DE69920906T2 - Zwischenprodukte in der synthese von epothilonen und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

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Description

  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Zwischenprodukts, das geeignet ist für die Synthese von Epothilon B und Desoxyepothilon B und Derivaten davon, sowie bestimmte Teilreaktionssequenzen oder -folgen für die Herstellung von Schlüsselzwischenprodukten.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Unter cytotoxischen Mitteln für die Behandlung von Tumoren wurde Taxol® (Paclitaxel), ein Mikrotubulus stabilisierendes Mittel, eine sehr wichtige Verbindung mit einem bemerkenswerten wirtschaftlichen Erfolg (siehe W.P. McGuire et al., Ann. Int. Med. 111, 273 bis 279 (1989)).
  • Taxol® weist eine große Anzahl von Nachteilen auf. Insbesondere stellt seine extrem niedrige Löslichkeit in Wasser ein schwerwiegendes Problem dar. Es wurde notwendig, Taxol® in einer Formulierung mit Cremophor EL® (polyoxyethyliertes Ricinusöl; BASF, Ludwigshafen, Deutschland) zu verabreichen, das schwerwiegende Nebeneffekte aufweist, das unter anderem allergische Reaktionen verursacht, wobei in einem Fall sogar davon berichtet wurde, zum Tod eines Patienten geführt zu haben. Noch schwerwiegender ist, dass bestimmte Tumortypen bekannt sind, die refraktär sind gegen die Behandlung mit Taxol®.
  • Die Taxol®-Behandlung ist verbunden mit einer großen Anzahl von schwerwiegenden Nebeneffekten und einige Hauptklassen von soliden Tumoren, nämlich Colon und Prostata, antworten kaum auf diese Verbindung (siehe E.K. Rowinsky, loc. cit.).
  • Die Epothilone A und B stellen eine neue Klasse dar von Mikrotubulus stabilisierenden cytoxischen Mitteln (siehe K. Gerth et al., J. Antibiot. 49, 560 bis 563 (1966); Hoefle et al., DE 41 38 042 A ) der Formel:
    Figure 00010001
    worin Z für Wasserstoff (Epothilon A) oder Methyl (Epothilon B) steht.
  • Diese Verbindungen haben die folgenden Vorteile:
    • (i) Sie zeigen bessere Wasserlöslichkeit als Taxol und sind daher besser geeignet für eine Formulierung; und
    • (ii) es wurde berichtet, dass sie auch wirksam sind gegen die Proliferation von Zellen, die aufgrund der Aktivität oder Wirksamkeit der P-Glykoprotein-Efflux-Pumpe, was sie Multidrug-resistent macht, Resistenz zeigen gegen die Behandlung mit anderen Chemotherapeutika, z.B. Taxol (siehe D.M. Bollag et al., "Epothilones, a new class of microtubule-stabilizing agents with a Taxollike mechanism of action", Cancer Research 55, 2325 bis 2333 (1995) und D.M. Bollag, Exp. Opin. Invest. Drugs 6, 867 bis 873 (1997) und
    • (iii) die Epothilone zeigten, dass sie wirksam sind gegen eine Taxol®-resistente Ovarialkarzinom-Zelllinie mit einem veränderten β-Tubulin (siehe R.J. Kowalski et al., J. Biol. Chem. 272(4), 2534 bis 2541 (1997)), obwohl sie offensichtlich die gleiche oder zumindest eine in einem großen Bereich überlappende Bindungsstelle auf dem Mikrotubulus teilen.
  • Aufgrund ihres beeindruckenden biologischen Profils erschienen viele Anfangsfortschritte hinsichtlich der Synthese von Epothilonen fast gleichzeitig in der Literatur. Drei Gruppen beschrieben Totalsynthesen von Epothilon A, und zwei Totalsynthesen von Epothilon B erschienen ebenso zum gleichen Zeitpunkt. Außerdem tauchte eine Flut von Veröffentlichungen auf, die Teillösungen darstellten hinsichtlich der Synthese von Epothilonen. Seit diesen Untersuchungen wurden viele Derivate synthetisiert, und ihre biologischen Profile wurden getestet.
  • Insbesondere stellt Epothilon B wichtige biologische Eigenschaften bereit, die beispielhaft sind für andere Epothilone:
    Epothilon B ist vorzugsweise geeignet bei der Behandlung von proliferativen Krankheiten, wie z.B. Gastrointestinaltumoren, besonders bevorzugt (1) von einem Tumor des Colons und/oder des Rektums (Colorektaltumor), insbesondere wenn er refraktär ist zu einem (das bedeutet mindestens einem) Vertreter der Taxanklasse von Antikrebsmitteln, insbesondere Paclitaxel, und/oder mindestens einer Standardbehandlung mit einem anderen Chemotherapeutikum, insbesondere 5-Fluoruracil; (2) von einem Tumor des Urogenitaltrakts, besonders bevorzugt einem Tumor der Prostata, einschließlich primären und Metastasentumoren, insbesondere wenn refraktär zu einer Hormonbehandlung ("hormonrefraktärer Prostatakrebs") und/oder Behandlung mit anderen Standardchemotherapeutika; (3) von einem Epidermoid-Tumor, besonders bevorzugt ein Epidermoidkopf- und -halstumor, am meisten bevorzugt ein Mundtumor; (4) von einem Lungentumor, besonders bevorzugt einem nicht-kleinzelligen Lungentumor, insbesondere irgendeinem dieser Tumore, der refraktär ist zu der Behandlung mit einem oder mehreren anderen Chemotherapeutika (insbesondere aufgrund der Multidrug-Resistenz), insbesondere gegenüber einer Behandlung mit einem Mitglied der Taxanklasse der Antikrebsmittel, insbesondere Taxol®; oder (5) von einem Brusttumor, besonders bevorzugt einem Tumor, der Multidrug-resistent ist, insbesondere refraktär zur Behandlung mit einem Mitglied der Taxanklasse der Antikrebsmittel, insbesondere Taxol®; wobei es insbesondere auch die Behandlung von einem Multidrug-resistenten Lungentumor betrifft (vorzugsweise einem nicht-kleinzelligen Lungentumor), einem Multidrug-resistenten Brusttumor oder einem Multidrug-resistenten Epidermoid-Tumors oder in einem weiteren Sinn der Erfindung einen Behandlungszeitplan für die Behandlung von einem zuvor genannten Tumor oder (in einem weiteren Sinn der Erfindung) von irgendeinem anderen Tumor.
  • Epothilon B wird vorzugsweise wöchentlich oder dreiwöchentlich angewendet, wobei die Dosis für die wöchentliche Behandlung vorzugsweise zwischen etwa 0,1 und etwa 6 mg/m2, vorzugsweise etwa 0,1 und etwa 5 mg/m2, noch bevorzugter etwa 0,1 und etwa 3 mg/m2, noch besonders bevorzugter 0,1 und 1,7 mg/m2, am meisten bevorzugt etwa 0,3 und etwa 1 mg/m2, beträgt, die Dosis für die dreiwöchentliche Behandlung (Behandlung alle drei Wochen oder jede dritte Woche) zwischen etwa 0,3 und etwa 18 mg/m2, vorzugsweise etwa 0,3 und etwa 15 mg/m2, noch bevorzugter etwa 0,3 und etwa 12 mg/m2, noch besonders bevorzugter etwa 0,3 und etwa 7,5 mg/m2, noch bevorzugter etwa 0,3 und etwa 5 mg/m2, ganz besonders bevorzugt etwa 1,0 und etwa 3,0 mg/m2, beträgt. Diese Dosis wird dem Menschen vorzugsweise durch intravenöse (i.v.) Verabreichung während 2 bis 180 min, vorzugsweise 2 bis 120 min, noch bevorzugter während etwa 5 bis etwa 30 min, am meisten bevorzugt während etwa 10 bis etwa 30 min, z.B. während etwa 30 min, verabreicht.
  • Vorzugsweise können, insbesondere im Fall der wöchentlichen Behandlung, Ruheperioden oder Zeiträume von mehr als einer Woche, vorzugsweise von zwei bis 10 Wochen, noch bevorzugter 3 bis 6 Wochen, nach der vorhergehenden Behandlung notwendig sein, nach z.B. drei, vier, sechs, acht oder mehr Behandlungscyclen, in Abhängigkeit von dem Zustand des Patienten, um eine ausreichende Erholung von der vorhergehenden Behandlung zu erlauben.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen umfassen von dem wirksamen Inhaltsstoff oder Wirkstoff von etwa 0,00002% bis etwa 95%, insbesondere (z.B. im Fall von Infusionsverdünnungen, die gebrauchsfertig sind) von 0,0001% bis 0,02% oder (z.B. im Fall von Infusionskonzentraten) von etwa 0,1% bis etwa 95%, vorzugsweise von etwa 20% bis etwa 90% (in jedem Fall Gew.-%). Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können z.B. in Einheitsdosierungsform oder Einheitsdarreichungsform vorliegen, wie z.B. in Form von Ampullen, Gläschen, Suppositorien, Dragees, Tabletten oder Kapseln.
  • Bevorzugt ist eine Infusionsformulierung, die Epothilon B und ein pharmazeutisch annehmbares organisches Lösemittel umfasst. Das pharmazeutisch annehmbare organische Lösemittel, das verwendet wird in einer Formulierung gemäß der Erfindung, kann ausgewählt sein aus irgendeinem organischen Lösemittel, das im Stand der Technik bekannt ist. Vorzugsweise wird das Lösemittel ausgewählt aus Alkohol, z.B. absolutem Ethanol oder Ethanol/Wasser-Gemischen, noch bevorzugter 70% Ethanol, Polyethylenglykol 300, Polyethylenglykol 400, Polypropylenglykol oder N-Methylpyrrolidon, am meisten bevorzugt Polypropylenglykol oder 70% Ethanol oder insbesondere Polyethylenglykol 300.
  • Epothilon B kann vorzugsweise in der Formulierung vorliegen in einer Konzentration von etwa 0,1 bis etwa 100 mg/ml, noch bevorzugter etwa 1 bis etwa 100 mg/ml, noch bevorzugter etwa 1 bis etwa 10 mg/ml (insbesondere in Infusionskonzentraten).
  • Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, neue Routen für die Herstellung eines Zwischenprodukts für die Synthese von Epothilon B und seiner Vorläuferverbindung Desoxyepothilon B bereitzustellen.
  • Im Gegensatz zu einer veröffentlichten Synthese von Nicolaou et al. (siehe J. Am. Chem. Soc. 119, 7974 bis 7991 (1997)) für die Synthese von Epothilon B ist die neue Route konvergenter, das heißt sie basiert auf drei anstatt auf zwei Schlüsselfragmenten, die zu dem Endprodukt zusammengebaut werden müssen. Der Nachteil der Zweifragmentstrategie aus dem Stand der Technik besteht in der Tatsache, dass viel mehr Schritte benötigt werden, um die einzelnen Fragmente herzustellen. Daher bietet die neue Synthese große Vorteile.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft eine formale Totalsyntheseroute über ein Zwischenprodukt, das geeignet ist für die Synthese von Epothilon B und Analoga davon. Der Vorschlag verwendet Macrolactonisierung für den finalen Ringschluss und stellt eine besonders konvergente Strategie bereit, um die Schlüsselbaukastensteine oder Key Building Blocks zu erhalten.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere auch die Synthese des Aldehyds 17 und des Aldehyds 18 (siehe Reaktionsschema 2), die ausgeht von (+)-Äpfelsäure, die weitgehend keinen Bezug aufweist zu veröffentlichten Synthesen dieser Verbindungen und viel praktischer ist.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere auch Verfahren zur Herstellung von Ethylketon 30, entweder über den Ester 26 (Schema 4) oder Acylsultam 31. Die letztere Verbindung wurde in der Literatur beschrieben (siehe Synlett (1997), 623). Wenn jedoch dem Verfahren gefolgt wird, das in dieser Veröffentlichung vorgeschlagen wird, wird das falsche (nämlich das 3R-) Enantiomer erhalten, anstatt dem gewünschten Isomer 31, das benötigt wird für die Synthese von Epothilonen.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere auch die Synthese von 19 über eine Pd-katalysierte Kupplungsreaktion, die den großen Vorteil von einer hoch selektiven Bildung einer cis-Bindung an der Doppelbindung, die die Kohlenstoffatome 12 und 13 in Epothilon B verbindet, als auch das Zwischenprodukt 19 bietet. Diese Verbindung wurde zuvor nicht als ein homogenes Doppelbindungsisomer an der C12-C13 Doppelbindung von Epothilon B beschrieben. Überraschenderweise ist die obige Reaktion stereoselektiv nur für den Methylsubstituenten Z, der in der Formel von Epothilon B gefunden wird, angegeben in der Einleitung.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung eines Zwischenprodukts der Formel I
    Figure 00040001
    worin R für einen Heterocyclylrest steht und X1, X2, X3 und X4 unabhängig voneinander für Schutzgruppen stehen.
  • Das Zwischenprodukt Formel I kann dann verwendet werden für die Synthese von Epothilon B und Analoga davon über verschiedene Stufen oder Schritte einschließlich einer Macrolactonisierung und Epoxidation, unter Verwendung von Verfahren, die im Stand der Technik bekannt sind, siehe insbesondere Nicolaou et al., J. Am. Chem. Soc. 119, 7974 bis 7991 (1997). Wenn der Epoxidationsschritt weggelassen wird (und, wenn vorliegend, die Schutzgruppen abgespaltet werden) kann Desoxyepothilon B, das Analogon von Epothilon B, worin anstelle des Oxiranrings eine Doppelbindung vorliegt, hergestellt werden.
  • Im Zusammenhang der vorliegenden Offenbarung weisen die allgemeinen Definitionen, die oben verwendet wurden und nachstehend folgen, vorzugsweise die folgenden Bedeutungen auf, sofern es nicht anders angegeben ist:
    Ein Heterocyclylrest R ist vorzugsweise ein monocyclischer Rest mit 5 oder 6 Ringatomen, worin 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2, Ringatome jeweils ersetzt sind durch ein Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel; der Heterocyclylrest kann unsubstituiert oder substituiert sein durch einen oder mehrere Substituenten, die vorzugsweise unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Niederalkyl, insbesondere Methyl, Hydroxyniederalkyl, insbesondere Hydroxymethyl, Niederalkylmercapto, insbesondere Methylmercapto, Phenylmercapto, Amino, Mono- oder Diniederalkylamino, insbesondere Dimethylamino, Halogenniederalkyl, wie z.B. Fluormethyl, oder Acyloxyniederalkyl, wie z.B. Alkanoyloxyniederalkyl, z.B. 5-Acetyloxypentyl oder Acetyloxymethyl.
