KR0183036B1 - 옥세타논, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제 - Google Patents

옥세타논, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제 Download PDF

Info

Publication number
KR0183036B1
KR0183036B1 KR1019910003075A KR910003075A KR0183036B1 KR 0183036 B1 KR0183036 B1 KR 0183036B1 KR 1019910003075 A KR1019910003075 A KR 1019910003075A KR 910003075 A KR910003075 A KR 910003075A KR 0183036 B1 KR0183036 B1 KR 0183036B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
alkyl
aryl
methyl
oxo
Prior art date
Application number
KR1019910003075A
Other languages
English (en)
Other versions
KR910021391A (ko
Inventor
드렁스 로마노
페터 메르키 한스
스탈더 헨리
젠트 안드레
Original Assignee
쟝 자크 오가이, 롤란트 보러
에프.호프만-라 로슈 에이지
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 쟝 자크 오가이, 롤란트 보러, 에프.호프만-라 로슈 에이지 filed Critical 쟝 자크 오가이, 롤란트 보러
Publication of KR910021391A publication Critical patent/KR910021391A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR0183036B1 publication Critical patent/KR0183036B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D305/10—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having one or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D305/10—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having one or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D305/12—Beta-lactones

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)

Abstract

일반식(I)의 신규의 췌장 리파아제-억제 옥세타논은 상응하는 β-하이드록시카복실산으로 부터 출발하여 제조한다.
Figure kpo00001
상기식에서, Q, R1및 R2는 명세서내에서 정의한 바와 같다.

