JP2004527583A - ディスコデルモライド酸のある種の塩、それらを含有する医薬組成物および腫瘍の処置におけるそれらの使用 - Google Patents

ディスコデルモライド酸のある種の塩、それらを含有する医薬組成物および腫瘍の処置におけるそれらの使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、式Ｉ：
【化１】
Figure 2004527583

[式中、Ｒは、本明細書中で定義されるものである]
のディスコデルモデライト酸塩に関し、該塩を含有する医薬組成物、腫瘍を処置する際に、単独もしくは他の治療剤と組合せにおける該塩の使用、該塩を製造する方法に関する。

Description

【０００１】
本発明は、化学療法剤、より具体的にはディスコデルモライド酸（Descodermolide acid）のある種の塩、および腫瘍の処置における該ディスコデルモライド酸塩の使用に関する。
【０００２】
（本発明の背景）
【化１】
Figure 2004527583
ディスコデルモライド(１)は、the Harbor Branch Oceanographic Institution (HBOI) の研究者らによって、海洋海綿体のDiscodermia dissolutaの抽出物から単離された新規ポリケタイド天然物である (Gunasekera SP, Gunasekera M, Longley RE, Schulte GK. ディスコデルモライド: 海洋海綿体Discodermia dissoluta 由来の新規な生物活性ポリヒドロキシル化ラクトンJ. Org. Chem. 1990;55:4912-15. [J. Org. Chem. 1991;56:1346で訂正].）。ディスコデルモライド(Discodermolide)は、パクリタキセル（paclitaxel）に対して明らかな構造的類似性はないが、パクリタキセル(薬物分類学上活性な物質)と微小管を安定化する能力を共有する。作用機序に基づくアッセイにおいて、ディスコデルモライドは、パクリタキセル以上に効果が高い。ディスコデルモライドは、チューブリンに対してパクリタキセルと競合的に結合する。パクリタキセルが、ある種の癌を処置する際に有用であることが証明されているので、同じ作用機序群の他の化合物も、過剰増殖性疾患に有用でありうる。
【０００３】
（発明の要旨）
本発明は、多様な癌細胞に対して有効である新規の抗腫瘍剤を提供する。より具体的には、本発明は、癌細胞を殺す際により高い選択性を示すある種のディスコデルモライド酸塩に関する。さらに、本発明は、治療的有効量のある種のディスコデルモライド酸塩を含み、腫瘍を処置する際に有用な医薬組成物を提供する。さらに、本発明は、治療的有効量のディスコデルモライド酸塩を腫瘍におかされた哺乳動物に投与することを含む腫瘍の処置方法を提供する。さらに、本発明は、ある種のディスコデルモライド酸塩の製造方法に関する。
【０００４】
（本発明の詳細な説明）
本発明の本質は、ある種のディスコデルモライド酸塩が腫瘍を処置する際に有用であるという発見である。ひとつの態様において、本発明は、
式Ｉ：
【化２】
Figure 2004527583
[式中、Ｒは、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、１/２Ｃａ＋＋、１/２Ｍｇ＋＋、１/２ＭＮ＋＋、Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｒ４Ｎ＋または
【化３】
Figure 2004527583
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、(Ｃ１−１２)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ２−８)アルキルまたはベンジルであり；ｎは１-５である）から選択される窒素含有環である]の新規抗腫瘍剤を提供する。
【０００５】
好ましい化合物は、式Ｉにおいて、Ｒが、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、１/２Ｃａ＋＋、Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｒ４Ｎ＋または式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ２−６)アルキルまたはベンジルであり；ｎは１−３である）から選択される窒素含有環である、化合物である。
【０００６】
