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Zusammenfassung
der Erfindung
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Die
Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Zwischenprodukts,
das geeignet ist für
die Synthese von Epothilon B und Desoxyepothilon B und Derivaten
davon, sowie bestimmte Teilreaktionssequenzen oder -folgen für die Herstellung
von Schlüsselzwischenprodukten.
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Hintergrund
der Erfindung
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Unter
cytotoxischen Mitteln für
die Behandlung von Tumoren wurde Taxol® (Paclitaxel),
ein Mikrotubulus stabilisierendes Mittel, eine sehr wichtige Verbindung
mit einem bemerkenswerten wirtschaftlichen Erfolg (siehe W.P. McGuire
et al., Ann. Int. Med. 111, 273 bis 279 (1989)).
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Taxol® weist
eine große
Anzahl von Nachteilen auf. Insbesondere stellt seine extrem niedrige
Löslichkeit
in Wasser ein schwerwiegendes Problem dar. Es wurde notwendig, Taxol® in
einer Formulierung mit Cremophor EL® (polyoxyethyliertes
Ricinusöl;
BASF, Ludwigshafen, Deutschland) zu verabreichen, das schwerwiegende
Nebeneffekte aufweist, das unter anderem allergische Reaktionen
verursacht, wobei in einem Fall sogar davon berichtet wurde, zum
Tod eines Patienten geführt
zu haben. Noch schwerwiegender ist, dass bestimmte Tumortypen bekannt
sind, die refraktär
sind gegen die Behandlung mit Taxol®.
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Die
Taxol®-Behandlung
ist verbunden mit einer großen
Anzahl von schwerwiegenden Nebeneffekten und einige Hauptklassen
von soliden Tumoren, nämlich
Colon und Prostata, antworten kaum auf diese Verbindung (siehe E.K.
Rowinsky, loc. cit.).
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Die
Epothilone A und B stellen eine neue Klasse dar von Mikrotubulus
stabilisierenden cytoxischen Mitteln (siehe K. Gerth et al., J.
Antibiot. 49, 560 bis 563 (1966); Hoefle et al.,
DE 41 38 042 A ) der Formel:
worin Z für Wasserstoff (Epothilon A)
oder Methyl (Epothilon B) steht.
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Diese
Verbindungen haben die folgenden Vorteile:
- (i)
Sie zeigen bessere Wasserlöslichkeit
als Taxol und sind daher besser geeignet für eine Formulierung; und
- (ii) es wurde berichtet, dass sie auch wirksam sind gegen die
Proliferation von Zellen, die aufgrund der Aktivität oder Wirksamkeit
der P-Glykoprotein-Efflux-Pumpe, was sie Multidrug-resistent macht,
Resistenz zeigen gegen die Behandlung mit anderen Chemotherapeutika,
z.B. Taxol (siehe D.M. Bollag et al., "Epothilones, a new class of microtubule-stabilizing
agents with a Taxollike mechanism of action", Cancer Research 55, 2325 bis 2333
(1995) und D.M. Bollag, Exp. Opin. Invest. Drugs 6, 867 bis 873
(1997) und
- (iii) die Epothilone zeigten, dass sie wirksam sind gegen eine
Taxol®-resistente
Ovarialkarzinom-Zelllinie
mit einem veränderten β-Tubulin
(siehe R.J. Kowalski et al., J. Biol. Chem. 272(4), 2534 bis 2541
(1997)), obwohl sie offensichtlich die gleiche oder zumindest eine
in einem großen
Bereich überlappende
Bindungsstelle auf dem Mikrotubulus teilen.
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Aufgrund
ihres beeindruckenden biologischen Profils erschienen viele Anfangsfortschritte
hinsichtlich der Synthese von Epothilonen fast gleichzeitig in der
Literatur. Drei Gruppen beschrieben Totalsynthesen von Epothilon
A, und zwei Totalsynthesen von Epothilon B erschienen ebenso zum
gleichen Zeitpunkt. Außerdem tauchte
eine Flut von Veröffentlichungen
auf, die Teillösungen
darstellten hinsichtlich der Synthese von Epothilonen. Seit diesen
Untersuchungen wurden viele Derivate synthetisiert, und ihre biologischen
Profile wurden getestet.
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Insbesondere
stellt Epothilon B wichtige biologische Eigenschaften bereit, die
beispielhaft sind für
andere Epothilone:
Epothilon B ist vorzugsweise geeignet bei
der Behandlung von proliferativen Krankheiten, wie z.B. Gastrointestinaltumoren,
besonders bevorzugt (1) von einem Tumor des Colons und/oder des
Rektums (Colorektaltumor), insbesondere wenn er refraktär ist zu
einem (das bedeutet mindestens einem) Vertreter der Taxanklasse von
Antikrebsmitteln, insbesondere Paclitaxel, und/oder mindestens einer
Standardbehandlung mit einem anderen Chemotherapeutikum, insbesondere
5-Fluoruracil; (2) von einem Tumor des Urogenitaltrakts, besonders
bevorzugt einem Tumor der Prostata, einschließlich primären und Metastasentumoren,
insbesondere wenn refraktär
zu einer Hormonbehandlung ("hormonrefraktärer Prostatakrebs") und/oder Behandlung
mit anderen Standardchemotherapeutika; (3) von einem Epidermoid-Tumor, besonders
bevorzugt ein Epidermoidkopf- und -halstumor, am meisten bevorzugt
ein Mundtumor; (4) von einem Lungentumor, besonders bevorzugt einem
nicht-kleinzelligen Lungentumor, insbesondere irgendeinem dieser
Tumore, der refraktär
ist zu der Behandlung mit einem oder mehreren anderen Chemotherapeutika
(insbesondere aufgrund der Multidrug-Resistenz), insbesondere gegenüber einer
Behandlung mit einem Mitglied der Taxanklasse der Antikrebsmittel, insbesondere
Taxol®;
oder (5) von einem Brusttumor, besonders bevorzugt einem Tumor,
der Multidrug-resistent ist, insbesondere refraktär zur Behandlung
mit einem Mitglied der Taxanklasse der Antikrebsmittel, insbesondere
Taxol®;
wobei es insbesondere auch die Behandlung von einem Multidrug-resistenten
Lungentumor betrifft (vorzugsweise einem nicht-kleinzelligen Lungentumor),
einem Multidrug-resistenten Brusttumor oder einem Multidrug-resistenten Epidermoid-Tumors
oder in einem weiteren Sinn der Erfindung einen Behandlungszeitplan
für die
Behandlung von einem zuvor genannten Tumor oder (in einem weiteren
Sinn der Erfindung) von irgendeinem anderen Tumor.
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Epothilon
B wird vorzugsweise wöchentlich
oder dreiwöchentlich
angewendet, wobei die Dosis für
die wöchentliche
Behandlung vorzugsweise zwischen etwa 0,1 und etwa 6 mg/m2, vorzugsweise etwa 0,1 und etwa 5 mg/m2, noch bevorzugter etwa 0,1 und etwa 3 mg/m2, noch besonders bevorzugter 0,1 und 1,7
mg/m2, am meisten bevorzugt etwa 0,3 und
etwa 1 mg/m2, beträgt, die Dosis für die dreiwöchentliche
Behandlung (Behandlung alle drei Wochen oder jede dritte Woche)
zwischen etwa 0,3 und etwa 18 mg/m2, vorzugsweise
etwa 0,3 und etwa 15 mg/m2, noch bevorzugter
etwa 0,3 und etwa 12 mg/m2, noch besonders
bevorzugter etwa 0,3 und etwa 7,5 mg/m2,
noch bevorzugter etwa 0,3 und etwa 5 mg/m2,
ganz besonders bevorzugt etwa 1,0 und etwa 3,0 mg/m2,
beträgt.
Diese Dosis wird dem Menschen vorzugsweise durch intravenöse (i.v.)
Verabreichung während
2 bis 180 min, vorzugsweise 2 bis 120 min, noch bevorzugter während etwa
5 bis etwa 30 min, am meisten bevorzugt während etwa 10 bis etwa 30 min,
z.B. während
etwa 30 min, verabreicht.
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Vorzugsweise
können,
insbesondere im Fall der wöchentlichen
Behandlung, Ruheperioden oder Zeiträume von mehr als einer Woche,
vorzugsweise von zwei bis 10 Wochen, noch bevorzugter 3 bis 6 Wochen, nach
der vorhergehenden Behandlung notwendig sein, nach z.B. drei, vier,
sechs, acht oder mehr Behandlungscyclen, in Abhängigkeit von dem Zustand des
Patienten, um eine ausreichende Erholung von der vorhergehenden
Behandlung zu erlauben.
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Die
pharmazeutischen Zusammensetzungen umfassen von dem wirksamen Inhaltsstoff
oder Wirkstoff von etwa 0,00002% bis etwa 95%, insbesondere (z.B.
im Fall von Infusionsverdünnungen,
die gebrauchsfertig sind) von 0,0001% bis 0,02% oder (z.B. im Fall
von Infusionskonzentraten) von etwa 0,1% bis etwa 95%, vorzugsweise
von etwa 20% bis etwa 90% (in jedem Fall Gew.-%). Pharmazeutische
Zusammensetzungen gemäß der Erfindung
können
z.B. in Einheitsdosierungsform oder Einheitsdarreichungsform vorliegen,
wie z.B. in Form von Ampullen, Gläschen, Suppositorien, Dragees,
Tabletten oder Kapseln.
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Bevorzugt
ist eine Infusionsformulierung, die Epothilon B und ein pharmazeutisch
annehmbares organisches Lösemittel
umfasst. Das pharmazeutisch annehmbare organische Lösemittel,
das verwendet wird in einer Formulierung gemäß der Erfindung, kann ausgewählt sein
aus irgendeinem organischen Lösemittel,
das im Stand der Technik bekannt ist. Vorzugsweise wird das Lösemittel
ausgewählt
aus Alkohol, z.B. absolutem Ethanol oder Ethanol/Wasser-Gemischen,
noch bevorzugter 70% Ethanol, Polyethylenglykol 300, Polyethylenglykol
400, Polypropylenglykol oder N-Methylpyrrolidon, am meisten bevorzugt
Polypropylenglykol oder 70% Ethanol oder insbesondere Polyethylenglykol
300.
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Epothilon
B kann vorzugsweise in der Formulierung vorliegen in einer Konzentration
von etwa 0,1 bis etwa 100 mg/ml, noch bevorzugter etwa 1 bis etwa
100 mg/ml, noch bevorzugter etwa 1 bis etwa 10 mg/ml (insbesondere
in Infusionskonzentraten).
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Es
ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, neue Routen für die Herstellung
eines Zwischenprodukts für
die Synthese von Epothilon B und seiner Vorläuferverbindung Desoxyepothilon
B bereitzustellen.
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Im
Gegensatz zu einer veröffentlichten
Synthese von Nicolaou et al. (siehe J. Am. Chem. Soc. 119, 7974
bis 7991 (1997)) für
die Synthese von Epothilon B ist die neue Route konvergenter, das
heißt
sie basiert auf drei anstatt auf zwei Schlüsselfragmenten, die zu dem
Endprodukt zusammengebaut werden müssen. Der Nachteil der Zweifragmentstrategie
aus dem Stand der Technik besteht in der Tatsache, dass viel mehr
Schritte benötigt
werden, um die einzelnen Fragmente herzustellen. Daher bietet die
neue Synthese große
Vorteile.
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Detaillierte
Beschreibung der Erfindung
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Die
Erfindung betrifft eine formale Totalsyntheseroute über ein
Zwischenprodukt, das geeignet ist für die Synthese von Epothilon
B und Analoga davon. Der Vorschlag verwendet Macrolactonisierung
für den
finalen Ringschluss und stellt eine besonders konvergente Strategie
bereit, um die Schlüsselbaukastensteine
oder Key Building Blocks zu erhalten.
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Die
Erfindung betrifft insbesondere auch die Synthese des Aldehyds 17
und des Aldehyds 18 (siehe Reaktionsschema 2), die ausgeht von (+)-Äpfelsäure, die
weitgehend keinen Bezug aufweist zu veröffentlichten Synthesen dieser
Verbindungen und viel praktischer ist.
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Die
Erfindung betrifft insbesondere auch Verfahren zur Herstellung von
Ethylketon 30, entweder über den
Ester 26 (Schema 4) oder Acylsultam 31. Die letztere Verbindung
wurde in der Literatur beschrieben (siehe Synlett (1997), 623).
Wenn jedoch dem Verfahren gefolgt wird, das in dieser Veröffentlichung
vorgeschlagen wird, wird das falsche (nämlich das 3R-) Enantiomer erhalten,
anstatt dem gewünschten
Isomer 31, das benötigt
wird für
die Synthese von Epothilonen.
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Die
Erfindung betrifft insbesondere auch die Synthese von 19 über eine
Pd-katalysierte Kupplungsreaktion, die den großen Vorteil von einer hoch
selektiven Bildung einer cis-Bindung an der Doppelbindung, die die
Kohlenstoffatome 12 und 13 in Epothilon B verbindet, als auch das
Zwischenprodukt 19 bietet. Diese Verbindung wurde zuvor nicht als
ein homogenes Doppelbindungsisomer an der C12-C13 Doppelbindung
von Epothilon B beschrieben. Überraschenderweise
ist die obige Reaktion stereoselektiv nur für den Methylsubstituenten Z,
der in der Formel von Epothilon B gefunden wird, angegeben in der
Einleitung.
