71%).

ХН NMR (DMSO-d6) (ротамери) δ 5.45-5.30 (m, 2Н), 4.15-3.99 (m, IH), 3.30-3.08 (m, 1Н), 3.07-2.84 (m, 1Н), 2.68-2.51 (m, 1Н), 2.131.85 (т, 1Н), 1.80-1.05 (т, ЗН), 1.57 (d, J= 5.4Hz, ЗН), 1.41-1.35 (т, 18Н). X H NMR (DMSO-d 6 ) (rotamers) δ 5.45-5.30 (m, 2H), 4.15-3.99 (m, 1H), 3.30-3.08 (m, 1H), 3.07-2.84 (m, 1H), 2.68 -2.51 (m, 1H), 2.131.85 (t, 1H), 1.80-1.05 (t, 3H), 1.57 (d, J = 5.4Hz, 3H), 1.41-1.35 (t, 18H).

MS: (М+Н)+= 352, (М+23)+= 375, (2М+Н)+= 705, (2М+23)+= 727.MS: (M + H) + = 352, (M + 23) + = 375, (2M + H) + = 705, (2M + 23) + = 727.

365365

OtBu ϊ οOtBu ϊ ο

179D. трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rS)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(Н-ацетилазиридинил)-3-(цмс-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина179D. (±) - (2R, 3S, 5R, rS) -1-methylbutoxycarbonyl-2- (N-acetylazyridinyl) -3- (cms-propen-1-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 123L, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2К,38,5К,1'8)-1-трет-бутоксикарбонил-2-азиридинил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHa-2азиридинил-З-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 455 mg, 72%).The title compound was prepared according to the method described in Example 123L using (±) - (2K, 38,5K, 1'8) -1-tert-butoxycarbonyl-2-aziridinyl-3 tert-butyl ester - (cispropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid in the place of (±) - (2R, 3S, 5R, 1S) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHHa-2azyridinyl-3-vinyl-pyrrolidine tert-butyl ester- 5-carboxylic acid (yield: 455 mg, 72%).

NMR (DMSO-dg) (ротамери) δ 5.74-5.34 (m, 2Н), 4.17 (dd, J= 2.4, 6.35Hz, 1H), 3.41 (dd, J= 1.95, 6.35Hz, 1H), 3.14-2.99 (m, 1H), 2.73-2.58 (m, 2H), 2.40 (d, J= 6.35Hz, 1H), 2.17-2.12 (m, 1H), 2.05-2.00 (m, 3H), 1.66-1.55 (m, 1H), 1.56 (d, J= 6.8Hz, 3H), 1.41-1.31 (m, 18H).NMR (DMSO-dg) (rotamers) δ 5.74-5.34 (m, 2H), 4.17 (dd, J = 2.4, 6.35Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 1.95, 6.35Hz, 1H), 3.14-2.99 (m, 1H), 2.73-2.58 (m, 2H), 2.40 (d, J = 6.35Hz, 1H), 2.17-2.12 (m, 1H), 2.05-2.00 (m, 3H), 1.66-1.55 (m , 1H), 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.41-1.31 (m, 18H).

MS: (M+H)+ = 395, (M+Na)+ = 417, (M+H+Na)+ = 418.MS: (M + H) + = 395, (M + Na) + = 417, (M + H + Na) + = 418.

179E. трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'S)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-Н-етил-М-метиламино)етил-3(цне-пропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина179E. (±) - (2R, 3S, 5R, 1S) -1-Pembutoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-H-ethyl-N-methylamino) ethyl-3 (cne-propen-1-yl tert-butyl ester) ) -pyrrolidine-5-carboxylic acid

366366

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 150, при използване на И-етил-М-метиламин на мястото на диетиламин (добив: 30 mg, 87%).The title compound was prepared according to the method described in Example 150 using 1-ethyl-N-methylamine in place of diethylamine (yield: 30 mg, 87%).

MS: (М+Н)+ = 454, (M+Na)+ = 476, (M-H)’ = 452, (М+35)' = 488.MS: (M + H) + = 454, (M + Na) + = 476, (MH) '= 452, (M + 35)' = 488.

о’ сн3 o 'dream 3

179Е. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,rS,3'R)- и (±)(2R,BS,5R,rS,3'S)-1 -трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-(Метил-П-метиламино-Т<1-оксид))етил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин5-карбоксилна киселина179E. tert-Butyl ester of (+) - (2R, 3S, 5R, rS, 3'R) - and (±) (2R, BS, 5R, rS, 3'S) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido -2- (Methyl-N-methylamino-T < 1-oxide)) ethyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine5-carboxylic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 165А, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rS)4-mpem-6yTOKCHKap6oHmi-2-(l-aiieTaMHflo-2-(Nетил-Кметиламино))етил-3-(цнс-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксйлна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2^38,5Е,Г8)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-М-метилМ-трет-бутиламино)етил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина (добив: 15.2 mg, 51%).The title compound was prepared according to the method described in Example 165A using (±) - (2R, 3S, 5R, rS) 4-mpem-6yTOKCHKap6oHmi-2- (1-aiTeMHflo-2 tert-butyl ester) - ((N-Methyl-methylamino)) ethyl-3- (cns-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid in place of (±) (2R, 38.5E, S) -1-tert-butoxycarbonyl tert-butyl ester -2- (1-acetamido-2-N-methyl-tert-butylamino) ethyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 15.2 mg, 51%).

НС1HC1

367367

179F. (±)-(2R,3S,5R,1,S,3lR)-2-(1-AiteTaMHao-2-(N-eTM-Nметиламино-Н-оксид))етил-3-(цпс-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина, хидрохлоридна сол179F. (±) - (2R, 3S, 5R, 1 , S, 3 1 R) -2- (1-Aitamylao-2- (N-eTM-Nmethylamino-N-oxide)) ethyl 3- (tn-propene- 1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, hydrochloride salt

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1К, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rS,3'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHfl-2-(l-an;eTaMHflO-2-(Nметил-К-етил-Б[-оксид))етил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-2-(l-aijeTaMHao-3етил)пентил-3-метоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 8.7 mg, 29%).The title compound was prepared according to the method described in Example 1K using (±) - (2R, 3S, 5R, rS, 3'R) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHHfl-2- (t-butyl ester). 1-an; eTaMHflO-2- (N-methyl-N-ethyl-B [-oxide)) ethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid at the site of (±) - (2R, 3R, 5R, 1S) - 2- (1-tertilon-3-ethyl) pentyl-3-methoxymethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 8.7 mg, 29%).

!Н NMR (MeOD-d3) δ 5.75-5.69 (m, 1Н), 5.37-5.30 (m, 1H), 5.075.04 (m, 1H), 4.49 (dd, J= 7.8, 10.2Hz, 1H), 4.05-3.74 (m, 4H), 3.61-3.32 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.69-2.60 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.75 (dd, J= 2.0, 7.1 Hz, 3H), 1.44(t, J= 7.1Hz, 3H). ! H NMR (MeOD-d 3 ) δ 5.75-5.69 (m, 1H), 5.37-5.30 (m, 1H), 5.075.04 (m, 1H), 4.49 (dd, J = 7.8, 10.2Hz, 1H). 4.05-3.74 (m, 4H), 3.61-3.32 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.69-2.60 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.95-1.84 (m, 1H). 1.75 (dd, J = 2.0, 7.1 Hz, 3H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

MS: (M+H)+ = 314, (M+35)+ = 348.MS: (M + H) + = 314, (M + 35) + = 348.

Примери 179-184Examples 179-184

/ ч / ч / h / h 1. МСРВА 2. хроматографско 1. ISWR 2. chromatographic АсНЬД ASND А /ОН A / OH разделяне separation —► —► AcHN.4 /AcHN. 4 / Х/Он X / He R'RN R'RN 1 Η 1 Η N 'if Н ОN 'if N O 3. 6NHC1 3. 6NHC1 О * / R'RN O * / R'RN Н N. н « Н 0n « H 0 НС1 HC1

Следващите съединения, дадени в заглавията, се получават съгласно метода, описан в Пример 179.The following title compounds were prepared according to the method described in Example 179.

Пример 180Example 180

368368

(+)-(2R,3S,5R,1 'S,3'S)-2-(1 -Апетамидо-2-(^етил-^метиламинооксид))етил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, хидрохлоридна сол ХН NMR (MeOD-d3) δ 5.75-5.69 (m, 1Η), 5.38-5.30 (m, 1H), 5.024.98 (m, 1H), 4.47 (dd, J= 7.8, 9.8Hz, 1H), 4.02-3.77 (m, 4H), 3.56-3.39 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.69-2.59 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.76 (dd, J= 1.7, 7.1 Hz, 3H), 1.46(t, J= 7.1Hz, 3H).(+) - (2R, 3S, 5R, 1'S, 3'S) -2- (1-Apetamido-2- (N-ethyl-N-methylaminoxide)) ethyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine -5-carboxylic acid hydrochloride salt X H NMR (MeOD-d 3 ) δ 5.75-5.69 (m, 1Η), 5.38-5.30 (m, 1H), 5.024.98 (m, 1H), 4.47 (dd, J = 7.8, 9.8Hz, 1H), 4.02-3.77 (m, 4H), 3.56-3.39 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.69-2.59 (m, 1H), 2.07 (s, 3H). 1.95-1.84 (m, 1H), 1.76 (dd, J = 1.7, 7.1 Hz, 3H), 1.46 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

MS: (M+H)+ = 314, (M+35)+ = 348.MS: (M + H) + = 314, (M + 35) + = 348.

Пример 181Example 181

Ύ°Ύ °

ΟΟ

ЧУ 4,1 Λ3 (+)-(2R,3S,5R,rS,3'R)-2-(1 -Ацетамидо-2-(Н-изопропил-Нметиламино-^оксид))етил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина, хидрохлоридна сол ХН NMR (MeOD-d3) δ 5.76-5.66 (m, 1Н), 5.39-5.31 (m, 1H), 5.175.11 (m, 1H), 4.51 (dd, J= 7.5, 10.2Hz, 1H), 4.07-3.76 (m, 4H), 3.55 (s, 3H), 3.52-3.39 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 2.08-1.84 (m, 1H), 1.75 (dd, J= 1.7, 7.1 Hz, 3H), 1.50 (d, J= 6.1Hz, 3H), 1.48 (d, J= 6.4Hz, 3H).N, 4,1 Λ 3 (+) - (2R, 3S, 5R, rS, 3'R) -2- (1-Acetamido-2- (N-isopropyl-N-methylamino-oxide)) ethyl-3- (µm -propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid hydrochloride salt X H NMR (MeOD-d 3 ) δ 5.76-5.66 (m, 1H), 5.39-5.31 (m, 1H), 5.175.11 (m, 1H ), 4.51 (dd, J = 7.5, 10.2Hz, 1H), 4.07-3.76 (m, 4H), 3.55 (s, 3H), 3.52-3.39 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 1H). 2.02 (s, 3H), 2.08-1.84 (m, 1H), 1.75 (dd, J = 1.7, 7.1 Hz, 3H), 1.50 (d, J = 6.1Hz, 3H), 1.48 (d, J = 6.4Hz) , 3H).

MS: (M+H)+ = 314, (M+35)+ = 348MS: (M + H) + = 314, (M + 35) + = 348

369369

Пример 182Example 182

(+)-(2R,3S,5R,148,348)-2-(1 - Ацетамидо-2-(М-изопропил-Мметиламино-Х-оксид))етил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина, хидрохлоридна сол lH NMR (MeOD-d3) δ 5.76-5.68 (m, IH), 5.39-5.31 (m, IH), 5.105.05 (m, IH), 4.49 (dd, J= 7.8, 9.8Hz, IH), 4.12-3.84 (m, 4H), 3.55-3.44 (m, IH), 3.41 (s, 3H), 2.69-2.60 (m, IH), 2.08 (s, 3H), 2.07-1.84 (m, IH),(+) - (2R, 3S, 5R, 148,348) -2- (1-Acetamido-2- (N-isopropyl-N-methylamino-X-oxide)) ethyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine -5carboxylic acid hydrochloride salt 1 H NMR (MeOD-d 3 ) δ 5.76-5.68 (m, 1H), 5.39-5.31 (m, 1H), 5.105.05 (m, 1H), 4.49 (dd, J = 7.8 , 9.8Hz, 1H), 4.12-3.84 (m, 4H), 3.55-3.44 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.69-2.60 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.07- 1.84 (m, 1H),

1.76 (dd, J = 1.7, 6.8Hz, 3H), 1.51 (d, J= 2.4Hz, 3H), 1.49 (d, J= 2.4Hz, 3H).1.76 (dd, J = 1.7, 6.8Hz, 3H), 1.51 (d, J = 2.4Hz, 3H), 1.49 (d, J = 2.4Hz, 3H).

MS: (M+H)+= 314, (M+35)+= 348.MS: (M + H) + = 314, (M + 35) + = 348.

Пример 183Example 183

H3C AcHN.H 3 C AcHN.

(+)-(2R.3S,5R,148,348)-2-(1 - Ап£тамидр-2-(Ь1-изобутил-М-метиламинокиселина, хидрохлоридна сол ХН NMR (MeOD-d3) δ 5.75-5.69 (m, IH), 5.38-5.31 (m, IH), 5.185.12 (m, IH), 4.53 (dd, J = 7.5, 9.8Hz, IH), 4.25-3.42 (m, 6H), 3.65 (s,(+) - (2R.3S, 5R, 148.348) -2- (1 - Ap) tamidr-2- (b1-isobutyl-N-methylamino acid, hydrochloride salt X H NMR (MeOD-d 3 ) δ 5.75-5.69 ( m, 1H), 5.38-5.31 (m, 1H), 5.185.12 (m, 1H), 4.53 (dd, J = 7.5, 9.8Hz, 1H), 4.25-3.42 (m, 6H), 3.65 (s.

3H), 2.68-2.58 (m, IH), 2.44-2.36 (m, IH), 2.05 (s, 3H), 1.94-1.87 (m, IH),3H), 2.68-2.58 (m, 1H), 2.44-2.36 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.94-1.87 (m, 1H).

1.76 (d, J = 2.7Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.8Hz, 6H).1.76 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

370370

MS: (M+H)+ = 342, (M+Na)+ = 364, (M-H)' = 340.MS: (M + H) + = 342, (M + Na) + = 364, (MH) + = 340.

Пример 184Example 184

(+)-(2R,3S,5R, 1 'S,3'R)-2-(1 -Аттетамидо-2-(Н-изобутил-Н-метиламиноН-оксид))етил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна hl NMR (MeOD-d3) δ 5.75-5.69 (m, 1H), 5.38-5.31 (m, 1H), 5.06(+) - (2R, 3S, 5R, 1'S, 3'R) -2- (1-Attetamido-2- (N-isobutyl-N-methylaminoH-oxide)) ethyl 3- (cis-propene- 1-yl) -pyrrolidine-5-carboxyl h1 NMR (MeOD-d 3 ) δ 5.75-5.69 (m, 1H), 5.38-5.31 (m, 1H), 5.06

5.02 (m, 1H), 4.48 (dd, J= 7.5, 9.8Hz, 1H), 4.08-3.85 (m, 3H), 3.70-3.57 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.48-3.41 (m, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.40-2.36 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.75 (dd, J= 1.7, 7.1 Hz, 3H), 1.14 (d, J= 6.8Hz, 6H).5.02 (m, 1H), 4.48 (dd, J = 7.5, 9.8Hz, 1H), 4.08-3.85 (m, 3H), 3.70-3.57 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.48-3.41 ( m, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.40-2.36 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.75 (dd, J = 1.7, 7.1 Hz. 3H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

MS: (M+H)+= 342, (M+Na)+= 364, (M-H)’= 340.MS: (M + H) + = 342, (M + Na) + = 364, (MH) + = 340.

Пример 185Example 185

(±)-(2R,3S,5R,rS)-2-(l-AiT,eTaMHflo-2-(N^i3onponHfl-Nхидроксиамино))етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, хидрохлоридна сол(±) - (2R, 3S, 5R, rS) -2- (1-AiT, eTaMHflo-2- (N, Nononphenyl-N-hydroxyamino)) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid, hydrochloride salt

1L5A. mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,TS)-l-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -апетамидо-2-(Н-изопропил-Нхидроксиамино))етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина1L5A. (±) - (2R, 3S, 5R, TS) -1-methylbutoxycarbonyl-2- (1-aptetamido-2- (N-isopropyl-Nhydroxyamino)) ethyl butyl ester butyl-ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxyl acid

371 трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'S)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-2-изопропиламино)етил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина (21 mg, 0.048 mmol) се разтваря в 0.95 mL ацетон. След това се третира при -45°С с 0.14 mL разтвор на диметилдиоксиран (0.1 М) в ацетон в продължение на 0.5 час. Реакцията се прекъсва чрез концентриране на сместа във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел с използване на 100% дихлорометан до 90% дихлорометан/метанол, като дава съединението, посочено в заглавието (добив: 5.3 mg, 24%) и възстановено изходно съединение © (добив 12 mg, 57%).371 (±) - (2R, 3S, 5R, 1S) -1-methyl-6-yl-carbonyl-2- (1-acetamido-2-isopropylamino) ethyl-3-vinylpyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester (21 mg, 0.048 mmol) was dissolved in 0.95 mL of acetone. It was then treated at -45 ° C with 0.14 mL of a solution of dimethyldioxidated (0.1 M) in acetone for 0.5 hour. The reaction was quenched by concentrating the mixture in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel using 100% dichloromethane to 90% dichloromethane / methanol to give the title compound (yield: 5.3 mg, 24%) and recovered starting compound © (yield 12 mg, 57%).

!Н NMR (MeOD-d3) δ 5.95-5.89 (m, IH), 5.08-4.94 (m, 2H), 4.754.68 (m, IH), 4.13-3.83 (m, 2H), 2.85-2.47 (m, 4H), 1.96 (s, 3H), 1.82-1.76 (m, IH), 1.52-1.44 (m, 18H), 1.45-1.29 (m, IH), 1.07-1.04 (m, 6H). ! H NMR (MeOD-d 3 ) δ 5.95-5.89 (m, 1H), 5.08-4.94 (m, 2H), 4.754.68 (m, 1H), 4.13-3.83 (m, 2H), 2.85-2.47 (m , 4H), 1.96 (s, 3H), 1.82-1.76 (m, 1H), 1.52-1.44 (m, 18H), 1.45-1.29 (m, 1H), 1.07-1.04 (m, 6H).

MS: (M+H)+ = 456, (M+Na)+ - 478, (M-H)’ = 454, (M+35) ’= 490.MS: (M + H) + = 456, (M + Na) + - 478, (MH) '= 454, (M + 35)' = 490.

185B. (±)-(2R,3S,5R, 1 'S)-2-( 1 -Ацетамидо-2-(МгИЗРпропил-Лхидроксиамино))етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, хидрохлоридна сол185B. (±) - (2R, 3S, 5R, 1 'S) -2- (1-Acetamido-2- (N, N-propyl-hydroxyamino)) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid, hydrochloride salt

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1К, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-a4eTaMHflo-2-(Nизопропил-М-хидроксиамино))етил-3-винил-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер наThe title compound was prepared according to the procedure described in Example 1K using (±) - (2R, 3R, 5R, rS) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2- (1-a4eTaMHflo- tert -butyl ester). 2- (Nisopropyl-N-hydroxyamino)) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid at the site of tert-butyl ester of

372 (±)(2К,ЗК,5К,1'8)-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-метоксиметилпиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 3.0 mg, 87%).372 (±) (2K, 3K, 5K, 1'8) -2- (1-acetamido-3-ethyl) pentyl-3-methoxymethylpyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 3.0 mg, 87%).

LH NMR (MeOD-d3) δ 5.83-5.71 (m, 1Н), 5.40 (d, J= 17.3Hz, 1H), 5.24 (d, J= 10.2Hz, 1H), 4.48 (dd, J= 7.8,10.2Hz, 1H), 3.88-3.59 (m, 4H), 3.17-3.10 (m, 1H), 2.67-2.58 (m, 1H), 2.10-1.99 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.33-1.17 (m, 1H), 1.38 (d, J= 6.4Hz, 6H). 1 H NMR (MeOD-d 3 ) δ 5.83-5.71 (m, 1H), 5.40 (d, J = 17.3Hz, 1H), 5.24 (d, J = 10.2Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 7.8 , 10.2Hz, 1H), 3.88-3.59 (m, 4H), 3.17-3.10 (m, 1H), 2.67-2.58 (m, 1H), 2.10-1.99 (m, 1H), 2.09 (s, 3H). 1.33-1.17 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.4 Hz, 6H).

MS: (M+H) += 300, (M-H)’ = 298, (2M-H)' = 597.MS: (M + H) + = 300, (MH) '= 298, (2M-H)' = 597.

AcHN.4 (+)-(2К,38.5К,ГК)г2-(1-Анетамидо-2-оксо-2-.фенил)етил-3-(ццспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселинаAcHN. 4 (+) - (2K, 38.5K, GK) -2- (1-Anetamido-2-oxo-2-phenyl) ethyl-3- (cyanopropyl-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, salt of trifluoroacetic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R, l’R,2'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2оксо-2-фенил)етил-3-(цнс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(цмспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 5.9 mg, 100%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41C using (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (t-butyl ester). 1-acetamido-2-oxo-2-phenyl) ethyl-3- (cns-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid at the site of (±) - (2R, 3S, 5R, rR, t-butyl ester) 2'S) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (cispropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 5.9 mg, 100%).

ХН NMR (DMSO-d6) δ 8.62 (d, J= 9.8Hz, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.55 (t, J= 7.9Hz, 2H), 5.61 (m, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.19 (in, 1H), X H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.62 (d, J = 9.8Hz, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.55 (t, J = 7.9Hz, 2H), 5.61 ( m, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.19 (in, 1H),

4.50 (m, 1H), 3.98 (t, J= 9.8Hz, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.73 (m,4.50 (m, 1H), 3.98 (t, J = 9.8Hz, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.73 (m,

1H), 1.71 (s, 3H), 1.59 (m, 3H).1H), 1.71 (s, 3H), 1.59 (m, 3H).

373373

MS: (M+H)+ = 331, (M+Na)+ = 353, (M-H)’ = 329.MS: (M + H) + = 331, (M + Na) + = 353, (MH) + = 329.

Пример 187 (+)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'R)-2-( 1 - Ацетамидо-2-метокси-4-винил)бутил-3(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина.Example 187 (+) - (2R, 3S, 5R, 1 'R, 2'R) -2- (1-Acetamido-2-methoxy-4-vinyl) butyl-3 (cis-propen-1-yl) - pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt.

OtBuOtBu

Ύ оΎ oh

187А. mpem-Бутил естер Ha_(±)=(2R,3S>5R,rR,2lR)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-аттетамидо-2-метокси-4-винил)бутил-3-(циспропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина187A. mpem-Butyl ester Ha_ (±) = (2R, 3S > 5R, rR, 2 l R) -1-pembutoxycarbonyl-2- (1-atetamido-2-methoxy-4-vinyl) butyl-3- (cispropen-1 -yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 84А, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R)-l-mp>em-6yTOKCHKap6oHroi-2-(l-aHeTaMHao-2хидрокси-4-винил)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R, l'R,2'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2хидрокси)бутил-3-(дис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина.The title compound was prepared according to the method described in Example 84A using (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'R) -1-mp> em-6yTOKCHKap6oHroi-2 tert-butyl ester - (1-H-Tethanol-2-hydroxy-4-vinyl) butyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid at the site of (±) tert-butyl ester (2R, 3S, 5R, 1'R , 2'S) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2hydroxy) butyl-3- (dis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid.

187В. (±)-(2R,3S,5R,rR,2lR)-2-(1-AneTaM^o-2-MeTOKCH-4винил)бутил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина187B. (±) - (2R, 3S , 5R, rR, 2 l R) -2- (1-AneTaM ^ o-2-MeTOKCH-4vinil) butyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5 -carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

374374

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трети-бутилестер на (±)-(2Б,38,5Б,ГБ,2'К)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2метокси-4-винил)бутил-3-(цпс-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHiui-2-(l-aijeTaMHflo-2хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина.The title compound was prepared according to the method described in Example 41C using (±) - (2B, 38.5B, GB, 2'K) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (tert-butyl ester). 1-acetamido-2-methoxy-4-vinyl) butyl-3- (cyp-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid at the site of (±) (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) tert-butyl ester - 1-methyl-6-cyanocyclohexyl-2- (1-methylphenyl-2-hydroxy) butyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid.

Пример 188Example 188

(±)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-2-(1 - Аттетамидо-2-метокси-4-винил)бутил-3(цне-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на(±) - (2R, 3S, 5R, 1 'R, 2'S) -2- (1-Attetamido-2-methoxy-4-vinyl) butyl-3 (cs-propen-1-yl) -pyrrolidin-5- carboxylic acid, salt of

188А. трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R, l'R, 2'S)-1-третбутоксикарбонил-2-(1-апетамидо-2-метокси-4-винил)бутил-3-(1щспропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина188A. (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-apetamido-2-methoxy-4-vinyl) butyl-3- (1H-propene-1 - yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 84А, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,lR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-aiieTaMHflo-2хидрокси-4-винил)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2Б,38,5Б,ГК,2'8)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2хидрокси)бутил-3-(цнс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.0044 g, 22%).The title compound was prepared according to the method described in Example 84A using (±) - (2R, 3S, 5R, 1R, 2'S) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2- (1-) tert -butyl ester. tert-butyl-2-hydroxy-4-vinyl) butyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid at the site of (±) tert-butyl ester (2B, 38.5B, GK, 2'8) - 1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (css-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 0.0044 g, 22%).

MS: (М+Н)+= 481, (М-Н)* = 479.MS: (M + H) + = 481, (M-H) * = 479.

375375

γ ογ ο

TFATFA

188B. (±)-(2R,3S,5R,rR,2’S)-2-(1 -Ацета^идрг2-метокси-4г виниЛ)бутил-3-(цнс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина188B. (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -2- (1-Acetyl-2-methoxy-4g vinyl) butyl-3- (cns-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid , trifluoroacetic acid salt

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-a4eTaMHAO-2метокси-4-винил)бутил-3-(цпс-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6offlui-2-(l-aijeTaMHflO-2хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.0031 g, 100%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41 C using (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2- (1) tert-butyl ester -a4aTaMHAO-2methoxy-4-vinyl) butyl-3- (cps-propen-1-yl) -pyrrolidine-5carboxylic acid at the site of (±) (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -1 tert-butyl ester -pem-6YTOCHCHAPOofflui-2- (1-methylphenyl-2-hydroxy) butyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 0.0031 g, 100%).

hl NMR (DMSO-d6) δ 7.93 (d, J- 9.2Hz, IH), 5.81 (m, IH), 5.49 (m, IH), 5.26 (m, IH), 5.1-4.9 (m, 2H), 4.29 (m IH), 4.03 (m, 2H), 3.68 (m, IH), 326 (m, IH), 3.25 (s, 3H), 3.18 (квинтет, J= 8.5Hz, IH), 2.40 (dt, J= 12.7, 7.3Hz, IH), 2.32 (m, IH), 2.20 (m, IH), 2.02 (m, IH), 1.85 (s, 3H), 1.68 (m, IH), 1.64 (m, IH), 1.61 (dd, J= 6.7,1.8Hz, 3H), 1.55-1.40 (m, 2H).hl NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.93 (d, J-9.2Hz, 1H), 5.81 (m, 1H), 5.49 (m, 1H), 5.26 (m, 1H), 5.1-4.9 (m, 2H) , 4.29 (m 1H), 4.03 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 326 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.18 (quintet, J = 8.5Hz, 1H), 2.40 (dt , J = 12.7, 7.3Hz, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.61 (dd, J = 6.7.1.8Hz, 3H), 1.55-1.40 (m, 2H).

MS: (M+H)+ = 325, (M+Na)+ = 347, (M-H)' = 323.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 325, (M + Na) &lt; + &gt; = 347, (MH) &lt; + &gt; = 323.

Пример 189 +>376Example 189 +> 376

189A. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R,^R,rS)-l-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -метансулфонилркси-3-азидо)етил-3-третбутилдифенилсилилоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина189A. (+) - (2R, 3R, ^ R, rS) -1-methylbutoxycarbonyl-2- (1-methanesulfonylxy-3-azido) ethyl-3-tertbutyldiphenylsilyloxymethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 123J при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHM-2-OKCHpaHra-3-mpemбутилдифенилсилилоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (2R,3S,5R,l'S)-2-OKCHpaHmi-3винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 9.0 g, 90%).The title compound was prepared according to the method described in Example 123J using (±) - (2R, 3R, 5R, rS) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHM-2-OKCHpaHra-3-mpembutyldiphenylsilyloxymethyl- pyrrolidine-5-carboxylic acid at the site of (2R, 3S, 5R, 1S) -2-OKCH3Hmi-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester (yield: 9.0 g, 90%).

]Н NMR (DMSO-d6) (ротамери) δ 7.62-7.58 (m, 4Н), 7.49-7.38 (m 6Н), 4.97-4.79 (m, IH), 4.19-4.02 (m, 2H), 3.79-3.48 (m, 2H), 3.15 и 3.13 (2s, ЗН), 2.49-2.39 (m, 2Н), 1.98-1.74 (m, IH), 1.43-1.25 (m, 18H), 1.02 й 1.00 (2s, 9H). 1 H NMR (DMSO-d 6 ) (rotamers) δ 7.62-7.58 (m, 4H), 7.49-7.38 (m 6H), 4.97-4.79 (m, 1H), 4.19-4.02 (m, 2H), 3.79- 3.48 (m, 2H), 3.15 and 3.13 (2s, 3H), 2.49-2.39 (m, 2H), 1.98-1.74 (m, 1H), 1.43-1.25 (m, 18H), 1.02 and 1.00 (2s, 9H) ).

MS: (M+H)+ = 703, (M+Na)+= 725.MS: (M + H) + = 703, (M + Na) + = 725.

TBDPSO—TBDPSO—

QtBuQtBu

189B. mpem-Бутилестер на (+)-(2R,3R.5R,rS)-l-mpem-6yTOKcnкарбонил-2-азиридинил-З-трет-бутилдифенилсилилоксиметилпиролидин-5-карбоксилна киселина189B. (+) - (2R, 3R.5R, rS) -1-methyl-6-yl-carbonyl-2-aziridinyl-3-tert-butyldiphenylsilyloxymethylpyrrolidine-5-carboxylic acid butyl ester

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, Описан в Пример 123К при използване на трет-бутилестер на (±)-(2В^^,1'8)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-метансулфонилокси-3-азидо)етил-3-трет-бутилдифенилсилилоксиметил377The title compound was prepared according to the method described in Example 123K using (±) - (2B ^^, 1'8) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-methanesulfonyloxy-3 tert-butyl ester -azido) ethyl-3-tert-butyldiphenylsilyloxymethyl377

пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2К,38,бК,Г8)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-метансулфонилокси-3-азидо)етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 5.9 g, 79%).pyrrolidine-5-carboxylic acid in place of (±) - (2K, 38, 6K, 1R) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-methanesulfonyloxy-3-azido) ethyl-3-vinyl- pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 5.9 g, 79%).

!Н NMR (DMSO-d6) (ротамери) δ 7.60-7.56 (m, 4Н), 7.49-7.39 (m 6Н), 4.11-4.05 (m, 1Н), 3.67-3.48 (m, 2H), 3.42-3.30 (m, 1H), 2.49-2.39 (m, 1H), 2.25-1.61 (m, 5H), 1.40,1.35, 1.33 и 1.27 (4s, 18H), 0.99 и 0.98 (2s, 9H). ! H NMR (DMSO-d 6 ) (rotamers) δ 7.60-7.56 (m, 4H), 7.49-7.39 (m 6H), 4.11-4.05 (m, 1H), 3.67-3.48 (m, 2H), 3.42-3.30 (m, 1H), 2.49-2.39 (m, 1H), 2.25-1.61 (m, 5H), 1.40,1.35, 1.33 and 1.27 (4s, 18H), 0.99 and 0.98 (2s, 9H).

MS: (M+H)+ = 581, (M+Na)+ = 603.MS: (M + H) + = 581, (M + Na) + = 603.

TBDPSO—\TBDPSO— \

OtBuOtBu

189C. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,TS)-1-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-М-ацетилазиридинил-3-трет-бутилдифенилсилилоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина189C. (+) - (2R, 3R, 5R, TS) -1-mpem-6ytocarbonyl-2-N-acetylazyridinyl-3-tert-butyldiphenylsilyloxymethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 123L, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-азиридинил-3-третбутилдифенилсилилоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-азиридинил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 3.1 g, 96%).The title compound was prepared according to the method described in Example 123L using (±) - (2R, 3R, 5R, 1S) -1-tert-butoxycarbonyl-2-aziridinyl-3-tert-butyldiphenylsilyloxymethyl tert-butyl ester -Pyrrolidine-5-carboxylic acid at the site of (±) - (2R, 3S, 5R, rS) -1-mpem-6yTOKCHcarbonyl-2-aziridinyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid site (yield : 3.1 g, 96%).

NMR (DMSO-d6) (ротамери) δ 7.60-7.57 (m, 4Н), 7.49-7.39 (m 6Н), 4.18-4.11 (m, 1Н), 3.71-3.51 (m, ЗН), 2.76-2.68 (m, 1H), 2.58-2.45 (m, 1H), 2.46 и 2.39 (2d, J = 6.1, 6.1Hz, 1H), 2.40 и 2.47 (2m, 1H), 2.08 и 2.05 (2d, J = 3.1, 3.1Hz, 1H), 2.02 и 1.99 (2s, 3H), 1.94-1.79 (m, 1H), 1.41,1.36, 1.35 и 1.29 (4s, 18H), 0.99 и 0.98 (2s, 9H).NMR (DMSO-d 6 ) (rotamers) δ 7.60-7.57 (m, 4H), 7.49-7.39 (m 6H), 4.18-4.11 (m, 1H), 3.71-3.51 (m, 3H), 2.76-2.68 ( m, 1H), 2.58-2.45 (m, 1H), 2.46 and 2.39 (2d, J = 6.1, 6.1Hz, 1H), 2.40 and 2.47 (2m, 1H), 2.08 and 2.05 (2d, J = 3.1, 3.1 Hz, 1H), 2.02 and 1.99 (2s, 3H), 1.94-1.79 (m, 1H), 1.41,1.36, 1.35 and 1.29 (4s, 18H), 0.99 and 0.98 (2s, 9H).

378378

MS: (M+H)+ = 623, (M+Na)+ = 645.MS: (M + H) + = 623, (M + Na) + = 645.

TBDPSO—\TBDPSO— \

189D. mpim-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,rR)-1-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-2-аттетокси)етил-3-трет-бутилдифенилсилилоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина189D. (+) - (2R, 3R, 5R, rR) -1-methyl-6-carbonyl-2- (1-acetamido-2-atethoxy) ethyl-3-tert-butyldiphenylsilyloxymethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid butyl ester

mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-?<-ацетилазиридинил-3-трет-бутилдифенилсилилоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (2.75 g, 4.40 mmol) се привежда във взаимодействие при 100°С с калиев ацетат (2.49 g, 25.37 mmol) и оцетна киселина (1.45 mL, 25.37 mmol) в DMSO (45 mL) в продължение на 18 часа. Реакционната смес се гаси с IN NaHCO3 (100 mL) и се разрежда с етилацетат (300 mL). Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел с използване на 100% дихлорометан до 50% дихлорометан/етилацетат, като дава съединението, посочено в заглавието (добив: 2.45 g, 81 %).(±) - (2), (2R, 3R, 5R, 1S) -1-methyl-6-carboxycarbonyl-2 -? - acetylazyridinyl-3-tert-butyldiphenylsilyloxymethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid butyl ester (2.75 g, 4.40 mmol) was reacted at 100 ° C with potassium acetate (2.49 g, 25.37 mmol) and acetic acid (1.45 mL, 25.37 mmol) in DMSO (45 mL) for 18 hours. The reaction mixture was quenched with 1N NaHCO 3 (100 mL) and diluted with ethyl acetate (300 mL). The organic layer was washed with water and brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel using 100% dichloromethane to 50% dichloromethane / ethyl acetate to give the title compound (yield: 2.45 g, 81%).

MS: (М+Н)+ = 683, (M+Na)+ = 705, (М-Н)’ = 681, (М+С1)’ = 717.MS: (M + H) + = 683, (M + Na) + = 705, (M-H) '= 681, (M + Cl)' = 717.

TBDPSO—\TBDPSO— \

НОBUT

379379

189Е. трет-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R.rR)-1-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -аттетамидо-2-хидрокси)етил-3-третбутилдифенилсилилоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'R)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-2-ацетокси)етил-3-трет-бутилдифенилсилилоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (2.45 g, 3.58 mmol) се привежда във взаимодействие с калиев карбонат (1.48 g, 10.73 mmol) в метанол (18 mL) и THF (18 mL) при 25°С в продължение на 45 минути. Реакционната смес се гаси с вода (100 mL) и се разрежда с етилацетат (200 mL). Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел с използване на 85% дихлорометан/етилацетат до 100% етилацетат, като дава съединението, посочено в заглавието (добив: 2.05 g, 90%).189E. (±) - (2R, 3R, 5R.rR) -1-Pembutoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy) ethyl-3-tertbutyldiphenylsilyloxymethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester ( ±) - (2R, 3R, 5R, 1R) -1-phenyl-6-carbonylcarbonyl-2- (1-acetamido-2-acetoxy) ethyl-3-tert-butyldiphenylsilyloxymethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid (2.45 g, 3.58 mmol) was reacted with potassium carbonate (1.48 g, 10.73 mmol) in methanol (18 mL) and THF (18 mL) at 25 ° C for 45 minutes. The reaction mixture was quenched with water (100 mL) and diluted with ethyl acetate (200 mL). The organic layer was washed with water and brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel using 85% dichloromethane / ethyl acetate to 100% ethyl acetate to give the title compound (yield: 2.05 g, 90%).

MS: (М+Н)+ = 641, (M+Na)+ = 663, (2M+Na+H)+ = 1304, (М-Н)’ = 639, (M+Cl)· = 675.MS: (M + H) + = 641, (M + Na) + = 663, (2M + Na + H) + = 1304, (M-H) '= 639, (M + Cl) · = 675.

TBDPSOTBDPSO

AcHNAcHN

189F. трет-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l’R)-1-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо-2-формил )етил-3-третбутилдифенилсилилоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина189F. (±) - (2R, 3R, 5R, l'R) -1-pembutoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-formyl) ethyl-3-tertbutyldiphenylsilyloxymethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41А, при използване на mpem-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R, l'R)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2хидрокси)етил-3-трет-бутилдифенилсилилоксиметил-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на mpem-бутилестер на (±)380 (2К,38,5К,ГК)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2хидрокси)етил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина.The title compound was prepared according to the method described in Example 41A using (±) - (2R, 3R, 5R, 1R) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1- acetamido-2-hydroxy) ethyl-3-tert-butyldiphenylsilyloxymethyl-pyrrolidine-5carboxylic acid in the place of (±) 380 (2K, 38.5K, GK) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido- 2hydroxy) ethyl-3- (cms-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid.

ХН NMR (DMSO-d6) (ротамери) 9.49 (d, J=16.3Hz, 1H), 8.33 и 8.29 (2d, J=8.8 и 8.8Hz, 1H), 7.58-7.38 (m, 10H), 4.94 и 4.84 (2dd, J=4.4, 8.8Hz и 4.4, 8.8Hz, 1H), 4.26-3.37 (m, 4H), 2.47-2.30 (m, 1H), 1.97-1.83 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.42-1.18 (m, 18H), 1.42-1.18 (m, 1H), 1.00-0.97 (m, 9H). X H NMR (DMSO-d 6 ) (rotamers) 9.49 (d, J = 16.3Hz, 1H), 8.33 and 8.29 (2d, J = 8.8 and 8.8Hz, 1H), 7.58-7.38 (m, 10H), 4.94 and 4.84 (2dd, J = 4.4, 8.8Hz and 4.4, 8.8Hz, 1H), 4.26-3.37 (m, 4H), 2.47-2.30 (m, 1H), 1.97-1.83 (m, 1H), 1.92 (s , 3H), 1.42-1.18 (m, 18H), 1.42-1.18 (m, 1H), 1.00-0.97 (m, 9H).

MS: (M+H)+ = 639, (M-H)’ = 637.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 639, (MH) &lt; + &gt; = 637.

189G. mpem-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,l'S)-l-mpemбутоксикарбонип-2-(1 -аттетамидо-1 -винил )метил-3-третбутилдифенилсилилоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина189G. (+) - (2R, 3R, 5R, 1S) -1-methyl-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-1-vinyl) methyl-3-tert-butyldiphenylsilyloxymethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid butyl ester

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 118А, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'R)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2формил)етил-3-трет-бутилдифенилсилилоксиметил-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R, l'R)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2формил)етил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина.The title compound was prepared according to the method described in Example 118A using (±) - (2R, 3R, 5R, 1R) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1- acetamido-2formyl) ethyl-3-tert-butyldiphenylsilyloxymethyl-pyrrolidine-5carboxylic acid in place of (±) (2R, 3S, 5R, 1R) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido) tert-butyl ester (2-formyl) ethyl-3- (cms-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid.

ХН NMR (DMSO-d6) (ротамери) 7.99-7.74 (m, 1Н), 7.59-7.39 (т, 10Н), 5.80-5.68 (т, 1Н), 5.21-5.01 (т, ЗН), 3.97-3.31 (т, 1Н), 3.78-3.74 (т, 1Н), 3.60-3.46 (т, 2Н), 2.53-2.37 (т, 1Н), 2.09-1.72 (т, 1Н), 1.87 (s, ЗН), 1.42-1.23 (т, 19Н), 1.00-0.99 (т, 9Н). X H NMR (DMSO-d 6 ) (rotamers) 7.99-7.74 (m, 1H), 7.59-7.39 (m, 10H), 5.80-5.68 (m, 1H), 5.21-5.01 (m, 3H), 3.97- 3.31 (t, 1H), 3.78-3.74 (t, 1H), 3.60-3.46 (t, 2H), 2.53-2.37 (t, 1H), 2.09-1.72 (t, 1H), 1.87 (s, 3H). 1.42-1.23 (t, 19H), 1.00-0.99 (t, 9H).

381381

TBDPSOTBDPSO

AcHN.AcHN.

TBDPSO—\TBDPSO— \

189H. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,rR,2'R)- и (+)-(2R.3Rr5R. 1 ’R.2'S)-1 -mpem-бутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо-2,3дихидрокси)пропил-3-трет-бутилдифенилсилилоксиметилпиролидин-5-карбоксилна киселина189H. (+) - (2R, 3R, 5R, rR, 2'R) - and (+) - (2R.3R r 5R. 1 'R.2'S) -1-pem-butoxycarbonyl-2- ( 1-acetamido-2,3-dihydroxy) propyl-3-tert-butyldiphenylsilyloxymethylpyrrolidine-5-carboxylic acid

Съединениеята, посочени в заглавието се получават съгласно метода, описан в Пример 20А, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R, l'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2винил)етил-3-трет-бутилдифенилсилилоксиметил-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R)-l-6eH3wi-2-BHHHn-3-mpem-6yTHnHHMeTmiCHnHnoKCHMeTmiпиролидин-5-карбоксилна киселина: (±)-(2R,3R,5R,l'R,2'S)-H3OMep (добив: 311 mg, 24%); (±)-(2R,3R,5R,l'R,2'R)-H3OMep (добив: 700 mg, 54%).The title compounds were prepared according to the method described in Example 20A using (±) - (2R, 3R, 5R, 1S) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2 vinyl) tert-butyl ester ) Ethyl-3-tert-butyldiphenylsilyloxymethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid in place of (±) (2R, 3S, 5R) -1-6eH3wi-2-BHHHn-3-methyl-5-carboxylic acid-carboxylic acid t-butyl ester (±) - (2R, 3R, 5R, 1'R, 2'S) -H 3OMep (yield: 311 mg, 24%); (±) - (2R, 3R, 5R, 1'R, 2'R) -H 3OMep (yield: 700 mg, 54%).

(±)-(2R,3R,5R,l'R,2'S): ХН NMR (DMSO-d6) (ротамери) 7.62-7.39 (m, 11H), 4.56 и 4.51 (d, J=4.8,1H), 4.46-4.39 (m, 2H), 3.97-3.82 (m, 1H), 3.74-3.47 (m, 3H), 3.28-3.21 (m, 2H), 2.89-2.64 (m, 1H), 2.51-2.45 (m, 1H), 2.05-1.8 (m, 1H), 1.87-1.86.(m, 3H), 1.43-1.23 (m, 19H), 0.99-0.98 (m, 9H).(±) - (2R, 3R, 5R, 1'R, 2'S): X H NMR (DMSO-d 6 ) (rotamers) 7.62-7.39 (m, 11H), 4.56 and 4.51 (d, J = 4.8.1H) ), 4.46-4.39 (m, 2H), 3.97-3.82 (m, 1H), 3.74-3.47 (m, 3H), 3.28-3.21 (m, 2H), 2.89-2.64 (m, 1H), 2.51-2.45 (m, 1H), 2.05-1.8 (m, 1H), 1.87-1.86. (m, 3H), 1.43-1.23 (m, 19H), 0.99-0.98 (m, 9H).

(±)-(2R,3R,5R,l'R,2'R): XH NMR (DMSO-d6) (ротамери) 7.63-7.40 (m, 11H), 4.56-4.54 (d, J=4.8, 1H), 4.47-4.33 (m, 2H), 3.94-3.80 (m, 1H), 3.85-3.80 (m, 1H), 3.76-3.68 (m, 1H), 3.60-3.51 (m, 1H), 3.44-3.35 (m, 1H), 3.30-3.21 (m, 1H), 2.78-2.62 (m, 1H), 2.46-2.31 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.39-1.29 (m, 19H), 1.00-0.99 (m, 9H).(±) - (2R, 3R, 5R, 1'R, 2'R): X H NMR (DMSO-d 6 ) (rotamers) 7.63-7.40 (m, 11H), 4.56-4.54 (d, J = 4.8) , 1H), 4.47-4.33 (m, 2H), 3.94-3.80 (m, 1H), 3.85-3.80 (m, 1H), 3.76-3.68 (m, 1H), 3.60-3.51 (m, 1H), 3.44 -3.35 (m, 1H), 3.30-3.21 (m, 1H), 2.78-2.62 (m, 1H), 2.46-2.31 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.83 (s, 3H) , 1.39-1.29 (m, 19H), 1.00-0.99 (m, 9H).

ii

382382

189Т. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,rR,2'S)-l-m/?emбутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо-1 -(2,2-диметил-1,3-диоксол ан-4ил))метил-3-трет-бутилдифенилсилилоксиметил-пиролидин-5карбоксилна киселина трет-Бутил естер на (±)-(2R,3R,5R,rR,2'R)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-2,3-дихидрокси)пропил-3-третбутилдифенилсилилоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина се привежда във взаимодействие при 25°С с 2,2-диметоксипропан (1.1 ml, 9.09 mmol) и р-толуенсулфонова киселина (4.3 mg, 0.023 mmol) в тетрахидрофуран (4.5 mL) в продължение на 45 минути. Реакционната смес се гаси с триетиламин (3 mL). Разбъркването продължава още минути. Реакционната смес след това се разрежда с 10% NaHCO3 (15 mL) и се екстрахира с етилацетат (45 ml). Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се прехвърля към следващия етап. Пречистването посредством хроматография върху силикагел с използване на 100% дихлорометан до 94% дихлорометан/метанол дава съединението, посочено в заглавието (добив: 194 mg, 91%).189T. (+) - (2R, 3R, 5R, rR, 2'S) -1m /? -butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-1- (2,2-dimethyl-1,3-dioxol-4-yl) tert-butyl ester ) (±) - (2R, 3R, 5R, rR, 2'R) -1-methyl-6yTOKCHcarbonyl-2- (1-acetamido-2) methyl-3-tert-butyldiphenylsilyloxymethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester , 3-dihydroxy) propyl-3-tertbutyldiphenylsilyloxymethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid was reacted at 25 ° C with 2,2-dimethoxypropane (1.1 ml, 9.09 mmol) and p-toluenesulfonic acid (4.3 mg, 0.023 mmol) in tetrahydrofuran (4.5 mL) for 45 minutes. The reaction mixture was quenched with triethylamine (3 mL). Stirring continues for another minute. The reaction mixture was then diluted with 10% NaHCO 3 (15 mL) and extracted with ethyl acetate (45 ml). The organic layer was washed with water and brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The remainder is transferred to the next step. Purification by silica gel chromatography using 100% dichloromethane to 94% dichloromethane / methanol afforded the title compound (yield: 194 mg, 91%).

383383

1К9.Т. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,rR.2'S)-1-mpemбутоксикарбонил-2-(1 -аттетами до-1 -(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4ил))метил-3-хилроксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина1K9.T. (+) - (2R, 3R, 5R, rR.2'S) -t-Butyl ester tert-butyl ester to (1- (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4yl)) methyl-3-hydroxymethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 123G, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R, l'R,2'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-1(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил))метил-3-трет-бутилдифенилсилилоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на третбутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2оксиранил-З-трет-бутилдифенилсилилокси-метилпиролидин-5карбоксилна киселина. Получаващият се остатък се пречиства посредством хроматография върху силикагел с използване на 100% дихлорометан до 94% дихлорометан/метанол, като дава съединението, посочено в заглавието (добив: 194 mg, 91%).The title compound was prepared according to the method described in Example 123G using (±) - (2R, 3R, 5R, 1'R, 2'S) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (tert-butyl ester). 1-acetamido-1 (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)) methyl-3-tert-butyldiphenylsilyloxymethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid at the site of (±) - (2R, 3R tert-butyl ester) , 5R, rS) -1-MPem-6yTOCHCHapoOHHn-2oxyranyl-3-tert-butyldiphenylsilyloxy-methylpyrrolidine-5carboxylic acid. The resulting residue was purified by chromatography on silica gel using 100% dichloromethane to 94% dichloromethane / methanol to give the title compound (yield: 194 mg, 91%).

189.Т.Т. mpem-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,TR,2'S)-1-mpemбутоксикарбонил-2-(1 -ацетамидо-1 -(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4ил))метил-3-формил-пиролидин-5-карбоксилна киселина189.T. (+) - (2R, 3R, 5R, TR, 2'S) -1-piperbutoxycarbonyl-2- (1-acetamido-1- (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4yl) methyl-butyl ester) methyl -3-Formyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 123Н, при използване на трет-бутилестер на (+)-(2R,3R,5R, l'R,2'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-1(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил))метил-3-хидроксиметил-пиролидин5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3R,5R, l'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-оксиранил-3хидроксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина.The title compound was prepared according to the method described in Example 123H using (+) - (2R, 3R, 5R, 1'R, 2'S) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (t) butyl ester. 1-acetamido-1 (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)) methyl-3-hydroxymethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid in the place of (±) tert-butyl ester (2R, 3R, 5R, 1S) -1-tert-butoxycarbonyl-2-oxyranyl-3-hydroxymethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid.

Ц-··C- ··

384384

189K. mpem-Бутил естер на (+)-(2R,3S,5R,1'R;2'S)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1 -апетамидо-1 -(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4ил))метил-3-(ццс-пропен-1 -ил))-пиролидин-5-карбоксилна киселина189K. (+) - (2R, 3S, 5R, 1'R ; 2'S) -1-pembutoxycarbonyl-2- (1-apetamido-1- (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4yl) butyl ester )) methyl-3- (µs-propen-1-yl)) - pyrrolidine-5-carboxylic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 35А, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R, l'R,2'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-1-(2,2диметил-1,3-диоксолан-4-ил))метил-3-формил-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3R,5R, 1'8)-1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-Зметил)бутил-3-формил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 11.5 mg, 59%).The title compound was prepared according to the method described in Example 35A using (±) - (2R, 3R, 5R, 1'R, 2'S) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (t-butyl ester). 1-acetamido-1- (2,2dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)) methyl-3-formyl-pyrrolidine-5carboxylic acid at the site of (±) tert-butyl ester (2R, 3R, 5R, 1 8) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-methyl) butyl-3-formyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 11.5 mg, 59%).

Ή NMR (CDCI3): δ 6.62 (d, 1Η), 5.56 (m, 1H), 5.40 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.54 (m 1H), 3.14 (m, 1H), 2.54 (m 1H), 2.04 (s, 3H), 1.71 (m 1H), 1.60 (dd, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.40 (s, 3H), 1.32 (s, 3H).Ή NMR (CDCl3): δ 6.62 (d, 1Η), 5.56 (m, 1H), 5.40 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.54 (m 1H), 3.14 (m, 1H), 2.54 (m 1H), 2.04 (s, 3H), 1.71 (m 1H), 1.60 (dd, 3H) ), 1.46 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.40 (s, 3H), 1.32 (s, 3H).

MS: (M+H)+ = 483.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 483.

JJ

II

I 189L. (+)-(2R,3S,5R, 1 lR,2'S)-2-( 1 -Адетамидо-2,3-дихидрокси)пропил-3(ццс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооттетната киселинаI 189L. (+) - (2R, 3S , 5R, 1 l R, 2'S) -2- (1 -Adetamido-2,3-dihydroxy) propyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid , a salt of trifluoroacetic acid

385385

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R, l'R,2'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-1-(2,2диметил- 1,3-диоксолан-4-ил))метил-3-(цмс-пропен- 1-ил)пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R, l'R,2'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2хидрокси)бутил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина.The title compound was prepared according to the method described in Example 41C using (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1) tert-butyl ester. -acetamido-1- (2,2dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)) methyl-3- (cms-propen-1-yl) pyrrolidine-5carboxylic acid in the place of (±) tert-butyl ester (2R) , 3S, 5R, 1'R, 2'S) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2hydroxy) butyl-3- (ums-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid.

ХН NMR (DMSO-d6): δ 7.84 (d, J=9Hz, IH), 5.49 (m, IH), 5.27 (m, IH), 4.47 (m, IH), 4.25 (m, IH), 4.17 (m, IH), 3.75 (m, IH), 3.59 (m, IH), 3.35 (m, IH), 3.18 (m, IH), 2.43 (m, IH), 1.81 (s, 3H), 1.55 (dd, 3H). X H NMR (DMSO-d 6 ): δ 7.84 (d, J = 9Hz, 1H), 5.49 (m, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.25 (m, 1H). 4.17 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.55 (dd, 3H).

MS: (M+H)+ = 287.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 287.

Пример 190 (+)-(2R,3R,5R, 1 Ή,2Ή)-2-( 1 - Аттетамидо-2,3-дихидрокси)пропил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселинаExample 190 (+) - (2R, 3R, 5R, 1 Ή, 2Ή) -2- (1-Attetamido-2,3-dihydroxy) propyl-3- (cispropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid , trifluoroacetic acid salt

190А. трет-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,llR,2lR)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1 -ацетамидо-1 -(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4ил))метил-3-трет-бутилдифенилсилилоксиметил-пиролипин-5карбоксилна киселина190A. tert-butyl ester (±) - (2R, 3R , 5R, l l R, 2 l R) -l-mpembutoksikarbonil-2- (1-acetamido-1 - (2,2-dimethyl-1,3-dioxolane 4yl)) methyl-3-tert-butyldiphenylsilyloxymethyl-pyrrolipine-5carboxylic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1891, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rR,2'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHii-2-(l-aijeTaMHflo-2,3дихидрокси)пропил-3-трет-бутилдифенилсилилоксиметил386 пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2К,ЗК,5К,ГК,2'8)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2,3дихидрокси)пропил-3-трет-бутилдифенилсилилоксиметилпиролидин-5-карбоксилна киселина.The title compound was prepared according to the method described in Example 1891 using (±) - (2R, 3R, 5R, rR, 2'R) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHHii-2- (t-butyl ester). 1-methylphenyl-2,3-dihydroxy) propyl-3-tert-butyldiphenylsilyloxymethyl386 pyrrolidine-5-carboxylic acid in the place of (±) - (2K, 3K, 5K, GK, 2'8) -1-tert- butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2,3-dihydroxy) propyl-3-tert-butyldiphenylsilyloxymethylpyrrolidine-5-carboxylic acid.