より好ましい化合物は、式Ｉにおいて、Ｒが、Ｎａ＋、Ｋ＋、１/２Ｃａ＋＋、Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｒ４Ｎ＋または式ＩＩおよびＩＩＩ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、(Ｃ１−６)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ２−４)アルキルまたはベンジルであり；ｎは１または２である）から選択される窒素含有環である、化合物である。
【０００７】
さらに好ましい化合物は、式Ｉにおいて、Ｒが、Ｎａ＋、１/２Ｃａ＋＋、Ｒ１Ｒ２Ｒ３ＨＮ＋、または、式ＩＩａおよびＩＩＩａ
【化４】
Figure 2004527583
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素、(Ｃ１−６)アルキル、ヒドロキシエチルまたはベンジルであり；ｎは１または２である）から選択される窒素含有環である、化合物である。
【０００８】
別の態様において、本発明は、薬学的に許容し得る担体または稀釈剤および治療的有効量の上記式Ｉの化合物を含有する、腫瘍の処置において有用な医薬組成物を提供する。
【０００９】
さらに別の態様において、本発明は、腫瘍の処置を必要とする哺乳動物に、治療的有効量の上記式Ｉの化合物を投与することを含む、腫瘍の処置方法を提供する。
【００１０】
さらに、本発明は、ヒトまたは動物の治療処置のための式Ｉの化合物の使用、特に、腫瘍の化学療法において使用するための医薬組成物の製造における式Ｉの化合物の使用、に関する。
【００１１】
上記定義において：本明細書中で使用される用語「（Ｃ１−１２）アルキル」は、炭素および水素のみからなり、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖、または環状のアルキルである。「アルキル」基の例には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、３-メチルペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルブチルなどが含まれる。本明細書中で使用されるヒドロキシ(Ｃ１−８)アルキルの「(Ｃ１−８)アルキル」の部分は、炭素および水素のみからなり、そして１〜８個の炭素原子を持つ直鎖または分枝鎖の基を含む。
【００１２】
ディスコデルモライド酸塩は、下記図のように式１のディスコデルモライドから製造されうる:
【化５】
Figure 2004527583
[式中、各Ｒは、上記に定義したとおりのものである]。
【００１３】
ディスコデルモライド酸塩の製造には、１の加水分解が含まれる。加水分解には、１に対して、１〜１００当量のＲＯＨを要し、好ましくは、１に対して、１〜５当量のＲＯＨを要する。加水分解は、極性有機溶媒、好ましくはエーテル類、より好ましくはテトラヒドロフランの存在下に、０℃と２０℃の間、好ましくは０℃と１０℃の間の温度で、５分と２時間の間、好ましくは、１５と３０分間の間で実施される。
【００１４】
ディスコデルモライド(１)の全合成は、いくつかの出版物、例えば、A.B. Smith et al, J. Am. Chem. Soc. (1995), 117(48), 12011-12; J. Golec et al in the patent application GB 94-15399; または I. Paterson et al, Angew. Chem., Int. Ed. (2000), 39(2), 377-380に記載されている。
【００１５】
化合物ＲＯＨの全ては、知られているか、文献中で開示されているか、もしくは、該文献で開示されている方法と類似した方法で製造されうる。
【００１６】
所望により、得られるディスコデルモライド酸塩は、従来技術、例えば、クロマトグラフィー、特に再結晶 (固体の場合)によって精製されてもよい。
【００１７】
当業者らには明らかなように、式Ｉの化合物は不斉炭素原子を含有する。そのため、個々のステレオアイソマーは、本発明の範囲内に含まれているものであると理解されるべきである。
【００１８】
上記のように、式Ｉの化合物の全ては、抗腫瘍剤であり、それゆえに、様々なリンパ腫、肉腫、癌腫、骨髄腫、そして白血病細胞系の増殖を阻害するのに有用である。式Ｉの化合物の抗腫瘍活性は、接着性細胞単層膜の増殖に対する試験化合物の増殖阻害剤効果を検定する、Anchorage Dependent Growth Monolayer Assay (ＡＤＧＭＡ)を用いて示し得る。該アッセイは、下記修飾を伴ったthe National Cancer Institute (NCI)により使用された６０細胞系アッセイから採用した:
１）重要な腫瘍型を代表する４つの細胞系、すなわち、MIP 101 結腸癌腫、HCT 116 結腸癌腫、1A9 卵巣癌腫および1A9PTX22 卵巣癌腫が使用された；そして