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Die
Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung eines
Zwischenprodukts der Formel I
worin
R für einen
Heterocyclylrest steht und X
1, X
2, X
3 und X
4 unabhängig
voneinander für
Schutzgruppen stehen.
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Das
Zwischenprodukt Formel I kann dann verwendet werden für die Synthese
von Epothilon B und Analoga davon über verschiedene Stufen oder
Schritte einschließlich
einer Macrolactonisierung und Epoxidation, unter Verwendung von
Verfahren, die im Stand der Technik bekannt sind, siehe insbesondere
Nicolaou et al., J. Am. Chem. Soc. 119, 7974 bis 7991 (1997). Wenn
der Epoxidationsschritt weggelassen wird (und, wenn vorliegend,
die Schutzgruppen abgespaltet werden) kann Desoxyepothilon B, das
Analogon von Epothilon B, worin anstelle des Oxiranrings eine Doppelbindung
vorliegt, hergestellt werden.
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Im
Zusammenhang der vorliegenden Offenbarung weisen die allgemeinen
Definitionen, die oben verwendet wurden und nachstehend folgen,
vorzugsweise die folgenden Bedeutungen auf, sofern es nicht anders angegeben
ist:
Ein Heterocyclylrest R ist vorzugsweise ein monocyclischer
Rest mit 5 oder 6 Ringatomen, worin 1 bis 3, insbesondere 1 oder
2, Ringatome jeweils ersetzt sind durch ein Heteroatom, ausgewählt aus
Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel; der Heterocyclylrest kann
unsubstituiert oder substituiert sein durch einen oder mehrere Substituenten,
die vorzugsweise unabhängig
voneinander ausgewählt
sind aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Niederalkyl, insbesondere
Methyl, Hydroxyniederalkyl, insbesondere Hydroxymethyl, Niederalkylmercapto,
insbesondere Methylmercapto, Phenylmercapto, Amino, Mono- oder Diniederalkylamino,
insbesondere Dimethylamino, Halogenniederalkyl, wie z.B. Fluormethyl,
oder Acyloxyniederalkyl, wie z.B. Alkanoyloxyniederalkyl, z.B. 5-Acetyloxypentyl
oder Acetyloxymethyl.
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Am
meisten bevorzugt weist der Heterocyclylrest eine der folgenden
Formeln auf:
worin
Rx für
Acyl steht, insbesondere Niederalkanoyl, wie Acetyl.
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Am
meisten bevorzugt weist der Rest R die Formel
auf.
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Eine
Schutzgruppe ist insbesondere ausgewählt aus der Gruppe umfassend
eine Silylschutzgruppe, insbesondere Diarylniederalkylsilyl, wie
z.B. Diphenyl-tert.-butylsilyl oder noch bevorzugter Triniederalkylsilyl, wie
z.B. tert.-Butyldimethylsilyl oder Trimethylsilyl; Niederalkanoyl,
wie z.B. Acetyl; Benzoyl; Niederalkoxycarbonyl, wie z.B. tert.-Butoxycarbonyl;
Tetrahydropyranyl; Phenylniederalkoxycarbonyl, wie z.B. Benzyloxycarbonyl;
und unsubstituiertes oder substituiertes 1-Phenylniederalkyl, wie
z.B. Benzyl oder p-Methoxybenzyl.
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Die
Schutzgruppen können
in allen Vorläuferverbindungen
und Zwischenverbindungen vorliegen und sollten die funktionellen
Gruppen schützen,
die betroffen sind gegen ungewollte Sekundärreaktionen, wie z.B. Acylierungen,
Veretherungen, Veresterungen, Oxidationen, Solvolysen und ähnliche
Reaktionen. In bestimmten Fällen
können
die Schutzgruppen zusätzlich
zu diesem Schutz einen selektiven, typischerweise stereoselektiven,
Verlauf der Reaktionen bewirken. Es ist eine Eigenschaft oder ein
Kennzeichen von Schutzgruppen, dass sie selbst leicht verfügbar sind,
das heißt
ohne ungewollte Zweitreaktionen hinsichtlich der Entfernung, typischerweise
durch Solvolyse, Reduktion, Photolyse oder auch durch Enzymaktivität, z.B.
unter Bedingungen, die analog zu physiologischen Bedingungen sind,
und dass sie nicht in den Endprodukten vorliegen. Der Fachmann weiß oder kann
leicht ableiten, welche Schutzgruppen geeignet sind für die Reaktionen,
die in dieser Beschreibung oben und im Folgenden genannt sind.
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Der
Schutz von funktionellen Gruppen durch solche Schutzgruppen, die
Schutzgruppen selbst und deren Spaltungsreaktionen sind z.B. in
Standardliteraturwerken beschrieben, wie z.B. J.F.W. McOmie, „Protective
Groups in Organic Chemistry",
Plenum Press, London und New York, 1973, in T.W. Greene, „Protective Groups
in Organic Synthesis",
Wiley, New York, 1981, in „The
Peptides"; Band
3 (Hrsg. E. Gross und J. Meienhofer), Academic Press, London und
New York, 1981, in „Methoden
der organischen Chemie" (Methods
of organic chemistry), Houben Weyl, 4. Ausgabe, Band 15/I, Georg
Thieme Verlag, Stuttgart, 1974, in H.-D. Jakubke und H. Jescheit, „Aminosäuren, Peptide,
Proteine" (Amino
acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach
und Basel, 1982, und in Jochen Lehmann, „Chemie der Kohlenhydrate:
Monosaccharide und Derivate" (Chemistry
of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme
Verlag, Stuttgart, 1974.
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Die
Vorsilbe „Nieder" bzw. „nieder" bedeutet, dass der
jeweilige Rest vorzugsweise bis zu und einschließlich eines Maximums 7 Kohlenstoffatome,
besonders bevorzugt bis zu 4 Kohlenstoffatome, aufweist.
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Niederalkyl
kann linear oder verzweigt sein und insbesondere stehen für Methyl,
Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl.
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Halogen
steht vorzugsweise für
Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
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Die
Verfahrensschritte machen das Verfahren der Erfindung aus und die
bevorzugten Gesichtspunkte davon können vorzugsweise beschrieben
werden wie folgt:
Oben und im Folgenden dieser Beschreibung
weisen die Definitionen der Reste R, X1,
X2, X3 und X4 die Bedeutungen auf, die angegeben sind
unter der Formel I, sofern es nicht anders angegeben ist. Ein Rest
X, wo er angegeben ist, steht für
eine Schutzgruppe, wie sie oben definiert ist (und kann in Abhängigkeit
von der genauen Position einem der Reste X1,
X2, X3 und X4 entsprechen, wenn sie geeignet ist).
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Die
Reaktionsfolge beginnt mit einer Verbindung der Formel II
worin
Y für den
Rest einer organischen oder anorganischen Säure ohne deren dissoziierbaren
Wasserstoff steht, z.B. Halogen, insbesondere Chlor, und X für eine Schutzgruppe
gemäß obiger
Bedeutung steht, insbesondere Benzyl; die umgesetzt wird mit einem
Oxazolidon der Formel III
worin Z' für
Niederalkyl steht, z.B. Isopropyl, oder vorzugsweise für Phenylniederalkyl,
insbesondere Benzyl, in einem geeigneten Lösemittel, z.B. Tetrahydrofuran,
in Gegenwart einer starken Base, insbesondere Methylmagnesiumbromid,
und dann einer geeigneten tertiären
Aminobase, wie 4-Dimethylaminopyridin;
oder vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalimetallalkylids, wie n-Butyllithium;
bei niedrigen Temperaturen, z.B. im Bereich von –80°C bis +10°C, unter Bildung einer Verbindung
der Formel IV
worin X und Z' die oben angegebenen
Bedeutungen haben; (IV) dann C-methyliert wird, z.B. mit einem Halogenmethan,
insbesondere Methyliodid, in Gegenwart einer starken Base, z.B.
Natriumhexamethyldisilazid, unter Bildung einer Verbindung der Formel
V
worin X und Z' wie oben definiert
sind, aus dieser Verbindung dann eine Verbindung der Formel VI
worin X wie oben definiert
ist, freigesetzt wird durch reduktive Spaltung, z.B. durch Umsetzung
mit einem komplexen Hydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid; dann wird
eine Schutzgruppe X',
ausgewählt
aus den Schutzgruppen, die oben für X
1 bis
X
4 angegeben sind, aber verschieden sind
von X in der Formel VI, vorzugsweise tert.-Butyldimethylsilyl, eingeführt an der
freien Hydroxygruppe, das erlaubt, dass die Schutzgruppe X in der Verbindung
der Formel VI gespalten werden kann ohne Einfluss auf oder Beein trächtigung
der neu eingeführten
Schutzgruppe, z.B. durch Umsetzung mit einem Alkylsilylhalogenid,
wie tert.-Butyldimethylsilylchlorid, unter Bildung einer bis-geschützten Verbindung
der Formel VII
worin X und X' wie oben definiert
sind, wobei aus dieser Verbindung dann die Schutzgruppe X, vorzugsweise Benzyl,
abgespalten wird unter geeigneten Bedingungen, z.B. durch katalytische
Transferhydrogenolyse, Umsetzung mit Lithium-4,4'-di-tert.-butylbiphenyl oder durch katalytische
Hydrierung unter Bildung einer Verbindung der Formel VIII
worin X' wie bei der Verbindung der Formel VII
definiert ist; die Verbindung VIII dann umgesetzt wird mit einem Halogenid
einer organischen Sulfonsäure
unter Bildung des entsprechenden Sulfonsäureesters der Formel IX
worin Q für ein organisches Sulfonyl
steht, insbesondere Alkansulfonyl, wie Methansulfonyl, und dieser
Sulfonylester dann umgesetzt wird mit einem Metalliodid, insbesondere
Natriumiodid, um die entsprechende Iodidverbindung der Formel X
zu ergeben
worin X' wie oben definiert ist.
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Dies
ist die Synthese von einer der drei Zwischenprodukte für die konvergente
Synthese.
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Unabhängig von
dieser Folge von Reaktionen wird
- a) eine Verbindung
der Formel XI worin R wie bei der Formel
I definiert ist und Hal für
Halogen steht, insbesondere Chlor, mit einem Trialkylphosphit, insbesondere
Triethylphosphit, umgesetzt, um eine Phosphonatverbindung der Formel
XII zu ergeben worin R wie bei der Formel
I definiert ist und jedes A für
Alkyl steht, insbesondere Ethyl.
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Unabhängig davon
wird (5S)-(2,2-Cyclohexyliden)-4-oxo-1,3-dioxolan (synthetisiert
ausgehend von L-(-)-Äpfelsäure, siehe
Hanessian et al., J. Org. Chem. 58, 7768 bis 7781 (1993)) umgesetzt
mit dem Komplex BH
3-Me
2S
und B(OCH
3)
3 und
Methanol unter Bildung von 3(S)-Dihydro-3-hydroxy-2(3H)-furanon (Verbindung 11
im Reaktionsschema 2 unten); die dann geschützt wird durch Einführung einer
Schutzgruppe X
4, insbesondere unter Verwendung
eines Niederalkylsilylhalogenids, wie tert.-Butyldimethylsilylchlorid, unter Bildung
einer Verbindung der Formel XIII
worin X
4 für eine Schutzgruppe
steht, insbesondere tert.-Butyldimethylsilyl, die Verbindung der
Formel XIII wird dann umgesetzt mit einem Methylmetall oder Methylmetallderivat,
insbesondere Methyllithium, zu der Verbindung der Formel XIV
worin X
4 wie
bei der Formel XIII definiert ist; die Verbindung der Formel XIV
wird umgesetzt mit einem weiteren, zur Einführung einer Schutzgruppe befähigten Reagens,
insbesondere einem Alkylsilylhalogenid, wie tert.-Butyldimethylsilylchlorid,
unter Bildung einer Verbindung der Formel XV
worin X und X
4 für eine Schutzgruppe
stehen, insbesondere tert.-Butyldimethylsilyl, wobei die Verbindung
dann umgesetzt wird mit einer Phosphonatverbindung der Formel XII,
die oben angegeben ist in Gegenwart einer starken Base, insbesondere
n-Butyllithium, unter Bildung einer Verbindung der Formel XVII
worin X und X
4 wie
bei der Formel XIII definiert sind und R wie bei der Formel I definiert
ist; die Verbindung der Formel XVII wird dann teilweise entschützt unter
geeigneten Bedingungen, z.B. wenn X für tert.-Butyldimethylsilyl steht unter Verwendung
von wässriger
Fluorwasserstoffsäure),
um eine Verbindung der Formel XVIII zu ergeben
worin die Reste X
4 und R wie bei der Formel XVII definiert
sind; die Verbindung der Formel XVIII wird selektiv oxidiert, z.B.
unter Verwendung von Dimethylsulfoxid und Oxalylchlorid in Dichlormethan,
um zu dem entsprechenden Aldehyd der Formel XIX zu gelangen
worin R und X
4 wie
bei der Formel XVII definiert sind, der dann durch Umsetzung mit
einer starken Base, insbesondere n-Butyllithium, und Iod in Gegenwart
von Triphenylphosphoniumiodid (entweder unter Isolierung des Iodethylphosphoniumiodids
oder in einer Ein-Topf-Synthese) und nachfolgender Zugabe einer
verschiedenen oder der gleichen Base wie oben, insbesondere Natriumhexamethyldisilazid,
in eine Verbindung der Formel XX überführt wird
(diese Reaktion ist hoch
spezifisch in der Ausbeute von hauptsächlich oder der reinen cis-Verbindung),
wobei R und X
4 wie bei der Formel XVII definiert
sind.
