JP2009510171A - 特定の白血病の治療のために３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを使用する方法 - Google Patents

特定の白血病の治療のために３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを使用する方法 Download PDF

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Abstract

白血病を治療し、予防し、又は管理する方法が開示される。本方法は、レブリミド（Revlimid）（登録商標）又はサリドマイドとして公知の本発明の免疫調節性化合物の投与を包含する。本発明は、更に化学療法、放射線療法、ホルモン療法、生物学的療法又は免疫療法と共に本化合物を使用する治療方法に関する。また、本発明の方法に使用するために適した医薬組成物及び単回単位剤形も開示される。
【選択図】 図1

Description

本出願は、2002年5月17日に出願された米国仮特許出願第60/380,842号及び2002年11月6日に出願された第60/424,600号の利益を主張する2003年5月15日に出願された米国特許出願第10/438,213号（これらの全体が引用により本明細書に組み込まれる）の一部継続出願である。
（1.本発明の分野）
本発明は、レブリミド（Revlimid）（登録商標）又はレビミド（Revimid）（登録商標）としても知られる3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの化学名を有する免疫調節性化合物で白血病を治療し、予防し、又は管理する方法に関する。特に、本発明は、治療薬として該化合物を単独で使用する、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病及び急性骨髄芽球性白血病を含むが、限定されない白血病を治療し、予防し、又は管理する方法を包含する。
また、本発明は、レブリミド（Revlimid）（登録商標）と、その他の療法、例えば放射又は抗癌剤、免疫抑制薬及びステロイドなどの抗炎症薬を含むが、限定されないその他の化学療法との特定の組み合わせ又は「カクテル」の使用を包含する。また、本発明は、治療薬としてのものである前記化合物単独での医薬組成物及び投薬計画に関する。
（2. 本発明の背景）
（2.1 癌の病理生物学）
癌は、主に所与の正常組織に由来する異常な細胞の数、これらの異常な細胞による隣接組織の浸潤又は所属リンパ節への、及び遠位部位（転移）への悪性細胞のリンパ性若しくは血液由来の拡散の増大によって特徴づけられる。臨床データ及び分子生物学的研究は、癌が軽微な新生物発生前の変化と共に開始する多段階過程であり、これが特定の条件下で新形成に進行し得ることを示している。新生物病変は、クローンとして進化し、特に新生細胞が宿主免疫監視を逃れる条件下において、浸潤、増殖、転移及び異種性のための能力の増加を生じ得る。Roitt, I.、Brostoff, J.及びKale, D.の文献、Immunology、17.1-17.12（第3版、Mosby, St. Louis, Mo., 1993）。
癌の莫大な多様性は、医学文献に詳述されている。例には、血液、肺、結腸、直腸、前立腺、乳房、脳及び小腸の癌を含む。白血病などの癌の種々の形態が、2002年5月17日に出願された米国仮特許出願第60/380,842号に記述されており、その全体が引用により本明細書に組み込まれる（例えば第2.2節 癌のタイプを参照されたい）。
特に、白血病は、造血組織の悪性新生物をいう。ウイルスは、報告によれば動物の白血病のいくつかの形態の原因となるが、ヒトの白血病の原因では、大部分が未知である。メルクマニュアル（The Merck Manual,）、944-952（17版、1999年）。悪性腫瘍への形質転換は、典型的には単細胞において、その後の増殖及びクローン増殖を伴う2工程以上を介して生じる。一部の白血病では、一貫した白血病細胞形態及び特殊な臨床像を伴う特定の染色体の転位置が同定されている（例えば、慢性骨髄性白血病における9及び22の転位置、並びに急性前骨髄球性白血病における15及び17の転位置）。急性白血病は、主に未分化細胞集団であり、慢性白血病は、より成熟した細胞形態である。
急性白血病は、リンパ芽球性（ALL）及び非リンパ芽球性（ANLL）型タイプに分けられる。メルクマニュアル（The Merck Manual,）、946-949（17版、1999年）。これらは、仏-米-英（FAB）分類に従って、又はこれらのタイプ及び分化の程度に従って、これらの形態学的及び細胞化学的な外見により、更に細分され得る。特定のB及びT細胞、並びに骨髄球抗原モノクローナル抗体の使用は、分類のために最も助けになる。ALLは、主に検査所見及び骨髄検査によって確立される小児期疾患である。ANLLは、急性骨髄性白血病又は急性骨髄芽球白血病（AML）としても知られ、すべての年齢で生じ、かつ成人の中でより一般的な急性白血病であり；通常は、原因因子として照射と関連した形態である。
慢性白血病は、リンパ球性（CLL）又は骨髄球性（CML）であると記述される。メルクマニュアル（The Merck Manual,）、949-952（第17版、1999年）。CLLは、血液、骨髄及びリンパ様器官における成熟したリンパ球の外見によって特徴づけられる。CLLの特徴は、持続性で、絶対リンパ球増加（＞5,000/μL）及び骨髄におけるリンパ球の増大である。また、大部分のCLL患者では、B細胞の特徴をもつリンパ球のクローン増殖がある。CLLは、中年又は老年の疾患である。CMLでは、特徴的な特色は、血液、骨髄、肝臓、脾臓及びその他の器官における分化のすべての段階における顆粒球細胞の優勢である。診断において症候性の患者では、総WBC数が通常約200,000/μLであるが、1,000,000/μLに達し得る。CMLでは、フィラデルフィア染色体が存在するため、診断が相対的に容易である。
癌の発病率は、一般的人口の加齢のため、新たな癌が発病するため、及び感受性集団（例えば、AIDSに感染したか、又は日光に過剰に曝露された人々）が増えているため、上昇し続けている。特に、慢性リンパ球性白血病は、不治の白血病であり、再発し、又は不応性の疾患である患者に対する治療選択肢が限られる。従って、白血病を含む癌である患者を治療するために使用することができる新たな方法及び組成物についての相当な需要が存在する。
癌の多くのタイプでは、血管形成として公知である過程の新たな血管形成が付随している。腫瘍により誘導される血管形成に関与するメカニズムのいくつかは、解明されている。これらのメカニズムで最も直接的なものは、腫瘍細胞による血管形成特性をもつサイトカインの分泌である。これらのサイトカインの例には、酸性及び塩基性線維芽細胞成長因子（a、b-FGF）、アンジオゲニン、血管内皮成長因子（VEGF）及びTNF-αを含む。或いは、腫瘍細胞は、プロテアーゼの産生及びその後のいくつかのサイトカインが貯蔵されている（例えば、b-FGF）細胞外基質の破壊を介して、血管形成ペプチドを放出することができる。また、血管形成は、炎症細胞（特にマクロファージ）の補充及びこれらのその後の血管形成サイトカイン（例えば、TNF-α、bFGF）の放出を介して、間接的に誘導することもできる。
従って、血管形成を制御し、又はTNF-αを含む特定のサイトカインの産生を阻害することができる化合物は、種々の癌の治療及び予防に有用であろう。
（2.2 癌を治療する方法）
現在の癌療法には、患者における新生細胞を根絶するための、外科手術、化学療法、ホルモン療法及び／又は放射線療法を含み得る（例えば、Stockdaleの論文、1998、Medicine、第3巻、Rubenstein and Federman編集、第12章、第IV節を参照されたい）。また、最近では、癌療法には、生物学的療法又は免疫療法を含み得る。これらのアプローチの全ては、患者に対して重大な欠点を提起する。外科手術は、例えば患者の健康に起因した禁忌を示すであろうし、又は患者に容認されないであろう。加えて、外科手術では、新生物組織が完全に除去されないであろう。放射線療法は、新生物組織が放射線に対して正常組織よりも高い感受性を示すときに有効なだけである。また、放射線療法は、たいてい重大な副作用を誘発し得る。ホルモン療法は、まれに単剤として施される。ホルモン療法は、有効であり得るが、その他の治療により大部分の癌細胞を除去した後に、癌の再発を予防し、又は遅延させるために使用されることが多い。生物学的療法及び免疫療法は、数が限られており、発疹若しくは膨張、熱、悪寒及び疲労を含む風邪のような症候、消化管問題又はアレルギー反応などの副作用を生じ得る。
化学療法に関しては、癌の治療のために利用できる種々の化学療法薬がある。大多数の癌化学療法薬は、DNA複製及び付随する細胞分裂を妨げるために、DNA合成を阻害することによって直接、又は間接的にデオキシリボヌクレオチド三リン酸前駆体の生合成を阻害することによって作用する。Gilmanらの文献『Goodman and Gilman's：治療の薬理学的基礎、第10版（The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Ed.）』（McGraw Hill、New York）。
種々の化学療法薬の利用能にもかかわらず、化学療法は、多くの欠点を有する。Stockdaleの論文、医薬、第3巻、Rubenstein 及びFederman編、第12章、第10節、1998年（Medicine, vol.3, Rubenstein and Federman, eds., ch. 12, sect. 10, 1998.）を参照されたい。ほとんどすべての化学療法薬は、有毒であり、化学療法は、重篤な悪心、骨髄抑制及び免疫抑制を含む、重大かつ危険なことが多い副作用を生じさせる。加えて、更に化学療法薬の併用投与でさえも、多くの腫瘍細胞が化学療法薬に対して耐性であるか、又は耐性を生じる。実際に、処置プロトコルに使用される特定の化学療法薬に対して耐性のこれらの細胞は、これらの薬剤が特異的療法に使用される薬物のものとは異なるメカニズムによって作用する場合であっても、他剤に対して耐性であると判明することが多い。この現象は、多面発現薬物耐性又は多剤耐性と呼ばれる。薬物耐性のため、多くの癌では、標準的化学療法治療プロトコルに対する不応性が判明する。
更に、特に外科手術、放射線療法、化学療法及びホルモン療法などの標準的治療に対して不応性である疾患のための、癌を治療し、予防し、及び管理し、一方で従来の療法に付随する毒性及び／又は副作用を減少させ、又は回避する、安全かつ有効な方法に対する有意な需要がある。
（2.3 IMiDs（登録商標））
TNF-αの異常な産生と関連した疾患を治療するために安全かつ効率的に使用することができる化合物を提供する目的で、多数の研究が行われてきた。例えば、Marriott, J.B.らの論文、Expert Opin. Biol. Ther. 1(4)：1-8 (2001)；G. W. Mullerらの論文、Journal of Medicinal Chemistiy, 39(17)：3238-3240 (1996)；及びG.W. Mullerらの論文、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 8：2669-2674 (1998)を参照されたい。いくつかの研究は、LPS刺激されたPBMCによるTNF-α産生を強力に阻害する能力に関して選択した一群の化合物に焦点をおいた。L.G. Corralらの論文、Ann. Rheum. Dis., 58(suppl I)：1107-1113(1999)。IMiDs（登録商標）(Celgene 社)又は免疫調整薬と呼ばれるこれらの化合物は、TNF-αの強力な阻害だけでなく、LPSで誘導される単球のIL1β及びIL-12の産生の顕著な阻害を示す。また、LPSで誘導されるIL-6は、免疫調節性化合物によって、部分的ではあるが阻害される。これらの化合物は、LPSで誘導されるIL-10の強力な刺激因子である。同上。IMiDs（登録商標）の特定の例には、G.W. Mullerらに対する米国特許第5,635,517号、第6,281,230号及び第6,316,471号に記述されている置換された2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル）フタルイミド及び置換された2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドールを含むが、これらに限定されない。
(3. 発明の要旨)
本発明は、原発性及び転移性の癌、並びに従来の化学療法に対して再発し、不応性であり、又は耐性である癌を含む特定のタイプの癌を処理し、予防し、又は管理する方法を包含する。特に、本発明の方法は、再発し、不応性であり、又は耐性である白血病を含む、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病及び急性骨髄芽球性白血病などの白血病の種々の形態を治療し、予防し、又は管理する方法を包含する。
本方法は、このような治療、予防又は管理を必要とする患者に対して、本発明の免疫調節性化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート若しくはそのプロドラッグの治療的又は予防的有効量を投与することを含む。好ましい実施態様において、免疫調節性化合物は、単独で使用され、それはその他の化学療法薬を伴わない。
本発明の別の方法において、本発明の免疫調節性化合物は、癌を治療し、予防し、又は管理するために従来法で使用される療法と組み合わせて投与される。このような従来の療法の例には、外科手術、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、生物学的療法、免疫療法及びこれらの組み合わせを含むが、限定されない。
また、本発明は、本発明の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート若しくはプロドラッグと第2の免疫調節性化合物又はさらなる活性薬剤とを含む医薬組成物、単回単位剤形及び投薬計画を包含する。第2の活性薬剤には、薬物若しくは療法又は両方の特定の組み合わせ又は「カクテル」を含む。
