DE60213541T2 - Discodermolid-Analoga und ihre pharmazeutische Verwendung - Google Patents

Discodermolid-Analoga und ihre pharmazeutische Verwendung Download PDF

Info

Publication number
DE60213541T2
DE60213541T2 DE60213541T DE60213541T DE60213541T2 DE 60213541 T2 DE60213541 T2 DE 60213541T2 DE 60213541 T DE60213541 T DE 60213541T DE 60213541 T DE60213541 T DE 60213541T DE 60213541 T2 DE60213541 T2 DE 60213541T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
formula
hours
och
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60213541T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60213541D1 (de
Inventor
Kenneth Walter Mountain Lakes Bair
Frederick Ray Morristown Kinder jr.
Timothy Michael Sparta Ramsey
Michael Lloyd Randolph Sabio
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Publication of DE60213541D1 publication Critical patent/DE60213541D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE60213541T2 publication Critical patent/DE60213541T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet chemotherapeutischer Mittel und betrifft insbesondere bestimmt substituierte Polyketide und die Verwendung der Polyketide bei der Behandlung von Tumoren.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Krebs ist ein schwerwiegendes Gesundheitsproblem in der ganzen Welt. Die Krebsneuerkrankung oder Krebsinzidenz in den USA hat z.B. während der letzten 30 Jahre um 30% zugenommen, und es wird erwartet, dass sie kontinuierlich zunimmt im nächsten Jahrhundert. Dies ist der zunehmenden Prävalenz des Zigarettenrauchens bei Frauen im Vergleich zu Männern zuzuschreiben, dem allgemeinen Altern der Bevölkerung und verbesserten Diagnosemöglichkeiten sowie potenziellen Abnahmen in der Mortalität oder Sterblichkeit aus anderen Gründen. Als Ergebnis wurde eine umfangreiche Anzahl von Forschungsanstrengungen in einem Bemühen unternommen, geeignete Therapien zu entwickeln für die Behandlung und Verminderung oder Linderung von Krebs bei Menschen.
  • Auf dem chemotherapeutischen Gebiet wurde eine Forschung durchgeführt, um Antitumormittel zu entwickeln, die wirksam sind gegen verschiedene Typen von Krebs. Oftmals sind Antitumormittel, die entwickelt worden sind und von denen gefunden wurde, dass sie gegen Krebszellen wirksam sind, leider auch gegenüber normalen Zellen toxisch. Diese Toxizität offenbart sich in Gewichtsverlust, Übelkeit oder Brechreiz, Erbrechen, Haarverlust, Erschöpfung, Juckreiz, Halluzinationen, Appetitverlust, etc. bei der Verabreichung des Antitumormittels an einen Patienten, der einer Krebschemotherapie bedarf.
  • Außerdem haben herkömmlich verwendete chemotherapeutische Mittel nicht die gewünschte Wirksamkeit oder sind nicht so breit wirksam gegen verschiedene Typen von Krebs wie erwünscht. Als Ergebnis existiert ein großer Bedarf an chemotherapeutischen Mitteln, die nicht nur wirksamer sind gegen alle Typen von Krebs, sondern die einen höheren Grad an Selektivität zum Töten von Krebszellen haben mit keiner oder nur geringen Wirkung auf normale gesunde Zellen. Außerdem sind hoch wirksame und selektive Antitumormittel erwünscht, insbesondere gegen Krebse des Kolons, der Blase, der Prostata, des Magens, des Pankreas, der Brust, der Lunge, der Leber, des Gehirns, der Hoden, des Eierstocks, des Gebärmutterhalses, der Haut, der Vulva und des Dünndarms. Außerdem ist eine Antitumorwirksamkeit gegen Kolon-, Brust-, Lungen- und Prostatakrebs sowie Melanome besonders gewünscht wegen des Mangels irgendeiner wirksamen Therapie zum gegenwärtigen Zeitpunkt.
  • (+)-Discodermolid ist ein neues Polyketidnaturprodukt, das isoliert wurde aus Extrakten des Meeresschwamms Discodermia dissoluta durch Forscher an der Harbor Branch Oceanographic Institution (HBOI) (SP Gunasekera, M Gunasekera, RE Longley, GK Schulte, Discodermolide: a new bioactive polyhydroxylated lactone from the marine sponge Discodermia dissoluta, [veröffentlichte Berichtigung erfolgt in J. Org. Chem. 1991; 56: 1346], J. Org. Chem. 1990; 55: 4912-4915). Die WO 01/42179 A offenbart Discodermolidderivate und ihre Verwendung als antiproliferatives Mittel. Discodermolid fehlt eine ersichtliche strukturelle Ähnlichkeit zu Paclitaxel, dennoch teilt es mit Paclitaxel (der wirksamen Substanz in dem Arzneimittel Taxol) die Fähigkeit Mikrotubuli zu stabilisieren. Bei Mechanismus-basierenden Untersuchungen ist Discodermolid wirksamer als Paclitaxel. Tatsächlich ist von den Handvoll Verbindungen, die bekannt sind, eine Polymerisation von gereinigtem Tubulin zu induzieren, Discodermolid die potenteste oder wirksamste. Mikrotubuli jedoch, die Hauptstrukturbestandteile in Zellen, sind nicht einfach Gleich gewichtspolymere von Tubulin. Sie existieren als regulierte GTP-getriebene dynamische Komponenten von Heterodimeren von α- und β-Tubulin. Obwohl die Dynamiken relativ gering sind in Interphasenzellen, nimmt beim Eintreten der Mitose die Rate des Wachstums und des Verkürzens auf das 20- bis 100-fache zu – der mittlere Mikrotubulus setzt sich alle 10 Sekunden um die Hälfte der Tubulinuntereinheiten um. Diese Veränderung in der Rate oder Geschwindigkeit ermöglicht es dem cytosketalen Mikrotubulusnetzwerk, sich abzubauen, und einer bipolaren Spindel-geformten Anordnung von Mikrotubuli aufzubauen. Die Spindel haftet sich an Chromosome und bewegt sie auseinander. Die Antwort auf eine vollständige Unterdrückung oder Suppression der Mikrotubulusdynamiken in Zellen ist der Tod. Mitotische Zellen sind jedoch empfindlicher oder sensitiver, und die Toleranzschwelle scheint Zelltyp-spezifisch zu sein. Moleküle, wie Paclitaxel, das mit hoher Affinität an Mikrotubuli bindet, unterbrechen die dynamischen Prozesse in Tumorzellen mit tödlichen Ergebnissen, selbst wenn das Verhältnis von gebundenem Arzneimittel zu Tubulin sehr gering ist. Discodermolid bindet an Tubulin kompetitiv mit Paclitaxel. Da von Paclitaxel gezeigt wurde, dass es nützlich ist bei der Behandlung von einigen Krebsen, können andere Verbindungen der gleichen mechanistischen Klasse Nützlichkeit gegen hyperproliferative Störungen aufweisen.
  • Die Entwicklung von Discodermolid oder strukturell verwandten Analoga wird behindert durch den Mangel einer verlässlichen natürlichen Quelle der Verbindung oder einen brauchbaren oder praktikablen Syntheseweg. Natürlich vorkommendes Discodermolid ist knapp und die Ernte der produzierenden Organismen stellt logistische Probleme dar. Es gibt einen immer wachsenden Bedarf für verbesserte Synthesen, die die Herstellung von mehreren Grammmengen von Discodermolid und strukturell verwandte Analoga ermöglichen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt neue Antitumormittel bereit, die wirksam sind gegen eine Vielzahl von Krebszellen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung bestimmt substituierte Polyketide, die einen höheren Grad an Selektivität beim Töten von Krebszellen aufweisen. Außerdem stellt die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die nützlich sind bei der Behandlung von Tumoren, die eine therapeutisch wirksame Menge von bestimmt substituiertem Polyketid umfassen. Außerdem stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Tumoren bereit, umfassend eine Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines bestimmt substituierten Polyketids an einen Säuger, der davon befallen ist oder davon heimgesucht wird.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Das Wesentliche der vorliegenden Erfindung ist die Entdeckung, dass bestimmt substituierte Polyketide nützlich sind bei der Behandlung von Tumoren. Bei einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung neue Antitumormittel der Formel I bereit:
    Figure 00030001
    wobei
    A steht für -CH2N(R2)C(O)-, -C(O)N(R2)CH2-, -CH2N(R2)CH2-, -CH2N(CO2R3)CH2- oder -CH2N(COR2)CH2-;
    B steht für -CH(R1)CH=CHCH=CH2, -CH(R2)R1, -CH(R1)CH=CHR2, -CH(R1)CH=CHC(O)OR2, -CH(R1)CH=CHC(O)N(R1)R2, -CH(R1)CH2OR2 oder Ar;
    C steht für H, -C(O)N(R1)R2, -C(O)NHCH2(CH2)nN(CH3)2 oder -C(O)NHCH2(CH2)n-4-morpholino;
    R1 steht für H oder (C1-C6)-Alkyl;
    R2 steht für H, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Alkyl-Ar oder Ar;
    R3 steht für (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl-Ar oder Ar;
    Ar für einen aromatischen oder heteroaromatischen Ring steht, der ausgewählt ist aus
    Figure 00030002
    R4 und R5
    unabhängig
    stehen für H, (C1-C6)-Alkyl, OH, O(C1-C6)-Alkyl, OCH2(CH2)nOH, O(CH2)nCO2H, OCH2(CH2)nN(CH3)2, OCH2(CH2)n-4-morpholino, F, Cl, Br oder CF3; und
    n für 1 oder 2 steht;
    oder ein Säure- oder Baseadditionssalz davon, wenn dies möglich ist. Bevorzugte Verbindungen sind solche der Formel Ia:
    Figure 00030003
    wobei
    A' steht für -CH2N(R2')C(O)-, -C(O)N(R2')CH2-, -CH2N(CO2R3')CH2- oder -CH2N(COR2')CH2-;
    B' steht für -CH(R1')CH=CHCH=CH2, -CH(R2')R1', -CH(R1')CH=CHR2', -CH(R1')CH2OR2' oder Ar';
    C' steht für H, -C(O)N(R1')R2', -C(O)NHCH2(CH2)nN(CH3)2 oder -C(O)NHCH2(CH2)n-4-morpholino;
    R1' steht für H oder (C1-C6)-Alkyl;
    R2' steht für H, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Alkyl-Ar' oder Ar';
    R3' steht für (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl-Ar' oder Ar';
    Ar' für einen aromatischen oder heteroaromatischen Ring steht, der ausgewählt ist aus
    Figure 00040001
    R4' und R5'
    unabhängig
    stehen für H, (C1-C6)-Alkyl, OH, O(C1-C6)-Alkyl, OCH2(CH2)nOH, O(CH2)nCO2H, OCH2(CH2)nN(CH3)2, OCH2(CH2)n-4-morpholino, F, Cl, Br oder CF3; und
    n für 1 oder 2 steht;
    oder ein Säure- oder Baseadditionssalz davon, wenn dies möglich ist.
  • Noch bevorzugter sind solche Verbindungen der Formel Ib:
    Figure 00040002
    wobei
    A'' steht für -CH2N(R2'')C(O)- oder -C(O)N(R2'')CH2-;
    B'' steht für -CH(R1'')CH=CHCH=CH2, -CH(R2'')R1'', -CH(R1'')CH=CHR2'', -CH(R1'')CH2OR2'' oder Ar'';
    C'' steht für H, -C(O)N(R1'')R2'', -C(O)NHCH2(CH2)nN(CH3)2 oder -C(O)NHCH2(CH2)n-4-morpholino;
    R1'' steht für H oder -CH3;
    R2'' steht für H, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Alkyl-Ar'' oder Ar'';
    Ar'' für einen aromatischen oder heteroaromatischen Ring steht, der ausgewählt ist aus
    Figure 00040003
    R4'' und R5''
    unabhängig
    stehen für H, (C1-C6)-Alkyl, OH, O(C1-C6)-Alkyl, OCH2(CH2)nOH, O(CH2)nCO2H, OCH2(CH2)nN(CH3)2, OCH2(CH2)n-4-morpholino, F, Cl, Br oder CF3; und
    n für 1 oder 2 steht;
    oder ein Säure- oder Baseadditionssalz davon, wenn dies möglich ist.
  • Darüber hinaus bevorzugtere Verbindungen sind solche der Formel Ic:
    Figure 00050001
    wobei
    A''' steht für -CH2N(R2''')C(O)- oder -C(O)N(R2''')CH2-;
    B''' steht für -CH(R1''')CH=CHCH=CN2, -CN(R2''')R1''', -CH(R1''')CH=CHR2''', -CH(R1''')CH2OR2''' oder Ar''';
    C''' steht für H oder -C(O)N(R1''')R2''';
    R1''' steht für H oder CH3;
    R2''' steht für H, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Alkyl-Ar''' oder Ar''';
    Ar''' für einen aromatischen Ring steht, der die folgende Formel aufweist:
    Figure 00050002
    R4''' und R5'''
    unabhängig
    stehen für H, (C1-C6)-Alkyl, OH, O(C1-C6)-Alkyl, F, Cl, Br oder CF3;
    oder ein Säure- oder Baseadditionssalz davon, wenn dies möglich ist.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die nützlich sind bei der Behandlung von Tumoren, wobei die Zusammensetzungen einen pharmazeutisch annehmbaren oder akzeptablen Träger oder ein pharmazeutisch annehmbares oder akzeptables Verdünnungsmittel und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der obigen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren oder akzeptablen Säure- oder Baseadditionssalzes davon, wenn dies möglich ist, umfasst, vorzugsweise einer Verbindung der Formel Ia oben oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säure- oder Baseadditionssalzes davon, wenn dies möglich ist, noch bevorzugter einer Verbindung der Formel Ib oben oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säure- oder Basesalzes davon, wenn dies möglich ist, und sogar noch bevorzugter einer Verbindung der Formel Ic oben oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säure- oder Baseadditionssalz davon, wenn dies möglich ist.
  • In den obigen Definitionen gilt: 1) Die Alkylgruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, sind entweder gerade oder verzweigte Ketten oder ein Cycloalkan, von denen Beispiele Isopropyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Isopentyl, Neopentyl, Isohexyl, 3-Methylpentyl, 2,2,-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 1,1,2,2-Tetramethylethyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl einschließen.
  • Obwohl die pharmazeutisch annehmbaren Säure- oder Baseadditionssalze bevorzugt sind, sollte verstanden werden, dass es beabsichtigt ist, dass alle der Säure- oder Baseadditionssalze der Verbindungen der Formel I in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind.
  • Die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel 1 können solche von pharmazeutisch annehmbaren organischen oder anorganischen Säuren sein. Obwohl die bevorzugten Säureadditionssalze solche sind von Chlorwasserstoff- und Methansulfonsäure, können auch Salze von Schwefel-, Phosphor-, Citronen-, Furmar-, Malein-, Benzoe-, Benzolsulfon-, Bernstein-, Wein-, Milch- und Essigsäure verwendet werden.
  • In gleicher Weise können die Baseadditionssalze der Verbindungen der Formel I solche von pharmazeutisch annehmbaren organischen oder anorganischen Basen sein. Bevorzugte Baseadditionssalze sind solche, die abgeleitet sind von pharmazeutisch annehmbaren anorganischen Basen, besonders bevorzugt Ammoniumhydroxid oder einem Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid, z.B. Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Magnesiumhydroxid und Manganhydroxid.
  • Die substituierten Polyketide der Formel I können wie unten gezeigt hergestellt werden. In dem Fall, dass die Gruppen A-F freie Hydroxygruppen enthalten, dann gibt die Kennzeichnung mit dem Stern (z.B. A*) an, dass diese Gruppen geschützt sind mit säurelabilen Schutzgruppen (z.B. TBS). Alle säurelabilen Schutzgruppen, die abgedeckt werden durch den Stern, werden in der letzten Stufe entfernt (HCI). Schema 1
    Figure 00060001
  • Hinsichtlich der einzelnen Stufen in Schema 1 schließt die Stufe A die Addition eines Ketons der Formel 2 an einen Aldehyd der Formel 1 ein, um ein Hydroxyketon der Formel 3 zu erhalten. Die Addition erfordert zwischen 1 und 20 Äquivalente an 2, bezogen auf den Aldehyd 1, vorzugsweise zwischen 5 und 15 Äquivalente an 2, bezogen auf den Aldehyd 1. Die Kupplung wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) einem Dialkylborhalogenid oder Triflat, vorzugsweise einem chiralen Borchlorid oder Triflat, besonders bevorzugt B-Chlordiisopinocampheylboran; 2) einer Base, vorzugsweise einem Amin, besonders bevorzugt Triethylamin; und 3) einem polaren organischen Lösemittel, vorzugsweise einem Ether, besonders bevorzugt Diethylether, bei einer Temperatur von zwischen -100°C und 20°C, vorzugsweise zwischen -78°C und -20°C, über einen Zeitraum von zwischen 2 und 72 Stunden, vorzugsweise 16 Stunden lang.
  • Die Stufe B betrifft die Reduktion des Hydroxyketons der Formel 3, um eine 1,3-Diolverbindung der Formel 4 zu erhalten. Die Reduktion wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) einem Ketonreduktionsmittel, vorzugsweise einem Borhydrid, wie Tetramethylammoniumtriacetoxyborhydrid; 2) einem polaren organischen Lösemittel, vorzugsweise Acetonitril; und 3) einem protischen Lösemittel, vorzugsweise einer Carbonsäure, wie Essigsäure, bei einer Temperatur von zwischen -78°C und 20°C, vorzugsweise zwischen -40°C und -10°C, über einen Zeitraum von zwischen 2 und 72 Stunden, vorzugsweise 16 Stunden lang.
  • Die Stufe C betrifft die Hydrolyse und Cyclisierung der 1,3-Diolverbindung 4 zu einem substituierten Polyketid der Formel 5. Die Hydrolysereaktion wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) einer protischen Säure, vorzugsweise einer wässrigen protischen Säurelösung, vorzugsweise einer wässrigen Halogenwasserstofflösung, wie wässrigem Chlorwasserstoff; und 2) einem polaren organischen Lösemittel, vorzugsweise einem Gemisch von polaren organischen Lösemitteln, vorzugsweise einem Gemisch eines aliphatischen Alkohols und eines Ethers, wie Methanol und Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von zwischen -20°C und 40°C, vorzugsweise von zwischen 20°C und 25°C über einen Zeitraum von 8 Stunden und 7 Tagen, vorzugsweise zwischen 16 und 72 Stunden, besonders bevorzugt zwischen 24 und 48 Stunden. Schema 2
    Figure 00070001
  • Hinsichtlich der einzelnen Stufen in Schema 2 schließt die Stufe A die oxidative Hydrolyse eines para-Methoxybenzylethers der Formel 1 zu einem Diol der Formel 2 ein. Die oxidative Hydrolyse wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) einem Oxidationsmittel, vorzugsweise einem Chinon, wie 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon; 2), Wasser; und 3) einem polaren organischen Lösemittel, vorzugsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, bei einer Temperatur von zwischen -20°C und 40°C, vorzugsweise bei 25°C, über einen Zeitraum von zwischen 1 Stunde und 72 Stunden, vorzugsweise 1 Stunde lang.
  • Die Stufe B schließt die Oxidation eines Alkohols der Formel 2 ein, um einen Aldehyd der Formel 3 zu erhalten. Die Oxidation wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) einem Oxidationsreagens, vorzugsweise einem milden Oxidationsreagens oder Oxidationsmittel, wie den Kombinationen von Oxalylchlorid, DMSO und Triethylamin; einem Schwefeltrioxid-Pyridinkomplex, DMSO und Triethylamin; und dem freien Radikal 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxy und Diacetoxyiodbenzol; und 2) einem inerten organischen Lösemittel, vorzugsweise einem polaren organischen Lösemittel, wie Methylenchlorid, bei einer Temperatur von zwischen -78°C und 40°C, vorzugsweise von -20°C bis 25°C, über einen Zeitraum von zwischen 10 Minuten und 48 Stunden, vorzugsweise 3 Stunden lang.
  • Die Stufe C schließt die Olefinierung eines Aldehyds der Formel 3 mit einem Olefinierungsreagens ein, vorzugsweise (CF3CH2O)2P(O)CH2CO2CH3, um ein Olefin der Formel 4 zu erhalten. Die Olefinierung wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) einer starken Base, vorzugsweise einem Alkalimetallsalz, wie Kaliumhexamethyldisilazid oder Butyllithium; und 2) einem inerten organischen Lösemittel, vorzugsweise einem Kohlenwasserstoff, wie Toluol, oder einem Ether, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von zwischen -78°C und 25°C, vorzugsweise bei 0°C, über einen Zeitraum von zwischen 10 Minuten und 48 Stunden, vorzugsweise 3 Stunden lang.