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Diese
Reaktionsfolge erlaubt die Einführung
einer großen
Verschiedenheit von heterocyclischen Resten R und stellt daher einen
wichtigen neuen Weg bereit zur Synthese von Analoga von Epothilon
B und Desoxyepothilon B, wobei R eine der anderen Bedeutungen aufweist
als 2-Methylthiazolyl, das oben unter der Formel (I) angegeben ist.
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Die
Folge von Reaktionen oder Umsetzungen von XIII zu XV, insbesondere
die Umsetzung von XIII zu XIV und die Umsetzung von XIV zu XV sowie
die gesamte Folge, die von L-Äpfelsäure zu XX
(wie in den Beispielen beschrieben) führt, sind neu und bilden einen
speziellen Teil der Erfindung.
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Die
Verbindungen der Formeln XIV (insbesondere Verbindung 13 in Schema
2), XVII (wenn R für
etwas anderes steht als 2-Methylthiazol-4-yl und X4 für etwas
anderes steht als tert.-Butyldimethylsilyl) (insbesondere 15 in
Schema 2), XVIII (wenn R für
etwas anderes steht als 2-Methylthiazol-4-yl und X4 für etwas
anderes steht als tert.-Butyldimethylsilyl) (insbesondere 16 in
Schema 2), die Verbindung der Formel XX, wenn R für etwas
anderes steht als 2-Methylthiazol-4-yl, und die Verbindung 18 in
Schema 2 sind neu und auch ein Teil der Erfindung.
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Die
Verbindung der Formel XX ist das zweite der drei Zwischenprodukte
für die
konvergente Synthese.
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Das
dritte Zwischenprodukt für
die konvergente Synthese wird vorzugsweise hergestellt nach einem der
zwei Wege (a) und (b), die im Folgenden beschrieben sind:
- (a) (siehe auch Schema 4) Diethylketon wird
umgesetzt in Gegenwart von Zinkstaub (aktiviert, z.B. mit 1,2-Dibromethan)
in Gegenwart von B(OCH3)3 mit
Ethyl-2-brom-2-methylpropanoat (Fluka, Buchs, Schweiz) zu Ethyl-2,2-dimethyl-3-ethyl-3-hydroxypentanoat
22, das dann umgesetzt wird mit einem Dehydratisierungsmittel, insbesondere
Phosphorpentoxid, zu Ethyl-(E)-2,2-dimethyl-3-ethyl-3-pentenoat 23, das dann umgesetzt
wird in Gegenwart eines geeigneten Komplexhydrids, z.B. Lithiumaluminiumhydrid,
zu (E)-2,2-Dimethyl-3-ethyl-3-penten-1-ol 24; dieses wird dann oxidiert
mit einem geeigneten Oxidationsmittel oder Oxidans, z.B. Dimethylsulfoxid
in Dichlormethan und Oxalylchlorid zu (E)-2,2-Dimethyl-3-ethyl-3-pentenal
25, das dann umgesetzt wird mit (S)-(-)-2-Hydroxy-1,2,2-triphenylacetat (Fluka)
in Gegenwart einer starken Base, z.B. Li-Diisopropylamid zu (1S)-2,2,1-Triphenyl-2-hydroxyethyl-(3S,E)-4,4-dimethyl-5-ethyl-3-hydroxy-5-heptenoat
26, diese Verbindung wird transformiert durch Umsetzung mit einem
geeigneten Komplexhydrid, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, in (S)-(E)-4,4-Dimethyl-5-ethyl-5-hepten-1,3-diol 28,
das dann umgewandelt wird durch Umsetzung mit Aceton in Gegenwart
von wasserfreiem Kupfersulfat, einer starken organischen Säure, z.B.
p-Toluolsulfonsäure,
und einer tertiären
Stickstoffbase, z.B. Pyridin, um (S)-(E)-2,2-Dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)-3-ethyl-2-methylpent-3-en
29 zu ergeben; diese Verbindung wird dann überführt in das dritte Zwischenprodukt
für die
konvergente Synthese, das Ethylketon (S)-2-(2,2-Dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)-2-methylpentan-3-on
30 durch Ozonolyse.
- (b) (siehe Schema 3) Alternativ oder bei einer anderen Ausführungsform
kann 30 vorteilhafterweise erhalten werden durch Umsetzung von (2R)-N-Acetylbornan-10,2-sultam
(siehe Tetrahedron Lett. 33, 2439 (1992)) in Gegenwart eines Dialkylborantriflats
oder Dialkylboranchlorids, insbesondere Diethylborantriflat (welches
in situ aus Triethylboran und CF3SO3H erzeugt werden kann, aber nicht muss)
und nach Zugabe einer tertiären
Stickstoffbase, z.B. Diisopropylethylamin, mit 2,2-Dimethyl-3-oxopentanal
(siehe J. Am. Chem. Soc. 119, 7974 (1997)), was zu dem Sultamprodukt
31 führt,
das dann umgesetzt wird in Gegenwarf einer tertiären Stickstoffbase, wie 2,6-Lutidin,
mit einem Reagens, das geeignet ist für die Einführung einer Schutzgruppe, z.B.
einem Alkylsilylhalogenid, insbesondere tert.-Butyldimethylsilyltriflat,
um eine Verbindung der Formel XXI zu ergeben worin
X für eine
Schutzgruppe steht, insbesondere tert.-Butyldimethylsilyl (insbesondere
Verbindung 32); die Verbindung der Formel XXI wird dann umgewandelt
in die entsprechende freie Säure
der Formel XXII durch Umsetzung mit einer geeigneten wässrigen
Base, z.B. LiOH, NaOH, KOH oder LiOOH, insbesondere mit LiOOH worin X wie bei der Formel
XXI (insbesondere Verbindung 33) definiert ist; die Verbindung der
Formel XXII wird dann reduziert zu dem entsprechenden Alkohol der
Formel XXIII worin X wie bei der Formel
XXI (insbesondere Verbindung 34) definiert ist, durch Umsetzung,
z.B. mit Boran/Dimethylsulfid, und schließlich wird von dieser Verbindung
die Schutzgruppe entfernt und in die Verbindung 30 umgewandelt durch
Umsetzung in Aceton/Säure,
wie Aceton/Trifluoressigsäure.
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Auf
diese Weise wird das dritte Zwischenprodukt für die konvergente Synthese
der Verbindung der Formel I hergestellt.
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In
einer nächsten
Stufe oder einem nächsten
Schritt werden zuerst die zwei Zwischenprodukte der Formeln X und
XX (vorzugsweise die Verbindungen 8 und 18 in Schema 5) einer Kupplungsreaktion
unterworfen durch Umsetzung der Verbindung der Formel X mit einer
Suspension eines pulverförmigen
Zn/Cu-Paares in Gegenwart eines Aktivators, z.B. 1,2-Dibromethan,
in Gegenwart eines Halogentrialkylsilans, wie z.B. Chlortrimethylsilan
(wenn notwendig unter Zugabe von Trifluormethansulfonat und katalytischen
Mengen von Quecksilber(II)-acetat, um den ersten Teil der Reaktion
zu vervollständigen,
und dann unter Zugabe von XX und einem Pd(0)-Komplex unter Bildung
einer Verbindung der Formel XXIV
worin
X und X
4 jeweils für eine Schutzgruppe stehen,
insbesondere tert.-Butyldimethylsilyl, und R wie bei der Formel
I definiert ist; der Vorteil dieser Kupplung ist, dass sie das cis-Isomer
der Verbindung der Formel XXIV in hoher Ausbeute und Stereospezifität ergibt;
von der Verbindung der Formel XXIV wird dann selektiv die Schutzgruppe
entfernt, z.B. (im Fall von X = Alkylsilyl, insbesondere tert.-Butyldimethylsilyl)
durch Camphersulfonsäure,
um eine Verbindung der Formel XXV zu ergeben,
worin X
4 und
R wie bei der Formel XXIV definiert sind; die Verbindung der Formel
XXV wird dann mit einem geeigneten Oxidans oder Oxidationsmittel,
z.B. Dess-Martin-Periodinan, oxidiert zu dem entsprechenden Aldehyd
der Formel XXVI
worin
X
4 und R wie bei der Formel XXIV definiert
sind.
-
Die
Verbindungen der Formeln XXIV und XXV in im Wesentlichen isomerreiner
cis-Form, insbesondere wenn R für
etwas anderes steht als 2-Methylthiazolyl, sind neu und auch Teil
der Erfindung sowie die Kupplungsreaktion der Verbindungen der Formeln
X und XX zu der Verbindung der Formel XXIV.
-
Das
dritte Zwischenprodukt der konvergenten Synthese, die Verbindung
30, wird dann umgesetzt mit der Verbindung der Formel XXVI (vorzugsweise
Verbindung 21) in einer Aldolreaktion, vorzugsweise durch Umsetzung
in Gegenwart von Lithiumdiisopropylamid (LDA), das zuerst umgesetzt
wird mit der Verbindung 30, gefolgt von einer Addition der Verbindung
der Formel XXVI, was zu einer Verbindung der Formel XXVII führt
worin
X
4 und R wie bei der Formel I definiert
sind; von der Verbindung der Formel XXVII wird dann unter Entfernung
des Acetalrests die Schutzgruppe entfernt, z.B. unter Verwendung
von Pyridin-p-toluolsulfonat,
unter Bildung einer Verbindung der Formel XXVIII
worin
X
4 und R wie bei der Formel I definiert
sind; schließlich
wird die Verbindung der Formel I erhalten durch Einführung von
Schutzgruppen X
1, X
2 und
X
3 mit geeigneten Reagenzien, z.B. Alkylsilylhalogeniden
oder Alkylsilyltrifluormethansulfonaten, insbesondere tert.-Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat,
in Gegenwart einer geeigneten tertiären Stickstoffbase, wie z.B.
2,6-Lutidin.
-
Die
Verbindung der Formel XXIV, insbesondere wo R für etwas anderes steht als 2-Methylthiazol-4-yl, ist
auch Teil der Erfindung.
-
Alle
Umsetzungen werden in geeigneten Lösemitteln durchgeführt, bei
geeigneten Temperaturen und, sofern es notwendig ist, unter einem
Inertgas, wie Argon oder Stickstoff.
-
Der
Fachmann versteht, dass die Reaktionsbedingungen, die oben angegeben
sind, ersetzt werden können
durch analoge Reaktionsbedingungen, die im Prinzip im Stand der
Technik bekannt sind. Außerdem ist
der Fachmann in der Lage, die geeigneten speziellen Reaktionsbedingungen
auszuwählen
für die
Reaktionsschritte oder -stufen, die oben und im Folgenden hier angegeben
sind, wo Reaktionen im Allgemeinen beschrieben sind.
-
Die
oben angegebenen Reaktionen werden vorzugsweise durchgeführt unter
Bedingungen, die analog sind zu solchen, die in den Beispielen angegeben
sind.
-
Die
Erfindung betrifft ganz besonders die obigen Reaktionsfolgen, wo
die jeweiligen Zwischenprodukte und Edukte, die in den Beispielen
genannt sind, verwendet werden anstelle der allgemeinen Formeln
II, die oben dargestellt sind.
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Die
Ausgangsmaterialien sind bekannt, können gemäß den bekannten Verfahren hergestellt
werden, sind kommerziell erhältlich
oder können
in Analogie zu den Materialien hergestellt werden, die unten in
den Beispielen angegeben sind.
-
Beispiele
-
Die
folgenden Beispiele sind dazu gedacht, die Erfindung zu veranschaulichen.
-
Die
Temperaturen sind in Grad Celsius (°C) angegeben. Die angegebenen
Abkürzungen
weisen die folgenden Bedeutungen auf:
-
Wo
physikalische Daten nicht bereitgestellt sind, wird die jeweilige
Verbindung direkt in dem nachfolgenden Reaktionsschritt verwendet.
-
Flash-
oder Blitzchromatographie wird durchgeführt auf Kieselgelsäulen (Kieselgel
60 (0,035 bis 0,07 mm), Fluka, Buchs, Schweiz).
-
1) „C5"-Fragment (Schema 1)
-
a) 5-Benzyloxypentanoylchlorid
1
-
Oxalylchlorid
(1,49 ml, 17,06 mmol, 1,5 Äquivalente)
wird zugegeben unter Stickstoffatomsphäre zu einer Lösung von
2,368 g (11,37 mmol) 5-Bezyloxypentansäure [L. Börjesson et al., J. Org. Chem.