本方法及び組成物に使用される好ましい化合物は、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン（レブリミド（Revlimid）（登録商標））である。
（5. 本発明の詳細な説明）
本発明の第一の実施態様は、癌を治療し、管理し、又は予防する方法であって、このような治療、管理又は予防を必要とする患者に対して、本発明の免疫調節性化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート若しくはプロドラッグの治療的又は予防的有効量を投与することを含む、前記方法を包含する。特に、本発明の方法は、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病及び急性骨髄芽球性白血病を含むが、限定されない白血病の種々の形態を治療し、予防し、又は管理する方法を包含する。一つの実施態様において、白血病は、治療耐性白血病、再発した白血病又は本発明の免疫調節性化合物以外の化学療法に耐性である白血病である。
本発明の別の異なった実施態様において、本発明の免疫調節性化合物は、癌を治療し、管理し、又は予防するために別の薬物(「第2の活性薬剤」)又は別の療法と組み合わせて投与される。第2の活性薬剤には、その例を本明細書に提供した小分子及び大分子（例えば、タンパク質及び抗体）、並びに幹細胞又は臍帯血を含む。本発明の免疫調節性化合物の投与と組み合わせて使用することができる方法又は療法には、外科手術、輸血、免疫療法、生物学的療法、放射線療法及び現在癌を治療し、予防し、又は管理するために使用されているその他の非薬物に基づいた療法を含むが、限定されない。
また、本発明は、本明細書に開示した方法に使用することができる医薬組成物（例えば、単回単位剤形）を包含する。特定の医薬組成物には、本発明の免疫調節性化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート若しくはプロドラッグと第2の活性薬剤とを含む。
（5.1 免疫調節性化合物）
本発明に使用される化合物は、ラセミ体であるか、立体的に（stereomerically）濃縮されたか、又は立体的に純粋である化合物を含む。一部の実施態様において、その医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、クラスレート及びプロドラッグが含まれる。本発明に使用される好ましい化合物は、約1,000g/mol未満の分子量を有する小有機分子であり、タンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチド、オリゴ糖又はその他の巨大分子ではない。
本明細書に使用され、及び特に明記しない限り、「免疫調節性化合物」及び「IMiDs（登録商標）（Celgene 社）」という用語は、TNF-α、LPSで誘導される単球IL-1β及びIL-12を阻害し、及び部分的にIL-6産生を阻害する小有機分子を包含する。本発明の具体的免疫調節性化合物は、後述する。
最も好ましい実施態様において、「本発明の免疫調節性化合物」は、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン（レナリドマイド（別名レブリミド（Revlimid）（登録商標）又はレビミド（Revimid）（登録商標）としても知られる）をいう。化合物3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンは、以下の化学構造を有する：
Figure 2009510171
免疫調節性化合物の具体例には、以下を含むが、限定されない：米国特許第5,929,117号に開示されたものなどの置換されたスチレンのシアノ及びカルボキシ誘導体；米国特許第5,874,448号に記述されたものなどの1-オキソ-2-(2,6-ジオキソ-3-フルオロピペリジン-3イル）イソインドリン及び1,3-ジオキソ-2-(2,6-ジオキソ-3-フルオロピペリジン-3-イル）イソインドリン；米国特許第5,798,368号に記述された四置換された2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン；米国特許第5,635,517号に開示したものを含むが、限定されない1-オキソ及び1,3-ジオキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル）イソインドリン；米国特許第6,281,230号及び第6,316,471号に記述されたものなどの置換された2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル）フタルイミド及び置換された2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドール；米国特許第5,698,579号及び第5,877,200号に開示された非ポリペプチド環状アミド種；D'Aｍatoに対する米国特許第5,593,990号、第5,629,327号及び第6,071,948号に記述されたものなどのサリドマイドの加水分解産物、代謝産物及び前駆体を含むサリドマイド類似体；並びに米国特許出願公開第2003/0096841号及び国際出願番号PCT/US01/50401（国際公開番号WO02/059106）に記述されたものなどのイソインドール-イミド化合物である。本明細書において確認した各々の特許及び特許出願の全体は、引用により本明細書に組み込まれる。本発明の免疫調節性化合物には、サリドマイドを含まない。
本発明の免疫調節性化合物は、商業的に購入し、又は本明細書に開示した特許若しくは特許公報（例えば、米国特許第5,635,517号を参照され、引用により本明細書に組み込まれる。）に記述された方法に従って調製することができる。更に、光学的に純粋な化合物は、非対称的に合成するか、又は公知の分割薬若しくはキラルカラム、並びにその他の標準的有機合成化学技術を使用して分割することができる。
本明細書に使用され、及び特に明記しない限り、「医薬として許容し得る塩」という用語は、本用語が指す化合物の無毒の酸及び塩基付加塩を包含する。許容し得る無毒の酸付加塩は、当該技術分野において公知の有機及び無機の酸又は塩基に由来するものを含み、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸、エンボル酸（embolic acid）、エナント酸などを含む。
天然において酸性である化合物は、種々の医薬として許容し得る塩基と塩を形成することができる。このような酸性化合物の医薬として許容し得る塩基付加塩を調製するために使用することができる塩基は、非毒性塩基付加塩を形成するもの、すなわちアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩及び特にカルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩又はカリウム塩などの薬理学的に許容し得る陽イオンを含む塩である。適切な有機塩基には、N,N-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（N-メチルグルカミン）、リジン及びプロカインを含むが、限定されない。
本明細書に使用され、及び特に明記しない限り、「プロドラッグ」という用語は、加水分解し、酸化し、又はさもなければ生物学的条件下で（インビトロ又はインビボで）反応して化合物を提供することができる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例には、生物加水分解性アミド、生物加水分解性エステル、生物加水分解性カルバメート、生物加水分解性カルボナート、生物加水分解性ウレイド及び生物加水分解性ホスフェート類似体などの生物加水分解性部分を含む本発明の免疫調節性化合物の誘導体を含むが、限定されない。プロドラッグのその他の例には、-NO、-NO2、-ONO又は-ONO2部分を含む本発明の免疫調節性化合物の誘導体を含む。プロドラッグは、典型的には、1 Burgerの医薬品化学及び創薬（1 Burger's Medicinal chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982）（Manfred B. Wolff ., 第5版 1995年）及びプロドラッグのデザイン（Design of Prodrugs）(H. Bundgaard 編, Elselvier, New York 1985）に記述されたものなどの周知の方法を使用して調製することができる。
本明細書に使用され、及び特に明記しない限り、「生物加水分解性アミド」、「生物加水分解性エステル」、「生物加水分解性カルバメート」、「生物加水分解性カルボナート」、「生物加水分解性ウレイド」、「生物加水分解性ホスフェート」という用語は：1）化合物の生物活性を妨げないが、摂取、作用期間又は作用開始などのインビボにおいて有利な特性をその化合物に与えることができるか；又は2）生物学的に不活性であるが、インビボにて生物学的に活性な化合物に変換される、化合物のアミド、エステル、カルバメート、カルボナート、ウレイド又はホスフェートをそれぞれ意味する。生物加水分解性エステルの例は、低級アルキルエステル、低級アシルオキシアルキルエステル（アセトキシルメチル、アセトキシエチル、アミノカルボニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル及びピバロイルオキシエチルエステルなど）、ラクトニルエステル（フタリジル及びチオフタリジルエステルなど）、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル（メトキシカルボニル-オキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチル及びイソプロポキシカルボニルオキシエチルエステルなど）、アルコキシアルキルエステル、コリンエステル及びアシルアミノアルキルエステル（アセトアミドメチルエステルなど）を含むが、限定されない。生物加水分解性のアミドの例には、低級アルキルアミド、α-アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミドを含むが、限定されない。生物加水分解性カルバメートの例には、低級アルキルアミン、置換されたエチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環アミン及び複素環芳香族化合物アミン、並びにポリエーテルアミンを含むが、限定されない。
本発明の免疫調節性化合物は、キラル中心を含み、従って、R及びSエナンチオマーのラセミ混合物として存在することができる。本発明は、このような化合物の立体的に純粋な形態の使用、並びにこれらの形態の混合物の使用を包含する。例えば、同量又は異なる量のエナンチオマーを含む混合物を本発明の方法及び組成物に使用してもよい。これらの異性体は、非対称的に合成しても、又はキラルカラム又はキラル分離薬などの標準的技術を使用して分割してもよい。例えば、Jachues、J.らの論文、エナンチオマー、ラセミ体及び分割（Enantiomers, Racemates and Resolutions） （Wiley-Interscience、ニューヨーク、1981）；Wilen、S. H.らの論文、四面体（Tetrahedron）33：2725（1977）；Eliel、E. L., 炭素化合物の立体化学（Stereochemistry of Carbon Compounds）（マグローヒル、NY、1962）；及びWilen、S. H., 分割薬及び光学分割の表（Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions）、268ページ、（E. L. Eliel 編、ノートルダム大学出版、ノートルダム、IN、1972）を参照されたい。
本明細書に使用され、及び特に明記しない限り、「立体的に純粋な」という用語は、化合物の1つの立体異性体を含み、その化合物のその他の立体異性体を実質的に含まない組成物を意味する。例えば、キラル中心を有する化合物の立体的に純粋な組成物は、化合物の反対のエナンチオマーを実質的に含まないであろう。2つのキラル中心を有する化合物の立体的に純粋な組成物は、化合物のその他のジアステレオマーを実質的に含まないであろう。典型的な立体的に純粋な化合物は、約80重量％を超える化合物の一方の立体異性体及び約20重量％未満の化合物の他方の立体異性体、より好ましくは約90重量％を超える化合物の一方の立体異性体及び約10重量％未満の化合物の他方の立体異性体、更により好ましくは約95重量％を越える化合物の一方の立体異性体及び約5重量％未満の化合物の他方の立体異性体、より好ましくは約97重量％を超える化合物の一方の立体異性体及び約3重量％未満の化合物の他方の立体異性体、最も好ましくは約99重量％の化合物の一方の立体異性体及び約1重量％未満の化合物の他方の立体異性体を含む。本明細書に使用され、及び特に明記しない限り、「立体的に濃縮された」という用語は、組成物が化合物の1つの立体異性体の約60重量％を超え、好ましくは化合物の1つの立体異性体の約70重量％を超え、化合物のより好ましくは約80重量％を超えて含む立体異性体を意味する。本明細書に使用され、及び特に明記しない限り、「エナンチオマー的に純粋な」という用語は、1つのキラル中心を有する化合物の立体的に純粋な組成物を意味する。同様に、「立体的に濃縮された」という用語は、1つのキラル中心を有する化合物の立体的に濃縮された組成物を意味する。言い換えると、本発明は、本方法における免疫調節性化合物のR又はSエナンチオマーの使用を包含する。
示された構造とその構造に与えられた名称との間に相違がある場合、示された構造により多くの重みが与えられることに留意するべきである。加えて、構造又は構造の一部の立体化学が例えば太字体又は破線で示されない場合、構造又は構造の一部は、その全ての立体異性体を包含するものと解釈される。
（5.2 第2の活性薬剤）
本発明の免疫調節性化合物は、本発明の方法及び組成物において、その他の薬理学的に活性な化合物（「第2の活性薬剤」）と共に使用すること、又は共に組み合わせることができる。特定の組み合わせは、癌の特定のタイプ、並びに望まれない血管形成に付随し、又は特徴づけられる特定の疾患及び状態の治療において相乗的に働くと考えられる。本発明の免疫調節性化合物は、特定の第2の活性薬剤に付随する有害作用を軽減するように働くことができ、いくつかの第2の活性薬剤は、本発明の免疫調節性化合物に付随する有害作用を軽減するために使用することができる。