２）テトラゾリウム誘導体、すなわち、ＭＴＴが、細胞密度を検定するのに利用された。
【００１９】
ＡＤＧＭＡでは、試験化合物を添加したときに存在する細胞の数に対して試験化合物への暴露３日後の生存細胞の数を比較する。細胞生存は、電子カップリング剤(ＰＭＳ；フェナジンメタスルフェート)の存在下で生存細胞により、水溶性ホルマザン誘導体に代謝的に還元されるテトラゾリウム誘導体、すなわち、３-[４,５-ジメチルチアゾール-２-イル]-２,５-ジフェニル-テトラゾリウムブロマイド(ＭＴＴ)を用いて、測定する。ホルマザン誘導体の５４０nm (Ａ５４０)での吸光度は、生存細胞数に比例している。試験化合物に対するＩＣ５０は、最終の対照細胞数の５０％まで最終細胞数を低下させるのに必要な化合物の濃度である。細胞増殖が阻害される場合、このアッセイは、さらに、化合物を細胞増殖抑制性(化合物のインキュベーション３日後の細胞数＞化合物添加の時点での細胞数)または細胞毒性(化合物のインキュベーション３日後の細胞数＜化合物添加の時点での細胞数)と判定する。
【００２０】
HCT 116 結腸癌腫細胞系は、the American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD)から得られた。MIP 101 結腸癌腫は、Dr. Robert Kramer (Bristol Meyers Squibb)から得られ、以前に(Niles RM, Wilhelm SA, Steele GD JR, Burke B, Christensen T, Dexter D, O'Brien MJ, Thomas P, Zamcheck N. Isolation and characterization of an undifferentiated human colon carcinoma system(MIP-101), Invest. 1987;5(6):545-52.)で記載されていた。1A9および1A9PTX22卵巣腫瘍細胞系は、Dr. Tito Fojo, Medicine Branch, Division of Clinical Sciences, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892から得られた。1A9は、卵巣腫瘍細胞系、A2780のクローンである(Giannakakou P, Sackett, DL, .Kang Y-K, Zhan Z, ButersJTM, Fojo T, Poruchynsky MS. Paclitaxel-resistant human the ovarian tumor cell have mutant β-tubulintublines that impaired Paclitaxel - driven polymerization. J. Biol. Chem. 1997, 272(4):17118-17125)。1A9PTX22サブラインは、５μg/mLのベラパミールの存在下、５ng/mLパクリタキセルに暴露することによる一段階選抜により、1A9細胞系からの単一クローンとして単離される。全ての細胞系は、解凍後のパッセージ４-２０で使用される。MIP 101 結腸癌腫、HCT 116 結腸癌腫、1A9 卵巣癌腫 および1A9PTX22 卵巣癌腫細胞系は、１０％の子ウシ血清を含有するRPMI 1640培地中で維持され、植え継がれる。
【００２１】
細胞はトリプシン処理され、血球計を用いてカウントされ、細胞濃度が検定される。次いで、細胞は、９６ウェル・プレート中にそれら各々の維持培地(２００μL/ウェル)に下記濃度: MIP 101,２０００細胞/ウェル、HCT 116,２０００細胞/ウェル、1A9, １００００細胞/ウェルおよびIA9PTX22, １００００細胞/ウェルで接種される。細胞数/ウェルは、予備実験で決定され、接種後４日までに７５-９０％のコンフルエンシーを得る。接種１日後にアッセイした初期細胞密度は、約０.１０-０.２０ Ａ５４０吸収ユニット、培地ブランクより大きい。９６ウェル・プレートを、０日に接種し、試験化合物を１日目に添加する。Ａ列中には培地のみ、Ｂ-Ｅ列中では一つの細胞系/列を与える「０時間」のプレートを構築する。「０時間」のプレートは、接種２４時間後(実験用プレートに薬剤を添加する時点)次のように処理される：ＭＴＴストック溶液(０.５ mg/ml ＰＢＳ中、５μl)が、各ウェルに添加され、次いで、湿気環境下で３７℃、５％ＣＯ２中で、３時間インキュベーションされる。次いで、培地は、慎重にかつ完全に除去される。プレートは、暗所で乾燥させる。ＤＭＳＯ(ジメチルスルホキシド)は、各ウェル(１００μl/ウェルμｌ)に添加され、プレートはオービタル・シェーカー上に２時間置く。