  • Am meisten bevorzugt weist der Heterocyclylrest eine der folgenden Formeln auf:
    Figure 00050001
    worin Rx für Acyl steht, insbesondere Niederalkanoyl, wie Acetyl.
  • Am meisten bevorzugt weist der Rest R die Formel
    Figure 00050002
    auf.
  • Eine Schutzgruppe ist insbesondere ausgewählt aus der Gruppe umfassend eine Silylschutzgruppe, insbesondere Diarylniederalkylsilyl, wie z.B. Diphenyl-tert.-butylsilyl oder noch bevorzugter Triniederalkylsilyl, wie z.B. tert.-Butyldimethylsilyl oder Trimethylsilyl; Niederalkanoyl, wie z.B. Acetyl; Benzoyl; Niederalkoxycarbonyl, wie z.B. tert.-Butoxycarbonyl; Tetrahydropyranyl; Phenylniederalkoxycarbonyl, wie z.B. Benzyloxycarbonyl; und unsubstituiertes oder substituiertes 1-Phenylniederalkyl, wie z.B. Benzyl oder p-Methoxybenzyl.
  • Die Schutzgruppen können in allen Vorläuferverbindungen und Zwischenverbindungen vorliegen und sollten die funktionellen Gruppen schützen, die betroffen sind gegen ungewollte Sekundärreaktionen, wie z.B. Acylierungen, Veretherungen, Veresterungen, Oxidationen, Solvolysen und ähnliche Reaktionen. In bestimmten Fällen können die Schutzgruppen zusätzlich zu diesem Schutz einen selektiven, typischerweise stereoselektiven, Verlauf der Reaktionen bewirken. Es ist eine Eigenschaft oder ein Kennzeichen von Schutzgruppen, dass sie selbst leicht verfügbar sind, das heißt ohne ungewollte Zweitreaktionen hinsichtlich der Entfernung, typischerweise durch Solvolyse, Reduktion, Photolyse oder auch durch Enzymaktivität, z.B. unter Bedingungen, die analog zu physiologischen Bedingungen sind, und dass sie nicht in den Endprodukten vorliegen. Der Fachmann weiß oder kann leicht ableiten, welche Schutzgruppen geeignet sind für die Reaktionen, die in dieser Beschreibung oben und im Folgenden genannt sind.
  • Der Schutz von funktionellen Gruppen durch solche Schutzgruppen, die Schutzgruppen selbst und deren Spaltungsreaktionen sind z.B. in Standardliteraturwerken beschrieben, wie z.B. J.F.W. McOmie, „Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London und New York, 1973, in T.W. Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 1981, in „The Peptides"; Band 3 (Hrsg. E. Gross und J. Meienhofer), Academic Press, London und New York, 1981, in „Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4. Ausgabe, Band 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974, in H.-D. Jakubke und H. Jescheit, „Aminosäuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach und Basel, 1982, und in Jochen Lehmann, „Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974.
  • Die Vorsilbe „Nieder" bzw. „nieder" bedeutet, dass der jeweilige Rest vorzugsweise bis zu und einschließlich eines Maximums 7 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt bis zu 4 Kohlenstoffatome, aufweist.
  • Niederalkyl kann linear oder verzweigt sein und insbesondere stehen für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl.
  • Halogen steht vorzugsweise für Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Die Verfahrensschritte machen das Verfahren der Erfindung aus und die bevorzugten Gesichtspunkte davon können vorzugsweise beschrieben werden wie folgt:
    Oben und im Folgenden dieser Beschreibung weisen die Definitionen der Reste R, X1, X2, X3 und X4 die Bedeutungen auf, die angegeben sind unter der Formel I, sofern es nicht anders angegeben ist. Ein Rest X, wo er angegeben ist, steht für eine Schutzgruppe, wie sie oben definiert ist (und kann in Abhängigkeit von der genauen Position einem der Reste X1, X2, X3 und X4 entsprechen, wenn sie geeignet ist).
  • Die Reaktionsfolge beginnt mit einer Verbindung der Formel II
    Figure 00070001
    worin Y für den Rest einer organischen oder anorganischen Säure ohne deren dissoziierbaren Wasserstoff steht, z.B. Halogen, insbesondere Chlor, und X für eine Schutzgruppe gemäß obiger Bedeutung steht, insbesondere Benzyl; die umgesetzt wird mit einem Oxazolidon der Formel III
    Figure 00070002
    worin Z' für Niederalkyl steht, z.B. Isopropyl, oder vorzugsweise für Phenylniederalkyl, insbesondere Benzyl, in einem geeigneten Lösemittel, z.B. Tetrahydrofuran, in Gegenwart einer starken Base, insbesondere Methylmagnesiumbromid, und dann einer geeigneten tertiären Aminobase, wie 4-Dimethylaminopyridin; oder vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalimetallalkylids, wie n-Butyllithium; bei niedrigen Temperaturen, z.B. im Bereich von –80°C bis +10°C, unter Bildung einer Verbindung der Formel IV
    Figure 00070003
    worin X und Z' die oben angegebenen Bedeutungen haben; (IV) dann C-methyliert wird, z.B. mit einem Halogenmethan, insbesondere Methyliodid, in Gegenwart einer starken Base, z.B. Natriumhexamethyldisilazid, unter Bildung einer Verbindung der Formel V
    Figure 00070004
    worin X und Z' wie oben definiert sind, aus dieser Verbindung dann eine Verbindung der Formel VI
    Figure 00070005
    worin X wie oben definiert ist, freigesetzt wird durch reduktive Spaltung, z.B. durch Umsetzung mit einem komplexen Hydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid; dann wird eine Schutzgruppe X', ausgewählt aus den Schutzgruppen, die oben für X1 bis X4 angegeben sind, aber verschieden sind von X in der Formel VI, vorzugsweise tert.-Butyldimethylsilyl, eingeführt an der freien Hydroxygruppe, das erlaubt, dass die Schutzgruppe X in der Verbindung der Formel VI gespalten werden kann ohne Einfluss auf oder Beein trächtigung der neu eingeführten Schutzgruppe, z.B. durch Umsetzung mit einem Alkylsilylhalogenid, wie tert.-Butyldimethylsilylchlorid, unter Bildung einer bis-geschützten Verbindung der Formel VII
    Figure 00080001
    worin X und X' wie oben definiert sind, wobei aus dieser Verbindung dann die Schutzgruppe X, vorzugsweise Benzyl, abgespalten wird unter geeigneten Bedingungen, z.B. durch katalytische Transferhydrogenolyse, Umsetzung mit Lithium-4,4'-di-tert.-butylbiphenyl oder durch katalytische Hydrierung unter Bildung einer Verbindung der Formel VIII
    Figure 00080002
    worin X' wie bei der Verbindung der Formel VII definiert ist; die Verbindung VIII dann umgesetzt wird mit einem Halogenid einer organischen Sulfonsäure unter Bildung des entsprechenden Sulfonsäureesters der Formel IX
    Figure 00080003
    worin Q für ein organisches Sulfonyl steht, insbesondere Alkansulfonyl, wie Methansulfonyl, und dieser Sulfonylester dann umgesetzt wird mit einem Metalliodid, insbesondere Natriumiodid, um die entsprechende Iodidverbindung der Formel X zu ergeben
    Figure 00080004
    worin X' wie oben definiert ist.
  • Dies ist die Synthese von einer der drei Zwischenprodukte für die konvergente Synthese.
  • Unabhängig von dieser Folge von Reaktionen wird
    • a) eine Verbindung der Formel XI
      Figure 00080005
      worin R wie bei der Formel I definiert ist und Hal für Halogen steht, insbesondere Chlor, mit einem Trialkylphosphit, insbesondere Triethylphosphit, umgesetzt, um eine Phosphonatverbindung der Formel XII zu ergeben
      Figure 00080006
      worin R wie bei der Formel I definiert ist und jedes A für Alkyl steht, insbesondere Ethyl.
  • Unabhängig davon wird (5S)-(2,2-Cyclohexyliden)-4-oxo-1,3-dioxolan (synthetisiert ausgehend von L-(-)-Äpfelsäure, siehe Hanessian et al., J. Org. Chem. 58, 7768 bis 7781 (1993)) umgesetzt mit dem Komplex BH3-Me2S und B(OCH3)3 und Methanol unter Bildung von 3(S)-Dihydro-3-hydroxy-2(3H)-furanon (Verbindung 11 im Reaktionsschema 2 unten); die dann geschützt wird durch Einführung einer Schutzgruppe X4, insbesondere unter Verwendung eines Niederalkylsilylhalogenids, wie tert.-Butyldimethylsilylchlorid, unter Bildung einer Verbindung der Formel XIII
    Figure 00090001
    worin X4 für eine Schutzgruppe steht, insbesondere tert.-Butyldimethylsilyl, die Verbindung der Formel XIII wird dann umgesetzt mit einem Methylmetall oder Methylmetallderivat, insbesondere Methyllithium, zu der Verbindung der Formel XIV
    Figure 00090002
    worin X4 wie bei der Formel XIII definiert ist; die Verbindung der Formel XIV wird umgesetzt mit einem weiteren, zur Einführung einer Schutzgruppe befähigten Reagens, insbesondere einem Alkylsilylhalogenid, wie tert.-Butyldimethylsilylchlorid, unter Bildung einer Verbindung der Formel XV
    Figure 00090003
    worin X und X4 für eine Schutzgruppe stehen, insbesondere tert.-Butyldimethylsilyl, wobei die Verbindung dann umgesetzt wird mit einer Phosphonatverbindung der Formel XII, die oben angegeben ist in Gegenwart einer starken Base, insbesondere n-Butyllithium, unter Bildung einer Verbindung der Formel XVII
    Figure 00090004
    worin X und X4 wie bei der Formel XIII definiert sind und R wie bei der Formel I definiert ist; die Verbindung der Formel XVII wird dann teilweise entschützt unter geeigneten Bedingungen, z.B. wenn X für tert.-Butyldimethylsilyl steht unter Verwendung von wässriger Fluorwasserstoffsäure), um eine Verbindung der Formel XVIII zu ergeben
    Figure 00090005
    worin die Reste X4 und R wie bei der Formel XVII definiert sind; die Verbindung der Formel XVIII wird selektiv oxidiert, z.B. unter Verwendung von Dimethylsulfoxid und Oxalylchlorid in Dichlormethan, um zu dem entsprechenden Aldehyd der Formel XIX zu gelangen
    Figure 00100001
    worin R und X4 wie bei der Formel XVII definiert sind, der dann durch Umsetzung mit einer starken Base, insbesondere n-Butyllithium, und Iod in Gegenwart von Triphenylphosphoniumiodid (entweder unter Isolierung des Iodethylphosphoniumiodids oder in einer Ein-Topf-Synthese) und nachfolgender Zugabe einer verschiedenen oder der gleichen Base wie oben, insbesondere Natriumhexamethyldisilazid, in eine Verbindung der Formel XX überführt wird
    Figure 00100002
    (diese Reaktion ist hoch spezifisch in der Ausbeute von hauptsächlich oder der reinen cis-Verbindung), wobei R und X4 wie bei der Formel XVII definiert sind.
  • Diese Reaktionsfolge erlaubt die Einführung einer großen Verschiedenheit von heterocyclischen Resten R und stellt daher einen wichtigen neuen Weg bereit zur Synthese von Analoga von Epothilon B und Desoxyepothilon B, wobei R eine der anderen Bedeutungen aufweist als 2-Methylthiazolyl, das oben unter der Formel (I) angegeben ist.
  • Die Folge von Reaktionen oder Umsetzungen von XIII zu XV, insbesondere die Umsetzung von XIII zu XIV und die Umsetzung von XIV zu XV sowie die gesamte Folge, die von L-Äpfelsäure zu XX (wie in den Beispielen beschrieben) führt, sind neu und bilden einen speziellen Teil der Erfindung.
  • Die Verbindungen der Formeln XIV (insbesondere Verbindung 13 in Schema 2), XVII (wenn R für etwas anderes steht als 2-Methylthiazol-4-yl und X4 für etwas anderes steht als tert.-Butyldimethylsilyl) (insbesondere 15 in Schema 2), XVIII (wenn R für etwas anderes steht als 2-Methylthiazol-4-yl und X4 für etwas anderes steht als tert.-Butyldimethylsilyl) (insbesondere 16 in Schema 2), die Verbindung der Formel XX, wenn R für etwas anderes steht als 2-Methylthiazol-4-yl, und die Verbindung 18 in Schema 2 sind neu und auch ein Teil der Erfindung.
  • Die Verbindung der Formel XX ist das zweite der drei Zwischenprodukte für die konvergente Synthese.
  • Das dritte Zwischenprodukt für die konvergente Synthese wird vorzugsweise hergestellt nach einem der zwei Wege (a) und (b), die im Folgenden beschrieben sind:
    • (a) (siehe auch Schema 4) Diethylketon wird umgesetzt in Gegenwart von Zinkstaub (aktiviert, z.B. mit 1,2-Dibromethan) in Gegenwart von B(OCH3)3 mit Ethyl-2-brom-2-methylpropanoat (Fluka, Buchs, Schweiz) zu Ethyl-2,2-dimethyl-3-ethyl-3-hydroxypentanoat 22, das dann umgesetzt wird mit einem Dehydratisierungsmittel, insbesondere Phosphorpentoxid, zu Ethyl-(E)-2,2-dimethyl-3-ethyl-3-pentenoat 23, das dann umgesetzt wird in Gegenwart eines geeigneten Komplexhydrids, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, zu (E)-2,2-Dimethyl-3-ethyl-3-penten-1-ol 24; dieses wird dann oxidiert mit einem geeigneten Oxidationsmittel oder Oxidans, z.B. Dimethylsulfoxid in Dichlormethan und Oxalylchlorid zu (E)-2,2-Dimethyl-3-ethyl-3-pentenal 25, das dann umgesetzt wird mit (S)-(-)-2-Hydroxy-1,2,2-triphenylacetat (Fluka) in Gegenwart einer starken Base, z.B. Li-Diisopropylamid zu (1S)-2,2,1-Triphenyl-2-hydroxyethyl-(3S,E)-4,4-dimethyl-5-ethyl-3-hydroxy-5-heptenoat 26, diese Verbindung wird transformiert durch Umsetzung mit einem geeigneten Komplexhydrid, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, in (S)-(E)-4,4-Dimethyl-5-ethyl-5-hepten-1,3-diol 28, das dann umgewandelt wird durch Umsetzung mit Aceton in Gegenwart von wasserfreiem Kupfersulfat, einer starken organischen Säure, z.B. p-Toluolsulfonsäure, und einer tertiären Stickstoffbase, z.B. Pyridin, um (S)-(E)-2,2-Dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)-3-ethyl-2-methylpent-3-en 29 zu ergeben; diese Verbindung wird dann überführt in das dritte Zwischenprodukt für die konvergente Synthese, das Ethylketon (S)-2-(2,2-Dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)-2-methylpentan-3-on 30 durch Ozonolyse.