1つ以上の第2の活性成分又は薬剤を、本発明の免疫調節性化合物と共に、本発明の方法及び組成物に使用することができる。第2の活性薬剤は、大分子（例えば、タンパク質）又は小分子（例えば、無機合成分子、有機金属分子又は有機分子）であることができる。
大分子活性薬剤の例には、造血成長因子、サイトカイン並びにモノクローナル抗体及びポリクローナル抗体を含むが、限定されない。典型的な大分子活性薬剤は、天然に存在するか、又は人工的に作製されたタンパク質などの生体分子である。本発明に特に有用であるタンパク質は、インビトロ又はインビボでの造血前駆細胞及び免疫学的に活性な造血（poietic）細胞の生存及び／又は増殖を刺激するタンパク質を含む。その他では、インビトロ又はインビボで細胞におけるコミットされた赤血球系前駆体の分裂及び分化を刺激する。特定のタンパク質には：IL-2（組換えIL-II（「rIL2」）及びカナリアポックスIL-2を含む）、IL-10、IL-12、及びIL-18などのインターロイキン；インターフェロンα-2a、インターフェロンα-2b、インターフェロンα-n1、インターフェロンα-n3、インターフェロンβ-Ia及びインターフェロンγ-Ibなどのインターフェロン；GM-CF及びGM-CSF；並びにEPOを含むが、限定されない。
本発明の方法及び組成物に使用することができる特定のタンパク質には：商品名ノイポジェン（Neupogen）（登録商標）の下で米国において販売されるフィルグラスチム（Amgen社、Thousand Oaks、CA）；商品名ロイカイン（Leukine）（登録商標）の下で米国において販売されるサルグラモスチム（Immunex社、Seattle、WA）；及び商品名エポジェン（Epogen）（登録商標）下で米国において販売される組換えEPO（Amgen社、Thousand Oaks、CA）を含むが、限定されない。
GM-CSFの組換え形態及び変異形態は、米国特許第5,391,485号；第5,393,870号及び第5,229,496号（これらの全てが引用として本明細書に組み込まれる）に記載されているとおりに製造することができる。G-CSFの組換え形態及び変異形態は、米国特許第4,810,643号；第4, 999,291号；第5,528,823号及び第5,580,755号（これらの全てが引用として本明細書に組み込まれる）に記載されているように製造することができる。
本発明は、天然のタンパク質、天然に存在するタンパク質及び組換え型のタンパク質の使用を包含する。本発明は、天然に存在するタンパク質の、これらが基礎としているタンパク質の薬理活性の少なくとも一部をインビボにて示す変異体及び誘導体（例えば、修飾形態）を更に包含する。変異体の例には、タンパク質の天然に存在する形態の対応する残基と異なる1つ以上のアミノ酸残基を有するタンパク質を含むが、これに限定されない。通常これらの天然に存在する形態（例えば、非グリコシル化形態）に存在する炭化水素部分を欠如するタンパク質も「変異体」という用語によって包含される。誘導体の例には、ペグ化された誘導体及びタンパク質又は関心対象のタンパク質の活性な部分に対してIgG 1又はIgG3を融合することによって形成されるタンパク質などの、融合タンパク質を含むが、限定されない。例えば、Penichet, M.L. 及びMorrisonの論文、S.L., J. Immunol. Methods 248:91-101 (2001)を参照されたい。
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗体には、モノクローナル抗体及びポリクローナル抗体を含む。抗体の例には、トラスツズマブ（ハーセプチン（Herceptin）（登録商標））、リツキシマブ（リタキサン（Rituxan）（登録商標））、ベバシズマブ（アバスチン（Avastin）（商標））、ペルツズマブ（オミニターグ（Omnitarg）（商標））、トシツモマブ（ベキサール（Bexxar）（登録商標））、エドレコロマブ（パノレックス（Panorex）（登録商標））及びG250を含むが、限定されない。また、本発明の化合物は、抗-TNF-α抗体と結合させることができ、又は組み合わせて使用することができる。
大分子活性薬剤は、抗癌ワクチンの形態で投与してもよい。例えば、IL-2、G-CSF及びGM-CSFなどのサイトカインを分泌するか、又は分泌を生じさせるワクチンは、本発明の方法、医薬組成物及びキットに使用することができる。例えば、Emens, L. A.らの論文、Curr. Opinion Mol. Ther. 3(1): 77-84 (2001)を参照されたい。
本発明の一つの実施態様において、大分子活性薬剤は、本発明の免疫調節性化合物の投与に付随する有害作用を減少させ、除去し、又は防止する。本発明の特定の免疫調節性化合物及び治療される疾患又は障害に応じて、有害効果には、眠気及び傾眠、眩暈及び起立性低血圧、好中球減少、好中球減少により生じる感染、HIVウイルス負荷の増加、徐脈、スティーブンス-ジョンソン症候群及び中毒性表皮壊死症及びてんかん発作（例えば、大発作痙攣）を含み得るが、限定されない。特異的な有害作用は、好中球減少である。
また、小分子である第2の活性薬剤を使用して本発明の免疫調節性化合物の投与に付随する有害作用を軽減することができる。しかし、いくつかの大分子のように、多くは、本発明の免疫調節性化合物と共に（例えば、前に、後に、又は同時に）投与されたときに相乗効果をもたらすことができると考えられる。小分子第2の活性薬剤の例には、抗癌剤、抗生物質、免疫抑制薬及びステロイドを含むが、限定されない。
抗癌剤の例には、以下を含むが、限定されない：アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン（ambomycin）；アメタントロン・アセテート；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ（azetepa）；アゾトマイシン（azotomycin）；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ビスナフィドジメシラート；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナールナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン（carubicin）；カルゼレシン；セデフィンゴール；セレコキシブ（COX-2阻害剤）；クロラムブシル；シロレマイシン（cirolemycin）；シスプラチン；クラドリビン；クリスナトールメシラート；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；デザグアニンメシラート；ジアジコン；ドセタキセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン （duazomycin）；エダトレキセート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン（elsamitrucin）；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール（erbulozole）；塩酸エソルビシン（esorubicin）；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン（etoprine）；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモホシン；イプロプラチン；イリノテカン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキセート；メトトレキセートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン（mitocarcin）；ミトクロミン （mitocromin）；マイトジリン；ミトマルシン（mitomalcin）；マイトマイシン；ミトスパー（mitosper）；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；ペグアスパルガーゼ；ペリオマイシン（peliomycin）；ペメトレキセド；ペンタムスチン （pentamustine）；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニマスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；タキソテール；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン（thiamiprine）；チオグアニジン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン（trestolone）；リン酸トリシリビン；トリメトレキセート；グルクロン酸トリメトレキセート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシナート（vinglycinate）；硫酸ビンロイロシン（vinleurosine）；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン(vinrosidine)；硫酸ビンゾリジン(vinzolidine)；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；及び塩酸ゾルビシンである。
その他の抗癌剤には、以下を含むが、限定されない：20-エピ-1,25ジヒドロキシビタミンD3；5-エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール(adecypenol)；アドゼレシン；アルデスロイキン；ALL-TKアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス(amidox)；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレライド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管形成阻害剤；アンタゴニストD；アンタゴニストG；アンタレリクス；抗背方化形態形成タンパク質-1；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン；抗新生物薬；アンチセンスオリゴヌクレオチド；グリシン酸アフィジコリン；アポトーシス遺伝子モジュレーター；アポトーシス制御因子；アプリン酸；ara-CDP-DL-PTBA；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン(asulacrine)；アタメスタン；アトリムチン；アキシナスタチン(axinastatin) 1；アキシナスタチン2；アキシナスタチン 3；アザセトロン；アザトキシン(azatoxin)；アザチロシン；バッカチンIII誘導体；バラノール (balanol)；バチマスタット；BCR/ABLアンタゴニスト；ベンゾクロリン(benzochlorin)；ベンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；β-アレチン(alethine)；ベタクラマイシンB；ベツリン酸；bFGF阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテン(bistratene)A；ビゼレシン；ブレフレート(breflate)；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンC；カンプトセシン誘導体；カペシタビン；カルボキサミド-アミノトリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；CaRest M3；CARN 700；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤(ICOS)；カスタノスペルミン；セクロピンB；セトロレリクス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス-ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシン (collismycin)A；コリスマイシン B；コンブレタスタチンA4；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベシジン(crambescidin)816；クリスナトール；クリプトフィシン8；クリプトフィシンA誘導体；キュラシンA；シクロペンタンセラキノン (cyclopentanthraquinone)；シクロプラタム(cycloplatam)；シペマイシン(cypemycin)；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ(dacliximab)；デシタビン；デヒドロダイデムニン (dehydrodidemnin)B；デスロレリン；デキサメサゾン；デキシホスファミド(dexifosfamide)；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジコン；ダイデムニンB；ダイドックス(didox)；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ-5-アザシチジン；ジヒドロタキソール、9-；ジオキサマイシン (dioxamycin)；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドキソルビシン；ドロロキシフェン；ドロナビノー