Description

옥세타논, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제
본 발명은 신규의 옥세타논, 이의 제조방법, 이러한 옥세타논을 함유하는 약제학적 제제 및 약제학적 제제의 제조시에 이들 옥세타논의 용도에 관한 것이다.
이들 옥세타논은 하기 일반식(I)을 갖는다.
Figure kpo00002
상기식에서, Q는 일반식 Q1, Q2또는 Q3의 그룹이고;
Figure kpo00003
Figure kpo00004
Figure kpo00005
R1및 R2는 1개 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 치환된 탄소수 18 이하의 알킬 또는 1,4-아릴렌 그룹에 의해 임의로 차단되고, ω-위치에서 아릴 그룹에 의해 임의로 치환되며, 아릴-C1-4-알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 탄소수 20 이하의 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알카디에닐 그룹이고, 이에 의해 R1은 불포화된 C 원자에 대한 α-위치이외의 위치에서 O 또는 S 원자에 의해, 또는 설피닐 또는 설포닐 그룹에 의해 차단될 수 있거나, 아릴-NH- 또는 아릴-C1-4-알킬-OCONH-그룹이며;
R3및 R4는 수소 또는 C1-4-알킬이거나, 그들이 결합된 N 원자와 함께는 N 원자에 대하여 α-위치 이외의 위치에서 O 또는 S 원자를 임의로 함유하는 포화된 3원 내지 6원 환을 형성하고;
n은 1 또는 0이며;
X는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하고, O 또는 S 원자에 의해, 또는 설피닐 또는 설포닐 그룹에 의해 임의로 차단되고, 하이드록시, 머캅토, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴-C1-4-알킬, 아릴-C1-4-알콕시, 아릴-C1-4-알킬티오, 아릴-C1-4-알킬리덴, C3-7-사이클로알킬리덴 또는 C1-6-알킬리덴 그룹에 의해, 또는 1 또는 2개의 C1-6-알킬, C1-6-알콕시 또는 C1-6-알킬티오 그룹에 의해 임의로 치환된 탄소수 6이하의 알킬렌 그룹이고, 이에 의해 동일한 C 원자 또는 2개의 인접한 C 원자상의 2개의 C1-6-알킬, C1-6-알콕시 또는 C1-6-알킬티오 그룹은 임의로 일-불포화된 3- 내지 7-원 환을 형성하며, 임의로 존재하는 하이드록시 또는 머캅토 그룹, 또는 임의로 존재하는 불포화된 C 원자는 임의로 존재하는 O 또는 S 원자에 대해 또는 임의로 존재하는 설피닐 또는 설포닐 그룹에 의해 α-위치이외의 위치에 존재하거나; 일반식=CHN(R,R°) 또는 -CHN(R,R°)CH2-[여기서, R 및 R°는 수소, C1-4-알킬, C1-4-알킬(CO 또는 OCO)-, 아릴, 아릴(CO 또는 OCO)-, 아릴-C1-4-알킬 또는 아릴-C1-4-알킬(CO 또는 OCO)-이다]의 그룹이고 ;
X는 C1-4-알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴-C1-4-알킬, 아릴-C1-4-알콕시 또는 아릴-C1-4-알킬티오 그룹에 의해, 또는 1개 또는 2개의 C1-6-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있는, 탄소수 6이하의 알킬렌 그룹이며, 이에 의해 인접한 C 원자에 결합된 2개의 C1-6알킬 그룹은 3원 내지 7원 환을 형성할 수 있다.
알킬, 알케닐 및 알카디에닐 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소-부틸, 펜틸, 헥실, 운데실 및 헵타데실은 알킬 그룹의 예이다.
아릴 및 아릴렌은 페닐 및, 각각, 페닐렌 또는 페닐 및, 각각 5개 이하의 할로겐 원자 또는 3개 이하의 C1-4-알킬, C1-4-알콕시 또는 니트로 그룹에 의해 치환된 페닐렌을 나타낸다.
바람직한 일반식(I)의 옥세타논은 Q가 일반식 Q1의 그룹이고, R1및 R2가 1,4-페닐렌 그룹에 의해 임의로 차단되고, ω-위치에서 페닐 그룹에 의해 임의로 치환되며, 페닐-C1-4-알킬 그룹에 의해 임의로 치환된, 탄소수 20이하의 알킬, 알케닐 또는 알카디에닐 그룹이고, 이에 의해 R1은 불포화된 C원자에 대하여 α-위치이외의 위치에서 O 또는 S 원자에 의해 차단될 수 있으며, X가 6개 이하의 탄소원자를 함유하며, O 또는 S에 의해 임의로 차단되고, 하이드록시, 머캅토, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐-C1-4-알킬, 페닐-C1-4-알콕시, 페닐-C1-4-알킬티오, 페닐-C1-4-알킬리덴, C3-7-사이클로알킬리덴 또는 C1-6-알킬리덴 그룹에 의해, 또는 1 또는 2개의 C1-C6-알킬, C1-6-알콕시 또는 C1-6-알킬티오 그룹에 의해 임의로 치환되며, 이에 의해 동일한 C 원자에 결합된 2개의 C1-6-알킬, C1-6-알콕시 또는 C1-6-알킬티오 그룹은 3- 내지 7-원 환을 형성할 수 있으며 임의로 존재하는 하이드록시 또는 머캅토 그룹은 임의로 존재하는 O 또는 S 원자에 대해 α-위치이외의 위치에 존재하거나, 그룹 =CHN(R,R°)[여기서, R 및 R°는 수소, C1-4-알킬, C1-4-알킬(CO 또는 OCO)-, 페닐 또는 페닐-(CO 또는 OCO)-이다]이고, n, R3및 R4가 상기에서 정의한 바와 같은 옥세타논이다.
추가로 바람직한 일반식(I)의 옥세타논은, Q가 일반식 Q1의 그룹이고, R1및 R2가 ω-위치에서 아릴 그룹에 의해 임의로 치환된 탄소수 20이하의 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알카디에닐 그룹이고, 이에 의해 R1이 불포화된 C 원자에 대해 α-위치 이외의 위치에서 S 원자에 의해 차단될 수 있거나, 아닐리노, 할로겐 원자에 의해 치환된 탄소수 18 이하의 알킬 또는 페닐-C1-4-알킬-OCONH-그룹이며, R3및 R4가 수소 또는 C1-4-알킬이거나 그들이 연결된 N-원자와 함께 N 원자에 대하여 α-위치이외의 위치에 O 또는 S 원자를 함유하는 포화된 6원 환을 형성하고, n이 1 또는 0 이며, X가 6개 이하의 탄소원자를 함유하며, O 또는 S 원자에 의해, 또는 설피닐 그룹에 의해 임의로 차단되고, 1개 또는 2개의 C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시 그룹에 의해 임의로 치환된 알킬렌 그룹이고, 이에 의해 동일한 C 원자 또는 2개의 인접한 C 원자에 결합된 2개의 C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시 그룹이 임의로 일-불포화된 3- 내지 7-원 환을 형성할 수 있거나, 그룹 =CHN(R,R°) 또는 -CHN(R,R°) CH2-(여기서, R 및 R°는 수소, C2-5-알카노일 또는 벤질옥시카보닐이다)인 옥세타논이다.
추가로 바람직한 일반식(I)의 옥세타논은 Q가 일반식 Q2의 그룹이고, R1및 R2가 C1-20-알킬이며, R3및 R4가 수소이고, X'가 C1-4-알콕시 그룹, 또는 1개 또는 2개의 C1-6-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있는 탄소수 6 이하의 알킬렌 그룹이고, 이에 의해 인접한 C 원자에 결합된 2개의 C1-6-알킬 그룹이 3원 내지 7원 환을 형성할 수 있는 옥세타논이다.
Q가 일반식 Q3의 그룹이고, R3이 수소이며, R1및 R2가 C1-20-알킬, 특히는 헥실 또는 운데실인 일반식(I)의 옥세타논도 또한 바람직하다.
일반식(I)의 옥세타논 중에서 특히 바람직한 것은 Q가 일반식 Q1의 그룹이고; R1이 메틸, 에틸, 프로필, 헥실, 2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 2-프로피닐, 메틸티오, 펜틸티오, 5-클로로펜틸, 벤질, 페닐리오, 벤질티오, 펜타플루오로벤질, 아닐리노 또는 벤질옥시카보닐아미노이며 ; R2가 운데실, 헵타데실 또는 8,11-헵타데카디에닐이고 ; R3및 R4가 수소, 메틸 또는 이소프로필이거나 R3및 R4가 N 원자와 함께 모르폴리노 또는 티오모르폴리노 그룹을 형성하며 ; n 이 1 또는 0이고 ; X가 그룹-(CH2)1-8-, 에틸리덴, 프로필리덴, 이소프로필리덴, 부틸리덴, 이소부틸리덴, 펜틸리덴, 이소펜틸리덴, 3급-부틸메틸렌, 디메틸비닐리덴, 사이클로펜틸리덴, 사이클로헥실리덴, 펜에틸리덴, 페닐프로필리덴, 1,2-사이클로헥실렌, 사이클로헥스-3-엔-1,6-일렌, 아세트아미도메틸렌, 벤질옥시카보닐아미노메틸렌, 1-벤질옥시카보닐아미노-1,2-에틸렌, 메틸렌옥시메틸렌, 메틸렌티오메틸렌, 메틸렌설피닐메틸렌, 에틸렌티오에틸렌, 에틸렌설피닐에틸렌, 메톡시메틸렌 또는 에틸렌- 또는 프로필렌디옥시메틸렌인 옥세타논이다.
일반식(I)의 옥세타논중에서 특히 바람직한 것은 Q가 일반식 Q2의 그룹이고, R1이 헥실이며, R2가 운데실이고, X'가 에틸렌, 1-메톡시-1,2-에틸렌 또는 1,2-사이클로헥실렌인 옥세타논이다.
이러한 화합물의 예는 다음과 같다 :
(S)-1-[[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실(S)-2-이소프로필말로나메이트,
(S)-1-[[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실(S 또는 R)-2-카바모일발레레이트,
(all Z,S)-1-[[(2S, 3S)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]9,12-옥타데카디에닐-(S)-2-이소프로필말로나메이트,
(S)-1-[[(2S, 3S 또는 2R, 3R)-4-옥소-3-펜틸티오-2-옥세타닐]메틸]도데실(S)-2-이소프로필말로나메이트,
(S)-1-[[(2S, 3S 또는 2R, 3R)-4-옥소-3-펜틸티오-2-옥세타닐]메틸]도데실[S:R(2:1)]-2-이소프로필말로나메이트,
(S)-1-[[(2S, 3S)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]옥타데실(S 또는 R)-2-3급-부틸말로나메이트,
(S)-1-[[(2S, 3S)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]옥타데실 1-카바모일사이클로펜탄카복실레이트,
(S)-1-[[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실(RS)-2-벤질말로나메이트,
(S)-1-[[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실 3-[(2-카바모일에틸)티오]프로피오네이트,
5-옥소-D-프롤린(S)-1-[[(2S, 3S)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]옥타데실에스테르,
5-옥소-L-프롤린(S)-1-[[(2S, 3S)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]옥타데실에스테르 및 특히는
(S)-1-[[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실(S 또는 R)-2-이소프로필말로나메이트,
(S)-1-[[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실(RS)-2-카바모일발레레이트(에피머 1:1),
(all Z,S)-1-[[(2S, 3S)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]9,12-옥타데카디에닐(S 또는 R)-2-이소프로필말로나메이트,
(S)-1-[[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실(RS)-2-카바모일-4-메틸발레레이트(에피머 1:1),
(S)-1-[[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실 1-카바모일사이클로헥산카복실레이트,
(S)-1-[[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실(RS)-2-메틸말로나메이트(에피머 1:1),
(S)-1-[[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실(RS)-2-에틸말로나메이트(에피머 1:1),
(S)-1-[[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실(RS)-2-부틸말로나메이트(에피머 1:1),
(S)-1-[[(2S, 3S)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]옥타데실 1-카바모일사이클로헥산카복실레이트,
(S)-1-[[(2S, 3S 또는 2R, 3R)-4-옥소-3-펜틸티오-2-옥세타닐]메틸]도데실 [S:R 또는 R:S(2:1)]-2-이소프로필말로나메이트 및
(S)-1-[[(2R, 3R)-3-벤질-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실(S 또는 R)-2-이소프로필말로나메이트.
일반식(I)의 옥세타논은 3개 이상의 비대칭 C 원자를 함유하며 따라서 광학활성인 에난티오머, 예를 들어 라세메이트 또는 부분입체이성체로서, 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다.
일반식(I)의 옥세타논은
a) 일반식(IIa)의 알콜을 일반식 Qa-OH(여기서, Qa는 일반식 Q1또는 Q3의 그룹이다)의 산으로 에스테르화하거나,
b) 일반식(IIb)의 산을 폐환시키거나,
c) 일반식(IIc)의 산중의 그룹 T중의 카복시 그룹을 아미드 그룹(R3,R4)NCO-로 전환시키고,
d) 경우에 따라, 일반식(I)의 에피머의 혼합물을 개개의 에피머로 분리시킴을 포함하여 당해 분야에 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
Figure kpo00006
Figure kpo00007
Figure kpo00008
상기식에서, Q, R1및 R2는 앞에서 정의한 바와 같고, T는 일반식 HOCO(X)n-CO 또는 일반식 HOCO-X'-의 그룹이다.
에스테르화 반응 a)는 디이소프로필 에스테르의 디-3급-부틸에스테르와 같은 아조디카복실산 디에스테르 및 트리페닐포스핀의 존재하에 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란(THF)과 같은 에테르중에서, 실온에서 또는 0 내지 -5℃로 냉각시키면서 수행할 수 있다.
폐환반응 b)는 분자체를 사용하는 메틸렌 클로라이드, 디메틸포름아미드(DMF) 또는 아세토니트릴과 같은 용매중에서, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3- 테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 및 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서, 실온 또는 50℃ 이하의 온도에서 수행할 수 있다.
아미드화 반응 c)는 HBTU의 존재하에 일반식(R3,R4)NH, 예를 들어, 아세토니트릴중의 아민 또는 암모니아 용액을 사용하여 실온 또는 40℃ 이하의 온도에서 수행할 수 있다.
일반식(I)의 에피머 혼합물에 대한 임의의 분리는 용출제로서 에틸 아세테이트/헥산/메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카 겔 위에서 크로마토그래피에 의해 수행할 수 있다.
일반식(IIa)의 알콜은 유럽 특허원 제0 185 359 A2에 공지되어 있거나, 공지된 일반식(IIa)의 알콜과 유사하게 또는 실시예 A 내지 I, M 및 0 내지 T에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다.
일반식(IIb) 및(IIc)의 산 출발물질은 실시예 J 및 K(산 IIb에 대하여) 및 K, L 및 N(산 IIc에 대하여)에 기술된 바와 같이 일반식(IIa)의 상응하는 알콜로부터 출발하여 당해 분야에 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
[실시예 A]
a) 메틸 아세토아세테이트 465g 및 이어서 에틸 브로마이드 458g을 질소하에서 30% 나트륨 메틸레이트 용액 720g에 가한다. 반응 혼합물을 환류하에 계속해서 비등시킨다. 메탄올을 증류제거한 후 잔사를 빙수중에 붓는다. 이어서, 혼합물을 n-헥산 및 물로 추출한다. 유기상을 합한 다음 건조시킨다. 용매를 증발시킨 다음 증류하여 비점 77 내지 79°/15Torr의 메틸 2-아세틸부티레이트 328g을 수득한다.
b) a)로부터의 메틸 에스테르 144.17g을 0 내지 5℃에 아르곤하에서 THF 1250ml중의 수소화 나트륨 26.4g의 현탁액에 가한다. 0 내지 50℃에서 1.5시간 동안 교반한 후에 혼합물을 -10℃로 냉각시킨다. 이 온도에서 헥산중의 1.56M 부틸리튬 675ml를 가한다. -10℃에서 30분 동안 교반한 후, THF 250ml중의 메틸 스테아레이트 149.3g의 용액을 적가한다. -10℃에서 1.5시간 동안 교반한 후에 반응 용액을 아르곤하에서 37% 염산 250ml 및 얼음 300g에 가한다. 혼합물을 헥산 및 물로 추출한다. 합한 유기상을 건조시키고, 여과한 후 증발한다.
잔사를 THF 2500ml중에 용해시키고, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(1.5-5)(DBU) 76.1g으로 처리한 후 아르곤하에서 환류 비등한다. 냉각된 용액을 37% 염산 및 이어서 염화나트륨 포화 용액으로 추출한다. 합한 유기상을 건조시킨 후 증발시킨다. 생성물을 에틸 아세테이트중에 용해시킨다. 용액을 실온으로 냉각시키고 25℃에서 밤새 교반한다. 결정물을 흡인여과하고, 에틸 아세테이트로 세척한 후 건조시켜, 융점 101 내지 102℃의 3-에틸-6-헵타데실-4-하이드록시-2H-피란-2-온 122.5g을 수득한다.
c) 라니 니켈 100g 및 THF 2000ml를 b)로부터의 피론 100g에 가한다. 25℃에서 3일 동안 수소화한 후 촉매를 흡인 여과하고 THF로 세척한다. 여액을 증발 건조한다. 잔사를 에틸 아세테이트중에 용해시키고 10℃에서 17시간 동안 교반한다. 결정물을 흡인여과하고, 차가운(-10°) 에틸 아세테이트로 세척한 후 40℃에서 17시간 동안 건조시켜, 융점이 101 내지 102℃인 rac-(2RS, 2RS, 5SR)-2-에틸-5-헵타데실-3-하이드록시-δ-발레로락톤 90.54g을 수득한다.
d) 벤조산 무수물 138.5g 및 계속해서 70% 과염산 2.5ml를 톨루엔 1250ml중의 c)로부터의 d-락톤 191.3g의 현탁액에 가한다. 2.5시간 동안 교반한 후에 반응 혼합물을 20% 염화나트륨 용액의 1N 수산화나트륨 용액 및 이어서 염화나트륨 포화용액으로 톨루엔중에서 추출한다. 유기 상들을 합하고, 건조시킨 후 증발시켜, 융점이 64.5 내지 66℃인, rac-(2RS, 3RS, 5SR)-3-벤조일옥시-2-에틸-5-헵타데실-δ-발레로락톤 243.4g을 수득한다.
e) d)로부터의 벤조에이트 243g을 아르곤하에 40℃에서 톨루엔 450ml중에 용해시킨다. 메탄을 1000ml 및 이어서 진한 황산 2.5ml를 가한 다음 반응 혼합물을 25℃에서 20시간 동안 교반한다. 황산을 트리에틸아민으로 중화시킨 후 용매를 증발시킨다. 잔사를 3급-부틸 메틸 에테르중에 용해시키고 물로 세척한다. 수성산을 3급-부틸 메틸 에테르로 추출하고 유기상을 합한 다음 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조제를 흡인여과한 후 3급-부틸 메틸 에테르로 세척하고 계속해서 증발시켜, 메틸 rac-(2RS, 3RS, 5SR)-3-벤조일옥시-2-에틸-5-하이드록시도코사노에이트 257g을 수득한다.
f) n-헥산 1250ml중의 e)로부터의 하이드록시에스테르 257g을 아르곤하에서 벤질 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트 152g으로 처리한다. 이어서, 트리플루오로메탄설폰산 3.2ml를 가한다. 18시간 동안 교반한 후에 침전물을 흡인여과하고 n-헥산으로 세척한다. 여액을 5% 중탄산나트륨 용액 및 물로 추출한다. 합한 헥산 상을 건조시키고, 여과한 후 농축시킨다. -20℃에서 20시간 동안 교반한 후에 결정물을 흡인여과하고, n-헥산으로 세척하고 폐기한다. 여액을 증발시켜, 메틸 rac(2RS, 3RS, 5SR)-3-벤조일옥시-5-벤질옥시-2-에틸도코사노에이트 239.6g을 수득한다.
g) f)로부터의 벤질 에테르 239.6g을 아르곤하에서 95%(v/v) 메탄올/물 1250ml중의 수산화칼륨 140g의 용액으로 처리하고 40℃에서 17시간 동안 교반한다. 계속해서, 혼합물을 40℃에서 농축시키고, 현탁액을 3급-부틸 메틸 에테르중에 용해시킨 후에, 10% 염화나트륨 용액 1N 염산 및 다시 10% 염화나트륨 용액으로 세척한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 흡인여과한 후 3급-부틸 메틸 에테르로 세척한다. 여액을 증발시켜, rac-(2RS, 3RS, 5SR)-5-벤질옥시-2-에틸-3-하이드록시도코사노산 182.1g을 수득한다.
h) (S)-(-)-α-메틸벤질아민 33.3g을 메틸 아세테이트 1250ml중의 g)로부터의 β-하이드록시산 182.1g의 용액에 가한다. 용액을(2S, 3S, 5R)-5-벤질옥시-2-에틸-3-하이드록시도코사노산의 펜에틸아민 염 50mg으로 시이딩하고 20시간 동안 정치시킨다. 결정물을 흡인여과하고, 차가운(-20℃) 메틸 아세테이트로 세척한 후 건조시킨다. 이 첫번째 결정물을 뜨거운 메틸 아세테이트중에 용해시키고, 45℃로 냉각시킨 다음(2S, 3S, 5R)-5-벤질옥시-2-에틸-3-하이드록시도코사노산의 펜에틸아민 염 50mg으로 시이딩한다. 이 용액을 실온에서 20시간 동안 정치시킨다. 결정물을 흡인여과한 후, 차가운(-20℃) 메틸 아세테이트로 세척하고 건조시킨다. 두번째 결정물에 대하여 첫번째 결정물에서와 동일한 공정을 반복하여, 융점이 92 내지 95℃인 (2S, 3S, 5R)-5-벤질옥시-2-에틸-3-하이드록시도코사노산의 펜에틸아민 염 39.4g을 수득한다.
i) h)로부터의 펜에틸아민 염 39.4g을 3급-부틸 메틸 에테르 400ml 및 1N 염산 80ml로 처리하고 교반하면서 용해시킨다. 유기상을 물로 세척하고, 건조시킨 후, 여과하고 농축하여, 융점이 62 내지 63.5℃ 인(2S, 3S, 5R)-5-벤질옥시-2-에틸-3-하이드록시도코사노산 31.4g을 수득한다.
j) 벤젠설포닐 클로라이드 17.6g을 아르곤하에 0℃에서 피리딘 250ml중의 i)로부터의 β-하이드록시산 24.5g의 용액에 적가한다. 0℃에서 20시간 동안 교반한 후에 물 5ml를 용액에 적가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 피리딘을 증발시킨다. 결정성 슬러리를 3급-부틸 메틸 에테르중에 용해시키고 2N 염산, 5% 중탄산나트륨 용액 및 10% 염화나트륨 용액으로 계속해서 세척한다. 유기 상을 황산나트륨상에서 건조시킨 후 활성 목탄으로 연마한다. 건조제 및 활성 목탄을 흡인여과하고 여액을 증발시켜, (3S, 4S)-4-[(R)-2-벤질옥시노나데실]-3-에틸-2-옥세타논 23.4g을 수득한다.
k) THF 250ml 중의 j)로부터의 옥세타논 23.4g의 용액을 10% Pd/C 2.3g으로 처리한다. 5시간 동안 수소화한 다음 수소화 용액을 흡인여과한다. THF로 세척한 후 여액을 증발시키고, 잔사를 n-헥산중에 용해시킨 다음(3S, 4S)-3-에틸-4-[(R)-2 하이드록시노나데실]-2-옥세타논으로 시이딩한다. 18시간 후에, 결정물을 흡인여과하고, 헥산으로 세척한 후 건조시켜, 융점이 66.5 내지 68℃인, 실시예 1의 알콜 출발물질인 (3S, 4S)-3-에틸-4-[(R)-2-하이드록시노나데실]-2-옥세타논 16.1g을 수득한다.
[실시예 B]
a) 메틸(R)-3-하이드록시테트라데카노에이트 50g, 3급-부틸디메틸클로로실란 35g, 4-디메틸아미노피리딘 6.1g 및 트리에틸아민 29.4g을 메틸렌 클로라이드 200ml중에 용해시키고 실온에서 30시간 동안 및 환류하에서 16시간 동안 교반한다. 이어서, 추가로 3급-부틸디메틸클로로실란 2g을 가한다. 환류하에서 24시간 후에 침전된 트리에틸아민 하이드로클로라이드 염을 여과제거하고, 에테르로 세척한 후 여액을 농축시킨다. 잔사를 에테르중에 용해시키고 물, 0.5M 시트르산, 물 및 염화나트륨 포화용액으로 세척한 후, 건조시키고, 농축한 다음 5℃의 고 진공중에서 휘발성 물질로부터 5시간 동안 유리시켜, (R)-3-[(1,1-디메틸에틸)디메틸실옥시]테트라데카노산, IR(cm-1) : 1745, 1254, 895, 776, 71.8g을 수득한다.