    • (b) (siehe Schema 3) Alternativ oder bei einer anderen Ausführungsform kann 30 vorteilhafterweise erhalten werden durch Umsetzung von (2R)-N-Acetylbornan-10,2-sultam (siehe Tetrahedron Lett. 33, 2439 (1992)) in Gegenwart eines Dialkylborantriflats oder Dialkylboranchlorids, insbesondere Diethylborantriflat (welches in situ aus Triethylboran und CF3SO3H erzeugt werden kann, aber nicht muss) und nach Zugabe einer tertiären Stickstoffbase, z.B. Diisopropylethylamin, mit 2,2-Dimethyl-3-oxopentanal (siehe J. Am. Chem. Soc. 119, 7974 (1997)), was zu dem Sultamprodukt 31 führt, das dann umgesetzt wird in Gegenwarf einer tertiären Stickstoffbase, wie 2,6-Lutidin, mit einem Reagens, das geeignet ist für die Einführung einer Schutzgruppe, z.B. einem Alkylsilylhalogenid, insbesondere tert.-Butyldimethylsilyltriflat, um eine Verbindung der Formel XXI zu ergeben
      Figure 00110001
      worin X für eine Schutzgruppe steht, insbesondere tert.-Butyldimethylsilyl (insbesondere Verbindung 32); die Verbindung der Formel XXI wird dann umgewandelt in die entsprechende freie Säure der Formel XXII durch Umsetzung mit einer geeigneten wässrigen Base, z.B. LiOH, NaOH, KOH oder LiOOH, insbesondere mit LiOOH
      Figure 00110002
      worin X wie bei der Formel XXI (insbesondere Verbindung 33) definiert ist; die Verbindung der Formel XXII wird dann reduziert zu dem entsprechenden Alkohol der Formel XXIII
      Figure 00120001
      worin X wie bei der Formel XXI (insbesondere Verbindung 34) definiert ist, durch Umsetzung, z.B. mit Boran/Dimethylsulfid, und schließlich wird von dieser Verbindung die Schutzgruppe entfernt und in die Verbindung 30 umgewandelt durch Umsetzung in Aceton/Säure, wie Aceton/Trifluoressigsäure.
  • Auf diese Weise wird das dritte Zwischenprodukt für die konvergente Synthese der Verbindung der Formel I hergestellt.
  • In einer nächsten Stufe oder einem nächsten Schritt werden zuerst die zwei Zwischenprodukte der Formeln X und XX (vorzugsweise die Verbindungen 8 und 18 in Schema 5) einer Kupplungsreaktion unterworfen durch Umsetzung der Verbindung der Formel X mit einer Suspension eines pulverförmigen Zn/Cu-Paares in Gegenwart eines Aktivators, z.B. 1,2-Dibromethan, in Gegenwart eines Halogentrialkylsilans, wie z.B. Chlortrimethylsilan (wenn notwendig unter Zugabe von Trifluormethansulfonat und katalytischen Mengen von Quecksilber(II)-acetat, um den ersten Teil der Reaktion zu vervollständigen, und dann unter Zugabe von XX und einem Pd(0)-Komplex unter Bildung einer Verbindung der Formel XXIV
    Figure 00120002
    worin X und X4 jeweils für eine Schutzgruppe stehen, insbesondere tert.-Butyldimethylsilyl, und R wie bei der Formel I definiert ist; der Vorteil dieser Kupplung ist, dass sie das cis-Isomer der Verbindung der Formel XXIV in hoher Ausbeute und Stereospezifität ergibt; von der Verbindung der Formel XXIV wird dann selektiv die Schutzgruppe entfernt, z.B. (im Fall von X = Alkylsilyl, insbesondere tert.-Butyldimethylsilyl) durch Camphersulfonsäure, um eine Verbindung der Formel XXV zu ergeben,
    Figure 00120003
    worin X4 und R wie bei der Formel XXIV definiert sind; die Verbindung der Formel XXV wird dann mit einem geeigneten Oxidans oder Oxidationsmittel, z.B. Dess-Martin-Periodinan, oxidiert zu dem entsprechenden Aldehyd der Formel XXVI
    Figure 00130001
    worin X4 und R wie bei der Formel XXIV definiert sind.
  • Die Verbindungen der Formeln XXIV und XXV in im Wesentlichen isomerreiner cis-Form, insbesondere wenn R für etwas anderes steht als 2-Methylthiazolyl, sind neu und auch Teil der Erfindung sowie die Kupplungsreaktion der Verbindungen der Formeln X und XX zu der Verbindung der Formel XXIV.
  • Das dritte Zwischenprodukt der konvergenten Synthese, die Verbindung 30, wird dann umgesetzt mit der Verbindung der Formel XXVI (vorzugsweise Verbindung 21) in einer Aldolreaktion, vorzugsweise durch Umsetzung in Gegenwart von Lithiumdiisopropylamid (LDA), das zuerst umgesetzt wird mit der Verbindung 30, gefolgt von einer Addition der Verbindung der Formel XXVI, was zu einer Verbindung der Formel XXVII führt
    Figure 00130002
    worin X4 und R wie bei der Formel I definiert sind; von der Verbindung der Formel XXVII wird dann unter Entfernung des Acetalrests die Schutzgruppe entfernt, z.B. unter Verwendung von Pyridin-p-toluolsulfonat, unter Bildung einer Verbindung der Formel XXVIII
    Figure 00130003
    worin X4 und R wie bei der Formel I definiert sind; schließlich wird die Verbindung der Formel I erhalten durch Einführung von Schutzgruppen X1, X2 und X3 mit geeigneten Reagenzien, z.B. Alkylsilylhalogeniden oder Alkylsilyltrifluormethansulfonaten, insbesondere tert.-Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat, in Gegenwart einer geeigneten tertiären Stickstoffbase, wie z.B. 2,6-Lutidin.
  • Die Verbindung der Formel XXIV, insbesondere wo R für etwas anderes steht als 2-Methylthiazol-4-yl, ist auch Teil der Erfindung.
  • Alle Umsetzungen werden in geeigneten Lösemitteln durchgeführt, bei geeigneten Temperaturen und, sofern es notwendig ist, unter einem Inertgas, wie Argon oder Stickstoff.
  • Der Fachmann versteht, dass die Reaktionsbedingungen, die oben angegeben sind, ersetzt werden können durch analoge Reaktionsbedingungen, die im Prinzip im Stand der Technik bekannt sind. Außerdem ist der Fachmann in der Lage, die geeigneten speziellen Reaktionsbedingungen auszuwählen für die Reaktionsschritte oder -stufen, die oben und im Folgenden hier angegeben sind, wo Reaktionen im Allgemeinen beschrieben sind.
  • Die oben angegebenen Reaktionen werden vorzugsweise durchgeführt unter Bedingungen, die analog sind zu solchen, die in den Beispielen angegeben sind.
  • Die Erfindung betrifft ganz besonders die obigen Reaktionsfolgen, wo die jeweiligen Zwischenprodukte und Edukte, die in den Beispielen genannt sind, verwendet werden anstelle der allgemeinen Formeln II, die oben dargestellt sind.
  • Die Ausgangsmaterialien sind bekannt, können gemäß den bekannten Verfahren hergestellt werden, sind kommerziell erhältlich oder können in Analogie zu den Materialien hergestellt werden, die unten in den Beispielen angegeben sind.
  • Beispiele
  • Die folgenden Beispiele sind dazu gedacht, die Erfindung zu veranschaulichen.
  • Die Temperaturen sind in Grad Celsius (°C) angegeben. Die angegebenen Abkürzungen weisen die folgenden Bedeutungen auf:
    Figure 00140001
  • Wo physikalische Daten nicht bereitgestellt sind, wird die jeweilige Verbindung direkt in dem nachfolgenden Reaktionsschritt verwendet.
  • Flash- oder Blitzchromatographie wird durchgeführt auf Kieselgelsäulen (Kieselgel 60 (0,035 bis 0,07 mm), Fluka, Buchs, Schweiz).
  • 1) „C5"-Fragment (Schema 1)
  • a) 5-Benzyloxypentanoylchlorid 1
  • Oxalylchlorid (1,49 ml, 17,06 mmol, 1,5 Äquivalente) wird zugegeben unter Stickstoffatomsphäre zu einer Lösung von 2,368 g (11,37 mmol) 5-Bezyloxypentansäure [L. Börjesson et al., J. Org. Chem. 60, 2989 bis 2999 (1995)] in 15 ml CH2Cl2. Die Mischung wird dann 90 min lang bei RT und 15 min lang bei 40°C gerührt. Die Entfernung des Lösemittels im Vakuum ergibt 2,425 g (94%) von 5-Benzyloxypentanoylchlorid 1 als farbloses Öl. 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 171,3; 137,4; 128,7; 128,5; 128,3; 69,4; 46,2; 29,8; 22,3; 19,1
  • b) (S)-3-(5-Benzyloxy-1-oxopentyl)-4-(methylethyl)-2-oxazolidinon 2a (Z = Isopropyl in Schema 1)
  • 9,6 ml (28,8 mmol, 1,2 Äquivalente) einer Lösung von Methylmagnesiumbromid (3,0 M in THF) werden tropfenweise zu einer Lösung gegeben von (S)-4-Methylethyl-2-oxazolidinon (3,100 g, 24,0 mmol) in THF (60 ml) bei 0°C innerhalb von 15 min. Die Mischung wird 15 min lang bei 0°C gerührt. 4-Dimethylaminopyridin (59 mg, 0,48 mmol, 0,02 Äquivalente) wird zugegeben, und die Mischung wird auf –78°C gekühlt. Eine Lösung von 5-Benzyloxypentanoylchlorid 1 (6,625 g, 29,22 mmol, 1,22 Äquivalente) in THF (20 ml) wird langsam innerhalb von 30 min zugegeben. Die Mischung wird 15 min bei –78°C gerührt und dann 30 min bei 0°C. Eine gesättigte wässrige NH4Cl-Lösung (40 ml) wird unter Rühren zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, und die wässrige Phase wird mit Diethylether (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Die Reinigung des Rückstands durch Flashsäulenchromatographie (Pentan/Diethylether 2:1) ergibt (S)-3-(5-Benzyloxy-1-oxopentyl)-4-(methylethyl)-2-oxazolidinon 2 (5,602 g, 73%) als farbloses Öl, das beim Stehen in der Kälte kristallisiert. Umkristallisation aus Pentan/Diethylether ergibt farblose Kristalle, Schmelzpunkt 133°C. 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 173,0; 154,0; 138,5; 128,3; 127,6; 127,4; 72,8; 69,9; 63,3; 58,3; 35,2; 29,0; 28,3; 21,1; 17,9; 14,6
  • c) 3-(5-Benzyloxy-2S-methyl-1-oxopentyl)-4S-(methylethyl)-2-oxazolidinon 3a (Z = Isopropyl in Schema 1)
  • Zu 10,1 ml (10,1 mmol, 1,1 Äquivalente) einer Lösung von Natriumhexamethyldisilazid (NaHMDS, 1,0 M in THF) wird bei –78°C tropfenweise eine Lösung zugegeben von (S)-3-(5-Benzyloxy-1-oxopentyl)-4-(methylethyl)-2-oxazolidinon 2 (2,928 g, 9,17 mmol) in 10 ml THF. Die Mischung wird 1 h lang bei –78°C gerührt. Eine Lösung von Iodmethan (2,9 ml) in 12,0 ml THF wird tropfenweise zugegeben. Die Lösung wird 8 h lang bei –78°C gerührt. Eine gesättigte wässrige NH4Cl-Lösung (40 ml) wird unter Rühren zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, und die wässrige Phase wird extrahiert mit Diethylether (3 × 100 ml). Die kombinierten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Eine Reinigung des Rückstands (Verhältnis des diastereomeren Alkylierungsprodukts beträgt etwa 10:1) durch Flash-Säulenchromatographie (Pentan/Diethylether 2:1) ergibt 3-(5-Benzyloxy-2S-methyl-1-oxopentyl)-4S-(methylethyl)-2-oxazolidinon 3 (2,142 g, 70%) als ein farbloses Öl (3:1 Mischung von 3a und seinem 2R-Diastereomer). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 176,9; 153,6; 138,5; 128,3; 127,5; 127,4; 72,8; 70,2; 63,1; 58,4; 37,5; 29,7; 28,4; 27,4; 18,0; 17,9; 14,6
  • d) (S)-5-Benzyloxy-2-methylpentan-1-ol 4
  • Lithiumaluminiumhydrid (235 mg, 6,19 mmol, 1,0 Äquivalente) wird portionsweise innerhalb von 45 min bei 0°C zu einer Lösung von 2,064 g (6,19 mmol) 3-(5-Benzyloxy-2S-methyl-1-oxopentyl)-4S-(methylethyl)-2-oxazolidinon 3 in 35 ml absolutem Diethylether gegeben. Die Mischung wird bei 0°C 15 min lang gerührt und durch DC analysiert. Wenn Ausgangsmaterial noch nachgewiesen werden kann, wird die Zugabe von Lithiumaluminiumhydrid fortgesetzt bis zur Vervollständigung der Reaktion. 235 μl Wasser, 235 μl wässrige Natriumhydroxidlösung (15%) und 610 μl Wasser werden nachfolgend zu der Reaktionsmischung (bzw. den Volumina entsprechend der Menge an Lithiumaluminiumhydrid, die zugegeben wurde) gegeben. Die Mischung wird gerührt bis die Kristallisation oder Abscheidung oder Niederschlagung eines weißen Feststoffs vollständig ist und durch einen kleinen Stopfen Celite filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert. Die Reinigung des Rückstands durch Flash-Säulenchromatographie (Pentan/Diethylether 1:1) ergibt (S)-S-Benzyloxy-2-methylpentan-1-ol 4 (1,160 g, 90%) als farbloses Öl. 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 138,5; 128,3; 127,6; 127,5; 72,9; 70,6; 68,1; 35,5; 29,5; 27,1; 16,5
  • [Bei einer anderen Ausführungsform oder alternativ (unter Verwendung von Z = Benzyl in dem Reaktionsschema 1) kann 4 hergestellt werden wie folgt:
  • b*) 4-(S)-(Benzyl)-3-(5-benzyloxy-1-oxopentyl)-2-oxazolidinon 2a (Z = Isopropyl in Schema 1)
  • Zu einer Lösung von 2,03 g von 4-(S)-Benzyloxazolidin-2-on in 30 ml THF werden über einen Zeitraum von 10 min 7,23 ml einer 1,6 M Lösung von n-BuLi in Hexan bei –78°C gegeben. Zu dieser Lösung werden dann 2,86 g 5-Benzyloxypentanoylchlorid 1 bei der gleichen Temperatur zugegeben, und die Mischung wird 30 min lang bei –78°C gerührt. Nach dieser Zeit wird die Reaktion gestoppt oder gequenscht durch die Zugabe von 10 ml gesättigtem wässrigen NH4Cl, das THF wird entfernt durch Verdampfung, der Rückstand wird verdünnt mit Dichlormethan/Wasser und die organische Phase wird abgetrennt. Die wässrige Lösung wird dreimal extrahiert mit jeweils 30 ml Dichlormethan und die vereinigten organischen Extrakte werden gewaschen mit 50 ml 1N NaOH (einmal) und 50 ml Salzlösung (einmal). Nach einem Trocknen über MgSO4 und Verdampfung des Lösemittels wird der Rückstand gereinigt durch FC in Hexan/Ether 1/1, um 3,76 g von 2b als Öl zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3): δ = 7,35 – 7,15 m (10H; 4,65 m (1H); 4,5 s (2H); 4,15 d (2H); 3,5 t (2H); 3,25 dd (1H); 3,25 dd (1H); 2,95 m (2H); 2,7 dd (1H); 1,90 – 1,45 m (4H).