  • Die Stufe D betrifft die Carbamoylierung des Olefins der Formel 4 mit einem Isocyanat von entweder der Formel C*NCO oder Cl3C(O)NCO, um ein Carbamat der Formel 5 zu ergeben. Im Falle der Verwendung von C*NCO wird die Carbamoylierung in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie Bu2Sn(OAc)2 oder einer schwachen Base, wie Triethylamin, in einem polaren aprotischen Lösemittel, vorzugsweise einem halogenierten Lösemittel, wie Methylenchlorid, bei einer Temperatur von zwischen -20°C und 100°C, vorzugsweise zwischen 0°C und 50°C, über einen Zeitraum von zwischen 5 Minuten und 72 Stunden, vorzugsweise zwischen 1 Stunde und 24 Stunden, durchgeführt. Im Fall der Verwendung von Cl3C(O)NCO, das substituierte Polyketide der Formel 1 erzeugt, wobei C=H gilt, wird die Carbamoylierung in Gegenwart eines polaren aprotischen Lösemittels durchgeführt, vorzugsweise eines halogenierten Lösemittels, wie Methylenchlorid, bei einer Temperatur von zwischen -20°C und 100°C, vorzugsweise bei 25°C, über einen Zeitraum von zwischen 5 Minuten und 72 Stunden, vorzugsweise zwischen 1 Stunde und 8 Stunden; die Aufarbeitung dieser Stufe wird durchgeführt in Gegenwart eines protischen organischen Lösemittels, vorzugsweise eines Alkohols, wie Methanol, in Gegenwart einer Base, z.B. einem Carbonat, wie Kaliumcarbonat, bei einer Temperatur von zwischen 0°C und 100°C, vorzugsweise bei 25°C, über einen Zeitraum von zwischen 5 Minuten und 72 Stunden, vorzugsweise zwischen 1 Stunde und 8 Stunden.
  • Die Stufe E schließt die Reduzierung eines Carbamats der Formel 5 ein, um einen Alkohol der Formel 6 zu erhalten. Die Reduktion wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) einem Reduktionsmittel, vorzugsweise einem Aluminiumhydridreagens, wie Diisopropylaluminiumhydrid; und 2) einem inerten organischen Lösemittel, vorzugsweise einem polaren organischen Lösemittel, wie Methylenchlorid, bei einer Temperatur von zwischen -100°C und 0°C, vorzugsweise bei -78°C, über einen Zeitraum von zwischen 10 Minuten und 48 Stunden, vorzugsweise 2 Stunden lang.
  • Die Stufe F schließt die Oxidation eines Alkohols der Formel 6 ein, um einen Aldehyd der Formel 7 zu erhalten. Die Oxidation wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) einem Oxidationsreagens oder Oxidationsmittel, vorzugsweise einem milden Oxidationsreagens, wie dem Dess-Martin-Periodinanreagens, oder den Kombinationen von Oxalylchlorid, DMSO und Triethylamin; einem Schwefeltrioxid-Pyridinkomplex, DMSO und Triethylamin; und dem freien Radikal 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxy und Diacetoxyiodbenzol; und 2) einem inerten organischen Lösemittel, vorzugsweise einem polaren organischen Lösemittel, wie Methylenchlorid, bei einer Temperatur von zwischen -78°C und 40°C, vorzugsweise von -20°C bis 25°C, über einen Zeitraum von zwischen 10 Minuten und 48 Stunden, vorzugsweise über einen Zeitraum von zwischen 1 und 3 Stunden.
  • Schema 3
    Figure 00090001
  • In Bezug auf die einzelnen Stufen in Schema 3 schließt die Stufe A die Reduktion eines cyclischen para-Methoxyphenylacetals der Formel 1 ein, um einen Alkohol der Formel 2 zu erhalten. Die Reduktion wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) einem Metallhydrid, vorzugsweise einem Aluminiumhydrid, wie Diisobutylaluminiumhydrid; und 2) einem aprotischen organischen Lösemittel, vorzugsweise einem Ether, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von zwischen -100°C und 10°C, vorzugsweise von -78°C bis 0°C, über einen Zeitraum von zwischen 10 Minuten und 8 Stunden, vorzugsweise 2 Stunden lang.
  • Die Stufe B schließt die Veretherung eines Alkohols der Formel 2 ein, um einen Ether der Formel 3 zu erhalten. Die Veretherung wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) einem Alkohol der Formel R2*OH, wobei R2* so wie oben beschrieben ist; 2) einem Kupplungsreagens, wie Diethylazodicarboxylat; 3) ei nem Phosphin, wie Triphenylphosphin; und 4) einem polaren organischen Lösemittel, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von zwischen -78°C und 60°C, vorzugsweise zwischen -20°C und 40°C, über einen Zeitraum von zwischen 2 und 72 Stunden, vorzugsweise 16 Stunden lang. Alternativ oder bei einer weiteren Ausführungsform wird R2*OH ersetzt durch ein R2*Halogenid oder R2*Sulfonat. In diesem Fall wird die Veretherung durchgeführt in Gegenwart von: 1) einer Base, vorzugsweise einer Alkalimetallbase, wie Natriumhydrid; 2) einem polaren organischen Lösemittel, wie N,N-Dimethylformamid; und 3) einer optionalen katalytischen Menge eines Iodidsalzes, wie Kaliumiodid, bei einer Temperatur von zwischen -78°C und 60°C, vorzugsweise zwischen -20°C und 40°C, über einen Zeitraum von zwischen 2 und 72 Stunden, vorzugsweise 16 Stunden lang.
  • Die Stufe C schließt die oxidative Hydrolyse eines Ethers der Formel 3 zu einem Diol der Formel 4 ein. Die oxidative Hydrolyse wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) einem Oxidationsmittel, vorzugsweise einem Chinon, wie 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon; 2) Wasser; und 3) einem polaren organischen Lösemittel, vorzugsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, bei einer Temperatur von zwischen -20°C und 40°C, vorzugsweise bei 25°C, über einen Zeitraum von zwischen 1 Stunde und 72 Stunden, vorzugsweise 1 Stunde lang.
  • Schema 4
    Figure 00100001
  • In Bezug auf die einzelnen Stufen in Schema 4 schließt die Stufe A die reduktive Aminierung eines Aldehyds der Formel 1 ein, um ein Amin der Formel 2 zu erhalten. Die reduktive Aminierung wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) einem Amin der Formel R5NH2, wobei R5 so wie oben definiert ist; 2) einem Reduktionsmittel, vorzugsweise einem Hydrid, besonders bevorzugt einem Borhydridsalz, wie Natriumborhydrid; und 3) einem polaren organischen Lösemittel, vorzugsweise einem protischen organischen Lösemittel, wie Ethanol, bei einer Temperatur von zwischen 0°C und 40°C, vorzugsweise von 5°C bis 25°C, über einen Zeitraum von zwischen 10 Minuten und 48 Stunden, vorzugsweise 16 Stunden lang.
  • Die Stufe B schließt die Acylierung eines Amins der Formel 2 ein, um ein Amid der Formel 4 zu erhalten. Die Acylierung wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) einer Carbonsäure der Formel 3; 2) einem Carbonsäurekupplungsmittel, vorzugsweise einem Diimid, wie 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimidhydrochlorid, und einem geeigneten Aktivierungsmittel, das üblich ist für Diimidkupplungsreaktionen, wie 1-Hydroxybenzotriazol; und 3) einem polaren organischen Lösemittel, vorzugsweise einem Amid mit niedrigem Molekulargewicht, wie DMF, bei einer Temperatur von zwischen 0°C und 40°C, vorzugsweise bei 25°C, über einen Zeitraum von zwischen 1 und 24 Stunden.
  • Die Stufe C schließt die oxidative Hydrolyse eines Amids der Formel 4 zu einem Diol der Formel 5 ein. Die oxidative Hydrolyse wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) einem Oxidationsmittel, vorzugsweise einem Chinon, wie 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon; 2) Wasser; und 3) einem polaren organischen Lösemittel, vorzugsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, bei einer Temperatur von zwischen -20°C und 40°C, vorzugsweise bei 25°C, über einen Zeitraum von zwischen 1 Stunde und 72 Stunden, vorzugsweise 1 Stunde lang.
  • Schema 5
    Figure 00110001
  • In Bezug auf die einzelnen Stufen in Schema 5 schließt die Stufe A die Oxidation eines Aldehyds der Formel 1 ein, um eine Carbonsäure der Formel 2 zu erhalten. Die Oxidation wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) einem oxidativen Mittel oder Oxidationsmittel, wie Natriumchlorit; 2) einem Phosphatsalz, vorzugsweise Natriumdihydrogenphosphat; 3) einem protischen organischen Lösemittel, vorzugsweise einem Alkohol, wie tert.-Butanol; und 4) einem Alken, vorzugsweise 2-Methylpropen, bei einer Temperatur von zwischen 0°C und 40°C, vorzugsweise bei 25°C, über einen Zeitraum von zwischen 10 Minuten und 8 Stunden, vorzugsweise 1 Stunde lang.
  • Die Stufe B schließt die Acylierung eines Amins der Formel 3 ein, um ein Amid der Formel 4 zu erhalten. Die Acylierung wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) einer Carbonsäure der Formel 2; 2) einem Carbonsäurekupplungsmittel, vorzugsweise einem Diimid, wie 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid, und einem geeigneten Aktivierungsmittel, das üblich ist für Diimidkupplungsreaktionen, wie 1-Hydroxybenzotriazol; und 3) einem polaren organischen Lösemittel, vorzugsweise einem Amid mit niedrigem Molekulargewicht, wie DMF, bei einer Temperatur von zwischen 0°C und 40°C, vorzugsweise bei 25°C, über einen Zeitraum von zwischen 1 Stunde und 24 Stunden.
  • Die Stufe C schließt die oxidative Hydrolyse eines Amids der Formel 4 zu einem Diol der Formel 5 ein. Die oxidative Hydrolyse wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) einem Oxidationsmittel, vorzugsweise einem Chinon, wie 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon; 2) Wasser; und 3) einem polaren organischen Lösemittel, vorzugsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, bei einer Temperatur von zwischen -20°C und 40°C, vorzugsweise bei 25°C, über einen Zeitraum von zwischen 1 Stunde und 72 Stunden, vorzugsweise 1 Stunde lang.
  • Schema 6
    Figure 00120001
  • In Bezug auf die einzelnen Stufen in Schema 6 schließt die Stufe A die reduktive Aminierung eines Aldehyds der Formel 1 ein, um ein Amin der Formel 3 zu erhalten. Die reduktive Aminierung wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) einem Amin der Formel 2; 2) einem Reduktionsmittel, vorzugsweise einem Hydrid, besonders bevorzugt einem Borhydridsalz, wie Natriumborhydrid; und 3) einem polaren organischen Lösemittel, vorzugsweise einem Niederalkanol, wie Ethanol, bei einer Temperatur von zwischen 0°C und 40°C, vorzugsweise von 5°C bis 25°C, über einen Zeitraum von zwischen 10 Minuten und 48 Stunden, vorzugsweise 16 Stunden lang.
  • Die Stufe B schließt die Acylierung eines Amins der Formel 3 ein, um ein Amid der Formel 4 zu erhalten. Die Acylierung wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) einer Carbonsäure der Formel R2*CO2H, wobei R2* wie oben definiert ist; 2) einem Carbonsäurekupplungsreagens, vorzugsweise einem Diimid, wie 1-(3-Dimethylaminopropyl)-2-ethylcarbodiimidhydrochlorid, und einem geeigneten Aktivierungsmittel, das üblich ist für Diimidkupplungsreaktionen, wie 1-Hydroxybenzotriazol; und 3) einem polaren organischen Lösemittel, vorzugsweise einem Amid mit niedrigem Molekulargewicht, wie DMF, bei einer Temperatur von zwischen 0°C und 40°C, vorzugsweise bei 25°C, über einen Zeitraum von zwischen 1 Stunde und 24 Stunden.
  • Die Stufe C schließt die oxidative Hydrolyse eines Amids der Formel 4 zu einem Diol der Formel 5 ein. Die oxidative Hydrolyse wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) einem Oxidationsmittel, vorzugsweise einem Chinon, wie 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon; 2) Wasser; und 3) einem polaren organischen Lösemittel, vorzugsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, bei einer Temperatur von zwischen -20°C und 40°C, vorzugsweise bei 25°C, über einen Zeitraum von zwischen 1 Stunde und 72 Stunden, vorzugsweise 1 Stunde lang.
  • Schema 7
    Figure 00130001
  • In Bezug auf die einzelnen Stufen in Schema 7 schließt die Stufe A die Acylierung eines Amins der Formel 1 ein, um ein Carbamat der Formel 2 zu erhalten. Die Acylierung wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) einem Chlorformiat der Formel ClCO2R3*, wobei R3* so wie oben definiert ist; 2) einer schwachen Base, vorzugsweise einem Amin, wie Triethylamin; und 3) einem polaren organischen Lösemittel, vorzugsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, bei einer Temperatur von zwischen -78°C und 40°C, vorzugsweise bei 5°C, über einen Zeitraum von zwischen 1 Stunde und 24 Stunden.
  • Die Stufe B schließt die oxidative Hydrolyse eines Carbamats der Formel 2 zu einem Diol der Formel 3 ein. Die oxidative Hydrolyse wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) einem Oxidationsmittel, vorzugsweise einem Chinon, wie 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-bezochinon; 2) Wasser; und 3) einem polaren organischen Lösemittel, vorzugsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, bei einer Temperatur von zwischen -20°C und 40°C, vorzugsweise bei 25°C, über einen Zeitraum von zwischen 1 Stunde und 72 Stunden, vorzugsweise 1 Stunde lang.
  • Schema 8
    Figure 00140001
  • In Bezug auf die einzelnen Stufen in Schema 8 schließt die Stufe A die Olefinierung eines Aldehyds der Formel 1 mit einem Phosphoniumsalz der Formel 2 ein, um ein Alken der Formel 3 zu erhalten. Die Olefinierung wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) einer starken Base, vorzugsweise einem Alkalimetallsalz, wie Kaliumhexamethyldisilazid oder Butyllithium; und 2) einem inerten organischen Lösemittel, vorzugsweise einem Kohlenwasserstoff, wie Toluol, oder einem Ether, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von zwischen -78°C und 25°C, vorzugsweise bei 0°C, über einen Zeitraum von zwischen 10 Minuten und 48 Stunden, vorzugsweise 3 Stunden lang.
  • Die Stufe B schließt die oxidative Hydrolyse eines Alkens der Formel 3 zu einem Diol der Formel 4 ein. Die oxidative Hydrolyse wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) einem Oxidationsmittel, vorzugsweise einem Chinon, wie 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon; 2) Wasser; und 3) einem polaren organischen Lösemittel, vorzugsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, bei einer Temperatur von zwischen -20°C und 40°C, vorzugsweise bei 25°C, über einen Zeitraum von zwischen 1 Stunde und 72 Stunden, vorzugsweise 1 Stunde lang.
  • Schema 9
    Figure 00150001
  • In Bezug auf die einzelnen Stufen in Schema 9 schließt die Stufe A die Olefinierung eines Aldehyds der Formel 1 mit einem Phosphonat der Formel 2 ein, um ein Olefin der Formel 3 zu erhalten. Die Olefinierung wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) einer starken Base, vorzugsweise einem Kaliumsalz, wie Kaliumhexamethyldisilazid; 2) einem Kronenether, wie 18-Krone-6; und 3) einem inerten organischen Lösemittel, vorzugsweise einem Kohlenwasserstoff, wie Toluol, bei einer Temperatur von zwischen -78°C und 25°C, vorzugsweise bei 0°C, über einen Zeitraum von zwischen 10 Minuten und 48 Stunden, vorzugsweise 3 Stunden lang.
  • Die Stufe B schließt die oxidative Hydrolyse eines Alkens der Formel 3 zu einem Diol der Formel 4 ein. Die oxidative Hydrolyse wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) einem Oxidationsmittel, vorzugsweise einem Chinon, wie 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon; 2) Wasser; und 3) einem polaren organischen Lösemittel, vorzugsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, bei einer Temperatur von zwischen -20°C und 40°C, vorzugsweise bei 25°C, über einen Zeitraum von zwischen 1 Stunde und 72 Stunden, vorzugsweise 1 Stunde lang.
  • Schema 10
    Figure 00160001
  • In Bezug auf die einzelnen Stufen in Schema 10 schließt die Stufe A die Olefinierung eines Aldehyds der Formel 1 mit einem Phosphonat der Formel 2 ein, um ein Olefin der Formel 3 zu erhalten. Die Olefinierung wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) einer starken Base, vorzugsweise einem Kaliumsalz, wie Kaliumhexamethyldisilazid; 2) einem Kronenether, wie 18-Krone-6; und 3) einen inerten organischen Lösemittel, vorzugsweise einem Kohlenwasserstoff, wie Toluol, bei einer Temperatur von zwischen -78°C und 25°C, vorzugsweise bei 0°C, über einen Zeitraum von zwischen 10 Minuten und 48 Stunden, vorzugsweise 3 Stunden lang.
  • Die Stufe B schließt die oxidative Hydrolyse eines Alkens der Formel 3 an ein Diol der Formel 4 ein. Die oxidative Hydrolyse wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) einem Oxidationsmittel, vorzugsweise einem Chinon, wie 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon; 2) Wasser; und 3) einem polaren organischen Lösemittel, vorzugsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, bei einer Temperatur von zwischen -20°C und 40°C, vorzugsweise bei 25°C, über einen Zeitraum von zwischen 1 Stunde und 72 Stunden, vorzugsweise 1 Stunde lang.
  • Schema 11
    Figure 00170001
  • Die in Schema 11 beschriebenen Synthesen können angewendet werden, wenn B* nicht für -CH(R1)CH=CH-CH=CH2 oder -CH(R1)CH=CH2 steht. In Bezug auf die einzelnen Stufen in Schema 11 schließt die Stufe A die Addition einer Butengruppe an einen Aldehyd der Formel 1 ein, um einen Alkohol der Formel 2 zu erhalten. Die Addition wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) einem Crotylborreagens, vorzugsweise einem chiralen Crotylborreagens, besonders bevorzugte einem Z-Crotylboronat, abgeleitet von einem Diisopropyltartrat; 2) einem optionalen oder gegebenenfalls einem Trocknungsmittel, wie Molekularsieben; und 3) einem inerten organischen Lösemittel, vorzugsweise einem Kohlenwasserstoff, wie Toluol, bei einer Temperatur von zwischen -100°C und 5°C, vorzugsweise bei -78°C, über einen Zeitraum von zwischen 10 Minuten und 48 Stunden, vorzugsweise 3 Stunden lang.
  • Die Stufe B schließt die Alkylierung eines Alkohols der Formel 2 ein, um einen Alkohol der Formel 3 zu erhalten. Die Alkylierung wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) einem reaktiven Benzylierungsmittel, vorzugsweise einem reaktiven para-Methoxybenzylierungsreagens, wie p-Methoxybenzyl-2,2,2-trichloracetimidat; 2) einer Protonenquelle, vorzugsweise einer Sulfonsäure, wie Pyridin-p-toluolsulfonat; und 3) einem polaren organischen Lösemittel, vorzugsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, bei einer Temperatur von zwischen -78°C und 25°C, vorzugsweise bei 0°C, über einen Zeitraum von zwischen 10 Minuten und 48 Stunden, vorzugsweise 3 Stunden lang.
  • Die Stufe C schließt die zweistufige oxidative Spaltung eines Alkohols der Formel 3 ein, um einen Aldehyd der Formel 4 zu erhalten. Die erste Stufe der oxidativen Spaltung wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) einem Dihydroxylierungsreagens, vorzugsweise einem Osmiumreagens, wie Osmium tetroxid; 2) einem Cooxidationsmittel, wie N-Morpholin-N-oxid; und 3) einem Gemisch von aprotischen polaren und protischen Lösemitteln, wie einem Gemisch von Aceton, Wasser und tert.-Butanol, bei einer Temperatur von zwischen -20°C und 40°C, vorzugsweise bei 25°C, über einen Zeitraum von zwischen 10 Minuten und 48 Stunden, vorzugsweise 3 Stunden lang. Die zweite Stufe der oxidativen Spaltung wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) einem Periodatsalz, wie Natriumperiodat; und 2) einem Gemisch von aprotischen polaren und protischen Lösemitteln, wie einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Wasser, bei einer Temperatur von zwischen -20°C und 40°C, vorzugsweise bei 25°C, über einen Zeitraum von zwischen 10 Minuten und 48 Stunden, vorzugsweise 3 Stunden lang.