60, 2989 bis 2999 (1995)] in 15 ml CH2Cl2. Die Mischung wird dann 90 min lang bei
RT und 15 min lang bei 40°C
gerührt. Die
Entfernung des Lösemittels
im Vakuum ergibt 2,425 g (94%) von 5-Benzyloxypentanoylchlorid 1 als farbloses Öl. 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 171,3;
137,4; 128,7; 128,5; 128,3; 69,4; 46,2; 29,8; 22,3; 19,1
-
b) (S)-3-(5-Benzyloxy-1-oxopentyl)-4-(methylethyl)-2-oxazolidinon
2a (Z = Isopropyl in Schema 1)
-
9,6
ml (28,8 mmol, 1,2 Äquivalente)
einer Lösung
von Methylmagnesiumbromid (3,0 M in THF) werden tropfenweise zu
einer Lösung
gegeben von (S)-4-Methylethyl-2-oxazolidinon (3,100 g, 24,0 mmol)
in THF (60 ml) bei 0°C
innerhalb von 15 min. Die Mischung wird 15 min lang bei 0°C gerührt. 4-Dimethylaminopyridin
(59 mg, 0,48 mmol, 0,02 Äquivalente)
wird zugegeben, und die Mischung wird auf –78°C gekühlt. Eine Lösung von 5-Benzyloxypentanoylchlorid
1 (6,625 g, 29,22 mmol, 1,22 Äquivalente)
in THF (20 ml) wird langsam innerhalb von 30 min zugegeben. Die
Mischung wird 15 min bei –78°C gerührt und
dann 30 min bei 0°C.
Eine gesättigte wässrige NH4Cl-Lösung
(40 ml) wird unter Rühren
zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, und die wässrige Phase
wird mit Diethylether (3 × 100
ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum konzentriert. Die Reinigung des Rückstands
durch Flashsäulenchromatographie
(Pentan/Diethylether 2:1) ergibt (S)-3-(5-Benzyloxy-1-oxopentyl)-4-(methylethyl)-2-oxazolidinon
2 (5,602 g, 73%) als farbloses Öl,
das beim Stehen in der Kälte
kristallisiert. Umkristallisation aus Pentan/Diethylether ergibt
farblose Kristalle, Schmelzpunkt 133°C. 13C-NMR
(100 MHz, CDCl3): δ = 173,0; 154,0; 138,5; 128,3;
127,6; 127,4; 72,8; 69,9; 63,3; 58,3; 35,2; 29,0; 28,3; 21,1; 17,9;
14,6
-
c) 3-(5-Benzyloxy-2S-methyl-1-oxopentyl)-4S-(methylethyl)-2-oxazolidinon
3a (Z = Isopropyl in Schema 1)
-
Zu
10,1 ml (10,1 mmol, 1,1 Äquivalente)
einer Lösung
von Natriumhexamethyldisilazid (NaHMDS, 1,0 M in THF) wird bei –78°C tropfenweise
eine Lösung
zugegeben von (S)-3-(5-Benzyloxy-1-oxopentyl)-4-(methylethyl)-2-oxazolidinon
2 (2,928 g, 9,17 mmol) in 10 ml THF. Die Mischung wird 1 h lang
bei –78°C gerührt. Eine
Lösung
von Iodmethan (2,9 ml) in 12,0 ml THF wird tropfenweise zugegeben.
Die Lösung
wird 8 h lang bei –78°C gerührt. Eine
gesättigte
wässrige
NH4Cl-Lösung
(40 ml) wird unter Rühren
zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, und die wässrige Phase
wird extrahiert mit Diethylether (3 × 100 ml). Die kombinierten
organischen Extrakte werden über
Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Eine Reinigung
des Rückstands
(Verhältnis
des diastereomeren Alkylierungsprodukts beträgt etwa 10:1) durch Flash-Säulenchromatographie
(Pentan/Diethylether 2:1) ergibt 3-(5-Benzyloxy-2S-methyl-1-oxopentyl)-4S-(methylethyl)-2-oxazolidinon
3 (2,142 g, 70%) als ein farbloses Öl (3:1 Mischung von 3a und
seinem 2R-Diastereomer). 13C-NMR (100 MHz,
CDCl3): δ =
176,9; 153,6; 138,5; 128,3; 127,5; 127,4; 72,8; 70,2; 63,1; 58,4;
37,5; 29,7; 28,4; 27,4; 18,0; 17,9; 14,6
-
d) (S)-5-Benzyloxy-2-methylpentan-1-ol
4
-
Lithiumaluminiumhydrid
(235 mg, 6,19 mmol, 1,0 Äquivalente)
wird portionsweise innerhalb von 45 min bei 0°C zu einer Lösung von 2,064 g (6,19 mmol)
3-(5-Benzyloxy-2S-methyl-1-oxopentyl)-4S-(methylethyl)-2-oxazolidinon 3 in 35
ml absolutem Diethylether gegeben. Die Mischung wird bei 0°C 15 min
lang gerührt und
durch DC analysiert. Wenn Ausgangsmaterial noch nachgewiesen werden
kann, wird die Zugabe von Lithiumaluminiumhydrid fortgesetzt bis
zur Vervollständigung
der Reaktion. 235 μl
Wasser, 235 μl
wässrige
Natriumhydroxidlösung
(15%) und 610 μl
Wasser werden nachfolgend zu der Reaktionsmischung (bzw. den Volumina
entsprechend der Menge an Lithiumaluminiumhydrid, die zugegeben
wurde) gegeben. Die Mischung wird gerührt bis die Kristallisation
oder Abscheidung oder Niederschlagung eines weißen Feststoffs vollständig ist
und durch einen kleinen Stopfen Celite filtriert. Das Filtrat wird
im Vakuum konzentriert. Die Reinigung des Rückstands durch Flash-Säulenchromatographie
(Pentan/Diethylether 1:1) ergibt (S)-S-Benzyloxy-2-methylpentan-1-ol
4 (1,160 g, 90%) als farbloses Öl. 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 138,5;
128,3; 127,6; 127,5; 72,9; 70,6; 68,1; 35,5; 29,5; 27,1; 16,5
-
[Bei
einer anderen Ausführungsform
oder alternativ (unter Verwendung von Z = Benzyl in dem Reaktionsschema
1) kann 4 hergestellt werden wie folgt:
-
b*) 4-(S)-(Benzyl)-3-(5-benzyloxy-1-oxopentyl)-2-oxazolidinon
2a (Z = Isopropyl in Schema 1)
-
Zu
einer Lösung
von 2,03 g von 4-(S)-Benzyloxazolidin-2-on in 30 ml THF werden über einen
Zeitraum von 10 min 7,23 ml einer 1,6 M Lösung von n-BuLi in Hexan bei –78°C gegeben.
Zu dieser Lösung
werden dann 2,86 g 5-Benzyloxypentanoylchlorid 1 bei der gleichen
Temperatur zugegeben, und die Mischung wird 30 min lang bei –78°C gerührt. Nach
dieser Zeit wird die Reaktion gestoppt oder gequenscht durch die
Zugabe von 10 ml gesättigtem
wässrigen
NH4Cl, das THF wird entfernt durch Verdampfung,
der Rückstand
wird verdünnt
mit Dichlormethan/Wasser und die organische Phase wird abgetrennt.
Die wässrige
Lösung
wird dreimal extrahiert mit jeweils 30 ml Dichlormethan und die
vereinigten organischen Extrakte werden gewaschen mit 50 ml 1N NaOH
(einmal) und 50 ml Salzlösung
(einmal). Nach einem Trocknen über
MgSO4 und Verdampfung des Lösemittels
wird der Rückstand
gereinigt durch FC in Hexan/Ether 1/1, um 3,76 g von 2b als Öl zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3): δ = 7,35 – 7,15 m
(10H; 4,65 m (1H); 4,5 s (2H); 4,15 d (2H); 3,5 t (2H); 3,25 dd
(1H); 3,25 dd (1H); 2,95 m (2H); 2,7 dd (1H); 1,90 – 1,45 m
(4H).
-
c*) 4S-(Benzyl)-3-(5-benzyloxy-2S-methyl-1-oxopentyl)-2-oxazolidinon
3b (Z = Benzyl in Schema 1)
-
Alle
nicht wässrigen
Schritte werden unter Argon ausgeführt. Eine Lösung von 205 g der Verbindung 2b
in 800 ml THF wird bei –75°C tropfenweise
zu 690 ml einer 1M Lösung
von NaHMDS in THF gegeben. Nach Vervollständigung der Zugabe (ca. 2 h)
wird die Lösung
zusätzliche
30 min lang bei –70°C gerührt, worauf
eine Lösung
von 198 ml Methyliodid in 800 ml THF tropfenweise bei der gleichen
Temperatur (ca. 45 min) zugegeben wird. Die Mischung wird dann 75
min lang bei –70°C gerührt, das
Kühlbad
wird erwärmt
und man lässt
die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen. Nach Zugabe von 300 ml
THF/Wasser 1/1, gefolgt von 250 ml gesättigtem wässrigen NH4Cl,
wird die organische Phase abgetrennt, und die verbleibende wässrige Lösung wird dreimal
extrahiert mit jeweils 300 ml tert.-Butylmethylether. Die vereinigten organischen
Extrakte werden verdampft bis zur Trockne, und der Rückstand
wird gereinigt durch FC in tert.-Butylmethylether/Hexan 1/1, um eine
ca. 11/1 Mischung von Diastereoisomeren zu ergeben. Umkristallisation
dieses Materials aus Ethylacetat/Hexan (ca. 1/10) ergab 98,5 g 3a,
das diastereomerenrein war. Schmelzpunkt: 51,5 bis 53,3°C. 1H-NMR (CDCl3): δ = 7,5 – 7,15 m
(10H); 4,65 m (1H); 4,45 s (2H); 4,1 m (2H); 3,75 m (1H); 3,45 m
(2H); 3,25 dd (1H); 2,75 dd (1H); 1,90 – 1,45 m (4H); 1,20 d (3H).
-
d*) (S)-S-Benzyloxy-2-methylpentan-1-ol
4
-
150
ml einer 1M Lösung
von LiAlH4 in THF werden über einen
Zeitraum von 20 min bei 5°C
zu einer Lösung
von 67,5 g der Verbindung 3b in 700 ml von trockenem THF gegeben.
Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt und
dann gequenscht oder gestoppt durch Zugabe von 17 ml TFH/Wasser
10/7, gefolgt von 6,5 ml 4N NaOH und 15 ml Wasser. Das erhaltene
Kristallisat oder Präzipitat
wird durch Filtration entfernt, der Rückstand wird mit 250 ml THF
gewaschen, und das Filtrat wird verdampft. Der Rückstand wird dann wieder in
250 ml Ethylacetat gelöst,
und diese Lösung
wird mit 200 ml jeweils von Wasser, 1N NaOH, Wasser, 1N HCl und
Wasser, gefolgt von 300 ml Salzlösung
extrahiert. Das Lösemittel
wird verdampft, und der Rückstand
wird dreimal coverdampft mit 100 ml Toluol. Vakuumdestillation des
Rückstands
bei 0,69 Torr ergab 26 g von 4a als farbloses Öl (Siedepunkt 105°C). MS (C13H20O2;
208,3): 209 [M+H]. 1H-NMR (CDCl3): δ = 7,35 – 7,25 m
(5H); 4,5 s (2H); 3,45 m (4H); 1,8 – 1,4 m (3H); 1,2 m (1H); 0,95
d (3H).]
-
Weiteres
Verfahren nach einem der zwei Varianten zur Synthese der Verbindung
4:
-
e) (S)-1-Benzyloxy-5-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-4-methylpentan
5
-
Imidazol
(1,230 g, 18,06 mmol, 2,6 Äquivalente)
und tert.-Butyldimethylsilylchlorid (1,230 g, 9,03 mmol, 1,3 Äquivalente)
werden zu einer Lösung
von (S)-5-Benzyloxy-2-methylpentan-1-ol 4 (1,447 g, 6,95 mmol) in
Dimethylformamid (5,5 ml) gegeben. Die Mischung wird 1 h lang bei
40°C gerührt. Die
Reinigung der Reaktionsmischung durch Flash-Säulenchromatographie (Pentan/Diethylether
20:1) ergibt (S)-1-Benzyloxy-5-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-4-methylpentan
5 (1,985 g, 89%) als farbloses Öl
(die Reaktionsmischung wird direkt ohne wässrige Aufarbeitung auf eine
Flash-Chromatographiesäule,
die mit dem Elutionsmittel vorbenetzt ist, gegossen). 13C-NMR
(100 MHz, CDCl3): δ = 138,7; 128,3; 127,5; 127,4;
72,8; 70,8; 68,2; 35,6; 29,6; 27,2; 25,9; 18,3; 16,6; –5,4.
-
f) (S)-5-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-4-methylpentan-1-ol
6
-
Drei
Varianten (i), (ii) oder (iii) sind möglich:
- (i)
Katalytisches Transferhydrogenolyseprotokoll: 48,5 mg Pd(OH)2 auf Aktivkohle (20%) (Pearlman'scher Katalysator)
werden zu einer Lösung
gegeben von (S)-1-Benzyloxy-5-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-4-methylpentan
5 (485 mg, 1,5 mmol) in 12,0 ml absolutem Ethanol und 6,0 ml Cyclohexen.
Die Mischung wird unter Rückfluss
erwärmt,
bis die Reaktion vervollständigt
ist (Verfolgung durch DC). Wenn Ausgangsmaterial noch nach 8 h nachgewiesen
werden kann, wird etwas Katalysator zugegeben, und Refluxieren wird
fortgesetzt, bis die Reaktion vervollständigt ist. Nach einem Kühlen auf
Raumtemperatur wird der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wird
im Vakuum konzentriert. Reinigung des Rückstands durch Flash-Säulenchromatographie
(Pentan/Diethylether 5:1) ergibt (S)-5-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-4-methylpentan-1-ol
6 (565 mg, 97%) als farbloses Öl.