  • c*) 4S-(Benzyl)-3-(5-benzyloxy-2S-methyl-1-oxopentyl)-2-oxazolidinon 3b (Z = Benzyl in Schema 1)
  • Alle nicht wässrigen Schritte werden unter Argon ausgeführt. Eine Lösung von 205 g der Verbindung 2b in 800 ml THF wird bei –75°C tropfenweise zu 690 ml einer 1M Lösung von NaHMDS in THF gegeben. Nach Vervollständigung der Zugabe (ca. 2 h) wird die Lösung zusätzliche 30 min lang bei –70°C gerührt, worauf eine Lösung von 198 ml Methyliodid in 800 ml THF tropfenweise bei der gleichen Temperatur (ca. 45 min) zugegeben wird. Die Mischung wird dann 75 min lang bei –70°C gerührt, das Kühlbad wird erwärmt und man lässt die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen. Nach Zugabe von 300 ml THF/Wasser 1/1, gefolgt von 250 ml gesättigtem wässrigen NH4Cl, wird die organische Phase abgetrennt, und die verbleibende wässrige Lösung wird dreimal extrahiert mit jeweils 300 ml tert.-Butylmethylether. Die vereinigten organischen Extrakte werden verdampft bis zur Trockne, und der Rückstand wird gereinigt durch FC in tert.-Butylmethylether/Hexan 1/1, um eine ca. 11/1 Mischung von Diastereoisomeren zu ergeben. Umkristallisation dieses Materials aus Ethylacetat/Hexan (ca. 1/10) ergab 98,5 g 3a, das diastereomerenrein war. Schmelzpunkt: 51,5 bis 53,3°C. 1H-NMR (CDCl3): δ = 7,5 – 7,15 m (10H); 4,65 m (1H); 4,45 s (2H); 4,1 m (2H); 3,75 m (1H); 3,45 m (2H); 3,25 dd (1H); 2,75 dd (1H); 1,90 – 1,45 m (4H); 1,20 d (3H).
  • d*) (S)-S-Benzyloxy-2-methylpentan-1-ol 4
  • 150 ml einer 1M Lösung von LiAlH4 in THF werden über einen Zeitraum von 20 min bei 5°C zu einer Lösung von 67,5 g der Verbindung 3b in 700 ml von trockenem THF gegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt und dann gequenscht oder gestoppt durch Zugabe von 17 ml TFH/Wasser 10/7, gefolgt von 6,5 ml 4N NaOH und 15 ml Wasser. Das erhaltene Kristallisat oder Präzipitat wird durch Filtration entfernt, der Rückstand wird mit 250 ml THF gewaschen, und das Filtrat wird verdampft. Der Rückstand wird dann wieder in 250 ml Ethylacetat gelöst, und diese Lösung wird mit 200 ml jeweils von Wasser, 1N NaOH, Wasser, 1N HCl und Wasser, gefolgt von 300 ml Salzlösung extrahiert. Das Lösemittel wird verdampft, und der Rückstand wird dreimal coverdampft mit 100 ml Toluol. Vakuumdestillation des Rückstands bei 0,69 Torr ergab 26 g von 4a als farbloses Öl (Siedepunkt 105°C). MS (C13H20O2; 208,3): 209 [M+H]. 1H-NMR (CDCl3): δ = 7,35 – 7,25 m (5H); 4,5 s (2H); 3,45 m (4H); 1,8 – 1,4 m (3H); 1,2 m (1H); 0,95 d (3H).]
  • Weiteres Verfahren nach einem der zwei Varianten zur Synthese der Verbindung 4:
  • e) (S)-1-Benzyloxy-5-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-4-methylpentan 5
  • Imidazol (1,230 g, 18,06 mmol, 2,6 Äquivalente) und tert.-Butyldimethylsilylchlorid (1,230 g, 9,03 mmol, 1,3 Äquivalente) werden zu einer Lösung von (S)-5-Benzyloxy-2-methylpentan-1-ol 4 (1,447 g, 6,95 mmol) in Dimethylformamid (5,5 ml) gegeben. Die Mischung wird 1 h lang bei 40°C gerührt. Die Reinigung der Reaktionsmischung durch Flash-Säulenchromatographie (Pentan/Diethylether 20:1) ergibt (S)-1-Benzyloxy-5-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-4-methylpentan 5 (1,985 g, 89%) als farbloses Öl (die Reaktionsmischung wird direkt ohne wässrige Aufarbeitung auf eine Flash-Chromatographiesäule, die mit dem Elutionsmittel vorbenetzt ist, gegossen). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 138,7; 128,3; 127,5; 127,4; 72,8; 70,8; 68,2; 35,6; 29,6; 27,2; 25,9; 18,3; 16,6; –5,4.
  • f) (S)-5-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-4-methylpentan-1-ol 6
  • Drei Varianten (i), (ii) oder (iii) sind möglich:
    • (i) Katalytisches Transferhydrogenolyseprotokoll: 48,5 mg Pd(OH)2 auf Aktivkohle (20%) (Pearlman'scher Katalysator) werden zu einer Lösung gegeben von (S)-1-Benzyloxy-5-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-4-methylpentan 5 (485 mg, 1,5 mmol) in 12,0 ml absolutem Ethanol und 6,0 ml Cyclohexen. Die Mischung wird unter Rückfluss erwärmt, bis die Reaktion vervollständigt ist (Verfolgung durch DC). Wenn Ausgangsmaterial noch nach 8 h nachgewiesen werden kann, wird etwas Katalysator zugegeben, und Refluxieren wird fortgesetzt, bis die Reaktion vervollständigt ist. Nach einem Kühlen auf Raumtemperatur wird der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert. Reinigung des Rückstands durch Flash-Säulenchromatographie (Pentan/Diethylether 5:1) ergibt (S)-5-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-4-methylpentan-1-ol 6 (565 mg, 97%) als farbloses Öl.
    • (ii) Debenzylierung mit Lithium-4,4'-di-tert.-butylbiphenyl (LiDTBBP): Herstellung der LiDTBBP-Lösung: Unter Rühren wird 4,4'-Di-tert.-butylbiphenyl (3,6 g) unter einer Argonatmosphäre bei 0°C zu einer Suspension von Lithium (30% in Mineralöl) in THF (30 ml) gegeben. Das Rühren wird 2 h lang bei RT fortgesetzt. Die erhaltene tiefgrüne Lösung wird tropfenweise zu einer Lösung gegeben von (S)-1-Benzyloxy-5-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-4-methylpentan 5 (673 mg, 2,09 mmol) in 10 ml THF bei –78°C, bis die Farbe der Mischung grün beibehalten wird (bzw. bis die DC-Analyse die Vervollständigung der Reaktion zeigt). Unter Rühren wird eine gesättigte wässrige NH4Cl-Lösung (10 ml) zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, und die wässrige Phase wird extrahiert mit Diethylether (3 × 50 ml). Die kombinierten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Die Reinigung des Rückstands durch Flash-Säulenchromatographie (Pentan/Diethylether 5:1) ergibt (S)-5-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-4-methylpentan-1-ol 6 (471 mg, 97%) als farbloses Öl. 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 68,29; 63,36; 35,57; 30,24; 29,25; 25,98; 18,38; 16,77; –5,34
    • (iii) Katalytische Hydrierung: 102 g der Verbindung 5 in 1800 ml Ethanol/Cyclohexan 2/1 werden hydriert über 10% Pd-C (10 g) bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck während 16 h. Nach Entfernung des Katalysators durch Filtration werden die Lösemittel verdampft, und der Rückstand wird gereinigt durch Kieselgelchromatographie mit Hexan/Ethylacetat 6/1 → 1/1, um 72 g an 6 zu ergeben.
  • g) (S)-1-Methansulfonyloxy-5-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-4-methylpentan 7
  • Triethylamin (413 μl, 3,09 mmol, 1,53 Äquivalente) und Methansulfonylchlorid (212 μl, 2,73 mmol, 1,35 Äquivalente) werden zugegeben zu einer Lösung von (S)-5-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-4-methylpentan-1-ol 6 (471 mg, 2,03 mmol) in 6,5 mol Dichlormethan. Die Mischung wird 15 min bei 0°C gerührt, mit Diethylether (30 ml) verdünnt, gewaschen mit Wasser (5 ml), 1,0 M Chlorwasserstoffsäure (5 ml), gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (5 ml) und Salzlösung (5 ml). Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. (S)-1-Methansulfonyloxy-5-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-4-methylpentan 7 (472 mg, 99%) wird als farbloses Öl erhalten. 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 70,44; 67,98; 37,41; 35,31; 28,99; 26,80; 25,95; 18,34; 16,56; –5,37, –5,38 (-SiMe2tBu). Schema 1
    Figure 00190001
  • h) (S)-1-Iod-5-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-4-methylpentan 8
  • Wasserfreies Natriumiodid (600 mg, 4,0 mmol, 2 Äquivalente) wird zugegeben zu einer Lösung von (S)-1-Methansulfonyloxy-5-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-4-methylpentan 7 (622 mg, 2,0 mmol) in 3,0 ml absolutem Aceton. Die Mischung wird 2 h lang bei 50°C gerührt. 10 ml einer Mischung von Salzlösung und Wasser (1:1) werden zugegeben, und die Mischung wird mit Diethylether (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Die Reinigung des Rückstands durch Flash-Säulenchromatographie (Pentan/Diethylether 20:1) liefert (S)- 1-Iod-5-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-4-methylpentan 8 (647 mg, 94%) als farbloses Öl. FG 342,34; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 68,1; 35,1; 34,3; 31,3; 26,0; 16,7; 7,4; –5,3
  • 2) Das Thiazolsegment (Schema 2)
  • a) 4-Chlormethyl-2-methylthiazol 9
  • Eine Lösung von Thioacetamid (3,757 g, 50 mmol) wird tropfenweise zu einer gesättigten Lösung von 1,3-Dichloracetaon (6,683 g, 50 mmol) in Aceton gegeben. Nach wenigen Minuten präzipitiert oder kristallisiert ein kristalliner Feststoff (die Reaktion kann initiiert oder beschleunigt werden durch Eintauchen des Reaktionskolbens in ein Ultraschallbad während einiger weniger Sekunden). Um die Kristallisation zu vervollständigen, lässt man den Reaktionskolben über Nacht bei RT stehen. Die erhaltene Suspension wird durch einen Absaugfilter filtriert. Der Rückstand wird mit wenigen Millilitern Aceton gewaschen. Eine Lösung des Feststoffs in Ethanol (40 ml) wird 3 h lang refluxiert. Nachdem die Mischung auf RT gekühlt ist, wird das Lösemittel im Vakuum entfernt. Gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung (50 ml) wird zugegeben, und die Mischung wird mit Diethylether (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. 4-Chlormethyl-2-methylthiazol 9 (7,138 g, 97%) wird als blasses gelbes Öl erhalten nach vollständiger Verdampfung des Lösemittels. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7,14 (s, 1H, H-5); 4,65 (s, 2H, -CH2Cl); 2,72 (s, 3H, -CH3); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 166,9; 151,6; 116,9; 40,7; 19,1
  • ACHTUNG: Die Reaktion ist stark exotherm und sie darf nicht unmittelbar stattfinden nachdem die Zugabe des Thioacetamids gestartet ist. Der Beginn der Reaktion kann verschoben sein zu dem Punkt, wo das gesamte Thioacetamid zugegeben worden ist, was zu einer kräftigen und unkontrollierten Sprengung der Reaktionsmischung führt. Es ist daher ratsam, das Thioacetamid bei 50°C zuzugeben. Wenn die Reaktion nicht gestartet ist nach Zugabe von 10% der eingeteilten Menge des Thioacetamids, sollte die Zugabe angehalten werden und nur fortgesetzt werden nach dem Beginn der Reaktion.