ル；デュオカルマイシンSA；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン(fluorodaunorunicin)；ホルフェニメクス；ホルメスタン；ホストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム(hepsulfam)；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イマチニブ(例えば、グリベック(登録商標))；イミキモド；免疫賦活ペプチド；インスリン様増殖因子-1受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール、4-；イロプラクト(iroplact)；イルソグラジン；イソベンガゾール(isobengazole)；イソホモハリコンドリン(isohomohalicondrin)B；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリド(kahalalide)F；ラメラリン-Nトリアセタート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトールスタチン(leptolstatin)；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド+エストロゲン+プロゲステロン；リュープロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリンアミド(lissoclinamide )7；ロバプラチン；ロムブリシン；ロメトレキゾール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロキソリビン；ルトテカン (lurtotecan)；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン(lysofylline)；溶解ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンA；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリライシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン(merbarone)；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；MIF阻害剤；ミフェプリストーン；ミルテフォシン；ミリモスチム；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；メトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞成長因子-サポニン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；エルビタクス、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリル脂質A+ミオバクテリウム細胞壁sk；モピダモール；マスタード抗癌薬；マイカペルオキシド(mycaperoxide)B；放線菌細胞壁抽出物；ミリアポロン(myriaporone)；N-アセチルジナリン；N-置換されたベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ(nagrestip)；ナロキソン+ペンタゾシン；ナパビン(napavin)；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン(nemorubicin)；ネリドロン酸；ニルタミド；ニサマイシン(nisamycin)；一酸化窒素モジュレーター；窒素酸化物抗酸化剤；ニトルリン(nitrullyn)；オブリメルセン(ジェナセンス(Genasense)(登録商標))；O6-ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン(okicenone)；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン(oracin)；経口サイトカイン誘導因子；オルマプラチン；オサラロン；オキサリプラチン；オキザウノマイシン(oxaunomycin)；パクリタキセル；パクリタキセル類似体；パクリタキセル誘導体；パラウアミン(palauamine)；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペグアスパルガーゼ；ペルデシン；多硫酸ペントサンナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール (pentrozole)；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチン(placetin)A；プラセチンB；プラスミノーゲン活性化因子阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金-トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス-アクリドン；プロスタグランジンJ2；プロテアソーム阻害剤；プロテインAに基づいた免疫変調成分；タンパク質キナーゼC阻害剤；タンパク質キナーゼC阻害剤、微細藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル酸化されたヘモグロビンポリオキシエチレン抱合体；rafアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ras阻害剤；ras-GAP阻害剤；脱メチル化レテリプチン；レニウムRe 186エチドロン酸；リゾキシン；リボザイム；RIIレチンアミド；ロヒツキン(rohitukine)；ロムルチド；ロキニメクス；ルビジノン (rubiginone)B1；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン(saintopin)；SarCNU；サルコフィトールA；サルグラモスチム；Sdi1擬態；セムスチン；老化由来阻害剤1；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シゾフィラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプテート(borocaptate)；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンD；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン1；スクアラミン；スチピアミド(stipiamide)；ストロメライシン阻害剤；スルフィノシン(sulfinosine)；超活性血管作用性小腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム (tellurapyrylium)；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テニポシド；テトラクロロデカオキサイド；テトラゾミン (tetrazomine)；タリブラスチン(thaliblastine)；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン擬態；チマルファシン；サイモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン (topsentin)；トレミフェン；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキセート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チロホスチン；UBC阻害剤；ウベニメクス；泌尿生殖洞由来増殖阻害性因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンB；ベラレソール；ベラミン(veramine)；ベルディンス(verdins)；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタクシン；ボロゾール；ザノテロン(zanoterone)；ゼニプラチン；ジラスコルブ；及びジノスタチンスチマラマーである。
特異的な第2の活性薬剤には、以下を含むが、限定されない：リツキシマブ、オブリメルセン(ジェナセンス(Genasense)(登録商標))、レミケード、ドセタキセル、セレコキシブ、メルファラン、デキサメタゾン(デカドロン(Decadron)(登録商標))、ステロイド、ゲムシタビン、シスプラチン、テモゾロマイド、エトポシド、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデル、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキセート、アリサ(Arisa)(登録商標)、タキソール、タキソテール、フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、キセロダ(xeloda)、CPT-11、インターフェロンα、ペグ化されたインターフェロンα(例えば、PEGINTRON-A)、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン、リポソームダウノルビシン、シタラビン、ドキセタキソール、パシリタキセル(pacilitaxel)、ビンブラスチン、IL-2、GM-CSF、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロナート(palmitronate)、ビアキシン、ブスルファン、プレドニゾン、ビスホスホナート、三酸化ヒ素、ビンクリスチン、ドキソルビシン(ドキシル(Doxil)(登録商標))、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、リン酸エストラムスチンナトリウム(エムサイト(Emcyt)(登録商標))スリンダク及びエトポシドである。
（5.3 治療及び予防の方法）
本発明の方法は、様々のタイプの癌を治療し、予防し、又は管理する方法を包含する。好ましい実施態様において、本発明の方法は、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病及び急性骨髄芽球性白血病などの様々のタイプの白血病を治療し、予防し、又は管理する方法を包含する。
本明細書に使用され、及び特に明記しない限り、「治療すること」という用語は、特定の疾患又は障害の症状の発病後に、本発明の化合物又はその他のさらなる活性薬剤を投与することをいう。特に明記しない限り、本明細書に使用される、「予防すること」という用語は、症候の発病の前に、特に癌、特に白血病のリスクのある患者に対して投与することをいう。「予防」という用語には、特定の疾患又は障害の症候の阻害を含む。癌又は特に白血病の家族歴がある患者は、予防計画のための好ましい候補である。本明細書に使用され、及び特に明記しない限り、「管理する」という用語には、特定の疾患又は障害の、それに罹患した患者における再発を予防すること、疾患又は障害に罹患した患者が寛解期のままである時間を長くすること、及び／又は患者の死亡率を減少させることを包含する。
本明細書に使用される「癌」という用語には、固形腫瘍及び血液由来腫瘍を含むが、限定されない。「癌」という用語は、膀胱、骨又は血液、脳、乳房、頚部、胸部、結腸、子宮内膜、食道、眼、頭部、腎臓、肝臓、リンパ節、肺、口、頚部、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、胃、精巣、咽喉及び子宮の癌を含むが、限定されない皮膚組織、器官、血液及び血管の疾患をいう。
「白血病」という用語は、造血組織の悪性新生物をいう。白血病には、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病及び急性骨髄芽球性白血病を含むが、限定されない。白血病は、従来の療法に対して、再発し、不応性であり、又は耐性であり得る。「再発した」という用語は、療法後に白血病の緩解があった患者において、骨髄に白血病細胞の復帰及び正常血液細胞の減少がある状況をいう。「不応性又は耐性」という用語は、患者が、集中的な治療の後でさえ、彼らの骨髄に残留する白血病細胞がある環境をいう。
癌の種々のタイプが、2002年5月17日に出願された米国仮特許出願第60/3 80,842号にで記述されており、その全体が引用により本明細書に組み込まれる（例えば、第2.2節癌のタイプを参照されたい）。特異的癌には、以下を含むが、限定されない：慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病及び急性骨髄芽球性白血病などの白血病；進行型悪性腫瘍、アミロイド症、神経芽細胞腫、髄膜腫、血管外皮細胞腫、多発性脳転移、グリア芽細胞腫多形、グリア芽細胞腫、脳幹神経膠腫、予後不良悪性脳腫瘍、悪性神経膠腫、再発性悪性神経膠腫、未分化星細胞腫、未分化乏突起細胞腫、神経内分泌腫瘍、直腸腺癌、デュークスC & D結直腸癌、切除不能の結腸直腸癌腫、転移性肝臓癌、カポジ肉腫、核型急性骨髄芽球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、皮膚B細胞リンパ腫、散在性大B細胞リンパ腫、軽度濾胞性リンパ腫、悪性黒色腫、悪性中皮腫、悪性胸水中皮腫症候群、腹膜癌腫、乳頭漿液癌腫、婦人肉腫、軟部組織肉腫、強皮症、皮膚血管炎、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、平滑筋肉腫、進行性骨化性線維異形成症、ホルモン不応性前立腺癌、切除されたリスクの大きい軟部組織肉腫、切除不能肝臓癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、くすぶり型骨髄腫、低悪性型骨髄腫、卵管癌、アンドロゲン非依存的前立腺癌、非転移性アンドロゲン依存的IV期前立腺癌、ホルモン非感受性前立腺癌、化学療法非感受性前立腺癌、乳頭甲状腺癌、濾胞性甲状腺癌、延髄甲状腺癌及び平滑筋腫。一つの実施態様において、癌は、原発性又は転移性である。別の実施態様において、癌は、化学療法又は放射に対して、再発性、不応性又は耐性であり；特にサリドマイドに対して不応性である。本明細書に使用される、「癌」という用語には、骨髄異形成症候群又はMDSを含まない。