b) 에테르 100ml 중에 용해시킨 a)로부터의 생성물 18.63g을 -70℃ 내지 -75℃의 온도에서 헥산중의 1M 수소화 디이소부틸알루미늄 용액 65ml로 처리한 후 이 온도에서 1시간 동안 교반한다. 이어서, 프로판올 2.5ml, 물 10ml 및 0.5M 시트르산 용액 50ml를 최대 10℃에서 용액에 적가한다. 에테르 상을 분리하고, 수성 상을 에테르로 추출한 후, 합한 에테르 상들을 염수로 세척한 후, 건조시키고 농축한다. 잔사를 실리카 겔상에서 펜탄/에테르 (5:1)로 크로마토그라피하여, (R)-3-[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴옥시]테트라데카날 14.47g을 수득한다. IR(cm-1) : 1728, 1254, 836, 775.
c) THF 45ml중의 디이소프로필아민 2.55ml의 용액을 0℃에서 헥산중의 1.6M n-부틸리튬의 용액 22.5ml로 처리한 후, 15분 동안 교반하고, -75℃로 냉각시킨다. 이어서 THF 9ml중의 펜틸티오아세트산 2.9g의 용액을 적가한다. 10분 동안 교반한 후에 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 5분 동안 교반한 다음 다시 -75℃로 냉각시킨다. 이 온도에서 THF 9ml중의 b)로부터의 알데하이드 2.4g의 용액을 적가한다. 20분 동안 교반한 후에 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 용액내로 붓고 헥산으로 추출한다. 헥산 상을 건조시키고 농축시켜, 4가지 부분입체이성체의 혼합물로서 (2R/S, 3R/S, 5R)-5-[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴옥시]-3-하이드록시-2-펜틸티오헥사데카노산 3.89g을 수득한다.
d) c)로부터의 생성물 3.89g, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 3.18g, 4Å 분자체 2g 및 트리에틸아민 3ml의 용액을 메틸렌 클로라이드 130ml 및 DMF 6ml의 혼합물중에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여액을 농축한 다음, 잔사를 물/메탄올(3:7)중에 용해시키고 헥산으로 추출한다. 헥산 상을 건조시키고 농축시켜, 4가지 부분입체 이성체의 혼합물로서 (3R/S, 4R/S)-4-[(R)-2-[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴옥시]트리데실]-3-펜틸티오-2-옥세타논 3.57g을 수득한다.
e) 아세토니트릴 200ml중의 d)로부터의 생성물 4.5g의 용액을 40% 불화수소산 15ml로 처리하고 18시간 동안 교반한다. 이어서, 중탄산나트륨 용액을 가하고, 혼합물을 헥산으로 처리한 후 헥산 상을 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔위에서 메틸렌 클로라이드중의 1 내지 5% 에테르로 크로마토그라피하여, 실시예 5와 6의 알콜 출발물질로서, 융점이 43℃인 3R, 4R(또는 3S, 4S)-4-[(R)-2-하이드록시트리데실]-3-펜틸티오-2-옥세타논, 및 융점이 71℃인 3S,4S(또는 3R, 4R)-4-[(R)-2-하이드록시트리데실]-3-펜틸티오-2-옥세타논 691.2mg을 수득한다.
[실시예 C]
a) THF중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1M 용액 18ml를 -75℃에서 아르곤하에서 에틸 아세테이트 1.8ml로 처리하고, 이 온도에서 30분 동안 교반하고, 계속해서 THF 15ml중의 (R)-3-벤질옥시테트라데카날 4.8g으로 처리한 다음 -78℃에서 30분 동안 교반한다. 물 6ml중의 진한 염산 3.8ml의 용액을 반응 혼합물에 적가한다. 수득한 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기상을 10% 중탄산나트륨 및 물로 세척하고, 건조시킨 다음, 여과하고 농축시켜, 에틸(3R, 5R 및 3S, 5R)-5-벤질옥시-3-하이드록시헥사데카노에이트(1:1)를 수득한다.
b) THF 12.5ml중의 디이소프로필아민 4ml의 용액을 0℃에 아르곤하에서 n-헥산중의 n-BuLi의 1.6M 용액 17ml로 처리한다. 15분 동안 교반한 후에 THF 25ml 중의 a)로부터의 생성물 5g을 -50℃에서 적가한다. -10℃에서 10분 후에 온도를 -50℃로 강하하고, 헥사메틸인산 트리아미드 3.1ml중의 벤질브로마이드 3.18g의 용액을 적가하고, 혼합물을 -50℃에서 15분 동안 교반한다. 이어서, 냉각 욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이에 염화나트륨 포화용액 50ml를 가한 다음, 혼합물을 3급-부틸 메틸에테르로 추출하고, 추출물을 건조시킨 다음, 여과하고 용매를 증발시킨다. 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트(4:1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그라피하고, 건조시켜, 이의 1:1 부분입체이성체로서 에틸(2R, 3R, 5R 및 2S, 3S, 5R)-5-벤질옥시-2-벤질-3-하이드록시헥사데카노에이트를 수득한다.
c) b)로부터의 생성물 3.1g 및 에탄올 37.2ml중의 2.5N 수산화나트륨 용액 26ml의 용액을 환류하에서 50분 동안 가열하여 환류시킨 후 계속해서 실온에서 2.5N 염산 26ml를 사용하여 실온에서 중화시킨다. 에탄올을 증류제거하고, 잔사를 3급-부틸 메틸 에테르 및 물로 추출한다. 합한 유기상을 건조시키고 농축시킨다. 메틸렌 클로라이드 109ml중의 잔사 3g의 용액을 아르곤하에서 교반하고 HBTU 2.59g 및 분자체 2.74g으로 처리한다. 계속해서, DMF 5.5ml 및 트리에틸아민 2.8ml를 가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 여과하고 농축시킨다. 잔사를 n-헥산 중에 용해시키고, 용액을 물로 추출한 후, 건조시키고 진공중에서 농축시킨다. 메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그라피하여, 1번째 트란스 부분입체이성체(3S,4S 또는 3R,4R)-3-벤질-4-[(R)-2-벤질옥시트리데실]-2-옥세타논, Rf 값 : 0.45(메틸렌 클로라이드를 사용한 실리카 겔 5-40m상에서의 박층 크로마토그라피) 및 두번째 트란스 부분입체이성체, (3R, 4R 또는 3S, 45)-3-벤질-4-[(R)-2-벤질옥시트리데실]-2-옥세타논, Rf 값 : 0.50(메틸렌 클로라이드를 사용한 실리카 겔 5-40μ상에서의 박층 크로마토그라피)를 수득한다.
d) THF 65ml중의 c)로부터의 2번째 트란스 부분입체이성체 646mg의 용액을 10% Pd/C 646mg의 존재하에서 1시간 동안 수소화한다. 반응 혼합물을 여과하고 농축시켜, 실시예 7의 알콜 출발물질로서, 트란스 부분입체이성체 : (3R, 4R 또는 3S, 4S)-3-벤질-4-[(R)-2-하이드록시트리데실]-2-옥세타논을 수득한다.
e) d)에서 기술한 바와 같이, c)로부터의 첫번째 트란스 부분입체이성체로부터 실시예 8의 알콜 출발물질인, 트란스 부분입체이성체 : (3S, 4S 또는 3R, 4R)-3-벤질-4-[(R)-2-하이드록시트리데실]-2-옥세타논을 수득한다.
[실시예 D]
THF 50ml중의 디이소프로필아민 3.0ml의 용액을 0℃에서 헥산중의 1.6M n-부틸리튬의 용액 12.0ml로 처리한 후, 교반하고, -75℃로 냉각시킨다. 이어서 THF 10ml중의 Z-글리신 1.26g의 용액을 적가한다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 다시 -75℃로 냉각시킨다. THF 15ml중의 (R)-3-(3급-부틸디메틸실옥시)테트라데카날 0.7g을 -75℃에서 적가한다. 반응 혼합물을 -75℃에서 1시간 동안 및 -40℃ 내지 -50℃에서 1/2 시간 동안 교반한 다음, 5℃로 가온한 후, 다시 -75℃로 냉각시킨 다음 묽은 황화수소칼륨 용액 중에 붓고 에테르로 추출한다. 에테르상을 건조시키고, 농축시킨 다음 메틸렌 클로라이드/메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그라피하여, 4가지 부분입체이성체의 혼합물로서 (2R/S, 3R/S, 5R)-2-[1-(벤질옥시)포름아미도]-5-(3급-부틸디메틸실옥시)-3-하이드록시헥사데카노산 540mg을 수득한다.
B) d)와 유사하게, 상기 생성물로부터 2개의 트란스-부분입체이성체성 β-락톤의 1:1 혼합물로서 벤질 4-[(R)-2-(3급-부틸디메틸실옥시)트리데실]-2-옥소-3-옥세탄카바메이트를 수득한다, MS : 476(M+·-C4H9·)
B) e)와 유사하게 상기 혼합물로부터 융점이 122 내지 124℃인 실시예 15의 알콜 출발물질, (3S, 4S 또는 3R, 4R)-벤질-4-[(R)-2-하이드록시트리데실]-2-옥소-3-옥세탄카바메이트 및 융점이 98 내지 99℃인(3R, 4R 또는 3S, 4S)-벤질-4-[(R)-2-하이드록시트리데실]-2-옥소-3-옥세탄카바메이트를 수득한다.
[실시예 E]
실시예 B와 유사하게, a) (2R/S, 3R/S, 5R)-5-(3급-부틸디메틸실옥시)-3-하이드록시-2-(페닐티오)헥사데카노산(4가지 부분입체이성체의 혼합물) 및 b) (3R/S, 4R/S)-4-[(R)-2-(3급-부틸디메틸실옥시)트리데실]-3-(페닐티오)-2-옥세타논(4가지 부분입체이성체의 혼합물), IR(cm-1) : 2927, 2855, 1833, 1254를 통해, 티오페녹시아세트산 및 (R)-3-[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴옥시]테트라데카날로부터, 실시예 16의 알콜 출발물질인, 융점 79℃(에테르)의 (3S, 4S)-4-[(R)-2-하이드록시트리데실]-3-(페닐티오)-2-옥세타논 및 융점 47℃(에테르)의 (3R, 4R)-4-[(R)-2-하이드록시트리데실]-3-(페닐티오)-2-옥세타논을 수득한다.
[실시예 F]
a) 스테로일 클로라이드 270ml를 최대 150℃에서 멜드럼산(Meldrum acid) 117g 및 메틸렌 클로라이드 1.5ℓ중의 피리딘 131ml의 용액에 적가한다. 교반한 후에 반응 혼합물을 4N 염산으로 세척하고, 수성상을 메틸렌 클로라이드로 역추출 한 후 메틸렌 클로라이드상을 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 메탄올 중에 용해시키고 환류하에서 교반한다. 냉각시킨 후에 분리된 결정물을 여과제거하고, 메틸렌 클로라이드중에 용해시킨 후에 메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카 겔 위에서 크로마토그라피하여, 융점이 52 내지 54℃인 메틸 3-옥소에이코사노에이트 175g을 수득한다.
b) 메탄올 1.84ml중의 아세틸 클로라이드 1.84mg을 메틸렌 클로라이드 20ml 중의 [(R)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-6,6'-디메틸비페닐]루테늄 디아세테이트 9.1mg의 용액에 가한다. 수득한 용액을 수소압 35 바아 및 60℃에서 a)로부터의 케토에스테르 39.8g 및 메탄올 170ml와 함께 수소화한다. 메틸렌 클로라이드를 첨가한 후에 혼합물을 증발건조시킨다. 에테르를 사용하여 실리카 겔위에서 크로마토그라피하고 n-헥산으로부터 재결정화시켜, 융점 64 내지 64.5℃의 메틸(R)-3-하이드록시에이코사노에이트 35.6g을 수득한다.
c) 실시예 B와 유사하게, b)의 생성물로 부터, 메틸(R)-3-(3급-부틸디메틸실옥시)에이코사노에이트, IR(cm-1) : 1745, 1255, 836 ; (R)-3-(3급-부틸디메틸실옥시)에이코사날, IR(cm-1) : 1728, 1463, 1255, 1104, 836, 775 ; (2R/S, 3R/S, 5R)-5-(3급-부틸디메틸실옥시)-3-하이드록시-2-(메틸티오)도코사노산(4가지 부분입체이성체의 혼합물), MS : 533 (M+H)+; 4-[(R)-2-(3급-부틸디메틸실옥시)노나데실]-3-(메틸티오)-2-옥세타닐, (2개의 트란스 부분입체이성체의 1:1 혼합물), IR(cm-1) : 1834, 1463, 1256, 1106, 836 ; 및 4-[(R)-2-(3급-부틸디메틸실옥시)노나데실]-3-(메틸티오)-2-옥세타논(2개의 시스 부분입체이성체의 1:1 혼합물), IR(cm-1) : 1834, 1463, 1256, 1106, 1066, 836을 통해 실시예 17의 하기 알콜 출발 물질인 융점 65℃(메틸렌 클로라이드로부터)의 (3S, 4R 또는 3R, 4S)-4-[(R)-2-하이드록시노나데실]-3-(메틸티오)-2-옥세타논, 융점 67℃(메틸렌 클로라이드로부터)의 (3R, 4S 또는 3S, 4R)-4-[(R)-2-하이드록시노나데실]-3-(메틸티오)-2-옥세타논, 융점 71℃(에테르로부터)의 (3R, 4R 또는 3S, 4S)-4-[(R)-2-하이드록시노나데실]-3-(메틸티오)-2-옥세타논 및 융점 80℃(에테르로부터)의 (3S, 4S 또는 3R, 4R)-4-[(R)-2-하이드록시노나데실]-3-(메틸티오)-2-옥세타논을 수득한다.
[실시예 G]
실시예 B와 유사하게, (벤질티오)-아세트산 및 (R)-3-[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴옥시]테트라데카날로부터, (2R/S, 3R/S, 5R)-2-(벤질티오)-5-[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴옥시]-3-하이드록시헥사데카노산(4가지 부분입체이성체의 혼합물) 및 (3R/S, 4R/S)-3-(벤질티오)-4-[(R)-2-(3급-부틸디메틸실옥시)트리데실]-2-옥세타논(4가지 부분입체이성체의 혼합물), MS : 506(M+)을 통해 실시예 19와 20의 알콜 출발물질인, 융점 65℃(에테르)의 (3S, 4S 또는 3R, 4R)-3-(벤질티오)-4-[(R)-2-하이드록시트리데실]-2-옥세타논, (3R, 4R 또는 3S, 4S)-3-(벤질티오)-4-[(R)-2-하이드록시트리데실]-2-옥세타논, MS : 374 (M+·-H2O], 및 (3R, 4S 및 3S, 4R)-3-(벤질티오)-4-[(R)-2-하이드록시트리데실]-2-옥세타논(1:1 부분입체이성체), MS : 374(M+·-H20)를 수득한다.
[실시예 H]
a) 실시예 Ah)의 첫번째 결정화로부터의 모액 104g을 물과 메틸렌 클로라이드중에 용해시킨다. 혼합물을 얼음으로 냉각시키면서 진한 염산을 가하여 pH 1로 산성화시킨다. 메틸렌 클로라이드 상을 분리시키고, 수성상을 메틸렌 클로라이드로 추출한 다음 메틸렌 클로라이드 상을 물로 세척하고, 건조시킨 후 농축시킨다. (2R, 3R, 5S)-5-벤질옥시-2-에틸-3-하이드록시도코사노산 86.7g을 수득한 후 에틸 아세테이트 500ml중에 용해시키고, 냉각시키면서 (R)-(+)-α-메틸벤질아민 20.6g으로 처리한다. 에틸 아세테이트를 가한 후에 혼합물을 가열 환류시키고, 여과한 후 결정화한다. 수득한 결정물을 에틸 아세테이트 및 메틸 아세테이트로부터 재결정화시켜, 융점이 88 내지 91℃인(2R, 3R, 5S)-5-벤질옥시-2-에틸-3-하이드록시도코사노산의 페닐에틸아민 염 70.0g을 수득한다.
b) 실시예 Ai), j), k)와 유사하게, 상기 염으로부터(2R, 3R, 5S)-5-벤질옥시-2-에틸-3-하이드록시도코사노산[융점 61.5-63℃] 및 (3R, 4R)-4[(S)-2-벤질옥시노나데실]-3-에틸-2-옥세타논[융점 : 38-40℃]를 통해 (3R, 4R)-3-에틸-4-[(S)-2-하이드록시노나데실]-2-옥세타논[융점 : 66-68℃]을 수득한다.
c) 수득한 생성물 14.2g 및 THF 250ml중의 트리페닐포스핀 8.65g의 용액을 +5℃에서 포름산 1.19ml 및 이어서 THF 20ml중의 디에틸 아조디카복실레이트 5.12g의 용액으로 처리한다. 이어서 혼합물을 포름산 0.4ml, 트리페닐포스핀 2.9g 및 디에틸 아조디카복실레이트 1.7ml로 처리한다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 위에서 크로마토그라피하여, (R)-1-[[(2R, 3R)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]옥타데실포르메이트 13.1g을 수득한다.
수득한 생성물을 메탄올 150ml중에 용해시키고 15℃에서 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 0.114g으로 처리한다. 교반한 후에 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드와 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 메틸렌 클로라이드 상을 건조시키고 농축시킨 다음 잔사를 에틸 아세테이트로 부터 재결정화시켜, 실시예 21의 알콜 출발물질인, 융점 80 내지 82℃ 의 (3R, 4R)-3-에틸-4-[(R)-2-하이드록시노나데실]-2-옥세타논 9.5g을 수득한다.
[실시예 I]
a) n-부틸리튬 용액 187.5ml(헥산중의 1.6M)를 -20℃에서 THF 500ml중의 디이소프로필아민 42.5ml의 용액에 적가한다. 교반한 후에 용액을 -65℃에서 THF 600ml중의 (S)-(-)-2-하이드록시-1,2,2-트리페닐에틸-아세테이트 39.9g의 현탁액에 적가한다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, 교반한 다음, -70℃로 냉각시키고 THF 400ml중의 (R)-3-[(3급-부틸)디메틸실릴옥시]에이코사날 51.2g의 용액으로 처리한다. 교반한 후에 염화암모늄 포화용액 500ml를 적가하고, 혼합물을 실온으로 가온한 후 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고 물과 에테르사이에 분배한 후 에테르로 추출하고, 에테르 상을 물로 세척하고, 농축한 다음 염화메틸렌 1ℓ중에 용해시키고, 건조시킨 다음 농축시켜, (S)-2-하이드록시-1,2,2-트리페닐에틸[3R:3S(4:1), 5R]-5-(3급-부틸디메틸실옥시)-3-하이드록시도코사노에이트 91.9g을 수득한다 IR(cm-1) : 3525, 1719, 1448, 1250, 1159, 838, 697.
b) 메탄올 1ℓ중의 상기에서 수득한 생성물 90.8g의 용액을 메탄올중의 5.4M 나트륨 메틸레이트 22.15ml로 처리한다. 교반한 후에, 용액을 농축하고, 잔사를 에테르와 염화암모늄 포화 용액 사이에 분배한 후, 에테르로 추출한다. 에테르 상을 건조시키고 농축시키고 실리카 겔상에서 헥산/에틸 아세테이트로 크로마토그래피하여 (3R, 5R]-5-(3급-부틸디메틸실옥시)3-하이드록시도코사노에이트 42.7g을 수득한다. IR(cm-1) : 3521, 3468, 1738, 1254, 1168, 1137, 1105.
c) 실시예 Be) 및 Cb, c)와 유사하게, 후자 화합물을 메틸(2R, 3R, 5R)-5-(3급-부틸디메틸실옥시)-3-하이드록시-2-메틸도코사노에이트, IR(cm-1) : 3522, 1739, 1464, 1254, 1066 및 (3R, 4R)-4-[[(R)-2-(3급-부틸디메틸실옥시)노나데실]-3-메틸-2-옥세타논, IR(cm-1) : 1830, 1464, 1254, 1129, 1071을 통해서, 실시예 22의 알콜 출발물질인 융점 82.5 내지 84℃의 (EtOAc/헥산으로부터) (3R, 4R)-4-[(R)-2-하이드록시노나데실]-3-메틸-2-옥세타논으로 전환시킨다.
[실시예 J]
a) (3S, 4S)-3-헥실-4-[(R)-2-하이드록시트리데실]-2-옥세타논 1.1g, 트리페닐포스핀 1.6g, 살리실아미드 0.825g 및 분자체(4Å) 3g을 THF 20ml로 처리하고 0℃로 냉각시킨다. 이어서, 디-3급-부틸아조디카복실레이트 1.4g을 가한다. 실온으로 가온하고 교반한 후에 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 메탄올/물(70:30)과 헥산 사이에 분배한 후 헥산으로 추출한다. 헥산 상을 건조시키고 농축시킨 후 잔사를 헥산/에틸 아세테이트(4:1)를 사용하여 실리카 겔위에서 크로마토그라피하여, 0-[[(S)-1-[[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실]옥시]벤즈아미드 0.7 27g을 수득한다. MS : 474(M+H)+
b) 상기에서 수득한 생성물 972mg을 메탄올 12ml중에 용해시키고 탄산칼륨 0.2g으로 처리한다. 교반한 후에 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 메탄올/물(7:3)과 헥산사이에 분배하고 헥산으로 추출한다. 헥산상을 건조시키고 농축시켜, 메틸(2S, 3S, 5S)-5-(0-카바모일페녹시)-2-헥실-3-하이드록시헥사데카노에이트, MS : 369(M+·-(0-카바모일페녹시)) 854g을 수득한다.
c) 상기에서 수득한 생성물 850mg을 산화알루미늄상의 5% 로듐 800mg으로 처리한 메탄올/물(98:2) 12ml중에 용해시키고 100℃ 및 수소 100바아에서 수소화한다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시킨 다음 헥산/에틸 아세테이트(1:1)을 사용한 실리카 겔 상에서 크로마토그라피하여, 메틸(2S, 3S, 5S)-5-[[(시스)-2-카바모일사이클로헥실]옥시]-2-헥실-3-하이드록시헥사데카노에이트(첫번째 부분입체이성체) 213mg MS : 367[M+·-(H2NCOC6H10·H2O)], 혼합 분획 204mg 및 메틸(2S, 3S, 5S)-5-[[(시스)-2-카바모일사이클로헥실]옥시]-2-헥실-3-하이드록시헥사데카노에이트(두번째 부분입체이성체) 142mg MS : 367[M+·-(H2NCOC6H10·+H2O)]을 수득한다.
d) 상기에서 수득한 첫번째 부분입체이성체 210mg을 아세톤 10ml중에 용해시키고 1H 수산화나트륨 3ml로 처리한다. 교반한 후에 반응 혼합물을 황산수소칼륨 중에 붓고 에테르로 추출한다. 에테르 상을 건조시키고 증발시켜, 실시예 23a)의 산 출발물질인, (2S, 3S, 5S)-5-[[(시스)-2-카바모일사이클로헥실]옥시]-2-헥실-3-하이드록시헥사데카노산(첫번째 부분입체이성체) 277mg을 수득한다.
e) d)에 기술된 바와 같이, c)로부터의 두번째 부분입체이성체로부터 실시예 23b)의 산 출발물질인(2S, 3S, 5S)-5-[[(시스)-2-카바모일사이클로헥실]옥시]-2-헥실-3-하이드록시헥사데카노산(두번째 부분입체이성체)을 수득한다.
[실시예 K]
a) 실시예 Hc)와 유사하게, (3S, 4S)-3-헥실-4-[(S)-2-하이드록시트리데실]-2-옥세타논 및 포름산으로부터 (S)-1-[[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실 포르메이트, IR(cm-1) : 1826, 1725, 1177, 1122를 통해 융점 63 내지 64℃인 (헥산으로부터의) (3S, 4S)-3-헥실-4-[(S)-2-하이드록시트리데실]-2-옥세타논을 수득한다.
b) 상기에서 제조한 하이드록시-b-락톤 1.8g, 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 1.3g 및 메틸 3,3-디메톡시프로피오네이트 10ml중의 분자체(4Å) 2g을 아르곤하에 100℃에서 교반하고, 반응 혼합물을 여과한 후, 잔사를 농축하고 에테르/메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카겔 위에서 크로마토그라피하여 다음을 수득한다 :
1. 메틸(E)-3-[[(S)-1-[[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실]옥시]아크릴레이트 213mg, IR(cm-1) : 1827, 1714, 1643, 1622, 1192 및
2. 메틸(R/S)-3-[[(S)-1-[[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실]옥시]-3-메톡시프로피오네이트(1:1 에피머 혼합물) 826mgm IR(cm-1) 1824, 1743, 1438, 1117.