НО—BUT—

190В: трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,rR.2'R)-1-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо- 1-(2,2-диметил)-1,3-диоксолан-4ил))метил-3-хидроксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина190B: (+) - (2R, 3R, 5R, rR.2'R) -1-Pembutoxycarbonyl-2- (1-acetamido-1- (2,2-dimethyl) -1,3-dioxolane tert-butyl ester -4-yl)) methyl-3-hydroxymethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 123G, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'R,2'R)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-1(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил))метил-3-трет-бутилдифенилсилилоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на третбутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHKap6offiui-2оксиранил-З-трет-бутилдифенилсилилоксиметил-пиролидин-5карбоксилна киселина.The title compound was prepared according to the method described in Example 123G using (±) - (2R, 3R, 5R, 1'R, 2'R) -1-tert-butoxycarbonyl-2 tert-butyl ester - (1-acetamido-1 (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)) methyl-3-tert-butyldiphenylsilyloxymethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid at the site of (±) - (2R) tert-butyl ester , 3R, 5R, rS) -1-MPem-6yTOKCHKap6offiui-2oxiranyl-3-tert-butyldiphenylsilyloxymethyl-pyrrolidine-5carboxylic acid.

190С. трет-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rR,2'R)-1-mpemбутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-1-(2,2-диметил- 1,3-диоксолан-4ил))метил-3-формил-пиролидин-5-карбоксилна киселина190C. (±) - (2R, 3R, 5R, rR, 2'R) -1-methylbutoxycarbonyl-2- (1-acetamido-1- (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4yl) tert-butyl ester ) methyl-3-formyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid

387387

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 123Н, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'R,2'R)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-1(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил))метил-3-хидроксиметил-пиролидин5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3R,5R, l’S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-оксиранил-3хидроксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина.The title compound was prepared according to the method described in Example 123H using (±) - (2R, 3R, 5R, 1'R, 2'R) -1-tert-butoxycarbonyl-2 tert-butyl ester - (1-acetamido-1 (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)) methyl-3-hydroxymethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid in place of (±) (2R, 3R, t-butyl ester) 5R, 1S) -1-tert-butoxycarbonyl-2-oxyranyl-3hydroxymethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid.

190D. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,rRJ2'R)-1-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо-1 -(2,2-диметил-1,3-диоксол ан-4ил))метил-3-(цме-пропен-1 -ил))-пиролидин-5-карбоксилна киселина190D. (+) - (2R, 3S, 5R, rR J 2'R) -1-pembutoxycarbonyl-2- (1-acetamido-1- (2,2-dimethyl-1,3-dioxol-4-yl) tert-butyl ester )) methyl-3- (cmi-propen-1-yl)) - pyrrolidine-5-carboxylic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 35А, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rR,2'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHra-2-(l-aneTaMHflo-l(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил))метил-3-формил-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3R,5R, l'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-Зметил)бутил-3-формил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 42 mg, 61%).The title compound was prepared according to the method described in Example 35A using (±) - (2R, 3R, 5R, rR, 2'R) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHra-2- (t-butyl ester). 1-Anethanylflo-1 (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)) methyl-3-formyl-pyrrolidine-5carboxylic acid at the site of (±) tert-butyl ester (2R, 3R, 5R, 1S) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-methyl) butyl-3-formyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 42 mg, 61%).

ДН NMR (CDC13): δ 7.88 (d, 1Н), 5.52 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.83 (m, Ш), 3.60 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.66 (dd, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.41 (s, 3H), 1.33 (s, 3H). E H NMR (CDC1 3): δ 7.88 (d, 1H), 5.52 (m, 1H) , 5.34 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.96 (m, 2H) , 3.83 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.66 (dd, 3H), 1.46 (s, 9H). 1.44 (s, 9H), 1.41 (s, 3H), 1.33 (s, 3H).

MS: (M+H)+ = 483.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 483.

388388

190Е. (+)-(2R.3S.5R, 1 'R,2'R)-2-(1 -Аттетамидо-2,3-дихидрокси)пропил-3(цие-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина190E. (+) - (2R.3S.5R, 1 'R, 2'R) -2- (1-acetamido-2,3-dihydroxy) propyl-3 (cie-propen-1-yl) -pyrrolidin-5- carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно © метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2К,38,5К,ГК,2'К)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-1-(2,2диметил-1,3-диоксолан-4-ил))метил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R, l'R,2'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2хидрокси)бутил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина.The title compound was prepared according to the © method described in Example 41C using (±) - (2K, 38.5K, GK, 2'K) -1-tert-butoxycarbonyl-2- tert-butyl ester. (1-acetamido-1- (2,2dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)) methyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid at the site of (± ) (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (cms-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid .

ХН NMR (DMSO-d6): δ 7.98 (d, J=9Hz, IH), 5.48 (m, IH), 5.29 (m, IH), 4.60 (m, IH), 4.30 (m, IH), 4.12 (m, IH), 3.76 (m, IH), 3.52 (m, IH), 3.46 (m, IH), 3.32 (m, IH), 3.18 (m, IH), 2.40 (m, IH), 1.84 (s, 3H), 1.60 0 (dd, 3H). X H NMR (DMSO-d 6 ): δ 7.98 (d, J = 9Hz, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.30 (m, 1H). 4.12 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.60 0 (dd, 3H).

MS: (M+H)+ = 287.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 287.

Пример 193 (+)-(2R,3S,5R, 1 'R,298)-2-( 1 - Ацетамидо-2-етокси)пентил-3-(цмс-пропен1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселинаExample 193 (+) - (2R, 3S, 5R, 1 'R, 298) -2- (1-Acetamido-2-ethoxy) pentyl-3- (µm-propenyl-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

389389

193 A. трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -аттетамидо-2-етокси)пентил-3-(цмс-пропен-1 ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина193 A. (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -1-Pembutoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-ethoxy) pentyl-3- (cms-propen-1 yl) tert-butyl ester -pyrrolidine-5-carboxylic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 88А, при използване на етилйодид на мястото на метилйодид (добив: 3.6 mg, 28%).The title compound was prepared according to the method described in Example 88A using ethyl iodide in place of methyl iodide (yield: 3.6 mg, 28%).

MS: (М+Н)+ = 483, (M+Na)+ = 505, (M-H)’ = 481.MS: (M + H) + = 483, (M + Na) + = 505, (MH) + = 481.

193В. (+)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-2-( 1 - Ацетамидо-2-етокси)пентил-3-(цмспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина193B. (+) - (2R, 3S, 5R, 1 'R, 2'S) -2- (1-Acetamido-2-ethoxy) pentyl-3- (cmspropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, salt of trifluoroacetic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHWi-2-(l-aneTaMHflo-2етокси)пентил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(цмспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 3.2 mg, 100%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41C using (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHWi-2- (1- tert -butyl ester). tetrahydrofluoro-2ethoxy) pentyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid at the site of (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) -1-tert -butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (cispropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 3.2 mg, 100%).

390390

XH NMR (DMSO-d6) δ 7.92 (d, J=9.2Hz, 1H), 5.47 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.61 (dd, J=6.7,1.8Hz, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.28 (m, 2H), 1.13 (m, 3H), 0.86 (t, J=7.3Hz, 3H). X H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.92 (d, J = 9.2Hz, 1H), 5.47 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.70 (m, 1H). 3.52 (m, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.61 (dd, J = 6.7. 1.8Hz, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.28 (m, 2H), 1.13 (m, 3H), 0.86 (t, J = 7.3Hz, 3H).

MS: (M+H)+ = 327, (M+Na)+ = 349, (M-H)‘ = 325.MS: (M + H) + = 327, (M + Na) + = 349, (MH) + = 325.

Пример 194 (+)-(2R,3S,5R,rR,2tR)-2-(l-AneTaMH^o-2-eTQKCH)neHTHJL-3--(t(MC-npoiieH7· 1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселинаExample 194 (+) - (2R, 3S, 5R, rR, 2 t R) -2- (1-AneTaMH ^ o-2-eQQCH) neHTHJL-3 - (t (MC-propylH7 · 1-yl) - pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

194А. трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,lR,2'R)-l-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -аттетамидо-2-етокси)пентил-3-(ццс-пропен-1 ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина194A. (±) - (2R, 3S, 5R, 1R, 2'R) -1-methylbutoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-ethoxy) pentyl-3- (µs-propen-1-yl) tert-butyl ester - pyrrolidine-5-carboxylic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 88А, при използване на етилйодид на мястото на метилйодид.The title compound was prepared according to the method described in Example 88A using ethyl iodide in place of methyl iodide.

TFATFA

391391

194В. (+)-(2R,3S,5R,rR,2'R)-2-(1 -Аттетамидо-2-етокси)пентил-3-(цнспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина194B. (+) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'R) -2- (1-Attetamido-2-ethoxy) pentyl-3- (cspropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, salt of trifluoroacetic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на mpem-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'R)-l-mpem-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2етокси)пентил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(цмспропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина.The title compound was prepared according to the procedure described in Example 41C using (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'R) -1-methyl-butoxycarbonyl-2-butyl ester. - (1-acetamido-2ethoxy) pentyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid at the site of (+) - (2R, 3S, 5R, 1'R, t-butyl ester) 2'S) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (cispropen-1-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid.

Пример 195 (+)-(2R,3S,5R, 1 'S)-2-( 1 - Ацетамидо-2-хидрокси)етил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселинаExample 195 (+) - (2R, 3S, 5R, 1'S) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy) ethyl-3-vinylpyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет- бутилестер на (±)-(2R,3S,5R, l'S)-1-mpem-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2хидрокси)етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на mpem-бутилестер на (±)-(2R,3S,5 R,1'R,2'S)-1-mpemбутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(цнс-пропен-1ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 19.9 mg, 100%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41C using (±) - (2R, 3S, 5R, 1S) -1-methyl-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido) tert-butyl ester. 2-hydroxy) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid in the place of (±) - (2) - (2R, 3S, 5 R, 1'R, 2'S) -1-methyl-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido) -2-hydroxy) butyl-3- (cns-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 19.9 mg, 100%).

!Н NMR (DMSO-d6) δ 7.80 (d, J=8.8Hz, IH), 5.76 (m, IH), 5.23 (d, ! H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.80 (d, J = 8.8Hz, 1H), 5.76 (m, 1H), 5.23 (d,

J=17.1Hz, IH), 5;15 (m, IH), 4.31 (m, IH), 4.03 (m, IH), 3.62 (m, IH),J = 17.1Hz, 1H), 5; 15 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.62 (m, 1H),

3.53 (m, 2H), 2.79 (m, IH), 2.42 (m, IH), 1.90 (s, 3H), 1.85 (m, IH).3.53 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.85 (m, 1H).

392392

MS: (M+H)+ = 243, (M+Na)+ = 265, (M-H)’ = 241.MS: (M + H) + = 243, (M + Na) + = 265, (MH) + = 241.

Пример 196 (+)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-2-( 1 - Ацетамидо-2-хидрокси-Зпиметилфосфонил)пропил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселинаExample 196 (+) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy-3-dimethylphosphonyl) propyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5carboxyl acid, a salt of trifluoroacetic acid

ОСН3 OSN 3

О=Р-ОСН3 O = P-OCH 3

0сн3 0s 3

196А. трет-Бутйлестер на (+)-(2R,3S,5R,l'R,2’S) и (+)= (2R,3S,5R, 1 Ή,2Ή)-1 -трет-бутоксикарбонил-2-( 1 -апетамидо-2хидрокси-3-диметилфосфонил)пропил-3-(цмс-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-( 1-ацетамидо- 1-формил)метил-3-(цмс-пропен- 1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (78 mg, 0.19 mmol) в THF (5 mL) се прибавя на капки при -78°С към разтвор на диметил фосфонилметиллитий (ЗМ) (0.32 mL, 0.95 mmol) в THF (20 mL) и се оставя да реагира в продължение на 40 минути. Реакционната смес се гаси с вода (10 mL) и наситен воден разтвор на амониев хлорид (10 mL), след което се екстрахира с дихлорометан (2 х 50 mL). Органичният слой се изсушава над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография върху силикагел с използване на 5-10% метанол в дихлорометан, като дава съединенията, посочени в заглавието: (±)(2R,3S,5R,l'R,2'R)-H3OMep (добив: 27 mg, 27%) и (±)-(2R,3S,5R,l’R,2'S)изомер (добив: 5.5 mg, 6%).196A. tert-Butylester of (+) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) and (+) = (2R, 3S, 5R, 1 Ή, 2Ή) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1 - apetamido-2-hydroxy-3-dimethylphosphonyl) propyl-3- (cms-propen-1-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester of (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R) -1-methyl -6YTOCHcarbonyl-2- (1-acetamido-1-formyl) methyl-3- (cms-propen-1-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid (78 mg, 0.19 mmol) in THF (5 mL) was added dropwise. at -78 ° C to a solution of dimethyl phosphonylmethyllithium (3M) (0.32 mL, 0.95 mmol) in THF (20 mL) and allowed to react for 40 minutes. The reaction mixture was quenched with water (10 mL) and saturated aqueous ammonium chloride solution (10 mL), then extracted with dichloromethane (2 x 50 mL). The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography using 5-10% methanol in dichloromethane to give the title compound: (±) (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'R) -H 3OMep (yield: 27 mg, 27%) and (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) isomer (yield: 5.5 mg, 6%).

393 (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'R) = XH NMR (CDC13) δ 5.98 (m, IH), 5.58 (m, IH), 5.35 (m, IH), 4.94 (m, IH), 4.14 (m, 2H), 3.74 (m, 8H), 3.06 (m, IH), 2.64 (m, IH), 2.03 (s, 3H), 1.95 (m, IH), 1.83 (m, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.46 (s, 9H).393 (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'R) = X H NMR (CDCl 3 ) δ 5.98 (m, 1H), 5.58 (m, 1H), 5.35 (m, 1H). 4.94 (m, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.74 (m, 8H), 3.06 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.95 (m, 1H), 1.83 (m, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.46 (s, 9H).

MS: (M+H)+ = 535, (M-H)’ = 533;MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 535, (MH) &lt; + &gt; = 533;

(±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S) MS: (M+H)+ = 535, (M-H)‘ = 533.(±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) MS: (M + H) + = 535, (MH) '= 533.

OCH3 OCH 3

196B. (+)-(2R,3S,5R, 1 ^,2^)-2-( 1 - Ацетамидо-2-хидрокси-Здиметилфосфонил)пропил-3-(дцс-пропен-1-ил)-пиролипин-5карбоксилна киселина, сол на трифлуорооттетната киселина196B. (+) - (2R, 3S, 5R, 1R, 2R) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy-dimethylphosphonyl) propyl-3- (dhc-propen-1-yl) -pyrrolipine-5-carboxylic acid, salt of trifluoroacetic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R, l'R,2'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2хидрокси-диметилфосфонил)пропил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R, l'R,2'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 3 mg, 96%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41C using (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (t-butyl ester). 1-acetamido-2-hydroxy-dimethylphosphonyl) propyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid at the site of (±) (2R, 3S, 5R, 1R, 2'S) tert-butyl ester - 1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 3 mg, 96%).

/Н NMR (DMSO-d6) δ 7.98 (d, J=9.2 Hz, IH), 5.48 (m, IH), 5.28 (m, IH), 4.36 (m, IH), 4.30 (m, IH), 4.08 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.60 (m, 6H), 3.18 (m, IH), 2.40 (m, IH), 2.05 (m, IH), 1.85 (s, 3H), 1.60 (dd, J=6.2,1.2 Hz, 3H).1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.30 (m, 1H). 4.08 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.60 (m, 6H), 3.18 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.60 (dd, J = 6.2.1.2 Hz, 3H).

MS: (M+H)+ = 379, (M-H)’ = 377.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 379, (MH) &lt; + &gt; = 377.

394394

Пример 197Example 197

(+)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'R)-2-( 1 - Ацетамидо-2-хидроксй-Здиметилфосфонил)прОпил-3-(цие-пропен-1 -ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина(+) - (2R, 3S, 5R, 1 'R, 2'R) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy-dimethylphosphonyl) propyl-3- (cie-propen-1-yl) -pyrrolidine-5carboxyl acid, a salt of trifluoroacetic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R, l'R,2'R)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2хидрокси-диметилфосфонил)пропил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R, l'R,2'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 13 mg, 96%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41C using (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'R) -1-tert-butoxycarbonyl-2 tert-butyl ester - (1-acetamido-2-hydroxy-dimethylphosphonyl) propyl-3- (cms-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid at the site of (±) tert-butyl ester (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S 1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 13 mg, 96%).

ХН NMR (DMSO-d6) δ 7.72 (d, J=9.2 Hz, IH), 5.48 (m, IH), 5.24 (m, IH), 4.44 (m, IH), 4.15 (m, 2H), 3.62 (m, 7H), 3.54 (m, IH), 3.15 (m, IH), 2.40 (m, IH), 1.95 (m, IH), 1.82 (s, 3H), 1.72 (m, IH), 1.54 (dd, J=6.7,1.2 Hz, 3H). X H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.72 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.15 (m, 2H). 3.62 (m, 7H), 3.54 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.72 (m, 1H), 1.54 (dd, J = 6.7.1.2 Hz, 3H).

MS: (M+H)+ = 379, (M-H)' = 377.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 379, (MH) &lt; + &gt; = 377.

Пример 198 (+)-(2R,3S,5R,1'S)-2-(1 -Аттетамидо-3-хидрокси)пропил-3-(цмс-пропен-1 ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселинаExample 198 (+) - (2R, 3S, 5R, 1'S) -2- (1-acetamido-3-hydroxy) propyl-3- (cms-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt acid

395395

198А. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,l'S)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-1-(цмс- и транс-2метоксивинил))метил-3-(ццс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S, 5R, l'R)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-1-формил)метил-3-(цмс-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (113 mg, 0.28 mmol) се прибавя към разтвор на (метоксиметил)трифенилфосфониев бромид (240 mg, 0.70 mmol) и калиев mpem-бутоксид (0.56 mL, 0.56 mmol, 1М разтвор в THF) в толуен (3 mL) при 0°С в продължение на 15 минути. Реакционната смес се гаси с наситен воден разтвор на амониев хлорид (3 mL), след което се екстрахира с дихлорометан (2x3 mL). Органичният слой се изсушава над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография върху силикагел с използване на 1/4: етилацетат/хексан, като дава съединенията, посочени в заглавието.198A. (+) - (2R, 3S, 5R, 1'S) -1-methylbutoxycarbonyl-2- (1-acetamido-1- (cms- and trans-2methoxyvinyl)) tert-butyl ester methyl-3- (cc-propene-1 (±) - (2R, 3S, 5R, 1R) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-1-formyl) methyl-3-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester - (cms-propen-1-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid (113 mg, 0.28 mmol) was added to a solution of (methoxymethyl) triphenylphosphonium bromide (240 mg, 0.70 mmol) and potassium mpem-butoxide (0.56 mL, 0.56 mmol, 1M solution in THF) in toluene (3 mL) at 0 ° C for 15 minutes. The reaction mixture was quenched with saturated aqueous ammonium chloride solution (3 mL), then extracted with dichloromethane (2x3 mL). The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography using 1/4: ethyl acetate / hexane to give the title compound.

ХН NMR (CDC13) δ 8.65 (br d, 1Н) 6.01 (d, J=5.7Hz, 1H), 5.40 (m, X H NMR (CDCl 3 ) δ 8.65 (br d, 1H) 6.01 (d, J = 5.7Hz, 1H), 5.40 (m,

3H), 5.11 (br t, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.00 (m, 1H),3H), 5.11 (br t, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.00 (m, 1H).

2.42 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.64 (dd, J=1.4, 5.0Hz, 3H), 1.45 (m, 9H), 1.25 (m, 9H).2.42 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.64 (dd, J = 1.4, 5.0Hz, 3H), 1.45 (m, 9H), 1.25 (m, 9H).

MS: (M+H)+ = 439.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 439.

396396

198В. трети-Бутил естер на (+)-(2R,3S,5R,1'S)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-формил)етил-3-(цмс-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина трети-Бутил естер на (±)-(2R,3S,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-2-(цмс- и трамс-2-метоксивинил))метил-3(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (21 mg, 0.048 mmol) се привежда във взаимодействие с LiBr (37 mg, 0.43 mmol) и йонообменна смола AG50W-X2 в CH3CN (2 mL) и вода (0.1 mL) при стайна температура в продължение на 45 минути. Реакционната смес се филтрува и гаси с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (1 mL), след което се екстрахира с дихлорометан (2x1 mL). Органичният слой се изсушава над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография върху силикагел с използване на 1/4: етилацетат/хексан, като дава съединението, посочено в заглавието.198B. (+) - (2R, 3S, 5R, 1'S) -1-methylbutoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-formyl) ethyl-3- (cms-propen-1-yl) pyrrolidin-5-ester -Carboxylic acid tert-Butyl ester of (±) - (2R, 3S, 5R, rS) -1-methyl-6YTOCHcarbonyl-2- (1-acetamido-2- (cms- and trams-2-methoxyvinyl)) methyl- 3 (cms-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (21 mg, 0.048 mmol) was reacted with LiBr (37 mg, 0.43 mmol) and an ion exchange resin AG50W-X2 in CH 3 CN (2 mL ) and water (0.1 mL) at room temperature for 45 minutes. The reaction mixture was filtered and quenched with saturated aqueous sodium bicarbonate solution (1 mL), then extracted with dichloromethane (2x1 mL). The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography using 1/4: ethyl acetate / hexane to give the title compound.

NMR (CDC13) δ 9.70 (dd, J= 1.3, 2.4Hz, IH), 8.11 (d, J=7.8Hz, IH), 5.54 (m, IH), 5.41 (t, J=5.8Hz, IH), 4.52 (m, IH), 4.13 (dd, J=4.4, 4.8Hz, IH), 3.75 (dd, J=2.7, 3.1 Hz, IH), 2.86 (m, IH), 2.47 (m, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.63 (dd, J=1.6, 5.1 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.45 (m, IH), 1.44 (s, 9H).NMR (CDCl 3 ) δ 9.70 (dd, J = 1.3, 2.4Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.8Hz, 1H), 5.54 (m, 1H), 5.41 (t, J = 5.8Hz, 1H) , 4.52 (m, 1H), 4.13 (dd, J = 4.4, 4.8Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 2.7, 3.1 Hz, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.47 (m, 3H). 1.99 (s, 3H), 1.63 (dd, J = 1.6, 5.1 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.45 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).

MS: (M+H)+ = 425; (M-H)' = 423.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 425; (MH) = 423.

397397

1980. треш-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,rS)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-аттетамидо-3-хидрокси) пропи л-3-(цис-пропен-1ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l Д-1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2-формил)етил-3-(цис-пропен- 1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (9 mg, 0.02 mmol) се привежда във взаимодействие с натриев борохидрид (1 mg, 0.02 mmol) в метанол (0.1 mL) при стайна температура в продължение на 20 минути. Реакционната смес се гаси с наситен воден разтвор на амониев хлорид (1 mL), след което се екстрахира с дихлорометан (2 х 1 mL). Органичният слой се изсушава над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография върху силикагел с използване на 1/4: етилацетат/хексан, като дава съединението, посочено в заглавието.1980. (+) - (2R, 3S, 5R, rS) -1-pembutoxycarbonyl-2- (1-atetamido-3-hydroxy) propyl l-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine- (±) - (2R, 3S, 5R, 1 N-1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-formyl) ethyl-3- (cis-propene-1-tert-butyl ester) 5-carboxylic acid yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid (9 mg, 0.02 mmol) was reacted with sodium borohydride (1 mg, 0.02 mmol) in methanol (0.1 mL) at room temperature for 20 minutes. aqueous ammonium chloride solution (1 mL), then extracted with dichloromethane (2 x 1 mL). wiggle over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography on silica gel using 1/4: ethyl acetate / hexane afforded the title.

NMR (CDC13) δ 8.45 (d, J=7.5Hz, 1H), 5.55 (m, 1H), 5.34 (t, J=7.8Hz, 1H), 4.20 (dd, J=3.0, 5.4Hz, 2H), 3.71 (d, J=6.1Hz, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.50 (t, J=9.1Hz, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.66 (dd, J=2.0, 5.1Hz, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.45 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.22 (m, 2H).NMR (CDC1 3) δ 8.45 (d, J = 7.5Hz, 1H), 5.55 (m, 1H), 5.34 (t, J = 7.8Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 3.0, 5.4Hz, 2H) , 3.71 (d, J = 6.1Hz, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.50 (t, J = 9.1Hz, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.04 (s. 3H), 1.66 (dd, J = 2.0, 5.1Hz, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.45 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.22 (m, 2H) ).

MS: (M+H)+ = 427; (M-H)' = 425.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 427; (MH) = 425.

398398

198D. (+)-(2КД5,5И.Г5)-2-(1-Аттетамипо-3-хидрокси)пропил-3-(цмспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина198D. (+) - (2KD5,5I. D5) -2- (1-Attetamipo-3-hydroxy) propyl-3- (cmspropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R, 1'8)-1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2хидрокси)пропил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(цмспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 4.6 mg, 100%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41C using (±) - (2R, 3S, 5R, 1,8) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1- acetamido-2-hydroxy) propyl-3- (cms-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid in the place of (±) - (2R, 3S, 5R, 1R, 2'S) -1-tert-butyl ester -butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (cispropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 4.6 mg, 100%).

ХН NMR (DMSO-d6) δ 9.25 (br s, Ш), 8.13 (d, J=7.3Hz, 1H), 5.52 (m, 1H), 5.28 (br t, 1H), 4.32 (br t, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.49 (m, 4H), 3.18 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.73 (m, 1H), 1.63 (dd, J=1.8, 5.5Hz, 3H), 1.57 (m, 1H). X H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.25 (br s, 1H), 8.13 (d, J = 7.3Hz, 1H), 5.52 (m, 1H), 5.28 (br t, 1H), 4.32 (br t. 1H), 4.22 (m, 1H), 3.49 (m, 4H), 3.18 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.73 (m, 1H), 1.63 (dd, J = 1.8, 5.5Hz, 3H), 1.57 (m, 1H).

MS: (M-H)' = 269; (M+H)+ = 271.MS: (MH) '= 269; (M + H) + = 271.

Пример 199 (+)-(2R,3S,5R, 1^5,3^5)-2-( 1-Ацетамидо-3-хидрокси)пентил-3-(цмепропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселинаExample 199 (+) - (2R, 3S, 5R, 1 ^ 5,3 ^ 5) -2- (1-Acetamido-3-hydroxy) pentyl-3- (cepropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxyl acid, a salt of trifluoroacetic acid

399399

СН3 CH 3

AcHN.x AcHN. x

QtBuQtBu

OHOH

OHOH

199 А. mp^m-Бутил естер на (+)-(2R,3S,5R,l,S,3,S) и (+)(2R73S.5R,rR,3'R)-1-mpem-6yTOKCHKap6oHHH-2-(l-aneTaMHffO-3хидрокси)етил-3-(цмс-пропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-2-формил)етил-3-(цмс-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (26 mg, 0.061 mmol) се привежда във взаимодействие с етилмагнезиев бромид (3.0 М) (0.122 mL, 0.367 mmol) в THF (4 mL) при стайна температура в продължение на 30 минути. Реакционната смес се гаси с наситен воден разтвор на амониев хлорид (10 mL) и вода (10 mL), след което се екстрахира с етилацетат (3 х 25 mL). Органичният слой се изсушава над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография върху силикагел с използване на 1/1 етилацетат/хексан и след това с 2/1 етилацетат/ хексан, като дава съединенията, посочени в заглавието: (±)(2R,3S,5R,1'S,2'S) (добив: 6.7 mg, 24%) и (±)-(2R,3S,5R,l'S,2’R) (добив: 6.8 mg, 24%).199 A. mp ^ m-Butyl ester of (+) - (2R, 3S, 5R, 1 , S, 3 , S) and (+) (2R 7 3S.5R, rR, 3'R) -1-mpem -6yTOKCHKap6oHHH-2- (1-anethanomethyl-3-hydroxy) ethyl-3- (cms-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester of (±) - (2R, 3S, 5R, rS) - 1-Pem-6-yl-carbonyl-2- (1-acetamido-2-formyl) ethyl-3- (cms-propen-1-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid (26 mg, 0.061 mmol) was reacted with ethyl magnesium bromide (3.0 M) (0.122 mL, 0.367 mmol) in THF (4 mL) at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was quenched with saturated aqueous ammonium chloride solution (10 mL) and water (10 mL), then extracted with ethyl acetate (3 x 25 mL). The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography using 1/1 ethyl acetate / hexane and then 2/1 ethyl acetate / hexane to give the title compound: (±) (2R, 3S, 5R, 1'S, 2'S) (yield: 6.7 mg, 24%) and (±) - (2R, 3S, 5R, 1'S, 2'R) (yield: 6.8 mg, 24%).

(±)-(2R,3S,5R,l'S,2'S) MS: (М+Н)+ = 455, (M+Na)+ = 477, (M-H)' = 453.(±) - (2R, 3S, 5R, 1'S, 2'S) MS: (M + H) + = 455, (M + Na) + = 477, (MH) '= 453.

(±)-(2R,3S,5R,l'S,2'R) MS: (M+H)+ = 455, (M+Na)+ = 477,(±) - (2R, 3S, 5R, 1'S, 2'R) MS: (M + H) + = 455, (M + Na) + = 477,

ШМймШHMWM

400400

TFA .OHTFA .OH

OHOH

199B. (+)-(2R,3S,5R,198,398)-2-(1 - Аттетамидо-3-хидрокси)пентил-3-(цмспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина199B. (+) - (2R, 3S, 5R, 198,398) -2- (1-Attetamido-3-hydroxy) pentyl-3- (cmspropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rS,3'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-au;eTaMHflo-3хидрокси)пентил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(цмспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 6.2 mg, 100%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41C using (±) - (2R, 3S, 5R, rS, 3'S) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2- (1- tert -butyl ester). au; eTaMHflo-3hydroxy) pentyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid at the site of (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) tert-butyl ester -1 tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (cispropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 6.2 mg, 100%).

Ή NMR (DMSO-d6) δ 9.20 (bs, Ш), 8.18 (d, J=7.3Hz, IH), 5.51 (m, IH), 5.27 (m, IH), 4.30 (m, IH), 4.25 (m, IH), 3.58 (m, IH), 3.41 (m, IH), 3.18 (m, IH), 2.39 (m, IH), 1.90 (s, 3H), 1.75 (m, IH), 1.64 (dd, 1=,7..5,1.5Hz, 3H), 1.51 (m, IH), 1.38 (m, IH), 1.32 (m, IH), 0.83 (t, J=7.3Hz, 3H).Ή NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.20 (bs, 1H), 8.18 (d, J = 7.3Hz, 1H), 5.51 (m, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.75 (m, 1H), 1.64 ( dd, 1 =, 7..5.1.5Hz, 3H), 1.51 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 0.83 (t, J = 7.3Hz, 3H).

MS: (M+H)+ = 299, (M+Na)+ = 321, (M-H)’ = 297, (2M-H)‘ = 595.MS: (M + H) + = 299, (M + Na) + = 321, (MH) '= 297, (2M-H)' = 595.

Пример 200 (+)-(2R,3S,5R,rS,3'R)-2-(1-AneTaMHno-3-xnapoKCH)neHTwi-3-(^MCпропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселинаEXAMPLE 200 (+) - (2R, 3S, 5R, rS, 3'R) -2- (1-Ethylamino-3-quinolinyl) ethyl-3- (N-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid , trifluoroacetic acid salt

401401

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rS,3'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHmi-2-(l-a4eTaMHflO-3хидрокси)пентил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет- бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2-хидрокси) бутил-3-(цмспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 6.5 mg, 100%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41C using (±) - (2R, 3S, 5R, rS, 3'R) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHmi-2- (t-butyl ester). 1- (4-tetrahydro) -3-hydroxy) pentyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid at the site of (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) tert-butyl ester -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (cispropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 6.5 mg, 100%).

ХН NMR (DMSO-d6) δ 9.25 (bs, 1Н), 8.15 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.52 (m, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.19 (квинтет, J=8.5Hz, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.75 (m, 1H), 1.64 (dd, J=7.3,1.5Hz, 3H), 1.48 (m, 1H), 1.33 (m, 2H), 0.85 (t, J=7.3Hz, 3H). X H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.25 (bs, 1H), 8.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.52 (m, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.31 (m, 2H). 3.52 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.19 (quintet, J = 8.5Hz, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.75 (m, 1H), 1.64 (dd , J = 7.3.1.5Hz, 3H), 1.48 (m, 1H), 1.33 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.3Hz, 3H).

MS: (M+H)+ = 299, (M+Na)+ = 321, (M-H)' = 297, (2M-H)’ = 595.MS: (M + H) + = 299, (M + Na) + = 321, (MH) '= 297, (2M-H)' = 595.

Пример 201 (+)-(2R,3S,5R, 1 'R)-2-( 1 - Ацетамидо-2-оксо-3,3-дифлуоро-3винил )пропил-3-(цмс-пропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселинаExample 201 (+) - (2R, 3S, 5R, 1 'R) -2- (1-Acetamido-2-oxo-3,3-difluoro-3-vinyl) propyl-3- (cms-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер наThe title compound was prepared according to the method described in Example 41C using tert-butyl ester of

402 (±)-(2R,3S,5R, l'R)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2-оксо3,3-дифлуоро-3-винил)пропил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R, l'R,2'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2хидрокси)бутил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.0050 g, 100%).402 (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R) - 1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-oxo3,3-difluoro-3-vinyl) propyl 3- (cms-propene) -1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid in place of (±) (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl -3- (cms-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 0.0050 g, 100%).

NMR (DMSO-d6) δ 8.67 (d, J=8.5Hz, IH), 6.1-5.95 (m, IH), 5.78 (dd, J=17.1,2.4Hz, IH), 5.71 (d, 11.0Hz, IH), 5.45 (m, IH), 5.12 (m, IH), 4.94 (t, J=9.2Hz, IH), 4.51 (dd, J=12.2,6.1Hz, IH), 3.98 (m, IH), 3.24 (m, IH), 2.32 (m, IH), 1.73 (s, 3H), 1.66 (q, J=11.9Hz, IH), 1.57 (dd, J=6.7,1.8Hz, 3H).NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.67 (d, J = 8.5Hz, 1H), 6.1-5.95 (m, 1H), 5.78 (dd, J = 17.1,2.4Hz, 1H), 5.71 (d, 11.0Hz. 1H), 5.45 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.94 (t, J = 9.2Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 12.2,6.1Hz, 1H), 3.98 (m, 1H). 3.24 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.66 (q, J = 11.9Hz, 1H), 1.57 (dd, J = 6.7.1.8Hz, 3H).

MS: (M+H)+ = 331, (M+H2O)+ = 349, (M+Na)+ = 353, (M-H)' = 329, (2M-H)' = 659.MS: (M + H) + = 331, (M + H 2 O) + = 349, (M + Na) + = 353, (MH) '= 329, (2M-H)' = 659.

Пример202Example 202

TBDPSO—TBDPSO—

TBDPSO—TBDPSO—

AcHN.AcHN.

AcHN.4 AcHN. 4

202A. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,1'R,2'S) и (±)-(2R,3R,5R, l'R,2'R)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо-2хидрокси)бутил-3-тргт-бутилдифенилсилилоксиметил-пиролидин-5карбоксилна киселина202A. tert-butyl ester of (+) - (2R, 3R, 5R, 1'R, 2'S) and (±) - (2R, 3R, 5R, l'R, 2'R) - 1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2hydroxy) butyl-3-tert-butyldiphenylsilyloxymethyl-pyrrolidine-5carboxylic acid

Съединенията, посочени в заглавието се получават съгласно метода, описан в Пример 41В, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R, l'R)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2формил)етил-3-трет-бутилдифенилсилилоксиметил-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (+)(2R,3S,5R, l'R)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2-формил)етил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, катоThe title compounds were prepared according to the method described in Example 41B using (±) - (2R, 3R, 5R, 1'R) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido) tert-butyl ester (2-formyl) ethyl-3-tert-butyldiphenylsilyloxymethyl-pyrrolidine-5carboxylic acid in place of (+) (2R, 3S, 5R, 1R) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido- 2-Formyl) ethyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, such as

403 дава (±)-(2R,3R,5R,l'R,2'S)-H3OMep (добив: 370 mg, 17%) и (±)(2R,3R,5R,l'R,2'R)-H3OMep (добив: 1.2 g, 55%).403 gave (±) - (2R, 3R, 5R, 1'R, 2'S) -H3OMep (yield: 370 mg, 17%) and (±) (2R, 3R, 5R, 1'R, 2'R) - H3OMep (yield: 1.2 g, 55%).

(±)-(2R,3R,5R,l'R,2'S) ХН NMR (d6-DMSO) δ 7.4-7.65 (m, 10H), 4.47 (d, IH), 4.32 (m, IH), 3.87 (m, 2H), 3.68 (m, IH), 3.55 (m, IH), 3.25 (m, IH), 2.7 (m, IH), 2.45 (m, IH), 2.0 (m, IH), 1.83 (d, 3H), 1.28-1.4 (m, 18H), 0.95 (d, 9H), 0.83 (dt, 3H).(±) - (2R, 3R, 5R, 1'R, 2'S) X H NMR (d 6 -DMSO) δ 7.4-7.65 (m, 10H), 4.47 (d, 1H), 4.32 (m, 1H). 3.87 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.83 (d, 3H), 1.28-1.4 (m, 18H), 0.95 (d, 9H), 0.83 (dt, 3H).

MS: (M-H)' = 667, (M+35)+ = 703; (M+H)+ = 669, (M+Na)+ = 691 (±)-(2R,3R,5R,l'R,2'R) XH NMR (d6-DMSO) δ 7.4-7.65 (m, 10H), 4.40 (dd, IH), 4.12-4.32 (m, IH), 3.82-3.96 (m, IH), 3.66 (m, 2H), 3.52 (t, IH), 2.6-2.8 (m, IH), 2.45 (m, IH), 1.76-2.0 (m, IH), 1.87 (d, 3H), 1.25-1.4 (m, 18H), 0.95 (d, 9H), 0.83 (dt, 3H).MS: (MH) '= 667, (M + 35) + = 703; (M + H) + = 669, (M + Na) + = 691 (±) - (2R, 3R, 5R, 1'R, 2'R) X H NMR (d 6 -DMSO) δ 7.4-7.65 ( m, 10H), 4.40 (dd, 1H), 4.12-4.32 (m, 1H), 3.82-3.96 (m, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.52 (t, 1H), 2.6-2.8 (m. 1H), 2.45 (m, 1H), 1.76-2.0 (m, 1H), 1.87 (d, 3H), 1.25-1.4 (m, 18H), 0.95 (d, 9H), 0.83 (dt, 3H).

MS: (M-H)’ = 667, (M+35)+ = 703; (M+H)+ = 669, (M+Na)+ = 691MS: (MH) '= 667, (M + 35) + = 703; (M + H) + = 669, (M + Na) + = 691

202B. mpem-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,1,R,2'S)-1-mpemбутоксикарбонил-2-(1-аттетамидо-2-метоксиметилокси)бутил-3-третбутилдифенилсилилоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина треш-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-трет-бутилдифенилсилилоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (0.58 g, 0.87 mmol) се привежда във взаимодействие с метоксиметилхлорид (1.15 mL, 10.07 mmol) и диизопропилетиламин (3.5 mL, 20.1 mmol) в дихлорометан (1 mL) при стайна температура в продължение на 5 часа. Реакционната смес се гаси с наситен воден разтвор на NH4C1202B. (+) - (2R, 3R, 5R, 1 , R, 2'S) -1-Pembutoxycarbonyl-2- (1-attetamido-2-methoxymethyloxy) butyl-3-tert-butyldiphenylsilyloxymethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid butyl ester (±) - (2R, 3R, 5R, rR, 2'S) -1-phenyl-6YCOCHcarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3-tert-butyldiphenylsilyloxymethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid butyl ester (0.58 g, 0.87 mmol) was reacted with methoxymethyl chloride (1.15 mL, 10.07 mmol) and diisopropylethylamine (3.5 mL, 20.1 mmol) in dichloromethane (1 mL) at room temperature for 5 hours. The reaction mixture was quenched with saturated aqueous NH 4 Cl

404404

(100 mL) и се разрежда с етилацетат (200 mL). Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел с използване на 5% метанол/ метиленхлорид, като дава съединението, посочено в заглавието (добив: 0.64 g, 98%).(100 mL) and diluted with ethyl acetate (200 mL). The organic layer was washed with water and brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel using 5% methanol / methylene chloride to give the title compound (yield: 0.64 g, 98%).

ХН NMR (d6-DMSO) δ 7.4-7.65 (m, 10H), 4.70 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.35-4.55 (m, 2H), 3.75-3.95 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.28-1.4 (m, 18H), 0.99 (d, 9H), 0.8 (dt, 3H). X H NMR (d 6 -DMSO) δ 7.4-7.65 (m, 10H), 4.70 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.35-4.55 (m, 2H), 3.75-3.95 (m, 2H) , 3.68 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.0 (m, 1H). 1.85 (s, 3H), 1.28-1.4 (m, 18H), 0.99 (d, 9H), 0.8 (dt, 3H).

MS: (M-H)’ = 755, (M+35)+ = 791; (M+H)+ = 757, (M+Na)+ = 779MS: (MH) &lt; + &gt; = 755, (M + 35) + = 791; (M + H) + = 757, (M + Na) + = 779

202C1 mpem-Бутил естер на (+)-(2R,3R,5R,1'R,2'S)-1-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо-2-метоксиметилокси)бутил-3хидроксиметил-пирол идин-5-карбоксилна киселина(+) - (2R, 3R, 5R, 1'R, 2'S) -1-Pembutoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-methoxymethyloxy) butyl-3-hydroxymethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid butyl ester 202C1

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 123G, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R, l’R,2*S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2метоксиметилокси)бутил-3-трет-бутилдифенилсилилоксиметилпиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R, l’S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-оксиранил-3-третбутилдифенилсилилоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.416 g, 95%).The title compound was prepared according to the method described in Example 123G using (±) - (2R, 3R, 5R, 1'R, 2 * S) -1-tert-butoxycarbonyl-2 tert-butyl ester - (1-acetamido-2methoxymethyloxy) butyl-3-tert-butyldiphenylsilyloxymethylpyrrolidine-5-carboxylic acid in place of (±) - (2R, 3R, 5R, 1'S) -1-tert-butoxycarbonyl-2-oxyranyl -3-tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 0.416 g, 95%).

405 XH NMR (d6-DMSO) δ 7.45 (t, 1H), 4.62-4.74 (m, 3H), 4.48 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.55-3.6 (m, 2H), 3.45 (t, 1H), 3.2-3.4 (m, 2H), 3.25 (d, 3H), 2.4 (m, 2H), 1.82 (d, 3H), 1.58 (m, 3H), 1.32-1.45 (m, 18H), 0.82 (dt, 3H).405 X H NMR (d 6 -DMSO) δ 7.45 (t, 1H), 4.62-4.74 (m, 3H), 4.48 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.55-3.6 (m, 2H). 3.45 (t, 1H), 3.2-3.4 (m, 2H), 3.25 (d, 3H), 2.4 (m, 2H), 1.82 (d, 3H), 1.58 (m, 3H), 1.32-1.45 (m. 18H), 0.82 (dt, 3H).

MS: (M-H)’ = 517, (M+35)+ = 553; (M+H)+ = 519, (M+Na)+ = 541MS: (MH) + = 517, (M + 35) + = 553; (M + H) + = 519, (M + Na) + = 541

202D. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,rR,2'S)-1-mpemбутоксикарбонил-2- (1 -ацетамидо-2-метоксиметил окси) бутил-3формил-пиролидйн-5-карбоксилна киселина202D. (+) - (2R, 3R, 5R, rR, 2'S) -1-Pembutoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-methoxymethyl oxy) butyl-3-formyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 123Н, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oH№i-2-(l-aneTaMHflo-2метоксиметилокси)бутил-3-хидроксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-оксиранил-3-хидроксиметил-пиролидин-5карбоксилна киселина (добив: 0.335 g, 80.8%).The title compound was prepared according to the procedure described in Example 123H using (±) - (2R, 3R, 5R, rR, 2'S) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHi-2- (tert-butyl ester). 1-Anethanyl-2-methoxymethyloxy) butyl-3-hydroxymethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid in the (±) - (2R, 3R, 5R, 1'S) -1-tert-butoxycarbonyl-2-oxanyl-3-hydroxymethyl-tert-butyl ester site -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 0.335 g, 80.8%).

!Н NMR (d6-DMSO) δ 9.55 (d, 1Н), 7.48 (m, 1H), 4.55-4.72 (m, 4H), 3.9 (d, 1H), 3.6 (m, 2H), 3.45 (m, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.05 (t, 1H), 2.252.45 (m, 4H), 1.83 (s, 3H), 1.58 (m, 3H), 1.30-1.45 (m, 18H), 0.86 (dt, 3H). ! H NMR (d 6 -DMSO) δ 9.55 (d, 1H), 7.48 (m, 1H), 4.55-4.72 (m, 4H), 3.9 (d, 1H), 3.6 (m, 2H), 3.45 (m. 3H), 3.32 (s, 3H), 3.05 (t, 1H), 2.252.45 (m, 4H), 1.83 (s, 3H), 1.58 (m, 3H), 1.30-1.45 (m, 18H), 0.86 (dt, 3H).

MS: (M-H)' = 515, (M+35)+ = 551; (M+H)+ = 517.MS: (MH) '= 515, (M + 35) + = 551; (M + H) + = 517.

406406

202Е. трет-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,1,R,2'S,1RS)-1-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо-2-метоксиметилокси)бутил-3-( 1 хидрокси-2-пропин-1 -ил)-ттиролидин-5-карбоксилна киселина202E. (±) - (2R, 3R, 5R, 1 , R, 2'S, 1RS) -1-Pembutoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-methoxymethyloxy) butyl-3- (1 hydroxy-2-propyl tert-butyl ester) -1-yl) -thyrrolidine-5-carboxylic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 38А, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R, l'R,2'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2метоксиметилокси)бутил-3-формил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-формилпиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.27 g, 83%).The title compound was prepared according to the method described in Example 38A using (±) - (2R, 3R, 5R, 1'R, 2'S) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (tert-butyl ester). 1-acetamido-2-methoxymethyloxy) butyl-3-formyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid in place of (±) - (2R, 3R, 5R, 1S) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido- 3-methyl) butyl-3-formylpyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 0.27 g, 83%).

MS: (M-H)' = 541, (М+35)+ = 577; (М+Н)+ = 543, (M+Na)+ = 565MS: (MH) '= 541, (M + 35) + = 577; (M + H) + = 543, (M + Na) + = 565

202F. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,TR,2'S)-1-mpemбутоксикарбонил-2-(1 -аттетамидо-2-метоксиметилокси)бутил-3-(1 оксо-2-пропин-1 -ил)-ттиролидин-5-карбоксилна киселина202F. (+) - (2R, 3R, 5R, TR, 2'S) -1-methylbutoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-methoxymethyloxy) butyl-3- (1 oxo-2-propin-1-yl tert-butyl ester) ) -Tyrrolidine-5-carboxylic acid

407407

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 38В, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R, l’R,2’S, 1RS)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо2-метоксиметилокси)бутил-3-(1-хидрокси-2-пропин-1-ил)-пиролидин5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3R,5R, l'S, 1RS)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-Зметил)бутил-3-( 1-хидрокси-2-пропин- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.2 g, 74%).The title compound was prepared according to the method described in Example 38B using (±) - (2R, 3R, 5R, 1'R, 2'S, 1RS) -1-tert-butoxycarbonyl-2 tert-butyl ester - (1-acetamido2-methoxymethyloxy) butyl-3- (1-hydroxy-2-propin-1-yl) -pyrrolidine5-carboxylic acid in the (±) tert-butyl ester site (2R, 3R, 5R, 1S, 1RS ) - 1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-methyl) butyl-3- (1-hydroxy-2-propin-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 0.2 g, 74%) .

гН NMR (d6-DMSO) δ 7.49 (br d, IH), 5.0 (d, IH), 4.7 (br s, IH), 4.55-4.7 (m, 3H), 3.88 (br d, IH), 3.5-3.7 (m, 2H), 3.43 (t, 2H), 3.2-3.4 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.4-2.7 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.5-1.7 (m, 2H), 1.30-1.45 (m, 18H), 0.86 (dt, 3H). r H NMR (d 6 -DMSO) δ 7.49 (br d, 1H), 5.0 (d, 1H), 4.7 (br s, 1H), 4.55-4.7 (m, 3H), 3.88 (br d, 1H). 3.5-3.7 (m, 2H), 3.43 (t, 2H), 3.2-3.4 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.4-2.7 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.5- 1.7 (m, 2H), 1.30-1.45 (m, 18H), 0.86 (dt, 3H).

MS: (M-H)’ = 539, (M+35)+ = 575; (M+H)+ = 541, (M+Na)+ = 563MS: (MH) '= 539, (M + 35) + = 575; (M + H) + = 541, (M + Na) + = 563

202G. трет-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,1'R,2,S)-1-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо-2-метоксиметилокси)бутил-3(пиразол-3-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина202G. (±) - (2R, 3R, 5R, 1'R, 2 , S) -1-Pembutoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-methoxymethyloxy) butyl-3 (pyrazol-3-yl) tert-butyl ester - pyrrolidine-5-carboxylic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 38С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R, l'R,2'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2метоксиметилокси)бутил-3-(1-оксо-2-пропин-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (+)(2R,3R,5R,rS)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHmi-2-(l-aL(eTaMHflo-3-MeT№i)The title compound was prepared according to the method described in Example 38C using (±) - (2R, 3R, 5R, 1'R, 2'S) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (t-butyl ester). 1-acetamido-2-methoxymethyloxy) butyl-3- (1-oxo-2-propin-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid in the (+) (2R, 3R, 5R, rS) -1- tert-butyl ester site mpem-6yTOKCHKap6oHmi-2- (l-aL (eTaMHflo-3-MeT№i)

408 бутил-3-(1-оксо-2-пропин-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 180 mg, 87%).408 Butyl-3- (1-oxo-2-propin-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 180 mg, 87%).

ХН NMR (d6-DMSO) δ 7.57 (br t, 2H), 6.1 (d, 1 Η), 4.50-4.7 (m, 4H) 3.95 (m, IH), 3.4-3.6 (m, ЗН), 3.3-3.4 (m, ЗН), 3.22 (d, ЗН), 2.55-2.65 (m, IH), 2.2 (m, IH), 1.85 (s, 3H), 1.5-1.7 (m, 2H), 1.15-1.45 (m, 18H), 0.86 (dt, 3H). X H NMR (d 6 -DMSO) δ 7.57 (br t, 2H), 6.1 (d, 1 Η), 4.50-4.7 (m, 4H) 3.95 (m, 1H), 3.4-3.6 (m, 3H). 3.3-3.4 (m, 3H), 3.22 (d, 3H), 2.55-2.65 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.5-1.7 (m, 2H), 1.15- 1.45 (m, 18H), 0.86 (dt, 3H).

MS: (M-H)' = 553, (M+35)+ = 589; (M+H)+ = 553, (M+Na)+ = 577MS: (MH) + = 553, (M + 35) + = 589; (M + H) + = 553, (M + Na) + = 577

202H. (±)-(2R,3R,5R,rR,2'S)-2-(1 -Аттетамидо-2-хидрокси)бутил-3(пиразол-3-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооттетната киселина202H. (±) - (2R, 3R, 5R, rR, 2'S) -2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3 (pyrazol-3-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1К, при използване на на mpem-бутилестер (±)-(2R,3R,5R, l'R,2'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2метоксиметилокси)бутил-3-(пиразол-3-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на mpem-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-2-(lацетамидо-3-етил)пентил-3-метоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина. Хроматографйята върху силикагел с 2-пропанол: оцетна киселина:етилацетат:вода 1:1:3:1, последвана от прибавянето на 0.1 % трйфлуорооцетна киселина дава съединението, посочено в заглавието (добив: 15 mg, 55%).The title compound was prepared according to the method described in Example 1K using mpem-butyl ester (±) - (2R, 3R, 5R, 1'R, 2'S) -1-tert-butoxycarbonyl-2- ( 1-acetamido-2-methoxymethyloxy) butyl-3- (pyrazol-3-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid in the place of (±) - (2R, 3R, 5R, 1'S) -2- (acetamido- 3-ethyl) pentyl-3-methoxymethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid. Chromatography on silica gel with 2-propanol: acetic acid: ethyl acetate: water 1: 1: 3: 1, followed by the addition of 0.1% trifluoroacetic acid gave the title compound (yield: 15 mg, 55%).

ХН NMR (d6-DMSO) δ 7.95 (d, IH), 7.65 (br s, Ш), 6,18 (d, Ш), X H NMR (d 6 -DMSO) δ 7.95 (d, 1H), 7.65 (br s, 1H), 6.18 (d, 1H),

4.37 (m, IH), 4.23 (m, IH), 4.38 (m, IH), 4.56 (m, IH), 2.63 (m, IH), 2.10 (m, IH), 1.78 (s, 3H), 1.50 (m, IH), 1.25 (m, IH), 0.83 (t, J=7.46 Hz, 3H).4.37 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 0.83 (t, J = 7.46 Hz, 3H).

409409

MS: (M-H)' = 309, (M+35)+ = 345; (M+H)+ = 311, (M+Na)+ = 333MS: (MH) '= 309, (M + 35) + = 345; (M + H) + = 311, (M + Na) + = 333

Пример 203 (+)-(2R,3R,5R, 1 'R,2'R)-2-(1 -Анетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(пиразол-3ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселинаExample 203 (+) - (2R, 3R, 5R, 1'R, 2'R) -2- (1-Anetamido-2-hydroxy) butyl-3- (pyrazol-3yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

TBDPSOTBDPSO

AcHNAcHN

ОOh

203В. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,1,R,2'R)-1-mpemбутоксикарбонил-2-(1-апетамидо-2-метоксиметилокси)бутил-3-третбутилдифенилсилилоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина203B. (+) - (2R, 3R, 5R, 1 , R, 2'R) -1-Pembutoxycarbonyl-2- (1-apetamido-2-methoxymethyloxy) butyl-3-tertbutyldiphenylsilyloxymethyl-pyrrolidine-5-carboxylic tert-butyl ester acid

Съединенията, посочени в заглавието се получават съгласно метода, описан в Пример 202В, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'R,2'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHa-2-(l-aijeTaMHflo-2хидрокси)бутил-3-трет-бутилдифенилсилилоксиметил-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (+)(2R,3R,5R, l'R,2'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2хидрокси)бутил-3-трет-бутилдифенилсилилоксиметилпиролидин-5карбоксилна киселина (добив: 0.217 g, 96%).The title compounds were prepared according to the method described in Example 202B using (±) - (2R, 3R, 5R, 1'R, 2'R) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHHa-2- tert-butyl ester. (1-tert-Butyl-2-hydroxy) butyl-3-tert-butyldiphenylsilyloxymethyl-pyrrolidine-5carboxylic acid in the (+) (2R, 3R, 5R, 1'R, 2'S) -1-tert-butoxycarbonyl-2-site - (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3-tert-butyldiphenylsilyloxymethylpyrrolidine-5carboxylic acid (yield: 0.217 g, 96%).