本発明は、以前に癌が治療されたが、標準的療法に対して非反応性である患者、並びに以前に治療されていない者を治療することを包含する。また、本発明は、患者の年齢に関係なく患者を治療する方法が包含するが、いくつかの疾患又は障害は、特定の年齢層において、より一般的である。本発明は、問題の疾患又は状態を治療することを試みて外科手術を受けた患者、並びに受けていない者を治療する方法を更に包含する。癌である患者は、不均一な臨床症状及び様々な臨床結果を有するので、患者に施される治療は、彼／彼女の予後に応じて変更してもよい。熟練した臨床家であれば、過度の実験を伴うことなく、具体的二次薬剤、外科手術のタイプ及び癌である個々の患者を治療するために効率的に使用することができる薬物に基づかない標準的治療のタイプを容易に決定することができるであろう。
本発明に包含される方法は、癌、特に白血病に罹患しているか、又は罹患する可能性が高い患者（例えば、ヒト）に対して1つ以上の本発明の免疫調節性化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート若しくはプロドラッグを投与することを含む。
本発明の一つの実施態様において、本発明の免疫調節性化合物は、経口的に、及び約0.10〜約150mg／日の量の単回又は分割の日用量で投与することができる。好ましい実施態様において、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン（レブリミド（Revlimid）（登録商標））は、1日あたり約0.10〜150mg、1日あたり約1〜約50mg又は1日あたり約5〜約25mgの量で投与してもよい。1日あたりの具体的用量は、1日あたり1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49又は50mgを含む。
好ましい実施態様において、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン（レブリミド（Revlimid）（登録商標））は、1日あたり約1〜50/mg又は1日あたり約5〜約25mgの量で、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病及び急性骨髄芽球性白血病などの様々なタイプの白血病である患者に投与してもよい。
特に、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン（レブリミド（Revlimid）（登録商標））は、1日あたり約1〜50mg又は1日あたり約5〜約25mgの量で、慢性リンパ球性白血病である患者に投与してもよい。具体的実施態様において、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン（レブリミド（Revlimid）（登録商標））は、1日あたり約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49又は50mgの量で、慢性リンパ球性白血病である患者に投与してもよい。具体的実施態様において、レブリミド（Revlimid）（登録商標））は、約25mg／日の量で慢性リンパ球性白血病患者に投与することができる。
一つの実施態様において、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン（レブリミド（Revlimid）（登録商標））の推奨される開始用量は、1日あたり10mgである。用量は、15、20、25、30、35、40、45及び50 mg/日まで毎週増大させることができる。まず最初に10mgで投薬されて、かつレブリミド（Revlimid）（登録商標）療法を開始する最初の4週以内又は後に発病する血小板減少症又は好中球減少を経験する患者は、血小板数又は絶対好中球数（ANC）に従って彼らの投薬量を調整すればよい。
（5.3.1 第2の活性薬剤との併用療法）
本発明の具体的方法には、本発明の免疫調節性化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート若しくはプロドラッグを1つ以上の第2の活性薬剤と組み合わせて、及び／又は放射線療法、輸血又は外科手術と組み合わせて投与することを含む。本発明の免疫調節性化合物の例は、本明細書に開示してある（例えば、第5.1節を参照されたい）。また、第2の活性薬剤の例も、本明細書に開示してある（例えば、第5.2節を参照されたい）。
患者に対する本発明の免疫調節性化合物及び第2の活性薬剤の投与は、同じか、又は異なる投与経路によって同時に、又は連続して行うことができる。特定の活性薬剤のために使用される特定の投与経路の適合性は、活性薬剤自体(例えば、それが血流に入る前に分解することなく経口投与することができるかどうか)及び治療される疾患に依存する。本発明の免疫調節性化合物のための投与の好ましい経路は、経口である。第2の活性薬剤又は本発明の成分のための投与の好ましい経路は、当業者に公知である。例えば、医師向け卓上参考書、1755-1760（第56版、2002年）を参照されたい。
本発明の一つの実施態様において、第2の活性薬剤は、静脈内又は皮下に、及び1日に1回又は2回、約1〜約1,000mg、約5〜約500mg、約10〜約375mg又は約50〜約200mgの量で投与される。第2の活性薬剤の具体的な量は、使用される具体的薬剤、治療され、又は管理される疾患、疾患の重症度及び段階、並びに本発明の免疫調節性化合物及び同時に患者に投与される任意の随意のさらなる活性薬剤の量に依存する。特定の実施態様において、第2の活性薬剤は、リツキシマブ、オブリメルセン(ジェナセンス(Genasense)(登録商標))、GM-CSF、G-CSF、EPO、タキソテール、イリノテカン、ダカルバジン、トランスレチノイン酸、トポテカン、ペントキシフィリン、シプロフロキサシン、デキサメサゾン、ビンクリスチン、ドキソルビシン、COX-2阻害剤、IL2、IL8、IL18、IFN、Ara-C、ビノレルビン又はその組み合わせである。
具体的実施態様において、本発明の免疫調節性化合物は、リツキシマブと組み合わせて白血病である患者に投与される。具体的実施態様において、レブリミド（Revlimid）（登録商標）は、1日あたり約5〜約25mgの量で、375mg/m2の量のリツキシマブと組み合わせて、慢性リンパ球性白血病である患者に投与される。
別の実施態様において、本発明の免疫調節性化合物は、フルダラビン、カルボプラチン及び／又はトポテカンと組み合わせて、急性骨髄性白血病に不応性か、又は再発したか、又はリスクの大きい患者に投与される。
別の実施態様において、本発明の免疫調節性化合物は、リポソームのダウノルビシン、トポテカン及び／又はシタラビンと組み合わせて、好適でない核型急性骨髄芽球性白血病である患者に投与される。
別の実施態様において、本発明の免疫調節性化合物は、単独で、又はビンブラスチン若しくはフルダラビンなどの第2の活性成分と組み合わせて、再発し、若しくは不応性のホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、悪性皮膚T細胞リンパ腫、皮膚B細胞リンパ腫、散在性大B細胞リンパ腫又は軽度濾胞性リンパ腫を含むが、限定されない様々のタイプのリンパ腫である患者に投与される。
別の実施態様において、GM-CSF、G-CSF又はEPOは、4又は6週サイクルにおける約5日の間に、約1〜約750mg/m2/日の量で、好ましくは約25〜約500mg/m2/日の量において、より好ましくは約50〜約250mg/m2/日の量で、及び最も好ましくは約50〜約200mg/m2/日の量で皮下に投与される。特定の実施態様において、GM-CSFは、約60〜約500mg/m2/日で2時間にわたって静脈内に又は約5〜約12mcg/m2/日の量で皮下に投与してもよい。具体的実施態様において、G-CSFは、最初に約1mcg/kg/日の量で皮下に投与してもよく、総顆粒球数の上昇に応じて調整することができる。G-CSFの維持量は、約300（より小さな患者で）又は480mcgの量で皮下に投与してもよい。特定の実施態様において、EPOは、1週あたり10,000単位の量で3回皮下投与してもよい。
また、本発明は、患者に対して安全かつ効率的に投与することができる抗癌剤又は薬剤の投薬量を増加させる方法であって、患者（例えば、ヒト）に対して、本発明の免疫調節性化合物又はその医薬として許容し得る誘導体、塩、溶媒和物、クラスレート、水和物又はプロドラッグを投与することを含む、前記方法を包含する。この方法による利益を得ることができる患者は、血液、皮膚、皮下組織、リンパ節、脳、肺、肝臓、骨、小腸、結腸、心臓、膵臓、副腎、腎臓、前立腺、乳房、結腸直腸又はその組み合わせの特異的癌を治療するための抗癌剤に付随した有害作用に罹患する可能性が高い患者である。本発明の免疫調節性化合物の投与は、さもなければ抗癌剤の量を制限するであろうような重症度である有害作用を軽減し、又は減少させる。
一つの実施態様において、本発明の免疫調節性化合物は、患者に対する抗癌剤の投与に付随した有害作用の発生の前に、間に、又は後に、約0.10〜約150mg、好ましくは約1〜約50mg、より好ましくは約5〜約25mgの量で経口的に毎日投与することができる。特定の実施態様において、本発明の免疫調節性化合物は、好中球減少又は血小板減少症（しかし、限定されない）などの抗癌剤に付随する有害作用を回避するために、ヘパリン、アスピリン、クマジン又はG-CSFなどの特定の薬剤と組み合わせて投与される。
別の実施態様において、本発明は、癌を治療し、予防し、及び／又は管理する方法であって、本発明の免疫調節性化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート若しくはプロドラッグを、外科手術、免疫療法、生物学的療法、放射線療法又は癌を治療し、予防し、若しくは管理するために使用されるその他の非薬物に基づいた療法を含むが、限定されない従来の療法と組み合わせて（例えば、前に、間に、又は後に）投与することを含む、前記方法を包含する。本発明の免疫調節性化合物と従来の療法の併用使用は、特定の患者において予想外に有効である独特の治療計画を提供し得る。理論によって限定されないが、本発明の免疫調節性化合物は、従来の療法と同時に与えられたときに、相加効果又は相乗効果を提供し得ると考えられる。
本明細書において他で論議したように、本発明は、外科手術、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、生物学的療法及び免疫療法を含むが、限定されない従来の療法に付随する有害な、又は望まれない効果を減少させ、治療し、及び／又は予防する方法を包含する。本発明の免疫調節性化合物及びその他の活性成分は、従来の療法に付随した有害作用の発生前に、間に、又は後に患者に投与することができる。
一つの実施態様において、本発明の免疫調節性化合物は、約0.10〜約150mg、好ましくは約1〜約50mg、好ましくは約5〜約25mgの量で、経口的に毎日、単独で又は本明細書に開示した第2の活性薬剤と組み合わせて（例えば、第5.2節を参照されたい）、従来の療法の使用の前に、間に、又は後に投与することができる。
（5.3.2 移植療法での使用）
本発明の化合物は、移植片対宿主病（GVHD）のリスクを減少させるために使用することができる。従って、本発明は、癌を治療し、予防し、及び／又は管理する方法であって、移植療法と組み合わせて本発明の免疫調節性化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート若しくはプロドラッグを投与することを含む、前記方法を包含する。
当業者であれば認識するとおり、癌の治療は、疾患の段階及びメカニズムに基づくことが多い。例えば、回避不能な白血病性形質転換は、癌の特定の段階で発病するので、末梢血幹細胞の移植、造血幹細胞標品又は骨髄が必要であろう。本発明の免疫調節性化合物と移植療法との併用使用は、独特の、及び予想外の相乗作用を提供する。特に、本発明の免疫調節性化合物は、癌患者における移植療法と同時に与えられたときに、相加効果又は相乗効果を提供し得る免疫調節活性を示す。
本発明の免疫調節性化合物は、移植療法と組み合わせて機能して、移植の侵襲的技法に付随する合併症及びGVHDのリスクを減少させることができる。本発明は、癌を治療し、予防し、及び／又は管理する方法であって、臍帯血、胎盤血、末梢血幹細胞、造血幹細胞標品又は骨髄の移植の前に、間に、又は後に、患者（例えば、ヒト）に対して本発明の免疫調節性化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート又はプロドラッグを投与することを含む、前記方法を包含する。本発明の方法に使用するために適した幹細胞の例は、R. Haririらによる米国特許出願公開第2002/0123141号、第2003/0235909号及び第2003/0032179号に開示されており、これらの全体は、引用により本明細書に組み込まれる。
本方法の一つの実施態様において、本発明の免疫調節性化合物は、自己末梢血前駆細胞の移植の前に、間に、又は後に、白血病である患者に投与される。
別の実施態様において、本発明の免疫調節性化合物は、幹細胞移植の後に再発した白血病患者に投与される。
（5.3.3 サイクリング療法）
ある実施態様において、本発明の予防薬又は治療薬は、患者に周期的に投与される。サイクリング療法には、しばらくの間の活性薬剤の投与、続いてしばらくの間の休止を含み、この連続的投与を繰り返す。サイクリング療法により、1つ以上の療法に対する耐性の発症を減少させること、療法の1つの副作用を回避し、若しくは減少させること、及び／又は治療の有効性を改善することができる。
結果的に、本発明の一つの具体的の実施態様において、本発明の免疫調節性化合物は、4〜6週サイクルの単回又は分割用量で毎日、約1週又は2週の休止期で投与される。本発明は、更に投薬サイクルの頻度、数及び長さを増加することができる。従って、本発明の別の特定の実施態様には、それが単独で投与されるときに典型的であるよりも多くのサイクルの間の本発明の免疫調節性化合物の投与を包含する。本発明の更に別の特定の実施態様において、本発明の免疫調節性化合物は、また、第2の活性成分が投与されていない患者における用量限定毒性を典型的には生じさせるであろうよりも多くのサイクル数の間投与される。
一つの実施態様において、本発明の免疫調節性化合物は、3又は4週の間、約0.10〜約150mg/日の用量で毎日及び連続的に投与され、続いて1、2週中断する。特定の実施態様において、本発明の免疫調節性化合物は、4又は6週サイクルにおいて、約1〜約50mg／日の量で、好ましくは約25mg／日の量で、3〜4週の間投与され、続いて1週又は2週休止する。