c) b)로부터의 생성물 235mg을 0.02N NaOH 25ml중에 현탁시키고 반응 혼합물을 아세톤으로 희석한다. 24시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 5% 황산수소 칼륨 용액으로 산성화한 다음 에테르로 추출한다. 에테르 상을 건조시키고 농축한 다음 잔사를 메틸렌 클로라이드/메탄올을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그라피하여, (2S, 3S, 5S)-2-헥실-3-하이드록시-5-[(R/S)1-메톡시-2-(메톡시카보닐)에톡시]헥사데카노산 60mg을 수득한다 MS : 337(M+·-(H2O+-O-(CH3O)-CH2-COOCH3)).
d) 진한 암모니아 4ml중의 상기 화합물 58mg의 용액을 50℃ 오토클레이브중에서 가열한다. 계속해서, 암모니아 가스를 방출시키고 혼합물을 황화수소칼륨 용액으로 처리한 다음 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 메틸렌 클로라이드 상을 건조시키고 농축시켜, 실시예 24의 산 출발물질인(2S, 3S, 5S)-5-[(R/S)-2-카바모일-1-메톡시에톡시]-2-헥실-3-하이드록시헥사데카노산 42.5mg을 수득한다.
[실시예 L]
THF 10ml중의 실시예 Kb) 1의 생성물 200mg의 용액을 Pd/C(10%) 200mg을 사용하여 수소화한다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시킨 다음 잔사를 메틸렌 클로라이드중의 1% 에테르를 사용하여 실리카 겔 위에서 크로마토그라피하여, 메틸 3-[[(S)-1-[[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실]옥시]프로피오네이트 99mg을 수득한다 MS : 285(M+·-(C11H23·)).
0.02N 수산화나트륨 49ml중의 이 화합물 544mg의 현탁액을 아세토니트릴로 처리한다. 생성된 용액을 수성 황산수소칼륨으로 산성화시킨 다음, 반응 혼합물을 에테르로 추출하고 에테르 상을 건조시키고 농축시킨다. 메틸렌 클로라이드중의 2% 에테르 및 메틸렌 클로라이드중의 5% 메탄올을 사용하여 실리카 겔위에서 크로마토그라피하여, 실시예 25의 산 출발물질인 3-[[(S)-1-[[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실]옥시]프로피온산 43.7mg을 수득한다 iR(cm-1) : 1823, 1715, 1466, 1105.
[실시예 M]
실시예 Cb) 및 c)와 유사하게, 메틸(3R, 5R)-5-(3급-부틸디메틸실옥시)-3-하이드록시도코사노에이트(실시예 Ib)를 프로파르길 브로마이드와 반응시켜 메틸(2R, 3R, 5R)-5-(3급-부틸디메틸실옥시)-3-하이드록시-2-(2-프로피닐)도코사노에이트, IR(cm-1) : 3310, 2120, 1740, 1255, 후자를 비누화하여 (2R, 3R, 5R)-5-(3급-부틸디메틸실옥시)-3-하이드록시-2-(2-프로피닐)도코사노산, IR(cm-1) : 3315, 2120, 1715, 1255를 수득한 다음, 상기 산을 폐환시켜 (3R, 4R)-[(R)-2-(3급-부틸디메틸실옥시)노나데실]-3-(2-프로피닐)-2-옥세타논, iR(cm-1) : 3315, 2130, 1830, 1255를 수득한다.
실시예 Be)와 유사하게 보호 그룹을 분해시킨 후, 실시예 60의 알콜 출발물질인 융점 62 내지 63℃(에틸 아세테이트로부터) (3R, 4R)-4-[(R)-2-하이드록시노나데실]-3-(2-프로피닐)-2-옥세타논을 수득한다.
[실시예 N]
실시예 1과 유사하게, (3S, 4S)-3-헥실-4-[(R)-2-하이드록시트리데실]-2-옥세타논 및 모노벤질말로네이트로부터 벤질(S)-1-[[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실말로네이트, IR(cm-1) : 1824, 1734, 1149, 1125를 수득한다.
THF 15ml중의 이 생성물 430mg의 용액을 Pd/C 100mg으로 처리한 다음 수소화 한다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축하여, 실시예 26의 산 출발물질인 (S)-1-[f(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실 수소 말로네이트 IR(cm-1) : 1824, 1745, 361mg을 수득한다.
[실시예 O]
에틸 아세테이트 50ml중의 실시예 M의 알콜 생성물 1.96g의 용액을 10% Pd/C 0.25g을 사용하여 수소화하고, 반응 혼합물을 여과한 다음 잔사를 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔위에서 크로마토그라피하여, 실시예 61의 알콜 출발물질인 융점 84 내지 85℃인(에틸 아세테이트/헥산으로부터)의 (3R, 4R)-4-[(R)-2-하이드록시노나데실]-3-프로필-2-옥세타논 1.44g을 수득한다.
[실시예 P]
a) 에틸(3R 및 3S, 5R)-5-(3급-부틸디메틸실옥시)-3-하이드록시헥사데카노에이트(에피머 혼합물) 및 에틸(R 및 S)-2-[(1R 및 1S, 3R)-3-(3급-부틸디메틸실옥시)-1-하이드록시테트라데실]-5-메틸-4-헥세노에이트(1:1 트레오 부분입체이성체)를 통해 실시예 Ca), b), c)와 유사하게, (R)-3-(3급-부틸디메틸실옥시)테트라데카날(실시예 Bb)로부터(3R, 4R 및 3S, 4S)-4-[(R)-2-(3급-부틸디메틸옥시)트리데실]-3-(3-메틸-2-부테닐)-2-옥세타논(1:1 트란스 부분입체이성체)을 수득한다.
b) 아세토니트릴 50ml중의 a)의 생성물 1.87g의 용액을 40% 불화수소산 6.2ml로 처리한다. 교반한 후에 중탄산나트륨 용액을 가하고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출한 다음 메틸렌 클로라이드 상을 건조시키고 농축한다. 잔사를 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드/n-헥산(1:4.5:4.5)을 사용하여 실리카 겔위에서 크로마토그라피하여, 실시예 62 내지 65의 알콜 출발물질을 수득한다 :
첫번째 트란스 부분입체이성체, (3S, 4S)-4-[(R)-2-하이드록시트리데실]-3-(3-메틸-2-부테닐)-2-옥세타논, Rf 값 : 0.31 및 두번째 트란스 부분입체이성체, (3R, 4R)-4-[(R)-2-하이드록시트리데실]-3-(3-메틸-2-부테닐)-2-옥세타닐, Rf 값 : 0.26(에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드/헥산(1:4.5:4.5)을 사용하여 실리카겔 5 내지 40μ상에서의 박층 크로마토그라피).
[실시예 Q]
에틸-(2R, 3R, 5R 및 2S, 3S, 5R)-5-벤질-2-(5-클로로펜틸)-3-하이드록시헥사데카노에이트(트레오 부분입체이성체), 첫번째 트란스 부분입체이성체, (3S, 4S 또는 3R, 4R)-4-[(R)-2-(벤질옥시)트리데실]-3-(5-클로로펜틸)-2-옥세타논, Rf 값 : 0.47, 및 두번째 트란스 부분입체이성체인 (3R, 4R 또는 3S, 4S)-4-[(R)-2-(벤질옥시)트리데실]-3-(5-클로로펜틸)-2-옥세타논, Rf 값 : 0.28(메틸렌 클로라이드를 사용한 실리카 겔 5 내지 40μ상에서의 박층 크로마토그라피)를 통해 실시예 Cb) 내지 e)와 유사하게, 에틸(3R, 5R 및 3S, 5R)-5-벤질옥시-3-하이드록시헥사데카노에이트(1:1) (실시예 Ca)로부터 실시예 66 내지 69를 위한 다음의 알콜 출발물질을 수득한다 :
(3R, 4R 또는 3S, 4S)-3-(5-클로로펜틸)-4-[(R)-2-하이드록시트리데실]-2-옥세타논 및 세타논 및 (3S, 4S 또는 3R, 4R)-3-(5-클로로펜틸)-4-[(R)-2-하이드록시트리데실]-2-옥세타논.
[실시예 R]
에틸(R 및 S, E)-2-[(1R 및 1S, 3R)-3-(3급-부틸디메틸실옥시)테트라데실]-4-헥세노에이트(1:1 트레오 부분입체이성체) 및 (3R, 4R 및 3S, 4S)-3-[(E)-2-부테닐]-4-[(R)-2-(3급-부틸디메틸실옥시)트리데실]-2-옥세타논(1:1 트란스 부분입체이성체)를 통해서 실시예 Cb) 및 c)와 유사하게, (R)-3-(3급-부틸디메틸실옥시)테트라데카날(실시예 Bb)로부터 실시예 70 내지 73을 위한 알콜 출발물질을 수득한다 :
첫번째 트란스 부분입체이성체, (3S, 4S 또는 3R, 4R)-3-[(E)-2-부테닐]-4-[(R)-2-하이드록시트리데실]-2-옥세타논, Rf 값 : 0.475 및 두번째 트란스 부분입체이성체, (3R, 4R 또는 3S, 4S)-3-[(E)-2-부테닐]-4-[(R)-2-하이드록시트리데실]-2-옥세타논, Rf 값 : 0.44(에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드/n-헥산(1:2:2)을 사용한 실리카 겔상에서의 크로마토그라피 및 박층 크로마토그라피).
[실시예 S]
에틸(2R, 3R 및 2S, 3S, 5R)-5-(벤질옥시)-3-하이드록시-2-(2,3,4,5,6-펜타플루오로벤질)헥사데카노에이트(트레오 부분입체이성체) 및 (3R, 4R 및 3S, 4S)-4-[(R)-2-(벤질옥시)트리데실]-3-(2,3,4,5,6-펜타플루오로벤질)-2-옥세타논(트란스 부분입체이성체)를 통해서 실시예 Cb) 및 c)와 유사하게, 에틸(3R, 5R 및 3S, 5S)-5-벤질옥시-3-하이드록시헥사데카노에이트(1:1) (실시예 Ca)로 부터 실시예 74 내지 77의 알콜 출발물질을 수득한다 :
첫번째 트란스 부분입체이성체, (3S, 4S 또는 3R, 4R)-4-[(R)-2-하이드록시트리데실]-3-(2,3,4,5,6-펜타플루오로벤질)-2-옥세타논, Rf 값 : 0.43 및 두번째 트란스 부분입체이성체, (3R, 4R 또는 3S, 4S)-4-[(R)-2-하이드록시트리데실]-3-(2,3,4,5,6-펜타플루오로벤질)-2-옥세타논, Rf 값 : 0.39(에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드/n-헥산(1:4.5:4.5)을 사용하여 실리카 겔위에서 크로마토그라피 및 박층 크로마토그라피).
[실시예 T]
a) THF 15ml중의 디이소프로필아민 0.5ml의 용액을 0℃에서 헥산중의 1.6M n-부틸리튬의 용액 2.0ml로 처리하고, 교반한 후 -75℃로 냉각시킨다. 이어서, THF 3ml중의 N-벤질-N-페닐글리신 메틸 에스테르 765mg의 용액을 가한다. 교반한 후에 THF 5ml중의 (R)-3-(3급-부틸디메틸실옥시)테트라데카날(실시예 Bb) 700mg의 용액을 적가한다. -75℃에서 교반한 후에 반응 혼합물을 수성 황산수소칼륨에 붓고 에테르로 추출한다. 에테르 상을 건조시키고, 농축시킨 다음, 헥산과 메탄올/물(7:3) 사이에 분배한 다음, 헥산 상을 건조시키고 농축한 후 잔사를 펜탄/에테르(5:1)를 사용하여 실리카 겔 위에서 크로마토그라피하여, 부분입체이성체 A, MS : 540(M+·-C4H9·) 96.3mg, 메틸(5R)-2-(N-벤질아닐리노)-5-(3급-부틸디메틸실옥시)-3-하이드록시데카노에이트, 부분입체이성체 B, MS : 540(M+·-C4H9·) 142.8mg 및 상기 3개의 부분입체이성체의 혼합물 313.4g을 수득한다.
b) 부분입체이성체 B 134mg을 0.1N NaOH 3ml중에 현탁하고 충분한 아세토니트릴로 처리하여 투명한 용액을 형성시킨다. 교반한 후에 혼합물을 수성 황산수소 칼륨에 붓고 에테르로 추출한 다음 에테르 상을 건조시키고 농축한다. 메틸렌 클로라이드/메탄올(9:1)을 사용하여 실리카 겔 위에서 크로마토그라피하며, (5R)-2-(N-벤질아닐리노)-5-(3급-부틸디메틸실옥시)-3-하이드록시헥사데카노산, 부분입체이성체 B 108mg을 수득한다, MS : 526(M+·-C4H9·)
c) 유사하게, a)로부터의 부분입체이성체 A로부터 (5R)-2-(N-벤질아닐리노)-5-(3급-부틸디메틸실옥시)-3-하이드록시데카노산, 부분입체이성체 A, MS : 526(M+·-C4H9·)를 수득한다.
d) b)로부터의 부분입체이성체 B 1.1g, HBTU 1.1g, 트리에틸아민 0.5g 및 분자체 4Å 2g을 아세토니트릴 50ml중에서 교반한다. 여과 및 농축한 후에 생성물을 메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카겔 위에서 크로마토그라피하여 3R, 4R(또는 3S, 4S)-3-(N-벤질아닐리노)-4-[(R)-2-(3급-부틸디메틸실옥시)트리데실]-2-옥세타논 1.04g, 부분입체이성체 B, MS : 566(M+H)+를 수득한다.
e) 유사하게, c)로부터의 부분입체이성체 A로 부터 3S, 4S(또는 3R, 4R)-3-(N-벤질아닐리노)-4-[(R)-2-(3급-부틸디메틸실옥시)트리데실]-2-옥세타논, 부분입체이성체 A, MS : 566(M+H)+를 수득한다.
f) d)로부터의 부분입체이성체 B 1.0g 및 Pd/C(10%) 0.8g을 THF 30ml중에서 수소화한다. 이어서, 혼합물을 여과하고 농축하여, 3R, 4R(또는 3S, 4S)-3-아닐리노-4-[(R)-2-(3급-부틸디메틸실옥시)트리데실]-2-옥세타논, 부분입체이성체 B, MS : 475(M+·) 843mg을 수득한다.
g) 유사하게, e)로부터의 부분입체이성체 A로부터 3S, 4S(또는 3R, 4R)-3-아닐리노-4-[(R)-2-(3급 부틸디메틸실옥시)트리데실]-2-옥세타논, 부분입체이성체 A, MS : 475(M+·)를 수득한다.
h) f)와 9)의 생성물 각각을 각각 실시예 Be)와 유사하게 실시예 79를 위한 알콜 출발물질들인 3R, 4R(또는 3S, 4S)-3-아닐리노-4[(R)-2-하이드록시트리데실]-2-옥세타논, 부분입체이성체 B, 융점 104℃와 3S, 4S(또는 3R, 4R)-3-아닐리노-4-[(R)-2-하이드록시트리데실]-2-옥세타논, 부분입체이성체 A(융점 60 내지 62℃)로 전환시킨다.
일반식 Qa-OH의 산은 공지되어 있거나 예를 들면, 상응하는 저급 알킬 에스테르를 아세톤 또는 메탄올과 같은 용매중에서 에탄올 또는 메탄올과 같은 알콜중의 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물을 비누화함으로써 공지된 산과 유사하게 제조할 수 있다. 따라서, 이후의 실시예 2d) 및 2e)의 산 출발물질은 다음과 같이 제조할 수 있다 :
아세톤 30ml중의 에틸 2-프로필말론아미데이트 3.8g의 용액을 에탄올중의 1N KOH 22ml로 처리하고 4시간 동안 교반한 다음, 농축하고 중탄산나트륨 용액중에 용해시킨 후 에틸 아세테이트로 추출한다. 수성 상을 0℃에서 염산을 사용하여 pH 2로 산성화한 다음 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 상을 염수로 세척하고, 건조시킨 후 농축하고 잔사를 에틸 아세테이트/에테르로부터 재결정화하여, 융점 137℃의 2-프로필말론산 모노아미드 1.96g을 수득한다.
실시예 58과 59의 산 출발물질인 융점 141.5℃의 2-펜에틸말로남산을 에틸 2-펜에틸말로나메이트로부터 유사하게 제조한다.
(+) 및 (-)-2-이소프로필말론산 모노아미드(실시예 11의 아미드 출발물질)는 후술하는 바와 같이 제조할 수 있다.
rac-2-이소프로필말론산 모노아미드 5.5g 및 퀴니딘 12.0g을 끓는 물 100ml 중에 용해시키고, (S)-(+)-2-이소프로필말론산 모노아미드의 퀴니딘 염의 소수의 결정으로 시이딩한 다음 결정화한다. 결정물을 흡인여과하고, 물 및 에테르로 세척한 다음 건조시켜, (S)-(+)-2-이소프로필말론산 모노아미드의 퀴니딘 염 8.3g을 수득한다. 이 염을 10% 염산중에 용해시키고 5℃에서 방치한 다음, 분리된 결정들을 흡인여과하고, 물로 세척한 다음, 건조시키고 1N 염산 수적을 가하면서 물로부터 다시 재결정화시켜 융점 174℃의 (S)-(+)-2-이소프로필말론산 모노아미드 720mg을 수득한다, [α]20 589=+45.6°(에탄올, c=1).
퀴니딘 염의 결정화로 생성된 모액을 10% 염산을 사용하여 산성으로 만든다음 5℃에서 정치시키고, 분리된 결정들은 흡인여과하고, 물로 세척한 다음, 건조시키고 1N 염산 수적을 가하면서 물로 다시 재결정화시켜 융점 176℃의 (R)-(-)-2-이소프로필말론산 모노아미드 850mg을 수득한다, [α]20 589=-45.6°(에탄올, c=1).
실시예 42의 산 출발물질은 다음과 같이 제조할 수 있다 :
a) 티오모르폴린 20.6g을 메틸렌 클로라이드 100ml중의 메틸 말로네이트 모노클로라이드 13.6g의 용액에 적가한다. 교반한 후 혼합물을 메틸렌 클로라이드 200ml로 희석하고, 분리 깔때기중에서 물로 세척한 후, 건조시키고, 여과한 후 증발시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 및 이어서 메틸렌 클로라이드/아세톤(1:1)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그라피하여 정제한 후, 메틸 테트라하이드로-β-옥소-4H-1,4-티아진-4-프로피오네이트 17.6g을 수득한다.
b) 1N 수산화칼륨 용액 85ml를 아세톤 170ml중의 a)로 부터의 에스테르 17.3g의 용액에 적가한다. 교반 및 여과한 후 혼합물을 증발시키고 잔사를 아세톤 200ml중에서 연마한 후 여과한다. 필터 케이크를 아세톤으로 세척하고 건조시킨다. 생성된 칼륨염의 수성 용액을 양이온 교환 컬럼위에서 물로 크로마토그라피한다. 용출액을 농축건조시키고 잔사를 에테르로 분쇄한 후 여과하여, 융점 119 내지 120℃의 테트라하이드로-β-옥소-4H-1,4-티아진-4-프로피온산 13g을 수득한다.
실시예 44의 산 출발물질은 다음과 같이 제조할 수 있다 :
a) 1N 수산화칼륨 용액 33ml를 아세톤 66ml중의 메틸 1-카바모일사이클로펜탄카복실레이트 5.6g의 용액에 적가한다. 교반한 후 혼합물을 아세톤 250ml로 처리하고 분리된 칼륨 염을 여과한 후 아세톤으로 세척하고 건조시킨다.
b) 물 35ml중의 수득된 칼륨 염 5.79g의 용액을 0℃에서 진한 염산 4ml를 사용하여 pH 1로 산성화한다. 침전물을 여과하고 물 및 이어서 디에틸 에테르로 세척한다. 건조시킨 후 1-카바모일사이클로펜탄카복실산 3.5g을 수득한다.
실시예 46의 산 출발물질은 다음과 같이 제조할 수 있다 :
메틸렌 클로라이드 70ml중의 모노메틸 메톡시말로네이트 10.4g의 용액을 -10℃에서 25% 수성 암모니아 26ml에 적가한다. 교반한 후 혼합물을 증발하고 잔사를 물중에 용해시킨 후 물을 사용하여 양이온 교환기 상에서 크로마토그라피한다. 용출액을 농축시키고 잔사를 디에틸에테르로 연마한 후 여과한다. 침전물을 물로 세척하고 건조시켜, 융정 128 내지 130℃의 메톡시말로남산 8.9g을 수득한다.
실시예 49의 산 출발물질은 다음과 같이 제조할 수 있다 :
물 42ml중의 카바모일메틸티오아세트산 1.79g의 용액을 모노퍼옥시프탈산 마그네슘 염 헥사하이드레이트 3.71g으로 처리한다. 교반한 후 혼합물을 여과하고 여액을 농축한 후 진한 염산 2ml로 산성화한다. 여과후에 여액을 양이온 교환기 위에서 거르고, 물로 용출시킨 후, 용출액을 증발 건조한다. 잔사를 아세톤 중에 현탁하고 여과한 후 아세톤으로 세척하고 건조시켜, 융점 137 내지 138℃의 rac-[(카바모일메틸)설피닐]아세트산 1.65g을 수득한다.
일반식 Qa-OH의 산에 상응하는 저급 알킬 에스테르는 공지되어 있거나, 예를 들면 일반식 HOCO-(X)n-COOR의 디카복실산 모노에스테르를 통해 일반식 H-(X)n-COOR(여기서, R는 저급-알킬이다)의 모노 에스테르로부터 출발하여 후술하는 바와 같이 공지의 에스테르와 유사하게 제조할 수 있다. 따라서, 실시예 2f)의 산 출발물질은 다음과 같이 제조할 수 있다 :
a) 헥산중의 1.6M n-부틸리튬 용액 48ml를 15℃에서 디이소프로필아민 11ml 및 THF 75ml중의 4Å 분자체 5g에 적가한다. 15분 후에 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 THF 50ml중의 에틸 1,3-디옥솔란-2-카복실레이트 9.5g의 용액을 적가한다. 20분 동안 교반한 후에 CO2를 -70℃ 이하의 온도에서 혼입시킨다. 포화 후에 혼합물을 -75℃에서 20분 동안 교반한 후에 실온으로 가온한다. CO2가스를 증발시킨 후에 반응 혼할물을 농축시키고, 잔사를 중탄산나트륨 포화 용액 및 에틸 아세테이트로 처리하고, 에틸 아세테이트 상을 버린 후 수성 상을 황화수소칼륨을 사용하여 pH 2로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 상을 건조시키고 농축한다.
b) THF 5ml중의 이소부틸 클로로포르메이트 0.93ml를 0℃에서 a)로부터의 생성물 1.08g, 트리에틸아민 1.1ml 및 THF 30ml중의 분자체 4Å 3g의 용액에 적가한다. 40분 동한 교반한 후에 암모니아 가스를 10분 동안 도입하고 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 이어서, 여과하고, 여액을 농축한 후 잔사를 메틸렌 클로라이드/메탄올(95:5)을 사용하여 실리카 겔 위에서 크로마토그라피하여, 융점 99 내지 100℃의 에틸 2-카바모일-1,3-디옥솔란-2-카복실레이트 420mg을 수득한다.
c) 메탄올 10ml중의 b)로부터의 생성물 190mg의 용액을 메탄올중 2N KOH 1ml로 처리하고 실온에서 90분 동안 교반한다. 이어서 물 1ml중의 황산수소칼륨 280mg의 용액을 가하고, 반응 혼합물을 흡인여과한 후 여액을 증발시켜, 2-카바모일-1,3-디옥솔란-2-카복실산을 수득한다.
2-카바모일-m-디옥산-2-카복실산(실시예 3m을 위한 산 출발물질)을 에틸 m-디옥산-2-카복실레이트로부터 유사하게 수득한다.
일반식(R3,R4)NCO(X)n-COOH[여기서, X는 그룹 =CHN(R,R°)이다]의 산은 상응하는 숙신이미드 및 일반식 H2NCO-X-COOR의 상응하는 아미드 에스테르를 통해 일반식 HOCO-X-COOR의 상응하는 디카복실산 모노에스테르로부터 출발하여 예를 들면, 실시예 9의 산 출발물질에 대하여 후술하는 바와 같이 제조할 수 있다.
a) 디사이클로헥실 카보디이미드 4.54g, 모노에틸아세트아미노말로네이트 4.16g 및 N-하이드록시숙신이미드 2.53g을 0℃에서 THF 54ml에 가한다. 1시간 동안 교반한 후에 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반한다. 이어서, 0℃로 냉각시키고 여과한다. 여액을 25% 암모니아 수용액 200ml로 처리하고 실온에서 하룻동안 정치시킨 후 40℃에서 밤새 정치시킨다. 이어서, 용액을 증발시키고 잔류성 수성 용액을 중탄산나트륨으로 처리한다. 수성 상을 분리하고, 유기 상을 염화나트륨 포화용액으로 세척한 후, 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트를 함유하는 헥산중에서 여과한다. 수득한 결정을 에테르로 세척한 후 건조시켜, 융점 126 내지 128℃의 [D,L]-N-아세틸-2-카바모일글리신 에테르 에스테르 1.2g을 수득한다.
b) 1N 수산화칼륨 5.8ml의 용액을 아세톤 7ml중의 a)로부터의 아미드 에스테르 1.09g의 현탁액에 적가한다. 3시간 동안 교반한 후에 혼합물을 농축하고 잔사를 중탄산나트륨 수용액중에 용해시킨다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 수성 상을 냉각시키면서 염산을 사용하여 pH 3으로 산성화한 후 이온 교환기위에서 거른다. 용출액을 농축건조하고 잔사를 아세톤으로 연마하여, 융점 120°(분쇄)의 [D,Ll-N-아세틸-2-카바모일글리신 500mg을 수득한다.
일반식(R3,R4)NCO(X)n-COOH(여기서, R3및 R4중 하나 이상은 H가 아니다)의 산 출발물질은 일반식 HOC(O)-(X)n-C(O)O-R의 상응하는 산 에스테르를 아민 HN(R3,R4)와 반응시켜 제조할 수 있다.
따라서, 실시예 10d)의 산 출발물질은 다음과 같이 제조할 수 있다.
40% 수성 디메틸아민 15ml중의 모노메틸 말로네이트 3g의 용액을 18시간 동안 교반한 후에 농축하고, 강산성 양이온 교환기를 통해 여과하고, 농축 건조한 후 클로로포름으로 부터 결정화한다. 모액을 농축하고 에테르로부터 결정화하여 융점 72 내지 76℃의 디메틸 카바모일아세트산 1.3g을 수득한다.
일반식(I)의 옥세타논을 유용한 약물학적 특성을 갖는다. 특히, 이들은 췌장 리파아제를 억제하므로 비만증, 괴지방혈증, 아테롬성동맥경화증 및 동맥경화증의 치료 및 예방에 사용될 수 있다.