- (ii) Debenzylierung mit Lithium-4,4'-di-tert.-butylbiphenyl (LiDTBBP):
Herstellung
der LiDTBBP-Lösung:
Unter Rühren
wird 4,4'-Di-tert.-butylbiphenyl
(3,6 g) unter einer Argonatmosphäre
bei 0°C
zu einer Suspension von Lithium (30% in Mineralöl) in THF (30 ml) gegeben.
Das Rühren wird
2 h lang bei RT fortgesetzt. Die erhaltene tiefgrüne Lösung wird
tropfenweise zu einer Lösung
gegeben von (S)-1-Benzyloxy-5-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-4-methylpentan 5 (673
mg, 2,09 mmol) in 10 ml THF bei –78°C, bis die Farbe der Mischung
grün beibehalten
wird (bzw. bis die DC-Analyse die Vervollständigung der Reaktion zeigt).
Unter Rühren
wird eine gesättigte
wässrige
NH4Cl-Lösung
(10 ml) zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, und die
wässrige
Phase wird extrahiert mit Diethylether (3 × 50 ml). Die kombinierten
organischen Extrakte werden über
Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Die Reinigung
des Rückstands
durch Flash-Säulenchromatographie
(Pentan/Diethylether 5:1) ergibt (S)-5-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-4-methylpentan-1-ol
6 (471 mg, 97%) als farbloses Öl. 13C-NMR
(100 MHz, CDCl3): δ = 68,29; 63,36; 35,57; 30,24;
29,25; 25,98; 18,38; 16,77; –5,34
- (iii) Katalytische Hydrierung: 102 g der Verbindung 5 in 1800
ml Ethanol/Cyclohexan 2/1 werden hydriert über 10% Pd-C (10 g) bei Raumtemperatur
und atmosphärischem
Druck während
16 h. Nach Entfernung des Katalysators durch Filtration werden die
Lösemittel
verdampft, und der Rückstand
wird gereinigt durch Kieselgelchromatographie mit Hexan/Ethylacetat
6/1 → 1/1,
um 72 g an 6 zu ergeben.
-
g) (S)-1-Methansulfonyloxy-5-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-4-methylpentan
7
-
Triethylamin
(413 μl,
3,09 mmol, 1,53 Äquivalente)
und Methansulfonylchlorid (212 μl,
2,73 mmol, 1,35 Äquivalente)
werden zugegeben zu einer Lösung
von (S)-5-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-4-methylpentan-1-ol 6 (471 mg, 2,03 mmol)
in 6,5 mol Dichlormethan. Die Mischung wird 15 min bei 0°C gerührt, mit
Diethylether (30 ml) verdünnt,
gewaschen mit Wasser (5 ml), 1,0 M Chlorwasserstoffsäure (5 ml),
gesättigter
wässriger
Natriumbicarbonatlösung
(5 ml) und Salzlösung
(5 ml). Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet
und im Vakuum konzentriert. (S)-1-Methansulfonyloxy-5-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-4-methylpentan
7 (472 mg, 99%) wird als farbloses Öl erhalten.
13C-NMR
(100 MHz, CDCl
3): δ = 70,44; 67,98; 37,41; 35,31;
28,99; 26,80; 25,95; 18,34; 16,56; –5,37, –5,38 (-SiMe
2tBu). Schema
1
-
h) (S)-1-Iod-5-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-4-methylpentan
8
-
Wasserfreies
Natriumiodid (600 mg, 4,0 mmol, 2 Äquivalente) wird zugegeben
zu einer Lösung
von (S)-1-Methansulfonyloxy-5-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-4-methylpentan
7 (622 mg, 2,0 mmol) in 3,0 ml absolutem Aceton. Die Mischung wird
2 h lang bei 50°C
gerührt.
10 ml einer Mischung von Salzlösung
und Wasser (1:1) werden zugegeben, und die Mischung wird mit Diethylether
(3 × 20
ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum konzentriert. Die Reinigung des Rückstands
durch Flash-Säulenchromatographie
(Pentan/Diethylether 20:1) liefert (S)- 1-Iod-5-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-4-methylpentan
8 (647 mg, 94%) als farbloses Öl.
FG 342,34; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 68,1;
35,1; 34,3; 31,3; 26,0; 16,7; 7,4; –5,3
-
2) Das Thiazolsegment
(Schema 2)
-
a) 4-Chlormethyl-2-methylthiazol
9
-
Eine
Lösung
von Thioacetamid (3,757 g, 50 mmol) wird tropfenweise zu einer gesättigten
Lösung
von 1,3-Dichloracetaon (6,683 g, 50 mmol) in Aceton gegeben. Nach
wenigen Minuten präzipitiert
oder kristallisiert ein kristalliner Feststoff (die Reaktion kann
initiiert oder beschleunigt werden durch Eintauchen des Reaktionskolbens
in ein Ultraschallbad während
einiger weniger Sekunden). Um die Kristallisation zu vervollständigen, lässt man
den Reaktionskolben über
Nacht bei RT stehen. Die erhaltene Suspension wird durch einen Absaugfilter
filtriert. Der Rückstand
wird mit wenigen Millilitern Aceton gewaschen. Eine Lösung des
Feststoffs in Ethanol (40 ml) wird 3 h lang refluxiert. Nachdem
die Mischung auf RT gekühlt
ist, wird das Lösemittel
im Vakuum entfernt. Gesättigte
wässrige
Natriumbicarbonatlösung
(50 ml) wird zugegeben, und die Mischung wird mit Diethylether (3 × 50 ml)
extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum konzentriert. 4-Chlormethyl-2-methylthiazol 9 (7,138
g, 97%) wird als blasses gelbes Öl erhalten
nach vollständiger
Verdampfung des Lösemittels. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) =
7,14 (s, 1H, H-5); 4,65 (s, 2H, -CH2Cl);
2,72 (s, 3H, -CH3); 13C-NMR
(100 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 166,9; 151,6; 116,9;
40,7; 19,1
-
ACHTUNG:
Die Reaktion ist stark exotherm und sie darf nicht unmittelbar stattfinden
nachdem die Zugabe des Thioacetamids gestartet ist. Der Beginn der
Reaktion kann verschoben sein zu dem Punkt, wo das gesamte Thioacetamid
zugegeben worden ist, was zu einer kräftigen und unkontrollierten
Sprengung der Reaktionsmischung führt. Es ist daher ratsam, das
Thioacetamid bei 50°C
zuzugeben. Wenn die Reaktion nicht gestartet ist nach Zugabe von
10% der eingeteilten Menge des Thioacetamids, sollte die Zugabe
angehalten werden und nur fortgesetzt werden nach dem Beginn der
Reaktion.
-
b) Diethyl-(2-methylthiazol-4-yl)-methanphosphonat
10
-
Eine
Mischung von 4-Chlormethyl-2-methylthiazol 9 (3,691 g, 25 mmol)
und Triethylphosphit (6,64 ml, 50 mmol) wird 6 h lang bei 160°C gerührt. Überschüssiges Triethylphosphit
wird unter Ölpumpenvakuum
(4 mm) abdestilliert. Eine Reinigung des Rückstands durch Flash-Säulenchromatographie
(Methanol/Diethylether 19:1) ergibt Diethyl-(2-methylthiazol-4-yl)methanphosphonat
10 (5,066 g, 82%) als farbloses Öl.
Alternativ oder bei einer anderen Ausführungsform kann das Produkt
isoliert werden durch Hochvakuumdestillation (Siedepunkt 110°C/0,25 mm)
zusammen mit etwas Ausgangsmaterial 9 (Siedepunkt 70°C/2 mm). 13C-NMR (CDCl3): δ = 164,3;
153,1; 142,2; 131,4; 125,7; 118,8; 114,9; 78,7; 68,3; 35,7; 34,6;
32,9; 27,8; 27,1; 25,9; 19,2; 18,3; 18,2; 16,7; 13,9; –4,7; –4,9; –5,4.
-
c) (3S)-Dihydro-3-hydroxy-2(3H)furanon[(S)-2-hydroxy-γ-butyrolacton]
11
-
Tropfenweise
wird über
eine Spritze eine Lösung
von (5S)-(2,2-Cyclohexyliden-4-oxo-1,3-dioxolan-5-yl)-essigsäure [synthetisiert
ausgehend von L-(-)-Äpfelsäure, siehe
S. Hanessian et al., J. Org. Chem. 58, 7768 bis 7781 (1993)] (15,04
g, 70,2 mmol) in 70 ml trockenem THF zu einer Mischung von 2,0 M BN3-DMS-Komplex (100 ml, 200,0 mmol) und B(OCH3)3 (24,2 ml, 200,0
mmol) in 175 ml trockenem THF, gekühlt auf 0°C, zugegeben. Die Reaktionsmischung
wird über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt
und auf 0°C gekühlt, und
70 ml MeOH werden tropfenweise über
eine Spritze zugegeben. Die Mischung wird 1 h lang gerührt, und
das Lösemittel
wird bei vermindertem Druck entfernt, um ein dickes Öl zu ergeben.
Dieses Verfahren wird zweimal mit MeOH (105 ml) wiederholt, um ein
farbloses Öl
zu ergeben. Das rohe Produkt (eine Mischung von 11 und (5S)-(2-Hydroxyethyl)-2,2-cyclohexyliden-1,3-dioxolan-4-on) wird
gelöst
in 175 ml Dichlormethan. p-Toluolsulfonsäure wird zugegeben (1,335 g,
7,02 mmol, 0,1 Äquivalente),
und die Mischung wird 24 h lang bei RT gerührt. Triethylamin (980 μl) wird zugegeben,
und die Mischung wird im Vakuum konzentriert. Die Reinigung des
Rückstands
durch Flash-Säulenchromatographie
(Diethylether) ergibt (3S)-Dihydro-3-hydroxy-2(3H)furanon 11 (5,160
g, 72%) als farbloses Öl. 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm) =
178,2; 67,4; 65,2; 30,8
-
d) (S)-2-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-γ-butyrolacton
12
-
Imidazol
(241 mg, 3,54 mmol, 2,2 Äquivalente)
und tert.-Butyldimethylsilylchlorid (267 mg, 1,77 mmol, 1,1 Äquivalente)
werden zu einer Lösung
von (3S)-Dihydro-3-hydroxy-2(3H)furanon 11 (164 mg, 1,61 mmol) in
Dimethylformamid (1,5 ml) gegeben. Die Mischung wird 24 h lang bei
RT gerührt.
Die Reinigung der Reaktionsmischung durch Flash-Säulenchromatographie
(Pentan/Diethylether 10:1) ergibt (S)-2-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-γ-butyrolacton
12 (321 mg, 93%) als farbloses Öl.
[α]D 20 = –31,7; [α]546 20 = –37,4 (c
= 0,86, CHCl3); 13C-NMR
(100 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 175,8; 68,2; 64,7;
32,3; 25,6; 18,2; –4,8; –5,3
-
e) (3S)-3-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-2-hydroxy-2-methyltetrahydrofuran
13
-
Methyllithium
(670 μl
[1,11 mmol, 1,1 Äquivalente]
einer 1,65 M Lösung
in Diethylether) wird tropfenweise zu einer gerührten Lösung gegeben von (S)-2-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-γ-butyrolacton
12 (218 mg, 1,01 mmol) in THF (4,0 ml), gekühlt auf –78°C). Nach einem Rühren bei –78°C während 3
h wird die Reaktion gequenscht oder gestoppt durch die Zugabe von
Eisessig (72 μl,
1,26 mmol, 1,25 Äquivalente).
Diethylether (20 ml) und gesättigte
wässrige
Natriumbicarbonatlösung
(10 ml) werden zugegeben. Nach einem Rühren von 5 min wird die organische
Phase abgetrennt, und die wässrige
Phase wird extrahiert mit Diethylether (2 × 20 ml). Die vereinigten organischen
Extrakte werden getrocknet über
Magnesiumsulfat und im Vakuum konzentriert. Rohes (3S)-3-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-2-hydroxy-2-methyltetrahydrofuran
13 zu einer (235 mg, 93%) wird als farbloser kristalliner Feststoff
(Mischung der Diastereomere) erhalten, der verwendet wird für die Synthese
von (S)-3,5-Di-(tert.-butyldimethylsilyloxy)pentan-2-on
14 ohne weitere Reinigung.
-
f) (S)-3,5-Di-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-pentan-2-on
14
-
Imidazol
(125 mg, 1,84 mmol, 2,2 Äquivalente)
und tert.-Butyldimethylsilylchlorid (139 mg, 0,92 mmol, 1,1 Äquivalente)
werden zugegeben zu einer Lösung
von (3S)-3-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-2-hydroxy-2-methyltetrahydrofuran 13 (194
mg, 0,83 mmol) in Dimethylformamid (800 μl). Die Mischung wird 24 h bei
RT gerührt.
Die Reinigung der Reaktionsmischung durch Flash-Säulenchromatographie
(Pentan/Diethylether 20:1) ergibt (S)-3,5-Di-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-pentan-2-on
14 (226 mg, 78%) als farbloses Öl.