  • Die Stufe D schließt die Addition einer Butengruppe an einen Aldehyd der Formel 4 ein, um einen Alkohol der Formel 5 zu erhalten. Die Addition wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) einem Crotyladditionsreagens, vorzugsweise einem Crotylzinnreagens, wie Crotyltributylzinn; 2) einer Lewis-Säure, wie Bortrifluoridetherat; und 3) einem inerten organischen Lösemittel, vorzugsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, bei einer Temperatur von zwischen -100°C und 5°C, vorzugsweise bei -78°C, über einen Zeitraum von zwischen 10 Minuten und 48 Stunden, vorzugsweise 2 Stunden lang.
  • Die Stufe E schließt die Silylierung eines Alkohols der Formel 5 ein, um einen Silylether der Formel 6 zu erhalten. Die Silylierung wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) einem Silylierungsreagens, vorzugsweise einem tert.-Butyldimethylsilylierungsreagens, wie tert.-Butyldimethylsilyltriflat; 2) einer schwachen Base, vorzugsweise einer Stickstoff-enthaltenden Base, besonders bevorzugt einer Pyridinbase, wie 2,6-Lutidin; und 3) einem inerten organischen Lösemittel, vorzugsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, bei einer Temperatur von zwischen -100°C und 5°C, vorzugsweise bei -20°C, über einen Zeitraum von zwischen 10 Minuten und 48 Stunden, vorzugsweise 2 Stunden lang.
  • Schema 12
    Figure 00190001
  • Die in Schema 12 beschriebenen Synthesen können angewendet werden, wenn B* nicht für -CH(R1)CH=CH-CH=CH2 oder -CH(R1)CH=CH2 steht. In Bezug auf die einzelnen Stufen in Schema 12 schließt die Stufe A die zweistufige oxidative Spaltung eines Alkens der Formel 1 ein, um einen Aldehyd der Formel 2 zu erhalten. Die erste Stufe der oxidativen Spaltung wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) einem Dihydroxylierungsreagens, vorzugsweise einem Osmiumreagens, wie Osmiumtetroxid; 2) einem Cooxidationsmittel, wie N-Morpholin-N-oxid; und 3) einem Gemisch von aprotischen polaren und protischen Lösemitteln, wie einem Gemisch von Aceton, Wasser und tert.-Butanol, bei einer Temperatur von zwischen -20°C und 40°C, vorzugsweise bei 25°C, über einen Zeitraum von zwischen 10 Minuten und 48 Stunden, vorzugsweise 3 Stunden lang. Die zweite Stufe der oxidativen Spaltung wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) einem Periodatsalz, wie Natriumperiodat; und 2) einem Gemisch von aprotischen polaren und protischen Lösemitteln, wie einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Wasser, bei einer Temperatur von zwischen -20°C und 40°C, vorzugsweise bei 25°C, über einen Zeitraum von zwischen 10 Minuten und 48 Stunden, vorzugsweise 3 Stunden lang.
  • Die Stufe B schließt die Reduktion eines Aldehyds der Formel 2 ein, um einen Alkohol der Formel 3 zu erhalten. Die Reduktion wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) einem Hydridreduktionsmittel, vorzugsweise einem Aluminiumhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid, oder einem Borhydrid, wie Natriumborhydrid; und 2) einem polaren organischen Lösemittel, vorzugsweise einem Ether, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von zwischen -100°C und 40°C, vorzugsweise von -20°C bis 25°C, über einen Zeitraum von zwischen 10 Minuten und 48 Stunden, vorzugsweise 2 Stunden lang.
  • Die Stufe C schließt die Iodierung eines Alkohols der Formel 3 ein, um ein Iodid der Formel 4 zu erhalten. Die Iodierung wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) einem Iodierungsreagens, wie I2; 2) einer Phosphor enthaltenden Verbindung, wie Triphenylphosphin; 3) einer schwachen Base, vorzugsweise einer schwachen Stickstoff enthaltenden Base, wie Imidazol; und 4) einem polaren organischen Lösemittel, vorzugsweise einem Ester, wie Ethylacetat; bei einer Temperatur von zwischen -10°C und 40°C, vorzugsweise bei 25°C, über einen Zeitraum von zwischen 10 Minuten und 48 Stunden, vorzugsweise 2 Stunden lang.
  • Die Stufe D schließt die zweistufige Hydroxylierung eines Alkens der Formel 1 ein, um einen Alkohol der Formel 5 zu erhalten. Die erste Stufe der Hydroxylierung wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) einem Boran, wie 9-Borabicylo[3.3.1]nonan; und 2) einem polaren organischen Lösemittel, vorzugsweise einem Ether, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von zwischen -10°C und 40°C, vorzugsweise bei 0°C, über einen Zeitraum von zwischen 1 Stunde und 48 Stunden, vorzugsweise 24 Stunden lang. Die zweite Stufe der Hydroxylierung wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) einem Oxidationsmittel, vorzugsweise einem Peroxid, wie Wasserstoffperoxid; 2) einer starken Alkalibase, vorzugsweise einer Hydroxidbase, wie Natriumhydroxid; und 3) einem polaren organischen Lösemittel, vorzugsweise einem Ether, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von zwischen -10°C und 40°C, vorzugsweise bei 0°C, über einen Zeitraum von zwischen 10 Minuten und 8 Stunden, vorzugsweise 1 Stunde lang.
  • Die Stufe E schließt die Iodierung eines Alkohols der Formel 5 ein, um ein Iodid der Formel 6 zu erhalten. Die Iodierung wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) einem Iodierungsreagens, wie I2; 2) einer Phosphor enthaltenden Verbindung, wie Triphenylphosphin; 3) einer schwachen Base, vorzugsweise einer Stickstoff enthaltenden Base, wie Imidazol; und 4) einem polaren organischen Lösemittel, vorzugsweise einem Ester, wie Ethylacetat; bei einer Temperatur von zwischen -10°C und 40°C, vorzugsweise bei 25°C, über einen Zeitraum von zwischen 10 Minuten und 48 Stunden, vorzugsweise 2 Stunden lang.
  • Die Stufe F schließt die zweistufige Iodierung eines Alkens der Formel 1 ein, um ein Iodid der Formel 6 zu erhalten. Die erste Stufe der Iodierung wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) einem Boran, wie 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan; und 2) einem polaren organischen Lösemittel, vorzugsweise einem Ether, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von zwischen -10°C und 40°C, vorzugsweise bei 0°C, über einen Zeitraum von zwischen 1 Stunde und 48 Stunden, vorzugsweise 24 Stunden lang. Die zweite Stufe der Iodierung wird durchgeführt in Gegenwart von I2; und 2) einem polaren organischen Lösemittel, vorzugsweise einem Ether, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von zwischen -10°C und 40°C, vorzugsweise bei 0°C, über einen Zeitraum von zwischen 10 Minuten und 8 Stunden.
  • Die Stufe G schließt die Phosphinadditionsreaktion eines Iodids der Formel 6 ein, um ein Phosphoniumiodidsalz der Formel 7 zu erhalten. Die Phosphinadditionsreaktion wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) einem Phosphorreagens, wie Triphenylphosphin; 2) einer Base, vorzugsweise einer Aminbase, wie Diisopropylethylamin; und 3) einem organischen Lösemittel, vorzugsweise einem polaren aprotischen Lösemittel, wie Acetonitril, bei einer Temperatur von zwischen 25°C und 150°C, vorzugsweise bei 90°C, über einen Zeitraum von zwischen 1 Stunde und 72 Stunden, vorzugsweise 18 Stunden lang.
  • Schema 13
    Figure 00210001
  • In Bezug auf die einzelnen Stufen in Schema 13 schließt die Stufe A die Alkylierung eines Alkohols der Formel 1 ein, um einen Ether der Formel 2 zu erhalten. Die Alkylierung wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) einem reaktiven Benzylierungsreagens, vorzugsweise einem reaktiven para-Methoxybenzylierungsreagens, wie p-Methoxybenzyl-2,2,2-trichloracetimidat; 2) einer Protonenquelle, vorzugsweise einer Sulfonsäure, wie Pyridinium-p-toluolsulfonat; und 3) einem polaren organischen Lösemittel, vorzugsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, bei einer Temperatur von zwischen -78°C und 25°C, vorzugsweise bei 0°C, über einen Zeitraum von zwischen 10 Minuten und 48 Stunden, vorzugsweise 3 stunden lang.
  • Die Stufe B schließt die Reduktion eines Ethers der Formel 2 ein, um einen Alkohol der Formel 3 zu erhalten. Die Reduktion wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) einem Metallhydrid, vorzugsweise einem Aluminiumhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid; und 2) einem polaren organischen Lösemittel, vorzugsweise einem Ether, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von zwischen -100°C und 10°C, vorzugsweise von -78°C bis 0°C, über einen Zeitraum von zwischen 10 Minuten und 8 Stunden, vorzugsweise 2 Stunden lang.
  • Die Stufe C schließt die Alkylierung eines Alkohols der Formel 3 ein, um einen Ether der Formel 4 zu erhalten. Die Alkylierung wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) einem Alkohol der Formel A*OH, wobei A* so wie oben definiert ist; 2) einem Kupplungsreagens, wie Diethylazodicarboxylat; 3) einem Phosphin, wie Triphenylphosphin; und 4) einem polaren organischen Lösemittel, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von zwischen -78°C und 60°C, vorzugsweise zwischen -20°C und 40°C, über einen Zeitraum von zwischen 2 Stunden und 72 Stunden, vorzugsweise 16 Stunden lang.
  • Die Stufe D schließt die oxidative Hydrolyse eines Ethers der Formel 4 ein zu einem Alkohol der Formel 5. Die oxidative Hydrolyse wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) einem Oxidationsmittel, vor zugsweise einem Chinon, wie 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon; 2) Wasser; und 3) einem polaren organischen Lösemittel, vorzugsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, bei einer Temperatur von zwischen -20°C und 40°C, vorzugsweise bei 25°C, über einen Zeitraum von zwischen 1 Stunde und 72 Stunden, vorzugsweise 1 Stunde lang.
  • Die Stufe E schließt die Oxidation eines Alkohols der Formel 5 ein, um einen Aldehyd der Formel 6 zu erhalten. Die Oxidation wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) einem Oxidationsreagens, vorzugsweise einem milden Oxidationsreagens, wie den Kombinationen von Oxalylchlorid, DMSO und Triethylamin; einem Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex, DMSO und Triethylamin; und dem freiem Radikal 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxy und Diacetoxyiodbenzol; und 2) einem inerten organischen Lösemittel, vorzugsweise einem polaren organischen Lösemittel, wie Methylenchlorid, bei einer Temperatur von zwischen -78°C und 40°C, vorzugsweise von -20°C bis 25°C, über einen Zeitraum von zwischen 10 Minuten und 48 Stunden, vorzugsweise 3 Stunden lang.
  • Schema 14
    Figure 00220001
  • In Bezug auf die einzelnen Stufen in Schema 14 schließt die Stufe A die Oxidation eines Aldehyds der Formel 1 ein, um eine Carbonsäure der Formel 2 zu erhalten. Die Oxidation wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) einem Oxidationsmittel, wie Natriumchlorit; 2) einem Phosphatsalz, vorzugsweise Natriumdihydrogenphosphat; 3) einem protischen organischen Lösemittel, vorzugsweise einem Alkohol, wie tert.-Butanol; und 4) einem Alken, vorzugsweise 2-Methylpropen, bei einer Temperatur von zwischen 0°C und 40°C, vorzugsweise bei 25°C, über einen Zeitraum von zwischen 10 Minuten und 8 Stunden, vorzugsweise 1 Stunde lang.
  • Die Stufe B schließt die reduktive Aminierung eines Aldehyds der Formel 1 ein, um ein Amin der Formel 3 zu erhalten. Die reduktive Aminierung wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) einem Amin der Formel R5NH2, wobei R5 so wie oben definiert ist; 2) einem Reduktionsmittel, vorzugsweise einem Hydrid, besonders bevorzugt einem Borhydridsalz, wie Natriumborhydrid; und 3) einem polaren organischen Lösemittel, vorzugsweise einem protischen organischen Lösemittel, wie Ethanol, bei einer Temperatur von zwischen 0°C und 40°C, vorzugsweise von 5°C bis 25°C, über einen Zeitraum von zwischen 10 Minuten und 48 Stunden, vorzugsweise 16 Stunden lang.
  • Die Stufe C schließt die Azidierung eines Iodids der Formel 4 ein, um ein Azid der Formel 5 zu erhalten. Die Azidierung wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) einem Azidsalz, wie Natriumazid; und 2) einem polaren organischen Lösemittel, wie DMF, bei einer Temperatur von zwischen 25°C und 150°C, vorzugsweise bei 90°C, über einen Zeitraum von zwischen 10 Minuten und 48 Stunden, vorzugsweise 16 Stunden lang.
  • Die Stufe D schließt die Reduktion eines Azids der Formel 5 ein, um ein Amin der Formel 6 zu erhalten. Die Azidierung wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) einem Reduktionsmittel, vorzugsweise einem Phosphin, wie Triphenylphosphin, in Gegenwart von Wasser; und 2) einem polaren organischen Lösemittel, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von zwischen 0°C und 100°C, vorzugsweise von 25°C bis 60°C, über einen Zeitraum von zwischen 10 Minuten und 48 Stunden, vorzugsweise 16 Stunden lang.
  • Schema 15
    Figure 00240001
  • In Bezug auf die einzelnen Stufen in Schema 15 schließt die Stufe A die Reduktion eines Aldehyds der Formel 1 ein, um einen Alkohol der Formel 2 zu erhalten. Die Reduktion wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) einem Hydridreduktionsmittel, vorzugsweise einem Aluminiumhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid, oder einem Borhydrid, wie Natriumborhydrid; und 2) einem polaren organischen Lösemittel, vorzugsweise einem Ether, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von zwischen -100°C und 40°C, vorzugsweise von -20°C bis 25°C, über einen Zeitraum von zwischen 10 Minuten und 48 Stunden, vorzugsweise 2 Stunden lang.
  • Die Stufe B schließt die Silylierung eines Alkohols der Formel 2 ein, um einen Silylether der Formel 3 zu erhalten. Die Silylierung wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) einem Silylierungsreagens, vorzugsweise einem tert.-Butyldimethylsilylierungsreagens, wie tert.-Butyldimethylsilyltriflat; 2) einer schwachen Base, vorzugsweise einer Stickstoff enthaltenden Base, besonders bevorzugt einer Pyridinbase, wie 2,6-Lutidin; und 3) einem inerten organischen Lösemittel, vorzugsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, bei einer Temperatur von zwischen -100°C und 5°C, vorzugs weise bei -20°C, über einen Zeitraum von zwischen 10 Minuten und 48 Stunden, vorzugsweise 2 Stunden lang.
  • Die Stufe C schließt die reduktive Hydrolyse eines Silylethers der Formel 3 ein, um einen Alkohol der Formel 4 zu erhalten. Die reduktive Hydrolyse wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) einem Lewissäurehydrid, vorzugsweise einem Aluminiumhydrid, wie Diisobutylaluminiumhydrid; und 2) einem polaren organischen Lösemittel, vorzugsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, bei einer Temperatur von zwischen -100°C und 5°C, vorzugsweise bei -78°C, über einen Zeitraum von zwischen 10 Minuten und 48 Stunden, vorzugsweise 1 Stunde lang.
  • Die Stufe D schließt die Oxidation eines Alkohols der Formel 4 ein, um einen Aldehyd der Formel 5 zu erhalten. Die Oxidation wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) einem Oxidationsreagens, vorzugsweise einem milden Oxidationsreagens, wie den Kombinationen von Oxalylchlorid, DMSO und Triethylamin; Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex, DMSO und Triethylamin; und dem freien Radikal 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxy und Diacetoxyiodbenzol; und 2) einem inerten organischen Lösemittel, vorzugsweise einem polaren organischen Lösemittel, wie Methylenchlorid, bei einer Temperatur von zwischen -78°C und 40°C, vorzugsweise von -20°C bis 25°C, über einen Zeitraum von zwischen 10 Minuten und 48 Stunden, vorzugsweise 3 Stunden lang.
  • Die Stufe E schließt die Olefinierung eines Aldehyds der Formel 5 ein, um ein Dien der Formel 6 zu erhalten. Die Olefinierung wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) einem halogenierten Silylpropen, wie 1-Brom-1-trimethylsilyl-2-propen; 2) einem Chrom(II)-reagens, wie Chrom(II)-chlorid; und 3) einem polaren organischen Lösemittel, vorzugsweise einem Ether, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von zwischen -100°C und 40°C, vorzugsweise bei 20°C, über einen Zeitraum von zwischen 10 Minuten und 48 Stunden, vorzugsweise 3 Stunden lang.
  • Die Stufe F schließt die Hydrolyse eines Diens der Formel 6 ein, um einen Alkohol der Formel 7 zu erhalten. Die Hydrolyse wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) einer protischen Säure, vorzugsweise einem Wasserstoffhalogenid, wie Chlorwasserstoffsäure; und 2) einem polaren organischen Lösemittel, vorzugsweise einem Ether, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von zwischen -10°C und 40°C, vorzugsweise bei 20°C, über einen Zeitraum von zwischen 10 Minuten und 48 Stunden, vorzugsweise 1 Stunde lang.
  • Die Stufe G schließt die Oxidation eines Alkohols der Formel 7 ein, um einen Aldehyd der Formel 8 zu erhalten. Die Oxidation wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) einem Oxidationsreagens, vorzugsweise einem milden Oxidationsreagens, wie den Kombinationen von Oxalylchlorid, DMSO und Triethylamin; einem Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex, DMSO und Triethylamin; und dem freien Radikal 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxy und Diacetoxyiodbenzol; und 2) einem inerten organischen Lösemittel, vorzugsweise einem polaren organischen Lösemittel, wie Methylenchlorid, bei einer Temperatur von zwischen -78°C und 40°C, vorzugsweise von -20°C bis 25°C, über einen Zeitraum von zwischen 10 Minuten und 48 Stunden, vorzugsweise 3 Stunden lang.
  • Die Stufe H schließt die Propionatadditionsreaktion eines Aldehyds der Formel 8 ein, um ein Imid der Formel 10 zu erhalten. Die Propionatadditionssreaktion wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) einem Propanimid der Formel 9; 2) einer Lewis-Säure, vorzugsweise einer Bor enthaltenden Lewis-Säure, wie Dibutylbortriflat; 3) einer schwachen Base, vorzugsweise einer Aminbase, wie Triethylamin; und 4) einem inerten organischen Lösemittel, vorzugsweise einem polaren organischen Lösemittel, wie Methylenchlorid, bei einer Temperatur von zwischen -100°C und 20°C, vorzugsweise von -78°C bis 0°C, über einen Zeitraum von zwischen 10 Minuten und 48 Stunden, vorzugsweise 2 Stunden lang.
  • Die Stufe I schließt die Silylierung eines Alkohols der Formel 10 ein, um einen Silylester der Formel 11 zu erhalten. Die Silylierung wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) einem Silylierungsreagens, vorzugsweise einem tert.-Butyldimethylsilylierungsreagens, wie tert.-Butyldimethylsilyltriflat; 2) einer schwachen Base, vorzugsweise einer Stickstoff enthaltenden Base, besonders bevorzugt einer Pyridinbase, wie 2,6-Lutidin; und 3) einem inerten organischen Lösemittel, vorzugsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, bei einer Temperatur von zwischen -100°C und 5°C, vorzugsweise bei -20°C, über einen Zeitraum von zwischen 10 Minuten und 48 Stunden, vorzugsweise 2 Stunden lang.