Ή NMR (d6-DMSO) δ 7.4-7.65 (m, 10H), 4.70 (s, IH), 4.62 (s, IH), 4.35-4.55 (m, 2H), 3.75-3.95 (m, 2H), 3.68 (m, IH), 3.55 (m, IH), 3.25 (m, IH), 3.24 (s, 3H), 2.55 (m, IH), 2.45 (m, IH), 2.0 (m, IH), 1.85 (s, 3H), 1.28-1.4 (m, 18H), 0.99 (d, 9H), 0.8 (dt, 3H).Ή NMR (d 6 -DMSO) δ 7.4-7.65 (m, 10H), 4.70 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.35-4.55 (m, 2H), 3.75-3.95 (m, 2H). 3.68 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.28-1.4 (m, 18H), 0.99 (d, 9H), 0.8 (dt, 3H).

MS: (M-H)’ = -755, (M+35)+ = 791; (M+H)+ = 757, (M+Na)+ = 779MS: (MH) &lt; + &gt; = -755, (M + 35) + = 791; (M + H) + = 757, (M + Na) + = 779

410410

203С. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,llR,2,R)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-метоксиметилокси)бутил-3хидроксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина203C. tert-butyl ester (+) - (2R, 3R , 5R, l l R, 2, R) -l-mpembutoksikarbonil-2- (1-acetamido-2-methoxymethyloxy) butyl-3hidroksimetil-pyrrolidine-5-carboxylic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 123G, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R, l'R,2'R)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2метоксиметилокси)бутил-3-трет-бутилдифенилсилилоксиметилпиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R, l’S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-оксиранил-3-третбутилдифенилсилилоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.124 g, 83%).The title compound was prepared according to the method described in Example 123G using (±) - (2R, 3R, 5R, 1'R, 2'R) -1-tert-butoxycarbonyl-2 tert-butyl ester - (1-acetamido-2methoxymethyloxy) butyl-3-tert-butyldiphenylsilyloxymethylpyrrolidine-5-carboxylic acid in place of (±) - (2R, 3R, 5R, 1'S) -1-tert-butoxycarbonyl-2-oxyranyl -3-tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 0.124 g, 83%).

!Н NMR (d6-DMSO) δ 7.42 (dd, 1Н), 4.62-4.8 (m, ЗН), 4.48 (m, 1H), 3.6-3.85 (m, 3H), 3.35-3.6 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.25 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.58 (m, 3H), 1.32-1.45 (m, 18H), 0.9 (dt, 3H). ! H NMR (d 6 -DMSO) δ 7.42 (dd, 1H), 4.62-4.8 (m, 3H), 4.48 (m, 1H), 3.6-3.85 (m, 3H), 3.35-3.6 (m, 4H). 3.25 (s, 3H), 2.25 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.58 (m, 3H), 1.32-1.45 (m, 18H) , 0.9 (dt, 3H).

MS: (M-H)’ = 517, (M+35)+ = 553; (M+H)+ = 519, (M+Na)+ = 541MS: (MH) + = 517, (M + 35) + = 553; (M + H) + = 519, (M + Na) + = 541

AcHN.AcHN.

411411

203D. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,llR,2lR)-l-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -аттетамидо-2-метоксиметилокси)бутил-3формил-пиролидин-5-карбоксилна киселина203D. tert-butyl ester (+) - (2R, 3R , 5R, l l R, 2 l R) -l-mpembutoksikarbonil-2- (1 -attetamido-2-methoxymethyloxy) butyl-3formil-pyrrolidine-5-carboxylic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 123Н, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'R,2'R)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо-2метоксиметилокси)бутил-3-хидроксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-оксиранил-3-хидроксиметил-пиролидин-5карбоксилна киселина (добив: 0.106 g, 86%).The title compound was prepared according to the method described in Example 123H using (±) - (2R, 3R, 5R, 1'R, 2'R) -1-tert-butoxycarbonyl-2 tert-butyl ester - (1-acetamido-2methoxymethyloxy) butyl-3-hydroxymethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid in the (±) - (2R, 3R, 5R, 1'S) -1-tert-butoxycarbonyl-2-oxiranyl-3 tert-butyl ester site -hydroxymethyl-pyrrolidine-5carboxylic acid (yield: 0.106 g, 86%).

ХН NMR (d6-DMSO) δ 9.58 (d, 1Н), 7.58 (dd, 1H), 4.6-4.72 (m, 3H), 4.48 (d, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.4-3.65 (m, 5H), 3.24 (s, 3H), 3.15 (dd, 1H), 2.20-2.48 (m, 4H), 1.86 (s, 3H), 1.58 (m, 3H), 1.30-1.40 (m, 18H), 0.86 (t, 3H). X H NMR (d 6 -DMSO) δ 9.58 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 4.6-4.72 (m, 3H), 4.48 (d, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.4-3.65 (m, 5H), 3.24 (s, 3H), 3.15 (dd, 1H), 2.20-2.48 (m, 4H), 1.86 (s, 3H), 1.58 (m, 3H), 1.30-1.40 (m, 18H) ), 0.86 (t, 3H).

MS: (M-H)' = 515, (M+35)+ = 551; (M+H)+ = 517.MS: (MH) '= 515, (M + 35) + = 551; (M + H) + = 517.

203E. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,rR,2'R,riRS)-l-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -аттетамидо-2-метокеиметилокеи) бутил-3-( 1 хидрокси-2-пропин-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина203E. (+) - (2R, 3R, 5R, rR, 2'R, r and RS) -1-methyl-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-methoxymethyloxy) tert-butyl ester butyl-3- (1 hydroxy-2 -propin-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 38А, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R, l'R,2'R)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2метоксиметилокси)бутил-3-формил-пиролидин-5-карбоксилнаThe title compound was prepared according to the method described in Example 38A using (±) - (2R, 3R, 5R, 1'R, 2'R) -1-tert-butoxycarbonyl-2 tert-butyl ester - (1-acetamido-2methoxymethyloxy) butyl-3-formyl-pyrrolidine-5-carboxyl

412 киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S,lRS)1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-формилпиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 32 mg, 76%).412 acid in place of (±) - (2R, 3R, 5R, 1S, 1RS) tert-butyl ester 1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-3-methyl) butyl-3-formylpyrrolidine-5-carboxylic acid acid (yield: 32 mg, 76%).

MS: (M-H)' = 541, (М+35)+ = 577; (М+Н)+ = 543, (M+Na)+ = 565MS: (MH) '= 541, (M + 35) + = 577; (M + H) + = 543, (M + Na) + = 565

203F. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R,1lR,2'R)-1-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо-2-метоксиметилокси)бутил-3-( 1 оксо-2-пропин-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина203F. tert-butyl ester (+) - (2R, 3R , 5R, 1 l R, 2'R) -1-mpembutoksikarbonil-2- (1-acetamido-2-methoxymethyloxy) butyl-3- (1-oxo-2-propyn -1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 38В, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R, l'R,2'R)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2метоксиметилокси)бутил-3-( 1-хидрокси-2-пропин- 1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3R,5R,rS,lRS)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHiui-2-(l-aHeTaMHflo-3метил)бутил-3-( 1-оксо-2-пропин- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 25 mg, 78%).The title compound was prepared according to the method described in Example 38B using (±) - (2R, 3R, 5R, 1'R, 2'R) -1-tert-butoxycarbonyl-2 tert-butyl ester - (1-acetamido-2-methoxymethyloxy) butyl-3- (1-hydroxy-2-propin-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid at the site of (±) tert-butyl ester (2R, 3R, 5R, rS, lRS ) -1-Piper-6-yl-benzyloxy-2- (1-methylamino-3-methyl) butyl-3- (1-oxo-2-propin-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 25 mg, 78%) .

ХН NMR (d6-DMSO) δ 7.49 (br d, Ш), 5.0 (d, 1 Η), 4.7 (br s, 1H), 4.55-4.7 (m, 3H) 3.88 (br d, 1H), 3.5-3.7 (m, 2H), 3.43 (t, 2H), 3.2-3.4 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.4-2.7 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.5-1.7 (m, 2H), 1.30-1.45 (m, 18H), 0.86 (dt, 3H). X H NMR (d 6 -DMSO) δ 7.49 (br d, 1H), 5.0 (d, 1 Η), 4.7 (br s, 1H), 4.55-4.7 (m, 3H) 3.88 (br d, 1H). 3.5-3.7 (m, 2H), 3.43 (t, 2H), 3.2-3.4 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.4-2.7 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.5- 1.7 (m, 2H), 1.30-1.45 (m, 18H), 0.86 (dt, 3H).

MS: (M-H)' = 539, (M+35)+ = 575; (M+H)+ = 541, (M+Na)+ = 563MS: (MH) '= 539, (M + 35) + = 575; (M + H) + = 541, (M + Na) + = 563

413413

203G. mpem-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R, VR,2'R)-1-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо-2-метоксиметилокси)бутил-3(пиразол-3-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина203G. (+) - (2R, 3R, 5R, VR, 2'R) -1-pembutoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-methoxymethyloxy) butyl-3 (pyrazol-3-yl) -pyrrolidine-butyl ester- 5-carboxylic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 38С, при използване на mpem-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rR,2'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHmi-2-(l-aiieTaMHflo-2метоксиметилокси)бутил-3-( 1-оксо-2-пропин- 1-ил)-пиролидин-5 карбоксилна киселина на мястото на mpem-бутилестер на (±)(2R,3R,5R, l'S)-1-mpem-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-Зметил)бутил-3-( 1-оксо-2-пропин- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 18 mg, 72%).The title compound was prepared according to the method described in Example 38C using (±) - (2R, 3R, 5R, rR, 2'R) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHmi-2- (mpem-butyl ester). 1-methylpyrrolidin-5-methoxymethyloxy) butyl-3- (1-oxo-2-propin-1-yl) -pyrrolidine-5 carboxylic acid in the place of (±) (2R, 3R, 5R, 1'S) -1-butyl ester -pem-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-methyl) butyl-3- (1-oxo-2-propin-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 18 mg, 72%).

Ή NMR (d6-DMSO) δ 7.57 (m, 2H), 6.1 (d, Ш), 4.40-4.7 (m, 4H) 3.93 (m, IH), 3.4-3.6 (m, 3H), 3.3-3.4 (m, 3H), 3.22 (d, 3H), 2.55-2.65 (m, IH), 2.2 (m, IH), 1.85 (s, 3H), 1.5-1.7 (m, 2H), 1.15-1.45 (m, 18H), 0-86 (m, 3H).Ή NMR (d 6 -DMSO) δ 7.57 (m, 2H), 6.1 (d, 1H), 4.40-4.7 (m, 4H) 3.93 (m, 1H), 3.4-3.6 (m, 3H), 3.3-3.4 (m, 3H), 3.22 (d, 3H), 2.55-2.65 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.5-1.7 (m, 2H), 1.15-1.45 (m , 18H), 0-86 (m, 3H).

MS: (M-H)’ = 553, (M+35)+ = 589; (M+H)+ = 553, (M+Na)+ = 577MS: (MH) + = 553, (M + 35) + = 589; (M + H) + = 553, (M + Na) + = 577

TFATFA

414414

203Н. (+)-(2R.3R.5R, 1 'R,2'R)-2-( 1 -Ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3(пиразол-3-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина203H. (+) - (2R.3R.5R, 1 'R, 2'R) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy) butyl-3 (pyrazol-3-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, salt of trifluoroacetic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 15В, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R, l'R,2'R)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2метоксиметилокси)бутил-3-(пиразол-3-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-lбензил-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-(имидазол-2-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина. Хроматографията върху силикагел с 2пропанол:оцетна киселина: етилацетат:вода 1:1:3:1, последвана от прибавянето на 0.1% трифлуорооцетна киселина дава съединението, посочено в заглавието (добив: 4 mg, 45%).The title compound was prepared according to the method described in Example 15B using (±) - (2R, 3R, 5R, 1'R, 2'R) -1-tert-butoxycarbonyl-2 tert-butyl ester - (1-acetamido-2methoxymethyloxy) butyl-3- (pyrazol-3-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid in the place of (±) - (2R, 3R, 5R, 1'S) -1benzyl-2 tert-butyl ester - (1-acetamido-3-ethyl) pentyl-3- (imidazol-2-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid. Chromatography on silica gel with 2propanol: acetic acid: ethyl acetate: water 1: 1: 3: 1, followed by the addition of 0.1% trifluoroacetic acid gave the title compound (yield: 4 mg, 45%).

ХН NMR (d6-DMSO) δ 7.65 (d, 1Н), 7.64 (d, 1H), 6,16 (d, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.25-1.40 (m, 2H), 0.83 (t, J=7.46 Hz, 3H). X H NMR (d 6 -DMSO) δ 7.65 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 6.16 (d, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.38 (m , 1H), 4.56 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.25-1.40 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.46 Hz. 3H).

MS: (M-H)' = 309, (M+35)+ = 345; (M+H)+ = 311, (M+Na)+ = 333.MS: (MH) '= 309, (M + 35) + = 345; (M + H) + = 311, (M + Na) + = 333.

Пример 204 (+)-(2К,ЗК,5К)-2-Аттетамидометил-3-метоксикарбонил-пиролидин-5карбоксилна киселина, хидрохлоридExample 204 (+) - (2K, 3K, 5K) -2-acetamidomethyl-3-methoxycarbonyl-pyrrolidine-5carboxylic acid hydrochloride

204А. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R)-1-6eH3na-2-aMHHOMeTna-3трет-бутилдиметилсилилоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина204A. (+) - (2R, 3R, 5R) -1-6eH3na-2-aminomethyl-3-tert-butyldimethylsilyloxymethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester

415415

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1F, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2К,ЗК,5К)-1-бензил-2-формил-3-трет-бутилдиметилсилилоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на третбутилестер на (±)-(2К,ЗК,5Б)-1-бензил-2-(1-оксо-3-етил)пентил-3трет-бутилдиметилсилилоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина.The title compound was prepared according to the method described in Example 1F using (±) - (2K, 3K, 5K) -1-benzyl-2-formyl-3-tert-butyldimethylsilyloxymethyl-pyrrolidine tert-butyl ester -5-Carboxylic acid at the site of (±) - (2K, 3K, 5B) -1-benzyl-2- (1-oxo-3-ethyl) pentyl-3-tert-butyldimethylsilyloxymethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester.

MS: (М+Н)+ = 435.MS: (M + H) + = 435.

TBDMSOTBDMSO

AcHNAcHN

204В. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3R,5R)-l-6eH3^-2я ттетамидометил-3-mpgm- бутил диметил силил оксиметил-пирол идин-5 карбоксилна киселина204B. (+) - (2R, 3R, 5R) -1-6eH 3 '-2-tetetamidomethyl-3-pyrimethyl-dimethyl silyl oxymethyl-pyrrol-indine-5 carboxylic acid tert-butyl ester

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1G, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2К,ЗИ.,5К.)-1-бензил-2-аминометил-3-трет-бутилдиметилсилилоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на третбутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'R)- и (±)-(2R,3R,5R,l'S)-l-6eH3HJi-2-(lамино-3-етил)пентил-3-трет-бутилдиметилсилилоксиметилпиролидин-5-карбоксилна киселина.The title compound was prepared according to the method described in Example 1G using (±) - (2K, 3R, 5K) tert-butyl ester - 1-benzyl-2-aminomethyl-3-tert-butyldimethylsilyloxymethyl -pyrrolidine-5-carboxylic acid in place of (±) - (2R, 3R, 5R, 1'R) - and (±) - (2R, 3R, 5R, 1'S) -1-6eH3HJi-2- ( amino-3-ethyl) pentyl-3-tert-butyldimethylsilyloxymethylpyrrolidine-5-carboxylic acid.

ХН NMR (CDCI3): δ 7.2-7.35 (m, 5Н), 6.14 (br, 1Н), 3.86 (dd, J=18Hz, 13.5Hz, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.19 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 0.07 (s, 6H). X H NMR (CDCl 3): δ 7.2-7.35 (m, 5H), 6.14 (br, 1H), 3.86 (dd, J = 18Hz, 13.5Hz, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.60 (m, 1H) ), 3.49 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.19 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 0.91 (s, 9H) , 0.07 (s, 6H).

MS: (M+H)+ = 477.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 477.

416416

204С. mpem-Бутил естер на (+)-(2R,3R,5R)-1-6eH3nn-2аттетамидометил-З-хидроксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина204C. (+) - (2R, 3R, 5R) -1-6eH3nn-2etetamidomethyl-3-hydroxymethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid butyl ester

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1Н, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2К,ЗК,5К)-1-бензил-2-ацетамидометил-3-трет-бутилдиметилсилилоксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2К,ЗИ,5К,1'8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3етил)пентил-3-трет-бутилдиметилсилилоксиметил-пиролидин-5карбоксилна киселина.The title compound was prepared according to the method described in Example 1H using (±) - (2K, 3K, 5K) -1-benzyl-2-acetamidomethyl-3-tert-butyldimethylsilyloxymethyl-pyrrolidine tert-butyl ester -5-Carboxylic acid at the site of (±) - (2K, 3I, 5K, 1'8) -1-benzyl-2- (1-acetamido-3-ethyl) pentyl-3-tert-butyldimethylsilyloxymethyl-pyrrolidine tert-butyl ester -5carboxylic acid.

AcHNAcHN

204Ώ. mpem-Бутил е етер на (+)-(2R,3R,5R)-1 -бензил-2ацетамидометил-З-формил-пиролидин-5-карбоксилна киселина204Ώ. mpem-Butyl is (+) - (2R, 3R, 5R) -1-benzyl-2-acetamidomethyl-3-formyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid ether

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 2А, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R)-l-6eH3HJi-2-aiieTaMHflOMeTmi-3-xHflpOKCHMeTmiпиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,rS)-l-6eH3Hn-2-(l-aneTaMHflo-3-eTHn)neHTHn-3хидроксиметил-пиролидин-5-карбоксилна киселина.The title compound was prepared according to the method described in Example 2A using (±) - (2R, 3R, 5R) -1-6eH3HJi-2-aiTeMHflOMeTmi-3-xHflpOKCHMeTmipyrrolidine-5-carboxylic tert-butyl ester. (±) - (2R, 3R, 5R, rS) -1-6eH3Hn-2- (1-anethanyl-fluoro-3-ethynyl) ethyl-3-hydroxymethyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid site acid.

417 XH NMR (CDC13): δ 9.70 (s, IH), 7.22-7.36 (m 5H), 5.82 (br, IH), 3.83 (dd, J=3.3Hz, 13.5Hz, 2H), 3.74 (m, IH), 3.56 (d, J=9Hz, IH), 3.15 (m, IH), 2.73 (m, IH), 2.36-2.10 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).417 X H NMR (CDCl 3 ): δ 9.70 (s, 1H), 7.22-7.36 (m 5H), 5.82 (br, 1H), 3.83 (dd, J = 3.3Hz, 13.5Hz, 2H), 3.74 (m , 1H), 3.56 (d, J = 9Hz, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.36-2.10 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.45 (s, 9H ).

MS: (M+H)+ = 361.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 361.

204E. mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R)-l-6eH3im-2аттетамидометил-З-метоксикарбонил-пиролидин-5-карбоксилна киселина204E. (±) - (2R, 3R, 5R) -1-6eH3im-2etetamidomethyl-3-methoxycarbonyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid butyl ester

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 2В и 2С, при използване на третбутилестер на (±)-(2В,ЗВ,5В)-1-бензил-2-ацетамидометил-3-формилпиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2В,ЗВ,5В,Г8)-1-бензил-2-(1-ацетамидо-3-етил)пентил-3формил-пиролидин-5-карбоксилна киселина.The title compound was prepared according to the method described in Example 2B and 2C using (±) - (2B, 3B, 5B) -1-benzyl-2-acetamidomethyl-3-formylpyrrolidine-5-carboxylic tert-butyl ester (±) - (2B, 3B, 5B, D8) -1-benzyl-2- (1-acetamido-3-ethyl) pentyl-3formyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid site acid.

ХН NMR (CDCI3): δ 7.45-7.20 (m, 5Н), 5.96 (br, IH), 3.90-3.73 (m, 4H), 3.71 (s, ЗН), 3.52 (dd, J=9Hz, 2Hz, IH), 3.13 (m, IH), 2.84 (m, IH), 2.36 (m, IH), 2.18 (m, IH), 1.97 (s, 3H), 1.45 (s, 9H). X H NMR (CDCl 3): δ 7.45-7.20 (m, 5H), 5.96 (br, 1H), 3.90-3.73 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.52 (dd, J = 9Hz, 2Hz. 1H), 3.13 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).

MS: (M+H)+ = 391.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 391.

AcHNAcHN

418418

204F. mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3R,5R)-2-aneTaMHnoMeTWi-3метоксикарбонил-пиролидин-5-карбоксилна киселина204F. (±) - (2R, 3R, 5R) -2-Anethanolmethyl-3-methoxycarbonyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid butyl ester

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 2D, при използване на mpem-бутилестер на (±)-(2К,ЗК,5И)-1-бензил-2-ацетамидометил-3-метоксикарбонилпиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на mpem-бутилестер на (+)-(2R,3R,5R, l'S)- 1-бензил-2-( 1-ацетамидо-3-етил)пентил-3метоксикарбонил-пиролидин-5-карбоксилна киселина.The title compound was prepared according to the method described in Example 2D using (±) - (2K, 3R, 5I) -1-benzyl-2-acetamidomethyl-3-methoxycarbonylpyrrolidine-5-carboxylic acid butyl ester. (+) - (2R, 3R, 5R, 1S) -1-benzyl-2- (1-acetamido-3-ethyl) pentyl-3-methoxycarbonyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid site acid acid.

ХН NMR (CDC13): δ 6.19 (br, IH), 3.72 (m, 2H), 3.70 (s, ЗН), 3.43 (m, IH), 3.28 (m, IH), 2.74 (m, IH), 2.44 (m IH), 2.21 (m, IH), 2.00 (s, 3H), 1.48 (s, 9H). X H NMR (CDCl 3 ): δ 6.19 (br, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.43 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.74 (m, 1H) , 2.44 (m 1H), 2.21 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).

MS: (M+H)+ = 301.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 301.

204G. (±)-(2К.ЗР,5Р)-2-Атгетамидометил-3-метоксикарбонилпиролидин-5-карбоксилна киселина, хидрохлорид204G. (±) - (2R, 3R, 5R) -2-Azetamidomethyl-3-methoxycarbonylpyrrolidine-5-carboxylic acid hydrochloride

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 2Е, при използване на mpem-бутилестер на (±)-(2Е,ЗЕ,5Е)-2-ацетамидометил-3-метоксикарбонил-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на mpem-бутилестер на (±)(2R,3R,5R, l'S)-2-( 1-ацетамидо-3-етил)пентил-3-метоксикарбонилпиролидин-5-карбоксилна киселина.The title compound was prepared according to the method described in Example 2E using (±) - (2E, 3E, 5E) -2-acetamidomethyl-3-methoxycarbonyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid methylbutyl ester. (±) (2R, 3R, 5R, 1S) -2- (1-acetamido-3-ethyl) pentyl-3-methoxycarbonylpyrrolidine-5-carboxylic acid methyl-butyl ester.

ХН NMR (D2O): δ 4.42 (t, J=8.25Hz, Ш), 4.22 (m, IH), 3.83 (m, IH), 3.75 (s, 3H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.26 (m, IH), 2.78 (m, IH), 2.43 (m, IH), 2.03 (s, 3H). X H NMR (D 2 O): δ 4.42 (t, J = 8.25Hz, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.70-3.60 (m, 2H) ), 3.26 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.03 (s, 3H).

MS: (M+H)+ = 245.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 245.

419419

Примери 205-213Examples 205-213

Пример 204СExample 204C

Следващите съединения, посочени в заглавията, се получават съгласно методите, описани в Примери 1-39, от обичайните междинни съединения, получени както е описано в Пример 204С.The following title compounds were prepared according to the methods described in Examples 1-39 from the usual intermediates prepared as described in Example 204C.

Пример 205Example 205

(+)-(2И,ЗК,5И)-2-Аттетамидометил-3-етоксикарбонил-пиролидин-5карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина, !Н NMR (D2O) δ 4.30 (t, J=8.2Hz, Ш), 4.21 (m, ЗН), 3.62 (dd, J=2.4, 3.4Hz, 2H), 3.23 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.26 (m, 3H).(+) - (2R, R, 5R) -2-Attetamidometil-3-ethoxycarbonyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid trifluoroacetic acid salt,! H NMR (D 2 O) δ 4.30 (t, J = 8.2Hz, 1H), 4.21 (m, 3H), 3.62 (dd, J = 2.4, 3.4Hz, 2H), 3.23 (m, 1H), 2.74 ( m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.26 (m, 3H).

MS: (M+H)+ = 259; (M-H)’ = 257.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 259; (MH) = 257.

HCIHCI

420 (+)-(2В,ЗИ,5В)-2-Аттетамидометил-3-(имидазол-2-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, хидрохлорид ХН NMR (D2O): δ 7.46 (s, 2Н), 4.53 (dd, J=9.5Hz, J=8.5 Hz, IH), 4.28 (m, IH), 3.96 (m, IH), 3.65 (m, 2H), 3.03 (dt, J=13.5Hz, J=7.6Hz, IH), 2.46 (m, IH), 1.94 (s, 3H).420 (+) - (2B, 3I, 5B) -2-acetamidomethyl-3- (imidazol-2-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid hydrochloride X H NMR (D 2 O): δ 7.46 (s, 2H) ), 4.53 (dd, J = 9.5Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.03 (dt, J = 13.5Hz, J = 7.6Hz, 1H), 2.46 (m, 1H), 1.94 (s, 3H).

MS: (M+H)+ = 253, (M-H)’ = 251.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 253, (MH) &lt; + &gt; = 251.

Пример 207Example 207

OH © Й0 Y oOH © J0 Y o

TFA (+)-(2В,38,5К)-2-Ацетамидометил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина ХН NMR (D2O) δ 5.74 (m, IH), 5.24 (m, 2H), 4.20 (dd, J=1.7, 8.1Hz, IH), 3.65 (m, 2H), 3.50 (m, IH), 2.84 (m, IH), 2.61 (m, IH), 2.03 (s, 3H), 1.95 (m, IH).TFA (+) - (2B, 38,5K) -2-Acetamidomethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt X H NMR (D 2 O) δ 5.74 (m, 1H), 5.24 ( m, 2H), 4.20 (dd, J = 1.7, 8.1Hz, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.03 (s , 3H), 1.95 (m, 1H).

MS: (M+H)+ = 213.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 213.

Пример 208Example 208

TFA (+)-(2К,ЗК,5К')-2-Ацетамидометил-3-(2,2-диметил-винил)-пиролидин5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина.TFA (+) - (2K, 3K, 5K ') -2-Acetamidomethyl-3- (2,2-dimethyl-vinyl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt.

‘н NMR (D2O) δ 5.01 (br d, IH), 4.18 (dd, J=2.1, 8.1Hz, IH), 3.53 (m, 3H), 3.04 (m, IH), 2.55 (m, IH), 2.0 (s, 3H), 1.75 (m, IH), 1.72 (s, 3H),1 H NMR (D 2 O) δ 5.01 (br d, 1H), 4.18 (dd, J = 2.1, 8.1Hz, 1H), 3.53 (m, 3H), 3.04 (m, 1H), 2.55 (m, 1H ), 2.0 (s, 3H), 1.75 (m, 1H), 1.72 (s, 3H),

1.67 (s,3H).1.67 (s, 3H).

MS: (M+H)+ = 241, (M+Na)+ = 263; (M-H)’ = 239.MS: (M + H) + = 241, (M + Na) + = 263; (MH) = 239.

421421

Пример 209Example 209

Н3С о 4 H 3 C o 4

N—f ✓N — f ✓

/ / -. -. H3cH 3 c j—\ j— \ -4 ) -4) zOH with OH Г Mr йй she r r AcHN AcHN o o

НС1 (+)-(2Б,ЗК,5К)-2-Ацетамидометил-3-(]Ч,М-диметилкарбамоил)пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина.HCl (+) - (2B, 3K, 5K) -2-Acetamidomethyl-3 - (] N, N-dimethylcarbamoyl) pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt.

1HNMR (D2O) δ 4.60 (t, J=8.4Hz, IH), 4.23 (m, IH), 3.56 (d, J=5.8Hz, 2H) 3.50 (m, IH), 3.10 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.88 (m, IH), 2.19 (m, IH), 2.00 (s, 3H). 1 HNMR (D 2 O) δ 4.60 (t, J = 8.4Hz, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.56 (d, J = 5.8Hz, 2H) 3.50 (m, 1H), 3.10 (s, 3H ), 2.94 (s, 3H), 2.88 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.00 (s, 3H).

MS: (M+H)+ = 258, (M-H)‘ = 256.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 258, (MH) &lt; + &gt; = 256.

H3C HNH 3 C HN

TFA (+)-(2В,ЗК,5И)-2-Аттетамидометил-3-(М-метилкарбамоил)-пиролидин5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина.TFA (+) - (2B, 3R, 5I) -2-acetamidomethyl-3- (N-methylcarbamoyl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt.

'н NMR (D2O) 4.49 (t, J=8.5Hz, IH), 4.10 (m, IH), 3.57 (d, J=5.8Hz, 2H), 3.03 (m, IH), 2.76 (m, IH), 2.74 (s, 3H), 2.29 (m, IH), 2.00 (s, 3H).1 H NMR (D 2 O) 4.49 (t, J = 8.5Hz, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.57 (d, J = 5.8Hz, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.76 (m. 1H), 2.74 (s, 3H), 2.29 (m, 1H), 2.00 (s, 3H).

MS: (M+H)+ = 244.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 244.

422422

Пример 211Example 211

TFATFA

(+)-(2И,ЗК,5И)-2-Ацетамидометил-3-пропионил-пиролидин-5кярбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина.(+) - (2I, 3R, 5I) -2-Acetamidomethyl-3-propionyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt.

ХН NMR (D2O) δ 4.24 (m, 2Н), 3.55 (d, J=4.7Hz, IH), 3.40, (m, IH), 2.85 (m, IH), 2.64 (m, 3H), 2.16 (m, IH), 2.01 (s, 3H), 1.02 (t, J=7.1Hz, 3H). X H NMR (D 2 O) δ 4.24 (m, 2H), 3.55 (d, J = 4.7Hz, 1H), 3.40, (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.64 (m, 3H). 2.16 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.02 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

MS: (M+H)+ = 243; (M-H)' = 241.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 243; (MH) = 241.

Пример 212Example 212

H3CH 3 C

AcHNAcHN

HCI (+)-(2Я,ЗИ,5Н)-2-Ацетамидометил-3-метоксиметил-пиролидин-5карбоксилна киселина, хидрохлорид ХН NMR (D2O): δ 4.44 (t, J=6Hz, 2H), 3.77 (m, IH), 3.65-3.48 (m,HCl (+) - (2H, 3I, 5H) -2-Acetamidomethyl-3-methoxymethyl-pyrrolidine-5carboxylic acid hydrochloride X H NMR (D 2 O): δ 4.44 (t, J = 6Hz, 2H), 3.77 ( m, 1H), 3.65-3.48 (m,

3H), 3.35 (s, 3H), 2.64 (m, IH), 2.56 (m, IH), 2.03 (s, 3H), 2.00 (m, IH). MS: (M+H)+ = 231, (M-H)’ = 229.3H), 3.35 (s, 3H), 2.64 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.00 (m, 1H). MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 231, (MH) &lt; + &gt; = 229.

Пример 213Example 213

TFATFA

423 (+)-(2И,38,5К)-2-Ацетамидометил-3-метил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина.423 (+) - (2I, 38,5K) -2-Acetamidomethyl-3-methyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt.

Ή NMR (D2O) δ 4.30 (m, IH), 3.64 (m, IH), 3.48 (m, IH), 3.20 (m, IH), 2.64 (m, IH), 2.03 (s, 3H), 1.76 (m, IH), 1.32 (br t, IH), 1.12 (m, 4H).Ή NMR (D 2 O) δ 4.30 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.03 (s, 3H). 1.76 (m, 1H), 1.32 (br t, 1H), 1.12 (m, 4H).

MS: (M+H)+ = 201, (M+Na)+ = 223.MS: (M + H) + = 201, (M + Na) + = 223.

Пример 214 (+)-(2R,3S,5R, 1 'R)-2-( 1 - Ацетамидо-2-етилтио)етил-3-винилттиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселинаExample 214 (+) - (2R, 3S, 5R, 1 'R) -2- (1- Acetamido-2-ethylthio) ethyl-3-vinylthyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

214А. mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR)-l-mpemr бутоксикарбонил-2-(1-трет-бутоксикарбониламино-2-етилтио)етилЗ-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина214A. (±) - (2R, 3S, 5R, rR) -1-piper butoxycarbonyl-2- (1-tert-butoxycarbonylamino-2-ethylthio) ethyl 3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid butyl ester

Към разтвор на етантиол (0.047 mL, 0.63 mmol) в THF (2 mL) при 0°С се прибавя 2.5 М H-BuLi/хексан (0.248 mL, 0.62 mmol). Реакционната смес се разбърква в продължение на 45 минути, прибавя се разтвор на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'S)-l-mpemбутоксикарбонйл-2-(М-трет-бутоксикарбонилазиридинил)-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина (0.08 g, 0.182 mmol) в THF (0.5 mL), последван от DMF (1.5 mL) и се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа. Реакционната смес се гаси с IN NaHCO3 (10 mL) и се разрежда с етилацетат (20 mL). Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел с използване на 10% етилацетат/хексани, като дава съединението, посочено в заглавието (добив: 61 mg, 67%).To a solution of ethanethiol (0.047 mL, 0.63 mmol) in THF (2 mL) at 0 ° C was added 2.5 M H-BuLi / hexane (0.248 mL, 0.62 mmol). The reaction mixture was stirred for 45 minutes, a solution of (±) - (2R, 3S, 5R, 1S) -1-pembutoxycarbonyl-2- (N-tert-butoxycarbonylazyridinyl) -3-vinylpyrrolidine- 5-carboxylic acid (0.08 g, 0.182 mmol) in THF (0.5 mL), followed by DMF (1.5 mL) and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was quenched with 1N NaHCO 3 (10 mL) and diluted with ethyl acetate (20 mL). The organic layer was washed with water and brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel using 10% ethyl acetate / hexanes to give the title compound (yield: 61 mg, 67%).

424 XH NMR (d6-DMSO) δ 6.74 (br d, 1H), 5.85 (m, 1H), 4.9-5.0 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.75 (d, 1H), 2.8-3.0 (dd, 1H), 2.5 (m, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.32-1.45 (m, 27H), 1.17 (dt, 3H).424 X H NMR (d 6 -DMSO) δ 6.74 (br d, 1H), 5.85 (m, 1H), 4.9-5.0 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.75 (d, 1H), 2.8-3.0 (dd, 1H), 2.5 (m, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.32-1.45 (m, 27H), 1.17 (dt, 3H).

MS: (M-H)’ = 499; (M+H)+ = 501, (M+Na)+ = 523.MS: (MH) &lt; + &gt; = 499; (M + H) + = 501, (M + Na) + = 523.

QtBu й BocQtBu and Boc

214R. mpem-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,1'R)-1-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -N-mpem- бутоксикарбонил ацетамидо-2етилтио)етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина mpem-Бутил естер на (±)-(2R,3S,5R,l'R)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-Н-трет-бутоксикарбониламино-2-етилтио)етил-3винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (58 mg, 0.116 mmol) се привежда във взаимодействие при -78°С с литиев хексаметилдисилазид (1 М) (1.16 mL, 1.16 mmol) в THF (3 mL). След 0.5 часа при -78°С и 1 час при -40°С горната реакционна смес се привежда във взаимодействие при -30°С с ацетилхлорид (0.166 mL, 2.33 mmol) в продължение на 0.3 часа. Реакционната смес се гаси с IN NaHCO3 (10 mL) и се екстрахира с етилацетат (20 mL). Органичният слой се измива с вода и солна луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел с използване на 10% етилацетат/хексани, като дава съединението, посочено в заглавието (добив: 28 mg, 44%).214R. (+) - (2R, 3S, 5R, 1'R) -1-methyl-butoxycarbonyl-2- (1-N-methyl-butoxycarbonyl acetamido-2-ethylthio) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid butyl ester (±) - (2R, 3S, 5R, 1R) -1-phenyl-6-yl-carbonyl-2- (1-N-tert-butoxycarbonylamino-2-ethylthio) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5- carboxylic acid (58 mg, 0.116 mmol) was reacted at -78 ° C with lithium hexamethyldisilazide (1 M) (1.16 mL, 1.16 mmol) in THF (3 mL). After 0.5 hours at -78 ° C and 1 hour at -40 ° C, the above reaction mixture was reacted at -30 ° C with acetyl chloride (0.166 mL, 2.33 mmol) for 0.3 hours. The reaction mixture was quenched with 1N NaHCO 3 (10 mL) and extracted with ethyl acetate (20 mL). The organic layer was washed with water and brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel using 10% ethyl acetate / hexanes to give the title compound (yield: 28 mg, 44%).

1.32-1.5 (m, 27H), 1.11 (t, 3H). MS: (M+H)+ = 543.1.32-1.5 (m, 27H), 1.11 (t, 3H). MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 543.

Ή NMR (d6-DMSO) δ 5.88 (m, 1H), 4.9-5.0 (m, 2H), 4.52 (m, 1H),Ή NMR (d 6 -DMSO) δ 5.88 (m, 1H), 4.9-5.0 (m, 2H), 4.52 (m, 1H),

4.33 (m, 1H), 4.1 (m, 1H), 2.78 (dd, 1H), 2.3-2.5 (m, 6H), 1.7 (m, 1H),4.33 (m, 1H), 4.1 (m, 1H), 2.78 (dd, 1H), 2.3-2.5 (m, 6H), 1.7 (m, 1H),

425425

TFATFA

214C. (+)-(2R,3R.5R,1'R)-2-(1 -Аттетамидо-2-етилтио)етил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина214C. (+) - (2R, 3R.5R, 1'R) -2- (1-acetamido-2-ethylthio) ethyl-3-vinylpyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR)-l-mpem-6yTOKCHKap6oH^-2-(l-N-mpem-6yTOKCHкарбонилацетамидо-2-етилтио)етил-3-винил-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHWi-2-(l-a4eTaMHflo-2хидрокси)бутил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 7 mg, 95%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41 C using (±) - (2R, 3S, 5R, rR) -1-mpem-6yTOKCHKap6OH ^ -2- (1N-) tert -butyl ester. mpem-6yTOKCHcarbonylacetamido-2-ethylthio) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5carboxylic acid in the place of (±) (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHWi-2- (1R) -alpha.-N-fluoro-2-hydroxy) butyl-3- (cms-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 7 mg, 95%).

ХН NMR (d6-DMSO) δ 8.15 (d, 1Н), 5.72 (m, 1Н), 5.05-5.2 (m, 2Н), 4.2-4.4 (m, 2Н), 4.33 (m, 1Н), 2.93 (m, 1H), 2.7-2.8 (2d, 1H), 2.3-2.6 (m, 3H), 1.85-1.95 (m, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.17 (t, J=7.46 Hz, 3H). X H NMR (d 6 -DMSO) δ 8.15 (d, 1H), 5.72 (m, 1H), 5.05-5.2 (m, 2H), 4.2-4.4 (m, 2H), 4.33 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.7-2.8 (2d, 1H), 2.3-2.6 (m, 3H), 1.85-1.95 (m, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.46 Hz, 3H) ).

MS: (M+H)+ = 287.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 287.

Пример 215 (±)-(2R,3S,5R, 1 'R,3'S)-2-(1 -Ацетамидо-2-етилсулфинил)етил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселинаExample 215 (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 3'S) -2- (1-Acetamido-2-ethylsulfinyl) ethyl-3-vinylpyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

426426

215 A. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,rR,3'S) и (+)(2R,3S,5R7rR,3,R)-l -шрет-бутоксикарбонил-2-(1-М-третбутоксикярбонилаттетамидо-2-етилсулфинил)етил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина215 A. tert-Butyl ester of (+) - (2R, 3S, 5R, rR, 3'S) and (+) (2R, 3S, 5R 7 rR, 3 , R) -1-breto-butoxycarbonyl-2- (1 -N-tert-butoxycarbonylattetamido-2-ethylsulfinyl) ethyl-3-vinylpyrrolidine-5-carboxylic acid

треш-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-М-трет-бутоксикарбонилацетамидо-2-етилтио)етил-3винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (72 mg, 0.132 mmol) се привежда във взаимодействие с 55% т-хлоропероксибензоена киселина (41 mg, 0.132 mmol) в СНС13 (1.5 mL) при -40°С в продължение на 30 минути. Реакционната смес се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел с използване на етилацетат, като дава съединенията, посочени в заглавието (+)-(2R,3S,5R,l'R,3'S)-H3OMep (добив: 14 mg, 18.9%) и (±)-(2R,3S,5R,l'R,3'R) (добив: 45 mg, 60.7%).(±) - (2R, 3S, 5R, 1'R) -1-methyl-6-yl-carbonyl-2- (1-N-tert-butoxycarbonylacetamido-2-ethylthio) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxyl tert-butyl ester acid (72 mg, 0.132 mmol) was reacted with 55% m-chloroperoxybenzoic acid (41 mg, 0.132 mmol) in CHCl 3 (1.5 mL) at -40 ° C for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel using ethyl acetate to give the title compound (+) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 3'S) -H 3OMep (yield: 14 mg, 18.9%) and (± ) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 3'R) (yield: 45 mg, 60.7%).

(2R,3S,5R,1'R,3'S) ХН NMR (d6-DMSO) δ 5.88 (m, 1Η), 4.95.0 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.0-4.15 (m, 1H), 2.7-2.9 (m, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.7 (m, 1H), 1.32-1.5 (m, 27H), 1.12 (t, 3H).(2R, 3S, 5R, 1'R, 3'S) X H NMR (d 6 -DMSO) δ 5.88 (m, 1Η), 4.95.0 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.0-4.15 ( m, 1H), 2.7-2.9 (m, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.7 (m, 1H), 1.32-1.5 (m, 27H), 1.12 (t, 3H) .

MS: (M+H)+ = 559, (M+Na)+ = 581.MS: (M + H) + = 559, (M + Na) + = 581.

(2R,3S,5R,1'R,3'R) XH NMR (d6-DMSO) δ 5.88 (m, 1H), 4.95.0 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.03-4.15 (m, 1H), 3.2 (m, 1H) 3.1 (dd, 1H), 2.52.7 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.75 (m, 1H), 1.32-1.5 (m, 27H), 1.12 (t, 3H).(2R, 3S, 5R, 1'R, 3'R) X H NMR (d 6 -DMSO) δ 5.88 (m, 1H), 4.95.0 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.03- 4.15 (m, 1H), 3.2 (m, 1H) 3.1 (dd, 1H), 2.52.7 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.75 (m, 1H), 1.32-1.5 (m, 27H) ), 1.12 (t, 3H).

MS: (M+H)+ = 559, (M+Na)+ = 581.MS: (M + H) + = 559, (M + Na) + = 581.

ii

OOh

TFATFA

427427

215В. (+)-(2R,3S,5R, 1 'R,3*S)-2-( 1 - Аттетамидо-2-етилсулфинил)етил-3винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина215B. (+) - (2R, 3S, 5R, 1 'R, 3 * S) -2- (1- Acetamido-2-ethylsulfinyl) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на mpem-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R, 1 ’R,3*S) - 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-N-mpemбутоксикарбонилацетамидо-2-етилсулфинил)етил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-aneTaMHflO-2хидрокси)бутил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 9 mg, 86%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41C using (±) - (2R, 3S, 5R, 1 'R, 3 * S) -1-tert-butoxycarbonyl-2-butyl ester. - (1-N-Piperbutoxycarbonylacetamido-2-ethylsulfinyl) ethyl-3-vinylpyrrolidine-5-carboxylic acid in the (±) - (2R), 3S, 5R, rR, 2'S) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHCHAPapO -2- (1-Anethanyl-2-hydroxy) butyl-3- (cms-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 9 mg, 86%).

ХН NMR (d6-DMSO) δ 8.39 (d, IH), 5.72 (m, IH), 5.15-5.2 (dd, 2H), 4.5 (m, IH), 4.37 (m, IH), 3.65 (m, IH), 2.85-3.04 (m, 3H), 2.6-2.85 (m, 2H), 2.4 (m, IH), 1.83-1.95 (m, IH), 1.86 (s, 3H), 1.20 (t, J=7.46 Hz, 3H). X H NMR (d 6 -DMSO) δ 8.39 (d, 1H), 5.72 (m, 1H), 5.15-5.2 (dd, 2H), 4.5 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.65 (m , 1H), 2.85-3.04 (m, 3H), 2.6-2.85 (m, 2H), 2.4 (m, 1H), 1.83-1.95 (m, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.46 Hz, 3H).

MS: (M-H); = 301; (M+H)+ = 303, (M+Na)+ = 325.MS: (MH); = 301; (M + H) + = 303, (M + Na) + = 325.

Пример 216 (+)-(2R,3S,5R, 1 Ή,3Ή)-2-( 1 - Ацетамидо-2-етилсулфинил )етил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуороопетната киселинаExample 216 (+) - (2R, 3S, 5R, 1 Ή, 3Ή) -2- (1-Acetamido-2-ethylsulfinyl) ethyl-3-vinylpyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,3'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-N-mpemбутоксикарбонилацетамидо-2-етилсулфинил)етил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестерThe title compound was prepared according to the method described in Example 41C using (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 3'R) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2 tert-butyl ester - (1N-Pembutoxycarbonylacetamido-2-ethylsulfinyl) ethyl-3-vinylpyrrolidine-5-carboxylic acid in place of tert-butyl ester

428 на (±)-(2К,38,5КД'К,2'8)4-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 12 mg, 94%).428 on (±) - (2K, 38,5KD'K, 2'8) 4-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2hydroxy) butyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine- 5-carboxylic acid (yield: 12 mg, 94%).

ХН NMR (d6-DMSO) δ 8.39 (d, 1Н), 5.72 (m, 1H), 5.15-5.2 (dd, 2H), 4.53 (m, 1H), 4.41 (t, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.2 (dd, 1H), 2.9-3.0 (m, 2H), 2.65-2.9 (m, 2H), 2.4 (m, 1H), 1.83-1.95 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.20 (t, J=7.46 Hz, 3H). X H NMR (d 6 -DMSO) δ 8.39 (d, 1H), 5.72 (m, 1H), 5.15-5.2 (dd, 2H), 4.53 (m, 1H), 4.41 (t, 1H), 3.65 (m , 1H), 3.2 (dd, 1H), 2.9-3.0 (m, 2H), 2.65-2.9 (m, 2H), 2.4 (m, 1H), 1.83-1.95 (m, 1H), 1.83 (s, 3H) ), 1.20 (t, J = 7.46 Hz, 3H).

MS: (M-H)’ = 301, (M+H)+ = 303, (M+Na)+ = 325.MS: (MH) '= 301, (M + H) + = 303, (M + Na) + = 325.

Пример 217 (+)-(2R,3S,5R, 1 'R)-2-( 1 -М-трети-Бутоксикарбонилацетамидо-2етилсулфонил)етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселинаExample 217 (+) - (2R, 3S, 5R, 1'R) -2- (1-N-tert-Butoxycarbonylacetamido-2ethylsulfonyl) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

Ас \ BocN.Ac \ BocN.

0Ви0You

217А. трет-Бути л е етер на (+)-(2R,3S,5R,TR)-l-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -N-mpem- бутоксикарбонил ацетамидо-2етилсулфонил)етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,3'R)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-№-трети-бутоксикарбонилацетамидо-2 етилсулфинил)етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (25 mg, 0.0448 mmol) се привежда във взаимодействие с 55% тхлоропероксибензоена киселина (14 mg, 0.0448 mmol) в СНС13 (1.5 mL) в продължение на един час при 0°С. Реакционната смес се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел с използване на 25%217A. tert-Butyl ether of (+) - (2R, 3S, 5R, TR) -1-methylbutoxycarbonyl-2- (1-N-methyl-butoxycarbonyl acetamido-2ethylsulfonyl) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxyl (±) - (2) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 3'R) -1-methyl-6YTOCHCHarbonyl-2- (1-tert-butoxycarbonylacetamido-2 ethylsulfinyl) ethyl-3-vinyl acid butyl ester -pyrrolidine-5-carboxylic acid (25 mg, 0.0448 mmol) was reacted with 55% chloroperoxybenzoic acid (14 mg, 0.0448 mmol) in CHCl 3 (1.5 mL) for one hour at 0 ° C. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel using 25%

429 етилацетат/хексан, като дава съединението, посочено в заглавието (добив: 23.7 mg, 92%).429 ethyl acetate / hexane to give the title compound (yield: 23.7 mg, 92%).

Ή NMR (d6-DMSO) δ 5.88 (m, IH), 4.85-5.0 (m, 2H), 4.38 (m, IH), 4.15 (m, IH), 3.7 (m, IH) 3.45 (dd, IH), 2.9-3.2 (m, 3H), 2.5-2.7 (m, IH), 2.3-2.4 (m, 3H), 1.6-2.04 (m, IH), 1.35-1.55 (m, 27H), 1.15 (t, 3H).Ή NMR (d 6 -DMSO) δ 5.88 (m, 1H), 4.85-5.0 (m, 2H), 4.38 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.7 (m, 1H) 3.45 (dd, 1H ), 2.9-3.2 (m, 3H), 2.5-2.7 (m, 1H), 2.3-2.4 (m, 3H), 1.6-2.04 (m, 1H), 1.35-1.55 (m, 27H), 1.15 (t , 3H).

MS: (M+H)+ = 575.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 575.

.OH.OH

TFATFA

217B. (+)-(2R,3S,5R,rR)-2-(l-AneTaMHflO-2-eTimc^(j)omui)eTHfl-3винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина217B. (+) - (2R, 3S, 5R, rR) -2- (1-Aneylphenol-2-ethynyl) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R, l'R)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( l-N-трет-бутоксикарбонилацетамидо-2-етилсулфонил)етил-3-винил-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R, l'R,2'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 12 mg, 94%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41C using (±) - (2R, 3S, 5R, 1R) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1N-) tert-butyl ester. tert-butoxycarbonylacetamido-2-ethylsulfonyl) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5carboxylic acid at the site of (±) (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 12 mg, 94%).

ХН NMR (d6-DMSO) δ 8.34 (d, IH), 5.72 (m, IH), 5.05-5.25 (dd, 2H), 4.68 (m, IH), 4.39 (dd, IH), 3.7 (2d, IH), 3.48 (dd, IH), 3.3-3.4 (dd, 2H), 3.08 (q, 2H), 2.95 (m, IH), 2.42 (m, IH), 1.9 (m, IH), 1.84 (s, 3H), 1.23 (t, J=7.46 Hz, 3H). X H NMR (d 6 -DMSO) δ 8.34 (d, 1H), 5.72 (m, 1H), 5.05-5.25 (dd, 2H), 4.68 (m, 1H), 4.39 (dd, 1H), 3.7 (2d , 1H), 3.48 (dd, 1H), 3.3-3.4 (dd, 2H), 3.08 (q, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 1.84 ( s, 3H), 1.23 (t, J = 7.46 Hz, 3H).

MS: (M-H)’ = 317, (M+35)+ = 353; (M+H)+ = 319, (M+Na)+ = 341.MS: (MH) + = 317, (M + 35) + = 353; (M + H) + = 319, (M + Na) + = 341.

430430

Примеря 218, 220Examples 218, 220

l.RSHl.RSH

2. LiHMDSi/AcCl2. LiHMDSi / AcCl

3. TFA/CH2CI2 3. TFA / CH 2 CI 2

Следващите съединения, посочени в заглавията, се получават в етапа съгласно методите, описани в Пример 214.The following title compounds were prepared in the step according to the methods described in Example 214.

Пример 218 (+)-(2R,3S,5R, 1 'R)-2-( 1 - Ацетамидо-2-изопропилтио)етил-3-винилпиролипин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселинаExample 218 (+) - (2R, 3S, 5R, 1 'R) -2- (1- Acetamido-2-isopropylthio) ethyl-3-vinylpyrrolipine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

218А. mpem-Бутилестер на (i)-(2R,3S,5R,l'R)-l-mpemбутоксикарбонип-2-( 1 -N-mpem-бутоксикарбонил амино-2изопропилтио)етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина218A. (i) - (2R, 3S, 5R, 1'R) -1-methyl-butoxycarbonyl-2- (1-N-methyl-butoxycarbonyl amino-2isopropylthio) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid butyl ester

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 214А, при използване на изопропилтиол на мястото на етантиол (добив: 22 mg, 62%).The title compound was prepared according to the method described in Example 214A using isopropylthiol in place of ethanethiol (yield: 22 mg, 62%).

ХН NMR (d6-DMSO) δ 6.73 (d, IH), 5.85 (m, IH), 4.9-5.0 (m, 2H), X H NMR (d 6 -DMSO) δ 6.73 (d, 1H), 5.85 (m, 1H), 4.9-5.0 (m, 2H),

4.18 (m, IH), 3.95 (m, IH), 3.75 (br d, IH), 2.8-3.0 (m, 2H), 1.65 (m, IH), 1.32-1.45 (m, 27H), 1.18 (dd, 6H).4.18 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.75 (br d, 1H), 2.8-3.0 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.32-1.45 (m, 27H), 1.18 (dd , 6H).

MS: (M-H)’ = 513; (M+H)+ = 515, (M+Na)+ = 537.MS: (MH) &lt; + &gt; = 513; (M + H) + = 515, (M + Na) + = 537.

431431

218R. mpcm-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,1'R)-1-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -(Ь1-трет-бутоксикарбонил-Т4-ацетамидо)-2изопропилтио)етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина218R. (+) - (2R, 3S, 5R, 1'R) -1-methylbutoxycarbonyl-2- (1- (L1-tert-butoxycarbonyl-T4-acetamido) -2-isopropylthio) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine butyl ester -5-carboxylic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 214В, при използване на трет-бутилестер 0 на (±)-(2R,3S,5R,rR)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-N-mpem-6yTOKCHкарбониламино-2-изопропилтио)етил-3-винил-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R,rR)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-N-mpem-6yTOKCHкарбониламино-2-етилтио)етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 12 mg, 50%).The title compound was prepared according to the method described in Example 214B using tert-butyl ester 0 of (±) - (2R, 3S, 5R, rR) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2- (1N-mpem -6yTOKCHcarbonylamino-2-isopropylthio) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5carboxylic acid at the site of (±) (2R, 3S, 5R, rR) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2- (1N-mpem- 6YCOCHcarbonylamino-2-ethylthio) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 12 mg, 50%).

!HNMR (d6-DMSO) δ 5.86 (m, IH), 4.88-5.0 (m, 2H), 4.54 (m, IH), 4.33 (m, IH), 4.13 (d, IH), 3.05 (m, IH), 2.73-2.84 (m, 2H), 2.38 (br s, 3H), 1.72 (m, IH), 1.32-1.5 (m, 27H), 1.14 (dd, 6H). ! H NMR (d 6 -DMSO) δ 5.86 (m, 1H), 4.88-5.0 (m, 2H), 4.54 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.13 (d, 1H), 3.05 (m, 1H) ), 2.73-2.84 (m, 2H), 2.38 (br s, 3H), 1.72 (m, 1H), 1.32-1.5 (m, 27H), 1.14 (dd, 6H).