好ましい実施態様において、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン（レブリミド（Revlimid）（登録商標））は、白血病である患者に対して、28日のサイクルにおいて、1日あたり約0.10〜約150mgの量で21日間投与され、続いて7日休止する。最も好ましい実施態様において、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン（レブリミド（Revlimid）（登録商標））は、不応性又は再発した慢性リンパ球性白血病である患者に対して、28日のサイクルにおいて、1日あたり約25mgの量で21日間投与され、続いて7日休止する。
本発明の一つの実施態様において、本発明の免疫調節性化合物及び第2の活性成分は、4〜6週のサイクルの間に、第2の活性成分の30〜60分前に行う本発明の免疫調節性化合物の投与と共に、経口投与される。本発明の別の実施態様において、本発明の免疫調節性化合物は、経口的に投与され、第2の活性成分は、静脈内注入によって投与される。
具体的実施態様において、1サイクルには、3〜4週の間に毎日約10〜約25mg/日のレブリミド（Revlimid）（登録商標）及び約50〜約750mg/m2/日の第2の活性成分の投与と、次いで1又は2週の休止とを含む。好ましい実施態様において、リツキシマブは、不応性又は再発した慢性リンパ球性白血病である患者に対するさらなる活性薬剤として、375mg/m2の量で投与することができる。典型的には、併用治療が患者に施される間のサイクル数は、約1〜約24サイクル、より典型的には約2〜約16サイクル、更により典型的には約4〜約3サイクルであろう。
（5.4 医薬組成物及び剤形）
医薬組成物を、個々の単回単位剤形の製剤に使用することができる。本発明の医薬組成物及び剤形には、本発明の免疫調節性化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート若しくはプロドラッグを含む。本発明の医薬組成物及び剤形には、1つ以上の賦形剤を更に含むことができる。
また、本発明の医薬組成物及び剤形には、1つ以上のさらなる活性成分を含むことができる。結果的に、本発明の医薬組成物及び剤形には、本明細書に開示された活性成分（例えば、本発明の免疫調節性化合物及び第2の活性薬剤）を含む。随意の第2の（又はさらなる）活性成分の例は、本明細書に開示してある（例えば、第5.2節を参照されたい）。
本発明の単回単位剤形は、患者に対する経口、粘膜（例えば、経鼻、舌下、経膣、頬側又は直腸）、非経口的（例えば、皮下、静脈内又は動脈内、大量瞬時投与、筋肉内）、局所的（例えば、点眼又はその他の眼科用薬剤）、経皮又は経皮的な投与のために適している。剤形の例には、以下を含むが、限定されない：錠剤；カプレット；軟弾性ゼラチンカプセルなどのカプセル；カシェ剤；トローチ；ロゼンジ；分散；坐薬；粉末；エアロゾル（例えば、鼻内噴霧又は吸入器）；ゲル；懸濁液（例えば、水溶性又は非水溶液体の懸濁液、水中油型乳剤又は油中水型液状乳剤）、溶液及びエリキシルを含む患者に対する経口又は径粘膜投与のために適した液体剤形；患者に対する非経口投与のために適した液体剤形；点眼又は局所的投与のために適したその他の眼科用薬剤；並びに再構成して患者に対する非経口投与のために適した液体剤形を提供することができる無菌固体(例えば、結晶性個体又は非晶質固体)。
本発明の剤形の組成、形状及び型は、典型的にはこれらの用途に応じて変化する。例えば、疾患の急性治療に使用される剤形には、それが含む活性成分の1つ以上を、同病の慢性の治療に使用される剤形よりも大量に含んでいてもよい。同様に、非経口的剤形は、それが含む活性成分の1つ以上を、経口剤形が同病を治療するために使用されるよりも小量で含んでいてもよい。本明細書に包含される具体的剤型が互いに変更されるであろうこれらの方法及びその他の方法は、当業者に直ちに明らかであろう。例えば、レミントンの医薬品科学、第18版(Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed.) Mack Publishing, Easton PA (1990)を参照されたい。
典型的な医薬組成物及び剤形には、1つ以上の賦形剤を含む。適切な賦形剤は、薬学の当業者に周知であり、適切な賦形剤の非限定的な例を本明細書に提供してある。特定の賦形剤が、医薬組成物又は投薬量に組み込むために適しているかどうかは、剤形が患者に投与されるであろう方法を含む（しかし、限定されない）当該技術分野において周知の種々の要因に依存する。例えば錠剤などの経口剤形には、非経口的剤形に使用するためには適していない賦形剤を含んでいてもよい。また、特定の賦形剤の適合性は、剤形中の具体的活性成分に依存してもよい。例えば、いくつかの活性成分の分解は、乳糖などのいくつかの賦形剤によって、又は水に曝露されるときに促進され得る。一級又は二級アミンを含む活性成分は、特にこのような分解の促進に感受性である。結果的に、本発明は、もしあっても、乳糖、その他の一糖又は二糖をほとんど含まない医薬組成物及び剤形を包含する。本明細書に使用される「乳糖を含まない」という用語は、存在する乳糖の量が、もしあっても活性成分の分解速度を実質的に増加させるには不十分であることを意味する。
本発明の乳糖を含まない組成物は、当該技術分野において周知であり、例えば米国薬局方（USP）25-NF2O（2002）に収載された賦形剤を含むことができる。一般に、乳糖を含まない組成物は、薬学的に適合性の、及び医薬として許容し得る量の活性成分、結合剤／充填剤及び潤滑剤を含む。好ましい乳糖を含まない剤形には、活性成分、微結晶性セルロース、アルファ化デンプン及びステアリン酸マグネシウムを含む。
水は、いくつかの化合物の分解を促進し得るので、本発明は、活性成分を含む無水の医薬組成物及び剤形を更に包含する。例えば、水の添加（例えば、5%）は、時間とともに製剤の保存寿命又は安定性などの特徴を決定するための長期貯蔵をシミュレートする手段として、薬学的技術分野において広く受け入れられている。例えば、Jens T. Carstensenの論文、薬物安定性：原理及び実務（Drug Stability：Principles & Practice）、第2版、Marcel Dekker、NY、NY、1995、pp. 379-80を参照されたい。水及び熱は、実質的に、いくつかの化合物の分解を促進する。従って、一般に製剤の製造、取扱い、パッケージング、貯蔵、出荷及び使用の間には湿気及び／又は湿度が生じるので、製剤に対する水の効果はたいへん重大であり得る。
本発明の無水物の医薬組成物及び剤形は、無水又は低水分を含む成分を使用して、かつ低水分又は低湿度条件で製造することができる。乳糖と一級又は二級アミンを含む少なくとも１つの活性成分を含む医薬組成物及び剤形は、製造、パッケージング及び／又は貯蔵の間に湿気及び／又は湿度と実質的接触が予想される場合、好ましくは無水物である。
無水物の医薬組成物は、その無水物の性質が維持されるように製造され、及び貯蔵されるべきである。従って、無水物の組成物は、これらが適切な製剤キットに含めることができるように、好ましくは水に対する暴露を防止するための公知の材料を使用してパックされる。適切なパッケージングの例には、密封して封着された箔、プラスチック、単位投与容器（例えば、バイアル）、ブリスター包装及びストリップパック（strip pack）を含むが、限定されない。
本発明は、活性成分が分解する速度を減少させる1つ以上の化合物を含む医薬組成物及び剤形を更に包含する。本明細書において「安定剤」と称されるこのような化合物には、アスコルビン酸、pH緩衝液又は塩緩衝液などの抗酸化剤を含むが、限定されない。
賦形剤の量及びタイプのように、剤形における活性成分の量及び特定のタイプは、それが患者に投与される経路（しかし、限定されない）などの要因に応じて異なってもよい。しかし、典型的な本発明の剤形には、本発明の免疫調節性化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート若しくはプロドラッグを約0.10〜約150mgの量で含む。典型的な剤形には、本発明の免疫調節性化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート若しくはプロドラッグを約0.1、1、2.5、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、25、50、100、150又は200mgの量で含む。具体的実施態様において、好ましい剤形は、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン（レブリミド（Revlimid）（登録商標））を約1、2.5、5、10、15、20、25又は50mgの量で含む。典型的な剤形には、第2の活性成分を1〜約1000mg、約5〜約500mg、約10〜約350mg又は約50〜約200mgの量で含む。もちろん、抗癌剤の具体的な量は、使用される具体的薬剤、治療され、又は管理される癌のタイプ、並びに本発明の免疫調節性化合物及び同時に患者に投与される任意の随意のさらなる活性薬剤の量に依存する。
（5.4.1 経口剤形）
経口投与のために適した本発明の医薬組成物は、錠剤（例えば、咀嚼錠）、カプレット、カプセル及び液体（例えば、風味をつけたシロップ）などの（しかし、限定されない）別々の剤形として提示することができる。このような剤形は、活性成分の予め定められた量を含み、当業者に周知の調剤方法によって製造してもよい。一般に、レミントンの医薬品科学、第18版(Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed.) Mack Publishing, Easton PA (1990)を参照されたい。
一つの実施態様において、好ましい剤形は、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン（レブリミド（Revlimid）（登録商標））を約1、2.5、5、10、15、20、25又は50mgの量で含むカプセル又は錠剤である。具体的実施態様において、好ましいカプセル又は錠剤剤形は、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン（レブリミド（Revlimid）（登録商標））を約5又は10mgの量で含む。
本発明の典型的な経口投与形態は、従来の薬学的配合技術に従って、本質的な混合物中の活性成分を少なくとも１つの賦形剤と組み合わせることによって製造される。賦形剤は、投与のために望まれる製剤の形態に応じて、多種多様な形態をとることができる。例えば、経口の液体又はエアロゾル剤形に使用するために適した賦形剤は、水、グリコール、油、アルコール、香料、防腐剤及び着色剤を含むが、限定されない。固体経口剤形（例えば、粉末、錠剤、カプセル及びカプレット）に使用するために適した賦形剤の例には、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤及び崩壊剤を含むが、限定されない。
それらの投与が容易であるため、錠剤及びカプセルは、最も有利な経口投薬単位形を表し、その場合は、固体賦形剤が使用される。必要に応じて、錠剤は、標準的な水溶性又は非水溶性技術によって被覆することができる。このような剤型は、任意の調剤方法によって製造することができる。一般に、医薬組成物及び剤形は、液体担体、微粉固体担体又は両方と一様かつ均一に活性成分を混合し、次いで必要に応じて精製物を所望の状態に成形することによって製造される。
例えば、錠剤は、圧縮又は成形によって製造することができる。圧縮錠剤は、任意に賦形剤と混合した粉末又は顆粒などの流動性の形態の活性成分を適切な機械で圧縮することによって製造することができる。すりこみ錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末状の化合物の混合物を適切な機械において成形することによって作製することができる。
本発明の経口剤形に使用することができる賦形剤の例には、結合剤、充填剤、崩壊剤及び潤滑剤を含むが、限定されない。医薬組成物及び剤形に使用するために適した結合剤は、以下を含むが、限定されない：コーンスターチ、ジャガイモデンプン又はその他のデンプン、ゼラチン、アカシアなどの天然及び合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、その他のアルギン酸塩、粉末トラガント、ガーゴム、セルロース及びその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸繊維素、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、プレゼラチン化したデンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、番号2208、2906、2910）、微結晶性セルロース及びこれらの混合物。
微結晶性セルロースの適切な形態には、アビセル-PH-l0l、アビセル-PH-103、アビセルRC-581、アビセル-PH-105として販売される材料（FMC社, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PAから入手可能）、並びにその混合物を含むが、限定されない。特定の結合剤は、アビセルRC-581として販売される微結晶性セルロースとカルボキシルメチルセルロースナトリウムとの混合物である。適切な無水物又は低水分の賦形剤又は添加物は、AVICEL-PH-103（商標）及びスターチ1500LMを含む。
本明細書に開示した医薬組成物に使用するために適した充填剤及び剤形の例には、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒又は粉末）、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストラート（dextrates）、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン及びその混合物を含むが、限定されない。本発明の医薬組成物の結合剤又は充填剤は、典型的には医薬組成物又は剤形の約50〜約99重量部で存在する。