  • Schema 16
    Figure 00270001
  • In Bezug auf die einzelnen Stufen in Schema 16 schließt die Stufe A die Hydrolyse eines Imids der Formel 1 ein, um eine Carbonsäure der Formel 2 zu erhalten. Die Hydrolyse wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) einer starken Base, vorzugsweise einem Hydroxidsalz, wie Lithiumhydroxid; 2) einem Oxidationsmittel, vorzugsweise einem Peroxid, wie Wasserstoffperoxid; und 3) einem polaren organischen Lösemittel, vorzugsweise einem Ether, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von zwischen -20°C und 40°C, vorzugsweise von -10°C bis 25°C, über einen Zeitraum von zwischen 10 Minuten und 48 Stunden, vorzugsweise 18 Stunden lang.
  • Die Stufe B schließt die Reduktion eines Imids der Formel 1 ein, um einen Alkohol der Formel 3 zu erhalten. Die Reduktion wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) einem Hydridreduktionsmittel, wie Lithiumborhydrid; 2) einem protischen organischen Lösemittel, vorzugsweise einem Niederalkanol, wie Ethanol; und 3) einem polaren organischen Lösemittel, vorzugsweise einem Ether, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von zwischen -20°C und 40°C, vorzugsweise bei 25°C, über einen Zeitraum von zwischen 10 Minuten und 48 Stunden, vorzugsweise 18 Stunden lang.
  • Die Stufe C schließt die Acylierung eines Imids der Formel 1 ein, um ein Amid der Formel 4 zu erhalten. Die Acylierung wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid; 2) einem aluminiumorganischen Reagens, wie Trimethylaluminium; und 3) einem polaren organischen Lösemittel, vorzugsweise einem Ether, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von zwischen -78°C und 40°C, vorzugsweise bei -20°C, über einen Zeitraum von zwischen 10 Minuten und 8 Stunden, vorzugsweise 2 Stunden lang.
  • Die Stufe D schließt die Oxidation eines Alkohols der Formel 3 ein, um einen Aldehyd der Formel 5 zu erhalten. Die Oxidation wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) einem Oxidationsmittel, vorzugsweise einem milden Oxidationsreagens, wie den Kombinationen von Oxalylchlorid, DMSO und Triethylamin; einem Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex, DMSO und Triethylamin; und dem freien Radikal 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxy und Diacetoxyiodbenzol und 2) einem inerten organischen Lösemittel, vorzugsweise einem polaren organischen Lösemittel, wie Methylenchlorid, bei einer Temperatur von zwischen -78°C und 40°C, vorzugsweise von -20°C bis 25°C, über einen Zeitraum von zwischen 10 Minuten und 48 Stunden, vorzugsweise 3 Stunden lang.
  • Die Stufe E schließt die Reduktion eines Amids der Formel 4 ein, um einen Aldehyd der Formel 5 zu erhalten. Die Reduktion wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) einem Metallhydrid, vorzugsweise einem Aluminiumhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid und 2) einem polaren organischen Lösemittel, vorzugsweise einem Ether, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von zwischen -100°C und 10°C, vorzugsweise von -78°C bis 0°C, über einen Zeitraum von zwischen 10 Minuten und 8 Stunden, vorzugsweise 2 Stunden lang.
  • Die Stufe F schließt die reduktive Aminierung eines Aldehyds der Formel 5 ein, um ein Amin der Formel 6 zu erhalten. Die reduktive Aminierung wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) einem Amin der Formel R5NH2, wobei R5 wie oben definiert ist; 2) einem Reduktionsmittel, vorzugsweise einem Hydrid, besonders bevorzugt einem Borhydridsalz, wie Natriumborhydrid und 3) einem polaren organischen Lösemittel, vorzugsweise einem protischen organischen Lösemittel, wie Ethanol, bei einer Temperatur von zwischen 0°C und 40°C, vorzugsweise von 5°C bis 25°C, über einen Zeitraum von zwischen 10 Minuten und 48 Stunden, vorzugsweise 16 Stunden lang.
  • Die Stufe G schließt die Mesylierung eines Alkohols der Formel 3 ein, um ein Mesylat der Formel 7 zu erhalten. Die Mesylierung wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) Methansulfonylchlorid; 2) einer Base, vorzugsweise einer Aminbase, wie Triethylamin; und 3) einem polaren organischen Lösemittel, vorzugsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, bei einer Temperatur von zwischen -20°C und 40°C, vorzugsweise von 0°C bis 5°C, über einen Zeitraum von zwischen 10 Minuten und 8 Stunden, vorzugsweise 2 Stunden lang.
  • Die Stufe H schließ die Azidierung eines Mesylats der Formel 7 ein, um ein Azid der Formel 8 zu erhalten. Die Azidierung wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) einem Azidsalz, wie Natriumazid; und 2) einem polaren organischen Lösemittel, wie DMF, bei einer Temperatur von zwischen 25°C und 150°C, vorzugsweise bei 90°C, über einen Zeitraum von zwischen 10 Minuten und 48 Stunden, vorzugsweise 16 Stunden lang.
  • Die Stufe I schließt die Reduktion eines Azids der Formel 8 ein, um ein Amin der Formel 9 zu erhalten. Die Azidierung wird durchgeführt in Gegenwart von: 1) einem Reduktionsmittel, vorzugsweise einem Phosphin, wie Triphenylphosphin, in Gegenwart von Wasser; und 2) einem polaren organischen Lösemittel, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von zwischen 0°C und 100°C, vorzugsweise von 25°C bis 60°C, über einen Zeitraum von zwischen 10 Minuten und 48 Stunden, vorzugsweise 16 Stunden lang.
  • Obwohl das Produkt von jeder oben beschriebenen Reaktion gereinigt werden kann, wenn dies gewünscht wird, durch herkömmliche Techniken, wie Chromatographie oder Umkristallisation (wenn es ein Feststoff ist), wird das Rohprodukt einer Reaktion vorteilhaft in der folgenden Reaktion ohne Reinigung eingesetzt.
  • Wie den Leuten vom Fach ersichtlich ist, enthalten die Verbindungen der Formel I asymmetrische Kohlenstoffatome. Es sollte daher verstanden werden, dass die einzelnen Stereoisomere unter den Schutzbereich dieser Erfindung fallend betrachtet werden.
  • Insbesondere erstreckt sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
    Figure 00290001
    wobei
    A steht für -CH2N(R2)CH2-, -CH2N(R2)C(O)-, -C(O)N(R2)CH2-, -CH2N(CO2R3)CH2- oder -CH2N(COR2)CH2-;
    B steht für -CH(R1)CH=CHCH=CH2, -CH(R2)R1, -CH(R1)CH=CHR2, -CH(R1)CH=CHC(O)OR2, -CH(R1)CH=CHC(O)N(R1)R2, -CH(R1)CH2OR2 oder Ar;
    C steht für H, -C(O)N(R1)R2, -C(O)NHCH2(CH2)nN(CH3)2 oder -C(O)NHCH2(CH2)n-4-morpholino;
    R1 steht für H oder (C1-C6)-Alkyl;
    R2 steht für H, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Alkyl-Ar oder Ar;
    R3 steht für (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl-Ar oder Ar;
    Ar für einen aromatischen oder heteroaromatischen Ring steht, der ausgewählt ist aus
    Figure 00290002
    Figure 00300001
    R4 und R5
    unabhängig
    stehen für H, (C1-C6)-Alkyl, OH, O(C1-C6)-Alkyl, OCH2(CH2)nOH, O(CH2)nCO2H, OCH2(CH2)nN(CH3)2, OCH2(CH2)n-4-morpholino, F, Cl, Br oder CF3; und
    n für 1 oder 2 steht;
    wobei eine Verbindung der Formel II
  • Figure 00300002
  • wobei die Gruppen A*, B* und C*, den Gruppen A, B und C entsprechen, wie für die Verbindung der Formel 1 definiert, mit der Ausnahme, dass in dem Fall, dass diese Gruppen freie Hydroxygruppen enthalten, dann die Kennzeichnung mit dem Stern (z.B. A*) angibt, dass diese Gruppen geschützt sind mit säurelabilen Schutzgruppen (z.B. TBS), und PG für eine Schutzgruppe steht, z.B. TBS, hydrolysiert und cyclisiert wird durch Umsetzung mit einer protischen Säure, vorzugsweise einer wässrigen protischen Säurelösung, vorzugsweise einer wässrigen Halogenwasserstofflösung, wie wässrigem Chlorwasserstoff, in einem polaren organischen Lösemittel, vorzugsweise einem Gemisch von polaren organischen Lösemitteln, vorzugsweise einem Gemisch eines aliphatischen Alkohols und eines Ethers, wie Methanol und Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von zwischen -20°C und 40°C, vorzugsweise zwischen 20°C bis 25°C, über einen Zeitraum von 8 Stunden und 7 Tagen, vorzugsweise zwischen 16 und 72 Stunden, besonders bevorzugt zwischen 24 und 48 Stunden; und wobei jegliche Schutzgruppen in einem geschützten Derivat von einer Verbindung der Formel I anschießend entfernt werden.
  • Wie oben angegeben, sind alle Verbindungen der Formel I Antitumormittel und sind daher nützlich bei der Hemmung oder Inhibierung des Wachstums von verschiedenen Lymphomen, Sarkomen, Karzinomen, Myelomen und Leukämiezelllinien. Die Antitumoraktivität oder -wirksamkeit der Verbindung der Formel I kann gezeigt werden durch den Einsatz des Anchorage Dependent Growth Monolayer Assays (ADGMA), der den Wachstumshemmeffekt von Testverbindungen auf die Proliferation von adhärenten oder anhaftenden Zellmonoschichten misst. Dieser Assay oder Test wurde an den 60 Zelllinientest, der von dem National Cancer Institute (NCI) verwendet wird, mit den folgenden Modifikationen angepasst: 1) Vier Zelllinien stellvertretend für die wichtigen Tumortypen, nämlich das MIP 101 Kolonkarzinom, HCT 116 Kolonkarzinom, 1A9 Ovariarkarzinom und 1A9PTX22 Oariarkarzinom, wurden eingesetzt; und 2) ein Tetrazliumderivat, nämlich MTT, wurde verwendet, um die Zelldichte zu bestimmen.
  • Der ADGMA vergleicht die Anzahl von lebensfähigen Zellen nachdem sie 3 Tage lang einer Testverbindung ausgesetzt wurden in Bezug auf die Anzahl von Zellen, die zu dem Zeitpunkt vorliegen als die Testverbindung zugegeben wurde. Die Zellenlebensfähigkeit wird gemessen unter Verwendung eines Tetrazoliumderivats, nämlich 3-[4,5-Dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyl-tetrazoliumbromid (MTT), das metabolisch in Gegenwart eines Elektronenkupplungsagenzes (PMS; Phenazinmethosulfat) reduziert wird durch lebensfähige Zellen zu einem wasserlöslichen Formazanderivat. Die Absorption bei 540 nm (A540) des Formazanderivats ist proportional zu der Anzahl von lebenden Zellen. Der IC50-Wert für eine Testverbindung ist die Konzentration einer Verbindung, die benötigt wird, um die Zellzahl am Schluss auf 50% der Endkontrollzellanzahl zu reduzieren. Wenn die Zellproliferation inhibiert oder gehemmt wird, definiert der Assay oder Test die Verbindungen als cytostatisch (Zellenanzahl nach 3 Tagen Verbindungsinkubation > Zellenanzahl zum Zeitpunkt der Zugabe der Verbindung) oder cytotoxisch (Zellenanzahl nach 3 Tagen Verbindungsinkubation < Zellenanzahl zum Zeitpunkt der Zugabe der Verbindungen).
  • Die HCT 116 Kolonkarzinomzelllinie wurde erhalten von der Amerikanischen Kultursammlung (ATCC (American Type Culture Collection), Rockville, MD). Die MIP 101 Kolonkarzinomzelllinie wurde erhalten von Dr. Robert Kramer (Bristol Meyers Squibb) und wurde vorgehend beschrieben (RM Niles, SA Wilhelm, GD JR Steele, B Burke, T Christensen, D Dexter, MJ O'Brien, P Thomas, N Zamcheck, Isolation and characterization of an undifferentiated human colon carcinoma cell line (MIP-101), Cancer Invest. 1987; 5(6): 545-552.). Die 1A9 und die 1A9PTX22 Ovariartumorzelllinien wurden erhalten von Dr. Tito Fojo, Medicine Branch, Division of Clinical Sciences, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892. Die 1A9 Zelllinie ist ein Klon der Ovariarkarzinomzelllinie A2780 (P Giannakakou, DL Sackett, Y-K Kang, Z Zhan, JTM Buters, T Fojo, MS Poruchynsky, Paclitaxel-resistant human ovarian cancer cells have mutant δ-tubulins that impaired paclitaxel-driven polymerization, J. Biol. Chem. 1997, 272(4): 17118-17125). Die 1A9PTX22 Unterlinie wurde isoliert als ein einzelner Klon aus der 1A9 Zelllinie in einer Einzelstufenselektion indem sie gegen 5 ng/ml Paclitaxel in Gegenwart von 5 μg/ml Verapamil ausgesetzt wurde. Alle Zelllinien wurden verwendet zwischen Durchgängen 4-20 nach einem Tauen. Die MIP-101 Kolonkarzinom-, HCT 116 Kolonkarzinom-, 1A9 Ovariarkarzinom- und 1A9PTX22 Ovariarkarzinomzelllinien werden erhalten und plattiert in RPMI 1640 Medium, das 10% fetales Rinderserum enthielt.
  • Die Zellen werden trypsiniert und gezählt unter Verwendung eines Hemacytometers, um Zellkonzentrationen zu bestimmen. Die Zellen wurden dann plattiert in ihren jeweiligen Erhaltungsmedien (200 μl/Vertiefung) in Platten mit 96 Vertiefungen bei den folgenden Konzentrationen: MIP-101, 2000 Zellen/Vertiefung; HCT 116, 2000 Zellen/Vertiefung; 1A9, 10000 Zellen/Vertiefung und 1A9PTX22, 10000 Zellen/Vertiefung. Die Anzahl von Zellen/Vertiefung wurde in vorhergehenden Experimenten bestimmt und führte zu 75-90% Konfluenz am Tag 4 nach dem Plattieren. Die Zelldichten am Anfang, einen Tag nach dem Plattieren getestet, weisen ungefähr 0,10-0,20 A540 größere Absorptionseinheiten auf als die bloßen Medien oder Blindmedien. Platten mit 96 Vertiefungen werden am Tag 0 beimpft, und die Test verbindungen werden am Tag 1 zugegeben. Eine Platte „Zeit 0" wurde erzeugt, die nur Medien in der Reihe A erhielt und eine Zelllinie/Reihe in den Reihen B-E. Die Platte „Zeit 0" wurde 24 Stunden nach dem Plattieren verarbeitet (zu der Zeit, als die Arzneimittel zu den experimentellen Platten gegeben wurden), wie folgt: 5 μl der MTT Stammlösung (0,5 mg/ml in PBS) wurden zu jeder Vertiefung gegeben und dann 3 Stunden lang bei 37°C inkubiert, 5% CO2, in einer befeuchteten Umgebung. Die Medien wurden dann vorsichtig und vollständig entfernt. Die Platten ließ man im Dunkeln trocknen. DMSO (Dimethylsulfoxid) wurde zu jeder Vertiefung (100 μl/Vertiefung) zugegeben, und die Platten wurden 2 Stunden lang auf einen Orbitalschüttler gegeben. Die Platten wurden eingelesen in den Leser für eine Platte mit 96 Vertiefungen bei 540 nm in einem Plattenleser von Molecular Devices unter Verwendung der Softmax Version 2.35 im Absorptionsmodus-Endpoint L-1, unter Verwendung von DMSO als Leerwert oder Blindwert. Ein Tag nach dem Plattieren wurden die Testverbindungen (in einer Endverdünnung von 1:10) zu den Testplatten gegeben und nachfolgend 10 Mal reihenverdünnt. Die Kontrollplatte erhielt nur eine 1:10 Verdünnung des Lösemittels (10% DMSO/90% RPMI 1640). 3 Tage nach der Zugabe der Testverbindungen wurden alle experimentellen Platten und die Kontrollplatte verarbeitet, wie oben beschrieben für die Platte „Zeit 0". Die IC50-Werte wurden bestimmt aus graphischen Auftragungen des prozentuellen Nettowachstums als Funktion einer Verbindungskonzentration. Das prozentuelle Nettowachstum wird berechnet als (Zelle + Arzneimittel A540 – Anfangs-540/Zelle + Arzneimittelträger 540 – Anfangs-540).
  • Die folgenden IC50-Werte (Mittelwert von 2 oder mehr getrennten Experimenten) in μM wurden erhalten:
    Figure 00320001
  • Die genaue Dosierung der Verbindungen der Formel I, die eingesetzt wird zum Inhibieren oder Hemmen von Tumoren, hängt von mehreren Faktoren ab, die den Patienten, die Natur und den Schwerheitsgrad des Zustands, der behandelt wird, die Art oder den Weg der Verabreichung und die besondere eingesetzte Verbindung einschließen. Im Allgemeinen wird jedoch eine zufrieden stellende Inhibierung oder Hemmung von Tumoren erhalten, wenn eine Verbindung der Formel I parenteral verabreicht wird, z.B. intraperitoneal, intravenös, intramuskulär, subkutan, intratumoral oder rektal oder enteral, wie z.B. oral, vorzugsweise intravenös oder oral, besonders bevorzugt intravenös mit einer Einzeldosierung von 1-300 mg/kg Körpergewicht pro Zyklus (Zyklus = 3-6 Wochen) oder für die meisten größeren Primaten, in einer Einzeldosierung von 50-5000 mg pro Behandlungszyklus. Eine bevorzugte intravenöse Einzeldosierung pro 3-6 Wochen Behandlungszyklus beträgt 1-75 mg/kg Körpergewicht oder für die meisten größeren Primaten eine tägliche Dosierung von 50-1500 mg. Eine typische intravenöse Dosierung beträgt 45 mg/kg einmal alle 3 Wochen.
  • In der Regel wird eine geringe Dosis am Anfang verabreicht, und die Dosierung wird schrittweise erhöht, bis die optimale Dosierung für den Patienten unter der Behandlung bestimmt ist. Die obere Grenze der Dosierung ist die, die erhalten wird durch Nebeneffekte, und kann bestimmt werden durch Versuche an dem Patienten, der behandelt wird.
  • Die Verbindungen der Formel I können kombiniert werden mit ein oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern, und, gegebenenfalls, ein oder mehreren anderen herkömmlichen pharmazeutischen Hilfsmitteln und enteral verabreicht werden, z.B. oral, in Form von Tabletten, Kapseln, Caplets, etc., oder parenteral, z.B. intraperitoneal oder intravenös, in der Form von sterilen injizierbaren Lösungen oder Suspensionen. Die enteralen oder parenteralen Zusammensetzungen können hergestellt werden durch herkömmliche Mittel oder Maßnahmen.
  • Die Verbindungen der Formel I können formuliert werden in enterale und parenterale pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Menge der wirksamen Substanz oder des Wirkstoffs enthalten, die wirksam ist zum Inhibieren oder Hemmen von Tumoren, wobei solche Zusammensetzungen in Einheitsdosierungsform und solchen Zusammensetzungen einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können allein verabreicht werden oder zusammen oder in Kombination mit ein oder mehreren anderen therapeutischen Mitteln, wobei eine mögliche Kombinationstherapie, die Form von fixen Kombinationen einnimmt oder die Verabreichung einer Verbindung der Erfindung und ein oder mehrerer anderer therapeutischer Mittel, die abgestuft gegeben werden oder unabhängig voneinander gegeben werden, oder die kombinierte Verabreichung von fixen Kombinationen und ein oder mehreren anderen therapeutischen Mitteln. Die Verbindungen der Erfindung können insbesondere verabreicht werden z.B. im Fall einer Tumortherapie in Kombination mit einer Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie, eines operativen Eingriffs oder einer Kombination von diesen. Eine Langzeittherapie oder langfristige Therapie ist gleichfalls möglich wie eine Unterstützungstherapie im Zusammenhang mit anderen Behandlungsstrategien, wie oben beschrieben. Andere mögliche Behandlungen sind eine Therapie, um den Status des Patienten beizubehalten nach einer Tumorregression oder sogar chemopräventiven Therapie, wie z.B. bei Patienten, bei denen ein Risiko besteht.
  • Therapeutische Mittel für eine mögliche Kombination sind insbesondere ein oder mehrere antiproliferative, cytostatische oder cytotoxische Verbindungen, z.B. ein chemotherapeutisches Mittel, oder mehrere Mittel, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die einschließt aber nicht beschränkt ist auf einen Inhibitor der Polyaminbiosynthese, einen Inhibitor einer Proteinkinase, insbesondere einer Serin/Threoninproteinkinase, wie Proteinkinase C, oder einer Tyrosinproteinkinase, wie der EGF-Rezeptortyrosinkinase, z.B. PKI166, der VEGF Rezeptortyrosinkinase, z.B. PTK787, oder den PDGF Rezeptortyrosinkinase, z.B. STI571, ein Cytokin, einen negativen Wachstumsregulator, wie TGF-β oder IFN-β, einen Aromataseinhibitor, z.B. Letrozol oder Anastrozol, einen Inhibitor der Wechselwirkung einer SH2 Domäne mit einem phosphorylierten Protein, Antiöstrogene, Topoisomerase I Inhibitoren, wie Irinotecan, Topoisomerase II Inhibitoren, Microtubuli-wirksame Mittel, z.B. Paclitaxel, (+)-Discodermolid oder ein Epothilon, wie Epothilon B, Alkylierungsmittel, antineoplastische Antimetaboliten, wie Gemcitabin oder Capecitabin, Platinverbindungen, wie Carboplatin oder Cisplatin, anti-angiogene Verbindungen, Gonado relinagonisten, Anti-Androgene, Bisphosphonate, z.B. AREDIA® oder ZOMETA®, und Trastuzumab. Die Struktur der wirksamen Mittel, die durch Codenummern identifiziert werden, generische oder Handelsnamen, können entnommen werden aus der aktuellen Ausgabe des Standardwerks "The Merck Index" oder aus Datenbanken, z.B. Patents International (z.B. IMS World Publications).