このプレートは、ブランクとしてＤＭＳＯを用いて、absorbence mode-endpoint L-１でSoftmax Version 2.35を用いるMolecular Devices plate readerにおいて、９６ウェル・プレート・リーダーにより５４０nmで読まれる。接種後一日目に、試験化合物は、試験プレートに添加され、連続的に１０倍稀釈される(最終１：１０稀釈)。対照プレートは、１：１０稀釈の溶媒のみ(１０％ＤＭＳＯ/９０％ RPMI 1640)である。試験化合物の添加３日後、試験プレートおよび対照プレートの全てが、上記のように「０時間」プレートに対して処理される。ＩＣ５０値は、化合物濃度の関数として、正味増殖率（％）のグラフから決定される。正味増殖率（％）は、(細胞＋薬剤Ａ５４０−初期５４０/細胞＋薬剤担体５４０−初期５４０)として計算される。
【００２２】
下記ＩＣ５０値(平均±Ｓ.Ｅ.Ｍ.)（μＭ）が得られる:
【表１】
Figure 2004527583
【００２３】
式Ｉの化合物の抗腫瘍活性は、無胸腺(Ｔ細胞欠損)ヌード・マウスにおけるイン・ビボ腫瘍細胞培養モデルのホロー・ファイバーを用いてさらに示され得る。このモデルを用いると、無胸腺ヌード・マウスにおいて、皮下(s.c.)増殖をするホロー・ファイバーにおけるヒト腫瘍細胞の増殖を阻害する試験化合物の能力を検定することができる。用いる組織学的腫瘍型は、MIP 101 結腸癌腫、HCT-116 結腸癌腫、1A9PTX22 卵巣癌腫、および1A9 卵巣癌腫である。
【表２】
Figure 2004527583
パクリタキセルでは、毎日、１５ｍｇ/ｋｇ、i.v.で５日間投薬される。
実験１では、４５ｍｇ/ｋｇ、i.v.で１回投薬される。
Ｒｅｇ＝縮小
【００２４】
細胞系は上記のようにして得られる。上記のように、1A9PTX22 亜系は、５μg/mLのベラパミ(ー)ルの存在下に５μg/mLのパクリタキセルに暴露することによって、１段階の選抜において個々のクローンとして1A9細胞系から単離される。1A9PTX22 細胞系は、親の1A9よりもパクリタキセルに対して２４倍以上の耐性を持つことが明らかとなった。パクリタキセルに対する耐性は、薬物を含まない培地中で培養２年後も維持されており、そして1A9PTX22 細胞系で見出されるβ-チューブリンにおけるＡla364→Ｔhrの変異にあるとする。
【００２５】
全細胞系は、組織培養インキュベーター(５％ＣＯ２を含有する３７℃に制御された湿気を含む大気)中で、１０％の熱不活性化ＦＢＳ(Life Technologies, Grand Island, NY)を含有するRPMI 1640培地で、増殖され、培養される。細胞増殖は、T75 組織培養フラスコ(Costar（登録商標), Corning, NY)で実施される。ホロー・ファイバー調製のために、０.２５％ Trypsin-EDTA (Life Technologies, Grand Island, NY)を用いて、細胞は、７０-９０％のコンフルエンシーで回収される。
【００２６】
ＰＶＤＦホロー・ファイバー (Spectrum, Gardena, CA)は、使用する前に、７２時間、７０％のＥｔＯＨに浸漬される。個々のファイバーは、シリンジを用いて氷冷組織培養培地（３ｍｌ）で流す。次に、各ファイバーに、適当な細胞縣濁液(1A9および1A9PTX22細胞については１x１０６細胞/mL、HCT 116およびMIP 101細胞については０.３ｘ１０６細胞/mL)を充たし、該ファイバーの両端をシールする。次いで、完全長の該ファイバーは、適切な細胞縣濁液（約１５μL）を各々含有する１.５cmのマイクロカプセル(さらに「ホロー・ファイバー」とも呼ばれる)に封入される。分離後、個々のホロー・ファイバーを、一晩、３７℃でインキュベートしたウェル・プレートに置く。
【００２７】
外部飼育の無胸腺(nu/nu)メスマウス(「Chrls:Athymic Nude-nu」, Charles River Laboratories, Wilmington, MA)は麻酔される。皮下移植のために、１もしくは２つのホロー・ファイバーを含有する１１ゲージのトロカールは、動物の首部分のハサミによる切開部分から挿入される。
【００２８】
移植 (４つのホロー・ファイバー/動物、１つの細胞系:HCT 116、MIP 101、1A9および1A9PTX22を含有する各ホロー・ファイバー)１日後、動物は、１群あたり６匹のマウスとし、５群にランダムに分類される。第１群は、屠殺し、ホロー・ファイバーを回収して、公表された方法に従って処理し、各ファイバー(Ｔ０)中の生存細胞の数を決定する。
【００２９】
残りの群は、下記のように処理される:
第１群: 実施例１、４５mg/kg，ｉ.ｖ、一回。