崩壊剤は、水性環境に曝露されたときに崩壊する錠剤を提供するために、本発明の組成物に使用される。あまりに多くの崩壊剤を含む錠剤は、保管時に崩壊してしまうかもしれないが、一方で、ほとんど何も含まないものは、所望の割合にて、又は所望の条件下で崩壊しないかもしれない。従って、活性成分の放出を有害に変化させるほど多すぎず、また少なすぎない小さくもない崩壊剤の十分な量を本発明の固体経口剤形を形成するために使用すべきである。使用される崩壊剤の量は、製剤のタイプに基づいて変化し、当業者に容易に識別可能である。典型的な医薬組成物は、約0.5〜約15重量部の崩壊剤、好ましくは約1〜約5重量部の崩壊剤を含む。
本発明の医薬組成物及び剤形に使用することができる崩壊剤には、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム（polacrilin potassium）、ナトリウムデンプングリコラート、ジャガイモ又はタピオカ澱粉、その他のデンプン、アルファ化デンプン、その他のデンプン、粘土、その他のアルギン、その他のセルロース、ゴム及びこれらの混合物を含むが、限定されない。
本発明の医薬組成物及び剤形に使用することができる潤滑剤には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、光鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、その他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素付加された植物油（例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリル酸エチル、寒天及びその混合物を含むが、限定されない。さらなる潤滑剤には、例えばシロイド（syloid）シリカゲル（AEROSIL200、ボルティモア、MDのW.R. Grace社によって製造）、合成シリカの凝固エアロゾル（プラノ、TXのDegussa社によって市販）、CAB-O-SIL（発熱性二酸化ケイ素製品、ボストン、MAのCabot社によって販売）及びその混合物を含む。全てにて使用される場合、潤滑剤は、典型的にはこれらが組み込まれる医薬組成物又は剤型の約1重量部未満の量で使用される。
本発明の好ましい固体経口剤形には、本発明の免疫調節性化合物、乳糖無水物、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド性シリカ無水物及びゼラチンを含む。
（5.4.2 遅延性放出剤形）
本発明の活性成分は、徐放手段によって、又は当業者に周知である送達装置によって投与することができる。例には、米国特許第3,845,770号；第3,916,899号；第3,536,809号；第3,598,123号；並びに第4,008,719号、第5,674、533号、第5,059,595号、第5,591,767号、第5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号及び第5,733,566号に記述したものを含むが、限定されず、これらのそれぞれが引用により本明細書に組み込まれる。このような剤形は、例えばハイドロプロピルメチルセルロース、その他のポリマーマトリクス、ゲル、浸透膜、浸透圧系、多層膜コーティング、微小粒子、リポソーム、微粒子又は比率を変化させて所望の放出プロフィールを提供するためのその組み合わせ使用して1つ以上の活性成分の緩徐放出又は徐放を提供するために使用することができる。本明細書に記述したものを含む当業者に公知の適切な徐放性製剤は、本発明の活性成分の用途にあわせて容易に選択することができる。従って、本発明は、錠剤、カプセル、ジェルキャップ及び徐放性のもののために適応されるカプレットなどの、しかし限定されない経口投与のために適した単回単位剤形を包含する。
すべての徐放性医薬品は、これらの非徐放性対応物によって達成されるものを上回る薬物療法の改善という共通の目標を有する。理想的には、医療処置における至適にデザインされた徐放性製剤の使用は、最小時間量で状態を治癒又は制御するために使用される最小限の薬剤物質によって特徴づけられる。徐放性製剤の利点は、薬物の活性の延長、投薬頻度の減少及び患者のコンプライアンスの増大を含む。加えて、徐放性製剤を使用して、作用開始の時間又は薬物の血液レベルなどのその他の特徴に影響を及ぼすことができ、従って、副作用（例えば、有害作用）の発生に影響を及ぼすことができる。
大部分の徐放性製剤は、まず最初に所望の治療効果を迅速に生じる薬物（活性成分）の量を放出して、長期間にわたってこのレベルの治療的又は予防的効果を維持する薬物のその他の量を段階的に、及び絶えず放出する。この体内の薬物の一定レベルを維持するためには、薬物が代謝され、及び体から排出される薬物の量を置き換える速度で剤形から放出されなければならない。活性成分の徐放は、pH、温度、酵素、水又はその他の生理学的条件を含むが、限定されない種々の条件又は化合物によって刺激することができる。
（5.4.3 非経口的剤形）
非経口的剤形は、患者に対して皮下、経静脈(大量瞬時投与を含む)、筋肉内及び動脈内を含むが、限定されない種々の経路によって投与することができる。これらの投与は、典型的には混入物に対する患者の天然の防御を迂回するので、非経口的剤形は、好ましくは無菌であるか、又は患者に対して投与の前に滅菌することができる。非経口的剤形の例には、注射準備済の溶液、注射のための医薬として許容し得る媒体に溶解若しくは懸濁する準備済の乾燥製品、注射準備済の懸濁液及び乳剤を含むが、限定されない。
非経口的剤形を提供するために使用することができる適切な媒体は、当業者に周知である。例には、以下を含むが、限定されない：注射用蒸留水USP；塩化ナトリウム注射、リンゲル注射、デキストロース注射、デキストロース及び塩化ナトリウム注射、並びに乳酸リンゲル注射などの、しかし限定されない水性媒体；エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールなどの、しかし限定されない水混和性媒体；並びにトウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、イソプロピルミリステート及び安息香酸ベンジルなどの非水溶媒体である。
また、本明細書に開示される活性成分の1つ以上の溶解度を増加させる化合物を非経口的剤形に組み込むことができる。例えば、シクロデキストリン及びその誘導体を活性成分の溶解度を増加させるために使用することができる。例えば、米国特許第5,134,127号をを参照され、これは、引用として本明細書に組み込まれる。
（5.4.4 局所剤形及び粘膜剤形）
本明細書の局所剤形及び粘膜剤形は、スプレー、エアロゾル、溶液、乳剤、懸濁液、点眼若しくはその他の眼科用薬剤、又は当業者に公知のその他の形態を含むが、限定されない。例えば、レミントンの医薬品科学、第16版及び第18版(Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds.) Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990）及び医薬品剤形についての緒言、第4版(Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed.)、 Lea & Febiger, Philadelphia (1985)を参照されたい。口腔内の粘膜組織を治療するために適した剤形は、含嗽薬として、又は経口ゲルとして製剤化することができる。
本発明に包含される局所剤形及び粘膜剤形を提供するために使用することができる適切な賦形剤（例えば、担体及び希釈剤）及びその他の材料は、薬学技術分野の当業者に周知であり、所与の医薬組成物又は剤形を適用するであろう特定の組織に依存する。その事実を念頭において、典型的な賦形剤は、非中毒性かつ医薬として許容し得る溶液、乳剤又はゲルを形成するための、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、鉱油及びその混合物を含むが、限定されない。また、モイスチャライザー又は湿潤剤を、必要に応じて医薬組成物及び剤形に添加することができる。このようなさらなる成分の例は、当該技術分野において周知である。レミントンの医薬品科学、第16版及び第18版(Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed.) Mack Publishing, Easton PA（1980 & 1990）を参照されたい。
また、医薬組成物又は剤形のpHは、1つ以上の活性成分の送達を改善するように調整してもよい。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度又は張性も送達を改善するように調整することができる。また、送達を改善するために、1つ以上の活性成分の親水性又は親油性を都合よく変化させるように、ステアラートなどの化合物を医薬組成物又は剤形に添加することができる。この点に関しては、ステアラートは、製剤のための脂質媒体として、乳化剤又は界面活性物質として、及び送達増強剤又は透過促進剤として役立てることができる。活性成分の種々の塩、水和物又は溶媒和物を使用して、生じる組成物の特性を更に調整することができる。
（6. 実施例）
本発明の特定の実施態様は、以下の非限定的な実施例によって例証されている。
（6.1 中毒学研究）
心臓血管疾患及び呼吸機能に対する3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン（レブリミド（Revlimid）（登録商標））の効果を麻酔下のイヌにおいて調査する。2群のビーグル犬（2/性別/群）を使用する。一方の群には、媒体のみの3用量を与えられ、他方には、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの3用量が昇順に与えられる（2、10及び20mg/kg）。全例において、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン又は媒体の用量は、少なくとも30分間隔で離して頸静脈を介した注入を経て連続投与する。
3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンによって誘導される心臓血管疾患及び呼吸変化は、媒体対照群と比較したきに、すべての用量にて最小限である。媒体群と処理群との間の唯一の統計学的に有意な相違は、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの低用量の投与後のわずかな動脈圧上昇（94mmHgから10mmHgへ）である。この効果は、およそ15分持続し、高用量では見られない。大腿血流、呼吸器パラメーター及びQtc間隔の偏差は、対照群及び処置群に共通であり、治療に関連したものとはみなされない。
（6.2 患者における臨床研究）
（6.2.1 慢性リンパ球性白血病の治療）
3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン（レブリミド（Revlimid）（登録商標））を、不応性又は再発した慢性リンパ球性白血病（CLL）である患者に対して、28日のサイクルにおいて、1日あたり25mgの量を21日間、続く7日の休止で、経口投与した。64歳の年齢の中央値の27人の患者（範囲：47を75）を登録した。17人の患者は、段階III又はIV疾患を有した。絶対リンパ球数は、0日、7日及び30日に測定した。反応を30日にて評価して、その後に毎月、NCI-WG 1996基準を使用した。安定な疾患又はより良好な反応である患者には、反応が最高12月の療法を続け、一方で、進行性疾患である患者には、レブリミド（Revlimid）に加えてリツキシマブ（375mg/m2）を与えた。患者は、彼らが少なくとも2月の治療を完了する場合に、反応について評価可能とみなした。
すべての患者が毒性のために利用でき、18人の患者のうちの13人が反応評価のために利用できた。治療時の9人の患者は、反応評価のためには早かった。5人の患者は、完全寛解を達成し、4人の患者は、部分的応答を達成した。3人の患者は、安定な疾患を達成した（治療を続けた）。13人の評価可能な患者の全体の反応率は、69%であり、一方で、（完全寛解、部分的応答及び安定な疾患）として定義した目的反応率は、92.3%であった。1人の患者だけが3月の治療の後に進行性疾患を有した。
毒性プロフィールは、予測可能かつ対処可能であった。再燃反応（例えば、リンパ節の敏感な膨張、洞欝血及び／又は発疹）は、注目される共通の副作用であった。その他の副作用は、腫瘍溶解症候群、段階3/4血液学的毒性及び発熱期好中球減少であった。
研究結果は、レブリミド（Revlimid）が白血病、特に慢性リンパ球性白血病を治療するのに有効であることを示す。
（6.2.2 再発した多発性骨髄腫の治療）
4-(アミノ)-2-(2,6-ジオキソ（3-ピペリジル）)-イソインドリン-1,3-ジオン（アクチミド（商標））を再発された／不応性の多発性骨髄腫である患者に投与した。研究は、優良臨床試験基準に従って行った。患者は、少なくとも18歳であり、多発性骨髄腫（血清及び／又は尿におけるパラプロテインで）であると診断されており、少なくとも2サイクルの治療後に治療に対して不応性とみなされたか、又は2サイクルの治療後に再発した。
サウスウエスト腫瘍学グループ（Southwest Oncology Group：SWOG）基準に従って、彼らの以前の処方計画に対して進行性疾患を有する患者は、治療不応性であるとみなした。
緩解後の再発は、ベースラインレベルからのM成分の＞25%の増大；以前に消えていたMパラプロテインの再現；又はX線像で認識される溶解性骨病変のサイズ及び数の確かな増大として定義される。患者は、以前にサリドマイドでの療法を有してもよいが、彼らが治療を許容することができることを条件とする。0〜2のズブロッド実行状態（Zubrod performance status）がすべての患者に必要であった。