  • Außerdem betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I, Ia, Ib oder Ic bei der Behandlung des tierischen oder menschlichen Körpers oder bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung für die Behandlung einer Tumorerkrankung.
  • Die folgenden Beispiele zeigen stellvertretende Verbindungen, die durch diese Erfindung umfasst werden, und deren Synthese. Es sollte jedoch klar verstanden werden, dass dies nur zu Zwecken der Veranschaulichung dient.
  • Beispiel 1: Synthese von (2R,3S,4R,5S,7S,8Z)-13-[[(2R,3S,4S,5S,6S,7Z)-5-[(Aminocarbonyl)oxy]-3-hydroxy-2,4,6-timethyl-1-oxo-7,9-decadienyl]methylamino]-3,5,7,11-tetrahydroxy-2,4,10,12-tetramethyl-8-tridecensäure-δ-lacton.
  • a) Herstellung von 1,2,4-Trideoxy-3-O-[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]-5-O-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2,4-dimethyl-1-(methylamino)-L-arabinitol.
  • Eine Lösung von 2,4-Dideoxy-3-O-[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]-5-O-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2,4-dimethyl-L-arabinose (2,8 g, 7,37 mmol) in THF (10 ml) wird langsam zu einer gerührten Lösung von Methylamin (14,7 ml, 29,5 mmol) in THF bei Raumtemperatur gegeben. Nach einem Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 20 Minuten werden Natriumtriacetoxyborhydrid (2,3 g, 11,05 mmol), gefolgt von Essigsäure (10 Tropfen) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach einem Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wird das Reaktionsgemisch mit EtOAc (100 ml) verdünnt und mit gesättigtem NaHCO3 (2 × 30 ml), H2O (50 ml), Salzlösung (50 ml) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernung des Lösemittels im Vakuum wird der Rückstand an Kieselgel mit MeOH/CH2Cl2 (1/99) chromatographiert, um die gewünschte Verbindung als blasses viskoses Öl zu ergeben.
  • 1H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ 7,25 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,70 Hz, 2H), 4,42 (dd, J = 18,76, 11,60 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,62 (dd, J = 6,11, 2,45 Hz, 1H), 3,51 (dd, J = 9,16, 5,04 Hz, 1H), 3,24 (dd, J = 9,00, 7,47 Hz, 1H), 2,53 (dd, J = 11,59, 6,86 Hz, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,96 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 0,98 (d, J = 7,02 Hz, 1H), 0,95 (d, J = 6,86 Hz, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,87 (d, J = 6,80, 3H), 0,04 (s, 3H), 0,03 (s, 3H).
  • b) Herstellung von 2,4-Dideoxy-3,5-O-[(4-methoxyphenyl)methylen]-2,4-dimethyl-L-arabinitol.
  • Eine Suspension von LiAlH4 (5,33 g, 37,95 mmol) in THF (250 ml) wird auf -74°C gekühlt. 2,4-Dideoxy-3,5-O-[(4-methoxyphenyl)methylen]-2,4-dimethyl-L-arabinose (23,2 g, 87,88 mmol) in 50 ml THF wird tropfenweise über einen Zeitraum von 30 Minuten bei -70°C bis -74°C zugegeben. Die erhaltene Lösung wird bei diesem Temperaturbereich 1,5 Stunden lang gerührt und dann auf 0°C erwärmt. Die Reaktion wird gestoppt oder gequencht mit 6 ml Wasser in 90 ml THF, 6ml 15% NaOH und 30 ml Wasser bei 0°C bis 10°C. Die organische Phase wird getrennt, und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (2 × 300 ml), Salzlösung (2 × 300 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Das gewünschte Produkt wird als ein klares Öl erhalten.
  • 1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,48 (s, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,8-3,65 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,52 (sichtbar t, J = 11,3 Hz, 1H), 2,17-1,92 (m, 3H), 1,05 (d, J = 7,16 Hz, 3H), 0,77 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
  • c) Herstellung von 2,4-Dideoxy-1-O-[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]-3,5-O-[(4-methoxyphenyl)methylen]-2,4-dimethyl-L-arabinitol.
  • Eine Lösung von 2,4-Dideoxy-3,5-O-[(4-methoxyphenyl)methylen]-2,4-dimethyl-L-arabinitol (24,5 g, 92,48 mmol), 2,6-Lutidin (17,84 g, 166,46 mmol) und Methylenchlorid (400 ml) wird auf -20°C gekühlt. TBSOTf (36,67 g, 138,72 mmol) wird während 30 Minuten zugegeben. Nach einem Rühren für weitere 2 Stunden bei 0°C wird das Gemisch mit Ether (400 ml) verdünnt, mit wässrigem NaHSO4 Salzlösung gewaschen, und konzentriert. Eine Flash-Chromatographie ergibt das gewünschte Produkt (30 g, 86%) als weißen Feststoff.
  • 1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ 7,37 d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,38 (s, 1H), 4,10 (dd, J = 11,3, 4,9, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,66-3,60 (m, 2H), 3,51-3,44 (m, 2H), 2,07-1,88 (m, 2H), 0,90 (d, J = 7,54 Hz, 3H), 0,87 (s, 9H), 0,72 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,004 (s, 6H).
  • d) Herstellung von 2,4-Dideoxy-1-O-((1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]-3-O-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2,4-dimethyl-L-arabinitol.
  • Eine Lösung von 2,4-Dideoxy-1-O-[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]-3,5-O-[(4-methoxyphenyl)methylen]-2,4-dimethyl-L-arabinitol (29 g, 76,3 mmol) und Methylenchlorid (500 ml) wird auf -73°C gekühlt, und DIBAL (1,0 M in Hexan, 763 ml, 763 mmol) wird tropfenweise über einen Zeitraum von 1,5 Stunden zugegeben. Nach einer weiteren Stunde bei -78°C wird das Reaktionsgemisch auf 0°C erwärmt. Die Reaktion wird sehr langsam gestoppt mit gesättigtem Rochelle-Salz. Die Lösung wird getrennt. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (2 × 200 ml) extrahiert. Die kombinierte oder vereinigte organische Phase wird mit Salzlösung (2 × 200 ml) gewaschen und konzentriert. Eine Flash-Chromatographie ergibt das gewünschte Produkt als klares Öl.
  • 1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ 7,22 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,50 (dd, J = 26,4, 10,9, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,59-3,44 (m, 5H), 2,75 (sichtbar t, J = 5,80, 1H), 1,92-1,76 (m, 1H), 0,87-0,84 (m, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,825 (d, J = 1,9 Hz, 3H), 0,00 (s, 6H).
  • e) Herstellung von 2,4-Dideoxy-5-O-[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]-3-O-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2,4-dimethyl-L-lyxose.
  • Eine Lösung von 2,4-Dideoxy-1-O-[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]-3-O-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2,4-dimethyl-L-arabinitol (10,77 g, 28,19 mmol), DMSO (30 ml), NEt3 (11,39 g, 112,76 mmol) und Methylenchlorid wird auf -10°C gekühlt und mit SO3-Pyr (13,45 g, 84,58 mmol) in DMSO (60 ml) 40 Minuten lang behandelt. Nach zusätzlichen 2 Stunden bei 0°C wird das Gemisch mit Ether (300 ml) verdünnt, mit 1 M wässrigem NaHSO4 (100 ml) Salzlösung (100 ml) gewaschen, und konzentriert. Eine Flash-Chromatographie (5% Ethylacetat in Hexan) ergibt das gewünschte Produkt als ein farbloses Öl.
  • 1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ 9,70 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,45 (dd, J = 20,7, 10,9 Hz, 2H), 3,79 (dd, J = 7,91, 3,76, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,56-3,44 (m, 2H), 2,71-2,59 (m, 1H), 1,89-1,76 (m, 1H), 0,98 (d, J = 7,16 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 8 Hz, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,002 (s, 6H).
  • f) Herstellung des (1,1-Dimethylethyl)[[(2S,3S,4S,5Z)-3-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-2,4-dimethyl-5,7-octadienyl]oxy]dimethyl-silans.
  • Eine Suspension, bestehend aus CrCl2 (12,93 g, 105,38 mmol) und 700 ml wasserfreiem THF wird auf 0°C gekühlt. 2,4-Dideoxy-5-O-[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]-3-O-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2,4-dimethyl-L-lyxose (8,9 g, 23,42 mmol) in 40 ml THF wird tropfenweise zugegeben. (1-Bromoallyl)trimethylsilan (22,61, 117,1 mmol) wird pur zugegeben. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf 10°C gekühlt. Methanol (270 ml) und 6 N wässriges KOH (550 ml) werden nacheinander zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur unterhalb von 20°C gehalten wird während der Zugabe. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wird getrennt. Die wässrige Phase wird mit Ether (3 × 400 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird mit Salzlösung gewaschen, über NaSO4 getrocknet und konzentriert. Eine Flash-Chromatographie ergibt die gewünschte Verbindung als klares Öl.
  • 1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ 7,20 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,61 (dt, J = 16,96, 10,92 Hz, 1H), 5,97 (t, J = 10,92 Hz, 1H), 5,46 (t, J = 10,55 Hz, 1H), 5,09 (dd, J = 33,5, 17,0 Hz, 2H), 4,45 (dd, J = 27,5, 9,4 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,51-3,32 (m, 3H), 2,97-2,82 (m, 1H), 1,85-1,76 (m, 1H), 0,97 (d, J = 7,16 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 7,9 Hz, 3H), 0,87 (s, 9H), 0,001 (s, 6H).
  • g) Herstellung von (2S,3S,4S,5Z)-3-[(4-Methoxyphenyl)methoxy]-2,4-dimethyl-5,7-octadien-1-ol.
  • Eine Lösung von (1,1-Dimethylethyl)[[(2S,3S,4S,5Z)-3-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-2,4-dimethyl-5,7-octadienyl]oxy]dimethylsilan (6,74 g, 16,68 mmol) und THF (70 ml) wird auf 0°C gekühlt. 4 N wässrige HCl (70 ml) wird zu der Lösung tropfenweise gegeben, um die Reaktionstemperatur bei weniger als 5°C zu halten. Das Gemisch wird bei 0°C 1 Stunde lang gerührt. Das Gemisch wird gequencht oder die Reaktion gestoppt durch die Zugabe von gesättigter wässriger NaCO3. Die organische Phase wird abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (5 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird mit Salzlösung gewaschen, über NaSO4 getrocknet und konzentriert. Eine Flash-Chromatographie ergibt die gewünschte Verbindung als klares Öl.
  • 1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ 7,25 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,67 (dt, J = 21,5, 11,3 Hz, 1H), 6,04 (t, J = 11,31 Hz, 1H), 5,55 (t, J = 10,55 Hz, 1H), 5,16 (dd, J = 34,3, 16,95 Hz, 2H), 4,53 (dd, J = 36,6, 10,9, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,65-3,49 (m, 2H), 3,40 (dd, J = 5,7, 3,8 Hz, 1H), 3,05-2,95 (m, 1H), 2,03-1,90 (m, 1H), 1,83 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 1,02 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
  • h) Herstellung von (2R,3S,4S,5Z)-3-[(4-Methoxyphenyl)methoxy]-2,4-dimethyl-5,7-octadienal.
  • Eine Lösung von (2S,3S,4S,5Z)-3-[(4-Methoxyphenyl)methoxy]-2,4-dimethyl-5,7-octadien-1-ol (2,0 g, 6,9 mmol), DMSO (2,1 ml), NEt3 (2,79 g, 27,59 mmol) und Methylenchlorid (20 ml) wird auf 0°C gekühlt und mit SO3-Pyr (3,29 g, 20,69 mmol) und DMSO (8 ml) 10 Minuten lang behandelt. Nach weiteren 2 Stunden bei 0°C wird das Gemisch mit Ether (200 ml) verdünnt, mit 1 M wässriger NaHSO4 (100 ml), Salzlösung (100 ml) gewaschen und konzentriert. Eine Flash-Chromatographie (1 % bis 10% Ethylacetat in Hexan) ergibt die gewünschte Verbindung als farbloses Öl.
  • 1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ 9,69 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,55 (dt, J = 17,0, 10,2 Hz, 1H), 6,05 (t, J = 10,9 Hz, 1H), 5,45 (t, J = 10,55 Hz, 1H), 5,16 (dd, J = 30,9, 16,95 Hz, 2H), 4,475 (dd, J = 18,5,10,9, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,71 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 3,03-2,90 (m, 1H), 2,64-2,55 (m, 1H), 1,16 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
  • i) Herstellung von (4R)-3-[(2R,3S,4S,5S,6S,7Z)-3-Hydroxy-5-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-2,4,6-trimethyl-1-oxo-7,9-decadienyl]-4-(phenylmethyl)-2-oxazolidinon.
  • Eine Lösung von (R)-4-Benzyl-3-propionyl-2-oxazolidinon (2,18 g, 9,34 mmol) und Methylenchlorid (15 ml) wird auf -20°C gekühlt. (n-Bu)2BOTf (1,0 M in DCM, 8,7 ml, 8,7 mmol) wird tropfenweise zugegeben. Die Reaktion lässt man auf 0°C erwärmen. NEt3 (1,15 g, 11,34 mmol) wird zugegeben, und das Gemisch wird 1 Stunde lang bei 0°C gerührt, dann auf -78°C gekühlt. Eine Lösung von (2R,3S,4S,5Z)-3-[(4-Methoxyphenyl)methoxy]-2,4-dimethyl-5,7-octadienal (1,95 g, 6,77 mmol) in DCM (10 ml) wird bei -70°C 10 Minuten lang tropfenweise zugegeben. Nach 1 Stunde bei -74°C wird das Gemisch auf 0°C erwärmt. Die Reaktion wird gequencht oder gestoppt mit einem Puffer bei pH 7 (15 ml). Das Gemisch wird langsam mit einer Lösung von 30% H2O2 in MeOH (1:2, 15 ml) bei 0°C behandelt, 40 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und konzentriert. Der Rückstand wird mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird mit gesättigter wässriger NaHCO3, Salzlösung gewaschen und konzentriert. Eine Flash-Chromatographie ergibt die gewünschte Verbindung als klares Öl.
  • 1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ 7,38-7,16 (m, 7H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,69 (dt, J = 17,0, 10,2 Hz, 1H), 6,06 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 5,50 (t, J = 10,55 Hz, 1H), 5,17 (dd, J = 30,1, 16,95 Hz, 2H), 4,53 (dd, J = 98,7, 10,9, 2H), 4,63-4,56 (m, 1H), 4,23-4,10 (m, 2H), 4,02-3,96 (m, 1H), 3,83 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,38-3,33 (m, 1H), 3,25-3,15 (m, 2H), 3,07-2,95 (m, 1H), 2,74 (dd, J = 13,6, 9,8 Hz, 1H), 1,84-1,73 (m, 1H), 1,29 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,8 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz), δ 176,8, 159,0, 152,7, 135,6, 135,1, 132,5, 130,7, 129,5, 129,4, 129,3, 128,9, 127,4, 117,7, 113,6, 86,3, 74,3, 73,8, 66,0, 55,3, 55,0, 40,6, 37,8, 37,7, 35,8, 18,14, 13,28.
  • j) Herstellung von ((4R)-3-[(2R,3S,4R,5S,6S,7Z)-3-[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-5-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-2,4,6-trimethyl-1-oxo-7,9-decadienyl]-4-(phenylmethyl)-2-oxazolidinon.
  • Eine Lösung von (4R)-3-[(2R,3S,4S,5S,6S,7Z)-3-Hydroxy-5-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-2,4,6-trimethyl-1-oxo-7,9-decadienyl]-4-(phenylmethyl)-2-oxazolidinon (3,4 g, 6,53 mmol), 2,6-Lutidin (3,5 g, 32,65 mmol) und Methylenchlorid (100 ml) wird auf 0°C gekühlt. TBSOTf (7,12 g, 26,94 mmol) wird über einen Zeitraum von 30 Minuten zugegeben, und das erhaltene Gemisch lässt man über Nacht bei 0°C reagieren. Das Gemisch wird mit Ether (300 ml) verdünnt, mit wässrigem NaHSO4, Salzlösung gewaschen und konzentriert. Eine Flash-Chromatographie ergibt die gewünschte Verbindung als Öl.
  • 1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ 7,25-7,05 (m, 7H), 6,74 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,58 (dt, J = 16,5, 10,2 Hz, 1H), 5,86 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 5,49 (t, J = 10,55 Hz, 1H), 5,10-5,01 (m, 3H), 4,44-4,38 (m, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,00-3,87 (m, 4H), 3,69 (s, 3H), 3,26 (dd, J = 7,5, 3 Hz, 1H), 2,96-2,84 (m, 1H), 2,59 (dd, J = 13,6, 9,8 Hz, 1H), 1,56-1,46 (m, 1H), 1,13 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,035 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
  • k) Herstellung von (2R,3S,4R,5S,6S,7Z)-3-[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-5-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-2,4,6-trimethyl-7,9-decadiensäure.
  • Eine Lösung von (4R)-3-[(2R,3S,4R,5S,6S,7Z)-3-[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-5-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-2,4,6-trimethyl-1-oxo-7,9-decadienyl]-4-(phenylmethyl)-2-oxazolidinon), THF (15 ml) und Wasser (5 ml) wird auf 10°C gekühlt. Wasserstoffperoxid (50%, 20 ml) wird tropfenweise zugegeben, gefolgt von der Zugabe von LiOH (0,575 g). Das Gemisch wird bei 10°C über Nacht gelagert. Die Reaktion wird gequencht oder gestoppt durch die Zugabe von gesättigtem wässrigem Na2SO3. Das Gemisch wird angesäuert durch die Zugabe von wässriger HCl (12 M) bis zu pH 1, dann mit Ether extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Eine Flash-Chromatographie ergibt die gewünschte Verbindung als einen weißen Feststoff.
  • δ 7,26 (d, J = 8,7, 2H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,69 (dt, J = 17,0, 10,9 Hz, 1H), 6,02 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 5,50 (t, J = 10,55 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 4,50 (dd, J = 29,4, 10,2 Hz, 2H), 4,07 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,25 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,05-2,94 (m, 1H), 2,74-2,65 (m, 1H), 1,90-1,79 (m, 1H), 1,11 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,93 (s, 9H), 0,10 (d, J = 7,9 Hz, 6H).
  • l) Herstellung von 1,2,4-Trideoxy-3-O-[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]-1-[[(2R,3S,4R,-5S,6S,7Z)-3-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-5-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-2,4,6-trimethyl-1-oxo-7,9-decadienyl]methylamino]-5-O-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2,4-dimethyl-L-arabinitol.
  • Zu einer Lösung von 1,2,4-Trideoxy-3-O-[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]-5-O-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2,4-dimethyl-1-(methylamino)-L-arabinitol (1,23 g, 3,1 mmol) und (2R,3S,4R,5S,6S,7Z)-3-([(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-5-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-2,4,6-trimethyl-7,9-decadiensäure (1,14 g, 2,4 mmol) in DMF (20 ml) bei Raumtemperatur wurden Benzotriazol-1-yl-oxyl-tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat (BOP) (2,12 g, 4,8 mmol) und DIEA (1,86 g, 14,4 mmol) gegeben. Nach einem Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wird das Reaktionsgemisch durch Säulenchromatogiaphie an Kieselgel mit Hexan/EtOAc (90/10) gereinigt, um das gewünschte Produkt als ein blasses viskoses Öl zu ergeben.
  • 1H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ 7,22-7,17 (m, 4H), 6,83-6,76 (m, 4H), 6,70-6,59 (m, 1H), 5,96 (t, J = 10,20 Hz, 1H), 5,58-5,45 (m, 1H), 5,16-5,05 (m, 2H), 4,57-4,46 (m, 1H), 4,35-4,34 (m, 2H), 4,16 (dd, J = 9,04, 4,90 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,54 (t, J = 5,65 Hz, 1H), 3,47-3,39 (m, 3H), 3,25-3,17 (m, 2H), 3,14-3,03 (m, 1H), 3,00-2,90 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,94-1,81 (m, 2H), 1,78-1,73 (m, 1H), 1,06 (t, J = 6,03 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 7,16 Hz, 3H), 0,95-0,88 (m, 12H), 0,85-0,81 (m, 12H), 0,72 (d, J = 6,78 Hz, 3H), 0,11 (s, 3H), 0,06 (s, 3H), 0,00 (s, 3H), -0,04 (s, 3H).