일반식(I)의 옥세타논에 의한 췌장 리파아제의 억제는 돼지(hog) 췌장 리파아제에 의한 트리올레인의 분해시에 유리되는 올레산을 적정식으로 측정함으로써 실험적으로 입증될 수 있다. 기질로서 1mM의 타우로데옥시콜레이트, 9mM의 타우로콜레이트, 0.1mM의 콜레스테롤, 1mM의 달걀 레시틴, 15mg/ml의 BSA, 2mM의 Tris HCl, 100mM의 염화나트륨, 1mM의 염화칼슘 및 트리올레인을 함유하는 현탁액에 에탄올 또는 디메틸 설폭사이드중에 용해시킨 일반식(I)의 화합물(현탁액 용적의 10%)을 가하고 돼지 췌장 리파아제 1 내지 3㎍을 가하여 반응을 개시한다. 반응 동안에 수산화나트륨 용액을 가하여 pH를 8로 유지한다. IC50은 10분 동안 측정되는 수산화나트륨 용액의 소비로부터 계산한다. IC50은 리파아제 활성이 최고치의 1/2로 억제되는 농도이다. 하기 표에 일반식(I)의 화합물에 대하여 측정한 IC50값을 기재한다.
Figure kpo00009
Figure kpo00010
Figure kpo00011
Figure kpo00012
급성 독성(쥐에 단일 경구 투여후에)은 실시예 3d, 3h, 3i, 3l, 4a 및 10a, b, e 및 f의 생성물에 대하여 5000mg/kg 이상에 대한 양이다.
일반식(I)의 옥세타논은 예를 들면 약제학적 제제 형태의 약제로서 사용될 수 있다. 약제학적 제제는 예를 들면, 정제, 제피정제, 당의정제, 경질 및 연질 젤라틴 캅셀제, 액제, 유제 및 현탁제의 형태로 경구 투여될 수 있다.
약제학적 제제의 제조를 위해서 본 발명에 따른 생성물을 약제학적으로 불활성인, 무기 또는 유기 담체와 함께 가공할 수 있다. 락토오즈, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염은 예를 들면, 정제, 제피정제, 당의 정제 및 경질 젤라틴 캅셀제를 위한 담체로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캅셀제를 위해 적합한 담체는 예를 들면 식물성 기름, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올이다 ; 그러나, 연질 젤라틴 캅셀제의 경우에는 활성 성분의 성질에 따라 담체를 포함하지 않는 경우도 있다. 액제 및 시럽제의 제조용으로 적합한 담체는 예를 들면, 물, 폴리올, 사카로오스, 전화당 및 글루코오스이다.
이외에, 약제학적 제제는 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 풍미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 피복제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 다른 치료학적으로 유용한 물질도 함유할 수 있다.
이미 언급한 바와 같이, 일반식(I)의 옥세타논을 함유하는 약제는 일반식(I)의 옥세타논 및, 경우에 따라, 하나 이상의 치료학적으로 유동한 물질을 생약 투여 형태로 만드는 것을 포함하여 이러한 약제의 제조 방법과 마찬가지로 본 발명의 목적이다. 언급한 바와 같이, 일반식(I)의 화합물은 질병의 치료 및 방지, 특히는 비만증 과지방혈증, 아테롬성동맥경화증 및 동맥경화증의 치료 및 예방을 위해서 사용할 수 있다. 투여량은 광범한 범위내에서 변화시킬 수 있으며, 물론 각각의 특정 경우에 개개 요구치에 맞출 수 있다. 일반적으로, 경구 투여의 경우에 0.1mg 내지 100mg/체중kg의 1일 투여량이 적합하다.
일반식(I)의 옥세타논은 또한 지방, 오일, 버터, 마아가린, 쵸콜렛 및 다른 당과류 등의 산업적으로 생산되는 식료품에 가할 수 있다. 이러한 생산되는 식료품은 약 0.1 내지 5중량%의 옥세타논 또는 일반식(I)의 화합물을 함유할 수 있으며, 이들의 제조도 또한 본 발명의 목적이다.
하기의 실시예는 본 발명을 보다 상세하게 설명하는 것이며 어떤 방법으로도 본 발명의 범주를 제한하고자 의도하는 것은 아니다. 모든 온도는 ℃로 제공된다.
[실시예 1]
THF 10ml중의 (3S, 4S)-3-에틸-4-[((R)-2-하이드록시노나데실]-2-옥세타논 574mg, 트리페닐포스핀 525mg, 2-이소프로필말론산 모노아미드 290mg 및 분자체(4Å) 2g의 용액을 0℃에서 교반하면서 디이소프로필 아조디카복실레이트 0.4ml로 처리한다. 0℃에서 30분 동안 및 실온에서 1시간 동안 교반한 후에 반응 혼합물을 여과하고, 분자체를 에테르로 세척하고 용매를 증발시킨다. 잔사를 헥산중에 용해시키고 메탄올/물(7:3)로 추출한다. 헥산 상을 에테르로 희석하고, 건조시킨 후 증발한다. 잔사를 메틸렌 클로라이드/에테르(9:1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그라피하여 다음을 수득한다 :
a) 융점 115℃의 (S)-[[(2S, 3S)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]옥타데실(R 또는 S)-2-이소프로필말로나메이트 239mg 및
b) 융점 118℃의 (S)-[[(2S, 3S)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]옥타데실(S 또는 R)-2-이소프로필말로나메이트 266mg.
[실시예 2]
실시예 1과 유사하게, (3S, 4S)-3-헥실-4-[(R)-2-하이드록시트리데실]-2-옥세타논 및 2-이소프로필말론산 모노아미드로부터
a) 융점 136℃의 (S)-1-[[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실(R 또는 S)-2-이소프로필말로나메이트 및
b) 융점 82℃의 (S)-1-[[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실(S 또는 R)-2-이소프로필말로나메이트를 수득하고,
c) (3S, 4S)-3-헥실-4-[(R)-2-하이드록시트리데실]-2-옥세타논 및 이소프로필리덴말론산 모노아미드로부터 융점 108 내지 111℃의 (S)-1-[[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실-2-카바모일-3-메틸크로토네이트를 수득하며 ;
d) (3S, 4S)-3-헥실-4-[(R)-2-하이드록시트리데실]-2-옥세타논 및 2-프로필말론산 모노아미드로부터 융점 92 내지 94℃의 (S)-1-[[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실(RS)-2-카바모일발레레이트(에피머 1:1)를 수득하고 ;
e) (3S, 4S)-3-에틸-4-[(R)-2-하이드록시노나데실]-2-옥세타논 및 2-프로필말론산 모노아미드로부터 융점 78 내지 80℃의 1:1)를 수득하며 ;
f) (3S, 4S)-에틸-4-[(R)-2-하이드록시노나데실]-2-옥세타논 및 2-카바모일-1,3-디옥솔란-2-카복실산으로부터 융점 95℃의 (S)-1-[[(2S, 수득하고 ;
g) (3S, 4S)-3-에틸-4-[(R, 10Z, 13Z)-2-하이드록시-10,13-노나데카디에닐]-2-옥세타논 및 2-이소프로필말론산 모노아미드로부터 다음을 수득한다 :
1. (all Z, S)-1-[[(2S,3S)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]-9,12-옥타데카디에닐(R 또는 S)-2-이소프로필말로나메이트, 융점 87 내지 88°(에테르로부터) 및
2. (all Z, S)-1-[[(2S,3S)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]-9,12-옥타데카디에닐(S 또는 R)-2-이소프로필말로나메이트, IR : 3393, 1840, 1716, 1647, 1185cm
[실시예 3]
하기의 에스테르 아미드는 다음의 아미드와 (3S, 4S)-3-헥실-4-[(R)-2-하이드록시트리데실]-2-옥세타논과의 반응에 의해 실시예 1과 유사하게 수득된다.
a) 4-카바모일부티르산을 사용하여, 4-카바모일부티르산(S)-1-[[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실에스테르, 융점 67 내지 68℃,
b) 3-카바모일프로피온산을 사용하여, 3-카바모일프로피온산(S)-1-[[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실에스테르, 융점 50.5 내지 51℃,
c) 2-카바모일아세트산을 사용하여, 2-카바모일아세트산(S)-1-[[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실 에스테르, 융점 86.5 내지 87℃,
d) 옥살산 모노아미드를 사용하여, (S)-1-[[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실 옥사메이트, 융점 77 내지 78℃,
e) 메틸카바모일라세트산을 사용하여, (S)-1-[[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실 N-메틸말로나메이트, 융점 63 내지 67℃,
f) rac-2-카바모일-4-메틸발레르산을 사용하여 (S)-1-[[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실 (RS)-2-카바모일-4-메틸발레레이트(에피머 1:1), 융점 102 내지 104°
g) 1-카바모일사이클로헥산카복실산을 사용하여 (S)-1-[[(2S,35)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실 1-카바모일사이클로카복실레이트, 융점 50 내지 52℃,
h) 2,2-디메틸말론아미드산을 사용하여 (S)-1-[[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실 2,2-디메틸말로나메이트, [α] D =-23.8℃(CHCl, c=0.9%)
i) rac-2-메틸말론아미드산을 사용하여 (S)-1-[[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실(RS)-2-메틸말로나메이트(에피머 1:1), 융점 107 내지 108℃.
j) rac-2-에틸말론아미드산을 사용하여 (S)-1-[[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실(RS)-2-에틸말로나메이트(에피머 1:1), 융점 87 내지 90℃,
k) rac-2-부틸말론아미드산을 사용하여 (S)-1-[[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실(RS)-2-부틸말로나메이트(에피머 1:1), 융점 96 내지 98℃,
l) 2,2-디메틸말론아미드산을 사용하여 (S)-1-[[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실 2,2-디에틸말로나메이트, [α] D =-21.1℃ CHCl, c=1%),
m) 2-카바모일-m-디옥산-2-카복실산을 사용하여 (S)-1-[[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실 2-카바모일-m-디옥산-2-카복실레이트, 융점 51℃.
[실시예 4]
실시예 1과 유사하게, (3S, 4S)-3-에틸 4-[(R)-2-하이드록시노나데실]-2-옥세타논 및 a) 1-카바모일사이클로헥산카복실산으로부터 (S)-1-[[(2S, 3S)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]옥타데실-1-카바모일사이클로헥산카복실레이트, 융점 78 내지 79℃를 수득하고, (3S, 4S)-3-에틸-4-[(R)-2-하이드록시노나데실]-2-옥세타논 및 b) 2-카바모일-m-디옥산-2-카복실산으로부터 (S)-1-[[(2S, 3S)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]옥타데실 2-카바모일-m-디옥산-2-카복실레이트, 융점 79℃를 수득한다.
[실시예 5]
실시예 1과 유사하게, (3R, 4R 또는 3S, 4S)-4[(R)-2-하이드록시트리데실]-3-펜틸티오-2-옥세타논 및 2-이소프로필말론산 아미드로부터 다음을 수득한다 :
a) (S)-1-[[(2R, 3R 또는 2S, 3S)-4-옥소-3-펜틸티오-2-옥세타닐]메틸]도데실(R 또는 S)-2-이소프로필말로나메이트, MS : 354[M ·-(2-이소프로필말론산 아미드)] ; IR(cm ) : 3397, 2924, 1829, 1731, 1657, 1120, 및
b) (S)-1-[[(2R, 3R 또는 2S, 3S)-4-옥소-3-펜틸티오-2-옥세타닐]메틸]도데실(S 또는 R)-2-이소프로필말로나메이트, 융점 77 내지 78℃(디에틸에테르).
[실시예 6]
실시예 1과 유사하게, (3S, 4S 또는 3R, 4R)-4-[(R)-2-하이드록시트리데실]-3-펜틸티오-2-옥세타논 및 2-이소프로필말론산아미드로부터 다음을 수득한다.
a) S-1-[[(2S, 3S 또는 2R, 3R)-4-옥소-3-펜틸티오-2-옥세타닐]메틸]도데실(R 또는 S)-2-이소프로필말로나메이트, 융점 133℃(에틸 아세테이트) 및
b) (S)-1-[[(2S, 3S 또는 2R, 3R)-4-옥소-3-펜틸티오-2-옥세타닐]메틸]도데실[S:R 또는 R:S(2:1)]-2-이소프로필말로나메이트, 융점 102 내지 104℃(에틸 아세테이트).
[실시예 7]
실시예 1과 유사하게, 3-벤질-4-[(R)-2-하이드록시트리데실]-2-옥세타논 및 2-이소프로필말론산 모노아미드로부터 에피머 혼합물을 수득하여 에틸 아세테이트/헥산/메틸렌 클로라이드(1:2:2)를 사용하여 실리카 겔 위에서 크로마토그라피하여
a) (S)-1-[[(2R,3R)-3-벤질-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실(R 또는 S)-2-이소프로필말로나메이트, 융점 85 내지 87℃(메틸렌 클로라이드), 및
b) (S)-1-[[(2R, 3R)-3-벤질-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실(S 또는 R)-2-이소프로필말로나메이트, 융점 108 내지 110℃(메틸렌 클로라이드)로 분리한다.
[실시예 8]
실시예 1과 유사하게, 3-벤질-4-[(R)-2-하이드록시트리데실]-2-옥세타논 및 2-이소프로필말론산 모노아미드로부터 에피머 혼합물을 수득하고 이를, 에틸 아세테이트/헥산/메틸렌 클로라이드(1:2:2)를 사용하여 실리카 겔 위에서 크로마토그라피하여
a) (S)-[[(2S, 3S)-3-벤질-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실(R 또는 S)-2-이소프로필말로나메이트, 융점 107 내지 108℃(메틸렌 클로라이드) 및
b) (S)-1-[[(2S, 3S)-3-벤질-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실(S 또는 R)-2-이소프로필말로나메이트, 융점 148 내지 149℃(메틸렌 클로라이드)로 분리한다.
[실시예 9]
디-3급-부틸 아조디카복실레이트 1.03g을 10℃로 냉각시킨 (3S, 4S)-3-헥실-4-[(R)-2-하이드록시트리데실]-2-옥세타논 1.06g, [D,L]-N-아세틸-2-카바모일글리신 480mg, 트리페닐포스핀 1.1g 및 THF 12ml중의 분자체 4Å 1.2g의 현탁액에 가한다. 0℃ 에서 1시간 동안 및 실온에서 밤새 교반한 후에 반응 혼합물을 실시예 1에 기술된 바와 유사하게 후처리하여
a) (S)-1-[[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실](R 또는 S)-2-아세트아미도말로나메이트 190mg, 융점 125 내지 126℃ 및
b) (S)-[[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세테닐]메틸]도데실 (RS)-2-아세트아미도말로나메이트(에피머 1:1) 100mg, 융점 110 내지 116℃, [α] D = -8℃(c=0.5, CHCl)를 수득한다.
[실시예 10]
하기의 에스테르 아미드는 다음의 아미드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하게 수득한다 ;
a) 옥살산 모포아미드로부터 (S)-1-[[(2S,3S)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]옥타데실 옥사메이트, 융점 99 내지 100℃,
b) 2-카바모일아세트산으로부터 (S)-1-[[(2S,3S)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]옥타데실 말로나메이트, 융점 90.5 내지 91.5℃,
c) 메틸카바모일아세트산으로부터 (S)-1-[[(2S,3S)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]옥타데실 N-메틸말로나메이트, 융점 84 내지 85℃,
d) 디메틸카바모일아세트산으로부터 (S)-1-[[(2S,3S)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]옥타데실 N,N-디메틸말로나메이트, 융점 66 내지 67℃,
e) rac-2-에틸말론아미드산으로부터 (S)-1-[[(2S,3S)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]옥타데실 (RS)-2-메틸말로나메이트 (에피머 1:1), 융점 91.5 내지 92℃ 및
f) 3-카바모일프로피온산으로부터 (S)-1-[[(2S,3S)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]옥타데실 숙시나메이트, 융점 74.5 내지 75.7℃.
[실시예 11]
실시예 1과 유사하게, 그러나(S)-(+)- 또는 (±)-2-이소프로필말론산 모노아미드를 사용하여 다음을 수득한다.
a) (S)-[[(2S, 3S)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]옥타데실 (R)-2-이소프로필말로나메이트, 융점 115℃ 및
b) (S)-[[(2S, 3S)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]옥타데실 (S)-2-이소프로필말로나메이트, 융점 118℃.
[실시예 12]
실시예 1, 2a), b 및 11과 유사하게, (3S, 4S)-3-헥실-4-[(R)-2-하이드록시트리데실]-2-옥세타논 및 (±)- 및 (S)-(+)-2-이소프로필말론산 모노아미드로부터
a) (S)-1-[[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실(R)-2-이소프로필말로나메이트, 융점 136℃ 및
b) (S)-1-[[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실(S)-2-이소프로필말로나메이트, 융점 82℃를 수득하고
c) (3S, 4S)-3-헥실-[(R)-2-하이드록시트리데실]-2-옥세타논 및 2-프로필말론산 모노아미드로부터 메틸렌 클로라이드/아세토니트릴(85:15)을 사용하여 실리카 겔위에서의 크로마토그라피에 의해 분리 후에
1. (S)-1-[[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실 (R 또는 S)-2-카바모일발레레이트, 융점 113℃(메탄올/물로부터) 및
2. (S)-1-[[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실(S 또는 R)-2-카바모일발레레이트, 융점 85℃를 수득한다.
[실시예 13]
실시예 1, 2g) 및 11과 유사하게, (3S, 4S)-3-에틸-4-[(R, 10Z, 13Z)-2-하이드록시-10, 13-노나데카디에틸]-2-옥세타논 및 (±)- 및 (S)-(+)-2-이소프로필말론산모노아미드로부터
a) (all Z, S)-1-[[(2S, 3S)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]-9,12-옥타데카디에닐 (R)-2-이소프로필말로나메이트, 융점 87 내지 88℃(에테르로부터) 및
b) (all Z, S)-1-[[(2S, 3S)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]-9,12-옥타데카디에닐 (S)-2-이소프로필말로나메이트, 융점 109℃(수성 메탄올로부터)를 수득한다.
[실시예 14]
실시예 1, 6 및 11과 유사하게, (3S, 4S 또는 3R, 4R)-4-[(R)-2-하이드록시트리데실]-3-펜틸티오-2-옥세타논 및 (+)- 및 (S)-(+)-2-이소프로필말론아미드로부터
a) (S)-1-[[(2S, 3S 또는 2R, 3R)-4-옥소-3-펜틸티오-2-옥세타닐]메틸]도데실 (R)-2-이소프로필말로나메이트, 융점 133℃(에틸 아세테이트),
b) (S)-1-[[(2S, 3S 또는 2R(S)-2-이소프로필말로나메이트, 융점 93℃(디에틸 에테르/헥산) 및
c) (S)-1-[[(2S, 3S 또는 2R, 3R)-4-옥소-3-펜틸티오-2-옥세타닐]메틸]도데실 [S : R(2:1)]-2-이소프로필말로나메이트, 융점 102 내지 104℃(에틸 아세테이트)를 수득한다.
[실시예 15]
실시예 1 및 11과 유사하게, (3S, 4S 또는 3R, 4R)-벤질 4-[[(R)-2-하이드록시트리데실]-2-옥소-3-옥세탄카바메이트 및 (S)-(+)-2-이소프로필말론산 모노아미드로부터 (S)-1-[[(2S, 3S 또는 2R, 3R)-3-[1-(벤질옥시)포름아미도]-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실 (S)-2-이소프로필말로나메이트, 융점 133℃(에테르/헥산으로부터)를 수득한다.
[실시예 16]
실시예 1 및 11과 유사하게,
a) (3R,4R)-4-[(R)-2-하이드록시트리데실]-3-(펜틸티오)-2-옥세타논 및 (S)-(+)-2-이소프로필말론산 모노아미드로부터 (S)-1-[[(2R, 3R)-4-옥소-3-(페닐티오)-2-옥세타닐]메틸]도데실 (S)-2-이소프로필말로나메이트, 융점 88℃(에테르)를 수득하고,
b) (3S,4S)-4-[(R)-2-하이드록시트리데실]-3-(페닐티오)-2-옥세타논 및 2-이소프로필말론산 모노아미드로부터 (1:1 에피머), 융점 109℃(에테르)를 수득하며,
c) (3R, 4R)-4-[(R)-2-하이드록시트리데실]-3-(페닐티오)-2-옥세타논 및 2-이소프로필말론산 모노아미드로부터 a)에서와 동일한 생성물 및 (S)-1-[[(2R, 3R)-4-옥소-3-(페닐티오)-2-옥세타닐]메틸]도데실 2-이소프로필말로나메이트(R:S= 7:1), 융점 85℃(에테르)를 수득한다.
[실시예 17]
실시예 1 및 11과 유사하게, (S)-(+)-2-이소프로필말론산 모노아미드 및 하기의 알콜로부터 다음의 에스테르를 수득한다 :
a) (3S, 4S 또는 3R, 4R)-4-[(R)-2-하이드록시노나데실]-3-(메틸티오)-2-옥세타논으로부터 (S)-1-[[(2S,3S 또는 2R, 3R)-3-(메틸티오)-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]옥타데실(S)-2-이소프로필말로나메이트, 융점 133℃(에테르로부터),
b) (3R, 4R 또는 3S,4S)-4-[(R)-2-하이드록시노나데실]-3-(메틸티오)-2-옥세타논으로부터 (S)-1-[[(2R, 3R 또는 2S, 3S)-3-(메틸티오)-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]옥타데실 (S)-2-이소프로필말로나메이트, 융점 103℃(에테르로부터),
c) (3S, 4R 또는 3R, 4S)-4-[(R)-2-하이드록시노나데실]-3-(메틸티오)-2-옥세타논으로부터 (S)-1-[[(2R, 3S 또는 2S, 3R)-3-(메틸티오)-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]옥타데실 (S)-2-이소프로필말로나메이트, 융점 96℃(에테르/헥산으로부터) 및
d) (3R, 4S 또는 3S, 4R)-4-[(R)-2-하이드록시노나데실]-3-(메틸티오)-2-옥세타논으로부터 (S)-1-[[(2S, 3R 또는 2R, 3S)-3-(메틸티오)-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]옥타데실(S)-2-이소프로필말로나메이트, 융점 120°(에테르/헥산으로부터).
[실시예 18]
실시예 1 및 11과 유사하게, (R)-(-)-2-이소프로필말론산 모노아미드 및 a) (3S, 4S 또는 3R, 4R)-4-[(R)-2-하이드록시노나데실]-3-(메틸티오)-2-옥세타논으로부터 (S)-1-[[(2S, 3S 또는 2R, 3R)-3-(메틸티오)-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]옥타데실 (R)-2-이소프로필말로나메이트, 융점 96°(에테르로부터)를 수득하고,