MS: (M+H) + = 557, (M+Na)+ = 579.MS: (M + H) + = 557, (M + Na) + = 579.

218C. (+)-(2R,3S,5R,TR)-2-(1 - Аттетамидо-2-изопропилтио)етил-3винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина218C. (+) - (2R, 3S, 5R, TR) -2- (1-Attetamido-2-isopropylthio) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 15В, при използване на трет-бутилестер наThe title compound was prepared according to the method described in Example 15B using tert-butyl ester of

432 (±)-(2R,3S,5R, l'R)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-N-mpemбутоксикарбонилацетамидо-2-изопропилтио)етил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R, l'R,2'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 8 mg, 97%).432 (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-N-pembutoxycarbonylacetamido-2-isopropylthio) ethyl 3-vinylpyrrolidine-5-carboxylic acid at the tertiary site (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2hydroxy) butyl-3- (cis-propen-1-yl) -butyl ester - pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 8 mg, 97%).

ХН NMR (d6-DMSO) δ 8.14 (d, 1Н), 5.72 (m, 1H), 5.05-5.2 (dd, 2H), 4.2-4.4 (m, 2H), 3.68 (dd, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.74 (dd, 1H), 2.58 (dd, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.87 (s, 3H),1.2 (t, 6H). X H NMR (d 6 -DMSO) δ 8.14 (d, 1H), 5.72 (m, 1H), 5.05-5.2 (dd, 2H), 4.2-4.4 (m, 2H), 3.68 (dd, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.74 (dd, 1H), 2.58 (dd, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.2 (t, 6H).

© MS: (M-H)’ = 299; (M+H)+ = 301, (M+Na)+ = 323.© MS: (MH) '= 299; (M + H) + = 301, (M + Na) + = 323.

Пример 219 (+)-(2R,3S,5R, 1 'R)-2-( 1 -Ацетамидо-2-фенилтио)етил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина, хидрохлоридExample 219 (+) - (2R, 3S, 5R, 1 'R) -2- (1-Acetamido-2-phenylthio) ethyl-3-vinylpyrrolidine-5-carboxylic acid hydrochloride

219A. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,l'R)-l-mpemФ бутоксикарбонил-2-(1-амино-2-фенилтио)етил-3-винил-пиролидин-5карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'S)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-азиридинил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина | (20.3 mg, 0.06 mmol) се привежда във взаимодействие с фенилтиола | (19.9 mg, 0.18 mmol) и триетиламин (0.047 mL, 0.34 mmol) в МеОН (0.06 mL) при температура на околната среда в продължение на 3.5 часа. Реакционният разтвор се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством препаративна тънкослойна хроматография върху силикагел с използване на етилацетат/метанол/амониев ι .219A. (+) - (2R, 3S, 5R, 1'R) -1-methyl-butoxycarbonyl-2- (1-amino-2-phenylthio) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester (±) - (2R, 3S, 5R, 1'S) -1-methyl-6-carbonyl-2-aziridinyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid | (20.3 mg, 0.06 mmol) was reacted with phenylthiol (19.9 mg, 0.18 mmol) and triethylamine (0.047 mL, 0.34 mmol) in MeOH (0.06 mL) at ambient temperature for 3.5 hours. The reaction solution was concentrated in vacuo. The residue was purified by preparative TLC on silica gel using ethyl acetate / methanol / ammonium ι.

йand

433 хидроксид, 99/0.05/0.05, като дава съединението, посочено в заглавието (добив: 20.7 mg, 77%).433 hydroxide, 99 / 0.05 / 0.05, to give the title compound (yield: 20.7 mg, 77%).

ХН NMR (d6-DMSO) δ 7.31 (m, 4Н), 7.17 (m, IH), 5.87 (m, IH), 5.03 (d, J=17Hz, 0.4H), 5.01 (d, J=17Hz, 0.6H), 4.91 (d, J=llHz, 0.4H), 4.90 (d, J=llHz, 0.6H), 4.15 (m, IH), 3.82 (m, 0.6H), 3.76 (m, 0.4H), 3.39 (m, IH), 2.92 (m, 2H), 2.55 (m, IH), 1.64 (m, 2H), 1.42 (s, 5.4H), 1.37 (s, 3.6H), 1.34 (s, 5.4H), 1.22 (s, 3.6H). X H NMR (d 6 -DMSO) δ 7.31 (m, 4H), 7.17 (m, 1H), 5.87 (m, 1H), 5.03 (d, J = 17Hz, 0.4H), 5.01 (d, J = 17Hz , 0.6H), 4.91 (d, J = 11Hz, 0.4H), 4.90 (d, J = 11Hz, 0.6H), 4.15 (m, 1H), 3.82 (m, 0.6H), 3.76 (m, 0.4H) ), 3.39 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 1.64 (m, 2H), 1.42 (s, 5.4H), 1.37 (s, 3.6H), 1.34 (s. 5.4H), 1.22 (s, 3.6H).

MS: (M+H)+ = 449, (M+Na)+ = 471.MS: (M + H) + = 449, (M + Na) + = 471.

219B. mpcm-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5RJ'R)-1-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо-2-фенилтио)етил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-амино-2-фенилтио)етил-3-винил-пиролидин-5карбоксилна киселина (17.2 mg, 0.04 mmol) се привежда във взаимодействие с оцетен анхидрид (0.011 mL, 0.11 mmol) и триетиламин (0.032 mL, 0.23 mmol) в СН2С12 (0.3 mL) в продължение на 4.25 часа при стайна температура. Реакционният разтвор се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством препаративна тънкослойна хроматография върху силикагел с използване на 5% метанол/дихлорометан, като дава съединението, посочено в заглавието.219B. (+) - (2R, 3S, 5RJ'R) -1-Pembutoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-phenylthio) ethyl-3-vinylpyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester butyl ester (±) - (2R, 3S, 5R, rR) -1-methyl-6-hydroxycarbonyl-2- (1-amino-2-phenylthio) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5carboxylic acid (17.2 mg, 0.04 mmol) was reacted with acetic anhydride (0.011 mL, 0.11 mmol) and triethylamine (0.032 mL, 0.23 mmol) in CH 2 Cl 2 (0.3 mL) for 4.25 hours at room temperature. The reaction solution was concentrated in vacuo. The residue was purified by preparative thin layer chromatography on silica gel using 5% methanol / dichloromethane to give the title compound.

XHNMR (d6-DMSO) δ 7.75 (d, J=9Hz, 0.6H), 7.73 (d, J=9Hz, X HNMR (d 6 -DMSO) δ 7.75 (d, J = 9Hz, 0.6H), 7.73 (d, J = 9Hz,

0.4H), 7.32 (m, 4H), 7.19 (m, IH), 5.87 (m, IH), 5.04 (d, J=17Hz, 0.4H),0.4H), 7.32 (m, 4H), 7.19 (m, 1H), 5.87 (m, 1H), 5.04 (d, J = 17Hz, 0.4H),

5.00 (d, J=17Hz, 0.6H), 4.95 (d, J=10Hz, 0.6H), 4.93 (d, J=10Hz, 0.4H),5.00 (d, J = 17Hz, 0.6H), 4.95 (d, J = 10Hz, 0.6H), 4.93 (d, J = 10Hz, 0.4H),

4.59 (m, 0.4H), 4.45 (m, 0.6H), 3.99 (dd, J=10Hz, 2Hz, 0.6H), 3.94 (dd,4.59 (m, 0.4H), 4.45 (m, 0.6H), 3.99 (dd, J = 10Hz, 2Hz, 0.6H), 3.94 (dd,

434434

J=10Hz, 2.5Hz, 0.4H), 3.84 (m, 0.6H), 3.77 (m, 0.4H), 3.07 (dd, 13Hz, 5Hz, 0.6H), 2.95 (m, 1.8H), 2.83 (br t, J=8Hz, 0.6H), 2.48 (m, IH), 1.84 (s, 1.2H), 1.81 (s, 1.8H), 1.68 (m, IH), 1.41 (s, 5.4H), 1.36 (s, 3.6H), 1.34 (s, 5.4H), 1.26 (s, 3.6H).J = 10Hz, 2.5Hz, 0.4H), 3.84 (m, 0.6H), 3.77 (m, 0.4H), 3.07 (dd, 13Hz, 5Hz, 0.6H), 2.95 (m, 1.8H), 2.83 (br t, J = 8Hz, 0.6H), 2.48 (m, 1H), 1.84 (s, 1.2H), 1.81 (s, 1.8H), 1.68 (m, 1H), 1.41 (s, 5.4H), 1.36 ( s, 3.6H), 1.34 (s, 5.4H), 1.26 (s, 3.6H).

MS: (M-H)’ = 489, (M+35)+; (M+H)+ = 490, (M+Na)+ = 513.MS: (MH) '= 489, (M + 35) &lt; + &gt;; (M + H) + = 490, (M + Na) + = 513.

219C. (+)-(2R,3S,5R, 1 'R)-2-( 1 -Апетямидо-2-фенилтио)етил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина, хидрохлорид219C. (+) - (2R, 3S, 5R, 1 'R) -2- (1-Apetamido-2-phenylthio) ethyl-3-vinylpyrrolidine-5-carboxylic acid hydrochloride

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 1К, при използване на трети-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R, l'R)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2фенилтио)етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трети-бутилестер на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-2-(l-aijeTaMHflo-3етил)пентил-3-(метоксиметил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 14.6 mg, 100%).The title compound was prepared according to the method described in Example 1K using (±) - (2R, 3S, 5R, 1R) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1- acetamido-2-phenylthio) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid in place of (±) - (2R, 3R, 5R, 1S) -2- (1-methylphenyl-3-ethyl) pentyl-3- tert-butyl ester (methoxymethyl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 14.6 mg, 100%).

ХН NMR (б4-метанол) δ 7.43 (m, 2Н), 7.31 (m, ЗН), 5.75 (ddd, J=17Hz, 10Hz, 8Hz, IH), 5.32 (br d, J=17Hz, IH), 5.19 (dd, J=10Hz, 1.4Hz, IH), 4.58 (m, 2H), 3.89 (dd, J=10Hz, 3Hz, IH), 3.19 (dd, J=14Hz, 6Hz, IH), 3.09 (dd, J=14Hz, 9Hz, IH), 3.04 (m, IH), 2.57 (dt, J=13Hz, 7Hz, IH), 2.04 (s, 3H), 2.03 (m, IH). X H NMR (b 4 -methanol) δ 7.43 (m, 2H), 7.31 (m, 3H), 5.75 (ddd, J = 17Hz, 10Hz, 8Hz, 1H), 5.32 (br d, J = 17Hz, 1H) , 5.19 (dd, J = 10Hz, 1.4Hz, 1H), 4.58 (m, 2H), 3.89 (dd, J = 10Hz, 3Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 14Hz, 6Hz, 1H), 3.09 ( dd, J = 14Hz, 9Hz, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.57 (dt, J = 13Hz, 7Hz, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.03 (m, 1H).

MS: (M-H)’ = 333; (M+H)+ = 335, (M+Na)+ = 357.MS: (MH) '= 333; (M + H) + = 335, (M + Na) + = 357.

Пример 220 (±)-(2R,3S,5R, l'R )-2-( 1-Ацетамидо-2-бензилтио)етил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселинаExample 220 (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R) -2- (1-Acetamido-2-benzylthio) ethyl-3-vinylpyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

435435

220A. mpem-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,rR)-l-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -N-mpem-бутоксикарбонил амино-2бензилтио)етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина220A. (+) - (2R, 3S, 5R, rR) -1-methyl-butoxycarbonyl-2- (1-N-methyl-butoxycarbonyl amino-2-benzylthio) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid butyl ester

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 214А, при използване на бензилмеркаптан на мястото на етантиол (добив: 28 mg, 72%).The title compound was prepared according to the method described in Example 214A using benzyl mercaptan in place of ethanethiol (yield: 28 mg, 72%).

ХН NMR (d6-DMSO) δ 7.2-7.35 (m, 5Н), 6.80 (br d, IH), 5.84 (m, IH), 4.86-4.96 (m, 2H), 4.25 (m, IH), 3.95 (m, IH), 3.7-3.8 (m, 3H), 2.762.94 (m, IH), 2.35-2.45 (m, 2H), 1.65 (m, IH), 1.32-1.45 (m, 27H). X H NMR (d 6 -DMSO) δ 7.2-7.35 (m, 5H), 6.80 (br d, 1H), 5.84 (m, 1H), 4.86-4.96 (m, 2H), 4.25 (m, 1H). 3.95 (m, 1H), 3.7-3.8 (m, 3H), 2.762.94 (m, 1H), 2.35-2.45 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.32-1.45 (m, 27H).

MS: (M-H)’ = 561; (M+H)+ = 563, (M+Na)+ = 585.MS: (MH) &lt; + &gt; = 561; (M + H) + = 563, (M + Na) + = 585.

220B. mpem-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,1'R)-1-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -(Ь1-трет-бутоксикарбонилацетамидо)-2бензилтио)етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина220B. (+) - (2R, 3S, 5R, 1'R) -1-methylbutoxycarbonyl-2- (1- (L-tert-butoxycarbonylacetamido) -2-benzylthio) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxyl-butyl ester acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 214В, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( l-N-mpem-бутоксикарбониламино-2-бензилтио)етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-Ь1-трет-бутоксикарбониламино-2436 етилтио)етил-3-винил-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 3.3 mg, 61%).The title compound was prepared according to the method described in Example 214B using (±) - (2R, 3S, 5R, 1R) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1N-) tert-butyl ester. pem-butoxycarbonylamino-2-benzylthio) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid in the place of (±) - (2R, 3S, 5R, 1R) -1-tert-butoxycarbonyl-2- ( 1-L1-tert-butoxycarbonylamino-2436 ethylthio) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 3.3 mg, 61%).

ХН NMR (d6-DMSO) δ 7.2-7.35 (m, 5Н), 5.84 (m, 1Н), 4.86-4.96 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.32 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.56-3.65 (m, 2H), 2.9 (m, 1H), 2.3-2.65 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.76 (d, 1H), 1.25-1.55 (m, 27H). X H NMR (d 6 -DMSO) δ 7.2-7.35 (m, 5H), 5.84 (m, 1H), 4.86-4.96 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.32 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.56-3.65 (m, 2H), 2.9 (m, 1H), 2.3-2.65 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.76 (d, 1H), 1.25-1.55 (m , 27H).

MS: (M+H)+ = 605, (M+Na)+ = 627.MS: (M + H) + = 605, (M + Na) + = 627.

220C. (+)-(2R,3S,5R, 1 'R)-2-( 1 - Аттетамидо-2-бензилтио)етил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина220C. (+) - (2R, 3S, 5R, 1 'R) -2- (1-Attetamido-2-benzylthio) ethyl-3-vinylpyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R, l'R)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( l-N-трет-бутоксикарбонилацетамидо-2-бензилтио)етил-3-винил-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R, l’R,2’S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2хидрокси)бутил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 2.2 mg, 95%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41C using (±) - (2R, 3S, 5R, 1R) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1N-) tert-butyl ester. tert-butoxycarbonylacetamido-2-benzylthio) ethyl-3-vinyl-pyrrolidine-5carboxylic acid in the place of (±) (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (cms-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 2.2 mg, 95%).

ХН NMR (d6-DMSO) δ 8.18 (d, 1Н), 7.2-7.32 (m, 5Н), 5.68 (m, 1Н), 5.02-5.2 (m, 2H), 4.3-4.45 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.68 (dd, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.62 (dd, 1H), 2.32-2.55 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 1H), 1.89 (s, 3H). X H NMR (d 6 -DMSO) δ 8.18 (d, 1H), 7.2-7.32 (m, 5H), 5.68 (m, 1H), 5.02-5.2 (m, 2H), 4.3-4.45 (m, 2H) , 3.76 (s, 2H), 3.68 (dd, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.62 (dd, 1H), 2.32-2.55 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 1H), 1.89 (s , 3H).

MS: (M-H)’ = 347; (M+H)+ = 349, (M+Na)+ = 371.MS: (MH) '= 347; (M + H) + = 349, (M + Na) + = 371.

437437

Пример 221Example 221

(+)-(2И?38г5И31,И)-2-(1-Ацетамидо-2-(4-пиридинтио)етил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина, дихидрохлорид(+) - (2R ? 38 g 5I 3 R , R ) -2- (1-Acetamido-2- (4-pyridinethio) ethyl-3-vinylpyrrolidine-5-carboxylic acid, dihydrochloride

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода от Пример 219А-С, при използване на 4-тиопиридин на мястото на тиофенол като реагент в Пример 219А.The title compound was prepared according to the method of Example 219A-C using 4-thiopyridine in place of thiophenol as the reagent in Example 219A.

ХН NMR (а4-метанол) δ 8.57 (d, J=7Hz, 2Н), 7.97 (d, J=7Hz, 2H), 5.85 (ddd, J=17Hz, 10Hz, 9Hz, 1H), 5.40 (br d, J=17Hz, 1H), 5.25 (dd, J=17Hz, 10Hz, 1H), 4.67 (dt, J=10Hz, 4Hz, 1H), 4.47 (dd, J=10Hz, 8Hz, 1H), 4.01 (dd, J=10Hz, 4Hz, 1H), 3.68 (dd, J=14Hz, 5Hz, 1H), 3.45 (dd, J=14Hz, 10Hz, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.65 (dt, J=14Hz, 7Hz, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.04 (s, 3H). X H NMR (and 4 -methanol) δ 8.57 (d, J = 7Hz, 2H), 7.97 (d, J = 7Hz, 2H), 5.85 (ddd, J = 17Hz, 10Hz, 9Hz, 1H), 5.40 (br d, J = 17Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 17Hz, 10Hz, 1H), 4.67 (dt, J = 10Hz, 4Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 10Hz, 8Hz, 1H), 4.01 ( dd, J = 10Hz, 4Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 14Hz, 5Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 14Hz, 10Hz, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.65 (dt, J = 14Hz, 7Hz, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.04 (s, 3H).

MS: (M-H)’ = 334; (M+H)+ = 336, (M+Na)+ = 358.MS: (MH) '= 334; (M + H) + = 336, (M + Na) + = 358.

Пример 222Example 222

Етилестер на (+)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-2-( 1 -ацетамидо-2-хидрокси)бутил3-(ццс-пропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина(+) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) -2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl 3- (µs-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid ethyl ester

Тионилхлорид (1.49 mL, 20.5 mmol) се привежда във взаимодействие с етанол (25 mL) при 0°С в продължение на 10 минути. Към горния разтвор се прибавя (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-2-(l438 ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина (815 mg, 2.05 mmol) в етанол (50 mL) и сместа се оставя да реагира при стайна температура в продължение на 17 часа. Реакционната смес се концентрира във вакуум и остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел с 90/10/0.5 дихлорометан/метанол/ амониев хидроксид, като дава съединението, посочено в заглавието под формата на бяло твърдо вещество (добив: 462 mg, 72%).Thionyl chloride (1.49 mL, 20.5 mmol) was reacted with ethanol (25 mL) at 0 ° C for 10 minutes. To the above solution was added (±) - (2R, 3S, 5R, 1R, 2'S) -2- (1438 acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (cms-propen-1-yl) -pyrrolidine-5carboxyl acid, trifluoroacetic acid salt (815 mg, 2.05 mmol) in ethanol (50 mL) and the mixture was allowed to react at room temperature for 17 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was purified by chromatography on silica gel with 90/10 / 0.5 dichloromethane / methanol / ammonium hydroxide to give the title compound as a white solid (yield: 462 mg, 72%).

ХН NMR (DMSO-d6) δ 7.49 (d, J=9.8Hz, 1H), 5.31 (m, 2H) 4.11 (m, 2H), 3.72 (t, J=7.7Hz, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.54 (d, J=5.6Hz, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.39 (m, 1H), 1.21 (m, 1H), 1.19 (t, J=7.0Hz, 3H), 0.83(t, J=7.3Hz, 3H). X H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.49 (d, J = 9.8Hz, 1H), 5.31 (m, 2H) 4.11 (m, 2H), 3.72 (t, J = 7.7Hz, 1H), 3.69 (m , 1H), 3.42 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.54 (d, J = 5.6Hz, 3H). , 1.45 (m, 1H), 1.39 (m, 1H), 1.21 (m, 1H), 1.19 (t, J = 7.0Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7.3Hz, 3H).

MS: (M+H)+ = 313, (M+Na)+ = 335, (M-H)’ = 311.MS: (M + H) + = 313, (M + Na) + = 335, (MH) + = 311.

Пример 223Example 223

Етилестер на (+)-(2R,3R,5R,1lR,2tS)-2-(1 -ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(пиразол-3-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселинаEthyl ester of (+) - (2R, 3R , 5R, 1 l R, 2 t S) -2- (1 acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (pyrazol-3-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 222, при използване на (±)(2R,ЗR,5R,ΓR,2'S)-2-(l-aцeτaмидo-2-xидpoκcи)бyτил-3-(πиpaзoл-3-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина на мястото на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-2-(l-aueTaMHflo-2хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина (добив: 32 mg, 52%).The title compound was prepared according to the method described in Example 222 using (±) (2R, 3R, 5R, ΓR, 2'S) -2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3- ( Pipazol-3-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid, a trifluoroacetic acid salt in place of (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -2- (1-auTaMHflo-2hydroxy) butyl-3- ( cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt (yield: 32 mg, 52%).

439 XH NMR (d6-DMSO) δ 7.6 (br s, IH), 6.1 (br s, IH), 4.08 (q, J=7.12Hz, 2H), 3.78 (m, IH), 3.65 (m, IH), 3.55 (m, IH), 3.45 (m, IH), 3.25 (m, IH), 3.45 (m, IH), 1.72 (s, 3H), 1.45 (m, IH), 1.2 (m, IH), 1.16 (t, J=7.12 Hz, 3H), 0.82 (t, J=7.46 Hz, 3H).439 X H NMR (d 6 -DMSO) δ 7.6 (br s, 1H), 6.1 (br s, 1H), 4.08 (q, J = 7.12Hz, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.65 (m. 1H), 3.55 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.2 (m, 1H ), 1.16 (t, J = 7.12 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 7.46 Hz, 3H).

MS: (M-H)' = 337, (M+35)+ = 373; (M+H)+ = 339, (M+Na)+ = 361.MS: (MH) + = 337, (M + 35) + = 373; (M + H) + = 339, (M + Na) + = 361.

Пример 224Example 224

Етилестер на (+)-(2R,3S,5R,1 'Sr3'S)-2-(1 -аттетамидо-2-(М-изопропил-Нметиламино-Н-оксид))етил-3-(цис-пропен-1 -ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина(+) - (2R, 3S, 5R, 1 'S r 3'S) -2- (1-acetamido-2- (N-isopropyl-N-methylamino-N-oxide) ethyl ester) ethyl 3- (cis-propene- 1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 222, при използване на (±)(2R,3S,5R,rS,3'S)-2-(l-aneTaMHflO-2-(N-H3onponwi)-N-MeTHnaMHHO-Nоксид))етил-3-(цис-пропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина на мястото на (±)(2R,3S,5R,l'R,2'S)-2-(l-a4eTaMHflO-2-xHflpoKCH)6yTM-3-(i<Mc-nponeH-lил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина (добив: 25 mg, 34%).The title compound was prepared according to the method described in Example 222 using (±) (2R, 3S, 5R, rS, 3'S) -2- (1-aneTaMHflO-2- (N-H3onponwi) -N -MethannMHHO-Oxide)) ethyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt in place of (±) (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) -2- (1-tert-N-fluoro-2-xfluoro-CH) 6-yl-3- (1 H -pone-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt (yield: 25 mg, 34%).

ХН NMR (MeOD-d3) δ 5.51-5.43 (m, IH), 5.34-5.27 (m, IH), 4.364.30 (m, IH), 4.18(q, J=7.1Hz, 2H), 3.88 (dd, J=6.8, 8.8Hz, IH), 3.82-3.67 (m, 2H), 3.49-3.42 (m, IH), 3.34 (s, 3H), 3.14-2.96 (m, IH), 2.42-2.33 (m, IH), 1.92 (s, 3H), 1.64-1.52 (m, IH), 1.63 (dd, J=1.7, 6.8Hz, 3H), 1.41-1.24 (m, IH), 1.39 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.31 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.26(t, J=7.1Hz, 3H). X H NMR (MeOD-d 3 ) δ 5.51-5.43 (m, 1H), 5.34-5.27 (m, 1H), 4.364.30 (m, 1H), 4.18 (q, J = 7.1Hz, 2H), 3.88 (dd, J = 6.8, 8.8Hz, 1H), 3.82-3.67 (m, 2H), 3.49-3.42 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.14-2.96 (m, 1H), 2.42-2.33 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.64-1.52 (m, 1H), 1.63 (dd, J = 1.7, 6.8Hz, 3H), 1.41-1.24 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.31 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.1Hz, 3H).

MS: (M+H)+ = 356, (M+Na)+ = 378, (M-H)‘ = 354, (M+35)+ = 390.MS: (M + H) + = 356, (M + Na) + = 378, (MH) + 354, (M + 35) + = 390.

440440

Пример 225Example 225

Етилестер на (+)-(2R,3S,5R,1 'S)-2-(l -апетамидо-3-метил)бутил-3-(циспропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина(+) - (2R, 3S, 5R, 1'S) -2- (1-Apetamido-3-methyl) butyl-3- (cispropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid ethyl ester

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 222, при използване на (±)-(2R,3S,5R,l'S)-2(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина на мястото на (±)-(2R,3S,5R, l'R,2'S)-2-( 1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина (добив: 838 mg, 94%).The title compound was prepared according to the method described in Example 222 using (±) - (2R, 3S, 5R, 1S) -2 (1-acetamido-3-methyl) butyl-3- (cm-3). propen-1-yl) -pyrrolidine-5carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt in place of (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) -2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl- 3 (cms-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt (yield: 838 mg, 94%).

ХН NMR (CDC13): δ 5.50 (m, IH), 5.41 (m, IH), 5.28 (m, IH), 4.21 (q, J=7.5Hz, 2H), 4.06 (m, IH), 3.87 (t, J=7.5Hz, IH), 3.10 (m, IH), 2.97 (m, IH), 2.39 (m, IH), 1.97 (s, 3H), 1.66 (dd, 3H), 1.60 (m, IH), 1.40 (m, 2H), 0.94 (d, J=7.5Hz, 3H), 0.93 (d, J=7.5 Hz, 3H). X H NMR (CDCl 3 ): δ 5.50 (m, 1H), 5.41 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.21 (q, J = 7.5Hz, 2H), 4.06 (m, 1H), 3.87 (t, J = 7.5Hz, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.66 (dd, 3H), 1.60 (m. 1H), 1.40 (m, 2H), 0.94 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 7.5 Hz, 3H).

MS: (M+H)+ = 311.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 311.

Пример 226Example 226

Етилестер на (+)-(2R,3S,5R, 1 'S)-2-( 1 -апетамидо-3-метил )бутил-3-(цт.·2-хлоро-вин-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина(+) - (2R, 3S, 5R, 1'S) -2- (1-apetamido-3-methyl) butyl-3- (tert.-2-chloro-vin-1-yl) -pyrrolidine ethyl ester- 5-carboxylic acid

441441

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 222, при използване на (±)-(2R,3S,5R,l'S)-2(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-(цис-2-хлоро-вин- 1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина на мястото на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-2-( 1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина (добив: 28 mg, 46%).The title compound was prepared according to the method described in Example 222 using (±) - (2R, 3S, 5R, 1S) -2 (1-acetamido-3-methyl) butyl-3- (cis- 2-chloro-vin-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt in place of (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) -2- (1-acetamido-2- hydroxy) butyl-3 (cms-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt (yield: 28 mg, 46%).

ХН NMR (CDC13): δ 6.05 (d, J=7.5Hz, 1Н), 5.90 (dd, JI = 9 Hz, J2 = 6Hz, 1H), 5.31 (d, J=9Hz, 1H), 4.19 (q, J=7.5Hz, 2H), 4.06 (m, 1H), 3.82 (t, J=7.5Hz, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.67 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.37 (m, 2H), 1.27 (t, J=7.5Hz, 3H), 0.91 (d, J=7.5Hz, 3H), 0.89 (d, J=7.5Hz, 3H). X H NMR (CDCl 3 ): δ 6.05 (d, J = 7.5Hz, 1H), 5.90 (dd, JI = 9 Hz, J2 = 6Hz, 1H), 5.31 (d, J = 9Hz, 1H), 4.19 ( q, J = 7.5Hz, 2H), 4.06 (m, 1H), 3.82 (t, J = 7.5Hz, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 1.98 (s, 3H). 1.67 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.37 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.5Hz, 3H), 0.91 (d, J = 7.5Hz, 3H), 0.89 (d, J = 7.5 Hz, 3H).

MS: (M+H)+ = 331.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 331.

Пример 227Example 227

Умишлено пропуснат.Deliberately missed.

Етилестер на (+)-(2R,3S,5R,1'S)-2-(l -Ацетамидо-3-метил)бутил-3-(2.2дифлуоро-винил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина(+) - (2R, 3S, 5R, 1'S) -2- (1-Acetamido-3-methyl) butyl-3- (2.2difluoro-vinyl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid ethyl ester

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 222, при използване на (±)-(2R,3S,5R,l'S)-2(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-(2,2-дифлуоро-винил)-пиролидин-5карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина на мястото на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-2-(l-aneTaMHflO-2-XHflpoKCH)6yT№-3442 (цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина (добив: 28 mg, 57%).The title compound was prepared according to the method described in Example 222 using (±) - (2R, 3S, 5R, 1S) -2 (1-acetamido-3-methyl) butyl-3- (2, 2-Difluoro-vinyl) -pyrrolidine-5carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt in place of (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -2- (1-aneTaMHflO-2-XHflpoKCH) 6yT№-3442 (cms-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt (yield: 28 mg, 57%).

ХН NMR (CDC13): δ 4.22 (q, J=7.5 Hz, 2H), 4.14 (m, IH), 4.03 (m, IH), 3.29 (br, IH), 2.85 (m, IH), 2.52 (m, IH), 2.01 (s, 3H), 1.77 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.49 (m, IH), 1.38 (m, IH), 1.29 (t, J=7.5Hz, 3H), 0.93 (d, J=7.5Hz, 3H), 0.90 (d, J=7.5Hz, 3H). X H NMR (CDCl 3 ): δ 4.22 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.14 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.29 (br, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.77 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.49 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.29 (t, J = 7.5Hz). 3H), 0.93 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 7.5 Hz, 3H).

MS: (M+H)+ = 333.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 333.

Пример 229Example 229

Етилестер на (+)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1 -ацетамидо-3-метил)бутил-3(ттиразол-3-ил)-ттиролидин-5-карбоксилна киселина(+) - (2R, 3R, 5R, 1'S) -2- (1-acetamido-3-methyl) butyl-3 (tetrazol-3-yl) -thyrrolidine-5-carboxylic acid ethyl ester

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 222, при използване на (±)-(2R,3R,5R,l'S)-2(1-ацетамидо-3-метил)бутил-3-(пиразол-3-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина на мястото на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2’S)-2-( 1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина (добив: 48 mg, 75.5%).The title compound was prepared according to the method described in Example 222 using (±) - (2R, 3R, 5R, 1S) -2 (1-acetamido-3-methyl) butyl-3- (pyrazole- 3-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt in place of (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) -2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3 ( cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt (yield: 48 mg, 75.5%).

ХН NMR (CDCI3): δ 7.49 (d, IH), 7.26 (s, IH), 6.18 (d, IH), 4.18 (q, J=7.5Hz, 2H), 4.12 (m, IH), 3.91 (t, J=7.5Hz, IH), 3.51 (t, J=7.5Hz, IH), 3.40 (q, J=9Hz, IH), 2.64 (m, IH), 2.00 (m, IH), 1.82 (s, 3H), 1.75 (m, IH), 1.36 (m, IH), 1.26 (t, J=9Hz, 3H), 0.855 (d, 3H), 0.84 (d, 3H). X H NMR (CDCl 3): δ 7.49 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.18 (q, J = 7.5Hz, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.91 ( t, J = 7.5Hz, 1H), 3.51 (t, J = 7.5Hz, 1H), 3.40 (q, J = 9Hz, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.82 (s , 3H), 1.75 (m, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.26 (t, J = 9Hz, 3H), 0.855 (d, 3H), 0.84 (d, 3H).

MS: (M+H)+ = 337.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 337.

Пример 230Example 230

443 (+)-(2R,3S,5R, 1 'R)-2-( 1 - Ацетамидо-2-етил-2-хидрокси)бутил-3-(ццсг пропей-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина.443 (+) - (2R, 3S, 5R, 1 'R) -2- (1-Acetamido-2-ethyl-2-hydroxy) butyl-3- (µg prop-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxyl acid, a salt of trifluoroacetic acid.

230А. mpem-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,l*R)-l -третбутоксикарбонил-2-(1-аттетамидо-2-етил-2-хидрокси)бутил-3-(цмспропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина230A. (+) - (2R, 3S, 5R, 1 * R) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-ethyl-2-hydroxy) butyl-3- (cispropen-1-yl) butyl ester -pyrrolidine-5-carboxylic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41В, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R, l'R)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2оксо)бутил-3-(цмс-пропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,l'R)-l-mpemбутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо- 1-формил)метил-3-(цпс-пропен-1ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, при което се получава съединението, посочено в заглавието (добив: 0.021 g, 51%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41B using (±) - (2R, 3S, 5R, 1R) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1- acetamido-2-oxo) butyl-3- (cms-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid at the site of (+) - (2R, 3S, 5R, 1R) -1-pembutoxycarbonyl tert-butyl ester -2- (1-acetamido-1-formyl) methyl-3- (cyp-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid to give the title compound (yield: 0.021 g, 51%).

MS: (М+Н)+ = 469, (M+Na)+ = 491, (2M+Na)+ = 959, (М-Н)’ = 467.MS: (M + H) + = 469, (M + Na) + = 491, (2M + Na) + = 959, (M-H) + = 467.

230В. (+)-(2R,3S,5R, 1 'В)-2-(1-Аттетамидо-2-етил-2-хидрокси)бутил-3(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина230V. (+) - (2R, 3S, 5R, 1'B) -2- (1-Atetamido-2-ethyl-2-hydroxy) butyl-3 (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid , trifluoroacetic acid salt

444444

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R, l'R)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2-етил-2хидрокси)бутил-3-(цис-пропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(цмспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.0039 g, 100%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41C using (±) - (2R, 3S, 5R, 1R) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1- acetamido-2-ethyl-2-hydroxy) butyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid in the place of (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, t-butyl ester). 2'S) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (cispropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 0.0039 g, 100%).

ХН NMR (DMSO-d6) δ 7.52 (d, J=10.3Hz, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.68 (t, J=8.8Hz, 1H), 3.16 (квинтет, J=8.5Hz, 1H), 2.41 (dt, J= 13.2,8.3Hz, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.59 (m, 1H), 1.53 (dd, J=6.8,1.5Hz, 3H), 1.52-1.42 (m, 3H), 1.30 (m, 1H), 0.86 (t, J=7.3Hz, 3H), 0.83 (t, J=7.3Hz, 3H). X H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.52 (d, J = 10.3Hz, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.68 (t, J = 8.8) Hz, 1H), 3.16 (quintet, J = 8.5Hz, 1H), 2.41 (dt, J = 13.2,8.3Hz, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.59 (m, 1H), 1.53 (dd, J = 6.8.1.5Hz, 3H), 1.52-1.42 (m, 3H), 1.30 (m, 1H), 0.86 (t, J = 7.3Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7.3Hz, 3H).

MS: (M+H)+ = 313, (M+Na)+ = 335, (M-H)’ = 311, (2M-H)’ = 623.MS: (M + H) + = 313, (M + Na) + = 335, (MH) '= 311, (2M-H)' = 623.

Пример 231 (+)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-2-(1 -Аттетамидо-2-хипрокси-2-метил)пентил-3(цме-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооттетната киселинаExample 231 (+) - (2R, 3S, 5R, 1 'R, 2'S) -2- (1-Atetamido-2-hypoxy-2-methyl) pentyl-3 (cme-propen-1-yl) -pyrrolidine- 5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

231 A. mpem-Бутилестер да (±)-(2R,3S,5R,1,R,2'S)-1-mpemбутоксикарбонил-2-(1-аттетамидо-2-хидрокси-2-метил)пентил-3-(цмспропен-1 -ид)-пиролидин-5-карбоксилна киселина231 A. mpem-Butyl ester to (±) - (2R, 3S, 5R, 1 , R , 2'S) -1-methylbutoxycarbonyl-2- (1-atetamido-2-hydroxy-2-methyl) pentyl-3- (cmspropene) -1-id) -pyrrolidine-5-carboxylic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 В, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R, l'R)-1 -трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2оксо)пентил-3-(гщс-пропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселинаThe title compound was prepared according to the method described in Example 41 B using (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1) tert-butyl ester -acetamido-2-oxo) pentyl-3- (N-3-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid

445 на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R)-l-mpemбутоксйкарбонил-2-(1-ацетамидо-1-формил)метил-3-(цмс-пропен-1ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина и метилмагнезиев бромид на мястото на етилмагнезиев бромид, при което се получава съединението, посочено в заглавието (добив: 0.0285 g, 45%).445 in place of (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R) -1-methyl-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-1-formyl) methyl-3- (cms-propen-1-yl) tert-butyl ester -pyrrolidine-5-carboxylic acid and methylmagnesium bromide in place of ethylmagnesium bromide to give the title compound (yield: 0.0285 g, 45%).

MS: (М+Н)+ = 469, (M+Na)+ = 491.MS: (M + H) + = 469, (M + Na) + = 491.

231 В. (+)-(2R,3S,5R, 1 ^,2^)-2-(1 -Ацетамидо-2-хидрокси-2метил)пентил-3-(гще-пропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина231 B. (+) - (2R, 3S, 5R, 1R, 2R) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy-2methyl) pentyl-3- (1-propen-1-yl) -pyrrolidine- 5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6offirii-2-(l-a4eTaMHflO-2хидрокси-2-метил)пентил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2В,38,5В,ГВ,2'8)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2хидрокси)бутил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.0040 g, 100%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41C using (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -1-mpem-6yTOKCHKap6offirii-2- (1- -4-Tetrahydrofluoro-2-hydroxy-2-methyl) pentyl-3- (cms-propen-1-yl) -pyrrolidine-5carboxylic acid at the site of (±) tert-butyl ester (2B, 38.5B, GB, 2'8) - 1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (cms-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 0.0040 g, 100%).

XHNMR (DMSO-d6) δ 9.25 (bs, 1Η), 8.75 (bs, 1H), 7.54 (d, J= 10.3Hz, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.37 (bt, J=8.3Hz, 1H), 4.22 (t, J=9,7Hz, 1H), 3.62 (t, J=8.8Hz, 1H), 3.12 (квинтет, J=8.5Hz, 1H), 2.41 (dt, J=12.7, 7.8Hz, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.59 (m, 1H), 1.53 (dd, J=6.8, 2.0Hz, 3H), 1.4-1.25 (m, 4H), 1.17 (s, 3H), 0.81 (t, J=6.5Hz, 3H). X H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.25 (bs, 1Η), 8.75 (bs, 1H), 7.54 (d, J = 10.3Hz, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.37 (bt, J = 8.3Hz, 1H), 4.22 (t, J = 9.7Hz, 1H), 3.62 (t, J = 8.8Hz, 1H), 3.12 (quintet, J = 8.5Hz, 1H), 2.41 ( dt, J = 12.7, 7.8Hz, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.59 (m, 1H), 1.53 (dd, J = 6.8, 2.0Hz, 3H), 1.4-1.25 (m, 4H), 1.17 (s, 3H), 0.81 (t, J = 6.5 Hz, 3H).

MS: (M+H)+ = 313, (M+Na)+ = 335, (M-H)' = 311, (2M-H)' = 623.MS: (M + H) + = 313, (M + Na) + = 335, (MH) '= 311, (2M-H)' = 623.

446446

Пример 232 (+)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-2-( 1 - Апетамидо-2-етил-2-хидрокси)пентил-3(rpvc-пропей-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина.Example 232 (+) - (2R, 3S, 5R, 1 'R, 2'S) -2- (1-Apetamido-2-ethyl-2-hydroxy) pentyl-3 (ppc-propene-1-yl) -pyrrolidine- 5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt.

232А. mpcm-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-етил-2-хидрокси)пентил-3-(цмспропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина232A. (+) - (2), (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -1-methylbutoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-ethyl-2-hydroxy) pentyl ester-butyl ester pentyl-3- (cm-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41 В, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR)-l-mpem-6yTOKCHKap6offiui-2-(l-aijeTaMHflo-2оксо)пентил-3-(цт>пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R)-l-mpemбутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-1 -формил) метил-3-(цпс-пропен-1ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, при което се получава съединението, посочено в заглавието (добив: 0.0222 g, 33%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41 B using (±) - (2R, 3S, 5R, rR) -1-mpem-6yTOKCHKap6offiui-2- (1-aiTaMHflo tert-butyl ester) -2oxo) pentyl-3- (µm> propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid in the place of (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R) -1-methylbutoxycarbonyl- 2- (1-acetamido-1-formyl) methyl-3- (cyp-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, to give the title compound (yield: 0.0222 g, 33%).

MS: (М+Н)+ = 483, (M+Na)+ = 505, (М-Н)‘ = 481.MS: (M + H) + = 483, (M + Na) + = 505, (M-H) + = 481.

232В. (+)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-2-( 1 -Ацетамидо-2-етил-2j хидрокси)пентил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна ? киселина, сол на трифлуорооцетната киселина j232B. (+) - (2R, 3S, 5R, 1 'R, 2'S) -2- (1-Acetamido-2-ethyl-2H hydroxy) pentyl-3- (cm-propen-1-yl) -pyrrolidin-5- carboxyl? acid, trifluoroacetic acid salt j

447447

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2К,38,5К,ГК,2'8)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2етил-2-хидрокси)пентил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R, l'R,2'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.0035 g, 100%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41C using (±) - (2K, 38,5K, GK, 2'8) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (t-butyl ester). 1-acetamido-2-ethyl-2-hydroxy) pentyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5carboxylic acid at the site of (±) tert-butyl ester (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S 1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 0.0035 g, 100%).

ХН NMR (DMSO-d6) δ 9.1 (bs, 1Н), 8.75 (bs, 1H), 7.53 (d, J=9.8Hz, 1H), 5.44 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.35-4.25 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.16 (квинтет, J=8.5Hz, 1H), 2.41 (dt, J=12.8, 7.9Hz, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.53 (dd, J=6.7, 1.8Hz, 3H), 1.46 (m, 2H), 1.4-1.20 (m, 4H), 0.86 (t, J=7.3Hz, 3H), 0.82 (t, J=6.7 Hz, 3H). X H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.1 (bs, 1H), 8.75 (bs, 1H), 7.53 (d, J = 9.8Hz, 1H), 5.44 (m, 1H), 5.28 (m, 1H). 4.35-4.25 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.16 (quintet, J = 8.5Hz, 1H), 2.41 (dt, J = 12.8, 7.9Hz, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.53 (dd, J = 6.7, 1.8Hz, 3H), 1.46 (m, 2H), 1.4-1.20 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.3Hz, 3H), 0.82 ( t, J = 6.7 Hz, 3H).

MS: (M+H)+ = 327, (M-H)’ = 325, (M+CF3COOH)· = 439, (2M-H)· = 651.MS: (M + H) + = 327, (MH) '= 325, (M + CF 3 COOH) · = 439, (2M-H) · = 651.

(+)-(2R,3S,5R, 1'R)-2-( 1 - Апетамило-2-пропил-2-хидрокси)пентил-3(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооттетната киселина(+) - (2R, 3S, 5R, 1'R) -2- (1-Apetamylo-2-propyl-2-hydroxy) pentyl-3 (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid , a salt of trifluoroacetic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 232, при използване на пропилмагнезиев бромид на мястото на етилмагнезиев бромид.The title compound was prepared according to the method described in Example 232 using propylmagnesium bromide in place of ethylmagnesium bromide.

448 XH NMR (DMSO-d6): δ 0.81 (t, ЗН), 0.91 (t, ЗН), 1.24-1.49 (m, 8H), 1.54 (dd, ЗН), 1.60 (m, 1H), 1.81 (s, 3H), 2.41 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.69 (t, 1H), 4.28 (t, 1H), 4.35 (t, 1H), 5.17 (brs, 1H), 5.28 (td, 1H), 5.45 (dq, 1H), 7.54 (d, 1H), 8.80 (brs,1H),9.12 (brs,lH).448 X H NMR (DMSO-d 6 ): δ 0.81 (t, 3H), 0.91 (t, 3H), 1.24-1.49 (m, 8H), 1.54 (dd, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.81 (s, 3H), 2.41 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.69 (t, 1H), 4.28 (t, 1H), 4.35 (t, 1H), 5.17 (brs, 1H), 5.28 ( td, 1H), 5.45 (dq, 1H), 7.54 (d, 1H), 8.80 (brs, 1H), 9.12 (brs, 1H).

MS:(M+H)+ = 341.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 341.

Пример 234 (+)-(2R,3S,5R, 1 'R)-2-(1 -Ацетамидо-2-етил-2-метокси)бутил-3-(г{г/спропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселинаExample 234 (+) - (2R, 3S, 5R, 1 'R) -2- (1-Acetamido-2-ethyl-2-methoxy) butyl-3- (g {g / propen-1-yl) -pyrrolidine -5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

234А. тцет-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,l'R)-l-mp£mбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-етил-2-(метилтио)метилокси)бутил-3-(цг/с-пропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-m/?em-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-2-етил-2-метокси)бутил-3-(цис-пропен-1ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина се привежда във взаимодействие с диметилсулфоксид и оцетен анхидрид съгласно метода на Marshall, J. A., J. Org. Chem. 1979, vol. 44, 2994, като дава съединението, посочено в заглавието.234A. (+) - (2R, 3S, 5R, 1R) -1-methyl-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-ethyl-2- (methylthio) methyloxy) butyl-3- (μg acetate-butyl ester) (c-Propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester of (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -1m / e-6-yl-carbonyl-2- (1-acetamido- 2-ethyl-2-methoxy) butyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid is reacted with dimethyl sulfoxide and acetic anhydride according to the method of Marshall, JA, J. Org. Chem. 1979, vol. 44, 2994, giving the title compound.

449449

234А. mpem-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R, rR,2'S)-l -mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо-2-етил-2-метокси)бутил-3-(цмсг пропей- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-2-етил-2-(метилтио)метилокси)бутил-3(цпс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина се привежда във взаимодействие с ренейникел съгласно метода на Marshall, J. А., J. Org. Chem. 1979, vol. 44, 2994, като дава съединението, посочено в заглавието.234A. (+) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -1-pembutoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-ethyl-2-methoxy) butyl-3- (dimethyl prop-1-yl) butyl ester (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) -1-methyl-6-yl-carbonyl-2- (1-acetamido-2-ethyl-2- (pyrrolidine-5-carboxylic acid) methylthio) methyloxy) butyl-3 (cnp-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid is reacted with renickel according to the method of Marshall, J. A., J. Org. Chem. 1979, vol. 44, 2994, giving the title compound.

\ TFA (+)-(2R,3S,5R, 1 ^,2^8)-2-( 1 - Ацетамидо-2-етил-2-метокси)бутил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселинаTFA (+) - (2R, 3S, 5R, 1R, 2R, 8) -2- (1 - Acetamido-2-ethyl-2-methoxy) butyl-3- (cispropen-1-yl) -pyrrolidine- 5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHmi-2-(l-aHeTaMHflo-2етил-2-метокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(цмспропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина.The title compound was prepared according to the method described in Example 41C using (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHmi-2- (1- tert -butyl ester). N-tetrahydro-2-ethyl-2-methoxy) butyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid at the site of (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, t-butyl ester) 2'S) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (cispropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid.

Пример 235Example 235

Н3С AcHNH 3 With AcHN

450 (+)-(2R,3S,5R, 1^,2^)-2-( 1 -Ацетамидо-2-етил-2-метокси)пентил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина450 (+) - (2R, 3S, 5R, 1R, 2R) -2- (1-Acetamido-2-ethyl-2-methoxy) pentyl-3- (cispropen-1-yl) -pyrrolidin-5- carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 234, при използване в 234А на третбутилестер на (±)-(2R,3S,5R, l'R,2'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1ацетамидо-2-етил-2-хидрокси)пентил-3-(цнс-пропен-1-ил)-пиролидин5-карбоксилна киселина: на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R, l'R)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-ети л-2хидрокси)бутил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина.The title compound was prepared according to the method described in Example 234, using (±) - (2R, 3S, 5R, 1R, 2'S) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (23) A in tert-butyl ester. 1-acetamido-2-ethyl-2-hydroxy) pentyl-3- (cns-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid: (±) (2R, 3S, 5R, 1R) tert-butyl ester -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-ethyl-2-hydroxy) butyl-3- (cms-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid.

Пример 236 (+)-(2И,38г5И,1|Н,2|8)-2-(1-Ацетамидо-2-хидроксиметил-2хидрокси)пентил-3-(цие-пропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселинаEXAMPLE 236 (+) - (2R, '38 5R, 1 | H 2 | 8) -2- (1-Acetamido-2-hydroxymethyl-2-hydroxy) pentyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine -5-carboxylic acid

236А. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1 -апетамидо-2-(1-етокси)етилоксиметил)-2хидрокси)пенти л-3 - (цие-пропей-1-и л)-пирол и дин-5-карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-l-mpemбутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2-оксо)пентил-3-(цмс-пропен- 1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина (50 mg, 0.11 mmol) се привежда във взаимодействие с (етоксиетилоксиметил)трибутилстанан (260 mg, 0.66 mmol) съгласно метода на Still, W. С. (J. Am. Chem. Soc., 100,236A. (+) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -1-pembutoxycarbonyl-2- (1-apetamido-2- (1-ethoxy) ethyloxymethyl) -2-hydroxy) pentyl ester-butyl ester-3- -propion-1-yl) -pyrrole and din-5-carboxylic acid tert-butyl ester of (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) -1-pembutoxycarbonyl-2- (1-acetamido- 2-Oxo) pentyl-3- (cms-propen-1-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid (50 mg, 0.11 mmol) was reacted with (ethoxyethyloxymethyl) tributylstannan (260 mg, 0.66 mmol) according to the Still method , W. S. (J. Am. Chem. Soc., 100,

451451

1481 (1978)), като дава съединението, посочено в заглавието (добив: 26.8 mg, 43.8%).1481 (1978)) to give the title compound (yield: 26.8 mg, 43.8%).

>Н NMR (CDC13): δ 0.89 (t, ЗН), 1.19 (m, ЗН), 1.29 (dd, ЗН), 1.45 (s, 9Н), 1.46 (s, 9Н), 1.52-1.73 (m, 8Н), 1.99 (s, ЗН), 2.44 (m, 1Н), 3.243.74 (m, 5H), 3.91-4.22 (m, ЗН), 4.49 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 5.37 (m, 1H), 5.64 (m, 1H), 5.97-6.41 (m, 1H).> H NMR (CDC1 3): δ 0.89 (t, H), 1.19 (m, H), 1.29 (dd, H), 1.45 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.52-1.73 (m, 8H), 1.99 (s, 3H), 2.44 (m, 1H), 3.243.74 (m, 5H), 3.91-4.22 (m, 3H), 4.49 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 5.37 (m, 1H), 5.64 (m, 1H), 5.97-6.41 (m, 1H).

MS: (M+H)+ = 557.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 557.

236B. (+)-(2R,3S,5R, 1 Ή,2\4)-2-( 1 -Ацетамидо-2-хидроксиметил-2хидрокси)пентил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-( 1-ацетамидо-2-( 1-етокси-2-етоксиметил)-2-хидрокси)пентил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (13.5 mg, 0.024 mmol) се разтваря в THF (1 mL) и се третира с 0.5 N HCI (1 mL) при стайна температура в продължение на 1 час. Разтворителите се отстраняват и полученото бяло твърдо вещество се привежда във взаимодействие с трифлуорооцетна киселина (0.8 mL) в дихлорометан (0.2 mL) 6 часа при стайна температура. Реакционната смес се концентрира във вакуум в продължение на една нощ, като дава съединението, посочено в заглавието (добив: 10.7 mg) под формата на белезникаво твърдо вещество.236B. (+) - (2R, 3S, 5R, 1 Ή, 2 \ 4) -2- (1-Acetamido-2-hydroxymethyl-2hydroxy) pentyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidin-5- carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt of (±) - (2) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) -1-methyl-6YTOCHCHarbonyl-2- (1-acetamido-2- (1-ethoxy-2) butyl ester -ethoxymethyl) -2-hydroxy) pentyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (13.5 mg, 0.024 mmol) was dissolved in THF (1 mL) and treated with 0.5 N HCl (1 mL) at room temperature for 1 hour. The solvents were removed and the resulting white solid was reacted with trifluoroacetic acid (0.8 mL) in dichloromethane (0.2 mL) for 6 hours at room temperature. The reaction mixture was concentrated in vacuo overnight to give the title compound (yield: 10.7 mg) as an off-white solid.

ХН NMR (DMSO-d6): δ 0.81 (t, ЗН), 1.24-1.38 (m, 4Н), 1.52 (dd, X H NMR (DMSO-d 6 ): δ 0.81 (t, 3H), 1.24-1.38 (m, 4H), 1.52 (dd,

ЗН), 1.62 (m, 1Н), 1.78 (s, ЗН), 2.41 (m, 1Н), 3.11 (m, 1Н), 3.51 (q^, 2Н),3H), 1.62 (m, 1H), 1.78 (s, 3H), 2.41 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.51 (q ^, 2H),

452452

3.77 (t, Ш), 4.23 (t, IH), 4.40 (m, IH), 5.27 (t, IH), 5.45 (m, IH), 7.55 (d,3.77 (t, 1H), 4.23 (t, 1H), 4.40 (m, 1H), 5.27 (t, 1H), 5.45 (m, 1H), 7.55 (d,

IH), 8.87 (brs, IH), 9.26 (brs, IH).1H), 8.87 (brs, 1H), 9.26 (brs, 1H).

MS: (M+H)+ = 329.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 329.

Пример 237 (+)-(2И,38,5И,1,И,2,8)-2-(1-Ацетамидо-2-алилокси-2-винил)етил^З-(ццс= пропей-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселинаEXAMPLE 237 (+) - (2I, 38,5I, 1, 1 , 2 , 8) -2- (1-Acetamido-2-allyloxy-2-vinyl) ethyl N - (3- css = prop-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

237А. mpem-Бутил естер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-m/2emrf>yTOKCHкарбонил-2-( 1 -аттетамидо-2-алилокси-2-винил )етил-3-(цмс-пропен-1 ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина mpem-Бутил естер на (2R,3S,5R,l'R,2'S)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси-2-винил)етил-3-(цмс-пропен-1ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина се подлага на взаимодействие съгласно метода, описан в Пример 84А, при използване на алилйодид на мястото на метилйодид (добив: 28 mg, 80%).237A. (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -1m / 2emorphfluorocarbonyl-2- (1-acetamido-2-allyloxy-2-vinyl) ethyl-3- (cms-propene) -phenyl ester -1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid MPE-(2R, 3S, 5R, 1R, 2'S) -1-MPE-6YCOCHcarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy-2-vinyl) ) Ethyl-3- (cms-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid was reacted according to the method described in Example 84A using allyl iodide at the site of methyl iodide (yield: 28 mg, 80%).

MS: (М+Н)+ = 479, (М-Н)’ = 477.MS: (M + H) + = 479, (M-H) '= 477.