  • m) Herstellung von 1,2,4-Trideoxy-3-O-[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]-1-[[(2R,3S,4R,5S,6S,7Z)-3-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-5-hydroxy-2,4,6-trimethyl-1-oxo-7,9-decadienyl]methylamino]-2,4-dimethyl-L-arabinitol.
  • Zu einer Lösung, bestehend aus 1,2,4-Trideoxy-3-O-[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]-1-[[(2R,3S,4R,5S,6S,7Z)-3-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-5-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-2,4,6-trimethyl-1-oxo-7,9-decadienyl]methylamino]-5-O-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2,4-dimethyl-L-arabinitol (1,9 g, 2,2 mmol), CH2Cl2 (40 ml) und H2O (1 ml) bei Raumtemperatur wird 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4- benzochinon (DDQ) (2,53 g, 11,1 mmol) gegeben. Nach 10 Minuten rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan/EtOAc (90/10) gereinigt, um das gewünschte Produkt als weißen Feststoff zu ergeben.
  • 1H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ 6,57-6,45 (m, 1H), 6,03 (t, J = 11,24 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 10,93 Hz, 1H), 5,13 (d, J = 16,95 Hz, 1H), 5,03 (d, J = 9,78 Hz, 1H), 4,04-3,91 (m, 1H), 3,54-3,45 (m, 4H), 3,22-3,16 (m, 1H), 3,07 (t, J = 7,16 Hz, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,67-2,59 (m, 1H), 2,45 (s, 1H), 2,10-1,96 (m, 1H), 1,80-1,72 (m, 1H), 1,52 (s, 1H), 0,98 (d, J = 7,16 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 7,16 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,77 Hz, 3H), 0,83-0,77 (m, 21H), 0,01 (s, 3H), 0,00 (s, 3H), 0,00 (s, 3H), -0,01 (s, 3H).
  • n) Herstellung von 1,2,4-Trideoxy-3-O-[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]-1-[[(2R,3S,4R,5S,6S,7Z)-3-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxyj-5-hydroxy-2,4,6-trimethyl-1-oxo-7,9-decadienyl]methylamino]-2,4-dimethyl-L-arabinitol.
  • Zu einer Lösung, bestehend aus 1,2,4-Trideoxy-3-O-[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]-1-[((2R,3S,4R,5S,6S,7Z)-3-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-5-hydroxy-2,4,6-trimethyl-1-oxo-7,9-decadienylJmethylamino]-2,4-dimethyl-L-arabinitol (1,8 g, 2,94 mmol), 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxy (TEMPO) (86 mg, 0,57 mmol) und CH2Cl2 (10 ml) bei Raumtemperatur wird Iodbenzoldiacetat (BAIB) (1,13 g, 3,51 mmol) gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, bis ein DC (Hexan/EtOAc 95:5) den gesamten Verbrauch des Ausgangsmaterials anzeigt. Das Gemisch wird verdünnt mit CH2Cl2 (10 ml) und nacheinander mit gesättigter Na2S2O3 (20 ml), 1 M NaHCO3 (20 ml), dann Salzlösung (20 ml) gewaschen. Die Lösung wird getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum konzentriert. Das gewünschte Produkt wird als ein Öl erhalten und wird in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.
  • 1H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ 9,62 (d, J = 2,62 Hz, 1H), 6,52 (td, J = 10,93, 16,95 Hz, 1H), 6,03 (t, J = 10,92 Hz, 1H), 5,25-5,02 (m, 3H), 4,03 (q, J = 3,76 Hz, 1H), 3,72 (q, J = 5,65 Hz, 1H), 3,46 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 3,19-3,03 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,63 (q, J = 7,53 Hz, 1H), 2,46 (td, J = 2,63, 5,27 Hz, 1H), 2,01-1,90 (m, 1H), 1,79-1,75 (m, 1H), 1,48 (s, 1H), 1,19-1,47 (m, 4H), 1,02-0,96 (m, 6H), 0,83-0,73 (m, 24H), 0,00-0,05 (m, 12H),
  • o) Herstellung von (2Z,4S,5S,6S)-5-[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-7-[[(2R,3S,4R,5S,6S,7Z)-3-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyljoxy]-5-hydroxy-2,4,6-trimethyl-1-oxo-7,9-decadienyl]methylamino]-4,6-dimethyl-2-heptensäuremethylester.
  • Figure 00390001
  • Zu einer Lösung, bestehend aus Bis(2,2,2-trifluorethyl)-2,2,5-(methoxycarbonylmethyl)phosphonat (715 mg, 2,25 mmol), 18-Krone-6 (453 mg, 1,7 mmol) und Toluol (5 ml) bei -20°C wird langsam eine Lösung vom Kaliumbis(trimethylsilyl)amid (0,5 M in Toluol, 4,5 ml, 2,25 mmol) gegeben. Nach 20 Minuten Rühren bei 0°C wird das Gemisch auf -20°C gekühlt, und eine Lösung von 1,2,4-Trideoxy-3-O-[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]-1-[[(2R,3S,4R,5S,6S,7Z)-3-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-5-hydroxy- 2,4,6-trimethyl-1-oxo-7,9-decadienyl]methylamino]-2,4-dimethyl-L-arabinitol (711 mg, 0,85 mmol) in Toluol (3 ml) wird langsam zugegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden lang bei 0°C gerührt, woraufhin das Gemisch mit gesättigter NH4Cl (10 ml) gequencht oder gestoppt wurde und mit EtOAc (3 × 20 ml) extrahiert wird. Die vereinigten organischen Phasen werden dann getrocknet (Na2SO4), konzentriert und durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan/EtOAc (90/10) gereinigt, um die gewünschte Verbindung als dickes farbloses Öl zu ergeben.
  • 1H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ 6,60-6,47 (m, 1H), 6,31 (t, J = 12,06 Hz, 1H), 6,04 (t, J = 10,92 Hz, 1H), 5,69 (dd, J = 11,30, 3,01 Hz, 1H), 5,24 (t, J = 10,55 Hz, 1H), 5,13 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 10,17 Hz, 1H), 2H), 4,05 (dd, J = 8,29, 4,52 Hz, 1H), 3,93 (dd, J = 8,24, 4,14 Hz, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,52 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 3,45-3,39 (m, 3H), 3,09-3,02 (m, 1H), 2,88 (s, 3H), 2,71-2,61 (m, 2H), 1,89-1,76 (m, 2H), 1,60 (dd, J = 14,32, 3,77 Hz, 1H), 1,17 (d, J = 3,01 Hz, 1H), 0,99 (d, J = 7,06 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 4,14 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 4,03 Hz, 3H), 0,83 (s, 18H), 0,79-0,74 (m, 6H), 0,03-0,00 (m, 12H).
  • p) Herstellung von (2Z,4S,5S,6S)-7-[[(2R,3S,4R,5S,6S,7Z)-5-[(Aminocarbonyl)oxy]-3-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-2,4,6-trimethyl-1-oxo-7,9-decadienyl]methylamino]-5-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-4,6-dimethyl-2-heptensäuremethylester.
  • Zu einer Lösung von (2Z,4S,5S,6S)-5-[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-7-[[(2R,3S,4R,5S,6S,7Z)-3-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-5-hydroxy-2,4,6-trimethyl-1-oxo-7,9-decadienyl]methylamino]-4,6-dimethyl-2-heptensäuremethylester (1,8 g, 2,7 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) bei Raumtemperatur wird Trichloracetylisocyanat (763 mg, 4,05 mmol) in einer Portion gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in MeOH (10 ml) gelöst, und dann wird K2CO3 (0,4 g) zugegeben. Nach einem Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 2 Stunden wird das Gemisch im Vakuum konzentriert, dann durch Säulenchromatographie mit Kieselgel, mit Hexan/EtOAc (70/30) eluiert, gereinigt, um die gewünschte Verbindung (1,77 g, 92,4%) als farblosen glasigen Feststoff zu ergeben.
  • 1H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ 6,65 (td, J = 10,87, 16,71 Hz, 1H), 6,46-6,36 (m, 1H), 6,01 (t, J = 10,87 Hz, 1H), 5,80 (dd, J = 11,67, 8,04 Hz, 1H), 5,42 (q, J = 11,11 Hz, 1H), 5,21-5,51 (m, 2H), 4,94 (t, J = 5,51 Hz, 1H), 4,83 (dd, J = 8,51, 3,46 Hz, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,08 (dd, J = 7,88, 3,15 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 7,56, 1,42 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,58-3,57 (m, 1H), 3,54 (t, J = 3,63 Hz, 1H), 3,42-3,31 (m, 2H), 3,16-3,09 (m, 1H), 3,01-2,96 (m, 1H), 2,93 (s, 1H), 2,87 (t, J = 7,10 Hz, 1H), 2,79-2,75 (m, 1H), 2,71 (s, 1H), 1,95-1,87 (m, 1H), 1,09 (d, J = 3,62 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 3,74 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 8,36 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 0,94 (s, 18H), 0,86 (d, J = 7,25 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 0,12 (s, 3H), 0,12 (s, 3H), 0,11 (s, 3H), 0,11 (s, 3H).
  • q) Herstellung von (2R,3S,4R,5S,6S,7Z)-5-[(Aminocarbonyl)oxy]-3-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-N-[(2S,3S,4S,5Z)-3-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-7-hydroxy-2,4-dimethyl-5-heptenyl]-N,2,4,6-tetramethyl-7,9-decadienamid.
  • Zu einer Lösung von (2Z,4S,5S,6S)-7-[[(2R,3S,4R,5S,6S,7Z)-5-[(Aminocarbonyl)oxy]-3-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-2,4,6-trimethyl-1-oxo-7,9-decadienyl]methylamino]-5-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-4,6-dimethyl-2-heptensäuremethylester (1,77 g, 2,5 mmol) und CH2Cl2 (15 ml), gekühlt auf -78°C, wurde eine Lösung gegeben, bestehend aus Diisobutylaluminumhydrid (1,0 M in Hexan, 7,5 ml, 7,5 mmol). Nach Rühren bei -40°C über einen Zeitraum von 4 Stunden wird das Gemisch gequencht oder die Reaktion gestoppt durch Zugabe von gesättigtem Kaliumnatriumtartrat (10 ml). Das Gemisch wird dann extrahiert mit CH2Cl2 (3 × 20 ml). Die vereinigten organischen Phasen werden dann getrocknet (Na2SO4), in Vakuum konzentriert und chromatographiert unter Verwendung von Kieselgel, mit Hexan/EtOAc (70/30) eluiert, um die gewünschte Verbindung als farblosen glasigen Feststoff zu ergeben.
  • 1H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ 6,68-6,60 (m, 1H), 6,06-6,01 (m, 1H), 5,67-5,60 (m, 2H), 5,42 (t, J = 9,77 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 6,86 Hz, 1H), 5,13 (d, J = 5,83 Hz, 1H), 4,94 (t, J = 5,83 Hz, 1H), 4,47 (s, 1H), 4,41-4,36 (m, 2H), 4,06 (dd, J = 7,41, 3,47 Hz, 1H), 4,01-3,96 (m, 1H), 3,69 (dd, J = 13,24, 11,83 Hz, 1H), 3,53 (dd, J = 8,82, 4,25 Hz, 1H), 3,48 (dd, J = 5,36, 2,36 Hz, 1H), 3,07 (dd, J = 13,04, 4,25 Hz, 1H), 3,00-2,97 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,89-2,81 (m, 2H), 2,06-2,01 (m, 1H), 1,94-1,91 (m, 1H), 1,07 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,78 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 0,94 (s, 18H), 0,86 (d, J = 7,25 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 7,05 Hz, 3H), 0,13 (s, 3H), 0,11 (s, 3H), 0,09 (s, 6H).
  • r) Herstellung von (2R,3S,4R,5S,6S,7Z)-5-[(Aminocarbonyl)oxy]-3-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-N-[(2S,3S,4S,5Z)-3-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-2,4-dimethyl-7-oxo-5-heptenyl]-N,2,4,6-tetramethyl-7,9-decadienamid.
  • Zu einer Lösung von Dess-Martin-Periodinan (199 mg, 0,47 mmol) und CH2Cl2 (4 ml) bei Raumtemperatur wird eine Lösung gegeben von (2R,3S,4R,5S,6S,7Z)-5-[(Aminocarbonyl)oxy]-3-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-N-[(2S,3S,4S,5Z)-3-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-7-hydroxy-2,4-dimethyl-5-heptenyl]-N,2,4,6-tetramethyl-7,9-decadienamid (200 mg, 0,29 mmol) und CH2Cl2 (1 ml). Nach Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 1 Stunde wird das Gemisch gequencht durch Zugabe von gesättigtem NaHCO3 (1 ml), gefolgt von gesättigtem Na2S2O3 (1 ml). Dieses Gemisch wird dann bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt und dann mit CH2Cl2 (4 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (Na2SO4), im Vakuum konzentriert und dann chromatographiert (Kieselgel, eluiert mit Hexan/EtOAc 90/10), um die gewünschte Verbindung als einen farblosen glasigen Feststoff zu ergeben.
  • Figure 00410001
  • 1H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ 6,61-6,47 (m, 2H), 5,94-5,83 (m, 1H), 5,30 (t, J = 9,80 Hz, 1H), 5,11-5,00 (m, 2H), 4,81 (t, J = 5,66 Hz, 1H), 4,49 (s, 1H), 3,95 (dd, J = 7,54, 3,02 Hz, 1H), 3,44 (t, J = 3,76 Hz, 1H), 3,16-3,11 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,77 (t, 2,77 Hz, 1H), 2,64 (s, 1H), 1,94-1,72 (m, 2H), 1,20-1,13 (m, 2H), 1,05-0,97 (m, 6H), 0,89 (d, J = 6,78 Hz, 3H), 0,83 (s, 9H), 0,81 (s, 9H), 0,78-0,74 (m, 6H), 0,03 (s, 3H), 0,01 (s, 3H), 0,00 (s, 3H), -0,04 (s, 3H).
  • s) Herstellung von (2R,3S,4R,7S,8Z,10S,11S,12S)-13-[[(2R,3S,4R,5S,6S,7Z)-5-[(Aminocarbonyl)oxy]-3-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-2,4,6-trimethyl-1-oxo-7,9-decadienyl]methylamino]-3,11-bis[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-7-hydroxy-N-methoxy-N,2,4,10,12-pentamethyl-5-oxo-8-tridecenamide.
  • Zu einer Lösung von (+)-β-Chlordiisopinocampheylboran (502 mg, 1,52 mmol) und Ether (1,3 ml), gekühlt auf -6°C, wird Et3N (0,23 ml, 1,67 mmol) gegeben. Zu diesem Gemisch wird eine Lösung von (2R,3S,4R)-3-[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-N-methoxy-N-methyl-2,4-trimethyl-5-oxo-hexanamid und Ether (1,5 ml) gegeben. Nach 2 Stunden Rühren bei 0°C wird das Gemisch auf -78°C gekühlt. Zu diesem Gemisch wird eine Lösung von (2R,3S,4R,5S,6S,7Z)-5-[(Aminocarbonyl)oxy]-3-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-N-[(2S,3S,4S,5Z)-3-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-2,4-dimethyl-7-oxo-5-heptenyl]-N,2,4,6-tetramethyl-7,9-decadienamid (103 mg, 0,152 mmol) und Ether gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden lang bei -78°C gerührt und dann bei -30°C über Nacht. Das Reaktionsgemisch wird gequencht oder die Reaktion gestoppt durch die nachfolgende Zugabe von MeOH (4 ml), einem Phosphatpuffer (pH = 7, 1,5 ml), dann H2O2 (30%, 1,0 ml) bei -78°C. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und 2 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wird mit CH2Cl2 (4 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dann getrocknet (Na2SO4), im Vakuum konzentriert und dann chromatographiert (Kieselgel, eluiert mit Hexan/EtOAc 80/20), um die gewünschte Verbindung als einen farblosen, glasigen Feststoff zu ergeben.
  • 1H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ 6,69-6,61 (m, 1H), 6,03 (t, J = 11,42 Hz, 1H), 5,58 (t, J = 10,55 Hz, 1H), 5,44-5,40 (m, 2H), 5,22-5,19 (m, 1H), 5,17-5,13 (m, 1H), 4,95 (t, J = 6,06 Hz 1H), 4,84-4,80 (m, 1H), 4,66-4,45 (m, 2H), 4,35 (dd, J = 8,24, 4,12 Hz, 1H), 4,09 (dd, J = 7,62, 3,20 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,49-3,38 (m, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,07-3,02 (m, 1H), 3,00-2,94 (m, 3H), 2,89-2,76 (m, 4H), 2,69-2,56 (m, 1H), 2,02-1,97 (M, 1H), 1,91-1,88 (m, 1H), 1,72-1,66 (m, 1H), 1,27 (s, 3H), 1,15-1,11 (m, 6H), 1,10-1,08 (m, 6H), 1,03-1,00 (m, 6H), 0,95 (s, 9H), 0,93 (s, 9H), 0,92 (s, 9H), 0,14 (s, 3H), 0,13 (s, 3H), 0,12 (s, 3H), 0,12 (s, 3H), 0,12 (s, 3H), 0,11 (s, 3H).
  • t) Herstellung von (2R,3S,4S,5S,7S,8Z,10S,11S,12S)-13-[[(2R,3S,4R,5S,6S,7Z)-5-[(Aminocarbonyl)oxy]-3-[((1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-2,4,6-trimethyl-1-oxo-7,9-decadienyl]methylamino]-3,11-bis[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-5,7-dihydroxy-N-methoxy-N,2,4,10,12-pentamethyl-8-tridecenamid.
  • Tetramethylammoniumtriacetoxyborhydrid (182 mg, 0,69 mmol) wird zuerst in einer gemischten Lösung von THF/AcOH (1:1, 0,5 ml) gelöst. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch auf -30°C gekühlt und dann wird langsam eine Lösung von (2R,3S,4R,7S,8Z,10S,11S,12S)-13-[[(2R,3S,4R,5S,6S,7Z)-5-[(Aminocarbonyl)oxy]-3-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-2,4,6-trimethyl-1-oxo-7,9-decadienyl]methylamino]-3,11-bis[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-7-hydroxy-N-methoxy-N,2,4,10,12-pentamethyl-5-oxo-8-tridecenamid (50 mg, 0,049 mmol) in THF/AcOH (1:1, 0,5 ml) langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden lang bei -30°C und über Nacht bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird gequencht oder die Reaktion gestoppt durch Zugabe von gesättigtem Natriumkaliumtartrat (0,5 ml). Das Gemisch wird mit CH2Cl2 (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden neutralisiert durch Zugabe von gesättigtem NaHCO3, getrocknet (Na2SO4), im Vakuum konzentriert, dann chromatographiert (Kieselgel, eluiert mit Hexan/EtOAc 95/5), um die gewünschte Verbindung als einen farblosen, glasigen Feststoff zu ergeben.
  • 1H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ 6,58-6,49 (m, 1H), 5,93-5,88 (m, 1H), 5,40-5,30 (m, 3H), 5,10-5,01 (m, 2H), 4,81 (t, J = 5,52 Hz 1H), 4,71 (dd, J = 8,51, 2,84 Hz, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,55-4,41 (m, 3H), 4,10 (d, J = 9,45, 1H), 3,96 (dd, J = 7,56, 2,99 Hz, 1H), 3,86 (s, 1H), 3,83 (d, J = 7,72 Hz, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,33 (s, 1H), 3,30-3,23 (m, 4H), 3,08 (s, 3H), 3,03-2,94 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,77-2,69 (m, 2H), 2,63-2,58 (m, 2H), 1,86-1,81 (m, 2H), 1,80-1,76 (m, 2H), 1,68-1,62 (m, 2H), 1,57-1,48 (m, 2H), 1,43-1,39 (m, 1H), 1,07 (dd, J = 6,94, 2,21 Hz, 3H), 0,98 (t, J = 7,56 Hz, 3H), 0,93-0,88 (m, 6H), 0,83-0,80 (m, 18H), 0,75-0,69 (m, 9H), 0,06 bis -0,05 (m, 18H).
  • u) Herstellung von (2R,3S,4R,5S,7S,8Z)-13-[[(2R,3S,4S,5S,6S,7Z)-5-[(Aminocarbonyl)oxy]-3-hydroxy-2,4,6-trimethyl-1-oxo-7,9-decadienyl]methylamino]-3,5,7,11-tetrahydroxy-2,4,10,12-tetramethyl-8-tridecensäure-δ-lacton
  • Figure 00430001
  • (2R,3S,4S,5S,7S,8Z,10S,11S,12S)-13-[[(2R,3S,4R,5S,6S,7Z)-5-[(Aminocarbonyl)oxy]-3-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-2,4,6-trimethyl-1-oxo-7,9-decadienyljmethylamino]-3,11-bis[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-5,7-dihydroxy-N-methoxy-N,2,4,10,12-pentamethyl-8-tridecenamid (115 mg, 0,114 mmol) wird gelöst in einer Lösung, bestehend aus Isopropanol (15 ml) und HCl (4 N,12 ml) bei Raumtemperatur. Nach 60 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch auf -15°C gekühlt, und mit EtOAc (50 ml) verdünnt. Die Lösung wird neutralisiert durch Zugabe von festem NaHCO3 in sehr kleinen Portionen bei -15°C, und wird dann extrahiert mit EtOAc (6 × 30 ml). Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (Na2SO4), im Vakuum konzentriert, dann durch HPLC auf einer Umkehrphasensäule (Nova-Pak C18, Waters), mit CH3CN/H2O (32:68) eluiert, gereinigt, um die gewünschte Verbindung als einen farblosen glasigen Feststoff zu ergeben.
  • 1H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ 6,64 (dd, J = 16,86, 10,40 Hz, 1H), 6,05 (t, J = 10,72 Hz, 1H), 5,52 (dd, J = 11,03, 7,56 Hz, 1H), 5,31-5,22 (m, 2H), 5,15 (d, J = 10,14 Hz, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,66-4,62 (m, 1H), 4,60 (d, J = 9,62 Hz, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,03-3,96 (m, 2H), 3,75 (s, 1H), 3,63 (d, J = 8,83 Hz, 1H), 3,28 (d, J = 7,09 Hz, 1H), 3,07 (s, 3H), 3,02 (d, J = 6,62 Hz, 1H), 2,91 (d, J = 4,26 Hz, 1H), 2,83-2,78 (m, 1H), 2,69-2,61 (m, 4H), 2,35 (s, 1H), 1,99-1,91 (m, 3H), 1,89-1,85 (m, 2H), 1,35 (d, J = 7,26 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 7,10 Hz, 3H), 1,13 (d, J = 6,77 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,78 Hz, 3H), 0,94 (dd, J = 10,87, 6,62 Hz, 2H), 0,90 (d, J = 6,47 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 6,78 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 500 MHz), δ 180,0, 174,5, 157,3, 135,8, 134,4, 132,7, 130,7, 118,3, 73,5, 73,2, 72,7, 72,3, 65,5, 51,6, 43,5, 41,5, 36,6, 36,3, 35,6, 35,1, 35,0, 33,5, 32,7, 30,1, 18,0, 17,3, 15,8, 12,8, 10,9, 10,5, 9,7.