第２群: 実施例１(１６.７％ Cremophor EL, ８.３％エタノール, ７５％ D5W)のための担体、iv、１回。
第３群: パクリタキセル、１５mg/kg、ｉｖ、５日間、毎日。
第４群: パクリタキセルのための担体(１２.５％ Cremophor EL, １２.５％ エタノール、７５％ D5W)、iv、５日間、毎日。
【００３０】
７日目に、全ての動物が屠殺され、ホロー・ファイバーが回収され、処理されて、各ファイバー(試験化合物で処理した動物から得たファイバーに対してはＴ-、対応する担体で処理した動物から得たファイバーに対してはＣ-)中の生存細胞数が測定される。抗腫瘍活性は、平均ΔＴ/平均ΔＣ（％）[処置群と担体の対照群との細胞増殖を比較、平均ΔＴ/平均ΔＣ（％）＝(平均Ｔ−平均Ｔ０/平均Ｃ−平均Ｔ０)×１００％]として表現される。回帰直線は、式：(１−平均Ｔ/平均Ｔ０)×１００％を用いて計算した。結果に関する統計学的有意性は、両側Student's t検定（two-tailed Student's t-test）を用いて一律に評価される。
【００３１】
式Ｉの化合物は、単独もしくは他の治療用剤と組み合わせて使用され得る。可能な組合せのための治療用剤は、特に、１つまたはそれ以上の細胞増殖抑制性または細胞毒性化合物、例えば、下記に限定するわけではないが、ポリアミン生合成の阻害剤、プロテインキナーゼの阻害剤、特にセリン／スレオニンプロテインキナーゼ、プロテイン・キナーゼＣなど、またはチロシンプロテインキナーゼ、例えばＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ、例えばPKI166、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ、例えばPTK787、またはＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ、例えばSTI571、サイトカイン、ネガティブ増殖レギュレーター、例えばＴＧＦ−βまたはＩＦＮ−β、アロマターゼ阻害剤、例えばレトロゾール、リン酸化タンパク質によるＳＨ２ドメインの相互作用の阻害剤、アンチエストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性剤、例えば、パクリタキセルまたはエポシロン、アルキル化剤、抗新生物性代謝拮抗薬、プラチン化合物、抗-血管新生化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗-アンドロゲン、ビスホスホネート、例えば、AREDIA（登録商標）またはZOMETA（登録商標）、およびトラスツザム（trastuzumab）に包含される群から選択される化学療法剤である。コード番号、一般名および商品名によって識別される活性な薬剤の構造は、標準的要約書「The Merck Index」または、データベース、例えば、Patents International (例えば、IMS World Publications)の現版から参照され得る。それらの対応する内容は、出典明示により本明細書の一部とする。
【００３２】
腫瘍を阻害するために用いられる式Ｉの化合物の正確な用量は、処置されている宿主、症状の性質および重症度を包含するいくつかのファクター、用いられる投与様式および特定化合物および、もし使用されるなら、組み合わせパートナーに、依存する。しかし、一般的に、式Ｉの化合物は、非経腸的に、例えば、腹膜内、静脈的に、筋肉内に、皮下に、腫瘍内にまたは直腸内に、または経腸的に、例えば、経口的に、好ましくは、静脈または経口的に、より好ましくは静脈的に、サイクル(サイクル＝３〜６週)あたり、１〜３００mg/kg 体重の単回用量で、大部分の大型霊長類の動物に対して、処置サイクルあたり５０〜５０００mgの単回用量で、投与される場合に、満足のいく腫瘍の阻害が達成される。３〜６週間の処置について、好ましい静脈注射の単回用量は、１〜７５mg/kg体重であるか、または大部分の大型霊長類動物については、５０-１５００mgの１日用量である。代表的な静脈注射用量は、３週間ごとに１回４５mg/kgである。
【００３３】
通常、少量が初期投与され、適用量は、処置中の宿主に対する至適用量が決定されるまで、徐々に増加される。用量の上限は、副作用によって制限されるもので、処置される宿主に対する試験によって決定され得る。
【００３４】
式Ｉの化合物は、１以上の薬学的に許容し得る担体、所望により１以上の他の従来の医薬的アジュバンドと組合せ得るし、そして経腸的に（例えば経口的に）、タブレット、カプセル、カプレットなどの形態で、または非経腸的に（例えば腹膜内または静脈的）、滅菌した注射し得る溶液または縣濁液の形態で投与され得る。経腸および非経腸組成物は、従来の方法により製造され得る。