  • b) Diethyl-(2-methylthiazol-4-yl)-methanphosphonat 10
  • Eine Mischung von 4-Chlormethyl-2-methylthiazol 9 (3,691 g, 25 mmol) und Triethylphosphit (6,64 ml, 50 mmol) wird 6 h lang bei 160°C gerührt. Überschüssiges Triethylphosphit wird unter Ölpumpenvakuum (4 mm) abdestilliert. Eine Reinigung des Rückstands durch Flash-Säulenchromatographie (Methanol/Diethylether 19:1) ergibt Diethyl-(2-methylthiazol-4-yl)methanphosphonat 10 (5,066 g, 82%) als farbloses Öl. Alternativ oder bei einer anderen Ausführungsform kann das Produkt isoliert werden durch Hochvakuumdestillation (Siedepunkt 110°C/0,25 mm) zusammen mit etwas Ausgangsmaterial 9 (Siedepunkt 70°C/2 mm). 13C-NMR (CDCl3): δ = 164,3; 153,1; 142,2; 131,4; 125,7; 118,8; 114,9; 78,7; 68,3; 35,7; 34,6; 32,9; 27,8; 27,1; 25,9; 19,2; 18,3; 18,2; 16,7; 13,9; –4,7; –4,9; –5,4.
  • c) (3S)-Dihydro-3-hydroxy-2(3H)furanon[(S)-2-hydroxy-γ-butyrolacton] 11
  • Tropfenweise wird über eine Spritze eine Lösung von (5S)-(2,2-Cyclohexyliden-4-oxo-1,3-dioxolan-5-yl)-essigsäure [synthetisiert ausgehend von L-(-)-Äpfelsäure, siehe S. Hanessian et al., J. Org. Chem. 58, 7768 bis 7781 (1993)] (15,04 g, 70,2 mmol) in 70 ml trockenem THF zu einer Mischung von 2,0 M BN3-DMS-Komplex (100 ml, 200,0 mmol) und B(OCH3)3 (24,2 ml, 200,0 mmol) in 175 ml trockenem THF, gekühlt auf 0°C, zugegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und auf 0°C gekühlt, und 70 ml MeOH werden tropfenweise über eine Spritze zugegeben. Die Mischung wird 1 h lang gerührt, und das Lösemittel wird bei vermindertem Druck entfernt, um ein dickes Öl zu ergeben. Dieses Verfahren wird zweimal mit MeOH (105 ml) wiederholt, um ein farbloses Öl zu ergeben. Das rohe Produkt (eine Mischung von 11 und (5S)-(2-Hydroxyethyl)-2,2-cyclohexyliden-1,3-dioxolan-4-on) wird gelöst in 175 ml Dichlormethan. p-Toluolsulfonsäure wird zugegeben (1,335 g, 7,02 mmol, 0,1 Äquivalente), und die Mischung wird 24 h lang bei RT gerührt. Triethylamin (980 μl) wird zugegeben, und die Mischung wird im Vakuum konzentriert. Die Reinigung des Rückstands durch Flash-Säulenchromatographie (Diethylether) ergibt (3S)-Dihydro-3-hydroxy-2(3H)furanon 11 (5,160 g, 72%) als farbloses Öl. 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 178,2; 67,4; 65,2; 30,8
  • d) (S)-2-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-γ-butyrolacton 12
  • Imidazol (241 mg, 3,54 mmol, 2,2 Äquivalente) und tert.-Butyldimethylsilylchlorid (267 mg, 1,77 mmol, 1,1 Äquivalente) werden zu einer Lösung von (3S)-Dihydro-3-hydroxy-2(3H)furanon 11 (164 mg, 1,61 mmol) in Dimethylformamid (1,5 ml) gegeben. Die Mischung wird 24 h lang bei RT gerührt. Die Reinigung der Reaktionsmischung durch Flash-Säulenchromatographie (Pentan/Diethylether 10:1) ergibt (S)-2-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-γ-butyrolacton 12 (321 mg, 93%) als farbloses Öl. [α]D 20 = –31,7; [α]546 20 = –37,4 (c = 0,86, CHCl3); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 175,8; 68,2; 64,7; 32,3; 25,6; 18,2; –4,8; –5,3
  • e) (3S)-3-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-2-hydroxy-2-methyltetrahydrofuran 13
  • Methyllithium (670 μl [1,11 mmol, 1,1 Äquivalente] einer 1,65 M Lösung in Diethylether) wird tropfenweise zu einer gerührten Lösung gegeben von (S)-2-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-γ-butyrolacton 12 (218 mg, 1,01 mmol) in THF (4,0 ml), gekühlt auf –78°C). Nach einem Rühren bei –78°C während 3 h wird die Reaktion gequenscht oder gestoppt durch die Zugabe von Eisessig (72 μl, 1,26 mmol, 1,25 Äquivalente). Diethylether (20 ml) und gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung (10 ml) werden zugegeben. Nach einem Rühren von 5 min wird die organische Phase abgetrennt, und die wässrige Phase wird extrahiert mit Diethylether (2 × 20 ml). Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet über Magnesiumsulfat und im Vakuum konzentriert. Rohes (3S)-3-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-2-hydroxy-2-methyltetrahydrofuran 13 zu einer (235 mg, 93%) wird als farbloser kristalliner Feststoff (Mischung der Diastereomere) erhalten, der verwendet wird für die Synthese von (S)-3,5-Di-(tert.-butyldimethylsilyloxy)pentan-2-on 14 ohne weitere Reinigung.
  • f) (S)-3,5-Di-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-pentan-2-on 14
  • Imidazol (125 mg, 1,84 mmol, 2,2 Äquivalente) und tert.-Butyldimethylsilylchlorid (139 mg, 0,92 mmol, 1,1 Äquivalente) werden zugegeben zu einer Lösung von (3S)-3-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-2-hydroxy-2-methyltetrahydrofuran 13 (194 mg, 0,83 mmol) in Dimethylformamid (800 μl). Die Mischung wird 24 h bei RT gerührt. Die Reinigung der Reaktionsmischung durch Flash-Säulenchromatographie (Pentan/Diethylether 20:1) ergibt (S)-3,5-Di-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-pentan-2-on 14 (226 mg, 78%) als farbloses Öl. [α]D 20 = –11,8; [α]546 20 = –14,1 (c = 1,0, CHCl3); 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 4,16 (dd, 1H); 3,8 – 3,5 (m, 2H); 2,16 (s, 3H); 1,9 – 1,7 (m, 2H); 0,92 (s, 9H); 0,88 (s, 2H); 0,06 (s, 6H); 0,04 (s, 3H); 0,03 (s, 3H)
  • g) (S,4E)-1,3-Di-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-4-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)-pent-4-en 15 (Siehe D. Schinzer et al., Chem. Eur. J. 2, 1477 bis 1482 (1996))
  • n-Butyllithium (23,5 ml [58,7 mmol, 1,2 Äquivalente] einer 2,5 M Lösung in Hexan) wird tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Diethyl-(2-methylthiazol-4-yl)-methanphosphonat 10 (14,64 g, 58,7 mmol, 1,2 Äquivalente) in THF (150 ml) gekühlt auf –78°C gegeben. Nach einem Rühren bei –78°C während 1 h, wird eine Lösung von (S)-3,5-Di-(tert.-butyldimethylsilyloxy)pentan-2-on 14 (16,96 g, 48,9 mmol, 1,0 Äquivalente) in 100 ml THF tropfenweise bei –78°C zugegeben. Die Mischung wird auf RT innerhalb von 12 h erwärmt. Die Reaktion wird gestoppt mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (100 ml). Die organische Phase wird abgetrennt, und die wässrige Phase wird extrahiert mit Diethylether (3 × 100 ml). Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Die Reinigung des Rückstands durch Flash-Säulenchromatographie (Gradientenelution mit Pentan/Dichlormethan 4:1 → Dichlormethan → Diethylether → Diethylether/Methanol 10:1) ergibt (S,4E)-1,3-Di-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-4-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)pent-4-en 15 (17,07 g, 38,6 mmol, 79%) als farbloses Öl und etwas Ausgangsmaterial (10 und 14). Alternativ oder bei einer anderen Ausführungsform kann das rohe Produkt, das nach der Extraktion erhalten wird, direkt in der nächsten Stufe oder im nächsten Schritt verwendet werden.
  • h) (S,4E)-3-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-1-hydroxy-4-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)-pent-4-en 16 (siehe Schinzer et al., Chem. Eur. J. 2, 1477 bis 1482 (1996))
  • 20 ml wässrige Fluorwasserstoffsäure (40%) mit 0°C wird zugegeben zu einer kräftig gerührten Lösung von (S,4E)-1,3-Di-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-4-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)pent-4-en 15 (13,255 g, 30,0 mmol) in 120 ml Diethylether und 120 ml Acetonitril. Fein gemahlene Glassplitter (133 mg) werden zugegeben, und die Mischung wird 2 h lang bei 0°C gerührt und durch DC analysiert. Wenn Ausgangsmaterial noch nachgewiesen werden kann, wird eine weitere Portion an Fluorwasserstoffsäure (20 ml) zugegeben, und das Rühren wird 1 h lang fortgesetzt. Die Reaktion wird gestoppt durch vorsichtige Zugabe von festem Natriumbicarbonat (84,0 g, 1,0 mol) innerhalb von 15 min bei 0°C. Nach einem Rühren über einen Zeitraum von 30 min bei 0°C wird Wasser zugegeben, bis die Salze sich lösen (der pH wird eingestellt auf 6 bis 8 durch weitere Zugabe von Natriumbicarbonat, sofern es notwendig ist). Die Mischung wird extrahiert mit Dichlormethan (4 × 200 ml). Die vereinigten organischen Extrakte werden gewaschen mit Salzlösung (100 ml), getrocknet über Magnesiumsulfat und im Vakuum konzentriert. Die Reinigung des Rückstands durch Flash-Säulenchromatographie (Pentan/Diethylether 4:1) ergibt (S,4E)-3-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-1-hydroxy-4-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)-pent-4-en 16 (8,255 g, 84%) als viskoses, farbloses Öl.
  • i) (S,4E)-3-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-4-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)-pent-4-en-1-al 17
  • Eine Lösung von Dimethylsulfoxid (2,04 ml, 28,8 mmol, 2,4 Äquivalente) in 6,0 ml Dichlormethan wird während 5 min tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Oxalylchlorid (1,14 ml, 13,2 mmol, 1,1 Äquivalente) in 30 ml Dichlormethan, gekühlt auf –78°C, gegeben. Die Mischung wird 10 min lang bei –70°C gerührt. Eine Lösung von (S,4E)-3-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-1-hydroxy-4-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)-pent-4-en 16 (3,93 g, 12,0 mmol) in 5 ml Dichlormethan wird tropfenweise innerhalb von 5 min zugegeben. Die Mischung wird 30 min lang bei –70°C gerührt. Die Reaktion wird gestoppt durch tropfenweise Zugabe von Triethylamin (8,4 ml, 60,0 mmol). Die Mischung wird auf RT erwärmt innerhalb von 45 min. Wasser (30 ml) wird zugegeben, und die Mischung wird 10 min lang gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, und die wässrige Phase wird extrahiert mit Dichlormethan (3 × 100 ml). Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Die Reinigung des Rückstands durch Flash-Säulenchromatographie (Pentan/Diethylether 5:2) ergibt (S,4E)-3-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-4-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)-pent-4-en-1-al 17 (3,21 g, 82%) als ein blassgelbes Öl.
  • j) (S,2Z,6E)-5-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-2-iod-6-methyl-7-(2-methylthiazol-4-yl)hepta-2,6-dien 18
  • Butyllithium (5,14 ml [12,86 mmol, 1,96 Äquivalente] einer 2,5 M Lösung in Hexanen) wird tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Ethyltriphenylphosphoniumiodid (13,12 mmol, 2,0 Äquivalente) in 60 ml THF, gekühlt auf 0°C, gegeben. Die erhaltene klare rote Ylidlösung wird tropfenweise zu einer schnell gerührten Lösung von Iod (3,163 g, 12,46 mmol, 1,90 Äquivalente) in 90 ml THF, gekühlt auf –78°C, gegeben. Die erhaltene gelbe Suspension wird kräftig 10 min lang bei –78°C gerührt und 30 min lang bei –30 bis –40°C gerührt. 11,81 ml (11,81 mmol, 1,80 Äquivalente) einer Lösung von Natriumhexamethyldisilazid (NaHMDS, 1,0 M in THF) wird tropfenweise während 10 min bei –30°C zugegeben. Die Mischung wird 15 min lang bei –30°C gerührt. Eine Lösung von (S,4E)-3-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-4-methyl-5-(2-methylthiazol-4-yl)pent-4-en-1-al 17 (2,137 g, 6,56 mmol) in 30 ml THF wird tropfenweise innerhalb von 10 min zugegeben. Die Mischung wird 10 min lang bei –30°C gerührt und gequenscht oder gestoppt mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (10 ml). Pentan (150 ml) wird zugegeben, und die Mischung wird durch einen kleinen Stopfen an Silica filtriert. Die Säule wird eluiert mit 400 ml Pentan/Diethylether (4:1). Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert. Die Reinigung des Rückstands durch Flash-Säulenchromatographie (Pentan/Diethylether 10:1) ergibt (S,2Z,6E)-5-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-2-iod-6-methyl-7-(2-methylthiazol-4-yl)hepta-2,6-dien 18 (1,640 g, 54%) als blasses gelbes Öl. 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 164,17; 152,85; 141,50; 131,89; 118,66; 115,01; 102,09; 76,45; 43,47; 33,42; 25,58; 18,98; 17,97; 13,87; –4,90; –5,23 (-SiMe2tBu)
  • Bei einer weiteren Ausführungsform kann das Iodethylphosphoniumiodid, das gebildet wird, als Kristallisat in dem ersten Schritt der obigen Reaktionssequenz (bei der Addition von n-BuLi zu Ethylphospohiniumiodid) isoliert werden durch Filtration und umkristallisiert werden aus Dichlormethan/THF. Es ist ein luftstabiler kristalliner gelber Feststoff (Schmelzpunkt; 1H-NMR (DMSO-d6): δ = 8,1 – 7,7 m (15H); 6,3 m (1H); 2,55 dd (3H)).
  • Schema 2
    Figure 00240001
  • Die Herstellung von 18 kann dann ausgeführt werden wie folgt:
    0,600 ml einer 1M Lösung von NaHMDS in THF werden zugegeben bei –78°C zu einer Suspension von 0,680 g Iodethylphosphoniumiodid in 20 ml THF. Nach einem Rühren bei –78°C während 30 min lässt man die gelbe Suspension erwärmen auf –15°C über einen Zeitraum von 10 min, was zur Bildung einer roten Lösung führt. Nach 20 min bei –15°C wird die Lösung wieder gekühlt auf –78°C, und 0,325 g Aldehyd 17 werden bei dieser Temperatur zugegeben. Nach 20 min bei –78°C wird die Reaktion gestoppt durch Zugabe von 5 ml gesättigter wässriger NH4Cl bei –78°C und dann aufgearbeitet, wie oben beschrieben.