4-(アミノ)-2-(2,6-ジオキソ（3-ピペリジル）)-イソインドリン-1,3-ジオンを4週までの間1、2、5又は10mg/日の用量で患者に投与し；それぞれの服用レベルにて、3人の患者を最初に登録する。投薬は、毎朝おおよそ同じ時間に行い；すべての用量は、絶食状態（投薬の少なくとも2時間前と投薬の2時間後との間は摂食なし）で投与される。4-(アミノ)-2-(2,6-ジオキソ（3-ピペリジル）)-イソインドリン-1,3-ジオン用量は、第1のコホートの患者には最低用量の4-(アミノ)-2-(2,6-ジオキソ（3-ピペリジル）)-イソインドリン-1,3-ジオン（1mg/日）が与えられ、次の高用量レベルへの段階的拡大は、現在の用量にて安全性及び耐容性の確立後にのみ行うように、昇順の様式で投与される。任意の服用レベルにて3人の患者のうちの1人が用量限定毒性（DLT）を経験する場合、3人のさらなる患者は、その用量で登録する。3人のさらなる患者の誰もDLTを経験しない場合、次の服用レベルへの段階的拡大を行い；MTDが確立されるか、又は最大１日量（10mg／日）が達成されるまで、用量の段階的拡大を同じように続ける。しかし、登録した3人のさらなる患者の1人がDLTを経験する場合、MTDに到達した。登録した3人のさらなる患者の2人以上がDLTを経験する場合、MTDは、上回ったと判断して、3人のさらなる患者を前述の服用レベルにて登録してMTDを確認する。一旦MTDを同定したら、4人のさらなる患者を、10人の患者の合計がMTDにて治療されるような服用レベルに登録する。
薬物動態学的パラメーターの解析のための採血は、以下のサンプリングスケジュールに従って1日目及び28日目に行う：投与前、投与の0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、10、12、18、及び24時間後。4-(アミノ)-2-(2,6-ジオキソ（3-ピペリジル）)-イソインドリン-1,3-ジオンのレベルの決定のために、さらなる血液試料をそれぞれの毎週の来診時に収集する。また、全体の尿採取も、以下の投薬後の時間間隔に従って尿をプールして行う：0〜4、4〜8、8〜12及び12〜24時間。安全評価は、有害事象、生命徴候、ECG、臨床実験室評価（血液化学、血液学、リンパ球表現型のタイピング及び検尿））及び研究の間の特定時間での理学的検査をモニターすることによってなされる。
多発性骨髄腫患者に対する4-(アミノ)-2-(2,6-ジオキソ（3-ピペリジル）)-イソインドリン-1,3-ジオンの単回用量及び複数回用量の投与後に得られる暫定薬物動態学的解析の結果を表1及び2に示してある。これらのデータは、4-(アミノ)-2-(2,6-ジオキソ（3-ピペリジル）)-イソインドリン-1,3-ジオンが再発した多発性骨髄腫患者におけるすべての服用レベルにて着実に吸収されたことを示す。最大血漿濃度は、1日目の投与後2.5〜2.8時間及び4週目の投与後3〜4時間の間の中央Tmaxを生じた。すべての用量にて、血漿濃度はCmaxに到達後に単相性様式で減衰した。排出相の始まりは、それぞれ、1日目及び4週目にて投薬後の3〜10時間の間に生じた。
また、これらのデータは、4週の投薬後に、4-(アミノ)-2-(2,6-ジオキソ（3-ピペリジル）)-イソインドリン-1,3-ジオンがわずかな程度に蓄積されることを示した（平均蓄積比率は、Cmax及びAUC（0-τ）についてそれぞれ〜1.02〜1.52及び〜0.94〜1.62）。ほとんどで、用量増大につれてAUC及びCmaxの用量比準の増大があった。5倍の高用量の4-(アミノ)-2-(2,6-ジオキソ（3-ピペリジル）)-イソインドリン-1,3-ジオンでは、1日目及び4週目にて、それぞれCmaxの3.2倍及び2.2倍の増大を生じた。同様に、用量の5倍の増大では、1日目及び4週目にてそれぞれAUC（0-τ）の3.6倍及び2.3倍の増大を生じた。
Figure 2009510171
Figure 2009510171
（6.2.3 再発した多発性骨髄腫の治療）
不応性又は再発した多発性骨髄腫である患者における最大耐量（MTD）を同定するために、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン（レブリミド（Revlimid）（登録商標））の2人の第１相臨床研究を行った。また、これらの研究では、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの用量を増やして4週までの間に経口的に与えたときの3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの安全プロフィールを特徴づけた。患者は、5mg/日にて3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン治療を始め、その後10、25及び50mg/日に段階的に拡大した。患者は、彼らの割り当てられた用量にて28日の間登録し、疾患進行を示さなかったか、又は用量限定毒性（DLT）を経験しなかった患者については、治療延長の選択肢がある。患者は、それぞれの来診時に有害事象について評価して、これらのイベントの重症度を国立癌研究所（NCI）共通毒性基準に従って類別した。患者は、彼らがDLT（グレード3以上非血液学的又はグレード4血液学的毒性）を経験する場合に中断にした。
この研究において、27人の患者を登録した。すべての患者は、再発した多発性骨髄腫を有し、18人（72%）は、救済療法に対して不応性であった。これらの患者の中で、15人は、以前に自己幹細胞移植を受けており、16人の患者は、以前にサリドマイド治療を受けていた。以前の処方計画の平均数は、3（範囲2〜6）であった。
薬物動態学的パラメーターの解析のために、血液及び尿試料を1日及び28日に収集した。血液試料は、以下のサンプリングスケジュールに従って収集した：投与前、投与の0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、10、12、18及び24時間後。3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンのレベルの決定のために、さらなる血液試料をそれぞれの毎週の来診時に収集する。また、全体の尿採取も、以下の投薬後の時間間隔に従って尿をプールして行う：0〜4、4〜8、8〜12及び12〜24時間。治療に対する反応は、スクリーニング時、ベースライン、2週目及び4週目に、並びにその後に毎月（又はより速い終結時に）行ったクレアチニンクリアランスおよび24時間タンパク質算出と共に、血清及び24時間の採尿からのMタンパク質定量（免疫電気泳動法による）によって評価する。最高の反応基準に基づいて、患者のパラプロテイン血清中濃度又は24時間の尿タンパク質排出が次に低いレベルに落ちた場合、骨髄穿刺及び／又は組織生検を3、6及び12月にも行う。28日の治療期間の間の予備結果を下記に要約してある。
これらの2つの研究に基づく予備的薬物動態学的解析では、AUC及びCmaxの値は、多発性骨髄腫患者における単回及び複数回用量後の用量に比例して増大することを示した（そのことは、健常ボランティアで見られた）。更に、単回用量AUC（0-τ）は、同用量の3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン後の多回投与AUC0-τと同等であったので、多回投与での蓄積の証拠はなかった。健常ボランティア研究と同様に、二重のピークが観察された。多発性骨髄腫における曝露は、健常男性ボランティアと比較してCmax及びAUC値に基づいて、わずかにより高くなるように見えたが、多発性骨髄腫患者におけるクリアランスは、彼らのより乏しい腎機能と一致して（彼らの年齢及び彼らの疾患の両方の結果として）健常ボランティアにおけるものよりも低かった。最後に、患者における3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの半減期は、健常ボランティアにおけるよりも短かった（平均8時間、17時間までの範囲）。
この研究では、3人の患者の第1コホートを、任意の用量限定毒性（DLT）を伴わずに、5mg/日にて28日の間治療した。3人の患者の第2のコホートは、その後に10mg/日にて療法を始めた。第2の10mg/日の3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの患者コホートは、十分に治療を許容した。
（6.2.4 再発し、又は不応性の多発性骨髄腫の治療）
少なくとも3回の以前の処方計画に失敗したか、又は乏しい実行状態、好中球減少又は血小板減少症を示す、再発し、不応性のDune-Salmon段階III多発性骨髄腫である患者を、4〜6週毎にメルファラン（静脈内に50mg）、本発明の免疫調節性化合物（毎日経口的に約1〜150mg）及びデキサメサゾン（経口的に1〜4日に40mg/日）の組み合わせで4サイクルまで治療する。毎日の本発明の免疫調節性化合物及び毎月のデキサメサゾンからなる維持療法を疾患進行まで続ける。メルファラン及びデキサメサゾンと組み合わせて本発明の免疫調節性化合物を使用する療法は、高度に活性であり、さもなければ予後が乏しい何度も以前に治療した多発性骨髄腫患者において一般に許容し得る。
上記の本発明の実施態様は、単に例証することのみが意図され、当業者であればルーチン試験のみを使用して、具体的な化合物、材料及び手順の多数の均等物を、認識するであろうし、又は確認することができるであろう。すべてのこのような均等物は、本発明の範囲内にあるとみなされ、添付の特許請求の範囲に包含される。
インビトロ実験における多発性骨髄腫（MM）株化細胞の増殖を阻害する際の、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン（レブリミド（Revlimid）（登録商標））及びサリドマイドの効果の比較を示す。種々のMM株化細胞（MM.1S、Hs Sultan、U266及びRPMI-8226）による［3H］-チミジンの摂取を細胞増殖の指標として測定した。

Claims (23)

  1. ヒトの白血病を治療する方法であって、その必要のあるヒトに対して3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの治療的有効量を投与することを含む、前記方法。
  2. 前記白血病が、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病又は急性骨髄芽球性白血病である、請求項1記載の方法。
  3. 前記白血病が、従来の療法に対して再発するか、不応性であるか、又は耐性である、請求項1記載の方法。
  4. 前記白血病が、慢性リンパ球性白血病である、請求項1記載の方法。
  5. 前記白血病が、不応性の慢性リンパ球性白血病であるか、又は再発した慢性リンパ球性白血病である、請求項4記載の方法。
  6. 白血病を治療する方法であって、その必要のある患者に対して3-(4-アミノ-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの治療的有効量と第2の活性薬剤の治療的有効量とを投与することを含む、前記方法。
  7. 前記第2の活性薬剤が、抗体、造血成長因子、サイトカイン、抗癌剤、抗生物質、cox-2阻害剤、免疫調節薬、免疫抑制薬、副腎皮質ステロイド又はその薬理学的に活性な変異体若しくは誘導体である、請求項6記載の方法。
  8. 前記第2の活性薬剤が、リツキシマブである、請求項6記載の方法。
  9. 前記白血病が、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病又は急性骨髄芽球性白血病である、請求項8記載の方法。
  10. 前記白血病が、慢性リンパ球性白血病である、請求項8記載の方法。
  11. 前記投与される3-(4-アミノ-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの量が、1日あたり約1〜約50mgである、請求項1〜10のいずれか1項記載の方法。
  12. 前記投与される3-(4-アミノ-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの量が、1日あたり約5、10又は25mgである、請求項11記載の方法。
  13. 前記投与される3-(4-アミノ-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの量が、1日あたり約1、2.5、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45又は50mgである、請求項1〜10のいずれか1項記載の方法。
  14. 前記投与される3-(4-アミノ-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンが、エナンチオマー的に純粋である、請求項1〜10のいずれか1項記載の方法。
  15. 前記投与される3-(4-アミノ-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンが、Sエナンチオマーである、請求項14記載の方法。
  16. 前記投与される3-(4-アミノ-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンが、Rエナンチオマーである、請求項14記載の方法。
  17. 前記3-(4-アミノ-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンが、カプセル又は錠剤の形態で投与される、請求項1〜10のいずれか1項記載の方法。
  18. 前記3-(4-アミノ-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンが、28日のサイクルにおいて、1日あたり約25mgの量で21日間投与され、続いて7日休止される、請求項1〜10のいずれか1項記載の方法。
  19. 375mg/m2の量のリツキシマブの投与を更に含む、請求項18記載の方法。
  20. 前記第2の活性薬剤が、フルダラビンである、請求項6記載の方法。
  21. 前記白血病が、慢性リンパ球性白血病である、請求項20記載の方法。
  22. 前記3-(4-アミノ-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンが、経口的に投与される、請求項1記載の方法。
  23. 前記3-(4-アミノ-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンが、カプセルの形態で投与される、請求項22記載の方法。
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