(R)-(-)-2-이소프로필말론산 모노아미드 및 b) (3R, 4R 또는 3S, 4S)-4-[(R)-2-하이드록시노나데실]-3-(메틸티오)-2-옥세타논으로부터 (S)-1-[[(2R, 3R 또는 2S, 3S)-3-(메틸티오)-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]옥타데실 (R)-2-이소프로필말로나메이트, 융점 87℃(에테르/헥산으로부터)를 수득한다.
[실시예 19]
실시예 1 및 11과 유사하게, (S)-(+)-2-이소프로필말론산 모노아미드 및 하기의 알콜로 부터 다음의 에스테르를 수득한다 :
a) (3S, 4S 또는 3R, 4R)-3-(벤질티오)-4-[(R)-2-하이드록시트리데실]-2-옥세타논으로부터 (S)-1-[[(2S, 3S 또는 2R, 3R)-3-(벤질티오)-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실(S)-2-이소프로필말로나메이트, 융점 84℃(펜탄으로부터),
b) (3R, 4R 또는 3S, 4S)-3-(벤질티오)-4-[(R)-2-하이드록시트리데실]-2-옥세타논으로부터 (S)-1-[[(2R, 3R 또는 2S, 3S)-3-(벤질티오)-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실-(S)-2-이소프로필말로나메이트, 융점 65℃(에테르/펜탄으로부터) 및
c) (3S, 4R 및 3R, 4S)-3-(벤질티오)-4-[(R)-2-하이드록시트리데실]-2-옥세타논으로부터
1. (S)-1-[[(2S, 3R 또는 2R, 3S)-3-(벤질티오)-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실 (S)-2-이소프로필 말로나메이트, 융점 69℃(펜탄으로부터) 및
2. (S)-1-[[(2R, 3S 또는 2S, 3R)-3-(벤질티오)-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실(S)-2-이소프로필말로나메이트, 융점 106℃(헥산으로부터).
[실시예 20]
실시예 1 및 11과 유사하게, (R)-(-)-2-이소프로필말론산 모노아미드 및 하기의 알콜로 부터 다음의 에스테르를 수득한다 :
a) (3S, 4S 또는 3R, 4R)-3-(벤질티오)-4-[(R)-2-하이드록시트리데실]-2-옥세타논으로부터 (S)-1-[[(2S, 3S 또는 2R, 3R)-3-(벤질티오)-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실(R)-2-이소프로필말로나메이트, 융점 130℃(에테르/펜탄으로부터),
b) (3R, 4R 또는 3S, 4S)-3-(벤질티오)-4-[(R)-2-하이드록시트리데실]-2-옥세타논으로부터 (S)-1-[[(2R, 3R 또는 2S, 3S)-3-(벤질티오)-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실(R)-2-이소프로필말로나메이트, 융점 119℃(헥산/펜탄으로부터) 및
c) (3S, 4R 및 3R, 4S)-3-(벤질티오)-4-[(R)-2-하이드록시트리데실]-2-옥세타논으로부터
1. (S)-1-[[(2S, 3R 또는 2R, 3S)-3-(벤질티오)-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실 (R)-2-이소프로필말로나메이트, 융점 132℃(에테르/펜탄으로부터) 및
2. (S)-1[[(2R, 3S 또는 2S, 3R)-3-(벤질티오)-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실(R)-2-이소프로필말로나메이트, 융점 102℃(에테르/펜탄으로부터).
[실시예 21]
실시예 1 및 11과 유사하게, (3R, 4R)-3-에틸-4-[(R)-2-하이드록시노나데실]-2-옥세타논을,
a) (S)-(+)-2-이소프로필말론산 모노아미드와 반응시켜 (S)-1-[[(2R, 3R)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]옥타데실(S)-2-이소프로필말로나메이트, 융점 116 내지 118℃(메틸렌 클로라이드)를 수득하고
b) 1-카바모일사이클로헥산카복실산과 반응시켜 (S)-1-[[(2R, 3R)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]옥타데실-1-카바모일사이클로헥산 카복실레이트, 융점 71 내지 74℃를 수득한다.
[실시예 22]
실시예 1 및 11과 유사하게,
a) (S)-(+)-2-이소프로필말론산 모노아미드 및 (3R, 4R)-4-[(R)-2-하이드록시노나데실]-3-메틸-2-옥세타논으로부터 (S)-1-[[(2R, 3R)-3-메틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]옥타데실](S)-2-이소프로필말로나메이트, 융점 124 내지 126℃(에틸 아세테이트/헥산으로부터)를 수득하고,
b) rac-2-3급-부틸말론산 모노아미드 및 (3R, 4R)-4-[(R)-2-하이드록시노나데실]-3-메틸-2-옥세타논으로부터 (S)-1-[[(2R, 3R)-3-메틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]옥타데실(RS)-2-3급-부틸말로나메이트(에피머 1:1), 융점 51 내지 54℃(에틸 아세테이트/헥산)를 수득한다.
[실시예 23]
메틸렌 클로라이드 24ml중의 Jd) 277mg, DMF 3ml의 용액을 분자체(4Å) 2g, HBTU 240mg 및 트리에틸아민 240mg으로 처리한다. 교반한 후에 HBTU 300mg 및 트리에틸아민 300mg을 가한다. 이어서 혼합물을 여과하고 여액을 농축한다. 잔사를 메탄올/물(7:3)과 헥산 사이에 분배하고 헥산으로 추출한다. 헥산 상을 메틸렌 클로라이드로 희석한 다음 건조시키고 농축한 후 잔사를 에테르/헥산으로부터 재결정화시켜
a) (1R 또는 S, 2S 또는 R)-2-[[(S)-1-[[(2S,3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실]옥시]사이클로헥산카복스아미드 96mg(첫번째 시스 부분입체이성체), 융점 102°(에테르/헥산으로부터)를 수득하고
b) 유사하게(2S,3S,5S)-5-[[(시스)-2-카바모일사이클로헥실]옥시]-2-헥실-3-하이드록시헥사데카노산(실시예 유사하게(2S,3S,5S)-5-[[(시스)-2-카바모일사이클로헥실]옥시]-2-헥실-3-하이드록시헥사데카노산(실시예 Je에서의 두번째 부분입체이성체산)으로부터 (1S 또는 R, 2R 또는 S)-2-[[(S)-1-[[(2S,3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실]옥시]사이클로헥산카복스아미드(두번째 시스 부분입체이성체), 융점 94°(에테르/헥산으로 부터)를 수득한다.
[실시예 24]
메틸렌 클로라이드/아세토니트릴(1:1) 10ml중의 Kd) (2S,3S,5S)-5-[(R/S)-2-카바모일-1-메톡시에톡시]-2-헥실-3-하이드록시데카노산(실시예 42.5mg의 용액을 분자체(4Å) 1g, 트리에틸아민 0.1ml 및 HBTU 50mg으로 처리한다. 이어서, 혼합물을 여과하고 농축한 후 잔사를 헥산과 메탄올/물(1:1)에 분배하고; 수성 메탄올 상을 헥산으로 추출하고 헥산 상을 건조하고 농축한 후; 잔사를 메틸렌 클로라이드중의 5% 메탄올을 사용하여 실리카 겔위에서 크로마토그라피하여, 융점 54℃의 (R/S)-3-[[(S)-1-[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실]옥시]-3-메톡시프로피온아미드(에피머 3:1) 21mg을 수득한다.
[실시예 25]
암모니아 가스를 용액이 포화될때까지 아세토니트릴 2.5ml중의 3-[[(S)-1-[[(2S,3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실]옥시]프로피온산(실시예 L) 40mg의 용액내에 취입하고 계속해서 HBTU 50mg을 가한다. 이어서, 혼합물을 여과하고 증발시킨 다음 잔사를 메틸렌 클로라이드중의 5% 메탄올을 사용하여 실리카 겔위에서 크로마토그라피하여, 융점 35℃의 (3S,4S)-4-[(S)-2-(2-카바모일에톡시)트리데실]-3-헥실-2-옥세타논 32.5mg을 수득한다.
[실시예 26]
아세토니트릴 2ml중의 (S)-1-[[(2S,3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실 하이드로겐 말로네이트(실시예 N) 33.5mg의 용액을 HBTU 60mg 및 이소프로필아민 75mg으로 처리한다. 교반후에 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시킨 후 잔사를 헥산/메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트(2:2:1)를 사용하여 실리카 겔위에서 크로마토그라피하여, 융점 59℃의 (S)-1-[[(2S,3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실 N-이소프로필말로나메이트 31.1mg을 수득한다.
하기의 화합물들은 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다:
[실시예 27]
(S)-1-[[(2S,3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실 5-카바모일발레레이트, 융점 50 내지 51℃.
[실시예 28]
(S)-1-[[(2S,3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실 6-카바모일헥사노에이트, 융점 52 내지 53℃.
[실시예 29]
(S)-1-[[(2S,3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실 7-카바모일헵타노에이트, 융점 40 내지 43℃.
[실시예 30]
(S)-1-[[(2S,3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실 9-카바모일노나노에이트, 융점 29 내지 30℃.
[실시예 31]
(S)-1-[[(2S,3S)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]옥타데실 4-카바모일부티레이트, 융점 74 내지 75℃.
[실시예 32]
(S)-1-[[(2S,3S)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]옥타데실 아디파메이트, 융점 63.5 내지 64.5℃.
[실시예 33]
(S)-1-[[(2S,3S)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]옥타데실 6-카바모일헥사노에이트, 융점 71.5 내지 72.5℃.
[실시예 34]
(S)-1-[[(2S,3S)-3-헥실-4-옥소-옥세타닐]메틸]도데실 (R 또는 S)-2-3급-부틸말로나메이트, 융점 53 내지 54℃.
[실시예 35]
(S)-1-[[(2S,3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실 (S 또는 R)-2-3급-부틸말로나메이트, [α] : -16.4°(C = 0.8, CHCl).
[실시예 36]
(S)-1-[[(2S,3S)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]옥타데실 (R 또는 S)-2-3급-부틸말로나메이트, 융점 48 내지 49℃.
[실시예 37]
(S)-1-[[(2S,3S)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]옥타데실 (S 또는 R)-2-3급-부틸말로나메이트, 융점 81 내지 82℃.
[실시예 38]
(S)-1-[[(2S,3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실-(S)-3-[1-(벤질옥시)포름아미드]숙시나메트, 융점 72 내지 73℃.
[실시예 39]
(S)-1-[[(2S,3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실 시스-6-카바모일-3-사이클로헥센-1-카복실라이트, 융점 55 내지 59℃.
[실시예 40]
(S)-1-[[(2S,3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실 시스-2-카바모일사이클로헥산카복실레이트, 융점 76 내지 77℃.
[실시예 41]
(S)-1-[[(2S,3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실 β-옥소-4-모르폴리노프로피오네이이트, 융점 49 내지 51℃.
[실시예 42]
(S)-1-[[(2S,3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실 테트라하이드로-β-옥소-4H-1,4-티아진-4-프로피오네이트, 융점 59 내지 61℃.
[실시예 43]
(S)-1-[[(2S,3S)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]옥타데실 1-카바모일사이클로펜탄카복실레이트, 융점 62 내지 63℃.
[실시예 44]
(S)-1-[[(2S,3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실 1-카바모일사이클로펜탄카복실레이트, 융점 40 내지 41℃,
[실시예 45]
(S)-1-[[(2S,3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실(RS)-2-벤질말로노메이트(에피머 1:1), 융점 86 내지 92℃,
[실시예 46]
(S)-1-[[(2S,3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실(RS)-2-메톡시말로나메이트(에피머 1:1), 융점 65 내지 67℃,
[실시예 47]
(S)-1-[[(2S,3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실[(카바모일)티오]아세테이트, 융점 58 내지 60℃,
[실시예 48]
(S)-1-[[(2S,3S)-3-아세틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]옥타데실[(카바모일메틸)티오]아세테이트, 융점 83 내지 84℃,
[실시예 49]
(S)-1-[[(2S,3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실[(RS)-(카바모일메틸)설피닐]아세테이트(에피머 1:1), 융점 55 내지 59℃,
[실시예 50]
(S)-1-[[(2S,3S)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]옥타데실[(RS)-(카바모일메틸)티오]아세테이트 S-옥사이드, 융점 80 내지 82℃,
[실시예 51]
(S)-1-[[(2S,3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실 3-[(2-카바모일에틸)티오]프로피오네이트, 융점 73 내지 74℃,
[실시예 52]
(S)-1-[[(2S,3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실 3-[(RS)-(2-카바모일에틸)설피닐]프로피오네이트(에피머 1:1), 융점 48 내지 51℃,
[실시예 53]
(S)-1-[[(2S,3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실(카바모일메톡시)아세테이트, 융점 52 내지 53℃,
[실시예 54]
(S)-1-[[(2S,3S)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]옥타데실(카바모일메톡시)아세테이트, 융점 75 내지 76℃,
[실시예 55]
(S)-1-[[(2S,3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실(RS)-2-[1-(벤질옥시)포름아미도]말로네메이트(에피머 1:1), 융점 94 내지 95℃,
[실시예 56]
(S)-1-[[(2S,3S)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]옥타데실(RS)-2-이소부틸말로나메이트(에피머 1:1), 융점 96 내지 99℃,
[실시예 57]
a): (S)-1-[[(2S,3S)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]옥타데실(RS)-2-벤질말로나메이트(에피머 1:1), 융점 96 내지 103℃,
[실시예 57]
b): (S)-1-[[(2S,3S)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]옥타데실 (R 또는 S)-2-벤질말로나메이트, 융점 118 내지 120℃,
[실시예 58]
(S)-1-[[(2S,3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실 (RS)-2-펜에틸말로나메이트(에피머 1:1), 융점 92 내지 93℃,
[실시예 59]
(S)-1-[[(2S,3S)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]옥타데실(RS)-2-펜에틸말로나메이트(에피머 1:1), 융점 97 내지 98℃.
[실시예 60]
실시예 1 및 11과 유사하게, (S)-(+)-2-이소프로필말론산 모노아미드 및 (3R,4R)-4-[(R)-2-하이드록시노나데실]-3-(2-프로피닐)-2-옥세타논(실시예 M)으로부터 (S)-1-[[(2R, 3R)-4-옥소-3-(2-프로피닐)-2-옥세타닐]메틸]-옥타데실(S)-2-이소프로필말로나메이트, 융점 92 내지 95℃(에틸 아세테이트/헥산으로 부터)를 수득한다.
[실시예 61]
실시예 1 및 11과 유사하게, (S)-(+)-2-이소프로필말론산 모노아미드 및 (3R,4R)-2-[(R)-2-하이드록시노나데실]-3-프로필-2-옥세타논(실시예 O)으로부터 (S)-1-[[(2R,3R)-4-옥소-3-프로필-2-옥세타닐]메틸]옥타데실 (S)-2-이소프로필말로나메이트, 융점 90 내지 93℃(에틸 아세테이트/헥산으로부터)를 수득한다.
다음의 화합물들은 실시예 1 및 11과 유사한 방식으로 제조한다:
[실시예 62]
(S)-1-[[(2S,3S)-3-(3-메틸-2-부테닐)-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실 (R 또는 S)-2-이소프로필말로나메이트, 융점 100 내지 102℃,
[실시예 63]
(S)-1-[[(2S,3S)-3-(3-메틸-2-부테닐)-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실 (S 또는 R)-2-이소프로필말로나메이트, 융점 120 내지 121℃.
[실시예 64]
(S)-1-[[(2R,3R)-3-(3-메틸-2-부테닐)-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실 (R 또는 S)-2-이소프로필말로나메이트, 융점 60 내지 62℃.
[실시예 65]
(S)-1-[[(2R,3R)-3-(3-메틸-2-부테닐)-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실 (S 또는 R)-2-이소프로필말로나메이트, 융점 76 내지 78℃.
[실시예 66]
(S)-1-[[(2S,3S 또는 2R,3R)-3-(5-클로로펜틸)-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실 (S)-2-이소프로필말로나메이트, 융점 66 내지 72℃,
[실시예 67]
(S)-1-[[(2S,3S 또는 2R,3R)-3-(5-클로로펜틸)-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실 (R)-2-이소프로필말로나메이트, 융점 130℃,
[실시예 68]
(S)-1-[[(2R,3R 또는 2S,3S)-3-(5-클로로펜틸)-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실 (S)-2-이소프로필말로나메이트, 융점 44 내지 50℃,
[실시예 69]
(S)-1-[[(2R,3R 또는 2S,3S)-3-(5-클로로펜틸)-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실 (R)-2-이소프로필말로나메이트, 융점 85 내지 87℃,
[실시예 70]
(S)-1-(2S,3S 또는 2R,3R)-[[(3-[(E)-2-부테닐]-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실 (R 또는 S)-2-이소프로필말로나메이트, 융점 105 내지 107℃,
[실시예 71]
(S)-1-(2S,3S 또는 2R,3R)-[[3-[(E)-2-부테닐]-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실 (S 또는 R)-2-이소프로필말로나메이트, 융점 96 내지 98℃,
[실시예 72]
(S)-1-(2R,3R 또는 2S,3S)-[[3-[(E)-2-부테닐]-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실 (S)-2-이소프로필말로나메이트, 융점 89 내지 90℃,
[실시예 73]
(S)-1-(2R,3R 또는 2S,3S)-[[3-[(E)-2-부테닐]-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실 (R)-2-이소프로필말로나메이트, 융점 60 내지 63℃,
[실시예 74]
(S)-1-[[(2R,3R 또는 2S,3S)-3-(2,3,4,5,6-펜타플루오로벤질)-2-옥세타닐]메틸]도데실 (R)-2-이소프로필말로나메이트, 융점 107 내지 109℃,
[실시예 75]
(S)-1-[[(2R,3R 또는 2S,3S)-3-(2,3,4,5,6-펜타플루오로벤질)-2-옥세타닐]메틸]도데실 (S)-2-이소프로필말로나메이트, 융점 115 내지 118℃,
[실시예 76]
(S)-1-[[(2S,3S 또는 2R,3R)-3-(2,3,4,5,6-펜타플루오로벤질)-2-옥세타닐]메틸]도데실 (R)-2-이소프로필말로나메이트, 융점 88 내지 90°및
[실시예 77]
(S)-1-[[(2S,3S 또는 2R,3R)-3-(2,3,4,5,6-펜타플루오로벤질)-2-옥세타닐]메틸]도데실 (S)-2-이소프로필말로나메이트, 융점 52 내지 55℃.
[실시예 78]
실시예 1 및 2와 유사하게, 그러나 2-이소프로필말론산모노아미드 대신에 (R)- 또는 (S)-2-피롤리돈-5-카복실산을 사용하여 다음을 수득한다:
a) 5-옥소-D-프롤린 (S)-1-[[(2S,3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실 에스테르, H-NMR(CDCl) : 0.88(m, 6H); 1.26(m, 26H); 1.55-1.9(m, 4H); 1.95-2.55(m, 6H); 3.21(m, 1H); 4.25(m, 1H); 4.31(m, 1H); 5.14(m, 1H); 5.80(s, 1H)ppm,
b) 5-옥소-L-프롤린 (S)-1-[[(2S,3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실 에스테르, 융점 51 내지 52℃,
c) 5-옥소-D-프롤린 (S)-1-[[(2S,3S)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]옥타데실 에스테르, 융점 55℃(디에틸에스테르) 및
d) 5-옥소-L-프롤린 (S)-1-[[(2S,3S)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]옥타데실 에스테르, 융점 57 내지 58℃.
[실시예 79]
실시예 1 및 11과 유사하게, (S)-(+)-2-이소프로필말론산 모노아미드, 및 a) 3R,4R (또는 3S,4S)-3-아닐리노-4-[(R)-2-하이드록시트리데실]-2-옥세타논, 부분입체이성체 B (실시예 T)로 부터 (S)-1-I[(2R,3R 또는 2S,3S)-3-아닐리노-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실 (S)-2-이소프로필말로나메이트(부분입체이성체 B), 융점 92℃를 수득하고, b) 3S,4S (또는 3R,4R)-3-아닐리노-4-[(R)-2-하이드록시트리데실]-2-옥세타논, 부분입체이성체 A(실시예 T)로 부터 (S)-1-[[(2S,3S 또는 2R,3R)-3-아닐리노-4-옥소-2-옥세타닐)메틸]도데실 (S)-2-이소프로필말로나메이트(부분입체이성체 A), 융점 77℃를 수득한다.
하기 조성의 약제학적 제제는 당해분야에 공지된 수단으로 제조한다:
[실시예 A]
Figure kpo00013
[실시예 B]
Figure kpo00014
[실시예 C]
Figure kpo00015
Figure kpo00016
[실시예 D]
Figure kpo00017
Figure kpo00018
[실시예 E]
Figure kpo00019