  • 3) Pd-Kupplung und Transformation des Kupplungsprodukts (Schema 5)
  • a) (6S,10S,2Z,6E)-3,11-Di(tert.-butyldimethylsilyloxy)-1-(2-methylthiazol-4-yl)-2,6,10-trimethylundeca-1,5-dien 19
  • 1,2-Dibromethan (25 μl) wird zu einer Suspension gegeben von pulverförmigem Zn/Cu-Paar [J.E. McMurry, J.G. Rico: Tetrahedron Lett. 30, 1169 bis 1172 (1989)] (477 mg, 7,27 mmol, 2,3 Äquivalente) in 11 ml von Benzol unter Argon. Die Mischung wird einige wenige Sekunden lang unter Rückfluss erwärmt. Nach einem Kühlen auf RT wird Chlortrimethylsilan (35 μl) zugegeben, und die Mischung wird 5 min lang gerührt. N,N-Dimethylacetamid (750 μl) und (S)-1-Iod-5-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-4-methylpentan 8 (1,623 g, 4,74 mmol, 1,5 Äquivalente) in 4,0 ml Benzol wird zugegeben. Die Mischung wird 2 h 30 min bei 60°C gerührt und durch DC analysiert. Wenn Ausgangsmaterial noch nachgewiesen werden kann, wird Triethylsilyltrifluormethansulfonat (20 μl) oder einige wenige Milligramm von Quecksilber(II)-acetat (zur weiteren Aktivierung des Metalls) und 750 μl N,N-Dimethylacetamid zugegeben, und die Mischung wird unter Rückfluss 1 h lang erwärmt. Nach einem Kühlen auf RT wird Pd(PPh3)4 (140 mg, 4 mol-%) zugegeben, und die Mischung wird 5 min lang gerührt. Eine Lösung von (S,2Z,6E)-5-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-2-iod-6-methyl-7-(2-methylthiazol-4-yl)-hepta-2,6-dien 18 (1,463 g, 3,16 mmol) in 3,0 ml Benzol wird zugegeben, und die Mischung wird 30 min lang bei 60°C gerührt. Nach einem Kühlen auf RT wird die Reaktion gestoppt mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (5 ml). Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase wird extrahiert mit Methyl-tert.-butylether (3 × 30 ml). Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Die Reinigung des Rückstands durch Flash-Säulenchromatographie (Pentan/Diethylether 25:1) liefert (6S,10S,2Z,6E)-3,11-Di(tert.-butyldimethyl-silyloxy)-1-(2-methylthiazol-4-yl)-2,6,10-trimethylundeca-1,5-dien 19 (1,458 g, 84%) als farbloses Öl. Alternativ oder bei einer weiteren Ausführungsform kann Benzol ersetzt werden durch THF bei der Reaktion. Die Ausbeuten nehmen ab auf 64%. => Für spektroskopische Daten siehe die Literatur [K.C. Nicolaou et al., J. Am. Chem. Soc. 119, 7974 bis 7991 (1997)].
  • b) (6S,10S,2Z,6E)-3-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-1-(2-methylthiazol-4-yl)-2,6,10-trimethylundeca-1,5-dien-11-ol 20
  • Die Synthese wird ausgeführt gemäß dem Nicolaou-Verfahren, siehe K.C. Nicolaou et al., J. Am. Chem. Soc. 119, 7974 bis 7991 (1997), durch Umsetzung in Methylenchlorid:Methanol (1:1 V/V) in Gegenwart von Camphersulfonsäure.
  • Schema 5:
    Figure 00260001
  • c) (6S,10S,2Z,6E)-3-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-1-(2-methylthiazol-4-yl)-2,6,10-trimethylundeca-1,5-dien-11-al 21
  • Eine Lösung von (6S,10S,2Z,6E)-3-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-1-(2-methylthiazol-4-yl)-2,6,10-trimethylundeca-1,5-dien-11-ol 20 (306 mg, 0,7 mmol) in 5,0 ml Dichlormethan wird tropfenweise zugegeben zu einer gerührten Lösung des Dess-Martin-Periodinans (386 mg, 0,91 mmol, 1,3 Äquivalente) in 5,0 ml Dichlormethan und 73 μl (0,91 mmol) Pyridin, gekühlt auf 0°C. Die Mischung wird 30 min lang bei RT gerührt. Diethylether (30 ml), Pyridin (146 μl, 1,82 mmol) und 0,5 M gepufferte (pH 7) wässri ge Natriumthiosulfatlösung (10 ml) werden zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, und die wässrige Phase wird extrahiert mit Methyl-tert.-butylether (2 × 20 ml). Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet über Magnesiumsulfat und im Vakuum konzentriert. Die Reinigung des Rückstands durch Flash-Säulenchromatographie (Pentan/Diethylether 5:1) liefert (6S,10S,2Z,6E)-3-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-1-(2-methylthiazol-4-yl)-2,6,10-trimethylundeca-1,5-dien-11-al 21 295 mg, 97%) als blassgelbes Öl; 13C-NMR: δ = 205,2; 164,4; 153,0; 142,0; 130,6; 126,4; 118,8; 115,0; 78,7; 46,2; 34,7; 30,0; 27,3; 26,9; 25,8; 19,2; 18,2; 13,9; 13,2; –4,7; –5,0.
  • 4) Die HYTRA-Route zu dem Ethylketon (Schema 4) (siehe P. Eilbracht et al., Chem. Ber. 122, 151 bis 158 (1989))
  • a) Ethyl-2,2-dimethyl-3-ethyl-3-hydroxypentanoat 22
  • Eine Suspension von Zinkstaub (39,2 g, 0,6 mol) in 150 ml THF und 150 ml B(OCH3)3 wird aktiviert mit 1,2-Dibromethan (3,0 ml) und Chlortrimethylsilan (3,0 ml). Diethylketon (95,7 ml, 0,9 mol) wird zugegeben zu der aktivierten Zinksuspension. Ethyl-2-brom-2-methylpropanoat (Fluka, Buchs, Schweiz) wird tropfenweise innerhalb von 90 min zu der Mischung gegeben. Die Mischung wird 20 h lang bei RT gerührt. Die Reaktion wird gestoppt durch Zugabe von konzentrierter wässriger Ammoniaklösung (150 ml) bei 0°C. Glycerin (150 ml) und Diethylether (150 ml) werden zugegeben, und die organische Phase wird abgetrennt. Die wässrige Phase wird zweimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Die Reinigung des Rückstands durch Vakuumdestillation liefert Ethyl-2,2-dimethyl-3-ethyl-3-hydroxypentanoat 22 (56,65 g, 47%) als eine farblose Flüssigkeit (Siedepunkt 108 bis 110°C/10 mbar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 179,2; 76,2; 60,9; 50,3; 28,2; 21,6; 14,1; 8,9
  • b) Ethyl(E)-2,2-dimethyl-3-ethyl-3-pentenoat 23
  • Ethyl-2,2-dimethyl-3-ethyl-3-hydroxypentanoat 22 (56,64 g, 280 mmol) wird unter Rückfluss erwärmt mit Phosphorpentoxid (50,4 g, 355 mmol) in Benzol (200 ml) während 15 min. Benzol wird abdestilliert. Der Rückstand wird mit Diethylether (3 × 100 ml) extrahiert und in gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (150 ml) bei 0°C gelöst. Die erhaltene Lösung wird neutralisiert durch vorsichtiges Zugeben von Natriumcarbonat und extrahiert mit Diethylether (3 × 100 ml). Die vereinigten etherischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Die Reinigung des Rückstands durch Vakuumdestillation liefert die Verbindung gemäß der Überschrift 23 (36,09 g, 70%) als farblose Flüssigkeit (Siedepunkt 60 bis 63°C/3 mbar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 177,2; 144,1; 118,5; 60,3; 48,4; 24,9; 21,7; 14,1; 13,9; 13,5
  • c) (E)-2,2-Dimethyl-3-ethyl-3-penten-1-ol 24
  • Ethyl(E)-2,2-dimethyl-3-ethyl-3-pentenoat 23 (35,58 g, 193 mmol) wird tropfenweise zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (12,1 g, 320 mmol) in 81 ml THF gegeben. Die Mischung wird 3 h lang refluxiert, 16 h lang bei RT gerührt und mit Eis gequenscht. Das Kristallisat wird durch Absaugen filtriert, mehrere Male mit Diethylether gewaschen und mit 1 M Chlorwasserstoffsäure hydrolysiert. Die wässrige Lösung wird extrahiert mit Diethylether (3 × 100 ml). Die vereinigten Etherextrakte werden getrocknet über Magnesiumsulfat und im Vakuum konzentriert. Die Reinigung des Rückstands durch Vakuumdestillation liefert die Verbindung gemäß der Überschrift 24 (15,87 g, 58%) als eine farblose Flüssig keit (Siedepunkt 105 bis 106°C/30 mbar). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 145,2; 120,5; 69,7; 42,0; 24,0; 20,0; 14,2; 13,6
  • d) (E)-2,2-Dimethyl-3-ethyl-3-pentenal 25
  • Eine Lösung von Dimethylsulfoxid (18,7 ml, 260 mmol) in 80 ml Dichlormethan wird tropfenweise innerhalb von 5 min zu einer gerührten Lösung von Oxalylchlorid (11 ml, 130 mmol) in 400 ml Dichlormethan, gekühlt auf –78°C, gegeben. Die Mischung wird 10 min lang bei –70°C gerührt. Eine Lösung von (E)-2,2-Dimethyl-3-ethyl-3-penten-1-ol 24 (15,57 g, 110 mmol) in 60 ml Dichlormethan wird tropfenweise innerhalb von 5 min zugegeben. Die Mischung wird 1 h lang bei –70°C gerührt. Die Reaktion wird durch tropfenweise Zugabe von Triethylamin (76,3 ml, 550 mmol) gestoppt. Die Mischung wird auf Raumtemperatur innerhalb von 45 min erwärmt. Wasser (400 ml) wird zugegeben, und die Mischung wird 10 min lang gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, und die wässrige Phase wird extrahiert mit Diethylether (3 × 200 ml). Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Die Reinigung des Rückstands durch Vakuumdestillation liefert die Verbindung gemäß der Überschrift 25 (9,7 g, 63%) als farblose Flüssigkeit (Siedepunkt 85 bis 86°C/28 mbar. 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 203,5; 141,4; 122,6; 52,7; 24,2; 20,9; 14,1; 13,8
  • e) (1S)-(1,2,2-Triphenyl-2-hydroxyethyl)-(3S,E)-4,4-dimethyl-5-ethyl-3-hydroxy-5-heptenoat 26
  • 3,20 ml (8,0 mmol) einer 2,5 M Lösung von n-Butyllithium in Hexanen bei –78°C wird zugegeben zu einer Lösung von Diisopropylamin (1,28 ml, 8,0 mmol) in 10 ml THF, gekühlt auf –78°C. Die LDA-Lösung wird 30 min lang bei 0°C gerührt und tropfenweise zu einer Lösung gegeben von (S)-(-)-2-Hydroxy-1,2,2-triphenylacetat (1,330 g, 4,0 mmol) in 25 ml THF bei –78°C. Die Mischung wird 1 h lang bei 0°C gerührt. Die erhaltene orange-rote Lösung wird auf –78°C gekühlt, und eine Lösung von (E)-2,2-Dimethyl-3-ethyl-3-pentenal 25 (673 mg, 4,8 mmol, 1,2 Äquivalente) in 5,0 ml THF wird tropfenweise zugegeben. Die Mischung wird 90 min lang gerührt. Die Reaktion wird gestoppt mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (30 ml). Die organische Phase wird abgetrennt, und die wässrige Phase wird extrahiert mit Dichlormethan (3 × 50 ml). Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Die Reinigung des Rückstands durch Flash-Säulenchromatographie (Pentan/Diethylether 3:1) liefert die Verbindung gemäß der Überschrift 26 (1,41 g, 75%, 94% de) als farblosen kristallinen Feststoff (Schmelzpunkt 100°C). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 172,2; 146,0; 144,7; 142,6; 135,6; 128,4; 128,3; 128,0; 127,8; 127,5; 127,3; 127,1; 126,3; 126,2; 120,3; 80,4; 78,9; 72,3; 44,0; 37,4; 21,9; 21,3; 20,2; 14,3; 13,6
  • [f) (E)-4,4-Dimethyl-5-ethyl-3S-hydroxyhept-5-ensäure 27