Claims (10)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 00440001
    wobei A steht für -CH2N(R2)CH2-, -CH2N(R2)C(O)-, -C(O)N(R2)CH2-, -CH2N(CO2R3)CH2- oder -CH2N(COR2)CH2-; B steht für -CH(R1)CH=CHCH=CH2, -CH(R2)R1, -CH(R1)CH=CHR2, -CH(R1)CH=CHC(O)OR2, -CH(R1)CH=CHC(O)N(R1)R2, -CH(R1)CH2OR2 oder Ar; C steht für H, -C(O)N(R1)R2, -C(O)NHCH2(CH2)nN(CH3)2 oder -C(O)NHCH2(CH2)n-4-morpholino; R1 steht für H oder (C1-C6)-Alkyl; R2 steht für H, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Alkyl-Ar oder Ar; R3 steht für (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl-Ar oder Ar; Ar für einen aromatischen oder heteroaromatischen Ring steht, der ausgewählt ist aus
    Figure 00440002
    R4 und R5 unabhängig stehen für H, (C1-C6)-Alkyl, OH, O(C1-C6)-Alkyl, OCH2(CH2)nOH, O(CH2)nCO2H, OCH2(CH2)nN(CH3)2, OCH2(CH2)n-4-morpholino, F, Cl, Br oder CF3; und n für 1 oder 2 steht; oder ein Säure- oder Baseadditionssalz davon, wenn dies möglich ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel Ia
    Figure 00450001
    wobei A' steht für -CH2N(R2')C(O)-, -C(O)N(R2')CH2-, -CH2N(CO2R3')CH2- oder -CH2N(COR2')CH2-; B' steht für -CH(R1')CH=CHCH=CH2, -CH(R2')R1', -CH(R1')CH=CHR2', -CH(R1')CH2OR2' oder Ar'; C' steht für H, -C(O)N(R1')R2', -C(O)NHCH2(CH2)nN(CH3)2 oder -C(O)NHCH2(CH2)n-4-morpholino; R1' steht für H oder (C1-C6)-Alkyl; R2' steht für H, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Alkyl-Ar' oder Ar'; R3' steht für (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl-Ar' oder Ar'; Ar' für einen aromatischen oder heteroaromatischen Ring steht, der ausgewählt ist aus
    Figure 00450002
    R4' und R5' unabhängig stehen für H, (C1-C6)-Alkyl, OH, O(C1-C6)-Alkyl, OCH2(CH2)nOH, O(CH2)nCO2H, OCH2(CH2)nN(CH3)2, OCH2(CH2)n-4-morpholino, F, Cl, Br oder CF3; und n für 1 oder 2 steht; oder ein Säure- oder Baseadditionssalz davon, wenn dies möglich ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 2 der Formel Ib
    Figure 00450003
    wobei A'' steht für -CH2N(R2'')C(O)- oder -C(O)N(R2'')CH2-; B'' steht für -CH(R1'')CH=CHCH=CH2, -CH(R2'')R1'', -CH(R1'')CH=CHR2'', -CH(R1'')CH2OR2'' oder Ar''; C'' steht für H, -C(O)N(R1'')R2'', -C(O)NHCH2(CH2)nN(CH3)2 oder -C(O)NHCH2(CH2)n-4-morpholino; R1'' steht für H oder -CH3; R2'' steht für H, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Alkyl-Ar'' oder Ar''; Ar'' für einen aromatischen oder heteroaromatischen Ring steht, der ausgewählt ist aus
    Figure 00460001
    R4'' und R5'' unabhängig stehen für H, (C1-C6)-Alkyl, OH, O(C1-C6)-Alkyl, OCH2(CH2)nOH, O(CH2)nCO2H, OCH2(CH2)nN(CH3)2, OCH2(CH2)n-4-morpholino, F, Cl, Br oder CF3; und n für 1 oder 2 steht; oder ein Säure- oder Baseadditionssalz davon, wenn dies möglich ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 3 der Formel Ic
    Figure 00460002
    wobei A''' steht für -CH2N(R2''')C(O)- oder -C(O)N(R2''')CH2-; B''' steht für -CH(R1''')CH=CHCH=CH2, -CH(R2''')R1''', -CH(R1''')CH=CHR2''', -CH(R1''')CH2OR2''' oder Ar'''; C''' steht für H oder -C(O)N(R1''')R2'''; R1''' steht für H oder CH3; R2''' steht für H, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Alkyl-Ar''' oder Ar'''; Ar''' für einen aromatischen Ring steht, der ausgewählt ist aus
    Figure 00460003
    R4''' und R5''' unabhängig stehen für H, (C1-C6)-Alkyl, OH, O(C1-C6)-Alkyl, F, Cl, Br oder CF3; oder ein Säure- oder Baseadditionssalz davon, wenn dies möglich ist.
  5. Verbindung, ausgewählt aus 13-[[5-[(Aminocarbonyl)oxy]-3-hydroxy-2,4,6-trimethyl-1-oxo-7,9-decadienyl]methylamino]-3,5,7,11-tetrahydroxy-2,4,10,12-tetramethyl-8-tridecensäure-δ-lacton, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säure- oder Baseadditionssalz davon.
  6. Verbindung, ausgewählt aus (2R,3S,4R,5S,7S,8Z)-13-[[(2R,3S,4S,5S,6S,7Z)-5-[(Aminocarbonyl)oxy]-3-hydroxy-2,4,6-trimethyl-1-oxo-7,9-decadienyl]methylamino]-3,5,7,11-tetrahydroxy-2,4,10,12-tetramethyl-8-tridecensäure-δ-lacton, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säure- oder Baseadditionssalz davon.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel und eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säure- oder Baseadditionssalz davon, wenn dies möglich ist.
  8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Behandlung des tierischen oder menschlichen Körpers.
  9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung für die Behandlung einer Tumorerkrankung.
  10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
    Figure 00470001
    wobei A steht für -CH2N(R2)CH2-, -CH2N(R2)C(O)-, -C(O)N(R2)CH2-, -CH2N(CO2R3)CH2- oder -CH2N(COR2)CH2-; B steht für -CH(R1)CH=CHCH=CH2, -CH(R2)R1, -CH(R1)CH=CHR2, -CH(R1)CH=CHC(O)OR2, -CH(R1)CH=CHC(O)N(R1)R2, -CH(R1)CH2OR2 oder Ar; C steht für H, -C(O)N(R1)R2, -C(O)NHCH2(CH2)nN(CH3)2 oder -C(O)NHCH2(CH2)n-4-morpholino; R1 steht für H oder (C1-C6)-Alkyl; R2 steht für H, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Alkyl-Ar oder Ar; R3 steht für (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl-Ar oder Ar; Ar für einen aromatischen oder heteroaromatischen Ring steht, der ausgewählt ist aus
    Figure 00470002
    R4 und R5 unabhängig stehen für H, (C1-C6)-Alkyl, OH, O(C1-C6)-Alkyl, OCH2(CH2)nOH, O(CH2)nCO2H, OCH2(CH2)nN(CH3)2, OCH2(CH2)n-4-morpholino, F, Cl, Br oder CF3; und n für 1 oder 2 steht; wobei eine Verbindung der Formel II
    Figure 00480001
    wobei die Gruppen A*, B* und C*, den Gruppen A, B und C entsprechen, wie für die Verbindung der Formel I definiert mit der Ausnahme, dass in dem Fall, dass diese Gruppen freie Hydroxygruppen enthalten, dann die Kennzeichnung mit dem Stern (z.B. A*) angibt, dass diese Gruppen geschützt sind mit säurelabilen Schutzgruppen, und PG für eine Schutzgruppe steht, hydrolysiert und cyclisiert wird durch Umsetzung mit einer protischen Säure in einem polaren organischen Lösemittel; und wobei jegliche Schutzgruppen in einem geschützten Derivat von einer Verbindung der Formel I anschießend entfernt werden.
DE60213541T 2001-11-16 2002-11-15 Discodermolid-Analoga und ihre pharmazeutische Verwendung Expired - Lifetime DE60213541T2 (de)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33239901P 2001-11-16 2001-11-16
US332399P 2001-11-16
US34339401P 2001-12-21 2001-12-21
US343394P 2001-12-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60213541D1 DE60213541D1 (de) 2006-09-14
DE60213541T2 true DE60213541T2 (de) 2007-10-04