Claims (16)

  1. 일반식(I')의 옥세타논.
    Figure kpo00020
    상기식에서, Q는 일반식 Q1, Q2의 그룹이고;
    (R3, R4)NCO(X)n-CO- Q1
    (R3, R4)NCO-X'- Q2
    R1및 R2는 1개 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 치환된 탄소수 18 이하의 알킬 또는 1,4-아릴렌 그룹에 의해 차단되거나 차단되지 않고, ω-위치에서 아릴 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않으며, 아릴-C1-4-알킬 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 20 이하의 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알카디에닐 그룹이고, 이에 의해 R1은 불포화된 탄소원자에 대한 α-위치이외의 위치에서 O 또는 S 원자에 의해, 또는 설피닐 또는 설포닐 그룹에 의해 차단될 수 있거나, R1은 아릴-NH- 또는 아릴-C1-4-알킬-OCONH-그룹이며; R3및 R4는 수소 또는 C1-4-알킬이거나, 그들이 결합된 N 원자와 함께는 N 원자에 대하여 α-위치 이외의 위치에서 O 또는 S 원자를 함유하거나 함유하지 않는 포화된 3원 내지 6원 환을 형성하고; n은 1 또는 0이며; X는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하고, O 또는 S 원자에 의해, 또는 설피닐 또는 설포닐 그룹에 의해 차단되거나 차단되지 않으며, 하이드록시, 머캅토, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴-C1-4-알킬, 아릴-C1-4-알콕시, 아릴-C1-4-알킬티오, 아릴-C1-4-알킬리덴, C3-7-사이클로알킬리덴 또는 C1-6-알킬리덴 그룹에 의해, 또는 1 또는 2개의 C1-6-알킬, C1-6-알콕시 또는 C1-6-알킬티오 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않는 알킬렌 그룹이고, 이에 의해 동일한 탄소원자상의 또는 2개의 인접한 탄소원자상의 2개의 C1-6-알킬, C1-6-알콕시 또는 C1-6-알킬티오 그룹은 일-불포화되거나 불포화되지 않은 3원 내지 7원 환을 형성할 수 있으며, 존재할 수 있는 하이드록시 또는 머캅토 그룹, 또는 존재할 수 있는 불포화 탄소원자는 존재할 수 있는 O 또는 S 원자에 대해, 또는 존재할 수 있는 설피닐 또는 설포닐 그룹에 의해 α-위치이외의 위치에 존재하거나; X는 일반식=CHN(R,R°) 또는 -CHN(R,R°)CH2-[여기서, R 및 R°는 수소, C1-4-알킬, C1-4-알킬(CO 또는 OCO)-, 아릴, 아릴(CO 또는 OCO)-, 아릴-C1-4-알킬 또는 아릴-C1-4-알킬(CO 또는 OCO)-이다]의 그룹이고; X'는 C1-4-알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴-C1-4-알킬, 아릴-C1-4-알콕시 또는 아릴-C1-4-알킬티오 그룹에 의해, 또는 1개 또는 2개의 C1-6-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있는, 탄소수 6이하의 알킬렌 그룹이며, 이에 의해 인접한 탄소원자에 결합된 2개의 C1-6알킬 그룹은 3원 내지 7원 환을 형성할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, Q가 일반식 Q1의 그룹이고, R1및 R2가 1,4-페닐렌 그룹에 의해 차단되거나 차단되지 않고, ω-위치에서 페닐 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않고 또한 페닐-C1-4-알킬 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않는, 탄소수 20 이하의 알킬, 알케닐 또는 알카디에닐 그룹이고, 이에 의해 R1이 불포화된 탄소원자에 대하여 α-위치 이외의 위치에서 O 또는 S 원자에 의해 차단될 수 있으며; X가 6개 이하의 탄소원자를 함유하고, O 또는 S 원자에 의해 차단되거나 차단되지 않으며, 하이드록시, 머캅토, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐-C1-4-알킬, 페닐-C1-4-알콕시, 페닐-C1-4-알킬티오, 페닐-C1-4-알킬리덴, C3-7-사이클로알킬리덴 또는 C1-6-알킬리덴 그룹에 의해, 또는 1 또는 2개의 C1-6-알킬, C1-6-알콕시 또는 C1-6-알킬티오 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 알킬렌 그룹이고, 이에 의해 동일한 탄소원자에 결합된 2개의 C1-6-알킬, C1-6-알콕시 또는 C1-6-알킬티오 그룹은 3원 내지 7원 환을 형성할 수 있으며, 존재할 수 있는 하이드록시 또는 머캅토 그룹은 존재할 수 있는 O 또는 S 원자에 대하여 α-위치 이외의 위치에 존재하거나, X는 그룹 =CHN(R, R°)[여기서, R 및 R°는 수소, C1-4-알킬, C1-4-알킬-(CO 또는 OCO)-, 페닐 또는 페닐-(CO 또는 OCO)-이다]이고; n, R3및 R4가 제1항에서 정의한 바와 같은 일반식(I')의 옥세타논.
  3. 제1항에 있어서, Q가 일반식 Q1의 그룹이고; R1및 R2가 ω-위치에서 아릴 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 20이하의 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알카디에닐 그룹이고, 이에 의해 R1이 불포화된 탄소원자에 대하여 α-위치 이외의 위치중에 S 원자에 의해 차단될 수 있거나, R1이 아닐리노, 할로겐 원자에 의해 치환된 탄소수 18 이하의 알킬 또는 페닐-C1-4-알킬-OCONH-그룹이며, R3및 R4가 수소 또는 C1-4-알킬이거나, 그들이 결합된 질소원자와 함께는 N 원자에 대하여 α-위치 이외의 위치에서 O 또는 S 원자를 함유하는 포화된 6원 환을 형성하고; n이 1 또는 0이며; X가 6개 이하의 탄소원자를 함유하며, O 또는 S 원자에 의해, 또는 설피닐 그룹에 의해 차단되거나 차단되지 않으며, 1 또는 2개의 C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 알킬렌 그룹이고, 이에 의해 동일한 탄소원자에 또는 2개의 인접한 탄소 원자에 결합된 2개의 C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시 그룹은 일-불포화되거나 불포화되지 않은 3원 내지 7원 환을 형성할 수 있거나, X가 그룹 =CHN(R, R°) 또는 -CHN(R, R°) CH2-(여기서, R 및 R°는 수소, C2-5-알카노일 또는 벤질옥시카보닐이다)인 일반식(I')의 옥세타논.
  4. 제3항에 있어서, R1이 메틸, 에틸, 프로필, 헥실, 2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 2-프로피닐, 메틸티오, 펜틸티오, 5-클로로펜틸, 벤질, 페닐리오, 벤질티오, 펜타플루오로벤질, 아닐리노 또는 벤질옥시카보닐아미노이며 ; R2가 운데실, 헵타데실 또는 8,11-헵타데카디에닐이며; R3및 R4가 수소, 메틸 또는 이소프로필이거나 N 원자와 함께는 모르폴리노 또는 티오모르폴리노 그룹을 형성하고; n이 1 또는 0이며; X가 그룹-(CH2)1-8-, 에틸리덴, 프로필리덴, 이소프로필리덴, 부틸리덴, 이소부틸리덴, 펜틸리덴, 이소펜틸리덴, 3급-부틸메틸렌, 디메틸비닐리덴, 사이클로펜틸리덴, 사이클로헥실리덴, 펜에틸리덴, 페닐프로필리덴, 1,2-사이클로헥실렌, 사이클로헥스-3-엔-1,6-일렌, 아세트아미도메틸렌, 벤질옥시카보닐아미노메틸렌, 1-벤질옥시카보닐아미노-1,2-에틸렌, 메틸렌옥시메틸렌, 메틸렌티오메틸렌, 메틸렌설피닐메틸렌, 에틸렌티오에틸렌, 에틸렌설피닐에틸렌, 메톡시메틸렌 또는 에틸렌- 또는 프로필렌디옥시메틸렌인 일반식(I')의 옥세타논.
  5. 제1항에 있어서, Q가 일반식 Q2의 그룹이고; R1및 R2가 C1-20-알킬이며; R3및 R4가 수소이고; X가 C1-4-알콕시 그룹에 의해, 또는 1 또는 2개의 C1-6-알킬 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 6 이하의 알킬렌 그룹이며, 이에 의해 인접한 탄소원자에 결합된 2개의 C1-6-알킬 그룹은 3원 내지 7원 환을 형성할 수 있는 일반식(I')의 옥세타논.
  6. 제5항에 있어서, R1이 헥실이고, R2가 운데실이며, X'가 에틸렌, 1-메톡시-1,2-에틸렌 또는 1,2-사이클로헥실렌인 일반식(I')의 옥세타논.
  7. 제1항에 있어서, 하기 그룹으로부터 선택된 옥세타논: (S)-1-[[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실(S)-2-이소프로필말로나메이트, (S)-1-[[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실(S 또는 R)-2-카바모일발레레이트, (all Z,S)-1-[[(2S, (S)-1-[[(2S, 3S 또는 2R, 3R)-4-옥소-3-펜틸티오-2-옥세타닐]메틸]도데실(S)-2-이소프로필말로나메이트, (S)-1-[[(2S, 3S 또는 2R, (S)-1-[[(2S, 3S)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]옥타데실(S 또는 R)-2-3급-부틸말로나메이트, (S)-1-[[(2S, 3S)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]옥타데실 1-카바모일사이클로펜탄카복실레이트, (S)-1-[[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실(RS)-2-벤질말로나메이트 및 (S)-1-[[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실 3-[(2-카바모일에틸)티오]프로피오네이트.
  8. 제2항에 있어서, 하기의 그룹으로부터 선택된 옥세타논: (S)-1-[[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실(S 또는 R)-2-이소프로필말로나메이트, (S)-1-[[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실(RS)-2-카바모일발레레이트(에피머 1:1), (all Z,S)-1-[[(2S, 3S)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]9,12-옥타데카디에닐(S 또는 R)-2-이소프로필말로나메이트, (S)-1-[[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실(RS)-2-카바모일-4-메틸발레레이트(에피머 1:1), (S)-1-[[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실 1-카바모일사이클로헥산카복실레이트, (S)-1-[[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실(RS)-2-메틸말로나메이트 (에피머 1:1), (S)-1-[[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실(RS)-2-에틸말로나메이트 (에피머 1:1), (S)-1-[[(2S, 3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실(RS)-2-부틸말로나메이트 (에피머 1:1), (S)-1-[[(2S, 3S)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]옥타데실 1-카바모일사이클로헥산카복실레이트, (S)-1-[[(2S, 3S 또는 2R, 3R)-4-옥소-3-펜틸티오-2-옥세타닐]메틸]도데실[S:R 또는 R:S(2:1)]-2-이소프로필말로나메이트 및 (S)-1-[[(2R, 3R)-3-벤질-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실(S 또는 R)-2-이소프로필말로나메이트.
  9. a) 일반식(IIa')의 알콜을 일반식 Qa-OH(여기서, Qa는 일반식 Q1의 그룹이다)의 산으로 에스테르화하거나, b) 일반식(IIb')의 산을 폐환시키거나, c) 일반식(IIc')의 산중의 그룹 T중의 카복시 그룹을 아미드 그룹(R3,R4)NCO-로 전환시키고, d) 경우에 따라, 일반식(I')의 에피머의 혼합물을 개개의 에피머로 분리시킴을 포함하는, 제1항에 따른 일반식(I')의 옥세타논의 제조 방법.
    Figure kpo00021
    상기식에서, Q는 일반식 Q1또는 Q2의 그룹이고;
    (R3, R4)NCO(X)n-CO- Q1
    (R3, R4)NCO-X'- Q2
    R1및 R2는 1개 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 치환된 탄소수 18이하의 알킬, 또는 1,4-아릴렌 그룹에 의해 차단되거나 차단되지 않고, ω-위치에서 아릴 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않으며, 아릴-C1-4-알킬 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 20 이하의 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알카디에닐 그룹이고, 이에 의해 R1은 불포화된 탄소원자에 대한 α-위치이외의 위치에서 O 또는 S 원자에 의해, 또는 설피닐 또는 설포닐 그룹에 의해 차단될 수 있거나, R1은 아릴-NH- 또는 아릴-C1-4-알킬-OCONH-그룹이며; R3및 R4는 수소 또는 C1-4-알킬이거나, 그들이 결합된 N 원자와 함께는 N 원자에 대하여 α-위치 이외의 위치에서 O 또는 S 원자를 함유하거나 함유하지 않는 포화된 3원 내지 6원 환을 형성하고; n은 1 또는 0이며; X는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하고, O 또는 S 원자에 의해, 또는 설피닐 또는 설포닐 그룹에 의해 차단되거나 차단되지 않으며, 하이드록시, 머캅토, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴-C1-4-알킬, 아릴-C1-4-알콕시, 아릴-C1-4-알킬티오, 아릴-C1-4-알킬리덴, C3-7-사이클로알킬리덴 또는 C1-6-알킬리덴 그룹에 의해, 또는 1 또는 2개의 C1-6-알킬, C1-6-알콕시 또는 C1-6-알킬티오 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않는 알킬렌 그룹이고, 이에 의해 동일한 탄소원자상의 또는 2개의 인접한 탄소원자상의 2개의 C1-6-알킬, C1-6-알콕시 또는 C1-6-알킬티오 그룹은 일-불포화되거나 불포화되지 않은 3원 내지 7원 환을 형성할 수 있으며, 존재할 수 있는 하이드록시 또는 머캅토 그룹, 또는 존재할 수 있는 불포화 탄소원자는 존재할 수 있는 O 또는 S 원자에 대해, 또는 존재할 수 있는 설피닐 또는 설포닐 그룹에 의해 α-위치이외의 위치에 존재하거나; X는 일반식=CHN(R,R°) 또는 -CHN(R,R°)CH2-[여기서, R 및 R°는 수소, C1-4-알킬, C1-4-알킬(CO 또는 OCO)-, 아릴, 아릴(CO 또는 OCO)-, 아릴-C1-4-알킬 또는 아릴-C1-4-알킬(CO 또는 OCO)-이다]의 그룹이고; X'는 C1-4-알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴-C1-4-알킬, 아릴-C1-4-알콕시 또는 아릴-C1-4-알킬티오 그룹에 의해, 또는 1개 또는 2개의 C1-6-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있는, 탄소수 6이하의 알킬렌 그룹이며, 이에 의해 인접한 탄소원자에 결합된 2개의 C1-6알킬 그룹은 3원 내지 7원 환을 형성할 수 있으며; T는 일반식 HOCO(X)n-CO- (T1) 또는 HOCO-X'- (T2)의 그룹이다.
  10. 제1항에 따른 일반식(I')의 옥세타논 및 치료학적으로 불활성인 담체 물질을 함유하는, 비만증, 과지방혈증, 아테롬성동맥경화증 및 동맥경화증의 치료 또는 예방용 약제.
  11. 일반식(I)의 옥세타논.
    Figure kpo00022
    상기식에서, Q는 하기 일반식 Q3의 그룹이고;
    Figure kpo00023
    R1및 R2는 1개 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 치환된 탄소수 18 이하의 알킬, 또는 1,4-아릴렌 그룹에 의해 차단되거나 차단되지 않고, ω-위치에서 아릴 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않으며, 아릴-C1-4-알킬 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 20 이하의 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알카디에닐 그룹이고, 이에 의해 R1은 불포화된 탄소원자에 대한 α-위치 이외의 위치에서 O 또는 S 원자에 의해, 또는 설피닐 또는 설포닐 그룹에 의해 차단될 수 있거나, R1은 아릴-NH- 또는 아릴-C1-4-알킬-OCONH-그룹이며; R3은 수소 또는 C1-4-알킬이다.
  12. 제11항에 있어서, R3이 수소이며, R1및 R2가 C1-20-알킬인 일반식(I)의 옥세타논.
  13. 제12항에 있어서, R1및 R2가 헥실 또는 운데실인 일반식(I)의 옥세타논.
  14. 제11항에 있어서, 하기 그룹으로부터 선택된 옥세타논: 5-옥소-D-프롤린(S)-1-[[(2S, 3S)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]옥타데실에스테르 또는 5-옥소-L-프롤린(S)1-[[(2S, 3S)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]옥타데실에스테르.
  15. a) 일반식(IIa)의 알콜을 일반식 Qa-OH(여기서, Qa은 하기에서 정의한 바와 같다)의 산으로 에스테르화하거나, b) 일반식(IIb)의 산을 폐환시키거나, c) 경우에 따라, 일반식(I)의 에피머의 혼합물을 개개의 에피머로 분리시킴을 포함하는 제11항에 따른 일반식(I)의 옥세타논의 제조 방법.
    Figure kpo00024
    Figure kpo00025
    상기식에서, Q는 하기 일반식 Q3의 그룹이고;
    Figure kpo00026
    R1및 R2는 1개 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 치환된 탄소수 18이하의 알킬, 또는 1,4-아릴렌 그룹에 의해 차단되거나 차단되지 않고, ω-위치에서 아릴 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않으며, 아릴-C1-4-알킬 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 20 이하의 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알카디에닐 그룹이고, 이에 의해 R1은 불포화된 탄소원자에 대하여 α-위치 이외의 위치에서 O 또는 S 원자에 의해, 또는 설피닐 또는 설포닐 그룹에 의해 차단될 수 있거나, R1은 아릴-NH- 또는 아릴-C1-4-알킬-OCONH-그룹이며; R3은 수소 또는 C1-4-알킬이다.
  16. 제11항에 따른 일반식(I)의 옥세타논 및 치료학적으로 불활성인 담체 물질을 함유하는, 비만증, 과지방혈증, 아테롬성동맥경화증 및 동맥경화증의 치료 또는 예방용 약제.
KR1019910003075A 1990-02-26 1991-02-26 옥세타논, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제 KR0183036B1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH60490 1990-02-26
CH604/90-6 1990-02-26
CH400590 1990-12-17
CH4005/90-4 1990-12-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR910021391A KR910021391A (ko) 1991-12-20
KR0183036B1 true KR0183036B1 (ko) 1999-05-01