  • Kaliumhydroxid (163 mg, 2,5 mmol) wird zugegeben zu einer Lösung des Esters (1,182 g, 2,5 mmol) in 29 ml Methanol und 8,3 ml Wasser. Die Mischung wird unter Rückfluss 2 h lang erwärmt, auf RT gekühlt und im Vakuum konzentriert. Die erhaltene Suspension wird durch Absaugen filtriert. Der Feststoff wird mit 50 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen werden extrahiert mit Dichlormethan (2 × 50 ml), um Spuren zu entfernen von (S)-2,2,1-Triphenylethandiol. Die wässrige Lösung wird gekühlt auf 0°C und angesäuert auf pH 2,5 durch tropfenweise Zugabe von 6 N Chlorwasserstoffsäure unter kräftigem Rühren. Die klare Lösung wird gesättigt mit festem Natriumchlorid und extrahiert mit Ethylacetat (5 × 50 ml). Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Nach vollständiger Verdampfung wird (E)-4,4-Dimethyl-5-ethyl-3S- hydroxyhept-5-ensäure 27 (442 mg, 88%) als farbloser, kristalliner Feststoff erhalten. 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 178,5; 145,8; 121,0; 72,2; 44,0; 36,7; 22,5; 21,8; 20,4; 14,3; 13,7]
  • g) (S)-(E)-4,4-Dimethyl-5-ethyl-5-hepten-1,3-diol 28
  • Lithiumaluminiumhydrid (1,325 g, 35,0 mmol, 7,0 Äquivalente) wird portionsweise zugegeben zu einer refluxierenden Lösung von (1S)-2,2,1-Triphenyl-2-hydroxyethyl-(3S,E)-4,4-dimethyl-5-ethyl-3-hydroxy-5-heptenoat 26 (2,364 g, 5,0 mmol) in Diethylether (50 ml) innerhalb eines Zeitraums von 2 h. Das Refluxieren wird 30 min lang fortgesetzt. Nach einem Kühlen auf 0°C wird die Reaktion gestoppt, tropfenweise mit 1,35 ml Wasser und 1,35 ml wässriger NaOH (15%). Diethylether (40 ml) und Wasser (2,0 ml) wird zugegeben. Die Mischung wird 1 h lang bei RT gerührt, bis sich ein weißes Kristallisat bildet, das abfiltriert wird durch Absaugen durch einen kleinen Stopfen von Celite. Das Kristallisat wird mit Diethylether (4 × 40 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt und im Vakuum konzentriert. Die Reinigung des Rückstands durch Flash-Säulenchromatographie (Pentan/Diethylether 2:1) liefert (S)-2,2,1-Triphenylethan-1,2-diol (922 mg, 99%) als einen farblosen, kristallinen Feststoff und (S)-(E)-4,4-Dimethyl-5-ethyl-5-hepten-1,3-diol 28 (836 mg, 90%) als farbloses Öl. 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 146,2; 121,1; 75,8; 62,6; 44,4; 32,7; 22,8; 21,1; 20,1; 14,3; 13,6
  • h) (S)-(E)-4-(2,2-Dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)-3-ethyl-2-methyl-pent-3-en 29
  • Wässriges Kupfersulfat (478 mg, 3,0 mmol, 1,5 Äquivalente), p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (76 mg, 0,4 mmol, 0,2 Äquivalente) und Pyridin (24 μl, 0,3 mmol, 0,15 Äquivalente) werden zugegeben zu einer Lösung von (S)-(E)-4,4-Dimethyl-5-ethyl-hepten-1,3-diol 28 (372 mg, 2,0 mmol) in Aceton (30 ml). Die Mischung wird 24 h lang bei RT gerührt. Gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung (40 ml) wird zugegeben, und die wässrige Phase wird extrahiert mit Diethylether (4 × 60 ml). Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet über Magnesiumsulfat und vorsichtig konzentriert im Vakuum. Die Reinigung des Rückstands durch Flash-Säulenchromatographie (Pentan/Diethylether 40:1) liefert die Verbindung gemäß der Überschrift 29 (812 mg, 90%) als farbloses Öl. 13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ = 146,2; 119,3; 98,3; 74,2; 60,4; 42,9; 29,9; 26,2; 24,3; 21,2; 19,2; 14,4; 13,7
  • i) (S)-2-(2,2-Dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)-2-methylpentan-3-on 30 ("Ethylketon")
  • Ozon in Sauerstoff wird durch eine Lösung von (S)-(E)-4-(2,2-Dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)-3-ethyl-4-methyl-pent-2-en 29 (226 mg, 1,0 mmol) in Dichlormethan (40 ml) bei –78°C geblubbert oder in Form von Bläschen durchgeperlt, bis die blaue Farbe des Ozons Bestand hat. Triphenylphosphin (262 mg, 1,2 Äquivalente) wird zugegeben. Die Mischung wird auf RT erwärmt innerhalb von 4 h und im Vakuum konzentriert. Die Reinigung des Rückstands durch Flash-Säulenchromatographie (Pentan/Diethylether 5:1) liefert (S)-2-(2,2-Dimethyl[1,3]dioxan-4-yl)-2-methylpentan-3-on 30 (182 mg, 85%) als farblose Kristalle. 13C-NMR (CDCl3): δ = 213,2; 98,4; 74,2; 59,8; 50; 31,7; 30,0; 25,6; 21,0; 19,4; 19,0; 8,2 Schema 4 Scheme 4
    Figure 00300001
  • 5. Weitere Ausführungsform der Synthese der Verbindung 30 (Schema 3):
  • a) Verbindung 31:
  • Unter einer Ar-Atmosphäre werden langsam 336 ml Triethylboran zu 2,5 l Hexan bei Raumtemperatur (ca. 25 min) gegeben. Zu dieser Lösung werden 187 ml CF3SO3H zugegeben unter einem Kühlen. Nach einem Spülen des Tropftrichters mit 180 ml Dichlormethan wird die Mischung langsam auf 40°C erwärmt, bis die Gasentwicklung aufhört (ca. 70 min). Es wird dann gekühlt, und eine Lösung von 459 g (2R)-N-Acetylbornan-10,2-sultam (W. Oppolzer et al., Tetrahedron Lett. 1992, 33, 2439) in 4 l Dichlormethan werden bei 0°C bis 2°C über einen Zeitraum von 20 min zugegeben gefolgt von einer Lösung von 382 ml Diisopropylethylamin (Hünig'sche Base) in 1,5 l Dichlormethan (auch bei 0°C bis 2°C; ca. 20 min). Die Reaktionsmischung wird dann gekühlt auf –75°C, und eine Lösung von 329 g 2,2-Dimethyl-3-oxopentanal (K.C. Nicolaou et al., J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 7974) in 300 ml Dichlormethan wird bei gleicher Temperatur über einen Zeitraum von 35 min zugegeben. Nach einer zusätzlichen 1,5 h bei –70°C bis –75°C wird die Reaktion gequenscht durch Zugabe von 400 ml THF/Wasser 3/1 gefolgt von 3,5 l gesättigtem wässrignr NH4Cl. Die Lösung wird dann konzentriert und verdünnt mit 2 l Ethylacetat plus 2 l Wasser, und die organische Phase wird abgetrennt. Die verbleibende wässrige Lösung wird dreimal extrahiert mit jeweils 2 l Ethylacetat, und die vereinigten organischen Extrakte werden sechsmal gewaschen mit 1 l Wasser und dann einmal mit 1 l Salzlösung. Trocknen über Na2SO4 und Verdampfung des Lösemittels ergibt einen halbkristallinen gelben Rückstand, der dann zweimal umkristallisiert wird aus Ethylacetat/Hexan, um 316 g von 31 als einzelnes Diasteroisomer (weiße Kristalle) zu ergeben. Schmelzpunkt: 121°C bis 122°C. MS (C19H31NO5S; 385,52): 386 [M+H]. 1H-NMR (CDCl3): δ = 4,3 m (1H); 3,85 m (1H); 3,45 dd (2H); 3,25 m (1H); 2,9 – 2,65 m (2H); 2,55 q (2H).
  • b) Verbindung 32:
  • Zu einer Lösung von 409 g der Verbindung 31 in 3 l Dichlormethan werden 185 ml 2,6-Lutidin gegeben, gefolgt von einer Lösung von 292 ml tert.-Butyldimethylsilyltriflat in 200 ml Dichlormethan (beide Zugaben bei etwa –75°C). Die Reaktionsmischung wird dann gerührt bei –75°C über einen Zeitraum von 2,5 h und dann lässt man auf Raumtemperatur über Nacht erwärmen. Dann wird die Mischung dreimal extrahiert mit jeweils 1 l Wasser, die vereinigten wässrigen Extrakte werden nochmals zweimal extrahiert mit jeweils 1 l Dichlormethan, und die vereinigten organischen Extrakte werden schließlich verdampft bis zur Trockne. Der Rückstand wird umkristallisiert aus Ethanol/Wasser, um 485 g von 32 als weiße Kristalle zu ergeben. Schmelzpunkt: 87°C bis 89°C. MS (C45H31NO5SSi; 499,78): 500 [M+H]. 1H-NMR (CDCl3): δ = 4,75 m (1H); 3,8 m (1H); 3,4 dd (2H); 2,95 dd (1H); 2,75 dd (1H); 2,5 q (2H); 0,8 s (9H).
  • c) 3(S)-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-4,4-dimethyl-5-oxoheptansäure 33:
  • Zu einer Lösung von 10 g der Verbindung 32 in 100 ml THF/Wasser 4/1 werden 0,772 g LiOH gegeben, gefolgt von 3,37 ml von 30%igem wässrigen H2O2. Nach 7 h Rühren bei Raumtemperatur werden 3,78 g Na2SO3 zugegeben zu der Mischung, und das THF wird entfernt durch Verdampfung. 50 ml Ethylacetat werden zugegeben zu der verbleibenden wässrigen Suspension, und der pH wird eingestellt auf 6 durch Zugabe von 1 N HCl. Die organische Phase wird dann entfernt, und die wässrige Lösung wird zweimal extrahiert mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte werden verdampft, und der Rückstand wird suspendiert in 50 ml Hexan. Nach einem Rühren bei 0°C über einen Zeitraum von 1 h wird die Mischung filtriert, das Filtrat verdampft und der Rückstand gereinigt durch Flash-Chromatographie in Dichlormethan/MeOH 97/3 → 95/1, um 4,58 g von 33 als Öl zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3): δ = 4,45 m (1H); 3,6 – 3,4 m (3H); 2,3 dd (1H); 1,15 s (3H); 1,05 s (3H); 1,00 t (3H); 0,85 s (9H).
  • d) 5(S)-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-7-hydroxy-4,4-dimethylheptan-3-on 34:
  • 1,017 ml Trimethylborat, gefolgt von 0,607 ml BH3 × Me2S werden zugegeben zu einer Lösung von 0,689 g der Verbindung 33 in 20 ml THF bei 0°C. Die Reaktionsmischung wird 2 h lang bei 0°C und 6 h lang bei 15°C gerührt. Sie wird dann auf 0°C gekühlt, 3 ml Wasser werden tropfenweise zugegeben, und die Mischung wird 10 min lang gerührt. Die Lösemittel werden nacheinander verdampft, und der Rückstand wird nochmals dreimal verdampft nach der Zugabe von Methanol und dann gereinigt durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Ether 98/2, um 0,71 g von 34 als Öl zu erhalten. MS (C15H32O3Si; 288): 271 [M – OH]; 231 [M-t-Butyl].
  • Schema 3
    Figure 00320001
  • e) (S)-2-(2,2-Dimethyl[1,3]dioxan-4-yl)-2-methylpentan-3-on 30:
  • Eine Lösung von 0,200 g der Verbindung 34 in 5 ml Aceton/CF3COOH wird auf 35°C erwärmt über einen Zeitraum von 18 h. Triethylamin (1 ml) wird dann zu der Mischung bei 0°C gegeben, gefolgt von 20 ml Diethylether. Die Lösung wird dann dreimal mit jeweils 10 ml von Wasser extrahiert, getrocknet und das Lösemittel wird verdampft. FC dieses Rückstands an Hexan/Ether 3/1 (+ 1% Triethylamin) ergibt 0,118 g der Verbindung 30. MS (C12H22O3; 214): 215 [M+H]. 1H-NMR (CDCl3): δ = 4,05 – 3,80 m (3H); 2,5 q (2H); 1,40 s (3H); 1,30 m (einschließlich s) (4H); 1,10 s (3H); 1,00 s (3H); 0,95 t (3H).