TFATFA

453453

237В. (+)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-2-( 1-Ацетамидо-2-алилокси-2-винил)етил3-(/pm-пропен-1-и л)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооттетната киселина237B. (+) - (2R, 3S, 5R, 1 'R, 2'S) -2- (1-Acetamido-2-allyloxy-2-vinyl) ethyl3 - (1 H -propen-1-yl) -pyrrolidin-5 -carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R, l'R,2'S)- 1-mpem- бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2алилокси-2-винил)етил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(цмспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 4 mg, 100%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41C using (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) -1-methyl-butoxycarbonyl-2- (t-butyl ester). 1-acetamido-2-allyloxy-2-vinyl) ethyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid in the place of (±) - (2R, 3S, 5R, 1 'tert-butyl ester) R, 2'S) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (cispropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 4 mg, 100%).

NMR (DMSO-d6) δ 7.98 (d, J=7.8 Hz, IH), 5.90 (m, IH), 5.55 (m, IH), 5.48 (m, IH), 5.32 (m, 2H), 5.26 (m, 2H), 5.16 (m, IH), 4.28 (m, 2H), 3.96 (m, IH), 3.79 (m, IH), 3.73 (m, IH), 3.66 (m, IH), 3.26 (m, IH), 2.40 (m, IH), 1.81 (s,3H), 1.70 (m, IH), 1.64 (dd, 3=6.9,1.5 Hz, 3H).NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.90 (m, 1H), 5.55 (m, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.32 (m, 2H), 5.26 ( m, 2H), 5.16 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.26 (m , 1H), 2.40 (m, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.70 (m, 1H), 1.64 (dd, 3 = 6.9,1.5 Hz, 3H).

MS: (M+H)+ = 323, (M-H)’ = 321.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 323, (MH) &lt; + &gt; = 321.

Пример_238 (+)-(2R,3S,5R, 1 'В,2’8)-2-(1-Ацетамидо-1-(2,5-дихидрофуран-2ил)метил-3-(цмс-пропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооттетната киселинаExample_238 (+) - (2R, 3S, 5R, 1'B, 2'8) -2- (1-Acetamido-1- (2,5-dihydrofuran-2yl) methyl-3- (cm-propen-1 - yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

238А. mpem-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,rR,2,S)-2-(1-aiieTaMHflO-1(2г5-дихидрофуран-2-ил))метил-3-(цпс-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина mpem-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOkcHкарбонил-2-( 1-ацетамидо-2-алилокси-2-винил )етил-3-(цмс-пропен-1454238A. mpem-Butyl ester of (+) - (2R, 3S, 5R, rR, 2 , S) -2- (1-methylphenyl-1 (2 g 5-dihydrofuran-2-yl)) methyl-3- (zp-propene (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -1-methyl-6YTOxylcarbonyl-2- (1-acetamido-2-allyloxy-2-vinyl -1-yl) -pyrrolidine-5carboxylic acid ) ethyl-3- (cm-propene-1454

ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (21 mg, 0.044 mmol), получен съгласно метода от Пример 237А, се привежда във взаимодействие с бис(трициклохексилфосфин)бензилидинрутений(1У) дихлорид [катализатор на Grubb] (7.5 mg, 0.009 mmol) в метиленхлорид (5 mL) в азотна атмосфера при 25°С в продължение на 2 часа. Реакционната смес се концентрира във вакуум и получаващият се остатък се пречиства посредством хроматография върху силикагел с използване на 75% етилацетат/хексани, като дава съединението, посочено в заглавието (добив: 18 mg, 90%).yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (21 mg, 0.044 mmol), prepared according to the method of Example 237A, was reacted with bis (tricyclohexylphosphine) benzylidene ruthenium (1H) dichloride [Grubb catalyst] (7.5 mg, 0.009 mmol) in methylene chloride (5 mL) in a nitrogen atmosphere at 25 ° C for 2 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the resulting residue was purified by chromatography on silica gel using 75% ethyl acetate / hexanes to give the title compound (yield: 18 mg, 90%).

MS: (М+Н)+ = 451, (М-Н)’ = 449.MS: (M + H) + = 451, (M-H) '= 449.

238R. (+)-(2R,3S,5R,1,R,2tS)-2-(1 -Аттетамидо-1-(2,5-дихидрофуран-2ил))метил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина238R. (+) - (2R, 3S, 5R, 1 , R, 2 t S) -2- (1-Attetamido-1- (2,5-dihydrofuran-2yl)) methyl-3- (cm-propen-1- yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R, l'R,2'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-1-(2,5дихидрофуран-2-ил))метил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R, l'R,2'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2хидрокси)бутил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 7 mg, 100%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41C using (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (t-butyl ester). 1-acetamido-1- (2,5-dihydrofuran-2-yl)) methyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5carboxylic acid at the site of (±) tert-butyl ester (2R, 3S, 5R , 1'R, 2'S) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2hydroxy) butyl-3- (cms-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 7 mg, 100 %).

ХН NMR (DMSO-d6) δ 8.09 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.10 (m, 1H), 5.87 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.68 (m, 2H), 4.58 (m, 1H), 4.33 (m, X H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.10 (m, 1H), 5.87 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.27 (m, 1H). 4.68 (m, 2H), 4.58 (m, 1H), 4.33 (m,

1H), 4.06 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.85 (s, 3H),1H), 4.06 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.85 (s, 3H).

1.68 (m, 1H), 1.60 (dd, J=6.8,1.5Hz, 3H).1.68 (m, 1H), 1.60 (dd, J = 6.8.1.5Hz, 3H).

455455

MS: (M+H)+ = 295, (M-H)‘ = 293.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 295, (MH) &lt; + &gt; = 293.

Пример 239 (+)-(2К.38г5Н,ГИ.2,8)-2-(1-Ат1етамипо-2-алилокси-2-алил)етил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселинаExample 239 (+) - (2K.38 g 5H, GI 2 , 8) -2- (1-Methylamino-2-allyloxy-2-allyl) ethyl-3- (cispropen-1-yl) -pyrrolidin-5 -carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

239А. трет-Бутил естер на (+)-(2R,3S,5R,l'R,2lS)-l-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо-2-алилокси-2-алил )етил-3-(циспропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси-2-алил)етил-3-(цмс-пропен-1ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина се подлага на взаимодействие съгласно метода, описан в Пример 84А, при използване на алилйодид на мястото на метилйодидйодид (добив: 19 mg, 36%).239A. tert-Butyl ester of (+) - (2R, 3S , 5R, l'R, 2 l S) -l-mpembutoksikarbonil-2- (1-acetamido-2-allyloxy-2-allyl) ethyl-3- (tsispropen -1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester of (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -1-methyl-6YCOCHcarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy-2-allyl) ethyl -3- (cms-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid was reacted according to the method described in Example 84A using allyl iodide at the site of methyl iodide (yield: 19 mg, 36%).

MS: (М+Н)+ = 493, (М-Н)’ = 491.MS: (M + H) + = 493, (M-H) '= 491.

239В. (+)-(2Б,38,5Б,ГБ,2'8)-2-(1-Аттетамидо-2-алилокси-2-алил)етил-3(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина239B. (+) - (2B, 38.5B, GB, 2'8) -2- (1-Atetamido-2-allyloxy-2-allyl) ethyl-3 (cis-propen-1-yl) -pyrrolidin-5- carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

456456

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на mpem-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-an;eTaMHflo-2алилокси-2-алил)пропил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на mpem-бутилестер на (±)(2R,3S,5R, l’R,2’S) - 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2хидрокси)бутил-3-(цмс-пропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 5.7 mg, 100%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41C using (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2- (1- an; eTaMHflo-2-allyloxy-2-allyl) propyl-3- (cms-propen-1-yl) -pyrrolidine-5carboxylic acid at the site of (±) (butyl) -propyl butyl ester (2R, 3S, 5R, 1R, 2'S 1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (cms-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 5.7 mg, 100%).

ХН NMR (DMSO-d6) δ 8.06 (dd, J=8.8Hz, Ш), 6.92 (m, IH), 6.77 (m, IH), 5.50 (m, IH), 5.29 (m, 2H), 5.17 (m, IH), 5.05 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 4.10 (dd, J=12.2, 5.4Hz, IH), 3.83 (m, IH), 3.78 (m, IH), 3.40 (m, IH), 3.20 (m, IH), 2.46 (m, IH), 2.38 (m, IH), 2.20 (m, IH), 1.88 (s, 3H), 1.69 (m, IH), 1.63 (dd, J=6.8,1.5Hz, 3H). X H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.06 (dd, J = 8.8Hz, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.29 (m, 2H). 5.17 (m, 1H), 5.05 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 4.10 (dd, J = 12.2, 5.4Hz, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.69 (m, 1H), 1.63 ( dd, J = 6.8,1.5Hz, 3H).

MS: (M+H)+ = 337, (M+Na)+ = 359, (M-H)’ = 335.MS: (M + H) + = 337, (M + Na) + = 359, (MH) + = 335.

ss

Пример 240 (+)-(2К,38,5И,ГИ,2,8)-2-(1-Ацетамидо-1-(3,6-дихидро-2-Н-пиран -2ил))метил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселинаExample 240 (+) - (2K, 38.5I, GI, 2 , 8) -2- (1-Acetamido-1- (3,6-dihydro-2-H-pyran-2-yl)) methyl-3- ( cms-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

240А. трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,1'R,2’S)-2-( 1-ацетамидо-1(3,6-дихидро-2-77-пиран-2-ил))метил-3-(цме-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина трет-Бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-l-mpem-6yTOKCHкарбонил-2-( 1-ацетамидо-2-алилокси-2-алил)етил-3-(цис-пропен-1ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (11.5 mg, 0.023 mmol),240A. (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) -2- (1-acetamido-1 (3,6-dihydro-2-77-pyran-2-yl)) tert-butyl ester methyl- 3- (cm-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester of (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) -1-phen-6-yl-carbonyl-2- (1-acetamido -2-allyloxy-2-allyl) ethyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (11.5 mg, 0.023 mmol),

457 получен съгласно метода от Пример 239А, се привежда във взаимодействие с бис(трициклохексилфосфин)бензилидин рутений(ГУ) дихлорид [катализатор на Grubb] (3.8 mg, 0.005 mmol) в метиленхлорид (3 mL) при 25°С в продължение на 3 часа в азотна атмосфера. Реакционната смес се концентрира във вакуум и получаващият се остатък се пречиства посредством хроматография върху силикагел с използване на 75% етилацетат/хексани, като дава съединението, посочено в заглавието (добив: 5.7 mg, 53%).457 prepared according to the method of Example 239A was reacted with bis (tricyclohexylphosphine) benzylidine ruthenium (GU) dichloride [Grubb catalyst] (3.8 mg, 0.005 mmol) in methylene chloride (3 mL) at 25 ° C for 3 hours in a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the resulting residue was purified by chromatography on silica gel using 75% ethyl acetate / hexanes to give the title compound (yield: 5.7 mg, 53%).

MS: (М+Н)+ = 465, (M+Na)+ = 487, (М-Н)‘ = 463.MS: (M + H) + = 465, (M + Na) + = 487, (M-H) + = 463.

240В. (+)-(2И,38,5И,ГИ,2,8)-2-(1-Ацетамидо-1-(3,6-дихидро-2-Н-пиран 2-ил))метил-3-(цмс-пропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина240V. (+) - (2I, 38,5I, GI, 2 , 8) -2- (1-Acetamido-1- (3,6-dihydro-2-H-pyran 2-yl)) methyl-3- (cms -propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R, l'R,2'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-1-(3,6дихидро-2-Н-пиран-2-ил))пропил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R,rR,2'S)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-aueTaMHflO-2хидрокси)бутил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 5.9 mg, 100%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41C using (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (t-butyl ester). 1-acetamido-1- (3,6-dihydro-2-N-pyran-2-yl)) propyl-3- (cms-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid at the site of (±) tert-butyl ester (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -1-pyrimidin-6-ylmethyl-2- (1-methylphenyl-2-hydroxy) butyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 5.9 mg, 100%).

ХН NMR (DMSO-d6) δ 8.04 (d, J=8.8Hz, Ш), 5.77 (m, 2H), 5.50 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.21 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.81 (m, X H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.04 (d, J = 8.8Hz, 1H), 5.77 (m, 2H), 5.50 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.21 (m, 2H). 4.14 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.81 (m,

1H), 3.40 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.88 (s, 3H),1H), 3.40 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.88 (s, 3H).

1.83 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.63 (d,J=6.8Hz, 3H).1.83 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

458458

MS: (M+H)+ = 309, (M+Na)+ = 331, (М-Н)' = 307.MS: (M + H) + = 309, (M + Na) + = 331, (M-H) &lt; + &gt; = 307.

Следващите съединения са синтезирани съгласно методите, описани дотук в Примери 1-240.The following compounds were synthesized according to the methods described herein in Examples 1-240.

Пример 241Example 241

(+)-(2R,3S,5R, 1 'R;2'R)-2-(1 - Апетамидо-1 -(3,6-дихидро-2-Я-пиран -2ил))пропил-3-(цнс-пропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина ХН NMR (DMSO-d6) δ 7.90 (d, 9.1 Hz, Ш), 5.79 (m, 2H), 5.48 (m, Ш), 5.23 (m, 1 Η), 4.43 (m, 1 Η), 4.24 (m, 2H), 4.17 (m, 2H), 3.73 (m, 1 Η), 3.64 (m, IH), 3.19 (m, IH), 2.42 (m, IH), 2.02 (m, IH), 1.85 (s, 3H), 1.78 (m, IH), 1.75 (m, IH), 1.56 (dd,J=7.5,1.5Hz, 3H).(+) - (2R, 3S, 5R, 1 'R ; 2'R) -2- (1-Apetamido-1- (3,6-dihydro-2-yl-pyran-2yl)) propyl-3- ( cns-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid trifluoroacetic acid salt X H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.90 (d, 9.1 Hz, 1H), 5.79 (m, 2H), 5.48 (m , W), 5.23 (m, 1 Η), 4.43 (m, 1 Η), 4.24 (m, 2H), 4.17 (m, 2H), 3.73 (m, 1 Η), 3.64 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.78 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.56 (dd, J = 7.5,1.5) Hz, 3H).

MS: (M+H)+ = 309, (M+Na)+ = 331, (M-H)' = 307.MS: (M + H) + = 309, (M + Na) + = 331, (MH) + = 307.

Пример_242Example_242

(+)-(2R,3S,5R, 198,2'RS)-2-( 1 -Ацетамидо-2-хидрокси)пентил-3-(дмспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина(+) - (2R, 3S, 5R, 198,2'RS) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy) pentyl-3- (dmspropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, salt of trifluoroacetic acid

459 XH NMR (DMSO) δ 7.7 (d, J=9.8 Hz, 1H), 5.61 (m, 1H), 5.19 (dt, J=18,11.0 Hz, 1H), 4.33 (dd, J=6.7,10.3 Hz, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.70 (dd, 1.8, 10.3 Hz, 1H), 3.54 (q, J=6.1 Hz, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.35 (dt, J=12.8, 6.8 Hz, 1H), 1.90 (s,3H), 1.7 (m, 1H), 1.59 (dd, J=0.7, 7.3 Hz, 3H), 1.4 (m, 3H), 1.2 (m, 2H), 0.90 (t, J=6.7 Hz, 3H).459 X H NMR (DMSO) δ 7.7 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.61 (m, 1H), 5.19 (dt, J = 18.11.0 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 6.7.10.3) Hz, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.70 (dd, 1.8, 10.3 Hz, 1H), 3.54 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.35 (dt, J = 12.8 , 6.8 Hz, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.7 (m, 1H), 1.59 (dd, J = 0.7, 7.3 Hz, 3H), 1.4 (m, 3H), 1.2 (m, 2H), 0.90 (t, J = 6.7 Hz, 3H).

MS: (M+H)+ = 299.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 299.

Пример 243Example 243

(+)-(2R,3S,5R, 1 'S,2'RS)-2-( 1 -Ацетамидо-2-хидрокси-Зетоксикарбонил)проттил-3-(цис-пропен-1 -ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина JH NMR (DMSO) δ 7.75 (m, 1Н), 5.60 (m, 1Н), 5.29 (m, 1H), 4.554.25 (m, 3H), 4.15-4.0 (m, 3H), 3.9-3.6 (m, 3H), 3.15 (m, 1H), 2.45-2.3 (m 2H), 1.9 (s, 3H), 1.8-1.5 (m, 5H), 1.2 (m, 3H).(+) - (2R, 3S, 5R, 1'S, 2'RS) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy-zetoxycarbonyl) propyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5carboxyl acid, trifluoroacetic acid salt 1 H NMR (DMSO) δ 7.75 (m, 1H), 5.60 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.554.25 (m, 3H), 4.15-4.0 (m, 3H) ), 3.9-3.6 (m, 3H), 3.15 (m, 1H), 2.45-2.3 (m 2H), 1.9 (s, 3H), 1.8-1.5 (m, 5H), 1.2 (m, 3H).

MS: (M+H)+ = 343.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 343.

Пример 244Example 244

(+)-(2R,3S,5R,rR,2tS)-2-(l-AqeTaM^o-2-MeTOKCH-2-BHHHa)eT^-3-(£4MCпропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооттетна киселина rZTT'iv'r··(+) - (2R, 3S, 5R, rR, 2 t S) -2- (1-AqeTaMo-2-Methoxy-2-BHHa) eT ^ -3- (£ 4MCpropen-1-yl) -pyrrolidine -5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt rZTT'iv'r ··

460 rH NMR (DMSO-d6) δ 7.91 (d, J=8.05Hz, IH), 5.50 (m, 2H), 5.30 (m, 3H), 4.27 (m, IH), 4.23 (m, IH), 3.75 (m, IH), 3.48 (m, IH), 3.23 (m, IH), 3.15 (s, 3H), 2.40 (m, IH), 1.80 (s, 3H), 1.68 (m, IH), 1.64 (dd, J=1.83,7.32Hz, 3H)460 r H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.91 (d, J = 8.05Hz, 1H), 5.50 (m, 2H), 5.30 (m, 3H), 4.27 (m, 1H), 4.23 (m, 1H) , 3.75 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.68 (m, 1H). 1.64 (dd, J = 1.83,7.32Hz, 3H)

MS: (M+H)+ = 297, (M-H)‘ = 295.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 297, (MH) &lt; + &gt; = 295.

Пример 245Example 245

(+)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-2-( 1 - Аттетамидо-2-етокси-2-винил)етил-3-(цг/спропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина ХН NMR (DMSO-d6) δ 7.90 (d, J=7.85Hz, Ш), 5.57 (m, 2H), 5.48 (m, ЗН), 4.27 (m, Ш), 4.22 (m, IH), 3.77 (m, IH), 3.60 (m, IH), 3.46 (m, IH), 3.23 (m, 2H), 2.39 (m, IH), 1.80 (s, 3H), 1.70 (m, IH), 1.64 (dd, J=1.47, 6.73Hz, 3H), 1.12(t, J=6.83Hz, 3H).(+) - (2R, 3S, 5R, 1 'R, 2'S) -2- (1-Attetamido-2-ethoxy-2-vinyl) ethyl-3- (µg / propen-1-yl) -pyrrolidin-5 -carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt X H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.90 (d, J = 7.85Hz, 1H), 5.57 (m, 2H), 5.48 (m, 3H), 4.27 (m, 1H) , 4.22 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 2.39 (m, 1H), 1.80 (s, 3H). 1.70 (m, 1H), 1.64 (dd, J = 1.47, 6.73Hz, 3H), 1.12 (t, J = 6.83Hz, 3H).

MS: (M+H)+ = 311, (M-H)' = 309.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 311, (MH) &lt; + &gt; = 309.

Пример 246Example 246

OOh

TFA (+)-(2R,3S,5R,rR,2lS)-2-(1-AneTaMHflo-2-XHflpOKCH-2-(nponeH-2ил))етил-3-(цмс-пропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселинаTFA (+) - (2R, 3S, 5R, rR, 2 l S) -2- (1-AneTaMHflo-2-XHflpOKCH-2- (nponeH-2-yl)) ethyl-3- (cis-propen-1-yl ) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

461 !H NMR (DMSO-d6) δ 7.69 (d, J=9.75Hz, 1H), 5.47(m, 1H), 5.28 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.30 (m,lH), 4.18 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.59 (m, 3H).461 ! H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.69 (d, J = 9.75Hz, 1H), 5.47 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 1.82 ( m, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.59 (m, 3H).

MS: (M+H)+ = 297, (M-H)’ = 295.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 297, (MH) &lt; + &gt; = 295.

Пример 247Example 247

(+)-(2R,3S,5R, 1 *R,2'R)-2-( 1 -Агтетамидо-2-хидрокси-2-(пропен-2и.п)етил-3-(цмс-пропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина ХН NMR (DMSO-d6) δ 7.65 (d, J=9.80 Hz, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.75 (m, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.58 (dd, J=1.23, 6.70Hz, 3H).(+) - (2R, 3S, 5R, 1 * R, 2'R) -2- (1-Agetamido-2-hydroxy-2- (propen-2-yl) ethyl-3- (cm-propen-1 -yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt X H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.65 (d, J = 9.80 Hz, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.23 (m, 1H) , 4.99 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.22 (m, 1H). 2.44 (m, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.75 (m, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.58 (dd, J = 1.23, 6.70Hz, 3H).

MS: (M+H)+ = 297, (M-H)’ = 295.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 297, (MH) &lt; + &gt; = 295.

Пример 248Example 248

OOh

TFA (+)-(2R,3S,5R, 1 *R,2'S)-2-( 1 - Ацетамидо-2-метокси-2-(пропен-2-ил))етил3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселинаTFA (+) - (2R, 3S, 5R, 1 * R, 2'S) -2- (1-Acetamido-2-methoxy-2- (propen-2-yl)) ethyl 3- (cis-propen-1-yl) ) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

462462

NMR (DMSO-d6) δ 7.77 (d, J=9.8 Hz, 1H), 5.49 (m, 1H), 5.25 (m ,1H), 5.07 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.75 (m, 1), 3.48 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 1.77 (s, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.64 (dd, J=1.22, 6.71 Hz, 3H), 1.56 (s,3H).NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.77 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.49 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.32 ( m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.75 (m, 1), 3.48 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 1.77 (s , 3H), 1.68 (m, 1H), 1.64 (dd, J = 1.22, 6.71 Hz, 3H), 1.56 (s, 3H).

MS: (M+H)+, (M-H)' = 309.MS: (M + H) &lt; + & gt ; , (MH) &lt; + &gt; = 309.

Пример 249Example 249

(+)-(2R,3S,5R, 1 'R)-2-( 1 - Аттетамидо-2-етил)бутил-3-(ццс-пропен- 1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина(+) - (2R, 3S, 5R, 1 'R) -2- (1-Attetamido-2-ethyl) butyl-3- (µs-propen-1-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt acid

A NMR (DMSO-d6) δ 7.62 (d, J=9.21Hz, 1H), 5.58 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.76 (m, 1H), 1.62 (dd, J=1.83, 6.72Hz, 3H), 1.24 (m, 5H), 0.84 (t, J=7.61Hz, 3H), 0.77 (t, J=7.61Hz, 3H).A NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.62 (d, J = 9.21Hz, 1H), 5.58 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.76 (m, 1H), 1.62 (dd, J = 1.83, 6.72Hz, 3H), 1.24 ( m, 5H), 0.84 (t, J = 7.61Hz, 3H), 0.77 (t, J = 7.61Hz, 3H).

φ MS: (M+H)+ = 297, (M-H)’ = 295.φ MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 297, (MH) &lt; + &gt; = 295.

Пример 250Example 250

(+)-(2R,3S,5R, 1 *S)-2-( 1 - Ацетамидо-2-етил)бутил-3-(цмс-пропен- 1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина(+) - (2R, 3S, 5R, 1 * S) -2- (1-Acetamido-2-ethyl) butyl-3- (cms-propen-1-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt acid

463 XH NMR (DMSO-d6) δ 7.76 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.46 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.71 (m, 1H), 1.60 (m, 3H), 1.36 (m, 1H), 1.20 (m, 4H), 0.83 (t, J=7.3Hz, 6H).463 X H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.46 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.63 (m, 1H) , 3.15 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.71 (m, 1H), 1.60 (m, 3H), 1.36 (m, 1H). 1.20 (m, 4H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 6H).

MS: (M+H)+ = 297, (M-H)' = 295.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 297, (MH) &lt; + &gt; = 295.

Пример_251Example_251

Етилестер на (-)-(2К,38,5И,1'8)-2-(1-ацетамидо-2-етил)бутил-3-(цмспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина и етилестер на (+)(2S,3S,5S, 1 'R)-2-( 1 -аттетамидо-2-етил)бутил-3-(цис-пропен- 1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина(-) - (2R, 38,5I, 1'8) -2- (1-acetamido-2-ethyl) butyl-3- (cispropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid ethyl ester and ethyl ester of (+) (2S, 3S, 5S, 1 'R) -2- (1-acetamido-2-ethyl) butyl-3- (cis-propen-1-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid

Етилестер на (±)-(2Я,38,5К,Г8)-2-(1-ацетамидо-2-етил)бутил-3(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (100 mg) се хроматографира с еднократно инжектиране в хирална колона за високоефективна течна хроматография (HPLC) с размери 5 х 30 cm. Колоната се зарежда с хирална неподвижна фаза Chiralpak AD на Chiral Technologies. Подвижната фаза се състои от 1:9 етанол: хексани и е с дебит 117 mL/min. Наблюдават се два пика - при (24 -36) минути - (-)-(2R,3S,5R,l'S) (добив: 45 mg) и при (66-96) минути - (+)(2S,3S,5S,1'R) (добив: 45 mg).(±) - (2H, 38,5K, 1R) -2- (1-acetamido-2-ethyl) butyl-3 (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid ethyl ester (100 mg) is chromatographed by single injection in a 5 x 30 cm HPLC chiral column. The column is loaded with Chiralpak AD chiral stationary phase by Chiral Technologies. The mobile phase consists of 1: 9 ethanol: hexanes and has a flow rate of 117 mL / min. Two peaks were observed at (24-36) minutes - (-) - (2R, 3S, 5R, 1'S) (yield: 45 mg) and at (66-96) minutes - (+) (2S, 3S, 5S , 1'R) (yield: 45 mg).

(-)-(2R,3S,5R,l'S) [a]D = -26° (с = 0.78, дихлорометан).(-) - (2R, 3S, 5R, 1'S) [α] D = -26 ° (c = 0.78, dichloromethane).

Пример 252 (-)-(2R,3S,5R, 1 'S)-2-( 1 - Ацетамидо-2-етил)бутил-3-(цмс-пропен- 1-ил)пиролидин-5-карбоксилат, амониева сол aaiflrti · 464Example 252 (-) - (2R, 3S, 5R, 1'S) -2- (1-Acetamido-2-ethyl) butyl-3- (cms-propen-1-yl) pyrrolidine-5-carboxylate, ammonium salt aaiflrti · 464

Етилестер на (-)-(2К,38,5К,1'8)-2-(1-ацетамидо-2-етил)бутил-3(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (4.9 mg, 0.0157 mmol), получен съгласно метода от Пример 251, се привежда във взаимодействие с литиев хидроксид (0.75 mg, 0.0314 mmol) в смес от метанол (0.75 mL) и вода (0.25 mL) при 0°С в продължение на 7 часа. © След това се прибавя 0.1N воден разтвор на солна киселина (1 mL), реакционната смес се концентрира във вакуум и получаващият се остатък се пречиства посредством йонообменна хроматография върху силно кисела смола Aldrich Dowex 50WX8-400. Остатъкът се поставя в колоната и се измива с вода (5 mL), след което се елуира с 0.5N воден разтвор на амониев хидроксид, като дава съединението, посочено в заглавието, под формата на безцветно твърдо вещество (добив: 3.9 mg, 83%).(-) - (2K, 38,5K, 1'8) -2- (1-acetamido-2-ethyl) butyl-3 (cms-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid ethyl ester (4.9 mg, 0.0157 mmol) obtained according to the method of Example 251 was reacted with lithium hydroxide (0.75 mg, 0.0314 mmol) in a mixture of methanol (0.75 mL) and water (0.25 mL) at 0 ° C for 7 hours . © Then 0.1N aqueous hydrochloric acid (1 mL) was added, the reaction mixture was concentrated in vacuo and the resulting residue was purified by ion exchange chromatography on a strongly acidic Aldrich Dowex 50WX8-400 resin. The residue was taken up in the column and washed with water (5 mL) then eluted with 0.5N aqueous ammonium hydroxide to give the title compound as a colorless solid (yield: 3.9 mg, 83% ).

ХН NMR (DMSO-d6) δ 7.71 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.38 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 3.92 (m, Ш), 3.65 (t, J=8.5 Hz, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), © 2.98 (m, 1H), 2.23 (m, 1 H), 1.76 (s, 3H), 1.54 (dd, J=6.7,1.8 Hz, 3H), 1.46 (m, 2H), 1.23 (m, 1H), 0.84 (t, J=7.3Hz, 3H). X H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.38 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.65 (t, J = 8.5) Hz, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), © 2.98 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.54 (dd, J = 6.7. 1.8 Hz, 3H), 1.46 (m, 2H), 1.23 (m, 1H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

MS: (M+H) = 285, (M+Na)+ = 307, (M-H)’ = 283.MS: (M + H) = 285, (M + Na) + = 307, (MH) '= 283.

[a]D = - 40°, (c = 0.08, вода).[α] D = - 40 ° (c = 0.08, water).

Пример 253Example 253

TFATFA

465 (+)-(2И,38.5И.ГИ.2,8)-2-(1-Аттетамидо-2,3-диметокси)пропил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина,, сол на трифлуорооцетната киселина465 (+) - (2I, 38.5I, IIR , 8) -2- (1-Attetamido-2,3-dimethoxy) propyl-3- (cispropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, , trifluoroacetic acid salt

NMR (MeOD-d3) δ .7.8 (d, J=9.3Hz, 1H), 5.49-5.43 (m, 1H), 5.25 (dd, J=1.95, 9.3Hz, 1H), 4.38-4.31 (m, 2H), 3.57-3.50 (m, 1H), 3.46 (dd, J=4.9,10.3Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.35-3.32 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.163.09 (m, 1H), 2.46-2.40 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.72-1.65 (m, 1H), 1.55 (d, J=6.8Hz, 3H).NMR (MeOD-d 3 ) δ. 7.8 (d, J = 9.3Hz, 1H), 5.49-5.43 (m, 1H), 5.25 (dd, J = 1.95, 9.3Hz, 1H), 4.38-4.31 (m. 2H), 3.57-3.50 (m, 1H), 3.46 (dd, J = 4.9,10.3Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.35-3.32 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.163 .09 (m, 1H), 2.46-2.40 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.72-1.65 (m, 1H), 1.55 (d, J = 6.8Hz, 3H).

MS: (M+H)+ = 315, (M+Na)+ = 337, (M-H)' = 313, (M+Cl)’ = 349, (2M-H)* = 627.MS: (M + H) + = 315, (M + Na) + = 337, (MH) '= 313, (M + Cl)' = 349, (2M-H) * = 627.

Пример 254Example 254

(+)-ДО,38,5К,ГК,2,К)-2-(1-Ацетамидо-2,3-диметокси)пропил-3-(цмспропен-1-ил)-ттиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина ХН NMR (MeOD-d3) δ .8.04 (d, J=8.5Hz, 1H), 5.52-5.48 (m, 1H), 5.27-5.22 (m, 1H), 4.32-4.25 (m, 2H), 3.74-3.71 (m, 1H), 3.53 (dd, J=2.4, 10.1Hz, 1H), 3.33-3.25 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.21-3.17 (m, 1H), 2.42-2.36 (m, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.71-1.63 (m, 1H), 1.62 (d, J=7.3Hz, 3H).(+) - K, 38,5K, GK, 2 , K) -2- (1-Acetamido-2,3-dimethoxy) propyl-3- (cmspropen-1-yl) -thyrrolidine-5-carboxylic acid, salt of trifluoroacetic acid X H NMR (MeOD-d 3 ) δ. 8.04 (d, J = 8.5Hz, 1H), 5.52-5.48 (m, 1H), 5.27-5.22 (m, 1H), 4.32-4.25 (m, 2H), 3.74-3.71 (m, 1H), 3.53 (dd, J = 2.4, 10.1Hz, 1H), 3.33-3.25 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.21 -3.17 (m, 1H), 2.42-2.36 (m, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.71-1.63 (m, 1H), 1.62 (d, J = 7.3Hz, 3H).

MS: (M+H)+ = 315; (M+Na)+ = 337, (M-H)’ = 313, (M+C1)' = 349, (2M-H)' = 627MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 315; (M + Na) + = 337, (MH) '= 313, (M + C1)' = 349, (2M-H) '= 627

466466

(+)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'R)-2-( 1 -Апетамидо-2-хидроксиетил-2хидрокси)пентил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооттетната киселина !Н NMR (DMSO-d6): δ 7.60 (m, IH), 5.46 (m, IH), 5.30 (m, IH), 4.54 (m, IH), 4.35 (m, IH), 4.03 (m, IH), 3.96 (m, IH), 3.69 (m, IH), 3.15 (m, IH), 2.40 (m, IH), 1.98 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.70-1.50 (m, 5H), 1.38 (m, 3H), 0.83 (m, 3H).(+) - (2R, 3S, 5R, 1 'R, 2'R) -2- (1-Apetamido-2-hydroxyethyl-2hydroxy) pentyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidin-5 -carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt ! H NMR (DMSO-d 6 ): δ 7.60 (m, 1H), 5.46 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.03 (m, 1H) ), 3.96 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.70-1.50 (m. 5H), 1.38 (m, 3H), 0.83 (m, 3H).

MS: (M+H)+ = 343, (M-H)' = 341.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 343, (MH) &lt; + &gt; = 341.

Пример 256Example 256

(+)-(2R,3S,5R? 1 'R)-2-(1 - Ацетамидо-2-(3-пентилокси))етил-3-(циспропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооттетната киселина ХН NMR (MeOD-d3) δ 5.69-5.59 (m, IH), 5.33-5.25 (m, IH), 4.39 (m, IH), 4.34 (dd, J=7.8.10.2Hz, IH), 3.73 (dd, J=4.8, 10.2Hz, IH), 3.583.47 (m, 2H), 3.38-3.24 (m, IH), 3.27-3.20 (m, IH), 2.61-2.52 (m, IH), 2.02(+) - (2R, 3S, 5R ? 1 'R) -2- (1-Acetamido-2- (3-pentyloxy)) ethyl-3- (cispropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt X H NMR (MeOD-d 3 ) δ 5.69-5.59 (m, 1H), 5.33-5.25 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.34 (dd, J = 7.8.10.2Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 4.8, 10.2Hz, 1H), 3.583.47 (m, 2H), 3.38-3.24 (m, 1H), 3.27-3.20 (m, 1H), 2.61-2.52 (m. 1H), 2.02

467 (s, ЗН), 1.90-1.78 (m, IH), 1.70 (dd. J=1.7, 6.8Hz, 3H), 1.60-1.50 (m, 4H), 0.92 (t, J=7.5Hz, 6H) (M+H)+ = 327, (M+Na)+ = 349467 (s, 3H), 1.90-1.78 (m, 1H), 1.70 (dd. J = 1.7, 6.8Hz, 3H), 1.60-1.50 (m, 4H), 0.92 (t, J = 7.5Hz, 6H) (M + H) + = 327, (M + Na) + = 349

Пример 257Example 257

(+)-(2R,3S,5R, 15)-2-( 1 -Атгетямидо-2-(3-пентилокси))етил-3-(ццспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина ХН NMR (MeOD-d3) δ 5.73-5.66 (m, IH), 5.32-5.25 (m, IH), 4.36 (dd, J=7.8, 10.2Hz, IH), 4.09 (m, IH), 3.68 (dd, J=6.1, 10.2Hz, IH), 3.61 (d, J=4.4Hz, 2H), 3.35-3.23 (m, IH), 3.24-3.16 (m, IH), 2.65-2.55 (m, IH), 2.03 (s, 3H), 1.92-1.80 (m, IH), 1.70 (dd, J=2.0, 7.1 Hz, 3H), 1.59-1.47 (m, 4H), 0.94-0.88 (m, 6H).(+) - (2R, 3S, 5R, 15) -2- (1-Acetamido-2- (3-pentyloxy)) ethyl-3- (cispropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, salt of trifluoroacetic acid X H NMR (MeOD-d 3 ) δ 5.73-5.66 (m, 1H), 5.32-5.25 (m, 1H), 4.36 (dd, J = 7.8, 10.2Hz, 1H), 4.09 (m, 1H) , 3.68 (dd, J = 6.1, 10.2Hz, 1H), 3.61 (d, J = 4.4Hz, 2H), 3.35-3.23 (m, 1H), 3.24-3.16 (m, 1H), 2.65-2.55 (m , 1H), 2.03 (s, 3H), 1.92-1.80 (m, 1H), 1.70 (dd, J = 2.0, 7.1 Hz, 3H), 1.59-1.47 (m, 4H), 0.94-0.88 (m, 6H) ).

(M+H)+ = 327, (M+Na)+ = 349.(M + H) + = 327, (M + Na) + = 349.

Пример 258Example 258

(+)-(2R,3S,5R, 1 'R,25)-2-( 1-Ацетамидо-2-етокси-3-винил)пропил-3(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина(+) - (2R, 3S, 5R, 1 'R, 25) -2- (1-Acetamido-2-ethoxy-3-vinyl) propyl-3 (cis-propen-1-yl) -pyrrolidin-5- carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

468468

NMR (DMSO-d6) δ 8.01 (d. J=8.6Hz, IH), 5.76 (m, IH), 5.49 (m, IH), 5.25 (m, IH), 5.05 (m, 2H), 4.28 (m, IH), 4.02 (m, IH), 3.77 (m, IH), 3.62 (m, IH), 3.36 (m, IH), 3.29 (m, IH), 3.18 (m, IH), 2.43 (m, IH), 2.38 (m, IH), 2.16 (m, IH), 1.87 (s,3H), 1.69 (m, IH), 1.63 (dd, J=6.7,1.2 Hz, 3H), 1.12 (t, J=6.7Hz, 3H).NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.01 (d. J = 8.6Hz, 1H), 5.76 (m, 1H), 5.49 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 5.05 (m, 2H), 4.28 ( m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.43 (m , 1H), 2.38 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.69 (m, 1H), 1.63 (dd, J = 6.7,1.2 Hz, 3H), 1.12 (t. J = 6.7 Hz, 3H).

MS: (M+H) = 325, (M-H)’ = 323.MS: (M + H) = 325, (M-H) = 323.

Пример 259Example 259

OOh

TFA (+)-(2R,3S,5R, 1'R)-2-( 1 - Аттетамидо-2-алилокси)етил-3-(цг/с-пропен-1ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина ХН NMR (DMSO-d6) δ 9.16 (m,2H), 8.13 (d,J=7.5Hz,lH), 5.88 (m,lH), 5.50 (m,lH), 5.15-5.32 (m, 3H), 4.35(m,2H), 3.95 (m,2H), 3.61 © (m,lH), 3.40 (m,2H), 3.20 (m, IH), 2.40 (m,lH), 1.87 (s,3H), 1.72 (m,lH),TFA (+) - (2R, 3S, 5R, 1'R) -2- (1- Attetamido-2-allyloxy) ethyl-3- (µg / c-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, salt of trifluoroacetic acid X H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.16 (m, 2H), 8.13 (d, J = 7.5Hz, 1H), 5.88 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.15-5.32 ( m, 3H), 4.35 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.61 © (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.87 ( s, 3H), 1.72 (m, 1H),

1.62 (d, J=6.2,3H)1.62 (d, J = 6.2.3H)

MS: (M+l) = 297, (M+23) = 319, (2M+23) = 615MS: (M + 1) = 297, (M + 23) = 319, (2M + 23) = 615

Примерь260Example 260

OEtOEt

469 (+)-(2R,3S,5R, rR,2'RS)-2-( 1 -Ацетамидо-2-хидрокси-2-(2_етоксикарбонил))пентил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина гН NMR (DMSO-d6): δ 7.57 (d, J=10Hz, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.87 (m, 1 H), 2.64 (m, 1 H), 2.39 (m, 1 H), 1.80 (s, 3H), 1.65-1.56 (m, 2H), 1.53 (m, 3H), 1.50-1.30 (m, 3H), 1.21 (t, J=7.5Hz, 3H), 0.80 (t, J=7.5Hz, 3H).469 (+) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'RS) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy-2- (2-ethoxycarbonyl)) pentyl-3- (cis-propen-1-yl) - pyrrolidine-5carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt g H NMR (DMSO-d 6 ): δ 7.57 (d, J = 10Hz, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.35 (m, 1H) ), 4.09 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.39 (m. 1H), 1.80 (s, 3H), 1.65-1.56 (m, 2H), 1.53 (m, 3H), 1.50-1.30 (m, 3H), 1.21 (t, J = 7.5Hz, 3H), 0.80 ( t, J = 7.5 Hz, 3H).

MS: (M+H)+ = 385, (M-H)’ = 383.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 385, (MH) &lt; + &gt; = 383.

Пример 261Example 261

OHOH

HO (±)-(2R,3S,5R, 1 ^5,3^)-2-( 1 - Ацетамидо-3.4-дихидрокси)бутил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, солна трифлуорооцетната киселинаHO (±) - (2R, 3S, 5R, 1R, 5,3R) -2- (1-Acetamido-3,4-dihydroxy) butyl-3- (cispropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, hydrochloric trifluoroacetic acid

Н NMR (CD3OD) δ 5.58-5.70 (m, 1Н), 5.24-5.38 (m, Ш), 4.34-4.50 (m, 2H), 3.58-3.72 (m, 2H), 3.42-3.48 (d, 2H), 2.50-2.63 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.77-1.95 (m, 1 H), 1.65-1.76 (m, 4H), 1.50-1.63 (m, 1 H).H NMR (CD 3 OD) δ 5.58-5.70 (m, 1H), 5.24-5.38 (m, IH), 4.34-4.50 (m, 2H) , 3.58-3.72 (m, 2H), 3.42-3.48 (d, 2H), 2.50-2.63 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.77-1.95 (m, 1H), 1.65-1.76 (m, 4H), 1.50-1.63 (m, 1H).

MS: (M+H)+ = 301.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 301.

Пример/262Example / 262

AcHN .OHAcHN .OH

HO.HO.

HOHO

TFATFA

470470

(+)42И.38,5К,1\8.3\8)-2-(ПАцетамидо-3.4-дихидрокси)бутил-3-(циспропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина^сол-на трифлуорооцетната киселина ХН NMR (CD3OD) δ 5.58-5.72 (m, IH), 5.25-5.37 (m, IH), 4.30-4.45 (m, 2H), 3.63-3.77 (m, 2H), 3.44-3.49 (d, 2H), 2.50-2.63 (m, IH), 2.03 (s, 3H), 1.76-1.95 (m, 2H), 1.65-1.75 (m, 4H).(+) 42I.38,5K, 1S, 8S, 8) -2- (Pacetamido-3,4-dihydroxy) butyl-3- (cispropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid trifluoroacetic acid salt X H NMR (CD 3 OD) δ 5.58-5.72 (m, IH ), 5.25-5.37 (m, IH), 4.30-4.45 (m, 2H), 3.63-3.77 (m, 2H), 3.44-3.49 (d, 2H), 2.50-2.63 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.76-1.95 (m, 2H), 1.65-1.75 (m, 4H).

MS: (M+H)+ = 301.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 301.

Пример 263 (+)-(2R,3S,5R, 1 'R)-2-( 1 - Ацетамидо-2-метокси)етил-3-(цис-пропен-1 ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселинаExample 263 (+) - (2R, 3S, 5R, 1 'R) -2- (1-Acetamido-2-methoxy) ethyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, salt of trifluoroacetic acid

Η3</ ')—\Η 3 </ ') - \

АсИЬГ.ч Д r)tBu ASIEG. h D r) t Bu

H3CO 0 H3CO 0

263А. mpem-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,l'R)-l-mpemбутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-метокси)етил-3-(ццс-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина263A. (+) - (2R, 3S, 5R, 1R) -1-methyl-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-methoxy) ethyl-3- (µs-propen-1-yl) pyrrolidine-butyl ester - 5-carboxylic acid

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 84А, при използване на mpem-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R)-l-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2-(l-a4eTaMHflo-2хидрокси)етил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на mpem-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 4.2 mg, 20%).The title compound was prepared according to the method described in Example 84A using (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R) -1-mpem-6yTOKCHKap6oHHn-2- (1- tert-N-fluoro-2-hydroxy) ethyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid in the place of (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) -1-tert-butyl ester -butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (cispropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 4.2 mg, 20%).

MS: (М+Н)+ = 427, (M+Na)+ = 449, (М-Н)’ = 425.MS: (M + H) + = 427, (M + Na) + = 449, (M-H) + = 425.

TFATFA

471471

263В. (+)-(2R,3S,5R, 1 'R)-2-( 1 - Апетамидо-2-метокси)етил-3-(цмспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооттетната киселина263B. (+) - (2R, 3S, 5R, 1 'R) -2- (1-Apetamido-2-methoxy) ethyl-3- (cmspropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2Б,38,5К,ГБ)-1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2метокси)етил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-lтрет-бутоксикарбонил-2-(1-ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(цмспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина (добив: 0.0031 g, 100%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41C using (±) - (2B, 38.5K, GB) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido) tert-butyl ester. 2methoxy) ethyl-3- (cms-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid in place of (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) -1-tert-butoxycarbonyl tert-butyl ester -2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (cispropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid (yield: 0.0031 g, 100%).

ХН NMR (DMSO-d6) δ 8.12 (d, J=7.9Hz, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.33 (m 1H), 3.56 (dd, J=9.7,8.0Hz, 1H), 3.4-3.3 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.19 (m, 1H), 2.39 (dt, J=12.8,7.3Hz, 1H), 1.86 (s, 34),1.71 (m, 1H), 1.61 (dd, J=6.7,1.8Hz, 3H). X H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.12 (d, J = 7.9Hz, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.33 (m 1H), 3.56 (dd, J = 9.7). 8.0Hz, 1H), 3.4-3.3 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.19 (m, 1H), 2.39 (dt, J = 12.8,7.3Hz, 1H), 1.86 (s, 34). 1.71 (m, 1H), 1.61 (dd, J = 6.7.1.8Hz, 3H).

MS; (M+H)+ = 271, (M+Na)+ = 293.MS; (M + H) + = 271, (M + Na) + = 293.

Пример 264 (+)-(2R,3S,5R, 1 'R,2'S)-2-( 1 - Ацетамидо-2-хидрокси-3-диметил)бутил-3(цис-ттропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооттетната киселина.Example 264 (+) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy-3-dimethyl) butyl-3 (cis-tropen-1-yl) -pyrrolidine- 5-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt.

264А. трет-Бутилестер на (+)-(2R,3S,5R,l,R,2,S)-l-mpemбутоксикарбонил-2-( 1 -ацетамидо-2-хидрокси-3-диметил)бутил-3-(цмспропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина264A. (+) - (2R, 3S, 5R, 1 , R, 2 , S) -1-methylbutoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy-3-dimethyl) butyl-3- (cm-propene- tert-butyl ester) 1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid

Съединенията, посочени в заглавието, се получават съгласно метода, описан в Пример 41В, при използване на mpem-бутиллитий на мястото на етилмагнезиев бромид, което дава трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R, rR,2'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2472 хидрокси-3-диметил )бутил-3-(цис-пропен-1-ил )-пиролидин-5карбоксилна киселина (добив: 2.5 mg, 11%) (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S) MS: (М+Н)+ = 469; (M-H)’ = 467.The title compounds were prepared according to the method described in Example 41B using mpem-butyllithium in place of ethylmagnesium bromide, which gave tert -butyl ester of (±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) - 1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2472 hydroxy-3-dimethyl) butyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5carboxylic acid (yield: 2.5 mg, 11%) (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) MS: (M + H) + = 469; (MH) '= 467.

.OH γ.OH γ

ΟΟ

TFATFA

264Β. (+)-(2R,3S,5R, 1 Ή,2\4)-2-( 1 -Ацетамидо-2-хидрокси-4винил)бутил-3-(цис-пропен-1 -ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуорооцетната киселина264Β. (+) - (2R, 3S, 5R, 1 Ή, 2 \ 4) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy-4vinyl) butyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidin-5- carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt

Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 41С, при използване на трет-бутилестер на (±)-(2R,3S,5R, l'R,2'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2хидрокси-3-диметил)бутил-3-(цис-пропен- 1-ил)-пиролидин-5карбоксилна киселина на мястото на трет-бутилестер на (±)(2R,3S,5R, l'R,2'S)- 1-трет-бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-2хидрокси)бутил-3-(гщс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина трет-бутилестер на (добив: 2.3 mg, 100%).The title compound was prepared according to the method described in Example 41C using (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (t-butyl ester). 1-acetamido-2-hydroxy-3-dimethyl) butyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid at the site of (±) tert-butyl ester (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S ) - 1-tert-butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (1H-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid tert-butyl ester (yield: 2.3 mg, 100%) .

ХН NMR (D2O) δ 5.40 (m, 1Н), 5.10 (t, J=5.5Hz, Ш), 4.13 (t, J=9.2Hz, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.22 (d, J=7.3Hz, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.39 (d, J=4.9Hz, 3H), 1.07 (t, J=5.5Hz, 1H), 0.70 (s, 9H). X H NMR (D 2 O) δ 5.40 (m, 1H), 5.10 (t, J = 5.5Hz, 1H), 4.13 (t, J = 9.2Hz, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.22 (d , J = 7.3Hz, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.39 (d, J = 4.9Hz, 3H), 1.07 (t, J = 5.5Hz, 1H), 0.70 (s, 9H).

MS: (M+H)+ = 313.MS: (M + H) &lt; + & gt ; = 313.

Като се използват описаните по-горе методи и общите знания на специалиста в тази област могат да бъдат получени съединения от изобретението, които могат да бъдат представени с едно ядро от Таблица 1 (където Ас е ацетил), един заместител Y от Таблица 2, един заместител R от Таблица 3 и един заместител R3 от Таблица 4а, 4b, 4с, 4d, 4е, 4f или 4g.Using the methods described above and the general knowledge of the person skilled in the art, compounds of the invention can be obtained that can be represented by one nucleus from Table 1 (where Ac is acetyl), one substituent Y from Table 2, one substituent R of Table 3 and one substituent R 3 of Table 4a, 4b, 4c, 4d, 4f, 4f or 4g.

Таблица 1Table 1

Таблица 2Table 2

HN^N \=/ X HN ^ N \ = / X HN— X HN— X c? «WWS c? «WWS F3C F >A Cl —F 3 CF> A Cl - 13 13 14 14 15 15 16 16

18 19 2018 19 20

H3C F MH 3 CF M HN^N N=Z X HN ^ N N = Z X N^.O \=/ N ^ .O \ = / N 9 *№ж N 9 * No H3CH 3 C 4 MWS/V 4 MWS / V X *%»wv X *% »Wv 21 21 22 22 23 23 24 24 F3C )=\F 3 C) = \ F>=\ F > = \ F3C ЖF 3 C F N^S *№=/ N ^ S * No. = / F3C --F 3 C - Cl --- Cl --- X X 25 25 26 26 27 27 28 28 NH N=/ NH N = / H F X H F X H Ж H J. X X Et <<ллл Et << ll Et Et Et Et 29 29 30 30 31 31 32 32 • • F3C.CI /А F3C.CI / A FX F3C --- F X F 3 C --- ·~— · ~ - h3c 0 'N_\ н3с X.h 3 c 0 ' N_ \ n 3 s X. 33 33 34 34 35 35 36 36 H CH3 MH CH 3 M cb cb hnO hn O H H Cl — Cl - X X H --- H --- 37 37 38 38 39 39 40 40 нсц° WWS ns μ ° WWS £? £? 0 X 0 X A- Ν- N A- Ν- N 41 41 42 42 43 43 44 44

475475

,Ν. HN у , Ν. HN y ό Ν ό Ν ,Ν. Ν Λ ί_Ν , Ν. Ν Λ ί_Ν Λ Ν—Ν Λ Ν — Ν ' ИЛААЛ 'ILAAL ^VW» ^ VW » WV 48 WV 48 45 45 46 46 47 47

©©

.Ν. ν-Ν Ν.Ν. ν- Ν Ν ΖΝ_ ΗΝ \Ν \=/χ Ζ Ν_ ΗΝ \ Ν \ = / χ ην'Ν'ν Ν=< ην'Ν'ν Ν = < \ ν^\*Μ*Αι \ ν ^ \ * Μ * Αι «ZWOAHSA «ZWOAHSA «*»ΑΖ»ΛΑ «*» ΑΖ »ΛΑ 49 49 50 50 51 51 Ο ΗΝ—\ Ο ΗΝ— \ Η <Ν>Η < Ν > Ο Ο Ν-Ν Ν-Ν 53 53 WWW* 54 WWW * 54 55 55

©©

476476

477477

114114

111111

112112

CiCi

116116

115115

129129

130130

131131

132132

136136

'1ЧШ1ЙМ'1CH1IM

478478

F3C F I— «г^гчА/vF 3 CF I— «r ^ hh / v F3C F 3 \=^F 3 CF 3 \ = ^ CF3 F-CCF 3 F -C 141 141 142 142 143 143 F F F3C CF3 F 3 C CF 3 H3C H3C F gC F gC Λ Λ Cl * Cl * 145 145 146 146 147 147 h cH h c H hH h H ру^СНз p in CH3 h3ch 3 c H3C ---H 3 C --- Cl ---- Cl ---- 149 149 150 150 151 151 H3C CF3 H 3 C CF 3 H3C ClH 3 C Cl Cl CF3 Cl CF 3 Cl Cl )—(. F3c ---) - (. F 3 c --- Ji. Ji. 153 153 154 154 155 155 F3C CH3 F 3 C CH 3 Cl CH3 Cl CH 3 H3C CF3 H3C CF 3 riH ri H P>=£ P > = £ Cl Cl F3C ---F 3 C --- 157 157 158 158 159 159 F CF3 wF CF 3 w F. CF3 wF. CF 3 w F3C FF 3 CF H3CH 3 C H3CH 3 C H3C —H 3 C - 161 161 162 162 163 163 Cl CF3 /\Cl CF 3 / \ F CH F C H F3C ---F 3 C --- F3C ---F 3 C --- 165 165 166 166 167 167 NH NH h2nh 2 n h2n___h 2 n___ H2N—UH 2 N — U x'——N \ x '——N \ )=N Lj 4 ) = N Lj 4 i, 4 i, 4 П3С WVVWS P3C WVVWS 169 169 170 170 171 171

148148

152152

156156

160160

168168

172172

479479

NH h2n-4 NH INH h 2 n-4 NH I

174174

Таблица 3Table 3

j ij i

480480

Таблица 4аTable 4a

481481

Н3С СН3 H 3 With CH 3

НзС\А осн3 NH3 \ A basic 3

Н3С СН3 H 3 With CH 3

52~52 ~

482482

Таблица 46Table 46

онhe

4'0H4'0H

ОН СН3 OH CH 3

Ηοχχγ^Ό'ζχοΗ3 Χο χχ γ ^ Ό ' ζχ οΗ 3

483483

ii

Н3 3С'Т^°Х^'СНзH 3 3 C'T ^ ° X ^ ' CH c

н=сДА<-, n = with YES <-,

OH СН3 OH CH 3

НзСу^осн3 Hc y ^ basic 3

НзС^ОСН3 H with C ^ OCH 3

OH Η3°γΧο^ΟΗ3 OH Η 3 ° γΧ ο ^ ΟΗ 3

OHOH

нз°>А0^СНз n c °> A 0 ^ CH3

OHOH

OH CH3 OH CH 3

OH CH3 OH CH 3

484484

НзС-ψ^NcS-ψ ^

OHOH

OH CH3 OH CH 3

н3с^Ь'осНз n 3 with N Y'os NT

Н3С онH 3 C he

он сн3 he dream 3

н3с^Д-он НзС0 СНз он 3 77n 3 c ^ D-on H 3 C0 CH3 he 3 77 HjC^J-OH НзС>Ж СНз 78HjC ^ J-OH H 3 C > W CH 3 78 НзС^Д-ОСНз НзСон^Нз 79NHS, N-OCH NHS one ^ NT 79 Н3С.Д-ОСН3 80 H3C.D-OCH3 80 £ £ Н’С?Йн°Н Н3С ОН 81 H ' C ? YH ° H H 3 C OH 81 CHj~T~ 82 CHj ~ T ~ 82 СНг~~ kJ-ОСНз н>сЛ> 83CH2 ~~ kJ-OCH3 n> c L> 83 Н3С ~γ~ НзСхЬгт °СНз 1 '-СНз ОН 3 84H 3 C ~ γ ~ N 3 C 3 H 2 ° C CH 3 1 '-CH 3 OH 3 84 Таблица 4с Table 4c Н3сА’СНз онH 3 sA ' CH3 he нзсх_Д;-СНз ОН n with s x_D; -CH3 OH СН3 у кД-СНз ОНCH 3 in kD-CH 3 OH Н3С. η W*W R-VCH3 сн3 H 3 C. η W * W R-VCH3 SN 3

8ЙЙ мМШййййн8th MmShayn

485485

ЙММММ1·MMMM1 ·

486486

33 33 34 34 НзС^сНз H 3 Cl 2 CH 3 н’сАн, n ' s Anne, 37 37 38 38

Н3С СН3 H 3 With CH 3

МимммMmmmm

ММMM

487487

«*>*v*w ОН 61 «*> * V * w HE 61 С^сн, ОН 62 C ^ CH, OH 62 H3Cs- dT*CH3 OH 63H 3 Cs- dT * CH 3 OH 63 V». он 64 V ». he 64 СНз-Г ^ХНз CH3-G ^ Hz H3c. __ ^Г*СН3 H 3 c. __ ^ D * CH 3 \х \ x ОН HE ОН HE OH OH ОН HE 65 65 66 66 67 67 68 68 © © Ох, Oh, он у ^У^СНз он he y ^ Y ^ CH3 he он у 1У>*СН3 OHhe y 1 V > * CH 3 OH он у S<^CH3 Н3С сн3 he has S <^ CH 3 H 3 C CH 3 69 69 70 70 71 71 72 72 НзО^·'-'01’13 NGOs ^ · '-' 01 '13 H3C^J\/CH3 H 3 C ^ J \ / CH 3 СН3 qp к_Х^СН3 CH 3 qp k_X ^ CH 3 НзС. _ <Д^СН3 NHS. _ <D ^ CH 3 73 73 74 74 75 75 76 76 1Хсн3 1Hs 3 у — к>ч^СНз in - k> h ^ CH3 «л»а» «L» a » ^Д^СН3 СН3 80CH 3 CH 3 CH 3 80 77 77 78 78 79 79 • • СН3 14>^сн3 CH 3 1 4> CH 3 Н3С^Ч^^СН3H 3 C ^ H ^^ CH 3 СН3 -р у>^сн3 сн3 83CH 3 -p y> ^ cn 3 cn 3 83 Н3С^=у^СНз сн3 H 3 C ^ = y ^ CH c CH 3 81 81 82 82 84 84

Н3СH 3 C.