【００３５】
式Ｉの化合物は、腫瘍を阻害するのに有効である活性物質の量を含有する経腸および非経腸的医薬組成物、例えば、単位用量形態の組成物および薬学的に許容し得る担体を含む組成物などに処方されうる。
【００３６】
下記実施例は、本発明および本発明の合成に含まれる代表的な化合物を示すものである。しかし、説明のみを意図するものであることを明確に理解されるべきである。
【００３７】
実施例：
(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ,８Ｚ,１０Ｓ,１１Ｓ,１２Ｓ,１３Ｚ,１６Ｓ,１７Ｓ,１８Ｓ,１９Ｓ,２０Ｓ,２１Ｚ)-１９-[(アミノカルボニル)オキシ]-３,５,７,１１,１７-ペンタヒドロキシ-２,４,１０,１２,１４,１６,１８,２０-オクタメチル-８,１３,２１,２３-テトラコサテトラエン酸ナトリウム塩の合成
【００３８】
丸底フラスコ(２５mL)を、マグネティック・スターラーおよび隔壁(septum)と取り付け、窒素雰囲気下で維持する。フラスコに、６-[(２Ｓ,３Ｚ,５Ｓ,６Ｓ,７Ｓ,８Ｚ,１１Ｓ,１２Ｒ,１３Ｓ,１４Ｓ,１５Ｓ,１６Ｚ)-１４-[(アミノカルボニル)オキシ]-２,６,１２-トリヒドロキシ-５,７,９,１１,１３,１５-ヘキサメチル-３,８,１６,１８-ノナデカテトラエニル]テトラヒドロ-４-ヒドロキシ-３,５-ジメチル-(３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-２Ｈ-ピラン-２-オン[Chemical Abstracts number: 127943-53-7]（９５mg)(０.１６mmol）およびＴＨＦ（６mL）を入れる。固体を攪拌し、溶解した後、フラスコを、氷浴中で冷却する。０.１０Ｍ ＮａＯＨ(０.１６mmol)（１.６mL）を、約２５分かけてシリンジで添加する。混合物を室温に温めた後、ＴＬＣにより反応が完了したことがわかる。ＴＬＣ条件：溶出、１００％ＥtＯＡc；可視化、Vanillan/H2SO4/EtOH＋加熱; Ｒｆ=０.５.)。混合物を、ｔ-ＢｕＯＭｅ(３０mL)と水(３０mL)の層間に分配する。該層を分離し、生成物を含有する水層を、別のｔ-ＢuＯＭｅの３０mLで洗浄する。水層を濾過し、溶媒を蒸発させて、白色残留物を得る。該残留物を、水(約３０mL)を加えて溶液とし、凍結乾燥して、所望の生成物を白色固体として得る。
【００３９】
１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ, Ｄ２Ｏ) δ 6.75 (1H, dd, J = 16.8, 11.0 Hz), 6.22 (1H, t, J = 11.2, Hz), 5.65 (1H, t, J = 9.4 Hz), 5.51 (2H, m), 5.38 (1H, d, J = 16.8 Hz), 5.29 (1H, d, J = 10.1 Hz), 5.02 (1H, d, J = 10.1 Hz), 4.75 (1H, dd, J = 10.3, 2.2 Hz), 4.53 (1H, t, J = 9.0 Hz), 4.11 (1H, q, J= 4.9 Hz), 3.82 (1H, q, J = 4.5 Hz), 3.34-3.23 (2H, m), 3.16 (1H, m), 2.71 (1H, m), 2.51 (1H, m), 2.32 (1H, m), 1.94-1.72 (4H, m), 1.71-1.55 (5H, m), 1.32 (1H, m), 1.11 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.07 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.02 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.88 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.87 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.80 (3H, d, J = 4.5 Hz)。

Claims (12)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2004527583
    [式中、Ｒは、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、１/２Ｃａ＋＋、１/２Ｍｇ＋＋、１/２ＭＮ＋＋、Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｒ４Ｎ＋、または
    Figure 2004527583