  • 6. Die Aldolreaktion und die letzten Schritte zu der formalen Totalsynthese von Epothilon B (Schema 5)
  • a) Die Aldolreaktion, um die Verbindung 35 zu erhalten
  • Eine Lösung von (S)-2-(2,2-Dimethyl[1,3]dioxan-4-yl)-2-methylpentan-3-on 30 (64 mg, 0,3 mmol) in THF (500 μl) wird tropfenweise bei –78°C zu einer frisch zubereiteten Lösung von LDA gegeben [n-BuLi (118 μl, 2,5 M Lösung in Hexanen, 0,294 mmol, 0,98 Äquivalente) wird zu einer Lösung von Diisopropylamin (41,6 μl, 0,294 mmol) in THF (500 μl) bei 0°C gegeben. Die Mischung wird 30 min lang bei 0°C gerührt.]. Dann wird die Lösung 1 h lang bei –78°C gerührt. Eine Lösung von (6S,10S,2Z,6E)-3-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-1-(2-methylthiazol-4-yl)-2,6,10-trimethylundeca-1,5-dien-11-al 21 (65 mg, 0,15 mmol, 0,5 Äquivalente) in THF (600 μl) wird tropfenweise zugegeben, und ein Rühren wird 20 min lang bei –78°C fortgesetzt. Die Mischung wird durch tropfenweise Zugabe von gesättigter wässriger Ammoni umchloridlösung (2 ml) gequenscht. Die organische Phase wird abgetrennt, und die wässrige Phase wird extrahiert mit Diethylether (3 × 5 ml). Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet über Magnesiumsulfat und konzentriert im Vakuum. Die Reinigung des Rückstands durch Flash-Säulenchromatographie (Pentan/Diethylether 10:1, dann 5:1) liefert 83 mg (85%) von 35 als farbloses Öl. Hauptdiastereoisomer: 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 222,81; 164,27; 153,28; 142,49; 136,94; 121,44; 118,65; 114,89; 98,45; 79,08; 74,74; 74,38; 59,89; 51,60; 41,28; 35,42; 35,32; 33,04; 32,40; 29,76; 25,85; 25,24; 25,15; 23,51; 21,55; 19,19; 19,03; 18,58; 18,24; 15,35; 13,92; 9,31; –4,65; –4,93
  • b) Triolverbindung 36
  • PPTS (6,0 mg, 24 μmol, 0,6 Äquivalente) wird zu einer Lösung gegeben von dem ANTICRAM-Aldolprodukt 35 (26 mg, 0,04 mmol) in Methanol (500 μl). Die Mischung wird 22 h lang gerührt. Eine weitere Portion von PPTS (4,0 mg, 16 μmol, 0,4 Äquivalente) wird zugegeben, und ein Rühren wird 50 h lang fortgesetzt. Das Lösemittel wird im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird durch Flash-Säulenchromatographie mit Diethylether gereinigt. Das Triol 36 (21 mg, 86%) wird als farbloses Öl erhalten. 13C-NMR (CDCl3): δ = 223,3; 154,5; 153,1; 142,7; 136,8; 121,6; 118,7; 114,8; 79,2; 76,3; 74,4; 62,1; 52,7; 41,1; 35,6; 35,4; 32,8; 32,5; 32,3; 25,8; 25,1; 23,5; 21,6; 19,1; 18,5; 18,2; 15,5; 13,8; 10,1; –4,0; –4,3
  • c) Tetrakissilylether 37 (Verbindung der Formel I, bei der jedes der X1 bis X4 für tert.-Butyldimethylsilyl und R für 2-Methylthiazol-4-yl steht)
  • 2,6-Lutidin (29 μl, 247,5 μmol, 2,5 Äquivalente) wird zugegeben zu einer Lösung des Tiols 32 (20,0 mg, 33 μmol) in Dichlormethan (200 μl). Die Mischung wird auf –50°C gekühlt, und tert.-Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat (34 μl, 148,5 μmol, 1,5 Äquivalente) wird zugegeben. Die Mischung wird erwärmt auf 0°C und das Rühren wird 2 h lang bei 0°C fortgesetzt. Das Lösemittel wird im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird durch Flash-Säulenchromatographie (Pentan/Diethylether 20:1) gereinigt. Der Tetrakissilylether 37 (33 mg, 95%) wird als farbloses Öl erhalten. 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 218,25; 164,27; 153,29; 142,49; 136,75; 121,56; 118,68; 114,90; 78,99; 77,45; 74,04; 60,99; 53,66; 45,05; 38,95; 38,11; 35,34; 32,57; 31,04; 29,7; 26,24; 26,12; 25,97; 25,85; 24,50; 23,53; 19,40; 19,22; 18,52; 18,30; 18,24; 18,13; 17,56; 15,20; 13,93; –3,65; –3,67; –3,75; –3,98; –4,64; –4,92; –5,22; –5,25

Claims (9)

  1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
    Figure 00340001
    worin R für einen Heterocyclylrest steht und X1, X2, X3 und X4 unabhängig voneinander für Schutzgruppen stehen, gekennzeichnet durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II
    Figure 00340002
    worin Y für den Rest einer organischen oder anorganischen Säure ohne deren dissoziierbarem Wasserstoff steht und X für eine Schutzgruppe gemäß obiger Beschreibung für X1 bis X4 steht, insbesondere Benzyl, mit einem Oxazolidon der Formel III
    Figure 00340003
    worin Z' für Niederalkyl oder Phenylniederalkyl steht, in einem geeigneten Lösemittel entweder (i) in Gegenwart einer starken Base, insbesondere Methylmagnesiumbromid, und dann einer geeigneten tertiären Aminobase, wie 4-Dimethylaminopyridin, oder (ii) in Gegenwart eines Alkalimetallalkylids bei niedrigen Temperaturen unter Bildung einer Verbindung der Formel IV
    Figure 00340004
    worin X und Z' die oben angegebenen Bedeutungen haben, C-Methylierung der Verbindung der Formel (IV) wird unter Bildung einer Verbindung der Formel V
    Figure 00340005
    worin X und Z' wie oben definiert sind, reduktive Spaltung dieser Verbindung unter Freisetzung der Verbindung der Formel VI
    Figure 00350001
    worin X wie oben definiert ist, Einführung einer Schutzgruppe X' in diese Verbindung, die aus den oben für X1 bis X4 erwähnten Schutzgruppen ausgewählt ist, sich aber von X in der Formel VI unterscheidet, an der freien Hydroxygruppe hiervon, welche eine Abspaltung der Schutzgruppe X in der Verbindung der Formel VI ohne Beeinträchtigung der neu eingeführten Schutzgruppe X' erlaubt, unter Bildung einer bisgeschützten Verbindung der Formel VII
    Figure 00350002
    worin X und X' wie oben definiert sind, Abspaltung der Schutzgruppe X aus der Verbindung VII unter geeigneten Bedingungen zur Bildung einer Verbindung der Formel VIII
    Figure 00350003
    worin X' wie bei der Verbindung der Formel VII definiert ist, Umsetzung der Verbindung der Formel VIII mit einem Halogenid einer organischen Sulfonsäure unter Bildung des entsprechenden Sulfonsäureesters der Formel IX
    Figure 00350004
    worin Q für ein organisches Sulfonyl steht, und Umsetzung dieses Sulfonylesters mit einem Metalliodid unter Bildung der entsprechenden Iodidverbindung der Formel X
    Figure 00350005
    worin X' wie oben definiert ist, wobei diese Verbindung der Formel X das erste von drei Zwischenprodukten für die konvergente Synthese der Verbindung der Formel I darstellt, durch parallel zur obigen Folge von Reaktionen a) Umsetzung einer Verbindung der Formel XI
    Figure 00350006
    worin R wie bei der Formel I definiert ist und Hal für Halogen steht, mit einem Trialkylphosphit unter Bildung einer Phosphonatverbindung der Formel XII
    Figure 00350007
    worin R wie bei der Formel I definiert ist und jedes A für Alkyl steht, unabhängig davon Umsetzung von (5S)-(2,2-Cyclohexyliden)-4-oxo-1,3-dioxolan mit dem Komplex BH3-Me2S und B(OCN3)3 und Methanol unter Bildung von 3(S)-Dihydro-3-hydroxy-2(3H)-furanon (Verbindung 11 im Reaktionsschema 2), Schutz dieser Verbindung durch Einführung einer Schutzgruppe X4 unter Bildung einer Verbindung der Formel XIII
    Figure 00360001
    worin X4 für eine Schutzgruppe steht, Umsetzung der Verbindung der Formel XIII mit einem Methylmetall oder Methylmetallderivat unter Bildung der Verbindung der Formel XIV
    Figure 00360002
    worin X4 wie bei der Formel XIII definiert ist, Umsetzung der Verbindung der Formel XIV mit einem weiteren, zur Einführung einer Schutzgruppe befähigten Reagens unter Bildung einer Verbindung der Formel XV
    Figure 00360003
    worin X und X4 für Schutzgruppen stehen, Umsetzung dieser Verbindung mit einer Phosphonatverbindung der Formel XII in Gegenwart einer starken Base unter Bildung einer Verbindung der Formel XVII
    Figure 00360004
    worin X und X4 wie bei der Formel XIII definiert sind und R wie bei der Formel I definiert ist, partielle Abspaltung der Schutzgruppe X von der Verbindung der Formel XVII unter geeigneten Bedingungen unter Bildung einer Verbindung der Formel XVIII
    Figure 00360005
    worin die Reste X4 und R wie bei der Formel XVII definiert sind, selektive Oxidation der Verbindung der Formel XVIII zum entsprechenden Aldehyd der Formel XIX
    Figure 00360006
    worin R und X4 wie bei der Formel XVII definiert sind, Umsetzung dieser Verbindung mit einem Alkylalkalimetall und Iod in Gegenwart von Triphenylphophoniumiodid (entweder unter Isolierung des Iodethylphosphoniumiodids oder in einer Eintopfsynthese) und anschließenden Zusatz einer unterschiedlichen Base oder der gleichen Base wie oben, insbesondere Natriumhexamethyldisilazid, unter Umwandlung zu einer Verbindung der Formel XX
    Figure 00370001
    worin R und X4 wie bei der Formel XVII definiert sind, wobei diese Verbindung der Formel XX das zweite von drei Zwischenprodukten für die konvergente Synthese der Verbindung der Formel I darstellt, Herstellung des dritten Zwischenprodukts für die konvergente Synthese nach einem der im folgenden beschriebenen zwei Wege (a) und (b) entweder unter (a) Umsetzung von Diethylketon in Gegenwart von aktiviertem Zinkstaub und von B(OCH3)3 mit Ethyl-2-brom-2-methylpropanoat unter Bildung von Ethyl-2,2-dimethyl-3-ethyl-3-hydroxypentanoat 22, Umsetzung dieser Verbindung mit einem Dehydratisierungsmittel zu Ethyl-(E)-2,2-dimethyl-2-ethyl-3-pentenoat 23, Umsetzung dieser Verbindung in Gegenwart eines geeigneten Komplexhydrids zu (E)-2,2-Dimethyl-3-ethyl-3-penten-1-ol 24, Oxidation dieser Verbindung mit einem geeigneten Oxidans zu (E)-2,2-Dimethyl-3-ethyl-3-pentenal 25, Umsetzung dieser Verbindung mit (S)-(-)-2-Hydroxy-1,2,2-triphenylacetat in Gegenwart einer starken Base zu (1S)-2,2,1-Triphenyl-2-hydroxyethyl-(3S,E)-4,4-dimethyl-5-ethyl-3-hydroxy-5-heptenoat 26, Transformation dieser Verbindung durch Umsetzung mit einem geeigneten Komplexhydrid zu (S)-(E)-4,4-Dimethyl-5-ethyl-5-hepten-1,3-diol 28, Umwandlung dieser Verbindung durch Umsetzung mit Aceton in Gegenwart von wasserfreiem Kupfersulfat, einer starken organischen Base und einer tertiären Stickstoffbase unter Bildung von (S)-(E)-(2,2-Dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)-3-ethyl-2-methylpent-3-en 29, und Umwandlung dieser Verbindung durch Ozonolyse zum Ethylketon (S)-2-(2,2-Dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)-2-methyl-pentan-3-on 30 wobei diese Verbindung 30 das dritte Zwischenprodukt für die konvergente Synthese darstellt oder optional unter (b) Herstellung der Verbindung 30 durch Umsetzung von (2R)-N-Acetylbornan-10,2-sultam in Gegenwart eines Dialkylborantriflats oder Dialkylboranchlorids und nach Zusatz einer tertiären Stickstoffbase mit 2,2-Dimethyl-3-oxopentanal unter Bildung des Sultamprodukts 31, Umsetzung dieser Verbindung in Gegenwart einer tertiären Stickstoffbase mit einem zur Einführung einer Schutzgruppe geeigneten Reagens unter Bildung einer Verbindung der Formel XXI
    Figure 00380001
    worin X für eine Schutzgruppe steht, Überführung der Verbindung der Formel XXI durch Umsetzung mit einer geeigneten wässrigen Base zur entsprechenden freien Säure der Formel XXII
    Figure 00380002
    worin X wie bei der Formel XXI definiert ist, Reduktion der Verbindung der Formel XXII zum entsprechenden Alkohol der Formel XXIII
    Figure 00380003
    worin X wie bei der Formel XXI definiert ist, und abschließende Abspaltung der Schutzgruppe von dieser Verbindung sowie Umwandlung der so erhaltenen Verbindung zur Verbindung 30 durch Umsetzung in Aceton/Säure, wie Aceton/Trifluoressigsäure, wobei diese Verbindung 30 das dritte Zwischenprodukt für die konvergente Synthese der Verbindung der Formel I darstellt, und in einer nächsten Stufe Kupplung des ersten der beiden Zwischenprodukte der Formeln X und XX durch Umsetzung der Verbindung der Formel X mit einer Suspension eines pulverförmigen Zn/Cu-Paars in Gegenwart eines Aktivators und eines Halogentrialkylsilans und unter anschließendem Zusatz von Palladiumtetrakis(triphenylphosphin) in einem geeigneten Lösemittel und Zugabe der Verbindung der Formel XX unter Bildung einer Verbindung der Formel XXIV
    Figure 00380004
    worin X und X4 jeweils für Schutzgruppen stehen und R wie bei der Formel I definiert ist, selektive Abspaltung einer Schutzgruppevon der Verbindung der Formel XXIV unter Bildung der Verbindung der Formel XXV
    Figure 00390001
    worin X4 und R wie bei der Formel XXIV definiert sind, Oxidation der Verbindung der Formel XXV mit einem geeigneten Oxidans unter Bildung eines Aldehyds der Formel XXVI
    Figure 00390002
    worin X4 und R wie bei der Formel XXIV definiert sind, und durch Umsetzung des dritten Zwischenprodukts der konvergenten Synthese entsprechend der Verbindung 30 mit der Verbindung der Formel XXVI in einer Aldol-Reaktion unter Bildung einer Verbindung der Formel XXVII
    Figure 00390003
    worin X4 und R wie bei der Formel I definiert sind, Abspaltung der Schutzgruppe von der Verbindung der Formel XXVII unter Entfernung des Acetalrests und Bildung einer Verbindung der Formel XXVIII
    Figure 00390004
    worin X4 und R wie bei der Formel I definiert sind, und schließlich Einführung von Schutzgruppen X1, X2 und X3 mit geeigneten Reagentien unter Bildung der Verbindung der Formel I.
  2. Verfahren zur Synthese einer Verbindung der Formel XX,
    Figure 00400001
    worin R für einen Heterocyclylrest steht und X4 eine Schutzgruppe ist, gekennzeichnet durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XIX
    Figure 00400002
    worin R und X4 wie bei der Formel XX definiert sind, mit einer starken Base und Iod in Gegenwart von Triphenylphosphoiumiodid und anschließenden Zusatz der gleichen Base oder einer anderen starken Base wie oben unter Bildung einer Verbindung der Formel XX.
  3. Verfahren zur Synthese einer Verbindung der Formel XIV
    Figure 00400003
    worin X4 für eine Schutzgruppe steht, gekennzeichnet durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XIII
    Figure 00400004
    worin X4 für eine Schutzgruppe steht, mit einem Methylmetall oder Methylmetallderivat.
  4. Verbindung der Formel
    Figure 00400005
    worin TBDMS für tert-Butyldimethylsilyl steht.
  5. Verbindung der Formel XIV
    Figure 00400006
    worin X4 für eine Schutzgruppe steht, die kein tert-Butyldimethylsilyl ist.
  6. Verfahren zur Synthese einer Verbindung der Formel XXIV,
    Figure 00410001
    worin X und X4 für Schutzgruppen stehen und R ein Heterocyclylrest ist, gekennzeichnet durch Umsetzung einer Verbindung der Formel X
    Figure 00410002
    worin X' für eine Schutzgruppe steht, mit einer Suspension eines pulverförmigen Zn/Cu-Paars in Gegenwart eines Aktivators und eines Halogentrialkylsilans und durch anschließenden Zusatz eines Pd(0)-Komplexes in einem geeigneten Lösemittel umter Kuppelung zu einer Verbindung der Formel XX
    Figure 00410003
    worin X4 für eine Schutzgruppe steht und R eine Heterocyclylrest ist.
  7. Verbindung der Formel XXIV
    Figure 00410004
    worin X und X4 jeweils Schutzgruppen sind und R für einen Heterocyclylrest steht, in praktisch reiner cis-Form.
  8. Verbindung der Formel XXV
    Figure 00410005
    worin X4 eine Schutzgruppe ist und R für einen Heterocyclylrest steht, in praktische reiner cis-Form.
  9. Verbindung der Formel XXVII
    Figure 00420001
    worin X4 eine Schutzgruppe ist und R für einen Heterocyclylrest steht.
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