СНCH

Н3С СН3 H 3 With CH 3

488488

Н3С'^ч^СнзH 3 C '^ h ^ CH c СН3 ηρ~ ©J^xCH3 CH 3 ηρ ~ © J ^ xCH 3 нз<4 _ kJ^CH: n c <4 _ kJ ^ CH : 109 109 110 110 111 111 112 112

489489

МЙМ·MIM ·

490490

Н3С СН3 H 3 With CH 3

166166

491491

492492

ууHi yy Hi СНзД~^С H3 1CH3D ~ C 3 H 3 1 *ч»мч» /•‘LI yu3 * h »mh» / • 'li yu 3 Н3С СН3 H 3 With CH 3 СН3 CH 3 CH3 CH 3 H3C CH3 H 3 C CH 3 199 199 200 200 201 201 202 202 у сн3 Н3Су^in dream 3 H 3 Su ^ уинз IM NZ НзСЖ -p CH3 NHS G -p CH 3 v? v? ОН HE он he OH OH OH OH 203 203 204 204 205 205 206 206 • уинз • higher education WH3 W H3 H3\xr H3 \ xr w w он he он he OH OH OH OH 207 207 208 208 209 209 210 210 охт oh он ν сн3 аhe ν dream 3 a он у сн3 he is in dream 3 oh т сн3 HsCCH3 oh t CH 3 HsC CH 3 OH OH OH OH 211 211 212 212 213 213 214 214 H,4J H , 4J •г^чхч. HscJJ • r ^ hh. HscJJ w w H3% _ Uj H 3% _ Uj 215 215 216 216 217 217 218 218 е UU is UU Vrj Vrj X.J X.J yj CH3 222yj CH 3 222 219 219 220 220 221 221 H3CxZ^J·'^H 3 C xZ ^ J · '^ НзсУ-J NcS-J CH3 CH 3 CH3 CH 3 223 223 224 224 225 225 226 226

ΜΜ

493493

494494

495495

ii

496496

497497

Таблица 4е н3сTable 4e n 3 p

ХОН X ON

Н3С СН3 H 3 With CH 3

498498

OHOH

Ob. Ob. OH Τ' OH Τ ' он T LA^-OH he T LA ^ -OH OH OH OH OH 33 33 34 34 35 35 Η30·^^ΟΗ Η 3 0 · ^^ ΟΗ нзС\Дх^ОН n with C \ Dx ^ OH CH3p 4>^0HCH 3 p 4> ^ 0H 37 37 38 38 39 39

499499

500500

Таблица 4fTable 4f

н3с сн3 n 3 with dream 3

501501

N11N11

502502

i ш·and w ·

503503

504504

сн3 dream 3

110110

109109

Таблица 4gTable 4g

OHOH

505505

р pCH3 нАн 9p pCH 3 n An 9 I т^-СНз НзС^\-> ОН 10 I t ^ -CH3 N3C ^ \ -> HE 10 он 11 he 11 ^ДХСНз он 12DX CH3 he 12 Τ.Γ нАн 13Ан.Γ n An 13 wVWV НзС^-/= он 14 wVWV Hc ^ - / = it 14 СНзД~ у= ОН 15 SNZD ~ y = HE 15 он 16 he 16 сА'СНз Нз° ОСН3 17ca ' CH with H 3 OCH 3 17 НзСх©^-СН3 ОСН3 18H 3 C 3 H 2 CH 3 OCH 3 18 СН3 р- АД-СНз ОСН3 19CH 3 p- AD-CH 3 OCH 3 19 II кД-СНз ОСН3 20II kD-CH3 OCH 3 20 I.. /СНз НзСЛОСН3 21I .. / CH3 NZSL OSN 3 21 р СНз НзС\^Л'^ ОСН3 22p CH3 N 3 C ^ ^ L '^ OCH 3 22 снздрснз ОСН3 23SNCs 3 3 Ц%Нз ОСН3 24C% Nz BCH 3 24 р рСНз Н3СА 3 ОСН3 25p rCH 3 H 3 CA 3 OCH 3 25 Т /-СНз НзС--- ОСН3 26 T / -CH3 NH3 --- OCH3 26 рЗД~ рСН3 ОСН3 27RZD ~ PCH 3 OCH 3 27 |1Д<снз ОСН3 28| 1D < SN of SNC 3 28 • • т..г н=сЛосн, 29mp n = sl basic, 29 н,с^.7= ОСН3 30n, c ^ .7 = OCH 3 30 ОСН3 31OSN 3 31 ОСНз 32 OCH3 32 33 33 НзС^Д^-ОН СНз 34 H 3 C 2 -D 4 -OH CH3 34 %Д-он СНз 35 % D-he CH3 35 U-0H СН3 36U-0H CH 3 36 37 37 НзС^Д-ОН ^-СНз 38 H 3 C 2 -D-OH 4 -CH 3 38 НзС^Д-ОН '“CHj 39 HCl ^ D-OH '' CHj 39 LToh '-СНз 40 LToh '-CH 3 40

506506

riitiTfrMtffriftiriitiTfrMtffrifti

507507

508508

509509

510510

511511

512512

CH3 CH 3

222222

ΗΜΗΜ

513513

Способността на съединенията от изобретението да инхибират неураминидаза in vitro може да бъде определена съгласно метода, описан по-долу.The ability of the compounds of the invention to inhibit neuraminidase in vitro can be determined according to the method described below.

Анализ за инхибиране на неураминидаза:Neuraminidase inhibition assay:

Грипен вирус A/N1/PR/8/34 е отгледан в алантоиновата кухина на оплодени яйца и пречистен чрез центрофугиране с градиент на захарозната плътност (Laver, W. G. (1969), Fundamental Techniques in Virology (под редакцията на К. Habel и Ν. Р. Satzman), 92-86, Academic Press, New York). Грипен вирус A/N2/Tokho/3/67 е получен от супернатанти на тъканна култура от вирус, отгледан върху клетки MDCK. Неураминидаза от вирус В/Мемфис/3/89 е получена чрез смилане на вируса с ТРСК-трипсин, последвано от центрофугиране и след това пречистване на неураминидазния каталитичен фрагмент при използване на центрофугиране с градиент на захарозната плътност и диализа, както беше описано по-горе (Air, G. М., Laver, W. G., Luo, М., Stray, S.J., Legrone, G., and Webster, R. G. (1990) Yirology 177,578-587).Influenza virus A / N1 / PR / 8/34 was grown in the allantoin cavity of fertilized eggs and purified by sucrose density gradient centrifugation (Laver, WG (1969), Fundamental Techniques in Virology (edited by K. Habel and Ν. R. Satzman), 92-86, Academic Press, New York). Influenza virus A / N2 / Tokho / 3/67 was obtained from tissue culture supernatants from a virus grown on MDCK cells. Neuraminidase from virus B / Memphis / 3/89 was obtained by digesting the virus with TPCC-trypsin, followed by centrifugation and then purification of the neuraminidase catalytic fragment using centrifugation with sucrose density gradient and dialysis as described above. (Air, G. M., Laver, W. G., Luo, M., Stray, S. J., Legrone, G., and Webster, R. G. (1990) Yirology 177,578-587).

Анализът на инхибирането на неураминидазата използва неураминидазната ензимна активност, свързана с цял вирус A/N1/PR/8/34 или Α/Ν2/Τοκηο/3/67, или каталитичен главен фрагмент В/Мемфис/3/89. Подходящо е в деня на експеримента целият вирус или каталитичният фрагмент да се разредят с 20 mM Nетилморфолин, 10 mM калциево-хлориден буфер pH 7.5. Анализът на инхибирането на неураминидазата е проведен в 20 mM Nетилморфолин, 10 mM калциево-хлориден буфер pH 7.5 с 5% DMSO. Реакционните смеси включват неураминидаза, инхибитор (изпитваното съединение) и 20-30 μΜ субстрат 4-метилумбелиферилсиалова киселина с общ обем 200 pL и са поставени в бели U-образни 96-ямкови плочи. Обикновено за измерването на всяка стойност на Ki са използвани пет до осем концентрации на инхибитора. Реакциите са инициирани чрез прибавяне на ензим и са оставени да се извършатNeuraminidase inhibition assay utilizes neuraminidase enzyme activity associated with whole A / N1 / PR / 8/34 or Α / Ν2 / Τοκηο / 3/67 virus, or catalytic head fragment B / Memphis / 3/89. It is appropriate to dilute the whole virus or the catalytic fragment on the day of the experiment with 20 mM Nethylmorpholine, 10 mM calcium chloride buffer pH 7.5. Neuraminidase inhibition assay was performed in 20 mM Nethylmorpholine, 10 mM calcium chloride buffer pH 7.5 with 5% DMSO. The reaction mixtures include neuraminidase, inhibitor (test compound) and 20-30 μΜ 4-methylumbeliferyl sialic acid substrate with a total volume of 200 µL and were placed in white U-shaped 96-well plates. Typically, five to eight inhibitor concentrations are used to measure each Ki value. The reactions were initiated by the addition of an enzyme and allowed to proceed

514514

в продължение на 30-60 минути при стайна температура, флуоресценцията на всяка ямка от плочата е измервана всяка минута по време на реакционния период посредством отчитащо устройство Fluoroskan II (ICN Biomedical), снабдено с възбуждащи и емисионни филтри за 355 +/- 35 nm и 460 +/- 25 nm съответно. Отчитащото устройство за плочите се управлява от програма DeltaSoft II (Biometallics) и компютър Macintosh. Ако съединението по време на реакционния период покаже линейни реакционни скорости, то реакционните скорости за изследването доза-отговор се заместват в уравнение 1, като за определяне на общата стойност на Ki се използва нелинейна регресионна програма (Kaleidagraph) (Segel, I. Η., (1975), Enzyme Kinetics, 105-106, Wiley-Interspence, New York).for 30-60 minutes at room temperature, the fluorescence of each well of the plate was measured every minute during the reaction period using a Fluoroskan II (ICN Biomedical) reading device equipped with excitation and emission filters at 355 +/- 35 nm and 460 +/- 25 nm, respectively. The plate reader is controlled by DeltaSoft II (Biometallics) and a Macintosh computer. If the compound exhibits linear reaction rates during the reaction period, the reaction rates for the dose-response study are replaced in equation 1, using a non-linear regression program (Kaleidagraph) (Segel, I.,., (1975), Enzyme Kinetics, 105-106, Wiley-Interspence, New York).

(1 - Vi/Vo) = [I] / {[I] + Ki(l + [S]/Km)} уравнение 1(1 - Vi / Vo) = [I] / {[I] + Ki (l + [S] / Km)} equation 1

В уравнение 1 Vi и Vo представляват съответно скоростите на инхибираната и неинхибираната реакции, a Km = 16-40 μΜ в зависимост от тествания неураминидазен щам. За съединенията, показващи бавно инхибиране на свързването (Morrison, J. F. (1982), Trends Biochem. Sci. 7, 102-105) е проведен втори експеримент, идентичен на първия с тази разлика, че преди иницииране на реакциите със субстрата неураминидазата и инхибиторът са предварително инкубирани в отсъствие на субстрат в продължение на 2 часа при стайна температура. Анализът на данните за получените линейни скорости е направен както е описано по-горе. За измерване на стойностите за Ki в субнаномоларни граници е използвано уравнение 2 (Morrison, J. F. and Stone, S. R. (1985), Comments Mol. Cell Biophys. 2, 347-368).In Equation 1, Vi and Vo represent the rates of inhibited and non-inhibited responses, respectively, and Km = 16-40 μΜ depending on the neuraminidase strain tested. For compounds showing slow inhibition of binding (Morrison, JF (1982), Trends Biochem. Sci. 7, 102-105), a second experiment was performed identical to the first, except that prior to initiating substrate reactions, the neuraminidase and inhibitor were pre-incubated in the absence of substrate for 2 hours at room temperature. The analysis of the linear velocity data obtained was done as described above. Equation 2 (Morrison, J. F. and Stone, S. R. (1985), Comments Mol. Cell Biophys. 2, 347-368) was used to measure Ki values within subnanomolar boundaries.

V = A[^{(Ki' + It -Et)^2 + 4Ki'Et} - (Ki* + It - Et)] уравнение 2V = A [^ {(Ki '+ It-Et) ^ 2 + 4Ki'Et} - (Ki * + It-Et)] equation 2

В уравнение 2 V = скорост; A = akcat[S]/2(Km + [S]); a e коефициент за превръщане на флуоресцентните единици в моларни концентрации; Ki' = Ki(l + [S]/Km); It = общата концентрация на инхибитор и Et = общата активна концентрация на неураминидаза.In equation 2 V = speed; A = acc [S] / 2 (Km + [S]); a is the coefficient for conversion of the fluorescent units to molar concentrations; Ki '= Ki (l + [S] / Km); It = total inhibitor concentration and Et = total active neuraminidase concentration.

515515

Съединенията от изобретението инхибират неураминидаза на грип А и неураминидаза на грип В със стойности за Kj между около 0.1 наномола и около 500 микримола. Предпочитани съединения от изобретението инхибират неураминидаза на грип А и неураминидаза на грип В със стойности за Kj между около 0.1 наномола и около 3.5 микромола.The compounds of the invention inhibit influenza A neuraminidase and influenza B neuraminidase with K i values between about 0.1 nanomoles and about 500 micromoles. Preferred compounds of the invention inhibit influenza A neuraminidase and influenza B neuraminidase with Kj values between about 0.1 nanomoles and about 3.5 micromoles.

Способността на съединенията от изобретението да инхибират образуването на плаки в клетъчна култура може да бъде определена по описания по-долу метод.The ability of the compounds of the invention to inhibit plaque formation in cell culture can be determined by the method described below.

Анализ на инхибиране на образуването на плаки в клетъчна култураAssay for inhibition of plaque formation in cell culture

Клетъчна култура: MDCK клетки, получени от Американската типова културална колекция, са отгледани в модифицирана от Eagle среда на Dulbecco (DMEM) с високо глюкозно съдържание (GibcoBRL), с добавка на 10% фетален телешки серум (JRH Biosciences), 40 mM буфер HEPES (GibcoBRL) и антибиотици (GibcoBRL). Клетките са инкубирани рутинно в колби или цилиндрични съдове при 37°С и 5% СО2. При сливане клетките са разреждани до плътност 500,000 клетки на милилитър чрез третиране на монослоя с трипсин/EDTA (GibcoBRL), последвано от центрофугиране, ресуспендиране и разреждане в растежната среда. Клетките са нанесени при съотношение обем/повърхност 1 ml към 1 cm2 от растежната повърхност.Cell culture: MDCK cells obtained from the American Type Culture Collection were grown in Dulbecco Eagle modified medium (DMEM) with high glucose content (GibcoBRL) supplemented with 10% fetal calf serum (JRH Biosciences), 40 mM HEPES buffer (GibcoBRL) and antibiotics (GibcoBRL). The cells were routinely incubated in flasks or cylindrical vessels at 37 ° C and 5% CO 2 . At confluence, the cells were diluted to a density of 500,000 cells per milliliter by treatment with trypsin / EDTA monolayer (GibcoBRL), followed by centrifugation, resuspension and dilution in growth medium. The cells were plated at a volume / surface ratio of 1 ml to 1 cm 2 of growth surface.

Протокол на анализа за плаки: Отстранена е растежната среда над сливащи се MDCK клетки в 6-ямкови плочи и клетките са покрити с 1.5 ml среда за анализа (DMEM с 1% фетален телешки серум, 40 тМ буфер HEPES и антибиотици), съдържаща предварително примесен към нея вирус (грипен А/Токио/3/67 (H2N2J) (40 -100 образуващи плаки единици) и по 2 концентрации от тестваното съединение. Плочите са поставени върху клатачка и инкубирани в продължение на 2 часа при стайна температура. По време на периода на вирусна адсорбция е приготвена агарна покривна среда. В микровълноваPlaque assay protocol: The growth medium was removed over the fused MDCK cells in 6-well plates and the cells were coated with 1.5 ml assay medium (DMEM with 1% fetal calf serum, 40 mM HEPES buffer and antibiotics) containing pre-mixed virus (influenza A / Tokyo / 3/67 (H2N2J) (40-100 plaque-forming units) and 2 concentrations of test compound. Plates were shaken and incubated for 2 hours at room temperature. agar cover medium was prepared during the period of viral adsorption

516 фурна 2 проби агароза (крайна концентрация 0.6% агароза) в покривна среда (DMEM с 40 тМ буфер HEPES) са стопени и след това поставени за уравновесяване във водна баня с температура 48°С. След завършване на периода на вирусна адсорбция са прибавени 1.5 ml arap върху среда и смесени с 1.5 ml среда, съдържаща вирус и тестваното съединение.516 oven 2 samples of agarose (final concentration 0.6% agarose) in cover medium (DMEM with 40 mM HEPES buffer) were melted and then placed for equilibration in a 48 ° C water bath. At the end of the viral adsorption period, 1.5 ml of arap on medium were added and mixed with 1.5 ml of medium containing the virus and the test compound.

Културите са инкубирани при 35°С за време, необходимо за образуването на плаки - обикновено няколко дни. Плаките са фиксирани с 3.7% формалин в PBS в продължение на 20 минути и след отстраняване на покривния слой от агар са оцветени с 0.1% кристално виолетово в дестилирана вода в продължение на 15 минути. Преброени се плаките и концентрацията ЕС50 е определена от множеството концентрации на тестваното съединение при използване на регресивен анализ.The cultures were incubated at 35 ° C for the time required for plaque formation, usually several days. The plates were fixed with 3.7% formalin in PBS for 20 minutes and, after removal of the agar coating, were stained with 0.1% crystalline violet in distilled water for 15 minutes. Plates were counted and the EC 50 concentration was determined from the multiple concentrations of test compound using regression analysis.

Изходни Вирусни концентрати: Изходни концентрати се получават в цилиндрични съдове с клетки MDCK, инкубирани при 37°С в DMEM с добавка на 1% FCS, 40тМ буфер HEPES и антибиотици. Съдовете са заразени с различни вируси - на всяка клетка приблизително по 0.1 образуваща плака единица. След като се установи, че цитопатичното действие на вируса е завършило, клетките от цилиндричните съдове са събрани. Концентратите са пхриготвени от супернатанта, получен при нискоскоростното центрофугиране на средата и клетъчния лизат. Концентратите са титрувани и съхранени при -80°С.Starting viral concentrates: Starting concentrates are obtained in cylindrical vessels with MDCK cells incubated at 37 ° C in DMEM supplemented with 1% FCS, 40mM HEPES buffer and antibiotics. The vessels are infected with different viruses - approximately 0.1 plaque-forming unit per cell. Once the cytopathic action of the virus was found to be complete, cells from the cylindrical vessels were harvested. The concentrates were prepared from the supernatant obtained by the low-speed centrifugation of the medium and the cell lysate. The concentrates were titrated and stored at -80 ° C.

Съединенията от изобретението осигуряват инхибиране на образуването на плаки в клетки MDCK от грипен вирус A/N2/Tokho със стойности за ЕС50 между около 100 микромола и около 1 наномол. Предпочитаните съединения от изобретението осигуряват инхибиране на образуването на плаки със стойности за ЕС50 между около 1 микромол и около 1 наномол.The compounds of the invention provide inhibition of plaque formation in MDCK cells by influenza A / N2 / Tokho virus with EC 50 values between about 100 micromoles and about 1 nanomole. Preferred compounds of the invention provide inhibition of plaque formation with EC 50 values between about 1 micromole and about 1 nanomole.

517517

Съединенията от изобретението могат да бъдат изпитани за антивирусна активност in vivo при използване на метода, описан подолу.The compounds of the invention can be tested for anti-viral activity in vivo using the method described below.

Метод за оценка на антивирусна ефикасност in vivoMethod for evaluating antiviral efficacy in vivo

Женски мишки BALB/c са поставени под анестезия (севофлуран) и заразени интраназално с 0.1 ml вирус A VR-95 (Пуерто Рико PR8-34) с концентрация 10'2 (разреден, от замръзен изходен концентрат). Тази вирусна консистенция предизвиква у мишките болдуване 5 дни от момента на заразяването. 4 часа преди заразяването и 4 часа след заразяването, а след това периодично на животните е приложена една от следващите терапии: без лечение; тестваното съединение (100, 25, 6.25, 1.39 mg/kg/на ден BID, перорално); или разредител (стерилна вода BID, перорално). Група животни (означена като контролна) е инокулирана с 0.9% физиологичен разтвор. Определен е процентът преживели животни. На петия ден са взети белите дробове претеглени и отбелязани с 0, 1, 2, 3 или 4 въз основа на процентното заздравяване (съответно 0; 1020; 25-50; 50-75; 75-100%). Освен това всяка двойка дробове е анализирана по отношение на вида й за обективно оценяване на процентното заздравяване.Female BALB / c mice were anesthetized (sevoflurane) and infected intranasally with 0.1 ml A VR-95 virus (Puerto Rico PR8-34) at a concentration of 10 ' 2 (diluted, from frozen stock concentrate). This viral consistency causes the mice to flinch for 5 days from the time of infection. 4 hours before infection and 4 hours after infection, and then periodically the animals were administered one of the following therapies: no treatment; test compound (100, 25, 6.25, 1.39 mg / kg / day BID, oral); or diluent (BID sterile water, orally). A group of animals (designated control) was inoculated with 0.9% saline. The percentage of surviving animals was determined. On day 5, lungs were weighed and scored at 0, 1, 2, 3, or 4 based on percentage healing (0; 1020; 25-50; 50-75; 75-100%, respectively). In addition, each pair of lungs was analyzed for its type to objectively evaluate percentage healing.

Съединенията от настоящето изобретение могат да бъдат използвани под формата на соли, получени с неорганични или органични киселини. Тези соли включват, но без да се ограничават до тях, следните: ацетат, адипат, алгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензенсулфонат, бисулфат, бутират, камфорат, камфорсулфонат, диглюконат, циклопентанпропионат, додецилсулфат, етансулфонат, глюкохептаноат, глицерофосфат, хемисулфат, хептаноат, хексаноат, фумарат, хидрохлорид, хидробромид, хидройодид, 2-хидроксиетансулфонат (изетионат), лактат, малеат, метансулфонат, никотинат, 2-нафталенсулфонат, оксалат, памоат, пектинат, персулфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат,The compounds of the present invention can be used in the form of salts obtained with inorganic or organic acids. These salts include, but are not limited to, acetate, adipate, alginate, citrate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, bisulfate, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, digluconate, cyclopentane propionate, dodecyl sulfate, ethane sulfate, ethane sulfate, ethane heptanoate, fumarate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate (isethionate), lactate, maleate, methanesulfonate, nicotinate, 2-naphthalenesulfonate, oxalate, pactylate ,

518 тартарат, тиоцианат, р-толуенсулфонат и ундеканоат. Също така базичните азот-съдържащи групи могат да бъдат кватернизирани с такива реагенти като нисши алкилхалогениди като метил-, етил-, пропил- и бутилхлориди, -бромиди и -йодиди; диалкилсулфати като диметил-, диетил-, дибутил- и диамилсулфат, дълговерижни халогениди като децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориди, -бромиди и -йодиди, аралкилхалогениди като бензил- и фенетилбромиди и други. По този начин могат да се получат водоили маслоразтворими или диспергируеми продукти.518 tartrate, thiocyanate, p-toluenesulfonate and undecanoate. Also, the basic nitrogen-containing groups can be quaternized with such reagents as lower alkyl halides such as methyl-, ethyl-, propyl- and butyl chlorides, -bromides, and iodides; dialkyl sulfates such as dimethyl, diethyl, dibutyl and diamyl sulfate, long chain halides such as decyl, lauryl, myristyl and stearyl chlorides, bromides and iodides, aralkyl halides such as benzyl and phenethyl bromides and other. In this way, water-soluble or dispersible products can be obtained.

Примерите за киселини, които могат да бъдат използвани за получаване на фармацевтично приемливи киселинно присъединителни соли включват неорганични киселини като солна киселина, бромна киселина, сярна киселина и фосфорна киселина и органични киселини като оксалова киселина, малеинова киселина, сукцинова киселина и лимонена киселина. Другите соли включват соли с алкалните и алкалоземните метали като натриеви, калиеви, литиеви, калциеви или магнезиеви или соли с амоняк или N(R**)4 + (където R** е нисш алкил).Examples of acids that can be used to prepare pharmaceutically acceptable acid addition salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, bromoic acid, sulfuric acid and phosphoric acid, and organic acids such as oxalic acid, maleic acid, succinic acid and citric acid. Other salts include alkali and alkaline earth metal salts such as sodium, potassium, lithium, calcium or magnesium or salts with ammonia or N (R **) 4 + (where R ** is lower alkyl).

Освен това се обсъждат соли на съединенията от изобретението с някоя от природните аминокиселини.Furthermore, salts of the compounds of the invention with any of the natural amino acids are discussed.

Предпочитаните соли на съединенията от изобретението включват хидрохлорид, метансулфонат, сулфонат, фосфонат и изетионат.Preferred salts of the compounds of the invention include hydrochloride, methanesulfonate, sulfonate, phosphonate and isethionate.

Съединенията с формула I, II и III от изобретението могат да съдържат заместител, който е киселинна група (например -СО2Н, -SO3H, -SO2H, -РО3Н2, -РО2Н). Съединения с формула I, II и III от изобретението, притежаващи заместител, който е естер на такава киселинна група, се включват също в настоящето изобретение. Такива естери могат да служат като пролекарства. Пролекарствата от изобретението се метаболизират in vivo, като дават споменатия по519 горе киселинен заместител на изходното съединение с формула I, II или III. Пролекарствата могат да служат за повишаване разтворимостта на тези вещества и/или абсорбцията от стомашночревния тракт. Тези пролекарства могат също така да служат заThe compounds of formulas I, II and III of the invention may contain a substituent which is an acid group (e.g. -CO 2 H, -SO 3 H, -SO 2 H, -PO 3 H 2 , -PO 2 H). Compounds of formulas I, II and III of the invention having a substituent which is an ester of such an acid group are also included in the present invention. Such esters can serve as prodrugs. The prodrugs of the invention are metabolized in vivo to give the aforementioned acidic substituent of the parent compound of formula I, II or III. The prodrugs may serve to increase the solubility of these substances and / or the absorption of the gastrointestinal tract. These prodrugs can also serve to

повишаване на разтворимостта при интравенозно прилагане на съединенията. Пролекарствата могат също така да служат за повишаване на хидрофобността на съединенията. Пролекарствата могат също така да служат за подобряване на оралната бионаличност на съединенията чрез повишаване на адсорбцията и/или намаляване на метаболизма при първия пасаж. Пролекарствата могат също така да служат за повишаване на проникването на съединенията в тъканите и по този начин да доведат до повишаване на активността в заразените тъкани и/или до намаляване на скоростта на клиърънса.increasing the solubility of the intravenous administration of the compounds. The prodrugs may also serve to enhance the hydrophobicity of the compounds. The prodrugs may also serve to enhance the oral bioavailability of the compounds by increasing adsorption and / or reducing metabolism at the first passage. The prodrugs can also serve to increase the penetration of the compounds into the tissues and thus lead to increased activity in the infected tissues and / or to a decrease in the clearance rate.

Такива естери, обсъждани в настоящето изобретение, включват:Such esters contemplated in the present invention include:

алкилестери, по-специално нисши алкилестери, включващи, но без да се ограничават до тях, етилови, н-пропилови, изопропилови, нбутилови, ^mo/7-бутилови, изобутилови, трети-бутилови, н-пентилови естери и др.;alkyl esters, in particular lower alkyl esters, including, but not limited to, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, N-mo / 7-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl esters, etc .;

алкоксиалкилестери, по-специално, нисши алкокси- нисши алкилестери, включващи, но без да се ограничават до тях, метоксиметилови, 1-етоксиетилови, 2-метоксиетилови, изопропоксиметилови, трет-бутоксиметилови естери и др.;alkoxyalkyl esters, in particular, lower alkoxy lower alkyl esters, including, but not limited to, methoxymethyl, 1-ethoxyethyl, 2-methoxyethyl, isopropoxymethyl, tert-butoxymethyl esters, etc .;

алкоксиалкоксиалкилестери, по-специално, алкоксиалкоксизаместени нисши алкилестери, включващи, но без да се ограничават до тях, 2-метоксиетоксиметилестери и др.;alkoxyalkoxyalkyl esters, in particular alkoxyalkoxy substituted lower alkyl esters, including, but not limited to, 2-methoxyethoxymethyl esters and the like;

арилоксиалкилестери, по-специално, арилокси-заместени нисши алкилестери, включващи, но без да се ограничават до тях, феноксиметилестери и др., където ариловата група е незаместена или заместена, както беше дефинирано преди това;aryloxyalkyl esters, in particular, aryloxy-substituted lower alkyl esters, including, but not limited to, phenoxymethyl esters, etc., wherein the aryl group is unsubstituted or substituted as previously defined;

520520

халоалкоксиалкилестери, по-специално, халоалкокси-заместени нисши алкилестери, включващи, но без да се ограничават до тях, 2,2,2-трихлороетоксиметилестери и др.;haloalkoxyalkyl esters, in particular, haloalkoxy-substituted lower alkyl esters, including, but not limited to, 2,2,2-trichloroethoxymethyl esters and the like;

алкоксикарбонилалкилестери, по-специално, нисши алкоксикарбонил-заместени нисши алкилестери, включващи, но без да се ограничават до тях, метоксикарбонилметилестери и др.;alkoxycarbonylalkyl esters, in particular, lower alkoxycarbonyl-substituted lower alkyl esters, including, but not limited to, methoxycarbonylmethyl esters and the like;

цианоалкилестери, по-специално, циано-заместени нисши алкилестери, включващи, но без да се ограничават до тях, цианометилестери, 2-цианоетилестери и др.;cyanoalkyl esters, in particular cyano-substituted lower alkyl esters, including, but not limited to, cyanomethyl esters, 2-cyanoethyl esters and the like;

тиоалкоксиметилестери, по-специално нисши тиоалкоксизаместени метилестери, включващи, но без да се ограничават до тях, метилтиометил-, етилтиометилестери и др.;thioalkoxymethyl esters, in particular lower thioalkoxy substituted methyl esters, including, but not limited to, methylthiomethyl, ethylthiomethyl esters, etc .;

алкилсулфонилалкилестери, по-специално нисши алкилсулфонил-заместени нисши алкилестери, включващи, но без да се ограничават до тях, 2-метансулфонилетилестери и др.;alkylsulfonylalkyl esters, in particular lower alkylsulfonyl-substituted lower alkyl esters, including, but not limited to, 2-methanesulfonylethyl esters and the like;

арилсулфониллалкйлестери, по-специално арилсулфонилзаместени нисши алкилестери, включващи, но без да се ограничават до тйх, 2-бензенсулфонилетил- и 2-толуенсулфонил етил естери и др.;arylsulfonylalkyl esters, in particular arylsulfonyl substituted lower alkyl esters, including, but not limited to, 2-benzenesulfonylethyl and 2-toluenesulfonyl ethyl esters, etc .;

ацилоксиалкилестери, по-специално нисши алкилацилоксизаместени нисши алкилестери, включващи, но без да се ограничават до тях, формилоксиметил-, ацетоксиметил-, пивалоилоксиметил-, ацетоксиетил-, пивалоилоксиетилестери и др.;acyloxyalkyl esters, in particular lower alkylacyloxy substituted lower alkyl esters, including, but not limited to, formyloxymethyl-, acetoxymethyl-, pivaloyloxymethyl-, acetoxyethyl-, pivaloyloxyethyl esters, etc .;

циклоалкилкарбонилоксиалкилестери, включващи, но без да се ограничават до тях, циклопентанкарбонилоксиметил-, циклохексанкарбонилоксиметил-, циклопентанкарбонилоксиетил-, циклохексанкарбонилоксиетилестери и др.;cycloalkylcarbonyloxyalkyl esters, including, but not limited to, cyclopentanecarbonyloxymethyl-, cyclohexanecarbonyloxymethyl-, cyclopentanecarbonyloxyethyl, cyclohexanecarbonyloxyethyl esters, etc .;

арилкарбонилоксиалкилестери, включващи, но без да се ограничават до тях, бензоилоксиметилестери и др.;arylcarbonyloxyalkyl esters, including but not limited to benzoyloxymethyl esters and the like;

(алкоксикарбонилокси)алкилестери, по-специално (нисши алкоксикарбонилокси)-заместени нисши алкилестери, включващи, но(alkoxycarbonyloxy) alkyl esters, in particular (lower alkoxycarbonyloxy) -substituted lower alkyl esters, including but not limited to

521 без да се ограничават до тях, метоксикарбонилоксиметил-, етоксикарбонилоксиметил-, 1-(метоксикарбонилокси)етил-, 2(етоксикарбонилокси)етилестери и др.;521 not limited to, methoxycarbonyloxymethyl-, ethoxycarbonyloxymethyl-, 1- (methoxycarbonyloxy) ethyl-, 2 (ethoxycarbonyloxy) ethyl esters and the like;

(циклоалкилоксикарбонилокси)алкилестери, (циклоалкилоксикарбонилокси)-заместени нисши включващи, но без да се ограничават до тях, по-специално алкилестери, циклохексилоксикарбонилоксиметил-, циклопентилоксикарбонилоксиетил-, циклохексилоксикарбонилоксипропилестери и др.;(Tsikloalkiloksikarboniloksi) alkylesters, (tsikloalkiloksikarboniloksi) -substituted lower including but not limited to, in particular alkyl esters, tsikloheksiloksikarboniloksimetil-, tsiklopentiloksikarboniloksietil-, tsikloheksiloksikarboniloksipropilesteri etc .;

оксодиоксоленилметил естери, включващи, но без да се ограничават до тях, (5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил-, [5-(4метилфенил)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил]метил-, [5-(4-метоксифенил)2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил]метил-, [5-(4-флуорофенил)-2-оксо-1,3диоксолен-4-ил]метил-, [5-(4-хлорофенил)-2-оксо- 1,3-диоксолен-4ил]метил-, (2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил-, (5-метил-2-оксо-1,3диоксолен-4-ил)метил-, (5-етил-2-оксо- 1,3-диоксолен-4-ил)метил, (5пропил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил-, (5-изопропил-2-оксо-1,3диоксолен-4-ил)метил~, (5-бутил-2-оксо- 1,3-диоксолен-4-ил)метилестери и др.;oxodioxolenylmethyl esters, including, but not limited to, (5-phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl-, [5- (4methylphenyl) -2-oxo-1,3- dioxolen-4-yl] methyl-, [5- (4-methoxyphenyl) 2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl] methyl-, [5- (4-fluorophenyl) -2-oxo-1,3 dioxolene -4-yl] methyl-, [5- (4-chlorophenyl) -2-oxo-1,3-dioxolen-4yl] methyl-, (2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl-, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl-, (5-ethyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl, (5-propyl-2-oxo-1, 3-dioxolen-4-yl) methyl-, (5-isopropyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl- (5-butyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl esters, etc .;

фталидилестери, при които фениловият пръстен на фталидиловата група е незаместен или заместен, както беше дефинирано преди това, включващи, но без да се ограничават до тях, фталидил-, диметилфталидил-, диметоксифталидилестери и др.;phthalidyl esters wherein the phenyl ring of the phthalidyl group is unsubstituted or substituted, as previously defined, including, but not limited to, phthalidyl, dimethylphthalidyl, dimethoxyphthalidyl esters, etc .;

арилестери включващи, но без да се ограничават до тях, фенил-, нафтил-, инданилестери и др.;aryl esters including, but not limited to, phenyl-, naphthyl-, indanyl esters, etc .;

арилалкилестери, по-специално арил-заместени нисши алкилестери, включващи, но без да се ограничават до тях, бензил-, фенетил-, 3-фенилпропил-, нафтилметилестери и др., при които ариловата част на арилалкиловата група е незаместена или заместена, както беше дефинирано преди това;arylalkyl esters, in particular aryl-substituted lower alkyl esters, including, but not limited to, benzyl-, phenethyl-, 3-phenylpropyl-, naphthylmethyl esters, etc., wherein the aryl portion of the arylalkyl group is unsubstituted or substituted, as was defined before;

522 диалкиламиноалкилестери, по-специално диалкиламинозаместени нисши алкилестери, включващи, но без да се ограничават до тях, 2-(М,М-диметиламино)етил-, 2-(Т4,М-диетиламино)етилестер и др. (хетероциклен)алкилестери, по-специално хетероцикло-заместени нисши алкилестери, при които хетероцикълът е азотсъдържащ хетероцикъл, включващи, но без да се ограничават до тях, (хетероцикло)метилестери и др., при които хетероциклената част на (хетероцикло)алкиловата група е незаместена или заместена, както беше дефинирано преди това; и карбоксиалкилестери, по-специално карбокси-заместени нисши алкилестери, включващи, но без да се ограничават до тях карбоксиметилестери и др.;522 dialkylaminoalkyl esters, in particular dialkylamino substituted lower alkyl esters, including, but not limited to, 2- (N, N-dimethylamino) ethyl, 2- (T4, N-diethylamino) ethyl, and the like. (heterocyclic) alkyl esters, in particular heterocyclo-substituted lower alkyl esters, wherein the heterocycle is a nitrogen-containing heterocycle, including, but not limited to, (heterocyclo) methyl esters and the like, in which the heterocycle is an (heterocyclic) moiety of the (heterocycle) alkyl group; unsubstituted or substituted as previously defined; and carboxyalkyl esters, in particular carboxy-substituted lower alkyl esters, including but not limited to carboxymethyl esters and the like;

и други такива.and others.

Предпочитаните пролекарствени естери на киселинасъдържащи съединения с формула I, II или III са нисши алкилестери, включващи, но без да се ограничават до тях, етил-, н-пропил-, изопропил-, н-бутил-, бтрр-бутил-, изобутил-, mpem-бутил-, н-пентилестери и бензилестери, в които фениловият пръстен е незаместен или заместен, както беше дефинирано преди това.Preferred acid prodrug esters of compounds of formula I, II or III are lower alkyl esters, including, but not limited to, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, b-p-butyl-, isobutyl- , mpem-butyl-, n-pentyl esters and benzyl esters in which the phenyl ring is unsubstituted or substituted, as previously defined.

Методите за получаване на пролекарствени естери на съединения с формула I, II или III са известни в практиката и включват:Methods for the preparation of prodrug esters of compounds of formula I, II or III are known in the art and include:

взаимодействие на киселината със съответния халогенид (например хлорид или ацилхлорид) и база (например триетиламин, диазабицикло[5.4.0.]ундец-5-ен (DBU), Ν,Ν-диметиламинопиридин и др.) в инертен разтворител (например диметилформамид, ацетонитрил, N-метилпиролидон и др.);reacting the acid with the corresponding halide (e.g. chloride or acyl chloride) and base (e.g. triethylamine, diazabicyclo [5.4.0.] undec-5-ene (DBU), N, N-dimethylaminopyridine, etc.) in an inert solvent (e.g. dimethylformamide, acetonitrile, N-methylpyrrolidone, etc.);

взаимодействие на активирано производно на киселината (например киселинен хлорид, сулфонилхлорид, монохлорофосфонат и др.) със съответния алкохол или алкоксидна сол; и др..reacting an activated acid derivative (e.g., acid chloride, sulfonyl chloride, monochlorophosphonate, etc.) with the corresponding alcohol or alkoxide salt; and others..

523523

Други примери за пролекарства от настоящето изобретение включват естери на хидроксил-заместени съединения с формула I, II или III, ацилирани с блокиран или неблокиран аминокиселинен остатък, фосфатна група, хемисукцинатен остатък, ацилов остатък с формула R100C(O)- или R100C(S)-, където R100 е водород, нисш алкил, халоалкил, алкокси, тиоалкокси, алкоксиалкил, тиоалкоксиалкил или халоалкокси, или ацилов остатък с формула Ra-C(Rb)(Rd)-C(O)или Ra-C(Rb)(Rd)-C(S)-, където Rb и Rd са независимо избрани от водород или нисш алкил и Ra е -N(Re)(Rf), -ORe или -SRe, където Re и Rf са независимо избрани от водород, нисш алкил и халоалкил, или амино-ацилов остатък с формула R101NH(CH2)2NHCH2C(O)- или R101NH(CH2)2OCH2C(O)-, където R101 е водород, нисша алкилова, (арил)алкилова, (циклоалкил)алкилова, ацилова, бензоилова или ааминоацилова група. Аминокиселинните естери, представляващи особен интерес, са глициновите и лизиновите; но могат да бъдат използвани също и други аминокиселинни остатъци, в това число на всяка от природните аминокиселини, и включват също така тези, при които аминоациловата група е -C(O)CH2NR102R103 където R102 и R103 са независимо избрани от водород и нисш алкил, или групата -NRio2Rio3> където R102 и R103, взети заедно, образуват азотсъдържащ хетероциклен пръстен.Other examples of prodrugs of the present invention include esters of hydroxyl-substituted compounds of formula I, II or III, acylated with a blocked or unblocked amino acid residue, a phosphate group, a hemisuccinate residue, an acyl residue of formula R 100 C (O) - or R 100 C (S) - wherein R 100 is hydrogen, lower alkyl, haloalkyl, alkoxy, thioalkoxy, alkoxyalkyl, thioalkoxyalkyl or haloalkoxy, or an acyl radical of formula R a- C (R b ) (R d ) -C (O) or R a -C (R b ) (R d ) -C (S) -, where R b and R d are independently selected from hydrogen or lower alkyl and R a is -N (R e ) (R f ), -OR e or -SR e , where R e and R f are independently selected from hydrogen, lower alkyl and haloalkyl, or an amino-acyl radical of formula R 101 NH (CH2) 2NHCH 2 C (O) - or R 101 NH (CH 2 ) 2 OCH 2 C (O) -, where R 101 is hydrogen, lower alkyl, (aryl) alkyl, (cycloalkyl) alkyl, acyl, benzoyl or aminoacyl. The amino acid esters of particular interest are glycine and lysine; but other amino acid residues may be used, including any of the natural amino acids, and also include those wherein the aminoacyl group is -C (O) CH 2 NR 102 R 103 where R 102 and R 103 are independently selected from hydrogen and loweralkyl or the group -NRio2Rio3> where R 10 2 and R 103 taken together form a nitrogen-containing heterocyclic ring.

Други пролекарства включват хидроксил-заместено съединение с формула I, II или III, където хидроксилната група е функционализирана със заместител с формула -CH(R104)OC(O)R105 или -CH(R104)OC(S)R105, където R105 е нисш алкил, халоалкил, алкокси, тиоалкокси или халоалкокси и R104 е водород, нисш алкил, халоалкил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил или диалкиламинокарбонил. Такива пролекарства могат да бъдат получени съгласно метода на Schreiber (Tetrahedron Lett 1983, 24,Other prodrugs include a hydroxyl-substituted compound of formula I, II or III, wherein the hydroxyl group is functionalized with a substituent of formula -CH (R 104 ) OC (O) R 105 or -CH (R 104 ) OC (S) R 10 5 wherein R 105 is lower alkyl, haloalkyl, alkoxy, thioalkoxy or haloalkoxy and R 104 is hydrogen, lower alkyl, haloalkyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl or dialkylaminocarbonyl. Such prodrugs can be prepared according to the Schreiber method (Tetrahedron Lett 1983, 24,

524524

2363) чрез озонолиза на съответния металилов етер в метанол и следващо третиране с оцетен анхидрид.2363) by ozonolysis of the corresponding methyl ether in methanol and subsequent treatment with acetic anhydride.

Получаването на естери на хидроксил-заместени съединения с формула I, II или III става посредством взаимодействие на хидроксил-заместено съединение с формула I, II или III с активирано аминоацилово, фосфорилово, хемисукцинилово или ацилово производно.The esters of hydroxyl-substituted compounds of formula I, II or III are obtained by reacting a hydroxyl-substituted compound of formula I, II or III with an activated aminoacyl, phosphoryl, hemisuccinyl or acyl derivative.

Пролекарства на хидроксил-заместени съединения от изобретението могат да бъдат получени също така посредством алкилиране на хидроксил-заместеното съединение с формула I, II или III с (хало) алкилови естери, трансацетилиране с бис(алканоил)ацетали или кондензиране на хидроксилната група с активиран алдехид и следващо ацилиране на междинния хемиацетал.Prodrugs of hydroxyl-substituted compounds of the invention can also be prepared by alkylation of the hydroxyl-substituted compound of formula I, II or III with (halo) alkyl esters, transacetylation with bis (alkanoyl) acetals, or condensation of the hydroxyl group with activated aldehyde and subsequent acylation of the intermediate hemiacetal.

При получаване на пролекарства често е необходимо да се защитят други функционални групи, за да бъдат предотвратени нежелани странични реакции След защита на реактивните групи желаната група мможе да бъде функционализирана. Полученото функционализирано съединени впоследствие се освобождава от защита като се отстранят защитните групи, включени за защита от нежелани странични реакции. Това дава желаното пролекарствено средство. Подходящите реакционни условия за получаване на защитни групи са известни в практиката. Такива реакционни условия могат да бъдат намерени в Т.Н. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. 2nd edition, John Wiley & Sons, New York (1991).In the preparation of prodrugs, it is often necessary to protect other functional groups in order to prevent undesirable side effects. After protecting the reactive groups, the desired group can be functionalized. The resulting functionalized compound is subsequently deprotected by removing the protecting groups included to protect against adverse side effects. This gives the desired prodrug. Suitable reaction conditions for the preparation of protecting groups are known in the art. Such reaction conditions can be found in T.H. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. 2nd edition, John Wiley & Sons, New York (1991).

Настоящето изобретение обхваща също така съединения с формула I, II или III, които са естери или пролекарства и които са също така соли. Например съединение от изобретението може да бъде естер на карбоксилна киселина и също така киселинно присъединителна сол на амин или азот-съдържащ заместител в същото съединение.The present invention also encompasses compounds of formula I, II or III which are esters or prodrugs and which are also salts. For example, a compound of the invention may be a carboxylic acid ester and also an acid addition salt of an amine or a nitrogen-containing substituent in the same compound.

525525

Съединенията от настоящето изобретение са полезни за инхибиране на неураминидаза от болестотворни микроорганизми, съдържакщи неураминидаза. Съединенията от изобретението са пполезни (при хора, други бозайници и птици) за лечение или превенция на болести, предизвикани от микроорганизми, съдържащи неураминидаза.The compounds of the present invention are useful for inhibiting neuraminidase from pathogens containing neuraminidase. The compounds of the invention are useful (in humans, other mammals and birds) for the treatment or prevention of diseases caused by neuraminidase-containing microorganisms.

Съединенията от настоящето изобретение са полезни за инхибиране на неураминидаза на грипен вирус А и неураминидаза на грипен вирус В in vitro или in vivo (по-специално при бозайници и _ особено при хора). Съединенията от настоящето изобретение са полезни също така за инхибиране на грипни вируси, ортомиксовируси и парамиксовируси in vivo, по-специално за инхибиране на грипен вирус А и грипен вирус В при хора и други бозайници. Съединенията от настоящето изобретение са полезни също така за лечение на инфекции, причинени от грипни вируси, ортомиксовируси и парамиксовируси in vivo, по-специално болести при човека, причинени от грипен вирус А и грипен вирус В. Съединенията от настоящето изобретение са полезни също така за профилактика на инфекции, причинени от грипни вируси, ортомиксовируси и парамиксовируси in vivo при хора и други бозайници, по-специално за О профилактика на инфекции от грипен вирус А и грипен вирус В и поспециално за профилактика на инфекции от грипен вирус А и грипен вирус В при хора, рискови за развитие на други респираторни болести едновременно или вследствие на грипни вирусни инфекции, или които страдат от респираторни болести като астма, емфизем или кистозна фиброза.The compounds of the present invention are useful for inhibiting influenza A neuraminidase and influenza B neuraminidase in vitro or in vivo (especially in mammals and especially in humans). The compounds of the present invention are also useful for inhibiting influenza viruses, orthomyxoviruses and paramyxoviruses in vivo, in particular for inhibiting influenza A virus and influenza B virus in humans and other mammals. The compounds of the present invention are also useful for treating infections caused by influenza viruses, orthomyxoviruses, and in vivo paramyxoviruses, in particular human diseases caused by influenza A and influenza B. The compounds of the present invention are also useful for prophylaxis of infections caused by influenza viruses, orthomyxoviruses and paramyxoviruses in vivo in humans and other mammals, in particular for the prophylaxis of influenza A and influenza B infections and, in particular, for the prevention of influenza infections in virus A and influenza B virus in humans at risk of developing other respiratory diseases at the same time or due to influenza viral infections or suffering from respiratory diseases such as asthma, emphysema or cystic fibrosis.

Общата дневна доза, прилагана на човек или на друг бозайник въ вид на единична или многократна доза, може да бъде в количество например от 0.001 до 300 mg/kg телесно тегло дневно и по-често от 0.1 до 10 mg/kg телесно тегло дневно. Дозираните единици от съставите могат да съдържат такива кратни субколичества от тях, че да се попълни дневната доза.The total daily dose administered to a human or other mammal as a single or multiple dose may be in the amount of, for example, 0.001 to 300 mg / kg body weight per day and more commonly 0.1 to 10 mg / kg body weight per day. Dosage units of the formulations may contain such multiple sub-quantities of them as to complete the daily dose.

526526

Количеството на активната съставка, която може да бъде смесено с носещите вещества за получаване на единична дозирана форма варира в зависимост от лекувания пациент и отделния начин на прилагане.The amount of active ingredient that can be mixed with the carrier to produce a single dosage form varies depending on the patient being treated and the particular route of administration.

Разбира се обаче, че специфичните дози за всеки отделен пациент зависят от редица фактори, в това число активност на специфичното използвано съединение, възраст, телесно тегло, общо здравословно състояние, пол, хранене, време на приемане, начин на прилагане, скорост на екскреция, комбиниране с други лекарства и острота на определеното заболяване, обект на лечението.However, it is understood that the specific doses for each individual patient depend on a number of factors, including the activity of the specific compound used, age, body weight, overall health, gender, nutrition, time of administration, route of administration, rate of excretion, combination with other medicines and the severity of the particular disease being treated.

Прилагането на съединение от изобретението започва преди, по време на инфекцията, или след появата тна установени симптоми, и/или потвърждаване на инфекциятя.Administration of a compound of the invention begins before, during infection, or after the onset of established symptoms, and / or confirmation of infection.

Съединенията от настоящето изобретение могат да бъдат прилагани орално, парентерално, сублингвално, интраназално, интрапулмонарно, чрез инхалация или инсуфлация под формата на разтвор, суспензия или сух прах (например във вид на спрей), или ректално в единични дозирани форми, съдържащи конвенционалните фармацевтично приемливи носители, добавки и разредители, според необходимото. Терминът „парентерално“, както е използван тук, включва субкутанно, интравенозно, мускулно, интрастернално инжектиране или инфузионна техника.The compounds of the present invention may be administered orally, parenterally, sublingually, intranasally, intropulmonary, by inhalation or insufflation in the form of a solution, suspension or dry powder (e.g., as a spray), or rectally in unit dosage forms containing conventional pharmaceutically acceptable carriers, additives and diluents as appropriate. The term "parenteral" as used herein includes subcutaneous, intravenous, intramuscular, intrasternal injection or infusion techniques.

Инжекционни препарати - например стерилни инжекционни водни или маслени суспензии, могат да бъдат формулирани по известния начин с използване на подходящи диспергиращи или омокрящи и суспендиращи средства. Стерилният инжекционен препарат може да бъде също така стерилен инжекционен разтвор или суспензия в нетоксичен парентерално приемлив разредител или разтворител, например като разтвор в 1,3-бутандиол. Между приемливите разредители и разтворители, които могат да бъдат използвани, са водата, рингеровият разтвор и изотоничен разтвор наInjectable preparations, for example sterile injectable aqueous or oleaginous suspensions, can be formulated in a known manner using suitable dispersing or wetting and suspending agents. The sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic parenterally acceptable diluent or solvent, for example as a solution in 1,3-butanediol. Among the acceptable diluents and solvents that may be used are water, Ringer's solution and isotonic solution of

527 натриев хлорид. Освен това като разтворител или суспендираща среда традиционно се използват стерилни нелетливи масла. За тази цел може да бъде използвано всяко меко нелетливо масло, включително моно- или диглицериди. Наред с това за получаването на инжекционни препарати се използват мастни киселини като олеинова киселина.527 sodium chloride. In addition, sterile fixed oils have traditionally been used as solvent or suspending medium. Any soft non-volatile oil, including mono- or diglycerides, may be used for this purpose. In addition, fatty acids such as oleic acid are used in the preparation of injectable preparations.