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々独立して、水素、(Ｃ１−１２)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ２−８)アルキルまたはベンジルであり; ｎは１-５である）から選択される窒素含有環である]
    の化合物。
  2. 式Ｉにおいて、Ｒが、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、１/２Ｃａ＋＋、Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｒ４Ｎ＋または式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ２−６)アルキルまたはベンジルであり；ｎは１−３である）から選択される窒素含有環である、請求項１記載の化合物。
  3. 式Ｉにおいて、Ｒが、Ｎａ＋、Ｋ＋、１/２Ｃａ＋＋、Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｒ４Ｎ＋、または式ＩＩおよびＩＩＩ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、(Ｃ１−６)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ２−４)アルキルまたはベンジルであり；ｎは１または２である）から選択される窒素含有環である、請求項２記載の化合物。
  4. 式Ｉにおいて、Ｒが、Ｎａ＋、１/２Ｃａ＋＋、Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｎ＋または
    Figure 2004527583
    （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素、(Ｃ１−６)アルキル、ヒドロキシエチルまたはベンジルであり；ｎは１または２である）から選択される窒素含有環である、請求項３記載の化合物。
  5. (２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ,８Ｚ,１０Ｓ,１１Ｓ,１２Ｓ,１３Ｚ,１６Ｓ,１７Ｓ,１８Ｓ,１９Ｓ,２０Ｓ,２１Ｚ)-１９-[(アミノカルボニル)オキシ]-３,５,７,１１,１７-ペンタヒドロキシ-２,４,１０,１２,１４,１６,１８,２０-オクタメチル-８,１３,２１,２３-テトラコサテトラエン酸ナトリウム塩である、請求項１記載の化合物。
  6. 薬学的に許容し得る担体または稀釈剤、および治療的有効量の、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
  7. 薬学的担体または稀釈剤、および治療的有効量の(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ,８Ｚ,１０Ｓ,１１Ｓ,１２Ｓ,１３Ｚ,１６Ｓ,１７Ｓ,１８Ｓ,１９Ｓ,２０Ｓ,２１Ｚ)-１９-[(アミノカルボニル)オキシ]-３,５,７,１１,１７-ペンタヒドロキシ-２,４,１０,１２,１４,１６,１８,２０-オクタメチル-８,１３,２１,２３-テトラコサテトラエン酸ナトリウム塩を含む、請求項６記載の医薬組成物。
  8. 治療的有効量の請求項１〜５のいずれかに記載の化合物を、腫瘍の処置を必要とする哺乳動物に投与することを含む、腫瘍を処置する方法。
  9. ヒトまたは動物の体の治療的処置に使用するための、請求項１〜５のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
  10. 腫瘍の化学療法で使用するための医薬組成物の製造における、請求項１〜５のいずれかに記載の式Ｉの化合物の使用。
  11. 極性有機溶媒の存在下、ＲＯＨ（Ｒは請求項１で定義されたとおり）を用いて、式１
    Figure 2004527583
    を示す化合物を加水分解することを含む、請求項１記載の化合物の製造方法。
  12. 該溶媒がエーテルであって、加水分解が０℃および２０℃の間の温度で行われる、請求項１１に記載の方法。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009510171A (ja) * 2005-10-04 2009-03-12 セルジーン・コーポレーション 特定の白血病の治療のために３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを使用する方法