Family

ID=26988201

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60213541T Expired - Lifetime DE60213541T2 (de) 2001-11-16 2002-11-15 Discodermolid-Analoga und ihre pharmazeutische Verwendung

Country Status (9)

Country Link
US (2) US6833367B2 (de)
EP (1) EP1312608B1 (de)
JP (1) JP4410986B2 (de)
AT (1) ATE334977T1 (de)
CY (1) CY1106201T1 (de)
DE (1) DE60213541T2 (de)
DK (1) DK1312608T3 (de)
ES (1) ES2267928T3 (de)
PT (1) PT1312608E (de)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005084349A2 (en) * 2004-03-02 2005-09-15 Kosan Biosciences, Inc. Compounds useful for the synthesis of (+)-discodermolide and methods therefor
US7214708B2 (en) * 2004-11-18 2007-05-08 Kosan Biosciences Incorporated Synthetic discodermolide analogs
FR2951720B1 (fr) * 2009-10-28 2011-12-16 Pf Medicament Molecules polyketides comme agents anticancereux
CN103025727B (zh) * 2010-07-01 2015-09-02 柳韩洋行 HMG-CoA还原酶抑制剂及其中间体的制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5010099A (en) * 1989-08-11 1991-04-23 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Discodermolide compounds, compositions containing same and method of preparation and use
US5681847A (en) * 1995-12-05 1997-10-28 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Methods of using discodermolide compounds
US5789605A (en) 1996-12-03 1998-08-04 Trustees Of The University Of Pennsylvania Synthetic techniques and intermediates for polyhydroxy, dienyl lactones and mimics thereof
US6870058B2 (en) 1996-12-03 2005-03-22 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compounds which mimic the chemical and biological properties of discodermolide
US6096904A (en) 1996-12-03 2000-08-01 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Synthetic techniques and intermediates for polyhydroxy, dienyl lactone derivatives
US6242616B1 (en) 1996-12-03 2001-06-05 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Synthetic techniques and intermediates for polyhydroxy, dienyl lactone derivatives
US6127406A (en) * 1998-10-09 2000-10-03 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Discodermolide compounds and methods of use
PT1259502E (pt) * 2000-03-01 2005-05-31 Harbor Branch Oceanographic Analogos biologicamente activos da discodermolida

Also Published As

Publication number Publication date
US20030153601A1 (en) 2003-08-14
PT1312608E (pt) 2006-12-29
US7148218B2 (en) 2006-12-12
DK1312608T3 (da) 2006-11-27
DE60213541D1 (de) 2006-09-14
CY1106201T1 (el) 2011-06-08
JP4410986B2 (ja) 2010-02-10
JP2003160575A (ja) 2003-06-03
EP1312608A3 (de) 2003-06-18
ATE334977T1 (de) 2006-08-15
EP1312608A2 (de) 2003-05-21
US20050080080A1 (en) 2005-04-14
US6833367B2 (en) 2004-12-21
EP1312608B1 (de) 2006-08-02
ES2267928T3 (es) 2007-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0185359B1 (de) Oxetanone
DE60010722T2 (de) Dibenzopyrane als glucocorticoid-rezeptor-antagonisten für die behandlung von zuckerkrankheit
US20190359585A1 (en) Synthesis of resorcylic acid lactones useful as therapeutic agents
EP0332008A2 (de) Peptidartige Aminosäurederivate
JPH1192468A (ja) 新規なタキサン誘導体
CH648286A5 (de) Prostaglandinderivate, ihre herstellung und diese derivate enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.
CN101918358A (zh) 新型维生素d受体活化剂及制造方法
DE69920906T2 (de) Zwischenprodukte in der synthese von epothilonen und verfahren zu deren herstellung
DD212510A5 (de) Verfahren zur herstellung von 1-sulfo-2-azetidinon-derivaten
DE60213541T2 (de) Discodermolid-Analoga und ihre pharmazeutische Verwendung
WO2002064587A1 (de) Ratjadon-derivate zum hemmen des zellwachstums
HU211554A9 (en) Circulation-active dibenzo/1,5/dioxocin-5-ones
JP4243183B2 (ja) 一定の置換ポリケチド、それらを含む医薬組成物および腫瘍処置におけるそれらの使用
JP2004527583A (ja) ディスコデルモライド酸のある種の塩、それらを含有する医薬組成物および腫瘍の処置におけるそれらの使用
US7214708B2 (en) Synthetic discodermolide analogs
US5506262A (en) Cholesterol lowering compounds
US20060173069A1 (en) Therapeutic agent for hyperpotassemia and bone disease
DE60214412T2 (de) Simplifizierte sarcodictyn-derivate als anti-tumor-mittel
EP0691964B1 (de) (3-ketotetrahydrofuran-2-yl)ethanal-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE60125977T2 (de) Streptogramin-derivate, deren herstellung und die sie enhaltende zusammensetzungen
JPH05301855A (ja) 含硫黄化合物
JPH07300482A (ja) ヘキサヒドロピラノ［３，２−ｂ［１，４ベンゾチアジン誘導体
DE3213766A1 (de) Prostaglandinanaloge

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8328 Change in the person/name/address of the agent

Representative=s name: KROHER, STROBEL RECHTS- UND PATENTANWAELTE, 80336

8328 Change in the person/name/address of the agent

Representative=s name: DR. SCHOEN & PARTNER, 80336 MUENCHEN