Съставите за ректално прилагане на лекарственото средство могат да бъдат приготвени чрез смесване на лекарството с подходящ недразнещ ексципиент като какаово масло или полиетиленгликоли, които при обикновена температура са твърди, а при телесна - течни, вследствие на което се стапят в ректума, освобождавайки активното съединение.Formulations for rectal administration of the drug may be prepared by mixing the drug with a suitable non-irritating excipient such as cocoa butter or polyethylene glycols, which are solid at body temperature and liquid, resulting in a melt in the rectum, releasing the active compound.

Свещичките за ректално прилагане на лекарственото средство могат да бъдат приготвени чрез смесване на лекарството с подходящо недразнещо помощно вещество като какаово масло и полиетиленгликоли, които при стайна температура са твърди, а при телесна - течни, вследствие на което се стапят в ректума или вагината, освобождавайки лекарството.Suppositories for rectal administration of the drug can be prepared by mixing the drug with a suitable non-irritating excipient such as cocoa butter and polyethylene glycols, which are solid at room temperature and liquid, causing them to melt into the rectum or vagina, releasing the medicine.

Твърдите дозирани форми за орално прилагане могат да включват капсули, таблетки, хапчета, прахове и гранули. Активното съединение в такива твърди дозирани форми може да бъде смесено с най-малко един инертен разредител като захароза, лактоза или нишесте. Както е в нормалната практика такива дозирани форми могат да съдържат също допълнителни вещества, различни от инертните разредители - например мазилни средства като магнезиев стеарат. В случая с капсули, таблетки и хапчета дозираните форми могат да включват също и буфери. Таблетките и хапчетата могат да бъдат приготвени с ентеросолвентни покрития.Solid dosage forms for oral administration may include capsules, tablets, pills, powders and granules. The active compound in such solid dosage forms may be mixed with at least one inert diluent such as sucrose, lactose or starch. As is normal practice, such dosage forms may also contain additives other than inert diluents, such as lubricants such as magnesium stearate. In the case of capsules, tablets and pills, dosage forms may also include buffers. The tablets and pills can be formulated with enteric coated tablets.

Течните дозирани форми за орално прилагане могат да включват фармацевтично приемливи емулсии, разтвори, суспензии, сиропи и елексири, които съдържат инертни разредители, използваниLiquid dosage forms for oral administration may include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs containing inert diluents used.

528 традиционно в практиката, като вода. Такива състави могат да съдържат също помощни вещества като омокрящи, емулгиращи и суспендиращи средства и подслаждащи, променящи вкуса и ароматизиращи средства.528 traditionally in practice, such as water. Such compositions may also contain excipients such as wetting, emulsifying and suspending agents and sweetening, flavoring and flavoring agents.

Съединенията от настоящето изобретение могат също така да бъдат прилагани под формата на липозоми. Както е известно в практиката, обикновено липозомите се получават от фосфолипиди или други течни липидни вещества. Липозомите се образуват при моно- или многослойно хидратирани течни кристали, диспергирани във водна среда. Могат да бъдат използвани всички нетоксични, физиологично приемливи и метаболизиращи се липиди, годни да образуват липозоми. Настоящите състави в липозомна форма в допълнение към съединението от настоящето изобретение могат да съдържат стабилизатори, консерванти, ексципиенти и други. Предпочитани липиди са фосфолипидите и фосфатидилхолините (лецитини), както натурални, така и синтетични.The compounds of the present invention may also be administered in the form of liposomes. As is known in the art, liposomes are usually derived from phospholipids or other liquid lipid substances. Liposomes are formed on mono- or multilayered hydrated liquid crystals dispersed in an aqueous medium. All non-toxic, physiologically acceptable and metabolizable lipids capable of forming liposomes may be used. The present compositions in liposomal form in addition to the compound of the present invention may contain stabilizers, preservatives, excipients and the like. Preferred lipids are phospholipids and phosphatidylcholines (lecithins), both natural and synthetic.

В практиката са известни методи за получаване на липозоми, виж например, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p. 33 и следващите.Methods for preparing liposomes are known in the art, see, e.g., Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p. 33 et seq.

Въпреки че съединенията от изобретението могат да бъдат прилагани като единично активно фармацевтично средство, те могат да бъдат използвани и в комбинация с едно или повече противоинфекционни средства и/или други средства, използвани за лечение на други остри или хронични респираторни страдания. Другите средства, които се прилагат в комбинация със съединение от настоящето изобретение, включват: грипна ваксина; други грипни инхибитори, например като амантадин, римантадин, рибавирин и др.; друг инхибитор на грипна неураминидаза, например като занамивир или GS 4104 и др.; средства, използвани за лечение на респираторни бактериални инфекции и бронхити, например като еритромицин,Although the compounds of the invention may be administered as a single active pharmaceutical agent, they may also be used in combination with one or more anti-infective agents and / or other agents used to treat other acute or chronic respiratory distress. Other agents that are administered in combination with a compound of the present invention include: influenza vaccine; other influenza inhibitors, such as amantadine, rimantadine, ribavirin, etc .; another influenza neuraminidase inhibitor, such as zanamivir or GS 4104, etc .; agents used to treat respiratory bacterial infections and bronchitis, such as erythromycin,

529 кларитромицин, азитромицин и др.; и средства, използвани за лечение на астма, например като зилейтон, албутерол (салбутамол), салметерол, формотерол, ипратропиум бромид, стероиди за инхалиране и др.; или противовъзпалителни средства за лечение на астма, например като беклометазон дипропионат, флутиказон пропионат, будезондин, триамцинолон ацетонид, флунизолид, кромолин, зафирлукаст, монтелукаст, използвани в комбинация със съединение от настоящето изобретение.529 clarithromycin, azithromycin, etc .; and agents used to treat asthma, such as zileiton, albuterol (salbutamol), salmeterol, formoterol, ipratropium bromide, inhalation steroids, etc .; or anti-inflammatory agents for the treatment of asthma, such as beclomethasone dipropionate, fluticasone propionate, budesondine, triamcinolone acetonide, flunisolide, cromolin, zafirlukast, montelukast used in combination with a compound of the present invention.

Когато се прилагат в комбинация, терапевтичните средства могат да бъдат формулирани като отделни състави, които се дават едновременно или в различно време, или терапевтичните средства могат да бъдат давани като единичен състав.When administered in combination, the therapeutic agents may be formulated as separate compositions administered simultaneously or at different times, or the therapeutic agents may be administered as a single composition.

Изложеното по-горе е само една илюстрация на изобретението и няма за цел да го ограничи до разкритите съединения. Предвидени са вариации и промени, очевидни за специалиста в тази област на техниката, като включващи се в обхвата и предмета на изобретението, дефинирани в приложените претенции.The foregoing is merely an illustration of the invention and is not intended to limit it to the disclosed compounds. Variations and changes apparent to one skilled in the art are contemplated, as being within the scope and object of the invention defined in the appended claims.

Claims (56)