Family

ID=25685091

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019910003075A KR0183036B1 (ko) 1990-02-26 1991-02-26 옥세타논, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0444482B1 (ko)
JP (1) JP2753403B2 (ko)
KR (1) KR0183036B1 (ko)
AT (1) ATE133167T1 (ko)
AU (1) AU645291B2 (ko)
CA (1) CA2035967C (ko)
DE (1) DE59107262D1 (ko)
DK (1) DK0444482T3 (ko)
ES (1) ES2082869T3 (ko)
FI (1) FI115054B (ko)
GR (1) GR3019618T3 (ko)
HU (1) HU218272B (ko)
IE (1) IE72196B1 (ko)
IL (1) IL97148A (ko)
MC (1) MC2226A1 (ko)
NO (1) NO177055C (ko)
NZ (1) NZ237170A (ko)
PT (1) PT96887B (ko)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2035972C (en) * 1990-02-23 2006-07-11 Martin Karpf Process for the preparation of oxetanones
CA2098167C (en) * 1992-06-24 2006-12-19 Dorothea Isler Foodstuffs and feedstuffs containing a lipase inhibitor
NL1004559C2 (nl) * 1996-11-18 1998-05-19 Unilife Boter.
WO2001032616A2 (en) * 1999-10-29 2001-05-10 John Jason Gentry Mullins Oxetanone derivatives
US6348492B1 (en) * 1999-10-29 2002-02-19 2Pro Chemical Oxetanone derivatives
US6342519B2 (en) * 1999-10-29 2002-01-29 2 Pro Chemical Oxetanone derivatives
US7074822B2 (en) 2004-02-23 2006-07-11 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Alkyl carbamate-substituted β-lactones, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
DE102004009076A1 (de) * 2004-02-23 2005-10-27 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Alkylcarbamat-substituierte β-Lactone, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CA2704462A1 (en) 2007-10-31 2009-05-07 Burnham Institute For Medical Research Beta-lactone compounds
CN111343999B (zh) * 2017-07-12 2022-03-01 梅约医学教育与研究基金会 减少脂毒性损伤的化合物

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS608117B2 (ja) * 1977-02-08 1985-02-28 財団法人微生物化学研究会 新生理活性物質エステラスチンおよびその製造法
GB2023604B (en) * 1978-05-25 1982-07-28 Microbial Chem Res Found Physiologically active derivatives of esterastin and production thereof
JPH0669130B2 (ja) * 1984-08-09 1994-08-31 三菱電機株式会社 遅延線

Also Published As

Publication number Publication date
HU218272B (en) 2000-07-28
MC2226A1 (fr) 1993-02-02
AU7122891A (en) 1991-08-29
IE72196B1 (en) 1997-03-26
ES2082869T3 (es) 1996-04-01
FI910925A (fi) 1991-08-27
AU645291B2 (en) 1994-01-13
JPH0770099A (ja) 1995-03-14
DK0444482T3 (da) 1996-05-06
EP0444482A3 (en) 1991-12-04
PT96887B (pt) 1998-09-30
DE59107262D1 (de) 1996-02-29
CA2035967C (en) 2001-10-16
ATE133167T1 (de) 1996-02-15
JP2753403B2 (ja) 1998-05-20
NO177055C (no) 1995-07-12
NO910729L (no) 1991-08-27
FI115054B (fi) 2005-02-28
IL97148A (en) 1996-11-14
EP0444482B1 (de) 1996-01-17
EP0444482A2 (de) 1991-09-04
NO910729D0 (no) 1991-02-25
HUT56557A (en) 1991-09-30
IE910631A1 (en) 1991-08-28
FI910925A0 (fi) 1991-02-26
GR3019618T3 (en) 1996-07-31
IL97148A0 (en) 1992-05-25
KR910021391A (ko) 1991-12-20
NZ237170A (en) 1993-12-23
NO177055B (no) 1995-04-03
CA2035967A1 (en) 1991-08-27
PT96887A (pt) 1991-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5466708A (en) Oxetanones
EP0185359B1 (de) Oxetanone
RU2135515C1 (ru) Карбаматы и карбамиды, индуцирующие производство цитокинов
EP0421441B1 (en) Pantothenic acid derivatives
CA2116442C (en) Novel glycosphingolipids and the use thereof
KR0183036B1 (ko) 옥세타논, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제
US5369125A (en) Cholesterol-lowering agents
HUT74511A (en) Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compns. contg. them and process to prepare the said compds.
DE2925945C2 (ko)
EP0200377A2 (en) Hydroxamates
DE60010747T2 (de) Neue trisubstituierte phenyl-derivate und analoga
JPH05222082A (ja) 多環式接合体
WO1992020336A2 (en) Novel cholesterol lowering compounds
KR100491633B1 (ko) 3,4-디치환페닐에탄올아미노테트라린카르복실산아미드유도체
EP0741697A1 (en) Amino acid derivatives and their use as phospholipase a2 inhibitors
WO2008018877A1 (en) Carnitine conjugates as dual prodrugs, methods of production and uses thereof
EA001959B1 (ru) Новые производные пентаэритрита, их получение и применение , а также промежуточные продукты для их синтеза
US4837207A (en) Diastereoisomers of n6 -endo-bicyclo[2.2.1]heptyladenosine as antihypertensives with selective action
US5506262A (en) Cholesterol lowering compounds
JP6849615B2 (ja) チアジドアミド誘導体とその利用
EP0473993B1 (en) Novel peptide derivatives and their pharmaceutical use
JP2532299B2 (ja) パントテン酸誘導体
JPS61152663A (ja) オキセタノン類
HU191677B (en) Process for production of derivatives of byciclo /3.2.1./ octanic carbonic acid and medical preparates consisting of them as reagents
ITMI940349A1 (it) Diesteri dell'acido carbonico ad attivita' antivirale ed antinfiammatoria

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20061020

Year of fee payment: 9

LAPS Lapse due to unpaid annual fee