JP2012507506A (ja) * 2008-11-04 2012-03-29 ハンミ・ホールディングス・シーオー．，エルティーディー． （３ｓ，４ｓ）−４−（（ｒ）−２−（ベンジルオキシ）トリデシル）−３−ヘキシル−２−オキセタノンの製造方法及びそれに用いられる新規な中間体

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7418429B1 (en) * 2000-10-20 2008-08-26 Accenture Pte. Ltd. Method and system for facilitating a trusted on-line transaction between insurance businesses and networked consumers
NL1026695C2 (nl) * 2004-07-21 2006-01-24 Telesystems Holding Gmbh Verificatie van een communicatieverbinding.
US7214708B2 (en) * 2004-11-18 2007-05-08 Kosan Biosciences Incorporated Synthetic discodermolide analogs
WO2009006184A1 (en) * 2007-06-28 2009-01-08 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Discodermolide analogues and methods of their use
CN101445499B (zh) * 2008-12-25 2011-12-21 中国人民解放军第二军医大学 一种二萜类抗肿瘤化合物及其制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4939168A (en) * 1989-08-11 1990-07-03 Harbor Branch Oceanographics Institution, Inc. Discodermolide compounds, compositions containing same and methods of preparation and use
GB9315802D0 (en) 1993-07-30 1993-09-15 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
US6096904A (en) 1996-12-03 2000-08-01 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Synthetic techniques and intermediates for polyhydroxy, dienyl lactone derivatives
US5789605A (en) 1996-12-03 1998-08-04 Trustees Of The University Of Pennsylvania Synthetic techniques and intermediates for polyhydroxy, dienyl lactones and mimics thereof
US6242616B1 (en) * 1996-12-03 2001-06-05 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Synthetic techniques and intermediates for polyhydroxy, dienyl lactone derivatives

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009510171A (ja) * 2005-10-04 2009-03-12 セルジーン・コーポレーション 特定の白血病の治療のために３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを使用する方法
JP2013091659A (ja) * 2005-10-04 2013-05-16 Celgene Corp 特定の白血病の治療のために３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを使用する方法
JP2012507506A (ja) * 2008-11-04 2012-03-29 ハンミ・ホールディングス・シーオー．，エルティーディー． （３ｓ，４ｓ）−４−（（ｒ）−２−（ベンジルオキシ）トリデシル）−３−ヘキシル−２−オキセタノンの製造方法及びそれに用いられる新規な中間体

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