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИPatent Claims 1. Съединение с формула:1. A compound of formula: I или техни фармацевтично приемливи сол, естер или пролекарство, където Rt е избран от групата, включваща (a) -СО2Н, (b) -СН2СО2Н, (с) -SO3H, (d) -CH2SO3H, (е) -SO2H, (f) -CH2SO2H, (g) -PO3H2, (h) -CH2PO3H2, (i) -PO2H, (j) -CH2PO2H, (k) тетразолил, (1) -СН2-тетразолил, (m) -C(=O)-NH-S(O)2-Rn, (n) -CH2C(=O)-NH-S(O)2-RU, (o) -SO2N(T-Rn)R12 и (p) -CH2SO2N(T-R11)R12, където T е избран от групата, включваща (i) връзка, (ii) -С(=О)-, (iii) -С(=О)О-, (iv) -C(=O)S-, (v) -C(=O)NR36-, (vi) -C(=S)O-, (vii) -C(=S)S- и (viii)-C(=S)NR36-,I or a pharmaceutically acceptable salt, ester or prodrug thereof, wherein R t is selected from the group consisting of (a) -CO 2 H, (b) -CH 2 CO 2 H, (c) -SO 3 H, (d) - CH 2 SO 3 H, (e) -SO 2 H, (f) -CH 2 SO 2 H, (g) -PO 3 H 2 , (h) -CH 2 PO 3 H 2 , (i) -PO 2 H, (j) -CH 2 PO 2 H, (k) tetrazolyl, (1) -CH 2 -tetrazolyl, (m) -C (= O) -NH-S (O) 2 -R n , (n) -CH 2 C (= O) -NH-S (O) 2 -R U , (o) -SO 2 N (TR n ) R 12 and (p) -CH 2 SO 2 N (TR 11 ) R 12 , where T is selected from the group consisting of (i) a bond, (ii) -C (= O) -, (iii) -C (= O) O-, (iv) -C (= O) S-, (v ) -C (= O) NR 36 -, (vi) -C (= S) O-, (vii) -C (= S) S- and (viii) -C (= S) NR 36 -, Rn е избран от групата, включваща (i) СГС12 алкил, (ii) C2-C12 алкенил, (iii) циклоалкил, (iv) (циклоалкил) алкил, (v) (циклоалкил) алкенил, (vi) циклоалкенил, (vii) (циклоалкенил)алкил, (viii) (циклоалкенил)алкенил, (ix) арил, (х) (арил)алкил, (xi) (арил) алкенил, (xii) хетероциклен,R n is selected from the group consisting of (i) C 1 -C 12 alkyl, (ii) C 2 -C 12 alkenyl, (iii) cycloalkyl, (iv) (cycloalkyl) alkyl, (v) (cycloalkyl) alkenyl, (vi ) cycloalkenyl, (vii) (cycloalkenyl) alkyl, (viii) (cycloalkenyl) alkenyl, (ix) aryl, (x) (aryl) alkyl, (xi) (aryl) alkenyl, (xii) heterocyclic, 531 (xiii) (хетероциклен)алкил и (xiv) (хетероциклен)алкенил; и531 (xiii) (heterocyclic) alkyl and (xiv) (heterocyclic) alkenyl; and R12 и R36 са избрани независимо от групата, включваща (i) водород, (ii) СГС12 алкил, (iii) С2-С12 алкенил, (iv) циклоалкил, (ν) (циклоалкил)алкил, (vi) (циклоалкил)алкенил, (vii) циклоалкенил, (viii) (циклоалкенил)алкил, (ix) (циклоалкенил)алкенил, (х) арил, (xi) (арил)алкил, (xii) (арил)алкенил, (xiii) хетероциклен, (xiv) (хетероциклен) алкил и (xv) (хетероциклен)алкенил;R 12 and R 36 are independently selected from the group consisting of (i) hydrogen, (ii) C 1 -C 12 alkyl, (iii) C 2 -C 12 alkenyl, (iv) cycloalkyl, (ν) (cycloalkyl) alkyl, ( (vi) (cycloalkyl) alkenyl, (vii) cycloalkenyl, (viii) (cycloalkenyl) alkyl, (ix) (cycloalkenyl) alkenyl, (x) aryl, (xi) (aryl) alkyl, (xii) (aryl) alkenyl, ( xiii) heterocyclic, (xiv) (heterocyclic) alkyl and (xv) (heterocyclic) alkenyl; X е избран от групата, включваща (a) -C(=O)-N(R*)-, (b) -N(R*)-C(=O)-, (с) -C(=S)-N(R*)-, (d) -N(R*)-C(=S)-, (е) -N(R*)-SO2- и (f) -SO2-N(R*)-, където R* е водород, СГС3 нисш алкил или циклопропил;X is selected from the group consisting of (a) -C (= O) -N (R *) -, (b) -N (R *) - C (= O) -, (c) -C (= S) -N (R *) -, (d) -N (R *) - C (= S) -, (e) -N (R *) - SO 2 - and (f) -SO 2 -N (R * ) -, where R * is hydrogen, C 1 -C 3 lower alkyl or cyclopropyl; R2 е избран от групата, включваща (а) водород, (Ь) СГС6 алкил, (с) С2-С6 алкенил, (d) С3-С6 циклоалкил, (е) С5-С6 циклоалкенил, (f) хало СГС6 алкил и (g) хало С2-С6 алкенил; или R2-X- е където Yi е -СН2-, -О-, -S- или -NH- и Y2 е -С(=О)- или -C(Raa)(Rbb)където Raa и Rbb са независимо избрани от групата, включваща водород, СГС3 нисш алкил, хидроксиметил, 1-хидроксиетил, 2хидроксиетил, аминометил, 1-аминоетил, 2-аминоетил, тиолметил, 1532 тиолетил, 2-тиолетил, метоксиметил, N-метиламинометил и метилтиометил;R 2 is selected from the group consisting of (a) hydrogen, (b) C 1 -C 6 alkyl, (c) C 2 -C 6 alkenyl, (d) C 3 -C 6 cycloalkyl, (e) C 5 -C 6 cycloalkenyl, (f) halo C 1 -C 6 alkyl and (g) halo C 2 -C 6 alkenyl; or R 2 -X- is where Y 1 is -CH 2 -, -O-, -S- or -NH- and Y 2 is -C (= O) - or -C (R aa ) (R bb ) where R aa and R bb are independently selected from the group consisting of hydrogen, C D C 3 lower alkyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, aminomethyl, 1-aminoethyl, 2-aminoethyl, tiolmetil, 1532 tioletil, 2-tioletil, methoxymethyl, N -methylaminomethyl and methylthiomethyl; R3 и R4 са избрани независимо от групата, включваща (а) водород, (Ь) циклоалкил, (с) циклоалкенил, (d) хетероциклен, (е) арил и (f) -Z-R14 където Z е (i) -C(R37a)(R37b)-, (ii) -C(R47)=C(R48)-, (iii) -C=C-, (iv) -C(=O)-, (v) -C(=S)-, (vi) -C(=NR15)-, (vii) -C(R37a)(OR37c)-, (viii) -C(R37a)(SR37c)-, (ix) -C(R37a)(N(R37b)(R37c))-, (x) -C(R37a)(R37b)-O-, (xi) -C(R37a)(R37b)-N(R37c)-, (xii) -C(R37a)(R37b)-N(O)(R37c)-, (xiii) -C(R37a)(R37b)-N(OH)-, (xiv) -C(R37a)(R37b)-S-, (xv) -C(R37a)(R37b)-S(O)-, (xvi) -C(R37a)(R37b)-S(O)2-, (xvii) -C(R37a)(R37b)-C(=O)-, (xviii) -C(R37a)(R37b)-C(=S)-, (xix) -C(R37a)(R37b)-C(=NR15)-, (xx) -C(R37a)(OR37c)-C(=O)-, (xxi) -C(R37a)(SR37c)-C(=O)-, (xxii) -C(R37a)(OR37c)-C(=S)-, (xxiii) -C(R37a)(SR37c)-C(=S)-, (xxiv) -C(=O)-C(R37a)(OR37c)-, (xxv) -C(=O)-C(R37a)(SR37c)-, (xxvi) -C(=S)-C(R37a)(OR37c)-, (xxvii) -C(=S)-C(R37a)(SR37c)-, (xxviii) -C(R37a)(OR37c)-C(R37a)(OR37c)-, (xxix) -C(R37a)(SR37c)-C(R37a)(OR37c)-, (xxx)-C(R37a)(OR37c)-C(R37a)(SR37c)-, (xxxi) -C(R37a)(SR37c)-C(R37a)(SR37c)-, (xxxii) -C(=O)-C(=0)-, (xxxiii) -C(=S)-C(=S)-, (xxxiv) -C(=0)-0-, (xxxv) -C(=O)-S-, (xxxvi) -C(=S)-O-, (xxxvii) -C(=S)-S-, (xxxviii) -C(=O)-N(R37a)-, (xxxix) -C(=S)-N(R37a)-, (d) -C(R37a)(R37b)-C(=O)-N(R37a)-, (xii) -C(R37a)(R37b)-C(=S)-N(R37a)-, (xiii) -C(R37a)(R37b)-C(=0)-0533 (xliii) -C(R37^(Rj7b)-C(=O)-S-, (div) -C(R37a)(R37b)-C(=S)-O-, (xlv) -C(R37a)(R37b)-C(=S)-S-, (xlvi) -C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=O)-, (xlvii) -C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=S)-, (xlviii) -C(R37a)(R37b)-O-C(=O)-, (xlix) -C(R37a)(R37b)-S-C(=O)-, (1) -C(R37a)(R37b)-O-(=S)-, (li) -C(R37a)(R37b)-S-C(=S)-, (Hi) -C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=O)-N(R37a)-, (liii)-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=S)-N(R37a)-, © (liv) -C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=0)-0-, (lv) -C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=O)-S-, (lvi) -C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=S)-O-, (lvii)-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=S)-S-, (lviii) -C-(R37a)(R37b)-O-C(=O)-N(R37a)-, (lix) -C(R37a)(R37b)-S-C(=O)-N(R37a)-, (lx)-C(R37aXR37b)-O-C(=S)-N(R37a)-, (bd) -C(R37a)(R37b)-S-C(=S)-N(R37a)-, (bdi) -C(R37a)(R37b)-O-C(=O)-O-, (Mi) -C(R37a)(R37b)-S-C(=O)-O-, (lxiv) -C(R37a)(R37b)-O-C(=O)-S-, (lxv) -C(R37a)(R37b)-S-C(=O)-S-, (lxvi) -C(R37a)(R37b)-O-C(=S)-O-, (Ixvii) -C(R37a)(R37b)-S-C(=S)-O-, (lxviii) -C(R37a)(R37b)-O-C(=S)-S-, (Mt) -C(R37a)(R37b)-S-C(=S)-Sили (lxx)-C(R37a)(R37b)-C(R37a)(OR37c)-;R 3 and R 4 are independently selected from the group consisting of (a) hydrogen, (b) cycloalkyl, (c) cycloalkenyl, (d) heterocyclic, (e) aryl and (f) -ZR 14 where Z is (i) - C (R 37a ) (R 37b ) -, (ii) -C (R 47 ) = C (R 48 ) -, (iii) -C = C-, (iv) -C (= O) -, (v ) -C (= S) -, (vi) -C (= NR 15 ) -, (vii) -C (R 37a ) (OR 37c ) -, (viii) -C (R 37a ) (SR 37c ) - , (ix) -C (R 37a ) (N (R 37b ) (R 37c )) -, (x) -C (R 37a ) (R 37b ) -O-, (xi) -C (R 37a ) ( R 37b ) -N (R 37c ) -, (xii) -C (R 37a ) (R 37b ) -N (O) (R 37c ) -, (xiii) -C (R 37a ) (R 37b ) -N (OH) -, (xiv) -C (R 37a ) (R 37b ) -S-, (xv) -C (R 37a ) (R 37b ) -S (O) -, (xvi) -C (R 37a) ) (R 37b ) -S (O) 2 -, (xvii) -C (R 37a ) (R 37b ) -C (= O) -, (xviii) -C (R 37a ) (R 37b ) -C ( = S) -, (xix) -C (R 37a ) (R 37b ) -C (= NR 15 ) -, (xx) -C (R 37a ) (OR 37c ) -C (= O) -, (xxi ) -C (R 37a ) (SR 37c ) -C (= O) -, (xxii) -C (R 37a ) (OR 37c ) -C (= S) -, (xxiii) -C (R 37a ) ( SR 37c ) -C (= S) -, (xxiv) -C (= O) -C (R 37a ) (OR 37c ) -, (xxv) -C (= O) -C (R 37a ) (SR 37c) ) -, (xx vi) -C (= S) -C (R 37a ) (OR 37c ) -, (xxvii) -C (= S) -C (R 37a ) (SR 37c ) -, (xxviii) -C (R 37a ) (OR 37c ) -C (R 37a ) (OR 37c ) -, (xxix) -C (R 37a ) (SR 37c ) -C (R 37a ) (OR 37c ) -, (xxx) -C (R 37a ) (OR 37c ) -C (R 37a ) (SR 37c ) -, (xxxi) -C (R 37a ) (SR 37c ) -C (R 37a ) (SR 37c ) -, (xxxii) -C (= O) -C (= 0) -, (xxxiii) -C (= S) -C (= S) -, (xxxiv) -C (= 0) -0-, (xxxv) -C (= O) -S- , (xxxvi) -C (= S) -O-, (xxxvii) -C (= S) -S-, (xxxviii) -C (= O) -N (R 37a ) -, (xxxix) -C ( = S) -N (R 37a ) -, (d) -C (R 37a ) (R 37b ) -C (= O) -N (R 37a ) -, (xii) -C (R 37a ) (R 37b) ) -C (= S) -N (R 37a ) -, (xiii) -C (R 37a ) (R 37b ) -C (= 0) -0533 (xliii) -C (R 3 7 ^ (Rj7b) - C (= O) -S-, (div) -C (R 37a ) (R 37b ) -C (= S) -O-, (xlv) -C (R 37a ) (R 37b ) -C (= S ) -S-, (xlvi) -C (R 37a ) (R 37b ) -N (R 37b ) -C (= O) -, (xlvii) -C (R 37a ) (R 37b ) -N (R 37b) ) -C (= S) -, (xlviii) -C (R 37a ) (R 37b ) -OC (= O) -, (xlix) -C (R 37a ) (R 37b ) -SC (= O) - , (1) -C (R 37a ) (R 37b ) -O - (= S) -, (li) -C (R 37a ) (R 37b ) -SC (= S) -, (Hi) -C ( R 37a ) (R 37b ) -N (R 37b ) -C (= O) -N (R 37a ) -, (liii) -C (R 37a ) (R 37b ) -N (R 37b ) -C (= S) -N (R 37a ) -, © (l iv) -C (R 37a ) (R 37b ) -N (R 37b ) -C (= O) -0-, (lv) -C (R 37a ) (R 37b ) -N (R 37b ) -C ( = O) -S-, (lvi) -C (R 37a ) (R 37b ) -N (R 37b ) -C (= S) -O-, (lvii) -C (R 37a ) (R 37b ) - N (R 37b ) -C (= S) -S-, (lviii) -C- (R 37a ) (R 37b ) -OC (= O) -N (R 37a ) -, (lix) -C (R 37a ) (R 37b ) -SC (= O) -N (R 37a ) -, (lx) -C (R 37a XR 37b ) -OC (= S) -N (R 37a ) -, (bd) -C (R 37a ) (R 37b ) -SC (= S) -N (R 37a ) -, (bdi) -C (R 37a ) (R 37b ) -OC (= O) -O-, (Mi) -C (R 37a ) (R 37b ) -SC (= O) -O-, (lxiv) -C (R 37a ) (R 37b ) -OC (= O) -S-, (lxv) -C (R 37a ) (R 37b ) -SC (= O) -S-, (lxvi) -C (R 37a ) (R 37b ) -OC (= S) -O-, (Ixvii) -C (R 37a ) (R 37b ) -SC (= S) -O-, (lxviii) -C (R 37a ) (R 37b ) -OC (= S) -S-, (Mt) -C (R 37a ) (R 37b ) -SC (= S) -Sily (lxx) -C (R 37a ) (R 37b ) -C (R 37a ) (OR 37c ) -; RMe (i) водород, (ii) Cj-C^ алкил, (iii) халоалкил, (iv) хидроксиалкил, (v) тиол-заместен алкил, (vi) R37cO-3aMecTeH алкил,R M is (i) hydrogen, (ii) C 1 -C 6 alkyl, (iii) haloalkyl, (iv) hydroxyalkyl, (v) thiol-substituted alkyl, (vi) R 37c O-3aMecTeH alkyl, 534 (vii) R37cS-3aMecTeH алкил, (viii) аминоалкил, (ix) (И37е)1ЧН-заместен алкил, (x) (R37a)(R37c)N-3aMecTeH алкил, (xi) R37aO-(O=)C-3aMecTeH алкил, (xii) R37aS-(O=)C-3aMecTeH алкил, (xiii) R37aO-(S=)C-3aMecTeH алкил, (xiv) R37aS-(S=)C-3aMecTeH алкил, (xv) (R37aO)2-P(=O)-3aMecTeH алкил, (xvi) цианоалкил, (xvii) C2-C 12 алкенил, (xviii) халоалкенил, (xix) C2-C12 алкинил, (xx) циклоалкил, (xxi) (циклоалкил)алкил, (xxii) (циклоалкил)алкенил, (xxiii) (циклоалкил)алкинил, (xxiv) циклоалкенил, (xxv) (циклоалкенил)алкил, (xxvi) (циклоалкенил)алкенил, (xxvii) (циклоалкенил)алкинил, (xxviii) арил, (xxix) (арил)алкил, (xxx) (арил)алкенил, (xxxi) (арил) алкинил, (xxxii) хетероциклен, (xxxiii) (хетероциклен)алкил, (xxxiv) (хетероциклен)алкенил или (xxxv) (хетероциклен) алкинил, при условие, че R14 е различен от водород, когато Z е534 (vii) R 37c S-3aMecTeH alkyl, (viii) aminoalkyl, (ix) (I 37e ) 1CH-substituted alkyl, (x) (R 37a ) (R 37c ) N-3aMecTeH alkyl, (xi) R 37a O - (O =) C-3aMecTeH alkyl, (xii) R 37a S- (O =) C-3aMecTeH alkyl, (xiii) R 37a O- (S =) C-3aMecTeH alkyl, (xiv) R 37a S- ( S =) C-3aMecTeH alkyl, (xv) (R 37a O) 2 -P (= O) -3aMecTeH alkyl, (xvi) cyanoalkyl, (xvii) C 2 -C 12 alkenyl, (xviii) haloalkenyl, (xix) C 2 -C 12 alkynyl, (xx) cycloalkyl, (xxi) (cycloalkyl) alkyl, (xxii) (cycloalkyl) alkenyl, (xxiii) (cycloalkyl) alkynyl, (xxiv) cycloalkenyl, (xxv) (cycloalkenyl) xxvi) (cycloalkenyl) alkenyl, (xxvii) (cycloalkenyl) alkynyl, (xxviii) aryl, (xxix) (aryl) alkyl, (xxx) (aryl) alkenyl, (xxxi) (aryl) alkynyl, (xxxii) (heterocyclic) xxxiii) (hetero iklen) alkyl, (xxxiv) (heterocyclic) alkenyl or (xxxv) (heterocyclic) alkynyl, with the proviso that R 14 is other than hydrogen when Z is -C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=O)-O-,-C (R 37a ) (R 37b ) -N (R 37b ) -C (= O) -O-, -C(R37a)(R37|,)-N(R37b)-C(=S)-O-,-C (R 37a ) (R 3 7 |,) - N (R 37b ) -C (= S) -O-, -C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=O)-S-,-C (R 37a ) (R 37 b) -N (R 37b ) -C (= O) -S-, -C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=S)-S-,-C(R37a)(R37b)-O-C(=O)-O-, -C(R37a)(R37b)-O-C(=S)-O-,-C(R37a)(R37b)-S-C(=O)-O-, -C(R37a)(R37b)-S-C(=S)-O-,-C(R37a)(R37b)-O-C(=O)-S-, -C(R37a)(R37b)-O-C(=S)-S-, -C(R37a)(R37b)-S-C(=O)-S- или -C(R37a)(R37b)-S-C(=S)-S-;-C (R 37a ) (R 37b ) -N (R 37b ) -C (= S) -S -, - C (R 37a ) (R 37b ) -OC (= O) -O-, -C (R 37a ) (R 37b ) -OC (= S) -O -, - C (R 37a ) (R 37b ) -SC (= O) -O-, -C (R 37a ) (R 37b ) -SC (= S) -O -, - C (R 37a ) (R 37b ) -OC (= O) -S-, -C (R 37a ) (R 37b ) -OC (= S) -S-, -C (R 37a ) (R 37b ) -SC (= O) -S- or -C (R 37a ) (R 37b ) -SC (= S) -S-; R37a, R37b, R47 и R4g във всеки един случай са избрани независимо от групата, включващаR 37a , R 37 b, R 47 and R 4g are in each case selected independently of the group consisting of 535 (i) водород, (ii) C1-C12 алкил, (iii) халоалкил, (iv) хидроксиалкил, (v) алкоксиалкил, (vi) С2-С12 алкенил, (vii) халоалкенил, (viii) С2-С12 алкинил, (ix) циклоалкил, (х) (циклоалкил)алкил, (xi) (циклоалкил)алкенил, (xii) (циклоалкил)алкинил, (xiii) циклоалкенил, (xiv) (циклоалкенил)алкил, (xv) (циклоалкенил)алкенил, (xvi) (циклоалкенил)алкинил, (xvii) арил, (xviii) (арил)алкил, (xix) (арил)алкенил, (хх) (арил) алкинил, (xxi) хетероциклен, (ххп) (хетероциклен)алкил, (xxiii) (хетероциклен)алкенил и (xxiv) (хетероциклен)алкинил;535 (i) hydrogen, (ii) C 1 -C 12 alkyl, (iii) haloalkyl, (iv) hydroxyalkyl, (v) alkoxyalkyl, (vi) C 2 -C 12 alkenyl, (vii) haloalkenyl, (viii) C 2 -C 12 alkynyl, (ix) cycloalkyl, (x) (cycloalkyl) alkyl, (xi) (cycloalkyl) alkenyl, (xii) (cycloalkyl) alkynyl, (xiii) cycloalkenyl, (xiv) (cycloalkenyl) alkyl, (xv ) (cycloalkenyl) alkenyl, (xvi) (cycloalkenyl) alkynyl, (xvii) aryl, (xviii) (aryl) alkyl, (xix) (aryl) alkenyl, (xx) (aryl) alkynyl, (xxi) heterocyclic, (xxi) ) (heterocyclic) alkyl, (xxiii) (heterocyclic) alkenyl and (xxiv) (heterocyclic) alkynyl; R37c във всеки един случай е независимо избран от групата, включваща (i) водород, (ii) CrC12 алкил, (iii) халоалкил, (iv) С2-С12 алкенил, (ν) халоалкенил, (vi) С2-С12 алкинил, (vii) циклоалкил, (viii) (циклоалкил)алкил, (ix) (циклоалкил)алкенил, (х) (циклоалкил)алкинил, (xi) циклоалкенил, (xii) (циклоалкенил)алкил, (xiii) (циклоалкенил)алкенил, (xiv) (циклоалкенил)алкинил, (xv) арил, (xvi) (арил)алкил, (xvii) (арил)алкенил, (xviii) (арил)алкинил, (xix) хетероциклен, (хх) (хетероциклен)алкил, (xxi) (хетероциклен)алкенил, (ххй) (хетероциклен)алкинил, (xxiii) -C(=O)-R14, (xxiv) -C(=S)-R14, (xxv) -S(O)2-Ri4 и (xxvi) хидроксиалкил;R 37c, at each occurrence is independently selected from the group consisting of (i) hydrogen, (ii) C r C 12 alkyl, (iii) haloalkyl, (iv) C 2 -C 12 alkenyl, (ν) haloalkenyl, (vi) C 2 -C 12 alkynyl, (vii) cycloalkyl, (viii) (cycloalkyl) alkyl, (ix) (cycloalkyl) alkenyl, (x) (cycloalkyl) alkynyl, (xi) cycloalkenyl, (xii) (cycloalkenyl) alkyl, ( xiii) (cycloalkenyl) alkenyl, (xiv) (cycloalkenyl) alkynyl, (xv) aryl, (xvi) (aryl) alkyl, (xvii) (aryl) alkenyl, (xviii) (aryl) alkynyl, (xix) heterocyclic, ( xx) (heterocyclic) alkyl, (xxi) (heterocyclic) alkenyl, (xxx) (heterocyclic) alkynyl, (xxiii) -C (= O) -R 14 , (xxiv) -C (= S) -R 14 , ( xxv) -S (O) 2 -Ri 4 and (xxvi) hydroxyalkyl l; или когато Z e -C(R37a)(R37b)-N(R37c)-, тогава N(R37c) и R14, взети заедно, са азидогрупа;or when Z is -C (R 37a ) (R 37b ) -N (R 37c ) -, then N (R 37c ) and R 14 taken together are an azid group; или когато Z е -C(R37a)(R37b)-N(O)(R37c)-, тогава N(O)(R37c) и R14, взети заедно, са N-окислен 3-7-членен хетероциклен пръстен, съдържащ най-малко един N-окислен пръстенен азотен атом;or when Z is -C (R 37a ) (R 37b ) -N (O) (R 37c ) -, then N (O) (R 37c ) and R 14 taken together are N-oxidized 3-7 membered a heterocyclic ring containing at least one N-oxidized ring nitrogen atom; 536 или когато Z е -C(R37a)(OR37c)-, -C(R37a)(SR37c)- или536 or when Z is -C (R 37a ) (OR 37c ) -, -C (R 37a ) (SR 37c ) -, or -C(R37a)(N(R37b)(R37c))-, тогава R37a, R14 и въглеродният атом, с който са свързани, взети заедно образуват циклопентилов, циклопентенилов, циклохексилов или циклохексенилов пръстен;-C (R 37a ) (N (R 37b ) (R 37c )) - then R 37a , R 14 and the carbon atom to which they are bonded together form a cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl or cyclohexenyl ring; R15 е избран от групата, включваща (i) водород, (ii) хидрокси, (iii) амино, (iv) С1-С12 алкил, (ν) халоалкил, (vi) С2-С12 алкенил, (vii) халоалкенил, (viii) циклоалкил, (ix) (циклоалкил)алкил, (х) (циклоалкил)алкенил, (xi) циклоалкенил, (xii) (циклоалкенил)алкил, (xiii) (циклоалкенил)алкенил, (xiv) арил, (xv) (арил)алкил, (xvi) (арил)алкенил, (xvii) хетероциклен, (xviii) (хетероциклен)алкил и (xix) (хетероциклен)алкенил;R 15 is selected from the group consisting of (i) hydrogen, (ii) hydroxy, (iii) amino, (iv) C 1 -C 12 alkyl, (ν) haloalkyl, (vi) C 2 -C 12 alkenyl, (vii ) haloalkenyl, (viii) cycloalkyl, (ix) (cycloalkyl) alkyl, (x) (cycloalkyl) alkenyl, (xi) cycloalkenyl, (xii) (cycloalkenyl) alkyl, (xiii) (cycloalkenyl) alkenyl, (xiv) (xv) (aryl) alkyl, (xvi) (aryl) alkenyl, (xvii) heterocyclic, (xviii) (heterocyclic) alkyl, and (xix) (heterocyclic) alkenyl; или R3 и R4 взети заедно с атома, към който са прикачени, образуват карбоциклен или хетероциклен пръстен, съдържащ от 3 до 8 пръстенни атома;or R 3 and R 4 taken together with the atom to which they are attached form a carbocyclic or heterocyclic ring containing from 3 to 8 ring atoms; R5 е избран от групата, включваща (а) водород, (b) -CH(R38)2, (с) -O-R40, (d) С2-С4 алкинил, (е) циклопропил, (f) циклобутил, (g) -C(=Q1)-R17 и (h) -N(R19)2, където Qx е О, S или N(R18);R 5 is selected from the group consisting of (a) hydrogen, (b) -CH (R 38 ) 2 , (c) -OR 40 , (d) C 2 -C 4 alkynyl, (e) cyclopropyl, (f) cyclobutyl , (g) -C (= Q 1 ) -R 17 and (h) -N (R 19 ) 2 , where Q x is O, S or N (R 18 ); R17 и R18 са независимо избрани във всеки един случай от групата, включваща водород, метил и етил;R 17 and R 18 are independently selected in each case from the group consisting of hydrogen, methyl and ethyl; R19, R38 и R40 са независимо избрани във всеки един случай, от групата включваща (i) водород, (ii) СГС12 алкил, (iii) халоалкил, (iv) С2-С12 алкенил, (ν) халоалкенил, (vi) циклоалкил,R 19 , R 38 and R 40 are independently selected in each case from the group consisting of (i) hydrogen, (ii) C 1 -C 12 alkyl, (iii) haloalkyl, (iv) C 2 -C 12 alkenyl, (ν ) haloalkenyl, (vi) cycloalkyl, 537 (vii) (циклоалкил)алкил, (viii) (циклоалкил)алкенил, (ix) циклоалкенил, (x) (циклоалкенил)алкил, (xi) (циклоалкенил)алкенил, (xii) арил, (xiii) (арил)алкил, (xiv) (арил)алкенил, (xv) хетероциклен, (xvi) (хетероциклен)алкил и (xvii) (хетероциклен)алкенил;537 (vii) (cycloalkyl) alkyl, (viii) (cycloalkyl) alkenyl, (ix) cycloalkenyl, (x) (cycloalkenyl) alkyl, (xi) (cycloalkenyl) alkenyl, (xii) aryl, (xiii) (aryl) alkyl , (xiv) (aryl) alkenyl, (xv) heterocyclic, (xvi) (heterocyclic) alkyl, and (xvii) (heterocyclic) alkenyl; Y е избран от групата, включваща (а) водород, (Ь) СГС5 алкил, (с) С4-С5 халоалкил, (d) С2-С5 алкенил, (е) С2-С5 халоалкенил, (f) С2-С5 алкинил, (g) С3-С5 циклоалкил, (h) С3-С5 циклоалкил-СрДО-Сз-алкил, (i) С5 циклоалкенил, (j) С5 циклоалкенил-С1-до-С3-алкил, (k) С5 циклоалкенил-С2-до-С3-алкенил, (1) -(CHR39)nOR20, (m) CH(OR20)-CH2(OR20), (n) -(CHR39)nSR21, (о) -(CHR39)nCN, (ρ) -(CHR39)nN3, (q) фенил, (г) халозаместен фенил, (s) -(CHR39)nC(=Q2)R22, (t) -(CHR39)nN(=Q3), (u) -N(O)=CHCH3, (v) -(CHR39)nNR23R24, (w) хало и (x) хетероциклен пръстен, съдържащ от 3 до 6 пръстенни атома;Y is selected from the group consisting of (a) hydrogen, (b) C 1 -C 5 alkyl, (c) C 4 -C 5 haloalkyl, (d) C 2 -C 5 alkenyl, (f) C 2 -C 5 haloalkenyl, ( f) C 2 -C 5 alkynyl, (g) C 3 -C 5 cycloalkyl, (h) C 3 -C 5 cycloalkyl-C 1 -C 3 -alkyl, (i) C 5 cycloalkenyl, (j) C 5 cycloalkenyl-C 1 -C-C 3- alkyl, (k) C 5 cycloalkenyl-C 2 -do-C 3 -alkenyl, (1) - (CHR 39 ) n OR 20 , (m) CH (OR 20 ) -CH 2 (OR 20 ), ( n) - (CHR 39 ) n SR 21 , (o) - (CHR 39 ) n CN, (ρ) - (CHR 39 ) n N3, (q) phenyl, (d) halosubstituted phenyl, (s) - (CHR 39 ) n C (= Q 2 ) R 22 , (t) - (CHR 39 ) n N (= Q 3 ), (u) -N (O) = CHCH 3 , (v) - (CHR 39 ) n NR 23 R 24 , (w) halo and (x) heterocyclic ring containing from 3 to 6 ring atoms; където η е 0, 1 или 2; Q2 е О, S, NR25 или CHR26; и Q3 е NR41 или CHR42;where η is 0, 1 or 2; Q 2 is O, S, NR 25 or CHR 26 ; and Q 3 is NR 41 or CHR 42 ; R20 във всеки един случай е независимо (i) водород, (п) метил, (iii) етил, (iv) н-пропил, (ν) изопропил, (vi) С4-С3 халоалкил, (vii) винил, (viii) пропенил, (ix) изопропенил, (х) алил, (xi) Q-C3 халоалкенил, (xii) амино, (xiii) -NHCH3, (xiv) -N(CH3)2, (xv) -NHCH2CH3, (xvi) -N(CH3)(CH2CH3), (xvii) -N(CH2CH3)2 или (xviii) -N(=CH2);R 20 in each case is independently (i) hydrogen, (n) methyl, (iii) ethyl, (iv) n-propyl, (ν) isopropyl, (vi) C4-C3 haloalkyl, (vii) vinyl, (viii ) propenyl, (ix) isopropenyl, (x) allyl, (xi) Q-C3 haloalkenyl, (xii) amino, (xiii) -NHCH3, (xiv) -N (CH 3 ) 2 , (xv) -NHCH 2 CH 3 , (xvi) -N (CH 3 ) (CH 2 CH 3 ), (xvii) -N (CH 2 CH 3 ) 2 or (xviii) -N (= CH 2 ); R2i eR 2 ie 538 (i) водород, (ii) метил, (iii) етил, (iv) н-пропил, (v) изопропил, (vi) C4-C3 халоалкил, (vii) винил, (viii) пропенил, (ix) изопропенил, (x) алил или (xi) С2-С3 халоалкенил;538 (i) hydrogen, (ii) methyl, (iii) ethyl, (iv) n-propyl, (v) isopropyl, (vi) C4-C3 haloalkyl, (vii) vinyl, (viii) propenyl, (ix) isopropenyl , (x) allyl or (xi) C 2 -C 3 haloalkenyl; R22 е (i) водород, (ii) метил, (iii) етил, (iv) н-пропил, (ν) изопропил, (vi) хидрокси, (vii) тиол, (viii) метокси, (ix) етокси, (х) н-пропокси, (xi) изопропокси, (xii) циклопропилокси, (xiii) метилтио, (xiv) етилтио, (xv) н-пропилтио, (xvi) изопропилтио, (xvii) циклопропилтио, (xviii) винил, (xix) пропенил, (хх) изопропенил, (xxi) алил, (xxii) -N(R28a)(R28b), (xxiii) -CH2R29, (xxiv) аминометил, (xxv) хидроксиметил, (xxvi) тиолметил, (xxvii) -NHNH2, (xxviii) -N(CH3)NH2 или (xxix)-NHNH(CH3);R 22 is (i) hydrogen, (ii) methyl, (iii) ethyl, (iv) n-propyl, (ν) isopropyl, (vi) hydroxy, (vii) thiol, (viii) methoxy, (ix) ethoxy, (x) n-propoxy, (xi) isopropoxy, (xii) cyclopropyloxy, (xiii) methylthio, (xiv) ethylthio, (xv) n-propylthio, (xvi) isopropylthio, (xvii) cyclopropylthio, (xviii) vinyl, ( xix) propenyl, (xx) isopropenyl, (xxi) allyl, (xxii) -N (R 28a ) (R 28b ), (xxiii) -CH2R29, (xxiv) aminomethyl, (xxv) hydroxymethyl, (xxvi) thiomethyl, ( xxvii) -NHNH 2 , (xxviii) -N (CH 3 ) NH 2 or (xxix) -NHNH (CH 3 ); R23 и R39 са независимо водород или метил;R 23 and R 39 are independently hydrogen or methyl; R41 и R42 са независимо водород, метил или етил;R 41 and R 42 are independently hydrogen, methyl or ethyl; R24 е избран от групата, включваща (i) водород, (ii) Сх-С4 алкил, (iii) С2-С4 алкенил, (iv) С2-С4 алкинил, (ν) циклопропил, (vi) -C(=Q4)-R3o, (v) -OR31 и (vi) -N(R32)2, където Q4 е O, S или N(R33);R 24 is selected from the group consisting of (i) hydrogen, (ii) C x -C 4 alkyl, (iii) C 2 -C 4 alkenyl, (iv) C 2 -C 4 alkynyl, (ν) cyclopropyl, (vi) -C (= Q 4 ) -R 30, (v) -OR 31 and (vi) -N (R 32 ) 2 , where Q 4 is O, S or N (R 33 ); R25 е водород, хидрокси, метил, етил, амино, -CN или -NO2;R25 is hydrogen, hydroxy, methyl, ethyl, amino, -CN or -NO 2 ; R26 групата е водород, метил или етил;The R 26 group is hydrogen, methyl or ethyl; R28a водород, хидрокси, метил, етил, амино, -NHCH3, -N(CH3)2j) метокси, етокси или -CN;R 28a is hydrogen, hydroxy, methyl, ethyl, amino, -NHCH 3, -N (CH 3 ) 2j) methoxy, ethoxy or -CN; 539539 R28b е водород, метил или етил;R 28b is hydrogen, methyl or ethyl; или R28a, R28b и азотът, с който са свързани, взети заедно представляват азетидинил;or R 28a , R 28b and the nitrogen to which they are bonded together represent azetidinyl; R29 групата е водород, хидрокси, тиол, метил, етил, амино, метокси, етокси, метилтио, етилтио, метиламино или етиламино;The R29 group is hydrogen, hydroxy, thiol, methyl, ethyl, amino, methoxy, ethoxy, methylthio, ethylthio, methylamino or ethylamino; R30 групата е водород, метил, етил, -OR34, -SR34, -N(R35)2, -ΝΗΟΗ, -ΝΗΝΗ2, -N(CH3)NH2 или -N(CH2CH3)NH2;The R 30 group is hydrogen, methyl, ethyl, -OR 34 , -SR 34 , -N (R 35 ) 2 , -ΝΗΟΗ, -ΝΗΝΗ 2 , -N (CH 3 ) NH 2 or -N (CH 2 CH 3 ) NH 2 ; R31 и R32 заместителите във всеки един случай са независимо водород, метил или етил;R 31 and R 32 in each case are independently hydrogen, methyl or ethyl; R33 групата е водород, хидрокси, метил, етил, амино, -CN или -NO2;The R 33 group is hydrogen, hydroxy, methyl, ethyl, amino, -CN or -NO 2 ; R34 групата е метил или етил;The R 34 group is methyl or ethyl; R35 групата е независимо водород, метил или етил;The R 35 group is independently hydrogen, methyl or ethyl; при условие, че когато 02 е CHR26, тогава R22 е избран от групата, включваща водород, -СН3, -С2Н5, -С3Н7, -ОСН3, -SCH3, -О-С2Н5 и -S-C2H5, и при условие, че когато R3 и R4 са поотделно водород, тогава Y е различен от водород;provided that when 0 2 is CHR 26 then R 22 is selected from the group consisting of hydrogen, -CH 3 , -C 2 H 5, -C 3 H 7 , -OCH 3 , -SCH 3 , -O-C 2 H 5 and -SC 2 H 5 , and provided that when R 3 and R 4 are each hydrogen, then Y is other than hydrogen; R6 и R7 са избрани независимо от групата, включваща (а) водород, (Ь) СгС1г алкил, (с) С2-С12 алкенил, (d) циклоалкил, (е) (циклоалкил)алкил, (f) (циклоалкил)алкенил, (g) циклоалкенил, (h) (циклоалкенил)алкил, (i) (циклоалкенил)алкенил, (j) арил, (к) (арил)алкил, (1) (арил)алкенил, (т) хетероциклен, (п) (хетероциклен)алкил и (о) (хетероциклен)алкенил; иR 6 and R 7 are independently selected from the group consisting of (a) hydrogen, (b) Cl-C 1g alkyl, (c) C 2 -C 12 alkenyl, (d) cycloalkyl, (e) (cycloalkyl) alkyl, ( f) (cycloalkyl) alkenyl, (g) cycloalkenyl, (h) (cycloalkenyl) alkyl, (i) (cycloalkenyl) alkenyl, (j) aryl, (k) (aryl) alkyl, (1) (aryl) alkenyl, ( m) heterocyclic, (n) (heterocyclic) alkyl and (o) (heterocyclic) alkenyl; and R8, R9 и R10 са избрани независимо от групата, включващаR 8 , R 9 and R 10 are independently selected from the group consisting of 540 (а) водород, (b) CrC6 алкил, (c) C2-C6 алкенил, (d) C3-C6 циклоалкил, (е) C3-C6 циклоалкенил и (f) флуор при условие, че общият брой атоми, различни от водород, във всеки от Rg, R9 и R10 е 6 или помалко.540 (a) hydrogen, (b) C 1 -C 6 alkyl, (c) C 2 -C 6 alkenyl, (d) C 3 -C 6 cycloalkyl, (e) C 3 -C 6 cycloalkenyl, and (f) fluorine at provided that the total number of atoms other than hydrogen in each of R 8, R 9 and R 10 is 6 or less. 2. Съединение съгласно претенция 1, притежаващо относителна стереохимия, описана с формула:A compound according to claim 1 having a relative stereochemistry described by the formula: където Rb R2, R3, R4, R5> R6> R7> Rs> R 9, Rio, X и Y са според дефинираното тук и където R3 и R4 са различни.wherein R b R 2 , R 3 , R 4 , R 5> R 6> R 7> R s> R 9 , Rio, X and Y are as defined herein and where R 3 and R 4 are different. 3. Съединение съгласно претенция 1, притежаващо относителна стереохимия, описана с формула:A compound according to claim 1 having a relative stereochemistry described by the formula: където Rb R2, R3, R4, R5, R6, R7, r8, r9> rio> X и Y са според дефинираното тук и където R3 и R4 са различни.wherein R b R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , r 8, r 9> r io> X and Y are as defined herein and where R 3 and R 4 are different. 4. Съединение съгласно претенция 1, къдетоThe compound of claim 1, wherein I ίI ί II II 541541 -X-R2 e R2-C(=O)-NH-, R2-NH-C(=O)-, R2-NH-SO2- или R2-SO2NH-, където R2 е СГС3 нисш алкил, хало СГС3 нисш алкил, С2-С3 алкенил или хало С2-С3 алкенил, или -X-R2 е където Yi е -СН2-, -О-, -S- или -NH- и Y2 е -С(=0)- или -C(Raa)(Rbb)-, ® където Raa и Rbb са избрани независимо от групата, включваща водород, СГС3 нисш алкил, хидроксиметил, 1-хидроксиетил, 2хидроксиетил, аминометил, 1-аминоетил, 2-аминоетил, тиолметил, 1j тиолетил, 2-тиолетил, метоксиметил, N-метиламинометил и метилтиометил;-XR 2 is R 2 -C (= O) -NH-, R 2 -NH-C (= O) -, R 2 -NH-SO 2 - or R 2 -SO 2 NH-, where R 2 is C C 1 -C 3 lower alkyl, halo C 1 -C 3 lower alkyl, C 2 -C 3 alkenyl or halo C 2 -C 3 alkenyl, or -XR 2 is where Y 1 is -CH 2 -, -O-, -S- or -NH- and Y 2 is -C (= O) - or -C (R aa ) (R bb ) -, ® where R aa and R bb are independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 3 lower alkyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2hydroxyethyl, aminomethyl, 1-aminoethyl, 2-aminoethyl, thiolmethyl, 1j thioethyl, 2-thioethyl, methoxymethyl, N-methylaminomethyl and methylthiomethyl; R3 и R4 са независимо избрани от водород, хетероциклен и -ZR14, където Z и R14 са дефинирани както по-горе и където единият отR 3 and R 4 are independently selected from hydrogen, heterocyclic and -ZR 14 , wherein Z and R 14 are as defined above and where one of R3 и R4 е различен от водород;R 3 and R 4 are other than hydrogen; ίί —. R5 е водород или нисш алкил;-. R 5 is hydrogen or lower alkyl; WW R6 и R7 са независимо водород или нисш алкил;R 6 and R 7 are independently hydrogen or lower alkyl; Rg и R9 са независимо водород, флуоро или нисш алкил;R g and R 9 are independently hydrogen, fluoro or lower alkyl; R10 е водород, флуоро или нисш алкил; иR 10 is hydrogen, fluoro or lower alkyl; and Y е С2-С5 алкенил, С2-С5 халоалкенил, -C(=Q2)R22, -N(=Q3),Y is C 2 -C 5 alkenyl, C 2 -C 5 haloalkenyl, -C (= Q 2 ) R 22 , -N (= Q 3 ), -N(O)=CHCH3, -NR23R24 или хетероциклен пръстен, съдържащ от 3 до 6 пръстенни атома, където R22, R23, R24, Q2 и Q3 са според дефинираното тук.-N (O) = CHCH 3 , -NR 23 R 24 or a heterocyclic ring containing from 3 to 6 ring atoms, wherein R 22 , R 23 , R 24 , Q 2 and Q 3 are as defined herein. 5. Съединение съгласно претенция 4, притежаващо относителна стереохимия, описана с формула:A compound according to claim 4 having a relative stereochemistry described by the formula: 542 където Rj, R2, R3, R4, R5, r7, Rs, R9, Rio, X и Y са според дефинираното тук и където R3 и R4 са различни.542 where R 1, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , r 7, R s, R 9, Rio, X and Y are as defined herein and where R 3 and R 4 are different. 6. Съединение съгласно претенция 4, притежаващо относителна стереохимия, описана с формула: където R1? R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Rio, X и Y са според дефинираното тук и където R3 и R4 са различни.A compound according to claim 4 having a relative stereochemistry described by the formula: wherein R 1? R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9, Rio, X and Y are as defined herein and where R 3 and R 4 are different. 7. Съединение съгласно претенция 1, къдетоThe compound of claim 1, wherein -X-R2 е R2-C(=O)-NH-, R2-NH-C(=O)-, R2-NH-SO2- или R2-SO2NH-, където R2 е C3-C3 нисш алкил, хало СГС3 нисш алкил, С2-С3 алкенил или хало С2-С3 алкенил, или -X-R2 е-XR 2 is R 2 -C (= O) -NH-, R 2 -NH-C (= O) -, R 2 -NH-SO 2 - or R 2 -SO 2 NH-, where R 2 is C 3 -C 3 lower alkyl, halo C 1 -C 3 lower alkyl, C 2 -C 3 alkenyl or halo C 2 -C 3 alkenyl, or -XR 2 is 543 където Yj е -СН2- и Y2 е -С(=О)- или -C(Raa)(Rbb)-, където Raa и Rbb са избрани независимо от групата, включваща водород, СГС3 нисш алкил, хидроксиметил, 1-хидроксиетил и 2-хидроксиетил;543 where Yj is -CH 2 - and Y 2 is -C (= O) - or -C (R aa ) (R bb ) -, where R aa and R bb are independently selected from the group consisting of hydrogen, C G C 3 lower alkyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl and 2-hydroxyethyl; R3 и R4 са независимо избрани от водород, хетероциклен и -ZR14, където Z и R14 са дефинирани както по-горе и където единият от R3 и R4 е различен от водород;R 3 and R 4 are independently selected from hydrogen, heterocyclic and -ZR 14 , wherein Z and R 14 are as defined above and where one of R 3 and R 4 is other than hydrogen; R5 е водород или нисш алкил;R 5 is hydrogen or lower alkyl; R6 и R7 са независимо водород или нисш алкил;R 6 and R 7 are independently hydrogen or lower alkyl; R8 и R9 са независимо водород или нисш алкил;R 8 and R 9 are independently hydrogen or lower alkyl; R10 е водород или нисш алкил; иR 10 is hydrogen or lower alkyl; and Y е С2-С5 алкенил, С2-С5 халоалкенил, -C(=Q2)R22, -N(=Q3), -N(O)=CHCH3 или хетероциклен пръстен, съдържащ 5 пръстенни атома и съдържащ също така една или две двойни връзки, където R22, Q2 и Q3 са според дефинираното тук.Y is C 2 -C 5 alkenyl, C 2 -C 5 haloalkenyl, -C (= Q 2 ) R 22 , -N (= Q 3 ), -N (O) = CHCH 3 or a heterocyclic ring containing 5 ring atoms and also containing one or two double bonds, wherein R 22 , Q 2 and Q 3 are as defined herein. 8. Съединение съгласно претенция 7, притежаващо относителна стереохимия, описана с формула:A compound according to claim 7 having a relative stereochemistry described by the formula: където Rj, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X и Y са според дефинираното тук и където R3 и R4 са различни.wherein R 1, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , X and Y are as defined herein and where R 3 and R 4 are different. 9. Съединение съгласно претенция 7, притежаващо относителна стереохимия, описана с формула:A compound according to claim 7 having a relative stereochemistry described by the formula: 544 където Rb R2, R3, r4, R5> R6> R?> Rs> R9> Rio, X и Y са според дефинираното тук и където R3 и R4 са различни.544 where R b R 2 , R 3 , r 4, R 5> R 6> R ?> R s> R 9> Rio, X and Y are as defined herein and where R 3 and R 4 are different. 10. Съединение съгласно претенция 1, къдетоThe compound of claim 1, wherein -X-R2 е R2-C(=O)-NH-, R2-NH-C(=O)-, R2-NH-SO2- или R2-SO2-NH-, където R2 е СГС3 нисш алкил, хало СГС3 нисш алкил, С2-С3 алкенил или хало С2-С3 алкенил, или -X-R2 е-XR 2 is R 2 -C (= O) -NH-, R 2 -NH-C (= O) -, R 2 -NH-SO 2 - or R 2 -SO 2 -NH-, where R 2 is C 1 -C 3 lower alkyl, halo C 1 -C 3 lower alkyl, C 2 -C 3 alkenyl or halo C 2 -C 3 alkenyl, or -XR 2 is Y2 където Υχ е -СН2- и Υ2 е -С(=О)- или -C(Raa)(Rbb)- където Raa и Rbb са избрани независимо от групата, включваща водород, СГС3 нисш алкил, хидроксиметил, 1-хидроксиетил и 2-хидроксиетил;Y 2 where Υχ is -CH 2 - and Υ 2 is -C (= O) - or -C (R aa ) (R bb ) - where R aa and R bb are independently selected from the group consisting of hydrogen, C G C 3 lower alkyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl and 2-hydroxyethyl; R3 и R4 са независимо избрани от водород, хетероциклен и -ZR14 където Z и R14 са според дефинираното тук и където единият от R3 и R4 е различен от водород;R 3 and R 4 are independently selected from hydrogen, heterocyclic and -ZR 14 wherein Z and R 14 are as defined herein and where one of R 3 and R 4 is other than hydrogen; R5 е водород или нисш алкил;R 5 is hydrogen or lower alkyl; R6 и R7 са независимо водород или нисш алкил;R 6 and R 7 are independently hydrogen or lower alkyl; R8 и R9 са независимо водород или нисш алкил;R 8 and R 9 are independently hydrogen or lower alkyl; 545545 R10 е водород или нисш алкил; иR 10 is hydrogen or lower alkyl; and Y е С2-С5 алкенил, С2-С5 халоалкенил или хетероциклен пръстен, съдържащ 5 пръстенни атома и съдържащ също така една или две двойни връзки.Y is C2-C5 alkenyl, C2-C5 haloalkenyl or a heterocyclic ring having 5 ring atoms and also containing one or two double bonds. 11. Съединение съгласно претенция 10, притежаващо относителна стереохимия, описана с формула:A compound according to claim 10 having a relative stereochemistry described by the formula: където Rb R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, rio> X и Y са според дефинираното тук и където R3 и R4 са различни.wherein R b R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , r 10> X and Y are as defined herein and where R 3 and R 4 are different. 12. Съединение съгласно претенция 10, притежаващо относителна стереохимия, описана с формула: където Rb R2 R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Rio, X и Y са според дефинираното тук и където R3 и R4 са различни.A compound according to claim 10 having a relative stereochemistry described by the formula: wherein R b R 2 R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , Rio, X and Y are as defined herein and where R 3 and R 4 are different. 13. Съединение съгласно претенция 1, къдетоThe compound of claim 1, wherein Rj е -СО2Н;R 1 is -CO 2 H; mmbMImmbMI 546546 -X-R2 e R2-C(=CO)-NH-, R2-NH-C(=O)-, R2-NH-SO2- или R2-SO2-NH-, където R2 е CrC3 нисш алкил или хало СГС3 нисш алкил;-XR 2 is R 2 -C (= CO) -NH-, R 2 -NH-C (= O) -, R 2 -NH-SO 2 - or R 2 -SO 2 -NH-, where R 2 is C r C 3 lower alkyl or halo C D C 3 lower alkyl; R3 и R4 са независимо избрани от водород, хетероциклен и -Z-R14, където Z и R14 са според дефинираното тук и където единият от R3 и R4 е различен от водород;R 3 and R 4 are independently selected from hydrogen, heterocyclic and -ZR 14 , wherein Z and R 14 are as defined herein and where one of R 3 and R 4 is other than hydrogen; R5 е водород или нисш алкил;R 5 is hydrogen or lower alkyl; R6 и R7 са независимо водород или нисш алкил;R 6 and R 7 are independently hydrogen or lower alkyl; R8 и R9 са независимо водород или нисш алкил;R 8 and R 9 are independently hydrogen or lower alkyl; R10 е водород или нисш алкил; иR 10 is hydrogen or lower alkyl; and Y е С2-С5 алкенил, С2-С5 халоалкенил или хетероциклен пръстен, съдържащ 5 пръстенни атома и съдържащ също така една или две двойни връзки.Y is a C 2 -C 5 alkenyl, C 2 -C 5 haloalkenyl or heterocyclic ring containing 5 ring atoms and also containing one or two double bonds. 14. Съединение съгласно претенция 13, притежаващо относителна стереохимия, описана с формула:A compound according to claim 13 having a relative stereochemistry described by the formula: където Rb R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 X и Y са според дефинираното тук и където R3 и R4 са различни.wherein R b R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 X and Y are as defined herein and where R 3 and R 4 are different. относителна стереохимия, описана с формула:relative stereochemistry described by the formula: 15. Съединение съгласно претенция 13, притежаващоA compound according to claim 13, having 547 където Rb R2, r3, R4, R5> R6, R7> rs> R9> Rio» X и Y са според дефинираното тук и където R3 и R4 са различни.547 where R b R 2 , r 3, R 4, R 5> R 6, R 7> r s> R 9> Rio »X and Y are as defined herein and where R 3 and R 4 are different. 16. Съединение съгласно претенция 1, къдетоThe compound of claim 1, wherein Rj е -СО2Н;R 1 is -CO 2 H; -X-R2 е R2-C(=O)-NH-, R2-NH-C(=O)-, R2-NH-SO2- или R2-SO2-NH-, където R2 е СГС3 нисш алкил или хало СГС3 нисш алкил;-XR 2 is R 2 -C (= O) -NH-, R 2 -NH-C (= O) -, R 2 -NH-SO 2 - or R 2 -SO 2 -NH-, where R 2 is C 1 -C 3 lower alkyl or halo C 1 -C 3 lower alkyl; R4 е водород или нисш алкил и R3 е хетероциклен или -Z-R14 където Z и R14 са според дефинираното тук;R 4 is hydrogen or lower alkyl and R 3 is heterocyclic or -ZR 14 where Z and R 14 are as defined herein; R5 е водород;R 5 is hydrogen; R6 и R7 са водород;R 6 and R 7 are hydrogen; R8 и R9 са водород;R 8 and R 9 are hydrogen; R10 е водород; иR 10 is hydrogen; and Y е С2-С5 алкенил, С2-С5 халоалкенил или хетероциклен пръстен, съдържащ 5 пръстенни атома и съдържащ също така една или две двойни връзки.Y is a C 2 -C 5 alkenyl, C 2 -C 5 haloalkenyl or heterocyclic ring containing 5 ring atoms and also containing one or two double bonds. 17. Съединение съгласно претенция 16, притежаващо относителна стереохимия, описана с формула:A compound according to claim 16 having a relative stereochemistry described by the formula: 548 където Rh R2, R3, R4, Rs, Re, R7, R8, R9, Rio, X и Y са според дефинираното тук и където R3 и R4 са различни.548 where R h R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R e, R 7, R 8, R 9, R 10, X and Y are as defined herein and where R 3 and R 4 are different. 18. Съединение съгласно претенция 16, притежаващо относителна стереохимия, описана с формула:A compound according to claim 16 having a relative stereochemistry described by the formula: където Rb R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 X и Y са според дефинираното тук и където R3 и R4 са различни,wherein R b R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 X and Y are as defined herein and where R 3 and R 4 are different, 19. Съединение съгласно претенция 1, където • Rj е -СО2Н;The compound of claim 1, wherein • R 1 is -CO 2 H; -X-R2 е R2-C(=O)-NH-, R2-NH-C(=O)-, R2-NH-SO2- или R2-SO2NH-, където R2 е CrC3 нисш алкил или хало Сх-С3 нисш алкил;-XR 2 is R 2 -C (= O) -NH-, R 2 -NH-C (= O) -, R 2 -NH-SO 2 - or R 2 -SO 2 NH-, where R 2 is C r C 3 lower alkyl or halo C x -C 3 lower alkyl; R4 е водород или нисш алкил и R3 е (а) хетероциклен, (Ь) алкил, (с) циклоалкил, (d) циклоалкилалкил, (е) алкенил, (f) алкинил, (g) _C(-O)‘R14, (h) -C(R37a)(OR37c)-R14 или (i) -C(R37a)(R37b)N(O)(R37c)R14, където R14 eR 4 is hydrogen or lower alkyl and R 3 is (a) heterocyclic, (b) alkyl, (c) cycloalkyl, (d) cycloalkylalkyl, (e) alkenyl, (f) alkynyl, (g) _C (-O) 'R14, (h) -C (R 37a ) (OR 37c ) -R 14 or (i) -C (R 37a ) (R 37b ) N (O) (R 37c ) R 14 , where R 14 is ЙШ·More · 549 (i) алкил, (ii) циклоалкил, (iii) циклоалкилалкил, (iv) алкенил, (ν) халоалкил, (vi) халоалкенил, (vii) арил, (viii) арилалкил, (ix) хетероциклен, (х) (хетероциклен)алкил, (xi) хидроксиалкил, (xii) алкоксиалкил, (xiii) цианоалкил, (xiv) (R37aO)-(O=)Cзаместен алкил или (xv) (R37aO)2-P(=O)-заместен алкил;549 (i) alkyl, (ii) cycloalkyl, (iii) cycloalkylalkyl, (iv) alkenyl, (ν) haloalkyl, (vi) haloalkenyl, (vii) aryl, (viii) arylalkyl, (ix) heterocyclic, (x) ( heterocyclic alkyl, (xi) hydroxyalkyl, (xii) alkoxyalkyl, (xiii) cyanoalkyl, (xiv) (R 37a O) - (O =) substituted alkyl or (xv) (R 37a O) 2 -P (= O) -substituted alkyl; R37a и R37b са избрани независимо от групата, включваща (i) водород, (ii) нисш алкил и (iii) нисш алкенил; иR 37a and R 37b are independently selected from the group consisting of (i) hydrogen, (ii) lower alkyl and (iii) lower alkenyl; and Р-37с е водород, (ii) нисш алкил или (iii) нисш алкенил;P-37c is hydrogen, (ii) lower alkyl or (iii) lower alkenyl; R5 е водород;R 5 is hydrogen; R6 и R7 са водород;R 6 and R 7 are hydrogen; R8 и R9 са водород;.R 8 and R 9 are hydrogen; R10 е водород; иR 10 is hydrogen; and Y е С2-С5 алкенил, С2-С5 халоалкенил или хетероциклен пръстен, съдържащ 5 пръстенни атома и съдържащ също така една или две двойни връзки.Y is a C 2 -C 5 alkenyl, C 2 -C 5 haloalkenyl or heterocyclic ring containing 5 ring atoms and also containing one or two double bonds. 20. Съединение съгласно претенция 19, притежаващо относителна стереохимия, описана с формула:A compound according to claim 19 having a relative stereochemistry described by the formula: където Rj, R2, R3, R4, R5, Rb, R7, R8, R9, Rio, X и Y са според дефинираното тук и където R3 и R4 са различни.wherein R 1, R 2 , R 3, R 4, R 5, R b , R 7 , R 8 , R 9 , Rio, X and Y are as defined herein and where R 3 and R 4 are different. 550550 21. Съединение съгласно претенция 19, притежаващо относителна стереохимия, описана с формула:A compound according to claim 19 having a relative stereochemistry described by the formula: където Rls R2, R3, R4, R5, Иб, R7> Rs> R9> Rio X и Y са според дефинираното тук и където R3 и R4 са различни.where R 1s R 2 , R 3 , R 4 , R 5, Ib, R 7> R s> R 9> R 10 X and Y are as defined herein and where R 3 and R 4 are different. 22. Съединение съгласно претенция 1, къдетоThe compound of claim 1, wherein Ri е -СО2Н;R 1 is -CO 2 H; -X-R2 е R2-C(=O)-NH-, R2-NH-C(=O)-, R2-NH-SO2- или R2-SO2NH-, където R2 е CrC3 нисш алкил или хало СГС3 нисш алкил;-XR 2 is R 2 -C (= O) -NH-, R 2 -NH-C (= O) -, R 2 -NH-SO 2 - or R 2 -SO 2 NH-, where R 2 is C r C 3 lower alkyl or halo C 1 -C 3 lower alkyl; R4 е водород и R3 е (а) хетероциклен, (Ь) алкил или (с) -C(R37a)(OR37c)-R14, където R14 е (i) алкил, (ii) циклоалкил, (iii) циклоалкилалкил, (iv) алкенил, (v) халоалкил, (vi) халоалкенил, (vii) арил, (viii) арилалкил, (ix) хетероциклен, (х) (хетероциклен)алкил, (xi) хидроксиалкил, (xii) алкоксиалкил, (xiii) цианоалкил, (xiv) (R37aO)-(=O)Cзаместен алкил или (xv) (R37aO)2-P(=O)-3aMecTCH алкил;R 4 is hydrogen and R 3 is (a) heterocyclic, (b) alkyl or (c) -C (R 37a ) (OR 37c ) -R 14 , where R 14 is (i) alkyl, (ii) cycloalkyl, ( iii) cycloalkylalkyl, (iv) alkenyl, (v) haloalkyl, (vi) haloalkenyl, (vii) aryl, (viii) arylalkyl, (ix) heterocyclic, (x) (heterocyclic) alkyl, (xi) hydroxyalkyl, (xii) alkoxyalkyl, (xiii) cyanoalkyl, (xiv) (R 37a O) - (= O) substituted alkyl or (xv) (R 37a O) 2 -P (= O) -3aMecTCH alkyl; R37a и R37b са избрани независимо от групата, включваща (i) водород, (ii) нисш алкил и (iii) нисш алкенил; и R37c е (i) водород; (ii) СГС3 нисш алкил или (iii) алил;R 37a and R 37b are independently selected from the group consisting of (i) hydrogen, (ii) lower alkyl and (iii) lower alkenyl; and R 37c is (i) hydrogen; (ii) C D C 3 lower alkyl or (iii) allyl; 551551 R5 е водород;R 5 is hydrogen; R6 и R7 са водород;R 6 and R 7 are hydrogen; R8 и R9 са водород;R 8 and R 9 are hydrogen; R10 е водород; иR 10 is hydrogen; and Y е С2-С5 алкенил, С2-С5 халоалкенил или хетероциклен пръстен, съдържащ 5 пръстенни атома и съдържащ също така една или две двойни връзки.Y is a C2-C5 alkenyl, C2-C5 haloalkenyl or heterocyclic ring containing 5 ring atoms and also containing one or two double bonds. 23. Съединение съгласно претенция 22, притежаващо относителна стереохимия, описана с формула: където Rb R2, R3, R4, r5> r6> R7> r8> r9 rio> X и Y са според дефинираното тук и където R3 и R4 са различни.A compound according to claim 22 having a relative stereochemistry described by the formula: wherein R b R 2 , R 3 , R 4 , r 5> r 6> R 7> r 8> r 9 r io> X and Y are as defined here and where R 3 and R 4 are different. 24. Съединение съгласно претенция 22, притежаващо относителна стереохимия, описана с формула:A compound according to claim 22 having a relative stereochemistry described by the formula: 552 където Rb R2, R3, R4, R5, R6> R7, R8> R9, Rio X и Y са според дефинираното тук и където R3 и R4 са различни.552 where R b R 2 , R 3 , R 4 , R 5, R 6> R 7, R 8> R 9, Rio X and Y are as defined herein and where R 3 and R 4 are different. 25. Съединение съгласно претенция 1, къдетоThe compound of claim 1, wherein Rj е -СО2Н;R 1 is -CO 2 H; -X-R2 е R2-C(=O)-NH- или R2-SO2-NH-, където R2 е СГС3 нисш алкил или хало СГС3 нисш алкил;-XR 2 is R 2 -C (= O) -NH- or R 2 -SO 2 -NH-, where R 2 is C 1 -C 3 lower alkyl or halo C 1 -C 3 lower alkyl; R4 е водород и R3 е (а) хетероциклен, (Ь) алкил или (с) -C(R37a)(OR37c)-R14, където R14 е (i) нисш алкил, (ii) нисш алкенил, (iii) хидрокси-заместен нисш алкил или (iv) алкокси-заместен нисш алкил;R 4 is hydrogen and R 3 is (a) heterocyclic, (b) alkyl or (c) -C (R 37a ) (OR 37c ) -R 14 , where R 14 is (i) lower alkyl, (ii) lower alkenyl , (iii) hydroxy-substituted lower alkyl or (iv) alkoxy-substituted lower alkyl; R37a е (i) водород, (ii) нисш алкил или (iii) нисш алкенил; и R37c е (i) водород^ (ii) СГС3 нисш алкил или (iii) алил; R 37a is (i) hydrogen, (ii) lower alkyl or (iii) lower alkenyl; and R 37c is (i) hydrogen (ii) C 1 -C 3 lower alkyl or (iii) allyl; R5 е водород;R 5 is hydrogen; R6 и R7 са водород;R 6 and R 7 are hydrogen; R8 и R9 са водород;R 8 and R 9 are hydrogen; R10 е водород; иR 10 is hydrogen; and Y е С2-С5 алкенил, С2-С5 халоалкенил или хетероциклен пръстен, съдържащ 5 пръстенни атома и съдържащ също така една или две двойни връзки.Y is a C 2 -C 5 alkenyl, C 2 -C 5 haloalkenyl or heterocyclic ring containing 5 ring atoms and also containing one or two double bonds. 26. Съединение съгласно претенция 25, притежаващо относителна стереохимия, описана с формула:A compound according to claim 25 having a relative stereochemistry described by the formula: 553 където Rb R2, R3, R4, R5, R6, R7» Rs» R9> Rio> X и Y са според дефинираното тук и където R3 и R4 са различни.553 where R b R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 »Rs» R 9>Rio> X and Y are as defined herein and where R 3 and R 4 are different. 27. Съединение съгласно претенция 25, притежаващо относителна стереохимия, описана с формула:A compound according to claim 25 having a relative stereochemistry described by the formula: където Rb R2, R3, R4, R5, R6, R7» Rs» R9» Rio» X и Y са според дефинираното тук и където R3 и R4 са различни.wherein R b R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 »Rs» R 9 » R 10 X and Y are as defined herein and where R 3 and R 4 are different. 28. Съединение съгласно претенция 1, къдетоThe compound of claim 1, wherein Rj е -СО2Н;R 1 is -CO 2 H; -X-R2 е R2-C(=O)-NH- или R2-SO2-NH-, където R2 е СГС3 нисш алкил или хало СГС3 нисш алкил;-XR 2 is R 2 -C (= O) -NH- or R 2 -SO 2 -NH-, where R 2 is C 1 -C 3 lower alkyl or halo C 1 -C 3 lower alkyl; R4 е водород и R3 е -C(R37a)(OR37c)-R14( където R14 е нисш I алкил или нисш алкенил;R 4 is hydrogen and R 3 is -C (R 37a ) (OR 37c ) -R 14 ( where R 14 is lower I alkyl or lower alkenyl; | · R37a е | · R37a is I нисш алкил или нисш алкенил; иI lower alkyl or lower alkenyl; and 554 R37c е водород, С4-С3 нисш алкил или алил;554 R 37c is hydrogen, C4-C3 lower alkyl or allyl; R5 е водород;R 5 is hydrogen; R6 и R7 са водород;R 6 and R 7 are hydrogen; R8 и R9 са водород;R 8 and R 9 are hydrogen; R10 е водород; иR 10 is hydrogen; and Y е С2-С5 алкенил, С2-С5 халоалкенил или хетероциклен пръстен, съдържащ 5 пръстенни атома и съдържащ също така една или две двойни връзки.Y is a C2-C5 alkenyl, C2-C5 haloalkenyl or heterocyclic ring containing 5 ring atoms and also containing one or two double bonds. 29. Съединение съгласно претенция 28, притежаващо относителна стереохимия, описана с формула:A compound according to claim 28 having a relative stereochemistry described by the formula: където Ri, R2, R3, R4, R5> R6> R7, Rs> R9, Rio> X и Y са според дефинираното тук и където R3 и R4 са различни.wherein R 1, R 2 , R 3 , R 4, R 5> R 6> R 7, R s> R 9, R 10> X and Y are as defined herein and where R 3 and R 4 are different. 30. Съединение съгласно претенция 29, притежаващо относителна стереохимия, описана с формула:A compound according to claim 29 having relative stereochemistry described by the formula: 555 j където R1? R2, R3, r 4> r5> r6> R7> R8’ R9’ Rio> x И Y са според j ' 555 j where R 1? R 2 , R 3 , r 4 > r 5> r 6> R 7> R 8 ' R 9' R io> x and Y are according to j ' I дефинираното тук и където R3 и R4 са различни.I defined here and where R 3 and R 4 are different. ΐ ίΐ ί i φand φ 31. Съединение съгласно претенция 1, избрано от групата, | включваща:A compound according to claim 1 selected from the group | including: | (±)-(2R,3S,5R, l'R)-2-( 1-Ацетамидо-2-етил-2-хидрокси)бутил-3-(цисI| (±) - (2R, 3S, 5R, 1R) -2- (1-Acetamido-2-ethyl-2-hydroxy) butyl-3- (cisI) I пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;1-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid; (±)-(2R,3S,5R, l'R,2'S)-2-( 1-Ацетамидо-2-хидрокси-2-метил)пентил-3(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy-2-methyl) pentyl-3 (cms-propen-1-yl) -pyrrolidin-5- carboxylic acid; (±)-(2К,38,5К,ГК,2'8)-2-(1-Ацетамидо-2-етил-2-хидрокси)пентил-3(цис-пропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2K, 38,5K, HA, 2'8) -2- (1-Acetamido-2-ethyl-2-hydroxy) pentyl-3 (cis-propen-1-yl) -pyrrolidin-5- carboxylic acid; (±)-(2R,3S,5R, l*R;2’S)-2-( 1-Ацетамидо-2-хидрокси)пентил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на © трифлуорооцетна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, 1 * R; 2'S) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy) pentyl-3- (cispropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, salt of © Trifluoroacetic acid; (±)-(2R,3R,5R, l'R,2'R)-2-( 1-Ацетамидо-2,3-дихидрокси)пропил-3-(цисj пропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3R, 5R, 1'R, 2'R) -2- (1-Acetamido-2,3-dihydroxy) propyl-3- (cis propen-1-yl) -pyrrolidin-5- carboxylic acid; (±)-(2К,38,5К,ГК,2'8)-2-(1-Ацетамидо-2-хидрокси-4-винил)бутил-3(цис-пропен-1-ил)- пиролидин -5-карбоксилна киселина;(±) - (2K, 38,5K, HA, 2'8) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy-4-vinyl) butyl-3 (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine -5- carboxylic acid; (-)-(2R,3S,5R, l'S)-2-( 1-Ацетамидо-2-етил)бутил-3-(цмс-пропен- 1-ил)пиролидин -5-карбоксилат, амониева сол;(-) - (2R, 3S, 5R, 1S) -2- (1-Acetamido-2-ethyl) butyl-3- (cms-propen-1-yl) pyrrolidine -5-carboxylate, ammonium salt; (±)-(2R,3S,5R, l'R,2'R)-2-( 1-Ацетамидо-2,3-диметокси)пропил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'R) -2- (1-Acetamido-2,3-dimethoxy) propyl-3- (cispropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxyl acid; 556 (±)-(2К,38,5К,1'к,2'8)-2-(1-Ацетамидо-2-метокси-2-винил)етил-3-(циспропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;556 (±) - (2K, 38,5K, 1'k, 2'8) -2- (1-Acetamido-2-methoxy-2-vinyl) ethyl-3- (cispropen-1-yl) -pyrrolidine- 5-carboxylic acid; (±)-(2R,3S,5R, l'S)-2-( 1-Ацетамидо-2-етил)бутил-3-(цмс-пропен- 1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, 1S) -2- (1-Acetamido-2-ethyl) butyl-3- (cms-propen-1-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid; (±)-(2R,3S,5R,l'S,3'S)-2-(l-AiieTaMHflo-2-(N-H3onponHn-N-MeTHnaMHHOМ-оксид))етил-3-(цис-пропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, 1'S, 3'S) -2- (1-methylphenyl-2- (N-H3onponHn-N-methylmethyl) oxide) ethyl 3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid; (±)-(2R,3S,5R,rS,3'S)-2-(l-AiieTaMHflo-2-(N-eTra-N-MeT^aMHHO-Nоксид))етил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, rS, 3'S) -2- (1-methylphenyl-2- (N-eTra-N-MeT ^ aHHO-Noxide)) ethyl 3- (cis-propen-1- yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid; (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-2-(l-AneTaMHflo-2-MeTOKCH)6yTHn-3-(t{MC-nponeH1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -2- (1-Anethanol-2-methoxy) -N-3- (t {MC-pone-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid; (±)-(2R,3S,5R,rR;2'S)-2-(l-Aii;eTaMHflo-2-MeTOKCH)neHT^-3-(i{wcпропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, rR; 2'S) -2- (1-Aii; eTaminoflo-2-methoxy) neHT ^ -3- (i {wcpropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid ; (±)-(2ЩЗЩ5Щ11<,2'8)-2-(1-Ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(пиразол-3ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2 S, 3 S, 5 S11, S, 2 S) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (pyrazol-3-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid; (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-2-(l-Ai;eTaMHflo-2-XHflpOKCH)6yTHn-3-(nucпропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -2- (1-Ai; eTaMHflo-2-XFluoroCH) 6yTHn-3- (nucpropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid; (±)-(2R,3S,5R, l'R,2'R)-2-( 1-Ацетамидо-1-(3,6-дихидро-2-Н-пиран-2ил))пропил-3-(1<мс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'R) -2- (1-Acetamido-1- (3,6-dihydro-2-H-pyran-2yl)) propyl-3- ( 1 m-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid; (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-2-(l-AiieTaMHflo-2-MeTOKCH-2-anHn)eTHn-3-(i<MCпр0пен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -2- (1-methylphenyl-2-methoxy-2-yl) ethern-3- (i-MCpen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxyl acid; (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S,3'S)-2-(l-Au;eTaMHflO-2-XHflpOKCH-3-MeTra)neHTHn3-(цис-пропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S, 3'S) -2- (1-Au; eTaMHflO-2-XHflpOKCH-3-MeTra) neHTHn3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidin-5 -carboxylic acid; (±)-(2R,3S,5R, l'R,2'S)-2-( 1-Ацетамидо-2-метокси-4-винил)бутил-3(цмс-пропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) -2- (1-Acetamido-2-methoxy-4-vinyl) butyl-3 (cms-propen-1-yl) -pyrrolidin-5- carboxylic acid; (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-2-(l-A4eTaMHflo-2-XHflpoKCH-3-itHaHo)nponHn-3(цис-пропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) -2- (1-A4etaminoflo-2-XHpyrrol-3-yl) pyrrolidin-3 (cis-propen-1-yl) -pyrrolidin-5- carboxylic acid; (±)-(2R,3S,5R, l'R,2'S)-2-( 1-Ацетамидо- 1-(3,6-дихидро-2-Н-пиран-2ил))метил-3-(цмс-пропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) -2- (1-Acetamido-1- (3,6-dihydro-2-H-pyran-2yl)) methyl-3- (cm- propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid; 557 (±)-(2К,38,5И,ГК,2'8)-2-(1-Ацетамидо-2,3-диметокси)пропил-3-(1{испропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;557 (±) - (2K, 38,5I, HA, 2'8) -2- (1-Acetamido-2,3-dimethoxy) propyl-3- (1 {isopropen-1-yl) -pyrrolidin-5- carboxylic acid; (±)-(2R,3S,5R, l'R, 25)-2-( 1-Ацетамидо-2-хидроксиметил-2хидрокси)пентил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 25) -2- (1-Acetamido-2-hydroxymethyl-2hydroxy) pentyl-3- (cms-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxyl acid; (±)-(2К,38,5К,ГК,25)-2-(1-Ацетамидо-2-етокси)пентил-3-(цмс-пропен1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2K, 38,5K, GK, 25) -2- (1-Acetamido-2-ethoxy) pentyl-3- (cms-propen-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid; (±)-(2К,38,5В,ГК,25)-2-(1-Ацетамидо-2-хидрокси-3-диметил)бутил-3(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2K, 38.5B, HA, 25) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy-3-dimethyl) butyl-3 (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid ; ф (±)-(2R,3S,5R, l'R, 25)-2-( 1-Ацетамидо-2-етокси-3-винил )пропил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;f (±) - (2R, 3S, 5R, 1R, 25) -2- (1-Acetamido-2-ethoxy-3-vinyl) propyl-3- (cispropen-1-yl) -pyrrolidin-5- carboxylic acid; (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-2-(l-AijeTaMHflo-2-xHflpoKCH-2-(npone№i-2ил))етил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -2- (1-methylphenyl-2-ylpyrrol-2- (naphthalen-2yl)) ethyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid; (±)-(2К,38,5К,1'К,25)-2-(1-Ацетамидо-2-хидрокси)хексил-3-(цнспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2K, 38,5K, 1'K, 25) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy) hexyl-3- (csspropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid; (±)-(2R,3S,5R, 15)-2-( 1-Ацетамидо-3-метил)бутил-3-(цмс-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, 15) -2- (1-Acetamido-3-methyl) butyl-3- (cms-propen-1-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid; (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-2-(l-AneTaMHflo-2-xHflpOKCH)6yTHn-3-BHHHnф пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -2- (1-Anethanol-2-ylpyrrol) 6ythin-3-BHHnpyrrolidine-5-carboxylic acid; (±)-(2К,38,5К,ГК,25)-2-(1-Ацетамидо-2-хидрокси)пентил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2K, 38,5K, GK, 25) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy) pentyl-3-vinylpyrrolidine-5-carboxylic acid; (±)-(2R,3S,5R, l'R,2'R)-2-( 1-Ацетамидо-2-хидроксиетил-2хидрокси)пентил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'R) -2- (1-Acetamido-2-hydroxyethyl-2hydroxy) pentyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidin-5 -carboxylic acid; (±)-(2R,3S,5R, l'R,2'R)-2-( 1-Ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'R) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy) butyl-3-vinylpyrrolidine-5-carboxylic acid; (±)-(2R,3S,5R, l'R,2'R)-2-( 1-Ацетамидо-2-метокси)пентил-3-(циспропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'R) -2- (1-Acetamido-2-methoxy) pentyl-3- (cispropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid; 558 (±)-(2R,3S,5R, l'R,2'R)-2-( 1-Ацетамидо-2-хидрокси)пентил-3-винилпиролидин-5-карбоксилна киселина;558 (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'R) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy) pentyl-3-vinylpyrrolidine-5-carboxylic acid; (±)-(2R,3S,5R, l'R)-2-( 1-Ацетамидо-2-хидрокси)етил-3-(цис-пропен-1ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, 1R) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy) ethyl-3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid; (±)-(2R,3S,5R,rS)-2-(l-AiteTaMHflO-3-MeT№)6yT^-3-(i<wc-2-MOpo-BHH1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, rS) -2- (1-AteTaMHflO-3-Methyl) 6yT ^ -3- (i <wc-2-MOpo-BHH1-yl) -pyrrolidine-5-carboxyl acid; (±)-(2R,3R,5RJ'S)-2-(l-A4eTaMHflO-3-MeTwi)6yTmi-3-(nHpa3(xri-3-Hn)пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3R, 5RJS) -2- (1-A4ethanol-3-methyl) 6yTmi-3- (nHpa3 (xri-3-Hn) pyrrolidine-5-carboxylic acid; (±)-(2R,3S,5R, l'S,3'R)-2-( 1-Ацетамидо-3-хидрокси)пентил-3-(цпспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, 1'S, 3'R) -2- (1-Acetamido-3-hydroxy) pentyl-3- (cpproprop-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid; (±)-ДОДО^Д'8)-2-(1-Ацетамидо-3-метил)бутил-3-(тиазол-4-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) -DODO-N, S) -2- (1-Acetamido-3-methyl) butyl-3- (thiazol-4-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid; (±)-(2R,3R,5R, TS)- 1-трет-Бутоксикарбонил-2-( 1-ацетамидо-Зметил)бутил-3-(тиазол-2-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3R, 5R, TS) -1-tert-Butoxycarbonyl-2- (1-acetamido-methyl) butyl-3- (thiazol-2-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid; (±)-(2R,3S,5R,rS)-2-(l-A4eTaMHflo-3-MeTHfl)6yTHn-3-BHHHn-nHponHflHH5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, rS) -2- (1-A4etaminoflo-3-methyl) 6H-nn-3-BHHH-nHpone HFH5-carboxylic acid; (±)-(2R,3S,5R,rS)-2-(l-AijeTaMHflo-3-MeTwi)6yTroi-3-(2,2-flH([)nyopo-BHH1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, rS) -2- (1-methylphenyl-3-methyl) 6yTroi-3- (2,2-fluH ([) nyopo-BHH1-yl) -pyrrolidine-5-carboxyl acid; (±)-(2R,3R,5R,rS)-2-(l-Aii;eTaMHflo-3-MeTHn)6yTHn-3-(nHpa3on-3-Hn)пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3R, 5R, rS) -2- (1-Aii; eTaMHflo-3-methyl) 6yTHn-3- (nHpa3on-3-Hn) pyrrolidine-5-carboxylic acid; (±)-(2R,3R,5R,l'S)-2-(l-AiieTaMHflO-3-MeTHn)6yTHn-3-(H3OKca3on-3-Hn)пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3R, 5R, 1S) -2- (1-methylphenyl-3-methyl) 6H-3- (H3OKca3-3-Hn) pyrrolidine-5-carboxylic acid; (±)-(2R,3R,5R,rS)-2-(l-A4eTaMHflO-3-MeTHn)6yTHn-3-(H3OKca3on-5-Hn)пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3R, 5R, rS) -2- (1-A4ethanol-3-methyl) 6H-3- (H3OKca3-5-Hn) pyrrolidine-5-carboxylic acid; (±)-(2R,3R,5R,rS)-2-(l-A4eTaMHflO-3-MeTWi)6yTHn-3-(HMHfla3on-2-Kii)пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3R, 5R, rS) -2- (1-A4ethanol-3-methyl) 6H-nn-3- (1H-fluoro-2-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid; (±)-(2R,3R,5R,rS)-2-(l-AiieTaMHflO-3-MeTHn)6yTHn-3-(HMHfla3on-4-Hn)пиролидин-5-карбоксилна киселина; и(±) - (2R, 3R, 5R, rS) -2- (1-methylphenyl-3-methyl) 6H-3-((1H-fluoro-4-Hn) pyrrolidine-5-carboxylic acid; and 559 (±)-(28,ЗК,5И,Г8)-2-(1-Ацетамидо-3-метил)бутил-3-амино-пиролидин5-карбоксилна киселина; или негови фармацевтично приемливи сол, естер или пролекарство.559 (±) - (2S, 3R, 5I, S) -2- (1-Acetamido-3-methyl) butyl-3-amino-pyrrolidine-5-carboxylic acid; or a pharmaceutically acceptable salt, ester or prodrug thereof. 32. Съединение съгласно претенция 1, избрано от групата, включваща:A compound according to claim 1 selected from the group comprising: (±)-(2R,3S,5R, l’R)-2-( 1-Ацетамидо-2-етил-2-хидрокси)бутил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, 1R) -2- (1-Acetamido-2-ethyl-2-hydroxy) butyl-3- (cispropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid; (+)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-2-(l-AneTaMimo-2-xHflpOKCH-2-MeTiui)neHTHn-3(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(+) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -2- (1-Aneamoyl-2-xylpyrrol-2-methyl) ethyl-3-yl-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid ; (±)-(2R,3S,5R, l'R,2'S)-2-( 1-Ацетамидо-2-етил-2-хидрокси)пентил-3(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) -2- (1-Acetamido-2-ethyl-2-hydroxy) pentyl-3 (cis-propen-1-yl) -pyrrolidin-5- carboxylic acid; (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S)-2-(l-A4eTaMHflO-2-xHflpoKCH)neHTHn-3-(qucпропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина, сол на трифлуороцетна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) -2- (1-A4etaminofluoro-2-ylphenyl) -NH-3- (quinc-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid, salt of trifluoroacetic acid; (±)-(2R,3R,5R,rR,2'R)-2-(l-A4eTaMHflO-2,3-flHXHflpOKCH)nponHn-3-(qucпропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3R, 5R, rR, 2'R) -2- (1-A4etaminofluoro-2,3-fluoroxyphenyl) propyl-3- (quicpropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid; (±)-(2R,3S,5R, l'R,2'S)-2-( 1-Ацетамидо-2-хидрокси-4-винил)бутил-3(цис-пропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy-4-vinyl) butyl-3 (cis-propen-1-yl) -pyrrolidin-5- carboxylic acid; (-)-(2R,3S,5R, l'S)-2-( 1-Ацетамидо-2-етил)бутил-3-(цмс-пропен-1-ил)пиролидин-5-карбоксилат, амониева сол;(-) - (2R, 3S, 5R, 1S) -2- (1-Acetamido-2-ethyl) butyl-3- (cms-propen-1-yl) pyrrolidine-5-carboxylate, ammonium salt; (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R)-2-(l-AneTaMHflO-2,3-flHMeTOKCH)npomui-3-(i{ucпропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'R) -2- (1-Anethanol-2-2,3-methylmethoxy) -pyrrolid-3- (i {ucpropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxyl acid; (±)-(2К,38,5К,ГН,2'8)-2-(1-Ацетамидо-2-метокси-2-винил)етил-3-(цмспропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2K, 38,5K, GN, 2'8) -2- (1-Acetamido-2-methoxy-2-vinyl) ethyl-3- (cispropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxyl acid; (±)-(2R,3S,5R, l'S)-2-( 1-Ацетамидо-2-етил)бутил-3-(цис-пропен- 1-ил)пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, 1S) -2- (1-Acetamido-2-ethyl) butyl-3- (cis-propen-1-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid; (±)-(2R,3S,5R,rS,3'S)-2-(l-AneTaMHflO-2-(N-H3onponwi-N-MeTHJiaMHHO1Ч-оксид))етил-3-(цис-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, rS, 3'S) -2- (1-Anetaminoflu-2- (N-H3onponwi-N-MeTHIiaMHHO1H-oxide)) ethyl 3- (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid; 560 (±)-(2R,3S,5R,rS,3'S)-2-(l-AiieTaMHflO-2-(N-eTHn-N-MeTHnaMHHO-Nоксид))етил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;560 (±) - (2R, 3S, 5R, rS, 3'S) -2- (1-methylphenyl-2- (N-ethyn-N-methylmethoxy-oxide)) ethyl-3- (cm-propen-1-yl ) -pyrrolidine-5-carboxylic acid; (+)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-2-(l-An;eTaMHflO-2-MeTOKCH)6yT^-3-(i<Mc-nponeH1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(+) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -2- (1-An; eTaMHflO-2-Methoxy) 6yT ^ -3- (1 Mc- poneH1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid ; (±)-(2R,3S,5R, l'R,2'S)-2-( 1-Ацетамидо-2-метокси)пентил-3-(циспропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, 1R, 2'S) -2- (1-Acetamido-2-methoxy) pentyl-3- (cispropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid; (+)-(2R,3R,5R,rR,2'S)-2-(i-AiieTaMHflO-2-XHflpOKCH)6yTHn-3-(nHpa3on-3ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(+) - (2R, 3R, 5R, rR, 2'S) -2- (i-Nylaminofluoro-2-ylfluoroCH) 6yTHn-3- (nHpa3on-3yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid; (±)-(2R,3S,5R, l*R,2’S)-2-( 1-Ацетамидо-2-хидрокси)бутил-3-(циспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, 1 * R, 2′S) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy) butyl-3- (cispropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid; (±)-(2R,3S,5R, l'R,2'R)-2-( 1-Ацетамидо-1-(3,6-дихидро-2-Н-пиран-2ил))пропил-3-(цмс-пропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'R) -2- (1-Acetamido-1- (3,6-dihydro-2-H-pyran-2yl)) propyl-3- ( cms-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid; (±)-(2И,38,5КД'И,2'8)-2-(1-Ацетамидо-2-метокси-2-алил)етил-3-(цмспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2I, 38,5KD'I, 2'8) -2- (1-Acetamido-2-methoxy-2-allyl) ethyl-3- (cispropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxyl acid; (±)-(2R,3S,5R,l'R,2'S,3'S)-2-(l-AiieTaMHflO-2-XHflpOKCH-3-MeTHn)neHTHn3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S, 3'S) -2- (1-methylphenyl-2-methylphenyl-3-methyl) neHTH3- (cms-propen-1-yl) -pyrrolidin-5 -carboxylic acid; (±)-(2R,3S,5RJ'R,2'S)-2-(l-AneTaMHflo-2-MeiOKCH-4-BHHHJi)6yTmi-3(цмс-пропен- 1-ил )-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5RJ'R, 2'S) -2- (1-Anaethanol-2-MeOOKCH-4-BHHHi) 6yTmi-3 (ums-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid ; (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-2-(l-AneTaMHflo-2-xHflpOKCH-3-HHaHo)npomni-3(quc-пропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -2- (1-Anaethanol-2-ylphenyl-3-yl) phenyl-3 (quc-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid ; (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-2-(l-AiieTaMHflO-l-(3,6-flHXHflpo-2-77-nHpaH-2ил))метил-3-(цмс-пропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -2- (1-methylphenyl-1- (3,6-fluoro-2-77-nHpaH-2yl)) methyl-3- (cm-propene- 1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid; (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-2-(l-AneTaMHflO-2,3-flHMeTOKCH)nponM-3-(i{MCпропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, rR, 2'S) -2- (1-Anethanol-2-2,3-methylmethoxy) propan-3- (i {MCpropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid; (±)-(2R,3S,5R, l'R,2'S)-2-( 1-Ацетамидо-2-хидроксиметил-2хидрокси)пентил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) -2- (1-Acetamido-2-hydroxymethyl-2hydroxy) pentyl-3- (cms-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxyl acid; (±)-(2К,38,5К,ГК,2'8)-2-(1-Ацетамидо-2-етокси)пентил-3-(цмс-пропен1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2K, 38,5K, GK, 2'8) -2- (1-Acetamido-2-ethoxy) pentyl-3- (cms-propen-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid; 561 (±)-(2К,38,5КД'К,245)-2-(1-Ацетамидо-2-хидрокси-3-диметил)бутил-3(цис-пропен- 1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;561 (±) - (2K, 38,5KD'K, 245) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy-3-dimethyl) butyl-3 (cis-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxyl acid; (±)-(2К,38,5КД^,2'8)-2-(1-Ацетамидо-2-етокси-3-винил)пропил-3-(цмспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2K, 38,5KD ^, 2'8) -2- (1-Acetamido-2-ethoxy-3-vinyl) propyl-3- (cmspropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid ; (±)-(2К,38,5КД'К,2'8)-2-(1-Ацетамидо-2-хидрокси-2-(11ропен-2ил))етил-3-(цмс-пропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина; и (±)-(2R,3S,5R, l'R,2'S) -2-( 1-Ацетамидо-2-хидрокси)хексил-3-(цмспропен-1-ил)-пиролидин-5-карбоксилна киселина;(±) - (2K, 38,5KD'K, 2'8) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy-2- (11ropen-2yl)) ethyl-3- (cm-propen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid; and (±) - (2R, 3S, 5R, 1'R, 2'S) -2- (1-Acetamido-2-hydroxy) hexyl-3- (cispropen-1-yl) -pyrrolidine-5-carboxylic acid; или негови фармацевтично приемливи сол, естер или пролекарство.or a pharmaceutically acceptable salt, ester or prodrug thereof. 33. фармацевтичен състав за инхибиране на грипна неураминидаза, характеризиращ се с това, че съдържа фармацевтичен носител и терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1.33. A pharmaceutical composition for inhibiting influenza neuraminidase, characterized in that it contains a pharmaceutical carrier and a therapeutically effective amount of a compound according to claim 1. 34. фармацевтичен състав за лечение на грипна инфекция, характеризиращ се с това, че съдържа фармацевтичен носител и терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1.A pharmaceutical composition for the treatment of influenza infection comprising a pharmaceutical carrier and a therapeutically effective amount of a compound of claim 1. 35. фармацевтичен състав за превенция на грипна инфекция, характеризиращ се с това, че съдържа фармацевтичен носител и терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1.35. A pharmaceutical composition for the prevention of influenza infection comprising a pharmaceutical carrier and a therapeutically effective amount of a compound of claim 1. 36. фармацевтичен състав за инхибиране на грипна неураминидаза, характеризиращ се с това, че съдържа фармацевтичен носител и терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 31.36. A pharmaceutical composition for inhibiting influenza neuraminidase, comprising a pharmaceutical carrier and a therapeutically effective amount of a compound of claim 31. 37. фармацевтичен състав за лечение на грипна инфекция, характеризиращ се с това, че съдържа фармацевтичен носител и терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 31.37. A pharmaceutical composition for the treatment of influenza infection comprising a pharmaceutical carrier and a therapeutically effective amount of a compound of claim 31. 562562 38. фармацевтичен състав за превенция на грипна инфекция, характеризиращ се с това, че съдържа фармацевтичен носител и терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 31.38. A pharmaceutical composition for the prevention of influenza infection comprising a pharmaceutical carrier and a therapeutically effective amount of a compound of claim 31. 39. Метод за инхибиране на неураминидаза от болестотворен микроорганизъм, включващ прилагане на човек или на друг бозайник, нуждаещ се от това, на терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1.A method of inhibiting neuraminidase from a pathogenic microorganism comprising administering to a human or other mammal in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of claim 1. 40. Метод съгласно претенция 39, където болестотворният организъм е вирус.The method of claim 39, wherein the disease organism is a virus. 41. Метод съгласно претенция 40, където вирусът е грипен вирус.The method of claim 40, wherein the virus is an influenza virus. 42. Метод за лечение на болест, предизвикана от микроорганизъм, който притежава неураминидаза, включващ прилагане на човек или на друг бозайник, нуждаещ се от това, на терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1.A method for treating a disease caused by a microorganism having neuraminidase, comprising administering to a human or other mammal in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of claim 1. 43. Метод съгласно претенция 42, където болестотворният организъм е вирус.The method of claim 42, wherein the disease organism is a virus. 44. Метод съгласно претенция 43, където вирусът е грипен вирус.The method of claim 43, wherein the virus is an influenza virus. 45. Метод за превенция на болест, предизвикана от микроорганизъм, който притежава неураминидаза, включващ прилагане на човек или на друг бозайник, нуждаещ се от това, на терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1.A method of preventing a disease caused by a microorganism having neuraminidase, comprising administering to a human or other mammal in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of claim 1. 46. Метод съгласно претенция 45, където болестотворният организъм е вирус.The method of claim 45, wherein the disease organism is a virus. 47. Метод съгласно претенция 46, където вирусът е грипен вирус.The method of claim 46, wherein the virus is an influenza virus. 563563 48. Метод за инхибиране на неураминидаза от болестотворен микроорганизъм, включващ прилагане на човек или на друг бозайник, нуждаещ се от това, на терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 31.48. A method of inhibiting neuraminidase from a pathogenic microorganism comprising administering to a human or other mammal in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of claim 31. 49. Метод съгласно претенция 48, където болестотворният организъм е вирус.The method of claim 48, wherein the disease organism is a virus. 50. Метод съгласно претенция 49, където вирусът е грипен вирус.The method of claim 49, wherein the virus is an influenza virus. 51. Метод за лечение на болест, предизвикана от микроорганизъм, който притежава неураминидаза, включващ прилагане на човек или на друг бозайник, нуждаещ се от това, на терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 31.A method of treating a disease caused by a microorganism having neuraminidase, comprising administering to a human or other mammal in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of claim 31. 52. Метод съгласно претенция 51, където болестотворният организъм е вирус.The method of claim 51, wherein the disease organism is a virus. 53. Метод съгласно претенция 52, където вирусът е грипен вирус.The method of claim 52, wherein the virus is an influenza virus. 54. Метод за превенция на болест, предизвикана от микроорганизъм, който притежава неураминидаза, включващ прилагане на човек или на друг бозайник, нуждаещ се от това, на терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 31.A method for the prevention of a disease caused by a microorganism having neuraminidase, comprising administering to a human or other mammal in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of claim 31. 55. Метод съгласно претенция 54, където болестотворният организъм е вирус.The method of claim 54, wherein the disease organism is a virus. 56. Метод съгласно претенция 55, където вирусът е грипен вирус.The method of claim 55, wherein the virus is an influenza virus.
BG104962A 1998-04-23 2000-11-17 Pyrrolidines as inhibitors of neuraminidases BG104962A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6522598A 1998-04-23 1998-04-23
PCT/US1999/007945 WO1999054299A1 (en) 1998-04-23 1999-04-12 Pyrrolidines as inhibitors of neuraminidases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG104962A true BG104962A (en) 2001-07-31

Family

ID=22061195

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG104962A BG104962A (en) 1998-04-23 2000-11-17 Pyrrolidines as inhibitors of neuraminidases

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP1315698A1 (en)
JP (1) JP2002512224A (en)
CN (1) CN1328546A (en)
AR (1) AR018196A1 (en)
AU (1) AU3554599A (en)
BG (1) BG104962A (en)
BR (1) BR9909870A (en)
CA (1) CA2329422A1 (en)
CO (1) CO5011122A1 (en)
HU (1) HUP0101224A3 (en)
IL (1) IL138601A0 (en)
NO (1) NO20005301L (en)
PL (1) PL343678A1 (en)
SK (1) SK15092000A3 (en)
TR (1) TR200003065T2 (en)
WO (1) WO1999054299A1 (en)
ZA (1) ZA200005238B (en)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9711095A (en) 1996-06-14 2001-07-17 Biocryst Pharm Inc Substituted cyclopentane compound, composition and method for inhibiting influenza virus neuraminidase and method for treating influenza virus infection
AR016162A1 (en) 1997-12-17 2001-06-20 Biocryst Pharm Inc SUBSTITUTED CYCLOPENTANE AND CYCLOPENTENE COMPOUNDS THAT ARE USEFUL AS INHIBITORS OF NEURAMINIDASE AND COMPOSITION THAT CONTAINS THEM.
US6455571B1 (en) * 1998-04-23 2002-09-24 Abbott Laboratories Inhibitors of neuraminidases
AU1520300A (en) 1998-11-05 2000-05-29 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. New cyclopentane and cyclopentene compounds and use for detecting influenza virus
AU2001252578A1 (en) * 2000-04-25 2001-11-07 Sankyo Company Limited Preventives for influenza
US6518299B1 (en) 2000-10-20 2003-02-11 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrrolidine compounds useful as neuraminidase inhibitors
WO2002081441A1 (en) * 2001-04-03 2002-10-17 Abbott Laboratories Process for the preparation of substituted pyrrolidine neuraminidase inhibitors
US20050043545A1 (en) * 2001-11-02 2005-02-24 Gianpalol Bravi 4-(5-Membered)-heteroaryl acyl pyrrolidine derivatives as hcv inhibitors
US7259163B2 (en) 2001-11-02 2007-08-21 Glaxo Group Limited 4-(6-membered)-heteroaryl acyl pyrrolidine derivatives as HCV inhibitors
MXPA05004435A (en) * 2002-10-24 2005-07-26 Glaxo Group Ltd 1-acyl-pyrrolidine derivatives for the treatment of viral infections.
CN104402754B (en) * 2014-11-25 2016-03-02 广东东阳光药业有限公司 As the compound of neuraminidase inhibitor and the application in medicine thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4035961A1 (en) * 1990-11-02 1992-05-07 Thomae Gmbh Dr K CYCLIC IMINODERIVATES, MEDICAMENTS CONTAINING SUCH COMPOUNDS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
DE759917T1 (en) * 1995-02-27 1998-10-22 Gilead Sciences Inc NEW SELECTIVE INHIBITORS OF VIRAL OR BACTERIAL NEURAMINIDAS
BR9711095A (en) * 1996-06-14 2001-07-17 Biocryst Pharm Inc Substituted cyclopentane compound, composition and method for inhibiting influenza virus neuraminidase and method for treating influenza virus infection
ZA988469B (en) * 1997-09-17 1999-03-17 Biocryst Pharm Inc Pyrrolidin-2-one compounds and their use as neuraminidase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
SK15092000A3 (en) 2001-05-10
NO20005301L (en) 2000-12-08
PL343678A1 (en) 2001-08-27
EP1315698A1 (en) 2003-06-04
HUP0101224A3 (en) 2002-12-28
CO5011122A1 (en) 2001-02-28
CA2329422A1 (en) 1999-10-28
WO1999054299A1 (en) 1999-10-28
JP2002512224A (en) 2002-04-23
BR9909870A (en) 2000-12-19
AR018196A1 (en) 2001-10-31
HUP0101224A2 (en) 2001-08-28
IL138601A0 (en) 2001-10-31
TR200003065T2 (en) 2001-02-21
CN1328546A (en) 2001-12-26
NO20005301D0 (en) 2000-10-20
AU3554599A (en) 1999-11-08
ZA200005238B (en) 2001-12-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6831096B2 (en) Inhibitors of neuraminidases
US6797820B2 (en) Succinate compounds, compositions and methods of use and preparation
EA024435B1 (en) Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs
EP1237862A1 (en) Succinate compounds, compositions and methods of use and preparation
JP2010031029A (en) Pharmaceutical composition containing gabapentin or pregabalin and n-type calcium channel antagonist
BG104962A (en) Pyrrolidines as inhibitors of neuraminidases
EP1644393A2 (en) Novel lincomycin derivatives possessing antimicrobial activity
CA2329660A1 (en) Inhibitors of neuraminidases
US6518305B1 (en) Five-membered carbocyclic and heterocyclic inhibitors of neuraminidases
US20050043248A1 (en) Novel lincomycin derivatives possessing antimicrobial activity
US7427634B2 (en) Amino acid derivatives and pharmaceutical composition comprising, as active ingredients, them
US6593314B1 (en) Neuraminidase inhibitors
WO2001028981A1 (en) 1-cyclohexene-1-carboxylic acid and 1-cyclohexene-1-carboxylates as neuraminidase inhibitors
JP2019516723A (en) 6- (Buta-1,3-diin-1-yl) benzo [D] thiazole derivatives
JPH037255A (en) N-substituted acylamino acid derivative
CZ20003872A3 (en) Pyrrolidines functioning as inhibitors of neuraminidases
MXPA00010374A (en) Pyrrolidines as inhibitors of neuraminidases
WO1998029380A1 (en) Substituted propionyl derivatives
WO2001007406A1 (en) Novel amide derivatives
WO2001029021A1 (en) Neuraminidase inhibitors
WO2007029078A2 (en) Succinimide and glutarimide derivatives as adrenergic receptor antagonists
MXPA00010373A (en) Inhibitors of neuraminidases
SG172140A1 (en) Cyclic amine compounds