[α]D 20 = –11,8; [α]546 20 = –14,1 (c
= 1,0, CHCl3); 1H-NMR
(200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 4,16 (dd, 1H); 3,8 – 3,5 (m,
2H); 2,16 (s, 3H); 1,9 – 1,7
(m, 2H); 0,92 (s, 9H); 0,88 (s, 2H); 0,06 (s, 6H); 0,04 (s, 3H);
0,03 (s, 3H)
-
g) (S,4E)-1,3-Di-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-4-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)-pent-4-en
15 (Siehe D. Schinzer et al., Chem. Eur. J. 2, 1477 bis 1482 (1996))
-
n-Butyllithium
(23,5 ml [58,7 mmol, 1,2 Äquivalente]
einer 2,5 M Lösung
in Hexan) wird tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Diethyl-(2-methylthiazol-4-yl)-methanphosphonat
10 (14,64 g, 58,7 mmol, 1,2 Äquivalente)
in THF (150 ml) gekühlt
auf –78°C gegeben.
Nach einem Rühren
bei –78°C während 1
h, wird eine Lösung
von (S)-3,5-Di-(tert.-butyldimethylsilyloxy)pentan-2-on 14 (16,96
g, 48,9 mmol, 1,0 Äquivalente) in
100 ml THF tropfenweise bei –78°C zugegeben.
Die Mischung wird auf RT innerhalb von 12 h erwärmt. Die Reaktion wird gestoppt
mit gesättigter
wässriger
Ammoniumchloridlösung
(100 ml). Die organische Phase wird abgetrennt, und die wässrige Phase
wird extrahiert mit Diethylether (3 × 100 ml). Die vereinigten
organischen Extrakte werden über
Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Die Reinigung
des Rückstands
durch Flash-Säulenchromatographie
(Gradientenelution mit Pentan/Dichlormethan 4:1 → Dichlormethan → Diethylether → Diethylether/Methanol
10:1) ergibt (S,4E)-1,3-Di-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-4-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)pent-4-en
15 (17,07 g, 38,6 mmol, 79%) als farbloses Öl und etwas Ausgangsmaterial
(10 und 14). Alternativ oder bei einer anderen Ausführungsform
kann das rohe Produkt, das nach der Extraktion erhalten wird, direkt
in der nächsten
Stufe oder im nächsten
Schritt verwendet werden.
-
h) (S,4E)-3-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-1-hydroxy-4-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)-pent-4-en
16 (siehe Schinzer et al., Chem. Eur. J. 2, 1477 bis 1482 (1996))
-
20
ml wässrige
Fluorwasserstoffsäure
(40%) mit 0°C
wird zugegeben zu einer kräftig
gerührten
Lösung
von (S,4E)-1,3-Di-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-4-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)pent-4-en
15 (13,255 g, 30,0 mmol) in 120 ml Diethylether und 120 ml Acetonitril.
Fein gemahlene Glassplitter (133 mg) werden zugegeben, und die Mischung
wird 2 h lang bei 0°C
gerührt
und durch DC analysiert. Wenn Ausgangsmaterial noch nachgewiesen
werden kann, wird eine weitere Portion an Fluorwasserstoffsäure (20
ml) zugegeben, und das Rühren
wird 1 h lang fortgesetzt. Die Reaktion wird gestoppt durch vorsichtige
Zugabe von festem Natriumbicarbonat (84,0 g, 1,0 mol) innerhalb
von 15 min bei 0°C.
Nach einem Rühren über einen
Zeitraum von 30 min bei 0°C
wird Wasser zugegeben, bis die Salze sich lösen (der pH wird eingestellt
auf 6 bis 8 durch weitere Zugabe von Natriumbicarbonat, sofern es
notwendig ist). Die Mischung wird extrahiert mit Dichlormethan (4 × 200 ml).
Die vereinigten organischen Extrakte werden gewaschen mit Salzlösung (100
ml), getrocknet über
Magnesiumsulfat und im Vakuum konzentriert. Die Reinigung des Rückstands
durch Flash-Säulenchromatographie
(Pentan/Diethylether 4:1) ergibt (S,4E)-3-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-1-hydroxy-4-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)-pent-4-en
16 (8,255 g, 84%) als viskoses, farbloses Öl.
-
i) (S,4E)-3-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-4-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)-pent-4-en-1-al
17
-
Eine
Lösung
von Dimethylsulfoxid (2,04 ml, 28,8 mmol, 2,4 Äquivalente) in 6,0 ml Dichlormethan
wird während
5 min tropfenweise zu einer gerührten
Lösung
von Oxalylchlorid (1,14 ml, 13,2 mmol, 1,1 Äquivalente) in 30 ml Dichlormethan,
gekühlt
auf –78°C, gegeben.
Die Mischung wird 10 min lang bei –70°C gerührt. Eine Lösung von (S,4E)-3-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-1-hydroxy-4-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)-pent-4-en
16 (3,93 g, 12,0 mmol) in 5 ml Dichlormethan wird tropfenweise innerhalb
von 5 min zugegeben. Die Mischung wird 30 min lang bei –70°C gerührt. Die
Reaktion wird gestoppt durch tropfenweise Zugabe von Triethylamin (8,4
ml, 60,0 mmol). Die Mischung wird auf RT erwärmt innerhalb von 45 min. Wasser
(30 ml) wird zugegeben, und die Mischung wird 10 min lang gerührt. Die
organische Phase wird abgetrennt, und die wässrige Phase wird extrahiert
mit Dichlormethan (3 × 100
ml). Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum konzentriert. Die Reinigung des Rückstands
durch Flash-Säulenchromatographie
(Pentan/Diethylether 5:2) ergibt (S,4E)-3-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-4-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)-pent-4-en-1-al
17 (3,21 g, 82%) als ein blassgelbes Öl.
-
j) (S,2Z,6E)-5-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-2-iod-6-methyl-7-(2-methylthiazol-4-yl)hepta-2,6-dien 18
-
Butyllithium
(5,14 ml [12,86 mmol, 1,96 Äquivalente]
einer 2,5 M Lösung
in Hexanen) wird tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Ethyltriphenylphosphoniumiodid
(13,12 mmol, 2,0 Äquivalente)
in 60 ml THF, gekühlt
auf 0°C,
gegeben. Die erhaltene klare rote Ylidlösung wird tropfenweise zu einer
schnell gerührten
Lösung
von Iod (3,163 g, 12,46 mmol, 1,90 Äquivalente) in 90 ml THF, gekühlt auf –78°C, gegeben.
Die erhaltene gelbe Suspension wird kräftig 10 min lang bei –78°C gerührt und
30 min lang bei –30
bis –40°C gerührt. 11,81
ml (11,81 mmol, 1,80 Äquivalente)
einer Lösung
von Natriumhexamethyldisilazid (NaHMDS, 1,0 M in THF) wird tropfenweise
während
10 min bei –30°C zugegeben.
Die Mischung wird 15 min lang bei –30°C gerührt. Eine Lösung von (S,4E)-3-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-4-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)pent-4-en-1-al 17
(2,137 g, 6,56 mmol) in 30 ml THF wird tropfenweise innerhalb von
10 min zugegeben. Die Mischung wird 10 min lang bei –30°C gerührt und
gequenscht oder gestoppt mit gesättigter
wässriger
Ammoniumchloridlösung
(10 ml). Pentan (150 ml) wird zugegeben, und die Mischung wird durch
einen kleinen Stopfen an Silica filtriert. Die Säule wird eluiert mit 400 ml
Pentan/Diethylether (4:1). Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert.
Die Reinigung des Rückstands
durch Flash-Säulenchromatographie
(Pentan/Diethylether 10:1) ergibt (S,2Z,6E)-5-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-2-iod-6-methyl-7-(2-methylthiazol-4-yl)hepta-2,6-dien
18 (1,640 g, 54%) als blasses gelbes Öl. 13C-NMR
(100 MHz, CDCl3): δ = 164,17; 152,85; 141,50; 131,89;
118,66; 115,01; 102,09; 76,45; 43,47; 33,42; 25,58; 18,98; 17,97;
13,87; –4,90; –5,23 (-SiMe2tBu)
-
Bei
einer weiteren Ausführungsform
kann das Iodethylphosphoniumiodid, das gebildet wird, als Kristallisat
in dem ersten Schritt der obigen Reaktionssequenz (bei der Addition
von n-BuLi zu Ethylphospohiniumiodid) isoliert werden durch Filtration
und umkristallisiert werden aus Dichlormethan/THF. Es ist ein luftstabiler kristalliner
gelber Feststoff (Schmelzpunkt; 1H-NMR (DMSO-d6): δ =
8,1 – 7,7
m (15H); 6,3 m (1H); 2,55 dd (3H)).
-
-
Die
Herstellung von 18 kann dann ausgeführt werden wie folgt:
0,600
ml einer 1M Lösung
von NaHMDS in THF werden zugegeben bei –78°C zu einer Suspension von 0,680 g
Iodethylphosphoniumiodid in 20 ml THF. Nach einem Rühren bei –78°C während 30
min lässt
man die gelbe Suspension erwärmen
auf –15°C über einen
Zeitraum von 10 min, was zur Bildung einer roten Lösung führt. Nach
20 min bei –15°C wird die
Lösung
wieder gekühlt
auf –78°C, und 0,325
g Aldehyd 17 werden bei dieser Temperatur zugegeben. Nach 20 min
bei –78°C wird die
Reaktion gestoppt durch Zugabe von 5 ml gesättigter wässriger NH4Cl
bei –78°C und dann
aufgearbeitet, wie oben beschrieben.
-
3) Pd-Kupplung und Transformation
des Kupplungsprodukts (Schema 5)
-
a) (6S,10S,2Z,6E)-3,11-Di(tert.-butyldimethylsilyloxy)-1-(2-methylthiazol-4-yl)-2,6,10-trimethylundeca-1,5-dien
19
-
1,2-Dibromethan
(25 μl)
wird zu einer Suspension gegeben von pulverförmigem Zn/Cu-Paar [J.E. McMurry,
J.G. Rico: Tetrahedron Lett. 30, 1169 bis 1172 (1989)] (477 mg,
7,27 mmol, 2,3 Äquivalente)
in 11 ml von Benzol unter Argon. Die Mischung wird einige wenige
Sekunden lang unter Rückfluss
erwärmt.
Nach einem Kühlen
auf RT wird Chlortrimethylsilan (35 μl) zugegeben, und die Mischung
wird 5 min lang gerührt. N,N-Dimethylacetamid
(750 μl)
und (S)-1-Iod-5-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-4-methylpentan 8 (1,623 g, 4,74 mmol,
1,5 Äquivalente)
in 4,0 ml Benzol wird zugegeben. Die Mischung wird 2 h 30 min bei
60°C gerührt und durch
DC analysiert. Wenn Ausgangsmaterial noch nachgewiesen werden kann,
wird Triethylsilyltrifluormethansulfonat (20 μl) oder einige wenige Milligramm
von Quecksilber(II)-acetat (zur weiteren Aktivierung des Metalls)
und 750 μl
N,N-Dimethylacetamid zugegeben, und die Mischung wird unter Rückfluss
1 h lang erwärmt.
Nach einem Kühlen
auf RT wird Pd(PPh3)4 (140
mg, 4 mol-%) zugegeben, und die Mischung wird 5 min lang gerührt. Eine
Lösung
von (S,2Z,6E)-5-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-2-iod-6-methyl-7-(2-methylthiazol-4-yl)-hepta-2,6-dien
18 (1,463 g, 3,16 mmol) in 3,0 ml Benzol wird zugegeben, und die
Mischung wird 30 min lang bei 60°C
gerührt.
Nach einem Kühlen
auf RT wird die Reaktion gestoppt mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (5
ml). Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase
wird extrahiert mit Methyl-tert.-butylether (3 × 30 ml). Die vereinigten organischen
Phasen werden über
Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Die Reinigung
des Rückstands
durch Flash-Säulenchromatographie
(Pentan/Diethylether 25:1) liefert (6S,10S,2Z,6E)-3,11-Di(tert.-butyldimethyl-silyloxy)-1-(2-methylthiazol-4-yl)-2,6,10-trimethylundeca-1,5-dien 19 (1,458
g, 84%) als farbloses Öl.
Alternativ oder bei einer weiteren Ausführungsform kann Benzol ersetzt
werden durch THF bei der Reaktion. Die Ausbeuten nehmen ab auf 64%.
=> Für spektroskopische
Daten siehe die Literatur [K.C. Nicolaou et al., J. Am. Chem. Soc.
119, 7974 bis 7991 (1997)].
-
b) (6S,10S,2Z,6E)-3-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-1-(2-methylthiazol-4-yl)-2,6,10-trimethylundeca-1,5-dien-11-ol
20
-
Die
Synthese wird ausgeführt
gemäß dem Nicolaou-Verfahren,
siehe K.C. Nicolaou et al., J. Am. Chem. Soc. 119, 7974 bis 7991
(1997), durch Umsetzung in Methylenchlorid:Methanol (1:1 V/V) in
Gegenwart von Camphersulfonsäure.
-
-
c) (6S,10S,2Z,6E)-3-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-1-(2-methylthiazol-4-yl)-2,6,10-trimethylundeca-1,5-dien-11-al
21
-
Eine
Lösung
von (6S,10S,2Z,6E)-3-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-1-(2-methylthiazol-4-yl)-2,6,10-trimethylundeca-1,5-dien-11-ol
20 (306 mg, 0,7 mmol) in 5,0 ml Dichlormethan wird tropfenweise
zugegeben zu einer gerührten
Lösung
des Dess-Martin-Periodinans (386 mg, 0,91 mmol, 1,3 Äquivalente)
in 5,0 ml Dichlormethan und 73 μl
(0,91 mmol) Pyridin, gekühlt
auf 0°C.
Die Mischung wird 30 min lang bei RT gerührt. Diethylether (30 ml),
Pyridin (146 μl,
1,82 mmol) und 0,5 M gepufferte (pH 7) wässri ge Natriumthiosulfatlösung (10
ml) werden zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, und
die wässrige
Phase wird extrahiert mit Methyl-tert.-butylether (2 × 20 ml).
Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet über Magnesiumsulfat und
im Vakuum konzentriert. Die Reinigung des Rückstands durch Flash-Säulenchromatographie
(Pentan/Diethylether 5:1) liefert (6S,10S,2Z,6E)-3-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-1-(2-methylthiazol-4-yl)-2,6,10-trimethylundeca-1,5-dien-11-al
21 295 mg, 97%) als blassgelbes Öl; 13C-NMR: δ =
205,2; 164,4; 153,0; 142,0; 130,6; 126,4; 118,8; 115,0; 78,7; 46,2;
34,7; 30,0; 27,3; 26,9; 25,8; 19,2; 18,2; 13,9; 13,2; –4,7; –5,0.
-
4) Die HYTRA-Route zu
dem Ethylketon (Schema 4) (siehe P. Eilbracht et al., Chem. Ber.
122, 151 bis 158 (1989))
-
a) Ethyl-2,2-dimethyl-3-ethyl-3-hydroxypentanoat
22
-
Eine
Suspension von Zinkstaub (39,2 g, 0,6 mol) in 150 ml THF und 150
ml B(OCH3)3 wird
aktiviert mit 1,2-Dibromethan (3,0 ml) und Chlortrimethylsilan (3,0
ml). Diethylketon (95,7 ml, 0,9 mol) wird zugegeben zu der aktivierten
Zinksuspension. Ethyl-2-brom-2-methylpropanoat (Fluka, Buchs, Schweiz)
wird tropfenweise innerhalb von 90 min zu der Mischung gegeben.
Die Mischung wird 20 h lang bei RT gerührt. Die Reaktion wird gestoppt
durch Zugabe von konzentrierter wässriger Ammoniaklösung (150
ml) bei 0°C.
Glycerin (150 ml) und Diethylether (150 ml) werden zugegeben, und
die organische Phase wird abgetrennt. Die wässrige Phase wird zweimal mit
Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum konzentriert. Die Reinigung des Rückstands
durch Vakuumdestillation liefert Ethyl-2,2-dimethyl-3-ethyl-3-hydroxypentanoat
22 (56,65 g, 47%) als eine farblose Flüssigkeit (Siedepunkt 108 bis
110°C/10
mbar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 179,2;
76,2; 60,9; 50,3; 28,2; 21,6; 14,1; 8,9
-
b) Ethyl(E)-2,2-dimethyl-3-ethyl-3-pentenoat
23
-
Ethyl-2,2-dimethyl-3-ethyl-3-hydroxypentanoat
22 (56,64 g, 280 mmol) wird unter Rückfluss erwärmt mit Phosphorpentoxid (50,4
g, 355 mmol) in Benzol (200 ml) während 15 min. Benzol wird abdestilliert.
Der Rückstand
wird mit Diethylether (3 × 100
ml) extrahiert und in gesättigter
wässriger
Natriumbicarbonatlösung (150
ml) bei 0°C
gelöst.
Die erhaltene Lösung
wird neutralisiert durch vorsichtiges Zugeben von Natriumcarbonat
und extrahiert mit Diethylether (3 × 100 ml). Die vereinigten
etherischen Extrakte werden über
Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Die Reinigung
des Rückstands
durch Vakuumdestillation liefert die Verbindung gemäß der Überschrift
23 (36,09 g, 70%) als farblose Flüssigkeit (Siedepunkt 60 bis 63°C/3 mbar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 177,2;
144,1; 118,5; 60,3; 48,4; 24,9; 21,7; 14,1; 13,9; 13,5
-
c) (E)-2,2-Dimethyl-3-ethyl-3-penten-1-ol
24
-
Ethyl(E)-2,2-dimethyl-3-ethyl-3-pentenoat
23 (35,58 g, 193 mmol) wird tropfenweise zu einer Suspension von
Lithiumaluminiumhydrid (12,1 g, 320 mmol) in 81 ml THF gegeben.
Die Mischung wird 3 h lang refluxiert, 16 h lang bei RT gerührt und
mit Eis gequenscht. Das Kristallisat wird durch Absaugen filtriert,
mehrere Male mit Diethylether gewaschen und mit 1 M Chlorwasserstoffsäure hydrolysiert.
Die wässrige
Lösung
wird extrahiert mit Diethylether (3 × 100 ml). Die vereinigten
Etherextrakte werden getrocknet über
Magnesiumsulfat und im Vakuum konzentriert. Die Reinigung des Rückstands
durch Vakuumdestillation liefert die Verbindung gemäß der Überschrift
24 (15,87 g, 58%) als eine farblose Flüssig keit (Siedepunkt 105 bis
106°C/30
mbar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 145,2;
120,5; 69,7; 42,0; 24,0; 20,0; 14,2; 13,6
-
d) (E)-2,2-Dimethyl-3-ethyl-3-pentenal
25
-
Eine
Lösung
von Dimethylsulfoxid (18,7 ml, 260 mmol) in 80 ml Dichlormethan
wird tropfenweise innerhalb von 5 min zu einer gerührten Lösung von
Oxalylchlorid (11 ml, 130 mmol) in 400 ml Dichlormethan, gekühlt auf –78°C, gegeben.
Die Mischung wird 10 min lang bei –70°C gerührt. Eine Lösung von (E)-2,2-Dimethyl-3-ethyl-3-penten-1-ol
24 (15,57 g, 110 mmol) in 60 ml Dichlormethan wird tropfenweise
innerhalb von 5 min zugegeben. Die Mischung wird 1 h lang bei –70°C gerührt. Die
Reaktion wird durch tropfenweise Zugabe von Triethylamin (76,3 ml,
550 mmol) gestoppt. Die Mischung wird auf Raumtemperatur innerhalb
von 45 min erwärmt.
Wasser (400 ml) wird zugegeben, und die Mischung wird 10 min lang
gerührt.
Die organische Phase wird abgetrennt, und die wässrige Phase wird extrahiert
mit Diethylether (3 × 200
ml). Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum konzentriert. Die Reinigung des Rückstands
durch Vakuumdestillation liefert die Verbindung gemäß der Überschrift
25 (9,7 g, 63%) als farblose Flüssigkeit
(Siedepunkt 85 bis 86°C/28
mbar. 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 203,5;
141,4; 122,6; 52,7; 24,2; 20,9; 14,1; 13,8
-
e) (1S)-(1,2,2-Triphenyl-2-hydroxyethyl)-(3S,E)-4,4-dimethyl-5-ethyl-3-hydroxy-5-heptenoat
26
-
3,20
ml (8,0 mmol) einer 2,5 M Lösung
von n-Butyllithium in Hexanen bei –78°C wird zugegeben zu einer Lösung von
Diisopropylamin (1,28 ml, 8,0 mmol) in 10 ml THF, gekühlt auf –78°C. Die LDA-Lösung wird 30 min lang bei 0°C gerührt und
tropfenweise zu einer Lösung
gegeben von (S)-(-)-2-Hydroxy-1,2,2-triphenylacetat
(1,330 g, 4,0 mmol) in 25 ml THF bei –78°C. Die Mischung wird 1 h lang
bei 0°C
gerührt.
Die erhaltene orange-rote Lösung
wird auf –78°C gekühlt, und
eine Lösung
von (E)-2,2-Dimethyl-3-ethyl-3-pentenal
25 (673 mg, 4,8 mmol, 1,2 Äquivalente)
in 5,0 ml THF wird tropfenweise zugegeben. Die Mischung wird 90
min lang gerührt.
Die Reaktion wird gestoppt mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (30
ml). Die organische Phase wird abgetrennt, und die wässrige Phase
wird extrahiert mit Dichlormethan (3 × 50 ml). Die vereinigten organischen
Extrakte werden über
Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Die Reinigung des
Rückstands
durch Flash-Säulenchromatographie
(Pentan/Diethylether 3:1) liefert die Verbindung gemäß der Überschrift
26 (1,41 g, 75%, 94% de) als farblosen kristallinen Feststoff (Schmelzpunkt
100°C). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 172,2;
146,0; 144,7; 142,6; 135,6; 128,4; 128,3; 128,0; 127,8; 127,5; 127,3;
127,1; 126,3; 126,2; 120,3; 80,4; 78,9; 72,3; 44,0; 37,4; 21,9;
21,3; 20,2; 14,3; 13,6
-
[f) (E)-4,4-Dimethyl-5-ethyl-3S-hydroxyhept-5-ensäure 27
-
Kaliumhydroxid
(163 mg, 2,5 mmol) wird zugegeben zu einer Lösung des Esters (1,182 g, 2,5
mmol) in 29 ml Methanol und 8,3 ml Wasser. Die Mischung wird unter
Rückfluss
2 h lang erwärmt,
auf RT gekühlt
und im Vakuum konzentriert. Die erhaltene Suspension wird durch
Absaugen filtriert. Der Feststoff wird mit 50 ml Wasser gewaschen.
Die vereinigten wässrigen
Phasen werden extrahiert mit Dichlormethan (2 × 50 ml), um Spuren zu entfernen
von (S)-2,2,1-Triphenylethandiol. Die wässrige Lösung wird gekühlt auf
0°C und
angesäuert
auf pH 2,5 durch tropfenweise Zugabe von 6 N Chlorwasserstoffsäure unter
kräftigem
Rühren.
Die klare Lösung
wird gesättigt
mit festem Natriumchlorid und extrahiert mit Ethylacetat (5 × 50 ml).
Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet
und im Vakuum konzentriert. Nach vollständiger Verdampfung wird (E)-4,4-Dimethyl-5-ethyl-3S- hydroxyhept-5-ensäure 27 (442
mg, 88%) als farbloser, kristalliner Feststoff erhalten. 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 178,5;
145,8; 121,0; 72,2; 44,0; 36,7; 22,5; 21,8; 20,4; 14,3; 13,7]
-
g) (S)-(E)-4,4-Dimethyl-5-ethyl-5-hepten-1,3-diol
28
-
Lithiumaluminiumhydrid
(1,325 g, 35,0 mmol, 7,0 Äquivalente)
wird portionsweise zugegeben zu einer refluxierenden Lösung von
(1S)-2,2,1-Triphenyl-2-hydroxyethyl-(3S,E)-4,4-dimethyl-5-ethyl-3-hydroxy-5-heptenoat
26 (2,364 g, 5,0 mmol) in Diethylether (50 ml) innerhalb eines Zeitraums
von 2 h. Das Refluxieren wird 30 min lang fortgesetzt. Nach einem
Kühlen
auf 0°C
wird die Reaktion gestoppt, tropfenweise mit 1,35 ml Wasser und
1,35 ml wässriger
NaOH (15%). Diethylether (40 ml) und Wasser (2,0 ml) wird zugegeben.
Die Mischung wird 1 h lang bei RT gerührt, bis sich ein weißes Kristallisat
bildet, das abfiltriert wird durch Absaugen durch einen kleinen
Stopfen von Celite. Das Kristallisat wird mit Diethylether (4 × 40 ml)
gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt und
im Vakuum konzentriert. Die Reinigung des Rückstands durch Flash-Säulenchromatographie
(Pentan/Diethylether 2:1) liefert (S)-2,2,1-Triphenylethan-1,2-diol
(922 mg, 99%) als einen farblosen, kristallinen Feststoff und (S)-(E)-4,4-Dimethyl-5-ethyl-5-hepten-1,3-diol
28 (836 mg, 90%) als farbloses Öl. 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 146,2;
121,1; 75,8; 62,6; 44,4; 32,7; 22,8; 21,1; 20,1; 14,3; 13,6
-
h) (S)-(E)-4-(2,2-Dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)-3-ethyl-2-methyl-pent-3-en
29
-
Wässriges
Kupfersulfat (478 mg, 3,0 mmol, 1,5 Äquivalente), p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
(76 mg, 0,4 mmol, 0,2 Äquivalente)
und Pyridin (24 μl,
0,3 mmol, 0,15 Äquivalente)
werden zugegeben zu einer Lösung von
(S)-(E)-4,4-Dimethyl-5-ethyl-hepten-1,3-diol 28 (372 mg, 2,0 mmol)
in Aceton (30 ml). Die Mischung wird 24 h lang bei RT gerührt. Gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung (40
ml) wird zugegeben, und die wässrige
Phase wird extrahiert mit Diethylether (4 × 60 ml). Die vereinigten organischen
Extrakte werden getrocknet über
Magnesiumsulfat und vorsichtig konzentriert im Vakuum. Die Reinigung
des Rückstands
durch Flash-Säulenchromatographie
(Pentan/Diethylether 40:1) liefert die Verbindung gemäß der Überschrift
29 (812 mg, 90%) als farbloses Öl. 13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 146,2;
119,3; 98,3; 74,2; 60,4; 42,9; 29,9; 26,2; 24,3; 21,2; 19,2; 14,4;
13,7
-
i) (S)-2-(2,2-Dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)-2-methylpentan-3-on
30 ("Ethylketon")
-
Ozon
in Sauerstoff wird durch eine Lösung
von (S)-(E)-4-(2,2-Dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)-3-ethyl-4-methyl-pent-2-en
29 (226 mg, 1,0 mmol) in Dichlormethan (40 ml) bei –78°C geblubbert
oder in Form von Bläschen
durchgeperlt, bis die blaue Farbe des Ozons Bestand hat. Triphenylphosphin
(262 mg, 1,2 Äquivalente) wird
zugegeben. Die Mischung wird auf RT erwärmt innerhalb von 4 h und im
Vakuum konzentriert. Die Reinigung des Rückstands durch Flash-Säulenchromatographie
(Pentan/Diethylether 5:1) liefert (S)-2-(2,2-Dimethyl[1,3]dioxan-4-yl)-2-methylpentan-3-on
30 (182 mg, 85%) als farblose Kristalle.
13C-NMR
(CDCl
3): δ =
213,2; 98,4; 74,2; 59,8; 50; 31,7; 30,0; 25,6; 21,0; 19,4; 19,0;
8,2 Schema
4 Scheme
4
-
5. Weitere Ausführungsform
der Synthese der Verbindung 30 (Schema 3):
-
a) Verbindung 31:
-
Unter
einer Ar-Atmosphäre
werden langsam 336 ml Triethylboran zu 2,5 l Hexan bei Raumtemperatur (ca.
25 min) gegeben. Zu dieser Lösung
werden 187 ml CF3SO3H
zugegeben unter einem Kühlen.
Nach einem Spülen
des Tropftrichters mit 180 ml Dichlormethan wird die Mischung langsam
auf 40°C
erwärmt,
bis die Gasentwicklung aufhört
(ca. 70 min). Es wird dann gekühlt,
und eine Lösung
von 459 g (2R)-N-Acetylbornan-10,2-sultam (W. Oppolzer et al., Tetrahedron
Lett. 1992, 33, 2439) in 4 l Dichlormethan werden bei 0°C bis 2°C über einen
Zeitraum von 20 min zugegeben gefolgt von einer Lösung von
382 ml Diisopropylethylamin (Hünig'sche Base) in 1,5
l Dichlormethan (auch bei 0°C
bis 2°C;
ca. 20 min). Die Reaktionsmischung wird dann gekühlt auf –75°C, und eine Lösung von
329 g 2,2-Dimethyl-3-oxopentanal
(K.C. Nicolaou et al., J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 7974) in 300
ml Dichlormethan wird bei gleicher Temperatur über einen Zeitraum von 35 min zugegeben.
Nach einer zusätzlichen
1,5 h bei –70°C bis –75°C wird die
Reaktion gequenscht durch Zugabe von 400 ml THF/Wasser 3/1 gefolgt
von 3,5 l gesättigtem
wässrignr
NH4Cl. Die Lösung wird dann konzentriert und
verdünnt
mit 2 l Ethylacetat plus 2 l Wasser, und die organische Phase wird
abgetrennt. Die verbleibende wässrige
Lösung
wird dreimal extrahiert mit jeweils 2 l Ethylacetat, und die vereinigten
organischen Extrakte werden sechsmal gewaschen mit 1 l Wasser und
dann einmal mit 1 l Salzlösung.
Trocknen über
Na2SO4 und Verdampfung
des Lösemittels
ergibt einen halbkristallinen gelben Rückstand, der dann zweimal umkristallisiert wird
aus Ethylacetat/Hexan, um 316 g von 31 als einzelnes Diasteroisomer
(weiße
Kristalle) zu ergeben. Schmelzpunkt: 121°C bis 122°C. MS (C19H31NO5S; 385,52):
386 [M+H]. 1H-NMR (CDCl3): δ = 4,3 m
(1H); 3,85 m (1H); 3,45 dd (2H); 3,25 m (1H); 2,9 – 2,65 m
(2H); 2,55 q (2H).
-
b) Verbindung 32:
-
Zu
einer Lösung
von 409 g der Verbindung 31 in 3 l Dichlormethan werden 185 ml 2,6-Lutidin
gegeben, gefolgt von einer Lösung
von 292 ml tert.-Butyldimethylsilyltriflat in 200 ml Dichlormethan
(beide Zugaben bei etwa –75°C). Die Reaktionsmischung
wird dann gerührt
bei –75°C über einen
Zeitraum von 2,5 h und dann lässt
man auf Raumtemperatur über
Nacht erwärmen.
Dann wird die Mischung dreimal extrahiert mit jeweils 1 l Wasser,
die vereinigten wässrigen
Extrakte werden nochmals zweimal extrahiert mit jeweils 1 l Dichlormethan,
und die vereinigten organischen Extrakte werden schließlich verdampft
bis zur Trockne. Der Rückstand wird
umkristallisiert aus Ethanol/Wasser, um 485 g von 32 als weiße Kristalle
zu ergeben. Schmelzpunkt: 87°C bis
89°C. MS
(C45H31NO5SSi; 499,78): 500 [M+H]. 1H-NMR (CDCl3): δ =
4,75 m (1H); 3,8 m (1H); 3,4 dd (2H); 2,95 dd (1H); 2,75 dd (1H);
2,5 q (2H); 0,8 s (9H).
-
c) 3(S)-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-4,4-dimethyl-5-oxoheptansäure 33:
-
Zu
einer Lösung
von 10 g der Verbindung 32 in 100 ml THF/Wasser 4/1 werden 0,772
g LiOH gegeben, gefolgt von 3,37 ml von 30%igem wässrigen
H2O2. Nach 7 h Rühren bei
Raumtemperatur werden 3,78 g Na2SO3 zugegeben zu der Mischung, und das THF
wird entfernt durch Verdampfung. 50 ml Ethylacetat werden zugegeben
zu der verbleibenden wässrigen
Suspension, und der pH wird eingestellt auf 6 durch Zugabe von 1
N HCl. Die organische Phase wird dann entfernt, und die wässrige Lösung wird
zweimal extrahiert mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen
Extrakte werden verdampft, und der Rückstand wird suspendiert in
50 ml Hexan. Nach einem Rühren
bei 0°C über einen
Zeitraum von 1 h wird die Mischung filtriert, das Filtrat verdampft
und der Rückstand
gereinigt durch Flash-Chromatographie
in Dichlormethan/MeOH 97/3 → 95/1,
um 4,58 g von 33 als Öl
zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3): δ = 4,45 m
(1H); 3,6 – 3,4
m (3H); 2,3 dd (1H); 1,15 s (3H); 1,05 s (3H); 1,00 t (3H); 0,85
s (9H).
-
d) 5(S)-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-7-hydroxy-4,4-dimethylheptan-3-on
34:
-
1,017
ml Trimethylborat, gefolgt von 0,607 ml BH3 × Me2S werden zugegeben zu einer Lösung von 0,689
g der Verbindung 33 in 20 ml THF bei 0°C. Die Reaktionsmischung wird
2 h lang bei 0°C
und 6 h lang bei 15°C
gerührt.
Sie wird dann auf 0°C
gekühlt,
3 ml Wasser werden tropfenweise zugegeben, und die Mischung wird
10 min lang gerührt.
Die Lösemittel
werden nacheinander verdampft, und der Rückstand wird nochmals dreimal
verdampft nach der Zugabe von Methanol und dann gereinigt durch
Flash-Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Ether 98/2,
um 0,71 g von 34 als Öl
zu erhalten. MS (C15H32O3Si; 288): 271 [M – OH]; 231 [M-t-Butyl].
-
-
e) (S)-2-(2,2-Dimethyl[1,3]dioxan-4-yl)-2-methylpentan-3-on
30:
-
Eine
Lösung
von 0,200 g der Verbindung 34 in 5 ml Aceton/CF3COOH
wird auf 35°C
erwärmt über einen
Zeitraum von 18 h. Triethylamin (1 ml) wird dann zu der Mischung
bei 0°C
gegeben, gefolgt von 20 ml Diethylether. Die Lösung wird dann dreimal mit
jeweils 10 ml von Wasser extrahiert, getrocknet und das Lösemittel
wird verdampft. FC dieses Rückstands
an Hexan/Ether 3/1 (+ 1% Triethylamin) ergibt 0,118 g der Verbindung
30. MS (C12H22O3; 214): 215 [M+H]. 1H-NMR
(CDCl3): δ =
4,05 – 3,80
m (3H); 2,5 q (2H); 1,40 s (3H); 1,30 m (einschließlich s)
(4H); 1,10 s (3H); 1,00 s (3H); 0,95 t (3H).
-
6. Die Aldolreaktion und
die letzten Schritte zu der formalen Totalsynthese von Epothilon
B (Schema 5)
-
a) Die Aldolreaktion,
um die Verbindung 35 zu erhalten
-
Eine
Lösung
von (S)-2-(2,2-Dimethyl[1,3]dioxan-4-yl)-2-methylpentan-3-on 30
(64 mg, 0,3 mmol) in THF (500 μl)
wird tropfenweise bei –78°C zu einer
frisch zubereiteten Lösung
von LDA gegeben [n-BuLi
(118 μl,
2,5 M Lösung
in Hexanen, 0,294 mmol, 0,98 Äquivalente)
wird zu einer Lösung
von Diisopropylamin (41,6 μl,
0,294 mmol) in THF (500 μl)
bei 0°C
gegeben. Die Mischung wird 30 min lang bei 0°C gerührt.]. Dann wird die Lösung 1 h
lang bei –78°C gerührt. Eine
Lösung
von (6S,10S,2Z,6E)-3-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-1-(2-methylthiazol-4-yl)-2,6,10-trimethylundeca-1,5-dien-11-al
21 (65 mg, 0,15 mmol, 0,5 Äquivalente)
in THF (600 μl)
wird tropfenweise zugegeben, und ein Rühren wird 20 min lang bei –78°C fortgesetzt.
Die Mischung wird durch tropfenweise Zugabe von gesättigter
wässriger
Ammoni umchloridlösung
(2 ml) gequenscht. Die organische Phase wird abgetrennt, und die
wässrige
Phase wird extrahiert mit Diethylether (3 × 5 ml). Die vereinigten organischen
Extrakte werden getrocknet über
Magnesiumsulfat und konzentriert im Vakuum. Die Reinigung des Rückstands
durch Flash-Säulenchromatographie
(Pentan/Diethylether 10:1, dann 5:1) liefert 83 mg (85%) von 35
als farbloses Öl.
Hauptdiastereoisomer: 13C-NMR (100 MHz,
CDCl3): δ =
222,81; 164,27; 153,28; 142,49; 136,94; 121,44; 118,65; 114,89;
98,45; 79,08; 74,74; 74,38; 59,89; 51,60; 41,28; 35,42; 35,32; 33,04;
32,40; 29,76; 25,85; 25,24; 25,15; 23,51; 21,55; 19,19; 19,03; 18,58;
18,24; 15,35; 13,92; 9,31; –4,65; –4,93
-
b) Triolverbindung 36
-
PPTS
(6,0 mg, 24 μmol,
0,6 Äquivalente)
wird zu einer Lösung
gegeben von dem ANTICRAM-Aldolprodukt
35 (26 mg, 0,04 mmol) in Methanol (500 μl). Die Mischung wird 22 h lang
gerührt.
Eine weitere Portion von PPTS (4,0 mg, 16 μmol, 0,4 Äquivalente) wird zugegeben,
und ein Rühren
wird 50 h lang fortgesetzt. Das Lösemittel wird im Vakuum entfernt,
und der Rückstand
wird durch Flash-Säulenchromatographie
mit Diethylether gereinigt. Das Triol 36 (21 mg, 86%) wird als farbloses Öl erhalten. 13C-NMR (CDCl3): δ = 223,3;
154,5; 153,1; 142,7; 136,8; 121,6; 118,7; 114,8; 79,2; 76,3; 74,4;
62,1; 52,7; 41,1; 35,6; 35,4; 32,8; 32,5; 32,3; 25,8; 25,1; 23,5;
21,6; 19,1; 18,5; 18,2; 15,5; 13,8; 10,1; –4,0; –4,3
-
c) Tetrakissilylether
37 (Verbindung der Formel I, bei der jedes der X1 bis
X4 für
tert.-Butyldimethylsilyl
und R für
2-Methylthiazol-4-yl steht)
-
2,6-Lutidin
(29 μl,
247,5 μmol,
2,5 Äquivalente)
wird zugegeben zu einer Lösung
des Tiols 32 (20,0 mg, 33 μmol)
in Dichlormethan (200 μl).
Die Mischung wird auf –50°C gekühlt, und
tert.-Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat
(34 μl,
148,5 μmol,
1,5 Äquivalente)
wird zugegeben. Die Mischung wird erwärmt auf 0°C und das Rühren wird 2 h lang bei 0°C fortgesetzt.
Das Lösemittel
wird im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird durch Flash-Säulenchromatographie
(Pentan/Diethylether 20:1) gereinigt. Der Tetrakissilylether 37
(33 mg, 95%) wird als farbloses Öl
erhalten. 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ =
218,25; 164,27; 153,29; 142,49; 136,75; 121,56; 118,68; 114,90;
78,99; 77,45; 74,04; 60,99; 53,66; 45,05; 38,95; 38,11; 35,34; 32,57;
31,04; 29,7; 26,24; 26,12; 25,97; 25,85; 24,50; 23,53; 19,40; 19,22;
18,52; 18,30; 18,24; 18,13; 17,56; 15,20; 13,93; –3,65; –3,67; –3,75; –3,98; –4,64; –4,92; –5,22; –5,25